natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Resultaterne af et farmakodynamisk og farmakokinetisk interaktionsstudie indikerede, at samtidig indgift af ondansetron til raske patienter viste sig at have ringe virkning på farmakokinetikken af vandetanib, men havde en lille additiv effekt på forlængelsen af QTc-intervallet på ca. 10 ms. 
Results of a pharmacodynamic and pharmacokinetic interaction study indicated that co-administration with ondansetron in healthy patients appeared to have little effect on the pharmacokinetics of vandetanib, but had a small additive effect on the prolongation of the QTc interval of approximately 10 ms.
Vandetanib er en hæmmer af den organiske kationtransporter 2 (OCT2). 
Vandetanib is an inhibitor of the organic cation 2 (OCT2) transporter.
• En irritation af øjnene (øjenkatar). 
• An irritation of the eyes (conjunctivitis).
• Caprelsa forlænger QTc-intervallet og kan forårsage torsades de pointes og pludselig død; 
• CAPRELSA prolongs the QTc interval and can cause Torsades de pointes and sudden death
Patienten vil få udleveret et patientinformationskort ved hver medicinudlevering. 
The patient will be provided with the Patient Alert Card with each prescription.
- Den kliniske studierapport for studie D4200C00104, en observationsevaluering inklusive en retrospectiv arm til evaluering af benefit/risk for vandetanib (Caprelsa) 300 mg i RET mutation negative og RET mutation positive patienter med symptomatisk, aggressiv, sporadisk, inoperabel, lokal fremskreden/metastatisk thyreoideacancer (MTC). 
- the clinical study report of study D4200C00104, an observational study including a retrospective arm to evaluate the Benefit/Risk of vandetanib (Caprelsa) 300 mg in RET mutation negative and RET mutation positive patients with symptomatic, aggressive, sporadic, unresectable, locally advanced/metastatic thyroid cancer (MTC).
• Betændelse i hovedluftvejene til lungerne. 
• Inflammation of the main air passages to the lungs.
Af patienterne inkluderet i studiet havde 10 patienter på vandetanib og 4 på placebo (4 % af alle patienter) en World Health Organization Performance status (WHO PS) score på ≥ 2, og 28 (12,1 %) patienter på vandetanib og 10 (10,1 %) på placebo havde påvirkning af hjertet. 
Of the patients enrolled in the study 10 patients on vandetanib and 4 on placebo (4% of all patients) had a World Health Organization performance status (WHO PS) score of ≥ 2 and 28 (12.1%) patients on vandetanib and 10 (10.1%) on placebo had cardiac impairment.
Hvis der ikke findes anden passende behandling, kan de ikke anbefalede kombinationer med vandetanib foretages med yderligere EKG-overvågning af QTc-intervallet, evaluering af elektrolytter og yderligere kontrol ved debut/forværring af diarré. 
If there is no appropriate alternative therapy, not recommended combinations with vandetanib may be made with additional ECG monitoring of the QTc interval, evaluation of electrolytes and further control at onset or worsening of diarrhoea.
14 patienter, der blev behandlet med vandetanib, og 3 med placebo havde kun inoperabel lokalt fremskreden sygdom. 
Fourteen patients treated with vandetanib, and 3 with placebo had unresectable locally advanced disease only.
Vandetanib hæmmer også både vildtype og størstedelen af muterede, aktiverede former af RET, og hæmmer markant væksten af MTC-cellelinjer in vitro. 
Vandetanib also inhibits both wild type and the majority of mutated, activated forms of RET, and significantly inhibits the proliferation of MTC cell lines in vitro.
Risikoen for torsades kan være øget hos patienter med elektrolytubalance (se pkt. 
The risk of Torsades may be increased in patients with electrolyte imbalance (see section 4.8).
• Unormal fornemmelse i huden. 
• Abnormal sensation of the skin.
* 13,4 % patienter på vandetanib havde QTc (Bazetts formel) ≥ 500 ms sammenlignet med 1,0 % af patienterne på placebo. 
* 13.4% vandetanib patients had QTc (Bazett's) ≥ 500 ms compared with 1.0% placebo patients.
Hyppighed for forekomsten af bivirkninger er defineret som: meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden 
Frequencies of occurrence of undesirable effects are defined as: very common (≥ 1/10); common (≥ 1/100 to < 1/10); uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100); rare (≥ 1/10,000 to < 1/1000); very rare (< 1/10,000) and not known (cannot be estimated from the available data).
Ud fra de foreliggende data for voksne patienter med nedsat nyrefunktion: 
Considering the data available in adult patients with renal impairment:
Caprelsa er indiceret til behandling af aggressiv og symptomatisk medullær thyreoideacancer (MTC) hos patienter med inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom. 
Caprelsa is indicated for the treatment of aggressive and symptomatic medullary thyroid cancer (MTC) in patients with unresectable locally advanced or metastatic disease.
• Produktresumé (SmPC); 
• The summary of Product Characteristics (SmPC);
Andre bivirkninger omfatter 
Other side effects include:
Hypertensiv krise, iskæmiske cerebrovaskulære tilstande 
Hypertensive crisis, ischaemic cerebrovascular conditions
Caprelsa leveres i blisterpakninger med 30 tabletter. 
Caprelsa comes in blister packs of 30 tablets.
I vandetanib gruppen havde i alt 73 patienter (32 %) progredieret sygdom; 64 (28 %) ved progression efter respons evaluerings kriterier i faste tumorer (RECIST) og 9 (4 %) ved dødsfald uden progression. 
In the vandetanib arm, a total of 73 (32%) patients progressed: 64 (28%) by response evaluation criteria in solid tumours (RECIST) progression and 9 (4%) by death in the absence of progression.
Hypertension, herunder hypertensiv krise, er blevet observeret hos patienter behandlet med vandetanib. 
Hypertension, including hypertensive crisis, has been observed in patients treated with vandetanib.
• Patienter, som tager den øgede dosis (b i tabel 1), bør genoptage behandlingen med startdosis (a i tabel 1). 
• Patients who are on the increased dose (b in Table 1), should be recommenced at the starting dose (a in Table 1).
Andre lægemidlers virkning på vandetanib 
Effect of other medicinal products on vandetanib
• Anfald, hovedpine, forvirring eller koncentrationsbesvær. 
• Seizures, headache, confusion or finding it difficult to concentrate.
• Caprelsa kan tages i forbindelse med et måltid eller mellem måltiderne. 
• Caprelsa may be taken with or without food.
PRES er et syndrom med subkortikalt vasogent ødem, der diagnosticeres ved MR-skanning af hjernen, og som er blevet observeret sjældent i forbindelse med vandetanib-behandling i kombination med kemoterapi. 
PRES is a syndrome of subcortical vasogenic oedema diagnosed by a MRI of the brain, has been observed infrequently with vandetanib treatment in combination with chemotherapy.
Halveringstiden for vandetanib (19 dage) gør forlængelsen af QTc-intervallet særligt problematisk (se pkt. 
The half-life of vandetanib (19 days) renders this prolongation in QTc interval particularly problematic (see section 4.8).
Dosisreduktion (mg) 
Dose reduction (mg) c
Vandetanib akkumuleres ca. ottefoldigt ved multiple doser med, steady-state opnået fra ca. 2 måneder. 
Vandetanib accumulates approximately 8-fold on multiple dosing with steady state achieved from approximately 2 months.
Analysen var udført vha. en log-rank test med behandling som den eneste faktor. 
The analysis was performed using a log rank test with treatment as the only factor.
Der sås statistisk signifikante fordele ved vandetanib, hvad angår de sekundære effektmål responsrate, sygdomskontrol og biokemisk respons. 
Statistically significant advantages were seen for vandetanib for the secondary endpoints of response rate, disease control rate, and biochemical response.
Resultatet af den primære analyse af PFS viste en statistisk signifikant forbedring i PFS for patienter randomiseret til vandetanib sammenlignet med placebo (Hazard Ratio (HR) = 0,46; 95 % Konfidensinterval (CI) = 0,31-0,69; p=0,0001). 
The result of the primary analysis of PFS showed a statistically significant improvement in PFS for patients randomised to vandetanib compared to placebo (Hazard Ratio (HR) = 0.46; 95% Confidence Interval (CI) = 0.31-0.69; p=0.0001).
Virkning af fødeindtagelse Eksponering for vandetanib påvirkes ikke af føde. 
Food effect Exposure to vandetanib is not affected by food.
AstraZeneca UK Limited, Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA, Storbritannien eller 
AstraZeneca UK Limited, Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA, United Kingdom Or
Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning Vandetanib er en potent hæmmer af vaskulær endotelvækstfaktor-receptor 2 (VEGFR-2 også kaldet tyrosinkinaser af typen kinase insert domain receptor [KDR]), epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) og RET tyrosinkinaser. 
Mechanism of action and pharmacodynamic effects Vandetanib is a potent inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor-2 (VEGFR-2 also known as kinase insert domain containing receptor [KDR]), epidermal growth factor receptor (EGFR) and RET tyrosine kinases.
Der blev ikke påvist nogen klinisk signifikant interaktion hos raske forsøgspersoner mellem vandetanib (en enkelt dosis på 300 mg) og den potente CYP3A4-hæmmer, itraconazol (gentagne doser på 200 mg én gang dagligt). 
In healthy subjects, no clinically significant interaction was shown between vandetanib (a single dose of 300mg) and the potent CYP3A4 inhibitor, itraconazole (repeated doses of 200mg once daily).
Forhøjet alaninaminotransferase 
Alanine aminotransferase elevations
Alle læger, der ordinerer Caprelsa, skal være bekendt med informationen til lægen og retningslinjerne for anvendelse. 
All prescribers of Caprelsa must be familiar with the Physician Information and Management Guidelines.
• Hvordan Caprelsa-dosis beregnes hos børn og unge; 
• How CAPRELSA dose for infants and adolescents is calculated;
Lægen får måske brug for at ordinere behandling med thyreoideahormon eller ændre din behandling. 
Your doctor may need to prescribe or change your thyroid hormone treatment.
• Manglende urindannelse. 
• Lack of urine.
• pentamidin (mod infektion) 
• pentamidine (used to treat infection)
Sammenfatning af sikkerhedsprofilen De mest hyppigt indberettede bivirkninger er diarré, udslæt, kvalme, hypertension og hovedpine. 
Summary of the safety profileThe most commonly reported adverse drug reactions have been diarrhoea, rash, nausea, hypertension, and headache.
Vandetanib binder sig til humant serumalbumin og alfa-1-syre-glykoprotein med in vitroproteinbinding på ca. 90 %. 
Vandetanib binds to human serum albumin and alpha-1-acid-glycoprotein with in vitro protein binding being approximately 90%.
• Aktivt stof: vandetanib. 
• The active substance is vandetanib.
• 12 uger efter start med Caprelsa 
• 12 weeks after starting Caprelsa
• Medfødt langt QTc-syndrom. 
• Congenital long QTc syndrome.
Disse kan være almindelige (ses hos mindre end 1 ud af 10 personer) eller ualmindelige (ses hos mindre end 1 ud af 100 personer) afhængigt af typen af hudreaktion. 
These may be common (affecting less than 1 in 10 people) or uncommon (affects less than 1 in 100 people) depending on the type of skin reaction.
Som forventet ud fra dets farmakologiske virkninger har vandetanib udvist markante virkninger på alle stadier af reproduktionsevnen hos hunrotter (se pkt. 
As expected from its pharmacological actions, vandetanib has shown significant effects on all stages of female reproduction in rats (see section 5.3).
Sikkerhedsfundene i dette studie svarer til vandetanibs sikkerhedsprofil hos voksne patienter med MTC. 
The safety findings in this study are consistent with the safety profile of vandetanib in adult patients with MTC.
28 ud af de 231 patienter (12,1 %) på vandetanib og 3 ud af de 99 (3,0 %) på placebo seponerede behandlingen på grund af en bivirkning. 
Twenty-eight of the 231 patients (12.1%) on vandetanib and 3 of the 99 (3.0%) on placebo discontinued treatment because of an adverse event.
Sundhedspersonale skal drøfte risici ved behandling med Caprelsa med patienten. 
The prescriber must discuss the risks of Caprelsa therapy with the patient.
Diarré er både et sygdomsrelateret symptom og en kendt bivirkning ved vandetanib. 
Diarrhoea is a disease related symptom as well as a known undesirable effect of vandetanib.
Din læge eller sygeplejerske skal undersøge dit blods indhold af kalium, calcium, magnesium og thyreoideastimulerende hormon (TSH) samt kontrollere dit hjertes elektriske aktivitet med en test kaldet et elektrokardiogram (EKG). 
Your doctor or nurse should perform tests to check the levels of your blood potassium, calcium, magnesium, and thyroid-stimulating hormone (TSH) as well as the electrical activity of your heart with a test called an electrocardiogram (ECG).
• Nødvendigheden af at tage EKG og kontrollere serumværdier af kalium, calcium og magnesium samt thyroidea-stimulerende hormon (TSH), og de tider og situationer, hvor det bør udføres; 
• The need for an ECG, and serum levels of potassium, calcium and magnesium and thyroid stimulating hormone (TSH) and the times and situations when it should be performed;
14 ud af de 28 patienter (50 %), som stoppede med vandetanib på grund af en bivirkning, blev seponeret uden en dosisreduktion. 
Fourteen of the 28 patients (50%) who stopped vandetanib for an adverse event discontinued without a dose reduction.
Væsken kan også indgives gennem en nasogastrisk sonde eller en gastrostomisonde. 
The liquid can also be administered through nasogastric or gastrostomy tubes.
Samtidig brug af ondansetron og vandetanib anbefales derfor ikke. 
Therefore, the concomitant use of ondansetron with vandetanib is not recommended.
Silk Road Business Park Macclesfield, Cheshire SK10 2NA Storbritannien eller 
Silk Road Business Park Macclesfield, Cheshire SK10 2NA United Kingdom
• Hvad Caprelsa er, hvad det anvendes til og, hvordan det administreres; 
• What CAPRELSA is, what it treats, how it is administered;
• Dehydrering. 
• Dehydration.
Patientkarakteristika ved inklusion i studiet var følgende: gennemsnitsalder 14,2 år (interval 9-17 år), 50 % piger, 50 % drenge, 93,8 % kaukasiere, 26,7 % latinamerikanere og 6,3 % af afrikansk afstamning. 
Characteristics of the patients at study entry were the following: mean age 14.2 years (range 9-17 years), 50% female, 50% male, 93.8% White, 26.7% Hispanic and 6.3% were Black.
• Vandetanib anbefales ikke til pædiatriske patienter med svært nedsat nyrefunktion 
• Vandetanib is not recommended in paediatric patients with severe renal impairment
• Caprelsa-behandling må ikke indledes hos patienter: o som har QTc-interval over 480 ms på EKG; o som har kongenit langt QTc-syndrom; o som har torsades de pointes i anamnesen, med mindre alle risikofaktorer, der bidrog til torsades de pointes, er korrigeret; 
• CAPRELSA treatment must not be started in patients: o Whose ECG QTc interval is greater than 480 msec; o Who have congenital long QTc syndrome; o Who have a history of Torsades de pointes unless all risk factors that contributed to Torsades de pointes have been corrected;
Forsigtighed tilrådes ved administration af vandetanib til patienter med hjernemetastaser, da der er rapporteret intrakranielle blødninger. 
Caution should be used when administering vandetanib to patients with brain metastases, as intracranial haemorrhage has been reported.
Derudover hæmmer vandetanib epidermal vækstfaktor (EGF)-stimuleret EGF-receptor-tyrosinkinase i tumorceller og endotelceller. 
In addition, vandetanib inhibits epidermal growth factor (EGF)-stimulated EGF receptor tyrosine kinase in tumour cells and endothelial cells.
Din læge vil muligvis anbefale, at du tager Caprelsa i en lavere dosis eller holder op med at tage Caprelsa. 
Your doctor may recommend you take Caprelsa at a lower dose or stop taking Caprelsa.
Tabel 2: Bivirkninger og systemorganklasse Systemorganklasse Meget almindelig Almindelig 
Table 2: Adverse reactions and system organ class System Organ
• Appetitløshed (anoreksi). 
• Loss of appetite (anorexia).
I et toksicitetsstudie med gentagne doser hos rotter var der et fald i antallet af corpora lutea i æggestokkene hos rotter, som fik vandetanib i 1 måned. 
In a repeat-dose toxicity study in rats, there was a decrease in the number of corpora lutea in the ovaries of rats given vandetanib for 1 month.
• Hvordan Caprelsa-dosis beregnes; 
• How CAPRELSA dose is calculated;
Der er begrænsede kliniske data for vandetanib fra patienter over 75 år med MTC. 
There is limited clinical data with vandetanib in patients with MTC aged over 75.
Hos 5 ud af 6 patienter (83 %) med moderat nyresvigt, som blev behandlet med vandetanib, blev dosis reduceret til 200 mg pga. bivirkning; hos 1 patient var der behov for yderligere dosisreduktion til 100 mg. 
Five out of 6 patients (83%) with moderate renal failure who were treated with vandetanib had a dose reduction to 200 mg for adverse reaction; 1 patient required a further reduction to 100 mg.
Dosering til pædiatriske patienter bør baseres på mg/m2 legemsoverfladeareal (BSA). 
Dosing for paediatric patients should be on the basis of BSA in mg/m2.
Caprelsa kan påvirke virkningen af anden medicin, og/eller anden medicin kan påvirke virkningen af Caprelsa. 
This is because Caprelsa can affect the way some medicines work and some medicines can have an effect on Caprelsa.
Interstitiel lungesygdom (ILD) er blevet observeret hos patienter, der fik vandetanib, og visse tilfælde var dødelige. 
Interstitial Lung Disease (ILD) has been observed in patients receiving vandetanib and some cases have been fatal.
Vandetanib er også en sub-mikromolær hæmmer af vaskulær endotel-receptor3 tyrosinkinase. 
Vandetanib is also a sub-micromolar inhibitor of vascular endothelial receptor-3 tyrosine kinase.
Farmakoterapeutisk gruppe: proteinkinasehæmmere, antineoplastiske stoffer, ATC-kode: L01XE12 
Pharmacotherapeutic Group: antineoplastic agent, protein kinase inhibitor, ATC Code: L01XE12
Samtidig anvendelse af vandetanib med stærke CYP3A4-inducere (såsom rifampicin, perikon, carbamazepin, phenobarbital) bør undgås (se pkt. 
The concomitant use of vandetanib with strong CYP3A4 inducers (such as rifampicin, St John's Wort, carbamazepine, phenobarbital) should be avoided (see section 4.5).
• Doserings- og overvågningsguide til pædiatriske patienter og deres omsorgspersoner; 
• The dosing and monitoring guide for paediatric patients and patient's caregivers;
• Patienter, som tager startdosis (a i tabel 1), bør genoptage behandlingen med den reducerede dosis (c i tabel 1). 
• Patients who are on the starting dose (a in Table 1), should be recommenced at the reduced dose (c in Table 1).
Vandetanibs farmakokinetiske parametre hos pædiatriske MTC-patienter i alderen 9-17 år var de samme som hos voksne. 
The pharmacokinetic parameters of vandetanib in paediatrics MTC patients aged 9-17 years were similar to those in adults.
Dette lægemiddel er godkendt under såkaldt ”betingede omstændigheder”. 
This medicinal product has been authorized under a so-called “conditional approval” scheme.
Bivirkninger, der forbindes med overdosering, kan forekomme over længere tid på grund af vandetanibs lange halveringstid (se pkt. 
Adverse reactions associated with overdose may be prolonged due to the long half-life of vandetanib (see section 5.2).
Samtidig anvendelse af vandetanib og lægemidler, der vides også at forlænge QTc-intervallet og/eller inducere torsades de pointes er derfor enten kontraindiceret eller anbefales ikke, afhængigt af eksisterende behandlingsalternativer. 
Therefore, the concomitant use of vandetanib with medicinal products known to also prolong the QTc interval and/or induce Torsades de pointes is either contraindicated or not recommended depending on existing alternative therapies.
Palmoplantar erytrodysæstesisyndr om, alopeci 
Palmar-plantar erythrodysaesthiesia syndrome, alopecia
Ved den blindede sammenligning af vandetanib versus placebo var der kun 2 patienter med kendt negativ RET-status for alle 6 exoner, som fik vandetanib, og ingen af disse viste respons på behandlingen. 
In the blinded comparison of vandetanib vs. placebo, only 2 patients known to be RET negative at all 6 exons received vandetanib and none demonstrated responses.
• Vandetanib har i non-kliniske studier vist negative virkninger på voksende væv, som er afhængig af vaskularisering, f.eks. tænder og vækstskiver; 
• Vandetanib has demonstrated adverse effect on growing tissue that relies on vascularization such as teeth and growth plates in non-clinical studies;
Planlagte undersøgelser med spaltelampe har afsløret macula corneae (vortex-keratopatier) hos behandlede patienter; rutinemæssige undersøgelser med spaltelampe er dog ikke påkrævet for patienter, der får vandetanib. 
Scheduled slit lamp examinations have revealed corneal opacities (vortex keratopathies) in treated patients; however, routine slit lamp examinations are not required for patients receiving vandetanib.
Figur 1: Kaplan-Meier-kurver for PFS 
Figure 1: Kaplan Meier plot of PFS
Der blev gennemført en post-hoc analyse af en subgruppe med negativ RET-status baseret på fravær af M918T-mutation i det pivotale studie 58. 
A post-hoc subgroup analysis of RET negative status based on absence of M918T mutation of the pivotal study 58 was performed.
Fortæl det straks til din læge, hvis du oplever en eller flere af ovenstående bivirkninger. 
Tell your doctor straight away if you notice any of the side effects above.
• Bivirkningerne ved Caprelsa og, hvilken form for overvågning der er påkrævet; 
• What are the side effects associated with CAPRELSA and which monitoring is requested;
• Hudfølsomhed over for sollys. 
• Sensitivity of the skin to sunlight.
I en dyremodel for sårheling havde mus, som blev behandlet med doser af vandetanib, nedsat styrke i huden over for brud sammenlignet med kontrolmus. 
In an animal model of wound-healing, mice dosed with vandetanib had reduced skin-breaking strength compared with controls.
I toksicitetsstudier på op til 9 måneders varighed med gentagne doser, omfattede virkningerne opkastning, vægttab og diarré hos hunde, og epifysedysplasi hos unge hunde og rotter med åbne epifyseskiver. 
In repeat-dose toxicity studies of up to 9 months duration, effects included emesis, body weight loss and diarrhoea in dogs and physeal dysplasia in young dogs and rats with open growth plates.
I et studie af fertiliteten hos hunrotter var der en tendens til øget uregelmæssighed af østrogencyklus, en let reduktion drægtighedsincidensen og et øget implantationstab. 
In a female fertility study, there was a trend towards increased oestrus cycle irregularity, a slight reduction in pregnancy incidence and increase in implantation loss.
Det Europæiske Lægemiddelagentur vil hvert år vurdere nye oplysninger om lægemidlet og produktresuméet vil om nødvendigt blive ajourført. 
The European Medicines Agency (EMA) will review new information on the product every year and this SmPC will be updated as necessary.
Efter oral indgift af 14C-vandetanib blev der påvist ikke-omdannet vandetanib, samt metabolitterne vandetanib N-oxid og N-desmetyl-vandetanib i plasma, urin og afføring. 
Following oral dosing of 14C- vandetanib, unchanged vandetanib and metabolites vandetanib N-oxide and N-desmethyl vandetanib were detected in plasma, urine and feces.
Tremor, apati, tab af bevidsthed, balanceproblemer, dysgeusi 
Tremor, lethargy, loss of consciousness, balance disorders, dysgeusia
Hverken Cmax eller AUC (0-t) for vandetanib var påvirket ved samtidig administration af ranitidin. 
Neither the Cmax nor the AUC(0-t) for vandetanib was affected when given together with ranitidine.
Caprelsa må ikke anvendes til børn under 5 år. 
Caprelsa should not be given to children below 5 years of age.
Der sås en statistisk signifikant fordel med vandetanib for det sekundære endepunkt tid til forværring af smerter (der fremkommer som et kombineret effektmål ved hjælp af scoren for værste smerte fra BPI og patientrapporteret brug af opioidanalgetika) (vandetanib 49 %, placebo 57 % HR 0,61, 97,5 % CI 0,43-0,87, p<0,006: 8 versus 3 måneder). 
A statistically significant advantage was seen for vandetanib for the secondary endpoint of time to worsening of pain (derived as a composite endpoint using the worst pain score from BPI and patient reported opioid analgesic use) (vandetanib 49%, placebo 57%, HR 0.61, 97.5%CI 0.43-0.87, p< 0.006: 8 vs. 3 months).