natgillin/translations-raw huggingface dataset:
På grundlag af denne nye sikkerhedsinformation anmodede Det Forenede Kongerige om en udtalelse fra Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) under artikel 31 i direktiv 2001/83/EF, hvorvidt markedsføringstilladelserne for lægemidler, der indeholder calcitonin, bør opretholdes, ændres, suspenderes eller trækkes tilbage. 
On the basis of this new safety information the UK requested the opinion of the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), under Article 31 of Directive 2001/83/EC whether the marketing authorisations for medicinal products containing calcitonin should be maintained, varied, suspended or withdrawn.
• Sikkerhed 
• Safety
Som følge heraf blev et intensivt, post-hocscreeningsprogram for prostatacancer gennemført for alle mandlige deltagere i de to osteoarthritis-undersøgelser. 
As a result, an intensive posthoc prostate cancer screening programme was implemented for all male participants in the two osteoarthritis trials.
Den tredje var A2302-undersøgelsen, en fase III-undersøgelse med den nye orale calcitonin-formulering, gennemført hos postmenopausale kvinder med osteoporose. 
The third one was study A2303, a phase III study with the new oral calcitonin formulation, conducted in postmenopausal women with osteoporosis.
Dette skyldes højst sandsynligt acceleration i tumorvækst, som også er foreslået i den offentliggjorte litteratur. 
This is most likely due to tumour growth acceleration, which has also been suggested in the published literature.
Bekymringer for en mulig forbindelse mellem calcitonin og prostatacancer er blevet rejst og vurderet på forskellige tidspunkter. 
Concerns of a possible association between calcitonin and prostate cancer have been raised and considered at different times.
Som det fremgår af CHMP's tidligere konklusion, er der imidlertid betænkelighed ved den manglende dosisrespons i denne undersøgelse foruden ved andre metodemæssige begrænsninger. 
However, as previously concluded by CHMP there are concerns in relation to the lack of a dose response in this study as well as in relation to other methodological limitations.
Efter vedtagelsen af CHMP's udtalelse og anbefalinger på udvalgets møde i juli 2012 blev der den 8. august 2012 modtaget en anmodning om fornyet overvejelse fra en af markedsføringstilladelsesindehaverne, Therapicon, som var involveret i indbringelsesproceduren. 
Following the adoption of the CHMP opinion and recommendations during the July 2012 CHMP meeting, a re-examination request was received on 8 August 2012 from one of the MAHs Therapicon, who was involved in the referral procedure.
Senest er udviklet en ny oral formulering af calcitonin, der består af peptidhormonet og 5-CNAC (8-(N-2-hydroxy-5-chlorbenzoyl)-aminocaprylsyre), en nyudviklet fremmer af mavetarmpeptidabsorption. 
More recently a new oral formulation for calcitonin has been developed which consists of the peptide hormone and 5-CNAC (8-(N-2-hydroxy-5-chloro-benzoyl)-amino-carpylic acid), a newly developed enhancer of gastrointestinal peptide absorption.
Denne hovedundersøgelse viste, at kun én af de undersøgte doser - 200 IE calcitonin/dag - kunne relateres til en statistisk signifikant virkning, selvom statistisk signifikans ved denne dosis ikke blev opnået ved analyse af patienter med mindst to nye vertebralfrakturer. 
This pivotal study showed that only one of the investigated doses - 200IU calcitonin/day was associated with a statistical significant effect, although for this dose, statistical significance was not achieved when analysing patients with at least 2 new vertebral fractures.
Disse data støttes desuden af metaanalysen at de tre undersøgelser (C2301, C2302 og A2303), der er udført med de orale formuleringer. 
These data are also supported by the meta-analysis of the 3 studies (C2301, C2302 and A2303) performed with the oral formulations.
behandlingen af etableret postmenopause-osteoporose for at reducere risikoen for vertebralfrakturer. 
the treatment of established postmenopausal osteoporosis in order to reduce the risk of vertebral fractures.
Den intranasale formulering fås som 100 eller 200 internationale enheder pr. ml (IE/ml). 
The intranasal formulation is available at 100 or 200 International Units (IU)/ml.
I denne sammenhæng må statistisk signifikans tilsidesættes for klinisk relevans.. 
In this setting, the statistical significance is superseded by clinical relevance.
Hvad enten der er statistisk signifikans i nogle tilfælde eller ej, er der desuden en åbenbar, gennemgående og klar tendens til øget cancerrisiko. 
Moreover, beyond any discussion of whether the statistical significance is achieved in some cases or not, there is an evident, consistent and clear trend of an increased risk of cancer.
I betragtning af, at flertallet af tilfælde er meget sparsomt dokumenteret, er det ikke muligt at etablere kausalitet for en uønsket hændelse, såsom cancer, udelukkende baseret på spontane rapporter. 
Bearing in mind that the majority of the cases are very sparsely documented, establishing causality for an adverse event such as cancer based solely on spontaneous reports is not feasible.
For intranasal calcitonin blev benefit/risk-forholdet kun vurderet gunstigt ved: 
For intranasal calcitonin, the benefit risk balance was considered favourable only in:
CHMP anså fortsat BMD for en vigtig surrogatmarkør, for hvilken der blev påvist en beskeden, men statistisk signifikant stigning i forhold til placebo. 
The CHMP considered that BMD, is still regarded to be an important surrogate marker, which was shown to have a modest but statistically significant increase in comparison with placebo.
De mest relevante ikke-kliniske undersøgelser er de kroniske karcinogenicitetsundersøgelser hos rotter og mus, som ikke er konklusive hvad angår det carcinogene potentiale af calcitonin. 
The most relevant non-clinical studies are the chronic carcinogenicity assays in rats and mice and they are not conclusive with regard to the carcinogenic potential of calcitonin.
For så vidt angår prostatacancer viste de fremlagte oplysninger om prostataspecifikke antigenniveauer (PSA) fra alle mandlige patienter i de første to osteoarthritis-undersøgelser C2301 og C2302, at calcitonin ikke har en virkning på PSA-niveauer. 
With regards to prostate cancer, information provided on prostate specific antigen (PSA) levels from all male patients in the first two osteoarthritis studies C2301 and C2302 showed that calcitonin does not have an effect on PSA levels.
Evidensen for virkningen af intranasale lægemidler indeholdende calcitonin til denne indikation er dog fortsat begrænset. 
However the evidence of efficacy of intranasal calcitonin-containing medicines in this indication remains limited.
CHMP godkendte også en DHPC-meddelelse (en direkte meddelelse til fagfolk i sundhedssektoren) for at videregive resultatet af den nuværende gennemgang. 
The CHMP also endorsed a communication i.e. Dear Healthcare Professional Communication (DHPC), to communicate the outcome of the present review.
Det blev også vedtaget, at periodisk genbehandling kan komme i betragtning hos disse patienter, når der tages hensyn til de potentielle fordele og forbindelsen mellem cancer og langtidsanvendelse af calcitonin. 
It was also agreed that periodic re-treatment may be considered in these patients taking into account the potential benefits and the association of cancer with long term calcitonin use.
• Udvalget behandlede indbringelsen under artikel 31 i direktiv 2001/83/EF for lægemidler, der indeholder calcitonin. 
• The Committee considered the referral made under Article 31 of Directive 2001/83/EC for calcitonin-containing medicines;
Injektions-calcitonin er tilgængeligt som opløsning til injektion eller infusion med 50, 10 eller 200 internationale enheder pr. ml (IE/ml). 
Injectable calcitonin is available as a solution for injection or infusion at 50, 100 or 200 International Units (IU)/ml.
Efter gennemgang af de tilgængelige data vedtog Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) (tidligere CPMP) en udtalelse 21. november 2002 om et gunstigt benefit/risk-forhold for injektions-calcitonin på grundlag af følgende indikationer: 
After review of the available data, the CHMP (previously CPMP) adopted an opinion on 21 November 2002, on a favourable benefit/risk balance of injectable calcitonin in the following indications:
Forskellene anses ikke for at være tilstrækkeligt overbevisende til at ændre CHMP's tidligere konklusion om en øget cancerrisiko med calcitoninholdige lægemidler. 
The differences are not considered to be sufficiently convincing to alter the previous CHMP conclusion regarding an increased risk of cancer with calcitonin-containing medicinal products.
Den aftagende anvendelse af calcitonin i løbet af de seneste år tyder på, at der er begrænset tilskyndelse til yderligere at undersøge forbindelsen ved hjælp af epidemiologiske undersøgelser, som under alle omstændigheder ville være vanskelige at gennemføre og passende kontrollere for alle mulige konfunderende faktorer for cancer. 
The diminishing use of calcitonin over the last years suggest that there is limited scope to further investigate the association by means of epidemiological studies, which in any case would be difficult to conduct and adequately control for all possible confounders for cancer.
Derudover afslørede mortalitetsanalysen, at kun patienter, der blev behandlet med calcitonin, døde af cancer under disse undersøgelser, hvilket antyder, at calcitonin fremmer tumorvækst. 
In addition, the mortality analysis revealed that only patients treated with calcitonin died from cancer during these trials, which suggests that calcitonin accelerates tumour growth.
Til dette formål fandt CHMP den anvendte metode tilstrækkelig. 
For this purpose the methodology used was judged to be sufficient by the CHMP.
I november 2010 blev præliminære fund i forbindelse med prostatacancer observeret i to kliniske undersøgelser for den nye orale formulering af calcitonin. 
In November 2010, preliminary safety findings relating to prostate cancer were observed during two clinical trials for the new oral formulation of calcitonin.
Vigtigt var det igen, at cancermortaliteten var betydelig højere hos calcitonin-behandlede patienter i disse undersøgelser, sammenlignet med placebo: 7 tilfælde (37,5 %) sammenlignet med 2 (10,5 %). 
Importantly, cancer mortality was again considerably higher in calcitonin treated patients in these trials compared to placebo; 7 cases (37.5%) compared to 2 (10.5%).
Selv når der ses bort fra disse begrænsninger, synes den samlede kliniske fordel ved calcitonin til osteoporose at være meget beskeden, med en absolut reduktion på ca. 6 % og 1,7 % hos patienter med hhv. ≥1 og ≥2 ny(e) vertebralfraktur(er) sammenlignet med patienter, der blev behandlet med placebo. 
Even when overlooking these limitations, the overall clinical benefit of calcitonin in osteoporosis appears to be very modest, with an absolute reduction of approximately 6% and 1.7% in the patients with ≥1 and ≥2 new vertebral fracture respectively compared to patients treated with placebo.
Indehaveren af markedsføringstilladelsen hævder, at undersøgelserne i metaanalysen manglede en klart defineret angivelse af PICO (population, intervention, sammenligning og udfald). 
The MAH argues that the studies included in the meta-analysis lacked a defined PICO (population, intervention, comparison and outcome) statement.
• Det er udvalgets opfattelse, at data fra kliniske undersøgelser giver evidens for en øget cancerrisiko ved langtidsanvendelse af calcitonin. 
• The Committee is of the opinion that data from clinical studies provide evidence for an increased risk of cancer with long-term use of calcitonin.
• Sikkerhedsaspekter 
• Safety aspects
Det ringe antal cancertilfælde i de globale sikkerhedsdatabase vedrørende patienter, der bliver eller er blevet behandlet med calcitonin, kan derfor ikke lede frem til nogen konklusioner, når de i hovedsagen opvejes af data fra kliniske undersøgelser. 
Therefore, the scarce number of cases of cancer in patients who are or have been treated with calcitonin that are found in global safety databases cannot lead to any conclusions, mainly when balanced against data coming from clinical trials.
Udvalget anbefalede derfor suspendering af markedsføringstilladelserne for den intranasale formulering af calcitonin. 
Therefore the Committee recommended the suspension of the Marketing Authorisations for the intranasal formulation of calcitonin.
Resultaternes konsistens i de orale og intranasale undersøgelser antyder, at de rapporterede hændelser er kausalt relateret til calcitonin. 
The consistency of the results in the oral and intranasal trials suggests that the reported events are causally associated with calcitonin.
Pagets sygdom hypercalcæmi ved malignitet. 
Paget's disease hypercalcaemia of malignancy
CHMP gennemgik den aktuelt tilgængelige evidens for calcitonins kort- og langtidsvirkning i de godkendte indikationer (som de forelå ved Kommissionens afgørelse af 12. juni 2003) og oplysningerne om risikoen for cancer fra calcitonin ud fra prækliniske undersøgelser, kliniske undersøgelser, spontane indberetninger efter markedsføring, farmakoepidemiologiske undersøgelser og offentliggjort litteratur. 
The CHMP reviewed the currently available short and long-term evidence of efficacy of calcitonin in the authorised indications (as per Commission Decision of 12 June 2003), and the information about the risk of cancer with calcitonin from pre-clinical studies, clinical trials, post-marketing spontaneous reports, pharmacoepidemiological studies and published literature.
Under helt ekstraordinære omstændigheder, f.eks. hos patienter med truende patologisk fraktur, vedtog CHMP, at behandlingsperioden kan forlænges op til et anbefalet maksimum på 6 måneder. 
in patients with impending pathologic fracture, the CHMP agreed that the treatment duration may be extended up to a recommended maximum of 6 months.
Odds ratio (OR) for forekomsten af cancer i disse undersøgelser hos patienter, der blev behandlet med calcitonin, var 1,61 (1,11-2,34). 
The Odds Ratio (OR) for the incidence of cancer in these trials in patients treated with calcitonin was 1.61 (1.11-2.34).
Udvalget anbefalede derfor ændringen af markedsføringstilladelserne for lægemidler, der indeholder calcitonin (injektionsformuleringer), i overensstemmelse med ændringerne til produktoplysningerne som er anført i bilag III til CHMP's udtalelse. 
Therefore, the Committee recommended the variation of the marketing authorisations for calcitonin containing medicinal products (injectable formulations) in accordance with changes to the product information as set out in Annex III of the CHMP Opinion.
Selvom disse undersøgelser alene blev betragtet som utilstrækkelige til at etablere en årsagsforbindelse på grund af nogle vigtige begrænsninger og manglen på en solid evidens for risiko hos mennesker, får de en ny betydning i lyset af de nyere data fra de kliniske undersøgelser med calcitonin. 
Although these studies in isolation were considered so far insufficient to establish a causal association due to some important limitations and the lack of any robust evidence of risk in humans, they assume a new significance in light of the more recent data from the calcitonin clinical trials.
Korttidsnaturen for den tilsigtede anvendelse af calcitonin hos disse patienter forventes imidlertid at minimere den potentielle cancerrisiko, og derfor vurderes benefit/risk-forholdet at være positivt, men behandlingsperioden bør være begrænset. 
However, the short-term nature of the intended use of calcitonin in these patients is expected to minimise the potential risk of cancer, and therefore the benefit/risk balance is considered to be positive, but the treatment duration should be limited.
Yderligere evidens for en positiv forbindelse mellem calcitonin og cancer blev tilvejebragt fra analysen af nyligt gennemførte undersøgelser med den nye orale calcitonin-formulering. 
Further evidence of a positive association between calcitonin and cancer was provided from the analysis of recently conducted trials with the new oral calcitonin formulation.
CHMP bemærkede, at enhver metaanalyse, som drives af et sikkerhedssignal, pr. definition er post-hoc, da dens formål er kvantitativ udelukkelse af potentiel skade på patienterne. 
The CHMP noted that any meta-analysis driven by a safety signal will always be, per definition, conducted post-hoc, the objective of such an analysis being to quantitatively rule out a potential harm to patients.
CHMP finder, at der ikke kan drages nogen konklusion om sammenhængen mellem calcitonin og progression af cancer ud fra resultaterne af de ikke-kliniske publicerede in vitro-undersøgelser. 
The CHMP is of the view that it is not possible to reach a conclusion about the association between calcitonin and cancer progression from the results of the published non-clinical in vitro studies.
En mulig forklaring på den relativt korte tid for angrebet er, at calcitonin fremmer tumorprogression snarere end onkogenese, som det også er foreslået i den offentliggjorte litteratur, der omhandler calcitonins rolle ved prostatacancer. 
A possible explanation, for the relatively short time of onset is that calcitonin promotes tumour progression rather than oncogenesis, as has also been suggested in the published literature addressing the role of calcitonin in prostate cancer.
CHMP finder, at dette argument nok kan være gyldigt for metaanalysen af undersøgelserne med de orale formuleringer, men ikke er holdbart ved analysen med alle intranasale undersøgelser, hvor der ikke iagttages klar heterogenicitet. 
The CHMP considers that while this argument might be valid for the metaanalysis conducted on the studies with the oral formulations, it cannot be supported in the analysis with all intranasal trials where no clear heterogeneity is observed.
Mulige forklaringer på disse diskrepante resultater omfatter den lavere dosis i osteoporose-undersøgelsen, den præmature afbrydelse af mandlige patienter og et intensivt screeningsprogram for prostatacancer i den anden osteoarthritis-undersøgelse, som identificerede yderligere tilfælde og kan have maskeret mulig ubalance i cancertilfælde over de forskellige behandlingsarme i disse undersøgelser. 
Possible explanations for these discrepant results include the lower dose in the osteoporosis trial, and the premature discontinuation of male patients and an intensive prostate cancer screening programme in the second osteoarthritis trial, which identified additional cases and may have masked possible imbalances of cancer cases across the different treatment arms in these trials.
Dens hypocalcæmiske egenskaber fremmes primært ved hjælp af inhibering af osteoklast-fremmet knogleresorption. 
Its hypocalcaemic properties are mediated primarily through the inhibition of osteoclast-mediated bone resorption.
Trods sandsynligheden for, at calcitonin er involveret i cancerfremme, er den nøjagtige mekanisme, der kan forklare den forøgede forekomst af malignitet hos calcitonin-behandlede patienter, imidlertid ikke fuldt ud belyst. 
However despite the likelihood that calcitonin is involved in cancer promotion the exact mechanism that could explain the increased occurrence of malignancies in calcitonin treated patients has not been fully elucidated.
Den forøgede cancerrisiko med calcitonin i de to andre undersøgelser med den nye orale formulering var ikke statistisk signifikant med et forekomstrate-forhold på 1,61 (0,81-3,16) og 1,10 (0,82-1,48) hhv. for C2302- og A2303-undersøgelserne. 
The increased risk of cancer with calcitonin in the other two trials with the new oral formulation, was not statistically significant incidence rate ratio of 1.61 (0.81-3.16) and 1.10 (0.821.48) for studies C2302 and A2303 respectively.
forebyggelse af akut knogletab på grund af pludselig immobilisering, såsom hos patienter med nylige osteoporotiske frakturer 
the prevention of acute bone loss due to sudden immobilisation such as in patients with recent osteoporotic fractures
Den nye evidens vedrørende cancerrisikoen påvirker imidlertid sikkerhedsprofilen af lægemidler indeholdende calcitonin. 
However, the new evidence related to the risk of cancer impacts the safety profile of calcitonin-containing medicines.
I betragtning af indikationens natur ved konstatering af avanceret cancer vurderes benefit/risk-forholdet i denne indikation stadig at være positivt. 
Considering the nature of the indication in the setting of advanced cancer, the benefit/risk balance in this indication is considered still to be positive.
CHMP bemærkede at den lave indberetningsfrekvens ikke er uventet i denne særlige situation, hvor den betragtede hændelse (ondartede lidelser) ikke er ualmindelig i målpopulationen, som i øvrigt sideløbende får en række andre lægemidler, hvor risikoen stiger med tiden, hvilket gør det meget usandsynligt, at læger fastslår en eventuel sammenhæng. 
The CHMP noted that the low reporting is not unexpected in this particular situation where the event under scrutiny (i.e malignancies), is not uncommon in the target population that otherwise receive a number of concomitant medications, where the risk increases with time making it very unlikely for physicians to establish a possible relation.
For at opretholde et positivt benefit/risk-forhold for indikationerne for injektionsformulering af lægemidler, der indeholder calcitonin, anbefalede CHMP ændringer til produktoplysningerne, først og fremmest i forbindelse med cancerrisikoen. 
In order to maintain a positive benefit/risk balance for the indications of injectable formulation of calcitonin-containing products, the CHMP recommended changes to the Product Information, mainly in relation to the risk of cancer.
En række offentliggjorte undersøgelser, hvori der anvendtes prostatacancercellelinjer og dyremodeller, har også antydet, at calcitonin spiller en rolle i progressionen af prostatacancer. 
A number of published studies using prostate cancer cell lines and animal models have also suggested a role for calcitonin in prostate cancer progression.
• Udvalget fandt, at for at opretholde et positivt benefit/risk-forhold for ovennævnte indikationer skal supplerende ændringer til produktoplysningerne i forbindelse med cancerrisikoen omfattes (afsnit 4.2 Dosering og administration, afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen og afsnit 4.8 Bivirkninger). 
• The Committee considered that in order to maintain a positive benefit-risk for the above indications additional changes to the product information (section 4.2 Posology and method of administration, section 4.4 Special warnings and precautions for use and section 4.8 Undesirable effects) in relation to the risk of cancer should be included.
Den mest almindelige rapporterede malignitet i denne undersøgelse var prostatacancer. 
The most commonly reported malignancy in this study was prostate cancer.
Som nævnt anerkendes det, at PROOF-undersøgelsen viser en beskeden virkning af calcitonin til reduktion af risikoen for vertebralfrakturer. 
As mentioned before, it is agreed that the PROOF study shows a modest efficacy of calcitonin in the reduction of the risk of vertebral fractures.
På baggrund af disse data fastslog CHMP injektions-calcitonins fordele i behandlingen af Pagets sygdom på kort sigt. 
Based on these data, the CHMP confirmed the benefits of injectable calcitonin in the short term treatment of the Paget's disease.
Indikationen for forebyggelse af fraktur ved osteoporose understøttes af resultater fra en placebokontrolleret, dobbeltblind undersøgelse af rimelig størrelse, kendt som PROOF-undersøgelsen (“Prevent Recurrence Of Osteoporosis Fractures”). 
The indication of fracture prevention in osteoporosis, is supported by results from a reasonably sized, placebo controlled double blind study known as the PROOF (Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures) study.
Dataene tyder på nogen sammenhæng med prostatacancer, men resultaterne kan ikke generaliseres. 
Data suggest that there is some relation for prostate cancer but it is not possible to generalise these results.
• Samlet vurdering af benefit/risk-forholdet 
• Overall benefit-risk assessment
Calcitonin er et hypocalcæmisk stof, der udskilles fra thyreoidea. 
Calcitonin is a hypocalcaemic compound secreted from the thyroid.