natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Revurderingsprocedure i henhold til artikel 32, stk. 4, i direktiv 2001/83/EF, med senere ændringer 
Re-examination procedure under Article 32(4) of Directive 2001/83/EC, as amended
Originallægemidlet Targocid 400 mg har været registreret i Tyskland siden 10. marts 1992. 
The originator product Targocid 400mg is registered in Germany since 10th March 1992.
Det nøjagtige aktivitetsniveau, som skal bestemmes for at kunne foreslå anbefalinger for brugen, er dog ikke blevet fastlagt. 
However, the exact level of activity, which must be determined in order to propose the recommendations for use, has not been established.
Resultater af den ikke-kliniske undersøgelse 
Non-clinical study results
Spørgsmålet blev betragtet som uløst og skal behandles yderligere. 
The issue was considered unresolved and needs further discussion.
BEGRUNDELSER FOR AFSLAG 
GROUNDS FOR REFUSAL
Proceduren blev derfor indbragt for CHMP. 
The procedure was therefore referred to the CHMP.
BILAG II FAGLIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR AFSLAG 
ANNEX II SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR REFUSAL
Ansøgeren konkluderede, at det ikke var nødvendigt med yderligere kliniske data. 
The Applicant concluded that no additional clinical data are required.
I betragtning af retsgrundlaget for ansøgningen var der en klar negativ tendens i CHMP. 
Taking into consideration the legal basis of the application, a clear negative trend was observed at the CHMP.
SAMLET RESUMÉ AF DEN FAGLIGE VURDERING AF TEICOPLANIN HOSPIRA OG TILKNYTTEDE NAVNE (SE BILAG I) 
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF TEICOPLANIN HOSPIRA AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
De fleste MIC-værdier var identiske for de to lægemidler, og de resterende 10,2 % af resultaterne lå inden for én dobbelt opløsning. 
Most MIC values were identical for the two preparations, and the remaining 10.2% of the results were within one twofold dilution.
BILAG I LISTE OVER LÆGEMIDLERNES NAVNE, LÆGEMIDDELFORMER, STYRKER, INDGIVELSESVEJE OG ANSØGERE I MEDLEMSSTATERNE 
ANNEX I LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTES OF ADMINISTRATION, APPLICANTS IN THE MEMBER STATES
Overordnet set var det samlede antal observerede utilsigtede hændelser næsten det samme for begge behandlinger. 
Overall the total numbers of adverse events observed were similar for both treatments.
Derfor er en bioækvivalensundersøgelse ikke nødvendig i henhold til "Note for Guidance on The Investigation of Bioavailability and Bioequivalence" (CPMP/EWP/QWP/1401/98). 
Therefore a bioequivalence study is not required, in line with the Note for Guidance on The Investigation of Bioavailability and Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98).
Spørgsmål 6 - De MIC-værdier, der anvendes ved beregningerne for de enkelte underkomponenter, er ikke blevet godkendt af EUCAST. 
Question 6 - The MIC values used in the calculations for each sub-component have not been approved by the EUCAST.
Bortset fra forskellene i TA2-underkomponenternes niveauer er der ingen betænkeligheder med hensyn til den anvendte fremstillingsproces, navnlig når det gælder urenheder. 
Apart from the difference in levels of the TA2 subcomponents, there are no concerns over the manufacturing process used, particularly in terms of impurities.
Selv om disse monografier sikrer en acceptabel kvalitet, påviser de dog ikke terapeutisk ækvivalens. 
However, although these monographs ensure acceptable quality, they do not establish therapeutic equivalence.
Den ikke-proteinbundne kinetik i teicoplanins underkomponenter, som bidrager til dets aktivitet (TA21-5), blev navnlig undersøgt. 
In particular, the non-protein bound kinetics of the sub-components of teicoplanin that contribute to its activity (TA21-5) was examined.
Undersøgelsen blev stoppet tidligt af sikkerhedsmæssige grunde, men de tilgængelige farmakokinetiske data for teicoplanin blev stadig vurderet i det omfang, dataene gjorde det muligt. 
The study was stopped early due to safety reasons, but the available pharmacokinetics data of teicoplanin was still assessed to the extent the data would allow.
Spørgsmål 5 - Den post hoc-analyse, som ansøgeren foretog som svar på den berørte medlemsstats bemærkninger på dag 145, var baseret på de enkelte Cmax/MIC- eller AUC/MIC-forhold, som blev bestemt for hver underkomponent og herefter lagt sammen. 
Question 5- The post hoc analysis conducted by the Applicant as a response to the concerned member state Day 145 comments was based on the individual Cmax/MIC or AUC/MIC ratios, determined for each subcomponent and then summed.
EUCAST's indberettede værdier for det samlede (totale) teicoplanin skulle have været anvendt i stedet for. 
EUCAST reported values for the whole (total) teicoplanin should be used instead.
Spørgsmål 2 - Ansøgeren bedes give en fuldstændig redegørelse for, hvorfor den forelagte fase Iundersøgelse ikke skal betragtes som en mislykket undersøgelse. 
Question 2 - The Applicant is requested to fully justify why the Phase I study submitted should not be considered a failed study.
Uforsætlig overdosering viste ingen utilsigtede hændelser eller uregelmæssigheder. 
Accidental overdosing showed no adverse events or abnormalities.
Ansøgeren svarede, at fase I-undersøgelsen (TEC062), der blev forelagt til støtte for denne ansøgning, ikke skal betragtes som en mislykket undersøgelse, eftersom den blev foretaget i henhold til de relevante retningslinjer, og at man ved en kontrol ikke identificerede nogen vigtige resultater, der specifikt relaterer til undersøgelsens udførelse. 
The Applicant responded that the Phase I study (TEC062) provided in support of this application, should not be considered as a failed study, as it was conducted in accordance with the relevant guidelines and that an inspection identified no major findings specifically related to the conduct of the study.
Ansøgeren mener, at summen af de individuelle forhold, som blev bestemt for hver underkomponent, i det væsentlige er den samme som for det totale teicoplanin. 
The Applicant believes that the sum of the individual ratios determined for each subcomponent is essentially the same as for the total teicoplanin.
I 2005 indgav Hospira UK ansøgninger via den decentrale procedure for Teicoplanin Hospira 200 mg og 400 mg pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning, i henhold til artikel 28 i direktiv 2001/83/EF, med senere ændringer. 
In 2005 Hospira UK submitted applications for Decentralised Procedure for Teicoplanin Hospira 200 mg & 400 mg powder and solvent for solution for injection in the framework of Article 28 of Directive 2001/83/EC, as amended.
På dette grundlag konkluderede ansøgeren, at det er usandsynligt, at små variationer i sammensætningen af de aktive fraktioner kan påvirke lægemidlets virkning og sikkerhed in vivo. 
On this basis, the Applicant concluded that small variations in the composition of the active fractions are unlikely to affect the safety and efficacy of the drug in vivo.
Ansøgeren finder det relevant at måle AUC for det frie lægemiddel (som summen af de vigtigste aktive lægemiddelkomponenter). 
The Applicant considers it relevant to measure free drug AUC (as the sum of the major active drug components).
Uanset retsgrundlaget mener ansøgeren således, at lægemidlet er udviklet i henhold til alle de relevante specifikationer for teicoplanin, og at det ikke er nødvendigt med yderligere ikke-kliniske studier. 
In conclusion, irrespective of the legal basis, the Applicant believes that the product is developed in accordance with all appropriate specifications for teicoplanin and that no additional nonclinical studies are necessary.
Efterfølgende er terapeutisk monitorering af lægemidlet vigtigt for at sikre, at dosisregimenerne optimeres, og det anbefales, at teicoplanin monitoreres, og at dosis justeres for at sikre bundniveauer på mindst 20mg/l. 
Subsequently, therapeutic drug monitoring is important to ensure that dose regimens are optimized and that it is recommended that teicoplanin are monitored and dosage adjusted to ensure trough levels of at least 20mg/L.
Begrundelse 2: Der er ikke påvist bioækvivalens for hver underkomponent. 
Ground 2: Bioequivalence was not demonstrated for each subcomponent.
CHMP anerkendte, at sikkerhed og virkning var dokumenteret, hvilket også gælder for den generelle ækvivalens. 
The CHMP acknowledged that safety and efficacy were established, as well as the general equivalence.
CHMP vedtog en liste med spørgsmål, som ansøgeren skulle besvare. 
The CHMP adopted a list of questions to be addressed by the Applicant.
Disse forskelle indikerer, at Teicoplanin Hospira ikke er en generisk form af Targocid, og den potentielle indvirkning på lægemidlets sikkerhed er stadig ukendt. 
These differences are indicative that Teicoplanin Hospira is not a generic of Targocid and the potential impact on the safety of the drug is still not clear.
Ansøgeren bedes fremlægge en analyse, der er baseret på plasmakoncentrationer for det samlede (totale) teicoplanin. 
The Applicant should provide an analysis based on whole (total) teicoplanin plasma concentrations.
Begrundelse 1: Ansøgeren har ikke givet en tilstrækkelig redegørelse for, hvorfor der ikke var overensstemmelse med originallægemidlets specifikationer. 
Ground 1: The Applicant has not sufficiently justified why the specifications of the innovator were not met.
CHMP noterede sig ansøgerens svar og sammendraget af rådgivning fra de nationale agenturer. 
The CHMP noted the Applicant response, and the summary of advice received from national agencies.
Størstedelen af de utilsigtede hændelser, der blev observeret, havde ringe styrke og blev ikke anset for at hænge sammen med lægemidlets indgivelse. 
The majority of the adverse events observed were mild in intensity and not considered related to drug administration.
Selv om der ifølge EMEA's retningslinjer for bioækvivalens ikke kræves en bioækvivalensundersøgelse for IVlægemidler, gav denne undersøgelse yderligere nyttig information. 
Although the EMEA guideline for bioequivalence states that a bioequivalence study is not required for IV products, this study provided useful additional information.
Spørgsmål 3 - Ansøgeren bedes redegøre for det videnskabelige grundlag for post hoc-analysen af det frie AUC i stedet for det samlede AUC. 
Question 3 - The Applicant should discuss the scientific basis for the post hoc analysis on the free AUC instead of the total AUC.
Ansøgeren anførte, at passende initialdoser teicoplanin må betragtes som obligatoriske for alle patienter uanset deres nyrefunktion, så man opnår terapeutisk relevante koncentrationer tidligt i behandlingsperioden. 
The Applicant stated that appropriate loading doses of teicoplanin must be considered mandatory for all patients regardless of their renal function in order to achieve therapeutically relevant concentrations early in the treatment period.
Begge lægemidler indeholder de samme underkomponenter, og på trods af forskellene i underkomponentforholdene er de begge i overensstemmelse med monografien i Den Europæiske Farmakopé (Ph.Eur.). 
Both products include the same subcomponents and despite differences in the subcomponent ratios, both comply with the European Pharmacopoeia (Ph.Eur.)
CHMP godkendte ansøgerens svar, eftersom de fremsendte vejledninger til støtte for teicoplaninmonitorering blev betragtet som relevante. 
The CHMP accepted the Applicant response, as the provided guidance documents supporting teicoplanin monitoring were considered relevant.
Derfor foretog ansøgeren en række prækliniske undersøgelser og gennemgik den offentliggjorte litteratur om den biologiske aktivitet i teicoplanins enkelte underkomponenter. 
The Applicant therefore conducted a series of preclinical studies and reviewed the published literature on the biological activity of the individual subcomponents of teicoplanin.
Ansøgeren bedes derfor give en fyldestgørende begrundelse for, hvorvidt det er nødvendigt med yderligere kliniske data i form af en undersøgelse, der sammenligner sikkerhed og virkning med originallægemidlet, inden der udstedes markedsføringstilladelse for lægemidlet. 
The Applicant is, therefore, requested to fully justify whether or not additional clinical data is required in the form of a comparative safety and efficacy study with the innovator product in advance of the product being granted a Marketing Authorisation.
200 mg/hætteglas (66,7 mg/ml) 
200 mg/vial (66,7 mg/ml)
De relaterede stoffer fra fermenteringsprocessen er veldokumenterede, og ansøgeren iværksatte et toksicitetsundersøgelsesprogram for at påvise, at lægemidlet har en sikkerhedsprofil, der svarer til originallægemidlets. 
The related substances resulting from the fermentation process are well documented and the Applicant undertook a toxicity study program to demonstrate a similar safety profile to that of the originator.
Ansøgeren undersøgte både det tilgængelige aktive lægemiddel (det frie AUC) samt hele lægemidlet og det frie AUC/MIC og konkluderede, at Teicoplanin Hospira er mindst lige så effektivt som Targocid. 
The Applicant examined both available active drug (free AUC) and whole drug and free AUC/MIC, concluding that Teicoplanin Hospira is at least as efficacious as Targocid.
Halveringstiden for TA2-komponenterne hænger sammen med deres lipofilicitet, og eftersom Teicoplanin Hospira har et lavere proportionalt indhold af underkomponenter med længere halveringstid og en højere andel af underkomponenter med kortere halveringstid, er den samlede elimination af det totale teicoplanin hurtigere, og det heraf følgende AUC lavere. 
The half- lives of the TA2 components correlates to their lipophilicity, and because Teicoplanin Hospira has a lower proportional content of subcomponents with a longer half-life and a higher proportion with a shorter half-life, the overall elimination of total teicoplanin is faster, and the resulting AUC is lower.
Variabiliteten i underkomponenternes sammensætning skyldes et fermenteringsprodukt, og begge lægemidler viser variabilitet med hensyn til alle de enkelte komponenter, selv om de holder sig pænt inden for de japanske og europæiske specifikationer. 
The variability seen in the subcomponent composition is inherent to a fermentation product, and both products show variability for all individual components, although remaining well within the JP and European specifications.
Alle underkomponenter er velbeskrevne og hurtigt identificerbare, og der er ingen tvivl om, at hver enkelt underkomponent i Teicoplanin Hospira har de samme egenskaber som i Targocid. 
All subcomponents are well characterised and readily identifiable and there is no doubt that each individual subcomponent in Teicoplanin Hospira has the same characteristics as in Targocid.
Ansøgeren redegjorde desuden detaljeret for de underbyggende prækliniske data og beskrev de fremlagte undersøgelser (to MICundersøgelser, hvor der blev brugt en række organismer, en lårinfektionsundersøgelse hos neutropeniske mus og en toksicitetsundersøgelse med gentagne doser hos rotter). 
The Applicant further discussed the supporting pre-clinical data in detail, describing the studies submitted (two MIC studies using a number of organisms, a neutropenic mouse thigh infection model and a repeated dose toxicity study in rats).
Spørgsmål 4 - Ansøgeren anfører, at ifølge klinisk praksis bliver teicoplanindosen justeret efter det kliniske forløb og de lave serumkoncentrationer, navnlig ved alvorlige infektioner. 
Question 4 - The Applicant states that in clinical practice, the dose of teicoplanin is adjusted to the clinical course and the trough serum concentrations especially in severe infections.
Ansøgeren bedes fremlægge data (f.eks.vejledninger), der viser, at en justering af dosis efter det kliniske forløb er en generelt anerkendt og udbredt praksis. 
The Applicant should provide data (e.g. guidance documents) demonstrating that adjustment of the dose to the clinical course is generally accepted and practised.
CHMP bemærkede, at hvis Teicoplanin Hospira skal betragtes som et generisk lægemiddel, skal forskellen i mængderne af glykopeptidunderkomponenter være acceptabel, og denne forskel må ikke medføre en forskel i sikkerhed og/eller virkning. 
The CHMP noted that for Teicoplanin Hospira to be considered as a generic product, the difference in the amounts of glycopeptides subcomponents must be acceptable and that this difference must not lead to a difference in safety and/or efficacy.
Resultaterne viser, at det frie lægemiddel for hver teicoplaninunderkomponent næsten var det samme. 
The results show that free drug for each teicoplanin subcomponent was similar.
Sammenlignelig aktivitet i det frie AUC/MIC kan ikke hindre potentielle farmakokinetiske forskelle eller udfaldet af bioækvivalensundersøgelsen. 
Comparable free AUC/MIC activity cannot waive potential PK differences or the outcome of the bioequivalence study.
400 mg/hætteglas (133,4 mg/ml) 
400 mg/vial (133,4 mg/ml)
Det blev dog bemærket, at lægemiddelbestanddelenes vævskoncentrationer ikke blev målt, og at det for toksikologiens vedkommende ikke kan fastslås, om lægemidlerne er sammenlignelige, eftersom histopatologien kun er undersøgt for Teicoplanin Hospira. 
It was however noted that tissue concentrations of drug components were not measured and that regarding the toxicology, it cannot be concluded whether the products are comparable as the histopathology was investigated only for Teicoplanin Hospira.
Fase 1 - klinisk farmakokinetik/farmakodynamik 
Phase 1 Clinical PK/PD
Ansøgeren redegjorde for resultaterne af post hoc-analysen af det frie AUC i stedet for det samlede AUC. 
The Applicant discussed the results of a post hoc analysis on the free AUC, rather than on total AUC.
Der er enighed om, at bundet lægemiddel ikke er tilgængeligt og kan udøve sin terapeutiske virkning, og at det med hensyn til antimikrobielle stoffer kun er frit lægemiddel, der kan behandle infektioner. 
It is agreed that bound drug is not available to exert its therapeutic effect and that for antimicrobial agents, only free drug treats infections.
Eftersom de observerede forhold for Teicoplanin Hospira ligger uden for dette område, kan det ikke antages, at der er ækvivalens baseret på in vitro-dataene alene. 
As the ratios observed for Teicoplanin Hospira fall outside these ranges, equivalence cannot be assumed, based on the in vitro data alone.
CHMP noterede sig ansøgerens data og var enigt i, at det frie lægemiddel er vigtigere for den biologiske aktivitet, og at det derfor er det bedste parameter til at påvise farmakodynamisk ækvivalens. 
The CHMP noted the Applicant data and agreed that free drug is more important for biological activity and is thus the better parameter to demonstrate “pharmacodynamic”-equivalence.
Det skal derfor påvises, at forskellene i underkomponentforholdene ikke resulterer i virknings- og/eller sikkerhedsforskelle, og efter CHMP's mening giver de fremlagte kliniske og ikke-kliniske data og bioækvivalensundersøgelser ikke en tilstrækkelig dokumentation for dette. 
It must therefore be demonstrated that the subcomponent ratio differences do not result in efficacy and/or safety differences and the CHMP is of the opinion that the clinical and non-clinical data and the bioequivalence trials provided are insufficient to demonstrate this.
Virkningen af den farmakokinetiske variabilitet på det forventede resultat (AUC/MIC) blev vurderet, og selv med forskellene i fordelingen for underkomponenternes vedkommende var de overordnede AUC/MIC-værdier næsten de samme for begge lægemidler. 
The effect of variability in PK on the expected outcome (AUC/MIC) was assessed and even with differences in distributions for the subcomponents, the overall AUC/MIC values are similar for the two products.
CHMP vedtog derfor følgende liste over uafklarede spørgsmål, som skulle sendes til ansøgeren: "Efter en drøftelse og i betragtning af forskellene i sammensætning og de påviste farmakokinetiske forskelle var CHMP af den opfattelse, at der ikke er tilstrækkelig dokumentation for, at Teicoplanin Hospira er en generisk form af Targocid. 
The CHMP therefore adopted the following List of Outstanding Issues to be addressed by the Applicant: “Following discussion and considering the differences in the composition and the demonstrated PK differences, the CHMP was of the opinion that it was not sufficiently demonstrated that Teicoplanin Hospira is a generic of Targocid.
Ansøgeren konkluderede, at alle undersøgelser underbygger Teicoplanin Hospiras virkning og sikkerhed, og at resultaterne lignede de resultater, der var opnået med originallægemidlet. 
The Applicant concluded that all the studies support the efficacy and safety of Teicoplanin Hospira and that the results were similar to those obtained with the originator.
CHMP var af den opfattelse, at lighed med hensyn til det frie lægemiddel er vigtigt, og hvad angår det frie AUC, er summen af alle frie TA2-underkomponenter 13 % højere for Teicoplanin Hospira. 
The CHMP considered that similarity with regards to the free drug is important and that with regards to free AUC, the sum of all free TA2 subcomponents is 13% higher for Teicoplanin Hospira.
som støtter CMC-dataene og de ikke-kliniske data, kan TEC062 ikke betragtes som en mislykket undersøgelse. 
From a GCP perspective and in terms of the data generated which support the CMC and non-clinical data, TEC062 cannot be considered a failed study.
Da CHMP var af den opfattelse, at det frie AUC er det vigtigste farmakokinetiske parameter, og at den vigtigste farmakodynamiske årsag til mikrobiologiske og kliniske resultater er AUC/MIC, konkluderede ansøgeren, at det vigtigste farmakokinetiske og farmakodynamiske parameter for vurderingen af mikrobiologiske og kliniske resultater er det frie AUC/MIC. 
As the CHMP considered that free AUC is the most important PK parameter and that the dominant pharmacodynamic driver of microbiological and clinical outcome is AUC/MIC, the Applicant concluded that the most important PK/PD parameter for assessing microbiological and clinical outcome is the free AUC/MIC.
Spørgsmål 1 - Forskellene i de to lægemidlers sammensætning og de heraf følgende forskelle i AUCværdierne viser ikke tydeligt, at der er en væsentlig lighed mellem Teicoplanin Hospira og referencelægemidlet Targocid. 
Question 1 - The differences in composition between the two products and the resulting differences between the AUC values do not clearly demonstrate that Teicoplanin Hospira and the reference product Targocid are essentially similar.
Validiteten og følsomheden af det frie AUC og de farmakokinetiske og farmakodynamiske parametre ved vurderingen af et generisk lægemiddel er dog ikke blevet fastslået, og denne tilgang er i strid med CHMP's retningslinjer for undersøgelse af biotilgængelighed og bioækvivalens. 
However, the validity and sensitivity of free AUC and PK/PD parameters in the evaluation of a generic product have not been established, and this approach contravenes the CHMP guideline on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence.
Hvad angår den tilgængelige litteratur, hvor det konkluderes, at teicoplanin bør behandles som en helhed uanset de relative niveauer af underkomponenter, er CHMP af den opfattelse, at man ville have taget højde for dette ved udarbejdelsen af monografien i Den Europæiske Farmakopé. 
Regarding the available literature concluding that Teicoplanin should be treated as a whole regardless of the relative levels of subcomponents, the CHMP is of the opinion that this would have been considered during the development of the Ph.Eur.
Ansøgeren fremsendte ligeledes et informationsdokument, hvor der stod, at andre effektmål, herunder farmakodynamik, proteinbinding og analyse af de vigtigste underkomponenters farmakokinetik og farmakodynamik, blev målt i undersøgelsen, eftersom man mener, at det kun er det frie lægemiddel (ikke-proteinbundet teicoplanin), der bidrager til den farmakodynamiske aktivitet. 
The Applicant also provided a briefing document stating that other endpoints, including pharmacodynamics, protein binding and analysis of the PK and PD of the principal sub-components, were measured in the study as it is believed that only free drug (non-protein bound teicoplanin) contributes to pharmacodynamic activity.