natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Udvalget konkluderede, at benefit/risk-forholdet for produkter indeholdende dihydroergotamin til oral anvendelse ikke er positivt i henhold til artikel 116 i direktiv 2001/83/EF til forebyggelse af migræne, til ortostatisk hypotension eller til symptomatisk behandling af venolymfatisk insufficiens. 
The Committee concluded that the benefit-risk balance of dihydroergotamine containing products for oral use is not favourable pursuant to Article 116 of Directive 2001/83/EC for prophylaxis of migraine, for orthostatic hypotension and for symptomatic treatment of veno-lymphatic insufficiency.
Indehaverne af markedsføringstilladelserne fremlagde alle foreliggende data om virkning fra kliniske undersøgelser og observationsundersøgelser, herunder data, der er blevet tilgængelige siden udstedelsen af den oprindelige markedsføringstilladelse. 
The marketing authorisation holders (MAHs) submitted all available efficacy data from clinical trials and observational studies, including data that became available since the granting of the initial marketing authorisation.
I over halvdelen af de indberettede tilfælde af ergotisme var der imidlertid ingen overdosering eller anvendelse af et kontraindiceret lægemiddel. 
However, more than half of the cases of ergotism reported have been described out of a context of overdose or without the use of a contraindicated drug.
På grundlag af de kliniske erfaringer fandt gruppen, at dihydroergotamin kun sjældent er blevet anvendt til behandling af ortostatisk hypotension, og uden klar fordel for patienterne. 
Based on the clinical experience the group considered that dihydroergotamine has only been used rarely for the treatment of orthostatic hypotension with no clear benefit to the patients.
Agonistisk påvirkning af 5-HT2B-receptorer fremkalder en proliferativ respons og mitogenicitet af de celler, der udtrykker denne receptor, hvilket medfører fibrogenese. 
Agonism to 5-HT2B receptors induces a proliferative response and mitogenicity of the cells expressing this receptor leading to fibrogenesis.
I den franske oversigt fra 2011 blev der desuden fundet 8 nye spontane indberetninger, der viser, at de nuværende risikominimeringsforanstaltninger ikke er tilstrækkelige til at forhindre udvikling af fibrotiske reaktioner. 
Moreover, the 8 new spontaneous notifications reported during the French survey conducted in 2011 show that the risk minimisation measures that are currently in place are not sufficient to prevent the risk of fibrotic reactions.
Denne reaktion forekom hos unge patienter (gennemsnitsalderen blandt de indberettede tilfælde var 41 år), og tiden til indsætten efter initiering af behandlingen med dihydroergotamin var kort (under to år, gennemsnit: 2 dage). 
This reaction occurred in young patients (mean age among cases reported: 41 years-old), with a short time to onset after dihydroergotamine initiation (less than 2 months, mean: 2 days).
• supplerende behandling af Raynauds syndrom 
• Ancillary treatment of Raynaud's syndrome
Ergotderivater er kendt for at kunne inducere fibrose, navnlig af hjerteklapperne. 
Ergot derivatives are recognised as being capable of inducing fibrosis, in particular heart valve fibrosis.
Disse samtidigt mistænkte lægemidler vides at fremkalde fibrose. 
These co-suspected drugs are known to induce fibrosis.
• akutte retinopatier af vaskulær årsag 
• Acute retinopathies of vascular origin
Som konklusion er ergotisme en velkendt bivirkning af ergotderivater i forbindelse med overdosering eller interaktion. 
To conclude, ergotism is an adverse reaction of ergot derivative drugs well-known to occur in a context of overdose or interaction.
Efter 4-måneders behandling aftog anfaldshyppigheden med 2,0 ± 1,6 (-60,0 %) med dihydroergotamin, mod 1,7 ± 1,5 (-48,8 %) med placebo (p=0,014 for de relative ændringer). 
After 4 months of treatment, the attack frequency decreased by 2.0 ± 1.6 (-60.0%) with dihydroergotamine versus 1.7 ± 1.5 (-48.8%) with placebo (p = 0.014 for the relative variations).
Data vedrørende virkningen ved indikationen “forebyggelse af migræne” er baseret på nogle få randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelser eller dobbeltblindede ikkeplacebokontrollerede undersøgelser samt åbne undersøgelser, hvoraf størstedelen blev udført efter udstedelsen af den oprindelige markedsføringstilladelse. 
On the efficacy side for the indication “prophylaxis of migraine headache” data derive from a few randomised, double-blind, placebo-controlled studies or double-blind non placebo-controlled and open label studies, the majority of which was conducted after the granting of the initial marketingauthorisation.
Nogle af symptomerne ved ergotisme kan forveksles med migrænesymptomer og bliver derfor ikke indberettet som en bivirkning. 
Some symptoms related to ergotism may be confounded with migraine symptoms and thus not reported as an adverse drug reaction.
Til akut behandling af migræne administreres det parenteralt eller som nasalspray, da den orale biotilgængelighed af det uændrede stof er lav. 
In the acute treatment of migraine, it is administered parenterally or in the form of a nasal spray because of the low bioavailability of the unchanged drug by the oral route.
Virkningen af dihydroergotamin til akut behandling af migræneanfald er ikke omfattet af denne indbringelse og vil ikke blive gennemgået. 
The efficacy of dihydroergotamine in the acute treatment of migraine attack is not within the scope of this referral and will not be discussed.
For lægemidler indeholdende dihydroergotamin omfatter denne indbringelsesprocedure følgende indikationer, som er godkendt i mindst én medlemsstat (den konkrete ordlyd af indikationen kan være forskellig for forskellige produkter): 
From the approved indications of the dihydroergotamine containing medicinal products the ones that are in the scope of this referral procedure and are approved in at least one Member State are the following (specific wording of the indication may vary from product to product):
Andre fibrosefremkaldende mekanismer kan således ikke udelukkes, hvilket tyder på en årsagssammenhæng mellem fibrose og agonistisk påvirkning af 5-HT2A- og 5-HT1B-receptorer og sandsynligvis også en virkning på serotonintransporteren. 
Therefore, other mechanisms inducing fibrosis cannot be excluded, which suggests a causal link between fibrosis and agonism of 5-HT2A and 5-HT1B receptors and also plausible effect on serotonin transporter.
Hyppigheden af migræneanfald (det primære kriterium for virkning) var ikke statistisk signifikant forskelligt i dihydroergotamin-gruppen (-1,84 ± 1,55) fra placebogruppen (-1,67 ± 1,49) (p=0,220). 
The frequency of attacks of migraine (the primary efficacy criteria) was not statistically significant (dihydroergotamine group (-1.84 ± 1.55) vs. placebo group (-1.67 ± 1.49) (p=0.220)).
Virkningen af dihydroergotamin ved subkutan, intramuskulær eller intravenøs injektion eller som intranasal spray er heller ikke omfattet af denne indbringelse og vil ikke blive gennemgået. 
Likewise, the efficacy of dihydroergotamine administered by subcutaneous, intramuscular or intravenous injection or intranasal spray is not within the scope of this referral and will be not discussed.
For alle produkterne er CYP3A-hæmmere kontraindiceret sammen med dihydroergotamin (punkt 4.5), og for nogle er også vasokonstringerende midler kontraindiceret sammen med dihydroergotamin. 
For all products the concomitant use of CYP3A inhibitors is contraindicated with dihydroergotamine (section 4.5) and for others the concomitant use of vasonconstrictive agent is also contraindicated.
Da fibrose er en livstruende reaktion, som ses efter langtidsbehandling med dihydroergotamin (et lægemiddel, der anvendes ved indikationer, som kræver langtidsbehandling), har dette endvidere betydning for benefit/risk-forholdet for produkterne. 
In addition, given that fibrosis is a serious life threatening reaction, observed after long duration of treatment with dihydroergotamine (a drug used in indications requiring long duration of treatment) this has an impact on the benefit-risk balance of the products.
Desuden blev der på anmodning af CHMP i december 2012 indkaldt en videnskabelig rådgivende gruppe, hvor eksperterne ud fra deres kliniske erfaring drøftede, om dette stof har en plads i behandlingen af ortostatisk hypotension. 
In addition, a scientific advisory group (SAG) was convened in December 2012 at the request of the CHMP during which the experts discussed, based on their clinical experience, whether this substance plays a role in the treatment of orthostatic hypotension.
På baggrund af de alvorlige konsekvenser af ergotisme (sequelae, behov for operationer, amputation), den unge alder af patienter med symptomer på ergotisme og den korte tid til indsætten af reaktioner er sikkerhedsprofilen af dihydroergotamin højst problematisk. 
Moreover, given the seriousness of ergotism and its consequences (sequelae, need for surgery, amputation), the young age of the patients with symptoms of ergotism and the short time to onset of the reaction, the safety profile of dihydroergotamine is highly questionable.
Skønt det farmakologisk er stærkt sandsynligt, at ergotderivater gennem deres virkning som 5-HT2B-receptoragonister kan fremkalde “serotonerg” klapsygdom svarende til den, der fremkaldes af carcinoidtumorer eller fibrotiske forandringer i andre væv, må man derfor være opmærksom på, at visse ergotderivater ikke er 5-HT2B-receptoragonister. 
Therefore, even if it is highly pharmacologically plausible that ergot derivatives acting as 5HT2B receptor agonists may induce "serotonergic" valve disease similar to that induced by carcinoid tumours or fibrotic lesions of other tissues, it must be remembered that some ergot derivatives are not 5-HT2B receptor agonists.
Litteraturdata tyder på en mulig virkning af oral indtagelse af dihydroergotamin til forebyggelse af migræne, men der er fortsat kun svag videnskabelig evidens herfor. 
The literature data indicate a possible efficacy of oral dihydroergotamine in migraine prophylaxis, but definite scientific proof remains weak.
Det indberettede antal tilfælde med et kontraindiceret samtidigt anvendt lægemiddel viser desuden, at oplysningerne i produktresuméet ikke er tilstrækkelige til at undgå, at patienterne eksponeres for den alvorlige risiko for ergotisme. 
Moreover, the number of cases reported with a contraindicated concomitant drug reveals that information in the SmPC is not sufficient to avoid an exposition of the patient to the serious risk of ergotism.
CHMP anførte desuden, at den undersøgte population, der udelukkende bestod af patienter med lægemiddelinduceret ortostatisk hypotension, ikke er repræsentativ for virkningen af dihydroergotamin hos hele populationen af patienter med ortostatisk hypotension. 
The CHMP also stated that the study population, consisting only of drug induced orthostatic hypotension patients, is not representative to conclude on the efficacy of dihydroergotamine in the total population of orthostatic hypotension patients.
Kun én undersøgelse, Thulesius (1986), viste signifikant reduceret momentant blodtryksfald ved overgang til stående stilling ved en dosis på 10 mg af dihydroergotamin dagligt i forhold til placebo hos patienter med hypotension fremkaldt af psykoaktive lægemidler. 
Only one study, Thulesius (1986), demonstrated a significant decrease of immediate drop in blood pressure after standing up with 10mg per day dihydroergotamine compared to placebo, in patients with hypotension induced by treatment with psychotropic drugs and it became available after the initial marketing authorisation was granted.
Sammenhængen mellem fibrose og ergotderivaters aktivering af serotoninerge receptorer, navnlig 5-HT2B-receptorer, er udførligt beskrevet i litteraturen. 
The relationship between fibrosis and serotoninergic receptor activation, particularly 5-HT2B receptors by ergot derivatives is extensively described in the literature.
Der blev imidlertid af markedsføringstilladelsesindehaverne indberettet 134 tilfælde af ergotisme eller symptomer med potentiel sammenhæng med ergotisme. 
However, a total of 134 cases of ergostim or symptoms potentially related to ergotism have been reported by the MAHs.
• supplerende behandling af synsnedsættelse og synsfeltforstyrrelser af formodet vaskulær årsag 
• Ancillary treatment of visual acuity decrease and visual field disturbances presumably of vascular origin
Der er kun ringe evidens fra dobbeltblindede, placebokontrollerede kliniske undersøgelser, og undersøgelserne tegner ikke noget ensartet billede af virkningen af oralt ergotamin sammenholdt med placebo eller andre stoffer til forebyggelse af migræne, da de gav både positive og negative resultater. 
There is little evidence from double-blind, placebo-controlled clinical trials and no uniform picture of the efficacy of oral ergotamine compared to placebo or other substances in the prevention of migraine emerges from these studies since studies reported both positive and negative results.
I den eneste nyere, store undersøgelse med hensigtsmæssigt design (dobbeltblindet, placebokontrolleret med 5-måneders behandlingsvarighed) (PROMISE-undersøgelsen), der blev stillet til rådighed efter udstedelsen af den oprindelige markedsføringstilladelse, fandtes der ikke evidens for virkningen af dihydroergotamin til forebyggelse af migræne, da der ikke var statistisk signifikant forskel mellem det aktive stof og placebo. 
In the only recent, large study with appropriate design (double-blind, placebo-controlled, 5-month treatment study) (PROMISE study) that became available after the granting of the initial marketing authorisation, the evidence for efficacy of dihydroergotamine in the prevention of migraine has not been demonstrated as there was no statistically significant difference between dihydroergotamine and placebo.
Desuden blev der på anmodning af CHMP i december 2012 indkaldt en videnskabelig rådgivende gruppe, hvor eksperterne ud fra deres kliniske erfaring drøftede, om dette stof har en plads i forebyggelse af migræne. 
In addition, a scientific advisory group (SAG) was convened in December 2012 at the request of the CHMP during which the experts discussed, based on their clinical experience, whether this substance plays a role in the prophylaxis of migraine headache.
På baggrund af de indberettede antal tilfælde med dihydroergotamin, hvor der forekom symptomer relateret til ergotisme (trods sandsynlig manglende indberetning af tilfælde), selv når dihydroergotamin blev anvendt i henhold til anbefalingerne (ingen overdosering, intet kontraindiceret lægemiddel og kort behandlingsperiode), den høje farmakologiske plausibilitet og i de fleste tilfælde en påfaldende tidsmæssig sammenhæng findes behandling med dihydroergotamin at udsætte patienterne for høj risiko for ergotisme. 
However, given the number of cases reported with dihydroergotamine, with symptoms related to ergotism (despite probable lacking cases) even when dihydroergotamine is used as recommended (no overdosage, no contraindicated drug, and short time treatment), the high pharmacological plausibility and a suggestive chronology in most of the cases, it is considered that patients are exposed to a high risk of ergotism when treated with dihydroergotamine.
Undersøgelsen dokumenterer ikke virkning af dihydroergotamin til forebyggelse af migræne i betragtning af, at der ikke var statistisk signifikant forskel mellem dihydroergotamin og placebo i reduktion af hyppigheden af migræneanfald (det primære kriterium for virkning) hos den samlede population. 
The efficacy of dihydroergotamine in the prevention of migraine in this study has not been demonstrated taking into account that there was no statistically significant difference between dihydroergotamine and placebo with respect to the reduction of the frequency of migraine attacks (the primary efficacy criterion) in the overall population.
CHMP bemærkede, at flere markedsføringstilladelsesindehavere fandt, at der ikke er tilstrækkelig evidens for indikationerne for oralt dihydroergotamin til symptomatisk behandling af venolymfatisk insufficiens, og var af den opfattelse, at disse undersøgelser ikke giver grundlag for videnskabelige konklusioner om virkningen af dihydroergotamin. 
The CHMP noted the position of several MAHs that there is not enough evidence to support an indication of oral dihydroergotamine in the symptomatic treatment of veno-lymphatic insufficiency and was of the opinion that no scientific conclusion can be drawn regarding the efficacy of dihydroergotamine based on these study results.
Skønt der var signifikant reduktion i venekapacitet, erytrocytgennemstrømning i kapillærerne og peakflow af reaktiv hyperæmi, kunne CHMP ikke drage nogen konklusion om virkningen af dihydroergotamin på grund af den meget lille patientgruppe, det ukontrollerede design og andre metodologiske begrænsninger. 
Although significant reduction in venous capacity, capillary flow of erythrocytes and peak flow of reactive hyperemia were demonstrated, due to a very small study group, the uncontrolled design and other methodological limitations, the CHMP could not draw any conclusion on the efficacy of dihydroergotamine.
Markedsføringstilladelsesindehavernes gennemgang var ikke udtømmende hvad angår risikoen for ergotisme, og for størstedelens vedkommende var det uklart, hvilken metode de havde anvendt til at finde tilfælde af ergotisme. 
With regard to the risk of ergotism, the review of cases provided by the MAHs was not exhaustive and the methodology used to retrieve cases of ergotism was unclear for most of the MAHs.
På baggrund af, at de indberettede tilfælde vedrører en reaktion, der er vanskelig at diagnosticere tidligt (forsinket opståen af symptomer) og antagelig er underindberettet, og på baggrund af dihydroergotamins plausible farmakologiske profil konkluderes det, at dihydroergotamin i den godkendte dosering har stærk sammenhæng med risiko for fibrotiske reaktioner. 
To conclude, given the cases reported for a reaction difficult to diagnose early (delayed symptoms) and probably under reported, the use of the drug at an approved dosage, added to a plausible pharmacological profile, dihydroergotamine is considered to be strongly associated with a risk of fibrotic reactions.
• supplerende behandling af claudicatio intermittens ved symptomatisk perifer arteriel okklusiv sygdom (PAOD stadium II) 
• Ancillary treatment of intermittent claudication in symptomatic peripheral arterial occlusive disease
• symptomatisk behandling af kronisk patologisk kognitiv og neurosensorisk funktionsnedsættelse hos ældre (bortset fra Alzheimers sygdom og anden form for demens) 
• Symptomatic treatment of chronic pathological cognitive and neurosensorial impairment in elderly
Der var ikke statistisk signifikant forskel i procentdelen af responderende patienter (61,1 % i dihydroergotamin-gruppen mod 55,9 % i placebogruppen). 
For the percentage of responders (61.1% in the dihydroergotamine group vs. 55.9% in the placebo group) the difference was not statistically significant.
Overordnet kan de iagttagne forskelle i indberetningshyppigheden for fibrotiske reaktioner muligvis forklares af den varierende affinitet for serotoninerge receptorer af de forskellige ergotderivater og de anvendte terapeutiske doser. 
Overall, the varying affinity for serotoninergic receptors with the different ergot derivatives and the therapeutic doses used may explain the differences observed for notification rates for the fibrotic reactions.
• symptomatisk behandling af venolymfatisk insufficiens. 
− Symptomatic treatment of veno-lymphatic insufficiency.
På grundlag af de kliniske erfaringer fandt gruppen, at der ikke findes nogen nærmere bestemt population, der vil kunne have fordel af behandling med dihydroergotamin til forebyggelse af migræne. 
Based on the clinical experience the group considered that no special population exists that could benefit from the treatment with this active substance in the prophylaxis of migraine headache.
Dihydroergotamin anvendes til forebyggelse af migræne som oral langtidsbehandling. 
In the preventive treatment of migraine, dihydroergotamine is administered orally for long term.
For den undergruppe af patienter, der ikke havde nedsat livskvalitet, iagttoges ikke signifikant bedring i forhold til placebo. 
No significant improvement over placebo was observed in the subset of patients with unaffected QOL.
• ændring af betingelserne for markedsføringstilladelsen for de i bilag I anførte lægemidler indeholdende dihydroergotamin, således at nedenstående indikationer i produktinformationen slettes (den konkrete ordlyd af indikationen kan variere fra produkt til produkt og fra land til land), 
• The variation to the terms of the marketing authorisation for dihydroergotamine containing medicinal products referred to in Annex I, to delete the below indications from the Product Information (specific wording of the indication may vary from product to product and from country to country) as well as any relevant reference to these indications in the Product Information, when there are other therapeutic indications approved as part of their marketing authorisation:
CHMP bemærkede desuden, at flere markedsføringstilladelsesindehavere fandt, at der ikke er tilstrækkelig dokumentation for indikationen ortostatisk hypotension ved oral indgift af dihydroergotamin. 
The CHMP also noted the position of several MAHs that there is not enough evidence to support an indication of oral dihydroergotamine in orthostatic hypotension.
På baggrund af de meget begrænsede data om virkning fandt CHMP overordnet, at ingen situation kan berettige, at en patient udsættes for risiko for fibrose og ergotisme. 
Overall, the CHMP was of the opinion that no situation could justify exposing a patient to risk of fibrosis and ergotism considering the very limited data on efficacy.
Det inkluderede antal patienter var lille, og behandlingsvarigheden var for kort. I den eneste nyere, større undersøgelse med fyldestgørende design (PROMISE-undersøgelsen) var der ingen statistisk signifikant forskel mellem dihydroergotamin og placebo i reduktion af hyppigheden af migræneanfald (det primære kriterium for virkning) i den samlede population. 
In the only recent, large study with appropriate design (PROMISE study) there was no statistically significant difference between dihydroergotamine and placebo with respect to the reduction of the frequency of migraine attacks (the primary efficacy criterion) in the overall population.
forebyggelse af migræne ortostatisk hypotension symptomatisk behandling af venolymfatisk insufficiens 
• Symptomatic treatment of veno-lymphatic insufficiency
Hvad betyder den sorte trekant? 
What does the black triangle mean?
Yderligere information finder du ved at besøge www.ema.europa.eu 
For more information, visit www.ema.europa.eu
Det betyder ikke, at lægemidlet ikke er sikkert at anvende. 
It does not mean that the medicine is unsafe.
De kan have andre sygdomme og kan tage andre lægemidler. 
They may have other diseases and they may be taking other medicines.
Derved sikres det, at patienterne har adgang til den behandling, de har behov for, uden at de udsættes for uacceptable bivirkninger. 
This ensures that patients can access the treatments they need without being exposed to unacceptable side effects.
Hvorfor overvåges lægemidler, efter de er godkendt? 
Why are medicines monitored after they are approved?
Sådan indberetter du bivirkninger 
How to report side effects
Lægemidler med den sorte trekant overvåges dog endnu tættere end de andre. 
However, medicines with the black triangle are being monitored even more closely than others.
Det er derfor afgørende, at sikkerheden af alle lægemidler fortsat overvåges, mens de er på markedet. 
It is therefore vital that the safety of all medicines continues to be monitored while they are on the market.
Sædvanligvis skyldes dette, at man har færre oplysninger om dem end om andre lægemidler, f.eks. fordi de er nye på markedet. 
This is generally because there is less information available about them compared with other medicines, for example because they are new on the market.