natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Efter administration af 150 mg to gange dagligt var den geometriske middelværdi af Cmax, AUC(0-) og koncentration før dosering (C) henholdsvis 1.478 ng/ml, 4.341 ng·time/ml og 26 ng/ml. 
Following administration of 150 mg twice daily, geometric mean Cmax, AUC(0-) and predose concentration (C) were 1478 ng/ml, 4341 ng*hr/ml and 26 ng/ml, respectively.
Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl cyster og polypper) 
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Askallet hud. 
Skin peeling.
[2] P-værdien stammer fra den to-sidede stratificerede logrank test (stratificeringsfaktorer var sygdomsstadie - IIIA vs. IIIB vs. IIIC - og BRAF V600-mutationstype - V600E vs. V600K) NE = kan ikke estimeres 
P-value is obtained from the two-sided stratified logrank test (stratification factors were disease stage - IIIA vs. IIIB vs. IIIC - and BRAF V600 mutation type - V600E vs. V600K) NE = not estimable
Der blev set lignende resultater hos de 45 patienter, som skiftede over fra monoterapi med dabrafenib til kombinationen med trametinib 2 mg en gang daglig og dabrafenib 150 mg to gange dagligt i del C af dette studie. 
Similar results were seen in the 45 patients who crossed over from dabrafenib monotherapy to the trametinib 2 mg once daily and dabrafenib 150 mg twice daily combination in Part C of this study.
Tafinlar i kombination med trametinib kan forårsage leverproblemer, som kan udvikle sig til alvorlige tilstande, såsom leverbetændelse og leversvigt, som kan være dødeligt. 
Tafinlar in combination with trametinib can cause problems with your liver which may develop into serious conditions such as hepatitis and liver failure, which may be fatal.
Enzymer, der kan blive induceret, omfatter CYP3A i leveren og tarmen, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 og UGT'er (glukuronidkonjugerende enzymer). 
Enzymes that may be induced include CYP3A in the liver and gut, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, and UGTs (glucuronide conjugating enzymes).
N Hændelser Median, måneder (95 % CI) NA (46,9, NA) 
N Events Median, months (95% CI) NA (46.9, NA)
Mediantiden til diagnosticering af den første forekomst af cuSCC i MEK115306 var 223 dage (interval 56 til 510 dage) i kombinationsbehandlingsarmen og 60 dage (interval 9 til 653 dage) i dabrafenib-monoterapiarmen. 
The median time to diagnosis of the first occurrence of cuSCC in study MEK115306 was 223 days (range 56 to 510 days) in the combination therapy arm and 60 days (range 9 to 653 days) in the dabrafenib monotherapy arm.
• Hvis du har taget for meget Tafinlar eller trametinib, skal du straks kontakte lægen, sundhedspersonalet eller apotekspersonalet. 
• If you take too much Tafinlar or trametinib, immediately contact your doctor, nurse or pharmacist.
Der findes ikke tilgængelige data om patienter med melanom med andre BRAF V600-mutationer end V600E og V600K. 
No data is available in patients with melanoma harbouring BRAF V600 mutations others than V600E and V600K.
• Antipsykotika (fx haloperidol) 
• Antipsychotics (e.g. haloperidol)
• blod i urinen 
• passing blood in the urine
Tafinlar i kombination med trametinib kan give øjenproblemer, herunder blindhed. 
Tafinlar when given in combination with trametinib can cause eye problems including blindness.
I den integrerede sikkerhedspopulation af patienter med melanom og fremskreden NSCLC forekom cuSCC hos 2 % (19/1076) af de patienter, der fik dabrafenib i kombination med trametinib. 
In the integrated safety population of patients with melanoma and advanced NSCLC, cuSCC occurred in 2% (19/1076) of patients receiving dabrafenib in combination with trametinib.
Når dabrafenib og trametinib tages i kombination, skal den daglige dosis af trametinib tages på samme tid hver dag sammen med enten morgendosis eller aftendosis af dabrafenib. 
When dabrafenib and trametinib are taken in combination, the once-daily dose of trametinib should be taken at the same time each day with either the morning dose or the evening dose of dabrafenib.
Der er set RAS-associerede maligne sygdomme i kliniske studier, både med en anden BRAF-hæmmer (kronisk myelomonocytisk leukæmi og ikke-kutan hoved-hals SCC) samt med dabrafenib monoterapi (pancreas-adenokarcinom, adenokarcinom i galdegangen) og med dabrafenib i kombination med MEK-hæmmeren trametinib (kolorektal cancer, pancreas cancer). 
RAS-associated malignancies have been reported in clinical trials, both with another BRAF inhibitor (chronic myelomonocytic leukaemia and non-cutaneous SCC of the head and neck) as well as with dabrafenib monotherapy (pancreatic adenocarcinoma, bile duct adenocarcinoma) and with dabrafenib in combination with the MEK inhibitor, trametinib (colorectal cancer, pancreatic cancer).
Patienter, der oplevede alvorlige tilfælde af ikke-infektiøs feber, responderede godt på behandlingspause og/eller dosisreduktion og understøttende behandling. 
Patients with serious non-infectious febrile events responded well to dose interruption and/or dose reduction and supportive care.
Samtidig administration af dabrafenib og warfarin resulterer i nedsat warfarineksponering. 
Concomitant administration of dabrafenib with warfarin results in decreased warfarin exposure.
Disse alvorlige tilfælde af ikkeinfektiøs feber indtraf typisk inden for den første måneds behandling. 
The onset of these serious non-infectious febrile events was typically within the first month of therapy.
Størstedelen af forsøgsdeltagerne havde sygdom i stadie IVM1c (67 %). 
The majority of subjects had Stage IVM1c disease (67%).
Inden behandlingsstart skal patienterne have gennemført klinisk undersøgelse af hoved- og hals-regionen, som minimum ved en visuel inspektion af den orale slimhinde og palpation af lymfeknuder, og computer tomografi (CT)-scanning af brystkassen/maveregionen bør foretages. 
Prior to initiation of treatment patients should undergo a head and neck examination with minimally visual inspection of oral mucosa and lymph node palpation, as well as chest/abdomen computerised tomography (CT) scan.
Eksponeringen (Cmax og AUC) for dabrafenib steg på dosisproportional vis mellem 12 mg og 300 mg efter administration af enkeltdoser, men stigningen var mindre end dosisproportional ved dosering to gange dagligt. 
Dabrafenib exposure (Cmax and AUC) increased in a dose proportional manner between 12 and 300 mg following single-dose administration, but the increase was less than dose-proportional after repeat twice daily dosing.
Tal med lægen om de muligheder, der er for at forbedre dine chancer for at få børn i fremtiden, inden du starter behandling med Tafinlar. 
Prior to starting treatment with Tafinlar, talk to your doctor about options to improve your chances to have children in the future.
Det kan give feber hos flere end 1 ud af 10 patienter at tage Tafinlar. 
Taking Tafinlar may cause fever in more than 1 in 10 people.
559 af disse patienter blev behandlet med kombinationen for BRAF V600-muteret melanom i to kliniske randomiserede fase III-forsøg, MEK115306 (COMBI-d) og MEK116513 (COMBI-v), 435 blev behandlet med kombinationen i den adjuverende behandling af stadie III BRAF V600-muteret melanom efter komplet resektion i et randomiseret fase III-studie BRF115532 (COMBI-AD) og 82 blev behandlet med kombinationen for BRAF V600-muteret NSCLC i et ikke-randomiseret fase II-studie med flere kohorter BRF113928 (se pkt. 
Of these patients, 559 were treated with the combination for BRAF V600 mutant melanoma in two randomised Phase III clinical trials, MEK115306 (COMBI-d) and MEK116513 (COMBI-v), 435 were treated with the combination in the adjuvant treatment of Stage III BRAF V600 mutant melanoma after complete resection in a randomised Phase III study BRF115532 (COMBI-AD) and 82 were treated with the combination for BRAF V600 mutant NSCLC in a multi-cohort, non-randomised Phase II study BRF113928 (see section 5.1).
investigators vurdering) b - Samlet responsrate = samlet respons + partiel respons c - Responsvarighed d - På rapporteringstidspunktet var størstedelen (≥ 59 %) af de af investigator-vurderede responser stadig igangværende e - ORR-difference beregnet ud fra ORR-resultatet ikke afrundet f - Opdateret analyse var ikke planlagt forud, og der blev ikke foretaget en justering af p-værdien ved gentagen afprøvning 
(7.5, NR) a - Progression-free survival (investigator assessed) b - Overall Response Rate = Complete Response + Partial Response c - Duration of response d - At the time of the reporting the majority (≥59%) of investigator-assessed responses were still ongoing e - ORR difference calculated based on the ORR result not rounded f - Updated analysis was not pre-planned and the p-value was not adjusted for multiple testing NR = Not reached
Der er ikke udført studier med henblik på at undersøge farmakokinetikken af dabrafenib hos pædiatriske patienter. 
No studies have been conducted to investigate the pharmacokinetics of dabrafenib in paediatric patients.
Der blev administreret en supraterapeutisk dosis på 300 mg dabrafenib 2 gange dagligt hos 32 forsøgspersoner med BRAF V600-mutationspositive tumorer. 
A supratherapeutic dose of 300 mg dabrafenib twice daily was administered in 32 subjects with BRAF V600 mutation-positive tumours.
Dabrafenib bør derfor ikke anvendes hos patienter med vildtype BRAF-melanom eller vildtype BRAF-NSCLC (se punkt 4.4 og 5.1). 
Dabrafenib should therefore not be used in patients with wild-type BRAF melanoma or wild-type BRAF NSCLC (see sections 4.4 and 5.1).
Hvis en dosis af trametinib glemmes, når det gives i kombination med dabrafinib, må trametinib-dosen kun tages, hvis der er mere end 12 timer til den næste planlagte dosis. 
If a dose of trametinib is missed, when dabrafenib is given in combination with trametinib, the dose of trametinib should only be taken if it is more than 12 hours until the next scheduled dose.
Administration af dabrafenib 150 mg to gange daglig og warfarin resulterede i et fald i AUC for S- og R-warfarin på henholdsvis 37 % og 33 % sammenlignet med administration af warfarin alene. 
Administration of dabrafenib 150 mg twice daily and warfarin resulted in a decrease in AUC of S- and R- warfarin of 37% and 33%, respectively, compared to administration of warfarin alone.
Tafinlar kan give alvorlige blødningsproblemer, specielt i din hjerne, når det tages i kombination med trametinib. 
Tafinlar can cause serious bleeding problems, especially in your brain when taken in combination with trametinib.
Nyt primært melanom d 
New primary melanoma d
• Fortæl det straks til lægen, hvis du bliver gravid, mens du tager dette lægemiddel. 
• If you do become pregnant while you are taking this medicine, tell your doctor immediately.
• Dabrafenib i kombination med trametinib 
• Dabrafenib in combination with trametinib
• højt blodsukker (hyperglykæmi) 
• Increase in blood sugar level (hyperglycaemia)
Størstedelen af patienterne havde en BRAF V600E-mutation (91 %). 
The majority of patients had a BRAF V600E mutation (91%).
• visse lægemidler til at sænke fedtindholdet (lipider) i blodet, fx gemfibrozil 
• some medicines to lower fat (lipids) in the blood stream, such as gemfibrozil
Hyppighed (alle grader) Bivirkninger 
Frequency (all grades) Adverse reactions
Tafinlar, i kombination with trametinib, kan medføre nedbrydning af muskelvæv (rabdomyolyse). 
Tafinlar in combination with trametinib can result in the breakdown of muscle (rhabdomyolysis).
• nyt melanom 
• New melanoma
Forbedringer blev også set i ORR og der blev observeret en længere DoR i kombinatiosnarmen, sammenlignet med vemurafenib monoterapi (tabel 9). 
Improvements were also observed for ORR and a longer DoR was observed in the combination arm compared to vemurafenib monotherapy (Table 9).
Kontakt straks din læge, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får disse symptomer. 
Contact your doctor, pharmacist or nurse immediately if you get these symptoms.
• kraftig svedproduktion, nattesved 
• Increased sweating, night sweats
Vis dem om muligt Tafinlar- og trametinib-pakningerne med hver sin indlægsseddel. 
If possible, show them the Tafinlar and trametinib pack with each leaflet.
Fortæl det straks til lægen, hvis du får nogen af disse symptomer. 
Tell your doctor as soon as possible if you get any of these symptoms.
delavirdine, efavirenz, fosamprenavir, lopinavir, nelfinavir, tipranavir, saquinavir og atazanavir 
efavirenz, fosamprenavir, lopinavir, nelfinavir, tipranavir, saquinavir and atazanavir
• nedsat appetit 
• Decreased appetite
Tafinlar indeholder: - Aktivt stof: dabrafenib. 
What Tafinlar contains - The active substance is dabrafenib.
• lægemidler til behandling af svampeinfektioner, fx ketoconazol, itraconazol, voriconazol og posaconazol 
• medicines to treat fungal infections, such as ketoconazole, itraconazole, voriconazole and posaconazole
I et klinisk interaktionsstudie faldt Cmax og AUC-værdien af oralt midazolam (et CYP3A4-substrat) med henholdsvis 47 % og 65 % ved samtidig administration af gentagne doser af dabrafenib. 
In a clinical drug interaction study, Cmax and AUC of oral midazolam (a CYP3A4 substrate) decreased by 47% and 65%, respectively with co-administration of repeat-dose dabrafenib.
Rødt jernoxid (E 172) Titandioxid (E 171) Hypromellose (E 464) 
Red iron oxide (E172) Titanium dioxide (E171) Hypromellose (E464)
Dabrafenib absorberes oralt, og den maksimale plasmakoncentration nås med en mediantid på 2 timer efter dosering. 
Dabrafenib is absorbed orally with median time to achieve peak plasma concentration of 2 hours post-dose.
Grad (CTC-AE)* Anbefalede justeringer af dabrafenib-dosis Anvendt som monoterapi eller i kombination med trametinib 
Grade (CTC-AE)* Recommended dabrafenib dose modifications Used as monotherapy or in combination with trametinib
• usædvanligt hårtab eller udtyndning af håret 
• Unusual hair loss or thinning
• visse calciumantagonister, som bruges til at behandle højt blodtryk, fx diltiazem, felodipin, 
• some calcium channel blockers, used to treat high blood pressure, such as diltiazem,
Blodprøver med komplet hæmatologi og kemi bør foretages når det anses for klinisk indiceret. 
Complete blood cell counts and blood chemistry should be performed as clinically indicated.
I kliniske studier er der rapporteret oftalmologiske reaktioner, herunder uveitis, iridocyklitis og iritis hos patienter, behandlet med dabrafenib som monoterapi og i kombination med trametinib. 
In clinical trials ophthalmologic reactions, including uveitis, iridocyclitis and iritis, have been reported in patients treated with dabrafenib as monotherapy and in combination with trametinib.
Nedsat LVEF er rapporteret hos 6 % (65/1076) af patienterne i den integrerede sikkerhedspopulation med dabrafenib i kombination med trametinib. 
Decreased LVEF has been reported in 6% (65/1076) of patients in the integrated safety population of dabrafenib in combination with trametinib.
• allergiske reaktioner (overfølsomhed) 
• Allergic reactions (hypersensitivity)
Trametinib-dosis* Kun ved anvendelse i kombination med dabrafenib 
Trametinib dose* Only when used in combination with dabrafenib
I kombinerede studier af fertiliteten hos hunner og den embryonale og embryoføtale udvikling hos rotter blev antallet af corpora lutea i ovarierne reduceret hos drægtige hunrotter ved 300 mg/kg/dag (ca. 3 gange den kliniske eksponering hos mennesker baseret på AUC), men der var ingen effekter på brunstcyklus, parrings- eller fertilitetsindekserne. 
In combined female fertility, early embryonic and embryo-foetal development studies in rats numbers of ovarian corpora lutea were reduced in pregnant females at 300 mg/kg/day (approximately 3 times human clinical exposure based on AUC), but there were no effects on oestrous cycle, mating or fertility indices.
Forbedringer blev også set i samlet responsrate (ORR) og der blevobserveret en længere responsvarighed (DoR) i kombinationsarmen, sammenlignet med dabrafenib monoterapi (tabel 7). 
Improvements were also observed for overall response rate (ORR) and a longer duration of response (DoR) was observed in the combination arm compared to dabrafenib monotherapy (Table 7).
Hvis en patient kaster op efter at have taget dabrafenib, skal patienten ikke tage en ny dosis, men vente til den næste planlagte dosis. 
If a patient vomits after taking dabrafenib, the patient should not retake the dose and should take the next scheduled dose.
Der blev observeret fokal arteriel/perivaskulær inflammation i forskellige væv hos mus, og der blev observeret en øget incidens af degeneration af arterierne i leveren og spontan kardiomyocytdegeneration med inflammation (spontan kardiomyopati) hos rotter (ved ≥ 0,5 og 0,6 gange den kliniske eksponering for henholdsvis rotter og mus). 
Focal arterial/perivascular inflammation in various tissues was observed in mice and an increased incidence of hepatic arterial degeneration and spontaneous cardiomyocyte degeneration with inflammation (spontaneous cardiomyopathy) was observed in rats (≥0.5 and 0.6 times clinical exposure for rats and mice respectively).
I MEK115306-studiet med dabrafenib-monoterapi forekom kutane planocellulære karcinomer (herunder dem, der er klassificeret som keratoakantom eller blandet keratoakantom-undertype) hos 10 % af patienterne, og ca. 70 % af tilfældene forekom inden for de første 12 behandlingsuger med en mediantid til indtræden på 8 uger. 
For dabrafenib monotherapy in study MEK115306, cutaneous squamous cell carcinomas (including those classified as keratoacanthoma or mixed keratoacanthoma subtype) occurred in 10% of patients and approximately 70% of the events occurred within the first 12 weeks of treatment with a median time to onset of 8 weeks.
Hvis der opstår tegn og symptomer, der tyder på SCARs, skal dabrafenib og trametinib seponeres. 
If signs and symptoms suggestive of SCARs appear, dabrafenib and trametinib should be withdrawn.
Dabrafenib kan forringe fertiliteten hos mænd og kvinder, da der er set uønskede effekter på han- og hundyrs reproduktionsorganer (se pkt. 
Dabrafenib may impair male and female fertility as adverse effects on male and female reproductive organs have been seen in animals (see section 5.3).
Andre behandlingsmuligheder skal derfor overvejes, inden patienter, der tidligere har været behandlet med en BRAF-hæmmer, behandles med kombinationen. 
Therefore, other treatment options should be considered before treatment with the combination in this prior BRAF inhibitor treated population.
Fortæl det straks til lægen, hvis du under behandlingen får følgende symptomer på øjenproblemer: sløret syn, nedsat syn eller andre ændringer i synet, farvede prikker i synsfeltet eller ser haloer (uskarpe konturer omkring genstande). 
Tell your doctor immediately if you get the following symptoms of eye problems: blurred vision, loss of vision or other vision changes, coloured dots in your vision or halos (seeing blurred outline around objects) during your treatment.
Den anbefalede dosis af trametinib, anvendt i kombination med Tafinlar, er 2 mg en gang dagligt. 
The recommended dose of trametinib, when used in combination with Tafinlar, is 2 mg once a day.
Dabrafenib er en enzyminduktor og fremmer syntetiseringen af mange lægemiddel-metaboliserende enzymer herunder CYP3A4, CYP2C and CYP2B6 og kan øge syntesen af transportører. 
Dabrafenib is an enzyme inducer and increases the synthesis of drug-metabolising enzymes including CYP3A4, CYP2Cs and CYP2B6 and may increase the synthesis of transporters.
Pankreatit Colitis 
Pancreatitis Colitis
En gynækologisk undersøgelse (for kvinder) og en rektal undersøgelse anbefales også før behandlingsstart og ved behandlingens afslutning. 
Pelvic examinations (for women) and anal examinations are also recommended before and at the end of your treatment.
Der bør udvises forsigtighed, og intensiveret INR (international normaliseret ratio)-monitorering anbefales, når dabrafenib bruges samtidigt med warfarin samt ved seponering af dabrafenib (se pkt. 
Caution should be exercised and additional International Normalised Ratio (INR) monitoring is recommended when dabrafenib is used concomitantly with warfarin and at discontinuation of dabrafenib (see section 4.5).
Brug ikke Tafinlar efter den udløbsdato, der står på beholderens etiket og pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned. 
Do not take Tafinlar after the expiry date (EXP) which is stated on the bottle label and the carton.
Ikke-kutane maligniteter blev rapporteret hos 1 % (6/586) af patienterne i den integrerede sikkerhedspopulation med dabrafenib-monoterapi og hos < 1 % (8/1076) af patienterne i den integrerede sikkerhedspopulation med dabrafenib i kombination med trametinib. 
Non-cutaneous malignancies were reported in 1% (6/586) of patients in the integrated safety population of dabrafenib monotherapy, and <1% (8/1076) of patients in the integrated safety population of dabrafenib in combination with trametinib.
En farmakokinetisk populationsanalyse tyder på, at let nedsat nyrefunktion ikke påvirker clearance af oralt dabrafenib. 
A population pharmacokinetic analysis suggests that mild renal impairment does not affect oral clearance of dabrafenib.
investigators vurdering) b - Samlet responsrate = samlet respons + partiel respons c - Responsvarighed d - På rapporteringstidspunktet var størstedelen af responserne (investigatorvurderede) stadig bestående (59 % af dabrafenib+trametinib og 42% af vemurafenib) 
d a - Progression-free survival (investigator assessed) b - Overall Response Rate = Complete Response + Partial Response c - Duration of response d - At the time of the reporting the majority (59% of dabrafenib+trametinib and 42% of vemurafenib) of investigator-assessed responses were still ongoing NR = Not reached
• Hypnotika (fx diazepam, midazolam, zolpidem) 
• Hypnotics (e.g. diazepam, midazolam, zolpidem)
• forhøjet blodtryk (hypertension) 
• High blood pressure (hypertension)
Hvis feberen er forbundet med andre svære tegn eller symptomer, bør behandlingen med dabrafenib genoptages med en reduceret dosis og efter klinisk behov, når feberen er ophørt (se pkt. 
If fever is associated with other severe signs or symptoms, dabrafenib should be restarted at a reduced dose once fever resolves and as clinically appropriate (see section 4.2).
Kun patienter med tumorer med BRAF V600E- eller V600K-mutationer var egnede til forsøgsdeltagelse. 
Only subjects with BRAF V600E or V600K mutation positive tumours were eligible for study participation.
Kombinationen med 2 mg trametinib en gang daglig og 150 mg dabrafenib to gange dagligt viste begrænset klinisk aktivitet hos patienter, der var progredieret på en BRAF-hæmmer. 
The trametinib 2 mg once daily and dabrafenib 150 mg twice daily combination demonstrated limited clinical activity in patients who had progressed on a BRAF inhibitor.
Der er rapporteret pankreatitis hos < 1 % af de patienter, der blev behandlet med dabrafenib som monoterapi og i kombination med trametinib i kliniske forsøg med inoperabelt eller metastatisk melanom, og hos ca. 4 % af de patienter, der blev behandlet med dabrafenib i kombination med trametinib det i kliniske forsøg med NSCLC. 
Pancreatitis has been reported in <1% of patients treated with dabrafenib as monotherapy and in combination with trametinib in unresectable or metastatic melanoma clinical trials and about 4% of patients treated with dabrafenib in combination with trametinib in the NSCLC clinical trial.
Induktionen synes at starte efter 3 dages gentagen dosering med dabrafenib. 
Onset of induction is likely to occur after 3 days of repeat dosing with dabrafenib.
Brug af anden medicin sammen med Tafinlar 
Other medicines and Tafinlar
Tabel 3 Bivirkninger rapporteret i den integrerede sikkerhedspopulation med dabrafenib monoterapi i studierne BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220 og BRF112680 (n = 578) 
Table 3 Adverse reactions reported in the integrated safety population of dabrafenib monotherapy in the studies BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220, and BRF112680 (n=578)
Hos mus blev observeret hepatiske effekter, herunder hepatocellulær nekrose og inflammation (ved ≥ 0,6 gange den kliniske eksponering). 
Hepatic effects, including hepatocellular necrosis and inflammation, were observed in mice (≥0.6 times clinical exposure).
• inflammation i tarmene (colitis) 
• Inflammation of the intestines (colitis)