natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Det bemærkes endvidere, at der til denne indikation findes andre anerkendte midler, herunder protonpumpehæmmere og H2-receptorantagonister, for hvilke der er påvist et klart positivt benefit/risk-forhold ved akut og kronisk anvendelse. 
It is also noted that there are other well-established agents available for this indication, including proton pump inhibitors and H2 receptor antagonists, for which a positive benefit-risk balance has been clearly demonstrated for acute and chronic use.
Der findes begrænsede data om virkningen af orale flydende formuleringer sammenlignet med tabletter. 
Limited data exists on the onset of action of oral liquid formulations in comparison with tablets.
• Orale flydende formuleringer til anvendelse hos børn skal være forsynet med en egnet doseringsenhed (f.eks. en oral sprøjte med målestreger) for at sikre en nøjagtigt afmålt dosis og undgå accidentel overdosering. 
• Oral liquid formulations intended to be used in children must be supplied with an appropriate measuring device (e.g. graduated oral syringe) to ensure accurate measuring of the dose and avoid accidental overdosing.
Ud over den neurologiske risiko er der risiko for kardiovaskulære bivirkninger, herunder sjældne, men potentielt alvorlige reaktioner som bradykardi, atrioventrikulært blok og hjertestop, der hovedsagelig beskrives i forbindelse med intravenøse formuleringer. 
In addition to the neurological risk, there is also a risk of occurrence of cardiovascular adverse events including rare but potentially serious reactions such as bradycardia, atrioventricular block, cardiac arrest, mainly reported with the formulations for intravenous use.
• Indførelse af særlige advarsler og forsigtighedsregler, hovedsagelig vedrørende ekstrapyramidale bivirkninger 
• Inclusion of specific warnings and precautions, mainly regarding the extrapyramidal adverse events.
Det bemærkes, at oversigten udarbejdet af Jantunen et al. beskriver de anvendte lave doser af metoclopramid (20-80 mg) som “utilstrækkelige” og konkluderer, at dette muligvis ikke er velegnet som sammenligningsstof til 5-HT3-receptorantagonister. 
Of note, the review by Jantunen et al. describes the low metoclopramide doses used (20-80mg) as ‘inadequate' and concludes that this may not be an appropriate comparator for 5-HT3 receptor antagonists.
Der er ikke forelagt data til dokumentation af virkningen af metoclopramid i den nødvendige behandlingstid, men der er evidens for, at ovennævnte risici øges ved langvarig behandling. 
There is no data submitted to support the efficacy of metoclopramide in the required treatment duration, but there is evidence that the above mentioned risks are increased with prolonged treatment.
• udvalget vurderede samtlige forelagte data om virkningen og sikkerheden af metoclopramid, 
• The Committee considered the totality of the data submitted in support of the efficacy and safety of metoclopramide.
Heraf fremgår, at doseringens nøjagtighed og reproducerbarhed er et problem navnlig ved formuleringer med høj koncentration og i det mindste delvis kan forklare indberetningerne om accidentel overdosering hos den pædiatriske population. 
This raises an issue of dose accuracy and reproducibility, particularly with high concentration formulations, and may explain at least partially the reason behind the reports of accidental overdose in the paediatric population.
o ikke er positivt til “forstyrrelser i den gastrointestinale motilitet, herunder gastroparese” 
o Is not favourable for ‘gastrointestinal motility disorders, including gastroparesis'
Doser, administrationsveje og behandlingsvarigheder for metoclopramid i disse undersøgelser er ikke altid overensstemmende, og der blev kun fundet én særlig dosisfastsættelsesundersøgelse (ved postoperativ kvalme og opkastning). 
The doses, routes of administration and treatment durations of metoclopramide used in these studies are not always consistent, and only one specific dose-finding study was identified (in PONV).
For indikationen adjuvans til kirurgiske og radiologiske procedurer findes der kun meget begrænsede data om virkning, og de eksisterende data er ikke samstemmende. 
For the indication adjuvant to surgical and radiological procedures, very limited efficacy data exists, and the existing data is not consistent.
Skønt der i nogle tilfælde er godkendt et højdosisregime (2-10 mg/kg/dag) til forebyggelse af akut stråleterapiinduceret kvalme og opkastning, er der også udført undersøgelser med en dosering på 10 mg tre gange dagligt, og virkningen af denne dosering bliver ikke betvivlet. 
While in some cases a high dose regimen (2-10mg/kg/day) is approved for prevention of acute RINV, studies have been conducted using 10 mg three times a day and the efficacy of this posology is not questioned.
Både gastroøsofagealt reflukssygdom og dyspepsi kan være kroniske sygdomme, hvorfor de eksisterende data ikke kan anses for fyldestgørende at underbygge anvendelsen ved disse indikationer. 
Both gastroesophageal reflux disease and dyspepsia may be chronic diseases, and therefore existing data cannot be considered sufficient to support the use in these indications.
Gastrointestinale motilitetsforstyrrelser 
Gastrointestinal motility disorders
Begrundelse for inddragelse af markedsføringstilladelsen/ændring af betingelserne for markedsføringstilladelsen 
Grounds for the revocation / variation to the terms of the marketing authorisation
Efter gennemgang af de forelagte data finder CHMP, at der foruden ændringer af produktinformationen med henblik på anvendelse af mindste effektive dosis og begrænset behandlingsvarighed er behov for følgende tiltag for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af lægemidlet: 
The CHMP, having considered the data submitted, is of the opinion that in addition to product information amendments which include the use of the minimum effective dose and the limitation of treatment duration, the following risk minimisation activities are necessary for the safe and effective use of the medicinal product:
Som nævnt er der ingen evidens for, at doser over 10 mg resulterer i større virkning. 
As previously described, there is no evidence that doses above 10mg result in higher efficacy.
De vurderede undersøgelser synes at vise, at metoclopramid reducerer den gastriske passagetid, men dette resulterede ikke i et klinisk meningsfyldt udfald (den tid, der medgår til at udføre undersøgelsen). 
The studies assessed seem to indicate that metoclopramide reduces gastric transit time, but this did not translate into a clinically meaningful outcome (time taken to complete the examination).
Metoclopramid har længe været optaget i British National Formulary for children (BNFc), der er blevet valideret med ny evidens, retningslinjer for bedste praksis og rådgivning fra et net af kliniske eksperter. 
Metoclopramide has long been included in the British National Formulary for children (BNFc), which has been validated against emerging evidence, best practice guidelines and advice from a network of clinical experts.
Den foreliggende evidens fra små enkeltdosisundersøgelser tyder på, at clearance af metoclopramid er væsentligt nedsat hos patienter med levercirrose. 
The available evidence from small single dose studies suggests that metoclopramide clearance is substantially reduced in patients with hepatic cirrhosis.
I sin udtalelse fra juli 2013 anbefalede CHMP desuden, at orale flydende formuleringer leveres med en egnet doseringsanordning såsom en oral sprøjte med målestreger. 
In its July 2013 opinion, the CHMP also recommended that oral liquid formulations be supplied with an appropriate measuring device such as a graduated oral syringe.
Udvalget tog desuden i betragtning, at risikoen for accidentel overdosering og tilknyttede bivirkninger hos børn kan mindskes ved begrænsning af den maksimale koncentration af orale flydende formuleringer, 
The Committee also considered that the risk of unintentional overdose and associated adverse events in children can be lowered by limiting the maximum concentration of oral liquid formulations.
Sådanne begrænsede og usammenhængende data giver ikke mulighed for en positiv konklusion om virkningen af metoclopramid ved denne indikation. 
On the basis of such limited and inconsistent data, it is not possible to conclude positively on the efficacy of metoclopramide in this indication.
I sin begrundelse for fornyet overvejelse hævdede indehaveren af markedsføringstilladelsen desuden, at det ved kvalme er lettere at indtage dråber end tabletter. 
In its grounds for re-examination, the MAH also argued that in case of nausea drops are easier to swallow than tablets.
De fleste tilfælde af accidentel overdosering fandt sted hos børn ved anvendelse af flydende orale formuleringer med høj koncentration. 
The majority of cases of accidental overdose occurred in children and involve the use of high concentration oral liquid formulations.
Det konstateres, at der i de fleste af tilfældene er anvendt flydende orale formuleringer med høj koncentration, der er godkendt som en række forskellige formuleringer (orale dråber, oral opløsning, syrup) med meget forskellig koncentration og en række forskellige administrationsanordninger. 
It is noted that the majority of cases involves the use of high concentration oral liquid formulations, which are currently approved under a number of different formulations (oral drops, oral solution, syrup) with very different concentrations and a range of administration devices.
I fravær af en godtgjort gavnlig virkning og i betragtning af sikkerhedsprofilen af metoclopramid anså udvalget benefit/risk-forholdet for metoclopramid til denne indikation for at være negativt. 
In the absence of an established benefit, and taking into account the safety profile of metoclopramide, the Committee considered that the benefit-risk balance of metoclopramide in this indication is negative.
For at minimere risikoen for overdosering hos børn foreslog indehaveren af markedsføringstilladelsen at tilføje anvisningen “til voksne” på etiketten til orale flydende formuleringer med koncentration > 1 mg samt en kontraindikation hos den pædiatriske population. 
In order to minimise the risk of overdose in children, the MAH proposed to add the statement ‘for adults' in the label of oral liquid formulations with concentration > 1 mg/ml, and a contraindication in the paediatric population.
Som konklusion fandt udvalget, at orale flydende formuleringer med koncentration 1 mg/mg er egnet til alle de nævnte situationer, og at rådighed over højere koncentrationer for den pædiatriske population medfører risiko for overdosering, som næppe kan forventes ophævet ved de foreslåede ændringer i produktinformationen. 
In conclusion, the Committee considered that oral liquid formulations with concentration 1 mg/ml are suitable for all situations mentioned, and that the availability of higher concentrations carries a risk of overdose in the paediatric population that is unlikely to be resolved by the proposed changes to the product information.
Metoclopramid krydser blod-hjernebarrieren og er forbundet med ekstrapyramidale forstyrrelser og andre alvorlige neurologiske bivirkninger, der navnlig er et problem hos børn. 
Metoclopramide crosses the blood-brain barrier and is associated to extrapyramidal disorders and other serious neurological adverse events, which are of particular concern in children.
• udvalget bemærkede desuden, at den terapeutiske indikation “forebyggelse af akut kemoterapiinduceret kvalme og opkastning” er underbygget med data, der viser virkning, men kræver brug af høje doser, 
• The Committee also noted that the data supporting the therapeutic indication ‘prevention of acute chemotherapy induced nausea and vomiting' is indicative of efficacy but requires the use of high doses.
• Adjuvans til kirurgiske og radiologiske procedurer Hvert produkt er godkendt til en eller flere af disse indikationer, og i nogle tilfælde er indikationen begrænset til voksne og/eller børn. 
Each individual product is authorised for one or more of these indications, and in some cases the indication is specific to adults and/or children.
Det er derfor hensigtsmæssigt at undgå anvendelse af metoclopramid under amning. 
Therefore it would be appropriate not to use metoclopramide during breastfeeding.
For disse indikationer anså udvalget derfor benefit/risk-forholdet for at være positivt. 
Therefore, for these indications the Committee considered the benefitrisk balance to be positive.
Udvalget konkluderede som følge heraf, at benefit/risk-forholdet for lægemidler indeholdende metoclopramid fortsat er positivt under forudsætning af de anbefalede ændringer af produktinformationen og risikominimeringsforanstaltninger. 
The Committee, as a consequence, concluded that the benefit-risk balance of metoclopramidecontaining medicinal products remains positive, taking into account the changes to the product information and risk minimisation measures recommended.
Der er imidlertid konstateret enkelte tilfælde af ekstrapyramidale reaktioner hos nyfødte, som blev eksponeret for metoclopramid før fødslen. 
However, a few cases of extrapyramidal reactions in newborns exposed to metoclopramide before delivery have been identified.
For patienter med lav risiko for emese er det ifølge BNFc ofte effektivt at fortsætte forbehandlingen med metoclopramid i op til 24 timer efter kemoterapi. 
According to the BNFc, in patients at low risk of emesis, pre-treatment with metoclopramide continued for up to 24 hours after chemotherapy is often effective.
Udvalget tog forslaget fra indehaveren af markedsføringstilladelsen til efterretning, men hæftede sig ved, at skønt orale flydende formuleringer med høj koncentration ikke er specielt godkendt til pædiatrisk anvendelse, er de forbundet med risici for denne population. 
The Committee noted this proposal from the MAH, but it also took note of the fact that, even if not specifically approved for paediatric use, high concentration oral liquid formulations are associated with risks in this population.
Indehaveren af markedsføringstilladelsen fandt i sin begrundelse, at for orale opløsninger er en koncentration på 4 mg/ml for høj for børn, og at der er risiko for overdosering hos denne population. 
The MAH considered in its grounds that for oral liquid solutions a concentration of 4 mg/ml is too high for children and that there is a risk of overdose in this population.
CHMP fandt, at formuleringer med koncentrationen 1 mg/ml er egnede til de patienter, der foretrækker en oral flydende formulering frem for en fast lægemiddelform. 
The CHMP considered that formulations with concentration 1mg/ml are suitable for those patients that may prefer an oral liquid formulation to a solid pharmaceutical form.
Indehaveren af markedsføringstilladelsen fremlagde ikke data til støtte for ovenstående påstande. 
No data was submitted by the MAH in support of the above claims.
Gastroparese er i mange tilfælde en kronisk sygdom, der kræver langvarig behandling, hvorfor de eksisterende data ikke findes at underbygge anvendelsen til denne indikation. 
Gastroparesis is often a chronic disorder, for which long term treatment is necessary, therefore existing data cannot be considered supportive of the use in this indication.
Til denne indikation indledes forebyggende behandling før kemoterapi sædvanligvis med en 5-HT3-receptorantagonist, efterfulgt af metoclopramid (sædvanligvis oralt) i yderligere 2448 timer. 
For this indication, prophylaxis is usually initiated with a 5-HT3 receptor antagonist before chemotherapy and is followed by metoclopramide (usually oral) prescribed for a further 24-48 hours.
Der findes kun meget begrænsede data til støtte for virkningen af metoclopramid til denne indikation, og de eksisterende data er ikke samstemmende. 
Very limited data exists in support of the efficacy of metoclopramide in this indication, and the existing data is not consistent.
For størstedelen af indikationerne foreligger der kliniske data til vurdering af doseringen 10 mg tre gange dagligt. 
For the majority of the indications, there is clinical data evaluating the efficacy of the posology of 10 mg three times a day.
Metoclopramid fandtes at forbedre ventrikeltømningen og lindre symptomerne ved korttidsbehandling af diabetisk og idiopatisk gastroparese mere end placebo, men på langt sigt sås ikke vedholdende gavnlig virkning. 
While metoclopramide was found to improve gastric emptying and relieve symptoms in diabetic and idiopathic gastroparesis in short term treatment when compared to placebo, no consistent benefit was observed in the long term.
De forelagte data om virkningen af metoclopramid ved postoperativ kvalme og opkastning viser sammenlignelig virkning med andre aktive stoffer, der er godkendt til denne indikation. 
The data presented in support of the effect of metoclopramide in post-operative nausea and vomiting indicates that it has similar efficacy to other active substances authorised in this indication.
Udvalget fandt derfor, at det er en vigtig risikominimeringsforanstaltning at begrænse den maksimale koncentration af flydende orale formuleringer til 1 mg/ml, at sørge for klare anvisninger i produktinformationen om doseringen til pædiatriske patienter og for, at sådanne flydende orale formuleringer leveres med en velegnet doseringsanordning såsom en oral sprøjte med målestreger. 
Therefore the Committee considered that it is an important risk minimisation measure to restrict the maximum concentration of oral liquid formulations to 1 mg/ml, to ensure that clear instructions are given in the product information on posology for paediatric patients and that these oral liquid formulations are supplied with an appropriate measuring device such as a graduated oral syringe.
De anbefalede dosisreduktioner på 50 % og 75 % ved henholdsvis nedsat leverfunktion og nedsat nyrefunktion kan begge let opnås med flydende formuleringer i styrken 1 mg/ml. 
Both the 50% and the 75% dose reductions recommended, respectively, in hepatic and renal impairment are easily achievable with the 1 mg/ml liquid formulations.
Den foreliggende evidens vedrørende CYP2D6-polymorfier tyder sammen med data om interaktioner med CYP2D6-hæmmere på, at hæmning af denne metaboliseringsvej som følge af polymorfier eller farmakokinetisk interaktion med andre lægemidler kan have potentiel klinisk betydning, selv om CYP2D6-metabolisering ikke er den vigtigste metaboliseringsvej for metoclopramid. 
The available evidence in relation to CYP2D6 polymorphisms, when taken together with the data on interactions with CYP2D6 inhibitors, is suggestive that whilst CYP2D6 metabolism is not the main metabolic pathway for metoclopramide, the inhibition of this pathway due to polymorphisms or pharmacokinetic interactions with other drugs may potentially be clinically significant.
• I betragtning af de foreliggende data konkluderede udvalget desuden, at benefit/riskforholdet for produkter indeholdende metoclopramid: 
• In view of the available data the Committee also concluded that the benefit-risk balance of metoclopramide-containing products:
o positivt hos voksne til “symptomatisk behandling af kvalme og opkastning ved migræne” (parenteral administration) og “symptomatisk behandling af kvalme og opkastning ved migræne, herunder kvalme og opkastning ved akut migræne. 
o Is favourable in adults for ‘symptomatic treatment of nausea and vomiting, including acute migraine induced nausea and vomiting' (parenteral route) and ‘symptomatic treatment of nausea and vomiting, including acute migraine induced nausea and vomiting.
Til terapeutiske indikationer såsom forsinket kemoterapiinduceret kvalme og opkastning, forebyggelse af stråleterapiinduceret kvalme og opkastning, forebyggelse af postoperativ kvalme og opkastning samt symptomatisk behandling af kvalme og opkastning, herunder kvalme og opkastning ved migræne, viser dataene virkning ved lave doser (10 mg tre gang dagligt), hvilket minimerer risikoen for alvorlige neurologiske bivirkninger. 
For therapeutic indications such as delayed CINV, prevention of RINV, prevention of PONV and symptomatic treatment of nausea and vomiting including migraine induced nausea and vomiting, data is indicative of efficacy at low doses (10mg, three times daily) which minimise the risk of serious neurological adverse reactions.
På baggrund af de begrænsede behandlingsalternativer for den pædiatriske population i dette scenarie kan det være acceptabelt at bibeholde indikationen forsinket kemoterapiinduceret kvalme og opkastning som andetvalgsbehandling trods de manglende pålidelige data om virkning. 
Given the limited therapeutic alternatives for the paediatric population in this setting, it may be acceptable that delayed CINV is retained as a second line option despite the lack of robust efficacy data.
For indikationen akut kemoterapiinduceret kvalme og opkastning foreligger der en del data, der viser virkning, man der kræves høje intravenøse doser af metoclopramid, som indebærer højere risici ikke kun for neurologiske, men også kardiovaskulære bivirkninger (herunder hjertestop). 
For the indication acute CINV, while there is some data indicative of efficacy, it requires the intravenous use of high doses of metoclopramide which carry higher risks not only of neurological but also cardiovascular adverse reactions (including cardiac arrest).
Vedrørende forsinket kemoterapiinduceret kvalme og opkastning tilsluttede udvalget sig den tidligere vurdering: De begrænsede data viser, at metoclopramid er inferiørt i forhold til 5-HT3receptorantagonister. 
With regards to the delayed CINV, the Committee agreed with the previous assessment that the data is limited and shows that metoclopramide is inferior to 5-HT3 receptor antagonists.
Når det anvendes ved moderat emetisk kemoterapi synes det at være effektivt i doser fra 30 til 60 mg. 
When administered for moderately emetic chemotherapy, doses ranging from 30 to 60mg appear to be effective.
Disse data er mere overensstemmende og viser, at metoclopramid i disse orale doser har en virkning svarende til 5-HT3receptorantagonisters. 
This body of data is more consistent and indicates similar efficacy for these doses of metoclopramide given orally to the efficacy of 5-HT3 receptor antagonists.
Indehaveren af markedsføringstilladelsen fandt, at orale flydende formuleringer med koncentration over 1 mg/ml fortsat er nyttige til voksne patienter hvad angår doseringen (med en mere koncentreret opløsning kræves færre dråber for at opnå den tilsigtede dosis) og hvad angår bekvem administration sammenlignet med tabletter. 
The MAH considered that oral liquid formulations with concentration higher than 1 mg/ml continue to be useful for adult patients, in terms of dosing (less number of drops are necessary to achieve the intended dose with a higher concentration solution) and in terms of easiness of administration vis-à-vis tablets.
Data efter markedsføring tyder på utilsigtet fejlanvendelse af disse formuleringer (orale dråber, oral opløsning, sirup), som er godkendt i en række høje koncentrationer og med en række doseringsanordninger, der potentielt kan medføre administration af utilsigtet høje doser. 
Post marketing data is suggestive of unintended misuse of these formulations (oral drops, oral solution, syrup), approved under a range of concentrations and with a range of administration devices potentially leading to the inadvertent administration of doses higher than intended.
Indehaveren af markedsføringstilladelsen tilsluttede sig ikke CHMP's anbefalinger om tilbagekaldelse af orale væskeformige formuleringer med en koncentration over 1 mg/ml. 
The MAH disagreed with the CHMP recommendation for revocation of oral liquid formulations with concentration higher than 1 mg/ml.
Både Jantunen-metaanalysen og de vurderede randomiserede kliniske undersøgelser viser, at hvad enten metoclopramid administreres intravenøst eller oralt, er det vedholdende inferiørt i forhold til 5-HT3-receptorantagonister til forebyggelse af akut kemoterapiinduceret kvalme og opkastning ved stærkt eller moderat emetogen kemoterapi. 
Based on data from both the Jantunen meta-analysis and the randomised clinical studies assessed, metoclopramide administered intravenously or orally is consistently inferior to 5-HT3 receptor antagonists for prevention of acute CINV for highly or moderately emetogenic chemotherapy.