natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Xigris bør gives af erfarne læger på sundhedscentre, der besidder kvalifikationerne til at behandle patienter med svær sepsis. 
Xigris should be used by experienced doctors in institutions skilled in the care of patients with severe sepsis.
Hvad er Xigris? 
What is Xigris?
Til indgivelse af Xigris tilrådes det at anvende en infusionspumpe for at sikre god kontrol med infusionshastigheden. 
Giving Xigris using an infusion pump is the recommended way to ensure that infusion rates are well controlled.
Xigris anvendes som supplement til bedste standardbehandling dvs. antibiotika, lægemidler, der støtter organfunktionen og indlæggelse på specialafdeling, når to eller flere af patientens organer svigter. 
Xigris is used when the patient has two or more organs failing, in addition to best standard care such as antibiotics, medicines to support the organs and treatment in a specialised unit.
• i PROWESS-undersøgelsen blev Xigris sammenlignet med placebo (en virkningsløs behandling) 
• in the PROWESS study, Xigris was compared with placebo (dummy treatment) in 1,690 patients;
• i ADDRESS-undersøgelsen blev Xigris sammenlignet med placebo hos næsten 3 000 patienter, 
• in the ADDRESS study, Xigris was compared with placebo in almost 3,000 patients who were at a lower risk of death than in the first two studies.
Hvad anvendes Xigris til? 
What is Xigris used for?
Hvordan blev Xigris undersøgt? 
How has Xigris been studied?
Hvordan anvendes Xigris? 
How is Xigris used?
Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Xigris? 
What benefit has Xigris shown during the studies?
Hvordan virker Xigris? 
How does Xigris work?
Der blev desuden ikke iagttaget signifikante forskelle i nogen af de sekundære endepunkter. 
No significant differences were also observed in any of the secondary endpoints.
Eftersom 
Whereas
Europa-Kommissionen anmodede agenturet om at udtale sig om, hvorvidt markedsføringstilladelserne for disse produkter burde opretholdes, ændres, suspenderes eller inddrages. 
The European Commission requested the Agency to give its opinion on whether the marketing authorisation for these products should be maintained, varied, suspended or withdrawn.
Foranstaltninger til risikominimering 
Risk minimisation measures
Resultaterne af SIGNIFY-undersøgelsen blev offentliggjort4 mens denne gennemgang foregik og vil blive omhandlet i det følgende. 
The results of the SIGNIFY study were published4 while this review was ongoing and are discussed below.
Da den absolutte risiko er baseret på 69 hændelser, er der kun begrænset mulighed for yderligere analyse til identifikation af de medvirkende risikofaktorer. 
As the absolute risk is based on 69 events, the possibilities for further analysis to identify the contributing risk factors are limited.
Produktinformationen for Corlentor og Procoralan blev revideret, så den indeholder følgende: 
The Product Information for Corlentor and Procoralan was revised to include the following:
• Skærpelse af anbefalingen om ikke at overskride den godkendte dosering. 
• Reinforcement of the recommendation not to exceed the authorised posology.
Endepunktets enkelte komponenter var ikke signifikant forhøjet. 
The individual components of the endpoint were not significantly increased.
Begrundelse for anbefalingen 
Grounds for the recommendation
Ivabradin var desuden forbundet med væsentligt højere risiko for bradykardi. 
Ivabradine was also associated with a significantly higher risk of bradycardia.
Efter tre til fire ugers behandling kan dosis øges til 7,5 mg to gange dagligt afhængigt af den terapeutiske respons. 
After three to four weeks of treatment, the dose may be increased to 7.5 mg twice daily depending on the therapeutic response.
Hyppigheden af atrieflimren var større end beskrevet i den nuværende produktinformation. 
The frequency of atrium fibrillation (AF) was higher than currently described in the product information.
Dette understreger nødvendigheden af at overholde den gældende godkendte dosering. 
This highlights the need to comply with the currently authorized posology.
- Detaljeret redegørelse for de videnskabelige afvigelser fra PRAC's anbefaling 
2 - Detailed explanation of the scientific differences from PRAC recommendation
Der blev desuden indført yderligere præciseringer i brevet til sundhedspersoner (DHPC). 
Additional clarifications were also introduced in the DHPC.
Den gavnlige virkning af symptomatisk bedring af angina anses for klinisk relevant. 
The beneficial effect of symptomatic improvement of angina is considered of clinical relevance.
Andre faktorer kunne ikke direkte sættes i forbindelse med højere kardiovaskulær risiko. 
Other factors could not be directly related to a higher CV risk.
Videnskabelig drøftelse 
Scientific discussion
Samlet konklusion 
Overall conclusion
Indehaveren af markedsføringstilladelsen anmodes om inden for de aftalte frister at indsende den endelige protokol for undersøgelsen af lægemiddelanvendelse. 
The MAH is requested to submit within the agreed timelines, the final study protocol of the drug utilisation study.
Ingen af de faktorer, der blev påvist i SIGNIFY-undersøgelsen, havde betydning for den gavnlige virkning af ivabradin, der blev iagttaget i SHIFT-undersøgelsen. 
None of the factors identified in the SIGNIFY study had an impact on the beneficial effect of ivabradine observed in the SHIFT study.
Den potentielle betydning af resultaterne fra SIGNIFY for indikationen hjerteinsufficiens blev taget i betragtning, men de to populationer afviger væsentligt med hensyn til underliggende kardial funktion og tilstedeværelse eller fravær af klinisk hjerteinsufficiens. 
The potential impact of the SIGNIFY results in the heart failure indication was considered, but the two populations are substantially different in terms of underlying cardiac function and presence or absence of clinical heart failure.
Behandlingen bør seponeres, hvis der ikke er bedring i anginasymptomerne i løbet af 3 måneder. 
Treatment should be discontinued if the symptoms of angina do not improve within 3 months.
Den højere dosis på 10 mg kan desuden tænkes at forklare den højere forekomst af bradykardi i SIGNIFY-undersøgelsen end i de andre store undersøgelser med ivabradin, BEAUTIFUL og SHIFT. 
In addition, the higher dose of 10 mg could clarify the higher incidence of bradycardia during the SIGNIFY study in comparison to other large studies with ivabradine, BEAUTIFUL and SHIFT.
Anvendelse af denne afskæringsværdi på grundlag af data fra BEAUTIFUL-undersøgelsen er en rimelig måde at ekskludere patienter med formodet højere risiko på. 
Applying such a cut-off based on data from the BEAUTIFUL study is a reasonable measure to exclude patients who are likely to be at higher risk.
Sikkerhedsprofilen var domineret af produktets allerede beskrevne bivirkninger, navnlig alle former for bradykardi (17,9 % for ivabradin mod 2,1 % for placebo) og fosfen (5,3 % for ivabradin mod 0,5 % for placebo). 
The safety profile was dominated by adverse reactions already described for the product, notably all forms of bradycardia (17.9% ivabradine vs 2.1% placebo) and phosphenes (5.3% ivabradine vs 0.5% placebo).
CHMP fandt det nødvendigt, at der i punkt 4.8 af produktresuméet indsættes en erklæring, som afspejler forekomsten af atrieflimren i SIGNIFY-undersøgelsen. 
The CHMP considered it necessary to introduce a statement in section 4.8 of the Summary of Product Characteristics reflecting the incidence of atrial fibrillation in the SIGNIFY study.
Desuden blev der anvendt lavere dosis og en anden titreringsmetode i SHIFT-undersøgelsen end i SIGNIFY-undersøgelsen. 
Also a lower dose and different titration method was used in the SHIFT study when compared to the SIGNIFY study.
Da det er vigtigt at sikre, at patienten ikke eksponeres for højere dosis af ivabradin end anbefalet, bør den eksisterende advarsel om sideløbende indtagelse af grapefrugtjuice skærpes for at undgå potentiel farmakokinetisk interaktion. 
Given the importance of ensuring that patient are not exposed to higher than recommended dose of ivabradine, the currently existing warning on concomitant intake of grapefruit juice should be strengthened to avoid a potential pharmacokinetic interaction.
Der var ingen signifikant forskel i forekomsten af det primære endepunkt mellem ivabradingruppen og placebogruppen (hhv. 6,8 % og 6,4 %, HR=1,08, 95 % SI [0,96; 1,20]; p=0,2). 
There was no significant difference in the incidence of the primary endpoint between the ivabradine group and the placebo group (6.8% and 6.4%, respectively; HR=1.08, 95% CI [0.96 -1.20]; p=0.2).
Ved opståen af atrieflimren under behandlingen bør fordelene og risiciene ved fortsat behandling med ivabradin nøje overvejes, 
If atrial fibrillation develops during treatment, the benefits and risks of continued treatment with ivabradine should be carefully reconsidered.
Den 30. april 2014 blev EMA af markedsføringstilladelsesindehaveren underrettet om de foreløbige resultater af SIGNIFY-undersøgelsen3. 
On 30 April 2014, the EMA received from the MAH a communication on the preliminary results of the SIGNIFY3 study.
Overordnet findes resultaterne af SIGNIFY-undersøgelsen derfor ikke at have betydning for indikationen hjerteinsufficiens. 
Therefore it is considered that overall, the results of the SIGNIFY study do not impact on the heart failure indication.
Efter gennemgang af PRAC's anbefaling tilsluttede CHMP sig anbefalingens overordnede videnskabelige konklusioner og begrundelse. 
Having reviewed the PRAC recommendation, the CHMP agreed with the overall scientific conclusions and grounds for recommendation.
Der blev udført flere præspecificerede undergruppeanalyser, og den eneste konstaterede signifikante interaktion var i forekomsten af det primære sammensatte endepunkt hos patienter med angina af CCS (Canadian Cardiovascular Society) klasse ≥ II. 
Several pre-specified subgroup analyses were performed and the only significant interaction identified was in the incidence of the primary composite endpoint in the angina Canadian Cardiovascular Society (CCS) class ≥ II patients.
Alligevel bør overvågningen af patienterne for atrieflimren styrkes. 
Nevertheless information monitoring of patients for AF needs to be reinforced.
• Samtidig indtagelse af grapefrugtjuice frarådes nu pga. potentialet for farmakokinetisk interaktion, der medfører øget eksponering for ivabradin. 
• Concomitant use of grapefruit juice is now not recommended due to the potential for a pharmacokinetic interaction resulting in increased exposure to ivabradine.
• PRAC bemærkede desuden en lille, men signifikant stigning i den kombinerede risiko for kardiovaskulær død og ikke-fatalt myokardieinfarkt hos en undergruppe af patienter med symptomatisk angina i SIGNIFY-undersøgelsen. 
• The PRAC also noted a small but significant increase of the combined risk of cardiovascular death and non-fatal myocardial infarction in a subgroup of symptomatic angina patients in the SIGNIFY study.
Ivabradin blev i februar 2012 godkendt i EU til behandling af hjerteinsufficiens på grundlag af SHIFT-undersøgelsen2. 
In February 2012, ivabradine was approved for the treatment of heart failure in the European Union based on the results of the SHIFT2 study.
• PRAC gennemgik alle oplysninger fra markedsføringstilladelsesindehaveren om sikkerheden og virkningen af ivabradin, herunder resultaterne af SIGNIFY-undersøgelsen, samt udtalelsen fra den videnskabelige rådgivende gruppe vedrørende kardiovaskulære sygdomme, 
• The PRAC reviewed all data presented by the MAH on the safety and efficacy of ivabradine, including the results of the SIGNIFY study, as well as the views expressed by the cardiovascular scientific advisory group.
Dette støttes yderligere af nogle af dataene, der viser, at der ved hjertefrekvens <50 slag pr. min. er tendens til større kardiovaskulær risiko. 
This is further supported by some of the data indicating that a heart rate <50 bpm is associated with a trend toward a higher CV risk.
I undersøgelsen anvendtes højere doser af ivabradin end de doser, der aktuelt anbefales i produktinformationen (startdosis i SIGNIFY: 7,5 mg to gange dagligt (for patienter over 75 år: 5 mg to gange dagligt), hvilket kunne øges til 10 mg to gange dagligt). 
This study used doses of ivabradine higher than the currently recommended in the product information (starting dose in SIGNIFY: 7.5 mg twice daily [5 mg twice daily if age>75 years], that could be increased up to 10 mg twice daily).
• PRAC konkluderede, at der er klinisk relevante fordele ved symptomatisk behandling af angina pectoris med ivabradin, 
• The PRAC concluded that there are clinically relevant benefits to the symptomatic treatment of angina pectoris with ivabradine.
Det er PRAC's opfattelse, at de doser, der blev anvendt i SIGNIFY-undersøgelsen, ikke fuldt ud forklarer disse resultater, 
The PRAC is of the opinion that the higher than approved dose used in the SIGNIFY study does not fully explain these findings.
Atrieflimren forekom hos 5,3 % af patienterne på ivabradin mod 3,8 % for patienterne på placebo. 
Atrial fibrillation (AF) occurred in 5.3% of patients on ivabradine vs. 3.8% of patients on placebo.
• PRAC behandlede den procedure, som var indledt af Europa-Kommissionen i henhold til artikel 20 i forordning (EF) nr. 726/2004 for Procoralan og Corlentor (ivabradin), 
• The PRAC considered Procoralan and Corlentor (ivabradine) in the procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004, initiated by the European Commission.
• Der tilføjes advarsler om måling af hjertefrekvens, manglende gavnlig virkning på klinisk udfald og atrieflimren. 
• Warnings added on measurement of heart rate, lack of benefit on clinical outcomes, and atrial fibrillation.
Procoralan og Corlentor (der begge indeholder ivabradin) fik markedsføringsgodkendelse i oktober 2005 med indikationen “Symptomatisk behandling af kronisk stabil angina pectoris hos patienter med normal sinusrytme, hos hvem betablokkere er kontraindiceret eller ikke tolereres”. 
Procoralan and Corlentor (both containing ivabradine) were granted a marketing authorisation in October 2005 for the indication “symptomatic treatment of chronic stable angina pectoris in patients with normal sinus rhythm, who have a contraindication or intolerance for beta-blockers”.
Patienter, der blev eksponeret for 10 mg dosen, syntes at have højere risiko for et kardiovaskulært endepunkt end patienter, der ikke blev eksponeret for 10 mg dosen, vurderet ved en tidsmodel. 
Patients exposed to the 10 mg dose seemed to be at increased risk of a CV endpoint in comparison to patients not exposed to the 10 mg dose based on a time model evaluation.
anbefalede PRAC ændring af betingelserne for markedsføringstilladelsen for Corlentor og Procoralan. 
The PRAC has therefore recommended the variation to the terms of the marketing authorisation for Corlentor and Procoralan.
På grund af, at der i SIGNIFY-undersøgelsen er anvendt højere doser end de godkendte, og at dette ikke fuldt ud forklarer undersøgelsens resultater, fandtes det væsentligt for benefit/riskforholdet at vurdere effektiviteten af de nye risikominimeringsforanstaltninger, hvorfor undersøgelsen af lægemiddelanvendelse gøres til en betingelse for markedsføringstilladelsen. 
Due to the fact that the higher than approved dose used in the SIGNIFY study did not fully explain the findings of the study, it was considered key to benefit-risk balance to assess the effectiveness of the new risk minimisation measures and therefore this drug utilisation study is imposed as a condition to the marketing authorisation.
Patienter, der fik 10 mg, havde højere risiko for bradykardi end de, der ikke fik det (E=2,54 [1,54; 4,82]), en iagttagelse, der støttes af data fra to små parallelle undersøgelser, hvor der også blev anvendt en dosis på 10 mg. 
Patients exposed to 10 mg dose versus not exposed to 10 mg showed a higher risk for bradycardia (E=2.54 [1.54-4.82]), observation supported by data from two small parallel studies also using the 10 mg dose.
• PRAC fandt, at de iagttagne forhøjede risici kan minimeres ved at styrke anbefalingen om ikke at overskride den godkendte dosering, ved at udelukke patienter med hvilende hjertefrekvens < 70 slag pr. minut, som forventes at have højere risiko, ved at anbefale seponering ved manglende bedring i anginasymptomer i løbet af tre måneder og ved at kontraindicere sideløbende anvendelse af verapamil og diltiazem, 
• The PRAC considered that the increased risks observed can be minimised by reinforcing the recommendation not to exceed the authorised posology, excluding patients with a resting heart rate < 70 bpm who are likely to be at greater risk, recommending discontinuation of treatment in the absence of improvement in angina symptoms within 3 months and contraindicating concomitant use of verapamil and diltiazem.
I den præspecificerede undergruppe med symptomgivende angina (n=12 049) iagttoges dog en statistisk signifikant stigning i det primære sammensatte endepunkt (HR=1,18; 95 % SI [1,03; 1,35]). 
However, in the pre-specified subgroup of symptomatic angina patients (n=12049), a statistically significant increase in PCE was observed (HR=1.18; 95%CI [1.03-1.35]).
• Sideløbende behandling med moderate CYP3A4-hæmmere med hjertefrekvensnedsættende virkning såsom diltiazem eller verapamil er nu kontraindiceret. 
• Concomitant treatment with moderate CYP3A4 inhibitors with heart rate reducing properties such as diltiazem or verapamil is now contraindicated.
Foruden til koronararteriesygdom er ivabradin på nuværende tidspunkt også indiceret til behandling af kronisk hjerteinsufficiens på grundlag af resultaterne fra den tidligere SHIFTundersøgelse. 
In addition to CAD, ivabradine is currently also indicated for treatment of chronic heart failure on the basis of results from the previous SHIFT study.
Disse resultater synes at være i strid med resultaterne fra tidligere undersøgelser med ivabradin hos patienter med koronararteriesygdom. 
These findings appear contradictory with findings from previous ivabradine studies in patients with CAD.
Denne undersøgelse skal være en multinational retrospektiv kohorteundersøgelse, der indsamler data fra journalresuméer (chart review) for patienter med kronisk stabil angina pectoris, som sættes i behandling med ivabradin i rutinemæssig klinisk praksis i udvalgte europæiske lande. 
This will be a multinational retrospective cohort study that will collect data from medical record abstraction (chart review) for patients with chronic stable angina pectoris initiating treatment with ivabradine in routine clinical practice in selected European countries.
Ivabradin er et hjertefrekvensnedsættende lægemiddel med specifik virkning på sinusknuden, men uden virkning på den intraatriale, atrioventrikulære eller intraventrikulære overledningstid, myokardiekontraktiliteten eller den ventrikulære repolarisering. 
Ivabradine is a heart rate lowering agent with specific effect on the sinus node with no effects on intra-atrial, atrioventricular or intraventricular conduction times, myocardial contractility or ventricular repolarisation.
SIGNIFY er en randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, hændelsesbaseret multicenterundersøgelse med parallelle grupper, som blev tilrettelagt med henblik på at teste hypotesen om, at sænkning af hjertefrekvensen med ivabradin nedsætter den kardiovaskulære hændelsesrate hos patienter med stabil koronararteriesygdom. 
The SIGNIFY is a multicenter, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, event-driven study which was designed to test the hypothesis that heart rate lowering with ivabradine reduces cardiovascular (CV) event rates in patients with stable coronary artery disease (CAD).
I den samlede population (n=19 102) havde ivabradin ingen signifikant virkning på det primære sammensatte endepunkt eller dettes enkeltkomponenter (kardiovaskulær dødelighed og ikke-fatalt myokardieinfarkt). 
In the whole population (n=19102), ivabradine did not significantly affect the primary composite endpoint (PCE) or its individual components (CV death and non-fatal myocardial infarction).
Resultaterne af SIGNIFY understreger imidlertid, at produktinformationen eksplicit bør nævne, at anvendelse af ivabradin hos patienter ved koronararteriesygdom er uden gavnlig virkning på det kardiovaskulære udfald og kun vil have virkning på angina pectoris-symptomer. 
However the results of SIGNIFY highlight the need to make it explicit in the product information that ivabradine use in CAD patients has no benefits on CV outcomes and it will only have an effect on symptoms of angina pectoris.
Den øgede forekomst af bradykardi i sammenhæng med den iagttagne øgede kardiovaskulære risiko ved behandling med den højere initialdosis og maksimaldosis (som i SIGNIFY-undersøgelsen) eller ved sideløbende anvendelse af diltiazem/verapamil og/eller stærke CYP3A4-hæmmere tyder på, at hjertefrekvensen ikke bør reduceres i større omfang. 
The increased incidence of bradycardia in relation to the increased observed CV risk while on treatment with the higher initial dose and maximum dose (as in the SIGNIFY study), or concomitant diltiazem/verapamil or strong CYP3A4 inhibitors, indicates that the heart rate should not be extensively reduced.
I SIGNIFY-undersøgelsen hos patienter med koronararteriesygdom uden klinisk hjerteinsufficiens, som fik doser højere end de nu godkendte, var der heller ikke tegn på gavnlig virkning i form af kardiovaskulært udfald, men en lille signifikant forhøjet risiko for kardiovaskulært udfald hos patienter med symptomgivende angina i en præspecificeret analyse. 
The SIGNIFY study in patients with CAD without clinical heart failure using doses higher than currently approved also showed no benefit in terms of CV outcome, but demonstrated a small significant increased risk on CV outcome for patients with symptomatic angina in a pre-specified analysis.
Denne indikation er kronisk hjerteinsufficiens af NYHA (New York Heart Association) klasse II til IV med systolisk dysfunktion hos patienter i sinusrytme med hjertefrekvens ≥75 slag pr. min. i kombination med standardbehandling inklusive ß-blokkere, eller hvor ß-blokkere er kontraindiceret eller ikke tolereres. 
This indication concerns use in chronic heart failure New York Heart Association (NYHA) class II to IV with systolic dysfunction, in patients in sinus rhythm with heart rate ≥75 bpm, in combination with standard therapy including beta-blocker therapy or when beta-blocker therapy is contraindicated or not tolerated.
Atrieflimren var imidlertid ikke forbundet med større risiko for udfald, da forholdet mellem antallet af patienter med atrieflimren og patienter med et efterfølgende endepunkt var det samme i ivabradin-gruppen som i placebogruppen. 
However, AF was not related to the higher outcome risk as patients with AF in relation to the proportion of patients with a subsequent endpoint was similar for ivabradine as for the placebo patients.
Efter gennemgang af PRAC's anbefaling tilsluttede CHMP sig PRAC's overordnede videnskabelige konklusioner og er af den opfattelse, at markedsføringstilladelserne for Corlentor og Procoralan bør ændres. 
The CHMP, having considered the PRAC recommendation, agrees with the overall scientific conclusions by the PRAC and is of the opinion that the marketing authorisations for Corlentor and Procoralan should be varied.
Desuden skal der foretages en undersøgelse af lægemiddelanvendelse, der beskriver karakteristika for brugere af ivabradin og anvendelsesmønsteret og vurderer overholdelsen af risikominimeringsforanstaltningerne. 
Furthermore a drug utilisation study shall be performed to describe the characteristics of users of ivabradine, patterns of use and assess adherence to the risk minimisation measures.
• PRAC tog desuden til efterretning, at forekomsten af atrieflimren er højere end tidligere kendt, og konkluderede, at patienter i behandling med ivabradin bør overvåges for at minimere risikoen for atrieflimren. 
• The PRAC further considered data on the incidence of atrial fibrillation, which is higher than previously recognised, and concluded that ivabradine treated patients should be monitored for the occurrence of atrial fibrillation to minimise the risk of atrial fibrillation.