natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Denne forekomst synes at være relateret til brugen af spray-anordningen ved højere end anbefalede tryk og/eller i umiddelbar nærhed af vævsoverfladen. 
This event appears to be related to the use of the spray device at higher than recommended pressures and/or in close proximity to the tissue surface.
Der skal foretages følgende ændringer i indlægssedlen til Quixil: 
The following changes should be made to the package leaflet of Quixil:
Ved manglende specifik anbefaling må Quixil ikke sprayes tættere på end 10 cm-15 cm fra vævsoverfladen. 
In the absence of a specific recommendation Quixil should not be sprayed closer than 10-15 cm from the tissue surface.
Den følgende tekst skal tilføjes sidst i punktet, før den sidste sætning, som vist nedenfor: 
4.8 Undesirable effects The following text should be added at the end of the section, before the last sentence, as shown below:
For at undgå risiko for potentielt livstruende luftemboli, anbefales det, at kirurgen kun sprayer Quixil ved hjælp af CO2 under tryk. 
To avoid the risk of potentially life threatening air embolism your surgeon is recommended to spray Quixil using pressurised CO2 only.
Teksten i dette punkt skal lyde som følger: ”Quixil må kun anvendes af erfarne kirurger, der er blevet uddannet i brugen af QUIXIL.” 4.2.2 Anvendelsesmåde og administrationsvej Teksten i dette punkt skal lyde som følger: ”Til epilæsional brug.” 
4.2 Posology and method of administration The following text should be added to this section: “The use of Quixil is restricted to experienced surgeons who have been trained in the use of QUIXIL.“ 4.2.2 Method and Route of Administration
Forbind den korte slange på applikatoren til den ende af den lange luftslange med hanluerlock. 
Connect the short tube on the application device to the male luer-lock end of the long gas tube.
SÅDAN BRUGES QUIXIL 
HOW QUIXIL IS USED
Ved manglende specifik anbefaling må der ikke sprayes tættere på end 10 cm-15 cm fra vævsoverfladen. 
In the absence of a specific recommendation avoid spraying closer than 10-15 cm from the tissue surface.
Der skal foretages følgende ændringer i produktresuméet til Quixil: 
The following changes should be made to the SmPC of Quixil:
For at undgå risikoen for potentiel livstruende luftemboli, må Quixil kun påsprøjtes ved brug af CO2-gas. 
To avoid the risk of potentially life threatening air embolism Quixil should be sprayed using pressurised CO2 gas only.
Operation Spray-sæt, der skal anvendes 
Spray set to be used
Tilslut gasslangens hun-luerlock (med det bakteriostatiske filter) til en trykregulator. 
Connect the female luer lock of the gas tube (with the bacteriostatic filter) to a pressure regulator The pressure regulator should be used in accordance with the manufacturer's instructions.
Når der anvendes tilbehørsspidser med dette produkt, skal man sørge for, at brugsanvisningen følges nøje.” 
When using accessory tips with this product, be sure to follow carefully the instructions for use.”
Når der anvendes en tilbehørsspids med dette produkt, skal man sørge for, at brugsanvisningen følges nøje.” 
When using an accessory tip with this product, be sure to follow carefully the instructions for use.”
• ”Livstruende luft- eller gasemboli (luft, der kommer ind i blodomløbet, som kan være alvorligt eller livstruende) er forekommet ved brug med spray-anordninger, der har trykregulator, til at administrere Quixil. 
• “Life threatening air or gas embolism (air getting into the blood circulation which can be serious or life-threatening) has occurred with the use of spray devices employing pressure regulator to administer Quixil.
6.6 Regler for brug, håndtering og destruktion 
6.6 Special precautions for disposal and other handling
Ved anvendelse af spidser til administration af dette lægemiddel, skal brugsanvisningen for spidserne følges.” 
When using accessory tips with this product, the instructions for use of the tips should be followed.”
Sprayapplikation 
PACKAGE LEAFLET
Denne forekomst synes at være relateret til brugen af spray-anordningen ved højere end anbefalede tryk og/eller i umiddelbar nærhed af vævsoverfladen.” 
This event appears to be related to the use of the spray device at higher than recommended pressures and/or in close proximity to the tissue surface.” For safety with respect to transmissible agents, see 4.4.
PRODUKTRESUME 
Surgery
• ”Luft- eller gasemboli er forekommet ved brug af spray-anordninger, der har trykregulator, til at administrere Quixil. 
• “Air or gas embolism has occurred with the use of spray devices employing pressure regulator to administer Quixil.
Ved applikation af Quixil ved hjælp af en spray-anordning skal man sørge for at anvende et tryk og en afstand fra vævet, der er inden for det område, der anbefales af producenten, som følger: 
When applying Quixil using a spray device, be sure to use a pressure and a distance from tissue within the range recommended by the manufacturer as follows:.
Ved applikation af Quixil ved hjælp af en spray-anordning skal man sørge for at anvende et tryk og en afstand fra vævet, der er inden for de områder, der anbefales af producenten, som følger: 
When applying Quixil using a spray device, be sure to use a pressure and a distance from tissue within the ranges recommended by the manufacturer as follows:
Når der påføres Quixil ved hjælp af spray, skal trykket være inden for det område, der anbefales af producenten af spray-anordningen. 
When applying Quixil using a spray device, the pressure should be within the range recommended by the spray device manufacturer.
”Livstruende luft- eller gasemboli er forekommet ved brug af spray-anordninger, der har trykregulator, til at administrere Quixil. 
“Life threatening air or gas embolism has occurred with the use of spray devices employing pressure regulator to administer Quixil.
Ved applikation af Quixil ved hjælp af en spray-anordning skal man sørge for at anvende et tryk og en afstand fra vævet, der er inden for de områder, der anbefales af producenten (se pkt. 
When applying Quixil using a spray device, be sure to use a pressure and a distance from tissue within the ranges recommended by the manufacturer (see section 4.4)
Når der påføres Quixil ved hjælp af en spray-anordning, skal man sørge for, at trykket kun er inden for det område, der anbefales af producenten af spray-anordningen. 
When applying Quixil using a spray device, be sure to use only the pressure within the range recommended by the spray device manufacturer.
Ved manglende specifik anbefaling skal det undgås, at trykket overstiger 2,0 bar-2,5 bar. Der må ikke sprayes på en afstand, der er tættere end den, der anbefales af producenten af spray-anordningen. 
In the absence of a specific recommendation the pressure should not exceed 2.0-2.5 bars.
Applikatorspidser, der skal anvendes 
Applicator tips to be used
Ved påføring af Quixil med spray, bør ændringer i blodtryk, puls, iltmætning og slut-tidal CO2 monitoreres på grund af muligheden for forekomst af luft- eller gasemboli.” 
When spraying Quixil, changes in blood pressure, pulse, oxygen saturation and end tidal CO2 should be monitored because of the possibility of occurrence of air or gas embolism.”
Ved påføring af Quixil med spray bør ændringer i blodtryk, puls, iltmætning og slut-tidal CO2 monitoreres på grund af muligheden for forekomst af luft- eller gasemboli (se også pkt. 
When spraying Quixil, changes in blood pressure, pulse, oxygen saturation and end tidal CO2 should be monitored because of the possibility of occurrence of air or gas embolism (also see section 4.2).
Vær ekstra forsigtig med at bruge Quixil 
When special care should be taken with Quixil:
Ved påføring af Quixil med spray, vil ændringer i blodtryk, puls, iltmætning og sluttidal CO2 blive monitoreret på grund af muligheden for forekomst af luft- eller gasemboli. 
When spraying Quixil, changes in blood pressure, pulse, oxygen saturation and end tidal CO2 will be monitored because of the possibility of occurrence of air or gas embolism.
• Livstruende luft- eller gasemboli er forekommet ved brug af sprayanordninger, der har trykregulator, til at administrere Quixil. 
• “Life threatening air or gas embolism has occurred with the use of spray devices employing pressure regulator to administer Quixil.
Ved påføring af Quixil med spray bør ændringer i blodtryk, puls, iltmætning og slut-tidal CO2 monitoreres på grund af muligheden for forekomst af luft- eller gasemboli. 
When spraying Quixil, changes in blood pressure, pulse, oxygen saturation and end tidal CO2 should be monitored because of the possibility of occurrence of air or gas embolism.
Når der påføres Quixil med en spray-anordning, skal det sikres, at trykket er inden for det område, der anbefales af producenten af sprayanordningen (se pkt. 
When applying Quixil using a spray device, be sure to use the pressure within the pressure range recommended by the spray device manufacturer.
6,8 i FeSSIF og FeSSGF 
in FeSSIF and FeSSGF
Videnskabelige konklusioner og begrundelse for den positive udtalelse fremsat af Det Europæiske Lægemiddelagentur 
Scientific conclusions and grounds for positive opinion presented by the European Medicines Agency
• alle styrker har samme kvalitative sammensætning 
• all strengths have the same qualitative composition
Begrundelse for den positive udtalelse 
Grounds for positive opinion
Nederlandene og Tyskland fandt, at udstedelse af markedsføringstilladelsen udgør en potentiel alvorlig risiko for den offentlige sundhed, 
The Netherlands and Germany considered that the granting of the marketing authorisation constitutes a potential serious risk to public health.
Farmakokinetiske data 
Pharmacokinetic data
90 % sikkerhedsintervallet for disse målinger var inden for acceptområdet 80 %-125 %. 
The 90% CI for these measures were within the acceptance interval of 80%-125%.
• alle styrker fremstilles af den samme fremstiller og ved den samme proces 
• all strengths are manufactured by the same manufacturer and process
• udvalget behandlede anmeldelsen af den indbringelse, der var indledt af Danmark i henhold til artikel 29, stk. 4, i direktiv 2001/83/EF. 
• The Committed considered the notification of the referral triggered by Denmark under Article 29(4) of Directive 2001/83/EC.
Farmaceutiske data 
Pharmaceutical data
Samlet resumé af den videnskabelige vurdering af Methylphenidate Sandoz og relaterede navne (se bilag I) 
Overall summary of the scientific evaluation of Methylphenidate Sandoz and associated names (see Annex I)
Disse overvejelser gælder i princippet for undersøgelser i postprandial tilstand og i fastende tilstand. 
These considerations are in principle valid for studies in fed state and in fasting state.
• methylphenidat udviser lineær kinetik for alle styrkerne 
• methylphenidate exhibits linear kinetics among all strengths
• sammensætningen af det ydre tabletovertræk er proportional for alle styrkerne, og forholdet mellem mængden af den semipermeable membran og overfladearealet er sammenligneligt mellem alle styrker af det ansøgte produkt. 
• The outer drug coat is proportional in composition among all strengths and the ratio between the amount of the semipermeable membrane and the surface area are comparable amongst all strengths for the applied product.
Den væsentlige betænkelighed, der blev rejst af Tyskland og Nederlandene, kunne ikke afklares ved indbringelsen for CMD(h), og sagen blev derfor indbragt for CHMP. 
The major concern raised by Germany and the Netherlands could not be solved during the CMD(h) referral, and the issue was therefore referred to the CHMP.
Skønt den hurtigt udløsende del af præparatet også hurtigt opløses, sker dette midt i chymus. 
Although the immediate-release part of the dosage form also quickly dissolves, this occurs in the middle of the chyme.
Det opløste lægemiddel bliver derved fanget af den stærkt fedtholdige føde i mavesækken og kan ikke let undslippe fra maveindholdet. 
Thus, the dissolved drug is trapped by the high-fat meal in the stomach and cannot easily bypass the stomach contents.
Anvendelsen af partielle parametre ved postprandiale betingelser blev anset for nødvendig, da referenceproduktet også kan indtages sammen med et måltid. 
The use of partial metrics under fed condition was considered necessary as the reference product can also be taken with food.
Disse kvotienter anses for at være en afgørende faktor for den kontrollerede udløsning af lægemiddelstoffet fra tabletkernen. 
These ratios are considered as key element responsible for the controlled release of the drug from the tablet core.
Den nuværende gentagne procedure begyndte i april 2012, to måneder efter offentliggørelsen af EMA's oplæg til spørgsmål og svar (EMA/618604/2008 Rev. 4) om bifasiske formuleringer. 
The current repeat use procedure started in April 2012, two months after the EMA Question & Answer Position Paper (EMA/618604/2008 Rev. 4) concerning biphasic formulations was published.
Ansøgningen for Methylphenidate Sandoz er derfor baseret på bioækvivalensundersøgelser mellem det ansøgte produkt og referenceproduktet. 
The application for Methylphenidate Sandoz is therefore based on bioequivalence studies between the applied and the reference product.
Det anses for fyldestgørende at anvende kravene for en enhedsformulering (6.1.1 i vejledningen) og udføre en enkelt undersøgelse under postprandiale betingelser med den nævnte begrundelse for udeladelsen. 
The approach of applying the requirements for a single unit formulation (6.1.1 of the guideline) and perform one study under fed conditions is considered adequate, with the justification for waiving provided above.
Dette skyldes også, at den intraindividuelle variabilitet faldt (19 % i stedet for 110 % for AUC, og 12 % i stedet for 67 % for Cmax), når kun de personer blev taget i betragtning, som udviste en klart defineret spidsværdi i initialfasen efter et måltid med højt fedtindhold. 
This is also due to the fact that the intra-individual variability decreased (19% instead of 110% for AUC, and 12% instead of 67% for Cmax) by taking into account only those subjects who exhibit a distinct peak for the initial phase under high fat fed conditions.
Den gentagne gensidige anerkendelsesprocedure blev afsluttet på dag 210, hvor størstedelen af de berørte medlemsstater tilsluttede sig referencemedlemsstatens vurderingsrapport bortset fra Tyskland og Nederlandene, som rejste betænkelighed ved en potentiel alvorlig risiko for den offentlige sundhed (PSRPH). 
The repeat-use MRP was closed on day 210, with most of the CMS agreeing with the conclusions of the RMS's assessment report except Germany and the Netherlands which raised a potential serious risk to public health (PSRPH).
De første farmakokinetiske undersøgelser blev udført af ansøgeren/markedsføringstilladelsesindehaveren i 2009-2010 og indsendt ved den første decentrale procedure, der begyndte i januar 2011. 
The first pharmacokinetic studies were performed by the applicant/MAH in 2009-2010 and submitted in the first DCP starting in January 2011.
• alle styrker har sammenlignelige opløsningsprofiler i forskellige medier med pH mellem 1 og 
• all strengths shows comparable dissolution profiles in various media in the pH range 1 to 6.8,
Ansøgeren/indehaveren af markedsføringstilladelsen fremlagde desuden en reevaluering af dataene fra den postprandiale undersøgelse baseret på de forskellige typer plasmaprofiler, der blev iagttaget i denne undersøgelse. 
The applicant/MAH further provided a re-evaluation of the data from the fed study based on the different types of plasma profiles observed in this study.
Hvis der ikke forventes væsentlig forskel i den farmakokinetiske profil mellem fastende og postprandial tilstand, skal der anvendes samme afskæringspunkt. 
If no significantly different pharmacokinetic profile between fasting and fed state is expected then the cut-off time point should be identical.
I sammenligning med referenceproduktet indeholder det afprøvede produkt tilsvarende hjælpestoffer i samme mængder i det ydre overtræk. 
In comparison to the originator product, the test product contains similar excipients in the same amounts in the outer drug coat.
Der skal derfor påvises bioækvivalens under postprandiale betingelser for begge absorptionsfaser (IR og PR). 
Therefore bioequivalence under fed conditions for the two phases of absorption (IR and PR) should be demonstrated.
• udvalget vedgik, at de konventionelle bioækvivalenskriterier ikke var opfyldt for den hurtige udløsningsfase i den postprandiale undersøgelse. 
• The Committee acknowledged that the conventional criteria for bioequivalence were not met for the immediate release phase in the fed study.
Lee et al. 2003, undersøgte farmakokinetikken af Ritalin LA kapsler, 40 mg (methylphenidathydrochlorid, ligeledes bestående af en komponent med hurtig udløsning og en depotkomponent) under fastende betingelser og efter et morgenmåltid med højt fedtindhold. 
Lee et al. 2003 investigated the pharmacokinetics of Ritalin LA 40 mg capsule (Methylphenidate hydrochloride also consisting of an IR and ER component) under fasted conditions and after administration of a high fat breakfast.
Den anden profil var en kontinuert profil uden et tidligt maksimum, hvor koncentrationerne af methylphenidat langsomt stiger efter en uberegnelig tidsforsinkelse. 
The second profile was a continuous profile without an early maximum, whereby methylphenidate concentrations slowly increase after an erratic lag time.
Ansøgeren/markedsføringstilladelsesindehaveren hævdede, at dette primært skyldes den høje intraindividuelle variabilitet (66,5 % for Cmax(0-2h), 110,1 % for AUC (0-2h)), der iagttoges i den tidlige fase, da punktestimaterne for Cmax(0-2h) og AUC (0-2h) er meget tæt på 100 % som tegn på, at der med en tilstrækkelig stikprøvestørrelse ville være blevet påvist bioækvivalens også for disse to parametre. 
The applicant/MAH claimed that this is primarily attributed to the high intra-subject variability (66.5% for Cmax(0-2h), 110.1% for AUC (0-2h)) observed in this early phase as the point estimators Cmax(0-2h) and AUC (0-2h) are very close to 100% indicating that with an adequate sample size bioequivalence could have been shown also for these two parameters.
Methylphenidate Sandoz (18 mg, 36 mg og 54 mg) er indiceret til behandling af hyperaktiv opmærksomhedsforstyrrelse (ADHD) hos børn i alderen 6-18 år og tages én gang dagligt om morgenen, enten sammen med et måltid eller mellem måltiderne. 
Methylphenidate Sandoz (18 mg, 36 mg and 54 mg) is indicated in the treatment of Attention Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) in children aged between 6 and 18 years old once daily in the morning and can be taken with or without food.
Undersøgelserne viste bioækvivalens mellem testproduktet og referenceproduktet i henhold til kravene i de retningslinjer for formuleringer med modificeret udløsning (Guideline on the investigation of bioequivalence, 2010 CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1 og Note for Guidance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms, 1999 EMA/CPMP/EWP/280/96 Corr*), der var gældende på tidspunktet for udførelsen af undersøgelsen (2009 - 2010). 
The studies demonstrated bioequivalence between test and reference product according to the guideline requirements for a modified release dosage form (Guideline on the investigation of bioequivalence, 2010 CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1 and Note for Guidance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms, 1999 EMA/CPMP/EWP/280/96 Corr*) in force at time of study conduct (2009 - 2010).
In vitro-opløsningsdata bekræfter, at der ikke er nogen virkning af fødeindtagelse, da opløsningsprocessen ikke påvirkes af forskelle i pH inden for det fysiologiske område eller af FeSSGFeller FeSSIF-opløsningsmedier for nogen af styrkerne. 
The in vitro dissolution results also confirm that there is no food effect, since the dissolution is not affected by different pH within the physiological range or by applying FeSSGF or FeSSIF dissolution media for any of the strengths.
Det er imidlertid udvalgets opfattelse, at den iagttagne afvigelse skyldes interindividuel og fysiologisk betinget variabilitet efter indtagelse af et måltid med højt fedtindhold, og at dette ikke er et udtryk for kvalitetsforskelle mellem Methylphenidate Sandoz og referenceformuleringen, 
However, the Committee is of the opinion that the observed deviation is attributed to variability between subjects and to physiological conditions after intake of a high fat meal and this does not translate into differences in quality between Methylphenidate Sandoz and the reference formulations.
Udeladelseskriterierne anses også at være opfyldt for formuleringernes hurtigt udløsende del, da sammensætningerne heraf er proportionale for denne del af formuleringen. 
Regarding the immediate release part of the formulation the waiver criteria for this part is also considered fulfilled as proportional compositions is used for this part of the formulation.
Den postprandiale undersøgelse, der blev udført med den højeste styrke på 54 mg, blev ekstrapoleret til de lavere styrker (18 og 36 mg). 
The fed study conducted with the highest strength 54mg was extrapolated to the lower strengths (18 and 36 mg).
Undladelse af undersøgelser for de lavere styrker under postprandiale betingelser findes begrundet ved følgende: 
The waiver of studies under fed conditions for the lower strengths are considered justified for the following reasons:
Da de farmakokinetiske undersøgelser blev udført i 2009-2010, blev oplægget til spørgsmål og svar ikke taget i betragtning af ansøgeren/markedsføringstilladelsesindehaveren. 
Because the pharmacokinetic studies were performed in 20092010 the Q&A Position Paper was not taken into consideration by the applicant/MAH.
For resultaterne af undersøgelsen i postprandial tilstand (2009-18-PRT-2) blev det vist, at sammenlignet med den fastende undersøgelse havde flere af personerne ikke en bifasisk profil, men en kontinuert profil uden et tidligt maksimum, hvor koncentrationerne af methylphenidat stiger langsomt efter en uberegnelig tidsforsinkelse. 
Regarding the results obtained in the fed study (2009-18-PRT-2), it was shown that when compared to the fasting study several subjects did not have a biphasic profile but a continuous profile without an early maximum, whereby methylphenidate concentrations slowly increase after an erratic lag time.
Resultaterne viste, at når der kan fastslås en egentlig bifasisk profil i den tidlige absorptionsfase, påvises bioækvivalens mellem de to produkter både for AUC og Cmax i den initiale fase. 
The results showed that by identifying true biphasic profiles for the early absorption phase, bioequivalence for both the AUC and Cmax during the initial phase between both investigational products is proven.
• For den anden fase skal vurderingen af ækvivalens baseres på AUC-værdien fra afskæringstidspunktet til slutningen af observationsperioden og på Cmax i den anden fase. 
• For the second phase, the assessment of equivalence should be based on the AUC from the cut-off time until the end of observation period, and on Cmax during the second phase.
Desuden synes depotdelen af formuleringen ikke at påvirkes nævneværdigt af fødeindtagelse, hvilket bekræftes af, at der opnås samme resultater ved henholdsvis fastende og postprandiale betingelser i undersøgelserne med 54 mg styrken, hvilket gælder for både test- og referenceproduktet. 
Moreover, it appears that the prolonged release part of the formulation is not significantly affected by food, which is confirmed by the similar results obtained in the studies with the 54 mg strength in fasting and fed conditions, respectively, for both the test and reference product.
Den vedvarende absorption fra den hurtigt udløsende fraktion overlapper derfor tilsyneladende med absorptionen fra depotfraktionen fra den bifasiske formulering. 
In consequence, the sustained process of absorption of the immediate release fraction appears to overlap with the absorption of the prolonged release fraction of the biphasic formulation.