natgillin/translations-raw huggingface dataset:
PRAC er enig i dette synspunkt og anbefaler, at dette strengere kriterie for seponering bør gøres gældende, uanset bilirubin-niveau. 
This view was supported by the PRAC who recommended that this stricter discontinuation criterion, regardless of bilirubin levels, should be applied.
Lægerne bør udlevere en erklæringsblanket til alle patienter, herunder patienter, der aktuelt er i behandling. 
The acknowledgement form needs to be provided by physicians to all patients, including those currently on treatment.
PRAC konkluderer derfor, at der bør udvises forsigtighed, når sådanne lægemidler anvendes samtidigt med daclizumab. 
The PRAC concluded therefore that caution should be exercised when using such medicines concomitantly with daclizumab.
PRAC gennemgik også udtalelserne fra de eksperter, der blev hørt under proceduren (den videnskabelige rådgivende gruppe (SAG) for neurologi). 
The PRAC also considered the views expressed by experts consulted during the course of the procedure (scientific advisory group (SAG) on neurology).
Desuden bør hyppigheden af forhøjede transaminaser og unormale leverfunktionstest ændres til meget almindelig. 
In addition the frequency of transaminase increases and liver function tests abnormal should be updated to very common.
Derudover blev der rapporteret om 4 tilfælde af alvorlig leverskade fra kliniske undersøgelser i den første periodiske opdaterede sikkerhedsindberetning. 
In addition, 4 cases of serious liver injury were reported from clinical trials, in the first periodic safety update report (PSUR).
Den 7. juni 2017 blev Europa-Kommissionen (herefter "Kommissionen") underrettet om et tilfælde af fulminant leversvigt med dødelig udgang hos en patient, der blev behandlet med daclizumab i en igangværende observationsundersøgelse, til trods for at der hver måned blev udført leverfunktionstest i overensstemmelse med anbefalingerne i produktinformationen. 
On 7 June 2017, the European Commission (EC) was informed of a fatal case of fulminant liver failure in a patient treated with daclizumab in an ongoing observational study, despite monthly liver function testing performed in accordance with recommendations in the product information.
• PRAC har behandlet sagen, jf. artikel 20 i forordning (EF) nr. 726/2004, foranlediget af lægemiddelovervågningsdata for Zinbryta (daclizumab). 
• The PRAC considered the procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004 resulting from pharmacovigilance data for Zinbryta (daclizumab).
På baggrund af disse lægemiddelovervågningsdata indledte Europa-Kommissionen derfor den 9. juni 2017 en procedure i henhold til forordning (EF) nr. 726/2004, artikel 20, og bad PRAC om at vurdere ovenstående problemstillings betydning for benefit/risk-forholdet for Zinbryta (daclizumab) og fremsætte en anbefaling om, hvorvidt markedsføringstilladelsen bør opretholdes, ændres, suspenderes eller tilbagekaldes. 
On 9 June 2017 the EC therefore triggered a procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004 resulting from pharmacovigilance data, and requested the PRAC to assess the impact of the above concerns on the benefit-risk balance of Zinbryta (daclizumab) and to issue a recommendation on whether the marketing authorisation should be maintained, varied, suspended or revoked.
Patienter med hepatitis C-virus (HCV) eller hepatitis B-virus (HBV) blev udelukket fra kliniske undersøgelser, og for nuværende er der ikke klarlagt nogen korrelation mellem eksisterende infektioner med disse virusser og alvorlig daclizumab-induceret leverskade. 
Patients with hepatitis C virus (HCV) or hepatitis B virus (HBV) were excluded from clinical trials and no correlation has been established between pre-existing infections with these viruses and daclizumab-induced serious liver injury at present.
• Inden behandlingsstart bør patienterne desuden screenes for hepatitis B og C; behandling med daclizumab anbefales ikke hos patienter med andre autoimmune sygdomme. 
• In addition, prior to treatment initiation, patients should be screened for hepatitis B and C infection and initiation is not recommended in patients with other autoimmune conditions.
PRAC konkluderede, at daclizumab er forbundet med en potentielt dødelig risiko for immunmedieret leverskade. 
The PRAC concluded that daclizumab is associated with a potentially fatal risk of immune-mediated liver injury.
Endelig skal det bemærkes, at tærsklen for forhøjede transaminaser hos patienter, der ikke er omfattet af kliniske undersøgelser, og hos hvem det derfor ikke anbefales at påbegynde behandling, bør korrigeres fra over to gange den øvre normalgrænse til over eller lig med to gange den øvre normalgrænse. 
Finally the threshold of transaminases elevation for patients not included in clinical trials, and therefore in which treatment initiation is not recommended, should be corrected from above two times the upper normal limit to above or equal to two times that limit.
CHMP konkluderer, at produktresuméet bør ændres tilsvarende. 
The CHMP concluded that the summary of products characteristics should be amended accordingly.
Der er identificeret tilfælde af leverskade både ud fra tegn og symptomer og ud fra laboratorieværdier, og derfor bør patienternes serumtransaminase og totale bilirubin overvåges mindst en gang om måneden og så tæt som muligt på hver administration, og oftere, hvis det er klinisk indiceret under behandlingen. 
Cases of liver injury were identified both through signs and symptoms and through laboratory values, therefore patient serum transaminase and total bilirubin levels should be monitored at least monthly and as close as possible before each administration, and more frequently if clinically indicated during treatment.
Autoimmun hepatitis og fulminant hepatitis bør tilføjes som bivirkninger i produktinformationen med hyppigheden ikke almindelig henholdsvis ikke kendt. 
Autoimmune hepatitis and fulminant hepatitis should be added as adverse drug reactions to the product information respectively with the frequencies uncommon and not known.
I delgruppeanalyser af disse undersøgelser, der ganske vist er af begrænset soliditet, blev der ikke identificeret statistisk signifikante forskelle i de vigtigste effektresultater hos MS-patienter med høj sygdomsaktivitet sammenholdt med MS-patienter med lav sygdomsaktivitet. 
Subgroup analyses of these studies, although of limited robustness, did not identify statistically significant differences in key efficacy outcomes in MS patients with high disease activity compared to patients with low disease activity.
Selvom det anerkendes, at denne foranstaltning ikke har nogen prædiktiv værdi, hvad angår risikoen for at udvikle svær og potentielt dødelig leverskade, vurderer den rådgivende gruppe, at seponering bør anbefales som forsigtighedsforanstaltning, hvis patienternes ALAT- eller ASAT-niveauer ligger over 3 gange den øvre normalgrænse. 
Although it was recognised that this measure has no predictive value on the risk of developing severe and potential fatal liver injury, the SAG considered that as a precautionary measure discontinuation of therapy should be recommended when patients levels of ALT or AST reach over 3 times the upper limit of normal.
Der kunne ikke identificeres et tidsvindue for, hvornår en højere risiko indtræder; der er set tilfælde af leverskade under selve behandlingen og op til 6 måneder efter den sidste dosis daclizumab. 
No time window of a higher risk could be identified and cases of liver injury have occurred throughout treatment and up to 6 months after the last dose of daclizumab.
PRAC vurderer derfor, at det er nødvendigt med flere foranstaltninger til minimering af denne risiko, herunder begrænset anvendelse af lægemidlet til situationer, hvor andre behandlinger er uhensigtsmæssige. 
The PRAC thus considered that further measures are needed to minimise this risk including limiting the use of the product to situations where no other therapeutic options are suitable.
Da det er påvist, at risikoen vedvarer i op til seks måneder efter den sidste dosis daclizumab, bør overvågningen af patienten fortsætte i en periode på seks måneder efter behandlingens afslutning. 
As the risk has been shown to persist for up to six months after the last dose of daclizumab, this monitoring should be continued for the same period after the end of treatment.
• PRAC vurderer, at daclizumab under selve behandlingen og i flere måneder efter behandlingens afslutning er forbundet med en uforudsigelig og potentielt dødelig risiko for immunmedieret leverskade. 
• The PRAC concluded that daclizumab is associated, during the treatment and for several months after the end of treatment, with an unpredictable and potentially fatal risk of immune-mediated liver injury.
Forhøjede transaminaser og alvorlig leverskade er kendte risici ved behandling med Zinbryta (daclizumab), og der blev gennemført en lang række risikominimerende foranstaltninger på tidspunktet for den oprindelige markedsføringstilladelse, herunder månedlig overvågning af leverfunktionen. 
Transaminases elevations and serious hepatic injury are known risks associated to treatment with Zinbryta (daclizumab) and several risk minimisation measures (RMMs) were implemented in this regard at the time of the initial marketing authorisation, including monthly liver function monitoring.
Hvis en patient udvikler sådanne tegn eller symptomer, der peger på leverskade, bør han/hun henvises til en leverspecialist med det samme. 
If a patient develops such signs or symptoms suggestive of livery injury they should be promptly referred to a hepatologist.
Resultaterne fra de to undersøgelser udviste klinisk betydningsfulde og statistisk signifikante reduktioner i recidivraten, der var det primære effektmål i begge undersøgelser. 
Results from both studies demonstrated clinically meaningful and statistically significant reductions in relapse rate, the primary efficacy endpoint in each study.
PRAC bemærker, at der er set et tilfælde med dødelig udgang på trods af de risikominimerende foranstaltninger, der allerede er iværksat, herunder månedlig leverkontrol. 
The PRAC noted that a fatal case had occurred despite the risk minimisation measures already implemented, including monthly liver monitoring.
Patienterne bør også have at vide, at det er vigtigt, at de får kontrolleret deres leverfunktion med regelmæssige mellemrum. 
Patients should also be explained the importance of adhering to the periodic liver monitoring.
Beskrivelsen af leverskade i produktinformationen bør opdateres, så den stemmer overens med den nyeste viden. 
The description of hepatic injury in the product information should be brought up to date in line with current knowledge.
• PRAC vurderer desuden, at det er nødvendigt at anvende en erklæringsblanket for at sikre, at patienterne er tilstrækkeligt informeret om risikoen for leverskade ved anvendelse af daclizumab. 
• The PRAC also considered it necessary to introduce an acknowledgement form to ensure patients have been adequately informed on the risks of liver injury associated to daclizumab.
For at fremme samtalen mellem læger og patienter på dette punkt og sikre, at patienterne forstår oplysningerne om risikoen, deler PRAC den rådgivende gruppes synspunkt og ønsker, at der indføres en erklæringsblanket. 
To facilitate the discussion between physicians and patients on this topic and ensure patients have understood information provided on the risk, following the view of the SAG, the PRAC required the introduction of an acknowledgment form.
Disse kliniske effekter blev understøttet af solide og betydelige behandlingseffekter i form af en reduktion af alle væsentlige parametre for akut og kronisk inflammatorisk og destruktiv sygdomsaktivitet i centralnervesystemet som målt ved MR-scanning af hjernen. 
These clinical effects were supported by robust and substantial treatment effects in reducing all key brain magnetic resonance imaging (MRI) parameters of acute and chronic inflammatory and destructive central nervous system disease activity.
PRAC vurderer også, at daclizumab bør være kontraindiceret hos patienter med eksisterende leversygdom eller nedsat leverfunktion. 
The PRAC also considered that daclizumab should be contraindicated in patients with pre-existing hepatic disease or impairment.
• Desuden anbefaler PRAC at skærpe de aktuelle advarsler for at tage tilstrækkeligt højde for, at alle patienters leverfunktion, herunder bilirubin-niveauet, bør overvåges mindst en gang om måneden, tæt på indgivelsen af daclizumab, samt i seks måneder efter behandlingens afslutning, ligesom der bør anvendes strengere kriterier for seponering ved forhøjede transaminaser. 
• In addition, the PRAC recommended strengthening the current warnings to take due account that liver functions, including bilirubin levels, of all patients should be monitored at least monthly, close to each administration of daclizumab, and for six months after end of treatment and stricter discontinuation criteria in case of elevated transaminase should now be applied.
Det forventes ikke, at daclizumab metaboliseres i leveren, og eksperterne bemærker, at man ikke fuldstændigt kan udelukke levertoksiske lægemidler fra den kliniske behandling af patienter med multipel sklerose. 
Daclizumab is not expected to be metabolised by the liver and the experts noted that it would be unfeasible to completely exclude hepatotoxic medications from the clinical management of MS patients.
Zinbryta (daclizumab) er et centralt godkendt lægemiddel, der inden denne gennemgang var indiceret til behandling af recidiverende multipel sklerose (RMS) hos voksne patienter. 
Zinbryta (daclizumab) is a centrally authorised medicinal product indicated at the start of this review in adult patients for the treatment of relapsing forms of multiple sclerosis (RMS).
Da der hersker usikkerhed om den nøjagtige virkningsmekanisme, hvad angår immunmedieret leverskade, og da risikoen for reaktivering af hepatitis B ved brug af daclizumab ikke er beskrevet, anbefaler PRAC, at patienterne bør screenes for disse virusser inden behandlingsstart. 
In view of the uncertainties around the exact mechanism of action of the immune-mediated liver injury and as the risk of hepatitis B reactivation with daclizumab has not been characterised, the PRAC recommended that patients should be screened for these viruses prior to treatment initiation.
Effekten af daclizumab blev påvist i to hovedundersøgelser af patienter med recidiverende remitterende multipel sklerose (RRMS), og det førte til indikationen recidiverende multipel sklerose. 
The efficacy of daclizumab was demonstrated in two pivotal studies in subjects with relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS) that led to the indication in relapsing multiple sclerosis.
Lægerne bør overveje at seponere behandlingen, hvis der ikke ses tilstrækkeligt respons, eller hvis patienten ikke kommer til de planlagte leverkontroller. 
Physicians should consider discontinuing therapy if an adequate response has not been achieved or the patient fails to follow the requirement for scheduled liver test monitoring.
• PRAC gennemgik alle markedsføringstilladelsesindehaverens indsendte data om tilfælde af alvorlig leverskade, der var indberettet siden den første markedsføringstilladelse, samt sikkerheds- og effektdata fra kliniske undersøgelser, hvad angår den samlede risiko for leverskade ved brug af daclizumab. 
• The PRAC reviewed the totality of the data provided by the marketing authorisation holder on cases of serious liver injury reported since the initial marketing authorisation and safety and efficacy data from clinical trials, in relation to the overall risk of liver injury with daclizumab.
PRAC anbefaler derudover, at alle patienter orienteres om, hvilke tegn og symptomer der tyder på nedsat leverfunktion, og omgående henvises til en leverspecialist ved sådanne tegn og symptomer. 
Furthermore, PRAC recommended that all patients are informed about signs or symptoms suggestive of liver dysfunction and promptly referred to a hepatologist in case of such signs or symptoms.
Derfor vurderer PRAC, at det er relevant at gennemføre yderligere tiltag som supplement til dem, der allerede er gennemført som led i de foreløbige foranstaltninger, for at minimere risikoen for leverskade, samt at begrænse anvendelsen af lægemidlet, da denne risiko er uforudsigelig og potentielt dødelig. 
The PRAC thus considered that further measures to those implemented as part of the provisional measures were justified to minimise this risk and, in view of its unpredictable and potentially fatal nature, to limit the use of the medicinal product.
Som supplement til laboratorieopfølgningen anser den rådgivende gruppe og PRAC det for meget væsentligt, at patienterne informeres om risikoen for leverskade og orienteres om tegn og symptomer, der tyder på nedsat leverfunktion. 
To complement the laboratory follow-up, it was considered key by the SAG and the PRAC, that patients should be informed about the risk of hepatic injury, and warned about signs or symptoms suggestive of hepatic dysfunction.
Det er navnlig bekymrende, at der forekom et dødeligt tilfælde af fulminant leversvigt, selvom man overholdt de risikominimerende foranstaltninger, der var iværksat før denne procedure, herunder månedlig overvågning af leverfunktionen. 
The occurrence of a fatal case of fulminant liver failure despite adherence to the risk minimisation measures implemented before this procedure, including monthly liver monitoring, was particularly of concern.
Ud fra de samlede data vurderes det at være uforudsigeligt, hvor ofte der forekommer daclizumab-induceret leverskade. 
Overall, considering the data available, the occurrence of daclizumab induced liver injury is considered to be unpredictable.
Behandling med daclizumab gav også klinisk betydningsfulde resultater i form af en langsommere akkumulering af neurologiske funktionsnedsættelser i henhold til både klinikernes vurdering og patienternes egen oplevelse. 
Daclizumab treatment also resulted in clinically meaningful slowing of the accumulation of neurological disability as measured by both clinician-assessed and patient-reported outcome measures.
CHMP har drøftet den anbefalede formulering af indikationen, navnlig hvad angår begrænsningen af daclizumab-behandling til patienter, hos hvem behandling med andre sygdomsmodificerende midler er kontraindiceret eller på anden måde uhensigtsmæssigt, og vurderer, at det af hensyn til klarheden bør anføres, at dette henviser til alle andre sygdomsmodificerende midler. 
The CHMP discussed the recommended wording of the indication, in particular that restricting daclizumab treatment to patients for whom another disease modifying therapy is contraindicated or otherwise unsuitable, and considered that for clarity it should be stated that this relates to any other disease modifying therapy.
PRAC gennemgik alle de data om tilfælde af leversvigt opstået efter markedsføringstilladelsen, som indehaveren af markedsføringstilladelsen havde indsendt, herunder et nyligt tilfælde af fulminant leverskade, samt sikkerheds- og effektdata fra kliniske undersøgelser af daclizumab, hvad angår den samlede risiko for leverskade ved brug af daclizumab. 
The PRAC considered all the data provided by the MAH on cases of liver injury that occurred since the marketing authorisation, including a recent fatal case of fulminant liver failure, as well as safety and efficacy data from clinical trials with daclizumab, in relation to the overall risk of liver injury with daclizumab.
Der bør udvises forsigtighed ved samtidig administration af daclizumab og andre lægemidler med kendt levertoksisk potentiale. 
Administration of daclizumab with other medicinal products of known hepatotoxic potential should be done with caution.
På baggrund af den rådgivende gruppes konklusioner om, at anvendelsen af lægemidlet bør begrænses til patienter, der ikke er egnede til behandling med andre sygdomsmodificerende midler, vurderer PRAC, at det ikke er relevant at identificere delgrupper i målpopulationen (dvs. patienter med højaktiv sygdom og patienter med svær sygdom, der udvikler sig hurtigt), og at den begrænsede anvendelse bør gælde alle patienter med recidiverende multipel sklerose, der ikke er egnede til behandling med andre sygdomsmodificerende midler. 
Taking into account the conclusions from the SAG that the use of the medicinal product should be restricted to patients who are unsuitable for treatment with other disease modifying therapies (DMTs), the PRAC considered that the identification of sub-groups within the target population (i.e. with highly active disease and with rapidly evolving severe disease) was not warranted and that the restriction of the use would apply to all patients with RMS who are unsuitable for treatment with other DMT.
Seponering bør også overvejes, hvis der ikke opnås tilstrækkeligt respons, eller hvis patienten ikke kommer til de planlagte leverkontroller. 
Discontinuation should also be considered if an adequate response has not been achieved or if the liver function monitoring is not adhered to.
I betragtning af de alvorlige bivirkninger, der blev indberettet, og som i et tilfælde havde dødelig udgang til trods for, at de risikominimerende foranstaltninger blev overholdt, vurderede Kommissionen, at der bør foretages en gennemgang af, hvilken indvirkning risikoen for leverskade har på lægemidlets benefit/risk-forhold, og af, om de tilknyttede risikominimerende foranstaltninger er tilstrækkelige. 
However, in view of the seriousness of the reactions reported, leading in one case to a fatal outcome despite adherence to the RMMs, the EC considered that the impact of the risk of liver injury on the benefit-risk balance of the medicinal product and the adequacy of the related RMMs should be reviewed.
CHMP anbefaler derfor, at betingelserne for markedsføringstilladelserne for Zinbryta (daclizumab) ændres. 
Therefore the CHMP recommends the variation to the terms of the marketing authorisations for Zinbryta (daclizumab).
Udvalget anbefaler derfor, at betingelserne for markedsføringstilladelserne for Zinbryta (daclizumab) ændres. 
The Committee, as a consequence, recommends the variation to the terms of the marketing authorisations for Zinbryta (daclizumab).
I betragtning af, at der er rapporteret om immunmedierede tilstande og autoimmune tilstande i kliniske undersøgelser, og af, at man ikke kender daclizumabs indvirkning på andre autoimmune forstyrrelser, herunder disse forstyrrelsers betydning for daclizumab-induceret leverskade, jf. den rådgivende gruppes betænkeligheder, vurderer PRAC, at daclizumab-behandling ikke bør anbefales hos patienter med samtidige autoimmune tilstande i anamnesen, ud over multipel sklerose. 
Considering that immune-mediated conditions and autoimmune conditions have been reported in clinical trials, that the effect of daclizumab on other autoimmune disorders and the role of such disorder on daclizumab-induced liver injury is unknown, as also highlighted by the SAG, the PRAC considered that daclizumab treatment should not be recommended in patients with history of concurrent autoimmune conditions other than multiple sclerosis.
Da der mangler kliniske data fra patienter med eksisterende signifikant leversygdom, fordi disse patienter har været udelukket fra kliniske undersøgelser, og i betragtning af de alvorlige hepatiske bivirkninger og det faktum, at den nedsatte leverfunktion hos patienter med primær leversygdom forværres yderligere, vurderer PRAC desuden, at daclizumab bør være kontraindiceret hos alle patienter med eksisterende leversygdom eller nedsat leverfunktion. 
In addition, considering the lack of clinical data in patients with pre-existent significant hepatic diseases as these were excluded from clinical trials, the seriousness of the hepatic adverse reaction, and the increased susceptibility of patients with basal hepatic disease to experience worsening of the hepatic impairment, the PRAC considered that daclizumab should be contraindicated in all patients with pre-existing hepatic disease or hepatic impairment.