natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Referencemedlemsstaten, Nederlandene, vil vurdere data fra en ny bioækvivalensundersøgelse, og hvis de følgende betingelser opfyldes, kan suspenderingen af markedsføringstilladelserne ophæves. 
The RMS, the Netherlands, will assess data from a new bioequivalence study and, if the following condition is fulfilled and satisfactory data provided, the suspension of the Marketing Authorisations can be lifted:
Det snævre interval bør anvendes for både AUC og Cmax, da værdier uden for intervallet kan medføre uønskede konsekvenser i forhold til virkning og/eller sikkerhed for begge disse parametre. 
This narrow range should apply to both AUC and Cmax as outside range values for any of both parameters can lead to efficacy and/or safety unwanted consequences.
Den lidt mindre partikelstørrelse for Ciclosporin IDL skal ses som en fordel, hvad angår absorption i forbindelse med fødeindtagelse. 
Slightly smaller particles size of Ciclosporin IDL should be seen as an advantage for the absorption regarding food intake.
Bioækvivalens og sikkert skifte 
Bioequivalence and safe switch
Indehaveren af markedsføringstilladelsen citerede en publikation fra The National Kidney Foundation fra 1999, der gav udtryk for bekymring om manglende ækvivalens for immunosuppressiv behandling efter organtransplantation og indførte termen "critical-dose drug". 
The MAH quoted a publication from The National Kidney Foundation of 1999 raising inequivalence concerns for transplant organ immunosuppressants and introduced the term “critical-dose drug”.
Pointoverslag (%) for test/reference (90 % CI) 
Fasting Point estimate (%) for test / reference (90% CI)
Et generisk lægemiddel skal kunne anvendes substituerbart med et originalpræparat uden ekstra forholdsregler. 
A generic product should be possible to use interchangeably with an originator product without taking any extra measurements.
CHMP var ikke enigt i, at der ikke var anledning til betænkeligheder vedrørende sikkerheden i fastende tilstand, og godkendte ikke anvendelsen af asymmetriske konfidensintervaller. 
The CHMP did not agree upon the lack of safety concerns in fasting conditions and did not endorse the use of asymmetric CIs.
3) CHMP's tredje punkt var, hvorvidt de samme krav skulle gælde ved vurdering af bioækvivalens efter et fedtrigt måltid. 
3) The third point raised by CHMP was whether the same set of requirements should be applied for assessing bioequivalence under high-fat fed conditions.
- Ciclosporin betegnes som et "critical-dose drug" med et snævert terapeutisk indeks. 
Ciclosporin is considered a ‘critical dose drug' with narrow therapeutic index.
Indehaver af markedsføringstilladelsen Ansøger 
Marketing Authorisation Holder
Dette kan medføre store udsving i koncentrationen i blodet, da det er påvist, at kostindtaget har en særdeles negativ indvirkning på optagelsen (op til 30 % reduktion af Cmax og 15 % reduktion af AUC) af referencelægemidlet. 
This may result in major swings in blood concentrations, since it has been shown that the intake of food has a very negative effect on absorption (up to about 30% reduction of Cmax and 15% reduction in AUC) of the reference product.
Ved generiske ansøgninger vurderes udelukkende bioækvivalensdata, og derfor bør en godkendelse kun gives, hvor der er sikkerhed for, at en sådan risiko er reduceret mest muligt gennem indsnævring af konfidensintervallet. 
For generic applications no other data than bioequivalence is assessed and therefore approval should be based with confidence that such risk is reduced at maximum by narrowing the CI.
Indehaveren af markedsføringstilladelsen anførte, at dette spørgsmål skal behandles af tilsynsmyndighederne og skal tages i betragtning ved evalueringen af IDL-testlægemiddelformuleringen, fordi dette kan spille en afgørende rolle for sikkerhedsproblemer, eftersom effekten under alle omstændigheder blev bevaret, som det fremgår af resultaterne for AUC. 
The MAH stated that this issue needs to be addressed by the Regulatory Authorities and should be taken into consideration when evaluating IDL test product formulation, because this could play a definite role for safety issues, knowing that efficacy was preserved in any case as shown by the AUCs results.
- Konfidensintervallet på 90 % vedrører virkningen på populationen, mens det i klinisk praksis er den intraindividuelle variation, der er af afgørende betydning for det varierende indhold af ciclosporin i blodet, og dette er årsagen til, at mindstekoncentrationen i plasma hyppigt monitoreres, selv ved det førende mærke, og disse resultater, der udføres rutinemæssigt, gør det muligt at korrigere afvigelser på 10 eller 20 % med det samme. 
- the 90% CI relates to the population effects, whereas in clinical practice the substantial intraindividual variability is critical for the variable ciclosporin blood levels and this is the reason why it is monitored by frequent plasma through concentration even with the brand leader and these determinations which are routinely performed will allow to correct immediately deviation of the 10% or 20%.
Dataene viste, at variabiliteten for de enkelte formuleringer mellem ikkefastende og fastende tilstand er meget lavere for testlægemidlet end for referencelægemidlet, selv om arealet under kurven ikke adskiller sig væsentligt. 
The data showed that the variability with each formulation between fed versus fasted is much lower for the test then for the reference drug, although the area under the curve is not much different.
De centrale resultater fra det dossier, der dokumenterer markedsføringstilladelserne, er gengivet nedenfor. 
Key results from the dossier supporting the MAA are reproduced below.
Indehaveren af markedsføringstilladelsen anførte, at netop i forbindelse med ciclosporin og som følge af variabiliteten hos den enkelte forsøgsperson er monitorering af blodkoncentrationer det vigtigste kriterium for forebyggelse af eventuelle folkesundhedsproblemer. 
The MAH stated that in the particular case of ciclosporin, and because of inter-subject variability, the monitoring of blood concentrations is the most important criterion to prevent from any public health issue.
Dette bevirker, at størrelsen af emulsionsdråber for test- og referencelægemidlet er sammenlignelige, og at den lille forskel i partikelstørrelsen kan forklare den lavere indvirkning af fødeindtagelse på absorptionen i tarmsystemet. 
As result, the size of the emulsion droplets of the test and the reference are comparable and the slight difference of the particles size could explain the lower impact of food on the intestinal absorption.
Indehaveren af markedsføringstilladelsen svarede, at der ikke foreligger nogen overbevisende begrundelse for, at intervallet (80-125 %) skulle være forskelligt for Cmax og AUC. 
The MAH answered that there doesn't seem to be a convincing reason why the range (80-125%) should be different for Cmax and AUC.
CHMP fastholder derfor sin udtalelse og vurderingsrapport fra den 23. april 2009, som konkluderer, at bioækvivalens med originalpræparatet ikke er blevet påvist, og at benefit-/risk-forholdet for Ciclosporin IDL må anses for negativt. 
Thus the CHMP retains its opinion and assessment report dated 23 April 2009 that the bioequivalence to the originator has not been shown and the benefit/risk ratio of Ciclosporin IDL is considered to be negative.
Bioækvivalens i fastende tilstand 
Bioequivalence in fast conditions
CHMP fandt, at partikelstørrelsen ikke er et relevant argument for godkendelsen af et bredere bioækvivalensinterval for ciclosporin. 
The CHMP considered that the size of the particles is not a relevant argument for accepting wider bioequivalence range for ciclosporin.
CHMP konkluderede, at de observerede bioækvivalensdata var utilstrækkelige til at bestemme virkning og sikkerhed. 
CHMP concluded that the bioequivalence data observed were inadequate to establish efficacy and safety.
Produktresuméet for Sandimmun Optoral tillader indgivelse uden hensyn til kost, hvilket viser, at den kendte indvirkning af kosten i forbindelse med ciclosporin (ca. 26 % reduktion af Cmax og 15 % reduktion af AUC) ikke anses som klinisk relevant. 
The SPC for Sandimmun Optoral allows administration regardless of food, indicating that the known food effect for ciclosporin (approximately 26% reduction of Cmax and 15% reduction of AUC) is considered not clinically relevant.
Grundet manglen på andre data er det dog ikke muligt at bekræfte, om testlægemidlet er bioækvivalent i ikkefastende tilstand og derfor vil have den samme virknings- og sikkerhedsprofil som originalpræparatet. 
However, in the absence of other data, it is not possible to confirm that under fed conditions the test product is bioequivalent and therefore will have the same efficacy and safety profile of the innovator.
Indehaveren af markedsføringstilladelsen besluttede at indgive en klage, og en revurdering af CHMP's udtalelse blev foretaget med følgende begrundelse: 
The MAH decided to appeal, and triggered a re-examination of the CHMP opinion on the following grounds:
Den farmakokinetiske ekspertgruppe under Arbejdsgruppen vedrørende virkninger, som CHMP rådførte sig med, vidste, at det ofte anbefales i klinisk praksis, at ciclosporin tages på standardiseret vis i forhold til kosten. 
The Efficacy Working Party PK expert group, consulted by the CHMP, understood that in clinical practice, ciclosporin is often recommended to be taken in a standardised way in relation to food.
Den anden undersøgelse i ikkefastende tilstand viste, at Ciclosporin IDL i mindre grad blev påvirket af føde end referencelægemidlet Novartis Neoral. 
The other study in fed conditions showed that Ciclosporin IDL was less affected by food than Novartis Neoral reference product.
Set i lyset af dette var spørgsmålet, hvorvidt en reduceret indvirkning af kosten på generisk ciclosporins farmakokinetik kunne anses for at være acceptabel for et "generisk lægemiddel", også selv om det gør, at man ikke kan overholde de prædefinerede godkendelseskriterier (f.eks. 80-125 %) ved vurderingen af bioækvivalens i ikkefastende tilstand (i dette tilfælde et konfidensinterval på 90 % for et Cmax på 1,09-1,37). 
Taking this into account, the question was whether a reduced effect of food on generic ciclosporin pharmacokinetics could be considered acceptable for a ‘generic application', even in case that this results in a failure to comply with the predefined acceptance criteria (e.g. 80-125%) for concluding bioequivalence under fed conditions (in this case with a 90% CI for Cmax of 1.09-1.37).
Da ciclosporin gives i høje doser og i lange perioder i kliniske miljøer i forbindelse med transplantationer, henviser CHMP til denne indikation i begrundelsen for at betegne ciclosporin som et lægemiddel med et snævert terapeutisk indeks. 
As ciclosporin is administered in high doses and for long periods of time in the clinical setting of transplantation, the CHMP refer to this indication for the justification of ciclosporin as being a NTI
CHMP konkluderede, at bioækvivalens ikke er blevet påvist i fastende tilstand. 
The CHMP concluded that bioequivalence has not been demonstrated in fasting conditions.
CHMP vedtog en negativ udtalelse, der anbefalede afslag på ansøgningen i de berørte medlemsstater og suspendering af markedsføringstilladelsen i de medlemsstater, hvor lægemidlet er godkendt på nuværende tidspunkt. 
The CHMP adopted a final negative opinion recommending the refusal of the Marketing Authorisation in the Concerned Member States and the suspension of the Marketing Authorisation where the product is currently authorised.
Indehaveren af markedsføringstilladelsen anførte, at disse resultater påviste ækvivalens for virkning uden sikkerhedsproblemer i fastende tilstand. 
The MAH claimed that these results showed efficacy equivalence without safety issues in fast conditions.
Indehaveren af markedsføringstilladelsen bemærkede, at det i produktresuméerne for Sandimmun og Neoral anføres, at disse to lægemidler ikke er bioækvivalente, men at et skifte mellem disse lægemidler tillades med passende terapeutisk monitorering af lægemidler, hvilket viser, at dette er en veletableret almindelig praksis for dosering af ciclosporin baseret på blodkoncentration. 
The MAH noted that the SPCs of Sandimune and Neoral state that these two products are not bioequivalent, but a switch between these products is allowed with an appropriate therapeutic drug monitoring (TDM), indicating that this is well established common practice blood concentration guided dosing of ciclosporin.
Efter den mundtlige redegørelse besluttede CHMP, at de data og den begrundelse, der var blevet fremlagt, ikke var tilstrækkelige til at bekræfte bioækvivalens mellem testlægemidlet og originallægemidlet. 
The CHMP, after the oral explanation, found that the data and the justification presented were not adequate to confirm the bioequivalence between the test and the originator.
Indehaveren af markedsføringstilladelsen indsendte endvidere ingen data, der påviste, at værdier for Cmax uden for bioækvivalenskriterierne ikke ændrer lægemidlets virknings- og sikkerhedsprofil sammenlignet med referencelægemidlet. 
Further, the MAH did not submit any data showing that Cmax values outside the bioequivalence criteria do not change the efficacy/safety performance of the product in comparison to the reference product.
CHMP overvejede også de data, som indehaveren af markedsføringstilladelsen havde indgivet vedrørende PK-simuleringer af ciclosporinkoncentrationer for gentagne doser af både reference- og testlægemidlet i ikkefastende og fastende tilstand. 
The CHMP considered also the data the MAH submitted for PK simulations of ciclosporin concentrations for both reference and test product repeated dosing in fed and fasted states.
Selv om dette kan forklare den lavere effekt af føde i forbindelse med lægemidlet, tilføres der ikke yderligere oplysninger, der kan begrunde en godkendelse af Ciclosporin IDL som et generisk lægemiddel, der er bioækvivalent med referencelægemidlet. 
Although this may be the explanation of the diminished food effect of the product, do not add any additional information with regard to Ciclosporin IDL possibly being approved as a generic bioequivalent to a reference product.
Det er af afgørende betydning, at terapeutisk monitorering af nyre- og leverfunktion samt blodtryk bliver rapporteret som almindelige bivirkninger, da de kan have katastrofale følger i klinisk sammenhæng for transplanterede patienter. 
It is essential the therapeutic monitoring of renal, liver functions and blood pressure as adverse events are reported as very common and in a transplant population can be clinically devastating.
CHMP udfærdigede en liste med spørgsmål til indehaveren af markedsføringstilladelsen og den farmakokinetiske ekspertgruppe under Arbejdsgruppen vedrørende virkninger med henblik på en høring. 
The CHMP addressed a list of questions to the Marketing Authorisation Holder and to the Efficacy Working Party PK expert group for consultation on the following points:
Antallet af bivirkninger kan hænge sammen med den store variation i blodkoncentrationen for referencelægemidlet, som vil forekomme, hvis det tages uden hensyntagen til kostindtag og manglende rådgivning om kostindtag. 
The number of adverse events may be associated with the huge variation in blood concentrations of the reference drug that will follow if it is taken regardless of food intake and the lack of instructions given regarding food intake.
Farmaceutiske egenskaber for Sandimmun Optoral- og Ciclosporin IDL-mikroemulsioner 
Pharmaceutical properties of Sandimmune Optoral and Ciclosporin IDL micro emulsions
1) Det første punkt, der blev taget op af CHMP, var, hvorvidt der burde anvendes et normalt (80125 %) eller et snævert (90-111 %) godkendelsesinterval i forbindelse med vurdering af bioækvivalens i fastende tilstand, eftersom ciclosporin anses som et foranderligt lægemiddel med et snævert terapeutisk område. 
1) The first issue raised by the CHMP was whether a normal (80-125%) or narrowed (90-111%) acceptance range should be applied for assessing bioequivalence under fasting conditions, considering ciclosporin is to be regarded a 'highly variable drug' with a Narrow Therapeutic Range.
Dokumentationen for bioækvivalens, som opfylder snævre (90-111 %) godkendelseskriterier for AUC i fastende tilstand, som opfylder de normale godkendelseskriterier (80-125 %) for Cmax i fastende tilstand, og som end ikke opfylder de normale godkendelseskriterier i ikkefastende tilstand, vurderes at være utilstrækkelig til at understøtte en konklusion vedrørende bioækvivalens, 
The evidence for bioequivalence, which meets narrow (90-111%) acceptance criteria for AUC under fasting conditions, meets standard (80-125%) acceptance criteria for Cmax in the fasted state, and fails to meet even standard acceptance criteria the fed state, is regarded as inadequate to support a conclusion of bioequivalence.
I henhold til indehaveren af markedsføringstilladelsen ligger ciclosporintestlægemidlet ifølge data genereret under bioækvivalensundersøgelserne i intervallet 90-111 % for AUC og mindre end 111 % af referencen for Cmax i undersøgelsen i fastende tilstand, hvilket afspejler de farmakokinetiske parametre uden interaktion. 
In view of the MAH, from the data generated by the bioequivalence studies, the ciclosporin test product is in the range 90%-111% for the AUC and less than 111% of the reference for the Cmax in the fasted conditions study which reflects the pharmacokinetic parameters without any interaction.
anbefaler CHMP, at der gives afslag på markedsføringstilladelse i de berørte medlemsstater, og at markedsføringstilladelserne for Ciclosporin IDL suspenderes i de medlemsstater, hvor lægemidlet er godkendt på nuværende tidspunkt. 
The CHMP has recommended the refusal of the granting of the Marketing Authorisations in the Concerned Member States and the suspension of the Marketing Authorisations for Ciclosporin IDL where the product is currently authorised.
Indehaveren af markedsføringstilladelsen opdelte sin argumentation i to dele: bioækvivalens og sikkert skifte samt farmaceutiske egenskaber for Sandimmun Optoral- og Ciclosporin IDLmikroemulsioner. 
The MAH divided its argumentation into 2 parts: bioequivalence and safe switch, and pharmaceutical properties of Sandimmune Optoral and Ciclosporin IDL micro emulsions
Den øvre grænse for konfidensintervallet på 90 % for Cmax, som skal overvejes af hensyn til sikkerheden, er under den accepterede grænse (111 %) for lægemidler med et snævert terapeutisk indeks. 
The upper 90% interval confidence limit for Cmax, which should be considered for safety issues, is below the accepted limit (111%) for NTI products.
Ifølge indehaveren af markedsføringstilladelsen skulle de samme krav normalt gælde for undersøgelser foretaget efter et fedtrigt måltid. 
In the MAH view the same set of requirements should usually be applied in the case of studies under high fat fed conditions.
Klassificeringen af ciclosporin som et lægemiddel med et snævert terapeutisk indeks kunne være baseret på bivirkninger i forbindelse med brugen eller samtidig brug af andre lægemidler. 
The classification of ciclosporin as an NTI drug could have been based on the adverse events associated with its use or on the concomitant use of other drugs.
Indehaveren af markedsføringstilladelsen anførte endvidere, at bioækvivalens i ikkefastende tilstand ikke er blevet påvist, da PK for Ciclosporin IDL-formuleringen påvirkes betydeligt mindre af føde end referencelægemidlet. 
The MAH also stated that bioequivalence under fed conditions has not been shown, since the PK of Ciclosporin IDL formulation is considerably less affected by food than the reference product.
Indehaveren af markedsføringstilladelsen svarede, at kostens reducerede indvirkning på generisk ciclosporins farmakokinetik sammenlignet med det nye lægemiddels formulering kunne betragtes som en fordel i forhold til referencelægemidlet og et væsentligt argument for godkendelsen af førstnævnte. 
The MAH answered that the reduced effect of food on generic ciclosporin pharmacokinetics as compared to the innovator formulation could be seen as an advantage over the reference product and a compelling argument for the acceptance of the former.
Den anførte derfor, at et generisk ciclosporinlægemiddel bør være bioækvivalent med originalpræparatet, både i fastende og ikkefastende tilstand. 
They therefore advised that a generic ciclosporin product should be bioequivalent with the originator product both in the fasting and in the fed state.
Hvad angår Ciclosporin IDL, anførte indehaveren af markedsføringstilladelsen at bioækvivalens er dokumenteret ved faste i konfidensintervallet (80-125 %). 
In the case of Ciclosporin IDL, the MAH argued that bioequivalence has been proven in the fasting state in CI (80-125%).
I den fremlagte bioækvivalensundersøgelse for fastende opfylder konfidensintervallet på 90 % for Cmax ikke de skærpede godkendelseskriterier på 90-111 %. 
In the ‘fasting' bioequivalence trial presented, the 90% confidence interval for Cmax does not meet the tighter 90-111% acceptance criteria.
Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal udføre en ny bioækvivalensundersøgelse ved faste og ikke-faste, som påviser bioækvivalensen for Ciclosporin IDL i et snævrere godkendelsesinterval (90111 %) for konfidensintervallet på 90 %. 
The Marketing Authorisation Holder should conduct a new fasting and fed bioequivalence study showing the bioequivalence of Ciclosporin IDL under a tightened acceptance range (90-111%) for the 90% CI.
Indehaveren af markedsføringstilladelsen svarede, at ciclosporin, selv om det er et foranderligt lægemiddel, ikke kan betegnes som et lægemiddel med et snævert terapeutisk indeks, da der ikke foreligger kliniske data for en sådan klassificering. 
The MAH answered that ciclosporin, in spite of being highly variable drug, is not to be considered a Narrow Therapeutic Index (NTI) drug because the clinical evidence for such a classification is lacking.
CHMP fastholdt sin konklusion om, at bioækvivalens mellem Ciclosporin IDL og originallægemidlet ikke var blevet tilstrækkeligt påvist, hverken for den fastende eller den ikkefastende tilstand. 
The CHMP maintained its conclusion that bioequivalence of Ciclosporin IDL to the originator has not been adequately demonstrated, either in fed or fasted conditions.
De forelagte data viste, at konfidensintervallet på 90 % for Cmax faldt uden for godkendelsesintervallets standard (80 - 125 %) i ikkefastende tilstand og udenfor et mere snæver (90 - 111%) godkendelsesinterval i fastende tilstand, og at den respektive værdi for AUC overstiger det mere snævre godkendelsesintervallet i ikkefastende tilstand. 
The data submitted showed that the 90% CI for Cmax fell outside the standard (80-125%) acceptance range in the fed state and outside a narrowed (90-111%) acceptance range in the fasted state and the respective value for AUC exceeds the narrowed acceptance range in the fed state.
CHMP medgav, at beregningen af det terapeutiske indeks for ciclosporin ikke er indberettet, men erklærede sig uenigt i indehaveren af markedsføringstilladelsens udtalelse om, at den er baseret på bivirkningsprofilen. 
The CHMP acknowledged that a therapeutic index (TI) calculation has not been reported for ciclosporin but disagreed with the statement from MAH that it is based on the adverse events profile.
Der foreligger nye data, som antyder, at passende terapeutisk monitorering kan reducere hyppigheden af akut afstødning markant hos nyligt transplanterede patienter og hindre afstødning samt sekundære bivirkninger hos transplanterede patienter under vedligeholdelsesbehandling. 
There is emerging data indeed to suggest that appropriate therapeutic monitoring may radically reduce the incidence of acute rejection in de-novo recipients and ameliorate chronic rejection and secondary effects in maintenance transplant patients, as for ciclosporin, the patients inter and intra-variability is actually more problematic than the therapeutic index.
CMPH vurderede, at lignende argumentation (brug af terapeutisk monitorering af lægemidler) ikke må bruges som undskyldning for manglende bioækvivalens for et generisk lægemiddel. 
The CHMP considered that similar argumentation (using TDM) must not be used to excuse any failed bioequivalence for any generic product.