natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Efter oral indgift af 3 daglige doser af sildenafil øges AUC og Cmax proportionalt med dosis over det anbefalede dosisområde (20-40 mg). 
After oral three times a day dosing of sildenafil, AUC and Cmax increase in proportion with dose over the dose range of 20-40 mg. After oral doses of 80 mg three times a day a more than dose proportional increase in sildenafil plasma levels has been observed.
Samtidig anvendelse af sildenafil og intravenøs epoprostenol er undersøgt (se pkt. 
Co-administration of oral sildenafil and intravenous epoprostenol has been evaluated (see sections 4.8 and 5.1).
Få patienter var klasse I (3/267, 1%) eller IV (16/267, 6%) ved baseline. 
Most patients were WHO Functional Class II (68/267, 26%) or III (175/267, 66%); fewer patients were Class I (3/267, 1%) or IV (16/267, 6%) at baseline; for a few patients (5/267, 2%), the WHO Functional Class was unknown.
Navn og adresse på den fremstiller (de fremstillere), der er ansvarlig(e) for batchfrigivelse 
Name and address of the manufacturers responsible for batch release Accord Healthcare Ltd
Granpidam kan øge disse præparaters virkning i uønsket, alvorlig grad. Fortæl Deres læge, hvis De tager nogle af disse præparater. 
Granpidam can cause a serious increase in the effects of these medicines.
Dosisrekommandation, se pkt. 
For dose recommendations, see section 4.2.
Tablettens filmovertræk indeholder lactosemonohydrat. 
Lactose monohydrate is present in the tablet film coat.
Riociguat 
Breast-feeding
ANVENDT LÆGEMIDDEL SAMT AFFALD HERAF 
SPECIAL PRECAUTIONS FOR DISPOSAL OF UNUSED MEDICINAL PRODUCTS OR WASTE MATERIALS DERIVED FROM SUCH MEDICINAL PRODUCTS, IF APPROPRIATE
Titandioxid (E171) 
Hypromellose (15 cp) (E464) Titanium dioxide (E171) Lactose monohydrate Triacetin
Almindelige bivirkninger (det sker hos mellem 1 og 10 patienter): kvalme, hyppigere, forlænget eller kraftigere erektion, herunder spontan erektion, lungebetændelse og løbenæse. 
Side effects reported commonly (may affect up to 1 in 10 people) were nausea, increased erections, pneumonia and runny nose.
Det reproduktive system og mammae Ikke almindelig blødning fra penis, hæmospermi, gynækomasti 
Reproductive system and breast disorders Uncommon penile haemorrhage, haematospermia, gynaecomastia
I overensstemmelse med sildenafils kendte effekt på nitrogenoxid/cGMP-vejen (se pkt. 
Consistent with its known effects on the nitric oxide/cGMP pathway (see section 5.1), sildenafil was shown to potentiate the hypotensive effects of nitrates, and its co-administration with nitric oxide donors or nitrates in any form is therefore contraindicated (see section 4.3).
AUC og Cmax-værdierne for 
Excipient(s) with known effect
Vasodilaterende effekt 
Vasodilatory action
Indhold Pakningsstørrelse EU/1/00/135/001 DaTSCAN 74 MBq/ml Injektionsvæske, opløsning. 
Invented name Strength Pharmaceutical Form Route of administration Packaging
Lægemiddelform Indgivelsesvej 
Package size
Relevansen af de kliniske endepunkter er tvivlsom. 
The relevance of clinical endpoints is questionable.
Man kan have formodning om underindberetning på baggrund af, at: 
Under-notification can be suspected given that:
De foreliggende data tyder faktisk på en sådan årsagssammenhæng. 
Available data is in fact indicative of such causal relationship.
Samlet resumé af den videnskabelige vurdering af lægemidler, der indeholder dihydroergotamin (se bilag I) 
Overall summary of the scientific evaluation of dihydroergotamine containing medicinal products (see Annex I)
Skønt nogle af de foreslåede foranstaltninger kan tænkes at være medvirkende til tidlig identifikation af patienter med fibrose, kan det være for sent, da disse reaktioner undertiden er irreversible. 
Although some of the proposed measures could help the early identification of patients with fibrosis, it may be too late as these reactions are sometimes irreversible.
Klinisk sikkerhed 
Clinical safety
Patienternes sygdom er ikke veldefineret, hvilket ligeledes gælder endepunkterne. 
The patients disease is not well defined, nor the efficacy endpoints.
Vedrørende de indberettede tilfælde hæftede CHMP sig ved problemet med underindberetning for dette produkt i betragtning af den periode, det har været på markedet. 
With regard to the reported cases, the CHMP noted the problem of under-reporting for this product considering the period that it is on the market.
• bivirkninger med et stof, der har været markedsført i lang tid, sædvanligvis indberettes mindre 
• Adverse drug reactions with a substance marketed for a long time are generally less reported
Virkningen blev vurderet ved sammenholdelse af målinger af det absolutte blodtryk efter behandling frem for ved sammenligning af forskelle mellem liggende og stående blodtryk, hvilket ikke blev anset for acceptabelt. 
Efficacy was assessed by comparing absolute blood pressure measurements after treatment rather than comparing the differences between supine and standing position which was not considered acceptable.
Den 18. januar 2012 indbragte Frankrig en sag i henhold til artikel 31 i direktiv 2001/83/EF vedrørende følgende lægemidler indeholdende ergotderivater: dihydroergocryptin/caffein, dihydroergocristin, dihydroergotamin, dihydroergotoxin og nicergolin. 
On 18 January 2012, France triggered a referral under Article 31 of Directive 2001/83/EC for the following ergot derivatives containing medicinal products: dihydroergocryptine/caffeine, dihydroergocristine, dihydroergotamine, dihydroergotoxine and nicergoline.
Desuden var det den intravenøse formulering af produktet, der blev anvendt, ikke den orale formulering, som denne indbringelsesprocedure vedrører. 
In addition, it was the IV formulation of the product that was used and not the oral formulation that is in the scope of this referral procedure.
• fibrose nævnes i flere gældende europæiske produktresuméer, og forventede reaktioner bliver ofte underindberettet 
• Fibrosis is mentioned in several current European Summaries of Product Characteristics (SmPCs) and expected reactions are often under-reported
Udvalget fastslog derfor, at de foreslåede foranstaltninger er utilstrækkelige til at undgå, at nogle patienter udvikler fibrose og ergotisme under behandlingen. 
The Committee therefore pointed out that the proposed measures are insufficient to avoid that some patients develop fibrosis and ergotism during treatment.
CHMP blev derfor anmodet om at udtale sig om, hvorvidt markedsføringstilladelserne for lægemidler indeholdende ergotderivater burde opretholdes, ændres, suspenderes eller inddrages i forbindelse med nedenstående indikationer: 
The CHMP was therefore requested to give its opinion on whether the marketing authorisations for ergot derivatives containing medicinal products should be maintained, varied, suspended or withdrawn in relation to the below mentioned indications:
De forelagte undersøgelser er gamle og af ringe metodologisk kvalitet: ukontrolleret, åbent design med et lille antal patienter (n=12 i Wenzel, 1989, den nyeste undersøgelse). 
The studies presented are old and of poor methodological quality: uncontrolled, open designed, with a low number of patients (n=12 in Wenzel, 1989, the most recent study).
Undersøgelsens design blev anset for acceptabelt af CHMP (dvs. kontrolleret, randomiseret, dobbeltblindet), men undersøgelsens størrelse blev anset for at være lille (n=58). 
The design of this study was considered acceptable by the CHMP (i.e. controlled, randomised, double-blind) but the size of the study was considered small (n=58).
Dihydroergotaminmesylat (dihydroergotamin - DHE) er et halvsyntetisk derivat af ergotamin. 
Dihydroergotamine mesilate (dihydroergotamine - DHE) is a semi-synthetic derivative of ergotamine.
Nogle af undersøgelserne vedrørte injektionspræparater eller doser højere end de anbefalede (op til 42 mg dagligt i stedet for 10 mg dagligt). 
Some of them assessed the injection route or doses higher than recommended (up to 42mg daily, instead of 10mg daily).
Det systoliske blodtryk i placebogruppen og i dihydroergotamin-gruppen var allerede forskelligt ved baseline. 
Systolic blood pressure of the placebo and the dihydroergotamine group differed already at baseline.
Der blev udført en post hoc-analyse i undergruppen af patienter (n=288) med funktionelt handicap og nedsat livskvalitet (defineret som Migraine Specific Quality of Life, MSQ<80). 
A post-hoc analysis was performed in the sub-group of patients (n=288) with functional handicap and quality of life (QOL) decrease (defined by Migraine Specific Quality of Life, MSQ<80).
• fibrose desuden er en snigende reaktion, der opstår efter lang tids behandling og derfor ofte diagnosticeres med forsinkelse. 
• Fibrosis is also an insidious reaction that occurs after a long period of treatment and thus with often a delayed diagnosis.
Det har længe været anvendt til behandling af migræne på grund af sin vasokonstriktoriske virkning, som er mildere end den af ergotamin. 
It has long been used in the treatment of migraine on the grounds of its vasoconstrictor activity, which is milder than that of ergotamine.
I de indberettede tilfælde var dihydroergotamin hovedsagelig indiceret til migræne eller hovedpine (30 patienter) og blev anvendt i den anbefalede daglige dosering. 
In the reported cases, dihydroergotamine is mostly indicated for migraine or headache (30 patients) and used with the recommended daily dosage.
Disse bestod i begrænsning af de terapeutiske indikationer og anbefaling af tæt overvågning af patienter samt udsendelse af en direkte meddelelse til sundhedspersoner (DHPC). 
These included restricting the therapeutic indications, recommending close monitoring of patients and the issuing of a DHPC.
For at ophæve suspenderingen skal indehaverne af markedsføringstilladelse udpege en konkret patientpopulation, for hvilken fordelene ved produktet opvejer risikoen. 
In order to lift the suspension, MAHs must identify a specific patient population for which the benefits of the product outweigh the risk.
Alvorligheden af sådanne bivirkninger og deres potentielle fatale udfald understreges. 
The seriousness of such adverse effects and their possible fatal outcome is underlined.
Desuden blev patienterne inkluderet, hvis de udviste et fald i systolisk blodtryk på mere end 10 mmHg, hvilket ikke er i overensstemmelse med den anerkendte definition af ortostatisk hypotension (mindst 20 mm Hg under baseline). 
In addition, patients were included if they displayed a reduction of systolic blood pressure of more than 10 mmHg, which does not comply with the established definition of orthostatic hypotension (at least 20 mm Hg below baseline).
Ergotisme er en alvorlig reaktion, der i sjældne tilfælde er beskrevet at medføre alvorlige sequelae efter f.eks. amputation eller colonresektion. 
Ergotism is a serious reaction, which leads in rare cases reported to important sequelae following amputation or colon resection for example.
Den godkendte orale dosering synes at have svag eller ingen virkning på grund af stoffets lave biotilgængelighed. 
The authorised oral doses seem to have weak or null efficacy due to the low bioavailability of the drug.
Næsten alle tilfældene var alvorlige (93 % af de tilfælde, hvor alvorligheden blev angivet), og behandlingen med dihydroergotamin blev seponeret i 91 % af de tilfælde, hvor oplysning herom foreligger; i 57 % af disse tilfælde blev udfaldet angivet som bedring eller restitution. 
Almost all cases were serious (93% of the cases where seriousness was reported) and treatment with dihydroergotamine was discontinued in 91% of the cases (for which information is available) and in 57% of these cases, the outcome has been reported as improved or recovered.
For indikationen “symptomatisk behandling af venolymfatisk insufficiens” er der kun udført meget få undersøgelser. 
For the indication “symptomatic treatment of veno-lymphatic insufficiency” very few studies have been conducted.
• udvalget fandt, at der ikke kan udelukkes en potentiel årsagssammenhæng mellem dihydroergotamin og fibrotiske reaktioner eller ergotisme. 
• The Committee considered that a potential causal association between fibrotic reactions or ergotism and oral dihydroergotamine cannot be excluded.
De dobbeltblindede, randomiserede, placebokontrollerede undersøgelser var gamle og sædvanligvis ikke udført med metoder, der lever op til en nutidig standard. 
The double-blind, randomised, placebo-controlled studies were old and generally not carried out with the current up-to-date methodology.
Patientpopulationen var uensartet eller bestod af patienter med hypotension fremkaldt af psykoaktive lægemidler. 
Patient population was heterogeneous, or patients with hypotension induced by treatment with psychotropic drugs.
Det inkluderede antal patienter var lavt, og behandlingsvarigheden for kort, og de anvendte parametre for klinisk virkning er ikke i overensstemmelse med de europæiske retningslinjer for klinisk undersøgelse af lægemidler til behandling af migræne. 
The number of patients included was small and the duration of treatment was too short and the clinical efficacy parameters used are not in line with the European Guidelines on clinical investigation of medicinal products for the treatment of migraine.
Det var derfor gruppens opfattelse, at den foreliggende evidens viser, at der ikke er behov for dette stof, da der ikke findes nogen klar undergruppe af patienter, som vil have fordel af det. 
Therefore, the group was of the opinion that based on the available evidence there is no need for this substance as there is no clear subset of patients that would benefit from it.
Som forventet optrådte fibrose hovedsagelig hos kvindelige patienter (68 %) efter langtidsbehandling med dihydroergotamin (gennemsnitligt 9,1 år), og den hyppigste indberettede type fibrosereaktion var retroperitoneal (36 %), efterfulgt af kardial (30 %) og pleural (18 %). 
As expected, fibrosis occurred mostly in female patients (68%) after long time of treatment with dihydroergotamine (9.1 years on average) and the most frequent type of fibrosis reaction reported was retroperitoneal (36%), followed by cardiac (30%) and pleural (18%).
• udvalget finder, at dokumentationen for en væsentlig klinisk virkning af oral anvendelse af dihydroergotamin til de nuværende godkendte indikationer er meget begrænset, og at de potentielle fordele for patienterne ved disse indikationer derfor ikke opvejer den ovenfor omtalte risiko 
• The Committee is of the opinion that the evidence for clinically significant efficacy of oral dihydroergotamine in the currently assessed indications is very limited, and therefore the potential benefit for patients in these indications is outweighed by the above identified risk.
• udvalget fulgte proceduren i overensstemmelse med artikel 31 i direktiv 2001/83/EF for de pågældende indikationer for lægemidler indeholdende ergotderivater 
• The Committee considered the procedure under Article 31 of Directive 2001/83/EC for ergot derivatives containing medicinal products in the concerned indications.
I visse publicerede artikler anses de for at være årsag til retroperitoneal fibrose (P. Meier et al, La fibrose rétropéritonéale, une maladie inflammatoire méconnue. 
In some published literature, they are considered as aetiology of retroperitoneal fibrosis (P. Meier et al, La fibrose rétropéritonéale, une maladie inflammatoire méconnue.
12 patienter med perifer venøs insufficiens blev først behandlet med intravenøst dihydroergotamin, efterfulgt af oralt dihydroergotamin i en uge. 
Twelve patients suffering from peripheral venous insufficiency were treated first with intravenous dihydroergotamine followed by oral dihydroergotamine administration for one week.
I disse undersøgelser synes det aktive stof at have nogen virkning, men kun ved injektion eller ved doser højere end den godkendte dosering. 
In these studies, dihydroergotamine seems to have some efficacy only by injection route or at doses higher than the authorised dose.
Desuden er de sikkerhedsdata, der er forelagt af visse markedsføringstilladelsesindehavere, ufuldstændige (der er tidsmæssig forskydning mellem den betragtede periode og markedsføringsperioden for produktet), og det kan ikke udelukkes, at der er udeladt indberettede tilfælde med de pågældende produkter. 
Moreover, safety data provided by some MAHs are incomplete (gap between reviewing period and marketing period of the product) and it cannot be excluded that cases reported with their products are lacking.
Symptomerne på ergotisme er anført i punkt 4.8 og 4.9 i alle produktresuméer, og ergotisme nævnes i punkt 4.4 som en følge af anvendelse af dihydroergotamin i lang tid eller i høje doser. 
Symptoms of ergotism are listed in the sections 4.8, 4.9 of all the SmPCs and ergotism is identified in section 4.4 as a consequence of a prolonged use of dihydroergotamine or high dosage.
CHMP gennemgik markedsføringstilladelsesindehavernes forslag til risikominimeringsforanstaltninger. 
The CHMP considered the MAHs' proposals for risk minimisation measures.
CHMP bemærkede imidlertid, at for de fleste af disse patienter var den iagttagne bedring eller restitution forudgået af kortikosteroidbehandling eller operativ behandling (hjerteklapudskiftning), og at angivelsen af bedring i de fleste tilfælde er baseret på kliniske symptomer (ingen scanning). 
However, the CHMP noted that for most of these patients an improvement or recovering had been observed after corticosteroid treatment or surgery (valve replacement), and in most cases the improvement is stated based on clinical symptoms (no scan).
Begrundelse for suspendering af markedsføringstilladelserne/ændring af betingelserne for markedsføringstilladelserne 
Grounds for the suspension/variation to the terms of the marketing authorisations
I alt 363 patienter blev behandlet med dihydroergotamin eller placebo i fire måneder efter en 1-måneds indkøringsperiode på placebo. 
A total of 363 subjects were treated with dihydroergotamine or placebo during 4 months after 1 month of placebo “run-in”.
Til nogle af dem blev der anvendt intravenøs administration, som ikke er omfattet af denne indbringelsesprocedure for dihydroergotamin. 
Some of them were conducted with the intravenous administration which is not in the scope of this referral procedure for dihydroergotamine.
I det omfang det var muligt, blev der desuden forelagt en gennemgang af alle andre foreliggende data (dvs. litteraturdata, prækliniske data og andre kliniske data, herunder epidemiologiske undersøgelser), som var relevante for vurdering af risikoen for fibrose. 
A review of all other available data (i.e. literature data, pre-clinical data, and other clinical data including epidemiological studies) that were relevant to evaluate the risk of fibrosis was provided where possible.
Ét tilfælde var konfunderet af anamnesen, og i 25 tilfælde angaves der at have været anvendt samtidigt mistænkte lægemidler: benfluorex (4 tilfælde), dexflenfuramin (4 tilfælde), pergolid (1 tilfælde), betablokkere (9 tilfælde), fenofibrat (2 tilfælde) og ergotderivater (8 tilfælde). 
One case was confounded by medical history and in 25 cases co-suspected drugs were reported: benfluorex (4 cases), dexflenfuramine (4 cases), pergolide (1 case), beta blockers (9 cases), fenofibrate (2 cases) and ergot derivative drug (8 cases).
Gruppen var derfor af den opfattelse, at der ikke findes nogen klart afgrænset population, som responderer utilfredsstillende på sædvanlig forebyggende migrænebehandling og har behov for behandling med dette stof som en alternativ/sidste behandlingsmulighed. 
Therefore, the group was of the opinion that there is not a clearly defined population, which unsatisfactorily responds to standard migraine prophylaxis treatment, where there is a therapeutic need for this substance as alternative/last line treatment.
CHMP har vurderet samtlige tilgængelige data om sikkerheden og virkningen af dihydroergotamin. 
The CHMP has considered the totality of the available data on the safety and efficacy of dihydroergotamine.
Indehaverne af markedsføringstilladelserne fremlagde desuden deres egne oversigter og kritiske sammenfatninger af alle spontane indberetninger af fibrotiske reaktioner (kardiale med eller uden pulmonal arteriel hypertension, pulmonale, pleurale, peritoneale, retroperitoneale osv.) samt ergotisme med lægemidler indeholdende ergotderivater. 
The MAHs also submitted their own overviews and critical summaries of all spontaneous reports of fibrotic reactions (cardiac with or without pulmonary arterial hypertension, pulmonary, pleural, peritoneal, retroperitoneal, etc) and ergotism with their ergot derivatives-containing medicinal products.
For indikationen “ortostatisk hypotension” anså CHMP de forelagte undersøgelse for at være af ringe metodemæssig kvalitet: Det var hovedsagelig ukontrollerede undersøgelser, og der var kun én dobbeltblindet undersøgelse, men med et lille antal patienter. 
For the indication “orthostatic hypotension” the submitted studies were considered by the CHMP of poor methodological quality: they were mainly uncontrolled trials with only 1 double-blind study but with low number of patients.
Den åbne undersøgelser (Wenzel-E et al, 1989), der blev tilgængelig efter udstedelsen af den oprindelige markedsføringstilladelse, omhandler anvendelse af dihydroergotamin ved venøs insufficiens. 
The open label study (Wenzel-E et al, 1989) that became available after the granting of the initial marketing authorisation discusses the use of dihydroergotamine in venous insufficiency.
• udvalget gennemgik alle data, der var forelagt af indehaverne af markedsføringstilladelse, og resultatet af mødet i den videnskabelige rådgivende gruppe 
• The Committee considered the overall submitted data provided by the MAHs and the outcome of the scientific advisory group.
Videnskabelige konklusioner og begrundelse for ændring af betingelserne for markedsføringstilladelserne eller, i givet fald, suspendering af markedsføringstilladelserne, under hensyntagen til de godkendte indikationer for de enkelte produkter 
Scientific conclusions and grounds for variation to the terms of the marketing authorisations or suspension of the marketing authorisations, as applicable, taking into consideration the approved indications for each product
Som konklusion var de af markedsføringstilladelsesindehaverne forelagte undersøgelser ikke udført med tidssvarende metoder. 
In conclusion, the studies provided by the MAHs were not carried out with up-to-date methodology.
Ved en national gennemgang af lægemiddelovervågning i 2011 fandtes nye spontane indberetninger af alvorlige tilfælde af fibrose og ergotisme med nogle af disse produkter, og Frankrig fandt ikke, at denne sikkerhedsmæssige betænkelighed opvejes af den begrænsede dokumentation for virkning. 
Following a national pharmacovigilance review held in 2011 new spontaneous notifications reported with some of those products identified serious cases of fibrosis and ergotism and France considered that this safety concern is not outweighed by the limited evidence of efficacy.
• ortostatisk hypotension 
• Orthostatic hypotension
Totalt var der 8 tilfælde af fibrotiske bivirkninger i en fransk oversigt udarbejdet i 2011, og af de 75 tilfælde, der blev indberettet af markedsføringstilladelsesindehaverne, blev 50 anset for potentielt at have sammenhæng med dihydroergotamin, herunder 24 uden konfunderende faktor. 
Overall, 8 cases of fibrotic adverse reactions from a French survey conducted in 2011 and 50 cases among the 75 cases reported by the MAHs have been considered as potentially related to dihydroergotamine including 24 with no confounding factor.
• suspendering af markedsføringstilladelsen for de i bilag I omhandlede lægemidler indeholdende dihydroergotamin, når ingen andre indikationer er godkendt som en del af markedsføringstilladelsen. 
• The suspension of the marketing authorisation for dihydroergotamine containing medicinal products referred to in Annex I in the event that no other indications are approved as part of their marketing authorisation.
CHMP bemærkede dog, at betablokkere ikke er almindeligt anerkendt som årsag til fibrose. 
However the CHMP noted that beta blockers are not widely recognised as a cause of fibrosis.