natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Desuden er det muligvis ikke nødvendigt at gennemføre en fuldstændig undersøgelse i de faser, hvor en ny forsøgsmetode skal etableres i et laboratorium, og der kan anvendes færre dyr eller testkoncentrationer ved udvikling af de nødvendige færdigheder.
Information on the technical proficiency demonstrated by the laboratory;
I løbet af undersøgelserne af kompetencerne bør laboratoriet opbygge en historisk database for at fastlægge positive og negative kontrolintervaller og fordelinger for relevante typer væv og arter.
Tabulation of data from individual test chemicals and controls for each run and each replicate measurement (including individual results, means and SDs);
Anbefalinger til, hvordan man opbygger og anvender de historiske data (dvs. kriterier for optagelse og udelukkelse af historiske data og acceptkriterier for et givet forsøg), kan findes i litteraturen (47).
The derived classification(s) with reference to the prediction model and/or decision criteria used;
Derfor er det vigtigt at fastlægge negative kontrolintervaller for hvert enkelt vævstype og art. Laboratorierne bør anvende kvalitetskontrolmetoder som f.eks. kontrolkort (f.eks. C-diagrammer eller X-søjlediagrammer (48)) til at identificere, hvor variable deres kontroldata er, og for at vise, at metodologien er “under kontrol” i deres laboratorium.
Should include considerations regarding a non-conclusive outcome (paragraph 35: FL20 > 100 mg/ml) and further testing;
Det kan også være nødvendigt at udvælge egnede positive kontrolstoffer, dosisintervaller og forsøgsbetingelser (f.eks. elektroforesebetingelser) for at optimere påvisningen af svage virkninger (jf. punkt 17).
Conclusions
Der anvendes normalt almindelige laboratoriestammer af sunde, unge voksne gnavere (6-10 uger ved behandlingsstart, selv om lidt ældre dyr også er acceptable).
Available at: [http://www.unece.org/trans/danger/publi/ghs/ghs_rev03/03files_e.html]
Valget af gnaverart bør baseres på i) arter, der anvendes i andre toksicitetsundersøgelser (så man kan korrelere data og opnå mulighed for integrerede undersøgelser), ii) arter, der har udviklet tumorer i et karcinogenicitetsforsøg (ved undersøgelse af mekanismen for carcinogenese), eller iii) arter med den mest relevante metabolisme for mennesker, hvis denne er kendt.
Chapter B.5 of this Annex, Acute Eye Irritation/Corrosion
Der benyttes rutinemæssigt rotter i denne test.
Available at: [http://ecvam-dbalm.jrc.ec.europa.eu
Andre arter kan imidlertid også bruges, hvis dette er etisk og videnskabeligt begrundet.
OECD (2005), Guidance Document on the Validation and International Acceptance of New or Updated Test Methods for Hazard Assessment, OECD Series on Testing and Assessment No. 34.
For gnavere bør temperaturen i forsøgslokalet ideelt være 22 °C (± 3 °C).
DIAGRAM OF MDCK CELLS GROWN ON AN INSERT MEMBRANE FOR THE FL TEST METHOD
Gnavere bør anbringes i små grupper (normalt højst fem) af samme køn, hvis der ikke forventes aggressiv adfærd.
The inserts are placed into the wells of 24 well plates.
Faste gulve bør så vidt muligt anvendes, eftersom trådnet kan forårsage alvorlige skader (49).
Figure taken from: Wilkinson, P.J.
Der skal sørges for hensigtsmæssig miljøberigelse.
EPA Category I
Dyrene randomiseres til henholdsvis kontrol- og behandlingsgrupper.
Chemicals that produce corrosive (irreversible destruction of ocular tissue) or corneal involvement or irritation persisting for more than 21 days (2).
Dyrene identificeres entydigt og vænnes til laboratorieforholdene i mindst fem dage inden behandlingsstart.
EU CLP (Regulation (EC) No1272/2008 on Classification, Labelling and Packaging of Substances and Mixtures)
Den mindst invasive metode til entydig identifikation af dyrene skal anvendes.
Implements in the European Union (EU) the UN GHS system for the classification of chemicals (substances and mixtures).
Egnede metoder omfatter ringmærkning, tagging, mikrochip og biometrisk identifikation.
Can be estimated by the determination of the concentration at which the tested chemical causes 20 % of the fluorescein leakage through the cell layer.
Tå- og øreklipning er ikke videnskabeligt begrundet i disse test.
Fluorescein leakage
Burene indrettes på en sådan måde, at de mulige følger af burets placering minimeres.
the amount of fluorescein which passes through the cell layer, measured spectrofluorometrically.
Ved undersøgelsens begyndelse bør vægtvariationen mellem dyrene være mindst mulig og ikke over ± 20 %.
GHS (Globally Harmonized System of Classification and Labeling of Chemicals by the United Nation (UN))
Faste testkemikalier opløses eller suspenderes i passende bærestoffer eller iblandes foder eller drikkevand før indgivelse i dyrene.
A system proposing the classification of chemicals (substances and mixtures) according to standardised types and levels of physical, health and environmental hazards, and addressing corresponding communication elements, such as pictograms, signal words, hazard statements, precautionary statements and safety data sheets, so that to convey information on their adverse effects with a view to protect people (including employers, workers, transporters, consumers and emergency responders) and the environment.
Til inhalationseksponering kan testkemikalier indgives som gas, damp eller en fast/flydende aerosol, afhængigt af deres fysisk-kemiske egenskaber (50) (51).
GHS Category 1
Bærestof
Used in the context of the UN GHS as a mixture or solution composed of two or more substances in which they do not react.
Bærestoffet må ikke frembringe toksiske virkninger ved de anvendte dosismængder og må ikke mistænkes for at indgå i kemisk reaktion med testkemikaliet.
Not-classified
Hvis der anvendes andre bærestoffer end velkendte bærestoffer, bør deres anvendelse understøttes af referencedata om deres kompatibilitet for så vidt angår forsøgsdyrene, indgivelsesvej og endepunkt.
Chemicals that are not classified as UN GHS Categories 1, 2A, or 2B; EU CLP Categories 1 or 2; or U.S. EPA Categories I, II, or III ocular irritants.
Det skal bemærkes, at nogle bærestoffer (især tyktflydende bærestoffer) kan fremkalde betændelse og øge baggrundsværdierne af DNA-strengbrud på kontaktstedet, især med flere indgifter.
A chemical that causes irreversible tissue damage to the eye. (b) Chemicals that are classified as UN GHS Category 1; EU CLP Category 1; or U.S.
På dette tidspunkt bør en gruppe på mindst tre analyserbare dyr af samme køn eller af begge køn, hvis begge køn anvendes (se punkt 32), som er behandlet med et positivt kontrolstof, normalt medtages i alle test.
EPA Category I ocular irritants.
I fremtiden vil det måske være muligt at påvise tilstrækkelig kompetence, således at man kan mindske behovet for positive kontroller.
Ocular irritant
Hvis der anvendes flere prøveudtagningstidspunkter (f.eks. med en enkelt indgivelsesprotokol), er det kun nødvendigt at medtage positive kontroller på et af prøveudtagningstidspunkterne, men det bør sikres, at udformningen er afbalanceret (se punkt 48).
A chemical that produces a reversible change in the eye following application to the anterior surface of the eye; (b) Chemicals that are classified as UN GHS Categories 2A, or 2B; EU CLP Category 2; or U.S. EPA Categories II or III ocular irritants.
Det er ikke nødvendigt at indgive sideløbende positive kontrolstoffer ad samme vej som testkemikaliet, selv om det er vigtigt at benytte samme vej ved måling af virkninger på kontaktstedet.
Ocular severe irritant
Det bør påvises, at de positive kontrolstoffer medfører brud på DNA-strengen i alle typer væv af interesse for testkemikaliet, og EMS vil sandsynligvis være det oplagte positive kontrolstof, eftersom det har forårsaget brud på DNA-strengen i alle vævstyper, som er blevet undersøgt.
A chemical that causes tissue damage in the eye following application to the anterior surface of the eye that is not reversible within 21 days of application or causes serious physical decay of vision. (b) Chemicals that are classified as UN GHS Category 1; EU CLP Category 1; or U.S.
Doserne af de positive kontrolstoffer bør vælges, så de frembringer moderate virkninger med henblik på en kritisk vurdering af assayets ydeevne og følsomhed, og kan baseres på dosis/respons-kurver, som laboratoriet har udarbejdet under demonstrationen af kompetence.
EPA Category I ocular irritants.
Den procentvise DNA-intensitet i komethalen hos sideløbende positive kontroldyr bør være i overensstemmelse med laboratoriets forudfastlagte interval for de enkelte vævstyper og prøveudtagningstidspunkter for den pågældende art (se punkt 16).
Positive control A replicate containing all components of a test system and treated with a chemical known to induce a positive response.
Eksempler på positive kontrolstoffer og nogle af deres målvæv (hos gnavere) findes i tabel 1.
To ensure that variability in the positive control response across time can be assessed, the magnitude of the positive response should not be extreme.
Andre stoffer end dem, der er angivet i tabel 1, kan vælges, hvis det er videnskabeligt begrundet.
Proficiency Chemicals
Eksempler på positive kontrolstoffer og deres målvæv
A sub-set of the list of Reference Chemicals that can be used by a naïve laboratory to demonstrate proficiency with the validated reference test method.
Stoffer og CASRN
Relevance incorporates consideration of the accuracy (concordance) of a test method (8).
Ethylmethansulfonat (CASRN 62-50-0) for alle vævstyper
Replacement test
Ethylnitrosourinstof (CASRN 759-73-9) for lever og mavesæk, duodenum eller jejunum
A test which is designed to substitute for a test that is in routine use and accepted for hazard identification and/or risk assessment, and which has been determined to provide equivalent or improved protection of human or animal health or the environment, as applicable, compared to the accepted test, for all possible testing situations and chemicals.
Methylmethansulfonat (CASRN 66-27-3) for lever, mavesæk, duodenum eller jejunum, celler fra udskylningsvæsker fra lunger eller bronchoalveolærer, nyre, blære, lunger, testis og knoglemarv/blod
The proportion of all positive/active chemicals that are correctly classified by the test.
N-methyl-N′-nitro-N-nitrosoguanidin (CASRN 70-25-7) for mavesæk, duodenum eller jejunum
It is a measure of accuracy for a test method that produces categorical results, and is an important consideration in assessing the relevance of a test method (8).
1,2-dimethylhydrazin 2HCl CASRN 306-37-6) for lever og tarm
Is the production of tissue damage in the eye, or serious physical decay of vision, following application of a test chemical to the anterior surface of the eye, which is not fully reversible within 21 days of application.
N-methyl-N-nitrosourinstof (CASRN 684-93-5) for lever, knoglemarv, blod, nyre, mave, jejunum og hjerne.
An untreated sample containing all components of a test system, including the solvent or vehicle that is processed with the test chemical-treated and other control samples to establish the baseline response for the samples treated with the test chemical dissolved in the same solvent or vehicle.
En gruppe af negative kontroldyr, som kun er behandlet med bærestof, og som ellers er behandlet på samme måde som behandlingsgrupperne, bør indgå i alle test for alle prøveudtagningstidspunkter og alle vævstyper.
The proportion of all negative/inactive chemicals that are correctly classified by the test.
Den procentvise DNA-intensitet i komethalen hos negative kontroldyr bør ligge inden for den foruddefinerede baggrundskoncentration for laboratoriet for hver enkelt vævstype og prøveudtagningstidspunkt for den pågældende art (se punkt 16).
It is a measure of accuracy for a test method that produces categorical results and is an important consideration in assessing the relevance of a test method.
Hvis der ikke foreligger historiske eller offentliggjorte kontroldata, som viser, at det valgte bærestof, antallet af indgifter eller indgivelsesvejen ikke medfører skadelige eller genotoksiske virkninger, bør der gennemføres indledende undersøgelser, inden den fulde undersøgelse gennemføres med henblik på at fastslå, at bærestofkontrollen er acceptabel.
Used in the context of the UN GHS as chemical elements and their compounds in the natural state or obtained by any production process, including any additive necessary to preserve the stability of the product and any impurities deriving from the process used, but excluding any solvent which may be separated without affecting the stability of the substance or changing its composition.
Dyrenes antal og køn
It is important to note that a validated test method may not have sufficient performance in terms of accuracy and reliability to be found acceptable for the proposed purpose (8).
Selv om der findes kun få data for hundyr, som gør det muligt at foretage sammenligninger mellem kønnene med hensyn til kometassayet, er andre in vivo-genotoksiske responser sammenlignelige for han- og hundyr, og derfor kan de fleste undersøgelser udføres på begge køn.
PROFICIENCY CHEMICALS FOR THE FL TEST METHOD
Data, der påviser relevante forskelle mellem han- og hundyr (f.eks. forskelle i systemisk toksicitet, metabolisme, biotilgængelighed osv., herunder i en forprøve til bestemmelse af dosisinterval), vil tilskynde til, at begge køn anvendes.
Prior to routine use of this test method, laboratories should demonstrate technical proficiency by correctly identifying the ocular corrosivity classification of the 8 chemicals recommended in Table 1.
I så fald kan det være hensigtsmæssigt at foretage en undersøgelse hos begge køn, f.eks. som led i en toksicitetsundersøgelse med gentagen dosering.
These chemicals were selected to represent the range of responses for local eye irritation/corrosion, which is based on results in the in vivo rabbit eye test (TG 405, TM B.5(5)) (i.e., Categories 1, 2A, 2B, or no classification according to the UN GHS).
Gruppernes størrelse ved undersøgelsens start (og under fastlæggelsen af kompetence) bør fastlægges for at få mindst fem analyserbare dyr af samme køn eller af hvert køn, hvis begge anvendes, pr. gruppe (færre i den sideløbende kontrolgruppe, jf. punkt 29).
However, considering the validated usefulness of the FL assay (i.e., to identify ocular corrosives/severe irritants only), there are only two test outcomes for classification purposes (corrosive/severe irritant or non-corrosive/non-severe irritant) to demonstrate proficiency.
Vejledende vil en undersøgelse, der udføres i henhold til de i punkt 33 fastlagte parametre med tre dosisgrupper og en sideløbende negativ og positiv kontrolgruppe (hvor hver gruppe består af fem dyr af samme køn), typisk højst kræve 33-25 dyr.
Other selection criteria were that chemicals are commercially available, there are high quality in vivo reference data available, and there are high quality data from the FL test method.
BEHANDLINGSPLAN
For this reason, the proficiency chemicals were selected from the “Fluorescein Leakage Assay Background Review Document as an Alternative Method for Eye Irritation Testing” (8), which was used for the retrospective validation of the FL test method.
Dyrene bør gives daglige behandlinger over en periode på to dage eller derover (dvs. to eller flere behandlinger med ca. 24 timers mellemrum), og prøverne bør indsamles en gang 2-6 timer (eller ved Tmax) efter sidste behandling (12).
Recommended chemicals for demonstrating technical proficiency with FL
Prøver fra længerevarende indgivelsesplaner (f.eks. 28 dages daglig dosering) er acceptable.
Abbreviations: CAS NR = Chemical Abstracts Service Registry Number
Der findes dokumentation for en vellykket kombination af komet- og erythrocyt-mikrokernetesten (10) (19).
CAS NR
Dog bør man nøje overveje logistikken i forbindelse med vævsprøver til kometanalyse sammen med kravene til vævsprøver til andre typer af toksikologiske vurderinger.
Corrosive/Severe Irritant
I det fleste tilfælde er det ikke hensigtsmæssigt at høste 24 timer efter den sidste dosis, hvilket er typisk for en generel undersøgelse af toksicitet (se afsnit 40 om prøveudtagningstidspunkt).
Promethazine hydrochloride
Brug af andre behandlings- og prøveudtagningsplaner bør begrundes (se tillæg 3).
Amine/Amidine, Heterocyclic, Organic sulphur compound
Eksempelvis kan en enkelt behandling med flere prøver anvendes, men det skal imidlertid bemærkes, at det er nødvendigt med flere dyr til en undersøgelse med en enkelt indgift på grund af behovet for flere prøveudtagningstidspunkter, men i visse tilfælde kan det være at foretrække, f.eks. når testkemikaliet inducerer overdreven toksicitet efter gentagen indgivelse.
Sodium hydroxide (10 %)
Uanset hvordan testen udføres, er det acceptabelt, så længe testkemikaliet giver en positiv respons, eller, for en negativ undersøgelse, så længe eksponering af eller toksicitet over for målvævet påvises direkte eller indirekte, eller hvis grænsedosis opnås (se punkt 36).
Alkali
Testkemikalier kan også indgives som to deldoser, dvs. to behandlinger samme dag med kun 2-3 timers interval, hvorved det bliver lettere at indgive et større volumen.
Sodium lauryl sulfate (15 %)
Under disse omstændigheder bør prøveudtagningstidspunktet planlægges på grundlag af tidspunktet for den sidste dosering (se punkt 40).
Carboxylic acid (salt)
Dosisstørrelse
arboxy-benzaldehyde
Hvis der gennemføres en indledende forprøve til bestemmelse af dosisinterval, fordi der ikke foreligger egnede data fra andre relevante undersøgelser, der kan bruges til at vælge dosis, bør den udføres i samme laboratorium med samme art, stamme, køn og behandlingsmåde, som agtes benyttet i hovedundersøgelsen i henhold til de gældende fremgangsmåder for gennemførelse af undersøgelser af dosisinterval.
Carboxylic acid, Aldehyde
Formålet med undersøgelsen bør være at identificere den højeste tolererede dosis (MTD) defineret som den dosis, der medfører lette toksiske virkninger i forhold til undersøgelsesperiodens varighed (f.eks. tydelige kliniske signaler såsom unormal adfærd eller unormale reaktioner, fald i kropsvægt eller cytotoksicitet i målvævet), men ikke død eller tegn på smerte eller lidelse, der kræver human aflivning.
Category 2(A)
For et ikke-giftigt testkemikalie med en indgivelsesperiode på 14 dage eller mere er den maksimale (grænse-) dosis 1000 mg/kg legemsvægt/dag.
Non-corrosive/Non-severe irritant
For indgivelsesperioder på mindre end 14 dage er den maksimale (grænse-) dosis 2000 mg/kg kropsvægt/dag.
Noncorrosive/Non-severe irritant
For visse typer testkemikalier (f.eks. humanlægemidler), som er omfattet af særlige krav, kan disse bestemmelser variere.
Category 2(B)
Kemikalier, der udviser mætning af toksikokinetiske egenskaber eller fremkalder afgiftningsprocesser, der kan føre til et fald i eksponeringen efter en lang indgivelsesperiode, kan være undtaget fra kriterierne om dosisfastsættelse og bør vurderes fra gang til gang.
Based on results from the in vivo rabbit eye test (OECD TG 405, TM B.5) and using the UN GHS and EU CLP.
For både akutte og subakutte versioner af kometassayet bør man ud over den maksimale dosis (MTD, størst mulige dosis, maksimal eksponering eller grænsedosis) vælge en aftagende rækkefølge af mindst to yderligere dosisniveauer med en hensigtsmæssig spredning (helst adskilt af mindre end 10) for hvert prøveudtagningstidspunkt med henblik på at påvise dosisrelaterede responser.
Based on results obtained with FL (INVITTOX Protocol No. 71(6))
De anvendte dosisniveauer bør imidlertid også helst dække et interval fra det maksimale til et niveau, der medfører lav eller ingen toksicitet.
B.62 In Vivo Mammalian Alkaline Comet Assay
Når der observeres toksicitet i målvævet (knoglemarven) ved alle de testede dosisniveauer, tilrådes det at foretage yderligere undersøgelser ved ikke-toksiske doser (jf. punkt 54-55).
This test method (TM) is equivalent to OECD test guideline (TG) 489 (2016).
Undersøgelser, hvor man ønsker at foretage en grundigere undersøgelse af dosis/respons-kurven, kan kræve en eller flere yderligere dosisgrupper.
The in vivo alkaline comet (single cell gel electrophoresis) assay (hereafter called simply the comet assay) is used for the detection of DNA strand breaks in cells or nuclei isolated from multiple tissues of animals, usually rodents, that have been exposed to potentially genotoxic material(s).
Indgivelse af doser
The comet assay has been reviewed and recommendations have been published by various expert groups (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10).
Under alle omstændigheder bør der vælges en indgivelsesmåde, der sikrer tilstrækkelig eksponering af målvævet.
This test method is part of a series of test methods on genetic toxicology.
Intraperitoneal injektion anbefales normalt ikke, da det typisk ikke er en relevant eksponeringsvej for mennesker, og den bør kun anvendes med særlig begrundelse (f.eks. visse positive kontrolstoffer, til undersøgelsesformål eller til visse lægemidler, der administreres ad intraperitoneal vej).
An OECD document that provides succinct information on genetic toxicology testing and an overview of the recent changes that were made to these Test Guidelines has been developed (11).
Denne mængde må højst være 1 ml/100 g kropsvægt, bortset fra vandige opløsninger, af hvilke der kan anvendes 2 ml/100 g kropsvægt.
The purpose of the comet assay is to identify chemicals that cause DNA damage.
Brug af større mængder end dette (hvis dette er tilladt ifølge lovgivningen om dyrevelfærd) bør begrundes.
Under alkaline conditions (> pH 13), the comet assay can detect single and double stranded breaks, resulting, for example, from direct interactions with DNA, alkali labile sites or as a consequence of transient DNA strand breaks resulting from DNA excision repair.
Så vidt muligt bør de forskellige dosisniveauer opnås ved at justere koncentrationen af doseringsformuleringen for at sikre et konstant volumen i forhold til kropsvægt ved alle dosisniveauer.
These strand breaks may be repaired, resulting in no persistent effect, may be lethal to the cell, or may be fixed into a mutation resulting in a permanent viable change.
Prøveudtagningstidspunkt
They may also lead to chromosomal damage which is also associated with many human diseases including cancer.
Prøveudtagningstidspunktet er en kritisk variabel, fordi det bestemmes af den periode, der er nødvendig for, at testkemikalierne kan opnå maksimal koncentration i målvævet og for at frembringe DNA-strengbrud, men inden disse brud fjernes, udbedres eller fører til celledød.
A formal validation trial of the in vivo rodent comet assay was performed in 2006-2012, coordinated by the Japanese Center for the Validation of Alternative Methods (JaCVAM), in conjunction with the European Centre for the Validation of Alternative Methods (ECVAM), the Interagency Coordinating Committee on the Validation of Alternative Methods (ICCVAM) and the NTP Interagency Center for the Evaluation of Alternative Toxicological Methods (NICEATM) (12).
Persistensen af nogle af de læsioner, som fører til DNA-strengbrud, som registreres af kometassayet, kan være meget kort, i det mindste for visse kemikalier, som testes in vitro (52) (53).
This test method includes the recommended use and limitations of the comet assay, and is based on the final protocol (12) used in the validation trial, and on additional relevant published and unpublished (laboratories proprietary) data.
Hvis der er mistanke om sådanne forbigående DNA-skader, bør der træffes foranstaltninger med henblik på at begrænse tabene ved at sikre, at væv udtages tilstrækkeligt tidligt, evt. tidligere end de nedenfor angivne standardtidspunkter.
Definitions of key terms are set out in Appendix 1.
De(t) optimale prøveudtagningstidspunkt(er) kan være kemikalie- eller rutespecifikt, f.eks. hurtig vævseksponering med intravenøs indgivelse eller eksponering ved indånding.
It is noted that many different platforms can be used for this assay (microscope slides, gel spots, 96-well plates etc.).
Dette betyder, at når det er muligt, bør prøveudtagningstidspunkterne fastlægges ud fra kinetiske data (f.eks.
For convenience the term “slide” is used throughout the remainder of this document but encompasses all of the other platforms.
(Tmax), hvor den maksimale plasma- eller vævskoncentration (Cmax) opnås, eller ved den stabile tilstand ved flere indgifter).
The comet assay is a method for measuring DNA strand breaks in eukaryotic cells.