natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Eksempler på positive kontrolkemikalier findes i tabel 1.
Where concurrent negative control data fall outside the 95 % control limits, they may be acceptable for inclusion in the historical control distribution as long as these data are not extreme outliers and there is evidence that the test system is ‘under control” (see paragraph 11) and no evidence of technical or human failure.
Nedenfor er opstillet eksempler på positive kontrolkemikalier:
Selection of animal species
Ethylmethansulfonat
Commonly used laboratory strains of healthy young adult animals should be employed.
Ethylnitrosourinstof
Rats are commonly used, although mice may also be appropriate.
Cyclophosphamidmonohydrat
Any other appropriate mammalian species may be used, if scientific justification is provided in the report.
Triethylenmelamin
Animal housing and feeding conditions
Negative kontroller
For rodents, the temperature in the animal room should be 22 °C (± 3 °C).
Dyr i den negative kontrolgruppe bør inkluderes på alle prøveudtagningstidspunkter og ellers hånderes på samme måde som behandlingsgrupperne, bortset fra at de ikke behandles med testkemikaliet.
Although the relative humidity ideally should be 50-60 %, it should be at least 40 % and preferably not exceed 70 % other than during room cleaning.
Hvis der anvendes et opløsningsmiddel/bærestof til administrering af testkemikaliet, bør kontrolgruppen modtage dette opløsningsmiddel/bærestof.
For feeding, conventional laboratory diets may be used with an unlimited supply of drinking water.
Hvis der imidlertid konstant påvises forskelle mellem dyrene og hyppige forekomster af celler med strukturelle aberrationer i de historiske negative kontroldata på alle prøveudtagningstidspunkter for testlaboratoriet, er det muligvis kun nødvendigt med en enkelt prøveudtagning til den negative kontrol.
The choice of diet may be influenced by the need to ensure a suitable admixture of a test chemical when administered by this route.
Såfremt der bruges en enkelt prøveudtagning til negative kontroller, bør det være det første prøveudtagningstidspunkt, der anvendes i undersøgelsen.
Rodents should be housed in small groups (no more than five per cage) of the same sex and treatment group if no aggressive behaviour is expected, preferably in solid floor cages with appropriate environmental enrichment.
Dyrenes antal og køn
Animals may be housed individually only if scientifically justified.
Generelt er mikrokerneresponsen ens mellem han- og hundyr (9), og dette ventes også at være tilfældet for strukturelle kromosomaberrationer.
Preparation of the animals
De fleste undersøgelser kan derfor udføres hos begge køn.
Healthy young adult animals (for rodents, ideally 6-10 weeks old at start of treatment, though slightly older animals are also acceptable) are normally used, and are randomly assigned to the control and treatment groups.
Data, der påviser relevante forskelle mellem han- og hundyr (f.eks. forskelle i systemisk toksicitet, metabolisme, biotilgængelighed, knoglemarvstoksicitet mv., herunder en forprøve til bestemmelse af dosisinterval), vil tilskynde til, at begge køn anvendes.
The individual animals are identified uniquely using a humane, minimally invasive method (e.g. by ringing, tagging, micro-chipping or biometric identification, but not ear or toe clipping) and acclimated to the laboratory conditions for at least five days.
I så fald kan det være hensigtsmæssigt at foretage en undersøgelse hos begge køn, f.eks. som led i en toksicitetsundersøgelse med gentagen dosering.
Cages should be arranged in such a way that possible effects due to cage placement are minimised.
Det kan være hensigtsmæssigt at benytte faktormodellen, hvis begge køn anvendes.
Cross contamination by the positive control and the test chemical should be avoided.
Oplysninger om, hvordan dataene analyseres med denne model, findes i tillæg 2.
At the commencement of the study, the weight variation of animals should be minimal and not exceed ± 20 % of the mean weight of each sex.
Gruppernes størrelse ved undersøgelsens start bør fastlægges for at få mindst fem analyserbare dyr af samme køn eller af hvert køn, hvis begge anvendes, pr. gruppe.
Preparation of doses
Hvis eksponeringen af mennesker for det kemiske stof er kønsspecifik, som det f.eks. er tilfældet med visse farmaceutiske stoffer, bør testen udføres med det pågældende køn.
Solid test chemicals should be dissolved or suspended in appropriate solvents or vehicles or admixed in diet or drinking water prior to dosing the animals.
Vejledende vil en undersøgelse af knoglemarv med to prøveudtagningstidspunkter og tre dosisgrupper og en sideløbende negativ kontrolgruppe samt en positiv kontrolgruppe (hvor hver gruppe består af fem dyr af samme køn) typisk højst kræve 45 dyr.
Liquid test chemicals may be dosed directly or diluted prior to dosing.
Dosisniveauer
For inhalation exposures, test chemicals can be administered as a gas, vapour, or a solid/liquid aerosol, depending on their physicochemical properties.
Hvis der gennemføres en forprøve til bestemmelse af dosisinterval, fordi der ikke foreligger egnede data, der kan bruges til at vælge dosis, bør den udføres i samme laboratorium med samme art, stamme, køn og behandlingsmåde, som agtes benyttet i hovedundersøgelsen (10).
Fresh preparations of the test chemical should be employed unless stability data demonstrate the acceptability of storage and define the appropriate storage conditions.
Formålet med undersøgelsen bør være at identificere den højst tolererede dosis (MTD) defineret som den højeste dosis, som tolereres uden dokumentation for undersøgelsesbegrænsende toksicitet i forhold til varigheden af undersøgelsesperioden (f.eks. ved at fremkalde et fald i kropsvægt eller cytotoksicitet i det hæmatopoietiske system), men ikke død eller tegn på smerte eller lidelse, der kræver human aflivning (11).
Solvent/vehicle
Højeste dosis kan også defineres som en dosis, der i nogen grad udviser tegn på toksicitet i knoglemarven.
The solvent/vehicle should not produce toxic effects at the dose levels used, and should not be suspected of chemical reaction with the test chemicals.
Kemikalier, der udviser mætning af toksikokinetiske egenskaber eller fremkalder afgiftningsprocesser, der kan føre til et fald i eksponeringen efter en lang behandling, kan være undtagelser fra kriterierne om dosisfastsættelse og bør vurderes fra gang til gang.
If other than well-known solvents/vehicles are used, their inclusion should be supported with reference data indicating their compatibility.
For at opnå dosis/respons-oplysninger bør en fuldstændig undersøgelse omfatte en negativ kontrolgruppe og mindst tre dosisniveauer generelt adskilt af en faktor på 2, men ikke højere end 4.
It is recommended that wherever possible, the use of an aqueous solvent/vehicle should be considered first.
Hvis testkemikaliet ikke frembringer toksicitet i en forprøve eller baseret på eksisterende data, bør den højeste dosis for en enkelt indgivelse være 2000 mg/kg kropsvægt.
Examples of commonly used compatible solvents/vehicles include water, physiological saline, methylcellulose solution, carboxymethyl cellulose sodium salt solution, olive oil and corn oil.
Hvis testkemikaliet imidlertid frembringer toksicitet, bør MTD være den højeste administrerede dosis, og de anvendte dosisniveauer bør fortrinsvist dække et interval fra maksimum til en dosis, der frembringer ringe eller ingen toksicitet.
In the absence of historical or published control data showing that no structural aberrations or other deleterious effects are induced by a chosen atypical solvent/vehicle, an initial study should be conducted in order to establish the acceptability of the solvent/vehicle control.
Når der observeres toksicitet i målvævet (knoglemarven) på alle de testede dosisniveauer, tilrådes det at foretage yderligere undersøgelser ved ikke-toksiske doser.
Positive controls
Undersøgelser, der skal give en mere fuldstændig karakteristik af de kvantitative dosis/respons-oplysninger, kan kræve yderligere dosisgrupper.
A group of animals treated with a positive control chemical should normally be included with each test.
For visse typer testkemikalier (f.eks. humanlægemidler), som er omfattet af særlige krav, kan disse grænser variere.
This may be waived when the testing laboratory has demonstrated proficiency in the conduct of the test and has established a historical positive control range.
Grænsetest
When a concurrent positive control group is not included, scoring controls (fixed and unstained slides) should be included in each experiment.
Hvis dosisforprøver eller eksisterende data fra beslægtede dyrestammer viser, at en behandling med som minimum grænsedosen (beskrevet nedenfor) ikke frembringer observerbare toksiske virkninger (herunder ingen formindskelse af knoglemarvsproliferation eller andre beviser på målvævets cytotoksicitet), og hvis der ikke forventes genotoksicitet baseret på in vitro-genotoksicitetsundersøgelser eller data fra strukturelt beslægtede kemikalier, er det ikke nødvendigt med en fuldstændig undersøgelse med tre dosisniveauer, forudsat at det er påvist, at testkemikaliet når målvævet (knoglemarven).
These can be obtained by including within the scoring of the study appropriate reference samples that have been obtained and stored from a separate positive control experiment conducted periodically (e.g. every 6-18 months) in the laboratory where the test is performed; for example, during proficiency testing and on a regular basis thereafter, where necessary.
I så fald kan det være tilstrækkeligt med et enkeltdosisniveau ved grænsedosis.
Positive control chemicals should reliably produce a detectable increase in the frequency of cells with structural chromosomal aberrations over the spontaneous level.
For en indgivelsesperiode på > 14 dage er grænsedosis 1000 mg/kg kropsvægt/dag.
Positive control doses should be chosen so that the effects are clear but do not immediately reveal the identity of the coded samples to the scorer.
For indgivelsesperioder på 14 dage eller derunder er grænsedosis 2000 mg/kg kropsvægt/dag.
It is acceptable that the positive control be administered by a route different from the test chemical, using a different treatment schedule, and for sampling to occur only at a single time point.
Indgivelse af doser
In addition, the use of chemical class-related positive control chemicals may be considered, when appropriate.
Den forventede indgivelsesmåde for mennesker bør overvejes i forbindelse med udformningen af et assay.
Examples of positive control chemicals are included in Table 1.
Andre indgivelsesmåder såsom føde, drikkevand, topisk, subkutant, intravenøst, oralt (med sonde), inhalation, intratrachealt eller implantation kan vælges, hvis de kan begrundes.
Examples of positive control chemicals
Under alle omstændigheder bør der vælges en indgivelsesmåde, der sikrer tilstrækkelig eksponering af målvævet.
Ethyl methanesulphonate
Intraperitoneal injektion anbefales generelt ikke, eftersom det ikke er en tilsigtet metode til human eksponering og kun bør anvendes med en specifik saglig begrundelse.
Ethyl nitrosourea
Hvis testkemikaliet iblandes føde eller drikkevand, navnlig med hensyn til enkeltdosering, bør det sikres, at tidsforskellen mellem indtagelse af føde og drikkevand og prøveudtagning er tilstrækkelig stor til, at virkningerne kan påvises (jf. punkt 33-34).
Cyclophosphamide (monohydrate)
Hvor stor en væskemængde der kan indgives ad gangen ved tvangsfodring eller injektion, afhænger af forsøgsdyrenes størrelse.
Triethylenemelamine
Denne mængde må normalt højst være 1 ml/100 g kropsvægt, bortset fra vandige opløsninger, hvor der højst kan anvendes 2 ml/100 g kropsvægt.
Negative controls
Anvendelse af større mængder bør begrundes.
Negative control group animals should be included at every sampling time and otherwise handled in the same way as the treatment groups, except for not receiving treatment with the test chemical.
Bortset fra lokalirriterende eller ætsende testkemikalier, som normalt vil frembringe kraftigere virkninger ved højere koncentrationer, bør testmængden variere så lidt som muligt, idet koncentrationen justeres, så indgivelsen sker ved samme mængde i forhold til kropsvægt ved alle dosisniveauer.
If a solvent/vehicle is used in administering the test chemical, the control group should receive this solvent/vehicle.
Behandlingsplan
However, if consistent inter-animal variability and frequencies of cells with structural aberrations are demonstrated by historical negative control data at each sampling time for the testing laboratory, only a single sampling for the negative control may be necessary.
Testkemikalier indgives normalt som en enkelt behandling, men kan indgives som to deldoser (dvs. to eller flere behandlinger samme dag med kun 2-3 timers interval), hvorved det bliver lettere at indgive en større mængde.
Where a single sampling is used for negative controls, it should be the first sampling time used in the study.
Under disse omstændigheder, eller når kemikaliet indgives ved inhalation, bør prøveudtagningstidspunktet planlægges på grundlag af tidspunktet for den seneste indgivelse eller ved slutningen af eksponeringen.
Number and sex of animals
Der findes kun begrænsede data om, hvorvidt en protokol med gentagne doser er egnet til denne test.
In general, the micronucleus response is similar between male and female animals (9) and it is expected that this will be true also for structural chromosomal aberrations; therefore, most studies could be performed in either sex.
I de tilfælde, hvor det er ønskeligt at integrere denne test med en toksicitetstest med gentagne doser, bør det imidlertid sikres, at mitotiske celler med kromosomskader ikke går tabt, sådan som det kan forekomme med toksiske doser.
Data demonstrating relevant differences between males and females (e.g. differences in systemic toxicity, metabolism, bioavailability, bone marrow toxicity, etc. including e.g. a range-finding study) would encourage the use of both sexes.
En sådan integration kan accepteres, når den højeste dosis er større end eller svarer til grænsedosis (jf. punkt 29), og en dosisgruppe indgives grænsedosis under hele behandlingsperioden.
In this case, it may be appropriate to perform a study in both sexes, e.g. as part of a repeated dose toxicity study.
Mikrokernetesten (forsøgsmetode B.12) bør ses som den valgte in vivo-test for kromosomaberrationer, når der ønskes integration med andre undersøgelser.
It might be appropriate to use the factorial design in case both sexes are used.
Der udtages knoglemarvsprøver på to tidspunkter efter enkeltbehandling.
Details on how to analyse the data using this design are given in Appendix 2.
Da det optimale tidspunkt for påvisning af kromosomaberrationer kan afhænge af, hvor lang tid der er påkrævet for optagelse og metabolisme af testkemikaliet, og af testkemikaliets indvirkning på cellecyklussens kinetik, anbefales det at udtage endnu en prøve 24 timer efter den første.
Group sizes at study initiation should be established with the aim of providing a minimum of 5 analysable animals of one sex, or of each sex if both are used, per group.
Ved første prøveudtagning bør alle dosisgrupper behandles, og der bør udtages prøver med henblik på analyse.
Where human exposure to chemicals may be sex-specific, as for example with some pharmaceuticals, the test should be performed with the appropriate sex.
Ved de(n) senere prøveudtagning(er) er det imidlertid kun den højeste dosis, som skal indgives.
As a guide to maximum typical animal requirements, a study in bone marrow at two sampling times with three dose groups and a concurrent negative control group, plus a positive control group (each group composed of five animals of a single sex), would require 45 animals.
Indgives stoffet over mere end en dag baseret på en saglig begrundelse, bør der generelt blot udtages en prøve, når der er gået 1,5 normal cellecykluslængde efter den sidste behandling.
Dose levels
Efter behandlingen og inden prøveudtagningen injiceres dyrene intraperitonealt med en passende dosis af et metafasestandsende stof (f.eks. colcemid eller colchicin), og efter et passende interval udtages der derefter prøver.
If a preliminary range-finding study is performed because there are no suitable data already available to aid in dose selection, it should be performed in the same laboratory, using the same species, strain, sex, and treatment regimen to be used in the main study (10).
For mus er dette interval ca. 3-5 timer inden prøveudtagningen, og for rotter er det 2-5 timer.
The study should aim to identify the maximum tolerated dose (MTD), defined as the highest dose that will be tolerated without evidence of study-limiting toxicity, relative to the duration of the study period (for example, by inducing body weight depression or hematopoietic system cytotoxicity), but not death or evidence of pain, suffering or distress necessitating humane euthanasia (11).
Cellerne høstes fra knoglemarven, lades svulme op, fikseres og farves og analyseres for kromosomaberrationer (12).
The highest dose may also be defined as a dose that produces some indication of toxicity to the bone marrow.
Observationer
Chemicals that exhibit saturation of toxicokinetic properties, or induce detoxification processes that may lead to a decrease in exposure after long-term treatment may be exceptions to the dose-setting criteria and should be evaluated on a case-by-case basis.
Der bør foretages generelle kliniske observationer af forsøgsdyrene, og de kliniske tegn bør registreres mindst en gang om dagen, fortrinsvis på samme tidspunkt(er) hver dag og under hensyntagen til det tidspunkt, hvor de forventede virkninger efter dosering topper.
In order to obtain dose response information, a complete study should include a negative control group and a minimum of three dose levels generally separated by a factor of 2, but not greater than 4.
Alle dyr bør observeres mindst to gange dagligt i doseringsperioden for morbiditet og dødelighed.
If the test chemical does not produce toxicity in a range-finding study or based on existing data, the highest dose for a single administration should be 2000 mg/kg body weight.
Alle dyr bør vejes ved undersøgelsens start mindst en gang om ugen i undersøgelser med gentagen dosering og ved aflivning.
However, if the test chemical does cause toxicity, the MTD should be the highest dose administered and the dose levels used should preferably cover a range from the maximum to a dose producing little or no toxicity.
Ved undersøgelser af mindst en uges varighed bør foderindtag måles mindst en gang ugentligt.
When target tissue (bone marrow) toxicity is observed at all dose levels tested, further study at non-toxic doses is advisable.
Hvis testkemikaliet indgives via drikkevandet, måles vandindtaget ved hvert vandskift og mindst en gang ugentligt.
Studies intending to more fully characterise the quantitative dose-response information may require additional dose groups.
Dyr, der udviser ikkedødelig indikation for for høj toksicitet, bør aflives humant før testperiodens udløb (11).
For certain types of test chemicals (e.g. human pharmaceuticals) covered by specific requirements, these limits may vary.
Eksponering af målvæv
Limit test
Der bør på passende tidspunkt(er) tages en blodprøve for at gøre det muligt at undersøge plasmaniveauet i testkemikaliet med henblik på at påvise, at der er sket eksponering af knoglemarven, hvor der er grundlag for dette, og hvor der ikke findes andre eksponeringsdata (jf. punkt 44).
If dose range-finding experiments, or existing data from related animal strains, indicate that a treatment regime of at least the limit dose (described below) produces no observable toxic effects, (including no depression of bone marrow proliferation or other evidence of target tissue cytotoxicity), and if genotoxicity would not be expected based upon in vitro genotoxicity studies or data from structurally related chemicals, then a full study using three dose levels may not be considered necessary, provided it has been demonstrated that the test chemical(s) reach(es) the target tissue (bone marrow).
Knoglemarvs- og kromosompræparater
In such cases, a single dose level, at the limit dose, may be sufficient.
Umiddelbart efter aflivningen udtages knoglemarvsceller fra dyrets lårben og skinneben, og disse eksponeres for hypotonisk væske og fikseres.
For an administration period of > 14 days, the limit dose is 1000 mg/kg body weight/day.
Metafasecellerne udstryges derefter på objektglas og farves ved hjælp af etablerede metoder (jf. (3) (12)).
For administration periods of 14 days or less, the limit dose is 2000 mg/kg/body weight/day.
Alle objektglas, herunder fra positive og negative kontroller, bør kodes selvstændigt inden analyse og randomiseres, så bedømmeren ikke er bekendt med eksponeringsbetingelserne.
Administration of doses
Aberrationer af kromatid- og kromosomtypen bør registreres særskilt og klassificeres i undertyper (brud, udveksling).
Intraperitoneal injection is generally not recommended since it is not an intended route of human exposure, and should only be used with specific scientific justification.
Da præpareringen af objektglas ofte medfører, at en del af metafasecellerne går i stykker og kromosomerne dermed går tabt, bør scorede celler indeholde et antal centromerer på mindst 2n ± 2, hvor n er habloidtallet for kromosomer af den pågældende art.
If the test chemical is admixed in diet or drinking water, especially in case of single dosing, care should be taken that the delay between food and water consumption and sampling should be sufficient to allow detection of the effects (see paragraphs 33-34).
Behandling af resultater
The maximum volume of liquid that can be administered by gavage or injection at one time depends on the size of the test animal.
Individuelle dyredata fremlægges i tabelform.
The volume should not normally exceed 1 ml/100 g body weight except in the case of aqueous solutions where a maximum of 2 ml/100 g may be used.
For hvert dyr registreres mitoseindekset, antallet af scorede metafaseceller, antallet af aberrationer pr. metafasecelle og den procentdel af cellerne, der har kromosomaberrationer.
The use of volumes greater than this should be justified.
Forskellige typer strukturelle kromosomaberrationer bør anføres med antal og hyppighed for behandlingsgrupper og kontrolgrupper.
Except for irritating or corrosive test chemicals, which will normally produce exacerbated effects at higher concentrations, variability in test volume should be minimised by adjusting the concentration to ensure administration of a constant volume in relation to body weight at all dose levels.
Forekomsten af gaps samt polyploide celler og celler med endofordoblede kromosomer registreres særskilt.
Treatment schedule
Frekvensen for gaps anføres, men medtages generelt ikke i den samlede frekvens for strukturel aberration.
Test chemicals are normally administered as a single treatment, but may be administered as a split dose (i.e. two or more treatments on the same day separated by no more than 2-3 hours) to facilitate administering a large volume.
Hvis der ikke er tegn på forskellig respons hos de to køn, kan dataene samles med henblik på statistisk analyse.
Under these circumstances, or when administering the test chemical by inhalation, the sampling time should be scheduled based on the time of the last dosing or the end of exposure.
Data om dyretoksicitet og kliniske tegn bør også anføres.
There are little data available on the suitability of a repeated-dose protocol for this test.
Følgende kriterier bestemmer, om testen kan accepteres:
However, in circumstances where it is desirable to integrate this test with a repeated-dose toxicity test, care should be taken to avoid loss of chromosomally damaged mitotic cells as may occur with toxic doses.
De sideløbende negative kontroldata anses for at kunne føjes til laboratoriets historiske negative kontroldatabase (jf. punkt 11-14).
Such integration is acceptable when the highest dose is greater or equal to the limit dose (see paragraph 29) and a dose group is administered the limit dose for the duration of the treatment period.