natgillin/translations-raw huggingface dataset:
De testkemikaliekvantiteter (radioaktivitet), der er elimineret i urin, fæces og udåndet luft, bestemmes med passende tidsintervaller (se afsnit 47-49).
The quantities of test chemical (radioactivity) eliminated in the urine, faeces, and expired air should be determined at appropriate time intervals (see paragraphs 47-49).
Forsøg med gentagne doser designes, så data om udskillelse kan indsamles med henblik på at opfylde målene i afsnit 26.
Repeated dose experiments should be properly designed to allow for collection of excretion data to meet the objectives described in the paragraph 26.
Derved kan forsøgene sammenlignes med enkeltdosisforsøg.
This will allow for comparison to single dose experiments.
Hvis et pilotforsøg har vist, at der ikke udskilles en signifikant mængde af testkemikaliet (radioaktivitet) (i henhold til afsnit 49) gennem udåndet luft, er det ikke nødvendigt at indsamle udåndet luft i hovedforsøget.
If a pilot study has shown that no significant amount of test chemical (radioactivity) (according to paragraph 49) is excreted in expired air, then expired air does not need to be collected in the definitive study.
Hvert dyr placeres i et separat metabolismebur med henblik på indsamling af excreta (urin, fæces og udåndet luft).
Each animal is to be placed in a separate metabolic unit for collection of excreta (urine, faeces and expired air).
Efter hver indsamlingsperiode (se afsnit 47-49) skylles metabolismeburene med opløsningsmiddel (»burvask«) for at sikre maksimal genfinding af testkemikaliet (radioaktivitet).
At the end of each collection period (see paragraphs 47-49), the metabolic units should be rinsed with appropriate solvent (this is known as the “cage wash”) to ensure maximum recovery of the test chemical (radioactivity).
Indsamlingen af excreta afsluttes på dag 7, eller når mindst 90 % af den administrerede dosis er genfundet, alt efter hvad der forekommer først.
Collection of excreta should be terminated at 7 days, or after at least 90 % of the administered dose has been recovered, whichever occurs first.
De samlede mængder af testkemikaliet (radioaktivitet) i urin bestemmes på mindst to tidspunkter på den første indsamlingsdag, hvoraf det ene skal være 24 timer efter dosering, og derefter dagligt indtil forsøgsafslutning.
The total quantities of test chemical (radioactivity) in urine are to be determined for at least two time points on day 1 of collection, one of which should be at 24 h post dosing, and daily thereafter until study termination.
Der bør vælges mere end to indsamlingspunkter på dag 1 (f.eks. ved 6, 12 og 24 timer).
The selection of more than two sampling points on day one (e.g. at 6, 12 and 24 h) is encouraged.
Resultaterne af pilotforsøg analyseres for oplysninger om alternative eller yderligere indsamlingstidspunkter.
The results of pilot studies should be analysed for information on alternate or additional time points for collection.
Der gives en begrundelse for valg af indsamlingstidsplan.
A rationale should be provided for the collection schedules.
De samlede mængder af testkemikaliet (radioaktivitet) i fæces bestemmes dagligt fra og med 24 timer efter dosering indtil forsøgsafslutning, medmindre pilotforsøg påviser alternative eller yderligere indsamlingstidspunkter.
The total quantities of test chemical (radioactivity) in faeces should be determined on a daily basis beginning at 24 h post-dosing until study termination, unless pilot studies suggest alternate or additional time points for collection.
Der gives en begrundelse for valg af alternative indsamlingstidsplaner.
A rationale should be provided for alternative collection schedules.
Indsamlingen af udåndet CO2 og andre flygtige materialer kan afbrydes i et forsøg, hvis mindre end 1 % af den administrerede dosis findes i den udåndede luft i løbet af en indsamlingsperiode på 24 timer.
The collection of expired CO2 and other volatile materials may be discontinued in a given study experiment when less than 1 % of the administered dose is found in the exhaled air during a 24-h collection period.
Forsøg vedrørende tidsforløb
Time Course Studies
Plasma-/blodkinetik
Plasma/Blood Kinetics
Formålet med disse forsøg er at opnå estimater af grundlæggende TK-parametre [f.eks. Cmax, Tmax, halveringstid (t1/2), AUC] for testkemikaliet.
The purpose of these studies is to obtain estimates of basic TK parameters [e.g. Cmax, Tmax, half-life (t1/2), AUC] for the test chemical.
Disse forsøg kan gennemføres med en dosis eller mere sandsynligt med to eller flere doser.
These studies may be conducted at one dose or, more likely, at two or more doses.
Dosis fastlægges ud fra karakteren af forsøget og/eller det undersøgte væv.
Dose setting should be determined by the nature of the experiment and/or the issue being addressed.
Der skal evt. bruges kinetiske data til at afklare spørgsmål, som f.eks. testkemikaliets biotilgængelighed, og/eller afklare virkningen af dosen på clearance (f.eks. at afklare, om clearance mættes på en dosisafhængig måde).
Kinetic data may be needed to resolve issues such as test chemical bioavailability and/or to clarify the effect of dose on clearance (e.g. to clarify whether clearance is saturated in a dose-dependent fashion).
Til disse forsøg anvendes der mindst fire dyr pr. køn pr. dosisgruppe.
For these studies a minimum of four animals of one sex per dose group should be used.
Efter administration af testkemikaliet (radioaktivt mærket) udtages blodprøver fra hvert dyr på passende tidspunkter ved hjælp af en hensigtsmæssig prøveudtagningsteknik.
Following administration of the test chemical (radiolabelled), blood samples should be obtained from each animal at suitable time points using appropriate sampling methodology.
Volumenet og antallet af blodprøver, der kan udtages pr. dyr, kan være begrænset af potentielle virkninger af gentagen prøvetagning på dyrets sundhed/fysiologi og/eller analysemetodens sensitivitet.
The volume and number of blood samples which can be obtained per animal might be limited by potential effects of repeated sampling on animal health/physiology and/or the sensitivity of the analytical method.
Prøver analyseres for hvert enkelt dyr.
Samples should be analysed for each individual animal.
Under visse omstændigheder (f.eks. karakterisering af metabolitter) kan det være nødvendigt at samle prøver fra flere dyr i en pool.
In some circumstances (e.g. metabolite characterisation), it might be necessary to pool samples from more than one animal.
Poolede prøver identificeres tydeligt, og der gives en forklaring.
Pooled samples should be clearly identified and an explanation for pooling provided.
Hvis et radioaktivt mærket testkemikalie anvendes, kan analysen af total tilstedeværende radioaktivitet være tilstrækkelig.
If a radiolabelled test chemical is used, analysis of total radioactivity present might be adequate.
I så fald analyseres den totale radioaktivitet i fuldblod og plasma eller plasma og røde blodlegemer, således at blod-/plasmaforholdet kan beregnes.
If so, total radioactivity should be analyzed in whole blood and plasma or plasma and red blood cells to allow calculation of the blood/plasma ratio.
Under andre omstændigheder kan mere specifikke undersøgelser, der kræver identifikation af moderstof og/eller metabolitter eller vurdering af proteinbinding, være nødvendige.
In other circumstances, more specific investigations requiring the identification of parent compound and/or metabolites, or to assess protein binding might be necessary.
Kinetik for andet væv
Other Tissue Kinetics
Formålet med disse forsøg er at fremskaffe oplysninger om tidsforløb for at afklare spørgsmål vedrørende f.eks. toksisk virkningsmåde, bioakkumulering og biopersistens via bestemmelse af koncentrationen af testkemikaliet i forskellige væv.
The purpose of these studies is to obtain time course information to address questions related to issues such as toxic mode of action, bioaccumulation and bio-persistence via determination of levels of test chemical in various tissues.
Valget af væv og antallet af tidspunkter, der evalueres, afhænger af det undersøgte væv og den toksikologiske database for testkemikaliet.
The selection of tissues and the number of time points evaluated will depend on the issue to be addressed and the toxicological database for the test chemical.
Designet af disse kinetiske forsøg vedrørende andet væv baseres på information fremskaffet som beskrevet i afsnit 37-40.
The design of these additional tissue kinetics studies should take into account information gathered as described in paragraphs 37-40.
Forsøgene kan omfatte enkeltdosering eller gentagen dosering.
These studies might involve single or repeated dosing.
Der gives en detaljeret begrundelse for den valgte tilgang.
A detailed rationale for the approach used should be provided.
Årsagerne til at udføre kinetiske forsøg med andet væv kan omfatte:
Reasons for performing other tissue kinetic studies might include:
bevis for forlænget halveringstid i blod, hvilket antyder mulig akkumulering af testkemikaliet i forskellige væv
Evidence of extended blood half-life, suggesting possible accumulation of test chemical in various tissues, or
ønske om at undersøge, om der er opnået et steady state-niveau i bestemte væv (i forsøg med gentagen dosering, hvor der er opnået et tilsyneladende steady state-niveau for testkemikaliet i blod, kan man f.eks. også ønske at bekræfte, at der er opnået et steady state-niveau i målvæv).
interest in seeing if a steady state level has been achieved in specific tissues (e.g. in repeated dosing studies, even though an apparent blood steady state level of test chemical may have been achieved, there may be interest in ascertaining that a steady state level has also been attained in target tissues).
For disse typer forsøg vedrørende tidsforløb administreres en passende dosis af testkemikaliet til mindst fire dyr pr. dosis pr. tidspunkt, og tidsforløbet for fordelingen i de udvalgte vævstyper overvåges.
For these types of time-course studies, an appropriate oral dose of test chemical should be administered to a minimum of four animals per dose per time point and the time course of distribution monitored in selected tissues.
Der anvendes kun ét køn, medmindre der observeres kønsspecifik toksicitet.
Only one sex may be used, unless gender specific toxicity is observed.
Om total radioaktivitet eller moderstof og/eller metabolitter analyseres, afhænger af det undersøgte spørgsmål.
Whether total radioactivity or parent chemical and/or metabolites are analysed will also depend on the issue being addressed.
Fordeling i væv vurderes ved hjælp af hensigtsmæssige teknikker.
Assessment of tissue distribution should be made using appropriate techniques.
Enzyminduktion/-inhibition
Enzyme Induction/Inhibition
Forsøg, der omhandler de mulige virkninger af enzyminduktion/-inhibition eller biotransformation af testkemikaliet i løbet af forsøget, kan være nødvendige i følgende tilfælde:
Studies addressing the possible effects of enzyme induction/inhibition or biotransformation of test chemical under study may be needed under one or more of the following cases:
Tilgængelige beviser indicerer en sammenhæng mellem testkemikaliets biotransformation og øget toksicitet.
Available evidence indicates a relationship between biotransformation of test chemical and enhanced toxicity;
De tilgængelige toksicitetsdata indicerer en ikke-lineær sammenhæng mellem dosis og metabolisme.
The available toxicity data indicate a non-linear relationship between dose and metabolism;
Resultaterne af forsøg vedrørende identifikation af metabolitter påviser en potentielt toksisk metabolit, der muligvis er blevet produceret af en enzymbane, der er induceret af testkemikaliet.
The results of metabolite identification studies show identification of a potentially toxic metabolite that might have been produced by an enzyme pathway induced by the test chemical;
Til forklaring af virkninger, der påstås at hænge sammen med enzyminduktionsfænomener.
In explaining effects which are postulated to be linked to enzyme induction phenomena;
Hvis toksikologisk signifikante forandringer i testkemikaliets metaboliske profil observeres via in vitro- eller in vivo-eksperimenter med forskellige arter eller under forskellige betingelser, skal de involverede enzymer muligvis karakteriseres (f.eks. fase I-enzymer, som f.eks. isoenzymer af det cytochrom P450-afhængige monooxygenasesystem, fase II-enzymer, som f.eks. isoenzymer af sulfotransferase eller uridindiphosphat-glucuronosyltransferase, eller andre relevante enzymer).
If toxicologically significant alterations in the metabolic profile of the test chemical are observed through either in vitro or in vivo experiments with different species or conditions, characterisation of the enzyme(s) involved may be needed (e.g. Phase I enzymes such as isoenzymes of the Cytochrome P450-dependent mono-oxygenase system, Phase II enzymes such as isoenzymes of sulfotransferase or uridine diphosphate glucuronosyl transferase, or any other relevant enzymes).
Disse oplysninger kan bruges til at evaluere relevansen af ekstrapolering mellem arter.
This information might be used to evaluate the pertinence of species to species extrapolations.
Der skal anvendes hensigtsmæssige forsøgsprotokoller med passende validering og begrundelse til at evaluere ændringer i TK relateret til testkemikaliet.
Appropriate study protocols to evaluate test chemical related changes in TK, suitably validated and justified should be used.
Eksempler på forsøgsdesign omfatter gentagen dosering med ikkemærket testkemikalie efterfulgt af en enkelt radioaktivt mærket dosis på dag 14 eller gentagen dosering med radioaktivt mærket testkemikalie og prøvetagning på dag 1, 7 og 14 med henblik på at bestemme metabolitprofiler.
Example study designs consist of repeated dosing with unlabelled test chemical, followed by a single radiolabelled dose on day 14, or repeated dosing with radiolabelled test chemical and sampling at days 1, 7 and 14 for determination of metabolite profiles.
Gentagen dosering med radioaktivt mærket testkemikalie kan også give oplysninger om bioakkumulering (se afsnit 26).
Repeated dosing with radiolabelled test chemical may also provide information on bioaccumulation (see paragraph 26).
SUPPLERENDE TILGANGE
SUPPLEMENTAL APPROACHES
Supplerende tilgange ud over de in vivo-forsøg, der er beskrevet i denne testmetode, kan give nyttige oplysninger om absorption, fordeling, metabolisme eller eliminering af et testkemikalie i visse arter.
Supplemental approaches beyond the in vivo experiments described in this Test Method may provide useful information on the absorption, distribution, metabolism or elimination of a test chemical in certain species.
Anvendelse af in vitro-oplysninger
Use of in vitro information
Flere spørgsmål om metabolismen af testkemikaliet kan undersøges i in vitro-forsøg baseret på hensigtsmæssige testsystemer.
Several questions concerning the metabolism of the test chemical may be addressed in in vitro studies using appropriate test systems.
Nyligt isolerede eller dyrkede hepatocytter og subcellulære fraktioner (f.eks. mikrosomer og cytosol- eller S9-fraktion) fra leveren kan bruges til at studere mulige metabolitter.
Freshly isolated or cultured hepatocytes and subcellular fractions (e.g. microsomes and cytosol or S9 fraction) from liver may be used to study possible metabolites.
Lokal metabolisme i målorganet, f.eks. lunge, kan være interessant i forbindelse med risikovurdering.
Local metabolism in the target organ, e.g. lung, may be of interest for risk assessment.
Til sådanne formål kan mikrosomfraktioner af målvæv være anvendelige.
For these purposes, microsomal fractions of target tissues may be useful.
Forsøg med mikrosomer kan bruges til at undersøge potentielle køns- og livsfaseforskelle og karakterisere enzymparametre (Km og Vmax), som kan medvirke til at vurdere dosisafhængigheden af metabolisme i forhold til eksponeringsniveauer.
Studies with microsomes may be useful to address potential gender and life-stage differences and characterise enzyme parameters (Km and Vmax) which can aid in the assessment of dose dependency of metabolism in relation to exposure levels.
Mikrosomer kan desuden hjælpe med at identificere de specifikke mikrosomenzymer, der er involveret i metabolismen af testkemikaliet, hvilket kan være relevant ved ekstrapolering mellem arter (se også afsnit 56).
In addition microsomes may be useful to identify the specific microsomal enzymes involved in the metabolism of the test chemical which can be relevant in species extrapolation (see also paragraph 56).
Potentialet for induktion af biotransformation kan også undersøges ved hjælp af subcellulære leverfraktioner (f.eks. mikrosomer og cytosol) fra dyr, der på forhånd er behandlet med det undersøgte testkemikalie, in vitro via forsøg med hepatocytinduktion eller fra specifikke cellelinjer, der udtrykker relevante enzymer.
The potential for induction of biotransformation can also be examined by using liver subcellular fractions (e.g. microsomes and cytosol) of animals pre-treated with the test chemical of interest, in vitro via hepatocyte induction studies or from specific cell lines expressing relevant enzymes.
Under visse omstændigheder og hensigtsmæssige forhold kan det overvejes at anvende sub-cellulære fraktioner af menneskeligt væv til at bestemme potentielle artsforskelle, hvad angår biotransformation.
In certain circumstances and under appropriate conditions, subcellular fractions coming from human tissues might be considered for use in determining potential species differences in biotransformation.
Resultaterne af in vitro-undersøgelser kan også bruges til at udvikle PBTK-modeller (5).
The results from in vitro investigations may also have utility in the development of PBTK models (5).
In vitro-forsøg vedrørende dermal absorption kan give yderligere oplysninger, som kan karakterisere absorption (6).
In vitro dermal absorption studies may provide supplemental information to characterise absorption (6).
Primære cellekulturer fra leverceller og friske vævsudsnit kan anvendes til at undersøge samme spørgsmål som levermikrosomer.
Primary cell cultures from liver cells and fresh tissue slices may be used to address similar questions as with liver microsomes.
I nogle tilfælde kan specifikke spørgsmål besvares ved hjælp af cellelinjer med defineret udtryk af det relevante enzym eller ved hjælp af konstruerede cellelinjer.
In certain cases, it may be possible to answer specific questions using cell lines with defined expression of the relevant enzyme or engineered cell lines.
I nogle tilfælde kan det være nyttigt at undersøge inhibitionen og induktionen af specifikke cytochrom P450-isozymer (f.eks. CYP1A1, 2E1, 1A2 m.fl.) og/eller fase II-enzymer af moderstoffet ved hjælp af in vitro-forsøg.
In certain cases, it may be useful to study the inhibition and induction of specific cytochrome P450 isozymes (e.g. CYP1A1, 2E1, 1A2, and others) and/or phase II enzymes by the parent compound using in vitro studies.
De indhentede informationer kan bruges i forbindelse med stoffer med tilsvarende struktur.
Information obtained may have utility for similarly structured compounds.
Brug af toksikokinetiske data fra toksicitetsforsøg som supplerende oplysninger
Use of Toxicokinetic Data from Toxicity Studies as Complementary Information
Analyse af blod-, vævs- eller excretaprøver fremskaffet i forbindelse med gennemførelsen af andre toksicitetsforsøg kan tilvejebringe data om biotilgængelighed, ændringer i plasmakoncentration over tid (AUC, Cmax), bioakkumuleringspotentiale, clearance-hastigheder og køns- eller livsfasebetingede ændringer i metabolisme og kinetik.
Analysis of blood, tissue and/or excreta samples obtained during the conduct of any other toxicity studies can provide data on bioavailability, changes in plasma concentration in time (AUC, Cmax), bioaccumulation potential, clearance rates, and gender or life-stage changes in metabolism and kinetics.
Overvejelsen af forsøgsdesignet kan omfatte besvarelse af spørgsmål vedrørende: mætning af absorptions-, biotransformations eller udskillelsesveje ved højere dosisniveauer, funktionen af nye metaboliske veje ved højere doser og begrænsningen af toksiske metabolitter til højere doser.
Consideration of the study design can be used to answer questions relating to: saturation of absorption, biotransformation or excretion pathways at higher dose levels; the operation of new metabolic pathways at higher doses and the limitation of toxic metabolites to higher doses.
Andre overvejelser i forbindelse med farevurdering kan omfatte spørgsmål, som f.eks.:
Other hazard assessment considerations could include issues such as:
aldersrelateret sensitivitet som følge af forskelle i blod-hjernebarrierens tilstand samt nyre- og eller detoksificeringskapaciteten
Age-related sensitivity due to differences in the status of the blood-brain barrier, the kidney and/or detoxification capacities;
sensitivitet for delpopulation som følge af forskelle i biotransformationskapacitet eller andre TK-forskelle
Sub-population sensitivity due to differences in biotransformation capacities or other TK differences;
grad af eksponering af foster ved transplacental overførsel af kemikalier eller af den nyfødte via laktation.
Extent of exposure of the foetus by transplacental transfer of chemicals or of the newborn through lactation.
Brug af toksikokinetisk modellering
Use of Toxicokinetic Modelling
Toksikokinetiske modeller kan bruges til forskellige formål i forbindelse med fare- og risikovurdering, som f.eks. forudsigelse af systemisk eksponering og intern vævsdosis.
Toxicokinetic models may have utility for various aspects of hazard and risk assessment as for example in the prediction of systemic exposure and internal tissue dose.
Specifikke spørgsmål vedrørende virkningsmåde kan undersøges, og disse modeller kan danne grundlaget for ekstrapolering på tværs af arter, eksponeringsveje, doseringsmønstre og risikovurdering for mennesker.
Furthermore specific questions on mode of action may be addressed, and these models can provide a basis for extrapolation across species, routes of exposure, dosing patterns, and for human risk assessment.
Data, som kan bruges til at udvikle PBTK-modeller for et testkemikalie for en given art, omfatter 1) fordelingskoefficienter, 2) biokemiske konstanter og fysiologiske parametre, 3) absorptionsparametre, der er specifikke for eksponeringsvejen, og 4) kinetiske in vivo-data til modelevaluering [f.eks. clearanceparametre for relevante (> 10 %) udskillelsesveje samt Km og Vmax for metabolisme].
Data useful for developing PBTK models for a test chemical in any given species include (1) partition coefficients, (2) biochemical constants and physiological parameters, (3) route-specific absorption parameters and 4) in vivo kinetic data for model evaluation [e.g. clearance parameters for relevant (> 10 %) excretion pathways, Km and Vmax for metabolism].
De forsøgsdata, der bruges i forbindelse med modeludvikling, skal genereres med videnskabeligt forsvarlige metoder, og modelresultaterne skal evalueres.
The experimental data used in model development should be generated with scientifically sound methods and the model results validated.
Parametre, der er specifikke for testkemikaliet og arten, f.eks. absorptionshastigheder og konstanter for fordeling mellem blod/væv og metabolisk hastighed, bestemmes ofte for at lette udvikling af generelle eller fysiologisk baserede modeller (7).
Test chemical- and species-specific parameters such as absorption rates, blood-tissue partitioning and metabolic rate constants are often determined to facilitate development of non-compartmental or physiologically-based models (7).
Forsøgsrapporten bør indeholde en indholdsfortegnelse.
It is recommended that the study report include a table of contents.
Selve rapporten
Body of the Report
Selve rapporten skal indeholde de oplysninger, der er omfattet af denne testmetode, opdelt i følgende kapitler og afsnit:
The body of the report should include information covered by this Test Method organised into sections and paragraphs as follows:
Dette afsnit af forsøgsrapporten skal indeholde et resumé af forsøgsdesignet og en beskrivelse af de anvendte metoder.
This section of the study report should include a summary of the study design and a description of methods used.