natgillin/translations-raw huggingface dataset:
PRAC anså, at et 2. ad hoc-ekspertmøde var på sin plads til at adressere nogle af de aspekter, der indgik i de detaljerede begrundelser, som var blevet indsendt af Bracco og GE Healthcare.
The PRAC considered that a 2nd ad-hoc expert meeting was warranted to address some of the aspects that formed part of the detailed grounds submitted by Bracco and GE Healthcare.
National vurdering
National assessment
Interventionelle kliniske undersøgelser, der sammenligner de forskellige lægemidler, kunne blive betragtet som uetiske.
Interventional clinical studies comparing the different products could be considered unethical.
Dette skyldes den vifte af potentielle interesseresultater, kravet om langsigtet opfølgning og heterogeniteten af den patientpopulation, der gennemgår MRI.
This is due to the range of potential outcomes of interest, the requirement for long term follow-up, and the heterogeneity of the patient population that undergoes MRI.
Det makrocykliske middel, gadobutrol, viste ikke hyperintensitet efter denne periode.
The macrocyclic agent gadobutrol did not show hyperintensity after this time period.
Dette blev drøftet med kliniske eksperter på et ad hoc-ekspertgruppemøde, der bekræftede en mulig forbindelse, men
This was discussed with clinical experts within an ad hoc expert group meeting that confirmed a possible association but this has not yet been demonstrated.
Således bliver en ret svag binding af lineære chelatdannere til Gd åbenbar i forskellige forsøg (herunder Port et al 2009, Sieber et al. 2008), hvilket gør det usandsynligt, at komplekset er fuldt stabilt in vivo.
Thus, rather weak binding of linear chelators to Gd becomes obvious in various experiments (including Port et al 2009, Sieber et al 2008), and this makes it unlikely that the complex is fully stable in vivo.
Disse områder er involveret i reguleringen af frivillig og ufrivillig bevægelse; bivirkninger kan potentielt omfatte hændelser såsom ataksi, tremor og andre bevægelsesforstyrrelser.
These areas are involved in the regulation of voluntary and involuntary movement; adverse events could potentially include events such as ataxia, tremors and other movement disorders.
Faktisk er der to faser af lever-MRI-forbedring med GdCA'er:
Indeed there are two phases of liver MRI enhancement with GdCAs:
Endvidere bemærkede CHMP, at ændringerne i indlægssedlen for MultiHance (gadobensyre) ikke var blevet fuldt ud implementeret i PRAC's vurderingsrapport; den korrekte formulering findes i bilaget til denne udtalelse.
Furthermore, the CHMP noted that the changes to the package leaflet for Multihance (gadobenic acid) had not been fully implemented in the PRAC assessment report; the correct wording is provided in the Annex to this opinion.
Disse virkninger kan efterlignes in vitro og vil yderligere reducere stabiliteten af GdCA-komplekset in vivo.
These effects can be mimicked in vitro and will further diminish the stability of the GdCA complex in vivo.
Hvad angår henvisningen til tidligere vurdering udført på nationalt plan (type II-variation for udvidet indikation af MultiHance, UK/H/0234/001-002/II/038), skal det bemærkes, at vurderingen af ændringsansøgningen havde et andet omfang end indbringelsesproceduren i artikel 31, hvorfor disse to procedurer er baseret på et andet sæt data; derfor kan et andet resultat begrundes.
With regards to the reference to previous assessment conducted at national level (type II variation to extend the indication of Multihance, UK/H/0234/001-002/II/038), it should be noted that the variation application assessment had a different scope than the Article 31 referral procedure and consequently these two procedures are based on a different set of data; therefore a different outcome can be justified.
• Formen og størrelsen af T1-signalet er markant forskellig fra den signalform, der blev rapporteret i to andre nyere publikationer (Jost et al., 2016 og Robert et al., 2015), og det er ikke helt klart, om regionen med forbedret signal faktisk svarer til DN eller andre regioner i hjernen.
• The shape and size of the T1 signal is markedly different from the signal shape reported in two other recent publications, (Jost et al., 2016, and Robert et al., 2015) and it is not fully clear whether the region of enhanced signal indeed corresponds to the DN, or other regions in the brain.
Mange af disse er almindelige, men typisk ikkealvorlige reaktioner, såsom udslæt, urticaria og rødme.
Many of these are common but typically non-serious reactions, such as rash, urticaria, and flushing.
Desuden er det ikke sikkert, at hyppigheden og timingen af anvendelserne er blevet registreret til fulde i radiologipatientens journal og/eller er tilgængelig for en fremtidigt tilknyttet radiolog eller praktiserende læge, fordi patienten har skiftet radiolog/praktiserende flere gange på grund af skiftende bopæl eller af andre årsager.
Furthermore, the frequency and timing of applications may not be completely recorded in radiologist's patient file/and or accessible to future contacted radiologist or general practitioner, because the patient has changed the radiologist/general practitioner several times due to change of residence or due to other reasons.
Endvidere var standardafvigelsen af Gd-indhold i hjernen ekstraordinær høj for Gadovist.
Furthermore, the standard deviation of Gd content in the brain was extraordinary high for Gadovist.
Ikke desto mindre afslørede yderligere analyse ikke Gd i dem, så man antog et lavt vævs-Gd-niveau, og der blev ikke stillet spørgsmålstegn ved, hvad disse tætte strukturer ellers kunne være.
Nevertheless, further analysis did not reveal Gd in them so that a low tissue Gd level was assumed, and it was not questioned what otherwise these dense structures could be.
En række undersøgelser har vist en sammenhæng mellem antallet af eksponeringer for lineære GdCA'er og ændringer i signalintensiteten.
A number of studies have shown a correlation between the number of exposures to linear GdCAs and the signal intensity changes.
Også begrænsningen i antallet af indgivne doser i løbet af en patients levetid rejser praktiske vanskeligheder og ville derfor ikke være effektiv.
Also the restriction of the number of doses administered during the lifetime of a patient raises practical difficulties and therefore would not be effective.
• Supplering af oplysningerne i produktresuméet med evidensbaserede uddannelsesprogrammer;
• To complement the information in the SmPC with evidence-based educational programs;
PRAC vurderede, at det er meget usandsynligt, at frigivelsen af Gd fra gadodiamid er langsommere in vivo end in vitro.
PRAC considered that it is highly unlikely that the release of Gd from gadodiamide is slower in vivo than in vitro.
En begrænsning i antallet af doser kan evt. ikke lade sig gøre i klinisk praksis, fordi tidligere eksponeringer for GdCA'er muligvis ikke er blevet registreret tilstrækkeligt med hensyn til den anvendte type GDCA.
A restriction by number of doses may not be possible in clinical practice, because previous exposures to GdCAs may not have been recorded sufficiently with regard to the type of GdCA used.
Indehaverne af markedsføringstilladelse blev også anmodet om at opdatere sikkerhedsspecifikationerne i risikostyringsplanerne for disse lægemidler for at afspejle disse resultater.
The MAHs were also requested to update the safety specifications in the Risk Management Plans for these products to reflect these findings.
Og i tråd med denne opfattelse ville det være vigtigt at supplere denne strategi med bestræbelser om at forbedre informeringen af sundhedspersonale, især praktiserende læger, der anmoder om billeddannelse, om valget af kontrastmidler afhængigt af forskellige forhold og indikationer; at muliggøre øget overordnet bevidsthed om risk/benefit-analyse.
Also, according to this view, it would be important to complement this strategy by efforts to better inform healthcare professionals, particularly practitioners requesting imaging, on the choice of contrast agents depending on the different conditions and indications; to allow for increased overall awareness of risk benefit analysis.
Den absolutte frekvens af hypersensitivitetsreaktioner med GdCA'er er lav og rapporteret som ca. 0,01% til 0,001% i alle de foretagne undersøgelser af hyppigheden af hypersensitivitetsreaktioner.
The absolute rate of hypersensitivity reactions with GdCAs is low and reported as approximately 0.01% to 0.001% across the studies investigating rates of hypersensitivity reactions.
De anvendes til at forbedre kontrasten i magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og magnetisk resonansangiografi (MRA).
They are used for contrast enhancement in magnetic resonance imaging (MRI) and magnetic resonance angiography (MRA).
• den dynamiske fase, hvori alle de godkendte GdCA'er kan levere forbedret billeddannelse af leveren
• the dynamic phase, for which all the authorised GdCAs can provide enhancement of liver imaging,
Niveauerne forblev lave i 20 uger, og der blev ikke observeret nogen yderligere reduktion i uge 50, hvilket indikerer, at der kan være retention af gadolinium i hjernen på lang sigt uden evidens på forsvinden i op til 1 år.
The levels remained low at 20 weeks and no further reduction was observed at week 50, suggesting that there may be retention of gadolinium in the brain in the long term with no evidence of clearance up to 1 year.
Observationsmæssige kliniske undersøgelser vil have begrænsninger, fordi metoder til måling af uønskede kognitive eller motoriske neurologiske resultater måske ikke kan indfanges via standardmetoder eller måske ikke kan måles rutinemæssigt og måske hverken er pålidelige eller gyldige.
Observational clinical studies will have limitations because methods for measuring adverse cognitive or motor neurological outcomes may not be captured by standard methods, or not be measured routinely, and may neither be reliable nor valid.
PRAC anså imidlertid, at denne viden om hjerneakkumulering og de kliniske konsekvenser heraf skulle undersøges nærmere inden for passende rammer, hvilket derfor indebar en gennemgang på EU-plan.
However, the PRAC considered that the knowledge about brain accumulation and its clinical consequences needed to be further investigated in the appropriate framework, requiring therefore a review at EU level.
• Udvidelse af dosologien til lavere doser i specifikke anvendelser og kliniske omgivelser, hvor de teknologiske fremskridt har vist, at dette vil være passende.
• To extend the posology to lower doses in specific applications and clinical settings where the advances in technology have shown that to be appropriate.
• Der blev kun påvist et lille signal i en hjerneregion, som McDonald et al. antog at være den tandede kerne (DN), men dette arbejde er ikke overbevisende, når man ser på de viste tal.
• Only a small signal was detected in a brain region which McDonald et al. assumed to be the dentate nucleus (DN), but this assignment is not convincing when regarding the figures shown.
For alle Gd-kontrastmidler erklærede eksperterne, at de generelle "så-lavt-som-muligt"-principper (ALARA) bør anvendes, og at eksponeringen for alle GdCA'er bør minimeres, enten ved at reducere dosis eller anvendelse af alternative diagnostiske metoder, hvis dette er muligt.
For all Gd contrast agents, the experts stated that the general “As Low As Reasonably Achievable” (ALARA) principles should be used and that the exposure to all GdCAs should be minimised, either by reducing the dose or using alternative diagnostic methods, if possible.
Med disse usikkerheder in mente kan der ikke drages konklusioner om forskellig eller lignende adfærd hos de forskellige kontrastmidler, der er undersøgt af McDonald et al.
With these uncertainties, conclusions on different or similar behaviour of the different contrast agents studied by McDonald et al. are not possible.
Derudover er der bekymring for, at gadoliniumaflejring kan forværre eksisterende inflammatoriske sygdomme, da der er blevet observeret akkumulering i inflammatoriske læsioner.
Moreover, there is concern that gadolinium deposition could worsen existing inflammatory diseases, as accumulation in inflammatory lesions has been observed.
Toksicitet af ikkechelateret gadolinium
Toxicity of non-chelated gadolinium
Den 9. marts 2016 indledte Europa-Kommissionen en indbringelse i henhold til artikel 31 i direktiv 2001/83/EF som følge af lægemiddelovervågningsdata og anmodede PRAC om at vurdere virkningen af de ovennævnte betænkeligheder med hensyn til benefit/risk-forholdet ved lægemidler, som indeholder gadolinium, og til at fremkomme med en anbefaling om, hvorvidt de relevante markedsføringstilladelser skal opretholdes, ændres, suspenderes eller tilbagekaldes.
On 9 March 2016, the European Commission triggered a referral under Article 31 of Directive 2001/83/EC resulting from pharmacovigilance data and requested the PRAC to assess the impact of the above concerns on the benefit-risk balance of gadolinium containing medicinal products and to issue a recommendation on whether the relevant marketing authorisations should be maintained, varied, suspended or revoked.
Og da ændringen blev indgået parallelt med PRAC-gennemgangen, blev ændringskonklusionerne desuden anset for ikke at blive anfægtet af resultatet af den igangværende EU-gennemgang.
Besides, as the variation was concluded in parallel to the PRAC review, the variation conclusions were understood as being without prejudice of the outcome of the ongoing EU review.
Med hensyn til gadobensyre klarlægger de tilgængelige undersøgelser ikke forskelle i relaxivitet, billedkvalitet og teknisk ydeevne.
For gadobenic acid, the available studies do not establish differences in relaxivity, image quality and technical performance.
Især zink, kobber og jern (Frenzel et al., 2008) beskrives som konkurrerende metaller, der kan frigøre Gd; glycosaminoglycaner som heparin kan binde Gd og derved fjerne det fra dets farmakologiske chelatdanner.
Particularly zinc, copper and iron (Frenzel et al., 2008) are described as competing metals which can liberate Gd; glycosaminoglycans like heparin may bind Gd and thereby remove it from its pharmacological chelator.
Den har vist klinisk anvendelighed ved billeddannelse af leveren.
It has shown clinical utility in imaging of the liver.
• Lineære GdCA'er er forbundet med en betydelig risiko for NSF, selvom aktuelle risikominimeringsforanstaltninger synes at være effektive baseret på rapportering af spontane bivirkninger.
• Linear GdCAs are associated with a significant risk of NSF, although current risk minimisation measures appear to be effective based on spontaneous adverse drug reaction reporting.
I ikkekliniske undersøgelser (Robert et al. 2016 Lohrke et al. 2015; Lohrke et al. 2016; Kartamihardja et al. 2016a; Kartamihardja et al. 2016b; Smith et al. 2017; Rasschaert et al. 2016; ikkepublicerede undersøgelser foretaget af indehavere af markedsføringstilladelse) var niveauerne typisk ca. 10 gange højere med lineære midler.
In non-clinical studies (Robert et al. 2016 Lohrke et al. 2015; Lohrke et al. 2016; Kartamihardja et al. 2016a; Kartamihardja et al. 2016b; Smith et al. 2017; Rasschaert et al. 2016; MAH unpublished studies) the levels were typically around 10-fold higher with linear agents.
En anden gruppe af eksperter støttede det synspunkt, at makrocykliske midler er mere stabile og er de mest foretrukne kontrastmidler.
Another group of experts supported the view that macrocyclic agents are more stable and are preferable as first line contrast agents.
Der blev ikke observeret en sådan forbedring med gadoterate meglumine (Dotarem).
No such enhancement was observed with gadoterate meglumine (Dotarem).
GdCA'ers toksicitet tilskrives primært til dissociationen af Gd fra de chelaterede komplekser.
Toxicity of GdCAs has primarily been attributed to the dissociation of Gd from the chelated complexes.
Detaljeret forklaring til de videnskabelige begrundelser for afvigelserne fra PRAC's anbefaling
Detailed explanation of the scientific grounds for the differences from the PRAC recommendation
CHMP er, efter at have overvejet PRAC's anbefaling, af den opfattelse, at der er behov for følgende præciseringer PRAC's begrundelser og anbefaling:
The CHMP, having considered the PRAC recommendation, is of the view that the following clarifications to the PRAC grounds and recommendation are necessary:
De godkendte indikationer for GdCA'er er generelle og relaterer til hele kropsscanningen/billeddannelsen, som omfatter alle organer, med undtagelse af GdCA'er med målrettede indikationer relateret til de specifikke fysisk-kemiske egenskaber, der muliggør forbedringen af specifikke træk.
The approved indications for GdCAs are general and relate to the whole body scanning/imaging, which includes all organs, with the exception of GdCAs with targeted indications related to the specific physicochemical properties that allow the enhancement of specific features.
De regioner i hjernen, er har størst potentiale for hjerneakkumulering, er den tandede kerne og globus pallidus.
The regions of the brain with the greatest potential for brain accumulation are the dentate nucleus and globus pallidus.
Gennemførlighed af kliniske undersøgelser
Feasibility of clinical studies
Forbedring af DN og globus pallidus (GP) i ikkeforbedrede scanninger efter tidligere brug af lineære GdCA'er er blevet observeret i flere undersøgelser i mennesker.
Enhancement of the DN and globus pallidus (GP) in unenhanced scans after previous use of linear GdCAs has been observed across multiple studies in humans.
For de lineære midler, der blev evalueret i ikkekliniske undersøgelser har T1-signalintensiteten i DCN vist sig at persistere i mindst 1 år uden nogen reduktion intensiteten.
For the linear agents evaluated in non-clinical studies the T1 signal intensity in the DCN has been shown to persist for at least 1 year without any reduction in intensity.
Derudover er makrocykliske midler forbundet med en lav risiko for NSF.
In addition, macrocyclic agents are associated with a low risk of NSF.
Imidlertid beskrev de TEM-fundet af elektrontætte klumper i vævene hos ProHance-behandlede dyr, hvilket i starten blev antaget at være Gdaflejringer, tydeligvis fordi de lignede sådanne.
However, they described the TEM finding of electrondense lumps in the tissues of ProHance-treated animals which at first were assumed to be Gd deposits, obviously because they looked like them.
• betydningen af undersøgelsen udført af Welk et al. (2016) er begrænset, og det er for tidligt at konkludere, at disse resultater ikke indikerer nogen forbindelse mellem eksponeringen for GdCA'er og udviklingen af parkinsonisme.
• the significance of the study by Welk et al. (2016) is limited and the conclusion that these results do not indicate an association between exposure to GdCAs and the development of parkinsonism is premature.
Men de støttede ikke suspenderingen af lineære agenter, som kunne være foretrukket af nogle radiologer pga. deres tekniske karakteristika under visse forhold (f.eks. billeddannelse af bryst eller hjerne), især under forhold der ikke kræver hyppige billeddannelsesprocedurer, eller som kunne anvendes som "næstmest foretrukne" midler.
However, they did not favour the suspension of linear agents which could be preferred by some radiologists for their technical characteristics in some conditions (e.g., breast or brain imaging), especially in conditions that do not require frequent imaging procedures, or which could be used as “second line” agents.
Langvarig elimineringstid hos patienter med nedsat nyrefunktion og frigivelse af gadolinium fra GdCA'er er de vigtigste faktorer, som bidrager til udviklingen af NSF.
Prolonged elimination time in patients with renal impairment and release of gadolinium from GdCAs are the main factors that contribute to the development of NSF.
• Opdatering af produktresuméet for at gøre lægen opmærksom på akkumuleringen i hjernen og reducere eksponeringen samt kommunikere om en sådan opdatering;
• To update the SmPC to make the physician aware of the accumulation in the brain and to reduce exposure and communicate about such update;
• Høje Gd-niveauer med høj inter-individuel variabilitet blev påvist i saltopløsningsbehandlede kontroller.
• High Gd levels with high inter-individual variability were detected in saline-treated controls.
Efter vedtagelse af PRAC's anbefaling på PRAC's møde i marts 2017 udtrykte to indehavere af markedsføringstilladelse (Bracco og GE Healthcare) sig uenige i den første anbefaling fra FRAC.
Following the adoption of the PRAC recommendation during the March 2017 PRAC meeting, two MAHs (Bracco and GE Healthcare) expressed their disagreement with the initial PRAC recommendation.
Heller ikke PRAC kunne definere et sikkert tærskelniveau for eksponering for gadolinium og retention af gadolinium i hjernen eller definere en tidsperiode, hvor en potentiel skadelig virkning ville have tid til at manifestere sig.
Also PRAC was not able to define a safe threshold level for exposure to gadolinium and retention of gadolinium in the brain, or to define a period of time during which a potential adverse effect would have time to manifest.
Evidensen indikerer kraftigt en sammenhæng mellem potentialet for frigivelse af gadolinium fra liganden og omfanget af retention i disse væv og organer.
The evidence strongly suggests a correlation between the potential for release of gadolinium from the ligand and the extent of retention in these tissues and organs.
Hypersensitivitet eller anafylaktoide reaktioner over for GdCA'er kan manifestere sig som en række kliniske tegn og symptomer.
Hypersensitivity or anaphylactoid reactions with GdCAs can manifest as a range of clinical signs and symptoms.
For at imødegå de alvorlige bekymringer for de potentielle neurologiske virkninger vurderede PRAC muligheden for kliniske sikkerhedsundersøgelser, både observatoriske og interventionelle, og konkluderede, at disse ikke ville være mulige inden for en rimelig tidsperiode.
In order to address the serious concerns of the potential neurological effects, PRAC considered the feasibility of clinical safety studies, both observational and interventional, and concluded that these would not be feasible within a reasonable period of time.
Undersøgelsen fandt også, at ændringer i signalintensitet var stærkt korreleret med den mængde gadolinium, der blev detekteret via ICP-MS.
The study also found that changes in signal intensity were strongly correlated with the amount of gadolinium detected by ICP-MS.
Som led i en PSUSA-procedure gennemgik PRAC i januar 2016 al tilgængelig litteratur og alle data i forbindelse med akkumulering af gadolinium i hjernen og anbefalede fjernelse af udsagn fra produktinformationen for alle GdCA'er om, at lægemidlerne ikke passerer den intakte blodhjernebarriere.
In January 2016, in the framework of a PSUSA procedure, the PRAC reviewed all available literature and data related to the accumulation of gadolinium in the brain and recommended the removal of statements from the product information of all GdCAs that the products do not pass the intact blood brain barrier.
Spontan frigivelse af Gd fra dets chelatdanner, Gd's konkurrence med andre metaller (f.eks. i metalrige områder af hjernen) og chelatdannerens konkurrence med andre chelatdannere (f.eks. makromolekyler) kan forekomme i kroppen.
Spontaneous release of Gd from its chelator, competition of Gd with other metals (e.g. in metal rich areas of the brain), and competition of the chelator with other chelators (e.g. macromolecules) can occur in the body.
Disse undersøgelser har dog væsentlige begrænsninger (f.eks. at undersøgelserne ikke kunne udelukke eksponering for lineært GdCA inden undersøgelsesperioden) og kan derfor ikke bevise en kausal sammenhæng med makrocykliske agenter.
However, these studies have significant limitations (e.g. studies could not exclude exposure to linear GdCA prior to study period) and do therefore not establish a causal relationship with macrocyclic agents.
De præcise molekylære former af opløseligt makromolekylær-bundet Gd er ikke kendt, men det er sandsynligt, at makromolekylerne er bundet til et dechelateret Gd3+-ion.
The precise molecular forms of the soluble macromolecular bound Gd are not known but it is plausible that the macromolecules are bound to a dechelated Gd3+ ion.