natgillin/translations-raw huggingface dataset:
pværdi a ribavirin
nd dose reduction of Ribavirin
Takykardi, hjertebanken
Tachycardia, palpitations
Dyspnø, tachypnoea, næseblod, hoste, næsetæthed, næseirritation, næseflåd, nysen, pharyngealis smerte
Dyspnoea, tachypnea, epistaxis, coughing, nasal congestion, nasal irritation, rhinorrhoea, sneezing, pharyngolaryngeal pain
- fald i antallet af celler, der får blodet til at størkne, kaldet blodplader (som kan resultere i at det er lettere at få blå mærker og spontane blødninger), - forhøjet triglycerid i blodet, forhøjet urinsyre i blodet (som ved urinsur gigt), forøgelse af skjoldbruskkirtelfunktionen (hvilket kan give nervøsitet, varmeintolerans og øget svedtendens, vægttab, hjertebanken, rysten), - agitation, vrede, aggressiv opførsel, adfærdsforstyrrelse, koncentrationsbesvær, følelsesmæssig ustabilitet, besvimelse, følelse af angst eller nervøsitet, følelse af kulde, en følelse af forvirring, følelse af rastløshed, følelse af søvnighed, manglende interesse eller opmærksomhed, humør ændringer, smerter, dårlig søvn kvalitet, gå i søvne, selvmordsforsøg, problemer med at sove, usædvanligedrømme, ønske om at skade dig selv,
Commonly reported side effects (may affect up to 1 in 10 people): decrease in blood clotting cells called platelets (that may result in easy bruising and spontaneous bleeding), excess of triglycerides in the blood, excess of uric acid (as in gout) in the blood, increase in thyroid gland activity (which may cause nervousness, heat intolerance and excessive sweating, weight loss, palpitation, tremors), agitation, anger, aggressive behaviour, behaviour disorder, difficulty concentrating, emotional instability, fainting, feeling anxious or nervous, feeling cold, feeling confused, feeling of restlessness, feeling sleepy, lack of interest or attention, mood changes, pain, poor quality sleep, sleepwalking, suicide attempt, trouble sleeping, unusual dreams, wanting to harm yourself, bacterial infections, common cold, fungal infections, abnormal vision, dry or teary eyes, ear infection, eye irritation or pain or infection, change in taste, changes in your voice, cold sores,
1.200 mg/dag) d + peginterferon alfa-2b (100 or c µg/uge)
peginterferon alfa-2b (100 or cµg/week)
Dosisændring for bivirkninger
Dose modification for adverse reactions
Følgende øvrige bivirkninger er også registreret for kombinationen af dette lægemiddel med et alfainterferon-produkt: - unormale tanker, høre og se ting som ikke er til stede, ændret mental status, desorientering, - angioødem (hævede hænder, fødder, ankler, ansigt, læber, mund eller hals, hvilket gør det svært at synke eller trække vejret), - Vogt-Koyanagi-Harada syndrom (en autoimmun inflammatorisk sygdom, der påvirker øjne, hud og membraner i øret, hjerne og rygmarv), - sammentrækning af bronkierne og anafylaksi (en alvorlig allergisk reaktion, der rammer hele kroppen), vedvarende hoste, - øjenproblemer herunder beskadigelse af nethinden, obstruktion af arterien i nethinden, inflammation af den optiske nerve, hævelse af øjet og nethinde-ekksudater (hvid aflejring på nethinden), - forstørret mave, halsbrand, problemer med tarmbevægelser eller smertefulde tarmbevægelser, - akutte overfølsomhedsreaktioner herunder urticaria (nældefeber), blå mærker, intens smerte i arme og/eller ben, smerter i ben eller lår, indskrænket bevægelsesområde, stivhed, sarcoidosis (en sygdom karakteriseret ved vedvarende feber, vægttab, ømme og hævede led, hudlæsion og hævede kirtler).
Vogt-Koyanagi-Harada syndrome (an autoimmune inflammatory disorder affecting the eyes, skin and the membranes of the ears, brain and spinal cord), bronchoconstriction and anaphylaxis (a severe, whole-body allergic reaction), constant cough, eye problems including damage to the retina, obstruction of the retinal artery, inflammation of the optic nerve, swelling of the eye and cotton wool spots (white deposits on the retina), enlarged abdominal area, heartburn, trouble having bowel movement or painful bowel movement,
Næseblod, vejrtrækningsproblemer, tilstoppede luftveje, tilstoppede bihuler, næsetæthed, næseflåd, øget sekretion i øvre luftveje, faryngolaryngeal smerter, tør hoste
Epistaxis, respiratory disorder, respiratory tract congestion, sinus congestion, nasal congestion, rhinorrhea, increased upper airway secretion, pharyngolaryngeal pain, nonproductive cough
Amning:
Common:
Blødninger i nethinden٭, retinopati (herunder macula ødem)٭, nethindearterieokklusion٭,
Retinal haemorrhages*, retinopathies (including macular oedema)*, retinal artery occlusion*, retinal vein occlusion*, optic neuritis*, papilloedema*, loss of visual acuity or visual field*, retinal exudates
Perikardial effusion٭, perikarditis٭
Pericardial effusion*, pericarditis*
(n=118)
Overall Responsea (n = 118) Genotype 1 (n = 92)
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
No special storage conditions.
Smerte i ekstremiteterne, rygsmerte, muskelsammentrækninger
inflammation of pancreas, pain in bone, diabetes mellitus, muscle weakness.
Interferon alfa-2b 3 MIE/m
Interferon alfa-2b 3 MIU/m2 3 times a week (n = 54)
Hvis det er nødvendigt, er den 2. dosisreduktion af Ribavirin Mylan en reduktion af dosis med yderligere 200 mg/dag.
Mylan is by an additional 200 mg/day.
Bilag Videnskabelige konklusioner og begrundelser for afslag fremlagt af Det Europæiske Lægemiddelagentur
Annex Scientific conclusions and grounds for refusal presented by the European Medicines Agency
Dette gælder i endnu højere grad, når de eksterne kontroller udvælges retrospektivt.
This is even more relevant when the external controls are retrospectively selected.
Ansøgeren har anmodet om en betinget markedsføringstilladelse med henvisning til, at ansøgningen opfylder alle krav i forordning (EF) nr. 507/2006.
The applicant requested a Conditional marketing authorisation based on their claim that their application fulfils all the requirements from in Regulation (EC) No 507/2006.
• Bemærkninger vedrørende lægemidlets sikkerhed
• Safety issues
På individplan er variabiliteten mellem patienterne tydelig; forskellen mellem grupperne er knap så tydelig.
At individual level the variability between patients is evident and separation between groups is not so clear.
På tidspunktet for udtalelsen er der ingen uafklarede spørgsmål, hvad angår kvaliteten af det aktive stof eller lægemidlet.
At time of Opinion, there are no outstanding issues on the quality of the active substance or the medicinal product.
Der var ikke nogen signifikante forskelle i de kliniske endepunkter mellem eteplirsen-behandlede og ubehandlede patienter.
There were no significant differences in the clinical endpoints between eteplirsen treated and untreated patients.
Samlet resumé af den videnskabelige revurdering af Exondys
Overall summary of the scientific evaluation of Exondys after re-examination
Under CHMP's første vurdering blev der gennemført tre yderligere kliniske studier for at fremskaffe supplerende data til understøttelse af ansøgningen.
During the initial CHMP assessment, three additional clinical studies were being conducted, in order to provide additional data to support the application.
CHMP har derfor anbefalet afslag på ansøgningen om udstedelse af en betinget markedsføringstilladelse for Exondys.
Therefore, the CHMP has recommended the refusal of the granting of the conditional marketing authorisation for Exondys.
Supplerende post hoc-sammenligninger med andre eksterne kontroller har, som tidligere nævnt, også deres begrænsning.
Additional post-hoc comparisons with other external controls also have their limitations, as previously mentioned.
Vurderingen af eteplirsens sikkerhedsprofil er blevet vanskeliggjort af sikkerhedsdatabasens begrænsninger.
The assessment of the safety profile of eteplirsen was hampered by the limitations of the safety database.
Hvad angår laboratoriefund, er den største bekymring proteinuri, der allerede er observeret i prækliniske studier.
Regarding the laboratory findings the main concern is proteinuria that has already been observed in nonclinical studies.
Fraværet af en placebokontrolleret gruppe betyder, at det ikke er muligt at drage konklusioner.
The lack of a placebo controlled arm prevent from drawing any conclusions.
• Eteplirsens effekt er fortsat ikke påvist.
• Efficacy of eteplirsen remains not demonstrated.
Ansøgeren har defineret flere eksterne post hoc-kontroller, der har været anvendt til diverse sammenligninger.
The Applicant has defined post-hoc several external controls that have been used for different comparisons.
Ét tilfælde af myokarditis med atypisk præsentation blev identificeret hos én patient på eteplirsen 30 mg/kg.
One myocardytis event with an atypical presentation was identified in one patient on eteplirsen 30 mg/kg.
Andre fund, der allerede er set ved andre antisense-oligonukleotider, f.eks. forhøjede transaminaser, er også identificeret.
Other findings already seen for other antisense oligonucleotides, like elevation of transaminases have also been identified.
De fysisk-kemiske og biologiske egenskaber, hvad angår en ensartet klinisk effekt af lægemidlet, er tilstrækkeligt undersøgt og kontrolleret.
Physicochemical and biological aspects relevant to the uniform clinical performance of the product have been investigated and are controlled in a satisfactory way.
Forskellen mellem kurverne er tydelig år 3 (år 3144 meter, p = 0,0055; år 4 - 161 meter, p = 0,0007).
Separation between curves is apparent at Year 3 (Year 3 - 144 metres, p=0.0055; Year 4 - 161 metres, p=0.0007).
Der var ingen forskel i 6-minutters gangdistancetesten mellem eteplirsen og placebo i denne 24-ugers behandlingsperiode.
There was no difference in 6MWD between eteplirsen and placebo during this 24 week treatment period.
Uden en egnet parallel kontrol er det ikke muligt at vurdere, om resultaterne afspejler en egentlig og klinisk relevant ændring (bremsning af progressionen) i sygdomsforløbet.
Without an appropriate concurrent control it is not possible to conclude that the results are reflecting a true and clinically meaningful change (slowing the progression) in the course of the condition.
Sammenligning med en ekstern kontrol-kohorte fra databaser med naturlige sygdomsforløb har metodemæssige mangler, og resultaterne kan alene anses for at være eksplorative eller understøttende.
The comparison with external control cohort from natural history databases presents with methodological deficiencies, and its results can only be considered as exploratory or supportive.
De supplerende data fra den åbne fase, en 4-årig behandlingsperiode, gør det ikke muligt at drage endelige konklusioner om en eventuel relevant effekt af eteplirsen i denne population.
The additional data provided from the open-label phase, a 4-year period of treatment, do not allow to convincingly conclude on a relevant effect of eteplirsen in this population.
Sammenligningen med ubehandlede patienter er problematisk, da kun 4 patienter var på placebo i 24 uger.
Comparison with untreated patients is challenging as only 4 patients were on placebo for 24 weeks.
Begge grupper (eteplirsen-behandlede patienter og ubehandlede eksterne kontroller) oplevede et fald i evnen til at gå.
Both groups (eteplirsen treated patients and untreated external controls) experienced a decline in ambulation.
Den anførte begrænsning ved det lille antal patienter anerkendes, men det faktum, at der er tale om resultater baseret på et lille antal patienter, mindsker ikke usikkerheden ved de observerede resultater.
The limitation derived from the small numbers is acknowledged, but the fact that it is a result of the small number of patients does not reduce the uncertainty related to the results observed.
CHMP vurderer imidlertid, at lægemidlet ikke opfylder alle kriterierne i forordningens artikel 4, stk. 1, herunder at det nuværende benefit/risk-forhold ud fra de tilgængelige indsendte data ikke kan betragtes som positivt.
However, the CHMP concluded that the medicinal product did not fulfil all of the criteria set out in Article 4(1) of the Regulation, such as, the current benefit-risk balance could not be considered positive based on the available, submitted data.
• Med det begrænsede antal patienter, der har været eksponeret for eteplirsen, er sikkerhedsprofilen fortsat ikke tilstrækkeligt beskrevet.
• Due to the limited number of patients exposed to eteplirsen the safety profile remains not thoroughly characterised.
• Det vides fortsat ikke, om ekspression af den observerede, meget lille mængde trunkerede dystrofin efter behandling med eteplirsen kan tolkes som en klinisk fordel for patienterne.
• It remains unknown whether expression of the observed very low amount of truncated dystrophin after treatment with eteplirsen can translate into any clinical benefit to patients.
Derfor skal sikkerhedsdataene fortolkes med forsigtighed; det kan ikke lade sig gøre at drage endelige konklusioner om lægemidlets sikkerhedsprofil.
Therefore, safety data have to be interpreted with caution, precluding any firm conclusions on the safety profile of the product.
Mulighederne for bias i en sådan strategi rejser alvorlig tvivl om pålideligheden af undergrupperne og sammenligningerne og dermed af konklusionerne.
The potential sources of bias, using this strategy, seriously affect the reliability of the subsets and comparisons, and the conclusions made thereof.
Med hensyn til farmakodynamisk proof of concept blev der påvist en beskeden stigning i produktionen af (trunkeret) dystrofin hos nogle af patienterne, mens der ikke blev detekteret nogen produktion hos andre af patienterne.
In terms of the pharmacodynamic proof of concept, a modest increase in dystrophin (truncated) production has been shown in some patients, while in a number of them no production was detected.
Alle patienter (100 %) i hovedstudiet og ca. 50 % af alle patienter, der blev behandlet med en given dosis eteplirsen, rapporterede om bivirkninger, navnlig hypokaliæmi, kontaktdermatitis, ondt i halsen, procedurerelaterede smerter, opkastning, balanceforstyrrelser og hoste.
All patients (100%) included in the pivotal trial and around 50% of all patients treated with any dose of eteplirsen reported AEs, mainly hypokaliemia, dermatitis contact, oropharyngeal pain, procedural pain, vomiting, balance disorder and cough.
De væsentligste begrænsninger i datasættet skyldes det begrænsede antal patienter pr. gruppe (der vanskeliggør fortolkningen af studieresultaterne) samt varigheden af den placebokontrollerede fase (6 måneder).
The main limitations in the dataset arise from the limited number of patients by arm (which hinder the interpretability of the study results), and from the duration of the placebo-controlled phase (6 months).
Der foreligger ingen komparative data, der omfatter patienter på placebo ud over 24 uger, og de tilgængelige data for behandlede patienter omfatter kun et begrænset antal patienter (n = 12).
There are no comparative data with patients on placebo beyond 24 weeks, and the available data for patients on treatment are derived from only a limited number of patients (n=12).
Selvom evidensen for produktion af trunkeret dystrofin kan understøtte lægemidlets virkningsmekanisme, er en overbevisende påvisning af vedholdende funktionel effekt nødvendigt for at kunne påberåbe sig, at lægemidlet er effektivt i den anførte indikation.
Although the evidence of truncated dystrophin production may support the mechanism of action of the product, convincing demonstration of sustained functional effect is necessary to support the claim for efficacy of the medicinal product in the intended indication.
• De fremlagte supplerende komparative data fra en række eksterne kontroller, der er udledt af forskellige studier og populationer, lider af væsentlige begrænsninger, hvad angår de anvendte metoder (ikke-parallel kohorte, retrospektiv udvælgelse, post hoc-definition).
• The provided additional comparative data from a variety of external controls, derived from different studies and populations, suffer from important limitations related to the nature of the methodology used (non-concurrent, retrospectively selected, post-hoc defined).
CHMP er af den opfattelse, at virkningen og sikkerheden ved ovennævnte lægemiddel ikke er tilstrækkeligt dokumenteret, jf. artikel 12 i forordning (EF) nr. 726/2004.
The CHMP is of the opinion that pursuant to Article 12 of Regulation (EC) No 726/2004, the efficacy and the safety of the above mentioned medicinal product is not properly or sufficiently demonstrated.
En sådan strategi øger generelt usikkerheden, hvad angår resultaterne, og giver ikke pålidelige sammenligninger.
In general, this strategy increases the uncertainty about the results rather than providing reassuring comparisons.
Da den minimale ekspression af trunkeret dystrofin med henblik på opnåelse af klinisk relevant effekt ikke kendes, ligger værdien af disse data primært i at understøtte den anførte virkningsmekanisme for lægemidlet.
As the minimum amount of truncated dystrophin expression that is needed to achieve a clinically relevant benefit remains unknown, the value of these data is mainly to serve as supportive for the proposed mechanism of action of the product.
Der sås en tendens til fordel for eteplirsen-behandlede patienter, hvad angår tabet af evnen til at gå (2/12 hos eteplirsen-behandlede patienter vs. 10/13 hos eksterne kontroller år 4), NSAA-gangvurdering (North Star Ambulatory Assessment) og evnen til at rejse sig fra liggende stilling.
A trend favouring eteplirsen treated patients was observed in loss of ambulation (2/12 in eteplirsen treated patients vs. 10/13 in external controls at Year 4), North Star Ambulatory Assessment and ability to rise from supine.
Datasættets lille størrelse og den ikke-komparative metode betyder, at det ikke er muligt at vurdere den langsigtede sikkerhed.
This small and acquired in a non-comparative manner, dataset makes the assessment of the long-term safety impossible.
Hvad angår vurderingen af den langsigtede sikkerhed, foreligger der kun sikkerhedsdata for et lille antal patienter (6 på eteplirsen 30 mg/kg og 6 på 50 mg/kg).
For the long-term safety assessment, safety data are available only for a small set of patients (6 on eteplirsen 30 mg/kg and 6 on 50 mg/kg).
Der blev efterfølgende gennemført længerevarende sammenligningsundersøgelser (op til 4 år) af 12 DMD-patienter på eteplirsen versus to post hoc-definerede, eksterne og ikke-parallelle kohorter (Italian Telethon DMD-registret og Leuven Neuromuscular Reference Center-registret) i et åbent forlængelsesstudie.
Longer comparisons (up to 4 years) with 12 DMD patients on eteplirsen were subsequently performed versus two post-hoc defined, external and non-concurrent cohorts (Italian Telethon DMD Registry and Leuven Neuromuscular Reference Center Registry) in an open label extension study.
Med den begrænsede databasestørrelse er det ikke muligt at identificere hyppige bivirkninger (≥ 10 %), og fraværet af en sammenligningspræparat/placebo-gruppe betyder, at det ikke er muligt at skelne de uønskede hændelser fra hinanden (dem, der skyldes sygdommen, dem, der skyldes alder, og dem, der skyldes lægemidlet).
The limitation of the database size does not allow for the identification of frequent AEs (≥10%) and the lack of a comparator placebo arm makes it impossible to distinguish between AEs related to the disease or the age of the population and those related to the drug.
Sammenligningen blev foretaget med en ubehandlet kontrolgruppe af DMD-patienter, der var modtagelige over for exon-skipping af en anden exon end exon 51.
The comparison was done with an untreated control arm of DMD patients amenable to exon skipping of an exon other than exon 51.
Eteplirsens sikkerhedsprofil er således ikke tilstrækkeligt beskrevet.
In conclusion, the safety profile of eteplirsen has not been thoroughly characterized.
CHMP vurderer, at det ud fra de aktuelt tilgængelige data ikke kan fastslås, om benefit/risk-forholdet for eteplirsen er positivt hos DMD-patienter med mutationer, der er modtagelige over for exon 51 skippingteknologien.
The CHMP considered that with the currently available data it is not possible to conclude that the benefit/risk balance of eteplirsen is positive in DMD patients with mutations amenable to exon 51 skipping, since:
Der blev udarbejdet en interimanalyse for ét af studierne, PROMOVI-studiet (studie 301), et åbent, multicenterstudie hos DMD-patienter med genetisk bekræftet DMD med exon-deletioner, der er modtagelige over for exon 51 skipping-teknologien.
Interim analysis became available for one of them, the PROMOVI (study 301) an open-label, multicentre study performed in DMD patients with genetically confirmed DMD with exon deletions amenable to exon 51 skipping.
Der blev fremskaffet en sammenligning med en anden ekstern, ikke-parallel kohorte (DMD-patienter på placebo fra hovedstudiet af et andet lægemiddel) for hele populationen såvel som for den del, der var begrænset til de DMD-patienter, som kan gå 300-450 m, og her blev der identificeret tilsvarende mangler, hvad angår sammenligningsgrupperne.
A comparison versus a different external and non-concurrent cohort was provided (DMD patients on placebo from the pivotal trial of another medicinal product) for both the whole population and that restricted to those DMD patients walking between 300 and 450 m., and similar shortcomings regarding the comparison groups were identified there.
De eneste komparative data kommer fra studie 201 (n = 12), hvor 4 patienter blev randomiseret til 30 mg/kg, 4 til 50 mg/kg og 4 til placebo i 24 uger.
The only comparative data comes from study 201 (n=12) in which 4 subjects were randomized to 30 mg/kg, 4 to 50 mg/kg and 4 to placebo for 24 weeks.
Der sås en mere udtalt forringelse hos de eksterne kontrolgrupper (både den kontrolgruppe, der var modtagelig over for exon 51 skipping-teknologien, og den kontrolgruppe, der omfattede patienter, som var modtagelige over for alle exon skipping-teknologier), end hos de eteplirsen-behandlede patienter.
A more pronounced deterioration was observed in the external control groups (both the amenable to exon 51 skipping control group and the one including amenable to any exon skipping patients) than in eteplirsen treated patients.
Den primære analyse i hovedstudiet omfattede en 24-ugers sammenligningsundersøgelse af kun 4 patienter på eteplirsen, der blev eksponeret for en dosis på 30 mg/kg/uge versus placebo (n = 4), samt yderligere 4 patienter, der blev eksponeret for 50 mg/kg/uge, hvor der ikke blev observeret nogen forskel i 6-minutters gangdistancetesten.
The primary analysis of this pivotal trial provided a 24-week comparison of only 4 patients on eteplirsen exposed to the proposed dose of 30mg/kg/week versus placebo (n=4), and additionally 4 patients exposed to 50 mg/kg/week, in which no difference was observed in the 6MWD.
Der foreligger data fra forlængelsesstudiet (studie 202), hvor kun 6 patienter blev behandlet med eteplirsen 30 mg/kg og 6 med eteplirsen 50 mg/kg i yderligere ca. 3 år.
There are data available from the extension study 202 in which only 6 patients were treated with eteplirsen, 30 mg/kg and 6 with eteplirsen 50 mg/kg for approximately 3 additional years.
Derved øges tvivlen om sammenligningernes pålidelighed; de supplerende data kan ikke betragtes som bekræftende effektdata.
This increases the uncertainty about the reliability of such comparisons rather than providing confirmatory data for efficacy.
• Bemærkninger vedrørende lægemidlets virkning I forbindelse med denne ansøgning er der fremlagt kliniske data fra et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, 24-ugers fase IIb-studie (studie 201) og et dertil knyttet åbent forlængelsesstudie (studie 202) hos i alt 12 DMD-patienter.
For this application clinical data were provided from a randomized, double-blinded, placebo controlled 24week Phase IIb study (study 201) and its open label extension Study 202 in a total of 12 DMD patients.
• Bemærkninger vedrørende lægemidlets kvalitet Kvaliteten af dette produkt vurderes at være acceptabel, når det anvendes efter anvisningerne i produktresuméet.
The quality of this product is considered to be acceptable when used in accordance with the conditions defined in the proposed SmPC.
• Begrundelser for afslaget Anbefalingen fremsættes ud fra følgende betragtninger:
• Grounds for refusal