natgillin/translations-raw huggingface dataset:
• Link til indlægssedlen på EMA's hjemmeside.
• Placeholder including the weblink of the Package Leaflet on the EMA website
Tabel 4: Bivirkninger hos patienter med fremskredent melanom, der behandles med ipilimumab 3 mg/kg (n=767)a
Table 4: Adverse reactions in patients with advanced melanoma treated with ipilimumab 3 mg/kg (n= 767)a
Forsøg CA184178 var et non-randomiseret, multicenter, åbent fase 2 studie i unge patienter 12 til < 18 år med tidligere behandlet eller ubehandlet, inoperabelt Stadie III eller Stadie IV malignt melanom.
Study CA184178 was a non-randomized, multicenter, open-label Phase 2 study, in adolescent patients 12 to < 18 years of age with previously treated or untreated, unresectable Stage III or Stage IV malignant melanoma.
Når YERVOY administreres i kombination med nivolumab, skal nivolumab administreres først og efterfølges af YERVOY på den samme dag.
When administered in combination with nivolumab, nivolumab should be given first followed by YERVOY on the same day.
Der var ingen rapporter om svær (Grad 3 eller 4) forhøjet ASAT eller ALAT.
There were no reports of severe (Grade 3 or 4) AST or ALT elevation.
Melanom Voksne og unge på 12 år og derover
Adults and adolescents 12 years of age and older
Fremskredent melanom Fremskredent melanom
Advanced Melanoma
For patienter med autoimmun sygdom i anamnesen, se også pkt.
For patients with a history of autoimmune disease, see also section 4.4.
YERVOY skal administreres med forsigtighed til patienter med aminotransferaseniveauer ≥ 5 x ULN (øvre grænse for normalområdet) eller bilirubinniveauer > 3 x ULN ved behandlingsstart (se pkt.
YERVOY must be administered with caution in patients with transaminase levels ≥ 5 x ULN or bilirubin levels > 3 x ULN at baseline (see section 5.1).
Så snart diagnosen myocarditis er fastslået, skal ipilimumab i kombination med nivolumab udsættes eller seponeres permanent (se pkt.
Once a diagnosis of myocarditis is established, ipilimumab in combination with nivolumab should be withheld or permanently discontinued (see section 4.2).
Tabel 12: Effektresultater hos mellem- eller højrisikopatienter (CA209214)
Table 12: Efficacy results in intermediate/poor risk patients (CA209214)
YERVOY koncentrat er en klar til let opaliserende, farveløs til lysegul væske, der kan indeholde lyse (få) partikler.
YERVOY concentrate is a clear to slightly opalescent, colourless to pale yellow liquid that may contain light (few) particulates.
Ved sub-gruppeanalyse var den observerede OS‑fordel til stede i de fleste patient sub-grupper (M [metastase] -stadium, tidligere interleukin-2, LD-udgangsniveau, alder og køn samt typen og antallet af tidligere behandlinger).
By subgroup analysis, the observed OS benefit was consistent within most of the subgroups of patients (M [metastases]-stage, prior interleukin-2, baseline LDH, age, sex, and the type and number of prior therapy).
Derfor bør ipilimumab ikke anvendes til børn under 12 år.
Therefore, ipilimumab should not be used in children younger than 12 years of age.
Mængden af YERVOY koncentrat til klargøring af dosis (ml) = den totale dosis i mg, divideret med 5 (styrken af YERVOY koncentrat er 5 mg/ml).
The volume of YERVOY concentrate to prepare the dose (ml) = the total dose in mg, divided by 5 (the YERVOY concentrate strength is 5 mg/ml).
Hyppighederne er baserede på samlede data fra 9 kliniske forsøg, der undersøgte en ipilimumab-dosis på 3 mg/kg ved melanom.
Frequencies are based on pooled data from 9 clinical trials investigating the ipilimumab 3 mg/kg dose in melanoma.
Systemiske højdosis kortikosteroider med eller uden yderligere immunosuppressiv terapi kan være nødvendig til behandling af alvorlige immunrelaterede bivirkninger.
Systemic high-dose corticosteroid with or without additional immunosuppressive therapy may be required for management of severe immune-related adverse reactions.
Tabel 6: Immunrelaterede bivirkninger, der førte til permanent seponering eller der krævede behandling med højdosis-kortikosteroider ud fra dosisregime
Table 6: Immune-related adverse reactions leading to permanent discontinuation or requiring high-dose corticosteroids by dosing regimen
YERVOY i kombination med nivolumab er indiceret til behandling af fremskredent (inoperabelt eller metastatisk) melanom hos voksne.
YERVOY in combination with nivolumab is indicated for the treatment of advanced (unresectable or metastatic) melanoma in adults.
Ingen udviklede infusionsrelaterede reaktioner eller peri-infusionshypersensitivitet eller anafylaktiske reaktioner.
None had any infusion-related or peri-infusional hypersensitivity or anaphylactic reactions.
- betændelseslignende reaktion (inflammation) i huden, som kan medføre alvorlige hudreaktioner (kendt som toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons syndrom og lægemiddelfremkaldt udslæt med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS)).
- inflammation of the skin that can lead to severe skin reaction (known as toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome and Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)).
Hvis pituitær scanning eller laboratorieundersøgelser af endokrinfunktionen er abnorme, anbefales et kort behandlingsforløb med højdosis kortikosteroid (f.eks. dexamethason 4 mg hver 6 time eller tilsvarende) til behandling af inflammationen i den påvirkede glandel, og den planlagte ipilimumab-dosis bør udsættes (se pkt.
If pituitary imaging or laboratory tests of endocrine function are abnormal, a short course of high-dose corticosteroid therapy (e.g. dexamethasone 4 mg every 6 hrs or equivalent) is recommended to treat the inflammation of the affected gland, and the scheduled dose of ipilimumab should be withheld (see section 4.2).
Et fase 2 forsøg har vist, at sekventiel behandling med vemurafenib efterfulgt af 10 mg/kg ipilimumab i patienter med BRAF-muteret metastatisk melanom gav anledning til højere incidens af Grad 3+ hudbivirkninger end behandling med ipilimumab alene.
In a Phase 2 trial, the sequential treatment with vemurafenib followed by 10 mg/kg ipilimumab in patients with BRAF-mutated metastatic melanoma showed a higher incidence of Grade 3+ skin adverse reactions than with ipilimumab alone.
I toksikologiske studier med intravenøs gentagen dosering hos aber var ipilimumab veltolereret.
In intravenous repeat-dose toxicology studies in monkeys, ipilimumab was generally well tolerated.
Beslutningen om at seponere YERVOY bør være baseret på sværhedsgrad.
Decision whether to discontinue YERVOY should be based on severity.
Ipilimumab som monoterapi eller i kombination med en PD-1- eller PD-L1-hæmmer
Ipilimumab as monotherapy or in combination with a PD-1 or PD-L1 inhibitor
Nyrer og urinveje Almindelig nyresvigt (herunder akut nyreskade)a,c nyresvigt (herunder akut nyreskade)c
Renal and urinary disorders Common renal failure (including acute kidney injury)a,c renal failure (including acute kidney injury)c
Den første tumorvurdering blev udført 12 uger efter randomisering, og blev derefter foretaget hver 6. uge i det første år og herefter hver 12. uge indtil progression eller seponering, alt efter, hvad der indtraf sidst.
The first tumour assessments were conducted 12 weeks after randomisation and continued every 6 weeks thereafter for the first year and then every 12 weeks until progression or treatment discontinuation, whichever occurred later.
Ipilimumab er et humant monoklonalt antistof, som ikke metaboliseres af CYP-enzymer eller andre lægemiddelmetaboliserende enzymer.
Ipilimumab is a human monoclonal antibody that is not metabolized by cytochrome P450 enzymes (CYPs) or other drug metabolizing enzymes.
Så meget YERVOY skal du have
How much YERVOY is given
Figur 7: Kaplan-Meier-kurverne for OS hos mellem- eller højrisikopatienter (CA209214)
Figure 7: Kaplan-Meier curves of OS in intermediate/poor risk patients (CA209214)
I alt 676 patienter blev randomiseret: 137 til ipilimumab monoterapigruppen, 403 til ipilimumab + gp100-gruppen og 136 til gp100-gruppen alene.
A total of 676 patients were randomized: 137 to the ipilimumab monotherapy group, 403 to the ipilimumab + gp100 group, and 136 to the gp100 alone group.
a NE= ikke estimerbar
a NE= not estimable
Forekomsten af svær (Grad 3 eller 4) diarre og svær (Grad 3 eller 4) colitis var 5 % for begge bivirkninger.
The frequency of severe (Grade 3 or 4) diarrhoea and severe (Grade 3 or 4) colitis was 5% each.
Det skal du vide, før du begynder at bruge YERVOY
What you need to know before you use YERVOY
Følgende bivirkninger, som formodes at være immunrelaterede, er rapporteret hos patienter, i behandling med ipilimumab 3 mg/kg monoterapi i MDX010-20: uveitis, eosinofili, lipaseforhøjelse og glomerulonefritis.
The following adverse reactions suspected to be immune-related have been reported in patients treated with ipilimumab 3 mg/kg monotherapy in MDX010-20: uveitis, eosinophilia, lipase elevation, and glomerulonephritis.
Brug af systemiske kortikosteroider bør undgås, inden behandling med ipilimumab indledes, på grund af den potentielle risiko for, at de vil påvirke ipilimumabs farmakodynamiske aktivitet og effekt.
The use of systemic corticosteroids at baseline, before starting ipilimumab, should be avoided because of their potential interference with the pharmacodynamic activity and efficacy of ipilimumab.
YERVOY infusion administreres intravenøst over en periode på 30 eller 90 minutter alt afhængig af dosis.
Administer the YERVOY infusion intravenously over a period of 30 or 90 minutes, depending on the dose.
AE'er som førte til seponering af behandling (n (%) Lægemiddelrelaterede AE'er, som førte til seponering af behandling (n (%) irAE'er, n (%) AE, n (%) Lægemiddelrelaterede AE'er, n (%)
SAEs, drug-related, n (%) AEs leading to study drug discontinuation, n (%) Drug-related AEs leading to study drug discontinuation, n (%) irAEs, n (%)
Stigninger i ASAT og ALAT eller total‑bilirubin bør vurderes for at udelukke andre årsager til leverskade, som f.eks. infektioner, tumorprogression eller samtidig medicinering og bør monitoreres indtil remission/ophør.
Increases in AST and ALT or total bilirubin should be evaluated to exclude other causes of hepatic injury, including infections, tumour progression, or concomitant medication and monitored until resolution.
Nefritis og nedsat nyrefunktion Endokrinopatier
Nephritis and Renal Dysfunction Endocrinopathies
5.1) medførte ipilimumab 3 mg/kg med eller uden gp100 en stigning i ALC gennem hele induktionsperioden, men der blev ikke observeret nogen relevant ændring i ALC i kontrolgruppen af patienter, der udelukkende fik en gp100‑peptid testvaccine.
In MDX010-20 (see section 5.1), ipilimumab at 3 mg/kg with or without gp100 increased ALC throughout the induction dosing period, but no meaningful change in ALC was observed in the control group of patients who received an investigational gp100 peptide vaccine alone.
Patienterne kan opleve træthed, hovedpine, ændring i mental tilstand, abdominalsmerter, ændret afføringsmønster og hypotension eller uspecifikke symptomer, der kan minde om andre ætiologier, f.eks. hjernemetastaser eller underliggende sygdom.
Patients may present with fatigue, headache, mental status changes, abdominal pain, unusual bowel habits, and hypotension, or nonspecific symptoms which may resemble other causes such as brain metastasis or underlying disease.
Tegn og symptomer på hepatitis kan være gulfarvning af øjnene eller huden (gulsot), smerter i den højre side af maven, træthed.
Signs and symptoms of hepatitis may include eye or skin yellowing (jaundice), pain on the right side of your stomach area, tiredness.
Studiet inkluderede voksne patienter med bekræftet, inoperabelt stadie III- eller IV-melanom.
The study included adult patients with confirmed unresectable Stage III or Stage IV melanoma.
ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) i.v.
METHOD AND ROUTE(S) OF ADMINISTRATION IV use.
YERVOY indeholder 2,3 mg natrium pr. ml koncentrat.
It contains 2.3 mg sodium per ml of concentrate.
Kliniske og farmakokinetiske data for eksisterende alvorligt nedsat nyrefunktion er begrænsede; det potentielle behov for dosisjustering kan ikke fastlægges.
Clinical and pharmacokinetic data with pre-existing severe renal impairment are limited; the potential need for dose adjustment cannot be determined.
Effektresultater i CA184178 Ipilimumab 3 mg/kg N=4
Efficacy Results in CA184178 Ipilimumab 3 mg/kg N= 4
Virkningsundersøgelse efter tilladelse til markedsføring (PAES): For yderligere at belyse ipilimumabs bidrag til effekt og toksicitet af kombinationsregimet med nivolumab og ipilimumab skal indehaveren af markedsføringstilladelsen udføre og indsende resultaterne fra et randomiseret klinisk studie, hvor effekt og sikkerhed af kombinationen af nivolumab og ipilimumab sammenlignes med nivolumab som monoterapi hos tidligere ubehandlede voksne patienter med fremskredent renalcellekarcinom i mellem- eller højrisikogruppen, og med et passende spektrum af PD-L1-ekspressionsniveauer.
Post authorisation efficacy study (PAES): In order to further elucidate the contribution of ipilimumab to the efficacy and toxicity of the combination regimen of nivolumab and ipilimumab, the MAH should conduct and submit the results of a randomised, clinical study comparing the efficacy and safety of the combination of nivolumab and ipilimumab to nivolumab monotherapy in previously untreated adult patients with intermediate/poorrisk advanced renal cell carcinoma and with an appropriate spectrum of PDL1 expression levels.
Sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 1000 personer) alvorlig og muligvis dødelig afskalning af huden (toksisk epidermal nekrolyse) løsning af hinde bagerst i øjet (serøs nethindeløsning)
Rare (may affect up to 1 in 1000 people) severe and possibly fatal peeling of the skin (toxic epidermal necrolysis) loosening of membrane at the back of the eye (serous retinal detachment)
Hvis disse bivirkninger er svære (Grad 3 eller 4), kan det være nødvendigt med omgående systemisk højdosis kortikosteroid-behandling og seponering af ipilimumab (se pkt.
If severe (Grade 3 or 4), these reactions may require immediate systemic high-dose corticosteroid therapy and discontinuation of ipilimumab (see section 4.2).
Sekventiel administration af vemurafenib
Sequential administration with vemurafenib
Du skal læse indlægssedlen for nivolumab, så du kender dette lægemiddel.
Please refer to the package leaflet of nivolumab in order to understand the use of this medicine.
Følgende bivirkninger er blevet rapporteret, når ipilimumab er givet i kombination med nivolumab:
The following side effects have been reported with ipilimumab in combination with nivolumab:
YERVOY skal opbevares i køleskab (2 °C til 8 °C).
YERVOY must be stored in a refrigerator (2°C to 8°C).
Patienterne bør monitoreres for tegn og symptomer på hepatitis, f.eks. forhøjet aminotransferase og total-bilirubin.
Patients should be monitored for signs and symptoms of hepatitis such as transaminase and total bilirubin elevations.
Når det blev administreret i kombination med nivolumab var ipilimumabs CL uændret ved tilstedeværelse af anti-ipilimumab-antistoffer, og der var ikke tegn på ændret toksicitetsprofil.
When administered in combination with nivolumab, the CL of ipilimumab was unchanged in the presence of anti-ipilimumab antibodies and there was no evidence of altered toxicity profile.
Hos andre patienter med autoimmun sygdom i anamnesen bør ipilimumab anvendes med forsigtighed efter en omhyggelig og individuel vurdering af risici og fordele.
In other patients with a history of autoimmune disease, ipilimumab should be used with caution after careful consideration of the potential risk-benefit on an individual basis.
YERVOY må ikke administreres intravenøst som hurtig bolus (”push injection”) eller bolusinjektion.
YERVOY must not be administered as an intravenous push or bolus injection.
Svære endokrinopatier, herunder hypotyroidisme, hypertyroidisme, binyrebarkinsufficiens (herunder sekundær adrenokortikal insufficiens), hypofysitis (herunder hypopituitarisme), diabetes mellitus og diabetisk ketoacidose, er observeret med ipilimumab i kombination med nivolumab (se pkt.
Severe endocrinopathies, including hypothyroidism, hyperthyroidism, adrenal insufficiency (including secondary adrenocortical insufficiency), hypophysitis (including hypopituitarism), diabetes mellitus, and diabetic ketoacidosis have been observed with ipilimumab in combination with nivolumab (see section 4.8).
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på æsken og etiketten på hætteglasset efter Exp. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.
Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the carton and the vial label after EXP.
Hvis remission, genoptages behandling.d
If resolution occurs, resume therapy.d
Permanent seponering af behandlingen var nødvendig hos en større andel af de patienter, der fik ipilimumab i kombination med nivolumab, end hos de patienter, der fik nivolumab-monoterapi.
Permanent discontinuation of treatment was required in a greater proportion of patients receiving ipilimumab in combination with nivolumab than in those receiving nivolumab monotherapy.
YERVOY bør ikke anvendes til børn under 12 år.
YERVOY should not be used in children younger than 12 years of age.
Man ved ikke, om ipilimumab udskilles i mælken.
It is not known whether ipilimumab gets into breast milk.
Andre moderate bivirkningerc a
Other moderate adverse reactionsc a
Forbedringen af OS var sammenlignelig mellem ipilimumab med nivolumab og nivolumab som monoterapi hos patienter med høj PD-L1-tumorekspression (PD-L1 ≥ 1 %).
The improvement in OS was similar between ipilimumab with nivolumab and nivolumab monotherapy in patients with high tumour PD-L1 expression (PD-L1 ≥ 1%).
Patienter, som ikke tidligere havde fået systemisk cancerbehandling for inoperabelt eller metastatisk melanom, blev inkluderet i studiet.
Patients who had not received prior systemic anticancer therapy for unresectable or metastatic melanoma were enrolled.
Patienterne blev randomiseret i forholdet 3:1:1 til at få ipilimumab 3 mg/kg + en gp100 peptid testvaccine (gp100), ipilimumab 3 mg/kg monoterapi eller kun gp100.
Patients were randomized in a 3:1:1 ratio to receive ipilimumab 3 mg/kg + an investigational gp100 peptide vaccine (gp100), ipilimumab 3 mg/kg monotherapy, or gp100 alone.
Patienter med okulært/uvealt melanom blev udelukket fra kliniske melanom-forsøg.
Patients with ocular/uveal melanoma were excluded from clinical trials of melanoma.
Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.
Any unused medicinal product or waste material should be discarded in accordance with local requirements.
Forud for markedsføring af lægemidlet i hver medlemsstat skal indehaveren af markedsføringstilladelsen blive enig med den relevante nationale myndighed om indholdet og udformningen af ovenstående materiale.
The Marketing Authorisation Holder shall agree the format and content of the above material with the National Competent Authority prior to launch in the Member State.
Sammenligning af samlet overlevelse (OS) mellem grupperne, der fik ipilimumab 10 mg/kg og 3 mg/kg viste HR = 0,84 (95 % CI: 0,70; 0,99; P-værdi = 0,04).
Overall survival compared between Ipilimumab 10 mg/kg and 3 mg/kg groups showed HR = 0.84 (95% CI: 0.70, 0.99; P-value = 0.04).
Nyopstået eller forværret svær motorisk eller sensorisk neuropati
Neurologic: New onset or worsening severe motor or sensory neuropathy
- sukkersyge (diabetes) (symptomer omfatter overdreven tørst, kraftigt øget urinproduktion, øget appetit med vægttab, træthed, sløvhed, svaghedsfølelse, nedtrykthed, irritabilitet og generel utilpashed) eller diabetisk ketoacidose (syrestoffer i blodet som følge af diabetes).
- Diabetes (symptoms include excessive thirst, the passing of a greatly increased amount of urine, increase in appetite with a loss of weight, feeling tired, drowsy, weak, depressed, irritable and generally unwell) or diabetic ketoacidosis (acid in the blood produced from diabetes).
Brug af anden medicin sammen med YERVOY Fortæl det til lægen, inden du får YERVOY hvis du tager medicin, der hæmmer immunsystemet, som f.eks. kortikosteroider.
Before you are given YERVOY, tell your doctor if you are taking any medicines that suppress your immune system, such as corticosteroids.
- leverbetændelse (hepatitis) som kan medføre leversvigt.
- inflammation of the liver (hepatitis) that can lead to liver failure.
Hæmatofagisk histiocytose er blevet rapporeret i forbindelse med ipilimumab-terapi.
Histiocytosis haematophagic has been reported in relation to ipilimumab therapy.
Når YERVOY gives alene til behandling af hudkræft, er den anbefalede dosis 3 mg ipilimumab pr. kilogram kropsvægt.
When YERVOY is given alone for the treatment of skin cancer, the recommended dose is 3 mg of ipilimumab per kilogram of your body weight.
Patienter med lette til moderate (Grad 1 eller 2) udslæt kan fortsætte med ipilimumab med symptomatisk behandling (f.eks. antihistaminer).
Patients with a mild to moderate (Grade 1 or 2) rash may remain on ipilimumab therapy with symptomatic treatment (e.g. antihistamines).
Ipilimumab er som oftest forbundet med bivirkninger, der skyldes øget eller overdreven immunaktivitet.
Ipilimumab is most commonly associated with adverse reactions resulting from increased or excessive immune activity.
Et fase 3 dobbelt-blindet studie inkluderede patienter med tidligere behandlet eller ubehandlet inoperabelt Stadie III eller Stadie IV melanom.
A Phase 3, double-blind study enrolled patients with previously treated or untreated unresectable Stage III or Stage IV melanoma.
Børn og unge YERVOY bør ikke anvendes til børn under 12 år.
Children and adolescents YERVOY should not be used in children below 12 years of age.
Hos patienter med signifikant forhøjede levertal, som er refraktære over for kortikosteroid‑behandling, kan det overvejes at tilføje et supplerende immunosuppressivt middel.
For patients with significant LFT elevations that are refractory to corticosteroid therapy, addition of an alternative immunosuppressive agent to the corticosteroid regimen may be considered.
Ipilimumabs farmakokinetik blev undersøgt hos 785 patienter med fremskredent melanom, som fik induktionsdoser fra 0,3 til 10 mg/kg administreret en gang hver 3. uge til i alt 4 doser.
The pharmacokinetics of ipilimumab was studied in 785 patients with advanced melanoma who received induction doses ranging from 0.3 to 10 mg/kg administered once every 3 weeks for 4 doses.
** ipilimumab i kombination med nivolumab for de første 4 doser, derefter efterfulgt af nivolumab som monoterapi ved RCC.
** ipilimumab in combination with nivolumab for the first 4 doses then followed by nivolumab monotherapy in RCC.
Ipilimumab i kombination med nivolumab anvendes til behandling af fremskredent melanom (en bestemt type hudkræft) hos voksne fremskredent renalcellekarcinom (fremskreden nyrekræft) hos voksne
Ipilimumab in combination with nivolumab is used to treat advanced melanoma (a type of skin cancer) in adults advanced renal cell carcinoma (advanced kidney cancer) in adults
TRIN 2 Overfør koncentratet til en steril, tom glasflaske eller intravenøs pose (PVC eller non-PVC).
Transfer the concentrate into a sterile, evacuated glass bottle or intravenous bag (PVC or non-PVC).
Der blev ikke fundet neutraliserende antistoffer mod ipilimumab.
Neutralising antibodies against ipilimumab were not detected.
Lægemiddelfremkaldt udslæt med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS) er i sjældne tilfælde rapporteret med ipilimumab i kliniske studier og under anvendelse efter markedsføring.
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) has been rarely reported with Ipilimumab in clinical studies and during postmarketing use.
YERVOY infusionen må ikke infunderes samtidig med andre lægemidler i samme intravenøse slange.
The YERVOY infusion should not be infused at the same time in the same intravenous line with other agents.
Binyrebarkinsufficiens, hypertyroidisme og hypotyroidisme uanset sværhedsgrad blev rapporteret hos 2 % af patienterne.
Adrenal insufficiency, hyperthyroidism, and hypothyroidism of any severity were each reported in 2% of patients.