natgillin/translations-raw huggingface dataset:
MT (EU) nummer
MA (EU) number (Invented) name Strength Pharmaceutical Form Route of Administration Immediate Packaging Pack size EU/1/15/1037/001 Pemetrexed Sandoz 100 mg Powder for concentrate for solution for infusion
Produktets kvalitet anses for at være acceptabel.
The quality of this product is considered to be acceptable.
Steatose
Steatosis
Konsekvenserne af disse fund er imidlertid uklare.
However, the consequences of these findings are unclear.
Potentiel virkning af reduktion af LDL
Potential effect of LDL reduction
Samlet resumé af den videnskabelige vurdering af Kynamro
Overall summary of the scientific evaluation of Kynamro
CHMP tog følgende punkter i betragtning:
The CHMP considered the following:
Dette anses af CHMP for en væsentlig mangel og blev også kritiseret af den rådgivende ekspertgruppe.
This is regarded by the CHMP as a major deficiency, and was also criticized by the expert advisory group.
Komplementaktivering var desuden mere udtalt hos patienter med antistofdannelse.
In addition, complement activation was more pronounced in patients with antibody formation.
Dette bygger på, at der hos en højrisikopopulation også må forventes en højere andel af hændelser i placebogruppen.
This is based on the consideration that in a high risk population a larger proportion of events could be expected also in the placebo group.
På grundlag af følgende begrundelse for afvisningen af ansøgningen om markedsføringstilladelse:
On the basis of the following grounds for the refusal of the Marketing Authorisation:
Dette synspunkt blev også støttet af eksperterne, som anså ekstrapolationen for at være rent hypotetisk.
This view was also supported by the experts who considered the extrapolation as only hypothetical.
Derfor konkluderede CHMP den 13. december 2012, at benefit/risk-forholdet for mipomersen er negativt.
Therefore, the CHMP concluded on 13 December 2012 that the benefit/risk ratio of mipomersen is negative.
På tidspunktet for denne udtalelse er der intet udestående spørgsmål vedrørende kvaliteten af det aktive stof eller lægemidlet.
At the time of opinion, there are no outstanding issues on the quality of the active substance or the medicinal product.
I de igangværende og påtænkte undersøgelser vil der blive indsamlet yderligere data.
Additional data will be collected in on-going and proposed studies.
Hvad angår patientstøtteprogrammet for Kynamro fandt CHMP, at dets nytteværdi, egnethed og anvendelighed i forskellige EU-lande er vanskelig at forudsige.
With respect to the Kynamro Patient Support programme, the CHMP considered that its usefulness, suitability and applicability in different EU countries are difficult to foresee.
Det numerisk højere antal neoplasmer og kræfttilfælde udgør endnu en sikkerhedsmæssig betænkelighed.
The numerically higher number of neoplasms and cancer raises an additional safety concern.
• Spørgsmål vedrørende sikkerhed
• Safety issues
Eksperterne mente imidlertid, at et indskrænket ordinationsprogram på dedikerede centre, der kan støtte den enkelte patient, kunne være nyttigt.
The experts felt, however, that potentially a restricted prescription programme in dedicated centres capable of providing support on individual patient basis might be helpful.
I alle fase 3-undersøgelser blev der ekskluderet patienter på grund af "leversygdom af betydeligt omfang".
In all phase 3 studies, patients were excluded for “significant hepatic disease”.
Efter CHMP's videnskabelige konklusioner af 13. december 2012, der fastslog, at Kynamro ikke kunne godkendes til behandling af
Following the CHMP scientific conclusions adopted on 13 December 2012 that Kynamro was not approvable for the treatment of
Sammenfatning af ansøgerens begrundelse for fornyet overvejelse:
Summary of the applicant's grounds for re-examination:
Mipomersen kan være immunogent, og der blev fundet antistoffer hos 65 % af de personer, der fik produktet.
Mipomersen may be immunogenic and antibodies were detected in 65% of subjects taking the product.
En sådan markedsføringstilladelse under særlige omstændigheder kunne derfor ikke anbefales.
Such conditional Marketing Authorisation could therefore not be recommended.
Alligevel må der ikke ses bort fra relevansen af den direkte sammenligning med mipomersen i de to undersøgelser.
Nevertheless, the relevance of the direct comparison to mipomersen within the two trials must not be disregarded.
De foreliggende data gør det heller ikke klart, om patienternes ALT eller AST nåede et maksimum (plateau).
From the available data, it is also not clear whether patients´ ALT or AST levels reached a maximal effect (plateau).
CHMP konkluderede, at ansøgeren ikke på nuværende tidspunkt har fremskaffet sådanne data.
The CHMP concluded that such data has not been presented by the applicant at this time point.
Den 31. januar 2013 indsendte ansøgeren sin detaljerede begrundelse for anmodningen om fornyet overvejelse af CHMP's udtalelse, der anbefaler afslag på ansøgningen om markedsføringstilladelse.
on 31 January 2013, the applicant submitted its detailed grounds for the request for re-examination of the CHMP opinion recommending the refusal of the granting of the marketing authorisation.
Der var desuden eksklusionskriterier til sikring af adækvat leverfunktion baseret på laboratorieværdier (AST, ALT > 1,5 x ULN).
Exclusion criteria were also in place to ensure adequate hepatic function based on laboratory values (ALT, ALT > 1.5 x ULN).
Derudover anføres det i vejledningen: "Et nyt lipidmodificerende middel kan kun godkendes, hvis der ikke er tegn på negativ indvirkning på morbiditet og mortalitet.
Furthermore, the guideline also states that “a new lipid-modifying agent is only acceptable for authorisation if there is no suggestion of a detrimental effect on morbidity and mortality.
Skønt de fleste af de relevante risici er omfattet af risikostyringsplanen, anses risikostyringssystemet for utilstrækkeligt, og de foreslåede risikominimeringsforanstaltninger er mangelfulde på en række vigtige områder.
Although most of the relevant risks are identified within the risk management plan, the risk management system is considered inadequate and the proposed risk minimization measures are deficient in a number of important areas.
Følgende punkter blevet gennemgået af ansøgeren:
The following issues were addressed by the applicant;
Udtrædelsesraten var den samme hos HoFH-patienterne som i den samlede population i OLE CS6 (56 %).
Withdrawal rate was similar in HoFH patients and in the full population of OLE CS6 (56%).
Det er CHMP's opfattelse, at virkningen af ovennævnte lægemiddel ikke er dokumenteret på passende og tilstrækkelig vis.
The CHMP is of the opinion that the safety and efficacy of the above mentioned medicinal product is not properly or sufficiently demonstrated.
Endelig er reduktion af LDL kun en af de mekanismer, der har indflydelse på den kardiovaskulære risiko, og som nævnt ovenfor bør der ikke være skadelige faktorer, der kan modvirke sådanne forbedringer.
Finally, LDL reduction is only one mechanism affecting cardiovascular risk and as discussed above, no detrimental effect should be present that might counteract such improvements.
Ved HoFH var retentionsraten kun 8 % efter tre år, og 63 % udgik på grund af bivirkninger.
In the HoFH, the retention rate was only 8% at 3 years, with 63% withdrawing due to adverse events.
I den vedtagne vejledning om klinisk undersøgelse af lægemidler til behandling af forstyrrelser i fedtstofskiftet ("Clinical Investigation of Medicinal Products in the Treatment of Lipid Disorders", CPMP/EWP/3020/03/2004) anføres, at sikkerhedsdatabasen skal være tilstrækkeligt stor til, at man med rimelighed kan udelukke enhver mistanke om negativ effekt af det nye lægemiddel på dødeligheden, og at dette krav er særlig relevant for lægemidler tilhørende en ny terapeutisk klasse.
The adopted Guideline on Clinical Investigation of Medicinal Products in the Treatment of Lipid Disorders (CPMP/EWP/3020/03/2004), states on the matter that the safety database should be large enough to reasonably rule out any suspicion of a detrimental effect of the new drug on mortality and that this requirement acquires special relevance in case of drugs belonging to a new therapeutic class.
CHMP vurderede hele ansøgerens argumentation og detaljerede begrundelse for fornyet overvejelse og tog hensyn til udtalelserne fra Udvalget for Risikovurdering inden for Lægemiddelovervågning (PRAC) (fra dettes møde den 4.-7. februar 2013) og fra ekspertgruppens møde den 12. marts 2013.
The CHMP assessed all the detailed grounds for re-examination and argumentations presented by the applicant and considered the views of the PRAC (PRAC meeting 4-7 February 2013) and the advisory expert group held on 12 March 2013.
For et lægemiddel, der er bestemt til at beskytte patienter med høj kardiovaskulær risiko, må dataene vedrørende større utilsigtede kardiale hændelser (MACE) i fase 3-undersøgelserne medføre sikkerhedsmæssig betænkelighed.
For a medicinal product that is intended to protect patients at high CV risk, the data on Major Adverse Cardiac Event (MACE) during the phase 3 studies raise a safety concern.
CHMP konkluderede, at en markedsføringstilladelse af denne type ikke kunne anbefales i dette tilfælde, da den ikke opfylder kravene i artikel 14, stk. 8, i forordning (EF) nr. 726/2004, herunder, at ansøgeren skal kunne forelægge fyldestgørende data om virkningen og sikkerheden af Kynamro under normale anvendelsesbetingelser.
The CHMP concluded that such type of Marketing Authorisation could not be recommended in the present case as it does not fulfil the requirements of Article 14(8) of Regulation (EC) No 726/2004, in particular, as the applicant would be able to provide comprehensive data on the efficacy and safety under normal condition of use of Kynamro.
Skønt nogle patienter måske vil falde fra, forventes de resterende langtidsbehandlede patienter at få gavn af en væsentlig reduktion af LDL-C.
While some patients might discontinue, patients remaining long-term are anticipated to receive benefit from substantial reductions in LDL-C.
CHMP mente, at denne antagelse forudsætter, at fordelene ved behandling med mipomersen for HoFH-patienter opvejer ukendte skadelige virkninger af dette nye stof.
The CHMP felt that this assumption would imply that the benefits of mipomersen treatment in HoFH patients would outweigh an unknown detrimental effect of this new substance.
Mipomersen er desuden forbundet med høj forekomst af influenzalignende symptomer, påvirkning af inflammatoriske markører og fald i komplement C3.
Mipomersen is also associated with a high incidence of flu-like symptoms, effect on inflammatory markers and decrease on complement component C3.
Der er ikke bevist en sammenhæng mellem behandling med mipomersen og neoplasmer, hovedsagelig på grund af den lave hyppighed, den manglende systematiske evaluering under undersøgelserne og den korte tid, der er forløbet efter start på mipomersen, men der tilbagestår usikkerhed omkring den kliniske relevans af disse resultater.
There is no proven relationship between mipomersen treatment and the occurrence of neoplasm, mainly due to the low incidence rate, lack of systematic evaluation during the studies, and the short timing after start of mipomersen, but uncertainties about the clinical relevance of these findings remain.
Der er desuden potentiel risiko for irreversibel leversygdom, selv om mipomersen seponeres.
Furthermore, there is a potential risk of irreversibility of liver disease even if mipomersen-treatment is stopped.
Ifølge litteraturen (f.eks. som sammenfattet i AWMF's retningslinjer for histopatologien af ikke-alkoholisk og alkoholisk fedtleversygdom (Deutsche Gesellschaft für Pathologie, 2009)) er det naturlige forløb af hepatisk steatose/ikkealkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) hos den enkelte patient ikke forudsigeligt; det anføres, at i ca. 10-20 % af tilfældene kan steatose progrediere til ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH), af hvilke færre end 5 % i sidste instans udvikler cirrose.
According to literature (e.g. as summarised in the AWMF guideline on the histopathology of non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease; German Society of Pathology, 2009), the natural course of hepatic steatosis/non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in individual patients is not predictable; it is indicated that steatosis may progress to steatohepatitis/NASH in about 10-20% of cases, and of these less than 5% ultimately develop cirrhosis.
Sikkerhedsdatabasen fra det kliniske program for mipomersen er begrænset i betragtning af, at den oprindelige målpopulation skulle omfatte patienter med HeFH, selv om den er begrænset til svære tilfælde, og dette giver anledning til alvorlige sikkerhedsmæssige betænkeligheder for begge patientgrupper.
The mipomersen safety database from the conducted clinical programme is limited considering the original target population that intends to include patients with HeFH, even if it is limited to severe cases, and raises serious safety concerns for the both patient groups.
Det langsigtede benefit/risk-forhold for mipomersen er fortsat ikke fastlagt, selv om indikationen indskrænkes til patienter med HoFH.
The long-term benefit/risk of mipomersen remains undetermined, even if the indication is restricted to patients with HoFH.
Efter drøftelserne i den videnskabelige og rådgivende gruppe (SAG) på dennes møde i september 2012 begrænsede ansøgeren indikationen til patienter med HoFH, hos hvem livslang eksponering for ekstremt høje niveauer af low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) medfører kardiovaskulær morbiditet og tidlig død.
Following discussions at the Scientific Advisory Group (SAG) meeting in September 2012, the applicant restricted the indication to HoFH patients only, in which the lifetime exposure to extremely high low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels is responsible for CVS morbidity and early age mortality.
CHMP tog desuden hensyn til resultatet af ekspertgruppens møde og noterede sig, at eksperterne fandt tolerabiliteten af mipomersen dårlig.
Furthermore, the CHMP considered the input from the expert group meeting and noted that there was an agreement amongst the experts that the tolerability of mipomersen treatment was poor.
Mipomersen er bestemt til livslang behandling; yderligere langsigtede data om den hepatiske sikkerhed hos HoFH-patienter er derfor afgørende for, om der kan udstedes markedsføringstilladelse.
Mipomersen is a drug that is intended for life-long administration; therefore further long-term data on hepatic safety in HoFH patients are essential before marketing authorisation could be granted.
For stigninger i ALT og AST er resultaterne sammenfattet fra de poolede fase 3undersøgelser (mipomersen n=261, placebo n=129, herunder patienter med HoFH og HeFH).
With regard to ALT and AST elevations, results from the pooled phase 3 studies (mipomersen n=261, placebo n=129, including patients with HoFH and HeFH) are summarized.
Ansøgeren hævder, at den iagttagne grad af reduktion af LDL ved behandling med mipomersen kan forventes at resultere i en potentiel reduktion af risikoen for koronar hjertesygdom på mere end 50 %, hvilket bygger på metaanalyser af data fra en række undersøgelser (Baigent, 2010, the Lancet).
The applicant argues that the degree of LDL reduction observed with mipomersen treatment is expected to result in a potential reduction in coronary heart disease risk greater than 50%, which is based on meta-analyses of data from multiple studies (Baigent, 2010, the Lancet).
• En statistisk signifikant gennemsnitlig reduktion i LDL-C på ca. 25 % (absolut ændring -2,92 mmol/l) hos patienter med HoFH, som i forvejen får maksimalt tolereret dosis af lipidsænkende terapi, er yderst relevant for denne lille gruppe af patienter med et stort uopfyldt behandlingsbehov.
• A statistically significant mean reduction in LDL-C of approximately 25% (absolute change -2.92mmol/L) in patients with HoFH already receiving maximally tolerated lipid-lowering therapy is highly relevant for this small group of patients with a high unmet medical need;
Ca. 70 % af patienterne i grupperne på mipomersen i hovedundersøgelserne opnåede en reduktion af LDL-C på mindst 15 % i forhold til baseline ved PET, mens dette var tilfældet hos ca. 20 % af patienterne i placebogrupperne.
Approximately 70% of patients in the mipomersen groups of pivotal trials had at least a 15% decrease in LDL-C levels from baseline to PET in comparison with approximately 20% of patients in the placebo groups.
Spørgsmålet om prospektiv planlægning med henblik på kardiovaskulært sikkerhedsudfald er endnu mere direkte omhandlet i det nye udkast til vejledning om klinisk undersøgelse af lægemidler til behandling af forstyrrelser i lipidstofskiftet ("Draft Guideline on Clinical Investigation of Medicinal Products in the Treatment of Lipid Disorders", EMA/CHMP/718840/2012).
Otherwise, additional studies to clarify the drug effect on these parameters are mandatory.” The issue of prospective planning for CVS safety outcome is even more specifically addressed in the recent Draft Guideline on Clinical Investigation of Medicinal Products in the Treatment of Lipid Disorders (EMA/CHMP/718840/2012).
Dette gælder ikke nødvendigvis alle patienter, og ved vedholdende stigning i ALT eller AST er risikoen for leverskade fortsat uafklaret.
This may not be the case for all patients and for patients with sustained increase of ALT or AST level the risk in terms of hepatic damage still remains unclear.
De foreslåede undersøgelser er ikke veldefinerede, og det er tvivlsomt, om de kan løse de problemer, der påkalder sig særlig interesse, såsom kardiovaskulære hændelser og levertoksicitet.
The studies proposed are poorly defined and it is questioned that these can solve the concerns of particular interest like CVS events/hepatic toxicity.
Den oprindeligt ansøgte indikation for mipomersen omfattede både HoFH og HeFH.
The indication originally proposed in the mipomersen MAA included both HoFH and severe HeFH.
Mipomersen nedsætter LDL-niveauet på en relevant måde, men langsigtet anvendelse kan måske medføre andre ændringer i kardiovaskulære risikofaktorer, der modvirker dette.
Mipomersen reduces LDL level in a relevant manner, but in long term use might induce other changes in CV risk factors that could counteract such effect.
Uanset at kardiovaskulære hændelser blev analyseret post hoc, er den iagttagne ubalance i hovedundersøgelserne foruroligende.
Despite the fact that CVS events analyses were performed post hoc, the imbalance observed in the pivotal trials is worrisome.
I absolutte enheder svarer det til en placebokorrigeret reduktion med mipomersen på -100 og -114 mg/dl i LDL-C ved PET i forhold til baseline, hvilket kan anses for klinisk relevant.
In absolute terms, it corresponds to a placebo-corrected reduction with mipomersen by -100 and -114 mg/dl in LDL-C at PET versus baseline, which may be considered of clinical relevance.
Retrospektiv analyse af kardiovaskulær risiko
Retrospectively analysed CVS risk
Hos 14 (5,4 %) at disse patienter blev mipomersen seponeret (seponeringskriterierne var ≥8 x ULN for AST/ALT som enkeltmåling, ≥5 x ULN for AST/ALT over 7 dage, eller ≥3 x ULN for AST/ALT og forhøjet bilirubin).
For 14 (5.4%) of these patients, dosing with mipomersen was stopped (stopping rules were ≥8 x ULN for AST/ALT on one occasion, ≥5 x ULN for AST/ALT over 7 days, or ≥3 x ULN for AST/ALT and elevated bilirubin).
Til imødekommelse af denne betænkelighed har ansøgeren foreslået et patientstøtteprogram (et bredt program til støtte for retention).
The applicant has proposed a Patient Support Programme (a broad adherence support programme) to help address this concern.
I en sammenlignelig population er således beskrevet en årlig hændelsesrate på 6 % for det sammensatte endepunkt ikke-fatalt myokardieinfarkt og kardial dødelighed (Scandinavian-Simvastatin Survival Study Group, 1995, Lancet).
Indeed, an annual event rate of 6% has been described for a composite endpoint of non-fatal MI and cardiac death in a comparable population (Scandinavian-Simvastatin Survival Study Group, 1995, Lancet).
Da udtrædelserne hovedsagelig skyldes intolerans, er det usandsynligt, at retentionsraterne vil være bedre i en mindre begrænset population i sædvanlig praksis.
Given that withdrawals are mainly due to intolerance, it is unlikely that retention rates may be improved in a less selected population in standard practice;
CHMP drøftede desuden, om en markedsføringstilladelse under særlige omstændigheder for den påberåbte begrænsede indikation kunne overvejes.
The CHMP also discussed whether a conditional Marketing Authorisation for the claimed restricted indication could be considered.
CHMP bemærkede, at der i to fase 3-undersøgelser (ISIS 301012-CS7 og ISIS 301012-CS12) blev bestemt hepatisk fedtfraktion ved magnetisk resonansskanning (MRI) ved baseline og i uge 28 (eller ved udtrædelse før tid):
The CHMP noted that in two phase 3 studies (ISIS 301012-CS7 and ISIS 301012CS12) hepatic fat fraction was assessed with magnetic resonance imaging (MRI) at baseline and Week 28 (or early termination):
Da der ikke rutinemæssigt blev taget biopsi i undersøgelsesprogrammet for mipomersen, er det ikke klart, om en lille eller en væsentlig del af patienter med mipomerseninduceret steatose også havde inflammatoriske forandringer og fibrose og dermed mulighed for at udvikle steatohepatitis, som ikke nødvendigvis er reversibel efter seponering.
As liver biopsy was not performed on a regular basis in the mipomersen study programme, it is not clear whether a small or a significant proportion of patients with mipomersen-induced steatosis also had inflammatory changes and fibrosis, i.e. might develop steatohepatitis, which may not be reversible after stopping the treatment.
Ansøgeren fremlægger en omfattede risikostyringsstrategi for leverpåvirkning, herunder overvågning af levertransaminaser, billeddiagnostik af leveren til vurdering af hepatisk fedt og observationer af kliniske tegn/symptomer på mulig leverskade.
The applicant presents a comprehensive approach to risk management for liver effects, including hepatic transaminase monitoring, liver imaging to assess hepatic fat, and observations of clinical signs/symptoms of possible liver damage.
Ansøgeren anmodede om fornyet overvejelse af CHMP's udtalelse om mipomersen med henblik på en ny vurdering af benefit/risk-forholdet hos den meget sjældne population med homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH) (det anslåede antal patienter i EU er 500) med et stort uopfyldt behandlingsbehov.
The applicant requested a re-examination of the CHMP's opinion for mipomersen, to re-assess the benefit/risk in the very rare Homozygous Familial Hypercholesterolaemia (HoFH) population (estimated size in the European Union, 500 patients) with a high unmet medical need.
Behandling med mipomersen kan medføre forhøjede leverenzymer og leversteatose, hvilket kan fremkalde steatohepatitis.
Mipomersen treatment can cause liver enzyme elevations and hepatic steatosis and this may induce steatohepatitis.
Numerisk ubalance i forekomst af kardiovaskulære hændelser
Numerical imbalance in CVS events
Udtrædelsesraten - uanset om den "svarer til, hvad der er set med statiner og andre lipidsænkende midler og med andre subkutane injektionspræparater i tilsvarende langsigtede undersøgelser" som hævdet af ansøgeren - må ses i sammenhæng med de påpegede sikkerhedsbetænkeligheder og den begrænsede undersøgte population.
The withdrawal rate - even if “similar to that observed with statins and other lipidlowering therapies and with other approved SC injectable therapies studied in similar long-term studies” as claimed by the applicant - must be seen in the context of the identified safety concerns and the limited population studied.