natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Data fra ikkekliniske elektronmikroskopi-undersøgelser (EM) af hjernevæv har også tilvejebragt evidens for filamentøse elektrontætte Gd-aflejringer i de regioner, hvor der var blevet observeret T1hyperintensitet efter dosering med gadodiamid.
Data from non-clinical electron microscopy (EM) studies of brain tissue have also provided evidence of filamentous electron-dense Gd deposits in the regions where T1 hyper intensity has been observed following dosing with gadodiamide.
Der er flere publikationer om rottemodeller, som har påvist en T1-vægtet signalforbedring i de dybe cerebellare kerner (DCN)svarende til den tandede kerne (DN) hos mennesker - efter indgivelse af de lineære midler.
There are several publications in rat models that have demonstrated a T1-weighted signal enhancement in the deep cerebellar nuclei (DCN) - the equivalent to the dentate nucleus (DN) in humans- after administration of the linear agents.
Desuden har man observeret toksiciteter med GdCA'er i andre organer såsom nyre (der fører til NSF) og hud (der fører til huden plaques), hvilket anses for at være relateret til gadolinium, som er frigivet fra chelatet.
In addition, toxicities have been observed with GdCAs in other organs, such as kidney (leading to NSF) and skin (leading to skin plaques), which are considered to be related to Gadolinium released from the chelate.
Denne kontrastforbedring har vist sig at være vigtig for visualiseringen af anatomien, fysiologien og funktionaliteten af mange forskellige områder af kroppen og indre organer som del af en diagnostisk oparbejdning, der undersøger en bred vifte af sygdomme herunder cancer, inflammatoriske sygdomme og degenerative tilstande.
physiology and functionality of many different areas of the body and internal organs as part of a diagnostic workup investigating a wide range of diseases including cancer, inflammatory diseases and degenerative conditions.
Makrocykliske midler viser kun en forbigående stigning i Gd i hjernen og gennemgår tidlig udvaskning.
Macrocyclic agents show only a transient increase in Gd in the brain and undergo early washout.
To lineære GdCA'er - gadoxetsyre og gadobensyre - har vist sig at have en optagelse via hepatocytter og er de eneste leverspecifikke midler, der kan tilvejebringe både den dynamiske og den forsinkede fasebilleddannelse.
Two linear GdCAs, gadoxetic acid and gadobenic acid, have been shown to have an uptake by hepatocytes and are the only liver-specific agents that can provide both the dynamic and the delayed phase imaging.
En anden undersøgelse viste, at Gd-niveauerne i hjernen et år efter indgivelse af gadoterinsyre, et makrocyklisk middel, er over 30 gange lavere sammenlignet med gadodiamid (lineær).
Another study showed that at one year, Gd levels in the brain following administration of gadoteric acid, a macrocyclic agent, are over 30 fold lower compared to gadodiamide (linear).
1 ICP-MS: Induktivt koblet plasma-massespektrometri dette er endnu ikke blevet påvist.
1 ICP-MS: Inductively coupled plasma mass spectrometry
For at minimere risikoen for Gd-akkumulering i hjernen og den potentielle tilknyttede skade i forhold til lineære GdCA'er, vurderede PRAC muligheder for risikominimeringstiltag såsom advarsler i produktresuméet, kontraindikationer og andre yderligere risikominimeringsforanstaltninger.
In order to minimise the risk of Gd accumulation in the brain and the potential associated harm in relation to linear GdCAs, PRAC considered options for risk minimisation measures such as warnings in the SmPC, contraindications and other additional risk minimisation measures.
I rotteforsøg blev der fundet rest-Gd i rottehjernen efter gentagen indgivelse af lineære GdCA'er i mindst 3 markante former - opløselige små molekyler, formentlig intakt GdCA, opløselige makromolekyler og, i størst omgang, en uopløselig form.
In rat studies, residual Gd found in the rat brain after repeated administration of linear GdCAs was present in at least 3 distinctive forms - soluble small molecules, presumably intact GdCA, soluble macromolecules and to the largest extent an insoluble form.
På baggrund af ovenstående, og påstanden om den manglende kliniske evidens for neurotoksicitet som følge af aflejret gadolinium, mente PRAC, at da de kliniske konsekvenser af gadolinium-retention i hjernen er ukendte p.t., eller fortsat uklare, kan manglende eller begrænsede oplysninger fra caserapporter ikke tages som bevis for, at en sådan toksicitet ikke forekommer.
In view of the above, and the claim on the lack of clinical evidence of neurotoxicity due to deposited gadolinium, PRAC considered that while the clinical consequences of gadolinium retention in the brain are currently unknown or remain unclear, absent or limited information from case reports cannot be taken as evidence that such toxicity does not occur.
• ændring af betingelserne i markedsføringstilladelsen for makrocykliske midler (gadoteridol (ProHance), gadobutrol (Gadovist), gadoterinsyre (Dotarem og Artirem)) med ændring af produktresuméets afsnit 4.1 og 4.2.
• variation to the terms of the marketing authorisation for the macrocyclic agents (gadoteridol (Prohance), gadobutrol (Gadovist), gadoteric acid (Dotarem and Artirem)) with changes to SmPC sections 4.1 and 4.2.
Endeligt benefit/risk-forhold
Final benefit-risk balance
GdCA'er kan differentieres ved deres struktur: lineær (gadodiamid, gadopentetinsyre, gadobensyre, gadoxetsyre og gadoversetamid) eller makrocyklisk (gadoteridol, gadobutrol og gadoterinsyre) samt ved den samlede ladning på det dannede kompleks (ionisk eller ikkeionisk).
GdCAs can be differentiated by their structure: linear (gadodiamide, gadopentetic acid, gadobenic acid, gadoxetic acid, gadoversetamide) or macrocyclic (gadoteridol, gadobutrol, gadoteric acid), and by the overall charge on the complex formed (ionic or non-ionic).
I betragtning af påstanden om hjerte-indikation for Omniscan fremhævede PRAC, at det primære mål med hjerteperfusions-billeddannelse er påvisningen af myocardial iskæmi hos patienter med formodet koronararteriesygdom eller kardiomyopati.
In view of the claim regarding the cardiac indication of Omniscan, the PRAC highlighted that the primary goal of cardiac perfusion imaging is the detection of myocardial ischemia in patients with suspected coronary artery disease or cardiomyopathy.
PRAC bemærkede, at gadoxinsyre kun har billeddannelses-indikation for leveren.
PRAC noted that gadoxetic acid has only the liver imaging indication.
PRAC fastholdt sin opfattelse af, at det ikke ville være muligt at gennemføre kliniske undersøgelser, der til fulde adresserede den potentielle risiko, som er forbundet med Gd-akkumulering i hjernen, inden for en rimelig tid.
PRAC maintained its view that conducting clinical studies to fully address the potential risk associated with Gd accumulation in the brain would not be feasible within a reasonable period of time.
Intra-artikulære lægemidler indeholdende gadopentdikesyre og gadoterinsyre indgives i meget lave doser og giver en lav risiko for vævsakkumulering.
Intra-articular products containing gadopentetic acid and gadoteric acid are administered at very low doses and present a low risk of tissue accumulation.
Toksicitet ved akkumulering af Gd i hjernen
Toxicity of accumulation of Gd in the brain
Endvidere benyttede CHMP lejligheden til at præcisere, at toksiciteter af ikkechelateret gadolinium, der er behandlet i den ikkekliniske del af den videnskabelige begrundelse ovenfor, er blevet observeret med GdCA'er i hud og andre væv (hvilket fører til NSF og hudplaques), hvilket anses for at være relateret til gadolinium, som er blevet frigivet fra chelatet.
Furthermore the CHMP took the opportunity to clarify that toxicities of non-chelated gadolinium discussed in the non-clinical section of the scientific grounds above have been observed with GdCAs in skin and other tissues (leading to NSF and skin plaques), which are considered to be related to Gadolinium released from the chelate.
Derfor anså PRAC, at fordelene ved disse lægemidler opvejer deres risici.
Therefore, the PRAC considered that the benefits of these products outweigh their risks.
Risk/benefit-forholdet for lægemidler, der indeholder intravenøs gadobensyre (i alle andre indikationer end billeddannelse af leveren), gadodiamid, gadopentetinsyre (IV præsentation) og gadoversetamid, er ikke længere fordelagtig, og disse markedsføringstilladelser bør suspenderes.
The benefit-risk balance of medicinal products containing intravenous gadobenic acid (in all other indications than liver imaging), gadodiamide, gadopentetic acid (IV presentation), and gadoversetamide is no longer favourable and these marketing authorisations should be suspended.
• Baseret på ikkekliniske data har både lineære og makrocykliske midler evnen til at fordele sig til hjernen.
• Based on non-clinical data, both linear and macrocyclic agents have the ability to distribute to the brain.
I forhold til erklæringen om den makrocykliske tidlige udvaskning "makrocykliske midler viser kun en kortvarig stigning i Gd i hjernen og gennemgår tidlig udvaskning", fandt CHMP den tilstrækkelig til at afspejle den observation, at målinger af gadolinium i hjernen over længere perioder viste forskelle mellem lineære og makrocykliske midler i form af akkumulering over tid.
In relation to the statement about the macrocyclic early washout “macrocyclic agents show only a transient increase in Gd in the brain and undergo early washout”, the CHMP considered it sufficient to reflect the observation that measurements of gadolinium in the brain over longer periods showed differences between linear and macrocyclic agents in terms of accumulation over time.
PRAC anbefalede begrænsning af brugen i den laveste dosis, der giver tilstrækkelig forbedring til diagnostiske formål, og gennem passende advarsel i produktinformationen for at minimere potentialet for akkumulering af gadolinium i hjernen og andre organer og væv.
PRAC recommended restriction of use, in the lowest dose that provides sufficient enhancement for diagnostic purposes and through appropriate warning in the product information in order to minimise the potential for accumulation of gadolinium in the brain and other organs and tissues.
Med hensyn til påstanden om lavere risiko for kardiovaskulære bivirkninger for MultiHance fandt PRAC, at ikkekliniske data samt tilgængelige kliniske data ikke viser nogen forskel med hensyn til kardiovaskulær risiko (inducering af QT-forlængelse) i de forsinkede fasebilleddannelsesmidler for leveren.
With regards to the claim of a lower risk of cardiovascular adverse events for Multihance, PRAC considered that nonclinical data as well as available clinical data do not indicate a difference in cardiovascular risk (inducing QT prolongation) within the delayed phase liver imaging agents.
• Baseret på ikkekliniske og kliniske data har både lineære og makrocykliske midler evnen til at fordele sig til hjernen.
• Based on non-clinical and clinical data, both linear and macrocyclic agents have the ability to distribute to the brain.
I betragtning af a) beviserne, der indikerer, at lineære GdCA'er frigiver Gd fra deres chelaterende ligandmolekyler på grund af den lave kinetiske og termodynamiske stabilitet; b) den kendte toksicitet af uchelateret gadolinium; c) dataene, der understøtter lineære GdCA'er evne til at fordele sig og akkumulere sig i hjernen; d) det faktum, at lineære midler bevares og persisterer i op til et år eller længere i hjernen; og e) aflejringen i andre væv med tilhørende skade, vurderede PRAC, at der er rimelige og alvorlige bekymringer med hensyn til muligheden for neurologisk skade forbundet med akkumulering af gadolinium i hjernen.
In view of (a) the evidence suggesting that linear GdCAs release Gd from their chelating ligand molecules due to the low kinetic and thermodynamic stability; (b) the known toxicity of unchelated gadolinium; (c) the data supporting the ability of linear GdCAs to distribute and accumulate in the brain; (d) the fact that linear agents are retained and persist for up to one year or longer in the brain; and (e) the deposition in other tissues with related harm; PRAC considered that there are reasonable and serious concerns raised as to the potential of neurological harm associated with the accumulation of gadolinium in the brain.
• Ændring af betingelserne i markedsføringstilladelsen for det intra-artikulære lineære middel, gadopentetinsyre (Magnevist), og de intravenøse lineære midler, gadoxinsyre (Primovist®), samt gadobensyre (MultiHance) med ændring af produktresuméets afsnit 4.1, 4.2, 4.4 og 5.2, herunder fjernelse indikationer,
• variation to the terms of the marketing authorisation for the intraarticular linear agent gadopentetic acid (Magnevist), and the intravenous linear agents gadoxetic acid (Primovist) and gadobenic acid (Multihance) with changes to SmPC sections 4.1, 4.2, 4.4 and 5.2, including removal of indications,
Ikkekliniske beviser viser også potentiale for frigivelse af gadolinium fra chelateringsliganden i hjernen med lineære GdCA'er, men ikke med makrocykliske GdCA'er (Frenzel et al. 2017).
Non-clinical evidence also shows potential for release of gadolinium from the chelating ligand in the brain with linear GdCAs, but not with macrocyclic GdCAs (Frenzel et al. 2017).
Med hensyn til validiteten af en ex-vivo-distributionsundersøgelse foretaget af Frenzel et al. (2017) anerkendte PRAC, at undersøgelsen ikke bidrager til forståelsen af, i hvilken form netop Gd-baserede kontrastmidler opbevares i kroppen; men PRAC vurderede, at undersøgelsen bekræfter, i overensstemmelse med andre undersøgelser, at lineære chelatdannere fører til en højere mængde lagret Gd, og at der er forskel mellem lineære og makrocykliske chelatdannere med hensyn til binding til uopløselige makromolekyler.
Regarding the validity of an ex-vivo distribution study by Frenzel et al (2017), PRAC acknowledged the study does not contribute to the understanding in which form exactly Gd-based contrast agents are stored in the body, however PRAC considered that the study confirms, in line with other studies, that linear chelators lead to a higher amount of stored Gd and that there is a difference between linear and macrocyclic chelators in respect to binding to insoluble macromolecules.
PRAC gennemgik alle de tilgængelige data vedrørende sikkerhed og effekt for de lægemidler, der indeholder gadodiamid, gadopentetinsyre, gadobensyre, gadoxetsyre, gadoteridol, gadobutrol, gadoterinsyre og gadoversetamid, i proceduren i henhold til artikel 31 i direktiv 2001/83/EF.
The PRAC considered all the available data related to the safety and efficacy to the medicinal products containing gadodiamide, gadopentetic acid, gadobenic acid, gadoxetic acid, gadoteridol, gadobutrol, gadoteric acid and gadoversetamide within the procedure under Article 31 of Directive 2001/83/EC.
Hvad angår overvejelsen af risikoen for NSF, anså PRAC, der støtter sig til den tidligere vurdering og klassifikation af risikoen for NSF på tværs af GdCA-lægemidlerne, at NSF-risikoen bidrager til sikkerhedsprofilen for GdCA'er og er taget med i betragtning i konklusionen af disse lægemidlers samlede sikkerhedsprofil og den efterfølgende indvirkning på deres benefit/risk-forhold.
With regards to the consideration of the risk of NSF, whilst PRAC relied on the previous assessment and classification of the risk of NSF across the GdCAs products, PRAC considered that the NSF risk contributes to the safety profile of GdCAs and is taken into account to conclude on the whole safety profile of these products and the subsequent impact on their benefit-risk balance.
Den højeste mængde gadolinium, der blev udvundet af rottehjernevæv, viste sig at være med gadodiamid, efterfulgt af gadobenat og gadopentetat.
The highest amount of gadolinium recovered from the rat brain tissue was found to be with gadodiamide, followed by gadobenate and gadopentetate.
CHMP mener desuden, at benefit/risk-forholdet for intravenøse lægemidler, der indeholder gadodiamid, gadopentetinsyre og gadoversetamid, ikke længere er fordelagtigt.
The CHMP, in addition, considers that the benefit-risk balance of intravenous medicinal products containing gadodiamide, gadopentetic acid, and gadoversetamide is no longer favourable.
Med hensyn til det lineære middel, gadoxinsyre, der har vist klinisk nytte ved leverbilleddannelse, i betragtning af dets betydelige leveroptagelse, dets indgivelse i lav dosis (0,025 mmol/kg kropsvægt) samt den korte tid til den forsinkede fasescanning (20 minutter) vurderede PRAC, at dette middel giver en ekstra fordel for patientadministration med en eksponering for gadolinium, der minimeres af den indgivne lave dosis og den korte tid til den forsinkede fase.
For the linear agent gadoxetic acid that has shown clinical utility in liver imaging, in view of its substantial liver uptake, its administration at a low dose (0.025 mmol/kg of body weight) and the short time to the delayed phase scanning (20 mins), the PRAC considered that it provides an additional benefit to patient management with an exposure to gadolinium that is minimised by the low dose administered and the short time to the delayed phase.
Gadobensyre har også vist sig at have klinisk anvendelighed i leveren og gennemgår hepatisk optagelse, men i mindre grad, kræver en høj dosis (0,05 mmol/kg kropsvægt) og lang tid til påbegyndelse af forsinket fasebilleddannelse (40 min.).
Gadobenic acid also has shown to have clinical utility in the liver and undergoes hepatic uptake but to a lesser extent, requires a high dose (0.05 mmol/kg body weight), and a long time to the onset of delayed phase imaging (40 mins).
For disse lægemidler vurderede PRAC, at risikoen kan styres gennem begrænsning af brugen i den laveste dosis, der giver tilstrækkelig forbedring til diagnostiske formål, og gennem passende advarsel i produktinformationen for at minimere potentialet for akkumulering af gadolinium i hjernen og andre organer og væv.
For these products, the PRAC considered that the risk can be managed though restriction of use, in the lowest dose that provides sufficient enhancement for diagnostic purposes and through appropriate warning in the product information in order to minimise the potential for accumulation of gadolinium in the brain and other organs and tissues.
Akkumulering i hjernen
Accumulation in the brain
I betragtning af de alvorlige bekymringer vedrørende den potentielle neurologiske skade, aflejring i andre væv og de potentielle risici samt de allerede identificerede risici forbundet med brugen af lineære GdCA'er (herunder den betydelige risiko for NSF og de gadolinium-associerede plaques) anså PRAC derfor, at fordelene ved forbedring af MR-billeder ikke opvejer de kendte og potentielle risici ved disse lægemidler.
Therefore, taking into account the serious concerns about the potential neurological harm, deposition in other tissues and its potential risks, and the already identified risks associated with the use of linear GdCAs (including the significant risk of NSF and the gadolinium-associated plaques), the PRAC considered that the benefit in enhancement of MR images does not outweigh the known and potential risks of these products.
Bivirkninger kan være både forsinkede og subtile, herunder have effekt på finmotorik eller kognitiv svækkelse, især hos mennesker med aktuel neurologisk sygdom.
Adverse effects might be delayed and might be subtle, including effect on fine motor skills or cognitive impairment, particularly in those with ongoing neurological disease.
Gadoxetsyre har en betragtelig leveroptagelse, indgives i lav dosis (0,025 mmol/kg kropsvægt) og har kort tid til den forsinkede fasescanning (20 min.).
Gadoxetic acid has a substantial liver uptake, is administered at a low dose (0.025 mmol/kg of body weight) and has a short time to delayed phase scanning (20 mins).
Men da der ikke kunne identificeres nogen specifik patientgruppe med mindre risiko for akkumulering i hjernen eller et sikkert tærskelniveau for retention i hjernen, blev begrænsningen af anvendelsen af lineære GdCA'er for visse indikationer eller visse patientgrupper anset for uhensigtsmæssig.
However, as no specific patient group with less risk of accumulation in the brain or a safe threshold level for retention in the brain could be identified, the restriction of the use of linear GdCAs to certain indications or certain groups of patients was considered not appropriate.
Og med hensyn til produktresuméerne af makrocykliske GdCA'er (Dotarem, ProHance og GADOVIST), der anbefaler højere doser i CNS-billeddannelse for at forbedre visualisering og angiografi, men ikke i helkropsbilleddannelse, fandt PRAC desuden, at klinisk relevante forskelle i diagnostisk ydeevne mellem MultiHance og makrocykliske midler skal understøttes af solid dokumentation fra sammenlignende kliniske undersøgelser snarere end sammenligning af de godkendte produktresuméer, som kan have begrænsninger.
In addition, with regards to the SmPCs of macrocyclic GdCAs (Dotarem, Prohance, and Gadovist) recommending higher dose in CNS imaging to improve visualisation and angiography but not in whole body imaging, PRAC considered that clinically relevant differences in diagnostic performance between Multihance and macrocyclic agents need to be supported by robust evidence from comparative clinical studies rather than a comparison of the approved SmPCs, which may have limitations.
Disse lægemidler har en optagelse af hepatocytter og kan ud over den dynamiske fasebilleddannelse tilvejebringe en forsinket fasebilleddannelse for højvaskulære hepatiske læsioner og påvise læsioner, som kun er synlige i den forsinkede fase.
These products have an uptake by hepatocytes and can provide in addition to the dynamic phase imaging a delayed phase imaging for highly vascularised hepatic lesions and to detect lesions that are visible only in the delayed phase.
Med hensyn til påstanden fra indehaverne af markedsføringstilladelse om, at lineære GdCA'er ikke forårsager mere markant Gd-retention og ikke har en langsommere frigivelse fra hjernevæv sammenlignet med makrocykliske GdCA'er, vurderede PRAC, at undersøgelsen af McDonald et al. (2017), der bekræfter T1-hyperintensitet i rottens laterale tandede kerne 1 uge efter indgivelse af makrocykliske midler (Gadovist og Prohance), har flere mangler:
With regards to the MAH's claim that linear GdCAs do not cause more marked Gd retention and do not have a slower release from brain tissues compared to macrocyclic GdCAs, PRAC considered that the study of McDonald et al. (2017), confirming T1 hyperintensity in the rat lateral dentate nucleus 1 week after administration of macrocyclic agents (Gadovist and Prohance), has several shortcomings:
Ikkeklinisk evidens viser også potentiale for frigivelse af gadolinium fra chelateringsliganden i hjernen med lineære GdCA'er; potentialet for frigivelse fra chelateringsliganden ses ikke med makrocykliske GdCA'er.
Non-clinical evidence also shows potential for release of gadolinium from the chelating ligand in the brain with linear GdCAs; the potential of release from the chelating ligand is not seen with macrocyclic GdCAs.
Der er p.t. ingen beviser i litteraturen på, at gadolinium aflejres i hjernen.
There is currently a cumulative amount of evidence in the literature that gadolinium is deposited in the brain.
Da der ydermere ikke kunne identificeres nogen specifik patientgruppe med mindre risiko for akkumulering i hjernen eller et sikkert tærskelniveau for retention i hjernen, blev begrænsningen af anvendelsen af lineære GdCA'er for visse indikationer eller visse patientgrupper anset for uhensigtsmæssig.
Furthermore, as no specific patient group with less risk of accumulation in the brain or a safe threshold level for retention in the brain could be identified, the restriction of the use of linear GdCAs to certain indications or certain groups of patients was considered not appropriate.