natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Oral svampeinfektion
Oral fungal infection
Forhøjede koagulationstests (PT/INR) og/eller blødning, som kan være svær, er blevet rapporteret hos patienter, der er i behandling med levofloxacin i kombination med en vitamin K-antagonist (f.eks. warfarin).
Increased coagulation tests (PT/INR) and/or bleeding, which may be severe, have been reported in patients treated with levofloxacin in combination with a vitamin K antagonist (e.g. warfarin).
Bronkospasme er en komplikation, der er forbundet med inhalerede behandlinger, herunder Quinsair (se pkt.
Bronchospasm is a complication associated with inhaled therapies including Quinsair (see section 4.8).
Virkningen er ikke evalueret hos de 14 børn med CF (≥ 6 til < 12 år) og 13 unge med CF (≥ 12 til < 17 år), der deltog i studie 206.
Efficacy was not evaluated in the 14 children with CF (≥ 6 to < 12 years old) and 13 adolescents with CF (≥ 12 to < 17 years old) who participated in Study 206.
Farmakokinetikken for levofloxacin efter inhalation af Quinsair 240 mg to gange dagligt er blevet undersøgt for pædiatriske patienter med CF i alderen 12 år og derover, som vejede ≥ 30 kg. En PKpopulationsmodel baseret på sparsomt prøvemateriale har vist, at serumkoncentrationerne af levofloxacin var sammenlignelige mellem pædiatriske og voksne patienter efter 28 dages behandling.
The pharmacokinetics of levofloxacin following inhalation of Quinsair 240 mg twice daily were investigated in paediatric patients with CF aged 12 years and older and weighing ≥ 30 kg. A population PK model based on sparse sampling determined that levofloxacin serum concentrations were comparable between paediatric and adult patients following 28 days of treatment.
På disse tidspunkter skal du bruge det?
When do I use it?
- Lægemidler, som f.eks. probenecid (anvendes til forebyggelse af urinsyregigt) eller cimetidin (anvendes til behandling af mavesår).
- Medicines such as probenecid (used to prevent gout) or cimetidine (used to treat ulcers).
Symptomerne omfatter: - Tab af appetit - Gulfarvning af hud og øjne (gulsot) - Mørkfarvet urin - Kløe - Ømhed (smerter) i maven (abdomen)
Symptoms include: - Loss of appetite - Yellowing of the skin and eyes (jaundice) - Dark coloured urine - Itching - Tenderness (pain) around the stomach (abdomen)
Hvis du tager disse lægemidler samtidig med Quinsair, kan det medføre forøget blødning.
Taking these medicines with Quinsair may lead to an increase in bleeding.
Du må ikke tage antibakterielle lægemidler med fluorquinolon/quinolon, herunder Quinsair, hvis du tidligere har oplevet alvorlig(e) bivirkning(er) ved indtagelse af quinolon eller fluorquinolon.
You should not take fluoroquinolone/quinolone antibacterial medicines, including Quinsair, if you have experienced any serious adverse reaction in the past when taking a quinolone or fluoroquinolone.
Hvis du oplever hjertebanken eller en uregelmæssig hjerterytme, mens du bruger Quinsair, skal du straks fortælle det til lægen.
If you experience palpitations or an irregular heart beat whilst using Quinsair you should tell your doctor immediately.
Forhøjet alaninaminotransferase, Forhøjet aspartataminotransferase, Nedsat lungefunktionstest*, Forhøjet og reduceret blodglucose*, Forhøjet blodkreatinin*, Abnorme vejrtrækningslyde*
Alanine aminotransferase increased, Aspartate aminotransferase increased, Pulmonary function test decreased*, Blood glucose increased and decreased*, Blood creatinine increased* Breath sounds abnormal*
Quinsair 240 mg to gange dagligt
Quinsair 240 mg once daily.
hvis du er diagnosticeret med en udposning på en stor blodåre (aortaaneurisme eller perifer aneurisme i en stor blodåre).
if you have been diagnosed with an enlargement or "bulge" of a large blood vessel (aortic aneurysm or large vessel peripheral aneurysm).
Tendinitis, Costochondritis, Ledstivhed
Tendinitis, Costochondritis, Joint stiffness
Læs omhyggeligt producentens brugsanvisning, der følger med dit Zirela-nebulisatorhåndsæt.
Carefully read the Manufacturer's Instructions for Use, provided with your Zirela Nebuliser Handset.
På grund af risikoen for forhøjede koagulationstests (PT/INR) og/eller blødning hos patienter, der behandles med levofloxacin i kombination med en vitamin K-antagonist (f.eks. warfarin), bør koagulationtests overvåges, når disse aktive stoffer gives samtidigt (se pkt.
Due to possible increases in coagulation tests (PT/INR) and/or bleeding in patients treated with levofloxacin in combination with a vitamin K antagonist (e.g. warfarin), coagulation tests should be monitored when these active substances are given concomitantly (see section 4.5).
Studier med systemisk administration af levofloxacin viser, at farmakokinetikken for levofloxacin påvirkes af nedsat nyrefunktion, idet faldende nyrefunktion (estimeret kreatininclearance < 50 ml/minut) medfører faldende renal elimination og clearance og stigende eliminationshalveringstid.
Studies using systemic administration of levofloxacin show that the pharmacokinetics of levofloxacin are affected by renal impairment; with decreasing renal function (estimated creatinine clearance < 50 ml/min), renal elimination and clearance are decreased, and elimination half-life increased.
Du må ikke holde op med at bruge Quinsair uden først at tale med lægen, da din lungeinfektion kan blive forværret.
If you stop using Quinsair Do not stop using Quinsair without first talking to your doctor as your lung infection may worsen.
Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på ampullen, foliebrevet og æskerne efter Exp. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.
Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the ampoule, the foil sachet and the boxes after EXP.
LS-middelværdi [95% CI]: 1,86 [-0,66; 4,39] c
LS mean [95% CI]: 1.86 [-0.66, 4.39] c
Endvidere er farmakokinetikken for vægtbaserede doser af levofloxacin administreret ved inhalation en gang dagligt i 14 dage til pædiatriske patienter med CF (≥ 6 til < 12 år, n = 14 og ≥ 12 til < 17 år, n = 13) blevet evalueret i studie 206.
In addition, the pharmacokinetics of weight-based doses of levofloxacin administered by inhalation once daily for 14 days in paediatric patients with CF (≥ 6 to < 12 years old, n = 14 and ≥ 12 to < 17 years old, n = 13) were evaluated in Study 206.
Quinsair 240 mg to gange dagligt N = 189
Quinsair 240 mg BID N = 189
- Leverproblemer.
- Liver problems.
Fluorquinoloner har vist sig at forårsage artropati i vægtbærende led hos umodne dyr.
Fluoroquinolones have been shown to cause arthropathy in weight-bearing joints of immature animals.
Der blev observeret høje koncentrationer af levofloxacin i spyt efter Quinsair 240 mg to gange dagligt hos patienter med CF.
High levofloxacin concentrations were observed in sputum following Quinsair 240 mg twice daily dosing in patients with CF.
b LS-middelværdi (SE).
b LS Mean (SE).
Alle patienter havde endvidere gennemgået mindst 3 forløb med inhaleret antipseudomonal antimikrobiel behandling inden for 12 måneder (studie 204) eller 18 måneder (studie 207) forud for inklusion i studiet, men ingen behandling inden for 28 dage umiddelbart før forsøgsinklusion.
All patients had also received a minimum of 3 courses of inhaled anti-pseudomonal antimicrobial therapy in the 12 months (Study 204) or 18 months (Study 207) prior to entry into the study, but none in the 28 days immediately preceding study entry.
Voksne og unge (≥ 12 til < 18 år og med en vægt på ≥ 30 kg) patienter, der havde en forventet FEV1-procent på mellem 25% og 85%, blev inkluderet.
Adult and adolescent (≥ 12 to < 18 years old and weighing ≥ 30 kg) patients who had a FEV1 percent predicted between 25% and 85% were enrolled.
Patienter i behandling med levofloxacin skal instrueres i at kontakte deres læge, før de fortsætter behandlingen, hvis de udvikler symptomer på neuropati, såsom smerter, en brændende eller prikkende fornemmelse, snurren, følelsesløshed eller svaghed, for at forebygge udvikling af en potentielt irreversibel tilstand (se pkt.
Patients under treatment with levofloxacin should be advised to inform their doctor prior to continuing treatment if symptoms of neuropathy such as pain, burning, tingling, numbness, or weakness develop in order to prevent the development of potentially irreversible condition (see section 4.8).
Flerdosisadministration af Quinsair 240 mg to gange dagligt ved hjælp af inhalation resulterede i en systemisk eksponering for levofloxacin, der var ca. 50% lavere, end der observeredes efter systemisk administration af sammenlignelige doser (se tabel 3).
Multiple dose administration of Quinsair 240 mg twice daily by inhalation results in levofloxacin systemic exposure approximately 50% lower than that observed following systemic administration of comparable doses (see Table 3).
Hvis det sker, skal du straks holde op med at bruge Quinsair og kontakte lægen.
If this happens, stop using Quinsair and contact your doctor immediately.
- Øvrige indholdsstoffer: magnesiumchloridhexahydrat og vand til injektioner.
- The other ingredients are magnesium chloride hexahydrate and water for injections.
LS-middelværdi [95% CI]:
LS mean [95% CI]:
Teknikker til rensning af luftvejene,
Airway clearance techniques;
Theophyllin, fenbufen eller tilsvarende ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler Der er i et klinisk studie ikke påvist farmakokinetiske interaktioner mellem levofloxacin og theophyllin.
Theophylline, fenbufen or similar non-steroidal anti-inflammatory drugs No pharmacokinetic interactions of levofloxacin were found with theophylline in a clinical study.
- Forsøg ikke at inhalere Quinsair ved hjælp af en anden type nebulisatorhåndsæt.
- Do not try to inhale Quinsair using any other type of nebuliser handset.
Hoste/produktiv hoste, Dyspnø,
Cough/productive cough,
Øre og labyrint1
Ear and labyrinth disorders1
Quinsair må ikke anvendes under graviditet, eller hvis du ammer.
Quinsair must not be used whilst pregnant or breast-feeding.
Bivirkninger med i det mindste en rimelig mulighed for en kausal forbindelse med Quinsair er angivet i henhold til MedDRAs systemorganklassifikation.
The adverse reactions with at least a reasonable possibility of a causal relationship with Quinsair are presented according to the MedDRA System Organ Classification.
Hvis patienten har glemt en dosis, skal den tages, så snart patienten opdager det, forudsat at der mindst er et tidsinterval på 8 timer til inhalation af den næste dosis.
If a dose is missed, it should be taken as soon as the patient remembers providing that at least an 8 hour interval is allowed before inhaling the next dose.
Opkastning, Abdominalsmerter*, Diarré*
Vomiting, Abdominal pain*, Diarrhoea* Constipation*
Endvidere har 14 børn med CF (≥ 6 til < 12 år) og 13 unge med CF (≥ 12 til < 17 år) fået Quinsair 180 mg eller 240 mg en gang dagligt i 14 dage.
In addition, 14 children with CF (≥ 6 to < 12 years old) and 13 adolescents with CF (≥ 12 to < 17 years old) received Quinsair 180 mg or 240 mg once daily for 14 days.
Bivirkninger med i det mindste en rimelig mulighed for en kausal forbindelse med levofloxacin er angivet i henhold til MedDRAs systemorganklassifikation.
The adverse reactions with at least a reasonable possibility of a causal relationship with levofloxacin are presented according to the MedDRA System Organ Classification.
Derfor bør fluorquinoloner kun anvendes efter en grundig vurdering af benefit/risk-forholdet og efter overvejelse af andre terapeutiske muligheder hos patienter med en familieanamnese med aneurismer og hos patienter med tidligere diagnosticeret aortaaneurisme og/eller aortadissektion eller ved tilstedeværelse af andre risikofaktorer eller tilstande, der prædisponerer for aortaaneurisme ogdissektion (f.eks. Marfans syndrom, vaskulær Ehlers-Danlos syndrom, Takayasus arteritis, kæmpecelle arteritis, Behcets sygdom, hypertension eller kendt aterosklerose).
Therefore, fluoroquinolones should only be used after careful benefit-risk assessment and after consideration of other therapeutic options in patients with positive family history of aneurysm disease, or in patients diagnosed with pre-existing aortic aneurysm and/or aortic dissection, or in presence of other risk factors or conditions predisposing for aortic aneurysm and dissection (e.g. Marfan syndrome, vascular Ehlers-Danlos syndrome, Takayasu arteritis, giant cell arteritis, Behcet's disease, hypertension, known atherosclerosis).
Levofloxacin forårsagede ingen nedsættelse af fertilitet eller reproduktionsevne hos rotter (se pkt.
Levofloxacin caused no impairment of fertility or reproductive performance in rats (see section 5.3).
Der blev dog ikke foretaget dosisjusteringer i kliniske studier med Quinsair, der tillod inklusion af patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (estimeret kreatininclearance ≥ 20 ml/minut ved anvendelse Cockcroft-Gault-formlen hos voksne patienter og ≥ 20 ml/minut/1,73 m2 ved anvendelse af Bedside Schwartz-formlen hos patienter
However, dose adjustments were not employed in clinical studies of Quinsair which allowed for the inclusion of patients with mild to moderate renal impairment (estimated creatinine clearance ≥ 20 ml/min using the Cockcroft-Gault formula in adult patients and ≥ 20 ml/min/1.73 m2 using the Bedside Schwartz formula in patients < 18 years old).
Prækliniske studier udført med levofloxacin administreret ved inhalation viste ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi (respiratorisk), toksicitet efter en enkelt dosis og toksicitet efter gentagne doser.
Non-clinical studies conducted with levofloxacin using the inhalation route revealed no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology (respiratory), single dose toxicity and repeated dose toxicity.
Andelen af patienter, der fik Quinsair gennem studie 209's kerne- og forlængelsesfaser (med et højeste levofloxacin-MIC-P. aeruginosa-isolat, der oversteg 1 µg/ml), var omtrent den samme ved behandlingsafslutning i cyklus 1 og 3 i kernefasen (76,6% til 83,3%) og ved behandlingsafslutning i cyklus 4 til 6 i forlængelsesfasen (77,8% til 87,5%).
The proportion of patients who received Quinsair throughout Study 209 Core and Extension Phases (with a highest levofloxacin MIC P. aeruginosa isolate exceeding 1 µg/ml) was similar at the end of treatment during Cycles 1 and 3 in the Core Phase (76.6% to 83.3%) and at the end of treatment during Cycles 4 to 6 in the Extension Phase (77.8% to 87.5%).
Det gennemsnitlige tilsyneladende fordelingsvolumen af levofloxacin i serum er ca. 250 l efter inhalation af Quinsair 240 mg to gange dagligt.
The mean apparent volume of distribution of levofloxacin in serum is approximately 250 L following inhalation of Quinsair 240 mg twice daily.
56 (14 breve med hver 4) ampuller.
56 (14 sachets of 4) ampoules.
Tabel 1: Relativ ændring i forventet FEV1-procent fra baseline til dag 28 i placebokontrollerede studier af virkning og sikkerhed af Quinsair hos patienter med CF Understøttende studier Studie 207 (ITT)
Table 1: FEV1 Percent predicted relative change from baseline to Day 28 in placebo-controlled efficacy and safety studies of Quinsair in patients with CF
• Ammende kvinder.
• Breast-feeding women.
Angioødem Anafylaktisk shock, Anafylaktoidt shock
Anaphylactic shock, Anaphylactoid shock
I studierne 204, 207 og 209 var den relative ændring i forventet FEV1-procent fra baseline til behandlingsafslutning i cyklus 1 af samme størrelsesorden hos de 51 unge med CF (≥ 12 til < 18 år og med en vægt på ≥ 30 kg), der fik Quinsair 240 mg to gange dagligt, som hos voksne.
In Studies 204, 207 and 209, the relative change in FEV1 percent predicted from baseline to the end of treatment in Cycle 1 was of similar magnitude in the 51 adolescents with CF (≥ 12 to < 18 years old and weighing ≥ 30 kg) receiving Quinsair 240 mg twice daily to that in adults.
Quinsair indeholder: - Aktivt stof: levofloxacin.
What Quinsair contains - The active substance is levofloxacin.
TIS 300 mg to gange dagligt N = 93
TIS 300 mg BID N = 93
For den delgruppe af patienter, der fik TIS i løbet af kernefasen og skiftede til Quinsair i forlængelsesfasen, var forbedringen i forventet FEV1-procent mere markant på Quinsair end på TIS (ændring af LS-middelværdi for forventet FEV1-procent på TIS lå i intervallet mellem 0,97% og 3,60% over cyklus 1 til 3 og mellem 4,00% og 6,91% over cyklus 4 til 6 på Quinsair).
For the subgroup of patients who received TIS during the Core Phase and switched to Quinsair in the Extension Phase, the improvement in FEV1 percent predicted was more marked on Quinsair than on TIS (LS Mean change in FEV1 percent predicted on TIS ranged between 0.97% to 3.60% across Cycles 1 to 3 and between 4.00% to 6.91% across Cycles 4 to 6 on Quinsair).
Nervesystemet1
Nervous system disorders1
c Non-inferioritet blev testet ved anvendelse af en præspecificeret, fast non-inferioritetsmargin på 4% på dag 28
c Non-inferiority was tested using a pre-specified, fixed non-inferiority margin of 4% at Day 28 of Cycle 1. d Estimates were obtained from a Cox proportional hazards regression model.
Skematisk oversigt over yderligere bivirkninger, der er rapporteret efter systemisk administration af levofloxacin
Tabulated list of additional adverse reactions reported following systemic administration of levofloxacin
- Brug ikke Quinsair, hvis du bemærker, at der er pillet ved det forseglede foliebrev eller ampullerne.
- Do not use Quinsair if you notice that the sealed foil sachet or ampoules have been tampered with.
4.2 og 5.3).
(See sections 4.2 and 5.3.)
Patienter, der er prædisponeret for krampeanfald
Patients predisposed to seizures
CI = konfidensinterval, FEV1 = forceret ekspiratorisk volumen i 1 sekund, ITT = intent-to-treat (alle randomiserede patienter), P = P-værdi, SD = standardafvigelse, SE = standardfejl, TIS = tobramycininhalationsopløsning.
CI = Confidence interval; FEV1 = forced expiratory volume in 1 second; ITT = intent-to-treat (all patients randomised); P = P-value; SD = standard deviation; SE = standard error; TIS = tobramycin inhalation solution.
Koagulationstests bør derfor overvåges hos patienter, der behandles med vitamin Kantagonister (se pkt.
Coagulation tests, therefore, should be monitored in patients treated with vitamin K antagonists (see section 4.4).
Takykardi*
Tachycardia*
Hvis du oplever vejrtrækningsproblemer, mens du bruger Quinsair, kan din læge eventuelt ordinere ekstra medicin til dig?
If you experience breathing difficulties when you use Quinsair what additional medicine may your doctor prescribe for you?
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver ml inhalationsvæske til nebulisator, opløsning indeholder levofloxacinhemihydrat svarende til 100 mg levofloxacin.
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION Each ml of nebuliser solution contains levofloxacin hemihydrate equivalent to 100 mg of levofloxacin.
Levofloxacin bør ikke anvendes til patienter med kendt myasthenia gravis i anamnesen.
Levofloxacin is not recommended in patients with a known history of myasthenia gravis.
Det skal du vide, før du begynder at bruge Quinsair
What you need to know before you use Quinsair
Konvulsion, Paræstesi
Convulsion, Paraesthesia
Quinsair anvendes til at behandle lungeinfektioner, der skyldes Pseudomonas aeruginosa, hos voksne med cystisk fibrose.
Quinsair is used to treat lung infections caused by Pseudomonas aeruginosa in adults with cystic fibrosis.
N = 93 90,5 dage
N = 93 90.5 days
Quinsair indeholder et antibiotisk lægemiddel, der kaldes levofloxacin.
Quinsair contains an antibiotic medicine called levofloxacin.
N = 93 110 dage
N = 93 110 days
2) Hold håndsættet vandret, tryk på afbryderknappen på styreenheden, og hold den nede i nogle få sekunder.
2) Hold the handset level, press and hold the on/off button on the controller for a few seconds.
Undlad at komme andre lægemidler i Zirela-nebulisatorhåndsættet.
Do not put other medicinal products into the Zirela Nebuliser Handset.
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet1
General disorders and administration site conditions1
Tryk alt indholdet fra én ampul ud i medicinbeholderen i Zirela-nebulisatorhåndsættet.
Squeeze all of the contents of one ampoule into the medicine reservoir of the Zirela Nebuliser Handset.
Der er ikke udført farmakokinetiske studier med Quinsair til patienter med nedsat leverfunktion.
Pharmacokinetic studies with Quinsair in patients with hepatic impairment have not been conducted.
Quinsairs sikkerhed og virkning hos børn i alderen < 18 år er endnu ikke klarlagt.
The safety and efficacy of Quinsair in children aged ˂ 18 years old have not yet been established.
Anvendelsen af levofloxacin bør undgås hos patienter, der tidligere har oplevet alvorlige bivirkninger, når de brugte præparater, der indeholdt quinolon eller fluorquinolon (se pkt.
The use of levofloxacin should be avoided in patients who have experienced serious adverse reactions in the past when using quinolone or fluoroquinolone containing products (see section 4.8).
Tilfælde af svære bulløse hudreaktioner, såsom Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse, er blevet rapporteret ved systemisk administration af levofloxacin (se pkt.
Cases of severe bullous skin reactions such as Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis have been reported with systemic administration of levofloxacin (see section 4.8).
Quinsair administreres ved hjælp af inhalation over et tidsrum på 5 minutter ved anvendelse af et Quinsair-specifikt Zirela-nebulisatorhåndsæt og Zirela-aerosolhoved, der er forbundet til en eBasestyreenhed eller en eFlow rapid-styreenhed (se pkt.
Quinsair is administered by inhalation over a 5 minute period using a Quinsair specific Zirela Nebuliser Handset and Zirela Aerosol Head connected to an eBase Controller or an eFlow rapid Control Unit (see section 4.2).
MINDSTEKRAV TIL MÆRKNING PÅ SMÅ INDRE EMBALLAGER AMPUL AF LAVDENSITETSPOLYETHYLEN
MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS LOW DENSITY POLYETHYLENE AMPOULE
CI = konfidensinterval, FEV1 = forceret ekspiratorisk volumen i 1 sekund, ITT = intent-to-treat (alle randomiserede patienter), P = P-værdi, SD = standardafvigelse, SE = standardfejl, ANCOVA = analyse af kovarians.
CI = Confidence interval; FEV1 = forced expiratory volume in 1 second; ITT = intent to treat (all patients randomised); P = P value; SD = standard deviation; SE = standard error; ANCOVA = analysis of covariance.
Skal bruges straks efter åbning.
Once opened, use immediately.
• Seneforstyrrelser, der er forbundet med administration af fluorquinolon, i anamnesen.
• History of tendon disorders related to fluoroquinolone administration.
Afkobl styreenheden, og afmontér Zirela-nebulisatorhåndsættet til rengøring og desinfektion.
Disconnect the controller and dismantle the Zirela Nebuliser Handset for cleaning and disinfection.
Farmakokinetikken for levofloxacin administreret ved hjælp af inhalation er ikke blevet undersøgt hos ældre.
The pharmacokinetics of levofloxacin administered by inhalation have not been studied in the elderly.
Meget sjældne tilfælde af langvarige (fortsætter i måneder eller år), invaliderende og potentielt irreversible alvorlige bivirkninger, der påvirker forskellige, nogle gange flere kropssystemer (det muskuloskeletale system, nervesystemet, psyken og sanseorganer) er blevet rapporteret hos patienter, der fik quinoloner og fluorquinoloner, uanset deres alder og præeksisterende risikofaktorer.
Very rare cases of prolonged (continuing months or years), disabling and potentially irreversible serious adverse drug reactions affecting different, sometimes multiple, body systems (musculoskeletal, nervous, psychiatric and senses) have been reported in patients receiving quinolones and fluoroquinolones irrespective of their age and pre-existing risk factors.