natgillin/translations-raw huggingface dataset:
De forelagte data er begrænsede og blev genereret i forskellige scenarier, hvor der kan optræde kvalme og opkastning.
The data presented is limited and was generated in different settings during which nausea and vomiting may occur.
Desuden kan metoclopramid på grund af sine prokinetiske egenskaber også spille en rolle, når det gives oralt i kombination med analgetika.
In addition, due to its prokinetic properties, metoclopramide may also play a role when given orally in combination with analgesics.
Størstedelen af de data om virkning, der er forelagt under denne procedure, var i forvejen vurderet under den tidligere pædiatriske arbejdsdelingsprocedure i medfør af artikel 45 i forordning (EF) nr. 1901/2006, og de nye oplysninger bibragte ikke relevante nye elementer til den tidligere vurdering.
The majority of the efficacy data submitted during the current procedure had already been assessed during the previous paediatric worksharing procedure under Article 45 of Regulation (EC) No 1901/2006, and the new data did not add relevant new elements to the previous assessment.
Derimod øges risikoen for alvorlige neurologiske bivirkninger.
However, the risk of serious neurological adverse reactions is increased.
Det har parasympatomimetisk aktivitet og er desuden en dopaminreceptor- (D2-) antagonist med direkte virkning på kemoreceptorens aktiveringsområde.
It possesses parasympathomimetic activity as well as being a dopamine-receptor (D2) antagonist with a direct effect on the chemoreceptor trigger zone.
På baggrund af risikoen for neurologiske og kardiovaskulære bivirkninger og den begrænsede evidens for virkning ved alle godkendte indikationer indledte de franske kompetente myndigheder en indbringelse i medfør af artikel 31 i direktiv 2001/83/EF og anmodede CHMP om at gennemgå benefit/risk-forholdet for produkter indeholdende metoclopramid til alle populationer, navnlig børn og ældre.
Based on the risk of neurological and cardiovascular adverse events, as well as on the limited evidence of efficacy for all indications approved, the French Competent Authority triggered a referral under Article 31 of Directive 2001/83/EC and asked the CHMP to review the benefit-risk balance of metoclopramide-containing products in all populations, particularly in children and the elderly.
En oral bioækvivalensundersøgelse af metoclopramid-tabletter sammenlignet med væske viste, at Cmax og Tmax ikke afviger væsentligt mellem de to orale formuleringer.
An oral bioequivalence study of metoclopramide tablets compared to liquid showed that Cmax and Tmax are not significantly different for the two oral formulations.
Efter vedtagelsen af CHMP's udtalelse i juli 2013 modtoges en anmodning om fornyet overvejelse fra en af de markedsføringstilladelsesindehavere, som var involveret i proceduren.
Following the adoption of the CHMP opinion in July 2013, a request for re-examination was received from one MAH concerned by the procedure.
Af de vurderede data fremgår det, at risikoen for akutte dystonier øges ved anvendelse af høje doser og er større hos børn end hos voksne.
From the data assessed, it appears that the risk of acute dystonias is increased when using high doses, and is higher in children than in adults.
Metoclopramid er et substitueret benzamid, der anvendes på grund af sine prokinetiske og antiemetiske egenskaber.
Metoclopramide is a substituted benzamide used for its prokinetic and antiemetic properties.
Efter afslutning af proceduren i medfør af artikel 45 i forordning (EF) nr. 1901/2006 foretog de franske kompetente myndigheders udvalg vedrørende markedsføringstilladelser en national vurdering af benefit/risk-forholdet for metoclopramid hos børn og besluttede i oktober 2011 at udvide kontraindikationen til at omfatte alle børn under 18 år for alle formuleringer.
After finalisation of the procedure under Article 45 of Regulation (EC) No 1901/2006, the Marketing Authorisation Committee of the French Competent Authority performed a national assessment of the benefit-risk balance of metoclopramide in children and decided, in October 2011, to extend the contraindication to all children under 18 years old for all formulations.
Til denne indikation er kun den intravenøse formulering relevant, hvilket er på linje med udfaldet af proceduren i medfør af artikel 45 i forordning (EF) nr. 1901/2006.
For this indication, only the intravenous formulation is of relevance, in line with the outcome of the procedure under Article 45 of Regulation (EC) No
De publicerede epidemiologiske undersøgelser, der i en række lande er udført vedrørende sikkerheden af metoclopramid under graviditet, viste samstemmende, at der ikke var sammenhæng mellem eksponering under graviditet og risiko for alvorlige medfødte misdannelser.
The published epidemiological studies conducted in different countries on the safety of metoclopramide use during pregnancy consistently showed the absence of association between exposure during pregnancy and risk of major congenital malformations.
Risiciene øges ved anvendelse af høje doser eller ved langvarig behandling, og navnlig for ekstrapyramidale symptomer er risikoen for børn større end for voksne,
The risks are increased when using high doses or during longterm treatment, and in particular for extrapyramidal symptoms the risk is higher in children than in adults.
Ældre synes ved lang tids behandling at være særlig udsat for at udvikle tardiv dyskinesi, som i nogle tilfælde kan være irreversibel.
The elderly appear to be at particular risk of developing tardive dyskinesia following long-term treatment, which in some cases may be irreversible.
Manifest nyresvigt er defineret som ClCr < 15 ml/min, hvorfor dette afskæringspunkt bør indgå i alle doseringsanbefalinger.
Established renal failure is defined as ClCr < 15 ml/min, therefore this cut-off should be included in any dosing recommendations.
Data vedrørende sikkerheden synes imidlertid at vise, at methæmoglobinæmi næsten udelukkende forekommer hos børn, og at børn også har højere risiko for alvorlige neurologiske bivirkninger.
However the safety data seems to indicate that methaemoglobinaemia occurs almost exclusively in children, and that children are also at higher risk of serious neurological adverse reactions.
En oversigtsartikel af Lee et al. giver en dækkende sammenfatning af evidensen for virkningen ved diabetisk gastroparese.
The review by Lee et al. provides a complete overview of the evidence of efficacy in diabetic gastroparesis.
Det har derudover egenskaber som serotoninreceptor- (5-HT3-) antagonist.
It also has serotonin-receptor (5-HT3) antagonist properties.
Suppositorier
Suppositories
Udvalget fandt derfor, at den foreliggende evidens ikke støtter antagelsen om, at orale flydende formuleringer har hurtigere indsættende virkning end tabletter.
Therefore, the Committee considered that the available evidence does not support the assumption that oral liquid formulations have a faster onset of action than tablets.
Vedrørende indikationerne gastrointestinale motilitetsforstyrrelser, herunder gastroparese og gastroøsofageal reflukssygdom og dyspepsi, bemærkede udvalget, at de i det væsentlige er kroniske tilstande, der ofte kræver langvarig behandling.
For the indications gastrointestinal motility disorders including gastroparesis and gastroesophageal reflux disease and dyspepsia, the Committee noted that these are essentially chronic conditions for which long term use is often required.
Metoclopramid udskilles i modermælk, og skønt de foreliggende data ikke giver grund til betænkelighed, kan påvirkning af brystbarnet ikke udelukkes.
Metoclopramide is excreted in breast milk, and although the available data does no raise concerns, effects in the breast fed infant cannot be excluded.
Benefit/risk-forhold
Benefit-risk balance
En pædiatrisk arbejdsdelingsprocedure i henhold til artikel 45 i forordning (EF) nr. 1901/20061 til vurdering af oplysninger fra pædiatriske undersøgelser med metoclopramid blev afsluttet i 2010 med en anbefaling af, at medlemsstaterne indførte følgende ændringer i produktoplysningerne:
A paediatric worksharing procedure under Article 45 of Regulation (EC) No 1901/20061 to assess information from paediatric studies with metoclopramide has been concluded in 2010 with a recommendation that Member States should introduce the following changes to the product information:
Udvalget overvejede forslaget fra en markedsføringstilladelsesindehaver om eksplicit at begrænse intravenøs administration til centre, der råder over genoplivningsudstyr, men bemærkede, at sådant udstyr i forvejen forefindes på de fleste behandlingssteder, hvor der gives intravenøse lægemidler.
The Committee considered the proposal by one MAH to explicitly restrict intravenous administration to locations where resuscitation equipment is available, but noted that most places where intravenous drugs are administrated will already have such equipment.
En stor del af de foreliggende data er udledt af undersøgelser med nyere midler såsom 5-HT3-receptorantagonister og giver derfor ikke altid mulighed for en endelig konklusion om virkningen af metoclopramid på grund af manglende sammenligning med placebo.
Much of the available data is derived from trials designed to investigate newer agents such as the 5-HT3 receptor antagonists, and therefore do not always allow for a definite conclusion of the effect of metoclopramide due to the absence of a comparison to placebo.
Dette behandlingsalternativ kan være særlig relevant på grund af af sammenhængen mellem langvarig anvendelse af 5-HT3-receptorantagonister og bivirkninger i form af konstipation og hovedpine, som kan være svære og dårligt tolererede.
This therapeutic alternative may be of particular relevance due to the association between prolonged use of 5-HT3 receptor antagonists and adverse effects of constipation and headache, which may be severe and poorly tolerated.
Det dispenseres som en række forskellige lægemiddelformer (f.eks. tablet, depottablet, oral opløsning, suppositorium, injektionsvæske).
It is available in a variety of pharmaceutical forms (e.g. tablet, prolonged-release tablet, oral solution, suppository, solution for injection).
• udvalget bemærkede, at de foreliggende data ikke underbygger klinisk betydningsfuld virkning ved indikationer, der kræver langvarig anvendelse (“gastrointestinale motilitetsforstyrrelser, herunder gastroparese” og “gastroøsofageal reflukssygdom og dyspepsi”) eller ved indikationen “adjuvans til kirurgiske og radiologiske procedurer”,
• The Committee noted that the available data do not support clinically significant efficacy for the indications which require long term use (‘gastrointestinal motility disorders including gastroparesis', ‘gastroesophageal reflux disease and dyspepsia') and for the indication ‘adjuvant to surgical and radiological procedures'.
• udvalget tog i betragtning, at risikoen for alvorlige neurologiske bivirkninger kan minimeres ved at anvende lavere doser af metoclopramid og begrænse behandlingsvarigheden.
• The Committee considered that the risk of serious neurological adverse events can be minimised by using lower doses of metoclopramide and limiting treatment duration.
Desuden tyder dataene på, at bivirkningsbelastningen øges med dosis.
In addition, data is indicative that the burden of adverse reactions is increased with dose.
Dette problem kan skyldes, at doseringen er unøjagtig eller ikke reproducerbar, uklar information om doseringen og muligvis vanskelighed ved at måle og administrere den korrekte dosis, navnlig af formuleringer med høj koncentration og med utilstrækkeligt validerede doseringsanordninger.
This may be due to an issue of dose accuracy and reproducibility, unclear information on dosing and possibly difficulties measuring and administering the correct dose, particularly with high concentration formulations and poorly validated devices.
I betragtning af, at den anbefalede dosering er 10 mg tre gange dagligt, og at denne lægemiddelform ikke giver mulighed for dosisjustering, fandt udvalget benefit/risk-forholdet for suppositorier i styrken 20 mg negativt.
Considering the recommendation for posology to be defined as 10mg three times a day and the fact that this pharmaceutical form does not allow for adjustment of dose, the Committee considered that the benefit-risk balance of the suppositories dosed at 20mg is negative.
Udvalget tog dog også anbefalingerne fra British National Formulary for children (BNFc) i betragtning, der er valideret i forhold til ny evidens, retningslinjer for bedste praksis og rådgivning fra et net af kliniske eksperter.
However, it also took into consideration the recommendations of the British National Formulary for children (BNFc), which has been validated against emerging evidence, best practice guidelines and advice from a network of clinical experts.
Desuden kan virkningen være hurtigere indsættende med opløsningen end med tabletterne, da tabletterne først skal opløses i mavetarmkanalen.
Also, the onset of action may be faster with the solution in comparison to that of tablets, as tablets have first to be dissolved in the gastrointestinal tract.
Hvis der indføres tiltag til sikring af nøjagtig dosering og mindskelse af risikoen for overdosering, er orale flydende formuleringer imidlertid fortsat et vigtigt og velegnet alternativ til anvendelse hos den pædiatriske population.
If however risk minimisation measures are put in place to allow accurate dosing and address the risk of overdose, oral liquid formulations remain an important and suitable alternative for the paediatric population.
For at minimere risikoen for alvorlige neurologiske bivirkninger såsom akutte ekstrapyramidale symptomer og irreversibel tardiv dyskinesi bør dosis derfor begrænses til den mindste effektive dosis, der for voksne anses at være 10 mg tre gange dagligt.
Therefore, in order to minimise the risk of serious neurological adverse reactions such as acute extrapyramidal symptoms and irreversible tardive dyskinesia, the dose should be restricted to the minimum effective dose, which for adults is considered to be 10 mg three times daily.
En anordning såsom en oral sprøjte med målestreger kan være endnu mere bekvem i brug end at tælle dråber og sikrer nøjagtig og reproducerbar dosering i enhver situation, herunder reduceret dosis ved nedsat nyre- eller leverfunktion.
Using a device such as a graduated oral syringe may even be more convenient than counting drops and it ensures accurate and reproducible dosing in any situation, including when doses are reduced due to renal or hepatic impairment.
Det bemærkes endvidere, at der til denne indikation findes andre anerkendte midler, herunder protonpumpehæmmere og H2-receptorantagonister, for hvilke der er påvist et klart positivt benefit/risk-forhold ved akut og kronisk anvendelse.
It is also noted that there are other well-established agents available for this indication, including proton pump inhibitors and H2 receptor antagonists, for which a positive benefit-risk balance has been clearly demonstrated for acute and chronic use.
Der findes begrænsede data om virkningen af orale flydende formuleringer sammenlignet med tabletter.
Limited data exists on the onset of action of oral liquid formulations in comparison with tablets.
• Orale flydende formuleringer til anvendelse hos børn skal være forsynet med en egnet doseringsenhed (f.eks. en oral sprøjte med målestreger) for at sikre en nøjagtigt afmålt dosis og undgå accidentel overdosering.
• Oral liquid formulations intended to be used in children must be supplied with an appropriate measuring device (e.g. graduated oral syringe) to ensure accurate measuring of the dose and avoid accidental overdosing.
Ud over den neurologiske risiko er der risiko for kardiovaskulære bivirkninger, herunder sjældne, men potentielt alvorlige reaktioner som bradykardi, atrioventrikulært blok og hjertestop, der hovedsagelig beskrives i forbindelse med intravenøse formuleringer.
In addition to the neurological risk, there is also a risk of occurrence of cardiovascular adverse events including rare but potentially serious reactions such as bradycardia, atrioventricular block, cardiac arrest, mainly reported with the formulations for intravenous use.
• Indførelse af særlige advarsler og forsigtighedsregler, hovedsagelig vedrørende ekstrapyramidale bivirkninger
• Inclusion of specific warnings and precautions, mainly regarding the extrapyramidal adverse events.
Det bemærkes, at oversigten udarbejdet af Jantunen et al. beskriver de anvendte lave doser af metoclopramid (20-80 mg) som “utilstrækkelige” og konkluderer, at dette muligvis ikke er velegnet som sammenligningsstof til 5-HT3-receptorantagonister.
Of note, the review by Jantunen et al. describes the low metoclopramide doses used (20-80mg) as ‘inadequate' and concludes that this may not be an appropriate comparator for 5-HT3 receptor antagonists.
Der er ikke forelagt data til dokumentation af virkningen af metoclopramid i den nødvendige behandlingstid, men der er evidens for, at ovennævnte risici øges ved langvarig behandling.
There is no data submitted to support the efficacy of metoclopramide in the required treatment duration, but there is evidence that the above mentioned risks are increased with prolonged treatment.
• udvalget vurderede samtlige forelagte data om virkningen og sikkerheden af metoclopramid,
• The Committee considered the totality of the data submitted in support of the efficacy and safety of metoclopramide.
Heraf fremgår, at doseringens nøjagtighed og reproducerbarhed er et problem navnlig ved formuleringer med høj koncentration og i det mindste delvis kan forklare indberetningerne om accidentel overdosering hos den pædiatriske population.
This raises an issue of dose accuracy and reproducibility, particularly with high concentration formulations, and may explain at least partially the reason behind the reports of accidental overdose in the paediatric population.
o ikke er positivt til “forstyrrelser i den gastrointestinale motilitet, herunder gastroparese”
o Is not favourable for ‘gastrointestinal motility disorders, including gastroparesis'
Doser, administrationsveje og behandlingsvarigheder for metoclopramid i disse undersøgelser er ikke altid overensstemmende, og der blev kun fundet én særlig dosisfastsættelsesundersøgelse (ved postoperativ kvalme og opkastning).
The doses, routes of administration and treatment durations of metoclopramide used in these studies are not always consistent, and only one specific dose-finding study was identified (in PONV).
For indikationen adjuvans til kirurgiske og radiologiske procedurer findes der kun meget begrænsede data om virkning, og de eksisterende data er ikke samstemmende.
For the indication adjuvant to surgical and radiological procedures, very limited efficacy data exists, and the existing data is not consistent.
Skønt der i nogle tilfælde er godkendt et højdosisregime (2-10 mg/kg/dag) til forebyggelse af akut stråleterapiinduceret kvalme og opkastning, er der også udført undersøgelser med en dosering på 10 mg tre gange dagligt, og virkningen af denne dosering bliver ikke betvivlet.
While in some cases a high dose regimen (2-10mg/kg/day) is approved for prevention of acute RINV, studies have been conducted using 10 mg three times a day and the efficacy of this posology is not questioned.
Både gastroøsofagealt reflukssygdom og dyspepsi kan være kroniske sygdomme, hvorfor de eksisterende data ikke kan anses for fyldestgørende at underbygge anvendelsen ved disse indikationer.
Both gastroesophageal reflux disease and dyspepsia may be chronic diseases, and therefore existing data cannot be considered sufficient to support the use in these indications.
Gastrointestinale motilitetsforstyrrelser
Gastrointestinal motility disorders
Begrundelse for inddragelse af markedsføringstilladelsen/ændring af betingelserne for markedsføringstilladelsen
Grounds for the revocation / variation to the terms of the marketing authorisation
Efter gennemgang af de forelagte data finder CHMP, at der foruden ændringer af produktinformationen med henblik på anvendelse af mindste effektive dosis og begrænset behandlingsvarighed er behov for følgende tiltag for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af lægemidlet:
The CHMP, having considered the data submitted, is of the opinion that in addition to product information amendments which include the use of the minimum effective dose and the limitation of treatment duration, the following risk minimisation activities are necessary for the safe and effective use of the medicinal product:
Som nævnt er der ingen evidens for, at doser over 10 mg resulterer i større virkning.
As previously described, there is no evidence that doses above 10mg result in higher efficacy.
De vurderede undersøgelser synes at vise, at metoclopramid reducerer den gastriske passagetid, men dette resulterede ikke i et klinisk meningsfyldt udfald (den tid, der medgår til at udføre undersøgelsen).
The studies assessed seem to indicate that metoclopramide reduces gastric transit time, but this did not translate into a clinically meaningful outcome (time taken to complete the examination).
Metoclopramid har længe været optaget i British National Formulary for children (BNFc), der er blevet valideret med ny evidens, retningslinjer for bedste praksis og rådgivning fra et net af kliniske eksperter.
Metoclopramide has long been included in the British National Formulary for children (BNFc), which has been validated against emerging evidence, best practice guidelines and advice from a network of clinical experts.
Den foreliggende evidens fra små enkeltdosisundersøgelser tyder på, at clearance af metoclopramid er væsentligt nedsat hos patienter med levercirrose.
The available evidence from small single dose studies suggests that metoclopramide clearance is substantially reduced in patients with hepatic cirrhosis.
I sin udtalelse fra juli 2013 anbefalede CHMP desuden, at orale flydende formuleringer leveres med en egnet doseringsanordning såsom en oral sprøjte med målestreger.
In its July 2013 opinion, the CHMP also recommended that oral liquid formulations be supplied with an appropriate measuring device such as a graduated oral syringe.
Udvalget tog desuden i betragtning, at risikoen for accidentel overdosering og tilknyttede bivirkninger hos børn kan mindskes ved begrænsning af den maksimale koncentration af orale flydende formuleringer,
The Committee also considered that the risk of unintentional overdose and associated adverse events in children can be lowered by limiting the maximum concentration of oral liquid formulations.
Sådanne begrænsede og usammenhængende data giver ikke mulighed for en positiv konklusion om virkningen af metoclopramid ved denne indikation.
On the basis of such limited and inconsistent data, it is not possible to conclude positively on the efficacy of metoclopramide in this indication.
I sin begrundelse for fornyet overvejelse hævdede indehaveren af markedsføringstilladelsen desuden, at det ved kvalme er lettere at indtage dråber end tabletter.
In its grounds for re-examination, the MAH also argued that in case of nausea drops are easier to swallow than tablets.
De fleste tilfælde af accidentel overdosering fandt sted hos børn ved anvendelse af flydende orale formuleringer med høj koncentration.
The majority of cases of accidental overdose occurred in children and involve the use of high concentration oral liquid formulations.
Det konstateres, at der i de fleste af tilfældene er anvendt flydende orale formuleringer med høj koncentration, der er godkendt som en række forskellige formuleringer (orale dråber, oral opløsning, syrup) med meget forskellig koncentration og en række forskellige administrationsanordninger.
It is noted that the majority of cases involves the use of high concentration oral liquid formulations, which are currently approved under a number of different formulations (oral drops, oral solution, syrup) with very different concentrations and a range of administration devices.