natgillin/translations-raw huggingface dataset:
På baggrund af dataene fra STRATIFY-2-studiet vedrørende antistof-indeks-stabilitet bør anbefalingen fastholdes.
Based on the data on antibody index stability from STRATIFY-2 the recommendation should be maintained.
Siden natalizumab blev godkendt til markedsføring, er tre primære risikofaktorer for PML blevet identificeret:
Since the auhtorisation of natalizumab, three main risk factors for PML have been identified:
PRAC har vedtaget en revideret version af risikostyringsplanen, der indeholder de ændringer, som blev aftalt i løbet af proceduren.
The PRAC adopted a revised version of the Risk Management Plan (RMP) reflecting the amendments agreed during the procedure.
Diagnosticering af PML før udvikling af kliniske symptomer
Diagnosis of PML before development of clinical symptoms
Derudover er advarselskortet til patienterne og formularerne til behandlingsiværksættelse og -fortsættelse også blevet opdateret, og der introduceres en ny formular til behandlingsseponering.
In addition, the patient alert card and the treatment initiation and continuation forms are also updated, and a new treatment discontinuation form is introduced.
Tysabri (natalizumab) blev godkendt i EU den 27. juni 2006, og det er i øjeblikket indiceret som sygdomsmodificerende enkeltstofbehandling af højaktiv recidiverende remitterende multipel sklerose.
Tysabri (natalizumab) was approved in the EU on 27 June 2006 and is currently indicated as single disease modifying therapy in highly active relapsing remitting multiple sclerosis (MS).
I alt 566 tilfælde af PML er rapporteret verden over pr. 4. juni 2015, hvoraf 133 patienter er døde (svarende til 23,5 % af patienterne med PML).
A total of 566 PML cases have been reported globally as of 04 June 2015, of which 133 patients died (23.5 % 0f PML patients).
Det er imidlertid uklart, om det er muligt at identificere et enkelt cut-punkt i indekset inden for intervallet af vurderede indeksgrænser, som kan give et optimalt klinisk grundlag for behandlingsbeslutninger.
However, it is unclear whether a single index cut-point can be identified within the range of index thresholds assessed that will provide optimal clinical utility in terms of treatment decisions.
Der er i stigende grad evidens for, at T2-FLAIR er den mest følsomme sekvens til detektion af PML.
Increasing evidence indicates that T2-FLAIR is the most sensitive sequence for detecting PML.
Alle tilfælde af PML hos patienter, der var i behandling med natalizumab, forekom inden for 6 måneder efter sidste infusion.
All PML cases in patients who had received natalizumab occurred within 6 months of the last infusion.
Nylige bestræbelser på at identificere potentielle biomarkører er lovende, men har endnu ikke medført identificering af nye markører, der kan anvendes i klinisk praksis til at forbedre den eksisterende stratificering af PML-risikoen.
Recent efforts to identify potential biomarkers are promising but have not resulted, to date, in the identification of new markers that can be used in clinical practice to enhance the existing PML risk stratification.
Hos patienter med immunsupprimerende behandling i anamnesen, blev der ikke observeret nogen signifikant forskel i det mediane indeks mellem PML-patienter og ikke-PML-patienter.
For patients with prior immunosuppressant treatment, no significant difference was observed in median index between non-PML and PML patients.
I betragtning af de data fra den virkelige verden, som UNILABS har leveret for fire EU-lande, og som viser, at den øvre årlige frekvens af serostatusændring (negativ til positiv) kan være helt op til 16 %, er der behov for at opdatere den årlige frekvens af serostatusændring i lægeinformationen og behandlingsvejledningen.
Considering real world data from UNILABS from four EU countries showing that the upper annual serostatus change rate can be as high as 16%, the annual (negative to positive) serostatus change rate in the Physician Information and Management Guidelines needs to be updated.
Den kortere tid til diagnosticering for asymptomatiske patienter sammenlignet med symptomatiske patienter kan have muliggjort tidligere rekonstituering af immunsystemet efter seponering af natalizumab.
The shorter time to diagnosis of asymptomatic patients compared with symptomatic patients may have enabled earlier immune reconstitution following discontinuation of natalizumab.
Hos 62 PML-patienter (10,9 %) er der observeret asymptomatisk debut.
In sixty-two PML patients (10.9%) asymptomatic onset PML has been reported.
PRAC anerkender behovet for at ændre lægeinformationen og behandlingsvejledningen og foretage tilsvarende opdateringer af de relevante dele af undervisningsmaterialet.
The PRAC agreed on the need to amend the physician information and management guideline and updated the key elements of the educational material accordingly.
Udvikling af PML hos patienter med multipel sklerose har en alvorlig indvirkning på prognosen, da det medfører døden hos ca. 20 % af patienterne eller alvorlig invalidering hos 40 % af de patienter, der overlever.
The onset of PML in MS has serious prognostic implications, as it leads to death in about 20% of patients or to serious disability in 40% of survivors.
Med hensyn til udfald er det vigtigt at bemærke, at asymptomatiske patienter lod til at blive mindre invaliderede over tid og havde højere overlevelsesrater end symptomatiske patienter (95 % vs. 74 %).
Most importantly, in terms of outcomes, asymptomatic patients appeared to have less accrual of disability over time and higher survival rates compared with symptomatic patients (95% vs. 74%).
Supplerende fremstillinger af PML-risikoen på grundlag af forskellige metoder kan komplementere oplysningerne inden for den nuværende algoritme og kan bidrage med yderligere information til lægerne, når de skal drøfte benefit/risk-forholdet med deres patienter.
Supplemental presentations of PML risk using different methodologies may be complementary to the information within the current algorithm and will provide additional information to physicians as they engage in benefit/risk discussions with their patients.
Inklusion af en KaplanMeier-analyse af PML-risikoen sammen med algoritmen vil navnlig gøre det muligt at præsentere den kumulative risiko for PML over tid.
In particular, the inclusion of a KaplanMeier analysis of PML risk alongside the algorithm would allow to present cumulative risk of PML over time.
Asymptomatiske PML-tilfælde blev identificeret via rutinemæssig MR-scanning.
Asymptomatic PML cases were identified via routine MRI.
Biomarkører for PML-udvikling
Biomarkers for PML development
Natalizumab er et humaniseret monoklonalt antistof, der er rettet mod α-kæden i α4β1adhæsionsmolekylet.
Natalizumab is a humanized monoclonal antibody targeting the α-chain of the α4β1 adhesion molecule.
Det er vigtigt at opdatere indlægssedlen med risikoen for PML i op til 6 måneder efter seponering af Tysabri.
It is important to update the package leaflet concerning the risk of PML up to 6 months following Tysabri discontinuation.
• tidligere immunsupprimerende behandling.
• a history of immunosuppressive therapy.
Natalizumab er forbundet med udvikling af progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), der skyldes John Cunningham-virus (JCV).
Natalizumab is associated with the onset of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), which is caused by John Cunningham Virus (JCV).
Den videnskabelige evidens for progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) hos patienter i behandling med Tysabri vokser hurtigt.
Scientific evidence on progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) in patients treated with Tysabri is rapidly growing.
Den aktuelt tilgængelige evidens tyder på, at risikoen for PML er lav ved et indeks lig med eller lavere end 0,9 (og lavere end tidligere estimeret) og stiger væsentligt over 1,5 for patienter, som er blevet behandlet med Tysabri i mere end to år.
Currently available evidence suggests that the risk of PML is low at an index equal to or below 0.9 (and lower than previously estimated) and increases substantially above 1.5 for patients who have been on treatment with Tysabri for longer than 2 years.
Derfor skal undervisningsmaterialet omfatte relevant vejledning, og andre redskaber til deling af MR-billeder (f.eks. webbaserede) og høring af andre eksperter kan også overvejes.
Thus, adequate guidance needs to be provided in the educational materials, and other tools may also be explored (e.g. web-based) for sharing MRIs and consultation of additional expertise.
Disse fund understøtter den aktuelle anbefaling i produktresuméet om, at lægerne fortsat skal være opmærksomme på tegn og symptomer på PML i ca. 6 måneder efter seponering af natalizumab, og at den samme monitoreringsstrategi skal anvendes i op til 6 måneder efter seponering.
These findings support the current SmPC recommendation that physicians should remain vigilant for signs and symptoms of PML for approximately 6 months after natalizumab discontinuation, and that the same monitoring strategy should apply for up to 6 months after discontinuation.
Hos patienter behandlet i mere end to år er risikoen for PML lav ved indeksværdier på 0,9 eller derunder, og den stiger signifikant ved værdier over 1,5.
In patients treated for longer than 2 years, the risk of PML is low at index values of 0.9 or less, and increases substantially at values above 1.5.
• PRAC har gennemgået alle de data vedrørende risikoen for progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), som indehaveren af markedsføringstilladelsen for Tysabri har lagt frem, såvel som de øvrige data, der er gjort tilgængelige i løbet af proceduren, samt de holdninger, der er blevet fremlagt af den videnskabelige rådgivende gruppe inden for neurologi.
• The PRAC reviewed all data presented by the MAH on the risk of PML in association with Tysabri, as well as other data made available during the procedure and the views expressed by the neurology scientific advisory group.
Der synes at herske enighed blandt eksperterne om, at rutinemæssig MR-screening for formodede PML-læsioner kan udføres uden brug af gadolinium-kontrast.
There seems to be consensus among experts that routine MRI screening for suspected PML lesions can be conducted without gadolinium-enhancement.
• PRAC anbefaler som konsekvens heraf, at hyppigere MR-screening for PML (f.eks. hver 3.6. måned) med anvendelse af en forkortet MRI-protokol bør overvejes hos patienter med høj risiko for udvikling af PML.
• As a consequence, the PRAC recommended that more frequent MRI screening for PML (e.g. every 3-6 months) using an abbreviated MRI protocol should be considered in patients at higher risk of development of PML.
Derudover er det nødvendigt at tydeliggøre, at patienter, der på et givet tidspunkt testes positive for anti-JCV-antistoffer, bør anses for at have en øget risiko for PML, uanset resultatet af tidligere eller efterfølgende antistof-test.
In addition, it needs to be clarified that patients who test anti-JCV antibody positive at any time should be considered to beat an increased risk of PML, independent of any prior or subsequent antibody test result.
Den kliniske præsentation af natalizumabrelateret PML anses for at være den samme som ved klassisk PML og består af kognitive forstyrrelser hos mere end halvdelen af patienterne samt motoriske symptomer, ataksi, synsnerveforstyrrelser og dysfasi eller agnosi i mere end 40 % af tilfældene.
The clinical presentation of natalizumab-associated PML is considered not distinct from classical PML, and consists in cognitive disorders in more than half of the patients together with motor symptoms, ataxia, neurovisual disturbances, and dysphasia or agnosia in more than 40% of cases.
• PRAC konkluderer, at PML, der er klinisk asymptomatisk ved diagnosticeringen, oftere fremstår som lokaliseret sygdom på MR-scanninger og har en højere overlevelsesrate med bedre klinisk udfald end symptomatisk PML.
• The PRAC concluded that PML which is clinically asymptomatic at diagnosis represents more frequently localised disease in MRI, with a higher survival rate and better clinical outcome as compared to symptomatic PML.
Det anbefales i øjeblikket, at patienter, som er anti-JCV-antistof-negative, bør testes for serokonvertering to gange om året.
Currently it is recommended that patients who are anti-JCV antibody negative should be tested for seroconversion twice yearly.
Selvom patienter med asymptomatisk PML generelt set havde samme kliniske baseline-karakteristika som symptomatiske patienter, havde en højere andel af de asymptomatiske patienter en mere lokaliseret sygdom (64 % havde PML i én hjernelap) på MRbilleder på diagnosticeringstidspunktet sammenholdt med symptomatiske PML-patienter (36 %).
Although asymptomatic PML patients had generally similar baseline clinical characteristics compared with symptomatic patients, a higher proportion of asymptomatic patients presented with more localized disease (64% unilobar PML) on Magnetic Resonance Image (MRI) at the time of diagnosis compared to symptomatic PML patients (36%).
Udvikling af PML efter seponering af natalizumab
PML development after discontinuation of natalizumab
Formodningen om, at 55 % af patienterne i den samlede natalizumab-behandlede population, der anvendes i beregningerne af risikoalgoritmen for PML, har en positiv serostatus, er fortsat acceptabel.
The assumption of 55% positive serostatus for the overall natalizumab-treated population utilized in the PML risk algorithm calculations remains acceptable.
Algoritmen for risikostratificering i undervisningsmaterialet vil blive revideret, så den tager højde for de aktuelle estimater fra en samlet studiekohorte (STRATIFY-2-, TOP-, TYGRIS- og STRATAstudierne) af natalizumab-behandlede patienter og for anti-JCV-antistof-indekset.
The risk stratification algorithm in the educational material will be revised to include current estimates derived from a pooled study cohort (STRATIFY-2, TOP, TYGRIS and STRATA studies) of natalizumab-treated patients, and to incorporate anti-JCV antibody index.
På trods af begrænsninger i den aktuelt tilgængelige evidens, herunder det begrænsede antal tilfælde, mangel på oplysninger om hyppigheden af MR-scanning af PML-patienter og hyppigheden af falsk-positive og falsk-negative svar ved MR-screeninger, kan især patienter med høj risiko for PML have gavn af hyppigere MR-scanninger, fordi regelmæssige MR-scanninger af hjernen formentlig kan medføre tidligere diagnosticering af PML, endnu inden symptomerne debuterer, og deraf følgende bedre udfald.
In spite of limitations of the currently available evidence such as small numbers, lack of information about MRI frequency in PML patients, false positive and false negative rate of MRI screenings, patients with a high risk for PML development may in particular benefit from more frequent MRIs because periodic brain MRI are likely to provide earlier detection of PML, even before symptoms develop, and subsequently better outcomes.
• Udvalget har taget højde for proceduren i artikel 20 i forordning (EF) nr. 726/2004, som Europa-Kommissionen har indledt, for så vidt angår Tysabri (natalizumab).
• The PRAC considered Tysabri (natalizumab) in the procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004, initiated by the European Commission
Diffusionsvægtet billeddiagnostik er yderst følsomt med hensyn til at afbilde akut demyelinisering og kan også bidrage til differentiering af akutte PMLlæsioner fra kroniske og subakutte demyeliniserende PML-læsioner.
Diffusion -weighted imaging is highly sensitive for depicting acute demyelinisation and can also aid differentiation of acute PML lesions from chronic and subacute demyelinating PML lesions.
• tilstedeværelse af JCV-specifikke antistoffer
• the presence of JCV-specific antibodies,
Der er fremkommet nye oplysninger på tre vigtige områder: risikoestimater, diagnosticering af PML før debut af kliniske symptomer og anti-JC-virusantistoffer.
New information has become available on three key issues: risk estimates; the diagnosis of PML before the development of clinical symptoms; and anti-JC virus antibodies.
Publicerede data tyder på, at patienter, der anses for at have en høj risiko for udvikling af PML, og som får natalizumab i mere end 2 år, kan have gavn af hyppigere MR-screening, f.eks. hver 3.-6. måned.
Published data suggest that patients considered as having a high risk for PML development and who continue natalizumab treatment beyond 2 years of treatment may benefit from more frequent MRI screening e.g. every 3 to 6 months.
Derfor er der iværksat en række risikominimerende foranstaltninger for Tysabri, hvad angår PML.
Therefore a number of risk minimisation measures in relation to PML are in place for Tysabri.
Disse data bekræfter tidligere observationer, der tyder på, at tidlig diagnosticering af PML er kritisk med henblik på at begrænse graden af hjerneskade, før immunrekonstitution kan opnås, og de understreger behovet for at iværksætte strategier for så tidligt som muligt at identificere mulige tilfælde af PML så tidligt som muligt og helst før udvikling af kliniske symptomer.
These data confirm previous observations that early PML diagnosis is critical in limiting the degree of permanent brain damage before immune reconstitution can be achieved, and reinforces the need to put in place strategies for the earliest possible identification of potential PML cases, if possible before the development of clinical symptoms of PML.
Estimering af risikoen for PML
PML risk estimation
MR-scanning anses for at være en følsom metode til at opdage selv små og asymptomatiske PML-læsioner.
MRI is considered to be a sensitive method to identify even small and asymptomatic PML lesions.
Det anerkendes, at der er behov for en høj grad af ekspertise for at kunne opdage små og asymptomatiske PML-læsioner ved hjælp af MR-scanning.
It is acknowledged that high expertise is necessary to identify small and asymptomatic PML lesions via MRI.
I betragtning af den dystre diagnose, som PML er, er det nødvendigt at have et højt overvågningsniveau og en lav grænse for iværksættelse af selv invasive diagnostiske indgreb samt tiltag som MR-scanning med henblik på at kontrollere patienter med høj risiko for udvikling af PML.
Considering the dire diagnosis of PML a high level of vigilance and a low threshold even for invasive diagnostic measures and interventions such as MRI is warranted for managing patients with high risk for PML development.
De tilgængelige data tyder på, at anti-JCV-antistof-indekset er korreleret med risikoen for PML hos anti-JCV-antistof-positive patienter uden tidligere brug af immunsupprimerende midler.
Available data to date suggest that anti-JCV antibody index is correlated with the risk of PML in anti-JCV antibody positive patients with no prior immunosuppressant use.
Derudover bør patienter, der ikke tidligere er blevet behandlet med immunsupprimerende midler, og som har et lavt antistof-indeks, også testes hver 6. måned, hvis de behandles i mere end to år.
In addition patients without prior immunosuppressant use and a low antibody index should also be tested every 6 months if they are treated beyond 2 years.
For patienter, der ikke tidligere er blevet behandlet med immunsupprimerende midler, og som har et højt anti-JCV-antistof-indeks, er yderligere antistof-test ikke påkrævet, idet hyppigere MRscreening bør overvejes, hvis natalizumab-behandlingen fortsætter i mere end to år.
For patients without prior immunosuppressant use and with high anti-JCV antibody index, no further antibody testing is required, as more frequent MRI screening should be considered if natalizumab treatment is continued for more than 2 years.
For natalizumab-behandlede patienter med multipel sklerose, som har en høj risiko for PML, anbefales MR-screening af hjernen med anvendelse af en protokol, der omfatter FLAIR ("fluid-attenuated inversion recovery"), T2-vægtet og diffusionsvægtet billeddiagnostik.
For natalizumab-treated patients with MS, who are at high risk of PML, brain MRI screening using a protocol that includes FLAIR (fluidattenuated inversion recovery), T2-weighted and diffusion -weighted imaging is recommended.
Hos patienter med MR-påviste læsioner, der indikerer PML, bør MR-protokollen udvides til at omfatte kontrastforstærket T1vægtet billeddiagnostik med henblik på at opdage inflammatoriske tegn og muligt sammenfald af PML og PML-IRIS ("Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome"), især under opfølgningen.
In patients with MRI lesions suggestive for PML, the MRI protocol should be extended to include contrast-enhanced T1-weighted imaging to detect inflammatory features and the possible coincidence of PML and PML-IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome), particularly during follow up.
CHMP anbefaler derfor, at betingelserne for markedsføringstilladelserne for Tysabri ændres.
Therefore the CHMP recommends the variation to the terms of the marketing authorisations for Tysabri.
Et udkast til den opdaterede lægeinformation og behandlingsvejledning er indeholdt i et bilag til risikostyringsplanen.
A mock-up of the updated physician information and management guideline can be found annexed to the RMP.
• PRAC anbefaler, at patienter med et lavt anti-JCV-antistof-indeks, som ikke tidligere er blevet behandlet med immunsupprimerende midler, bør testes hver 6. måned efter 2 års behandling.
• The PRAC recommended that patients with low anti-JCV antibody index who have not received prior immunosuppressant therapy should be retested every six months once they reach the 2-year treatment point.
• PRAC konkluderer også, at niveauet af anti-JCV-antistof-respons (indeks) hos patienter, der ikke tidligere er blevet behandlet med immunsupprimerende midler, og som er testet positive for anti-JCV-antistof, har betydning for risikoen for udvikling af PML.
• The PRAC also concluded that, in patients who have not received prior immunosuppressant therapy and are anti-JCV antibody positive, the level of anti-JCV antibody response (index) is associated with risk of developing PML.
Test for anti-JCV-antistoffer
Anti-JCV antibody testing
PRAC anbefaler derfor, at betingelserne for markedsføringstilladelserne for Tysabri ændres.
The Committee, as a consequence, recommended the variation to the terms of the marketing authorisation for Tysabri.
På grundlag af ovenstående konkluderer PRAC, at benefit/risk-forholdet for Tysabri fortsat er positivt under forudsætning af, at de nedenstående ændringer indføres i produktinformationen, og at der træffes yderligere risikominimerende foranstaltninger som beskrevet nedenfor.
In view of all of the above, the PRAC concluded that the benefit-risk balance of Tysabri remains favourable subject to amendments to the product information and additional risk minimisation measures as described below.
CHMP finder følgelig, at benefit/risk-forholdet for Tysabri fortsat er positivt under forudsætning af, at de nævnte ændringer indføres i produktinformationen.
The CHMP, as a consequence, considers that the benefit-risk balance of Tysabri remains favourable subject to the amendments to the product information described above.
Bestemmelse af hyppighed af MR-monitorering på grundlag af anti-JCV-antistof-indeks
Anti-JCV antibody index for guiding MRI monitoring frequency
Overordnet set var de positive serostatus-resultater ved anvendelse af første- og andengenerationstest ens. Andengenerationstest har ingen signifikant indvirkning på risikoestimaterne inden for algoritmen.
In general, the positive serostatus results using the first and second generation assays were similar.
På grundlag af ovenstående konkluderer PRAC, at benefit/risk-forholdet for Tysabri fortsat er positivt under forudsætning af, at de foreslåede ændringer indføres i produktinformationen, og at der træffes yderligere risikominimerende foranstaltninger.
In view of the above, the Committee considered that the benefit-risk balance of Tysabri remains favourable subject to the agreed amendments to the product information and additional risk minimisation measures.
ELISA-test for anti-JCV-antistoffer
Anti-JCV antibody ELISA
navnlig vedrørende risikoestimaterne for udvikling af PML hos Tysabri-behandlede patienter.
• The PRAC also considered it necessary to update the existing educational material, particularly in relation to the risk estimates for development of PML in Tysabri-treated patients.