natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Hvis dette gælder for dig, må du ikke tage Sebivo.
If this applies to you, do not take Sebivo.
Forberedelse af en 6 ml dosis af medicinen ved brug af den orale sprøjte
Preparing a 6 ml dose of medicine using the oral syringe
I så fald vil lægen gerne føre særlig tæt kontrol med din tilstand.
In this case your doctor will want to monitor you more closely.
Din læge vil muligvis bestille laboratorietests for at kontrollere din nyrefunktion før og under behandlingen.
Your doctor may order laboratory tests to check your kidneys are working properly before and during treatment.
Sebivo bruges til behandling af voksne med kronisk hepatitis B. Behandling med Sebivo skal kun overvejes, hvis det ikke er muligt eller hensigtsmæssigt at bruge et andet lægemiddel, for hvilket det er mindre sandsynligt, at hepatitis B-virus vil udvikle resistens over for.
Sebivo is used to treat adults with chronic hepatitis B. Starting treatment with Sebivo should only be considered when it is not possible or appropriate to use an alternative medicine to which the hepatitis B virus is less likely to develop resistance.
Litteratur viser, at eksponering for telbivudin i graviditetens andet og/eller tredje trimester er vist at reducere risicien for overførsel af HBV fra moder til nyfødt, hvis telbivudin gives sammen med hepatitis B immunglobulin og hepatitis B-vaccine.
Literature shows that exposure to telbivudine in the second and/or third trimester of pregnancy has been shown to reduce the risk of HBV transmission from mother to infant if telbivudine is given in addition to Hepatitis B immune globulin and Hepatitis B vaccine.
Hvis sekundær til andre sygdomme, var nogle tilfælde også associeret med pankreatitis, leversvigt/hepatisk steatose og nyresvigt.
When secondary to other conditions, some cases were also associated with pancreatitis, liver failure/hepatic steatosis and renal failure.
C-telbivudin til mennesker.
C-telbivudine in humans.
Hepatitis B forårsages af infektion med hepatitis B-virus, som mangedobles i leveren og forårsager leverskade.
Hepatitis B is caused by infection with the hepatitis B virus, which multiplies in the liver and causes liver damage.
Din læge vil holde øje med dit helbred og tage regelmæssige blodprøver for at tjekke din lever, efter du er holdt op med Sebivo-behandlingen, da din hepatitis B-infektion kan blive værre eller blive meget alvorlig efter behandlingen er ophørt.
Your doctor will monitor your health and do regular blood tests to check your liver after you stop treatment with Sebivo since your hepatitis B infection may get worse or become very serious after stopping treatment.
Tryk på samme tid ned (2a) og drej det børnesikrede låg (2b) mod venstre for at åbne flasken.
Simultaneously press down (2a) and turn the child resistant cap (2b) to the left to open the bottle.
Kaukasisk etnicitet var forbundet med lavere behandlingsrespons for begge antivirale midler anvendt i NV-02B-007 (GLOBE)-studiet; den kaukasiske patientpopulation var dog meget begrænset (n=98).
Caucasian ethnicity was associated with lower treatment response to both antiviral agents used in the NV-02B-007 (GLOBE) study; however the Caucasian patient population was very limited (n = 98).
Efter en gennemsnitlig opfølgningsperiode på 120 uger uden behandling, viste størstedelen af HBeAg-positive telbivudinbehandlede patienter vedvarende HBeAg tab (83,3 %; 25/30), og vedvarende HBeAg serokonvertering (79,2 %; 19/24).
After a median off-treatment follow-up period of 120 weeks, the majority of HBeAg-positive telbivudine treated-patients showed sustained HBeAg loss (83.3%; 25/30), and sustained HBeAg seroconversion (79.2%; 19/24).
NOAEL (no observed adverse effect level) for virkninger på fertilitet eller parringparametre var 250 mg/kg/dag, hvilket gav eksponeringsniveauer på 2,5 til 2,8 gange højere end de niveauer, der blev opnået hos mennesker med normal nyrefunktion ved den terapeutiske dosis.
The no observed adverse effect level (NOAEL) for effects on fertility or mating parameters amounted to 250 mg/kg/day, which provided exposure levels 2.5 to 2.8 times higher than those achieved in humans with normal renal function at the therapeutic dose.
Et klinisk studie, der undersøger kombinationen af telbivudin 600 mg daglig og pegyleret interferon alfa-2a, 180 mikrogram én gang ugentlig ved subkutan administration indikerer, at kombinationen er forbundet med en øget risiko for at udvikle perifer neuropati.
A clinical trial investigating the combination of telbivudine, 600 mg daily, with pegylated interferon alfa-2a, 180 micrograms once weekly by subcutaneous administration, indicates that this combination is associated with an increased risk of developing peripheral neuropathy.
Telbivudin bør ikke bruges sammen med lamivudin, da det behandlingsrespons, der blev observeret for kombinationsterapi med telbivudin og lamivudin i et fase II-studie, var lavere end med telbivudin alene.
Telbivudine is not recommended to be used with lamivudine because in a phase II study, the treatment response observed with combination therapy of telbivudine and lamivudine was lower than with telbivudine alone.
Tag tabletpakningen med, og vis den til lægen.
Take the pack of tablets with you and show it to your doctor.
Tabel 9 Farmakokinetiske parametre (middel  SD) for telbivudin hos forsøgspersoner med forskellige grader af nyrefunktion
Table 9 Pharmacokinetic parameters (mean  SD) of telbivudine in subjects with various degrees of renal function
HBeAg-negative patienter: Patienternes gennemsnitsalder var 43 år, 79 % var mænd, 65 % var asiater, 23 % var kaukasere og 11 % havde tidligere fået behandling med alfa-interferon.
HBeAg-negative patients: The mean age of patients was 43 years, 79% were male, 65% were Asian, 23% were Caucasian, and 11% had previously received alfa-interferon therapy.
- Hvis det er indenfor 4 timer inden næste dosis, skal du springe den glemte dosis over og tage den næste dosis til sædvanlig tid.
- However, if it is within 4 hours before your next dose, skip the dose you missed and take the next one at the usual time.
Hepatitiseksacerbationer er også beskrevet hos patienter, som har afsluttet behandling af hepatitis B. Forhøjede ALAT-niveauer efter afsluttet behandling er normalt forbundet med forhøjelser i serumHBV-DNA-niveau, og hovedparten af disse tilfælde har vist sig at være selvbegrænsende.
Exacerbations of hepatitis have also been reported in patients who have terminated treatment of hepatitis B. Post-treatment ALT flares are normally associated with increases in serum HBV DNA levels, and the majority of such cases have proven to be self-limiting.
Serum ALAT og HBV-DNA-niveauer bør overvåges regelmæssigt efter afslutning af behandlingen for at bestemme ethvert virologisk tilbagefald.
Serum ALT and HBV DNA levels should be followed regularly after treatment discontinuation to detect any late virological relapse.
Da telbivudin primært elimineres vha. renal udskillelse, kan samtidig administration af Sebivo og stoffer, som påvirker nyrefunktionen (så som aminoglykosider, loop-diuretika, platinpræparater, vancomycin, amphotericin B), påvirke plasmakoncentrationerne af telbivudin og/eller det samtidigt administrerede stof.
Since telbivudine is eliminated primarily by renal excretion, co-administration of Sebivo with substances that affect renal function (such as aminoglycosides, loop diuretics, platinum compounds, vancomycin, amphotericin B) may affect plasma concentrations of telbivudine and/or the coadministered substance.
Endvidere ændrer telbivudin ikke farmakokinetikken hos lamivudin, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarat eller ciclosporin.
In addition, telbivudine does not alter the pharmacokinetics of lamivudine, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarate or ciclosporin.
Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og etiketten.
Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the carton and bottle label.
- hvis du er inficeret med HIV, hepatitis C eller D eller hvis du er blevet behandlet med medicin til behandling af infektioner, der skyldes virus (antiviral medicin).
- if you are infected with HIV, hepatitis C or D, or are being treated with any antiviral medicines.
Efter at have nået maksimal koncentration aftog eliminationen af telbivudin fra plasma bieksponentielt med en terminal eliminationshalveringstid (t1/2) på 41,8±11,8 timer.
After reaching peak concentration, plasma disposition of telbivudine declined in a bi-exponential manner with a terminal elimination half-life (t1/2) of 41.8 ± 11.8 hours.
Sebivo er indiceret til behandling af kronisk hepatitis B hos voksne patienter med kompenseret leversygdom og bevis for virusreplikation, vedvarende forhøjede niveauer af serumalaninaminotransferase (ALAT) og histologiske tegn på aktiv inflammation og/eller fibrose.
Sebivo is indicated for the treatment of chronic hepatitis B in adult patients with compensated liver disease and evidence of viral replication, persistently elevated serum alanine aminotransferase (ALT) levels and histological evidence of active inflammation and/or fibrosis.
Opløsningen kan tages med eller uden mad.
It can be taken with or without food.
Én isoleret rtM204V-mutation og to rtM204I/V/M-mutationer blev rapporteret hos patienter i behandling med telbivudin, som oplevede viralt gennembrud op til uge 208.
One isolated rtM204V mutation and two rtM204I/V/M mutations were reported in telbivudine-treated patients experiencing viral breakthrough up to week 208.
Kumulativ HBeAg serokonvertering rater hos patienter med ikke målbart HBV-DNA ved uge 24 (%)
Cumulative HBeAg seroconversion rates in patients with undetectable HBV DNA at week 24 (%)
Telbivudin-5'-trifosfat hæmmer HBV-DNA-polymerase (revers transkriptase) ved at konkurrere med det naturlige substrat, tymidin 5'-trifosfat.
Telbivudine-5'-triphosphate inhibits HBV DNA polymerase (reverse transcriptase) by competing with the natural substrate, thymidine 5'-triphosphate.
Hyppigheden af forhøjede ALAT-stigning under behandling i de to behandlingsgrupper ifølge AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) definition (ALAT-stigning >2x udgangsværdi og >10x ULN) er yderligere beskrevet i Tabel 3 herunder.
The incidence of on treatment alanine aminotransferase (ALT) flares in the two treatment arms according to AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) definition (ALT elevation > 2x baseline and > 10x ULN) are further described in Table 3 below.
Telbivudin-monoterapi er ikke en løsning for patienter med påvist lamivudinresistent hepatitis B-virus-infektion.
Telbivudine monotherapy is not an option for patients with established lamivudine-resistant hepatitis B virus infection.
Klinisk resistens
Clinical resistance
I toksikologiske reproduktionsstudier i voksne dyr var fertiliteten let nedsat, når både han- og hunrotter fik telbivudin.
In reproductive toxicology studies in adult animals, fertility was slightly reduced when both male and female rats received telbivudine.
Kumulativ HBeAg serokonvertering rater (%)
Cumulative HBeAg seroconversion rates (%)
De mest almindelige bivirkninger var grad 3 eller 4 forhøjelser af kreatininkinase i blodet (6,8 %), træthed (4,4 %), hovedpine (3,0 %) og kvalme (2,6 %).
The most common adverse reactions were grade 3 or 4 blood creatine kinase elevations (6.8%), fatigue (4.4%), headache (3.0%) and nausea (2.6%).
Hvid til svagt gullig, oval filmovertrukket tablet, præget med ”LDT” på den ene side.
White to slightly yellowish, oval film-coated tablet, imprinted with “LDT” on one side.
Store mængder mælkesyre i blodet (mælkesyreacidose) er en sjælden, men alvorlig bivirkning, som undertiden kan være dødbringende.
Lactic acidosis is a rare but serious side effect which can occasionally be fatal.
Inkorporering af telbivudin-5'-trifosfat i viralt DNA medfører DNA-kæde-terminering, hvilket resulterer i hæmning af HBV-replikation.
Incorporation of telbivudine-5'-triphosphate into viral DNA causes DNA chain termination, resulting in inhibition of HBV replication.
Ovarie- og livmoderparametrene for de hunner, der ynglede med succes, var dog upåvirkede.
However the ovarian and uterine parameters of those females mating successfully were unaffected.
HBeAg-negativ (n=446)
HBeAg-negative (n = 446)
Køn Der er ingen signifikante kønsrelaterede forskelle i telbivudins farmakokinetik.
Gender There are no significant gender-related differences in telbivudine pharmacokinetics.
Forberedelse af en dosis af medicinen ved brug af doseringskoppen
Preparing a dose of medicine using the dosing cup
Der sås nedsat fertilitet hos par, der fik ≥1.000 mg/kg/dag vist ved nedsættelse i fertilitets- og parringsindeks og nedsat konceptionshyppighed.
Fertility was reduced in pairs given ≥ 1000 mg/kg/day as shown by decreases in fertility and mating indices, and reduced conception rate.
*Populationen uden viral resistens ved påbegyndelse i CLDT600A2303-studiet bestod af 502 patienter (293 HBeAg-positive og 209 HBeAg-negative).
* The population without viral resistance at entry into study CLDT600A2303 consisted of 502 patients (293 HBeAg-positive and 209 HBeAg-negative).
De kumulative hyppigheder ved 4. år var 22,3 % for HBeAg-positive patienter og 16,0 % for HBeAg-negative patienter i denne analyse.
Cumulative resistance rates at year 4 were 22.3% for HBeAg-positive patients and 16.0% for HBeAgnegative patients in this analysis.
Disse patienter havde fuldført ≥52 uger med telbivudinbehandling, og havde udvist HBeAg tab i ≥24 uger med HBV-DNA <5 log10 kopier/ml ved det sidste besøg med behandling.
These patients had completed ≥ 52 weeks of telbivudine treatment, and had exhibited HBeAg loss for ≥ 24 weeks with HBV DNA < 5 log10 copies/ml at the last on-treatment visit.
≥3 log10 kopier/ml
≥ 3 log10 copies/ml
Responsparameter
Response parameter
Sebivo indeholder natrium
Sebivo contains sodium
HBeAg-positive patienter: Patienternes gennemsnitsalder var 32 år, 74 % var mænd, 82 % var asiater, 12 % var kaukasere og 6 % havde tidligere fået behandling med alfa-interferon.
HBeAg-positive patients: The mean age of patients was 32 years, 74% were male, 82% were Asian, 12% were Caucasian, and 6% had previously received alfa-interferon therapy.
Hos patienter med kompenseret leversygdom ledsages denne forhøjelse af serum-ALAT i reglen ikke af forhøjede niveauer af serumbilirubin eller af andre tegn på leverinkompensation.
In patients with compensated liver disease, this elevation of serum ALT is generally not accompanied by elevated levels of serum bilirubin or by other signs of hepatic decompensation.
Muskelvirkninger
Muscular effects
Der er ikke set tegn på nedsat fertilitet i andre studier, når enten han- eller hunrotter blev behandlet med doser på op til 2.000 mg/kg/dag og parret med ubehandlede rotter (systemiske eksponeringsniveauer ca. 6-14 gange højere end dem, der er opnået i mennesker).
No evidence of impaired fertility was seen in other studies when either male or female rats were treated at doses up to 2000 mg/kg/day and mated with untreated rats (systemic exposure levels approximately 6-14 times higher than those achieved in humans).
Benigne symptomer fra fordøjelseskanalen, såsom kvalme, opkastning og mavesmerter, kan være tegn på udvikling af laktatacidose.
Benign digestive symptoms, such as nausea, vomiting and abdominal pain, may be indicative of lactic acidosis development.
Efter påbegyndelse af antiviral behandling kan serum-ALAT stige hos nogle patienter, mens serum HBV-DNA falder (se pkt.
Following initiation of antiviral treatment, serum ALT may rise in some patients while serum levels of HBV DNA fall (see section 4.8).
KARTON OG FLASKEETIKET
FOLDING BOX AND BOTTLE LABEL
HBV-DNA-niveauer bør monitoreres i uge 24 under behandlingen for at sikre komplet virologisk suppression (HBV-DNA mindre end 300 kopier/ml).
HBV DNA levels should be monitored at 24 weeks of treatment to assure complete viral suppression (HBV DNA less than 300 copies/ml).
200 mg (10 ml) 1 gang dagligt 600 mg 1 gang hver 72. time
200 mg (10 ml) once daily 600 mg once every 72 hours
Daglig dosisjustering
Daily dose adjustment
Langtidssikkerhedspopulationen bestod af 655 patienter herunder 518 fra NV-02B-007 (GLOBE) og 137 fra NV-02B-015.
The long-term safety population consisted of 655 patients including 518 from NV-02B-007 (GLOBE) and 137 from NV02B-015.
Telbivudin er en syntetisk tymidinnukleosidanalog med aktivitet rettet mod HBV-DNA-polymerase.
Telbivudine is a synthetic thymidine nucleoside analogue with activity against HBV DNA polymerase.
Klinisk erfaring
Clinical experience
Din læge vil holde nøje øje med dit helbred og tage regelmæssige blodprøver for at tjekke din lever, efter du er holdt op med Sebivo-behandlingen.
Your doctor will monitor your health and do regular blood tests to check your liver after you stop treatment with Sebivo.
Pakningsstørrelser: 28 eller 98 filmovertrukne tabletter
Pack sizes: 28 or 98 film-coated tablets
Behandling med telbivudin skal seponeres, hvis der forekommer metabolisk acidose/laktatacidose af ukendt ætiologi.
Treatment with telbivudine should be discontinued when metabolic/lactic acidosis of unknown aetiology occurs.
Telbivudin er ikke et substrat, en hæmmer eller inducer af det cytokrome P450 (CYP450)enzymsystem.
Telbivudine is not a substrate, inhibitor or inducer of the cytochrome P450 (CYP450) enzyme system.
Derudover er fordelene ved kombination af telbivudin med interferon alfa (pegyleret eller standard) ikke fastslået på nuværende tidspunkt.
Moreover, the benefit of the combination of telbivudine with interferon alfa (pegylated or standard) is not currently established.
- Lad være med at amme, mens du er i behandling med Sebivo.
- Do not breast-feed during treatment with Sebivo.
Ishaks fibrosescore: Bedring målt som >1 points reduktion ved Ishaks fibrosescore fra studiestart til uge 52.
For Ishak Fibrosis Score, improvement measured as ≥ 1 point reduction in Ishak Fibrosis Score from baseline to week 52.
Sebivo indeholder det aktive stof telbivudin.
Sebivo contains the active substance telbivudine.
Virologisk respons skal derfor monitoreres tæt hos patienter med øget doseringsinterval (se pkt.
Therefore, virological response should be closely monitored in patients with increased dosage interval (see sections 4.2 and 5.2).
Forhøjede ALAT-niveauer forekom hyppigere hos HBeAg-positive patienter end hos HBeAg-negative patienter.
Overall, ALT flares occurred more frequently in HBeAg-positive patients than in HBeAg-negative patients.
Telbivudin er en hæmmer af syntesen af både HBV's første streng (EC50=0,4-1,3 M) og anden streng (EC50=0,12-0,24 M) og viser en klar præference for at hæmme produktionen af anden streng.
Telbivudine is an inhibitor of both HBV first strand (EC50 = 0.4-1.3 M) and second strand (EC50 = 0.12-0.24 M) synthesis, and shows a distinct preference for inhibiting second strand production.
Genotypeanalyse af 50 HBV-dyrkninger fra telbivudinbehandlede patienter i uge 208 (CLDT600A2303) viste en resistensprofil tilsvarende den, som blev rapporteret i uge 104.
Genotypic analysis of 50 HBV isolates from telbivudine-treated patients at week 208 (CLDT600A2303) revealed a similar resistance profile as reported at week 104.
Derimod hæmmede telbivudin-5'-trifosfat i koncentrationer på op til 100 M ikke de cellulære DNApolymeraser ,  og .
By contrast, telbivudine-5'-triphosphate at concentrations up to 100 M did not inhibit cellular DNA polymerases , , or .
telbivudin behandling til patienter med påvist adefovir-resistent hepatitis B-virus enkeltmutationer af rtN236T eller A181V.
There are no data on telbivudine treatment in patients with established adefovir-resistant hepatitis B virus single mutations of rtN236T or A181V.
Eksacerbationer af hepatitis B efter behandlingsophør Svære akutte eksacerbationer af hepatitis B er beskrevet hos patienter, der er ophørt med anti-hepatitis B-behandling inklusive telbivudin (se pkt.
Exacerbations of hepatitis B after discontinuation of treatment Severe acute exacerbations of hepatitis B have been reported in patients who have discontinued antihepatitis B therapy including telbivudine (see section 4.4).
- Brug ikke Sebivo under graviditet, medmindre din læge anbefaler det.
Pregnancy and breast-feeding - Do not use Sebivo during pregnancy unless your doctor recommends it.
Race Der er ingen signifikante racerelaterede forskelle i telbivudins farmakokinetik.
Race There are no significant race-related differences in telbivudine pharmacokinetics.
I analyser, der relaterede til mitokondriestruktur, funktion og DNA-indhold, udviste telbivudin ingen væsentlig toksisk virkning ved koncentrationer op til 10 M.
In assays relating to mitochondrial structure, function and DNA content, telbivudine lacked appreciable toxic effect at concentrations up to at 10 M and did not increase lactic acid production in vitro.
Lad sprøjten lufttørre og opbevar den sammen med flasken.
Allow the syringe to air-dry and store with the bottle.
Det primære endepunkt for terapeutisk respons var et sammensat serologisk endepunkt, omfattende suppression af HBV-DNA til <5 log10 kopier/ml sammen med enten tab af serum-HBeAg eller normaliseret ALAT.
The primary endpoint of therapeutic response was a composite serological endpoint requiring suppression of HBV DNA to < 5 log10 copies/ml in conjunction with either loss of serum HBeAg or ALT normalised.
Sebivo kan nedsætte risikoen for at overføre hepatitis B-virus til det ufødte barn, hvis Sebivo tages i kombination med hepatitis B immunglobulin og hepatitis B-vaccine.
Sebivo may reduce the risk of passing your hepatitis B virus on to your unborn baby if taken in combination with Hepatitis B immune globulin and Hepatitis B vaccine.
n=432 og 442 for henholdsvis telbivudin- og lamivudingruppen.
n = 432 and 442, for telbivudine and lamivudine groups, respectively.
600 mg (30 ml) 1 gang dagligt 600 mg 1 gang dagligt 400 mg (20 ml) 1 gang dagligt 600 mg 1 gang hver 48. time
600 mg (30 ml) once daily 600 mg once daily 400 mg (20 ml) once daily 600 mg once every 48 hours
Nogle bivirkninger kan være alvorlige: - Vedvarende muskelsvaghed eller muskelsmerte - Følelsesløshed, prikken, smerte og/eller brændende fornemmelse i armene og/eller benene Kontakt straks din læge, hvis du oplever nogen af disse symptomer.
Some side effects could be serious: - Persistent muscle weakness or muscle pain - Numbness, tingling, pain and/or burning sensation in the arms and/or legs If you experience any of these, call your doctor immediately.
Kreatininclearance (ml/min)
Creatinine clearance (ml/min)
Patienter med cirrose uden dekompensation
Patients with cirrhosis without decompensation
Myopati/myositis, artralgi, myalgi, smerte i ekstremiteterne, rygsmerter, muskelspasmer, smerter i nakken, smerter i siden
Myopathy/myositis, arthralgia, myalgia, pain in the extremities, back pain, muscle spasm, neck pain, flank pain
I voksne rotter var fertiliteten nedsat, når både han- og hunrotter blev behandlet med telbivudin ved doser på 500 eller 1.000 mg/kg/dag (lavere fertilitetsindeks sammelignet med kontrolgruppen).
In adult rats, fertility was reduced when both male and female rats were treated with telbivudine at doses of 500 or 1000 mg/kg/day (lower fertility index compared to concurrent controls).
- hvis du bliver behandlet med pegyleret eller standard interferon alfa (se ”Brug af anden medicin”).
- if you are being treated with pegylated or standard interferon alfa (see “Taking other medicines”).
Filmovertrukne tabletter indeholdende 600 mg telbivudin er bioækvivalent med 30 ml telbivudin oral opløsning (20 mg/ml).
Film-coated tablets containing 600 mg telbivudine are bioequivalent to 30 ml telbivudine oral solution (20 mg/ml).
Telbivudins farmakokinetik ved steady-state var uændret efter multidosisadministration i kombination med lamivudin, adefovir, dipivoxil, tenofovirdisoproxilfumarat, ciclosporin eller pegyleret interferon alfa-2a.
The steady-state pharmacokinetics of telbivudine were unaltered following multiple dose administration in combination with lamivudine, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarate, ciclosporin or pegylated interferon alfa-2a.
HBeAg-negative patienter (n=209*)
HBeAg-negative patients (n = 209*)