natgillin/translations-raw huggingface dataset:
SAMLET RESUMÉ AF DEN FAGLIGE VURDERING AF PANTOPRAZOL BLUEFISH OG TILKNYTTEDE NAVNE (SE BILAG I)
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF PANTOPRAZOLE BLUEFISH AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
Undersøgt population
Population studied
Der er ikke anvendt nogen ekstrapolering eller imputering i den statistiske analyse.
No extrapolation or imputation has been used in the statistical analysis.
En periode på 15 timer blev derfor anset for at være passende til kvantificering af mindst 80 % af den samlede AUC som anbefalet i retningslinjerne.
A period of 15 hours was consequently deemed to be suitable for quantification of at least 80 % of the total AUC, as recommended in the guidelines.
CHMP fandt ansøgerens svar acceptabelt.
The CHMP considered the Applicant's response acceptable.
Sekundær analyse
Secondary Analysis
Der blev fremsendt detaljerede resultater for de langsigtede stabilitetsdata for prøver fra mennesker.
The detailed results of the long-term stability data of human samples were given.
Under undersøgelsesperioden blev der indberettet 80 bivirkninger.
During the course of the study, 80 adverse events were reported.
BILAG IV BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION
Observationsperioden på 30 timer var længere end minimumskravet for undersøgelser med pantoprazol, der anses for at være på 24 timer.
The observation period of 30 hours exceeded the minimal requirement for studies with pantoprazole, which is considered to be 24 hours.
Information om originalpræparatet er blevet fremlagt i tilfredsstillende omfang.
The information on the originator product has been clarified to a satisfactory extent.
• Et tilfælde vil blive betragtet som en afvigende værdi, hvis mindst en af følgende betingelser er opfyldt: - Der er fuldstændig eller næsten fuldstændig manglende absorption af præparatet (AUClast er under 10 % af gennemsnitsværdierne for den tilsvarende formulering) - Hvis T-max er >12 timer.
• A case will be considered to be an outlier if at least one of the following conditions apply: - There is complete or almost complete lack of absorption of the drug (AUClast is less than 10 % of the mean values of the corresponding formulation) - If T-max is >12 h
Ansøgeren fremsendte sit svar om ovenstående.
The Applicant reassured in its answer on the above.
CHMP fandt tilfredsstillende begrundelser for udformningen af undersøgelsen med hensyn til:
The CHMP found satisfactory justifications regarding the study design in respect to:
BILAG I FORTEGNELSE OVER LÆGEMIDLERNES NAVNE, LÆGEMIDDELFORM, STYRKER, INDGIVELSESVEJ, ANSØGERE I MEDLEMSSTATERNE
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS IN THE MEMBER STATES
Baseret på en terminal eliminationshalveringstid på cirka 1 time blev tre gange halveringstiden anset for at være tilstrækkelig til at dække elimineringen af 83 % af lægemidlet, og fem gange halveringstiden blev anset for at være tilstrækkeligt til en næsten fuldstændig eliminering.
Based on a terminal elimination half-life of approximately 1 hour, three times the half-life was considered sufficient to cover the elimination of 83 % of the drug, and five times the half-life was considered to allow for almost complete elimination.
SE-111 23 Stockholm Sverige
SE-111 23 Stockholm Sweden
Ansøgeren påviste, at antallet af patienter med en øget % af ekstrapoleret AUC var meget lavt, og variabiliteten i begge de pågældende parametre var meget høj.
The Applicant showed that the number of patients with an increased % of extrapolated AUC was very low and the variability in both parameters of interest was very high.
Ansøgeren svarede, at et mindre strengt krav kunne gælde for pantoprazol, og fremlagde en rapport om den forventede kliniske relevans af den forsinkede absorption af pantoprazol, der blev observeret i undersøgelse 2009-2106.
The Applicant answered that a less strict requirement may apply for pantoprazole and submitted a report on the expected clinical relevance of the delayed absorption of pantoprazole observed in the study 2009-2106.
Ifølge A.J.
According with Coupe A.J.
Hvis et pålideligt estimat af den terminale halveringstid er nødvendigt, bør dette opnås ved indsamling af mindst 3-4 prøver i den terminale logaritmisk lineære fase.
If a reliable estimate of terminal half-life is necessary this should be obtained by collecting at least three to four samples during the terminal log linear phase.
(ii) Resultaterne af analyserne af dataene fra undersøgelsen, og hvorfor ansøgeren mener, at de udelukker en formuleringsforskel efter fødeindtagelse.
(ii) The results of the analyses of the data from the study and why the applicant considers they exclude a formulation difference under fed conditions.
Desuden blev et fuldstændigt analytisk certifikat (af test- og referencepræparatet) fremsendt, og alle resultaterne var i overensstemmelse med specifikationerne.
Furthermore a complete analytical certificate (of test and reference product) was provided with all results being compliant with specifications.
Dokumentationen af analysemetoderne omfattede en analyserapport og en revalideringsrapport.
The documentation of the analytical methods comprised an Analytical Report and a Re-validation report.
Indledende bioækvivalensundersøgelser
Initial Bioequivalence Studies
Eksperten henviste til resultaterne af undersøgelsen 2009-2106 og konkluderede, at der ikke var nogen dosisdumpingvirkning, at der observeredes en forsinket indtræden af den sekretionshæmmende virkning svarende til den første dosis, og at efterfølgende doser havde en mindre virkning på syresuppressionen.
The expert referred to the results of study 2009-2106 and concluded that there was no dose dumping effect, that a delayed start of the antisecretory effect was observed corresponding to the first dose, and subsequent doses had a minor effect on acid suppression.
CHMP anså dette spørgsmål for at være løst.
The CHMP considered this issue resolved.
Den indeholdt data om den langsigtede stabilitet af plasmaprøver fra mennesker sammen med data om den langsigtede stabilitet af stamopløsninger (749 dage ved -25 °C) og autosamplerstabilitet (122,5 timer ved 5 °C).
It included the requested data about long-term stability of human plasma samples along with long-term stability data of stock solutions (749 days at -25°C) and auto-sampler stability (122.5 hours at 5°C).
Coupe et al. (1991) kan fødeindtagelse forsinke ventrikeltømningen med op til 10-11 timer og kan dermed påvirke timingen af absorptionen af lægemidler, der indgives oralt.
et al. (1991) food may delay gastric emptying up to 10-11 hours and thus can influence the timing of the absorption of orally administered drugs.
Dette opnås generelt, hvis AUC fra målingerne er mindst 80 % af AUC ekstrapoleret til uendelighed.
This, in general, is achieved if the AUC derived from measurements is at least 80 % of the AUC extrapolated to infinity.
Producenten var Altana for undersøgelserne Pan 2006/006 og Pan 2006/007 og Nycomed for undersøgelsen 2009-2106.
The manufacturer was Altana for studies Pan 2006/006 and Pan 2006/007, and Nycomed for study 2009-2106.
De var alle milde, og nogle af bivirkningerne blev senere relateret til undersøgelsesmedicinen.
All of them were of mild severity, some adverse events were eventually related to the study medication.
Desuden offentliggjorde FDA en stigning i T-max fra 1-4 timer under faste til mellem 5 og 12 timer (tilskrevet forsinket absorption med fødeindtagelse) i sit resumé af godkendelsen af originalpræparatet, Protonix 20 mg og Protonix 40 mg. [US FDA Summary of Approval Protonix 20 mg og Protonix 40 mg].
Furthermore, an increase in T-max from 1-4 hours under fasting conditions to between 5 and 12 hours (attributed to delayed absorption with food) was published by the FDA in their Summary of Approval of the originator, Protonix 20 mg and Protonix 40 mg. [US FDA Summary of Approval Protonix 20 mg and Protonix 40 mg].
Det planlagte prøvetagningsskema bør som sådan give et passende estimat over Cmax og bør dække tidskurven for plasmakoncentrationen længe nok til at give et pålideligt estimat af omfanget af absorptionen.
As such, the planned sampling schedule should provide an adequate estimation of the Cmax and should cover the plasma concentration time curve sufficiently to provide a reliable estimate of the extent of absorption.
Bekræftende farmakokinetisk undersøgelse (undersøgelseskode: 2009-2106)
Confirmatory Pharmacokinetic Study (study code: 2009-2106)
Evalueringen af forsinkelsestiden viste klinisk insignifikante forskelle med hensyn til den forsinkede absorption af pantoprazol fra de to præparater.
The evaluation of the lag-time showed clinically negligible differences regarding the delay of absorption of pantoprazole from the two preparations.
Denne kinetiske ændring optræder hyppigt med pantoprazol og er grundlaget for, at der i produktresuméet for pantoprazolprodukter i EU står: "Sluges hele med vand før et måltid".
This kinetic alteration appears frequently with pantoprazole and is the basis as to why the Summary of Product Characteristics for Pantoprazole products in the EU state: ‘Swallow whole with water before a meal'.
Ansøgeren fremsendte analyserapporter for undersøgelserne.
The Applicant submitted analytical reports for the studies.
CHMP konkluderede, at formuleringerne var ækvivalente og behandlingsmæssigt ækvivalente, og at der ikke var nogen risiko for den kliniske forvaltning af patienterne.
The CHMP concluded that both formulations are equivalent and are therapeutically equivalent and that there is no risk to the clinical management of the patients.
Den statistiske analyse gennemført af alle de evaluerbare data for alle frivillige forsøgspersoner blev fremlagt som den sekundære analyse.
The statistical analysis carried out with all the evaluable data for all volunteers was presented as the secondary analysis.
Ifølge dette klassificeres pantoprazol som en foreløbig BCS klasse III, dvs. et lægemiddel med høj opløselighed-lav permeabilitet.
According to this, pantoprazole is classified as a provisional BCS class III, i.e. a high solubility-low permeability drug.
Ansøgeren fremsendte en supplerende valideringsundersøgelse.
The Applicant submitted an additional validation study.
Undersøgelsen blev gennemført med fødeindtagelse, og en fedt- og kalorierig morgenmad blev serveret 30 minutter forud for indgivelsen af lægemidlet.
The study was conducted in fed conditions and a high fat, high calorie breakfast was served 30 minutes prior to drug administration.
I undersøgelsen af interaktion med fødeindtagelse var der i protokollen fastsat kriterier afgivende værdier baseret på pilotdata, der definerede mulige udelukkelser på grundlag af følgende:
In the food-interaction study, the protocol set-out criteria for outliers based on pilot data that defined possible exclusions based on the following:
Gennemsnitsforholdet mellem "testlægemidlet og referencelægemidlet" blev beregnet til 85,6 med 90 %konfidensintervaller på 77,6-95,6 %.
The mean ratio “test over reference” was calculated as 85.6 with 90 % confidence intervals of 77.6-95.6 %.
Den statistiske analyse gennemført i henhold til de på forhånd fastsatte kriterier i protokollen blev fremlagt som den primære analyse.
The statistical analysis carried out according to the predefined criteria established in the protocol was presented as the main analysis.
Patientoplysningsmaterialet for referencepræparatet blev også fremsendt.
The reference product patients' leaflet was also provided.
For Cmax er konfidensintervallet 77,6-95,6 %, hvilket er lidt under acceptintervallet (80-125), men variabiliteten for en enkelt forsøgsperson (2 perioder, 2 sekvenser) er højere end 30 % (36 %) svarende til de data, der findes i litteraturen for pantoprazol.
For Cmax the confidence interval is 77.6-95.6% which is slightly below the acceptance interval (80-125) but the intraindividual variability (2 period 2 sequence design) is higher than 30% (36%), similar to the data reported in the literature for pantoprazole.
Fleisher et al, 1996 og de Campos et al. 2007 forklarede, at BCS klasse III lægemidler frembyder en høj variabel farmakokinetik, når de indtages sammen med føde på grund af absorptionen via simple fysiske barrierer.
Fleisher et al, 1996 and de Campos et al. 2007, described that BCS class III drugs present a highly variable pharmacokinetic disposition when taken with a meal due to a reduction of the absorption by simple physical barriers.
CHMP anerkendte analysen af hele prøven omfattende alle forsøgspersonerne og konkluderede, at begge de undersøgte formuleringer kunne anses for at være bioækvivalente.
The CHMP acknowledged the analysis of the whole sample including all cases and concluded that both of the formulations studied can be considered as bioequivalent.
Da der blev brugt forskellige batcher i de foregående bioækvivalensundersøgelser og i den bekræftende undersøgelse, fremlagde ansøgeren komparative opløsningsundersøgelser ved en pH på 6 og 6,8 for disse forskellige batcher.
Because different batches were used in the previous bioequivalence studies and in the confirmatory one, the Applicant presented comparative dissolution studies at pH 6 and 6.8 for these different batches.
De fastsatte parametre, de metoder, der er anvendt til analyse, og succeskriterierne ser ud til at svare til standarderne og anses for at være acceptable, men CHMP anmodede ansøgeren om at forklare den fejlslagne påvisning af bioækvivalens med hensyn til parameteren Cmax i undersøgelsesrapporten.
The parameters determined, methods used for analysis, and success criteria appear to be standard and are considered acceptable; however the CHMP asked the Applicant to clarify the failed demonstration of bioequivalence regarding the parameter Cmax in the study report.
Der blev påvist anormaliteter i laboratoriet ved laboratorieevalueringer efter undersøgelsen hos i alt 11 forsøgspersoner.
There were laboratory abnormalities in the post-study laboratory evaluations for altogether 11 subjects.
Ansøgeren oplyste, at referencelægemidlet i alle de gennemførte bioækvivalensundersøgelser var Pantecta, der er markedsført i Spanien.
The Applicant stated that the reference product in all bioequivalence studies conducted was Pantecta, marketed in Spain.
(iii) Resultaterne af yderligere opløsningstest udformet med henblik på at efterligne miljøet i maven efter fødeindtagelse og den yderligere støtte, som disse data medfører, sammen med en drøftelse af den eventuelle kliniske relevans/anvendelighed.
(iii) The results of additional dissolution testing, designed to mimic the gastric environment under fed conditions, and the further support provided by these data together with the discussion of the possible clinical relevance/applicability.
Pantoprazol er også kendt for at vise forsinket absorption og øget farmakokinetisk variabilitet hos nogle personer, når det indtages med fødevarer, selv om omfanget af absorptionen [AUC] generelt anses for ikke at blive påvirket (RadhoferWelte, 1999, Fitton og Wiseman og 1996 Andersson).
Pantoprazole is also known to exhibit delayed absorption and increased pharmacokinetic variability when taken with food in some individuals, though the extent of absorption [AUC] is generally considered not to be affected (Radhofer-Welte, 1999, and Fitton and Wiseman and 1996 Andersson).
Ansøgeren kombinerede svarene på de to første dele af spørgsmålet [(i) og (ii)] på grund overlapningen mellem dem. Besvarelsen af tredje del (iii) blev forelagt separat.
The Applicant, given the degree of overlap between the first two parts of the question [(i) and (ii)] combined its response to these.
CHMP bemærkede, at resultaterne var i overensstemmelse med den tilgængelige offentliggjorte information om pantoprazolformuleringers interaktion med fødeindtagelse, der beskriver en potentiel forsinket absorption og en øget variabilitet.
The CHMP noted that the results were coherent with the available published information on food interaction of pantoprazole formulations, which describe a potential delayed absorption and an increase in variability.
CHMP bemærkede, at udvidelsen af konfidensintervallet for Cmax ikke var prospektivt defineret i undersøgelsesprotokollen.
The CHMP noted that the expansion of the stated confidence interval for Cmax was not prospectively defined in the study protocol.
CHMP fandt, at den samlede analytiske dokumentation var tilfredsstillende, men vendte tilbage til spørgsmålet om langsigtet stabilitet som en væsentlig indsigelse og anmodede ansøgeren om at fremlægge data for langsigtet stabilitet i svaret på den vedtagne liste med uafklarede spørgsmål.
The CHMP considered that the overall analytical documentation was satisfactory, however retrieved the issue of long-term stability as a major objection and requested the Applicant to submit long-term stability data in the answer to the adopted LoOI.
Formålet med denne undersøgelse var at teste virkningerne af fødeindtagelse på de to pantoprazolformuleringers kinetik og deres stabilitet/nedbrydning, fraværet af dosisdumping samt at udelukke en forskel i formuleringerne.
The aim of this study was to test the effect of food on the kinetics of the two pantoprazole formulations and their stability/degradation, the absence of dose dumping, and to exclude formulation differences.
CHMP konkluderede, at evalueringen af procentdelen af ekstrapoleret AUC viste helt passende prøvetagningsperioder/prøvetagningstider.
The CHMP concluded that the evaluation of the percentage of the extrapolated AUC showed completely appropriate sampling period/sampling times.
Analysemetoder og farmakokinetiske variabler
Analytical Methods and Pharmacokinetic Variables
- prøvetagningsskemaet - den på forhånd fastsatte definition af afvigende værdier - resultaterne af den bekræftende undersøgelse, opløsningstest og resultatet af den langsigtede stabilitet af frossent plasma.
-the sampling schedule, -the pre-definition of outliers, -the results of the confirmatory study, the dissolution testing, and the result of long term stability of the frozen plasma.
Ansøgeren redegjorde for den population, der var udvalgt til den bekræftende undersøgelse.
The Applicant presented the population recruited for the confirmatory study.
Ansøgeren begrundede pantoprazols yderst variable farmakokinetik efter fødeindtagelse med henvisning til Biopharmaceutics Classification System (BCS).
The Applicant justified the highly variable pharmacokinetics of pantoprazole, after food administration, referring to the biopharmaceutical classification system (BCS).
BILAG II FAGLIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR POSITIV UDTALELSE
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR POSITIVE OPINION
Sammen med svaret fremsendte ansøgeren også resultaterne af den bekræftende bioækvivalensundersøgelse (2009-2106) med en prøvetagningsperiode på op til 30 timer.
Within the response, the Applicant submitted also the results of the confirmatory bioequivalence study (2009-2106), with sampling period up to 30 hours.
Det bredere acceptinterval (75-133 %) for bioækvivalens anses for at være begrundet, da pantoprazol anses for at være meget variabelt i forbindelse med fødeindtagelse.
The wider acceptance interval (75-133 %) for bioequivalence is considered justified, since pantoprazole is found to be highly variable under fed conditions.
Ansøgeren fremsendte evalueringen af tidsforsinkelser og % ekstrapoleret AUC.
The Applicant provided the evaluation of lag-times and % extrapolated AUC.
CHMP konkluderede, at den generelle udformning af undersøgelsen var acceptabel.
The CHMP concluded that the overall study design was acceptable.
Analysemetoder - undersøgelser med faste og med fødeindtagelse
Analytical methods -fasted and fed studies
Ansøgeren fastlagde prøvetagningsskemaet i den gennemførte undersøgelse under hensyntagen til den generelle information fra de tilgængelige offentliggjorte referencer, som generelt støttede en ventrikeltømningstid på mindre end 1 time til omkring 5 timer, hvor indtagelse af varierende fødemængder var involveret.
The Applicant determined the sampling schedule in the study undertaken taking into account the general information from the available published references which in general supported a gastric emptying time range of less than 1 hour to approximately 5 hours where varying intakes of food were involved.
På baggrund af de vigtigste analyseresultater evaluerede ansøgeren sandsynligheden for bioækvivalens, og den blev anset for at være under 1 % for Cmax og 0,02 % for AUClast.
Given the main analysis results, the probability for bioinequivalency was evaluated by the Applicant and it resulted to be less than 1 % for Cmax and 0.02 % for AUClast.
Farmakokinetiske variabler
Pharmacokinetic Variables
Pantoprazol er en protonpumpehæmmer, der er indiceret til behandling af gastrointestinale sygdomme i tilknytning til syrehypersekretion som mavesår og duodenalsår, refluksøsofagitis (behandling og tilbagefaldsforebyggelse), behandling af nonerosiv gastroøsofageal reflukssygdom (GERD), forebyggelse af mavesår forårsaget af nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), Zollinger-Ellison syndrom, udryddelse af H. pylori.
Pantoprazole is a proton pump inhibitor (PPI), indicated for the treatment of gastrointestinal diseases associated with acid hypersecretion as gastric and duodenal ulcer, reflux oesophagitis (treatment and prevention of relapse) treatment of non-erosive gastroesophageal reflux disease (GERD), prevention non steroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs) related ulcers, Zollinger-Ellison-Syndrome and eradication of H. pylori.
CHMP anerkendte, at kriterierne for medtagelse og udelukkelse samt de udvalgte forsøgspersoner, antal protokolafvigelser og typen af disse blev anset for at være acceptable.
The CHMP acknowledged that in and exclusion criteria, as well as subjects included, number and type of protocol deviations were considered acceptable.
Undersøgelsens udformning blev anset for at være uhensigtsmæssig med hensyn til følgende: - prøvetagningstidspunkter (burde have været mindst 24 timer) - protokolspecifikationer af afvigende værdier og efterfølgende udelukkelse af afvigende værdier.
The design of this study was considered inappropriate with respect to the following: - sampling times (should have been at least 24 h) - protocol specifications regarding outliers, and the subsequent exclusion of the outliers.
Primær analyse
Main Analysis
CHMP konkluderede, at ansøgeren havde besvaret spørgsmålet og fremsendt data sammen med supplerende data vedrørende stabiliteten af pantoprazol under forskellige forhold.
The CHMP considered that the Applicant has complied with the requested response and submitted the data, along with additional data regarding stability of pantoprazole under different conditions.
Dernæst henviste eksperten til to nyere undersøgelser (De Campos DR et al: Drug Res 2007, A. Filipe et al. Drug Res 2008 og Mendes Drug Res 2008), der viste, at indgivelse af pantoprazol sammen med fødeindtagelse kan fremkalde fald i Cmax og AUC og en markant forsinket absorption.
Then the expert referred to two newer studies (De Campos DR et al: Drug Res 2007; Filipe A et al. Drug Res 2008; and Mendes Drug Res 2008) which revealed that administration of pantoprazole with food can provoke decreases in Cmax and AUC and markedly delay the absorption.
Derudover blev der fremsendt data om farmakokinetiske parametre fra undersøgelsen 2009-2106.
In addition, data on the PK parameters from study 2009-2106 were provided.
Desuden blev data for in vitro-gastroresistens og in vitro-opløsning fremlagt og drøftet i denne bioækvivalenskonklusion.
Furthermore, the in vitro gastro-resistance and in vitro dissolution data presented and discussed in this response support bioequivalence conclusion.
Ansøgeren fremlagde resultaterne af en supplerende bekræftende undersøgelse med fødeindtagelse med et endeligt prøvetagningspunkt på 30 timer.
The Applicant presented the results of a further confirmatory fed study, with a final sampling point of 30 hours.
I de europæiske retningslinjer fastsættes kriterierne for udformning af biotilgængeligheds- og bioækvivalensundersøgelser (CPMP/EWP/QWP/1401/98).
The European Guidelines lay down the criteria for the design of bioavailability and bioequivalence studies (CPMP/EWP/QWP/1401/98).