natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Skønt værdierne ikke viste, at behandlingen var forbundet med et klart øget antal hændelser, er dataene af begrænset værdi, da opfølgningsvarigheden var relativt kort og det samlede antal hændelser lille.
Although these showed no obvious increased frequency of events with treatment, the data are of limited value as the duration of follow-up was relatively short and the total number of events was small.
Den påtænkte udeladelse af den højeste dosis ved anvendelse af Qsiva afhjælper ikke betænkelighederne.
The proposed removal of the top dose for the use of Qsiva does not alleviate the concerns.
Ved behandling med Qsiva, 7,5/46 mg og 15/92 mg i 28 og 56 uger opnåedes klinisk relevant reduktion af legemsvægten med maksimal virkning efter ca. 36-40 ugers behandling.
Treatment with Qsiva 7.5/46 mg and 15/92 mg for 28 and 56 weeks resulted in clinically relevant reductions of body weight, with a maximum effect after approx. 36-40 weeks of treatment.
Specifikationerne for det færdige produkt skulle revideres på grundlag af batchresultaterne, og der skulle indføres en supplerende metode til identitetstest for hvert lægemiddelstof.
The specification of the finished product was to be revised based on the batch data results and a second identity test method included for each drug substance.
For de indberettede tilfælde af selvmordstanker hos patienter behandlet med Qsiva under de kliniske undersøgelser ville dette kræve regelmæssige vurderinger.
With regard to reported cases of suicidal ideation in patients treated with Qsiva during the clinical studies, regular assessments in this regard would be required.
Som følge af registerets frivillige art blev den forventede tilslutning imidlertid anset for at være for lav, hvorfor der er usikkerhed om dets evne til at minimere ikke godkendt anvendelse.
However, due to the voluntary nature of the registry the expected participation was considered to be low and hence its capacity to minimise off-label use remained uncertain.
En metaanalyse af kardiovaskulære hændelser viste, at den undersøgte population havde lav risiko for kardiovaskulære hændelser.
A meta-analysis of cardiovascular events showed the population studied to be at a low risk of cardiovascular events.
Baseret på forskellige anerkendte sammensatte MACE-endepunkter i Qsiva-programmet viste udfaldene ingen øget risiko for nogen af disse endepunkter ved sammenligning med placebo (alle risikoforhold <1,0).
Outcomes using various accepted MACE composite endpoints in the Qsiva programme showed no increase in risk for any of these endpoints compared to placebo (hazard ratios <1.0).
anser CHMP's ikke sikkerheden af ovennævnte lægemiddel dokumenteret på passende og tilstrækkelig vis i overensstemmelse med artikel 12 i forordning (EF) nr. 726/2004.
The CHMP is of the opinion that pursuant to Article 12 of Regulation (EC) No 726/2004, the safety of the above mentioned medicinal product is not properly or sufficiently demonstrated.
Topiramat er kendt som et teratogent stof, der forårsager medfødte misdannelser.
Topiramate is known as a teratogenic substance causing congenital malformations.
Det foreslåede patientregister blev anset for en central komponent i indsamlingen af langtidsdata om sikkerheden af Qsiva og om effektiviteten af risikominimeringsforanstaltningerne, navnlig vedrørende ikke godkendt anvendelse.
The proposed patient registry was considered a key component to gather long term data on the safety of Qsiva and on the effectiveness of the risk minimisation measures, especially in relation to off-label use.
Ansøgeren fremlagde følgende begrundelse for fornyet overvejelse:
The applicant presented in their submission the following grounds for re-examination:
Vægttabet var større end med tidligere godkendte vægtreducerende midler.
The magnitude of the weight loss was larger compared to previously approved weight reducing agents.
2. hyppigheden af psykiatriske bivirkninger og konsekvenserne heraf, navnlig forårsaget af topiramatkomponenten, er ukendt ved langtidsanvendelse af produktet hos en stor population.
The frequency of adverse psychiatric effects and their consequences, in particular resulting from the topiramate component, is unknown in the setting of long term use of this product in a large population.
4. der må forventes høj sandsynlighed for ikke-godkendt anvendelse af produktet uden for den population, der er omfattet af den ansøgte indikation.
The probability of off-label use of this product outside the population covered by the claimed indication is expected to be high.
De foreliggende data om anvendelse af phentermin har væsentlige begrænsninger og kan ikke ekstrapoleres, så der kan drages konklusioner om Qsivas sikkerhedsprofil.
Existing data from phentermine use has major limitations and cannot be extrapolated with regard to conclusions on the safety profile of Qsiva.
Det bør tillægges vægt, at der ikke var stigning i antallet af diagnoser med svær depression (ved PHQ-9-spørgeskema), i initieret behandling med antidepressiva eller i suicidalitet (i henhold til C-SSRS-spørgeskema) i programmet.
Importantly, there were no increases in major depression diagnoses (by PHQ-9 questionaire), emergent antidepressant use, or suicidality (by C-SSRS questionaire) in the programme.
Vedrørende den overordnede sikkerhedsprofil påpegede ansøgeren, at Qsiva er en kombination af to godkendte lægemidler med lang tids anvendelse i højere dosering og med en velkendt sikkerhedsprofil for begge komponenters vedkommende.
With regard to the general safety profile, the applicant pointed out that Qsiva is a combination of two approved drugs with long histories of use at higher doses and well established safety profiles of both components.
Ved langtidsanvendelse af produktet i en stor population er hyppigheden af psykiske bivirkninger og konsekvenserne heraf ukendt, hvilket ligeledes gælder de kognitive virkninger.
In the setting of long term use of this product in a large population, the frequency of adverse psychiatric effects and their consequences, as well as the cognitive effects, are unknown.
Virkningen var ens hos de undersøgte underpopulationer, dog med meget begrænsede erfaringer hos ældre og patienter med kardiovaskulær sygdom.
The effect was similar in examined subpopulations, but experience in older subjects and patients with cardiovascular disease was very limited.
Skønt der samlet ikke var signaler om øget risiko for kardiovaskulære hændelser i undersøgelserne, savnes der viden om konsekvenserne af øget hjertefrekvens hos personer med tidligere eller nuværende kardiovaskulær sygdom.
Even though there was no overall signal of an increased risk of cardiovascular events in the studies, the consequences of an increased heart rate in subjects with history of, or with ongoing cardiovascular disease, are unknown.
Mange af disse bivirkninger blev også indberettet med phentermin/topiramat som fastdosiskombinationen Qsiva i fire fase III-hovedundersøgelser og to støttende fase II-undersøgelser.
Many of these adverse events were also reported with Qsiva as a fixed-dose combination of phentermine/topiramate in four pivotal Phase III studies and two supportive Phase II studies.
Der er desuden fortsat usikkerhed om de kognitive bivirkninger ved langtidsbehandling med en sådan kombination, da der savnes fyldestgørende undersøgelser,
In addition, the cognitive effects of such combination during long term treatment remain uncertain in absence of adequate studies;
CHMP fandt endvidere, at begrænsning af ordinationen til kliniske omgivelser, hvor ordinationerne kan baseres på information fra et tværfagligt klinisk team, der både kan vurdere patienternes fysiske og psykiske helbred og egnethed til behandling med Qsiva, kunne medvirke til at minimere risiciene, men havde forbehold omkring den praktiske gennemførlighed heraf i alle EU's medlemsstater.
The CHMP further considered that restricting prescribing to clinical settings where prescribing decisions can be informed by a multi-disciplinary clinical team that can assess both the physical and mental health of the patients and the appropriateness of treatment with Qsiva could help minimise the risks but had concerns about the feasibility of this practice in all EU member states.
Teratogen risiko - CHMP tilsluttede sig, at risikoen ved det teratogene potentiale af Qsiva kunne afbødes ved gennemførelse af passende risikominimeringsforanstaltninger, herunder en plan for svangerskabsforebyggelse (PPP), i princippet svarende til den, der i 2003 blev godkendt i hele EU for isotretinoin.
Teratogenic risk - CHMP agreed that the risk from the teratogenic potential of Qsiva might be mitigated through the implementation of appropriate risk minimisation measures, which include a Pregnancy Prevention Plan (PPP), the principles of which should be consistent with that agreed across the EU for isotretinoin in 2003.
Vægtreduktion kan betragtes som en surrogatparameter for gavnlige kardiovaskulære udfald, og den gældende EMAvejledning om lægemidler til vægtkontrol kræver ikke, at der påvises positiv virkning på kardiovaskulær morbiditet og mortalitet før godkendelse.
Reduction of weight can be assumed as surrogate parameter for a beneficial cardiovascular (CV) outcome and current EMA guidance on medicinal products used in weight control does not require demonstration of a positive effect on CV morbidity and mortality prior to approval.
Den foreslåede risikostyringsplan blev på anmodning af CHMP vurderet af Det Rådgivende Udvalg for Risikovurdering inden for Lægemiddelovervågning.
The proposed RMP was assessed at the request of the CHMP by the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC).
Psykiatrisk sikkerhed - Skønt der var en stigning i indberetningerne om psykiske og kognitive symptomer ved den højeste dosis af Qsiva, var størstedelen af disse hændelser af let sværhedsgrad, forekom tidligt i behandlingsforløbet og svandt spontant eller ved seponering af forsøgslægemidlet.
Psychiatric safety - Although there was an increase in reports of psychiatric and cognitive symptoms with the top-dose of Qsiva, the majority of these events were of mild severity, occurred early in treatment, resolved spontaneously or with discontinuation of study drug.
Frafaldsprocenterne som følge af depression var væsentligt større med Qsiva end med placebo; derfor kan den tætte overvågning i undersøgelserne have standset progression til sværere symptomer.
Dropout rates for depression with Qsiva significantly outnumbered those with placebo; thus close surveillance in trials may have stopped progression to more severe symptoms.
Phentermin er et amfetaminlignende stof med velkendt misbrugspotentiale.
Phentermine as amphetamine-like substance has a well known drug abuse potential.
Psykiatrisk sikkerhed - Der blev oftere indberettet depression, angst og kognitiv hæmning for patienter behandlet med Qsiva end med placebo.
Psychiatric safety -Depression, anxiety and cognitive impairment were more commonly reported in patients treated with Qsiva than placebo.
Efter CHMP's opfattelse kan enhver forøgelse af hjertefrekvensen give anledning til fortsat betænkelighed vedrørende den kardiovaskulære risiko.
In the view of the CHMP, any increase in heart rate can remain a concern with regard to CV risk.
Ansøgeren forelagde skriftligt og ved en mundtlig fremlæggelse sin begrundelse for, at den vedtagne CHMP-udtalelse muligvis manglede at tage alle data i betragtning, og fremlagde derudover yderligere analyser til støtte for den kliniske sikkerhed af Qsiva til den ansøgte indikation.
The applicant presented in writing and at an oral explanation their grounds that the adopted CHMP Opinion may not have considered the data fully and also provided further analyses to support the clinical safety of Qsiva in the proposed indication.
Endvidere bemærkede udvalget, at den anbefalede mellemste dosis kun var anvendt til et begrænset antal patienter.
Additionally, the Committee noted that the actual patient numbers treated with the recommended mid dose were limited.
Den indberettede hyppighed var for størstedelen af CNS-relaterede bivirkninger ens i grupperne på mellemste dosis og placebo.
Reported rates for most CNS-related side effects were similar between the mid-dose and placebo.
Kardiovaskulær sikkerhed - i henhold til ansøgeren beror den eneste betænkelighed ved en potentiel stigning i kardiovaskulær risiko på en lille dosisrelateret stigning i hjertefrekvens (1,6 slag/min), der kun afveg lidt fra placebo ved den højeste dosering, men ikke ved den mellemste, hvorimod blodtrykket vedholdende var væsentligt reduceret ved både den mellemste og højeste dosering af Qsiva.
Cardiovascular safety - According to the applicant, the only concern about a potential increase in CV risk arises from a small (1.6 bpm) dose-related increase in heart rate that differed significantly from placebo only with the top-dose, but not for the mid-dose, whereas blood pressure was consistently and significantly reduced by both the mid- and top-doses of Qsiva.
Skønt CHMP tilsluttede sig, at dette kunne forbedre benefit/risk-forholdet, konkluderede udvalget, at den påtænkte udeladelse af den høje dosis fra ansøgningen ikke i fornøden grad ophævede de tilbagestående betænkeligheder vedrørende de lavere doser hverken for den psykiatriske eller den kardiovaskulære sikkerhedsprofil (se ovenstående punkter).
While the CHMP acknowledged that this could improve the benefit/risk ratio, CHMP concluded that the proposed removal of the high dose from the application did not sufficiently alleviate the concerns of the CHMP both with regard to the psychiatric and cardiovascular safety profile (see points above), which remains for the lower doses.
Der var en dosisafhængig stigning i forekomsten af depression (3,8 % i den midterste dosisgruppe og 7,7 % i den højeste dosisgruppe, mod 3,4 % i placebogruppen), angst (henholdsvis 4,8 % og 7,9 %, mod 2,6 % i placebogruppen), insomni (henholdsvis 6,8 % og 10,8 %, mod 5,7 % i placebogruppen), paræstesi (henholdsvis 11,8 % og 17,3 %, mod 1,2 % i placebogruppen) samt kognitive forstyrrelser (henholdsvis 5,0 % og 7,6 %, mod 1,5 % i placebogruppen, hovedsagelig bestående i opmærksomhedsforstyrrelser hukommelsesbesvær og sproglige forstyrrelser).
There was a dose-dependent increase in the incidence of depression (3.8% in the mid dose group vs. 7.7% in the highest dose group, with 3.4% in the placebo group), anxiety (4.8% vs. 7.9%, respectively, with 2.6% in the placebo group), insomnia (6.8% vs. 10.8%, respectively, with 5.7% in the placebo group), paraesthesia (11.8% vs. 17.3%, respectively, with 1.2% in the placebo group) and cognitive disorders (5.0% vs. 7.6%, respectively, with 1.5% in the placebo group; mainly attention disturbances, memory impairment and language disorders).
Ansøgeren henholdt sig desuden til støttende kardiovaskulære sikkerhedsdata fra offentliggjorte resultater af kliniske undersøgelser med andre sympatomimetika til andre indikationer samt fra historiske data med phentermin.
The applicant further cited supportive CV safety data from published results of clinical studies with other sympathomimetic agents in other indications and from historical data with phentermine.
Ansøgeren forelagde risikoforholdværdier for alvorlige kardiovaskulære hændelser hos personer behandlet med Qsiva.
The Applicant presented hazard ratios for major cardiovascular events in Qsiva-treated subjects.
Der krævedes yderligere stabilitetsundersøgelser af pellets af PHEN og pellets af TPM ved opbevaring i bulk som forudsætning for, at holdbarhedstiden blev beregnet fra tidspunktet for ifyldning i kapslerne.
Further stability studies on PHEN beads and TPM beads stored in bulk were necessary in order to support a start of the shelf-life at the time of capsule filling.
Ansøgeren fremhævede, at Qsiva er meget effektivt til opnåelse og vedligeholdelse af vægttab hos adipøse patienter, at dette er større end ved nogen anden hidtidig farmakologisk behandling med forventede forbedringer i kardiovaskulære, metaboliske og andre udfald, og at det er påvist at give forbedringer i såvel blodtryk, glykæmisk kontrol, lipider, livskvalitet, ny indtræden af type 2-diabetes som i andre udfald.
The applicant emphasised that Qsiva is highly effective in achieving and maintaining weight loss in obese patients, of a magnitude greater than that of any other pharmacological treatment to date with expected improvement of cardiovascular, metabolic, and other outcomes, as well as demonstrated improvements in blood pressure, glycaemic control, lipids, quality of life, incidence of new onset type 2 diabetes and other outcomes.
Efter at ansøgeren havde anmodet herom på tidspunktet for den fornyede overvejelse, indkaldte CHMP en videnskabelig rådgivende gruppe vedrørende diabetes og endokrinologi suppleret med yderligere eksperter og opfordrede disse til at tage stilling til CHMP's begrundelse for afslaget under hensyntagen til ansøgerens besvarelse.
Following a request from the applicant at the time of the re-examination, the CHMP convened a Scientific Advisory Group (SAG) Diabetes Endocrinology with additional experts, inviting the experts to provide their views on the CHMP grounds for refusal, taking into account the applicant's response.
Der er således fortsat væsentlig betænkelighed ved den manglende styrke, og dermed pålidelighed, af post hoc-analysen af kardiovaskulære hændelser i løbet af det kliniske udviklingsprogram for Qsiva, da der ved et års behandling af i alt 1 526 patienter med lav kardiovaskulær risiko kun kan forventes et meget lille antal kardiovaskulære hændelser.
Therefore, the lack of power, and thus reliability, of the post-hoc analysis of cardiovascular events during the Qsiva clinical development program remains a major concern, since with a total number of 1526 patients of low CV risk treated for one year the expected rate of CV events is extremely low and thus of little significance for the assessment of the CV risk.
Kendte bivirkninger med phentermin er palpitationer, takykardi, blodtryksforhøjelse, psykose, CNS- og gastrointestinale bivirkninger; ved anvendelse af topiramat er bivirkningerne smagsforstyrrelser, øjenlidelser og psykiske og kognitive forstyrrelser.
Known adverse events with the use of phentermine are palpitations, tachycardia, elevation of blood pressure, psychosis, CNS and gastrointestinal effects and with the use of topiramate paraesthesia, changes in taste, ocular disorders, psychiatric and cognitive disorders.
Det er forsat usikkert, om ikke godkendt anvendelse kan imødegås tilstrækkeligt med de foranstaltninger, der er foreslået af ansøgeren.
There remains uncertainty whether off-label use can be sufficiently mitigated by the measures proposed by the applicant.
Under den fornyede overvejelsesprocedure foreslog ansøgeren et yderligere revideret produktresumé, hvor der gives afkald på den højeste dosis af Qsiva, som var forbundet med den højeste andel af psykiske og kardiovaskulære bivirkninger.
During the re-examination procedure, the applicant proposed a further revised SmPC which forgoes the top dose of Qsiva, associated with the highest rate of psychiatric and cardiovascular adverse events.
Qsiva har vist sig meget effektivt til at nedsætte legemsvægten og har i det første år givet et gennemsnitligt vægttab fra baseline på ca. 8 og 10 % i henholdsvis mellemste og højeste dosisgruppe.
Qsiva has proven to be very effective in reducing body weight, with a mean weight loss from baseline of approximately 8 and 10% for the mid and high dose, respectively, in the first year.
Kardiovaskulær sikkerhed - CHMP havde metodologiske forbehold dels vedrørende kvaliteten af datakilden (med en frafaldsandel på omkring 40 % og en andel af “tabt for opfølgning” på over 10 %), dels vedrørende størrelsen af den dosisafhængige forøgelse af hjertefrekvensen (idet måling af hjertefrekvens ikke var et endepunkt i det kliniske program for Qsiva, og idet der ikke blev anvendt en standardiseret metode til nøjagtig måling).
Cardiovascular safety - The CHMP had methodological concerns with regard to the quality of the data source (with dropout rates of about 40%, and lost to follow up rate above 10%) and the magnitude of the dose-dependent increase in heart rate (as heart rate measurement was not an end point in the Qsiva clinical program and no standardised methodology for accurate assessment was implemented).
Udvalget fandt imidlertid, at effektiviteten af en sådan plan må erkendes at være vanskelig at opretholde på langt sigt.
However, it was recognised that effectiveness of the PPP in clinical practice will be difficult to maintain in the long term use.
De støttende litteraturdata om sikkerheden af phentermin, som var fremlagt af ansøgeren, anså CHMP for at have meget begrænset værdi, bl.a. fordi der kun var tale om retrospektive kohorteundersøgelser uden en troværdig kontrolgruppe.
The supportive information on safety of phentermine from the literature provided by the applicant was considered by CHMP to be very limited due to factors such as only retrospective, cohort studies submitted, absence of a reliable control group, etc..
På grund af topiramats hæmmende virkning på den renale carboanhydrase sås fald i serumbikarbonat til under 21 mEq/l hos 2,1 %, 6,4 % og 12,8 % i henholdsvis placebo- midterste og højeste dosisgruppe, hvilket giver anledning til betænkelighed ved anvendelse hos den tilsigtede population.
Due to the inhibitory effect of topiramate on renal carbonic anhydrase, reductions in serum bicarbonate below 21 mEq/L were seen in 2.1%, 6.4% and 12.8% in the placebo, mid and high dose groups, and therefore are of concern in the targeted population.
Ansøgerens forslag om at begrænse ordinationsretten (til læger med erfaring i behandling af fedme og/eller fedmerelateret co-morbiditet), men fjerne kravet om begrænset forhandling og udlevering, fandt CHMP betænkeligt, da grundlaget af ordinerende læger herved alligevel vil være bredere og ikke begrænset til specialister.
The applicant's proposal to retain restricted prescribing (to physicians experienced in management of obesity and/or obesity-related co-morbidities) but to remove restricted distribution and dispensing requirements remained a concern to CHMP as this may still represent a broad prescriber base not limited to specialists.
Derfor blev de foreliggende data om kardiovaskulære udfald med Qsiva anset for inkonklusive, og den langsigtede kardiovaskulære sikkerhed for Qsiva blev anset for ikke at være tilfredsstillende godtgjort.
Therefore, the currently available cardiovascular outcome data for Qsiva was considered inconclusive and the long term cardiovascular safety of Qsiva has not been sufficiently established.
De foreliggende data om kardiovaskulære udfald med Qsiva er fortsat inkonklusive,
The currently available cardiovascular outcome data for Qsiva remains inconclusive;
Ansøgeren tog behovet for effektiv antikonception og risikoen for teratogenese op i produktresuméet og risikostyringsplanen, som indeholdt en detaljeret tjekliste for omsorgsgiveren og et oplysningskort til patienten.
The Applicant addressed the need for effective contraception and the risk of teratogenesis in the SmPC and the RMP, which included a detailed healthcare provider checklist as well as patient education card.
Der kan derfor ikke drages konklusioner om de kardiovaskulære virkninger af Qsiva på grundlag af data om højere doser af phentermin som monoterapi.
Therefore the cardiovascular effects of Qsiva cannot be implied from data for higher doses of phentermine as a single agent.
Den gennemsnitlige ændring i hjertefrekvens fra baseline til uge 108 var ligeledes højere i grupperne på Qsiva (henholdsvis 1,3 slag/min og 1,7 slag/min) end i placebogruppen (0,4 slag/min).
The mean change from baseline to Week 108 in heart rate was also higher in the Qsiva groups (1.3 bpm and 1.7 bpm, respectively) than in the placebo group (0.4 bpm).
Ansøgeren forelagde sammen med begrundelsen for fornyet overvejelse forslag til reviderede versioner af produktresuméet og risikostyringsplanen.
The applicant provided with the grounds for re-examination revised Summary of Product Characteristics (SmPC) and risk management plan (RMP) proposals.