natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Hvis du har brug for mere end 1 hætteglas for at få din dosis medicin, skal du gøre følgende efter du har trukket medicinen op fra det første hætteglas:
If you need to use more than 1 vial to get to your prescribed dose, follow these steps after you have drawn up the medicine from the first vial:
● Hvis du glemmer din injektion med Hemlibra, skal du tage den manglende injektion så hurtigt som muligt, og senest dagen før den næste planlagte dosis.
● If you forget your scheduled injection, inject the forgotten dose as soon as possible before the day of the next scheduled dose.
Brug af Hemlibra til patienter i alderen 65 år og derover med hæmofili A er understøttet af studierne HAVEN 1, HAVEN 3 og HAVEN 4 med voksne og unge.
Use of Hemlibra in patients aged 65 and over with haemophilia A is supported by adult and adolescent studies HAVEN 1, HAVEN 3, and HAVEN 4.
● For korrekt placering af nålen under huden, kan du, på det rengjorte sted, tage fat om en hudfold med din frie hånd.
● To correctly insert the needle under the skin, pinch a fold of loose skin at the clean injection site with your free hand.
1 ml sprøjte
1 mL syringe
Lægen eller sygeplejersken vil vise dig, hvordan du forbereder Hemlibra, får opmålt den rigtige dosis og hvordan injektionen gives korrekt, inden du selv skal gøre det første gang.
Your healthcare provider should show you how to prepare, measure, and inject Hemlibra properly before you use it for the first time.
Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og hætteglasset efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.
Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the carton and the vial label after “EXP”.
Bemærk: Anvendes til at overføre medicin fra hætteglasset til sprøjten.
Note: Used for withdrawing medicine from the vial to the syringe.
Lignende farmakokinetiske profiler blev observeret efter dosering en gang om ugen (3 mg/kg/uge i 4 uger efterfulgt af 1,5 mg/kg/uge) hos voksne/unge (≥ 12 år) og børn (< 12 år) (se figur 1).
Similar PK profiles were observed following once weekly dosing (3 mg/kg/week for 4 weeks followed by 1.5 mg/kg/week) in adults/adolescents (≥ 12 years) and children (< 12 years) (see Figure 1).
Adapted InhibQoL er en valid og pålidelig måling af helbredsrelateret livskvalitet.
The Adapted InhibQoL is a valid and reliable measure of HRQoL.
I tilfælde af trombotiske komplikationer skal lægen overveje at seponere behandling med rFVIIa eller FVIII og afbryde Hemlibra-profylakse, som klinisk indiceret.
In case of thrombotic complication, the physician should consider discontinuing rFVIIa or FVIII and interrupt Hemlibra prophylaxis as clinically indicated.
Inden du bruger Hemlibra, skal du undersøge opløsningen for partikler og misfarvning.
Before using the medicine, check the solution for particles or discoloration.
Effekten blev undersøgt hos 41 patienter ≥ 12 år med en median observationstid på 25,6 uger (interval 24,1
Forty one patients ≥ 12 years old were evaluated for efficacy with a median observation time of 25.6 weeks (range 24.1-29.4).
Det tilsyneladende fordelingsvolumen (V/F), estimeret ud fra den farmakokinetiske populationsanalyse hos hæmofili A-patienter efter gentagne, subkutane injektioner af emicizumab var 10,4 l.
The apparent volume of distribution (V/F), estimated from the population PK analysis, in haemophilia A patients following multiple subcutaneous doses of emicizumab was 10.4 L. Metabolism
Profylaktisk behandling med Hemlibra forkorter aPTT og øger faktor VIII-aktiviteten (målt ved kromogen test med humane koagulationsfaktorer).
Prophylactic therapy with Hemlibra shortens the aPTT and increases the reported factor VIII activity (using a chromogenic assay with human coagulation factors).
Det vides derfor ikke om emicizumab påvirker den mandlige og kvindelige fertilitet.
Thus, the effect of emicizumab on male and female fertility is unknown.
Emicizumab forbliver aktiv ved tilstedeværelse af faktor VIII-inhibitorer og vil derfor give et falsk-negativt resultat i koagulations-baserede Bethesda tests for funktionel hæmning af faktor VIII.
Emicizumab remains active in the presence of inhibitors against factor VIII and so will produce a false negative result in clotting based Bethesda assays for functional inhibition of factor VIII.
Kun 6 patienter havde moderat nedsat leverfunktion (1,5 × øvre normalgrænse < bilirubin ≤ 3 × øvre normalgrænse og enhver ASAT).
Only 6 patients had moderate hepatic impairment (1.5 × ULN < bilirubin ≤ 3 × ULN and any AST).
Brug af sprøjter og nåle
Using syringes and needles
Der må ikke gives et volumen på mere end 2 ml pr. injektion.
A volume greater than 2 mL per injection should not be administered.
Emicizumab danner bro mellem aktiveret faktor IX og faktor X og genopretter funktionen af den manglende aktiverede faktor VIII, der er nødvendig for effektiv hæmostase.
Emicizumab bridges activated factor IX and factor X to restore the function of missing activated factor VIII that is needed for effective haemostasis.
Emicizumab udviste, efter den første dosis af Hemlibra hos patienter med hæmofili A, dosis-proportionel farmakokinetik over et dosisinterval fra 0,3 til 6 mg/kg.
Emicizumab exhibited dose-proportional pharmacokinetics in patients with haemophilia A after the first dose of Hemlibra over a dose range from 0.3 to 6 mg/kg .
Påvirkningen af moderat og svært nedsat nyrefunktion på farmakokinetikken af emicizumab kan ikke konkluderes.
The impact of moderate and severe renal impairment on the pharmacokinetics of emicizumab cannot be concluded.
- Bethesda test (bovine kromogenisk) for FVIII inhibitor titer - Trombintid (TT) - One-stage, protrombin tid (PT)-baseret, enkeltfaktor tests - Kromogen-baseret enkelt-faktor tests andre end FVIII1
- Bethesda assays (bovine chromogenic) for FVIII inhibitor titers - Thrombin time (TT) - One-stage, prothrombin time (PT)-based, single-factor assays - Chromogenic-based single-factor assays other than FVIII1
● Hætteglasadapter (skal sættes på toppen af hætteglasset)
● Vial adapter (To be added on top of vial).
Hvis aPCC er indiceret hos en patient i profylaktisk behandling med Hemlibra, bør startdosis ikke overstige 50 E/kg og laboratoriemonitorering anbefales (inklusive men ikke begrænset til nyrerne, blodplader og evaluering af trombose).
If aPCC is indicated in a patient receiving Hemlibra prophylaxis, the initial dose should not exceed 50 U/kg and laboratory monitoring is recommended (including but not restricted to renal monitoring, platelet testing, and evaluation of thrombosis).
Valgmulighed (til overførsel af medicin fra hætteglas til sprøjte)
Option (For transfer of medicine from vial to syringe)
Patienten selv eller patientens omsorgsperson kan dog efter passende oplæring i subkutan injektionsteknik selv tage eller administrere Hemlibra, hvis lægen vurderer, at det er hensigtsmæssigt.
After proper training in subcutaneous injection technique, a patient may self-inject Hemlibra, or the patient's caregiver may administer it, if their physician determines that it is appropriate.
Helbredsrelateret livskvalitet for patienter i alderen < 12 år blev også undersøgt ved uge 25 baseret på Adapted InhibQoL with Aspects of Caregiver Burden-spørgeskemaet, som er udfyldt af omsorgspersoner (se tabel 13).
HRQoL for patients ages < 12 years was also evaluated at week 25 based on the Adapted InhibQoL with Aspects of Caregiver Burden questionnaire completed by caregivers (see Table 13).
Hvis Hemlibra opbevares udenfor og derefter stilles tilbage i køleskabet, må den samlede tid uden for køleskabet ikke overskride 7 dage.
If stored out of and then returned to refrigeration, the total combined time out of refrigeration should not exceed 7 days.
● Opbevar hætteglasset i den originale æske for at beskytte medicinen mod lys.
● Keep the vial in the original box to protect the medicine from light.
Uddannelsesmaterialet for patienter/omsorgspersoner skal indeholde:
The patient/carer educational material should contain:
Beregnet med negativ binomialregressions (NBR)-model b
Bleeds a Calculated with negative binomial regression (NBR) model b
Tjek medicinen og hjælpemidlerne:
Inspecting the medicine and your supplies:
● Ødelæggelse af røde blodlegemer (trombotisk mikroangiopati (TMA)
● destruction of red blood cells (thrombotic microangiopathy)
- På trods af begrænset erfaring med samtidig brug af anti-fibrinolytika med aPCC eller rekombinant faktor VIIa (rFVIIa) hos patienter som er i behandling med Hemlibra, bør du vide, at der kan være risiko for trombotiske hændelser ved anvendelse af anti-fibrinolytika givet intravenøst i kombination med aPCC eller rFVIIa.
Despite limited experience with concomitant administration of anti-fibrinolytics with aPCC or rFVIIa in patients treated with Hemlibra, you should know that there may be a possibility of thrombotic events using anti-fibrinolytics administered intravenously in combination with aPCC or rFVIIa.
Hemlibras virkning til rutinemæssig profylakse hos patienter med hæmofili A med eller uden FVIIIinhibitorer er undersøgt i fire kliniske studier (tre studier med voksne og unge (HAVEN 3, HAVEN 1 og HAVEN 4) og et pædiatrisk studie (HAVEN 2)).
The efficacy of Hemlibra for routine prophylaxis in patients with hemophilia A with or without FVIII inhibitors was evaluated in four clinical studies (three adult and adolescent studies [HAVEN 3, HAVEN 1, and HAVEN 4] and a paediatric study [HAVEN 2]).
Når du har Hemlibra i blodet, kan det påvirke nogle af blodprøverne og give upræcise resultater.
This is because Hemlibra in the blood may interfere with some laboratory tests, leading to inaccurate results.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency http://www.ema.europa.eu.
Den undersøgte pædiatriske population omfatter i alt 107 patienter, hvoraf 5 (5 %) var spædbørn og småbørn (aldersgruppen fra 1 måned til under 2 år), 55 (51 %) var børn (aldersgruppen fra 2 år til under 12 år) og 47 (44 %) var unge (aldersgruppen fra 12 år til under 18 år).
The paediatric population studied comprises a total of 107 patients, of which 5 (5 %) were infants and toddlers (1 month to less than 2 years of age), 55 (51 %) were children (from 2 to less than 12 years of age) and 47 (44 %) were adolescents (from 12 to less than 18 years old).
* Emicizumab er et humaniseret monoklonalt modificeret immunglobulin G4 (IgG4) antistof fremstillet ved brug af rekombinant DNA-teknologi i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO).
* Emicizumab is a humanised monoclonal modified immunoglobulin G4 (IgG4) antibody produced using recombinant DNA technology in mammalian Chinese Hamster Ovary (CHO) cells For the full list of excipients, see section 6.1
● Maven, bortset fra et område på 5 cm rundt om navlen.
● Stomach area (abdomen), except for 5 cm around the navel (belly button).
Tabel 1 Koagulationstestresultater, der påvirkes og ikke påvirkes af emicizumab
Table 1 Coagulation test results affected and unaffected by emicizumab
● Blodpropper (tromboemboli): hævelser, varme, smerter eller rødme på huden - disse symptomer kan være tegn på en blodprop i en vene tæt på hudens overflade.
● Blood clots (thromboembolism): swelling, warmth, pain or redness - these symptoms may be signs of a blood clot in a vein near the surface of the skin.
Score for fysisk helbred (interval 0 til 100)
Physical health score (range 0 to 100)
Sådanne koagulationstests baseret på den interne koagulationsaktivering vil resultere i forkortede koagulationstider med emicizumab, som ikke kræver aktivering af trombin.
Such intrinsic pathway based tests will yield overly shortened clotting times with emicizumab, which does not require activation by thrombin.
I den farmakokinetiske populationsanalyse havde de fleste patienter med hæmofili A normal nyrefunktion (N = 332, kreatinin-clearance (CLcr) ≥ 90 ml/min) eller let nedsat nyrefunktion (N = 27, CLcr på 60-89 ml/min).
Most of the patients with hemophilia A in the population pharmacokinetic analysis had normal renal function (N = 332; creatinine clearance [CLcr] ≥ 90 mL/min) or mild renal impairment (N = 27; CLcr of 60-89 mL/min).
Studiet undersøgte farmakokinetik, sikkerhed og virkning, inklusive virkningen af ugentlig Hemlibraprofylakse sammenlignet med tidligere episodisk og profylaktisk behandling med lægemidler med bypassing aktivitet til patienter, der havde deltaget i non-interventionsstudiet inden inklusion (intra-patient-sammenligning).
The study evaluated the pharmacokinetics, safety, and efficacy including the efficacy of weekly Hemlibra prophylaxis compared with previous episodic and prophylactic bypassing agent treatment in patients who had participated in the NIS prior to enrolment (intra-patient comparison).
Bemærk: Du skal sikre dig, at du har nok medicin i sprøjten til at fuldføre din dosis inden du går videre til næste trin.
Note: Ensure you have enough medicine in the syringe to complete your dose before moving on to the next step.
Der er begrænset erfaring med brug af lægemidler med bypassing aktivitet eller FVIII under kirurgiske og medicinske procedurer.
There is limited experience with bypassing agent or FVIII use during surgeries and procedures.
7 patienter, som tidligere var behandlet episodisk (efter behov/on-demand) med lægemidler med bypassing aktivitet, og som havde deltaget i non-interventionsstudiet før inkludering, men ikke kunne inkluderes i HAVEN 1-studiet inden lukningen af arm A og B, blev inkluderet i arm D og fik Hemlibra-profylakse.
Seven patients previously treated with episodic (“on-demand”) bypassing agents who had participated in the NIS prior to enrolment but were unable to enroll in HAVEN 1 prior to the closure of Arms A and B were enrolled in Arm D to receive Hemlibra prophylaxis.
Tilpas stemplet til den ordinerede dosis
Adjust plunger to prescribed dose
Det primære endepunkt var antallet af blødningsepisoder med behov for behandling med lægemidler med bypassing aktivitet, over tid (mindst 24 uger eller dato for seponering) (se tabel 6).
Arm B) on the number of bleeds requiring treatment with coagulation factors over time (minimum of 24 weeks or date of discontinuation) (see Table 6).
Trin E. Sprøjt luft ind i hætteglasset
Step E. Inject air into vial
● Lægen eller sygeplejersken vil vise dig hvilke steder på kroppen, der er egnede til at injicere Hemlibra.
● Your doctor will show you which areas of the body are suitable for injecting Hemlibra.
Roche Austria GmbH Engelhorngasse 3 1211 Wien Østrig
Roche Austria GmbH Engelhorngasse 3 1211 Wien Austria
Du skal ikke bruge denne vejledning, hvis du bruger en overføringsnål til at trække Hemlibra op fra hætteglasset.
Do not use these instructions when using a transfer needle to withdraw Hemlibra from vial.
I modsætning hertil er test, der indeholder bovine koagulationsfaktorer ikke følsomme over for emicizumab (ingen aktivitet målt) og kan anvendes til at monitorere endogen eller infunderet faktor VIII-aktivitet eller til at måle anti faktor VIII-inhibitorer.
In contrast, assays containing bovine coagulation factors are insensitive to emicizumab (no activity measured) and can be used to monitor endogenous or infused factor VIII activity, or to measure anti FVIII inhibitors.
Valgmulighed (til overførsel af Hemlibra fra hætteglas til sprøjte)
Option (For transfer of HEMLIBRA from vial to syringe)
Påmindelse om at rapportere eventuelle bivirkninger forbundet med brug af emicizumab
Reminder to report any adverse events associated with the use of emicizumab.
Farmakokinetiske populationsanalyser af patienter med hæmofili A har vist, at race ikke påvirker emicizumabs farmakokinetik.
Population pharmacokinetics analyses in patients with haemophilia A showed that race did not affect the pharmacokinetics of emicizumab.
Roche Austria GmbH Engelhorngasse 3 A-1211 Wien Østrig
Roche Austria GmbH Engelhorngasse 3 A-1211 Wien Austria
1For vigtige overvejelser vedrørende test af FVIII-kromogen aktivitet, se pkt.
1For important considerations regarding FVIII chromogenic activity assays, see section 4.4.
Efter intravenøs administration af 0,25 mg/kg til raske frivillige, måltes den totale clearance af emicizumab til 3,26 ml/kg/dag (dvs 0,228 l/dag for en voksen vejende 70 kg), og den gennemsnitlige terminale halveringstid var 26,7 dage.
Following intravenous administration of 0.25 mg/kg in healthy subjects, the total clearance of emicizumab was 3.26 mL/kg/day (i.e. 0.228 L/d for a 70-kg adult) and the mean terminal half-life was 26.7 days.
Den kliniske erfaring indikerer, at der er en lægemiddel-interaktion mellem emicizumab og aPCC (se pkt.
Clinical experience indicates a drug interaction exists with emicizumab and aPCC (see sections 4.4 and 4.8).
● Blodprop (tromboemboli)
● Blood clots (thromboembolism)
Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter, der er i høj risiko for TMA (fx patienter som tidligere har haft TMA eller som har en familiær risiko for TMA), og de patienter, der samtidig får medicin, kendt som en risikofaktor for udviklingen af TMA (fx ciclosporin, quinin, tacrolimus).
Caution should be used when treating patients who are at high risk for TMA (e.g. have a previous medical history or family history of TMA), or those who are receiving concomitant medications known to be a risk factor for the development of TMA (e.g. ciclosporin, quinine, tacrolimus).
Hemlibras struktur er forskellig fra faktor VIII, og derfor påvirker faktor VIII-inhibitorer ikke effekten af Hemlibra.
Its structure is different from factor VIII, therefore Hemlibra is not affected by factor VIII inhibitors.
● Brug ikke hætteglasset, hvis: medicinen er uklar, grumset eller misfarvet.
● Do not use the vial if: the medicine is cloudy, hazy or coloured.
● Hvis du får et blåt mærke (en lille blødning under huden), kan du lægge en ispakning på med let tryk.
● If you have bruising (small area of bleeding under the skin), an ice pack can also be pressed gently on the site.
● Sprøjt langsomt al medicinen ind ved forsigtigt at trykke stemplet helt i bund.
● Slowly inject all of the medicine by gently pushing the plunger all the way down.
Efter intravenøs enkeltdosis af 0,25 mg/kg emicizumab i raske frivillige, sås et fordelingsvolumen ved steady-state på 106 ml/kg (dvs. 7,4 l for en voksen vejende 70 kg).
Following a single intravenous dose of 0.25 mg/kg emicizumab in healthy subjects, the volume of distribution at steady state was 106 mL/kg (i.e. 7.4 L for a 70-kg adult).
● Vælg og rens injektionsstedet med en spritserviet.
● Select and clean your injection site with an alcohol wipe.
FORBEREDELSE Trin 1.
PREPARATION Step 1.
Tabel 10 HAVEN 1: EuroQoL Five-Dimension-Five Levels Questionnaire (EQ-5D-5L)-scorer hos patienter ≥ 12 år ved uge 25
Table 10 HAVEN 1: EQ-5D-5L scores in patients ≥ 12 years at week 25
● Ødelæggelse af røde blodlegemer (TMA): forvirring, følelse af svaghed, hævede arme og ben, gulfarvning af hud og øjne, lette smerter i maven eller ryggen, kvalme, opkastning, mindsket trang til at tisse - disse symptomer kan være tegn på TMA.
● Destruction of red blood cells (thrombotic microangiopathy): confusion, weakness, swelling of arms and legs, yellowing of skin and eyes, vague belly (abdominal) or back pain, feeling sick (nausea), being sick (vomiting) or urinating lessthese symptoms may be signs of thrombotic microangiopathy.
Du må ikke røre ved det rengjorte hudområde, eller vifte eller puste på det inden injektionen.
Do not touch, fan or blow on the cleaned area before your injection.
Hemlibra er en opløsning til injektion.
Hemlibra is a solution for injection.
● Fjern større luftbobler ved forsigtigt at banke på sprøjten med dine fingre, indtil luftboblerne stiger op til toppen af sprøjten.
● Remove the larger air bubbles by gently tapping the syringe barrel with your fingers until the air bubbles rise to the top of the syringe.
● Tjek udløbsdatoen på æsken og hætteglassets etiket.
● Check the expiry date on the box and vial label.
● Vejledningen for laboratoriepersonale skal indeholde følgende hovedbudskaber: - Kemisk gruppe, virkningsmekanisme, farmakodynamik og indikationen for emicizumab - Information om emicizumabs interaktion med visse koagulationstest, som vil påvirke deres pålidelighed og ikke nøjagtigt afspejle patientens underliggende hæmatostatiske status under profylakse-behandling med emicizumab.
● The guide for laboratory professionals shall contain the following key messages: Chemical class, mode of action, pharmacodynamics and indication for emicizumab Information on emicizumab's interference with certain laboratory coagulation tests which will affect their reliability and not accurately reflect the patient's underlying hemostatic status during emicizumab prophylaxis.
● Hold nu sprøjten med én hånd, og tryk så sikkerhedsskjoldet ned mod et fast underlag med en fast og hurtig bevægelse, indtil du hører et klik.
● Holding the syringe with one hand, press the safety shield down against a flat surface with a firm, quick motion until you hear a “click”.
% reduktion (rate ratio), p-værdi
% reduction (RR), p-value
Bemærk: Brug ikke 3 ml sprøjten uden dødvolumen til doser op til 1 ml.
Note: Do not use 3 mL LDS syringe for doses up to 1 mL.
● Må ikke fryses.
● Do not freeze.
● Når du bruger Hemlibra skal anden medicin, der skal injiceres unden huden, gives et andet sted på kroppen.
● When using Hemlibra, any other medicine injected under the skin should be given in a different area.
Alle blødningsepisoder: blødningsepisoder behandlet og ikke behandlet med lægemidler med bypassing aktivitet Patienter behandlet med emicizumab startede med en opstartssdosis på 3 mg/kg/uge i 4 uger.
All bleeds: bleeds treated and not treated with FVIII or rFVIIa Patients exposed to emicizumab started with a loading dose of 3mg/kg/week for 4 weeks.
Non-interventionsstudiet er et observationsstudie med det primære formål at samle detaljerede kliniske data om blødningsepisoderne og brug af hæmofililægemidler hos patienter med hæmofili A uden for rammerne af et interventionsstudie.
The NIS is an observational study with the main objective of capturing detailed clinical data on the bleeding episodes and haemophilia medication use of patients with haemophilia A outside of an interventional trial setting.
Effekten af Hemlibra-profylakse blev også sammenlignet med tidligere profylaktisk FVIII-behandling (arm D) hos patienter, som havde deltaget i et non-interventionsstudie før inklusion (se tabel 5).
The efficacy of Hemlibra prophylaxis was also compared with previous prophylactic FVIII treatment (Arm D) in patients who had participated in a non-interventional study (NIS) prior to enrollment (see Table 5).
aLavere score (negativ ændringsscore) afspejler bedre kunnen.
a Lower scores (negative change scores) are reflective of better functioning.
Opbevaring af Hemlibra hætteglas, nåle og sprøjter:
Storing Hemlibra vials, needles and syringes:
Hemlibra genopretter funktionen af manglende aktiveret faktor VIII, som er nødvendig for at blodet kan størkne.
Hemlibra restores the function of missing activated factor VIII that is needed for effective blood clotting.
Påmindelse om, at alle patienter, der behandles med emicizumab, skal have udleveret et patientkort, som de skal mindes om at have med dem hele tiden og vise det til enhver læge og andet sundhedspersonale, der behandler dem, samt laboratoriepersonale som udfører koagulationstest
Reminder that all patients receiving treatment with emicizumab should be given a Patient Alert Card and reminded to carry it at all times and show it to any healthcare professionals who may treat them and to laboratory professionals that will perform their coagulation testing;
Hvis lægemidler med bypassing aktivitet (fx aPCC og rFVIIa) er påkrævet i den perioperative fase, henvises der til doseringsvejledningen om brug af bypassing aktivitet i pkt.
If bypassing agents (e.g. aPCC and rFVIIa) are required in the perioperative period, please refer to the dosing guidance on the use of bypassing agents in section 4.4.
Der er begrænset data tilgængelige om brug af Hemlibra til patienter med moderat nedsat nyre- eller leverfunktion.
There are limited data available on the use of Hemlibra in patients with moderate renal or hepatic impairment.