natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Kontroller medicinvinduet og se efter, at Zinbryta-injektionsvæsken er farveløs til let gullig.
Check the medicine window and make sure the Zinbryta medicine is colourless to slightly yellow.
Kan opbevares ved stuetemperatur (op til 30 °C) i en enkelt periode på op til 30 dage.
Can be stored at room temperature (up to 30°C) for a single period of up to 30 days.
• Hvis der er blod på injektionsstedet, skal du tørre det af med gazeservietten og sætte en selvklæbende bandage eller et plaster på.
• If you see blood at your injection site, wipe it off with the gauze pad and apply an adhesive bandage or plaster.
o Hvis Zinbryta har været uden for køleskab i mere end 30 dage i alt, eller hvis du ikke er sikker på, hvor længe Zinbryta har stået ved stuetemperatur, skal du kassere injektionssprøjten/pennen (se punkt 7, Sådan injicerer du Zinbryta).
o If Zinbryta has been outside of the refrigerator for more than a total of 30 days or if you are not sure how long Zinbryta has been at room temperature, throw the syringe/pen away (see section 7, Instructions for injecting Zinbryta).
Træk ikke den fyldte Zinbryta injektionssprøjte ud af injektionsstedet, før du har trykket stemplet helt i bund.
Do not take the Zinbryta pre-filled syringe out of the injection site until you have pushed the plunger all the way down.
Der blev ikke udført studier til evaluering af daclizumabs farmakokinetik hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion.
No studies were conducted to evaluate daclizumab pharmacokinetics in patients with renal or hepatic impairment.
Hvis du ikke møder op til dine planlagte blodprøvekontroller, kan lægen beslutte sig for at stoppe behandlingen med Zinbryta.
If you do not not undergo your scheduled blood tests your doctor may decide to stop treatment with Zinbryta.
Zinbryta injiceres under huden (subkutant) i låret, i maven eller på bagsiden af overarmene.
Zinbryta is injected under the skin (subcutaneously) into your thigh, stomach or back of your upper arm.
Aktivt stof: daclizumab.
The active substance is daclizumab.
Lægen vil evaluere, om nogle af de lægemidler eller kosttilskud, du tager, har leverbivirkninger, og om du må fortsætte med disse lægemidler, mens du får Zinbryta.
Your doctor will evaluate if any medicines or supplements you are taking have liver side effects and whether you should continue these medicines while receiving Zinbryta.
Zinbryta er indiceret til behandling af voksne patienter med attakvis multipel sklerose (MS), der har haft et utilstrækkeligt respons på mindst to sygdomsmodificerende behandlinger (disease modifying therapies, DMT'er) og hvor behandling med enhver anden DMT'er er kontraindiceret eller på anden vis ikke er egnet (se pkt.
Zinbryta is indicated for the treatment of adult patients with relapsing forms of multiple sclerosis (RMS) who have had an inadequate response to at least two disease modifying therapies (DMTs) and for whom treatment with any other DMT is contraindicated or otherwise unsuitable (see section 4.4).
• Hvis der er gået mere end 2 uger fra din glemte dosis, skal du springe den glemte dosis over og tage den næste dosis på den sædvanlige dag.
• However, if it is more than 2 weeks from your missed dose, skip the missed dose and take your next dose on your usual day.
• Før du bruger den fyldte injektionssprøjte med Zinbryta første gang, skal lægen eller sygeplejersken vise dig, hvordan du klargør og injicerer den fyldte injektionssprøjte med Zinbryta rigtigt.
• Before you use the Zinbryta pre-filled syringe for the first time, your doctor or nurse should show you or your carer how to prepare and inject the Zinbryta pre-filled syringe.
Lungeinfektioner:
Lung infections:
Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne listet med de mindst alvorlige sidst.
Within each frequency grouping, adverse reactions are presented in order of decreasing seriousness.
I analysen af undergrupper i DECIDE-studiet blev der observeret en statistisk signifikant reduktion sammenlignet med interferon beta-1a (intramuskulært) i ARR og antal nye eller nyligt forstørrede T2-hyperintense læsioner på tværs af undergrupperne (køn, alder, tidligere sygdomsmodificerende behandling af MS og sygdomsaktivitetsniveau).
In the DECIDE study subgroup analysis, there was a statistically significant reduction observed compared to interferon beta-1a (intramuscular) on ARR and the number of new or newly enlarging T2 hyperintense lesions across subgroups (gender, age, prior MS DMT therapy, and disease activity levels).
Forsigtig!
Caution!
Initiering af behandling anbefales ikke hos patienter med ALAT eller ASAT ≥ 2 gange den øvre normalgrænse (ULN), og behandlingen er kontraindiceret hos patienter med forudeksisterende nedsat leverfunktion (se pkt.
Treatment initiation is not recommended in patients with ALT or AST ≥ 2 times the upper limit of normal (ULN) and is contraindicated in patients with pre-existing hepatic impairment (see section 4.3).
Analyser af undergrupper i SELECT- og DECIDE-studierne viste en konsistent effekt af Zinbryta sammenlignet med placebo og interferon beta-1a (intramuskulært) på tværs af undergrupper defineret ved demografiske karakteristika og MS-karakteristika.
Subgroup analyses of the SELECT and DECIDE studies demonstrated a consistent effect of Zinbryta compared to placebo and interferon beta-1a (intramuscular) across subgroups defined by demographic and MS disease characteristics.
Hos patienter med neutraliserende antistoffer steg daclizumab-clearance med gennemsnitligt 19% (se pkt.
In patients with neutralising antibodies, daclizumab clearance was increased on average by 19% (see section 5.2).
Lymfopeni observeret i kliniske studier med Zinbryta var for det meste let til moderat (≥ 500/mm3).
When observed during Zinbryta clinical studies, lymphopenia was mostly mild to moderate (≥ 500/mm3).
Vindue for injektionsstatus
Injection Status Window
De hyppigst rapporterede bivirkninger, der førte til seponering af Zinbryta, var hepatiske reaktioner, herunder forhøjede aminotransferaser i serum (5%) og kutane reaktioner (4%) (se pkt.
The most commonly reported adverse reactions leading to discontinuation in patients treated with Zinbryta were hepatic reactions, including elevations of serum transaminases (5%), and cutaneous reactions (4%) (see section 4.4).
5.1) blev patienterne testet for antistoffer mod daclizumab ved uge 4 og cirka hver 3. måned derefter.
In the DECIDE study (see section 5.1), patients were tested for anti-drug (daclizumab) antibodies at week 4 and approximately every 3 months thereafter.
På grund af risikoen for leverskade, er anvendelsen af Zinbryta begrænset (se pkt.
Due to the risk of hepatic injury, the use of Zinbryta is restricted (see section 4.1).
I kliniske studier var de farmakodynamiske virkninger af Zinbryta 150 mg indgivet subkutant hver 4. uge i overensstemmelse med modulering af IL-2-signalering som vist ved den hurtige og vedvarende mætning af CD25-målreceptorerne på cirkulerende T-celler og en vedvarende omtrentlig 2-folds stigning i IL-2-koncentrationen i serum.
In clinical studies, the pharmacodynamic effects of Zinbryta 150 mg administered subcutaneously every 4 weeks were consistent with modulation of IL-2 signalling as evidenced by the rapid and sustained saturation of the target CD25 receptors on circulating T-cells and a sustained approximately 2-fold increase in serum IL-2 concentration.
Størstedelen af patienterne med infektioner fortsatte Zinbryta-behandlingen.
The majority of patients with infections continued on treatment with Zinbryta.
Vær forsigtig, når du fjerner kanylehætten, for ikke at komme til skade på kanylen.
Use caution when removing the needle cover to avoid getting a needle injury.
Trin 6: Injicér lægemidlet
Step 6: Inject Medicine
Trin 3: Vælg og rengør injektionsstedet
Step 3: Choose and clean your injection site
Tilgængelige toksikologiske data fra diegivende cynomolgusaber har vist, at daclizumab udskilles i mælk (se pkt.
Available toxicology data in lactating cynomolgus monkeys have shown excretion of daclizumab in milk (for details see section 5.3).
3,0 points forværring 1,0 points forbedring p=0,0008
1.0 point improvement p=0.0008
Vejledningen til læger i håndtering af risikoen for leverskader skal informere læger og sundhedspersonale om:
The Hepatic Risk Management Guide for Physicians should inform HCPs about:
• Kontroller udløbsdatoen på den fyldte Zinbryta injektionssprøjte (se figur D).
• Check the expiry date on the Zinbryta prefilled syringe (See Figure D).
• Hold pennen i en vinkel på 90o over injektionsstedet.
• You should hold the pen over your injection site at a 90o angle.
I kliniske studier øgede Zinbryta incidensen af lymfadenopati med debut i hele behandlingsperioden.
In clinical studies, Zinbryta increased the incidence of lymphadenopathy, with onset occurring throughout the treatment period.
Øget træthed, mørk urin, og hvis huden eller det hvide i øjenene bliver gullig, kan også være symptomer på leverproblemer, se punktet ovenfor om leverproblemer.
• your skin or the whites of the eyes turn yellow Increased tiredness, dark urine and skin or whites of the eyes turning yellow also may be symptoms of liver problems, see section above on liver problems.
Kontrollér vinduet for injektionsstatus.
Check the injection status window.
Måske vil din læge teste dig for TB, inden du begynder behandling med Zimbryta, og overvåge dig under behandlingen.
You may be tested for TB before starting Zinbryta and monitored during treatment.
De hyppigste hudreaktioner var udslæt, dermatitis og eksem.
The most common skin reactions were rash, dermatitis, and eczema.
Natriumchlorid Polysorbat 80
Sodium succinate Succinic acid Sodium chloride Polysorbate 80
Lavt antal røde blodlegemer (autoimmun hæmolytisk anæmi): (Ikke almindelig - kan påvirke op til 1 ud af 100 personer)
Low red blood cell counts (autoimmune haemolytic anaemia): (Uncommon - may affect up to 1 in 100 people)
Trin 4: Vælg og rengør dit injektionssted a.
Step 4: Choose and clean your injection site a.
MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE MULTIPAKNINGENS INDERPAKNING (uden blå boks)
PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING MULTIPACK INNER CARTON (without blue box)
Trin 3: Kontroller Zinbryta pennen (figur C) a.
Step 3: Check the Zinbryta Pen (Figure C) a.
Rør ikke ved kanylen.
Do not touch the needle.
• Vigtigheden af at overvåge leverfunktionen, mindst månedligt i løbet af behandlingen (eller hyppigere efter klinisk indikation), og i op til 6 måneder efter den sidste dosis,
• The importance of the liver function monitoring, at least monthly during treatment (or more frequently as clinically indicated), and for up to 6 months after the last dose;
Patientens aminotransferaser og totalt bilitrubin i serum skal monitoreres mindst månedligt så tæt på hver administration som muligt, og hyppigere efter klinisk indikation under behandlingen og i op til 6 måneder efter den sidste Zinbryta-dosis.
Patient serum transaminase and total bilirubin levels should be monitored at least monthly and as close as possible before each administration, and more frequently as clinically indicated during treatment and up to 6 months after the last dose of Zinbryta.
Vejledning til læger i håndtering af risikoen for leverskader, patientkort og samtykkeerklæring
Hepatic Risk Management Guide for Physicians, Patient Card and Acknowledgment Form
Zinbryta kan opbevares ved stuetemperatur (op til 30 oC) i den originale yderpakning i 30 dage.
Zinbryta can be stored at room temperature (up to 30oC) in the original pack for 30 days.
Bemærk: Undlad at berøre eller puste på dette sted, før injektionen foretages.
Note: Do not touch or blow on this area before giving your injection.
Hvis en patient udvikler kliniske tegn eller symptomer, der tyder på leverdysfunktion (dvs. uforklarlig kvalme, opkastning, abdominalsmerter, træthed, anoreksi eller icterus og/eller mørk urin), anbefales det at måle aminotransferaseniveauerne i serum omgående, seponere Zinbryta-behandlingen, og omgående henvise patienten til en hepatolog.
If a patient develops clinical signs or symptoms suggestive of hepatic dysfunction (e.g. unexplained nausea, vomiting, abdominal pain, fatigue, anorexia, or jaundice and/or dark urine), it is recommended to promptly measure serum transaminases, discontinue treatment with Zinbryta, as appropriate, and promptly refer the patient to a hepatologist.
• Om nødvendigt kan Zinbryta opbevares uden afkøling i den lukkede originale æske ved op til 30 °C i op til 30 dage.
• If needed, Zinbryta may be stored in the closed original carton without refrigeration up to 30°C for up to 30 days.
• Pennen er kun beregnet til injektion under huden (subkutant).
• The pen is for use under the skin only (subcutaneous).
Elimination Som et IgG1monoklonalt antistof forventes daclizumab ikke at blive elimeret via nyrerne.
Elimination As an IgG1 monoclonal antibody, daclizumab is not expected to undergo renal elimination.
Hvis den sættes på igen, kan det medføre, at pennen låser.
Re-capping could cause the pen to lock.
- 3-måneders multipakning indeholdende tre 150 mg fyldte penne (3 æsker indeholdende 1 pen hver).
- 3 month multipack containing three 150 mg pre-filled pens (3 boxes containing 1 pen each).
Daclizumab forventes ikke at blive metaboliseret vha. leverenzymer såsom CYP-isoenzymer (se pkt.
Daclizumab is not expected to undergo metabolism by hepatic enzymes such as CYP isoenzymes (see section 4.5).
Desuden var der en statistisk signifikant effekt på 24 ugers bekræftet handikapprogression hos patienter behandlet med Zinbryta med en hazard ratio på 0,24 [95 % CI 0,09-0,63].
In addition, there was a statistically significant effect on 24 week confirmed disability progression in Zinbryta treated patients with a hazard ratio 0.24 [95% CI: 0.09, 0.63].
Det er ukendt, om Zinbryta udskilles i human mælk.
It is not known whether Zinbryta is secreted in human milk.
Tuberkulose er rapporteret hos patienter behandlet med Zinbryta.
Tuberculosis infections have been reported in patients treated with Zinbryta.
*Observeret med en ≥ 2% højere frekvens end for placebo †Observeret med en ≥ 2% højere frekvens end for interferon beta-1a (intramuskulært) Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
*Observed with a ≥2% higher incidence than placebo †Observed with a ≥2% higher incidence than interferon beta-1a (intramuscular)
Hvad bruges Zinbryta til
What Zinbryta is used for
En fyldt injektionssprøjte med Zinbryta er indeholdt i en fjederaktiveret peninjektor med navnet Zinbryta-pen.
A pre-filled syringe of Zinbryta is contained within a spring-powered pen injector called Zinbryta Pen.
Hvis en dosis glemmes, og der er gået mere end 2 uger fra den glemte dosis, skal den glemte dosis springes over og patienten vente indtil den næste, planlagte dosis og derefter fortsætte behandlingen i henhold til den oprindelige, månedlige doseringsplan.
If a dose is missed and it is more than 2 weeks from the missed dose, patients should skip the missed dose, wait until their next scheduled dose, and then remain on their original monthly dosing schedule.
De sædvanlige injektionssteder for subkutane injektioner er lår, abdomen og bagsiden af overarmene.
The usual sites for subcutaneous injection include the thigh, abdomen, and back of the upper arm.
MRI-endepunkter† Gennemsnitligt antal nye eller nyligt forstørrede T2-hyperintense læsioner
MRI endpoints † Mean number of new or newly enlarging T2 hyperintense lesions
Der blev ikke registreret nogen indvirkning på handyrs eller hundyrs fertilitet ifølge fertilitetsdata fra dyrestudier (se pkt.
No impact on male or female fertility as assessed by fertility indices was detected in animal studies (see section 5.3).
• Vigtigheden af at monitorere leverfunktionen (ASAT-, ALAT- og totale bilirubinniveauer) mindst månedligt (eller hyppigere efter klinisk indikation) så tæt på hver administration af behandlingen som muligt, og i op til 6 måneder efter den sidste dosis,
• The importance of monitoring the liver function (AST, ALT and total bilirubin levels) at least monthly (or more frequently as clinically indicated) as close as possible before each treatment administration, and for up to six months after the last dose;
Der er blevet rapporteret autoimmun hæmolytisk anæmi hos patienter behandlet med Zinbryta, som ophørte med standardbehandling og seponering af Zinbryta.
Autoimmune haemolytic anaemia has been reported in patients treated with Zinbryta which resolved with standard treatment and discontinuation of Zinbryta.
Hvis en patient udvikler alvorlig depression og/eller selvmordstanker, bør seponering af Zinbryta overvejes (se pkt.
If a patient develops severe depression, and/or suicidal ideation, discontinuation of Zinbryta should be considered (see section 4.8).
En øget incidens af svær colitis (<1%) blev rapporteret hos patienter behandlet med Zinbryta i kliniske studier.
An increased incidence of serious colitis (<1%) was reported in patients treated with Zinbryta in clinical studies.
Efter injektionen Efter brug - Zinbryta pennens forskellige dele (se figur K):
After your injection After Use - Parts of your Zinbryta Pen (see Figure K):
• Opbevar Zinbryta fyldt injektionssprøjte/pen i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.
• Keep the Zinbryta pre-filled syringe/pen in its original package to protect from light.
• Navn, underskrift og dato for den ordinerende læge.
• Prescriber name, signature and date.
Hvor længe skal du bruge Zinbryta
How long to use Zinbryta
Desuden var der en statistisk signifikant effekt på 24 ugers bekræftet handikapprogression hos patienter behandlet med Zinbryta med en hazard ratio på 0,73 [95 % CI 0,55-0,98].
In addition, there was a statistically significant effect on 24 week confirmed disability progression in Zinbryta treated patients with a hazard ratio 0.73 [95% CI: 0.55, 0.98].
Bagsiden af overarmene
Back of Upper Arm
Figur 2: Andel patienter med 24 ugers bekræftet Handikapprogression (DECIDE-studie)
Figure 2: Proportion of patients with 24 week confirmed disability (DECIDE study)
• injektionssprøjten/pennen er revnet eller ødelagt
• the syringe/pen is cracked or broken.
• Sæt en gazeserviet, selvklæbende bandage eller plaster på injektionsstedet, hvis det er nødvendigt.
• If needed, apply a gauze pad, adhesive bandage or plaster to the injection site.
Må ikke sættes tilbage i køleskab efter opbevaring ved stuetemperatur.
Must not be returned to refrigerator after storage at room temperature.
• betændte eller forstørrede lymfeknuder (lymfadenopati, lymfadenitis)
• inflamed or enlarged lymph nodes (lymphadenopathy, lymphadenitis)
MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE MULTIPAKNINGENS YDERPAKNING (med blå boks)
PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING MULTIPACK OUTER CARTON (with blue box)
Højaktiv sygdom blev defineret på følgende måde:
Efficacy in patients with highly active disease Highly active disease was defined as follows:
• injektionsvæsken har en anden farve end farveløs til let gullig
• the solution is any other colour than colourless to slightly yellow
Du skal have taget følgende: - en blodprøve inden du starter behandlingen, for at kontrollere leverfunktionen og om du har hepatitis B og C. Hvis din blodprøve viser, at du har leverproblemer, vil lægen beslutte, om
You will need: - a blood test before starting treatment to check your liver function and if you have hepatitis B
Trin 7: Fjern Zinbryta pennen fra injektionsstedet a.
Step 7: Remove the Zinbryta Pen from your injection site a.
Det tilrådes at henvise patienter, som udvikler symptomer på colitis (f.eks. abdominalsmerter, feber, langvarig diarré), til en specialist (se pkt.
Referring patients who develop symptoms of colitis (e.g. abdominal pain, fever, prolonged diarrhoea) to a specialist is advisable (see section 4.8).
Autoimmun hæmolytisk anæmi
Autoimmune haemolytic anaemia
Incidensen af seponering grundet medicinrelaterede hepatiske bivirkninger var 5% hos Zinbryta-behandlede patienter og 4% hos patienter behandlet med interferon beta-1a (intramuskulært).
The incidence of discontinuation due to medicine related hepatic disorders was 5% in Zinbryta-treated patients and 4% in interferon beta-1a (intramuscular).
Lægen vil evaluere, om de lægemidler eller kosttilskud du tager har leverbivirkninger, og om du må fortsætte med at tage disse lægemidler, mens du tager Zinbryta - Hvis du lider af depression eller har gjort det. - Hvis du har en alvorlig infektion såsom lungebetændelse.
Your doctor will evaluate if any medicines or supplements you are taking have liver side effects and whether you should continue these medicines while taking Zinbryta - if you have depression or have had it in the past.
Det skal du vide, før du begynder at bruge Zinbryta
What you need to know before you use Zinbryta
SELECT-studiet var et dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret studie med enten Zinbryta 150 mg (n=208) eller 300 mg (n=209) versus placebo (n=204) hver 4. uge i 52 uger.
The SELECT study was double-blind, randomised, placebo-controlled, with either Zinbryta 150 mg (n=208), or 300 mg (n=209) versus placebo (n=204) every 4 weeks for 52 weeks.
Injicer ikke direkte ind i navlen.
Do not inject directly into your belly button.
Zinbryta kan nedsætte antallet af hvide blodlegemer, derfor skal du have dit blod tjekket hver 3. måned.
Low level of a type of white blood cells (called lymphocytes): Zinbryta could reduce your level of these white blood cells so you will have a blood test every 3 months.
Sæt ikke hætten på pennen igen.
Do not re-cap the pen.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/16/1107/001
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) EU/1/16/1107/001
Colitis bedredes efter seponering af Zinbryta og standardbehandling.
The colitis improved with discontinuation of Zinbryta and standard treatment.
Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter Exp. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.
Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the carton and the label after ‘EXP'.
Du kan se detaljerede anvisninger i, hvordan du injicerer Zinbryta i punkt 7, Sådan injicerer du Zinbryta.
Detailed instructions for injecting Zinbryta are given in section 7, Instructions for injecting Zinbryta.
Alvorlig leverskade, herunder dødelige tilfælde af autoimmun hepatitis og fulminant leversvigt, er forekommet hos patienter behandlet med Zinbryta.
Serious hepatic injury, including fatal cases of autoimmune hepatitis and fulminant liver failure have occurred in patients treated with Zinbryta.
Derudover reducerede Zinbryta på en klinisk betydningsfuld måde forværring af patientrapporteret MS-relateret fysiske påvirkning (≥7,5 point forværring i MSIS-29 fysisk score fra baseline til uge 96) sammenlignet med interferon beta-1a (intramuskulært).
In addition, Zinbryta reduced clinically meaningful worsening in the patient reported physical impact of MS (≥7.5 point worsening from baseline to week 96 in the MSIS-29
• Almindelig (≥1/100 til <1/10)
• Common (≥1/100 to <1/10)
Den anbefalede dosis er 150 mg Zinbryta som subkutan injektion én gang om måneden.
The recommended dose of Zinbryta is 150 mg injected subcutaneously once a month.
Tag godt fat i kanylehætten med den anden hånd og træk den lige af kanylen (se figur G).
With your other hand, firmly grasp the needle cover and pull it straight off the needle (See Figure G).
Der blev rapporteret autoimmun hæmolytisk anæmi hos < 1 % af patienterne behandlet med Zinbryta i kliniske studier.
Autoimmune haemolytic anaemia was reported in < 1% of patients treated with Zinbryta in clinical studies.
Daclizumabs clearance hos patienter, der udviklede neutraliserende antistoffer, var i gennemsnit 19% højere (se pkt.
Daclizumab clearance in patients who developed neutralising antibodies was, on average, 19% higher (see section 4.8 Immunogenicity).
• nedsat antal leukocyt (viser sig i blodprøverne)
• decreases in the amount of white blood cells (these will show up in blood tests)
Hvis dette sker, skal du kontakte din læge, sygeplejerske eller apotekspersonalet.
You should then contact your doctor, nurse or pharmacist.
Zinbryta reducerede signifikant ARR og risikoen for attak sammenlignet med patienter behandlet med interferon beta-1a (intramuskulært).
Zinbryta significantly reduced the ARR and the risk of relapse, compared to interferon beta-1a (intramuscular)-treated patients.