natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Efter gennemgang af PRAC's anbefaling tilslutter CHMP sig anbefalingens overordnede konklusioner og begrundelse.
Having reviewed the PRAC recommendation, the CHMP agrees with the PRAC overall conclusions and grounds for recommendation.
CANVAS- og CANVAS-R-undersøgelserne samt CREDENCE- og DECLAREundersøgelserne afsluttes efter planen i henholdsvis 2017 og 2020.
The CANVAS and CANVAS-R studies and the CREDENCE and DECLARE Studies are planned to be completed in 2017 and 2020, respectively.
Begrundelse for PRAC's anbefaling
Grounds for PRAC recommendation
Natriumglukose-co-transporter 2 (SGLT2)-hæmmere anvendes sammen med diæt og motion hos type 2-diabetikere, enten alene eller i kombination med andre diabetesmidler.
Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors are used together with diet and exercise in patients with type 2 diabetes, either alone or in combination with other diabetes medicines.
Bilag IV Videnskabelige konklusioner
Annex IV Scientific conclusions
Alle risikostyringsplaner bør opdateres i overensstemmelse hermed gennem en variationsansøgning, der skal indsendes senest én måned efter Europa-Kommissionens afgørelse.
All RMPs should be updated accordingly via an appropriate variation to be submitted no later than one month of the European Commission decision;
Den 15. april 2016 indledte Europa-Kommissionen en procedure i henhold til artikel 20 i forordning (EF) nr. 726/2004; PRAC blev anmodet om at vurdere indvirkningen på benefit/risk-forholdet for canagliflozinholdige lægemidler samt vurdere, om der er tale om en klasseeffekt, ligesom PRAC senest den 31. marts 2017 skulle fremsætte en anbefaling om, hvorvidt de relevante markedsføringstilladelser skal fastholdes, ændres, suspenderes eller tilbagekaldes, og hvorvidt det er nødvendigt med foreløbige foranstaltninger til at sikre en effektiv og sikker brug af disse lægemidler.
The European Commission (EC) triggered a procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004 on 15 April 2016; the PRAC was requested to assess the impact on the benefit-risk balance of canagliflozin containing medicinal products, to assess whether this is a class issue and to issue a recommendation by 31 March 2017 on whether the relevant marketing authorisations should be maintained, varied, suspended or revoked and whether provisional measures are necessary to ensure the safe and effective use of these medicinal products.
CHMP anbefaler derfor ændring af betingelserne for markedsføringstilladelserne for Invokana, Vokanamet, Forxige, Edistride, Xigduo, Ebymect, Jardiance og Synjardy.
Therefore the CHMP recommends the variation to the terms of the marketing authorisations for Invokana, Vokanamet, Forxige, Edistride, Xigduo, Ebymect, Jardiance and Synjardy.
Derfor anmodede Europa-Kommissionen den 6. juli 2016 PRAC om at udvide den igangværende procedure til at omfatte alle godkendte lægemidler i klassen af SGLT2-hæmmere.
Consequently, the EC requested on 6 July 2016 to extend the current procedure to include all of the authorised products of the class of SGLT2 inhibitors.
Alle lægemidler i klassen har den samme virkningsmekanisme, og der er ingen bekræftet underliggende mekanisme, som er specifik for canagliflozin.
All members of the class share the same mode of action and there is no confirmed underlying mechanism that is canagliflozin-specific.
• Eftersom der ikke kunne identificeres nogen specifik risikofaktor, ud over generelle amputationsrisici, som muligvis kan bidrage til hændelserne, anbefalede PRAC som generelt råd til forebyggelse af amputation, at patienter bør rådgives om almindelig forebyggende fodpleje og fastholdelse af passende hydrering
• Because no specific risk factors could be identified apart from general amputation risk factors potentially contributing to the events, the PRAC recommended that patients should be advised on routine preventative foot care and maintaining adequate hydration as a general advice to prevent amputation;
Advarslen for canagliflozins vedkommende omfatter også oplysning om, at det hos patienter, der udvikler tilstande, som kan føre til amputation, skal overvejes at seponere behandlingen.
The warning for canagliflozin also includes information that, in patients developing amputation preceding events, consideration may be given to discontinue treatment.
PRAC bemærkede, at den øgede amputationsrisiko indtil videre kun er konstateret for canagliflozin; en stor undersøgelse af kardiovaskulære udfald (DECLARE) er imidlertid stadig i gang for dapagliflozin, og amputationshændelser er ikke systematisk registreret i den store undersøgelse af kardiovaskulære udfald, der er gennemført med empagliflozin (EMPA-REG).
PRAC noted that an increased amputation risk has only become apparent with canagliflozin so far, but one large cardiovascular outcome study (DECLARE) is still on-going for dapagliflozin and amputation events were not been systematically captured within the completed large cardiovascular outcome study conducted with empagliflozin (EMPA-REG).
• PRAC var derfor af den opfattelse, at risikoen for amputation af nedre ekstremiteter bør tilføjes produktinformationen for alle de lægemidler, der er anført i bilag A, sammen med en advarsel, der gør sundhedspersoner og patienter opmærksomme på betydningen af almindelig forebyggende fodpleje.
• The PRAC was therefore of the view that the risk of lower limb amputation should be included in the product information for all products listed in Annex A, with a warning highlighting to healthcare professional and patients the importance of routine preventative foot care.
Den endelige analyse af disse undersøgelser vil efter afblinding give yderligere oplysninger om benefit/risk-forholdet for SGLT2hæmmere, især hvad angår risikoen for amputation af nedre ekstremiteter.
Final analysis of these studies, after un-blinding, will provide further information on the benefit/risk of SGLT2 inhibitors particularly of the risk of lower limb amputations.
På grundlag af de oplysninger, som EMA modtog, og alle de afblindede data for udfald og sikkerhed, som det uafhængige datamonitoreringsudvalg (IDMC; Independent Data Monitoring Committee) for CANVAS- og CANVAS-R-undersøgelserne havde adgang til, anbefalede dette udvalg, at undersøgelsen fortsatte, at der blev iværksat foranstaltninger til at minimere denne risiko, og at forsøgspersonerne skulle informeres fyldestgørende om denne risiko.
Further to the information received by the EMA, the Independent Data Monitoring Committee (IDMC) for the CANVAS and CANVAS-R studies, which has access to all un-blinded CV outcome and safety data, recommended that the study should continue, that action to minimize this potential risk should be taken and that participants should be informed adequately about this risk.
Desuden er PRAC af den opfattelse, at en klasseeffekt ikke kan udelukkes, idet alle SGLT2-hæmmere har den samme virkningsmekanisme, idet den mekanisme, der fører til en øget amputationsrisiko, ikke er kendt, og idet en underliggende årsag relateret til canagliflozinholdige lægemidler alene ikke kan identificeres på nuværende tidspunkt.
Furthermore, the PRAC considered that a class effect could not be excluded, as all SGLT2 inhibitors share the same mechanism of action, as the potential mechanism leading to an increased amputation risk is not known, and as an underlying cause specific to canagliflozin containing medicines only cannot be identified at the moment.
• PRAC var også af den opfattelse, at virkningsmekanismen stadig ikke kendes, og at det derfor ikke er muligt at vide, hvilke patienter der er i risiko
• The PRAC was also of the opinion that a mechanism of action, allowing to understand which patients are at risk, is still unclear;
Da virkningsmekanismen stadig ikke er kendt, vides det derfor ikke, hvilke patienter der er i risiko.
The mechanism of action that would allow understanding which patients are at risk is therefore still unclear.
• PRAC fandt, at de tilgængelige data om amputation i CANVAS- og CANVAS-R-undersøgelserne bekræfter, at behandling med canagliflozin kan bidrage til en øget risiko for amputation af nedre ekstremiteter, primært tæer
• The PRAC considered that the available data on amputation in the CANVAS and CANVAS-R trials confirm that treatment with canagliflozin may contribute to an increased risk of amputation of the lower limb, mainly of the toe;
PRAC konkluderede derfor, at der er behov for ændring af betingelserne for markedsføringstilladelsen for de ovenfor nævnte lægemidler, der er anført i bilag A, for hvilke de relevante afsnit af produktresuméet og indlægssedlen fremgår af bilag III til PRAC's anbefaling.
The PRAC therefore recommended that the variation to the terms of the marketing authorisation for the above listed products referred to in Annex A, for which the relevant sections of the summary of product characteristics and package leaflet are set out in Annex III of the PRAC recommendation, was warranted.
Sundhedspersonerne blev i henvendelsen også opfordret til at overveje seponering af behandlingen hos patienter, der udvikler tilstande, som kan føre til amputation.
The communication also asked healthcare professionals to consider treatment discontinuation in patients who develop amputation preceding events.
• PRAC gennemgik alle de data, der var indsendt af indehaverne af markedsføringstilladelse, i relation til risikoen for amputation af nedre ekstremiteter hos type 2-diabetikere i behandling med SGLT2-hæmmere
• The PRAC reviewed the totality of the data submitted by the marketing authorisation holders in relation to the risk of lower limb amputation in patients treated with Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors for type 2 diabetes mellitus;
Desuden havde en analyse af den igangværende undersøgelse af nyrehændelser (CANVAS-R) i en forsøgspopulation svarende til forsøgspopulationen i CANVAS vist en numerisk ubalance med hensyn til amputationshændelser.
In addition, an analysis of the ongoing renal study CANVAS-R with a similar population as CANVAS showed a numerical imbalance with regards to amputation events.
Efter gennemgang af alle tilgængelige data var PRAC af den opfattelse, at de stadig flere data om amputationer i CANVAS- og CANVAS-R-undersøgelserne bekræfter en øget risiko for amputation ved canagliflozin; det er usandsynligt, at den forskel i amputationsrisiko, der er observeret ved canagliflozin i forhold til placebo, er et tilfældigt fund.
Having considered all available data, the PRAC was of the view that the growing data on amputation in the CANVAS and CANVAS-R trial confirm an increased amputation risk for canagliflozin; it is unlikely that the difference in amputation risk seen with canagliflozin compared to placebo is a finding by chance.
For så vidt angår canagliflozin bør amputation af nedre ekstremiteter (primært tæer) også tilføjes produktinformationen som en bivirkning
For canagliflozin, lower limb amputations (mainly of the toe) have been also included, as an adverse drug reaction, in the product information;
CHMP finder følgelig, at benefit/risk-forholdet fortsat er positivt for Invokana, Vokanamet, Forxige, Edistride, Xigduo, Ebymect, Jardiance og Synjardy, forudsat at der foretages ovennævnte ændringer i produktinformationen.
The CHMP, as a consequence, considers that the benefit-risk balance of Invokana, Vokanamet, Forxige, Edistride, Xigduo, Ebymect, Jardiance and Synjardy remain favourable subject to the amendments to the product information described above.
• PRAC fandt også, at der bør indsamles yderligere oplysninger om amputationshændelser via forsøgsjournaler i kliniske undersøgelser, opfølgningsspørgeskemaer i forbindelse med hændelser efter markedsføring, brug af de almindelige foretrukne MedDRA-termer for tilstande, der kan føre til amputation, og relevante metaanalyser af store undersøgelser, herunder af kardiovaskulære udfald.
• The PRAC also considered that additional information on amputation events should be collected through appropriate case report forms (CRFs) for clinical trials, follow-up questionnaires for post-marketing cases, use of common MedDRA preferred term (PT) lists for amputation preceding events, and appropriate meta-analyses of large studies including cardiovascular outcome studies.
I marts 2016 informerede indehaveren af markedsføringstilladelsen for canagliflozin EMA om en stigning til ca. det dobbelte i amputationer af nedre ekstremiteter hos canagliflozinbehandlede forsøgspersoner sammenholdt med placebo i virksomhedens igangværende undersøgelse af kardiovaskulære hændelser (CANVAS).
In March 2016 the EMA was informed by the Marketing authorization holder (MAH) of canagliflozin about an approximately 2-fold increase of lower limb amputations in canagliflozin-treated subjects compared to placebo in the MAH sponsored ongoing cardiovascular (CV) event study CANVAS.
PRAC var endvidere af den opfattelse, at det ikke på nuværende tidspunkt er muligt at identificere en underliggende årsag til de observerede ubalancer i amputationsrisikoen, som specifikt kan henføres til canagliflozinholdige lægemidler og ikke til de andre lægemidler i klassen.
The PRAC was also of the view that it is currently not possible to identify an underlying cause for the observed imbalances in amputation risk that would be specifically attributable to canagliflozincontaining medicines and not to the other products of the class.
• PRAC fandt, at det ikke på nuværende tidspunkt er muligt at identificere en underliggende årsag til de observerede ubalancer i amputationsrisikoen, som specifikt kan henføres til canagliflozinholdige lægemidler og ikke til de andre lægemidler i klassen
• The PRAC was of the view that it is currently not possible to identify an underlying cause for the observed imbalances in amputation risk that would be specifically attributable to canagliflozin-containing medicines and not to the other products of the class;
• PRAC bemærkede, at data om amputationshændelser i kliniske undersøgelser og overvågning efter markedsføring for dapagliflozin- og empagliflozinholdige lægemidler enten ikke er tilgængelige i samme grad som for canagliflozinholdige lægemidler, eller at der er begrænsninger i indsamlingen af data om disse hændelser
• The PRAC noted that data on amputation events from clinical trials and post-marketing surveillance for dapagliflozin and empagliflozin-containing medicines are either not available to the same extent as for canagliflozin-containing medicines or there were some limitations in the data collection of these events;
Efter gennemgang af de indsendte data og i lyset af ovenstående har PRAC konkluderet, at benefit/risk-forholdet for de ovenfor nævnte lægemidler fortsat er positivt, men at der er behov for ændringer i produktinformationen for alle godkendte SGLT2-hæmmere ved tilføjelse af oplysninger om risikoen for amputationer af nedre ekstremiteter samt tilføjelse af yderligere lægemiddelovervågning i risikostyringsplanen.
Therefore, having considered all the data submitted, in view of the above, the PRAC concluded that the benefit-risk balance of the bove listed products remains positive, but considered that changes to the product information of all authorised SGLT2 inhibitors adding information on the risk of lower limb amputations, as well as additional pharmacovigilance activities to be reflected in the RMP, are warranted.
PRAC fandt også, at data om amputationshændelser i kliniske undersøgelser og overvågning efter markedsføring for dapagliflozinog empagliflozinholdige lægemidler enten ikke er tilgængelige i samme grad som for canagliflozinholdige lægemidler, eller at der er begrænsninger i dataindsamlingen.
The PRAC also considered that data on amputation events from clinical trials and postmarketing surveillance for dapagliflozin and empagliflozin-containing medicines are either not available to the same extent as for canagliflozin-containing medicines or here were some limitations in the data collection.
PRAC konkluderede følgelig, at benefit/risk-forholdet for de i bilag A nævnte lægemidler indeholdende SGLT2-hæmmere fortsat er positivt, under forudsætning af at de vedtagne ændringer indarbejdes i produktinformationen, og at den supplerende lægemiddelovervågning indarbejdes i risikostyringsplanen.
The PRAC, as a consequence, concluded that the benefit-risk balance of the SGLT2 inhibitor containing products identified in Annex A remains favourable, subject to the agreed amendments to the product information and additional pharmacovigilance activities to be reflected in the RMP.
Der blev udsendt en direkte henvendelse til sundhedspersoner (DHPC) den 2. maj 2016 for at gøre dem opmærksomme på, at der i en klinisk undersøgelse af canagliflozin er observeret en fordoblet forekomst af amputationer af nedre ekstremiteter (primært tæer) ved brug af canagliflozin.
A Direct Healthcare Professional Communication (DHPC) was circulated on 2 May 2016 to inform healthcare professionals that a two-fold higher incidence of lower limb amputation (primarily of the toe) had been seen in a clinical trial with canagliflozin; in addition, the need to counsel patients about the importance of routine preventative foot care was highlighted.
BEGRUNDELSER FOR NEGATIV UDTALELSE
GROUNDS FOR NEGATIVE OPINION
BILAG III BETINGELSER FOR OPHÆVELSE AF SUSPENDERINGEN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
ANNEX III CONDITIONS FOR THE LIFTING OF THE MARKETING AUTHORISATION SUSPENSION
De nationale kompetente myndigheder, koordineret af referencemedlemsstaten, skal sikre, at følgende betingelser opfyldes af indehaverne af markedsføringstilladelsen:
The National Competent Authorities, coordinated by the Reference Member State, shall ensure that the following conditions are fulfilled by the Marketing Authorisation Holders:
Det er derfor uvist, hvordan den terminale fase og residualområdet blev beregnet.
It is therefore unknown how the terminal phase and the residual area were calculated.
SAMLET RESUMÉ AF DEN FAGLIGE VURDERING AF PROKANAZOL OG TILKNYTTEDE NAVNE (SE BILAG I)
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF PROKANAZOL AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
Således er spørgsmålet om den potentielt alvorlige risiko for folkesundheden på grund af manglende bioækvivalens fortsat ubesvaret.
Therefore the potential serious potential risk to public health due to the lack of bioequivalence remains unresolved.
Ansøgeren fremførte, at det er bekræftet, at begge forhold er opfyldt, og at nøjagtigheden kan estimeres.
The Applicant argued that the fulfilment of both conditions is confirmed and that accuracy can be estimated.
Det er således umuligt at beregne et hvilket som helst AUC med blot et minimum af pålidelighed.
It is thus impossible to calculate any AUC with a minimum robustness.
På samme måde vil det være vigtigt at tage den sidste kvantificerede koncentration med i betragtning sammenlignet med værdien af den nedre grænse for kvantificering (LLOQ).
Likewise it will be important to take into account the last quantified concentration in comparison with the value of the lower limit of quantification (LLOQ).
Som følge heraf havde alle eller næsten alle de frivillige forsøgspersoner ét eller flere punkter med værdier under grænsen for kvantificering (BLQ).
As a consequence, all or almost all the volunteers had one or several points with values below the limit of quantification (BLQ).
Proceduren blev derfor henvist til CHMP, som vedtog en liste med spørgsmål:
The procedure was therefore referred to the CHMP and a List of Questions was adopted:
Problemet er således ikke blot de fem forsøgspersoner i den oprindelige dossier, men også fraværet af farmakokinetiske beregninger.
The problem is thus not only the five subjects of the original dossier but also the absence of pharmacokinetic calculations.
BILAG II FAGLIGE KONKLUSIONER
ANNEX II SCIENTIFIC CONCLUSIONS
BILAG I FORTEGNELSE OVER LÆGEMIDLETS/LÆGEMIDLERNES NAVNE, LÆGEMIDDELFORM(ER), STYRKE(R), INDGIVELSESVEJ(E), ANSØGER(E), INDEHAVER(E) AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE I MEDLEMSSTATERNE
ANNEX I LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM(S), STRENGTH(S) OF THE MEDICINAL PRODUCT(S), ROUTE(S) OF ADMINISTRATION, APPLICANT(S) / MARKETING AUTHORISATION HOLDER(S) IN THE MEMBER STATES
Hos visse af de frivillige forsøgspersoner (baseret på de indsendte data) var den terminale fase desuden afledt fra Cmax.
Moreover, in certain volunteers (based on the submitted data) the terminal phase was derived from Cmax.
Den maksimale plasmakoncentration nås efter 3-4 timer efter en oral dosis.
Peak plasma levels are reached within 3 to 4 hours following an oral dose.
Analysecentret forelægger kun numeriske resultater, når koncentrationen ikke er BLQ, så det er ikke muligt at foretage nogen beregninger med disse resultater.
The analytical centre gives only numerical results when the concentration is not BLQ, so is not possible to perform any calculations with these results.
Som anført i forsøgsprotokollen er lægemidlets eliminationshalveringstid ca. 26 timer.
As it was stated in the protocol of the trial, the elimination half-life of the drug is about 26 hours.
Bioækvivalensen kan derfor betragtes som værende bevist for de 35 forsøgspersoner, som indgik i analysen.
Therefore, bioequivalence can be considered to be proven for the 35 subjects who were included in the analysis.
Valget af det sidste prøvetagningstidspunkt ved +96 timer svarer derfor til mere end 3 halveringstider (baseret på de teoretiske a priori oplysninger) og mere end 5 halveringstider (baseret på den eksperimentelle værdi, der blev opnået i undersøgelsen).
Therefore, selecting the last sample point as being at +96 hours corresponds to more than 3 half-lives (based on the theoretical a priori information) and more than 5 half-lives (based on the experimental value obtained in the study).
En af metabolitterne er hydroxy-itraconazol, som in vitro har sammenlignelig antifungal aktivitet med itraconazol.
One of the metabolites is hydroxy-itraconazole, which has in vitro antifungal activity comparable to itraconazole.
Produktet havde opnået markedsføringstilladelse i referencemedlemsstaten under artikel 10, stk.1, i direktiv 2001/83/EF, og ansøgningen blev indsendt i de berørte medlemsstater via proceduren for gensidig anerkendelse.
The product was authorised in the reference member state under Article 10.1 of Directive 2001/83/EC and the application was submitted in the concerned member states under the Mutual recognition procedure.
(Handels)navn
(Invented) Name
CHMP vedtog derfor en liste med uafklarede spørgsmål:
The CHMP therefore adopted a List of Outstanding Issues:
Hvis metodens faktiske LOQ er meget lavere end antaget, kan det resultere i en meget større fejlmargin, særligt ved bestemmelse af den terminale fase af den ekstrapolerede linje og residualområdet.
If the actual LOQ of the method is much lower than that assumed, this may result in a greater error factor, in particular for the determination of terminal phase of extrapolated line and residual area.
Ansøgeren fremsendte begge værdier (præcision og nøjagtighed) for begge produkter (hidroxi-itraconazol og itraconazol) fra de 6 indhentede kromatogrammer.
The Applicant provided both values (precision and accuracy) for both products (hidroxi-itraconazol and itraconazol) from the 6 chromatograms obtained.
I næsten alle tilfælde (65/70) var de opnåede værdier ikke højere end 3 gange LLOQ, og i ingen tilfælde var den sidste kvantificerede prøvetagning højere end 4 gange LLOQ.
In nearly all cases (65/70), the obtained values were not higher than 3 times the LLOQ and in no cases was the last quantified sample higher than 4 times the LLOQ.
Den orale biotilgængelighed af itraconazol er maksimal, når kapslerne tages umiddelbart efter et måltid.
The oral bioavailability of itraconazole is maximal when the capsules are taken immediately after a full meal.
I ansøgerens undersøgelse var de gennemsnitlige resultater af dette farmakokinetiske parameter 19,3 og 19,0 timer for henholdsvis referenceog teststoffet.
In the Applicant study, mean results of this pharmacokinetic parameter were 19.3 and 19.0 hours for the reference and the test compounds, respectively.