natgillin/translations-raw huggingface dataset:
• Lejlighedsvis kan stærke mavesmerter, feber og muligvis diarré (sjældent med blod) være tegn på tyktarmsbetændelse (colitis).
• Occasionally severe stomach pain, fever and possibly diarrhoea (rarely with blood) can be signs of bowel inflammation (colitis).
Du må ikke amme, hvis du er i behandling med Hycamtin.
Do not breast-feed if you are being treated with Hycamtin.
Adskil en kapsel: Riv langs de perforerede linjer for at adskille en kapsel fra blisterkortet.
Separate one capsule: tear along the perforated lines to separate one capsule “pocket” from the strip.
Hycamtin bruges til at behandle småcellet lungekræft, som er kommet igen efter kemoterapi.
Hycamtin is used to treat small cell lung cancer that has come back after chemotherapy.
Som følge af dets virkemåde er topotecan genotoksisk over for pattedyrsceller (lymfomceller hos mus og lymfocytter hos mennesker) in vitro samt knoglemarvsceller hos mus in vivo.
Resulting from its mechanism of action, topotecan is genotoxic to mammalian cells (mouse lymphoma cells and human lymphocytes) in vitro and mouse bone marrow cells in vivo.
Derfor anses anvendelsen af den normale startdosis til patienter med en let nedsat nyrefunktion at være veletableret (se pkt.
Therefore, use of the normal starting dose in patients with a mild decrease in renal function is considered established (see section 4.2).
Total alopeci relateret/muligvis relateret til administration af topotecan sås hos 9 % af patienterne, og udtalt alopeci relateret/muligvis relateret til administration af topotecan sås hos 11 % af patienterne.
Complete alopecia related/possibly related to topotecan administration was observed in 9% of patients and partial alopecia related/possibly related to topotecan administration in 11% of patients.
Som for andre cytostatika kan topotecan forårsage svær myelosuppression.
As with other cytotoxic medicinal products, topotecan can cause severe myelosuppression.
Alvorlige bivirkninger: Tal med lægen Disse meget almindelige bivirkninger kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer, der får Hycamtin:
Serious side effects: tell your doctor These very common side effects may affect more than 1 in 10 people treated with Hycamtin:
Novartis Pharmaceuticals UK Limited, Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey GU16 7SR, Storbritannien
Novartis Pharmaceuticals UK Limited, Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey GU16 7SR, United Kingdom
Topotecan er dog som andre cytostatika genotoksisk, og påvirkning af fertiliteten, herunder den mandlige fertilitet, kan ikke udelukkes.
However, as with other cytotoxic medicinal products, topotecan is genotoxic and effects on fertility, including male fertility, cannot be excluded.
Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester.
Ask your pharmacist how to dispose of medicines no longer required.
MINDSTEKRAV TIL MÆRKNING PÅ BLISTER ELLER STRIP
MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
Den samlede hæmatologiske toksicitet er lavere hos patienter behandlet med topotecan i kombination med cisplatin sammenlignet med topotecan-monoterapi, men højere end med cisplatin alene.
The overall haematological toxicity is lower in patients treated with topotecan in combination with cisplatin compared to topotecan monotherapy, but higher than with cisplatin alone.
ADVARSEL: Cytotoksisk præparat, specielle håndteringsinstruktioner (se indlægssedlen).
WARNING: Cytotoxic agents, special handling instructions (see Package Leaflet).
Opbevar blisteren i den ydre karton for at beskytte mod lys.
Keep the blister in the outer carton in order to protect from light.
Lette abdominalsmerter blev rapporteret hos 4 % patienterne.
Mild abdominal pain was reported in 4% of patients.
Det andet studie havde et doseringsinterval på 2,0 til 5,2 mg/m til børn (n = 8), unge (n = 3) og yngre voksne (n = 3) med leukæmi.
The second study included a dose range of 2.0 to 5.2 mg/m in children (n = 8), adolescents (n = 3) and young adults (n = 3) with leukaemia.
Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion faldt topotecan plasmaclearance til 34 % af værdien for kontrolgruppens patienter.
In patients with moderate renal impairment topotecan plasma clearance was reduced to 34% of the value in control patients.
Hvis behandlingen med cisplatin ophører, er der utilstrækkelige data til at underbygge fortsat monoterapi med topotecan til patienter med cervixcancer.
If cisplatin is discontinued, there are insufficient data regarding continuing monotherapy with topotecan in patients with cervical cancer.
Topotecan i kombination med cisplatin er indiceret til behandling af patienter med cervixcancer, som recidiverer efter strålebehandling eller til patienter i sygdomsstadie IVB.
Topotecan in combination with cisplatin is indicated for patients with carcinoma of the cervix recurrent after radiotherapy and for patients with Stage IVB disease.
Topotecan-O-glukuronid og Ndesmethyltopotecan-O-glukuronid i urinen var mindre end 2,0 %.
The topotecan-O-glucuronide and N-desmethyl topotecan-O-glucuronide in the urine were less than 2.0%.
De samlede sikkerhedsdata for topotecan-monoterapi fremgår herunder.
The integrated safety data for topotecan monotherapy are presented below.
Median (95 % CI) Hazard ratio (95 % CI) Log rank p-værdi
Median (95% CI) Hazard ratio (95% CI) Log rank p-value
Patienterne skal monitoreres omhyggeligt for bivirkninger, når oral topotecan administreres samtidig med et lægemiddelstof, der hæmmer ABCB1 eller ABCG2 (se pkt.
Patients should be carefully monitored for adverse reactions when oral topotecan is administered with a substance known to inhibit ABCB1 or ABCG2 (see section 5.2).
En 5-HT3-antagonist blev givet til 30 % af patienterne i 24 % af serierne.
A 5-HT3 antagonist was administered to 30% of patients in 24% of courses.
Topotecan udskilles delvist via nyrerne, og nedsat nyrefunktion kan føre til øget eksponering for topotecan.
Topotecan is partly eliminated via renal excretion and renal impairment might lead to increased exposure to topotecan.
Personale, som håndterer dette medikament under rekonstitution skal bære beskyttelsesdragt, herunder maske, beskyttelsesbriller og handsker.
Personnel handling this medicinal product during reconstitution should wear protective clothing including mask, goggles and gloves.
Patienternes egen rapportering af symptomer vha. ublindede vurderinger viste en klar tendens mod symptomforbedring med oral topotecan plus BSC.
Patient self-reports of symptoms using an unblinded assessment showed a consistent trend for symptom benefit for oral topotecan plus BSC.
I forbindelse med alvorlig neutropeni forekom feber eller infektion hos 16 % af patienterne under serie 1 og totalt set hos 23 % af patienterne (6 % af serierne).
In association with severe neutropenia, fever or infection occurred in 16% of patients during course 1 and overall in 23% of patients (6% of courses).
I kliniske studier er udslæt rapporteret hos 4 % af patienterne og pruritus hos 1,5 % af patienterne.
In clinical studies, rash was reported in 4% of patients and pruritus in 1.5% of patients.
Yderligere er forhøjede leverenzymer blevet rapporteret ved overdosering med topotecan intravenøst.
In addition, elevated hepatic enzymes have been reported with intravenous topotecan overdose.
Bivirkningerne ovenfor kan forekomme med større hyppighed hos patienter, som har en dårlig performancestatus (se pkt.
The adverse events listed above have the potential to occur with a higher frequency in patients who have a poor performance status (see section 4.4).
I et populationsstudie med intravenøs administrationen havde samtidig administration af granisetron, ondansetron, morphin eller kortikosteroider ingen signifikant virkning på farmakokinetikken af total-topotecan (aktiv og inaktiv form).
In a population study using the intravenous route, the co-administration of granisetron, ondansetron, morphine or corticosteroids did not appear to have a significant effect on the pharmacokinetics of total topotecan (active and inactive form).
Hos patienter, som oplever grad 3 eller 4 diarré, bør dosis reduceres med 0,4 mg/m2/dag i de efterfølgende serier (se pkt.
For patients who experience Grade 3 or 4 diarrhoea, the dose should be reduced by 0.4 mg/m2/day for subsequent courses (see section 4.4).
Tag ikke Hycamtin:
Do not take Hycamtin:
Plasmaclearance af total-topotecan (aktiv eller inaktiv form) hos patienter med nedsat leverfunktion faldt kun ca. 10 % sammenlignet med kontrolgruppen.
Plasma clearance of total topotecan (active and inactive form) in patients with hepatic impairment only decreased by about 10% compared with the control group of patients.
Forseglingsbånd Gelatine
Sealing band Gelatin
Træthed blev observeret hos ca. 25 % og asteni hos 16 % af patienterne, som blev behandlet med topotecan.
Fatigue was observed in approximately 25% and asthenia in 16% of patients receiving topotecan.
Den ikke-justerede hazard ratio for oral topotecan plus BSC-gruppen i forhold til gruppen med BSC alene var 0,64 (95 % CI: 0,45; 0,90).
The unadjusted hazard ratio for the oral topotecan plus BSC group relative to the BSC alone group was 0.64 (95% CI: 0.45, 0.90).
Kliniske vejledninger i aggressiv behandling af diarré pga. cancerbehandling omfatter særlige rekommandationer om patientkommunikation, opmærksomhed og erkendelse af de tidlige tegn, anvendelse af midler mod diarré og antibiotika, ændringer i væskeindtag og diæt samt behov for hospitalsindlæggelse (se pkt.
Clinical guidelines describing the aggressive management of CTID include specific recommendations on patient communication and awareness, recognition of early warning signs, use of anti-diarrhoeals and antibiotics, changes in fluid intake and diet, and need for hospitalisation (see sections 4.2 and 4.8).
Behandlingen blev gentaget hver 3. uge i op til et år afhængig af terapirespons.
30-minute infusion for 5 days repeated every 3 weeks for up to one year depending on response to therapy.
Hvis topotecan anvendes under graviditet, eller hvis graviditet indtræder under behandlingen med topotecan, skal patienten advares om den potentielle risiko for barnet.
If topotecan is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant during therapy with topotecan, the patient must be warned of the potential hazards to the foetus.
Hyppigt rapporterede non-hæmatologiske bivirkninger var gastrointestinale, såsom kvalme (52 %), opkastning (32 %), diarré (18 %), obstipation (9 %) og mucositis (14 %).
Frequently reported non-haematological effects were gastrointestinal, such as nausea (52%), vomiting (32%), diarrhoea (18%), constipation (9%) and mucositis (14%).
På nuværende tidspunkt er der ingen begrænsning ved kombination af oral topotecan med andre kemoterapeutika.
Currently there is only limited experience in combining oral topotecan with other chemotherapy agents.
Asteni, pyreksi, utilpashed
Asthenia, pyrexia, malaise
Monoterapi (ovariecancer og småcellet lungecancer):
Monotherapy (ovarian and small cell lung carcinoma):
Doserne bør ligeledes reduceres, hvis trombocyttallet falder til under 25 x 10
Doses should be similarly reduced if the platelet count falls below 25 x 10
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A, Strada Provinciale Asolana 90, 43056 San Polo di Torrile, Parma, Italien.
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A, Strada Provinciale Asolana 90, 43056 San Polo di Torrile, Parma, Italy.
Ved kombination med platin-baseret kemoterapi er der dog en særlig sekvens-afhængig interaktion, afhængigt af om platin-stoffet gives på dag 1 eller 5 i forhold til topotecan-doseringen.
However, when combining with platinum agents, there is a distinct sequence-dependent interaction depending on whether the platinum agent is given on day 1 or 5 of the topotecan dosing.
I et randomiseret, sammenlignende fase III-studie, udført af Gynecologic Oncology Group (GOG 0179), blev topotecan + cisplatin (n = 147) sammenlignet med cisplatin alene (n = 146) for behandling af histologisk bekræftet, persisterende, recidiverende eller stadium IVB-cervixcancer, hvor kurativ behandling med kirurgi og/eller stråleterapi ikke var vurderet hensigtsmæssig.
In a randomised, comparative Phase III study conducted by the Gynecologic Oncology Group (GOG 0179), topotecan plus cisplatin (n = 147) was compared with cisplatin alone (n = 146) for the treatment of histologically confirmed persistent, recurrent or Stage IVB carcinoma of the cervix where curative treatment with surgery and/or radiation was not considered appropriate.
Navn og adresse på de fremstillere, der er ansvarlige for batchfrigivelse
Name and address of the manufacturers responsible for batch release
Efter intravenøs administration af topotecandoser på 0,5 til 1,5 mg/m2, som 30 minutters infusion daglig i 5 dage, viste topotecan en høj plasmaclearance på 62 l/time (SD 22), hvilket svarer til ca. 2/3 af blodgennemstrømning gennem leveren.
Following intravenous administration of topotecan at doses of 0.5 to 1.5 mg/m as a 30-minute infusion daily for five days, topotecan demonstrated a high plasma clearance of 62 l/h (SD 22), corresponding to approximately 2/3 of liver blood flow.
Du må ikke få Hycamtin:
You should not receive Hycamtin:
HYCAMTIN kapsler er indiceret som monoterapi til behandling af voksne patienter med recidiverende småcellet lungecancer (SCLC) for hvem gentagelse af 1. linje-behandling ikke anses for hensigtsmæssig (se pkt.
HYCAMTIN capsules are indicated as monotherapy for the treatment of adult patients with relapsed small cell lung cancer (SCLC) for whom re-treatment with the first-line regimen is not considered appropriate (see section 5.1).
MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE
PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
• Betændelseslignende reaktion (inflammation) i lungevævet (interstitiel lungesygdom): Du er mest udsat, hvis du har eksisterende lungesygdom, har fået strålebehandling af dine lunger eller tidligere har fået medicin, der gav skade på lungerne.
• Lung inflammation (interstitial lung disease): You are most at risk if you have existing lung disease, have had radiation treatment to your lungs, or have previously taken medicines that caused lung damage.
Hazard ratio for overlevelse med intravenøs topotecan relativt til CAV var 1,04 (95 % CI: 0,78, 1,40).
The hazard ratio for survival with IV topotecan relative to CAV was 1.04 (95% CI: 0.78, 1.40).
Kør ikke bil og brug ikke værktøj eller maskiner, hvis du føler dig træt eller svag.
If you feel tired or weak, do not drive or use machines.
Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket.
If you get any side effects, talk to your doctor or pharmacist.
Toksiciteten af topotecan hos børn med recidiverende og refraktære solide tumorer svarende til, hvad der tidligere er set for voksne patienter.
Toxicities of topotecan in paediatric patients with recurrent and refractory solid tumours were similar to those historically seen in adult patients.
9/l og hæmoglobinniveauet er  9 g/dl (om nødvendigt efter transfusion).
9/l, and the haemoglobin level is 9 g/dl (after transfusion if necessary).
Hætteglas 3 år.
Vials 3 years.
Det findes i pakninger med 1 eller 5 hætteglas; hvert hætteglas indeholder 1 mg eller 4 mg topotecan.
It is available in packs containing either 1 or 5 glass vials; each vial contains 1 mg or 4 mg of topotecan.
Median samlet overlevelse var 62 uger for topotecan versus 53 uger for paclitaxel (hazard ratio 0,9 0,6; 1,3).
Median overall survival was 62 weeks for topotecan versus 53 weeks for paclitaxel (hazard ratio 0.9 [0.6, 1.3]).
Topotecan er blevet associeret med rapporter om interstitiel lungesygdom (ILD), og nogle af disse tilfælde har været letale (se pkt.
Topotecan has been associated with reports of interstitial lung disease (ILD), some of which have been fatal (see section 4.8).
• patienter med metastaserende ovariecancer, hvor 1. linje-behandling eller efterfølgende behandling er slået fejl.
• patients with metastatic carcinoma of the ovary after failure of first-line or subsequent therapy.
Forsigtighed bør dog udvises ved kørsel med motorkøretøj eller ved betjening af maskiner, hvis træthed og asteni vedvarer.
However, caution should be observed when driving or operating machines if fatigue and asthenia persist.
Det er påvist, at hæmmere af ABCB1 og ABCG2 givet sammen med oral topotecan øger eksponeringen af topotecan.
Inhibitors of ABCB1 and ABCG2 administered with oral topotecan have been shown to increase topotecan exposure.
MINDSTEKRAV TIL MÆRKNING PÅ SMÅ INDRE EMBALLAGER
MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
• patienter med recidiverende småcellet lungecancer (SCLC) for hvem gentagelse af 1. linje behandling ikke anses for hensigtsmæssig (se pkt.
• patients with relapsed small cell lung cancer (SCLC) for whom re-treatment with the first-line regimen is not considered appropriate (see section 5.1).
I sjældne tilfælde kan det resultere i en mere alvorlig blødning.
Rarely, it can lead to more severe bleeding (haemorrhage).
Overordnet genfinding af topotecan-relateret materiale efter fem daglige topotecandoser var 49-72 % (middel 57 %) af den indgivne orale dosis.
Overall recovery of topotecan-related material following five daily doses of topotecan was 49 to 72% (mean 57%) of the administered oral dose.
Topotecan-monoterapi og topotecan i kombination med cisplatin er sædvanligvis associeret med klinisk relevant trombocytopeni.
Topotecan monotherapy and topotecan in combination with cisplatin are commonly associated with clinically relevant thrombocytopenia.
Kapslernes prægning er påtrykt med sort blæk som indeholder: Sort jernoxid (E172), shellak, vandfri ethanol, propylenglykol, isopropylalkohol, butanol, koncentreret ammoniakopløsning, kaliumhydroxid.
The capsules are printed with black ink that contains black iron oxide (E172), shellac, anhydrous ethanol, propylene glycol, isopropyl alcohol, butanol, concentrated ammonia solution and potassium hydroxide.
Topotecan hæmmer topoisomerase-I ved at stabilisere det kovalente kompleks af enzym og strengkløvet DNA, som er et intermediært produkt af den katalytiske mekanisme.
Topotecan inhibits topoisomerase-I by stabilising the covalent complex of enzyme and strand-cleaved DNA which is an intermediate of the catalytic mechanism.
I tilfælde af diarré efter behandling med oral topotecan, anbefales det, at lægerne behandler diarréen aggressivt.
Should diarrhoea occur during treatment with oral topotecan, physicians are advised to aggressively manage diarrhoea.
Non-hæmatologisk
Non-haematological
BLISTER
BLISTERS
Yderligere behandling bør være som klinisk indiceret eller efter anbefaling fra Giftlinjen.
Further management should be as clinically indicated or as recommended by the national poisons centre, where available.
Den hæmatologiske toksicitet er dosisafhængig, og det samlede blodbillede herunder trombocyttal bør fastlægges jævnligt (se pkt.
Haematological toxicity is dose-related and full blood count including platelets should be determined regularly (see section 4.2).
I kliniske studier med kombinationsbehandling med topotecan og cisplatin til behandling af cervixcancer blev behandlingen kun initieret for patienter med serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl.
In clinical studies with topotecan in combination with cisplatin for the treatment of cervical cancer, therapy was only initiated in patients with serum creatinine less than or equal to 1.5 mg/dl.
Der blev givet transfusioner af røde blodlegemer til 30 % af patienterne (13 % af serierne).
Red blood cell transfusions were given in 30% of patients (13% of courses).
Et studie med et doseringsinterval på 1,4 til 2,4 mg/m til børn (fra 2 år og op til 12 år; n = 18), til unge (fra 12 år op til 16 år; n = 9) og yngre voksne (fra 16 år op til 21 år; n = 9) med refraktære solide tumorer.
One study included a dose range of 1.4 to 2.4 mg/m in children (aged 2 up to 12 years, n = 18), adolescents (aged 12 up to 16 years, n = 9) and young adults (aged 16 to 21 years, n = 9) with refractory solid tumours.
De mest almindeligt rapporterede non-hæmatologiske bivirkninger, uanset deres årsagssammenhæng, var kvalme (37 %), diarré (29 %), træthed (26 %), opkastning (24 %), alopecia (21 %) og anoreksi (18 %).
The most frequently reported non-haematological effects were nausea (37%), diarrhoea (29%), fatigue (26%), vomiting (24%), alopecia (21%) and anorexia (18%).
Alle genstande brugt under håndtering eller rengøring, herunder handsker, skal anbringes i højrisikoaffaldsposer beregnet til forbrænding ved høj temperatur.
All items for administration or cleaning, including gloves, should be placed in high-risk, waste disposal bags for high-temperature incineration.
Alvorlige tilfælde af diarré kan kræve oralt eller intravenøst administreret elektrolytter og væsker samt afbrydelse af topotecan-behandlingen (se pkt.
Severe cases of diarrhoea may require administration of oral or intravenous electrolytes and fluids, and interruption of topotecan therapy (see sections 4.4 and 4.8).
Opbevaring af den tilberedte opløsning.
Storage of the prepared solution
Moderat til alvorlig anæmi (Hb  8,0 g/dl) hos 37 % af patienterne (14 % af serierne).
Moderate to severe (Hb 8.0 g/dl) in 37% of patients (14% of courses).
Hycamtin 0,25 mg og 1 mg kapsler findes i pakninger med 10 kapsler.
Hycamtin 0.25 mg and 1 mg capsules are available in packs containing 10 capsules.
Hvis behandlingen er veltolereret, kan den fortsættes, indtil sygdommen progredierer (se pkt.
If well tolerated, treatment may continue until disease progression (see sections 4.8 and 5.1).
Plasmakoncentrationerne af total-topotecan (dvs. lakton og carboxylater) og topotecanlakton (aktive del) når maksimalværdierne efter henholdsvis ca. 2,0 timer og 1,5 timer og falder bieksponentielt med en middelterminal halveringstid på ca. 3,0-6,0 timer.
Plasma concentrations of total topotecan (i.e. lactone and carboxylate forms) and topotecan lactone (active moiety) peak at approximately 2.0 hours and 1.5 hours, respectively, and decline bi-exponentially with mean terminal half-life of approximately 3.0 to 6.0 hours.
Overordnet genfinding af topotecan-relateret materiale efter fem daglige doser af topotecan var 71 til 76 % af den administrerede intravenøse dosis.
Overall recovery of topotecan-related material following five daily doses of topotecan was 71 to 76% of the administered IV dose.
Disse bivirkninger er anført i indlægssedlen for cisplatin.
Those effects are described in the cisplatin patient leaflet.
Der blev givet transfusioner af røde blodlegemer til 52 % af patienterne (21 % af serierne).
Red cell transfusions were given in 52% of patients (21% of courses).
• Følelse af almen slaphed og træthed (forbigående blodmangel).
• Feeling generally weak and tired (temporary anaemia).
In vitro hæmmede topotecan hverken de menneskelige P450-enzymer CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A eller CYP4A eller de menneskelige cytosoliske enzymer dihydropyrimidin eller xanthinoxidase.
In vitro, topotecan did not inhibit human P450 enzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A or CYP4A, nor did it inhibit the human cytosolic enzymes dihydropyrimidine or xanthine oxidase.
I de to studier, hvor der blev givet både oral og intravenøs topotecan, sås dog en stigning i lægemiddelrelateret diarré hos de patienter, der var over 65 år, og som fik oral topotecan, sammenlignet med dem, der var yngre end 65 år (se pkt.
However in the two studies in which both oral and intravenous topotecan were administered, patients over 65 years old receiving oral topotecan experienced an increase in drugrelated diarrhoea compared to those younger than 65 years of age (see section 4.4 and 4.8).
Patienter, der tidligere har fået cisplatin, skal have et vedvarende behandlingsfrit interval, for at kombinationsbehandlingen er berettiget (se pkt.
Patients with prior exposure to cisplatin require a sustained treatment-free interval to justify treatment with the combination (see section 5.1).
Behandling med topotecan + cisplatin resulterede i en statistisk signifikant forlængelse af den samlede overlevelse i forhold til cisplatin-monoterapi efter justering for interimanalyser (Log-rank p = 0,033).
Topotecan plus cisplatin had a statistically significant benefit in overall survival relative to cisplatin monotherapy after adjusting for interim analyses (Log-rank p = 0.033).