natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Tilsvarende kan indinavir ændre farmakokinetikken for substanser, der metaboliseres ad samme vej.
Similarly, indinavir might also modify the pharmacokinetics of other substances that share this metabolic pathway.
Kombineret administration, som endnu ikke er undersøgt, forventes at øge koncentrationen af midazolam signifikant, især når midazolam gives peroralt.
Not studied, combined administrations are expected to significantly increase concentrations of midazolam, particularly when midazolam is given orally.
Ritonavir kan øge digoxinkoncentrationen på grund af modificering af Pglycoproteinmedieret digoxinefflux.
Ritonavir may increase digoxin levels due to modification of P-glycoprotein mediated digoxin efflux.
Dette vil være med til at mindske risikoen for, at De får nyresten.
This will help lower the risk of you getting kidney stones.
En boostet dosis på 800 mg indinavir/100 mg ritonavir to gange dagligt medfører øget risiko for bivirkninger.
A boosted dose of 800 mg indinavir/100 mg ritonavir twice daily results in increased risk of adverse events.
Indinavir AUC:  28 % Nevirapin:  (CYP3A-induktion)
Indinavir AUC:  28 % Nevirapine:  (CYP3A induction)
• theophyllin - anvendes mod astma
• theophylline - used for asthma
Under forsøg på at overvinde den øgede eksponering ved at øge dosis af andre proteasehæmmere sammen med ritonavir, sås en høj frekvens af leverreaktioner.
During attempts to overcome the decreased exposure by increasing the dose of other protease inhibitors with ritonavir, a high frequency of liver reactions was seen.
Specifikke interaktionsundesøgelser er ikke udført med den boostede dosis af indinavir 400 mg og ritonavir 100 mg.
No specific interaction studies have been performed with the boosted dose 400 mg indinavir with 100 mg ritonavir.
• morfin, fentanyl - anvendes mod smerter
• morphine, fentanyl - used for pain
Der skal endvidere udvises forsigtighed, hvis indinavir anvendes samtidigt med atorvastatin.
Caution must also be exercised if indinavir is used concurrently with atorvastatin.
Efter initiering af behandling med indinavir/ritonavir 800/100 BID eller lopinavir/ritonavir 400/100 BID var det nødvendigt med dosisreduktion af ciclosporin til 5-20% af tidligere dosis for at opretholde ciclosporinkoncentrationen inden for det terapeutiske område i én undersøgelse.
Following initiation of indinavir/ritonavir 800/100 BID or lopinavir/ritonavir 400/100 BID, dose reduction of cyclosporine A to 5-20 % of prior dose was needed to maintain cyclosporine A levels within therapeutic range in one study.
Andre lægemidler kan også påvirke behandlingen med CRIXIVAN.
Also some other medicines can affect the way CRIXIVAN works.
Kombinationer af atazanavir med eller uden ritonavir og CRIXIVAN er ikke undersøgt, og samtidig administration af disse lægemidler er ikke tilrådelig på grund af risikoen for forværring af disse bivirkninger.
Combinations of atazanavir with or without ritonavir and Crixivan have not been studied and co-administration of these medicinal products is not recommended due to risk of worsening of these adverse reactions.
Forhøjet thyroideavægt og thyroidal follikelcellehyperplasi som følge af forhøjet thyroxinclearance sås hos rotter behandlet med indinavir i doser  160 mg/kg/dag.
An increase in thyroidal weight and thyroidal follicular cell hyperplasia, due to an increase in thyroxine clearance, was seen in rats treated with indinavir at doses  160 mg/kg/day.
Flasken indeholder et fugtabsorberende middel, som skal blive i flasken.
The bottle contains desiccant canisters that should remain in the bottle.
Der er fundet 7 hovedmetabolitter og de metaboliske veje er vist at være glukuronidering ved pyridinnitrogenatomet, pyridin-N-oxidation med og uden 3'-hydroxylering på indanringen, 3'-hydroxylering af indan, p-hydroxylering af phenylmethylgruppen, og N-depyridomethylering med og uden 3'
Seven major metabolites were identified and the metabolic pathways were identified as glucuronidation at the pyridine nitrogen, pyridine-N-oxidation with and without 3'-hydroxylation on the indane ring, 3'-hydroxylation of indane, p-hydroxylation of phenylmethyl moiety, and N-depyridomethylation with and without the 3'-hydroxylation.
Indinavir må ikke gives sammen med ritonavir til patienter med dekompenseret leversygdom, da ritonavir hovedsageligt metaboliseres og elimineres via leveren (se pkt.
Indinavir must not be given with ritonavir to patients with decompensated liver disease as ritonavir is principally metabolized and eliminated by the liver (see section 4.4).
Risikoen for, at De får knogleproblemer er større, hvis De: - drikker alkohol - har et højt BMI-tal (er overvægtig) - har at meget svagt immunsystem - har taget kortikosteroider sammen med CRIXIVAN - tager antiretroviral kombinationsbehandling over en længere periode.
The risk of you having bone problems is higher if you: - drink alcohol - have a high body mass index - have an immune system that is very weak - have been taking corticosteroids at the same time as CRIXIVAN - take combination antiretroviral therapy for a long time.
I en sammenlignende undersøgelse, gav kombinationsbehandling med nukleosidanaloger (trippelterapi med zidovudin plus didanosin) beskyttelse mod selektion af virus med mindst en resistensassocieret aminosyresubstitution over for både indinavir (fra 13/24 til 2/20 ved behandlingsuge 24) og over for nukleosidanalogerne (fra 10/16 til 0/20 ved behandlingsuge 24).
In one comparative trial, combination therapy with nucleoside analogues (triple therapy with zidovudine plus didanosine) conferred protection against the selection of virus expressing at least one resistanceassociated amino acid substitution to both indinavir (from 13/24 to 2/20 at therapy week 24) and to the nucleoside analogues (from 10/16 to 0/20 at therapy week 24).
• midazolam (ved injektion) - anvendes til akutte krampeanfald (epileptisk anfald) og til bedøvelse, før visse indgreb
• midazolam (by injection) - used for acute fits (seizures) and to send patients to sleep before some medical procedures
Nefrolitiasis forekom hos ca. 10 % af de patienter, der blev behandlet med den anbefalede (uboostede) dosis CRIXIVAN i en poolet analyse af kontrollerede kliniske undersøgelser (se også tabellen nedenfor samt pkt.
Nephrolithiasis occurred in approximately 10 % of patients treated with the recommended (unboosted) dose of CRIXIVAN in a pooled analysis of controlled clinical trials (see also below table and in section 4.4).
Dosisreduktion af indinavir til 600 mg hver 8. time bør overvejes, når itraconazol eller ketoconazol administreres samtidigt (se pkt.
A dose reduction of indinavir to 600 mg every 8 hours should be considered when administering itraconazole or ketoconazole concurrently (see section 4.5).
Regimen med boostet indinavir.
Indinavir boosted regimen.
• atorvastatin, rosuvastatin, pravastatin, fluvastatin - anvendes til at sænke kolesteroltallet
• atorvastatin, rosuvastatin, pravastatin, fluvastatin - used to lower cholesterol
Behandling med indinavir alene eller i kombination med andre antiretrovirale stoffer (dvs. nukleosidanaloger) er indtil nu dokumenteret at reducere den virale belastning og at øge CD4lymfocytter hos patienter med CD4-celletal < 500 celler/mm
Treatment with indinavir alone or in combination with other antiretroviral agents (i.e., nucleoside analogues) has so far been documented to reduce viral load and increase CD4 lymphocytes in patients with CD4 cell counts below 500 cells/mm
4.2 og 4.3.
Refer also to sections 4.2 and 4.3.
Fx kunne ingen enkeltsubstition eller substitutionspar skabe målelig ( fire gange) indinavirresistens, og resistensniveauet var afhængig af måden flere substitutioner kombineredes på.
For example, no single substitution or pair of substitutions was capable of engendering measurable ( four-fold) resistance to indinavir, and the level of resistance was dependent on the ways in which multiple substitutions were combined.
Brugen af indinavir/ritonavir sammen med quinidin er kontraindiceret.
The use of indinavir/ritonavir with quinidine is contraindicated.
• amprenavir, saquinavir, atazanavir - anvendes mod hiv
• amprenavir, saquinavir, atazanavir - used for HIV
• fexofenadin, loratidin - antihistaminer, der anvendes mod høfeber og andre allergier
• fexofenadine, loratidine - antihistamines used for hay fever and other allergic conditions
Biotilgængeligheden var ca. 65 % af en enkelt 800 mg dosis af indinavir (90 % CI, 58-72%).
The bioavailability of a single 800-mg dose of indinavir was approximately 65 % (90 % CI, 58 - 72 %).
Nefrolitiasis og tubulointerstitiel nefritis
Nephrolithiasis and tubulointerstitial nephritis
Bivirkninger, inklusive nefrolitiasis, kan føre til seponering.
Adverse reactions, including nephrolithiasis, may lead to treatment interruption.
Følgende bivirkninger er rapporteret for CRIXIVAN under kliniske undersøgelser hos voksne og/eller efter markedsføring, når CRIXIVAN blev givet som monoterapi og/eller i kombination med antiretroviral terapi (CART).
The following adverse reactions have been reported during clinical studies in adults and/or postmarketing use for CRIXIVAN monotherapy and/or CRIXIVAN with combination antiretroviral therapy (CART).
3, og middelstigningen af CD4-celletal var, angivet i procent, 1,2 %.
3; and the mean increase in percent CD4 cell counts was 1.2 %.
180 hårde kapsler 270 hårde kapsler 360 hårde kapsler
180 hard capsules 270 hard capsules 360 hard capsules
• amlodipin, felodipin, nifedipin, nicardipin, digoxin, diltiazem - anvendes mod forhøjet blodtryk og visse hjertelidelser
• amlodipine, felodipine, nifedipine, nicardipine, digoxin, diltiazem - used for high blood pressure and some heart problems.
Der er rapporteret om nefrolitiasis, inkluderende lændesmerter med eller uden hæmaturi (inklusive mikroskopisk hæmaturi) hos ca. 10 % (252/2.577) af de patienter, der fik CRIXIVAN i kliniske undersøgelser i den anbefalede dosis sammenlignet med 2,2 % i kontrolgrupperne.
Nephrolithiasis, including flank pain with or without haematuria (including microscopic haematuria), has been reported in approximately 10 % (252/2,577) of patients receiving CRIXIVAN in clinical trials at the recommended dose compared to 2.2 % in the control arms.
I analyserne af intent-to-treat og on-treatment var andelen af patienter med hiv RNA < 50 kopier/ml henholdsvis 68,8 % og 88,7 % ved uge 96.
In the intent to treat and on treatment analyses the proportion of patients with HIV RNA of < 50 copies/mL was 68.8 % and 88.7 %, respectively, at week 96.
IMMUNSUPPRESSIVA Ciclosporin
IMMUNOSUPPRESSIVES Cyclosporine A
Patienter med mild til moderat leverinsufficiens og kliniske tegn på cirrose viste tegn på nedsat metabolisme af indinavir resulterende i ca. 60 % højere gennemsnitlig AUC efter en 400 mg dosis.
Patients with mild-to-moderate hepatic insufficiency and clinical evidence of cirrhosis had evidence of decreased metabolism of indinavir resulting in approximately 60 % higher mean AUC following a 400-mg dose.
Morphin
Morphine
Krystallerne er ikke blevet sat i forbindelse med lægemiddelinduceret renal skade.
The crystals have not been associated with medicinal product -induced renal injury.
Brug af rifampicin sammen med indinavir er kontraindiceret.
The use of rifampicin with indinavir is contraindicated.
Hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion på grund af cirrose, bør indinavirdosis reduceres til 600 mg hver 8. time.
In patients with mild-to-moderate hepatic impairment due to cirrhosis, the dose of indinavir should be reduced to 600 mg every 8 hours.
• fordøjelsesproblemer eller diarré
• indigestion or diarrhoea
Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale midler til systemisk brug, proteasehæmmer, ATC kode: J05AE02
Pharmacotherapeutic group: Antivirals for systemic use, protease inhibitor, ATC code JO5AE02
Medicinsk behandling af patienter med en eller flere episoder af nefrolitiasis skal indbefatte tilstrækkelig hydrering og kan involvere midlertidig afbrydelse af behandlingen (fx 1 - 3 dage) under den akutte episode af nefrolitiasis eller seponering af behandlingen.
Medical management in patients with one or more episodes of nephrolithiasis must include adequate hydration and may include temporary interruption of therapy (e.g., 1 to 3 days) during the acute episode of nephrolithiasis or discontinuation of therapy.
Efter et dosisregime på 800 mg hver 8. time var de målte peak plasmakoncentrationer (Cmax) efter morgen-, eftermiddags- og aftendosis hhv. 15.550 nM, 8.720 nM og 8.880 nM.
Following a dose regimen of 800 mg every 8 hours, measured peak plasma concentrations (Cmax) after morning, afternoon and evening doses were 15,550 nM, 8,720 nM and 8,880 nM, respectively.
• alvorlige hudreaktioner
• severe skin reactions
Sådanne problemer kan skyldes en knoglesygdom kaldet ”ostenekrose” (knogledød på grund af manglende blodtilførsel til knoglerne), som kan forekomme to år efter påbegyndelse af hiv-behandling.
Such problems might be due to a bone disease called ‘osteonecrosis' (loss of blood supply to the bone causing bone death), which can occur months to years after starting HIV therapy.
Indinavir alene eller i kombination med nukleosidanaloger (zidovudin/stavudin og lamivudin) har vist at forsinke den kliniske progressionsrate sammenlignet med nukleosidanaloger og yder en vedvarende effekt på viralmængden og CD4-tallet.
Indinavir alone or in combination with nucleoside analogues (zidovudine/stavudine and lamivudine) has been shown to delay clinical progression rate compared with nucleoside analogues and to provide a sustained effect on viral load and CD4 count.
Hos nogle patienter svandt den interstitielle nefritis ikke ved seponering af behandling med indinavir; nyreinsufficiens, nyresvigt, leukocyturi (se pkt.
In some patients, resolution of the interstitial nephritis did not occur following discontinuation of indinavir therapy; renal insufficiency, renal failure, leucocyturia (see section 4.4).
3, og middelstigningen af CD4-celletal var, angivet i procent, 4,2 %.
3; and the mean increase in percent CD4 cell counts was 4.2 %.
• itraconazol, ketoconazol - anvendes til behandling af svampeinfektioner
• itraconazole, ketoconazole - used to treat fungal infections
Der sås synergistisk antiretroviral aktivitet, når humane T-lymfeceller inficerede med LAI varianten af hiv-1 blev inkuberet med indinavir og enten zidovudin, didanosin eller en non-nukleosid revers transcriptasehæmmer.
Synergistic antiretroviral activity was observed when human T-lymphoid cells infected with the LAI variant of HIV-1 were incubated with indinavir and either zidovudine, didanosine, or NNRTIs.
Isolater fra hiv-1 patienter med nedsat følsomhed overfor indinavir udviste varierende mønstre og grader af krydsresistens overfor serier af forskellige hiv-proteasehæmmere, inklusive ritonavir og saquinavir.
HIV 1 patient isolates with reduced susceptibility to indinavir expressed varying patterns and degrees of cross-resistance to a series of diverse HIV PIs, including ritonavir and saquinavir.
Dosisreduktion af CRIXIVAN til 400-600 mg hver 8. time bør overvejes.
Dose reduction of CRIXIVAN to 400-600 mg every 8 hours should be considered.
Hos hiv-inficerede patienter med svær immundefekt kan der ved påbegyndelse af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske infektioner.
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise.
Hvis CRIXIVAN administreres samtidigt med parenteral midazolam, bør det gøres på en intensivafdeling med tæt klinisk monitorering i tilfælde af respirationsdepression og/eller forlænget sedering.
If CRIXIVAN is coadministered with parenteral midazolam, it should be done in an intensive care unit with close clinical monitoring in case of respiratory depression and/or prolonged sedation.
Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før De tager CRIXIVAN, hvis De har haft eller får noget af følgende:
Talk to your doctor, pharmacist or nurse before taking CRIXIVAN if you have had or develop any of the following:
 dihydropyridin calciumantagonistkoncentration
 dihydropyridine calcium channel blocker concentration
Patienter med alvorligt nedsat leverfunktion er ikke undersøgt; derfor kan der ikke gives doseringsvejledning til disse patienter (se pkt.
Patients with severe hepatic impairment have not been studied; therefore, no dosing recommendations can be made (see section 4.4).
Hvis De holder op med at tage CRIXIVAN
If you stop taking CRIXIVAN
For information om effekt af diæt eller mad på indinavirabsorption (se pkt.
For information regarding diet or the effect of food on indinavir absorption (see sections 4.2 and 5.2).
Ved uge 4 var indinavirs Cmin 500 ng/ml med væsentlig variabilitet i minimumsværdien (5-8100
At week 4, the indinavir Cmin was 500 ng/mL with substantial trough variability (range 5 to 8,100 ng/mL).
 indinavirs plasmakoncentrationer kan forventes (CYP3A-induktion).
 indinavir plasma concentrations may be expected (CYP3A induction).
• leverproblemer - patienter med kronisk hepatitis B eller C eller cirrose, der bliver behandlet med antiretrovirale lægemidler, har større risiko for at få alvorlige og potentielt livsfarlige leverpåvirkninger med dette lægemiddel.
• liver problems - people with ‘chronic hepatitis B or C' or ‘cirrhosis' who are treated with ‘antiretroviral' medicines are more likely to have serious and potentially fatal liver side effects with this medicine.
Pravastatins og fluvastatins metabolisme er ikke afhængig af CYP3A4.
Metabolism of pravastatin and fluvastatin is not dependent on CYP3A4.
Indinavir absorberes hurtigt i fastende tilstand med 0,8 times varighed ± 0,3 time (middelværdi ± S.D.) til maksimalt plasmaniveau nås.
Indinavir is rapidly absorbed in the fasted state with a time to peak plasma concentration of 0.8 hours ± 0.3 hours (mean ± S.D.).
ANTIKONVULSIVA Carbamazepin, phenobarbital phenytoin
ANTICONVULSANTS Carbamazepine, phenobarbital phenytoin
Amprenavir 600 mg BID AUC ↑ 64 % med 100 mg BID ritonavir alene (i forhold til amprenavir 1200 mg BID alene).
Amprenavir 600 mg BID AUC ↑ 64 % with 100 mg BID ritonavir alone (relative to amprenavir 1,200 mg BID alone).
På grund af indinavirs hæmning af CYP3A forventes koncentrationen af quetiapin at stige.
Due to CYP3A inhibition by indinavir, concentrations of quetiapine are expected to increase.
Patienter med hæmofili bør gøres opmærksom på risikoen for øget blødningstendens.
Haemophiliac patients should therefore be made aware of the possibility of increased bleeding.
Amprenavir 1200 mg BID AUC ↑ 90 % med 800 mg TID indinavir alene (se tabel 1).
Amprenavir 1,200 mg BID AUC ↑90 % with 800 mg TID indinavir alone (see Table 1).
Der er ingen data, der viser, at indinavir påvirker evnen til at køre bil og anvende maskiner.
There are no data to suggest that indinavir affects the ability to drive and use machines.
Abnorm leverfunktion
liver function abnormalities
Boostet indinavir (indinavir med ritonavir) kan have additiv farmakokinetisk effekt på substanser, som metaboliseres ad samme vej som CYP3A4, da både ritonavir og indinavir hæmmer cytochrom P450 enzymet, CYP3A4.
Boosted indinavir (indinavir with ritonavir) may have additive pharmacokinetic effects on substances that share the CYP3A4 pathway as both ritonavir and indinavir inhibit the cytochrome P450 enzyme CYP3A4.
Hvad er CRIXIVAN
What CRIXIVAN is
Det skal De vide, før De begynder at tage CRIXIVAN
What you need to know before you take CRIXIVAN
Indinavirs eller indinavir/ritonavirs interaktion med pravastatin eller fluvastatin er ukendt (se pkt.
The interaction of indinavir or indinavir/ritonavir with pravastatin or fluvastatin is not known (see section 4.5).
Lægemiddelresistens
Medicinal product resistance
Sådan skal De tage medicinen
Taking this medicine
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på Hver 400 mg kapsel indeholder 149,6 mg lactose.
Excipient with known effect Each 400 mg capsule contains 149.6 mg of lactose.
• fluconazol - anvendes mod svampeinfektioner
• fluconazole - used for fungal infections
Lægemiddelinteraktioner
Medicinal products interactions
• Et eksempel på et andet lægemiddel, De kan få sammen med CRIXIVAN, er ritonavir.
• An example of another medicine that might be given to you, at the same time as CRIXIVAN,
HMG-Co- REDUKTASEHÆMMERE Lovastatin, simvastatin
HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS Lovastatin, simvastatin
CRIXIVAN er i kombination med antiretrovirale nukleosidanaloger indiceret til behandling af voksne med hiv-1 infektion.
CRIXIVAN is indicated in combination with antiretroviral nucleoside analogues for the treatment of HIV-1 infected adults.
Hvis De har glemt at tage CRIXIVAN
If you forget to take CRIXIVAN
Der er indberettet svimmelhed og sløret syn under behandling med CRIXIVAN.
Dizziness and blurred vision have been reported during treatment with CRIXIVAN.
• tør mund
• dry mouth
Indinavir AUC:  92 % (I forhold til indinavir 800 mg TID alene) Denne effekt skyldes rifampicins induktion af CYP3A4.
Indinavir AUC:  92 % (Relative to Indinavir 800 mg TID alone) This effect is due to an induction of CYP3A4 by rifampicin.
ANTI-INFEKTIVA Antiretrovirale lægemidler NRTIer
ANTI-INFECTIVES Antiretrovirals NRTIs
Patienter med kronisk hepatitis B eller C, og som har modtaget antiretroviral kombinationsbehandling, har øget risiko for at få alvorlige og potentielt fatale leverbivirkninger.
Patients with chronic hepatitis B or C and treated with combination antiretroviral therapy are at an increased risk for severe and potentially fatal hepatic adverse reactions.
For eksempel ristet brød med marmelade eller cornflakes med mælk med lavt fedtindhold og sukker.
This could be dry toast with jam or cornflakes with skimmed or low-fat milk and sugar.
Dosismodificering af calciumantagonister bør overvejes, når de administreres samtidigt med indinavir/ritonavir, da det kan medføre øget respons.
Dose modification of calcium channel blockers should be considered when coadministered with indinavir/ritonavir as it may result in an increased response.
Forsigtighed bør udvises ved samtidig administration af CRIXIVAN og parenteral midazolam.
Caution should be used with coadministration of CRIXIVAN and parenteral midazolam.
Hos patienter med mild til moderat leverinsufficiens på grund af cirrose vil det være nødvendigt at reducere indinavirdosis på grund af nedsat metabolisme af indinavir (se pkt.
Patients with mild-to-moderate hepatic insufficiency due to cirrhosis will require a dose reduction of indinavir due to decreased metabolism of indinavir (see section 4.2).
Der er rapporteret om isoleret asymptomatisk hyperbilirubinæmi (totalbilirubin ≥2,5 mg/dl, 43 µmol/l) overvejende som forhøjet indirekte bilirubin og sjældent forbundet med stigning i ALAT, ASAT eller alkalisk fosfatase hos ca. 14 % af de patienter, der blev behandlet med CRIXIVAN alene eller i kombination med andre antiretrovirale lægemidler.
Isolated asymptomatic hyperbilirubinaemia (total bilirubin  2.5 mg/dL, 43 mcmol/L) was reported predominantly as elevated indirect bilirubin and rarely associated with elevations in ALT, AST, or alkaline phosphatase, has occurred in approximately 14 % of patients treated with CRIXIVAN alone or in combination with other antiretroviral agents.
Antimykobakterielle lægemidler Rifabutin
Anti-Mycobacterial Rifabutin
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på Hver 200 mg kapsel indeholder 74,8 mg lactose.
Excipient with known effect Each 200 mg capsule contains 74.8 mg lactose.
Autoimmune lidelser (såsom Graves' sygdom og autoimmun hepatitis) er også set; tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling (se pkt.
Autoimmune disorders (such as Graves' disease and autoimmune hepatitis) have also been reported; however, the reported time to onset is more variable and these events can occur many months after initiation of treatment (see section 4.4).