natgillin/translations-raw huggingface dataset:
CHMP blev derfor anmodet om at udtale sig om, hvorvidt markedsføringstilladelserne for lægemidler indeholdende ergotderivater burde opretholdes, ændres, suspenderes eller inddrages i forbindelse med nedenstående indikationer:
The CHMP was therefore requested to give its opinion on whether the marketing authorisations for ergot derivatives containing medicinal products should be maintained, varied, suspended or withdrawn in relation to the below mentioned indications:
De forelagte undersøgelser er gamle og af ringe metodologisk kvalitet: ukontrolleret, åbent design med et lille antal patienter (n=12 i Wenzel, 1989, den nyeste undersøgelse).
The studies presented are old and of poor methodological quality: uncontrolled, open designed, with a low number of patients (n=12 in Wenzel, 1989, the most recent study).
Undersøgelsens design blev anset for acceptabelt af CHMP (dvs. kontrolleret, randomiseret, dobbeltblindet), men undersøgelsens størrelse blev anset for at være lille (n=58).
The design of this study was considered acceptable by the CHMP (i.e. controlled, randomised, double-blind) but the size of the study was considered small (n=58).
Dihydroergotaminmesylat (dihydroergotamin - DHE) er et halvsyntetisk derivat af ergotamin.
Dihydroergotamine mesilate (dihydroergotamine - DHE) is a semi-synthetic derivative of ergotamine.
Nogle af undersøgelserne vedrørte injektionspræparater eller doser højere end de anbefalede (op til 42 mg dagligt i stedet for 10 mg dagligt).
Some of them assessed the injection route or doses higher than recommended (up to 42mg daily, instead of 10mg daily).
Det systoliske blodtryk i placebogruppen og i dihydroergotamin-gruppen var allerede forskelligt ved baseline.
Systolic blood pressure of the placebo and the dihydroergotamine group differed already at baseline.
Der blev udført en post hoc-analyse i undergruppen af patienter (n=288) med funktionelt handicap og nedsat livskvalitet (defineret som Migraine Specific Quality of Life, MSQ<80).
A post-hoc analysis was performed in the sub-group of patients (n=288) with functional handicap and quality of life (QOL) decrease (defined by Migraine Specific Quality of Life, MSQ<80).
• fibrose desuden er en snigende reaktion, der opstår efter lang tids behandling og derfor ofte diagnosticeres med forsinkelse.
• Fibrosis is also an insidious reaction that occurs after a long period of treatment and thus with often a delayed diagnosis.
Det har længe været anvendt til behandling af migræne på grund af sin vasokonstriktoriske virkning, som er mildere end den af ergotamin.
It has long been used in the treatment of migraine on the grounds of its vasoconstrictor activity, which is milder than that of ergotamine.
I de indberettede tilfælde var dihydroergotamin hovedsagelig indiceret til migræne eller hovedpine (30 patienter) og blev anvendt i den anbefalede daglige dosering.
In the reported cases, dihydroergotamine is mostly indicated for migraine or headache (30 patients) and used with the recommended daily dosage.
Disse bestod i begrænsning af de terapeutiske indikationer og anbefaling af tæt overvågning af patienter samt udsendelse af en direkte meddelelse til sundhedspersoner (DHPC).
These included restricting the therapeutic indications, recommending close monitoring of patients and the issuing of a DHPC.
For at ophæve suspenderingen skal indehaverne af markedsføringstilladelse udpege en konkret patientpopulation, for hvilken fordelene ved produktet opvejer risikoen.
In order to lift the suspension, MAHs must identify a specific patient population for which the benefits of the product outweigh the risk.
Alvorligheden af sådanne bivirkninger og deres potentielle fatale udfald understreges.
The seriousness of such adverse effects and their possible fatal outcome is underlined.
Desuden blev patienterne inkluderet, hvis de udviste et fald i systolisk blodtryk på mere end 10 mmHg, hvilket ikke er i overensstemmelse med den anerkendte definition af ortostatisk hypotension (mindst 20 mm Hg under baseline).
In addition, patients were included if they displayed a reduction of systolic blood pressure of more than 10 mmHg, which does not comply with the established definition of orthostatic hypotension (at least 20 mm Hg below baseline).
Ergotisme er en alvorlig reaktion, der i sjældne tilfælde er beskrevet at medføre alvorlige sequelae efter f.eks. amputation eller colonresektion.
Ergotism is a serious reaction, which leads in rare cases reported to important sequelae following amputation or colon resection for example.
Den godkendte orale dosering synes at have svag eller ingen virkning på grund af stoffets lave biotilgængelighed.
The authorised oral doses seem to have weak or null efficacy due to the low bioavailability of the drug.
Næsten alle tilfældene var alvorlige (93 % af de tilfælde, hvor alvorligheden blev angivet), og behandlingen med dihydroergotamin blev seponeret i 91 % af de tilfælde, hvor oplysning herom foreligger; i 57 % af disse tilfælde blev udfaldet angivet som bedring eller restitution.
Almost all cases were serious (93% of the cases where seriousness was reported) and treatment with dihydroergotamine was discontinued in 91% of the cases (for which information is available) and in 57% of these cases, the outcome has been reported as improved or recovered.
For indikationen “symptomatisk behandling af venolymfatisk insufficiens” er der kun udført meget få undersøgelser.
For the indication “symptomatic treatment of veno-lymphatic insufficiency” very few studies have been conducted.
• udvalget fandt, at der ikke kan udelukkes en potentiel årsagssammenhæng mellem dihydroergotamin og fibrotiske reaktioner eller ergotisme.
• The Committee considered that a potential causal association between fibrotic reactions or ergotism and oral dihydroergotamine cannot be excluded.
De dobbeltblindede, randomiserede, placebokontrollerede undersøgelser var gamle og sædvanligvis ikke udført med metoder, der lever op til en nutidig standard.
The double-blind, randomised, placebo-controlled studies were old and generally not carried out with the current up-to-date methodology.
Patientpopulationen var uensartet eller bestod af patienter med hypotension fremkaldt af psykoaktive lægemidler.
Patient population was heterogeneous, or patients with hypotension induced by treatment with psychotropic drugs.
Det inkluderede antal patienter var lavt, og behandlingsvarigheden for kort, og de anvendte parametre for klinisk virkning er ikke i overensstemmelse med de europæiske retningslinjer for klinisk undersøgelse af lægemidler til behandling af migræne.
The number of patients included was small and the duration of treatment was too short and the clinical efficacy parameters used are not in line with the European Guidelines on clinical investigation of medicinal products for the treatment of migraine.
Det var derfor gruppens opfattelse, at den foreliggende evidens viser, at der ikke er behov for dette stof, da der ikke findes nogen klar undergruppe af patienter, som vil have fordel af det.
Therefore, the group was of the opinion that based on the available evidence there is no need for this substance as there is no clear subset of patients that would benefit from it.
Som forventet optrådte fibrose hovedsagelig hos kvindelige patienter (68 %) efter langtidsbehandling med dihydroergotamin (gennemsnitligt 9,1 år), og den hyppigste indberettede type fibrosereaktion var retroperitoneal (36 %), efterfulgt af kardial (30 %) og pleural (18 %).
As expected, fibrosis occurred mostly in female patients (68%) after long time of treatment with dihydroergotamine (9.1 years on average) and the most frequent type of fibrosis reaction reported was retroperitoneal (36%), followed by cardiac (30%) and pleural (18%).
• udvalget finder, at dokumentationen for en væsentlig klinisk virkning af oral anvendelse af dihydroergotamin til de nuværende godkendte indikationer er meget begrænset, og at de potentielle fordele for patienterne ved disse indikationer derfor ikke opvejer den ovenfor omtalte risiko
• The Committee is of the opinion that the evidence for clinically significant efficacy of oral dihydroergotamine in the currently assessed indications is very limited, and therefore the potential benefit for patients in these indications is outweighed by the above identified risk.
• udvalget fulgte proceduren i overensstemmelse med artikel 31 i direktiv 2001/83/EF for de pågældende indikationer for lægemidler indeholdende ergotderivater
• The Committee considered the procedure under Article 31 of Directive 2001/83/EC for ergot derivatives containing medicinal products in the concerned indications.
I visse publicerede artikler anses de for at være årsag til retroperitoneal fibrose (P. Meier et al, La fibrose rétropéritonéale, une maladie inflammatoire méconnue.
In some published literature, they are considered as aetiology of retroperitoneal fibrosis (P. Meier et al, La fibrose rétropéritonéale, une maladie inflammatoire méconnue.
12 patienter med perifer venøs insufficiens blev først behandlet med intravenøst dihydroergotamin, efterfulgt af oralt dihydroergotamin i en uge.
Twelve patients suffering from peripheral venous insufficiency were treated first with intravenous dihydroergotamine followed by oral dihydroergotamine administration for one week.
I disse undersøgelser synes det aktive stof at have nogen virkning, men kun ved injektion eller ved doser højere end den godkendte dosering.
In these studies, dihydroergotamine seems to have some efficacy only by injection route or at doses higher than the authorised dose.
Desuden er de sikkerhedsdata, der er forelagt af visse markedsføringstilladelsesindehavere, ufuldstændige (der er tidsmæssig forskydning mellem den betragtede periode og markedsføringsperioden for produktet), og det kan ikke udelukkes, at der er udeladt indberettede tilfælde med de pågældende produkter.
Moreover, safety data provided by some MAHs are incomplete (gap between reviewing period and marketing period of the product) and it cannot be excluded that cases reported with their products are lacking.
Symptomerne på ergotisme er anført i punkt 4.8 og 4.9 i alle produktresuméer, og ergotisme nævnes i punkt 4.4 som en følge af anvendelse af dihydroergotamin i lang tid eller i høje doser.
Symptoms of ergotism are listed in the sections 4.8, 4.9 of all the SmPCs and ergotism is identified in section 4.4 as a consequence of a prolonged use of dihydroergotamine or high dosage.
CHMP gennemgik markedsføringstilladelsesindehavernes forslag til risikominimeringsforanstaltninger.
The CHMP considered the MAHs' proposals for risk minimisation measures.
CHMP bemærkede imidlertid, at for de fleste af disse patienter var den iagttagne bedring eller restitution forudgået af kortikosteroidbehandling eller operativ behandling (hjerteklapudskiftning), og at angivelsen af bedring i de fleste tilfælde er baseret på kliniske symptomer (ingen scanning).
However, the CHMP noted that for most of these patients an improvement or recovering had been observed after corticosteroid treatment or surgery (valve replacement), and in most cases the improvement is stated based on clinical symptoms (no scan).
Begrundelse for suspendering af markedsføringstilladelserne/ændring af betingelserne for markedsføringstilladelserne
Grounds for the suspension/variation to the terms of the marketing authorisations
I alt 363 patienter blev behandlet med dihydroergotamin eller placebo i fire måneder efter en 1-måneds indkøringsperiode på placebo.
A total of 363 subjects were treated with dihydroergotamine or placebo during 4 months after 1 month of placebo “run-in”.
Til nogle af dem blev der anvendt intravenøs administration, som ikke er omfattet af denne indbringelsesprocedure for dihydroergotamin.
Some of them were conducted with the intravenous administration which is not in the scope of this referral procedure for dihydroergotamine.
I det omfang det var muligt, blev der desuden forelagt en gennemgang af alle andre foreliggende data (dvs. litteraturdata, prækliniske data og andre kliniske data, herunder epidemiologiske undersøgelser), som var relevante for vurdering af risikoen for fibrose.
A review of all other available data (i.e. literature data, pre-clinical data, and other clinical data including epidemiological studies) that were relevant to evaluate the risk of fibrosis was provided where possible.
Ét tilfælde var konfunderet af anamnesen, og i 25 tilfælde angaves der at have været anvendt samtidigt mistænkte lægemidler: benfluorex (4 tilfælde), dexflenfuramin (4 tilfælde), pergolid (1 tilfælde), betablokkere (9 tilfælde), fenofibrat (2 tilfælde) og ergotderivater (8 tilfælde).
One case was confounded by medical history and in 25 cases co-suspected drugs were reported: benfluorex (4 cases), dexflenfuramine (4 cases), pergolide (1 case), beta blockers (9 cases), fenofibrate (2 cases) and ergot derivative drug (8 cases).
Gruppen var derfor af den opfattelse, at der ikke findes nogen klart afgrænset population, som responderer utilfredsstillende på sædvanlig forebyggende migrænebehandling og har behov for behandling med dette stof som en alternativ/sidste behandlingsmulighed.
Therefore, the group was of the opinion that there is not a clearly defined population, which unsatisfactorily responds to standard migraine prophylaxis treatment, where there is a therapeutic need for this substance as alternative/last line treatment.
CHMP har vurderet samtlige tilgængelige data om sikkerheden og virkningen af dihydroergotamin.
The CHMP has considered the totality of the available data on the safety and efficacy of dihydroergotamine.
Indehaverne af markedsføringstilladelserne fremlagde desuden deres egne oversigter og kritiske sammenfatninger af alle spontane indberetninger af fibrotiske reaktioner (kardiale med eller uden pulmonal arteriel hypertension, pulmonale, pleurale, peritoneale, retroperitoneale osv.) samt ergotisme med lægemidler indeholdende ergotderivater.
The MAHs also submitted their own overviews and critical summaries of all spontaneous reports of fibrotic reactions (cardiac with or without pulmonary arterial hypertension, pulmonary, pleural, peritoneal, retroperitoneal, etc) and ergotism with their ergot derivatives-containing medicinal products.
For indikationen “ortostatisk hypotension” anså CHMP de forelagte undersøgelse for at være af ringe metodemæssig kvalitet: Det var hovedsagelig ukontrollerede undersøgelser, og der var kun én dobbeltblindet undersøgelse, men med et lille antal patienter.
For the indication “orthostatic hypotension” the submitted studies were considered by the CHMP of poor methodological quality: they were mainly uncontrolled trials with only 1 double-blind study but with low number of patients.
Den åbne undersøgelser (Wenzel-E et al, 1989), der blev tilgængelig efter udstedelsen af den oprindelige markedsføringstilladelse, omhandler anvendelse af dihydroergotamin ved venøs insufficiens.
The open label study (Wenzel-E et al, 1989) that became available after the granting of the initial marketing authorisation discusses the use of dihydroergotamine in venous insufficiency.
• udvalget gennemgik alle data, der var forelagt af indehaverne af markedsføringstilladelse, og resultatet af mødet i den videnskabelige rådgivende gruppe
• The Committee considered the overall submitted data provided by the MAHs and the outcome of the scientific advisory group.
Videnskabelige konklusioner og begrundelse for ændring af betingelserne for markedsføringstilladelserne eller, i givet fald, suspendering af markedsføringstilladelserne, under hensyntagen til de godkendte indikationer for de enkelte produkter
Scientific conclusions and grounds for variation to the terms of the marketing authorisations or suspension of the marketing authorisations, as applicable, taking into consideration the approved indications for each product
Som konklusion var de af markedsføringstilladelsesindehaverne forelagte undersøgelser ikke udført med tidssvarende metoder.
In conclusion, the studies provided by the MAHs were not carried out with up-to-date methodology.
Ved en national gennemgang af lægemiddelovervågning i 2011 fandtes nye spontane indberetninger af alvorlige tilfælde af fibrose og ergotisme med nogle af disse produkter, og Frankrig fandt ikke, at denne sikkerhedsmæssige betænkelighed opvejes af den begrænsede dokumentation for virkning.
Following a national pharmacovigilance review held in 2011 new spontaneous notifications reported with some of those products identified serious cases of fibrosis and ergotism and France considered that this safety concern is not outweighed by the limited evidence of efficacy.
• ortostatisk hypotension
• Orthostatic hypotension
Totalt var der 8 tilfælde af fibrotiske bivirkninger i en fransk oversigt udarbejdet i 2011, og af de 75 tilfælde, der blev indberettet af markedsføringstilladelsesindehaverne, blev 50 anset for potentielt at have sammenhæng med dihydroergotamin, herunder 24 uden konfunderende faktor.
Overall, 8 cases of fibrotic adverse reactions from a French survey conducted in 2011 and 50 cases among the 75 cases reported by the MAHs have been considered as potentially related to dihydroergotamine including 24 with no confounding factor.
• suspendering af markedsføringstilladelsen for de i bilag I omhandlede lægemidler indeholdende dihydroergotamin, når ingen andre indikationer er godkendt som en del af markedsføringstilladelsen.
• The suspension of the marketing authorisation for dihydroergotamine containing medicinal products referred to in Annex I in the event that no other indications are approved as part of their marketing authorisation.
CHMP bemærkede dog, at betablokkere ikke er almindeligt anerkendt som årsag til fibrose.
However the CHMP noted that beta blockers are not widely recognised as a cause of fibrosis.
Udvalget konkluderede, at benefit/risk-forholdet for produkter indeholdende dihydroergotamin til oral anvendelse ikke er positivt i henhold til artikel 116 i direktiv 2001/83/EF til forebyggelse af migræne, til ortostatisk hypotension eller til symptomatisk behandling af venolymfatisk insufficiens.
The Committee concluded that the benefit-risk balance of dihydroergotamine containing products for oral use is not favourable pursuant to Article 116 of Directive 2001/83/EC for prophylaxis of migraine, for orthostatic hypotension and for symptomatic treatment of veno-lymphatic insufficiency.
Indehaverne af markedsføringstilladelserne fremlagde alle foreliggende data om virkning fra kliniske undersøgelser og observationsundersøgelser, herunder data, der er blevet tilgængelige siden udstedelsen af den oprindelige markedsføringstilladelse.
The marketing authorisation holders (MAHs) submitted all available efficacy data from clinical trials and observational studies, including data that became available since the granting of the initial marketing authorisation.
I over halvdelen af de indberettede tilfælde af ergotisme var der imidlertid ingen overdosering eller anvendelse af et kontraindiceret lægemiddel.
However, more than half of the cases of ergotism reported have been described out of a context of overdose or without the use of a contraindicated drug.
På grundlag af de kliniske erfaringer fandt gruppen, at dihydroergotamin kun sjældent er blevet anvendt til behandling af ortostatisk hypotension, og uden klar fordel for patienterne.
Based on the clinical experience the group considered that dihydroergotamine has only been used rarely for the treatment of orthostatic hypotension with no clear benefit to the patients.
Agonistisk påvirkning af 5-HT2B-receptorer fremkalder en proliferativ respons og mitogenicitet af de celler, der udtrykker denne receptor, hvilket medfører fibrogenese.
Agonism to 5-HT2B receptors induces a proliferative response and mitogenicity of the cells expressing this receptor leading to fibrogenesis.
I den franske oversigt fra 2011 blev der desuden fundet 8 nye spontane indberetninger, der viser, at de nuværende risikominimeringsforanstaltninger ikke er tilstrækkelige til at forhindre udvikling af fibrotiske reaktioner.
Moreover, the 8 new spontaneous notifications reported during the French survey conducted in 2011 show that the risk minimisation measures that are currently in place are not sufficient to prevent the risk of fibrotic reactions.
Denne reaktion forekom hos unge patienter (gennemsnitsalderen blandt de indberettede tilfælde var 41 år), og tiden til indsætten efter initiering af behandlingen med dihydroergotamin var kort (under to år, gennemsnit: 2 dage).
This reaction occurred in young patients (mean age among cases reported: 41 years-old), with a short time to onset after dihydroergotamine initiation (less than 2 months, mean: 2 days).
• supplerende behandling af Raynauds syndrom
• Ancillary treatment of Raynaud's syndrome
Ergotderivater er kendt for at kunne inducere fibrose, navnlig af hjerteklapperne.
Ergot derivatives are recognised as being capable of inducing fibrosis, in particular heart valve fibrosis.
Disse samtidigt mistænkte lægemidler vides at fremkalde fibrose.
These co-suspected drugs are known to induce fibrosis.
• akutte retinopatier af vaskulær årsag
• Acute retinopathies of vascular origin
Som konklusion er ergotisme en velkendt bivirkning af ergotderivater i forbindelse med overdosering eller interaktion.
To conclude, ergotism is an adverse reaction of ergot derivative drugs well-known to occur in a context of overdose or interaction.
Efter 4-måneders behandling aftog anfaldshyppigheden med 2,0 ± 1,6 (-60,0 %) med dihydroergotamin, mod 1,7 ± 1,5 (-48,8 %) med placebo (p=0,014 for de relative ændringer).
After 4 months of treatment, the attack frequency decreased by 2.0 ± 1.6 (-60.0%) with dihydroergotamine versus 1.7 ± 1.5 (-48.8%) with placebo (p = 0.014 for the relative variations).
Data vedrørende virkningen ved indikationen “forebyggelse af migræne” er baseret på nogle få randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelser eller dobbeltblindede ikkeplacebokontrollerede undersøgelser samt åbne undersøgelser, hvoraf størstedelen blev udført efter udstedelsen af den oprindelige markedsføringstilladelse.
On the efficacy side for the indication “prophylaxis of migraine headache” data derive from a few randomised, double-blind, placebo-controlled studies or double-blind non placebo-controlled and open label studies, the majority of which was conducted after the granting of the initial marketingauthorisation.
Nogle af symptomerne ved ergotisme kan forveksles med migrænesymptomer og bliver derfor ikke indberettet som en bivirkning.
Some symptoms related to ergotism may be confounded with migraine symptoms and thus not reported as an adverse drug reaction.
Til akut behandling af migræne administreres det parenteralt eller som nasalspray, da den orale biotilgængelighed af det uændrede stof er lav.
In the acute treatment of migraine, it is administered parenterally or in the form of a nasal spray because of the low bioavailability of the unchanged drug by the oral route.
Virkningen af dihydroergotamin til akut behandling af migræneanfald er ikke omfattet af denne indbringelse og vil ikke blive gennemgået.
The efficacy of dihydroergotamine in the acute treatment of migraine attack is not within the scope of this referral and will not be discussed.
For lægemidler indeholdende dihydroergotamin omfatter denne indbringelsesprocedure følgende indikationer, som er godkendt i mindst én medlemsstat (den konkrete ordlyd af indikationen kan være forskellig for forskellige produkter):
From the approved indications of the dihydroergotamine containing medicinal products the ones that are in the scope of this referral procedure and are approved in at least one Member State are the following (specific wording of the indication may vary from product to product):
Andre fibrosefremkaldende mekanismer kan således ikke udelukkes, hvilket tyder på en årsagssammenhæng mellem fibrose og agonistisk påvirkning af 5-HT2A- og 5-HT1B-receptorer og sandsynligvis også en virkning på serotonintransporteren.
Therefore, other mechanisms inducing fibrosis cannot be excluded, which suggests a causal link between fibrosis and agonism of 5-HT2A and 5-HT1B receptors and also plausible effect on serotonin transporter.