natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Eftersom mange lægemidler udskilles i human mælk, og på grund af muligheden for alvorlige bivirkninger hos spædbørn, der ammes og eksponeres for dacomitinib, bør ammende mødre tilrådes at ophøre med amning, mens de får dette lægemiddel.
Because many medicinal products are excreted in human milk, and because of the potential for serious adverse reactions in breast-fed infants from exposure to dacomitinib, mothers should be advised against breast-feeding while receiving this medicinal product.
Hvis du tager en ”H2-blokker”, skal du tage din Vizimpro-dosis mindst 2 timer før eller 10 timer efter, at du har taget lægemidlet, der blokerer H2.
If you take H2 blocker medicine take your dose of Vizimpro at least 2 hours before or 10 hours after taking the H2 blocker medicine.
Hudrelaterede bivirkninger var grad 1 til 3.
Skin-related adverse reactions were Grades 1 to 3.
Derfor forventes det ikke, at dacomitinib er genotoksisk ved klinisk relevante koncentrationer.
Thus, dacomitinib is not expected to be genotoxic at clinically relevant exposure concentrations.
Vizimpro indeholder lactose og natrium
Vizimpro contains lactose and sodium
Dacomitinib havde en clearance på 20,0 l/time med en interindividuel variation på 32% (CV%).
Dacomitinib showed a clearance of 20.0 L/hr with an inter-individual variability of 32% (CV%).
Du må ikke tage disse lægemidler, mens du behandles med Vizimpro.
You should not take these medicines during your treatment with Vizimpro.
Dacomitinib bindes selektivt og irreversibelt til receptorer i HERfamilien, og medfører herved langvarig hæmning.
Dacomitinib binds selectively and irreversibly to its HER family targets thereby providing prolonged inhibition.
Tabel 3 viser bivirkninger i forbindelse med Vizimpro.
Table 3 presents adverse reactions for Vizimpro.
Co-administration af dacomitinib med midler, der øger gastrisk pH
Co-administration of dacomitinib with agents that increase gastric pH
Relationer mellem respons og eksponering
Exposure response relationships
Nedsat appetit Hypokaliæmi
Decreased appetite Hypokalaemiaa
• Hvis du får diarré.
• if you develop diarrhoea.
Kontakt din læge hurtigst muligt, hvis du opdager en eller flere af de følgende bivirkninger:
Tell your doctor as soon as possible if you notice any of the other following side effects:
Bivirkningerne udslæt, erytematøse og eksfoliative hudsygdomme blev rapporteret hos henholdsvis 79,2% og 5,5% af patienterne, der fik Vizimpro.
Rash, erythematous and exfoliative skin condition adverse reactions were reported in 79.2% and 5.5%, respectively, of patients receiving Vizimpro.
Miljørisikovurderingsstudier har vist, at dacomitinib har potentiale til at være meget persistent, bioakkumulerende og toksisk for miljøet (se pkt.
Environmental risk assessment studies have shown that dacomitinib has the potential to be very persistent, bioaccumulative and toxic to the environment (see section 6.6).
Proaktiv behandling af diarré skal påbegyndes ved de første tegn på diarré, særligt i de første 2 uger efter start af dacomitinib, herunder med tilstrækkelig hydrering kombineret med anti-diarré lægemidler og dette fortsættes, indtil diarréen har været ophørt i 12 timer.
Proactive management of diarrhoea should start at the first sign of diarrhoea especially within the first 2 weeks of starting dacomitinib, including adequate hydration combined with anti-diarrhoeal medicinal products and continued until loose bowel movements cease for 12 hours.
• Lungebetændelse (almindelig, kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer): Åndedrætsbesvær, åndenød, muligvis med hoste eller feber.
• Inflammation of the lungs (common, may affect up to 1 in 10 people) Difficulty in breathing, shortness of breath, possibly with a cough or fever.
Anti-diarré lægemidler (fx loperamid) bør anvendes og dosis sættes op til den højeste, anbefalede og godkendte dosis, hvis det er nødvendigt.
Anti-diarrhoeal medicinal products (e.g., loperamide) should be used and, if necessary, escalated to the highest recommended approved dose.
Der sås en signifikant relation mellem eksponering og sikkerhed i forbindelse med grad ≥3 udslæt/acneiform dermatitis, andre hudtoksiciteter, diarré og stomatitis af grad ≥1.
Significant exposure-safety relationship was defined for Grade ≥ 3 rash/dermatitis acneiform, other skin toxicities, diarrhoea and Grade ≥ 1 stomatitis.
Maternel vægtøgning og fødeindtagelse var lavere hos drægtige rotter og kaniner.
Maternal body weight gain and food intake were lower in pregnant rats and rabbits.
Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med dacomitinib i alle undergrupper af den pædiatriske population i behandlingen af NSCLC (se pkt.
The European Medicines Agency has waived the obligation to submit the results of studies with dacomitinib in all subsets of the paediatric population in NSCLC indication (see section 4.2 for information on paediatric use).
Ifølge IRC's bedømmelse var der en statistisk signifikant forbedring af PFS for patienter, som var randomiseret til dacomitinib, sammenlignet med patienter, som var randomiseret til gefitinib, se tabel 5 og figur 1.
A statistically significant improvement in PFS as determined by the IRC was demonstrated for patients randomised to dacomitinib compared with those randomised to gefitinib, see Table 5 and Figure 1.
Fortæl det straks til lægen, hvis du får nye eller forværrede symptomer, herunder åndedrætsbesvær, åndenød eller hoste med eller uden slim eller feber.
Tell your doctor right away if you have any new or worsening symptoms including difficulty in breathing, shortness of breath, or cough with or without phlegm (mucous), or fever.
Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne angivet efter faldende sværhedsgrad.
Within each frequency grouping, adverse reactions are presented in order of decreasing seriousness.
• I forbindelse med toksicitet af grad ≥ 3 skal dacomitinib-behandling stilles i bero, indtil symptomerne bedres til grad ≤ 2.
• For Grade ≥ 3 toxicity, withhold dacomitinib until symptoms resolve to Grade ≤ 2.
Kontakt straks din læge, hvis du får en eller flere af følgende bivirkninger, da du kan have behov for akut lægehjælp.
Contact your doctor immediately if you notice any of the following side effects - you may need urgent medical treament:
Hæmningen af CYP2D6 medfører en reduktion i eksponering for metabolitter på ca. 90% og en forøgelse i eksponering for dacomitinib på ca. 37%.
The inhibition of CYP2D6 translated into approximately a 90% reduction in metabolite exposure and an approximate 37% increase in dacomitinib exposure.
• Diarré (meget almindelig, kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer): Diarré kan føre til væsketab (almindeligt), lavt kaliumindhold i blodet (meget almindeligt) og forværret nyrefunktion, og kan være dødelig.
• Diarrhoea (very common, may affect more than 1 in 10 people) Diarrhoea may lead to fluid loss (common), low blood potassium (very common), and worsening kidney function and can be fatal.
• Hvis du har andre lungeproblemer.
• if you ever had any other lung problems.
Meget almindelige bivirkninger i fase 3-studiet ARCHER 1050 (N=451)
Very common adverse reactions in Phase 3 Study ARCHER 1050 (N=451) Dacomitinib (N=227)
Første dosisreduktion
First dose reduction
Dacomitinib blev testet ved brug af en række genetiske, toksikologiske analyser.
Dacomitinib was tested using a series of genetic toxicology assays.
Ældre Det er ikke nødvendigt at justere startdosis af Vizimpro hos ældre patienter (alder ≥65 år) (se pkt.
Elderly population No starting dose adjustment of Vizimpro in elderly (≥ 65 years of age) patients is required (see section
• Kvalme eller opkastning
• Nausea or vomiting
Anden information vedrørende lægemiddelinteraktioner
Other information on drug-drug interactions
In vitro-studier tyder på, at CYP2D6 er det vigtigste CYP-isozym, der er involveret i dannelsen af O-desmethyldacomitinib, mens CYP3A4 bidrager til dannelsen af andre mindre vigtige oxidative metabolitter.
In vitro studies indicated that CYP2D6 was the major CYP isozyme involved in the formation of O-desmethyl dacomitinib, while CYP3A4 contributed to the formation of other minor oxidative metabolites.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på pakningen og blisteren efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.
Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the carton and the blister after EXP.
Anden dosisreduktion
Second dose reduction
Alle grader
All Grades
Der skal foretages en grundig vurdering af alle patienter med akut debut og/eller uforklarlig forværring af lungesymptomer (fx dyspnø, hoste, feber) for at udelukke ILS/pneumonitis.
Careful assessment of all patients with an acute onset or unexplained worsening of pulmonary symptoms (e.g., dyspnoea, cough, fever) should be performed to exclude ILD/pneumonitis.
Vizimpro bruges til behandling af voksne patienter med en type lungekræft, som kaldes ”ikkesmåcellet lungekræft”.
Vizimpro is used to treat adults with a type of lung cancer called ‘non-small cell lung cancer'.
Det skal du vide, før du begynder at tage Vizimpro 3.
What you need to know before you take Vizimpro 3.
For ikkeasiatiske patienter var den mediane PFS 9,3 måneder for dacomitinib-armen og 9,2 måneder for gefitinib-armen.
In non-Asian patients, median PFS was 9.3 months for dacomitinib arm and 9.2 months for gefitinib arm.
Effekt af dacomitinib på UGT-enzymer
Effect of Dacomitinib on UGT Enzymes
Hvis ILS/pneumonitis bekræftes, skal dacomitinib seponeres permanent, og en passende behandling skal initieres efter behov (se pkt.
If ILD/pneumonitis is confirmed, dacomitinib should be permanently discontinued and appropriate treatment instituted as necessary (see section 4.2).
Storbritannien Pfizer Limited Tel: +44 (0) 1304 616161
United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0) 1304 616161
Patienter med hjernemetastaser eller leptomeningeal sygdom eller en ECOG-performancestatus på ≥2 blev ekskluderet fra studiet.
Patients with brain metastases or leptomeningeal disease or ECOG PS ≥ 2 were excluded from the trial.
Vizimpro kan øge eksponeringen (eller nedsætte eksponeringen for aktive metabolitter) for andre lægemidler, der metaboliseres via CYP2D6.
Vizimpro may increase exposure (or decrease exposure of active metabolites) of other medicinal products metabolised by CYP2D6.
Fortæl det til lægen, hvis du får begyndende udslæt.
Tell your doctor if a rash starts.
For asiatiske patienter var den mediane PFS 16,5 måneder for dacomitinib-armen og 9,3 måneder for gefitinib-armen.
In Asian patients, median PFS was 16.5 months for dacomitinib arm and 9.3 months for gefitinib arm.
Du må ikke amme, mens du tager dette lægemiddel, eftersom det ikke vides, om denne medicin kan skade barnet.
Breast-feeding Do not breast-feed while taking this medicine because it is not known if it can harm your baby.
Denne metabolit udviste farmakologisk in vitroaktivitet som var sammenlignelig med dacomitinibs i biokemiske in vitro-analyser.
This metabolite exhibited in vitro pharmacologic activity that was similar to that of dacomitinib in the in vitro biochemical assays.
Filmovertræk: Opadry II Blue 85F30716 indeholdende polyvinylalkohol - delvist hydrolyseret (E1203), talcum (E553b), titandioxid (E171), macrogol (E1521), Indigo carmine aluminium lake (E132).
Film coating: Opadry II Blue 85F30716 containing polyvinyl alcohol - partially hydrolysed (E1203), talc (E553b), titanium dioxide (E171), macrogol (E1521), Indigo carmine aluminium lake (E132).
Bedømt ud fra det lille antal patienter i gruppen med moderat nedsat leverfunktion (total bilirubin >1,5 til 3 × ULN og en hvilken som helst ASAT; N=5), er der ingen evidens for en ændring af dacomitinibs farmakokinetik.
From the small number of patients in the moderate group [total bilirubin > 1.5 to 3 × ULN and any AST; N=5], there is no evidence for a change in dacomitinib pharmacokinetics.
Disse resultater indikerer, at dacomitinib kan forøge eksponeringen for andre lægemidler (eller nedsætte eksponeringen for aktive metabolitter), der hovedsagelig metaboliseres af CYP2D6.
These results suggest that dacomitinib may increase exposure of other medicinal products (or decrease exposure to active metabolites) primarily metabolised by CYP2D6.
Start behandling med oral antibiotika og topikale steroider hos patienter, som udvikler eksfoliative hudsygdomme.
Start oral antibiotics and topical steroids in patients who develop exfoliative skin conditions.
• Unormal hårvækst på kroppen
• Abnormal amount of body hair growth
Dacomitinib bindes til albumin og 1-acid glycoprotein i plasma, og den ubundne fraktion er omtrent 2% in vitro og ex vivo hos frivillige raske forsøgspersoner.
In plasma, dacomitinib binds to albumin and 1-acid glycoprotein and the fraction unbound is approximately 2% in vitro and ex vivo in healthy volunteers.
Hver pakning indeholder 30 filmovertrukne tabletter.
Each pack contains 30 film-coated tablets.
Fertile kvinder, som får dette lægemiddel, skal anvende sikker prævention under behandlingen og i mindst 17 dage (5 halveringstider) efter behandlingsophør.
Women of childbearing potential who are receiving this medicinal product should use adequate contraceptive methods during therapy and for at least 17 days (5 half-lives) after completing therapy.
Den maternelt toksiske dosis var toksisk for fostre hos rotter, hvilket resulterede i reduceret føtal kropsvægt og højere forekomst af manglende ossifikation af metatarsalerne.
The maternally toxic dose was foetotoxic in rats, resulting in reduced foetal body weights and higher incidence of unossified metatarsals.
Progressionsfri overlevelse (ifølge IRC) Antal patienter med hændelser, n (%) Median PFS i måneder (95% CI) HR (95% CI)
Progression-Free Survival (per IRC) Number of patients with event, n (%) Median PFS in months (95% CI) HR (95% CI)
Forkortelser: CI=konfidensinterval; HR=hazard-ratio; IRC=den uafhængige radiologiske komité (Independent Radiologic Central); ITT=Intent-To-Treat; N=totalt antal; PFS=progressionsfri overlevelse.
Abbreviations: CI=confidence interval; HR=hazard ratio; IRC=independent radiologic central; ITT=Intent-To-Treat; N=total number; PFS=progression-free survival.
Behandling med dacomitinib skal seponeres midlertidigt, indtil resultatet af undersøgelsen af disse symptomer foreligger.
Treatment with dacomitinib should be withheld pending investigation of these symptoms.
På tværs af dacomitinibprogrammet førte leversvigt til dødsfald hos 1 patient.
Across the dacomitinib program, hepatic failure led to a fatal outcome in 1 patient.
• Rødmende eller smertefulde håndflader eller fodsåler
• Flushed or painful palms or soles
Dacomitinib fordeles i hele kroppen med et gennemsnitligt steady state-fordelingsvolumen på 27 l/kg (patient som vejer 70 kg) (variationskoefficient (CV): 18%) efter en intravenøs administration.
Dacomitinib is extensively distributed throughout the body with a mean steady-state volume of distribution of 27 L/kg (patient of 70 kg) [coefficient of variation (CV%): 18%] following intravenous administration.
Bivirkningerne, der blev observeret ved doser over 45 mg en gang dagligt, var primært gastrointestinale, dermatologiske og almene symptomer (fx træthed, utilpashed og vægttab).
The adverse reactions observed at doses greater than 45 mg once daily were primarily gastrointestinal, dermatological, and constitutional (e.g., fatigue, malaise, and weight loss).
I forsøg med rotter af en varighed på op til 6 måneder, og med hunde af en varighed på 9 måneder, der undersøgte toksicitet ved gentagne orale doser, blev der primært fundet toksiciteter i huden/håret (hudforandringer hos rotter og hunde, atrofi/dysplasi i hårfolliklerne hos rotter), nyrerne (papillær nekrose, ofte ledsaget af tubulær degeneration, regenerering, dilatation og/eller atrofi og ændringer i urinmarkører, der indikerer nyreskade hos rotter, erosion eller sårdannelse i bækkenepitelet med tilhørende inflammation uden ændringer, der indikerer renal dysfunktion hos hunde), øjnene (epithelial hornhindeatrofi hos rotter og hunde, sår i hornhinden/erosioner med rød/hævet konjunktiva(e), konjunktivitis, fremfald af tredje øjenlåg, øget skelen, delvist lukkede øjne, lakrimation og/eller udflåd fra øjnene hos hunde) og fordøjelsessystemet (enteropati hos rotter og hunde, erosioner/sår i munden med røde slimhinder hos hunde) og epitelcelleatrofi i andre organer hos rotter.
In oral repeated-dose toxicity studies for up to 6 months in rats and 9 months in dogs, the primary toxicities were identified in the skin/hair (dermal changes in rats and dogs, atrophy/dysplasia of hair follicles in rats), kidney (papillary necrosis often accompanied by tubular degeneration, regeneration, dilatation and/or atrophy and changes in urinary markers indicative of renal injury in rats, erosion or ulceration of the pelvic epithelium with associated inflammation without changes indicative of renal dysfunction in dogs), eye (cornea epithelial atrophy in rats and dogs, corneal ulcers/erosions with red/swollen conjunctiva(e), conjunctivitis, elevated third eyelid, increased squinting, partially closed eyes, lacrimation, and/or ocular discharge in dogs), and digestive system (enteropathy in rats and dogs, erosions/ulcers of the mouth with reddened mucous membranes in dogs), and atrophy of epithelial cells of other organs in rats.
Farmakokinetikken hos patienter, som har behov for hæmodialyse, er ikke blevet undersøgt.
The pharmacokinetics in patients requiring haemodialysis have not been studied.
Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske stoffer, proteinkinasehæmmere, ATC-kode: L01XE47
Pharmacotherapeutic group: Anti-neoplastic agents, protein kinase inhibitors, ATC code: L01XE47
Undersøgelser hos dyr har vist begrænset effekt på reproduktionstoksicitet (lavere maternel forøgelse af kropsvægt og fødeindtagelse hos rotter og kaniner og lavere føtal kropsvægt og højere forekomst af manglende ossifikation i metatarsaler hos rotter) (se pkt.
Studies in animals have shown limited effects on reproductive toxicity (lower maternal body weight gain and food consumption in rats and rabbits, and lower foetal body weight and higher incidence of unossified metatarsals in rats only) (see section 5.3).
Der er ikke udført carcinogenicitetsstudier med dacomitinib.
Carcinogenicity studies have not been performed with dacomitinib.
Der sås ingen klar sammenhæng mellem eksponering for dacomitinib og virkning ud fra det undersøgte eksponeringsinterval.
No clear relationship between dacomitinib exposure and efficacy could be characterised over the exposure range studied.
Dette lægemiddel indeholder < 1 mmol natrium (23 mg) pr. tablet, dvs. det er i det væsentlige ”natriumfrit”.
This medicinal product contains < 1 mmol sodium (23 mg) per tablet, that is to say essentially “sodium-free”.
Behandl med anti-diarré lægemidler (fx loperamid) og tilstrækkelig oral væskeindtagelse eller intravenøs væske eller elektrolytter, efter behov.
Treat with anti-diarrhoeal medicinal products (e.g., loperamide), and adequate oral fluid intake or intravenous fluids or electrolytes as appropriate.
Patienter, som oplever træthed eller okulære bivirkninger, mens de får dacomitinib, skal udvise forsigtighed, mens de fører motorkøretøj eller betjener maskiner.
Patients experiencing fatigue or ocular adverse reactions while taking dacomitinib should exercise caution when driving or operating machinery.
Indehaver af markedsføringstilladelsen Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17
Marketing Authorisation Holder Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17
Ikke-kliniske sikkerhedsstudier viste reversibel epitelial atrofi i cervix og vagina hos rotter (se pkt.
Non-clinical safety studies showed reversible epithelial atrophy in the cervix and vagina of rats (see section 5.3).
Der er ikke udført kliniske studier hos patienter med nedsat nyrefunktion.
No clinical studies have been conducted in patients with impaired renal function.
Diarré var den hyppigst rapporterede bivirkning hos patienter, der fik Vizimpro (88,6%), og bivirkninger i form af diarré af grad ≥3 blev rapporteret hos 9,4% af patienterne.
Diarrhoea was the most frequently reported adverse reaction in patients receiving Vizimpro (88.6%) and Grade ≥ 3 diarrhoea adverse reactions were reported in 9.4% of patients.
MINDSTEKRAV TIL MÆRKNING PÅ BLISTER ELLER STRIP
MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS BLISTER STRIPS
Vizimpro, som monoterapi, er indiceret til førstelinjebehandling af voksne patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) med epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR)-aktiverende mutationer.
Vizimpro, as monotherapy, is indicated for the first-line treatment of adult patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) with epidermal growth factor receptor (EGFR)-activating mutations.
Dacomitinib er en hæmmer af den panhumane epidermale vækstfaktorreceptor (HER) (EGFR/HER1, HER2, og HER4), med aktiviteten rettet mod EGFR der har deletionsmutationer i exon 19 eller L858R-substitutionen i exon 21.
Dacomitinib is a pan-human epidermal growth factor receptor (HER) (EGFR/HER1, HER2, and HER4) inhibitor, with activity against mutated EGFR with deletions in exon 19 or the L858R substitution in exon 21.
I embryo-føtale udviklingsstudier hos rotter og kaniner fik drægtige dyr orale doser på henholdsvis ca. 2,4 gange og 0,3 gange det ubundne AUC ved den anbefalede humane dosis i perioden med organogenese.
In embryo-foetal development studies in rats and rabbits, pregnant animals received oral doses up to approximately 2.4 times and 0.3 times, respectively, the unbound AUC at the recommended human dose during the period of organogenesis.
• Revner i huden
• Cracks in the skin
Forkortelser: CI=konfidensinterval; EGFR=epidermal vækstfaktorreceptor; HR=hazard-ratio; IRC=independent radiologic central; ITT= Intent-to-treat; IWRS= interactive web response-system; N/n=totalt antal; NSCLC=ikke-småcellet lungecancer; PFS=progressionsfri overlevelse; DoR=responsvarighed.
Abbreviations: CI=confidence interval; EGFR=epidermal growth factor receptor; HR=hazard ratio; IRC=independent radiologic central; ITT=Intent-to-treat; IWRS=interactive web response system; N/n=total number; NSCLC=non-small cell lung cancer; PFS=progression-free survival; DoR=Duration of Response.
• Dacomitinib skal seponeres permanent, hvis ILS/pneumonitis bekræftes.
• Permanently discontinue dacomitinib if ILD/Pneumonitis is confirmed.
Patienterne bør sørge for at indtage rigeligt med væske og de patienter, som bliver dehydrerede, kan have behov for indgift af intravenøs væske og elektrolytter (se pkt.
Patients should maintain adequate oral hydration and patients who become dehydrated may require administration of intravenous fluids and electrolytes (see section 4.2).
Diarré, herunder svær diarré, er rapporteret hyppigt under behandling med Vizimpro (se pkt.
Diarrhoea, including severe diarrhoea, has been very commonly reported during treatment with Vizimpro (see section 4.8).
Hos 6 raske mandlige forsøgspersoner, som fik en enkelt oral dosis radioaktivt mærket [
In 6 healthy male subjects given a single-oral dose of [
Der er kun inkluderet bivirkninger med en incidens på ≥10% i dacomitinib-armen.
Weight decreased a Only adverse reactions with ≥ 10% incidence in the dacomitinib arm are included.
Der er ikke udført fertilitetsstudier med dacomitinib.
Fertility studies have not been performed with dacomitinib.
Dacomitinib reagerer ikke direkte med DNA, som påvist ved negativt respons i Ames test, og det inducerede ikke kromosomale skader i en mikronukleustest i knoglemarv ved koncentrationer på op til 60-70 gange det ubundne AUC eller Cmax ved den anbefalede humane dosis.
Dacomitinib is not directly reactive toward DNA as evidenced by the negative response in the bacterial reverse mutation assay and did not induce chromosome damage in a bone marrow micronucleus assay at concentrations up to approximately 60-70 times the unbound AUC or Cmax at the recommended human dose.