natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Det anbefalede scoringssystem til evaluering af de IHC-farvede mønstre er som angivet i tabel 2: Tabel 2: Anbefalet scoringssystem til evaluering af IHC-farvede mønstre Score
The recommended scoring system to evaluate the IHC staining patterns is as stated in Table 2: Table 2: Recommended scoring system to evaluate the IHC staining patterns Score Staining pattern
Ved neoadjuverende behandling er erfaringen med samtidig administration af Herceptin og et lav-dosis antracyklin-regime begrænset (se pkt.
In the neoadjuvant setting, the experience of concurrent administration of Herceptin and low dose anthracycline regimen is limited (see section 4.4).
Der foreligger ingen tilgængelige data fra kliniske studier for genbehandling hos patienter, der tidligere har fået adjuverende behandling med Herceptin.
Currently no data from clinical trials are available on re-treatment of patients with previous exposure to Herceptin in the adjuvant setting.
Præmedicinering kan anvendes for at reducere risikoen for, at administrationsrelaterede reaktioner opstår.
Pre-medication may be used to reduce risk of occurrence of ARRs.
Effektresultaterne fra BCIRG 006-studiet er sammenfattet i tabel 8 og 9.
The efficacy results from the BCIRG 006 are summarized in Tables 8 and 9.
Hyppigheden af alvorlige infektioner (hvoraf de fleste blev identificeret ved indlæggelse på sygehus eller forlængelse af indlæggelse) var 4,4 % i armen med intravenøst formuleret Herceptin og 8,1 % i armen med subkutant formuleret Herceptin.
The rate of serious infections (most of which were identified because of in-patient hospitalisation or prolongation of existing hospitalisation) was 4.4 % in the Herceptin intravenous formulation arm and 8.1 % in the Herceptin subcutaneous formulation arm.
I studie MO16432 blev Herceptin (8 mg/kg støddosis efterfulgt af 6 mg/kg vedligeholdelsesdosis hver 3. uge) administreret samtidig med 10 serier af neoadjuverende kemoterapi på følgende måde:
In study MO16432, Herceptin (8 mg/kg loading dose, followed by 6 mg/kg maintenance every 3 weeks) was administered concurrently with 10 cycles of neoadjuvant chemotherapy as follows:
(mikrogram/ml)
(µg/mL)
Herudover skal der udvises forsigtighed ved behandling af patienter med risikofaktorer for hjertesygdom f.eks. hypertension, dokumenteret koronar arteriel sygdom, kongestiv hjerteinsufficiens, LVEF < 55 %, ældre patienter.
In addition, caution should be exercised in treating patients with increased cardiac risk, e.g. hypertension, documented coronary artery disease, CHF, LVEF of <55%, older age.
Bivirkningerne forsvandt inden for gennemsnitligt 13 dage i armen med intravenøs Herceptinbehandling og inden for gennemsnitligt 17 dage i armen med subkutan Herceptinbehandling.
They resolved within a mean of 13 days in the Herceptin intravenous treatment arm and a mean of 17 days in the Herceptin subcutaneous treatment arm.
Brug af anden medicin sammen med Herceptin
Other medicines and Herceptin
Herceptin er et pulver til koncentrat til intravenøs infusionsvæske, opløsning, som bliver leveret i et hætteglas med en gummiprop, og indeholder 150 mg trastuzumab.
Herceptin is a powder for concentrate for solution for intravenous infusion, which is supplied in a glass vial with a rubber stopper containing 150 mg of trastuzumab.
Median TTP (måneder) (95 % konfidensinterval)
Median TTP (months) (95 %CI)
Tabel 11: Effektresultater fra MO16432 Parameter
Table 11: Efficacy results from MO16432
Analyser med længere median opfølgningstid udover 40 måneder supporterede non-inferiøritet virkning af Herceptin subkutan sammenlignet med Herceptin intravenøs med sammenlignelige resultater af både hændelsesfri overlevelse og samlet overlevelse (3 års hændelsesfri overlevelseshyppigheder på 73 % i Herceptin intravenøs-armen og 76 % i Herceptin subkutan-armen, og 3 års samlet overlevelseshyppigheder på 90 % i Herceptin intravenøs-armen og 92 % i Herceptin subkutan-armen).
Analyses with longer term follow-up of a median duration exceeding 40 months supported the noninferior efficacy of Herceptin subcutaneous compared to Herceptin intravenous with comparable results of both EFS and OS (3-year EFS rates of 73% in the Herceptin intravenous arm and 76% in the Herceptin subcutaneous arm, and 3-year OS rates of 90% in the Herceptin intravenous arm and 92% in the Herceptin subcutaneous arm).
Dosis på 600 mg skal udelukkende administreres som en subkutan injektion over 2-5 minutter hver 3. uge.
The 600 mg dose should be administered as a subcutaneous injection only over 2-5 minutes every three weeks.
Din læge kan ordinere Herceptin til behandling af bryst- og mavekræft, hvis:
Your doctor may prescribe Herceptin for the treatment of breast and gastric cancer when:
I BCIRG 006-studiet blev Herceptin administreret enten i kombination med docetaxel efter AC
In the BCIRG 006 study Herceptin was administered either in combination with docetaxel, following
• Det uåbnede hætteglas skal opbevares i køleskab (2 °C - 8 °C).
• The unopened vial should be stored in a refrigerator (2°C - 8°C).
Kun til subkutan anvendelse
For subcutaneous use only
Hepatocellulær skade
Hepatocellular Injury
En svag/lige akkurat synlig membranøs reaktivitet i ≥ 10 % af tumorcellerne; cellerne er kun reaktive i dele af deres membran
Faint ⁄ barely perceptible membranous reactivity in ≥ 10 % of tumour cells; cells are reactive only in part of their membrane
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger ved subkutan formulering
Description of selected adverse reactions with the subcutaneous formulation
Herceptin kan ordineres i kombination med kemoterapilægemidlerne paclitaxel og docetaxel som første behandling for metastatisk brystkræft, eller det kan ordineres alene, hvis andre behandlinger har vist sig ikke at virke.
Herceptin may be prescribed in combination with the chemotherapy medicines paclitaxel or docetaxel as first treatment for metastatic breast cancer or it may be prescribed alone if other treatments have proved unsuccessful.
Stærk skumning under rekonstitueringen eller omrysten af den rekonstituerede opløsning kan medføre problemer med hensyn til den mængde opløsning, der kan trækkes ud af hætteglasset.
Causing excessive foaming during reconstitution or shaking the reconstituted solution may result in problems with the amount of Herceptin that can be withdrawn from the vial.
• Brug ikke Herceptin hvis du bemærker nogle partikler eller misfarvning inden brug.
• Do not use Herceptin if you notice any particulate matter or discoloration prior to administration.
Træk den beregnede volumenmængde af opløsningen ud af hætteglasset og tilsæt den til en polyvinylchlorid-, polyethylen- eller polypropylen-infusionspose indeholdende 250 ml 0,9 % natriumchloridopløsning.
The appropriate amount of solution should be withdrawn from the vial and added to a polyvinylchloride, polyethylene or polypropylene infusion bag containing 250 mL of 0.9 % sodium chloride solution.
Selvom alvorlige administrationsrelaterede reaktioner som dyspnø, hypotension, hvæsende vejrtrækning, bronkospasmer, takykardi, nedsat iltmætning og åndedrætsbesvær ikke blev rapporteret i de kliniske forsøg med Herceptin subkutan formulering, skal der udvises forsigtighed, da dette har været associeret med den intravenøse formulering.
Although serious ARRs, including dyspnoea, hypotension, wheezing, bronchospasm, tachycardia, reduced oxygen saturation and respiratory distress, were not reported in the clinical trial with the Herceptin subcutaneous formulation, caution should be exercised as these have been associated with the intravenous formulation.
Hvis du får Herceptin sammen med andre lægemidler til at behandle kræft, såsom paclitaxel, docetaxel, en aromatasehæmmer, capecitabin, 5-fluoruracil eller cisplatin, skal du også læse indlægssedlerne for disse lægemidler.
If you receive Herceptin with any other medicine to treat cancer, such as paclitaxel, docetaxel, an aromatase inhibitor, capecitabine, 5-fluorouracil, or cisplatin you should also read the patient information leaflets for these products.
Effektresultaterne i studie MO16432 er sammenfattet i tabel 11.
The efficacy results from Study MO16432 are summarized in Table 11.
Cirkulerende shed HER2 ekstracellulære domæne
Circulating shed HER2 ECD
Under behandling med Herceptin kan der forekomme kulderystelser, feber og andre influenzalignende symptomer.
During treatment with Herceptin, chills, fever and other flu like symptoms may occur.
Træk den beregnede volumenmængde af opløsningen ud af hætteglasset og tilsæt den til en infusionspose indeholdende 250 ml 0,9 % natriumchloridopløsning.
The appropriate amount of solution should be withdrawn from the vial and added to an infusion bag containing 250 mL of 0.9 % sodium chloride solution.
• søvnighed (døsighed)
• sleepiness (somnolence)
Herceptin er blevet anvendt i kliniske studier som monoterapi til patienter med metastatisk brystkræft, som har tumorer, som viser overekspression af HER2, og hvis metastatiske sygdom ikke har responderet på et eller flere kemoterapiregimer (Herceptin alene).
Herceptin has been used in clinical trials as monotherapy for patients with MBC who have tumours that overexpress HER2 and who have failed one or more chemotherapy regimens for their metastatic disease (Herceptin alone).
Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og på etiketten på hætteglasset efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.
Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the outer carton and on the vial label after EXP.
(versus AC→P) (NSABP B31 og NCCTG N9831)*
AC→PH (vs. AC→P) (NSABP B-31 and NCCTG N9831)*
1) Anvend en steril sprøjte og injicer langsomt 7,2 ml vand til injektionsvæsker i hætteglasset, som indeholder det frysetørrede Herceptin, idet strålen rettes mod det frysetørrede kompakte pulver.
1) Using a sterile syringe, slowly inject 7.2 mL of water for injections in the vial containing the lyophilised Herceptin, directing the stream into the lyophilised cake.
Disse bivirkninger er set hos patienter, som behandles med Herceptin alene eller i kombination med paclitaxel eller docetaxel, specielt efter kemoterapi indeholdende antracyklin (doxorubicin eller epirubicin).
These events have been observed in patients receiving Herceptin therapy alone or in combination with paclitaxel or docetaxel, particularly following anthracycline (doxorubicin or epirubicin) containing chemotherapy.
Opløsningen er klar til opaliserende og farveløs til gullig.
The solution is clear to opalescent and colourless to yellowish.
Hvis du får Herceptin sammen med andet medicin, der behandler kræft, såsom paclitaxel, docetaxel, en aromatasehæmmer, carboplatin eller cisplatin, skal du også læse indlægssedlerne for disse lægemidler.
If you receive Herceptin with any other medicine to treat cancer, such as paclitaxel, docetaxel, an aromatase inhibitor, carboplatin or cisplatin you should also read the patient information leaflets for these products.
Den mediane samlede overlevelse for den høje HER2-ekspressionsgruppe var 11,8 måneder versus 16 måneder, hazard ratio 0,65 (95 % konfidensinterval 0,51-0,83), og den mediane progressionsfri overlevelse var 5,5 måneder versus 7,6 måneder, hazard ratio 0,64 (95 % konfidensinterval 0,51-0,79) for henholdsvis FP og FP+H.
The median overall survival for the high HER2 expressing group was 11.8 months versus 16 months, HR 0.65 (95 % CI 0.51-0.83) and the median progression free survival was 5.5 months versus 7.6 months, HR 0.64 (95 % CI 0.51-0.79) for FP versus FP + H, respectively.
• Den rekonstituerede opløsning må ikke fryses.
• Do not freeze the reconstituted solution.
Behandling med Herceptin må kun påbegyndes af en læge med erfaring i administration af cytotoksisk kemoterapi (se pkt.
Herceptin treatment should only be initiated by a physician experienced in the administration of cytotoxic chemotherapy (see section 4.4), and should be administered by a healthcare professional only.
Primær tumor type
Regimen Primary tumor type
Den gennemsnitlige Ctrough var 90,7 mikrogram/ml lige inden administration af serie 18 subkutan dosis, hvilket er sammenligneligt med samme værdi inden serie 13, hvilket indikerer, at der ikke er yderligere stigning efter serie 13.
The mean Ctrough at the subcutaneous pre- dose cycle 18 was 90.7 µg/mL and is similar to that of cycle 13, suggesting no further increase after cycle 13.
Tabel 12: Resumé af patologisk fuldstændigt respons Herceptin intravenøst (N = 263)
Table 12: Summary of pathological Complete Response (pCR)
Farmakokinetikken af en dosis på 600 mg trastuzumab administreret subkutant hver tredje uge og af trastuzumab administreret intravenøst (8 mg/kg støddossis, 6 mg/kg vedligeholdelsesdosis hver tredje uge) blev sammenlignet i fase-III-studiet BO22227.
The pharmacokinetics of trastuzumab at a dose of 600 mg administered three-weekly by the subcutaneous route was compared to the intravenous route (8 mg/kg loading dose, 6 mg/kg maintenance every three weeks) in the phase III study BO22227.
Brug ikke lægemidlet, hvis du opdager partikler eller misfarvning før administration.
Do not use this medicine if you notice any particulate matter or discoloration prior to administration.
Det er vist in vitro, at trastuzumab-medieret ADCC fortrinsvis virker på cancerceller med overekspression af HER2 sammenlignet med celler, som ikke har overekspression af HER2.
ADCC has been shown to be preferentially exerted on HER2 overexpressing cancer cells compared with cancer cells that do not overexpress HER2.
Data tydede også på, at cisplatins farmakokinetik ikke blev påvirket af samtidig anvendelse af capecitabin eller capecitabin plus Herceptin.
The data also suggested that the pharmacokinetics of cisplatin were not affected by concurrent use of capecitabine or by concurrent use of capecitabine plus Herceptin.
Det skal du vide, før du får Herceptin
What you need to know before you are given Herceptin
Kvinder i den fertile alder skal rådes til at bruge sikker prævention under behandlingen med Herceptin og i 7 måneder efter afslutning af behandlingen (se pkt.
Women of childbearing potential should be advised to use effective contraception during treatment with Herceptin and for 7 months after treatment has concluded (see section 5.2).
Herceptin-dosis blev ikke reduceret i de kliniske studier.
No reductions in the dose of Herceptin were made during clinical trials.
• du er allergisk over for trastuzumab (det aktive indholdsstof i Herceptin), murine proteiner (fra mus) eller et af de øvrige indholdsstoffer i Herceptin (angivet i pkt.
• you are allergic to trastuzumab (the active substance of Herceptin), murine (mouse) proteins, or any of the other ingredients of this medicine (listed in section 6).
1Opsvulmet ansigt
1 Swelling face
En eksploratorisk subgruppeanalyse udført i ToGA (BO18255) studiet viste, at der ikke var tydelig fordel for den samlede overlevelse ved at tilføje Herceptin hos patienter med ECOG PS 2 ved baseline [hazard ratio 0,96 (95 % konfidensinterval 0,51-1,79)], med ikke målbar sygdom [hasard ratio 1,78 (95 % konfidensinterval 0,87-3,66)] eller lokalt fremskreden sygdom [hazard ratio 1,20 (95 % konfidensinterval 0,29-4,97)].
In an exploratory subgroup analysis performed in the TOGA (BO18255) trial there was no apparent benefit on overall survival with the addition of Herceptin in patients with ECOG PS 2 at baseline [HR 0.96 (95 % CI 0.51-1.79)], non measurable [HR 1.78 (95 % CI 0.87-3.66)] and locally advanced disease [HR 1.20 (95 % CI 0.29-4.97)].
Den testmetode for overekspression af HER2, som blev brugt til at bestemme patienternes egnethed i det pivotale studie med Herceptin-monoterapi og i de kliniske studier med Herceptin plus paclitaxel, anvendte immunhistokemisk farvning for HER2 af fikseret materiale fra brysttumorer ved hjælp af de murine monoklonale antistoffer CB11 og 4D5.
The test method for HER2 overexpression used to determine eligibility of patients in the pivotal Herceptin monotherapy and Herceptin plus paclitaxel clinical trials employed immunohistochemical staining for HER2 of fixed material from breast tumours using the murine monoclonal antibodies
Studie MO22982 undersøgte skift mellem Herceptin intravenøs og Herceptin subkutan formulering med det primære formål at evaluere patientpræferencen for enten intravenøs eller subkutan administration af trastuzumab.
Study MO22982 investigated switching between the Herceptin intravenous and Herceptin subcutaneous formulation with a primary objective to evaluate patient preference for either the intravenous or the subcutaneous route of trastuzumab administration.
Effektresultaterne fra BO16348-studiet efter 12 måneders* og 8 års** median opfølgning er sammenfattet i tabel 5:
The efficacy results from study BO16348 following 12 months* and 8 years** median follow-up are summarized in the Table 5:
I denne endelige analyse viste forlængelse af Herpectin-behandling til en varighed af 2 år ikke yderligere fordel over behandling i 1 år [Sygdomsfri overlevelse hazard ratio i intent-to-treat- (ITT) populaionen 2 år versus 1 år=0,99 (95 % konfidensinterval: 0,87-1,13), p-værdi=0,90 og samlet overlevelse hazard ratio=0,98 (0,83-1,15); p-værdi=0,78].
In this final analysis, extending Herceptin treatment for a duration of two years did not show additional benefit over treatment for 1 year [DFS HR in the intent to treat (ITT) population of 2 years versus 1 year=0.99 (95 % CI: 0.87, 1.13), p-value=0.90 and OS HR=0.98 (0.83, 1.15); p-value= 0.78].
Tabel over bivirkninger ved intravenøs formulering
Tabulated list of adverse reactions with the intravenous formulation
Indholdet af hvert Herceptin hætteglas rekonstitueres med 7,2 ml sterilt vand til injektionsvæske (følger ikke med).
Each vial of Herceptin is reconstituted with 7.2 mL of sterile water for injection (not supplied).
AUC0-21 dage efterfulgt af dosis ved serie 12 var ca. 20 % højere ved Herceptin subkutan formulering end den intravenøse Herceptin dosis med gennemsnits AUC-værdier på henholdsvis 2610 mikrogram/ml⋅dag og 2179 mikrogram/ml⋅dag.
The AUC0-21 days following Cycle 12 dose was approximately 20 % higher with the Herceptin subcutaneous formulation than the Herceptin intravenous dose, with mean AUC values of 2610 µg/mL•day and 2179 µg/mL•day, respectively.
For at undgå fejlmedicinering er det også vigtigt at kontrollere hætteglassets etiket for at sikre, at det præparat, som klargøres og gives, er Herceptin (trastuzumab) og ikke trastuzumabemtansin.
In order to prevent medication errors it is also important to check the vial labels to ensure that the medicine being prepared and given is Herceptin (trastuzumab) and not trastuzumab emtansine.
Den sygdomsfrie overlevelsesrate blev efter 8 år estimeret til at være 77,2 % (95 % konfidensinterval: 75,4- 79,1) i AC→PH armen, en absolut gavnlig effekt på 11,8 % sammenlignet med AC→P armen.
At 8 years, the disease-free survival rate was estimated to be 77.2% (95% CI: 75.4, 79.1) in the AC→PH arm, an absolute benefit of 11.8% compared with the AC→P arm.
• infektion i blodet
• blood infection.
Reproduktionsstudier er blevet udført på cynomolgusaber med doser, der er op til 25 gange højere end den humane ugentlige vedligeholdelsesdosis på 2 mg/kg intravenøst formuleret Herceptin, og har ikke vist tegn på nedsat fertilitet eller skader på fostret.
Reproduction studies have been conducted in Cynomolgus monkeys at doses up to 25 times that of the weekly human maintenance dose of 2 mg/kg Herceptin intravenous formulation and have revealed no evidence of impaired fertility or harm to the fetus.
På trods af overkrydsning til Herceptin i kontrolarmen resulterede tilføjelse af Herceptin til paclitaxel-kemoterapi i en 52 % nedsættelse af risikoen for sygdomstilbagefald.
Herceptin in the control arm, the addition of Herceptin to paclitaxel chemotherapy resulted in a 52 % decrease in the risk of disease recurrence.
Den anbefalede initiale støddosis af Herceptin er 4 mg/kg legemsvægt.
The recommended initial loading dose of Herceptin is 4 mg/kg body weight.
Antracyklin-baseret behandling bør så vidt muligt undgås i op til 7 måneder efter ophør af Herceptin-behandlingen.
If possible, physicians should avoid anthracycline-based therapy for up to 7 months after stopping Herceptin.
Effektresultaterne fra studie BO18255 er sammenfattet i tabel 13: Tabel 13.
The efficacy results from study BO18225 are summarized in Table 13: Table 13 Efficacy Results from BO18225
Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før du får Herceptin, hvis:
Talk to your doctor, pharmacist or nurse before you are given Herceptin if:
Hvis symptomatisk hjerteinsufficiens opstår under behandling med Herceptin, bør det behandles med standardbehandling af kongestiv hjerteinsufficiens.
If symptomatic cardiac failure develops during Herceptin therapy, it should be treated with standard medicinal products for CHF.
Hvis du udvikler tegn på hjertesvigt (dårlig pumpefunktion af hjertet), kan din hjertefunktion blive undersøgt oftere (hver 6. til 8. uge).
If you develop any signs of heart failure (inadequate pumping of blood by the heart), your heart function may be checked more frequently (every six to eight weeks), you may receive treatment for heart failure or you may have to stop Herceptin treatment.
Spørg din læge, apotek eller sundhedspersonale til råds, inden du tager nogen form for medicin.
Ask your doctor, pharmacist or nurse for advice before taking any medicine.
Progression af malign neoplasma
Malignant neoplasm progression
Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af resultaterne af studier med Herceptin hos alle undergrupper af den pædiatriske population ved brystkræft (se pkt.
The European Medicines Agency has waived the obligation to submit the results of studies with Herceptin in all subsets of the paediatric population for breast cancer (see section 4.2 for information on paediatric use).
Sammenligning af trastuzumabs farmakokinetiske data fra studie M77004, hvor kvinder med HER2-positiv metastatisk brystkræft blev behandlet samtidigt med Herceptin, paclitaxel og doxorubicin, med trastuzumabs farmakokinetiske data i studier, hvor Herceptin blev administreret som monoterapi (H0649g) eller i kombination med antracykliner plus cyclophosphamid eller paclitaxel (studie H0648g), tydede på, at doxorubicin og paclitaxel ikke påvirker trastuzumabs farmakokinetik.
Comparison of trastuzumab PK data from Study M77004 in which women with HER2-positive MBC were treated concomitantly with Herceptin, paclitaxel and doxorubicin to trastuzumab PK data in studies where Herceptin was administered as monotherapy (H0649g) or in combination with anthracycline plus cyclophosphamide or paclitaxel (Study H0648g), suggested no effect of doxorubicin and paclitaxel on the pharmacokinetics of trastuzumab.
I sjældne tilfælde er der hos gravide kvinder, der får Herceptin, blevet observeret en nedsat mængde fostervand (den væske, der omgiver barnet i livmoderen).
In rare cases, a reduction in the amount of (amniotic) fluid that surrounds the developing baby within the womb has been observed in pregnant women receiving Herceptin.
I den samlede analyse af NSABP B-31 og NCCTG N9831-studierne var tidlig brystkræft begrænset til kvinder med operabel brystkræft med høj risiko, defineret som HER2-positiv og med positive lymfeknuder i aksillen eller HER2-positiv og med negative lymfeknuder i aksillen med høje risikofaktorer (tumorstørrelse > 1 cm og ER-negativ eller tumorstørrelse > 2 cm, uanset hormonstatus).
In the joint analysis of the NSABP B-31 and NCCTG N9831 studies, EBC was limited to women with operable breast cancer at high risk, defined as HER2-positive and axillary lymph node positive or HER2 positive and lymph node negative with high risk features (tumor size > 1 cm and ER negative or tumor size > 2 cm, regardless of hormonal status).
- capecitabin - 1.000 mg/m2 oralt 2 gange dagligt i 14 dage hver 3. uge i 6 serier (aften på dag 1 til morgen på dag 15 i hver serie)
- capecitabine - 1000 mg/m2 orally twice daily for 14 days every 3 weeks for 6 cycles
Rhinorré
Rhinorrhoea
Indeholdet af hvert Herceptin hætteglas rekonstitueres med 7,2 ml vand til injektionsvæsker (følger ikke med).
Each vial of Herceptin is reconstituted with 7.2 mL of water for injections (not supplied).