natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Nervesystemet Kognitive virkninger Perifer neuropati Hovedpine Virkninger på talen
Nervous system disorders Cognitive effectse Peripheral neuropathyf Headache Speech effectsg
Mediantiden til forekomst af kraftig øgning af serumkolesterol og triglycerider er henholdsvis 201 dage (interval: 42 til 518 dage) og 127 dage (interval: 15 til 358 dage).
Median time of occurrence of severe increase in serum cholesterol and triglycerides is 201 days (range: 42 to 518 days) and 127 days (range: 15 to 358 days), respectively.
Hos patienter med kardiale risikofaktorer eller med tilstande, der kan påvirke LVEF, skal kardiologisk monitorering, herunder måling af LVEF ved baseline og under behandling, overvejes.
In patients with cardiac risk factors and those with conditions that can affect LVEF, cardiac monitoring, including LVEF assessment at baseline and during treatment, should be considered.
Dosisjustering er ikke nødvendig for patienter med normal nyrefunktion og let eller moderat (CLcr: ≥ 30 ml/min) nedsat nyrefunktion baseret på en populationsfarmakokinetisk analyse.
No dose adjustment is needed for patients with normal renal function and mild or moderate (CLcr: ≥ 30mL/min) renal impairment based on a population pharmacokinetic analysis.
Hver pakning indeholder 90 filmovertrukne tabletter i 9 blisterkort eller 120 filmovertrukne tabletter i 12 blisterkort.
Each pack contains 90 film-coated tablets in 9 blisters or 120 film-coated tablets in 12 blisters.
Monitorér nøje EKG/symptomer, der kan være relateret til AV-blok.
Monitor ECG/symptoms potentially related to AV block closely.
Hjerte-elektrofysiologi
Cardiac electrophysiology
Hvis alvorlig hyperkolesterolæmi og/eller hypertriglyceridæmi recidiverer på trods af maksimal lipidsænkende behandling b i henhold til den respektive doseringsanvisning, reduceres lorlatinib med 1 dosisniveau.
If severe hypercholesterolaemia and/or hypertriglyceridaemia recur despite maximal lipid-lowering therapyb in accordance with respective prescribing information, reduce lorlatinib by 1 dose level.
Populationsfarmakokinetiske analyser hos patienter med fremskreden NSCLC og raske frivillige indikerer, at alder, køn, race, kropsvægt og fænotyper for CYP3A5 og CYP2C19 ikke har nogen klinisk relevant indvirkning.
Population pharmacokinetic analyses in patients with advanced NSCLC and healthy volunteers indicate that there are no clinically relevant effects of age, gender, race, body weight, and phenotypes for CYP3A5 and CYP2C19.
Tilbagehold lorlatinib, indtil symptomer forbedres til mindre end eller lig med grad 2 eller baseline.
Withhold lorlatinib until symptoms resolve to less than or equal to Grade 2 or baseline.
Af disse forekom lette eller moderate bivirkninger med hyperkolesterolæmi eller hypertriglyceridæmi hos henholdsvis 67,8 % og 50,5 % af patienterne (se pkt.
Of those, mild or moderate adverse reactions of hypercholesterolaemia or hypertriglyceridaemia occurred in 67.8% and 50.5% of patients, respectively (see section 4.4).
Forkortelser: ALK=anaplastisk lymfomkinase; CI=konfidensinterval; ICR=Uafhængig central gennemgang; N/n=antal patienter; IN=ikke nået; TKI=tyrosinkinasehæmmer.
Abbreviations: ALK=anaplastic lymphoma kinase; CI=confidence interval; ICR=Independent Central Review; N/n=number of patients; NR=not reached; TKI= tyrosine kinase inhibitor.
Der blev inkluderet i alt 139 patienter med ALK-positiv, fremskreden NSCLC efter behandling med mindst en andengenerations ALK TKI til studiets fase 2.
A total of 139 patients with ALK-positive advanced NSCLC after treatment with at least one second-generation ALK TKI were enrolled in the Phase 2 portion of the study.
Almindelige (kan forekomme hos 1 ud af 10 personer) - hallucinationer (se eller høre ting, der ikke er der)
- hallucinations (seeing or hearing things that are not there)
Toksicitet ved gentagne doser
Repeat-dose toxicity
Denne medicin indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. 25 mg eller 100 mg tablet, dvs. den er i det væsentlige natriumfri.
This medicine contains less than 1 mmol sodium (23 mg) per 25 mg or 100 mg tablet, that is to say essentially ‘sodium-free'.
Interstitiel lungesygdom/pneumonitis
Interstitial lung disease/Pneumonitis
Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med lorlatinib i alle undergrupper af den pædiatriske population med lungecarcinom (småcellet og ikke-småcellet carcinom) (se pkt.
The European Medicines Agency has waived the obligation to submit the results of studies with lorlatinib in all subsets of the paediatric population in lung carcinoma (small cell and non-small cell carcinoma) (see section 4.2 for information on paediatric use).
- dihydroergotamin, ergotamin, anvendes til behandling af migrænehovedpine.
- dihydroergotamine, ergotamine - medicines used to treat migraine headaches.
Inden for hver systemorganklasse er bivirkningerne listet efter hyppighed i henhold til følgende konvention: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000).
uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100), rare (≥ 1/10,000 to < 1/1,000), very rare (< 1/10,000).
Det skal du vide, før du begynder at tage Lorviqua 3.
What you need to know before you take Lorviqua 3.
Tabel 2 præsenterer bivirkninger, der forekom hos 295 voksne patienter fra studie A, der blev behandlet med lorlatinib 100 mg en gang dagligt og havde fremskreden NSCLC.
Table 2 presents adverse reactions occurring in 295 adult patients treated with lorlatinib 100 mg once daily with advanced NSCLC from Study A.
Under behandling med lorlatinib og i mindst 14 uger efter den sidste dosis, skal mænd med fertile kvindelige partnere anvende effektiv kontraception, herunder et kondom, og mænd med gravide partnere skal anvende kondom.
During treatment with lorlatinib and for at least 14 weeks after the final dose, male patients with female partners of childbearing potential must use effective contraception, including a condom, and male patients with pregnant partners must use condoms.
Initier behandling med eller øg dosis af lipidsænkende lægemidler, hvis indiceret (se pkt.
Initiate or increase the dose of lipid-lowering medicinal products, if indicated (see section 4.2).
% Grad 3-4 Alle grader
Grades 3-4
Den mest almindelige kognitive påvirkning af en hvilken som helst grad var irritabilitet (6,1 %), som også var den mest almindelige bivirkning af grad 3 og 4 (1,0 %).
The most common mood effect of any grade was irritability (6.1%), which was also the most common Grade 3 or 4 reaction (1.0%).
I plasma blev der observeret en større benzoesyre-metabolit af lorlatinib, forårsaget af oxidativ spaltning af lorlatinibs amidbindinger og aromatiske etherbindinger, som tegnede sig for 21 % af den cirkulerende radioaktivitet.
In plasma, a benzoic acid metabolite of lorlatinib resulting from the oxidative cleavage of the amide and aromatic ether bonds of lorlatinib was observed as a major metabolite, accounting for 21% of the circulating radioactivity.
Hvis du ved et uheld tager for mange tabletter, skal du straks fortælle det til lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken.
If you accidentally take too many tablets, tell your doctor, pharmacist or nurse right away.
Middeltiden til forekomst af både hyperkolesterolæmi og hypertriglyceridæmi var 15 dage (interval: 1 til 399 dage).
The median time to onset for both hypercholesterolaemia and hypertriglyceridaemia was 15 days (range: 1 to 399 days).
Stærke cytochrom P-450 (CYP) 3A4/5-hæmmere
Strong cytochrome P-450 (CYP) 3A4/5 inhibitors
Den mest almindelige virkning på talen af en hvilken som helst grad var dysartri (4,1 %) og den mest almindelige bivirkning af grad 3 og 4 var langsom tale (0,3 %).
The most common speech effect of any grade was dysarthria (4.1%), and the most common Grade 3 or 4 reaction was slow speech (0.3%).
Lorviqua, som monoterapi, er indiceret til behandling af voksne patienter med anaplastisk lymfomkinase-positiv (ALK-positiv), fremskreden ikke-småcellet lungecancer (NSCLC), ved sygdomsprogression efter behandling med:
Lorviqua as monotherapy is indicated for the treatment of adult patients with anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) whose disease has progressed after:
Filmovertræk: Hypromellose, lactosemonohdyrat, macrogol, triacetin, titandioxid (E171), jernoxid, sort (E172) samt jernoxid, rød (E172).
Film-coating: Hypromellose, lactose monohydrate, macrogol, triacetin, titanium dioxide (E171), iron oxide black (E172), and iron oxide red (E172).
I studiepopulationen, var den maksimale middelændring i forhold til baseline for PR-interval 16,4 msek (2-sidet, 90 % øvre CI 9,4 msek) (se pkt.
In the study population, the maximum mean change from baseline for PR interval was 16.4 msec (2-sided 90% upper CI 19.4 msec) (see sections 4.2, 4.4 and 4.8).
For yderligere at bekræfte virkning og sikkerhed af lorlatinib ved behandling af patienter, som er progredieret efter alectinib eller ceritinib som første ALKTKI-behandling skal markedsføringstilladelsesindehaveren gennemføre et prospektivt enkeltarms-studie under samme betingelser.
In order to further confirm the efficacy of lorlatinib in patients who progressed after alectinib or ceritinib as the first ALK TKI therapy, the MAH should conduct a prospective single arm study investigating patients in that same setting.
Lipase- og amylasestigning
Lipase and amylase increase
I et studie med raske frivillige blev samtidig anvendelse af lorlatinib og rifampin, en stærk CYP3A4/5inducer, forbundet med stigninger i alaninaminotransferase (ALAT) og aspartataminotransferase (ASAT) uden en stigning af total-bilirubin og alkalisk phosphatase (se pkt.
In a study conducted in healthy volunteers, the concomitant use of lorlatinib and rifampin, a strong CYP3A4/5 inducer, was associated with increases of alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) with no increase of total bilirubin and alkaline phosphatase (see section 4.5).
Tilbagehold lorlatinib.
Withhold lorlatinib.
Fertile kvinder/prævention til mænd og kvinder
Women of childbearing potential/Contraception in males and females
Din læge kan foretage yderligere vurderinger og kan beslutte sig for at nedsætte dosen af Lorviqua eller standse behandlingen, hvis du udvikler: - leverproblemer.
Your doctor may do further assessments and may decide to reduce the dose of Lorviqua or stop your treatment if you develop: - liver problems.
Grad 1 AV-blok: Asymptomatisk
First degree AV block: Asymptomatic
Tabletkerne: mikrokrystallinsk cellulose, calciumhydrogenphosfat, natriumstivelsesglycolat, magnesiumstearat.
Tablet core: microcrystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate, sodium starch glycolate, magnesium stearate.
Introducér eller regulér den lipidsænkende behandling i henhold til den respektive doseringsanvisning; fortsæt lorlatinib ved samme dosis.
Introduce or modify lipid-lowering therapyb in accordance with respective prescribing information; continue lorlatinib at same dose.
Lorlatinib må ikke anvendes under amning.
Lorlatinib should not be used during breast-feeding.
Lorviqua 25 mg leveres i blistere med 10 tabletter, som fås i pakker med 90 tabletter (9 blisterkort) 120 tabletter (12 blisterkort).
Lorviqua 25 mg is provided in blisters of 10 tablets, which are available in packs containing 90 tablets (9 blisters) or 120 tablets (12 blisters).
Lorlatinib 150 mg oralt en gang dagligt i 15 dage reducerede AUCinf og Cmax af en enkelt oral 2 mg dosis midazolam (et sensitivt CYP3A-substrat) med henholdsvis 61 % og 50 %; derfor er lorlatinib en moderat CYP3A-inducer.
Lorlatinib 150 mg orally once daily for 15 days decreased AUCinf and Cmax of a single oral 2 mg dose of midazolam (a sensitive CYP3A substrate) by 61% by 50%, respectively; hence, lorlatinib is a moderate CYP3A inducer.
In vitro-studier indikerede, at lorlatinib er en tidsafhængig hæmmer samt en inducer af CYP3A4/5, og at det aktiverer den humane pregnan-X-receptor (PXR) med induktion som nettovirkningen in vivo.
In vitro studies indicated that lorlatinib is a time-dependent inhibitor as well as an inducer of CYP3A4/5 and it activates the human pregnane-X-receptor (PXR), with the net effect in vivo being induction.
Komplet AV-blok
Complete AV block
Patienter fik kontinuerligt lorlatinib ved den anbefalede dosis på 100 mg en gang dagligt oralt.
Patients received lorlatinib orally at the recommended dose of 100 mg once daily, continuously.
- Den anbefalede dosis er en tablet med 100 mg, der sluges, en gang dagligt.
- The recommended dose is one tablet of 100 mg taken by mouth once daily.
Din læge kan nedsætte din dosis, standse behandlingen i en kort periode eller standse behandlingen helt ved: - hoste, stakåndethed, brystsmerter eller en forværring af vejrtrækningsproblemer - langsom puls (50 slag pr. minut eller mindre), træthedsfornemmelse, svimmelhed, svaghed eller ved tab af bevidsthed - mavesmerter, rygsmerter, kvalme, opkastninger, kløe, gulfarvning af hud og øjne - ændringer i mental tilstand, ændringer i opfattelsesevnen, herunder forvirring, hukommelsestab og nedsat koncentrationsevne, ændringer i humør, herunder irritabilitet og humørsvingninger og ændringer i tale, herunder talebesvær, såsom snøvlet eller langsom tale.
Your doctor may lower your dose, stop your treatment for a short time or stop your treatment completely: - cough, shortness of breath, chest pain, or worsening breathing problems - slow pulse, (50 beats per minute or less), feeling tired, dizzy or faint, or losing consciousness - abdominal (belly) pain, back pain, nausea, vomiting, itching, yellowing of the skin and eyes - mental status changes; changes in cognition including confusion, memory loss, and reduced ability to concentrate; changes in mood including irritability and mood swings; and changes in speech including difficulty speaking, such as slurred or slow speech
Bør ikke anvendes til patienter med hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucosegalactosemalabsorption.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, total lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.
In vitro-studier indikerede, at lorlatinib muligvis kan hæmme P-glycoprotein (P-gp, systemisk og ved mave-tarm-kanalen), BCRP (mave-tarm-kanal), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 og OAT3 ved klinisk relevante koncentrationer.
In vitro studies indicated that lorlatinib may have the potential to inhibit P-glycoprotein (P-gp, systemically and at the gastrointestinal [GI] tract), BCRP (GI tract), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 and OAT3 at clinically relevant concentrations.
Komplet respons, n Partielt respons, n Varighed af intrakranielt respons Median, måneder (95 % CI)
Objective response rateb (95% CI) Complete response, n Partial response, n Duration of intra-cranial response Median, months (95% CI)
Effektparametre
Efficacy parameter
Hvis symptomer og grad 2 AV-blok forsvinder, eller hvis patienten vender tilbage til asymptomatisk grad 1 AVblok, genoptages behandlingen med lorlatinib ved 1 reduceret dosisniveau.
If symptoms and the second degree AV block resolve or if patients revert to asymptomatic first degree AV block, resume lorlatinib at 1 reduced dose level.
Under behandling med lorlatinib og i mindst 14 uger efter den sidste dosis, skal mandlige patienter med fertile kvindelige partnere anvende effektiv kontraception, herunder kondom, og mandlige patienter med gravide partnere skal anvende kondom (se pkt.
During treatment with lorlatinib and for at least 14 weeks after the final dose, male patients with female partners of childbearing potential must use effective contraception, including a condom, and male patients with pregnant partners must use condoms (see section 4.6).
Hypertriglyceridæmi (herunder forhøjede triglycerider i blodet, hypertriglyceridæmi).
b Hypertriglyceridaemia (including blood triglycerides increased, hypertriglyceridaemia).
Hvis det ikke er muligt at undgå hormonel kontraception, skal der ud over den hormonelle metode bruges kondom.
If a hormonal method of contraception is unavoidable, then a condom must be used in combination with the hormonal method.
Der blev observeret minimal til let glandulær atrofi i prostata hos hunde ved doser, der svarede til den humane kliniske eksponering ved den anbefalede dosering.
In the prostate, minimal to mild glandular atrophy was observed in dogs at dose equivalent to human clinical exposure at the recommended posology).
Hvis det ikke er muligt at undgå hormonel prævention, skal der også bruges kondom samtidigt.
If hormonal contraception is unavoidable it must be used in combination with a condom.
Populationsfarmakokinetiske analyser har vist, at lorlatinibeksponeringen ikke blev ændret klinisk relevant hos patienter med let nedsat leverfunktion (n = 50).
Population pharmacokinetic analyses have shown that lorlatinib exposure was not clinically meaningfully altered in patients with mild hepatic impairment (n = 50).
Samtidig anvendelse af lorlatinib med lægemidler, der er stærke CYP3A4/5-hæmmere og produkter med grapefrugtsaft kan øge lorlatinibs plasmakoncentration.
Concurrent use of lorlatinib with medicinal products that are strong CYP3A4/5 inhibitors and grapefruit juice products may increase lorlatinib plasma concentrations.
Lorviqua 100 mg leveres i blistere med 10 tabletter, som fås i pakker med 30 tabletter (3 blisterkort).
Lorviqua 100 mg is provided in blisters of 10 tablets, which are available in packs containing 30 tablets (3 blisters).
Den mest almindelige kognitive påvirkning af en hvilken som helst grad var nedsat hukommelsesfunktion (11,5 %) og de mest almindelige bivirkninger af grad 3 og 4 var kognitive påvirkninger og konfusionstilstand (begge 0,7 %).
The most common cognitive effect of any grade was memory impairment (11.5%), and the most common Grade 3 or 4 reactions were cognitive effect and confusional state (0.7% each).
Brug af anden medicin sammen med Lorviqua
Other medicines and Lorviqua
• medicin, der indeholder prikbladet perikum (Hypericum perforatum, et naturlægemiddel)
• medicines containing St. John's wort (Hypericum perforatum, a herbal preparation)
Information om anvendelse af lorlatinib hos patienter med svært (CLcr: < 30 ml/min) nedsat nyrefunktion er meget begrænset.
Information for lorlatinib use in patients with severe (CLcr: < 30 mL/min) renal impairment is very limited.
Overvej et alternativt samtidigt lægemiddel med mindre risiko for at hæmme CYP3A4/5.
An alternative concomitant medicinal product with less potential to inhibit CYP3A4/5 should be considered.
Der skal udvises forsigtighed, når der føres motorkøretøj eller betjenes maskiner, da patienter kan opleve virkninger i centralnervesystemet (se pkt.
Caution should be exercised when driving or operating machines as patients may experience CNS effects (see section 4.8).
Populationsfarmakokinetiske analyser har vist, at lorlatinibeksponeringen ikke blev ændret klinisk relevant hos patienter med let (n = 103) eller moderat (n = 41) nedsat nyrefunktion (CLcr > 30 ml/min).
Population pharmacokinetic analyses have shown that lorlatinib exposure was not clinically meaningfully altered in patients with mild (n = 103) or moderate (n = 41) renal impairment (CLcr > 30 mL/min).
PR forlængelse i elektrokardiogram
Amylase increased Electrocardiogram PR prolongation
Hyppighedskategori
Frequency category All Grades
Forlængelse af PR-interval/atrioventrikulær (AV-) blok
Lorlatinib dosing PR interval prolongation/Atrioventricular (AV) block
Synsforstyrrelser (herunder diplopi, fotofobi, fotopsi, sløret syn, nedsat synsskarphed, synsnedsættelse, mouches volantes).
h Vision disorder (including diplopia, photophobia, photopsia, vision blurred, visual acuity reduced, visual impairment, vitreous floaters).
In vitro-studier af hæmning af UGT In vitro-studier indikerede, at lorlatinib muligvis kan hæmme UGT1A1.
In vitro studies indicated that lorlatinib may have the potential to inhibit UGT1A1.
Disse symptomer kan være tegn på kronisk betændelse i bugspytkirtlen (pankreatitis).
These symptoms could be signs of pancreatitis.
Den mandlige fertilitet kan blive kompromitteret under behandling med lorlatinib (se pkt.
Male fertility may be compromised during treatment with lorlatinib (see section 5.3).
Dosering af lorlatinib Hyperkolesterolæmi eller hypertriglyceridæmi Let hyperkolesterolæmi (kolesterol mellem ULN og 300 mg/dl eller mellem ULN og 7,75 mmol/l)
Lorlatinib dosing Hypercholesterolaemia or hypertriglyceridaemia Mild hypercholesterolaemia (cholesterol between ULN and 300 mg/dL or between ULN and 7.75 mmol/L)
Information om anvendelse af lorlatinib hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (CLcr < 30 ml/min) er begrænset (n = 1).
Information for lorlatinib use in patients with severe renal impairment (CLcr < 30 mL/min) is limited (n = 1).
Lorlatinib blev undersøgt i en patientpopulation, der ekskluderede patienter med grad 2 eller grad 3 AV-blok (medmindre de havde pacemaker) eller AV-blok med et PR-interval på > 220 msek.
Lorlatinib was studied in a population of patients that excluded those with second-degree or third-degree AV block (unless paced) or any AV block with PR interval > 220 msec. PR interval prolongation and AV block have been reported in patients receiving lorlatinib (see section 5.2).
Lorviqua tilhører en gruppe lægemidler, som hæmmer et enzym ved navn anaplastisk-tyrosinkinase (ALK).
Lorviqua belongs to the group of medicines that inhibit an enzyme called anaplastic lymphoma kinase (ALK).
Genoptag behandlingen ved samme lorlatinibdosis, mens den lipidsænkende behandling b maksimeres i henhold til den respektive doseringsanvisning.
Re-challenge at same lorlatinib dose while maximising lipid-lowering therapyb in accordance with respective prescribing information.
Der er forekommet stigninger i lipase og/eller amylase hos patienter, der fik lorlatinib (se pkt.
Elevations of lipase and/or amylase have occurred in patients receiving lorlatinib (see section 4.8).
Hvis en pacemaker indsættes, genoptages behandlingen med lorlatinib ved fuld dosis.
If pacemaker placed, resume lorlatinib at full dose.
Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.
Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the blister foil and carton after “EXP”.
Lorviqua indeholder natrium
Lorviqua contains sodium
Pfizer (som logo for indehaveren af markedsføringstilladelsen)
NAME OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER Pfizer (as MA holder logo)
Hvis en stærk CYP3A4/5hæmmer skal administreres samtidigt, skal startdosis af 100 mg lorlatinib en gang dagligt reduceres til 75 mg en gang dagligt (se pkt.
If a strong CYP3A4/5 inhibitor must be co-administered, the starting lorlatinib dose of 100 mg once daily should be reduced to once daily 75 mg dose (see sections 4.5 and 5.2).
De væsentligste toksiciteter, der blev observeret, var inflammation i flere væv (hud og cervix hos rotter og lunge, trakea, hud, lymfeknuder og/eller mundhulen, herunder kæbeknoglen hos hunde, forbundet med stigninger i de hvide blodlegemer, fibrinogen og/eller globulin og fald i albumin) samt ændringer i bugspytkirtlen (med stigninger i amylase og lipase), det hepatobiliære system (med stigninger i leverenzymer), det hanlige reproduktionssystem, det kardiovaskulære system, nyrer og mave-tarm-kanal, perifere nerver og centralnervesystemet (risiko for kognitiv funktionsnedsættelse) ved doser, der svarer til den humane kliniske eksponering ved den anbefalede dosering.
The main toxicities observed were inflammation across multiple tissues (skin and cervix of rats and lung, trachea, skin, lymph nodes and/or the oral cavity including mandibular bone of dogs; associated with increases in white blood cells, fibrinogen, and/or globulin and decreases in albumin) and changes in the pancreas (with increases in amylase and lipase), hepatobiliary system (with increases in liver enzymes), male reproductive system, cardiovascular system, kidneys and gastrointestinal tract, peripheral nerves and the CNS (potential for cognitive functional impairment) at dose equivalent to human clinical exposure at the recommended posology.