natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Topimax hårde kapsler kan synkes hele eller åbnes forsigtigt og hele indholdet strøs ud på en lille mængde (en teskefuld) blød føde.
Topamax hard capsules may be swallowed whole or may be administered by carefully opening the capsule and sprinkling the entire contents on a small amount (teaspoon) of soft food.
Visse patienter med svært behandlelige (refraktære) former for epilepsi har tolereret doser på 1.000 mg/døgn ved topiramatmonoterapi.
Some patients with refractory forms of epilepsy have tolerated topiramate monotherapy at doses of 1,000 mg/day.
Efter gentaget administration af henholdsvis 50 mg og 100 mg topiramat 2 gange daglig var den gennemsnitlige plasmaeliminations halveringstid ca. 21 timer.
Following administration of multiple doses of 50 mg and 100 mg of topiramate twice a day, the mean plasma elimination half-life was approximately 21 hours.
Ved vedvarende metabolisk acidose bør dosisreduktion eller seponering af topiramat overvejes (brug dosisnedtrapning).
If metabolic acidosis develops and persists, consideration should be given to reducing the dose or discontinuing topiramate (using dose tapering).
Det hæmmer ligeledes nogle isozymer af kulsyreanhydrase.
It is also an inhibitor of some isozymes of carbonic anhydrase.
• Nedsat hørelse eller tab af hørelsen
• Decreased or loss of hearing.
Lægemiddelinteraktionsstudier gennemført som enkeltdosisforsøg hos raske forsøgspersoner og flerdosisforsøg hos patienter med bipolære lidelser gav samme resultat.
Drug-drug interaction studies conducted under single dose conditions in healthy volunteers and multiple dose conditions in patients with bipolar disorder, yielded similar results.
Steady-state farmakokinetikken af hydrochlorthiazid blev ikke signifikant påvirket ved samtidig administration af topiramat.
The steady-state pharmacokinetics of HCTZ were not significantly influenced by the concomitant administration of topiramate.
Hos unge rotter resulterede daglig oral administration af topiramat i doser op til 300 mg/kg/døgn under udviklingsperioden, svarende til spædbarnsalder, barndom og ungdom, i toksicitet magen til den, der blev set hos voksne dyr (nedsat fødeindtagelse med nedsat øgning af legemsvægten, centrilobulær hepatocellulær hypertrofi).
In juvenile rats, daily oral administration of topiramate at doses up to 300 mg/kg/day during the period of development corresponding to infancy, childhood, and adolescence resulted in toxicities similar to those in adult animals (decreased food consumption with decreased body weight gain, centrolobullar hepatocellular hypertrophy).
Dette kan gøres over den mad, du vil strø medicinen ud over.
You may find it best to do this over the small portion of food onto which you will be pouring the sprinkles.
Den kliniske betydning af topiramats virkning på metformins farmakokinetik er uklar.
The clinical significance of the effect of topiramate on metformin pharmacokinetics is unclear.
Det kan være nødvendigt at give kosttilskud eller øge kostindtaget, hvis patienten taber sig under behandlingen med topiramat.
A dietary supplement or increased food intake may be considered if the patient is losing weight while on topiramate.
Ved en dosering 2 gange daglig med 50 mg og 100 mg topiramat var den gennemsnitlige renale clearance henholdsvis 18 ml/min og 17 ml/min.
Following twice a day dosing with 50 mg and 100 mg of topiramate the mean renal clearance was approximately 18 ml/min and 17 ml/min, respectively.
• Klodsethed eller gangproblemer
• Clumsiness, or problems with walking
Dette anses for at underbygge den foreslåede indikation for topimarat som tillægsbehandling ved partielle anfald med eller uden sekundær generalisering hos den pædiatriske population.
This is seen to be supportive of the proposed indication of topimarate as adjunctive therapy for partial onset seizures with or without secondarily generalised seizures in the paediatric population.
StevensJohnsons syndrom*, erythema multiforme*, unormal hudlugt, periorbital ødem*, lokal urticaria ,
Stevens-Johnson syndrome* erythema multiforme*, skin odour abnormal, periorbital oedema*, urticaria localised
• Lokaliseret hævelse i huden
• Localized swelling in the skin
5.3 - Prækliniske sikkerhedsdata
5.3 - Preclinical safety data
Der anbefales ingen dosisjustering for ældre, såfremt nyrefunktionen er intakt.
No dose adjustment is recommended for the elderly, provided that renal function is in tact.
Plasmaclearance af topiramat er uændret hos ældre patienter uden nyresygdom.
Plasma clearance of topiramate is unchanged in elderly subjects in the absence of underlying renal disease.
• Ringen for ørerne
• Ringing sound in the ears
Topiramat viste en reduktion af hyppigheden for primært generaliserede tonisk-kloniske anfald i den undersøgelse, der blev foretaget i USA og Costa Rica, og når begge undersøgelser blev kombineret.
Topiramate showed a reduction of PTGC seizures rate in the American/CR study, and when both studies were combined.
Hvad angår doseringen af topiramat, er titreringsskemaerne ved monoterapi og tillægsbehandling i punkt "4.2 Dosering" i produktresuméet generelt de samme i alle medlemsstaternes produktresuméer, selv om der er forskelle i brugen alt efter aldersgruppe.
Regarding the posology for topiramate, in general the titration schedules in monotherapy and adjunct therapy in Section 4.2 Posology of the SPC are consistent across MS SPCs, although there are differences depending on age range for use.
For pioglitazon blev der observeret et fald på 15% i AUCτ,ss, men ingen ændringer i Cmax,ss.
A 15% decrease in the AUCτ,ss of pioglitazone with no alteration in Cmax,ss was observed.
Oftalmologiske fund kan omfatte myopi, affladiget forkammer, okulær hyperæmi (rødme) og forøget intraokulært tryk.
Ophthalmologic findings can include myopia, anterior chamber shallowing, ocular hyperaemia (redness) and increased intraocular pressure.
Hvis du holder op med at tage Topimax
If you stop taking Topamax
Risikoen for nedsat effekt af oral kontraception og den øgede risiko for gennembrudsblødning skal tages i betragtning hos patienter, der tager kombinerede orale kontraceptiva og Topimax.
The possibility of decreased contraceptive efficacy and increased breakthrough bleeding should be considered in patients taking combination oral contraceptive products with Topamax.
Dyreforsøg har vist, at topiramat udskilles i modermælk.
Animal studies have shown excretion of topiramate in milk.
High Wycombe Buckinghamshire HP14 4HJ Storbritannien
High Wycombe Buckinghamshire HP14 4HJ United Kingdom
Dosis bør derefter øges hver eller hver anden uge med en stigning på 1-3 mg/kg/døgn (fordelt på 2 doser) for at opnå det optimale kliniske respons.
The dosage should then be increased at 1- or 2-week intervals by increments of 1 to 3 mg/kg/day (administered in two divided doses), to achieve optimal clinical response.
MINDSTEKRAV TIL MÆRKNING PÅ BLISTERKORT ELLER BLISTERSTRIPS Alu/alu blister
MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS Alu/alu blister
Når samtidigt administrerede antiepileptika seponeres med henblik på monoterapi med topiramat bør der tages hensyn til den muligevirkning, dette kan have på anfaldskontrollen.
When concomitant antiepileptic drugs (AEDs) are withdrawn to achieve monotherapy with topiramate, consideration should be given to the effects this may have on seizure control.
Ingen undersøgelse har vist, at en god migrænekontrol forebygger svangerskabshypertension eller præeklampsi.
No study has shown that good migraine control prevents gestational hypertension or pre eclampsia.
I et farmakokinetisk interaktionsstudie med raske frivillige, som samtidig fik oral kontraception (kombinationsprodukt) med 1 mg norethisteron (NET) og 35 μg ethinylestradiol (EE) og Topimax i doser på 50-200 mg/døgn (som eneste andet lægemiddel), blev der ikke observeret statistisk signifikante ændringer i AUC for norethisteron eller ethinylestradiol.
In a pharmacokinetic interaction study in healthy volunteers with a concomitantly administered combination oral contraceptive product containing 1 mg norethindrone (NET) plus 35 µg ethinyl estradiol (EE), Topamax given in the absence of other medications at doses of 50 to 200 mg/day was not associated with statistically significant changes in mean exposure (AUC) to either component of the oral contraceptive.
• Raynauds syndrom, en lidelse, der påvirker blodkarrene i fingre, tæer og ører og forårsager smerte og kuldefølelse
A disorder affecting the blood vessels, in the fingers, toes, ears and causing pain and cold sensitivity
I sjældne tilfælde, hvor Topimax administreres som tillægsbehandling til phenytoin, kan det være nødvendigt at justere dosis af phenytoin for at opnå optimal klinisk effekt.
On rare occasions, the addition of topiramate to phenytoin may require an adjustment of the dose of phenytoin to achieve optimal clinical outcome.
De undersøgelser, der viser en forbindelse mellem den hyppigere forekomst af svangerskabshypertension eller præeklampsi hos kvinder med migræne, er ikke et bevis for en årsagssammenhæng mellem migræne og enten præeklampsi eller hypertension.
The studies showing an association between the occurrence of gestational hypertension or pre eclampsia more commonly in women with migraine do not prove a causal relationship between migraine and either pre eclampsia or hypertension.
• Hyppig vandladning
• Frequent urination
I kliniske forsøg nedtrappedes døgndosis med 50-100 mg om ugen hos voksne med epilepsi og med 25-50 mg om ugen hos voksne, der behandles med topiramat i doser op til 100 mg/døgn ved migræneprofylakse.
In clinical trials, daily dosages were decreased in weekly intervals by 50-100 mg in adults with epilepsy and by 25-50 mg in adults receiving topiramate at doses up to 100 mg/day for migraine prophylaxis.
En kontraindikation for brugen af topiramat til indikationen epilepsi hos gravide og fertile kvinder, hvis ikke der anvendes effektive kontraceptionsmetoder, blev ikke betragtet som påkrævet af CHMP.
A contraindication for the use of topiramate for the indication of epilepsy in pregnancy and women of childbearing potential if not using effective methods of contraception was not considered warranted by the CHMP.
Den gennemsnitlige Cmax ved gentaget oral administration af 100 mg 2 gange daglig til raske forsøgspersoner var 6,76 μg/ml.
The mean Cmax following multiple, twice a day oral doses of 100 mg to healthy subjects was 6.76 µg/ml.
Som hos voksne nedsætter andre enzyminducerende antiepileptika steadystate plasmakoncentrationerne af topiramat.
As in adults, hepatic enzyme inducing anti-epileptic drugs decrease the steady-state plasma concentrations.
Hvis du har glemt at tage Topimax
If you forget to take Topamax
Bivirkninger, som er rapporteret hos børn, men ikke hos voksne i dobbelt-blinde forsøg, inkluderer: eosinofili, psykomotorisk hyperaktivitet, vertigo, opkastning, hypertermi, feber og indlæringsvanskeligheder.
ADRs that were reported in children but not in adults in double-blind controlled studies include: eosinophilia, psychomotor hyperactivity, vertigo, vomiting, hyperthermia, pyrexia, and learning disability.
Topimax tilhører en gruppe medicin, der kaldes antiepileptika.
Topamax belongs to a group of medicines called “antiepileptic medicines.” It is used:
Resultaterne fra ANCOVA-modellerne viser, at alderen ikke havde indflydelse på behandlingens virkning (p-værdi>=0,20) for alle tre anfaldstyper (partielle anfald, primært generaliserede toniskkloniske anfald og Lennox-Gastauts syndrom).
The results from the ANCOVA models indicate that age did not have an impact on treatment effect (pvalue>=0.20) for all three seizure types (POS, PGTS, or LGS).
• sammen med anden medicin til behandling af epilepsi (kramper) hos voksne og børn over 2 år
• with other medicines to treat seizures in adults and children over age 2
Den anden kolonne (koncentration af samtidigt administreret lægemidler) beskriver, hvordan koncentrationen af lægemidlet opført i den første kolonne påvirkes, når topiramat er givet i tillæg.
The second column (concomitant drug concentration) describes what happens to the concentration of the concomitant drug listed in the first column when topiramate is added.
Evidensen til støtte for pædiatrisk brug ved primært generaliserede tonisk-kloniske anfald stammer fra YTC og YTC-E-undersøgelserne.
The evidence to support paediatric use in PGTC Seizures has been provided from Studies YTC and YTC-E.
• Øjenproblemer f.eks. tørre øjne, lysfølsomhed, ufrivillige trækninger, tåreflåd og nedsat syn
• Eye problems including dry eyes, light sensitivity, involuntary twitching, tearing and decreased vision
Dosis og titreringshastighed i børn bør justeres ud fra den kliniske effekt.
Dose and titration rate in children should be guided by clinical outcome.
Den tredje kolonne (topiramatkoncentration) beskriver, hvordan samtidig indgift af lægemidlet i den første kolonne påvirker koncentrationen af topiramat.
The third column (topiramate concentration) describes how the coadministration of a drug listed in the first column modifies the concentration of topiramate.
I et enkeltdosisforsøg faldt arealet under plasmakoncentrationskurven (AUC) med 12% ved samtidig administration af topiramat.
In a single-dose study, serum digoxin area under plasma concentration curve (AUC) decreased 12% due to concomitant administration of Topamax.
• Ekstrem hudfølsomhed
• Excessive skin sensitivity
MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE Karton til alu/alu blister
PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING Carton for alu/alu blister
• Seksuelle forstyrrelser (rejsningsproblemer, tab af lyst til sex)
• Disturbances in sexual function (erectile dysfunction, loss of libido)
• Døsighed eller søvnighed
• Drowsiness or sleepiness
Janssen-Cilag International NV - BE Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgien
Janssen-Cilag International NV - BE Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgium
Titreringen bør begynde med 25 mg/døgn eller derunder (1-3 mg/kg/døgn) til natten i den første uge.
Titration should begin at 25 mg (or less, based on a range of 1 to 3 mg/kg/day) nightly for the first week.
Topiramat
Topiramate
Den kliniske betydning af metformins effekt på topiramats farmakokinetik er uklar.
The clinical significance of the effect of metformin on topiramate pharmacokinetics is unclear.
• Hver Topimax hård kapsel indeholder 15, 25, 50 mg topiramat.
• Each Topamax hard capsule contains 15, 25, 50 mg of topiramate.
Vertigo, tinnitus, ørepine
Vertigo, tinnitus, ear pain
• Hver Topimax filmovertrukne tablet indeholder 25, 50, 100, 200 mg topiramat.
• Each Topamax film-coated tablet contains 25, 50, 100, 200 mg of topiramate.
Denne potentielle interaktion er ikke blevet evalueret i kliniske studier.
There have been no clinical studies evaluating this potential interaction.
6.4 Særlige opbevaringsforhold [udfyldes nationalt]
6.4 Special precautions for storage [To be completed nationally]
Svimmelhed, træthed og synsforstyrrelser kan forekomme under behandling med Topimax.
Dizziness, tiredness, and vision problems may occur during treatment with Topamax.
Den supplerende dosis bør fordeles på doser, der gives henholdsvis, når dialysen påbegyndes, og når den afsluttes.
The supplemental dose should be administered in divided doses at the beginning and completion of the haemodialysis procedure.
Nogle patienter kan have gavnlig effekt med 50 mg/døgn.
Some patients may experience a benefit at a total daily dose of 50 mg/day.
• Tabletterne skal synkes hele.
• Topamax tablets are to be swallowed whole.
Effekt af Topimax på andre antiepileptika
Effects of Topamax on other antiepileptic medicinal products
Topiramat kan fjernes effektivt fra plasma ved hæmodialyse.
Topiramate is effectively removed from plasma by haemodialysis.
Perikon (Hypericum perforatum)
St John's Wort (Hypericum perforatum).
Ureterolithiasi s, renal tubulær acidose*
Calculus ureteric, renal tubular acidosis*
• Tab af berøringsfølelsen i munden
• Loss of sensitivity to touch in the mouth
Hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≤ 60 ml/min) bør topiramat administreres med forsigtighed, da plasma- og renal clearance af topiramat er nedsat.
In patients with impaired renal function (CLCR ≤ 60 mL/min) topiramate should be administered with caution as the plasma and renal clearance of topiramate are decreased.
Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem, Belgien
Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem, Belgium
Det kan administreres uafhængigt af måltider, og rutinemæssig monitorering af plasmakoncentrationer er ikke nødvendig.
Topiramate is not a potent inducer of drug metabolizing enzymes, can be administered without regard to meals, and routine monitoring of plasma topiramate concentrations is not necessary.
Topiramat forøgede heller ikke længden af kanalens åbningstid, hvilket adskiller topiramat fra de barbiturater, som modulerer GABAA-receptorerne.
This effect was not blocked by flumazenil, a benzodiazepine antagonist, nor did topiramate increase the duration of the channel open time, differentiating topiramate from barbiturates that modulate GABAA receptors.
↔ 17% øget Cmax af 4-OHpropranolol (TPM (topiramat) 50 mg hver 12. time)
↔ 17% increase in Cmax for 4OH propranolol (TPM 50 mg q12h)
Som hos voksne i adjuverende behandling er farmakokinetikken af topiramat hos børn lineær med clearance uafhængig af dosis og med et proportionalt forhold mellem dosis og steady-state plasmakoncentration.
The pharmacokinetics of topiramate in children, as in adults receiving add-on therapy, are linear, with clearance independent of dose and steady-state plasma concentrations increasing in proportion to dose.
Sikkerheden af topiramat er evalueret ud fra en klinisk forsøgsdatabase, bestående af 4.111 patienter (3.182 på topiramat og 929 på placebo), som har deltaget i 20 dobbelt-blindede forsøg, henholdsvis 2.847 patienter, der har deltaget i 34 ikke-blindede forsøg.
The safety of topiramate was evaluated from a clinical trial database consisting of 4,111 patients (3,182 on topiramate and 929 on placebo) who participated in 20 double-blind trials and 2,847 patients who participated in 34 open-label trials, respectively, for topiramate as adjunctive treatment of primary generalized tonic-clonic seizures, partial onset seizures, seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome, monotherapy for newly or recently diagnosed epilepsy or migraine prophylaxis.
Den kliniske betydning af disse resultater er ukendt.
The clinical significance of these findings is not known.
Døvhed, ensidet døvhed, neurosensorisk døvhed, ubehag i øret, nedsat hørelse
Deafness, deafness unilateral, deafness neurosensory, ear discomfort, hearing impaired
Hvis du ammer under behandling med Topimax, skal du straks fortælle lægen, hvis dit barn opfører sig unormalt.
Mothers who breastfeed while taking Topamax must tell the doctor as soon as possible if the baby experiences anything unusual.
Resultaterne af kovariatanalyser i TOPMAT-EPMN-104-, TOPMAT-EPMN-105- og TOPMAT-EPMN-106-undersøgelserne viser, at virkningen af topiramat som monoterapi ikke var forskellig alt efter alder. Der er ingen data til støtte for en påstand om virkning som monoterapi hos patienter, der er under 6 år gamle.
The results of covariate analyses in the studies TOPMAT-EPMN-104, TOPMAT-EPMN-105 and TOPMAT-EPMN-106 indicate that the efficacy of topiramate monotherapy did not differ as a function of age.
Storbritannien Janssen-Cilag Limited - GB Saunderton
United Kingdom Janssen-Cilag Limited - GB Saunderton
Nefrolithiasis, pollakisuri, dysuri,
Nephrolithiasis, pollakiuria, dysuria
Anstrengelsesdys pnø, paranasal sinushypersekretion, dysfoni,
Dyspnoea exertional, Paranasal sinus hypersecretion, dysphonia
Alopeci, udslæt, pruritus
Alopecia, rash, pruritus
Den præcise mekanisme for, hvordan topiramat virker krampestillende og profylaktisk ved migræne, er ukendt.
The precise mechanism by which topiramate exerts its antiseizure and migraine prophylaxis effects are unknown.
Apraxi, søvnforstyrrelser i forhold til cirkadisk rytme, hyperæstesi, hyposmi, anosmi, essential tremor, akinesi, manglende respons på stimuli
Apraxia, circadian rhythm sleep disorder, hyperaesthesia, hyposmia, anosmia, essential tremor, akinesia, unresponsive to stimuli formication
Plasmaclearance af topiramat er nedsat hos patienter med moderat til svær leverinsufficiens.
Plasma clearance of topiramate is decreased in patients with moderate to severe hepatic impairment.
Hos raske forsøgspersoner er der observeret en reduktion (18%) i AUC for lithium ved samtidig administration af 200 mg topiramat daglig.
In healthy volunteers, there was an observed reduction (18% for AUC) in systemic exposure for lithium during concomitant administration with topiramate 200 mg/day.
4.1 - Terapeutiske indikationer
4.1 - Therapeutic Indications
Den sædvanlige daglige dosis er 200-400 mg fordelt på to separate doser.”
The usual daily dose is 200-400 mg in two divided doses.”
En kontraindikation for brugen af topiramat til indikationen migræneprofylakse hos gravide og fertile kvinder, hvis ikke der anvendes effektive kontraceptionsmetoder, er medtaget i punkt 4.3 og punkt 4.6 i produktresuméet.
A contraindication for the use of topiramate for the indication of migraine prophylaxis in pregnancy and in women of childbearing potential if not using effective methods of contraception has been included in the SPC in sections 4.3 and 4.6.
• tidligere har haft unormale værdier for blodprøver og andre legemsvæsker (metabolisk acidose).
• have a history of blood and body fluid abnormality (metabolic acidosis)
I et interaktionsstudie med patienter med type-2 diabetes blev steady-state farmakokinetikken for glibenclamid (5 mg daglig) alene og sammen med topiramat (150 mg daglig) evalueret.
A drug-drug interaction study conducted in patients with type 2 diabetes evaluated the steady-state pharmacokinetics of glyburide (5 mg/day) alone and concomitantly with topiramate (150 mg/day).
Akut myopi og sekundært snævervinklet glaukom:
Acute myopia and secondary angle closure glaucoma
Den anbefalede initiale måldosis ved monoterapi hos børn er 100 mg/døgn afhængigt af klinisk effekt, (det svarer til omkring 2,0 mg/kg/døgn for børn i alderen 6-16 år).
The recommended initial target dose range for topiramate monotherapy in children over 6 years of age is 100 mg/day depending on clinical response, (this is about 2.0mg/kg/day in children 6-16 years).
Hos kaniner blev dosisrelateret modertoksicitet observeret ved doser ned til 10 mg/kg/døgn, embryo/føtal toksicitet (øget dødelighed) ved doser ned til 35 mg/kg/døgn og teratogen effekt (misdannelser på ribben og rygsøjle) ved 120 mg/kg/døgn.
In rabbits, dosage-related maternal toxicity was noted down to 10 mg/kg/day with embryo/fetal toxicity (increased lethality) down to 35 mg/kg/day, and teratogenic effects (rib and vertebral malformations) at 120 mg/kg/day.
Ved akut overdosering med topiramat hvis topiramat er indtaget for nylig skal der øjeblikkeligt foretages ventrikeltømning eller fremprovokering af opkastning,.
In acute topiramate overdose, if the ingestion is recent, the stomach should be emptied immediately by lavage or by induction of emesis.
UAB Johnson & Johnson - LT Geležinio Vilko g. 18A LT-08104 Vilnius Litauen
UAB Johnson & Johnson - LT Geležinio Vilko g. 18A LT-08104 Vilnius Lithuania
Janssen-Cilag SpA - IT Via Michelangelo Buonarroti n. 23 Cologno Monzese, 20093, Milano, Italien
Janssen-Cilag SpA - IT Via Michelangelo Buonarroti n. 23 Cologno Monzese, 20093, Milano, Italy
Såfremt barnet ikke tåler titreringsregimet, kan en mindre dosisforøgelse eller længere intervaller mellem dosisøgning anvendes.
If the child is unable to tolerate the titration regimen, smaller increments or longer intervals between dose increments can be used.
4.3 - Kontraindikationer
4.3 - Contraindications
Hos rotter blev dosisrelateret moder- og embryo/føtal toksicitet (reduceret føtalvægt og/eller skeletal ossifikation) observeret ved doser ned til 20 mg/kg/døgn og teratogen effekt (misdannelser på lemmer og fingre/tæer) ved 400 mg/kg/døgn og derover.
In rats, dosage-related maternal and embryo/fetal toxicity (reduced fetal weights and/or skeletal ossification) were observed down to 20 mg/kg/day with teratogenic effects (limb and digit defects) at 400 mg/kg/day and above.