natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Bolest hlavy Závrať, stav zmatenosti, třes, vzrušenost, parestézie Otok mozku, ataxie, diplopie, vertigo, hypestézie Křeče, encefalopatie, Guillain- Barréův syndrom, extrapyramidové příznaky
Headache Dizziness, confusional state, tremor, agitation, paraesthesia Brain oedema, ataxia, diplopia, vertigo, hypoaesthesia Convulsion, encephalopathy, Guillain-Barre syndrome, extrapyramidal symptoms
Oční poruchy
Eye disorders Very common
Poruchy zraku (včetně rozostřeného vidění (viz bod 4. 4), chromatopsie a světloplachosti)
Visual disturbances (including blurred vision (see Section 4.4), chromatopsia and photophobia)
Papiloedém (viz bod 4. 4),, porucha optického nervu (včetně zánětu optického nervu, viz bod 4. 4), nystagmus, skleritida, blefaritida
Papilloedema (see Section 4.4), optic nerve disorder (including optic neuritis, see Section 4.4), nystagmus, scleritis, blepharitis
Retinální krvácení, atrofie optického nervu, okulogyrická krize, zákal rohovky
Retinal haemorrhage, optic atrophy, oculogyration, corneal opacity
Ušní poruchy Vzácné
Ear and labyrinth disorders Rare Hypoacusis, tinnitus
Hypoakuzie, tinitus
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common
12 Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté Syndrom akutní dechové tísně, otok plic, dechová nedostatečnost, bolest hrudníku
Acute respiratory distress syndrome, pulmonary oedema, respiratory distress, chest pain
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Méně časté
12 Gastrointestinal disorders Very common Uncommon
Bolest břicha, nauzea, zvracení, průjem Pankreatitida, peritonitida, duodenitida, gingivitida, glositida, otok jazyka, dyspepsie, zácpa
Abdominal pain, nausea, vomiting, diarrhoea Pancreatitis, peritonitis, duodenitis, gingivitis, glossitis, swollen tongue, dyspepsia, constipation
Porucha chuti
Dysgeusia
Poruchy ledvin a močových cest Časté Akutní selhání ledvin, hematurie Méně časté Vzácné
Renal and urinary disorders Common Uncommon Rare
Nefritida, proteinurie Renální tubulární nekróza
Renal failure acute, haematuria Nephritis, proteinuria Renal tubular necrosis
Velmi časté Časté
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common Common
Vyrážka Exfoliativní dermatitida, otok obličeje, fotosenzitivní reakce, makulo - papulární vyrážka, makulární vyrážka, papulární vyrážka, cheilitida, pruritus, alopecie, erytém
Rash Exfoliative dermatitis, face oedema, photosensitivity reaction, maculo-papular rash, macular rash, papular rash, cheilitis, pruritus, alopecia, erythema
Stevens- Johnsonův syndrom, angioneurotický edém, alergická dermatitida, urtikarie, přecitlivělost na léky, psoriáza
Stevens-Johnson syndrome, angioneurotic oedema, allergic dermatitis, urticaria, drug hypersensitivity, psoriasis
Toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme, diskoidní lupus erythematosis
Toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme, discoid lupus erythematosis
Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Časté Bolest zad Méně časté Vzácné
Musculoskeletal and connective tissue disorders Common Uncommon Rare
Artritida Hypertonie
Back pain Arthritis Hypertonia
Nedostatečnost kůry nadledvin Hypertyreóza, hypotyreóza
Adrenal insufficiency Hyperthyroidism, hypothyroidism
Poruchy metabolismu a výživy Časté Hypoglykémie, hypokalémie
Metabolism and nutrition system disorders Common
Infekční a parazitární onemocnění Časté Gastroenteritida, příznaky podobné chřipce Vzácné
Hypoglycaemia, hypokalaemia
Pseudomembranózní kolitida
Infections and infestation Common Rare
Hypotenze, tromboflebitida, flebitida Lymfangitida
Hypotension, thrombophlebitis, phlebitis Lymphangitis
Celkové a jinde nezařazené poruchy Velmi časté Časté
General disorders and administrative site conditions Very common Common
Horečka Reakce/ zánět v místě vpichu, zimnice, asténie
Pyrexia Injection site reaction / inflammation, chills, asthenia,
Poruchy imunitního systému Časté Sinusitida Méně časté
Immune system disorders Common Uncommon
Anafylaktoidní reakce, hypersenzitivita
Sinusitis Anaphylactoid reaction, hypersensitivity
Poruchy jater a žlučových cest Časté Žloutenka, cholestatická žloutenka Méně časté Vzácné
13 Hepato-biliary disorders Common Uncommon
Selhání jater, hepatitida, hepatomegalie, cholecystitida, cholelitiáza Jaterní kóma
Jaundice, cholestatic jaundice Hepatic failure, hepatitis, hepatomegaly, cholecystitis, cholelithiasis
13 Psychiatrické poruchy Časté Vzácné
Psychiatric disorders
Deprese, úzkost, halucinace Insomnie
Depression, anxiety, hallucination Insomnia
Poruchy zraku V klinických studiích byly poruchy zraku v souvislosti s léčbou vorikonazolem velmi časté.
Visual disturbances In clinical trials, voriconazole treatment-related visual disturbances were very common.
V těchto studiích, krátkodobých i dlouhodobých, uvádělo přibližně 30% jedinců změny/ zesílení zrakového vnímání, rozostřené vidění, změny barevného vidění nebo světloplachost.
In these studies, short-term as well as long-term treatment, approximately 30% of subjects experienced altered/ enhanced visual perception, blurred vision, colour vision change or photophobia.
Tyto poruchy zraku byly přechodné a plně reverzibilní, přičemž většina případů odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky významné působení na zrak.
These visual disturbances were transient and fully reversible, with the majority spontaneously resolving within 60 minutes and no clinically significant long-term visual effects were observed.
Poruchy zraku byly obvykle mírného rázu, vzácně vedly k vysazení přípravku a nebyly spojovány s dlouhodobými důsledky.
The visual disturbances were generally mild, rarely resulted in discontinuation and were not associated with long-term sequelae.
Poruchy zraku mohou souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi a/ nebo dávkami.
Visual disturbances may be associated with higher plasma concentrations and/ or doses.
Dermatologické reakce V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léků.
Dermatological reactions Dermatological reactions were common in patients treated with voriconazole in clinical trials, but these patients had serious underlying diseases and were receiving multiple concomitant medications.
U pacientů docházelo během léčby přípravkem VFEND pouze vzácně k těžkým kožním reakcím, včetně Stevens- Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a erythema multiforme.
Patients have rarely developed serious cutaneous reactions, including Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis and erythema multiforme during treatment with VFEND.
Jestliže dojde u pacientů k rozvoji vyrážky, je třeba je důkladně sledovat a v případě progrese léze VFEND vysadit.
If patients develop a rash they should be monitored closely and VFEND discontinued if lesions progress.
Byly popsány reakce fotosenzitivity, zvláště během dlouhodobé terapie (viz též bod 4. 4).
Photosensitivity reactions have been reported, especially during long-term therapy (see also section 4.4).
Jaterní testy Celková incidence klinicky významných abnormalit transamináz dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 13, 4% (200/ 1493) jedinců léčených vorikonazolem.
Liver Function Tests The overall incidence of clinically significant transaminase abnormalities in the voriconazole clinical programme was 13.4% (200/ 1493) of subjects treated with voriconazole.
Abnormality jaterních testů mohou souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi a/ nebo dávkami.
Liver function test abnormalities may be associated with higher plasma concentrations and/ or doses.
Vorikonazol byl občas dávám do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším závažným základním onemocněním.
Voriconazole has been infrequently associated with cases of serious hepatic toxicity in patients with other serious underlying conditions.
Sem patří případy žloutenky, a vzácné případy hepatitidy a selhání jater vedoucí k úmrtí (viz bod 4. 4).
This includes cases of jaundice, and rare cases of hepatitis and hepatic failure leading to death (see section 4.4).
Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 245 dětských pacientů ve věku 2- 12 let, kteří byli léčeni vorikonazolem ve farmakokinetických studiích (87 dětských pacientů) a v programu užití ze soucitu (158 dětských pacientů).
Paediatric Use The safety of voriconazole was investigated in 245 paediatric patients aged 2 to < 12 years who were treated with voriconazole in pharmacokinetic studies (87 paediatric patients) and in compassionate use programs (158 paediatric patients).
Profil nežádoucích příhod těchto 245 dětských pacientů byl podobný jako u dospělých.
The adverse event profile of these 245 paediatric patients was similar to that in adults.
U 22 pacientů mladších 2 let zařazených do programu užití ze soucitu byly hlášeny následující nežádoucí účinky (není u nich možno vyloučit souvislost s vorikonazolem): fotosenzitivní reakce (1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterních enzymů (1), vyrážka (1) a papiloedém (1).
In the 22 patients less than 2 years old who received voriconazole in a compassionate use programme, the following adverse events (for which a relationship to voriconazole could not be excluded) were reported: photosensitivity reaction (1), arrhythmia (1), pancreatitis (1),
Ke všem došlo u dětských pacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené i. v. dávky vorikonazolu.
All occurred in paediatric patients, who received up to five times the recommended intravenous dose of voriconazole.
Byl popsán jediný případ nežádoucího účinku světloplachosti v délce trvání 10 minut.
A single adverse event of photophobia of 10 minutes duration was reported.
5. 1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina:
5.1 Pharmacodynamic properties
Antimykotika pro systémové použití – Triazolové deriváty ATC kód:
ATC code:
J02A C03
J02A C03 Antimycotics for Systemic Use – Triazole derivatives
In vitro vykazuje vorikonazol širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností proti druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata a C. albicans) a fungicidní účinnosti vůči všem zkoušeným druhům Aspergillus.
Mechanism of action In vitro, voriconazole displays broad-spectrum antifungal activity with antifungal potency against Candida species (including fluconazole resistant C. krusei and resistant strains of C. glabrata and C. albicans) and fungicidal activity against all Aspergillus species tested.
Kromě toho vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči nově se objevujícím se mykotickým patogenům, včetně takových jako Scedosporium nebo Fusarium, které mají omezenou vnímavost vůči současným antimykotikům.
In addition voriconazole shows in vitro fungicidal activity against emerging fungal pathogens, including those such as Scedosporium or Fusarium which have limited susceptibility to existing antifungal agents.
Jeho mechanismus účinku je inhibice mykotické 14α- sterol demetylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje základní krok v biosyntéze ergosterolu.
Its mode of action is inhibition of fungal cytochrome P450-mediated 14α -sterol demethylation, an essential step in ergosterol biosynthesis.
Ve studiích se zvířaty existuje korelace mezi hodnotami minimální inhibiční koncentrace a účinností proti experimentálním mykózám.
In animal studies there is a correlation between minimum inhibitory concentration values and efficacy against experimental mycoses.
Naproti tomu v klinických studiích se zdá, že žádná korelace mezi hodnotami minimální inhibiční koncentrace a klinickým výsledkem neexistuje.
By contrast, in clinical studies, there appears to be no correlation between minimum inhibitory concentration values and clinical outcome.
Dále se zdá, že neexistuje žádná korelace mezi plazmatickými koncentracemi a klinickým výsledkem.
Furthermore, there does not appear to be a correlation between plasma levels and clinical outcome.
Mikrobiologická vyšetření
This is typical of azole antimycotics.
Klinická účinnost (s částečnou nebo úplnou odpovědí, viz dále pod názvem „ Klinické zkušenosti “) byla prokázána pro druhy Aspergillus včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy Candida, včetně C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis, C. inconspicua a C. guilliermondii, druhy Scedosporium, včetně S. apiospermum, S. prolificans a druhy Fusarium.
Microbiology Clinical efficacy (with partial or complete response, see below under Clinical Experience) has been demonstrated for Aspergillus spp. including A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., including C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis and C. tropicalis and limited numbers of C. dubliniensis, C. inconspicua, and C. guilliermondii, Scedosporium spp., including S. apiospermum, S. prolificans and Fusarium spp.
Další léčené mykotické infekce (s částečnou nebo úplnou odpovědí, viz dále pod názvem „ Klinické zkušenosti “) zahrnovaly izolované případy infekcí druhy Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, druhy Penicillium, včetně P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a druhy Trichosporon, včetně T. beigelii.
Other treated fungal infections (with often partial or complete response) included isolated cases of Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. including P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis and Trichosporon spp. including T. beigelii infections.
In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů docházelo k inhibici při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0, 05 do 2 μg/ ml.
In vitro activity against clinical isolates has been observed for Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, with most strains being inhibited by concentrations of voriconazole in the range 0.05 to 2µg/ ml.
Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy Curvularia a Sporothrix.
Curvularia spp. and Sporothrix spp.
15 Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická, histopatologická) je nutno získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzativní mikroorganismy.
Specimens for fungal culture and other relevant laboratory studies (serology, histopathology) should be obtained prior to therapy to isolate and identify causative organisms.
Byly identifikovány v klinické praxi izolované patogeny se sníženou vnímavostí vůči vorikonazolu.
Clinical isolates with decreased susceptibility to voriconazole have been identified.
S klinickým selháním však vždy nekorelovaly zvýšené minimální inhibiční koncentrace a klinický úspěch byl zaznamenán u pacientů infikovaných mikroorganismy rezistentními vůči ostatním azolům.
However, elevated minimum inhibitory concentrations did not always correlate with clinical failure and clinical success has been observed in patients infected with organisms resistant to other azoles.
Korelace in vitro aktivity s klinickým výsledkem je obtížná vzhledem ke složitosti spektra případů hodnocených v klinických studiích; „ breakpointy “ pro vorikonazol je teprve nutno stanovit.
Correlation of in vitro activity with clinical outcome is difficult owing to the complexity of the patients studied in clinical trials; breakpoints for voriconazole remain to be established.
Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď.
Clinical Experience Successful outcome in this section is defined as complete or partial response.
Infekce druhy Aspergillus – účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus.
Aspergillus infections – efficacy in aspergillosis patients with poor prognosis Voriconazole has in vitro fungicidal activity against Aspergillus spp.
Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo možno onemocnění připisovat, i radiografických / bronchoskopických abnormalit přítomných při výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53% pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31% pacientů léčených srovnávaným lékem.
A satisfactory global response (complete or partial resolution of all attributable symptoms signs, radiographic/ bronchoscopic abnormalities present at baseline) was seen in 53% of voriconazole-treated patients compared to 31% of patients treated with comparator.
Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě kandidémie byla prokázána v otevřené srovnávací studii.
Candidaemia in non-neutropenic patients The efficacy of voriconazole compared to the regimen of amphotericin B followed by fluconazole in the primary treatment of candidaemia was demonstrated in an open, comparative study.
Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez neutropenie (starších 12ti let) s prokázanou kandidémií, 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem.
Three hundred and seventy non-neutropenic patients (above 12 years of age) with documented candidaemia were included in the study, of whom 248 were treated with voriconazole.
V primární analýze byla úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijní medikaci hodnotil Výbor pro vyhodnocení údajů (DRC – Data Review Commitee), definována jako vyléčení/ zlepšení všech klinických známek a symptomů infekce, s eradikací Candidy z krve a infikovaných hlubokých tkání za 12 týdnů po ukončení léčby (EOT – End of Treatment).
In the primary analysis, successful response as assessed by a Data Review Committee (DRC) blinded to study medication was defined as resolution/ improvement in all clinical signs and symptoms of infection with eradication of Candida from blood and infected deep tissue sites at 12 weeks after the end of therapy (EOT).
Hodnocení zkoušejícího o úspěšném výsledku v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna v následující tabulce.
The Investigator’ s assessment of successful outcome at each of these time points is shown in the following table.
Časový okamžik
16 Timepoint _
EOT – ukončení léčby 2 týdny po EOT 6 týdnů po EOT 12 týdnů po EOT
EOT 2 weeks after EOT
178 (72%) 125 (50%) 104 (42%) 104 (42%)
178 (72%) 125 (50%)
88 (72%) 62 (51%) 55 (45%) 51 (42%)
51 (42%)
Těžké refrakterní infekce způsobené druhy Candida Úspěšný výsledek léčby byl pozorován u 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi druhem Candida (včetně kandidémie, diseminované a dalších typů invazivní kandidózy); kdy byla předchozí antimykotická léčba, zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšná odpověď byla pozorována u 24 pacientů (u 15 úplná, u 9 pacientů částečná odpověď).
Serious refractory Candida infections The study comprised 55 patients with serious refractory systemic Candida infections (including candidaemia, disseminated and other invasive candidiasis) where prior antifungal treatment, particularly with fluconazole, had been ineffective.
U flukonazol rezistentních druhů non albicans byl pozorován úspěšný výsledek 3/ 3 C. krusei (úplná odpověď) a 6/ 8 C. glabrata (5 úplných, 1 částečná odpověď). Ve prospěch dat o klinické účinnosti hovořilo i omezené množství údajů o citlivosti.
The clinical efficacy data were supported by limited susceptibility data.
Druhy Scedosporium:
Scedosporium spp.:
Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných, 10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum u 2 (obě částečné odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans.
Successful response to voriconazole therapy was seen in 16 (6 complete, 10 partial responses) of 28 patients with S. apiospermum and in 2 (both partial responses) of 7 patients with S. prolificans infection.
Druhy Fusarium:
Fusarium spp.:
7 (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno vorikonazolem.
Seven (3 complete, 4 partial responses) of 17 patients were successfully treated with voriconazole.
Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekcí, jeden infekce dutin, a 3 měli diseminované infekce.
Of these 7 patients, 3 had eye, 1 had sinus, and 3 had disseminated infection.
V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 561 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž 136 pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců.
Duration of treatment In clinical trials, 561 patients received voriconazole therapy for greater than 12 weeks, with 136 patients receiving voriconazole for over 6 months.
Vorikonazolem bylo léčeno 61 dětských pacientů ve věku od 9 měsíců do 15 let s prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní mykotickou infekcí.
Experience in paediatric patients Sixty one paediatric patients aged 9 months up to 15 years who had definite or probable invasive fungal infections, were treated with voriconazole.
Tato populace zahrnovala 34 pacientů ve věku od 2 do11 let a 20 pacientů ve věku 12- 15 let.
This population included 34 patients 2 to < 12 years old and 20 patients 12-15 years of age.
U většiny z nich (57/ 61) předchozí antimykotická léčba selhala.
The majority (57/ 61) had failed previous antifungal therapies.
Do terapeutických studií bylo zařazeno 5 pacientů ve věku 12- 15 let, zbývající pacienti dostávali vorikonazol v rámci programů užití ze soucitu.
Therapeutic studies included 5 patients aged 12-15 years, the remaining patients received voriconazole in the compassionate use programmes.
Mezi základní onemocnění u těchto pacientů patřily hematologické malignity a aplastická anémie (27 pacientů) a chronické granulomatózní onemocnění (14 pacientů).
Underlying diseases in these patients included haematological malignancies and aplastic anaemia (27 patients) and chronic granulomatous disease (14 patients).
Nejčastěji léčenými mykotickými infekcemi byla aspergilóza (43/ 61; 70%).
The most commonly treated fungal infection was aspergillosis (43/ 61; 70%).
Ke zhodnocení efektu na QT interval zdravých dobrovolníků, byla provedena randomizovaná, placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu a ketokonazolu.
Clinical Studies Examining QT Interval A placebo-controlled, randomized, single-dose, crossover study to evaluate the effect on the QT interval of healthy volunteers was conducted with three oral doses of voriconazole and ketoconazole.
Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty v QTc po 800, 1200 a 1600 mg dávce vorikonazolu byly 5. 1, 4. 8 a 8. 2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7 ms.
The placebo-adjusted mean maximum increases in QTc from baseline after 800, 1200 and 1600 mg of voriconazole were 5.1, 4.8, and 8.2 msec, respectively and 7.0 msec for ketoconazole 800 mg.
Nikdo z účastníků studie v žádné skupině neměl nárůst v QTc větší než 60 ms.
No 17 subject in any group had an increase in QTc of ≥ 60 msec from baseline.
Obecné farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů.
General pharmacokinetic characteristics The pharmacokinetics of voriconazole have been characterised in healthy subjects, special populations and patients.