natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Doporučená dávka přípravku VISTIDE je u pacientů s normální funkcí ledvin 5 mg/ kg tělesné váhy (podaná jako intravenózní infuze při konstantní rychlosti po dobu 1 hodiny) podávaná jednou týdně dva po sobě následující týdny.
The recommended dose of VISTIDE in patients with normal kidney function is 5 mg/ kg body weight (given as an intravenous infusion at a constant rate over 1 hour) administered once weekly for two consecutive weeks.
Udržovací léčba.
Maintenance Treatment.
Za dva týdny po ukončení zaváděcí léčby je doporučená udržovací dávka přípravku VISTIDE u pacientů s normální funkcí ledvin 5 mg/ kg tělesné váhy (podaná jako intravenózní infuze při konstantní rychlosti po dobu 1 hodiny), podávaná jednou za dva týdny.
Beginning two weeks after completion of induction treatment, the recommended maintenance dose of VISTIDE in patients with normal kidney function is 5 mg/ kg body weight (given as an intravenous infusion at a constant rate over 1 hr) administered once every two weeks.
Úprava dávky:
Dose Adjustment.
Pokud máte sníženou funkci ledvin, VISTIDE pro Vás nemusí být vhodným lékem.
If you have decreased kidney function, VISTIDE may not be appropriate therapy for you.
Před každou infuzí přípravku VISTIDE Vám bude odebrána moč a/ nebo krev na vyšetření funkce ledvin.
Samples of your urine and/ or blood will be obtained prior to each infusion of VISTIDE and used for testing kidney function.
Pacientům s prokázanou sníženou funkcí ledvin může být podání přípravku VISTIDE přerušeno nebo vysazeno v závislosti na konkrétní situaci.
For patients with evidence of decreased kidney function, your VISTIDE dose may be interrupted or discontinued depending on your individual case.
Pokud Vám byla náhodně podána větší dávka přípravku VISTIDE než Vám byla předepsána, sdělte to ihned ošetřujícímu lékaři.
If you have accidentally been administered a dose of VISTIDE greater than prescribed for you, tell your doctor immediately.
Může se VISTIDE míchat s jinými léky před jeho použitím?
Can VISTIDE be mixed with other medications prior to use?
Žádné další léky nebo doplňky se nesmí přidávat do infuzního vaku s přípravkem VISTIDE
No other medications or supplements should be added to the VISTIDE infusion bag.
22 Jak se VISTIDE připraví a jak se podává?
How will VISTIDE be prepared and given?
Před použitím je nutné injekční lahvičky s přípravkem VISTIDE zrakem prohlédnout.
VISTIDE vials should be inspected visually prior to use.
Pokud obsahuje viditelné částečky nebo je změněna barva, lahvička se nesmí použít.
If visible particles or discoloration are observed, the vial should not be used.
Zdravotnický pracovník (t. j. lékař nebo sestra) přenesou příslušnou dávku přípravku VISTIDE z lahvičky do infuzního vaku obsahujícího 100 ml 0, 9% (normálního) fyziologického roztoku.
The health care professional (e. g., physician/ nurse) will transfer the appropriate dose of VISTIDE from the vial to an infusion bag containing 100 ml 0.9% (normal) saline solution.
Celý objem vaku Vám bude podán nitrožilní infuzí trvající 1 hodinu při stálé rychlosti pomocí běžné infuzní pumpy.
The entire volume of the bag will be infused intravenously into you at a constant rate over a period of 1 hour by use of a standard infusion pump.
Chemická stabilita přípravku VISTIDE podávaného ve směsi s fyziologickým roztokem byla prokázána ve skleněných lahvích, v infuzních vacích složených z polyvinylchloridu (PVC) a z kopolymeru etylen/ propylen a u setů pro i. v. podávání s ventilem na bázi PVC.
22 The chemical stability of VISTIDE mixed in saline solution has been demonstrated in glass bottles, in infusion bags composed of either polyvinyl chloride (PVC) composition or ethylene/ propylene copolymer, and in PVC based vented I. V. administration sets.
Nebyla zkoumána možnost ředění s Ringerovým roztokem, Ringer- laktátovým roztokem nebo bakteriostatickými infuzními tekutinami.
Compatibility of VISTIDE with Ringer’ s Solution, Lactated Ringer’ s Solution or bacteriostatic infusion fluids has not been evaluated.
Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po dobu až 24 hodin při teplotě 2- 8°C, pokud naředění probíhá za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for up to 24 hours at 2 – 8 ºC when dilution is performed under controlled and validated aseptic conditions.
Roztoky uchovávané v lednici se před použitím nechají ohřát na pokojovou teplotu.
Refrigerated infusion bags should be allowed to warm to room temperature prior to use.
VISTIDE se dodává v lahvičkách pro jedno použití.
VISTIDE is supplied in single-use vials.
Částečně použité lahvičky je nutné zlikvidovat.
Partially used vials must be discarded.
VISTIDE smí podávat pouze zdravotničtí pracovníci s dostatečnou zkušeností s péčí o pacienty s AIDS.
VISTIDE should be administered by health care professionals adequately experienced in the care of AIDS patients.
Při přípravě, podání a likvidaci přípravku VISTIDE se doporučuje zachovávat příslušná bezpečnostní opatření.
Adequate precautions including the use of appropriate safety equipment are recommended for the preparation, administration and disposal of VISTIDE.
Příprava zředěného roztoku přípravku VISTIDE se má provádět v digestoři s laminárním prouděním.
The preparation of VISTIDE diluted solution should be done in a laminar flow biological safety cabinet.
Pracovníci připravující rekonstituovaný roztok musí mít chirurgické rukavice, bezpečnostní brýle a uzavřený chirurgický oděv se spojenými manžetami.
Personnel preparing the solution should wear surgical gloves, safety glasses and a closed front surgical-type gown with knit cuffs.
Pokud se VISTIDE dostane do kontaktu s kůží, pečlivě umyjte a příslušnou oblast opláchněte vodou.
If VISTIDE contacts the skin, wash membranes and flush thoroughly with water.
Proč se spolu s přípravkem VISTIDE podává i lék probenecid?
Why is the medication probenecid given with VISTIDE?
Tablety probenecidu se podávají k minimalizaci možnosti poškození ledvin.
Probenecid tablets are given to minimise the potential for kidney damage.
Před každou dávkou přípravku VISTIDE musíte dostat léčebnou kúru tablet probenecidu, který se podává ústy.
You must receive a course of probenecid tablets administered orally with each VISTIDE dose.
Tři hodiny před dávkou přípravku VISTIDE se podávají 2 g a 1 g se podá 2 hodiny a 8 hodin po ukončení hodinové infuze cidofoviru (celková dávka 4 g probenecidu).
Two grams must be administered 3 hours prior to the VISTIDE dose and one gram administered at 2 hours and again at 8 hours after completion of the 1 hour VISTIDE infusion (for a total of 4 grams).
Probenecid se užívá pouze v den, kdy se podává VISTIDE.
Probenecid is only taken on the same day that VISTIDE is administered.
Informace o tom, jak získat probenecid jsou uvedeny v kapitole 6.
See section 6 for further information on obtaining probenecid.
Proč se spolu s přípravkem VISTIDE podává i normální fyziologický roztok?
Why is normal saline solution given with VISTIDE?
Normální fyziologický roztok se podává za účelem minimalizace poškození ledvin.
Normal saline is given to minimise the potential for kidney damage.
Měl/ a byste dostat celkem 1 litr 0, 9% (normálního) fyziologického roztoku nitrožilně s každou infuzí přípravku VISTIDE.
You should receive a total of one litre of 0.9% (normal) saline solution intravenously with each infusion of VISTIDE.
Fyziologický roztok má být podáván v infuzi po dobu 1 hodiny bezprostředně před každou infuzí přípravku VISTIDE.
The saline solution should be infused over a 1 hour period immediately before the VISTIDE infusion.
Infuze druhého litru fyziologického roztoku trvá 1- 3 hodiny.
If administered, the second litre of saline should be initiated either at the start of the VISTIDE infusion or immediately afterwards, and infused over a 1 to 3 hour period.
Váš lékař Vás může rovněž poučit, abyste pil/ a hodně tekutin.
Your doctor may also instruct you to drink plenty of fluids.
Podobně jako všechny léky, může mít i VISTIDE nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Like all medicines, VISTIDE can cause side effects, although not everybody gets them.
Nežádoucí účinky uvedené v této kapitole jsou uvedeny s odhadem četnosti, v jaké se mohou vyskytnout.
The side effects in this section are given with an estimation of the frequency with which they may occur.
Za tímto účelem jsou použity tyto kategorie frekvence a označení:
For this purpose, the following frequency categories and denominations have been used:
Velmi časté: nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout u více než 1 z 10 pacientů.
Very common: side effects which may occur in more than 1 in 10 patients.
Časté: nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout u 1- 10 ze100 pacientů.
Common: side effects which may occur in 1 to 10 out of 100 patients.
Méně časté: nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout u 1- 10 z 1000 pacientů.
Uncommon: side effects which may occur in 1 to 10 out of 1000 patients.
Vzácné: nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout u 1- 10 z 10 000 pacientů.
23 Rare: side effects which may occur in 1 to 10 out of 10 000 patients.
Velmi vzácné: nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout u méně ne 1 z 10 000 pacientů
Very rare: side effects which may occur in less than 1 out of 10 000 patients.
Nejčastějším nežádoucím účinkem pozorovaným při léčbě přípravkem VISTIDE bylo poškození ledvin.
The most common side effect observed with VISTIDE has been damage to the kidneys.
Velmi časté nežádoucí účinky jsou: nízký počet bílých krvinek, bolest hlavy, nutkání ke zvracení, zvracení, bílkovina v moči, zvýšená hladina kreatininu v krvi (ukazatel funkce ledvin), ztráta vlasů, vyrážka, slabost či únava a horečka.
Very common side effects are: low white blood cell counts, headache, nausea, vomiting, protein in the urine, increase in blood creatinine (a measure of kidney function), hair loss, rash, weakness/ fatigue and fever.
K častým nežádoucím účinkům patří: zánět oka, snížený nitrooční tlak, obtížné nebo namáhavé dýchání, dušnost a zimnice.
Common side effects are: inflammation of the eye, reduced pressure in the eyes, difficult or laboured breathing, shortness of breath and chills.
Další nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh zahrnují selhání ledvin, zánět slinivky břišní a zhoršení sluchu.
Additional reactions reported from post marketing experience include kidney failure, inflammation of the pancreas and hearing impairment.
Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
If any of the side effects gets serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet, please tell your doctor or pharmacist immediately.
Tyto nežádoucí účinky obvykle ustoupí při ukončení léčby přípravkem VISTIDE.
These side effects usually disappear when treatment with VISTIDE is stopped.
Jaké jsou možné nežádoucí účinky užití probenecidu?
What are the possible side effects of taking probenecid?
Velmi časté nežádoucí účinky pravděpodobně spojené s užitím probenecidu jsou nutkání ke zvracení, zvracení, vyrážka a horečka.
Very common side effects possibly related to probenecid are nausea, vomiting, rash and fever.
Časté nežádoucí účinky pravděpodobně spojené s užitím probenecidu jsou bolesti hlavy, slabost či únava, zimnice a alergické reakce.
Common side effects possibly related to probenecid include headache, weakness/ fatigue, chills and allergic reactions.
Aby se snížila pravděpodobnost, že u Vás při užívání probenecidu dojde k nutkání ke zvracení a/ anebo zvracení, měl/ a byste se před každou dávkou probenecidu najíst.
To decrease the potential for nausea and/ or vomiting associated with taking probenecid, you should eat food prior to each dose of probenecid.
Váš lékař Vám může doporučit prostředky ke snížení nežádoucích účinků probenecidu, jako jsou antiemetika (léky proti zvracení), antihistaminika (léky proti alergii) a/ nebo paracetamol.
Your Doctor might instruct you to take other medications such as antiemetics, antihistamines and/ or paracetamol to decrease the side effects of probenecid.
Probenecid může též způsobit jiné nežádoucí účinky zahrnující ztrátu chuti k jídlu, bolest dásní, návaly horka, ztrátu vlasů, závrať, snížení počtu červených krvinek a častější močení.
Probenecid may also cause other side effects including loss of appetite, sore gums, flushing, hair loss, dizziness, reduced red blood cell count and increased frequency to urinate.
Byly hlášeny alergické reakce se zánětem kůže, svěděním, kopřivkou a, vzácně závažné alergické reakce a závažné kožní reakce.
Allergic reactions, with skin inflammation, itching, hives and, rarely, severe allergic reactions, and serious skin reaction have occurred.
24 Před předepsáním probenecidu by se měl Váš lékař seznámit s dalšími informacemi o bezpečnosti tohoto přípravku v nejnovější verzi Souhrnu údajů o přípravku.
Therefore before being given probenecid your doctor should consult the current prescribing information for further information regarding the safety of that product.
Jak přípravek VISTIDE uchovávat
How to store VISTIDE
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku.
Do not use after the expiry date stated on the label.
Co VISTIDE obsahuje
What VISTIDE contains
Léčivou látkou přípravku VISTIDE 75 mg/ ml je cidofovir.
The active substance of VISTIDE 75 mg/ ml is cidofovir.
Jedna injekční lahvička obsahuje 375 mg/ 5 ml bezvodého cidofoviru.
Each vial contains 375 mg/ 5ml cidofovir anhydrous
Pomocné látky jsou: hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková, voda na injekci.
The other ingredients are Sodium Hydroxide Hydrochloric Acid Water for injection
Jak VISTIDE vypadá a co obsahuje toto balení
What VISTIDE looks like and contents of the pack
VISTIDE se dodává v lahvičkách z čirého skla jako sterilní koncentrát pro přípravu infuzního roztoku s obsahem 375 mg léčivé látky, bezvodého cidofoviru, v 5 ml vody na injekci (koncentrace 75 mg/ ml).
VISTIDE is supplied as a sterile concentrate for solution for infusion in clear, glass vials containing 375 mg of the active ingredient, anhydrous cidofovir, in 5 ml formulated in Water for Injection at a concentration of 75 mg/ ml.
Složení je upraveno na hodnotu pH pomocí hydroxidu sodného (a podle potřeby kyseliny chlorovodíkové) a neobsahuje žádné konzervační látky.
The formulation is pH-adjusted with sodium hydroxide (and Hydrochloric Acid if needed) and contains no preservatives.
Držitel rozhodnutí o registraci Gilead Sciences International Limited Cambridge CB21 6GT Velká Británie
Marketing Authorisation Holder Gilead Sciences International Limited Cambridge CB21 6GT United Kingdom
Výrobce odpovědný za propuštění šarže přípravku v Evropské ekonomické oblasti je Gilead Sciences Limited IDA Business & Technology Park Carrigtohill Co.
The Manufacturer Authorisation Holder responsible for batch release in the European Economic Area Gilead Sciences Limited IDA Business & Technology Park Carrigtohill Co.
Pro další informace o tomto léčivém přípravku se obraťte na místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.
For any information about this medicinal product, please contact the local representative of the Marketing Authorisation Holder.
VISTIDE se musí podávat s probenecidem.
Vistide must be given with probenecid.
Pokud jste nedostal/ a probenecid, obraťte se prosím na svého lékárníka nebo místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci přípravku VISTIDE pro informace (viz rovněž kapitola 3 - Jak používat VISTIDE, Proč se spolu s přípravkem VISTIDE podává i lék probenecid).
If you have not been provided probenecid, please contact your pharmacist or the local representative of the Marketing Authorisation Holder of Vistide for information (see also section 3 How to use VISTIDE, Why is the medication given with probenecid).
25 België/ Belgique/ Belgien Gilead Sciences Belgium BVBA Tél/ Tel: + 32 (0) 24 01 35 79
België/ Belgique/ Belgien Gilead Sciences Belgium BVBA Tél/ Tel: + 32 (0) 24 01 35 79
26 Latvija Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Latvija Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Tato příbalová informace byla naposledy schválena:.
This leaflet was last approved on {MM/ YYYY}
Visudyne je lék obsahující účinnou látku verteporfin.
Visudyne is a medicine containing the active substance verteporfin.
Je dostupný ve formě prášku v lahvičce k přípravě infuzního roztoku.
It is available as a powder in a vial, to be made into a solution for infusion.
Na co se přípravek Visudyne používá?
What is Visudyne used for?
Přípravek Visudyne se užívá pro léčbu pacientů trpících subfoveolární chorioidální neovaskularizací.
Visudyne is used for the treatment of patients who have subfoveal choroidal neovascularisation.
To je abnormální růst cév pod makulou, což je centrální část sítnice (na světlo citlivá membrána v zadní části oka).
This is the abnormal growth of blood vessels under the macula, the central part of the retina (the light- sensitive membrane at the back of the eye).
Přípravek Visudyne se užívá u dvou onemocnění, kde se tento stav může vyskytnout.
When these blood vessels bleed or leak fluid, it causes a loss of vision.
Vlhká forma stařecké makulární degenerace (AMD) a patologická myopie jsou vzácnými typy krátkozrakosti, kdy oční bulbus pokračuje v růstu a stává se delším, než by měl být.
Visudyne is used for two diseases where this occur, the wet form of age-related macular degeneration (AMD) and pathological myopia, a rare type of short-sightedness where the eyeball continues to grow, becoming longer than it should be.
Tento lék je dostupný pouze na lékařský předpis.
In wet AMD, Visudyne is used when the neovascularisation is ‘ predominantly classic’ (when the blood vessels affected are well defined on an eye scan), The medicine can only be obtained with a prescription.
Přípravek Visudyne smí být používán pouze očním lékařem (očním specialistou), který má zkušenosti s léčbou pacientů s AMD nebo patologickou myopií.
Visudyne should be used only by ophthalmologists (eye specialists) who have experience in the management of patients with AMD or pathological myopia.
Léčba přípravkem Visudyne je dvoufázový proces.
Treatment with Visudyne is a two-step process.
Nejprve pacient dostane přípravek Visudyne v intravenózní infuzi (aplikace do žíly) v dávce 6 mg/ m2 povrchu těla trvající déle než 10 minut.
First, the patient receives Visudyne as an intravenous infusion (drip in to a vein) at a dose of 6 mg per square metre of body surface area over 10 minutes.
Druhým krokem, 15 minut po začátku první infuze, je aktivace přípravku Visudyne v oku použitím světla generovaného laserovým paprskem.
The second step, 15 minutes after the start of the infusion, is the activation of Visudyne in the eye using the light generated by a laser beam.
Je- li to nutné, může být léčba opakována každé tři měsíce.
Treatment can be repeated every three months if necessary.
Účinnou látkou v přípravku Visudyne je verteporfin, což je fotosensitizér (látka, která se po expozici světlu mění).
The active substance in Visudyne, verteporfin, is a photosensitising agent (a substance that changes when exposed to light).
Je používán při „ fotodynamické léčbě “, což je způsob léčby, který využívá světlo (obvykle z laseru) k aktivaci fotosensitizéru.
It is used in ‘ photodynamic therapy’, a method of treatment that uses light (generally from a laser) to activate a photosensitising agent.
Jakmile je přípravek Visudyne pacientovi injekčně aplikován, verteporfin se cévami, včetně cév zadní části oka, šíří v těle.
When Visudyne is injected into a patient, verteporfin is distributed within the body through the blood vessels, including the blood vessels at the back of the eye.
Po posvícení laserem do oka je verteporfin aktivován a stává se cytotoxickým (schopný zabíjet buňky).
When the laser light is shone into the eye, verteporfin is activated and becomes cytotoxic (able to kill cells).
Díky tomu se uzavírají abnormální cévy, které způsobují AMD.
This helps to close the abnormal blood vessels that cause AMD.
(44- 20) 74 18 84 00 Fax (44- 20) 74 18 86 68 E- mail: mail@ emea. europa. eu http: // www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Jak byl přípravek Visudyne zkoumán?
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged How has Visudyne been studied?
Přípravek Visudyne byl zkoumán ve dvou studiích trvajících dva roky, kterých se zúčastnilo 609 pacientů trpících AMD se subfoveolárními lézemi a kde byl přípravek porovnáván s placebem (léčba neúčinným přípravkem).
Visudyne has been studied in two studies lasting two years and involving 609 AMD patients with classic subfoveal lesions, where it was compared with placebo (a dummy treatment).
Z pacientů, kteří studii dokončili, bylo 476 pacientů léčeno déle, až 5 let.
Among the patients who completed the studies, 476 were treated for longer, up to 5 years.
Přípravek Visudyne byl také zkoumán po dobu dvou let u 120 pacientů se subfoveolární chorioidální neovaskularizací způsobenou patologickou myopií.
Visudyne has also been studied for two years in 120 patients with subfoveal choroidal neovascularisation caused by pathologic myopia.
Z těchto pacientů pokračovalo 67 v léčbě po dobu až 5 let.
Of these, 67 continued treatment for up to 5 years.
Všechny studie porovnávaly účinnost přípravku Visudyne s účinkem placeba.
All of the studies compared the effectiveness of Visudyne with that of placebo.
Mírou účinnosti bylo procento reagujících osob po 1 roce (podíl pacientů, u kterých byla ztráta ostrosti vidění méně než 3 řádky [15 písmen]).
The measure of effectiveness was the percentage of responders after 1 year (the proportion of patients who lost fewer than 3 lines [15 letters] on a sight chart).
Přípravek Visudyne byl také porovnáván s placebem u „ okultní “ subfoveolární chorioidální neovaskularizace (případ, kdy nejsou postižené cévy na scanu dobře definovány), ve dvouleté studii 339 pacientů.
Visudyne has also been compared with placebo in ‘ occult’ subfoveal choroidal neovascularisation (when the blood vessels affected are not well defined on the scan), in a 2-year study of 339 patients.
Následovala potvrzující studie u dalších 364 pacientů, která byla provedena na žádost Výboru pro humánní léčivé přípravky (CHMP).
This was followed by a confirmatory study in a further 364 patients that was carried out at the request of the CHMP.
Ve dvou studiích u klasické subfoveolární chorioidální neovaskularizace byl přípravek Visudyne účinnější než placebo.
In the two studies of classic subfoveal choroidal neovascularisation, Visudyne was more effective than placebo.
Po 12 měsících byl podíl pacientů reagujících na léčbu Visudynem 61% v porovnání s 46% u pacientů léčených placebem.
After 12 months, the proportion of patients responding to the treatment was 61% for Visudyne-treated patients compared with 46% for placebo-treated patients.
Přínos byl udržen po dobu až 5 let.
The benefit was maintained for up to 5 years.
U pacientů s neovaskularizací způsobenou patologickou myopií mělo po 12 měsících 86% pacientů léčených přípravkem Visudyne ztrátu menší než 15 písmen v porovnání s 67% pacientů léčených placebem.
For patients with neovascularisation caused by pathologic myopia, after 12 months, 86% of the Visudyne-treated patients had a loss of less than 15 letters compared with 67% of the placebo-treated patients.
Tento přínos byl zachován po dobu až 5 let.
The benefit was maintained for up to 5 years.
Zatímco první studie u okultního onemocnění ukázala částečnou účinnost, druhá studie to nepotvrdila a přínos přípravku Visudyne u okultní subfoveolární chorioidální neovaskularizace nebyl prokázán.
While the first study in occult disease showed some effectiveness, this was not confirmed by the second study, and the benefit of Visudyne in occult subfoveal choroidal neovascularisation has not been established.