natgillin/translations-raw huggingface dataset:
(44- 20) 74 18 84 00 Fax (44- 20) 74 18 84 16 E- mail: mail@ emea. europa. eu http: // www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Jak byl přípravek Xigris zkoumán?
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged How has Xigris been studied?
Účinnost přípravku Xigris u těžké sepse byla zkoumána v rámci dvou studií.
The effectiveness of Xigris in severe sepsis has been studied in two studies.
Ve studii PROWESS byla účinnost přípravku Xigris srovnávána s placebem (léčbou neúčinným přípravkem) u 1690 pacientů.
In the PROWESS study, Xigris was compared to placebo (dummy treatment) in 1,690 patients.
Ve studii ENHANCE byl přípravek Xigris podáván více než 2000 pacientům.
In the ENHANCE study, over 2,000 patients received Xigris.
Další studie (ADDRESS) byla provedena u pacientů s těžkou sepsí a nižším rizikem úmrtí (téměř 3000 pacientů, účinnost přípravku byla srovnávána s placebem).
One study (ADDRESS) was carried out in patients with severe sepsis with a lower risk of death (almost 3,000 patients, comparison to placebo).
Všechny tyto studie se zaměřily na snížení úmrtnosti po 28 dnech léčby.
All the studies looked at the reduction in death seen at 28 days.
U pacientů léčených přípravkem Xigris bylo po 28 dnech léčby zaznamenáno méně úmrtí než u pacientů léčených placebem.
Fewer patients treated with Xigris had died at 28 days than patients treated with a placebo.
Tento rozdíl byl výraznější, pokud byl přípravek Xigris podán do 24 hodin od vzniku orgánového selhání a u pacientů, u kterých selhával více než jeden orgán.
This was more marked when Xigris was given within 24 hours of the start of organ failure, and in patients who had more than one organ failure.
Proto se doporučuje, aby byl přípravek Xigris podáván během prvních 24 hodin od vzniku orgánového selhání.
The results suggest that Xigris is best given early after the start of organ failure and it is therefore recommended that Xigris be given within 24 hours of the onset of the organ failure.
Podobně jako u jiných antikoagulantů je nejčastějším vedlejším účinkem spojeným s podáváním přípravku Xigris krvácení.
As with other anticoagulants, the most common side effect of Xigris is bleeding.
Přípravek Xigris by neměly užívat osoby s možnou přecitlivělostí (alergií) na drotrekogin alfa (aktivovaný) nebo jakoukoli jinou složku přípravku nebo bovinní trombin (protein hovězího původu) a dále pacienti s dlouhodobým onemocněním jater nebo s nádorem na mozku.
Xigris should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to drotrecogin alfa (activated), any of the other ingredients or bovine thrombin (a cow protein), or in patients who have long-term liver disease or a brain tumour.
Přípravek Xigris by neměli užívat pacienti, kteří právě krvácí anebo jim krvácení hrozí (úplný seznam omezení je uveden v příbalových informacích) a lékaři musí být opatrní při podávání přípravku Xigris souběžně s jinými antikoagulačními léky (jako je warfarin nebo heparin podávaný ve vysokých dávkách) – jejich úplný seznam je k dispozici v souhrnu údajů o přípravku (rovněž součástí zprávy EPAR).
Xigris should not be used in patients with any current bleeding or risk of bleeding (see the Package Leaflet for the full list of restrictions), and doctors must be careful when using Xigris at the same time as other anticoagulant medicines (such as warfarin or high-dose heparin) – the full list is available in the Summary of Product Characteristics (also part of the EPAR).
Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) rozhodl, že přínos přípravku Xigris u pacientů s těžkou sepsí a multiorgánovým selháním převyšuje jeho rizika.
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Xigris’ s benefits are greater than its risks for patients with severe sepsis and multiple organ failure.
Doporučil, aby bylo přípravku Xigris uděleno rozhodnutí o registraci.
The Committee recommended that Xigris be given marketing authorisation.
Rozhodnutí o registraci přípravku Xigris bylo uděleno za výjimečných okolností.
Xigris has been authorised under "Exceptional Circumstances".
To znamená, že o tomto přípravku nebylo dosud možné získat vyčerpávající informace.
This means that it has not been possible to obtain complete information about Xigris..
Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMEA) každoročně přezkoumá jakékoliv nové informace, které se případně objeví, a podle potřeby bude tento souhrn aktualizovat.
Every year, the European Medicines Agency (EMEA) will review any new information that may become available and this summary will be updated as necessary.
Evropská komise udělila rozhodnutí o registraci přípravku Xigris platné v celé Evropské unii společnosti Eli Lilly Nederland B. V. dne 22. srpna 2002.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Xigris to Eli Lilly Nederland B. V. on 22 August 2002.
Číslo EU EU/ 1/ 02/ 225/ 001
EU/ 1/ 02/ 225/ 001
Smyšlený název Xigris
Xigris
Cesta podání Intravenózní podání
Powder for solution for Intravenous use infusion
obal Injekční lahvička
Vial (glass)
Obsah (koncentrace) 2 mg/ ml
2 mg/ ml
velikost balení 1 lahvička
1 vial
Xigris
Xigris
Prášek pro přípravu injekčního roztoku
Powder for solution for Intravenous use infusion
Jedna lahvička obsahuje přibližně 68 mg sodíku.
Each vial contains approximately 68 mg sodium.
O užití Xigrisu by se mělo uvažovat hlavně v případech, kdy je možné zahájit léčbu do 24 hodin od vzniku orgánového selhání (další informace viz bod 5. 1).
The use of Xigris should be considered mainly in situations when therapy can be started within 24 hours after the onset of organ failure (for further information see section 5.1).
Léčba by měla být zahájena v průběhu 48 hodin, nejlépe do 24 hodin od vypuknutí prvního dokumentovaného orgánového selhávání způsobeného sepsí (viz bod 5. 1).
Treatment should be started within 48 hours, and preferably within 24 hours, of onset of the first documented sepsis-induced organ dysfunction (see section 5.1).
Xigris je doporučeno podávat v dávce 24 μg/ kg/ hod (na základě aktuální tělesné hmotnosti) ve formě kontinuální nitrožilní infúze po dobu 96 hodin.
The recommended dose of Xigris is 24 µg/ kg/ hr (based on actual body weight) given as a continuous intravenous infusion for a total duration of 96 hours.
Bylo- li z jakéhokoli důvodu nezbytné infúzi přerušit, mělo by být podávání přípravku Xigris znovu zahájeno rychlostí 24 μg/ kg/ hod a léčba by měla pokračovat tak, aby celková délka podání dosáhla doporučených 96 hodin.
If the infusion is interrupted for any reason, Xigris should be restarted at the 24 µg/ kg/ hr infusion rate and continued to complete the full recommended 96 hours of dosing administration.
Použití u dětí:
Paediatrics:
Z tohoto důvodu
Data from a placebo-controlled clinical trial which was stopped for futility after 477 patients 0 to 17 years-old had received the study treatment did not establish efficacy of Xigris in
2 není možné stanovit doporučenou dávku a použití přípravku Xigris není u dětí mladších 18 let doporučeno (viz bod 4. 4).
Therefore no dosage recommendation can be made and the use of Xigris is not recommended in children below the age of 18 (see section 4.4).
• aktivní vnitřní krvácení • nitrolební onemocnění; novotvar nebo příznaky cerebrální herniace • současná léčba heparinem ≥15 IU/ kg/ hod • zjištěná krvácivá porucha kromě akutní koagulopatie při sepsi • těžká chronická jaterní onemocnění • počet trombocytů < 30 000 x 106 / l, a to i tehdy, je- li počet trombocytů vyšší po transfúzích • u pacientů ohrožených krvácením, například:
• Active internal bleeding • Patients with intracranial pathology; neoplasm or evidence of cerebral herniation • Concurrent heparin therapy ≥ 15 International Units/ kg/ hr • Known bleeding diathesis except for acute coagulopathy related to sepsis • Chronic severe hepatic disease • Platelet count < 30,000 x 106/ l, even if the platelet count is increased after transfusions • Patients at increased risk for bleeding (for example):
po větším chirurgickém výkonu- definovaném jako výkon vyžadující celkovou nebo spinální anestézii- uskutečněném v době kratší než 12 hodin před podáním přípravku nebo u jakéhokoli pacienta po operaci s příznaky aktivního krvácení, případně jakýkoli pacient, u kterého je plánován nebo předpokládán chirurgický výkon v době podávání přípravku.
any major surgery, defined as surgery that requires general or spinal anesthesia, performed within the 12-hour period immediately preceding drug infusion, or any postoperative patient who demonstrates evidence of active bleeding, or any patient with planned or anticipated surgery during the drug infusion period.
b)
b)
s těžkým kraniocerebrálním poraněním v anamnéze vyžadujícím hospitalizaci, stav po intrakraniální, intraspinální operaci nebo po hemorhagické cévní mozkové příhodě během uplynulých 3 měsíců, arteriovenózní malformace mozku, mozkové aneurysma nebo organické léze centrálního nervového systému v anamnéze, pacienti se zavedeným epidurálním katetrem nebo ti, u kterých je jeho zavedení v průběhu podávání přípravku předpokládáno
history of severe head trauma that required hospitalization, intracranial or intraspinal surgery, or haemorrhagic stroke within the previous 3 months, or any history of intracerebral arteriovenous malformation, cerebral aneurysm, or central nervous system mass lesion; patients with an epidural catheter or who are anticipated to receive an epidural catheter during drug infusion
c) d)
c) d)
s vrozenou krvácivou poruchou v anamnéze s krvácením do trávicího ústrojí v období posledních 6 týdnů, které si vyžádalo lékařský zákrok, pokud nebyl proveden definitivní chirurgický výkon
history of congenital bleeding diatheses gastrointestinal bleeding within the last 6 weeks that has required medical intervention unless definitive surgery has been performed
e)
e)
se zvýšeným rizikem krvácení v důsledku úrazu
trauma patients at increased risk of bleeding
Xigris není schválen k léčbě pacientů s dysfunkcí jednoho orgánu a jeho podávání není u této podskupiny pacientů doporučeno, zvláště tehdy, pokud pacient nedávno prodělal chirurgický zákrok (v posledních 30 dnech).
Patients with single organ dysfunction and recent surgery Xigris is not approved for the treatment of patients with single organ dysfunction and should not be used in this particular subgroup of patients, especially if they had recent surgery (within 30 days).
V obou randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studiích PROWESS a ADDRESS (viz bod 5. 1) byla 28denní úmrtnost a úmrtnost v nemocničním zařízení u pacientů léčených drotrekoginem alfa (aktivovaným) vyšší ve srovnání s placebem u podskupiny pacientů s dysfunkcí jednoho orgánu a nedávno provedeným chirurgickým zákrokem (n=98 ve studii PROWESS a n=636 ve studii ADDRESS).
In each of two randomised, placebo-controlled trials, PROWESS and ADDRESS (see section 5.1), 28- day and in-hospital mortality were higher in patients treated with drotrecogin alfa (activated) compared to placebo for the sub-population of patients with single organ dysfunction and recent surgery (n=98 in PROWESS and n=636 in ADDRESS).
Krvácení Drotrekogin alfa (aktivovaný) zvyšuje riziko krvácení.
Bleeding Drotrecogin alfa (activated) increases the risk of bleeding.
• podání trombolytické terapie v posledních 3 dnech • podání perorálních antikoagulancií v posledních 7 dnech • podání aspirinu nebo jiných antiagregancií v posledních 7 dnech • ischemická mozková cévní příhoda prodělaná během posledních 3 měsíců • jakýkoli jiný stav, který lékař zhodnotí jako riskantní z hlediska hrozícího krvácení
• Recent administration (within 3 days) of thrombolytic therapy • Recent administration (within 7 days) of oral anticoagulants • Recent administration (within 7 days) of aspirin or other platelet inhibitors • Recent (within 3 months) ischaemic stroke • Any other condition in which the physician considers significant bleeding is likely
Výskyt závažného krvácení při podávání přípravku
The incidence of serious bleeding events with Xigris was higher in
3 Xigris byl vyšší u pacientů s nedávným (během posledních 30 dnů) chirurgickým zákrokem ve srovnání s pacienty bez chirurgického zákroku (viz bod 4. 8).
3 patients with recent [within 30 days] surgery than in “ medical” patients without surgery (see section 4.8).
V rámci rutinního sledování se během infúze přípravku Xigris doporučuje kontrolovat hodnoty hemokoagulace (aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT), protrombinový čas (PT), počet trombocytů).
As a component of routine care, measures of haemostasis (e. g., activated partial thromboplastin time (APTT), prothrombin time (PT) and platelet count) should be obtained during the infusion of Xigris.
Laboratorní vyšetření Drotrekogin alfa (aktivovaný) ovlivňuje hodnoty PT jen minimálně.
Laboratory tests Drotrecogin alfa (activated) has minimal effect on the PT.
Prodloužení APTT u pacientů v těžkém septickém stavu, kterým je podáván Xigris, může být způsobeno přítomnou koagulopatií, farmakodynamickým účinkem drotrekoginu alfa (aktivovaného), a/ nebo působením jiných současně podávaných léčivých přípravků.
Prolongation of the APTT in patients with severe sepsis receiving Xigris may be due to the underlying coagulopathy, the pharmacodynamic effect of drotrecogin alfa (activated), and/ or the effect of other concurrent medicinal products.
K interpretaci opakovaně stanovených hodnot PT a/ nebo APTT je třeba brát tyto proměnlivosti v úvahu.
The interpretation of sequential determinations of the PT and/ or APTT should take these variables into consideration.
Immunogenita V klinických studiích je u dospělých pacientů se závažnou sepsí frekvence výskytu IgA/ IgG/ IgM protilátek nebo neutralizačních protilátek proti aktivovanému proteinu C nízká a je podobná u pacientů léčených drotrekoginem alfa (aktivovaným) a u pacientů ve skupině placeba.
Immunogenicity In adult patients in severe sepsis clinical studies, the frequency of anti-human Activated Protein C IgA/ IgG/ IgM antibodies or neutralizing antibodies is low and is similar between drotrecogin alfa (activated) and placebo-treated patients tested.
Dostupné vzorky byly následně testovány a všechny byly negativní na přítomnost protilátek proti Aktivovanému proteinu C.
Samples available were subsequently tested and all were negative for anti-human Activated Protein C antibody.
Tvorba protilátek proti Aktivovanému Proteinu C nebyla u zdravých osob zaznamenána, a to ani v případě opakovaného podávání.
No anti-activated Protein C antibody formation was detected in healthy subjects, even after repeat administration.
V případě výskytu alergické nebo anafylaktické reakce je nezbytné podávání přípravku ihned přerušit a bezprostředně zahájit příslušnou léčbu.
However, the possibility of allergic reactions to constituents of the preparation cannot be completely excluded in certain predisposed patients.
V případě opakovaného podávání přípravku Xigris pacientům je zapotřebí zvýšené opatrnosti.
If allergic or anaphylactic reactions occur, treatment should be discontinued immediately and appropriate therapy initiated.
Pediatričtí pacienti
If Xigris is readministered to patients, caution should be employed.
4 Xigris není doporučen a neměl by být podáván dětem mladším 18 let.
Paediatric patients Xigris is not recommended in children below the age of 18 and therefore it should not be used in children.
Data získaná z placebem kontrolovaného klinického hodnocení neprokázala účinek přípravku Xigris u pediatrických pacientů se závažnou sepsí, akutní infekcí, systémovým zánětem a respiračním a kardiovaskulárním selháváním.
Data from a placebo-controlled clinical trial did not establish efficacy of Xigris in paediatric patients suffering from severe sepsis, acute infection, systemic inflammation and respiratory and
Toto klinické hodnocení bylo zastaveno z důvodu bezúčelnosti po podání studijního léku 477 pacientům (plánováno podání 600 pacientům).
This trial was stopped for futility after 477 patients had received the study drug (out of 600 patients intended).
Plánovaná interim analýza (po zařazení 400 pacientů) ukázala nízkou pravděpodobnost průkazu podstatných rozdílů v primárním hodnoceném parametru „ Kombinovaný čas do úplné úpravy orgánového selhávání “ (CTCOFR skóre 9, 8 oproti 9, 7 během 14 dnů).
A planned interim analysis (with 400 patients enrolled) showed a low likelihood of demonstrating a significant difference in the primary endpoint of “ Composite Time to Complete Organ Failure Resolution” (CTCOFR score of 9.8 versus 9.7 mean days over 14 days).
Nebyl také nalezen rozdíl v 28 - denní mortalitě (17, 1% u skupiny Xigris oproti 17, 3% u skupiny placeba).
There was also no difference in 28-day mortality (17.1% versus 17.3% in the Xigris and placebo groups, respectively).
V průběhu podávání infuze (dny 0- 6 ve studii) došlo ke krvácení do CNS u 5 pacientů ze skupiny drotrekoginu alfa (aktivovaného) a u 1 pacienta ze skupiny placeba (2, 1% oproti 0, 4%), přičemž 4 z 5 pacientů s krvácením ve skupině drotrekoginu alfa (aktivovaného) byli ve věku ≤ 60 dní nebo měli tělesnou hmotnost ≤ 3, 5 kg.
Over the infusion period (study days 0-6) the number of patients experiencing CNS bleeding was 5 versus 1 (2.1% versus 0.4%) for the overall population (drotrecogin alfa (activated) versus placebo), with 4 of the 5 events in the drotrecogin alfa (activated) group occurring in patients ≤ 60 days old or ≤ 3.5 kg bodyweight.
Výskyt fatálního krvácení do CNS, závažných krvácivých příhod (v průběhu období infúze a 28- denního průběhu studie), závažných nežádoucích příhod a velkých amputací byl podobný ve skupině drotrekoginu alfa (aktivovaného) i ve skupině placeba.
Fatal CNS bleeding events, serious bleeding events (over the infusion period and over the 28-day study period), serious adverse events, and major amputations were similar in the drotrecogin alfa (activated) and placebo groups.
Zvýšené opatrnosti je zapotřebí při podávání Xigris spolu s dalšími léky ovlivňujícími hemostázu (viz. bod 4. 3 a 4. 4) včetně Proteinu C, trombolytik (např. streptokinázy, tPA, rPA a urokinázy), perorálních antikoagulancií (např. warfarinu), hirudinů, antitrombinu, aspirinu a jiných antiagregancií, např. nesteroidních protizánětlivých léků, ticlopidinu, clopidogrelu, antagonistů glycoproteinu IIb/ IIIa- blokátorů destičkových receptorů (jako jsou abciximab, eptifibatid, tirofiban) a prostacyklinů jako je např. iloprost.
Caution should be employed when Xigris is used with other drugs that affect haemostasis (see sections 4.3 and 4.4) including Protein C, thrombolytics (e. g. streptokinase, tPA, rPA and urokinase), oral anticoagulants (e. g. warfarin), hirudins, antithrombin, aspirin and other anti platelets agents, e. g. non- steroidal anti-inflammatory drugs, ticlopidine and clopidogrel, glycoprotein IIb/ IIIa antagonists (such as abciximab, eptifibatide, tirofiban) and prostacyclins such as iloprost.
Současné podávání nízkých dávek heparinu z důvodu profylaxe žilních trombotických příhod (VTE) Nízké dávky heparinu k profylaxi VTE mohou být podávány současně s drotrekoginem alfa (aktivovaným).
Co-administration of low-dose heparin for prophylaxis of venous thrombotic events (VTE) Low-dose heparin for VTE prophylaxis may be co-administered with drotrecogin alfa (activated).
V randomizované studii (XPRESS), kde byl podáván heparin oproti placebu 1935 dospělým pacientům s vážnou sepsí, kteří byli všichni léčeni drotrekoginem alfa (aktivovaným). neovlivnilo profylaktické podávání heparinu nepříznivě mortalitu (heparin 28, 3% oproti 31, 9% u placeba u všech randomizovaných subjektů populace ITT a heparin 30, 3% oproti 26, 9% u placeba u pacientů s multiorgánovým selháváním léčených v průběhu 24 hodin od první orgánové dysfunkce způsobené sepsí (n=890)).
In a randomised study of heparin versus placebo (XPRESS) in 1935 adult severe sepsis patients, all treated with drotrecogin alfa (activated), prophylactic heparin did not adversely affect mortality (heparin 28.3% versus placebo 31.9% in the overall ITT population, and heparin 30.3% versus placebo 26.9% in patients with multiple organ dysfunction treated within 24 hours of their first sepsis-induced organ dysfunction (n=890)).
V podskupině 885 pacientů, kterým byl již při zařazení do studie profylakticky podáván heparin, byla mortalita 26, 9% při pokračovaní léčby heparinem, ve srovnání s 35, 6% u pacientů, u nichž randomizace vedla k ukončení léčby heparinem (na placebo).
In the subgroup of 885 patients who were already receiving prophylactic heparin at study entry, mortality was 26.9% in the group randomised to continue heparin versus 35.6% in the group whose randomisation (to placebo) led to the discontinuation of heparin.
Profylaktické podávání heparinu zvýšilo riziko méně závažného krvácení (viz bod 4. 8).
Prophylactic heparin increased the risk of non-serious bleeding (see section 4.8).
Nebyly uskutečněny žádné studie na zvířatech, které by byly zaměřeny na vliv přípravku Xigris na těhotenství, embryonální a fetální vývoj plodu, porod a postnatální vývoj.
Animal studies with respect to effects on pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition and postnatal development have not been conducted with Xigris.
Není známo, je- li Xigris vylučován do mateřského mléka ani není znám potenciální důsledek jeho podávání na zdraví kojence.
It is not known whether Xigris is excreted in human milk or if there is a potential effect on the breast- fed infant.
4. 7 Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů
4.7 Effects on ability to drive and use machines
5 Není relevantní.
Not relevant.
Mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie fáze 3 kontrolovaná placebem (PROWESS) zahrnovala 850 pacientů léčených drotrekoginem (aktivovaným) a 840 pacientů léčených placebem.
5 The Phase 3 international, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial (PROWESS) involved 850 drotrecogin alfa (activated)-treated and 840 placebo-treated patients.
17, 7%.
The percentage of patients experiencing at least one bleeding event in the two treatment groups was 24.9% and 17.7%, respectively.
6, 4% pacientů (p < 0, 001).
The percentage of patients experiencing at least one bleeding event in the two treatment groups was 10.9% and 6.4%, respectively (p < 0.001).
Vážné krvácivé projevy v průběhu infúze Následující tabulka udává podle místa krvácení procento pacientů, u kterých se v průběhu studií PROWESS a ENHANCE při podávání infúze (definováno jako doba infúze plus den následující po ukončení infúze) objevily krvácivé projevy.
Serious bleeding events during the infusion period The following table lists the percent of patients in PROWESS and ENHANCE experiencing serious bleeding events by site of haemorrhage during the study drug infusion period (defined as the duration of infusion plus the next full calendar day following the end of the infusion).
Drotrekogin (aktivovaný)
Drotrecogin alfa (activated)
alfa Placebo
Placebo
alfa
Site of haemorrhage Gastrointestinal Intra-abdominal Intra-thoracic Retroperitoneal Central Nervous
[PROWESS] N=850 [PROWESS] N=840
[PROWESS] N=850 5 (0.6%) 2 (0.2%) 4 (0.5%) 3 (0.4%)
[ENHANCE] N=2378
[PROWESS] N=840 4(0.5%) 3 (0.4%) 0 0
19 (0, 8%) 18 (0, 8%) 11 (0, 5%) 4 (0, 2%)
[ENHANCE] N=2378 19 (0.8%) 18 (0.8%) 11 (0.5%) 4 (0.2%)
systém (CNS) 1
System (CNS)1
15 (0, 6%)
15 (0.6%)
Urogenitální Kůže – měkké tkáně Nazofaryngeální Klouby/ kosti Neznámé místo2 Celkem
Genitourinary Skin/ soft tissue Nasopharyngeal Joint/ Bone Site unknown2 Total
2 (0, 2%) 1 (0, 1%) 0 0 1 (0, 1%) 20 (2, 4%)
2 (0.2%) 1 (0.1%) 0 0 1 (0.1%) 20 (2.4%)
0 0 0 0 1 (0, 1%) 8 (1, 0%)
0 0 0 0 1 (0.1%) 8 (1.0%)
0 16 (0, 7%) 4 (0, 2%) 1 (0, 04%) 6 (0, 3%) 853 (3, 6%)
0 16 (0.7%) 4 (0.2%) 1 (0.04%) 6 (0.3%) 853 (3.6%)