natgillin/translations-raw huggingface dataset:
jsou dostupné pouze v perorální formě, nezajišťují odpovídající sérové hladiny pro léčbu doprovodné bakteriémie.
which are only available as an oral formulation, do not provide adequate serum levels for the treatment of concomitant bacteraemia.
Fluorochinolony druhé generace,
Second
jako je ciprofloxacin, ofloxacin a levofloxacin, vykazují vyšší sérové koncentrace a mnohem lepší tkáňovou distribuci než norfloxacin.
generation fluoroquinolones such as ciprofloxacin, ofloxacin and levofloxacin show higher serum concentrations and a much better tissue distribution than norfloxacin.
- Komplikovaná pyelonefritida může být léčena perorálně nebo intravenózně (v souladu s místními
- Complicated pyelonephritis can be treated orally or intravenously (according to local treatment
léčebnými postupy a použitými diagnostickými kritérii, podle nichž se komplikovaná infekce určuje).
policy and diagnostic criteria used for defining complicated infection).
Výbor CHMP si nicméně vyžádal, aby mu byl před vydáním konečného rozhodnutí předložen podrobnější přehled všech relevantních údajů, a to zejména údajů týkajících se rezistence na běžné močové patogeny
However the CHMP requested a more detailed review of all relevant data specifically on resistance to common urinary pathogens and the possible consequences on the section 5.1 of the SPC before the final conclusion could be made, which lead to the adoption of a List of Outstanding Issues.
Předložené odpovědi obsahovaly vesměs bibliografické údaje a návrh na aktualizaci oddílu 5. 1 souhrnu údajů o přípravku.
Overall, the responses provided included bibliographical data and a proposal to update the section 5.1 of the SPC.
Výbor CHMP nicméně uvítal návrh aktualizovat údaje o mezních hodnotách MIC v oddílu 5. 1 souhrnu údajů o přípravku tak, aby zahrnoval klinické MIC údaje, jak jsou v oddíle 5. 1 souhrnu údajů o přípravku definovány Evropskou komisí pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST), jelikož tyto mezní hodnoty se nevztahují pouze na patogeny, jež se vyskytují u komplikované pyelonefritidy, ale vztahují se rovněž na běžné močové patogeny u jiných indikací týkajících se močového ústrojí.
However the CHMP welcomed the idea to update the MIC breakpoints in section 5.1 of the SPC to include the clinical MIC breakpoints as defined by the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) in section 5.1 of the SPC as these breakpoints are not only related to the pathogens found in complicated pyelonephritis, but to common urinary pathogens found in other urinary indications.
Poměr přínosů a rizik
Benefit/ risk
Na základě toho výbor CHMP doporučil, aby u přípravků obsahujících norfloxacin byla v celé Evropě odstraněna terapeutická indikace „ akutní a chronická komplikovaná pyelonefritida “.
Therefore, the CHMP recommended the removal of the therapeutic indication “ acute and chronic complicated pyelonephritis” for products containing norfloxacin throughout Europe.
ZDŮVODNĚNÍ ODSTRANĚNÍ TERAPEUTICKÉ INDIKACE „ AKUTNÍ A CHRONICKÁ KOMPLIKOVANÁ PYELONEFRITIDA “
GROUNDS FOR THE REMOVAL OF THE THERAPEUTIC INDICATION “ ACUTE AND CHRONIC COMPLICATED PYELONEPHRITIS”
Vzhledem k tomu, že • výbor vzal v potaz řízení podle článku 31 směrnice 2001/ 83/ ES, v platném znění, týkající se léčivých přípravků obsahujících norfloxacin,
Whereas • The Committee considered the referral made under article 31 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended, for medicinal products containing norfloxacin;
• výbor došel k závěru, že perorální podávání léčivých přípravků obsahujících norfloxacin k léčbě akutní nebo chronické komplikované pyelonefritidy vyvolané citlivými organismy nadále postrádá odůvodnění, • výbor v důsledku toho dospěl k závěru, že poměr přínosů a rizik je u perorálně podávaných léčivých přípravků obsahujících norfloxacin ve výše uvedené indikaci nepříznivý,
• The Committee concluded that the oral use of norfloxacin containing medicinal products in the treatment of acute or chronic complicated pyelonephritis due to susceptible organisms could no longer be supported; • The Committee, as a consequence, concluded that the benefit/ risk balance of oral norfloxacin containing medicinal products is negative in the above indication.
výbor CHMP doporučil odstranění terapeutické indikace „ akutní a chronická komplikovaná pyelonefritida “ u perorálně podávaných léčivých přípravků obsahujících norfloxacin (léčivé přípravky uvedené v příloze I).
The CHMP has recommended the removal of the therapeutic indication “ acute and chronic complicated pyelonephritis” for the medicinal products containing norfloxacin taken orally (referred to medicinal products listed in Annex I).
13. ledna 2009 EMEA/ CHMP/ 89937/ 2009
13 January 2009 EMEA/ 660192/ 2008
VÝBOR PRO HUMÁNNÍ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY (CHMP) STANOVISKO NA ZÁKLADĚ POUŽITÍ POSTUPU PODLE ČLÁNKU 31
COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE (CHMP) OPINION FOLLOWING AN ARTICLE 31 REFERRAL
Léčivé přípravky obsahující norfloxacin
Norfloxacin containing medicinal products
Mezinárodní nechráněný název (INN): norfloxacin
International non-proprietary name (INN): norfloxacin
Na základě článku 31 směrnice 2001/ 83/ ES předložila Belgie dne 14. září 2007 tuto záležitost agentuře EMEA a požádala výbor CHMP o stanovisko, zda mají být rozhodnutí o registraci pro perorální formy léčivých přípravků obsahujících norfloxacin k léčbě akutní nebo chronické komplikované nebo nekomplikované pyelonefritidy po opětovném vyhodnocení poměru přínosů a rizik norfloxacinu v Evropské unii zachována, pozměněna, pozastavena nebo stažena.
On 14 September 2007, Belgium referred the matter to the EMEA under Article 31 of Directive 2001/ 83/ EC and asked the CHMP to give its opinion on whether the marketing authorisations for oral formulations of medicinal products containing norfloxacin in the treatment of acute or chronic complicated or uncomplicated pyelonephritis should be maintained, varied, suspended or withdrawn across the European Union following the re-assessment of norfloxacin benefit/ risk balance.
jsou dostupné pouze v perorální formě, nezajišťují odpovídající sérové hladiny pro léčbu doprovodné bakteriemie.
which are only available as an oral formulation, do not provide adequate serum levels for the treatment of concomitant bacteraemia.
Zpravodajem byl jmenován MUDr.
The Rapporteur and Co-Rapporteur appointed were:
Ondřej Slanař a spoluzpravodajem Dr.
Ondř ej Slanař and Dr.
Pieter Neels.
Pieter Neels, respectively.
Výbor proto dne 24. července 2008 přijal stanovisko, v němž doporučuje provést změnu rozhodnutí o registraci spočívající v odstranění terapeutické indikace „ akutní a chronická komplikovaná pyelonefritida “ z informací o přípravku pro perorálně podávané léčivé přípravky obsahující norfloxacin.
Based on evaluation of the currently available data and the Rapporteurs’ assessment reports, the CHMP concluded that for oral formulations of norfloxacin containing medicinal products the benefit does not outweigh the risk in acute or chronic complicated pyelonephritis, and therefore adopted an opinion on 24 July 2008 recommending the variation of the Marketing Authorisations by removing the therapeutic indication “ acute and chronic complicated pyelonephritis” from the Product Information for the norfloxacin containing medicinal products taken orally.
Vědecké závěry jsou uvedeny v příloze II.
The scientific conclusions are provided in the Annex II.
Informace uvedené v tomto dokumentu a v přílohách odrážejí pouze stanovisko výboru CHMP ze dne 24. července 2008.
The information given in this document and Annexes reflect only the CHMP Opinion dated 24 July 2008.
Londýn 14. srpna 2008 EMEA/ CHMP/ 524280/ 2008
London, 14 August 2008 EMEA/ CHMP/ 524284/ 2008
Octegra a přípravky souvisejících názvů
Octegra and associated names
SEZNAM NÁZVŮ, LÉKOVÉ FORMY, SÍLY LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU, CESTA PODÁNÍ, ŽADATEL( É) V ČLENSKÝCH STÁTECH
LIST OF THE NAME, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANT(S) IN THE MEMBER STATES
1 Členský stát
Member State
FGK Representative Service GmbH Heimeranstrasse 35
FGK Representative Service GmbH Heimeranstrasse 35 80339 München, Germany
Tvrdá tobolka s prodlouženým Perorální podání uvolňováním
Prolonged-release capsule, hard
Irsko
Oral
Tvrdá tobolka s řízeným Perorální podání uvolňováním
Modified-release capsule, hard
1 Schválení jména se očekává 2 Schválení jména se očekává
Oral
2 Velká Británie
United Kingdom
Doxycyklin, obvykle v dávce 100– 200 mg denně, byl s dobře prokázaným bezpečnostním profilem v klinické praxi široce užíván při léčbě různých infekčních chorob po dobu více než 25 let.
Doxycycline, generally in the dose of 100-200 mg daily, has been widely used in clinical practice for the treatment of various infectious diseases for more than 25 years, with a well documented safety profile.
Výbor CHMP byl toho názoru, že bezpečnost doxycyklinu (100– 200 mg denně) byla stanovena během klinického používání trvajícího mnoho desetiletí, což je opět ujištěním o snášenlivosti nižších dávek přípravku Oracea.
The CHMP considered that the safety of doxycycline (100-200 mg daily) has been established over many decades of clinical use, providing re-assurance on the tolerability of the lower dose of Oracea.
V porovnání s vyššími antimikrobiálními dávkami doxycyklinu, které mohou vést k vytvoření rezistence a přemnožení oportunních bakterií, potvrzuje zkušenost z dlouhodobých klinických studií s doxycyklinem 40 mg/ den dobrou snášenlivost doxycyklinu podávaného v takových dávkách během prodloužené léčby.
In contrast to higher, antimicrobial doses of doxycycline that may lead to the development of resistance and opportunistic overgrowth, long-term clinical trial experience with doxycycline 40 mg/ day confirms the good tolerability of doxycycline at this dose level during prolonged treatment.
Protože nebyly provedeny žádné formální studie zaměřené na přesnou reakci na dávku, byly ke zjištění existence vztahu mezi dávkou a účinností přípravku analyzovány údaje ze studie fáze III.
Since no formal dose-response studies have been conducted, Phase III data were analyzed to investigate the existence of a dose– efficacy relationship.
Žadatel došel k závěru, že vyšší dávky v mg/ kg vedly k vyšším plazmatickým koncentracím, ale nikoli ke zvýšení klinické účinnosti a že protizánětlivá dávka doxycyklinu (40mg přípravek) prokázala nejvyšší protizánětlivou účinnost při léčbě růžovky.
The applicant concluded that higher mg/ kg doses led to higher plasma concentrations, but did not lead to increased clinical efficacy and that anti-inflammatory– dose doxycycline (40-mg formulation) conferred peak anti-inflammatory efficacy in the treatment of rosacea.
Žadatel se vyjádřil ke znepokojení nad tím, že nebyly poskytnuty žádné studie se srovnávacími léčivými přípravky tak, že kontrolované klinické studie, ve kterých je použita účinná srovnávací látka,
The Applicant
Žadatel prohlásil, že studie provedené oproti jiným účinným lékům nebyly v případě výrobku Oracea účelné a oprávněné.
4 considered that studies against other active treatments were not practical or warranted, in the case of Oracea.
Po podání 40 mg doxycyklinu ve formě s upraveným uvolňováním budou maximální vyloučené koncentrace doxycyklinu v rozmezí 0, 03– 0, 16 mg/ l pro všechny exkreční mechanismy.
Following the administration of the 40 mg modified release formulation of doxycycline, the maximum excreted concentrations of doxycycline will be between 0.03 – 0.16 mg/ L for all excretion mechanisms.
Navázání doxycyklinu na plazmatické bílkoviny, epidermální tkáně a výkaly musí být také vzato v potaz vzhledem k tomu, že po ústním podání 40 mg doxycyklinu je antibakteriálně účinná pouze jeho volná frakce (10%).
The binding of doxycycline to plasma proteins, epidermal tissue and faeces must be taken into account as only the free fraction (10%) of doxycycline is antibacterially active following the oral administration of 40 mg doxycycline.
Žadatel také předložil údaje z 6 placebem kontrolovaných studií provedených na více než 400 pacientech, které neukazovaly po dlouhodobé léčbě (trvající 6 až 18 měsíců) doxycyklinem 40 mg/ den žádné známky zvýšení rezistence mikrobiální flóry gastrointestinálního traktu (výkaly), vaginy, pokožky, slin a zubního plaku, což je v souladu s farmakokinetickými výzkumy cílového místa působení.
The Applicant also presented data from six placebo- controlled studies conducted in over 400 patients, showing no evidence of increase in resistance of the microbiological flora of the gastrointestinal tract (faeces), vagina, skin, saliva or dental plaque after long-term treatment with doxycycline 40 mg/ day for 6 to 18 months, which is in line with pharmacokinetic investigations on target site exposure.
Coli, enterokoků, stafylokoků a streptokoků, téměř neexistuje a že riziko vytvoření rezistence je zanedbatelné.
Based on these findings it is scientifically reasonable to conclude that the effect of low dose doxycycline on the normal residential flora including E coli, Enterococci, Staphylococci and Streptococci to be almost non-existent and concluded that the risk of inducing resistance development is negligible.
Žadatel byl také požádán, aby informace týkající se této otázky zahrnul do částí 4. 4 a 5. 1 souhrnu údajů o přípravku.
The Applicant was also requested to reflect information on this issue in sections 4.4 and 5.1 of the SPC.
6 Výbor CHMP také nakonec uznal obtížnost analýzy různých podskupin růžovky vzhledem k tomu, že se příznaky často mezi různými podtypy onemocnění překrývají, a připustil, že přípravek Oracea je zaměřen na léčbu papul a pustul spíše než na léčbu růžovky jako celku nebo léčbu specifického podtypu onemocnění.
Finally, the CHMP also acknowledged the difficulty in breaking down the different subgroups of rosacea since symptoms often overlap between the different subtypes and recognised that Oracea is aimed towards the treatment of papules and pustules rather than treatment of rosacea as a whole or treatment of a specific subtype.
Dále byl výbor CHMP toho názoru, že ačkoliv účinnost doxycyklinu podávaného v dávce 40 mg denně nebyla prokázána u pacientů s oční formou růžovky, nenaznačují údaje z literatury spolu s výsledky ze dvou placebem kontrolovaných studií žádné specifické obavy o bezpečnost v této podskupině.
Furthermore, the CHMP was of the opinion that although the efficacy of doxycycline 40mg daily has not been demonstrated in patients with ocular rosacea, the literature data combined with the results from the
Výbor CHMP navrhl úpravu části 4. 4 souhrnu údajů o přípravku, aby se minimalizovalo riziko neposkytnutí léčby pacientům s oční formou růžovky.
5 two placebo-controlled studies submitted indicated no specific safety concerns in this subgroup.
Výbor CHMP také zvážil, že průzkum provedený žadatelem a týkající se papulopustulózních lézí je relevantní a ukazuje, že léze jsou snadno rozpoznatelné a hodnocené dermatology jak z hlediska kvantitativního, tak kvalitativního.
The CHMP proposed the amendment of section 4.4 of the SPC, in order to minimise the risk for withholding treatment from patients with ocular rosacea.
Proto byla v současné době navržená indikace považována za klinicky aplikovatelnou a praktickou.
The CHMP also considered that the survey referred to by the Applicant, showing that papulopustular lesions are readily recognized and rated by dermatologists providing a qualitative as well as quantitative measurement, was relevant; therefore the currently proposed indication was considered clinically applicable and practical.
Rozsáhlá klinická zkušenost s dlouhodobou léčbou doxycyklinem ve vyšších dávkách (100– 200 mg denně) a skutečnost, že všechny studie fáze III naznačují dobrou snášenlivost přípravku Oracea a že bezpečnostní profil tohoto přípravku odpovídá bezpečnostnímu profilu placeba, jsou považovány za uklidňující.
The extensive clinical experience of long- term treatment with doxycycline at higher dosages (100-200 mg daily) and the fact that all Phase 3 studies indicate that Oracea is well tolerated and demonstrates a safety profile comparable to placebo was considered reassuring.
Následkem toho výbor CHMP požadoval příslib od žadatele, že provede příslušnou studii po uvedení přípravku na trh, aby ozřejmil riziko vytvoření rezistence, která je spojená s dlouhodobým užíváním přípravku Oracea, u bakteriální mikroflóry střevního traktu a horních cest dýchacích.
Consequently, the CHMP required a commitment from the Applicant to perform an appropriate post-marketing study in order to further elucidate the risk for emergence of resistance in the intestinal and upper respiratory microflora associated with the long- term use of Oracea.
Žadatel by měl dokončit tuto studii a zaslat zprávu během odpovídajícího časového období (např.
The Applicant should complete this study and file a report within a reasonable period of time (e. g.
2 roky) od data schválení.
2 years) from the date of approval.
Žadatel byl také vyzván, aby přepracoval části 4. 4 a 5. 1 souhrnu údajů o přípravku Oracea vzhledem k nedostatku zkušeností u pacientů s oční formou růžovky, jak je zakotveno ve schválených revidovaných informacích o přípravku.
The Applicant was also requested to revise the SPC for Oracea, in sections 4.4 and 5.1 due to the lack of experience in patients with ocular rosacea, as seen in the adopted revised Product Information.
Při hodnocení poměru přínosů a rizik přípravku Oracea bylo také vzato v úvahu současné omezené množství léčebných postupů pro růžovku stejně tak jako fakt, že od přípravku Oracea se očekává, že bude alternativou k doporučením mezinárodních směrnic pro použití doxycyklinu (nebo jiných tetracyklinových derivátů) mimo schválené indikace pro léčbu růžovky spolu se sníženým rizikem nežádoucích účinků.
In assessing the benefit/ risk of Oracea, the current situation of limited treatment options for rosacea was taken into consideration, as well as the fact that Oracea is expected to provide an alternative to the international guidelines recommending off-label use of doxycycline (or other tetracycline derivates) for the treatment of rosacea, with the associated decrease in risk for adverse events.
Vzhledem k tomu, že:
facial rosacea to be sufficiently demonstrated,
- výbor CHMP se domnívá, že by měla být účinnost přípravku Oracea na zmírnění papulopustulózních
- The CHMP considers that Oracea is well tolerated and is satisfied with the safety profile when in
lézí u dospělých pacientů s růžovkou v obličeji dostatečně prokázána,
conjunction with the commitment to carry out a post-marketing study as set out in Annex IV and the revision of the Summary of Product Characteristics as set out in Annex III,
- výbor CHMP je toho názoru, že přípravek Oracea je dobře snášen, a je spokojen s bezpečnostním
- The CHMP considers that the benefits of marketing a systemic drug such as Oracea in the present
profilem společně se závazkem provést studii po uvedení přípravku na trh, jak je stanoveno v příloze IV, a revizi souhrnu údajů o přípravku, jak je stanoveno v příloze III,
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Oracea.
7
7 A.
Podmínky udělení rozhodnutí o registraci jsou vysvětleny v příloze IV.
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
8 PŘÍLOHA III
8 1.
ORACEA, 40 mg tvrdá tobolka s řízeným uvolňováním
ORACEA 40 mg modified-release hard capsules
Jedna tobolka obsahuje 40 mg doxycyclinum (jako monohydrát).
Each capsule contains 40 mg doxycycline (as monohydrate).
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 102 až 150 mg sacharózy.
Each hard capsule contains 102 – 150 mg of sucrose.
Béžová tobolka, velikost č.
Beige capsule, No.
2, s označením „ CGPI 40 “.
2 size, bear the marking “ CGPI 40”.
Tobolka se užívá ráno s odpovídajícím množstvím vody, aby se snížilo riziko podráždění a ulcerace jícnu (viz bod 4. 4).
The capsule should be taken in the morning with adequate amounts of water in order to reduce the risk of oesophageal irritation and ulceration (see section 4.4).
Porucha funkce jater Přípravek ORACEA by měla být podáván s opatrností pacientům s poruchou funkce jater nebo pacientům užívajícím potenciálně hepatotoxické léčivé přípravky (viz bod 4. 4).
Hepatic impairment ORACEA should be administered with caution to patients with hepatic impairment or to those receiving potentially hepatotoxic medicinal products (see section 4.4)
Podávání doxycyklinu u dětí do 12 let je kontraindikováno (viz 4. 3).
Doxycycline is contraindicated in children below age 12 (see section 4.3).
11 4. 3 Kontraindikace
9 4.3 Contraindications
Přípravek ORACEA obsahuje doxycyklin ve formě, která má plasmatické koncentrace záměrně nižší, než je antimikrobiální práh..
ORACEA contains doxycycline in a formulation designed to yield plasma levels below the antimicrobial threshold.
Přípravek ORACEA se nesmí používat k léčbě infekcí způsobených organismy vnímavými na doxycyklin (nebo u nichž je na takovou vnímavost podezření).
ORACEA must not be used to treat infections caused by organisms susceptible (or suspected to be susceptible) to doxycycline.
Aby se zabránilo podráždění a ulceraci jícnu, je nutno užívat tento léčivý přípravek s odpovídající tekutinou (vodou) (viz bod 4. 2).
To avoid oesophageal irritation and ulceration, adequate fluids (water) should be taken with this medicinal product (see section 4.2).
Přestože během klinických studií s přípravkem ORACEA nebyl zaznamenán žádný nadměrný růst oportunních mikroorganismů, jako jsou například kvasinky, léčba tetracykliny ve vyšších dávkách může vést k nadměrnému růstu nevnímavých mikrorganismů včetně plísní.
Whilst no overgrowth by opportunistic microorganisms such as yeasts were noted during the clinical studies with ORACEA, therapy with tetracyclines at higher doses may result in overgrowth of non- susceptible microorganisms including fungi.
Riziko vzniku rezistence v normální mikroflóře nelze vyloučit u pacientů léčených přípravkem ORACEA, přestože rezistence nebyla pozorována během klinických studií s nízkou dávkou doxycyklinu (40 mg/ den).
Although not observed during clinical studies with low dose doxycycline (40 mg/ day), the risk for development of resistance in the normal microflora cannot be excluded in patients treated with ORACEA.
Jestliže se během léčby přípravkem ORACEA objeví průjem, je zapotřebí zvážit možnost vzniku pseudomembránové kolitidy a zahájit vhodnou
This may include the discontinuation
Ta může zahrnovat i vysazení doxycyklinu a nasazení specifické léčby antibiotiky.
10 of doxycycline and the institution of specific antibiotic therapy.
Přípravek ORACEA by neměl být používán u pacientů s očními projevy rosacea (například oční rosacea a/ nebo blefaritida/ meibomianitida), protože u této populace pacientů je k dispozici omezený rozsah údajů o účinnosti a bezpečnosti.
ORACEA should not be used in patients with ocular manifestations of rosacea (such as ocular rosacea and/ or blepharitis/ meibomianitis) as there are limited efficacy and safety data in this population.
Používání tetracyklinů u lidí během vývoje zubů může způsobit trvalé zabarvení zubů (žlutá- šedá - hnědá).
In humans, the use of tetracyclines during tooth development may cause permanent discolouration of the teeth (yellow-grey-brown).
Stejně jako ostatní tetracykliny i doxycyklin vytváří stabilní kalciový komplex v jakékoliv tkáni zajišťující novotvorbu kosti.
As for other tetracyclines, doxycycline forms a stable calcium complex in any bone- forming tissue.
U nedonošených dětí byl pozorován pokles růstu kosti lýtkové při perorálním podávání tetracyklinu v dávce 25 mg/ kg každých 6 hodin.
A decrease in fibula growth has been observed in premature infants given oral tetracycline in doses of 25 mg/ kg every 6 hours.
Tento léčivý přípravek nesmí užívat pacienti se vzácnou hereditární intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo insuficiencí sacharázy- izomaltázy.
Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance, glucose-galactose malabsorption or sucrase-isomaltase insufficiency should not take this medicinal product.