natgillin/translations-raw huggingface dataset:
1, 1% pacientů v klinické studii III. fáze zaměřené na MRCC.
Decreased platelet counts of grade 3 and 4 severity were reported in 3.7% and 0.4% of patients on the phase 3 GIST study, respectively, and in 8.2% and 1.1% of patients on the phase 3 MRCC study, respectively.
22 S léčbou související nežádoucí příhody ‘ srdeční selhání ’, ‘ městnavé srdeční selhání ’ nebo ‘ selhání levé komory ’ byly hlášeny u 0, 7% pacientů se solidními tumory a u 1% pacientů užívajících placebo.
Treatment-related adverse events of ‘ cardiac failure’, ‘ cardiac failure congestive’ or ‘ left ventricular failure’ were reported in 0.7% of patients with solid tumours and 1% of patients treated with placebo.
Prodloužení QT intervalu Údaje z preklinických (in vitro a in vivo) studií, při dávkách vyšších než jsou dávky doporučené u lidí, indikovaly, že sunitinib má schopnost potlačovat repolarizační proces srdečního akčního potenciálu (např prodloužení QT intervalu).
QT Interval prolongationData from non-clinical (in vitro and in vivo) studies, at doses higher than the recommended human dose, indicate that sunitinib has the potential to inhibit the cardiac action potential repolarization process (e. g. prolongation of QT interval).
Žilní tromboembolické příhody S léčbou související žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u přibližně 1% pacientů se solidními nádory, kteří užívali SUTENT v klinických studiích.
Venous Thromboembolic Events Treatment-related venous thromboembolic events were reported in approximately 1.0% of patients with solid tumours who received SUTENT on clinical trials, including GIST and MRCC.
Ve III. fázi studie GIST prodělalo žilní tromboembolickou příhodu sedm pacientů (3%) užívajících SUTENT a žádný z pacientů užívajících placebo; hluboké žilní trombózy byly u pěti pacientů z e sedmi 3. stupně a u dvou pacientů byly 1. nebo 2. stupně.
22 Seven patients (3%) on SUTENT and none on placebo in a phase 3 GIST study experienced venous thromboembolic events; five of the seven were Grade 3 deep venous thrombosis (DVT) and two were Grade 1 or 2.
Respirační příhody Pacienti, u kterých se vyskytla plicní embolie během předcházejících 12 měsíců, byli ze studií s přípravkem SUTENT vyřazeni.
Respiratory Events Patients who presented with pulmonary embolism within the previous 12 months were excluded from SUTENT clinical studies.
U pacientů, kteří užívali přípravek SUTENT v registračních studiích III. fáze, byly respirační příhody související s léčbou (tj. dyspnoe, pleurální efuze, plicní embolie a plicní edém) hlášeny přibližně u 5% pacientů s GIST a přibližně u 14% pacientů s MRCC.
In patients who received SUTENT in Phase 3 registrational studies, treatment- related pulmonary events (i. e. dyspnoea, pleural effusion, pulmonary embolism or pulmonary oedema) were reported in approximately 5% of patients with GIST and in approximately 14% of patients with MRCC.
Přibližně 8% pacientů se solidními nádory, včetně GIST a MRCC, kteří užívali přípravek SUTENT v klinických studiích prodělalo plicní příhodu související s léčbou.
Rare cases with fatal outcome were reported Approximately 8% of patients with solid tumours, including GIST and MRCC, who received Sutent in clinical trials experienced treatment-related pulmonary events.
Hypotyreóza byla hlášena jako nežádoucí účinek u 7 pacientů (4%) během dvou studií s cytokiny refrakterním MRCC u devíti pacientů (2%) užívajících SUTENT a u jednoho pacienta užívajícího interferon- α ve studii s nepředléčeným MRCC.
Hypothyroidism was reported as an adverse event in 7 patients (4%) across the two cytokine-refractory MRCC studies; in nine patients (2%) on SUTENT and one patient (< 1%) in the IFN-α arm in the treatment- naïve MRCC study.
Navíc bylo hlášeno zvýšení hladiny TSH u 4 pacientů (2%) s cytokiny refrakterními MRCC.
Additionally, TSH elevations were reported in 4 cytokine-refractory MRCC patients (2%).
24 Pankreatitida Zvýšení lipázy a amylázy v séru byla pozorována u pacientů s různými solidními nádory, kteří užívali SUTENT.
Pancreatitis Increases in serum lipase and amylase activities were observed in patients with various solid tumours who received SUTENT.
Renální funkce Bezpečnost pokračující léčby přípravkem SUTENT u pacientů se středně závažnou až závažnou proteinurií nebyla systematicky hodnocena.
23 Renal function The safety of continued SUTENT treatment in patients with moderate to severe proteinuria has not been systematically evaluated.
Léky, které mohou zvýšit plazmatickou koncentraci látky sunitinib:
Drugs that may increase sunitinib plasma concentrations:.
Současné podání přípravku SUTENT s CYP3A4 induktorem rifampicinem způsobilo po jediném podání látky sunitinib zdravým dobrovolníkům snížení hodnot Cmax. a AUC0- ∞ komplexu (sunitinib + primární metabolit) o 23% respektive o 46%.
Concomitant use of SUTENT with the CYP3A4 inducer, rifampin, resulted in a 23% and 46% reduction of the complex [sunitinib + primary metabolite] Cmax and AUC0-∞ values, respectively, after a single dose of SUTENT in healthy volunteers.
Je třeba se kombinaci s induktory vyhnout nebo by se měl zvážit výběr alternativní současné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem k indukci CYP3A4.
Combination with inducers should therefore be avoided, or selection of an alternate concomitant medication with no, or minimal potential to induce CYP3A4 should be considered.
Pokud to není možné, může být nutné zvýšit dávku přípravku 25 SUTENT o přírůstky 12, 5 mg (až na 87, 5 mg na den).
If this is not possible, the dosage of SUTENT may need to be increased in 12.5 mg increments (up to 87,5 mg per day) based on careful monitoring of tolerability (see section 4.2).
Ženy v plodném věku by měly být upozorněny, aby se v průběhu léčby přípravkem SUTENT vyvarovaly otěhotnění.
24 Women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant while receiving treatment with SUTENT.
Jiné fatální účinky, než které jsou uvedeny v bodě 4. 4 výše nebo v bodě 4. 8 dále a které byly považovány za eventuálně související s přípravkem SUTENT zahrnovaly multisystémové orgánové selhání, diseminovanou intravaskulární koagulaci, peritoneální krvácení, rabdomyolýzu, cerebrovaskulární příhody, dehydrataci, adrenální insuficienci, renální selhání, respirační selhání, pleurální efuze, pneumotorax, šok a náhlé úmrtí.
Fatal events other than those listed in section 4.4 above or section 4.8 below that were considered possibly related to SUTENT drug included multi-system organ failure, disseminated intravascular coagulation, peritoneal haemorrhage, rhabdomyolysis, cerebrovascular accident, dehydration, adrenal insufficiency, renal failure, respiratory failure, pleural effusion, pneumothorax, shock, and sudden death.
26 Nežádoucí účinky související s léčbou, které byly hlášeny u > 2% pacientů se solidními nádory, jsou uvedeny níže podle orgánových systémů, četnosti a stupně závažnosti.
Treatment-related adverse reactions that were reported in > 2% of solid tumour patients are listed below, by system organ class, frequency and grade of severity.
Poruchy nervového systému
25 System Organ Class
Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté Časté
Frequency
Poruchy chuti b Bolest hlavy Parestézie Závrať Periferní neuropatie Hypestézie
Adverse Reactions
105 (23, 9%) 76 (17, 3%) 27 (6, 1%) 18 (4, 1%) 11 (2, 5%) 10 (2, 3%)
All Grades n (%)
1 (0, 2%) 5 (1, 1%) 1 (0, 2%) 1 (0, 2%) 0 (0, 0%) 0 (0, 0%)
Grade 3 n (%)
0 (0, 0%) 0 (0, 0%) 0 (0, 0%) 0 (0, 0%) 0 (0, 0%) 0 (0, 0%)
Grade 4 n (%)
Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Nervous system disorders
Velmi časté Časté Časté
Taste disturbance b
Hypertenze Epistaxe Dyspnoe
105 (23.9%)
101 (23, 0%) 28 (6, 4%) 16 (3, 6%)
0 (0.0%)
43 (9, 8%) 1 (0, 2%) 2 (0, 5%)
Very common Common Common Common
0 (0, 0%) 0 (0, 0%) 0 (0, 0%)
5 (1.1%) 1 (0.2%) 1 (0.2%) 0 (0.0%)
Poruchy ledvin a močových cest
0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)
Chromaturie
Hypoaesthesia
18 (4, 1%)
10 (2.3%)
Gastrointestinál ní poruchy
Vascular disorders
Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Hypertension
Průjem Nausea Zvracení Stomatitida Dyspepsie Abdominální bolest / distenze
101 (23.0%)
187 (42, 5%) 161 (36, 6%) 98 (22, 2%) 90 (20, 5%) 80 (18, 2%) 77 (17, 5%)
43 (9.8%)
24 (5, 5%) 15 (3, 4%) 4 (1, 6%) 7 (1, 6%) 4 (0, 9%) 15 (3, 4%)
0 (0.0%)
0 (0, 0%) 0 (0, 0%) 0 (0, 0%) 0 (0, 0%) 0 (0, 0%) 2 (0, 5%)
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté Časté
Common Common
Flatulence Bolest v ústech Zácpa Glosodynie Sucho v ústech Gastroezofageální reflux
1 (0.2%) 2 (0.5%)
46 (10, 5%) 44 (10, 0%) 37 (8, 4%) 37 (8, 4%) 31 (7, 0%) 12 (2, 7%)
0 (0.0%) 0 (0.0%)
0 (0, 0%) 0 (0, 0%) 0 (0, 0%) 0 (0, 0%) 0 (0, 0%) 0 (0, 0%)
Renal and urinary disorders
Vředy v ústech
Chromaturia
11 (2, 5%)
18 (4.1%)
Nepříjemný pocit v ústech
Diarrhoea
11 (2, 5%)
187 (42.5%)
0 (0, 0%)
24 (5.5%)
27 Třída orgánového systému
Very common
Četnost
Nausea
Nežádoucí účinky
161 (36.6%)
Stupeň 3 n (%)
0 (0.0%) 0 (0.0%)
Stupeň 4 n (%)
0 (0.0%) 0 (0.0%)
55 (21, 4%)
106 (24.1%)
14 (5, 4%)
27 (6.1%)
Velmi časté Časté Časté Časté Časté Časté
Common Common Common Common Common
Bolest v končetinách Artralgie Myalgie Svalový spasmus Bolest zad Svalová slabost
Arthralgia Myalgia Muscle spasm Back pain Muscular weakness
54 (12, 3%) 39 (8, 9%) 29 (6, 6%) 21 (4, 8%) 11 (2, 5%) 10 (2, 3%)
39 (8.9%) 29 (6.6%) 21 (4.8%) 11 (2.5%) 10 (2.3%)
5 (1, 1%) 3 (0, 7%) 0 (0, 0%) 1 (0, 2%) 2 (0, 5%) 1 (0, 2%)
3 (0.7%) 0 (0.0%) 1 (0.2%) 2 (0.5%) 1 (0.2%)
Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté
Very common Common
Únava/ Astenie Zánět sliznice Otok d Pyrexie
Oedema d Pyrexia
287( 65, 2%) 70 (15, 9%) 59 (13, 4%) 26 (5, 9%)
59 (13.4%) 26 (5.9%)
64 (14, 5%) 6 (1, 4%) 1 (0, 2%) 2 (0, 5%)
1 (0.2%) 2 (0.5%)
5 (1, 1%) 1 (0, 2%) 0 (0, 0%) 0 (0, 0%)
0 (0.0%) 0 (0.0%)
Zvýšená lipáza Pokles počtu bílých krvinek
Lipase increase White blood cell count decreased e
7 (1, 6%)
7 (1.6%) 0 (0.0%)
Snížení ejekční frakce
Ejection fraction decrease
laboratorní nálezy nezařazené jinde
Investigations
Pokles hmotnosti Zvýšená kreatininfosfokináza v krvi
Weight decreased Blood creatinine phosphokinase increase
414( 94, 1%)
414 (94.1%)
S léčbou související nežádoucí účinky hlášené ve studích u na cytokily refrakterního a nepředléčeného MRCC
Treatment-Related Adverse Reactions reported in cytokine-refractory and treatment-naïve MRCC studies
Stupeň 4 n (%)
All Grades n (%)
Neutropenie Trombocytopenie Anemie Leukopenie Lymfopenie
Neutropoenia Thrombocytopoenia Anaemia Leukopoenia Lymphopenia
89 (16, 4%) 86 (15, 8%) 67 (12, 3%) 45 (8, 3%) 21 (3, 9%)
89 (16.4%) 86 (15.8%) 67 (12.3%) 45 (8.3%) 21 (3.9%)
46 (8, 5%) 37 (6, 8%) 20 (3, 7%) 16 (2, 9%) 12 (2, 2%)
46 (8.5%) 37 (6.8%) 20 (3.7%) 16 (2.9%) 12 (2.2%)
5 (0, 9%) 5 (0, 9%) 3 (0, 6%) 0 (0%) 1 (0, 2%)
5 (0.9%) 5 (0.9%) 3 (0.6%) 0 (0%) 1 (0.2%)
Zvýšené slzení Otok očních víček
Lacrimation increased
39 (7, 2%) 12 (2, 2%)
39 (7.2%)
0 (0, 0%) 0 (0, 0%)
0 (0%)
Snížení chuti k jídlu a Dehydratace
Eyelid oedema
205 (37, 7%) 33 (6, 1%)
a
9 (1, 7%) 7 (1, 3%)
12 (2.2%)
0 (0%) 1 (0, 2%)
0 (0%)
1 (0, 2%) 3 (0, 6%) 2 (0, 4%)
Metabolism and nutrition
Parestézie
Decreased appetite
36 (5, 9%)
205 (37.7%)
0 (0%)
9 (1.7%)
Časté
Common Very common
Periferní neuropatie
Dehydration Taste disturbance b
33 (6, 1%)
33 (6.1%) 250 (46.0%)
Časté
Very common Common Common Common
Hypoestézie
Headache Dizziness Paraesthesia Neuropathy peripheral
20 (3, 7%)
82 (15.1%) 38 (7.0%) 36 (5.9%) 33 (6.1%)
Velmi časté Časté Časté
Very common
Hypertenze Zarudnutí Návaly horka
Hypertension
143 (26, 3%) 17 (3, 1%) 12 (2, 2%)
143 (26.3%)
55 (10, 1%) 0 (0%) 0 (0%)
0 (0%)
Dyspnoe
Dyspnoea Pharyngolaryngeal pain
45 (8, 3%)
45 (8.3%) 29 (5.3%)
6 (1, 1%)
6 (1.1%) 2 (0.4%)
poruchy
Gastrointestinal disorders
Faryngolaryngeální bolest
Diarrhoea
29 (5, 3%)
326 (59.9%)
2 (0, 4%)
38 (7.0%)
29 Třída orgánového systému
Very common
Nežádoucí účinky
290 (53.3%)
Všechny stupně n (%)
19 (3.5%)
Stupeň 3 n (%)
0 (0%)
Stupeň 4 n (%)
0 (0%)
Časté Časté Časté Časté Časté
Very common
Kašel Dysfonie Sucho v nosní dutině Námahová dyspnoe Překrvení nosní sliznice
Stomatitis
23 (4, 2%) 16 (2, 9%) 14 (2, 6%) 12 (2, 2%) 12 (2, 2%)
185 (34.0%)
Pleurální efuze
Abdominal pain c / distension 28
12 (2, 2%)
106 (19.5%)
3 (0, 6%)
10 (1.8%)
Gastrointestinál ní poruchy
System Organ Class
Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Frequency
Průjem Nausea Dyspepsie Stomatitida Zvracení Abdominální bolest c / distenze
Adverse Reactions
329, 9 (54%) 290 (53, 3%) 189 (34, 7%) 185 (34, 0%) 178 (22, 7%) 106 (19, 5%)
All Grades n (%)
38 (7, 0%) 19 (3, 5%) 8 (1, 5%) 13 (2, 4%) 17 (3, 1%) 10 (1, 8%)
Grade 3 n (%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Grade 4 n (%)
Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté
Common Common Common Common Common Common Common Common Very common
Dysfagie Cheilitida Krvácení dásní Hemeroidy Proktalgie Vředy v ústech Žaludeční potíže Rektální krvácení
Dysphagia Cheilitis Gingival bleeding Haemorrhoids Proctalgia Mouth ulceration Stomach discomfort Rectal haemorrhage Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome
20 (3, 7%) 19 (3, 5%) 18 (3, 3%) 18 (3, 3%) 17 (3, 1%) 16 (2, 9%) 15 (2, 8%) 13 (2, 4%)
20 (3.7%) 19 (3.5%) 18 (3.3%) 18 (3.3%) 17 (3.1%) 16 (2.9%) 15 (2.8%) 13 (2.4%) 144 (26.5%)
2 (0, 4%) 1 (0, 2%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (0, 2%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
2 (0.4%) 1 (0.2%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (0.2%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 46 (8.5%)
1 (0, 2%) 1 (0, 2%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (0, 2%) 0 (0%) 0 (0%)
1 (0.2%) 1 (0.2%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (0.2%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Syndrom palmo - planatární erytrodysestézie
Yellow discolouration/ Skin discolouration
46 (8, 5%)
1 (0.2%)
Velmi časté
121 (22.2%)
Zežloutnutí kůže/ Změna barvy kůže
tissue disorders
144 (26, 5%)
108 (19.9%)
Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté
Very common Common Common Common Common Common Common Common
Vyrážka Suchá pokožka Změna barvy vlasů Alopecie Erytém Odlupování kůže Pruritus Periorbitální otok Dermatitida Kožní léze Poruchy nehtů / změna barvy
Alopecia Erythema Skin exfoliation Pruritus Periorbital oedema Dermatitis Skin lesion Nail disorder/ discolouration
121 (22, 2%) 108 (19, 9%) 103 (18, 9%) 64 (11, 8%) 51 (9, 4%) 47 (8, 6%) 40 (7, 4%) 31 (5, 7%) 27 (5, 0%) 26 (4, 8%) 25 (4, 6%)
64 (11.8%) 51 (9.4%) 47 (8.6%) 40 (7.4%) 31 (5.7%) 27 (5.0%) 26 (4.8%) 25 (4.6%)
2 (0, 4%) 1 (0, 2%) 0 (0%) 0 (0%) 2 (0, 4%) 4 (0, 7%) 1 (0, 2%) 1 (0, 2%) 4 (0, 7%) 1 (0, 2%) 0 (0%)
0 (0%) 2 (0.4%) 4 (0.7%) 1 (0.2%) 1 (0.2%) 4 (0.7%) 1 (0.2%) 0 (0%)
1 (0, 2%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
30 Třída orgánového systému
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Četnost
Very common Common Common Common Common
Nežádoucí účinky
96 (17.6%) 49 (9.0%) 48 (8.8%) 26 (4.8%) 17 (3.1%)
Všechny stupně n (%)
6 (1.1%) 1 (0.2%) 2 (0.4%) 0 (0%) 2 (0.4%)
Stupeň 3 n (%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Stupeň 4 n (%)
General disorders and
Akne
Fatigue/ asthenia
19 (3, 5%)
397 (73.0%)
0 (0%)
95 (17.5%)
0 (0%)
1 (0.2%)
Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně
administration site conditions
Velmi časté Časté Časté Časté Časté
Very common
Bolest končetin Artralgie Myalgie Svalový spasmus Bolest zad
Mucosal inflammation
96 (17, 6%) 49 (9, 0%) 48 (8, 8%) 26 (4, 8%) 17 (3, 1%)
127 (23.3%)
6 (1, 1%) 1 (0, 2%) 2 (0, 4%) 0 (0%) 2 (0, 4%)
8 (1.5%)
Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté Časté
Very common Common Common
Únava/ Astenie Zánět sliznice Otok d Pyrexie Zimnice Bolest Bolest na hrudi
Oedema d Pyrexia Chills
397 (73, 0%) 127 (23, 3%) 99 (18, 2%) 37 (6, 8%) 35 (6, 4%) 20 (3, 7%) 13 (2, 4%)
99 (18.2%) 37 (6.8%) 35 (6.4%)
95 (17, 5%) 8 (1, 5%) 5 (0, 9%) 3 (0, 6%) 2 (0, 4%) 0 (0%) 2 (0, 4%)
5 (0.9%) 3 (0.6%) 2 (0.4%)
1 (0, 2%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Psychiatrické poruchy
System Organ Class
Insomnie
Adverse Reactions
22 (4, 0%)
All Grades n (%)
Deprese
Pain Chest pain
15 (2, 8%)
20 (3.7%) 13 (2.4%)
1 (0, 2%)
0 (0%) 2 (0.4%)
Abnormální klinické a
Psychiatric disorders Investigations
Velmi časté
Common Common Very common
Snížení ejekční frakce
Insomnia Depression Ejection fraction decrease
84 (15, 4%)
22 (4.0%) 15 (2.8%) 84 (15.4%)
16 (2, 9%)
0 (0%) 1 (0.2%) 16 (2.9%)
Pokles hmotnosti Pokles počtu destiček
Weight decrease Platelet count decrease
Zvýšení lipázy Pokles hemoglobinu Zvýšená kreatinfosfokináza v krvi
Lipase increase Haemoglobin decreased
19 (3, 5%) 8 (1, 5%) 7 (1, 3%)
19 (3.5%) 8 (1.5%)
11 (2%) 0 (0%) 2 (0, 4%)
11 (2%) 0 (0%)
Zvýšená aspartát - aminotransferáza
Aspartate aminotransferase increased
Zvýšený krevní tlak Zvýšená alanin - aminotransferáza
Blood pressure increased
31 Nežádoucí účinky z poregistrační praxe
Adverse reactions from post-marketing experience
Byly hlášeny případy závažných infekcí (s neutropenií nebo bez ní včetně pneumonie.
Cases of serious infection (with or without neutropoenia), including pneumonia, have been reported.
U pacientů s nefrotickým syndromem je nutné SUTENT vysadit (viz také bod 4. 4).
Discontinue SUTENT in patients with nephrotic syndrome (see also section 4.4)
Sunitinib byl identifikován jako inhibitor receptorů pro růstový faktor z destiček (PDGFRα a PDGFRβ), receptorů pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptoru faktoru kmenových buněk (KIT), Fms- podobné tyrosinkinázy 3 (Fms- like tyrosine kinase- 3 = FLT3), receptoru kolonie stimulujícího faktoru (CSF - 1R) a receptoru pro neurotrofický faktor odvozený od gliálních buněk (glial cell- line derived neurotrophic factor receptor = RET).
Sunitinib was identified as an inhibitor of platelet-derived growth factor receptors (PDGFRα and PDGFRβ), vascular endothelial growth factor receptors (VEGFR1, VEGFR2 and VEGFR3), stem cell factor receptor (KIT), Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3), colony stimulating factor receptor (CSF-1R), and the glial cell-line derived neurotrophic factor receptor (RET).
KLINICKÉ STUDIE Klinická bezpečnost a účinnost přípravku SUTENT byla zkoumána v léčbě pacientů s maligním gastrointestinálním stromálním tumorem (GIST), kteří byli rezistentní k imatinibu (tj. byla u nich zaznamenána progrese choroby v průběhu nebo následně po léčbě imatinibem) nebo imatinib netolerovali (tj. byla u nich zaznamenána významná toxicita v průběhu léčby látkou imatinib, která znemožnila další léčbu), a v léčbě pacientů s metastatickým adenokarcinomem ledviny (MRCC).
CLINICAL STUDIES The clinical safety and efficacy of SUTENT has been studied in the treatment of patients with malignant gastrointestinal stromal tumour (GIST) who were resistant to imatinib (i. e. those who experienced disease
Účinnost přípravku je založena na době do progrese tumoru (time to tumor progression = TTP) a zvýšení přežití u GIST a na přežití bez známek progrese (PFS – progression free survival) a na míře objektivní odpovědi (ORR - Objective Response Rates) u nepředléčeného a/ nebo na cytokiny refrakterního MRCC.
31 progression during or following treatment with imatinib) or intolerant to imatinib (i. e. those who experienced significant toxicity during treatment with imatinib that precluded further treatment) and the treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma (MRCC) Efficacy is based on time to tumour progression and an increase in survival in GIST and on progression free survival and objective response rates for treatment-naïve and cytokine-refractory MRCC respectively.
Medián TTP u přípravku SUTENT byl 28, 9 týdnů (95% IS = 21, 3- 34, 1 týdnů), což bylo statisticky významně déle než 5, 1 týdnů (95% IS = 4, 4- 10, 1 týdnů), které byly zaznamenány při užívání placeba.
The median TTP on SUTENT was 28.9 weeks (95% CI = 21.3-34.1 weeks) and was statistically significantly longer than the TTP of 5.1 weeks (95% CI = 4.4-10.1 weeks) on placebo.
33 subkutánní injekcí v dávce 3 miliony jednotek (million units - MU) první týden, 6 MU druhý týden a 9 MU třetí týden a dále 3krát týdně v po sobě nenásledujících dnech.
Seven hundred and fifty patients were randomized 1:1 to the treatment arms; they received treatment with either sunitinib in repeated 6-week cycles, consisting of 4 weeks of 50 mg daily oral administration followed by 2 weeks of rest (Schedule 4/ 2), or IFN-α, administered as a subcutaneous injection of 3 million units (MU) the first week, 6 MU the second week, and 9 MU the third week and thereafter on 3 non-consecutive days each week.
V této studii byla míra objektivní odpovědi 35, 8% (95% interval spolehlivosti 26, 8 – 47, 5).
32 In this study the ORR was 35,8% (95% C. I.
Metabolismus In vitro počítané hodnoty Ki pro všechny zkoušené isoformy CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/ 5 a CYP4A9/ 11) prokázaly, že sunitinib a jeho primární aktivní metabolit pravděpodobně neinhibují klinicky významnou měrou metabolismus léků, které mohou být metabolizovány těmito enzymy.
Metabolism The calculated in vitro Ki values for all CYP isoforms tested (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/ 5 AND CYP4A9/ 11) indicated that sunitinib and its primary active metabolite are unlikely to inhibit metabolism, to any clinically relevant extent, of drugs that may be metabolized by these enzymes.
In- vitro studie ukazují, že SUTENT není ani induktorem ani inhibitorem CYP enzymů, včetně CYP3A4.
In-vitro studies also indicate that SUTENT neither induces nor inhibits major CYP enzymes, including CYP3A4.
Primární aktivní metabolit je dále metabolizován enzymem CYP3A4.
Biotransformation Sunitinib is metabolized primarily by CYP3A4, the cytochrome P450 enzyme, which produces its primary active metabolite, which is then further metabolized by CYP3A4.
34 Současné podání přípravku SUTENT se silným CYP3A4 induktorem, rifampicinem, vede po jednorázové dávce přípravku SUTENT zdravým dobrovolníkům ke snížení hodnot Cmax a AUC0- ∞, sunitinibu přibližně o 56%, resp.
Concurrent administration of SUTENT with the potent CYP3A4 inducer, rifampin, resulted approximately in 56% and 78% reduction in sunitinib Cmax and AUC0-∞, values respectively, after a single dose of SUTENT in healthy volunteers.
Ze studií s pacienty s karcinomem byli vyloučeni pacienti s ALT nebo AST > 2, 5 x ULN (horní hranice normálních hodnot), nebo > 5, 0 x ULN v rámci jaterních metastáz.
Studies in cancer patients have excluded patients with ALT or AST > 2.5 x ULN (Upper Limit of Normal) or, if due to liver metastasis, > 5.0 x ULN.
80 – 100 hodin.
33 Plasma Pharmacokinetics Following oral administration in healthy volunteers, the elimination half-lives of sunitinib and its primary active desethyl metabolite are approximately 40 - 60 hours, and 80 - 110 hours, respectively.
Všechny nálezy se vyskytly po klinicky
In rat and monkey repeated-dose toxicity studies up to 9-months duration, the primary target organ effects were identified in the gastrointestinal tract (emesis and diarrhoea in monkeys), adrenal gland (cortical congestion and/ or haemorrhage in rats and monkeys, with necrosis followed by fibrosis in rats), haemolymphopoietic system (bone morrow hypocelularity, and lymphoid depletion of thymus, spleen, and lymph node), exocrine pancreas (acinar cell degranulation with single cell necrosis), salivary gland (acinar hypertrophy), bone joint (growth plate thickening), uterus (atrophy) and ovaries (decreased follicular development).
35 významné plazmatické expozici sunitinibu.
All findings occurred at clinically relevant sunitinib plasma exposure levels.
Polyploidie (numerické chromozomální aberace) byla pozorována in vitro v lidských lymfocytech z periferní krve, jak za přítomnosti, tak při absenci metabolické aktivace.
Polyploidy (numerical chromosome aberrations) was observed in human peripheral blood lymphocytes in vitro, both in the presence and absence of metabolic activation.
Embryo- fetální mortalita u potkanů se projevovala signifikantním snížením počtu živých plodů, zvýšeným počtem resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátou, a celkovou ztrátou vrhu u 8 z 28 březích samic při plazmatické expozici 5, 5krát, vyšší než je klinická.
In rats, embryo-foetal mortality was evident as significant reductions in the number of live foetuses, increased numbers of resorptions increased postimplantation loss, and total litter loss in 8 of 28 pregnant