natgillin/translations-raw huggingface dataset:
AC- 052- 356 byla otevřená, nekontrolovaná studie; deset z devatenácti pediatrických pacientů bylo během dvanácti týdenní studie léčeno souběžně přípravkem Tracleer a epoprostenolem.
AC-052-356 was an open-label, non-controlled trial; 10 of the 19 paediatric patients were on concomitant Tracleer and epoprostenol therapy during the 12-week trial.
Klinický přínos kombinace nebyl demonstrován.
The clinical benefit of the combination has not been demonstrated.
Systémová skleróza s pokračující vředovým onemocněním prstů Byly provedeny dvě dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studie u 122 (Studie AC- 052 - 401, RAPIDS- 1) a 190 (Studie AC- 052- 331, RAPIDS- 2) dospělých pacientů se systémovou sklerózou a vředovou onemocněním prstů (buď pokračující vředy na prstech nebo anamnéza vředů na prstech během posledního roku.
15 Systemic sclerosis with digital ulcer disease Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 122 (Study AC-052-401, RAPIDS-1) and 190 (Study AC-052-331, RAPIDS-2) adult patients with systemic sclerosis and digital ulcer disease (either ongoing digital ulcers or a history of digital ulcers within the last year).
Ve studii AC- 052- 331 byli pacienti, kteří měli alespoň jeden vřed na prstu nedávného původu a napříč oběma studiemi mělo 85% pacientů při zahájení studie pokračující vředovým onemocněním prstů.
In study AC-052-331, patients had to have at least one digital ulcer of recent onset, and across the two studies 85% of patients had ongoing digital ulcer disease at baseline.
Po 4 týdnech podávání přípravku Tracleer 62, 5 mg dvakrát denně byly udržovací dávky sledované v obou studiích 125 mg dvakrát denně.
After 4 weeks of Tracleer 62.5 mg twice daily, the maintenance doses studied in both these trials were 125 mg twice daily.
Trvání dvojitě slepé terapie bylo 16 týdnů ve studii AC- 052- 401 a 24 týdnů ve studii AC- 052- 331.
The duration of double-blind therapy was 16 weeks in study AC-052-401, and 24 weeks in study AC-052-331.
Základní způsoby léčby systémové sklerózy a vředů na prstech byly připuštěny, pokud byly konstantní po dobu alespoň 1 měsíce před zahájením léčby a během období dvojitě slepé studie.
Background treatments for systemic sclerosis and digital ulcers were permitted if they remained constant for at least 1 month prior to the start of treatment and during the double-blind study period.
Počet nových vředů na prstech od zahájení do skončení studie byl v obou studiích primárním konečným ukazatelem.
The number of new digital ulcers from baseline to study endpoint was a primary endpoint in both studies.
Léčba přípravkem Tracleer vedla ve srovnání s placebem k menšímu počtu nových vředů na prstech v průběhu studie.
Treatment with Tracleer resulted in fewer new digital ulcers for the duration of therapy, compared with placebo.
Ve studii AC- 052- 401 se během 16 týdnů dvojitě slepé terapie vyvinuly v průměru l, 4 nových vředů na prstech oproti 2, 7 nových vředů na prstech ve skupině dostávající placebo (p = 0. 0042).
2.7 new digital ulcers in the placebo group (p = 0.0042).
Ve studii AC- 052- 331 byly během 24 týdnů dvojitě slepé terapie odpovídající hodnoty 1, 9 oproti 2, 7 nových vředů na prstech (p = 0, 0351).
2.7 new digital ulcers, respectively (p = 0.0351).
V obou studiích měli pacienti léčení bosentanem nižší pravděpodobnost vývoje nových vředů na prstech v průběhu studie a byla u nich delší doba, než se vyvinul nový vřed naprstech, ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo. Tento účinek bosentanu na snížení počtu nových vředů na prstech byl výraznější u pacientů s četnými vředy na prstech.
The effect of bosentan on reduction of the number of new digital ulcers was more pronounced in patients with multiple digital ulcers.
Omezené údaje u pacientů ukazují, že vystavení vlivu bosentanu u dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí je přibližně 2 krát větší než u dospělých zdravých jedinců.
Limited data in patients show that the exposure to bosentan in adult pulmonary arterial hypertension patients is approximately 2-fold greater than in healthy adult subjects.
Clearance a distribuční prostor klesají se zvýšenými intravenózními dávkami a zvyšují se s časem.
Clearance and volume of distribution decrease with increased intravenous doses and increase with time.
Po perorálním podání je systémové vystavení vlivu přímo úměrné do dávky 500 mg.
After oral administration, the systemic exposure is proportional to dose up to 500 mg.
Při vyšších perorálních dávkách není zvýšení Cmax a AUC úměrné dávce.
At higher oral doses Cmax and AUC increase less than proportionally to the dose.
16 Absorpce
Absorption
U zdravých jedinců je absolutní biologická dostupnost bosentanu přibližně 50% a není ovlivněna potravou.
In healthy subjects the absolute bioavailability of bosentan is approximately 50% and is not affected by food.
Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo během 3– 5 hodin.
The maximum plasma concentrations are attained within 3–5 hours.
Bosentan se silně váže (> 98%) na plazmatické proteiny, zejména albumin.
Bosentan is highly bound (> 98%) to plasma proteins, mainly albumin.
Distribuční prostor (Vss) je přibližně osmnáct litrů, byl stanoven po intravenózní dávce 250 mg.
A volume of distribution (Vss) of about 18 litres was determined after an intravenous dose of 250 mg.
Metabolizmus a vylučování
Biotransformation and elimination
Po jedné intravenózní dávce 250 mg, bylo clearance 8, 2 l/ h.
After a single intravenous dose of 250 mg, the clearance was 8.2 l/h.
Poločas rozpadu (t1/ 2) je 5, 4 hodiny.
The terminal elimination half-life (t1/2) is 5.4 hours.
Při opakovaném podání se plazmatické koncentrace bosentanu postupně snižují na 50% – 65%, stanovených po podání jedné dávky.
16 Upon multiple dosing, plasma concentrations of bosentan decrease gradually to 50%–65% of those seen after single dose administration.
Toto snížení je pravděpodobně důsledek autoindukce metabolizujících jaterních enzymů.
This decrease is probably due to auto-induction of metabolising liver enzymes.
Rovnovážného stavu je dosaženo během 3– 5 dní.
Steady-state conditions are reached within 3–5 days.
Bosentan je metabolizován v játrech isoenzymy cytochromu P450, CYP2C9 a CYP3A4 a následně je vylučován do žluči.
Bosentan is eliminated by biliary excretion following metabolism in the liver by the cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C9 and CYP3A4.
Méně než 3% perorálně aplikované dávky bylo nalezeno v moči.
Less than 3% of an administered oral dose is recovered in urine.
Bosentan je metabolizován na tři metabolity a pouze jeden z nich je farmakologicky aktivní.
Bosentan forms three metabolites and only one of these is pharmacologically active.
Tento metabolit je vylučován převážně nezměněn žlučí.
This metabolite is mainly excreted unchanged via the bile.
U dospělých pacientů je vystavení vlivu aktivního metabolitu větší než u zdravých jedinců.
In adult patients, the exposure to the active metabolite is greater than in healthy subjects.
U pacientů s přítomností cholestázy může být vystavení vlivu aktivního metabolitu zvýšeno.
In patients with evidence of the presence of cholestasis, the exposure to the active metabolite may be increased.
Bosentan je induktor CYP2C9 a CYP3A4 a pravděpodobně také CYP2C19 a P- glykoproteinu.
Bosentan is an inducer of CYP2C9 and CYP3A4 and possibly also of CYP2C19 and the P-glycoprotein.
In vitro, bosentan inhibuje v kulturách hepatocytů exportní pumpu žlučových solí.
In vitro, bosentan inhibits the bile salt export pump in hepatocyte cultures.
In vitro údaje ukázaly, že bosentan neměl relevantní inhibiční vliv na testované isoenzymy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4).
In vitro data demonstrated that bosentan had no relevant inhibitory effect on the CYP isoenzymes tested (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4).
Farmakokinetika ve speciálních populacích
Pharmacokinetics in special populations
Na základě zkoumaného rozmezí každého parametru se neočekává, že farmakokinetika bosentanu bude v dospělé populaci významně ovlivněna pohlavím, tělesnou hmotností, rasou nebo věkem.
Based on the investigated range of each variable, it is not expected that the pharmacokinetics of bosentan will be influenced by gender, body weight, race, or age in the adult population to any relevant extent.
U dětí mladších tří let nejsou k dispozici žádné kinetické údaje.
No kinetic data are available in children under 3 years.
Děti U dětských pacientů s plicní arteriální hypertenzí byla farmakokinetika studována po jednorázovém a opakovaném perorálním podání, kdy dávky byly stanoveny podle tělesné hmotnosti (viz body 4. 2 a 5. 1).
Children The pharmacokinetics of single and multiple oral doses were studied in paediatric patients with pulmonary arterial hypertension who were dosed on the basis of body weight (see sections 4.2 and 5.1).
Vystavení vlivu bosentanu klesalo s časem způsobem konzistentním se znalostmi o autoindukčních vlastnostech bosentanu.
The exposure to bosentan decreased with time in a manner consistent with the known auto- induction properties of bosentan.
Střední hodnoty AUC (CV%) bosentanu u pediatrických pacientů, kterým bylo podáváno 31, 25 mg, 62, 5 mg nebo 125 mg dvakrát denně byly po výše uvedených dávkách 3496 (49), 5428 (79), a 6124 (27) ng· h/ ml, a byly nižší než hodnota 8149 (47) ng· h/ ml pozorovaná u dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí, po dávce 125 mg dvakrát denně.
The mean AUC (CV%) values of bosentan in paediatric patients treated with 31.25, 62.5 or 125 mg b.i.d. were 3496 (49), 5428 (79), and 6124 (27) ng·h/ml, respectively, and were lower than the value of 8149 (47) ng·h/ml observed in adult patients with pulmonary arterial hypertension receiving 125 mg b.i.d.
Při rovnovážném stavu byla systémová expozice u pediatrických pacientů vážících 10– 20 kg, 20– 40 kg a > 40 kg 43%, 67% a 75% systémové expozice dospělých.
At steady state the systemic exposure in paediatric patients weighing 10–20 kg, 20–40 kg and > 40kg were 43%, 67% and 75%, respectively, of the adult systemic exposure.
Důvod pro tento rozdíl není jasný a možná souvisí se zvýšeným jaterním metabolizmem a exkrecí.
The reason for this difference is unclear and possibly related to an increased hepatic metabolism and excretion.
Důsledky těchto nálezů pro hepatotoxicitu nejsou známé.
The consequences of these findings regarding hepatotoxicity are unknown.
Pohlaví a souběžné intravenózní podávání epoprostenolu nemělo na farmakokinetiku bosentanu žádný vliv.
Gender and the concomitant use of intravenous epoprostenol had no significant effect on the pharmacokinetics of bosentan.
Zhoršení funkce jater U pacientů s mírně zhoršenou funkcí jater (Child- Pugh klasifikace A) nebyly ve farmakokinetice pozorovány žádné signifikantní změny.
Hepatic impairment In patients with mildly impaired liver function (Child-Pugh class A) no relevant changes in the pharmacokinetics have been observed.
Rovnovážný stav AUC bosentanu byl o 9% vyšší a AUC
The steady state AUC of bosentan was 9% higher and the AUC of the active metabolite, Ro 48-5033, was 33% higher in patients with mild hepatic impairment than in healthy volunteers.
Farmakokinetika bosentanu nebyla studována u pacientů s Child- Pugh klasifikací B nebo C zhoršení funkce jater a přípravek Tracleer je u této populace pacientů kontraindikován (viz bod 4. 3).
The pharmacokinetics of bosentan have not been studied in patients with Child- Pugh class B or C hepatic impairment and Tracleer is contra-indicated in this patient population (see section 4.3).
Zhoršená funkce ledvin U pacientů se závažným zhoršením funkce ledvin (clearance kreatininu 15– 30 ml/ min), se plazmatické koncentrace bosentanu snížily přibližně o 10%.
Renal impairment In patients with severe renal impairment (creatinine clearance 15–30 ml/min), plasma concentrations of bosentan decreased by approximately 10%.
Plazmatické koncentrace metabolitů bosentanu se u těchto pacientů zvýšily přibližně dvakrát, ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin.
Plasma concentrations of bosentan metabolites increased about 2-fold in these patients as compared to subjects with normal renal function.
U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná úprava dávky.
No dose adjustment is required in patients with renal impairment.
Neexistuje specifická klinická zkušenost u pacientů podstupujících dialýzu.
There is no specific clinical experience in patients undergoing dialysis.
Na základě fyzikálně- chemických vlastností a vysokého stupně vazby na proteiny se u bosentanu neočekává, že by byl významnou měrou odstraněn z cirkulace dialýzou (viz bod 4. 2).
Based on physicochemical properties and the high degree of protein binding, bosentan is not expected to be removed from the circulation by dialysis to any significant extent (see section 4.2).
Dvouletá studie karcinogenity u myší ukázala zvýšený kombinovaný výskyt hepatocelulárních adenomů a karcinomů u myších samců, nikoliv však u samic, při plazmatických koncentracích přibližně dvakrát až čtyřikrát vyšších než jsou plazmatické koncentrace, kterých bylo dosaženo při terapeutických dávkách u lidí.
A 2-year carcinogenicity study in mice showed an increased combined incidence of hepatocellular adenomas and carcinomas in males, but not in females, at plasma concentrations about 2 to 4 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
U potkanů vyvolalo perorální podávání bosentanu po dobu dvou let malé, signifikantní zvýšení kombinovaného výskytu tyroidních folikulárních buněčných adenomů a karcinomů u samců, nikoliv však u samic, při plazmatických koncentracích přibližně devětkrát až čtrnáctkrát vyšších, než jsou plazmatické koncentrace, kterých bylo dosaženo při terapeutické dávce u lidí.
In rats, oral administration of bosentan for 2 years produced a small, significant increase in the combined incidence of thyroid follicular cell adenomas and carcinomas in males, but not in females, at plasma concentrations about 9 to 14 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
Testy genotoxicity byly negativní. U potkanů byla prokázána mírná dysfunkce štítné žlázy vyvolaná bosentanem.
There was evidence for a mild thyroid hormonal imbalance induced by bosentan in rats.
Nicméně, neprokázalo se, že by bosentan ovlivňoval funkce štítné žlázy u lidí (tyroxin, TSH.)
However, there was no evidence of bosentan affecting thyroid function (thyroxine, TSH) in humans.
Ukázalo se, že bosentan je teratogenní u potkanů při plazmatických hladinách vyšších 1, 5 krát než jsou plazmatické koncentrace, kterých bylo dosaženo při terapeutické dávce u lidí.
Bosentan has been shown to be teratogenic in rats at plasma levels higher than 1.5 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
Podobné typy malformací pozorované s jinými antagonisty ET receptoru a u ET knock- out myší naznačují druhový efekt.
The similarities of the pattern of malformations observed with other ET receptor antagonists and in ET knock-out mice indicate a class effect.
U žen ve fertilním věku musí být přijata příslušná preventivní opatření. (viz body 4. 3, 4. 4, 4. 6).
Appropriate precautions must be taken for women of child-bearing potential (see sections 4.3, 4.4, 4.6).
Neexistoval ani žádný nežádoucí vliv na vývoj implantovaného embrya nebo na implantaci.
In fertility studies in male and female rats at plasma concentrations 21 and 43 times, respectively, the expected therapeutic level in humans, no effects on sperm count, motility and viability, or on mating performance or fertility were observed, nor was there any adverse effect on the development of the pre-implantation embryo or on implantation.
Kukuřičný škrob Předbobtnalý škrob Sodná sůl karboxymethylškrobu Povidon Glycerol- dibehenát Magnesium- stearát
Maize starch Pregelatinised starch Sodium starch glycollate Povidone Glycerol dibehenate Magnesium stearate
Obal tablety:
Film coat:
18 Mastek Oxid titaničitý (E171) Žlutý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Ethylcelulóza
Hypromellose Glycerol triacetate Talc Titanium dioxide (E171) Iron oxide yellow (E172) Iron oxide red (E172) Ethylcellulose
Uchovávejte při teplotě do 30°C.
18 Do not store above 30°C.
PVC/ PE/ PVDC/ Al blistry obsahující 14 potahovaných tablet.
PVC/PE/PVDC/aluminium-blisters containing 14 film-coated tablets.
14, 56 nebo 112 potahovaných tablet.
Cartons contain 14, 56 or 112 film-coated tablets.
Actelion Registration Ltd BSI Building 13th Floor 389 Chiswick High Road London W4 4AL Velká Británie
Actelion Registration Ltd BSI Building 13th Floor 389 Chiswick High Road London W4 4AL United Kingdom
15. května 2002
Date of first authorisation:15 May 2002
Datum prodloužení:
Date of renewal:
Podrobná informace o tomto léčivém přípravku je k dispozici na webové stránce Evropské lékové agentury (EMEA) http: // www. emea. europa. eu /.
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
Jedna potahovaná tableta obsahuje 125 mg bosentanu (jako monohydricum).
Each film-coated tablet contains 125 mg bosentan (as monohydrate).
Oranžově- bílé, oválné, bikonvexní, potahované tablety, s vystupujícím popisem “ 125 ” na jedné straně.
Orange-white, oval, biconvex, film-coated tablets, embossed with “125” on one side.
Účinnost byla prokázána u: • primární (idiopatické a familiární) PAH • PAH sekundární při sklerodermii bez signifikantního intersticiálního plicního onemocnění • PAH sdružené s vrozeným levo- pravým zkratem a Eisenmengerovým syndromem
Efficacy has been shown in: • Primary (idiopathic and familial) PAH • PAH secondary to scleroderma without significant interstitial pulmonary disease • PAH associated with congenital systemic-to-pulmonary shunts and Eisenmenger’s physiology
Plicní arteriální hypertenze
Pulmonary arterial hypertension.
V případě klinického zhoršení (např. pokles výsledků testu šestiminutové chůze o alespoň 10% ve srovnání s měřením před zahájením terapie) i přes léčbu přípravkem Tracleer po dobu alespoň osmi týdnů (cílová dávka po dobu alespoň čtyř týdnů), by měly být zváženy alternativní možnosti terapie.
In the case of clinical deterioration (e.g., decrease in 6-minute walk test distance by at least 10% compared with pre-treatment measurement) despite Tracleer treatment for at least 8 weeks (target dose for at least 4 weeks), alternative therapies should be considered.
V případě pozdního klinického zhoršení i přes léčbu přípravkem Tracleer (tj. po několika měsících ošetřování), by měla být terapie přehodnocena.
In the case of late clinical deterioration despite treatment with Tracleer (i.e., after several months of treatment), the treatment should be re-assessed.
Měl by být pečlivě stanoven poměr mezi rizikem a prospěchem, při zvážení toho, že jaterní toxicita je závislá na dávce (viz body 4. 4 a 5. 1).
A careful risk/benefit assessment should be made, taking into consideration that the liver toxicity is dose dependent (see sections 4.4 and 5.1).
20 Přerušení terapie
20 Discontinuation of treatment
Systémová skleróza s pokračující vředovým onemocněním prstů
Systemic sclerosis with ongoing digital ulcer disease
Musí se důkladně vyhodnocovat poměr rizika a přínosu léčby, přičemž se bere v potaz hepatotoxicita bosentanu (viz bod 4. 4a 4. 8).
A careful risk/benefit assessment should be made, taking into consideration the liver toxicity of bosentan (see sections 4.4 and 4.8).
Child- Pugh klasifikace A) (viz bod 5. 2) není nutná úprava dávky.
No dose adjustment is needed in patients with mild hepatic impairment (i.e., Child-Pugh class A) (see section 5.2).
Výsledky farmakokinetiky ukázaly, že systémová
The pharmacokinetic findings showed that systemic exposure was lower than in adults with pulmonary hypertension (see section 5.2) which may provide
21 expozice byla u dětí nižší než u dospělých pacientů s plicní hypertenzí (viz bod 5. 2), což by mohlo způsobit suboptimální efekt na plicní cévy.
21 sub-optimal effect on pulmonary vasculature.
Avšak, bezpečnost po vyšších dávkách nebyla u dětí stanovena.
However the safety of higher doses has not been established in children.
Systémová skleróza s pokračující digitální vředovou chorobou
- Systemic sclerosis with ongoing digital ulcer disease:
• Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku • Child- Pugh klasifikace B nebo C, tj. střední až těžké poškození jater (viz bod 5. 2) • Výchozí hodnoty jaterních aminotransferáz, tj. aspartátaminotransferázy (AST) a/ nebo alaninaminotransferázy (ALT) třikrát vyšší než horní limit normálu (viz bod 4. 4) • Souběžné užívání cyklosporinu A (viz bod 4. 5) • Těhotenství • Ženy v reprodukčním věku, které neužívají spolehlivé metody kontracepce (viz body 4. 4, 4. 5 a 4. 6).
• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients • Child-Pugh Class B or C, i.e., moderate to severe hepatic impairment (see section 5.2) • Baseline values of liver aminotransferases, i.e., aspartate aminotransferases (AST) and/or alanine aminotransferases (ALT), greater than 3 times the upper limit of normal (see section 4.4) • Concomitant use of cyclosporine A (see section 4.5) • Pregnancy • Women of childbearing potential who are not using reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.5 and 4.6)
Jestliže se klinický stav zhorší, měl by být zvážen přechod k terapii, která je doporučena při vážném stupni onemocnění (např. epoprostenol) (viz bod 4. 2).
Transfer to a therapy that is recommended at the severe stage of the disease (e.g., epoprostenol) should be considered if the clinical condition deteriorates (see section 4.2).
U pacientů se stupněm I funkční klasifikace plicní arteriální hypertenze (podle WHO) nebyl stanoven poměr přínosu a rizika bosentanu.
The benefit/risk balance of bosentan has not been established in patients with WHO class I functional status of pulmonary arterial hypertension.
Zvýšení jaterních aminotransferáz, tj. aspartátaminotransferázy a alaninaminotransferázy (AST a/ nebo ALT) spojené s užíváním bosentanu je závislé na dávce.
Elevations in liver aminotransferases, i.e., aspartate and alanine aminotransferases (AST and/or ALT), associated with bosentan are dose dependent.
Tato zvýšení mohou být částečně důsledkem kompetitivní inhibice vylučování žlučových solí z hepatocytů, ale na rozvoji jaterní dysfunkce se pravděpodobně podílejí i jiné mechanizmy, které dosud nebyly zcela objasněny.
The se increases may be partly due to competitive inhibition of the elimination of bile salts from hepatocytes but other mechanisms, which have not been clearly established, are probably also involved in the occurrence of liver dysfunction.
Riziko jaterní dysfunkce může být také zvýšeno, když jsou současně s bosentanem podávána léčiva, která jsou inhibitory exportní pumpy žlučových solí (BSEP), např. rifampicin, glibenklamid a cyklosporin A (viz body 4. 3 a 4. 5), ale k dispozici jsou pouze omezené údaje.
Liver dysfunction risk may also be increased when medicinal products that are inhibitors of the bile salt export pump (BSEP), e.g., rifampicin, glibenclamide and cyclosporine A (see sections 4.3 and 4.5), are co- administered with bosentan, but limited data are available.
22 Doporučení v případě zvýšení ALT/ AST
Recommendations in case of ALT/AST elevations
ALT/ AST hladiny > 3 a ≤ 5 × HLN
22 ALT/AST levels > 3 and ≤ 5 × ULN
V případě přidružených klinických symptomů poškození jater, tj. nauzea, zvracení, horečka, bolest břicha, žloutenka, neobvyklá apatie nebo únava, syndrom podobný chřipce (bolest kloubů, svalů, horečka), musí být terapie ukončena a není možné uvažovat o znovunasazení přípravku Tracleer.
In case of associated clinical symptoms of liver injury, i.e., nausea, vomiting, fever, abdominal pain, jaundice, unusual lethargy or fatigue, flu-like syndrome (arthralgia, myalgia, fever), treatment must be stopped and re-introduction of Tracleer is not to be considered.