natgillin/translations-raw huggingface dataset:
41 Hlášené příhody krvácení zahrnují: anémii nebo pokles hodnoty hemoglobinu bez zřejmého zdroje krvácení, vznik modřin, krvácení v místě vpichu, krvácení z nosu, přítomnost krve v moči, krvácení do zažívacího traktu, krvácení z pochvy, krvácení z konečníku, plicní krvácení, nitrohrudní krvácení, krvácení do osrdečníku a nitrolební krvácení.
Reported bleeding events include: anaemia or drop in the haemoglobin value without obvious source of bleeding, bruising, bleeding from puncture sites, nose bleeding, blood in urine, gastrointestinal bleeding, vaginal bleeding, rectal bleeding, pulmonary haemorrhage, bleeding into chest space and around the heart following surgery, bleeding into the brain.
- Anafylaktická/ anafylaktoidní reakce zahrnující kopřivku, obtíže při dýchání (díky spasmu dýchacích
Rare (less than 1 in 1,000 people affected) – Allergic skin reactions (including rash), itching, hot flushes, fever, chills.
cest), kašel, sípavé dýchání, zadržování vody v organismu a ve vnitřní stěně cév (včetně: otoku obličeje, jazyka, hrtanu).
40 – Anaphylactic/ oid reactions including urticaria, difficulty in breathing (e. g. consisting of spasms), cough, sharp sound when breathing, build-up of water in the body and in the inner wall of a vessel (including: face oedema, tongue oedema, throat oedema).
Nepoužívejte Refludan, jestliže roztok vzniklý rozpuštěním lyofilizátu je zakalený nebo obsahuje částice.
Do not use Refludan after the expiry date which is stated on the carton and the vial after EXP.
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu a injekční lahvičce.
Do not use Refludan if the reconstituted solution is cloudy or contains particles.
Ostatními složkami jsou mannitol (E421) a hydroxid sodný.
The other ingredients are mannitol (E421) and sodium hydroxide for pH adjustment.
Jak Refludan vypadá a obsah balení Refludan je bílý prášek pro přípravu injekčního roztoku nebo infuzního roztoku, dodávaný v injekčních lahvičkách s obsahem 50 mg lepirudinu.
What Refludan looks like and contents of the pack Refludan is a white powder for solution for injection or infusion supplied in a vial containing 50 mg lepirudin.
Podrobné informace o léčivém přípravku jsou dostupné na webové stránce Evropského úřadu pro léčiva (EMEA): http: // www. emea. europa. eu
Detailed information on this medicine is available on the European Medicines Agency (EMEA) web site: http: / /www. emea. europa. eu
43 < ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
41 < ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Všeobecná doporučení – Rozpuštění a další rozředění se musí provádět za sterilních podmínek. – Pro rozpuštění se musí používat voda pro injekce nebo roztok chloridu sodného 9 mg/ ml (0, 9%). – Pro další rozředění je vhodné používat roztok chloridu sodného 9 mg/ ml (0, 9%) nebo 5% roztok glukózy. – Pro rychlé a úplné rozpuštění vstříkněte 1 ml rozpouštědla do vakuové injekční lahvičky a lehce jí protřepte.
General recommendations – Reconstitution and further dilution must be carried out under sterile conditions. – For reconstitution water for injections or sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution are to be used. – For further dilution sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) or glucose 5% solutions are suitable. – For rapid, complete reconstitution, inject 1 ml of diluent into the vacuum vial and shake it gently.
Příprava roztoku Refludanu o koncentraci 5 mg/ ml K injekci intravenózního bolusu je zapotřebí roztoku o koncentraci 5 mg/ ml: – Rozpusťte obsah jedné injekční lahvičky (50 mg lepirudinu) v 1 ml buď vody pro injekce nebo 9 mg/ ml (0, 9%) roztoku chloridu sodného. – Konečná koncentrace 5 mg/ ml se získá převedením do sterilní injekční stříkačky na jedno použití (nejméně o objemu 10 ml) a dalším rozředěním na celkový objem 10 ml pomocí roztoku chloridu sodného 9 mg/ ml (0, 9%) nebo 5% glukózy. – Konečný roztok musí být podáván v závislosti na tělesné hmotnosti.
Preparation of a Refludan solution with a concentration of 5 mg/ ml For intravenous. bolus injection a solution with a concentration of 5 mg/ ml is needed: – Reconstitute one vial (50 mg of lepirudin) with 1 ml of either water for injections or sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution. – The final concentration of 5 mg/ ml is obtained by transfer into a sterile, single-use syringe (of at least 10 ml capacity) and further dilution to a total volume of 10 ml using sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) or glucose 5% solution. – The final solution is to be administered in a body weight-dependent fashion.
Příprava roztoku Refludanu o koncentraci 2 mg/ ml Ke kontinuální intravenózní infuzi je zapotřebí roztoku o koncentraci 2 mg/ ml: – Rozpusťte obsah dvou injekčních lahviček (každá o obsahu 50 mg lepirudinu) v 1 ml buď vody pro injekce nebo 9 mg/ ml (0, 9%) roztoku chloridu sodného. – Konečná koncentrace 2 mg/ ml se získá převedením obou roztoků do jedné sterilní injekční stříkačky na jedno použití (o objemu 50 ml) a dalším rozředěním na celkový objem 50 ml pomocí roztoku chloridu sodného 9 mg/ ml (0, 9%) nebo 5% glukózy. – Rychlost infuze automatického perfuzoru se musí nastavit v závislosti na tělesné hmotnosti. – Injekční stříkačka perfuzoru se musí měnit nejméně jednou za každých 12 hodin po zahájení infuze.
Preparation of a Refludan solution with a concentration of 2 mg/ ml For continuous intravenous infusion, a solution with a concentration of 2 mg/ ml is needed: – Reconstitute two vials (each containing 50 mg of lepirudin) with 1 ml each using either water for injections or sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution. – The final concentration of 2 mg/ ml is obtained by transfer of both solutions into one sterile, single-use perfusor syringe (50 ml capacity) and further dilution to a total volume of 50 ml using sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) or glucose 5% solution. – The infusion speed of the perfusor automate is to be set in a body weight-dependent fashion. – The perfusor syringe must be changed at least every 12 hours after the start of the infusion.
EMEA/ H/ C/ 212
EMEA/ H/ C/ 212
REGRANEX
REGRANEX
Tento dokument je shrnutím Evropské veřejné zprávy o hodnocení (EPAR).
This document is a summary of the European Public Assessment Report (EPAR).
Regranex je čirý, bezbarvý až slámově žlutý gel, který obsahuje 0, 01% účinné látky bekaplermin.
Regranex is a clear colourless to straw-coloured gel, which contains 0.01% of the active substance becaplermin.
Regranex se používá spolu se zásadami komplexní péče o ránu k podpoře granulace (hojení kůže) u chronických diabetických vředů nepřesahujících velikost plochy 5 cm2 (lidé s diabetem mají vyšší riziko vývoje kožních vředů).
Regranex is used together with other wound care measures to help granulation (healing of skin tissue) of long term, diabetic ulcers less than or equal to 5 cm2 (people with diabetes have a higher risk of developing skin ulcers).
Regranex se používá u neuropatických vředů, tj. vředů, které jsou důsledkem nervových problémů a nikoli poruchy krevního zásobení postižené oblasti.
Regranex is used in neuropathic ulcers: these are ulcers due to a nerve problem, and not to a problem with the blood supply to the area affected.
Regranex by měl být aplikován v souvislé vrstvě na celý vřed (vředy) jednou denně pomocí čisté aplikační pomůcky (např. vatový tampón) Na postižené místo (postižená místa) by se pak měl přiložit obvaz namočený ve fyziologickém roztoku chloridu sodného (nepoužívají se neprodyšné krycí obvazy).
The site(s) should then be covered by a moist saline gauze dressing (not an occlusive dressing).
Regranex by se neměl používat déle než 20 týdnů a měl by být vždy používán spolu s dalšími opatřeními, která podporují hojení vředů, jako je čištění rány a zabránění tlaku na ránu během jejího hojení.
Regranex should not be used for more than 20 weeks, and should always be used alongside other measures that promote the healing of ulcers, such as keeping the ulcer clean and not applying any pressure onto it while it is healing.
Regranex obsahuje bekaplermin, což je rekombinantní lidský destičkový růstový faktor- BB (rhPDGF - BB).
Regranex contains becaplermin, a recombinant human Platelet Derived Growth Factor-BB (rhPDGF- BB).
Růstové faktory jsou bílkoviny, které stimulují množení buněk.
Growth Factors are proteins that can stimulate cells to make them multiply.
Destičkové růstové faktory působí na buňky, které se účastní hojení rány.
Platelet-Derived Growth Factors act on cells that are involved in wound repair.
Účinná látka v přípravku Regranex, bekaplermin, je získávána metodou označovanou jako „ technologie rekombinantní DNA “.
The active ingredient of Regranex, becaplermin, is produced by a method known as ‘ recombinant DNA technology’.
Bekaplermin je vytvářen kvasinkou, do které byl vložen gen (DNA), který umožní, aby tato kvasinka vyráběla lidský destičkový růstový faktor- BB.
The becaplermin is made by a yeast that has received a gene (DNA), which makes it able to produce human Platelet Derived Growth Factor-BB.
Bekaplermin působí jako přirozený růstový faktor, stimuluje růst buňky a pomáhá růstu normální tkáně při hojení.
Becaplermin acts like the natural growth factor, it stimulates cell growth and helps the growth of normal tissue for healing.
Regranex byl zkoumán ve čtyřech klinických studiích, které trvaly 20 týdnů, u dospělých diabetiků, kteří měli minimálně jeden diabetický vřed po dobu nejméně 8 týdnů (celkový počet vředů byl 922).
Regranex has been studied in 4 clinical trials, lasting 20 weeks, in diabetic adults who had been suffering from at least one diabetic ulcer for at least 8 weeks (total number of ulcers:
Regranex byl srovnáván s placebem (léčba neúčinným přípravkem, gel neobsahující žádnou léčivou látku).
Regranex was compared with a placebo (dummy treatment, the gel without any active substance added).
Hlavním měřítkem účinnosti bylo úplné vyléčené vředů.
The main measure of effectiveness was complete healing of the ulcers.
(44- 20) 74 18 84 00 Fax (44- 20) 74 18 86 14 E- mail: mail@ emea. eu. int http: // www. emea. eu. int ©EMEA 2006 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Jaký přínos přípravku Regranex byl prokázán v průběhu studií?
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 14 E-mail: mail@emea. eu. int http: / /www. emea. eu. int ©EMEA 2006 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged What benefit has Regranex shown during the studies?
Při souhrnné analýze výsledků všech čtyř studií bylo u přípravku Regranex prokázáno vyléčení o přibližně 10% více vředů po 20 týdnech než u placeba.
When the results of all four studies were analysed together, Regranex was showed to heal about 10% more ulcers after 20 weeks than a placebo gel.
Regranex vyléčil 47% vředů menších než 5 cm2, zatímco procento vyléčených vředů pomocí placeba gelu bylo 35% a při nepoužití žádné léčby 30%.
Regranex healed 47% of the ulcers that were less than 5 cm2, when the percentage healed using either a placebo gel, or no treatment, were 35 and 30%, respectively.
V klinických studiích byly zaznamenány následující vedlejší účinky: infekce, kožní ulcerace, erytém (zarudnutí pokožky) a bolest.
The following side effects have been reported in clinical trials: infection, skin ulceration, erythema (redness of the skin) and pain.
Souvislost výskytu těchto vedlejších účinků s léčbou přípravkem Regranex nebyla jasně prokázána.
These are not clearly related to treatment with Regranex.
Léčba přípravkem Regranex byla vzácně spojena s bulózní erupcí (puchýřky), otokem a hypertrofickou granulací (nadměrná tvorba tkáně během hojení).
Rarely, treatment with Regranex has been associated with bullous eruption (blisters), oedema (swelling) and hypertrophic granulation (excessive production of tissue during healing).
Přípravek Regranex by neměli užívat lidé s možnou přecitlivělostí (alergií) na bekaplermin nebo jakoukoliv jinou složku přípravku a neměl by být aplikován na karcinomy kůže nebo v jejich blízkosti.
Regranex should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to becaplermin or to any of the other ingredients, and it should not be applied on or near skin cancers.
Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) rozhodl, že přínos přípravku Regranex při podpoře granulace a tedy hojení hlubokých neuropatických chronických diabetických vředů nepřesahujících velikost plochy 5 cm2 převyšuje jeho rizika.
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Regranex’ s benefits are greater than its risks to promote granulation and thereby the healing of full-thickness, neuropathic, chronic, diabetic ulcers ≤ 5 cm2.
Doporučil, aby bylo přípravku Regranex uděleno rozhodnutí o registraci.
They recommended that Regranex be given marketing authorisation.
Evropská komise udělila rozhodnutí o registraci přípravku Regranex platné v celé Evropské unii společnosti Janssen- Cilag International N. V dne 29. března 1999.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union, for Regranex to Janssen-Cilag International N. V on 29 March 1999.
Registrace byla obnovena dne 29. března 2004.
The marketing authorisation was renewed on 29 March 2004.
Plné znění Evropské veřejné zprávy o hodnocení (EPAR) pro přípravek Regranex je k dispozici zde.
The full EPAR for Regranex is available here.
Obsah Číslo EU
EU Number
0, 01%
0.01%
vícedávková tuba
Tube (polythylene)
1 tuba
1
REGRANEX 0, 01% gel
REGRANEX 0.01% gel
REGRANEX obsahuje 100 μg becaplerminum v jednom gramu gelu.
REGRANEX contains100 µg of becaplermin per gram of gel.
Bekaplermin je rekombinantní lidský destičkový růstový faktor (rhPDGF- BB) získaný inzercí genu řetězce B lidského destičkového růstového faktoru do kvasinky, Saccharomyces cerevisiae.
Becaplermin is a recombinant human Platelet Derived Growth Factor-BB (rhPDGF-BB).
Růstový faktor rhPDGF- BB je dimerický protein o přibližné molekulové hmotnosti 24 500 daltonů.
It is produced by insertion of the gene for the B chain of human platelet derived growth factor into the yeast, Saccharomyces cerevisiae. rhPDGF-BB is a dimeric protein with a molecular weight of approximately 24,500 daltons.
REGRANEX je čirý, bezbarvý až slámově žlutý, konzervovaný gel.
REGRANEX is a clear colourless to straw-coloured preserved gel.
Při léčbě přípravkem REGRANEX musí být dodržovány zásady správné péče o ránu, která zahrnuje primární odstranění nekrotické a( nebo) infikované tkáně, s opakováním zákroku podle potřeby a odlehčením postižené končetiny, aby došlo ke snížení tlaku na vřed.
REGRANEX should always be used in conjunction with good wound care consisting of initial debridement (to remove all the necrotic and/ or infected tissue), additional debridement as necessary and a non-weight-bearing regimen to alleviate pressure on the ulcer.
Před zahájením léčby přípravkem REGRANEX je nutno diagnostikovat případnou infekci a léčit ji vhodnými antibiotiky.
Wound-related infection should be identified and treated with appropriate antimicrobial therapy prior to the use of REGRANEX.
Před zahájením léčby přípravkem REGRANEX musí být vyloučena nebo léčena další základní onemocnění např. osteomyelitida nebo periferní arteriopatie.
Prior to the use of REGRANEX, related underlying conditions such as osteomyelitis and peripheral arteriopathy should be excluded or treated if present.
Případná osteomyelitida by měla být stanovena pomocí RTG vyšetření.
Osteomyelitis should be assessed by X-ray examination.
Periferní arteriopatie by měla být vyloučena např. vyšetřením periferních pulzů na tepnách dolních končetin nebo jinými metodami.
Peripheral arteriopathy should be excluded by assessment of the pedal pulses or other techniques.
U vředů podezřelého vzhledu je zapotřebí provést biopsii, aby mohla být vyloučena malignita.
Ulcers with a suspicious appearance should be biopsied to exclude malignancy.
REGRANEX nesmí být u žádného pacienta používán déle než 20 týdnů.
REGRANEX should not be used for more than 20 weeks in any individual patient.
Pokud nedojde po prvních deseti týdnech kontinuální léčby přípravkem REGRANEX ke zřetelnému hojení, je nutno léčbu přehodnotit a znovu vyloučit faktory zhoršující hojení jako je osteomyelitida, ischémie nebo infekce.
If during treatment with REGRANEX no meaningful healing progress is evident after the first ten weeks of continuous therapy, treatment should be re-evaluated, and factors known to compromise healing (such as osteomyelitis, ischaemia, infection) should be re-assessed.
Celková doba léčby přípravkem Regranex by měla být maximálně 20 týdnů, a to pouze tehdy, pokud je při pravidelných kontrolách zřejmé, že proces hojení pokračuje.
Therapy should be continued to the maximum of 20 weeks as long as healing progress is seen on periodic evaluations.
2 REGRANEX není určen k opakované léčbě.
2 REGRANEX is not intended for repeated use.
REGRANEX nebyl studován u dětí.
REGRANEX has not been studied in children.
- Známá přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku obsaženou v tomto
- Known hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients of this product.
- Prokázané novotvary v místě nebo blízkém okolí místa aplikace.
- Known neoplasm(s) at or near the site(s) of application.
- U pacientů s klinicky prokázanými infikovanými vředy.
- In patients with clinically infected ulcers.
(viz bod 4. 4).
(See section 4.4).
Bezpečnost a účinnost přípravku nebyla u dětí a adolescentů do 18 let stanovena.
Safety and effectiveness in children and adolescents below the age of 18 years have not been established.
Vzhledem k nedostatku informací může být pacientům s prokázanými malignitami REGRANEX aplikován jen s velkou opatrností.
In view of the lack of data, REGRANEX should be used with caution in patients with known malignancies.
Před započetím léčby přípravkem REGRANEX musí být vyléčena infekce.
Infection should be treated prior to the use of REGRANEX.
REGRANEX by neměl být aplikován v žádném případě na vředy s povrchem větším než 5 cm2 nebo po dobu přesahující 20 týdnů.
REGRANEX should not be used in ulcers of baseline surface area > 5 cm2, or for more than 20 weeks in any individual.
Vzhledem k nedostatečným informacím nelze potvrdit bezpečnost přípravku po dobu přesahující 20 týdnů (viz bod 5. 1 Farmakodynamické vlastnosti).
There are insufficient data to support safe use of the product for more than 20 weeks (see 5.1 Pharmacodynamic properties).
Účinnost u vředů s povrchem větším než 5 cm2 nebyla prokázána.
Efficacy has not been demonstrated for ulcers of baseline surface area > 5 cm2.
Není známo, zda REGRANEX vykazuje interakce s jinými topickými přípravky aplikovanými v místě vředu.
It is not known whether REGRANEX interacts with other topical medications applied to the ulcer site.
U těhotných žen nebyly provedeny žádné studie, a proto by těhotné ženy neměly REGRANEX používat.
Therefore, REGRANEX should not be used in pregnant women.
Kojení
Nursing mothers
Není známo, zda se bekaplermin vylučuje do mateřského mléka, a proto by kojící matky neměly REGRANEX používat.
Therefore, REGRANEX should not be used in nursing mothers.
Seznam nežádoucích účinků je podložen zkušenostmi z klinických studií a postmarketingového sledování.
The following list of adverse reactions is based on experience from clinical trials and on postmarketing experience.
3 Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle frekvence výskytu (očekávaný počet pacientů, u kterých se nežádoucí účinek vyskytne) za použití těchto kategorií: velmi časté (> 1/ 10); časté (> 1/ 100, < 1/ 10); méně časté (> 1/ 1000, < 1/ 100); vzácné (> 1/ 10 000, < 1/ 1000); velmi vzácné (< 1/ 10 000).
3 Adverse reactions are listed under headings of frequency (number of patients expected to experience the reaction), using the following categories: very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100 ,< 1/10); uncommon (> 1/1000 ,< 1/100); rare (> 1/10,000, < 1/ 1000); very rare (< 1/10 ,000).
Závažné nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích.
Serious adverse reactions reported in clinical trials.
V randomizovaných klinických studiích s přípravkem REGRANEX byly hlášeny tyto nežádoucí účinky: infekce (velmi časté), osteomyelitida (časté), celulitida (velmi časté), kožní ulcerace (velmi časté), kožní poruchy (včetně erytému) (časté) a bolesti (časté).
Infection (very common), osteomyelitis (common), cellulitis (very common), skin ulceration (very common), skin disorder (including erythema) (common), and pain (common).
Vzácně byly hlášeny bulózní erupce a otoky.
Bullous eruption and oedema were reported rarely.
Závažné nežádoucí účinky hlášené v postmarketingovém sledování.
Serious adverse reactions based on postmarketing experience.
Byly hlášeny vzácné případy hypertrofické granulace.
Rare cases of hypertrophic granulation have been reported.
Vzhledem k zanedbatelné absorpci po topické aplikaci nelze předpokládat žádné závažnější systémové účinky.
Since absorption is insignificant from the site of topical application, no untoward systemic events are expected.
Přípravek k léčbě ran a vředů, ATC kód:
Preparation for treatment of wounds and ulcers, ATC code:
REGRANEX obsahuje bekaplermin, rekombinantní lidský destičkový růstový faktor- BB (rhPDGF- BB).
REGRANEX contains becaplermin, a recombinant human Platelet Derived Growth Factor-BB (rhPDGF-BB).
Z výsledných souborných dat čtyř klinických studií zahrnujících dvacetitýdenní léčbu vředů o výchozím povrchu menším nebo rovnajícím se 5 cm2 vyplývá, že ve skupině ošetřované gelem obsahujícím 100 μg bekaplerminu v 1 g gelu se úplně zhojilo 47% vředů, zatímco u vředů ošetřovaných pouze placebo gelem došlo k úplnému zhojení ve 35%.
From data combined from 4 clinical trials conducted over a 20 week treatment phase for ulcers of baseline surface area less than or equal to 5 cm2, 47% of ulcers treated with becaplermin 100 µg/ g gel completely healed, compared to 35% which were treated with placebo gel alone.
Do studie byli zařazeni dospělí diabetici ve věku 19 let nebo starší alespoň s jedním diabetickým vředem III. nebo IV. stupně, trvajícím alespoň 8 týdnů.
Subjects recruited into these studies were diabetic adults aged 19 years or over who were suffering from at least one stage III or IV diabetic ulcer of at least 8 weeks duration.
Vzhledem k tomu, že bekaplermin je růstový faktor stimulující proliferaci buněk, musí být u pacientů s malignitami používán jen s velkou opatrností.
Since becaplermin is a growth factor, which stimulates the proliferation of cells, it must be cautiously used in patients with malignancies.
Klinické studie týkající se absorpce byly prováděny u pacientů o průměrné ploše diabetického vředu 10, 5 cm2 (v rozsahu 2, 3 - 43, 5 cm2).
Clinical absorption studies were conducted in patients with a mean diabetic ulcer area of 10.5 cm² (range 2.3 - 43.5 cm²).
Po čtrnáctidenní topické aplikaci přípravku REGRANEX došlo pouze k zanedbatelné systémové absorpci bekaplerminu.
Following 14 consecutive daily topical applications of REGRANEX, only insignificant systemic absorption of becaplermin occurred.
5. 3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku
4 5.3 Preclinical safety data
Vzhledem k zanedbatelné absorpci po topické aplikaci u lidí nebyly u přípravku REGRANEX provedeny studie kancerogenity a reprodukční toxicity.
Since absorption is insignificant from the site of topical application in man, carcinogenesis and reproductive toxicity studies have not been conducted with REGRANEX.
4 Přesto nebyly v klinických studiích zaznamenány kožní nádory v místě nebo těsné blízkosti místa aplikace.
However, skin tumours have not been reported in the clinical trials at the site of application or in close proximity.