natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Profylaxe pozátěžového a alergického astmatu. “ Žadatel předložil dokumentaci týkající se bezpečnosti a farmaceutické a klinické účinnosti, ale řada členských států byla toho názoru, že schválit přípravek na základě předložených údajů, získaných pouze ze studií in vitro, není přípustné.
Prophylaxis of exercise and allergen induced asthma .” The Applicant submitted pharmaceutical and clinical efficacy and safety documentation, but a number of Member States did not consider the product to be approvable based on the submitted in vitro data only.
Byly vzneseny závažné námitky a vzhledem k tomu, že se nepodařilo vyřešit hlavní sporné otázky týkající se kvality (je- li přípravek in vitro rovnocenný s referenčním přípravkem) a nedostatečnosti klinických studií, byla záležitost dotčenými členskými státy, které vznesly námitky, postoupena výboru CHMP.
Major objections were raised and because the main issues on quality (in vitro equivalence to the reference product) and the insufficiency of the clinical studies could not be resolved, the procedure was referred to CHMP by a number of objecting concerned member states.
Po zhodnocení odpovědí žadatele na seznam otázek, které jim výbor CHMP položil, dospěl výbor CHMP k názoru, že předložené odpovědi nedokládají srovnatelnost žadatelova přípravku s referenčním léčivým přípravkem.
Following the assessment of the Applicants response to the CHMP List of Questions, the CHMP considered that the presented answers did not support the comparability of the Applicant’ s product to the reference product.
Informace o cíli, velikosti částic potřebné k prokázání rovnocennosti v předem stanovených fázích v rámci předem stanoveného přijatelného rozmezí a předem stanovených šarží a statistických metod.
Question 1- The Applicant should provide the protocol of the in vitro comparisons of the particle size distributions in dry conditions, humid conditions and with spacer where all the relevant information should have been pre-specified, e. g. objective, sample size required to demonstrate equivalence in the predefined pools of stages within a pre-specified acceptance range, the pre-specified batches and the pre-specified statistical methods.
6 malé na to, aby mohlo být významné, a nemohl proto dále podporovat stanovisko žadatele, že fáze 1 se vztahuje pouze na bezpečnost přípravku.
The CHMP did not agree that this amount of drug is too small to be relevant and could furthermore not support the Applicant claim that stage 1 is related only to safety.
Otázka 2 - žadatelovo odůvodnění použití označeného výběru fází není přijatelné.
6 Question 2 - The Applicant´s justification of the selected pooling of stages is not acceptable.
Proč srovnání všech jednotlivých fází neumožňuje dostatečné rozlišení, potřebné k odhalení rozdílů mezi preparáty, které mohou být klinicky významné. b.
Why the comparison of all the individual stages is not more discriminative to detect differences between formulations that may have clinical relevance b.
Proč jsou částice o velikosti 6 µm nebo částice do velikosti 8 µm, které se ukládají ve fázi 1, uvažovány pouze z hlediska bezpečnosti. c.
Why the particles of 6 µm or up to 8 µm, which are deposited in stage 1, are considered with regards to safety only. c.
Žadatel by měl blíže zdůvodnit, proč jsou jednotlivé skupiny částic, které spadají do různého rozmezí a které se ukládají v širokých nitrohrudních dýchacích cestách, slučovány dohromady a nejsou naopak rozděleny na co možná největší počet kategorií (fází) a s maximální přesností podrobně zkoumány.
The Applicant should discuss why the ranges of particles that are deposited in the large conducting intrathoracic airways are pooled instead of investigating them with the highest accuracy and precision in the large possible number of categories (stages).
Žadatel na důkaz rovnocennosti in vitro zkoumaného a referenčního léčivého přípravku poskytl údaje ze studií in vitro a předložil odůvodnění sloučení údajů, včetně druhého sloučení, při němž použil následující seskupené fáze:
The Applicant provided in vitro data to demonstrate the in vitro equivalence between the test product and the reference product and presented justifications for the pooling of the data including a second pooling using the following grouped stages:
Hrdlo samostatně (depozice částic v ústní části hltanu, a tudíž spolknutá dávka), Sloučení 1:
Throat separately (oropharyngeal deposition and hence swallowed dose), Pooling 1:
Fáze 0, 1 a 2 (velké částice, které nelze vdechnout a které se usazují v horních cestách dýchacích, lze považovat za klinicky nevýznamné), Sloučení 2:
Stage 0, 1, and 2 (large non respirable particles deposited in upper airway, which can be ignored as clinically insignificant), Pooling 2:
Fáze 3, 4 a 5 (dávka jemných částic (FPD) o velikosti od 1, 1 do 4, 5 µm, které se ukládají v průduškách a jsou ukazatelem účinnosti bronchodilatátoru in vivo a Cmax (časná biologická dostupnost v plicích)) a Sloučení 3:
Stage 3, 4 and 5 (fine particle dose (FPD) between 1.1 and 4.5 µm, deposited on bronchi and predictive of the in vivo bronchodilator efficacy and of Cmax (early lung bioavailability)) and Pooling 3:
Fáze 6, 7 a Filtr (týká se extra jemných částic, které se usazují v plicních sklípcích).
Stage 6, 7, and Filter (reflects extra fine particles deposited in alveoli).
Částice o velikosti > 4, 5 µm jsou spolknuty a přispívají zanedbatelnou měrou k časné systémové biologické dostupnosti (v podobě Cmax) a nejvyššímu výskytu nežádoucích účinků inhalovaného salbutamolu.
Particles > 4.5 µm are swallowed and contribute by negligible amount to the early systemic bioavailability (as Cmax) and peak adverse events of inhaled salbutamol.
Žadatel tvrdil, že předložená data ze studií in vitro lze považovat za prediktivní, pokud jde o farmakokinetickou bioekvivalenci Cmax, o maximální odpověď dýchacích cest a systémové odpovědi zprostředkované beta- 2 - adrenergními receptory, jež jsou velkou měrou určeny plicní biologickou dostupností.
The Applicant stated that the presented in vitro data can be predictive of pharmacokinetic bioequivalence for Cmax and for peak airway and systemic beta-2 adrenoceptor mediated responses, which are mainly determined by lung bioavailability.
b) Žadatel byl přesvědčen, že účinnost bronchodilatátoru určuje vposled množství částic, které lze při velikosti < 4, 7 µm vdechnout, a to především pokud jde o fáze 3/ 4/ 5 (tj. velikost částic 1, 1– 4, 7 µm), které odpovídají depozici částic v průduškách, kde se v hladké svalovině dýchacích cest nacházejí beta- 2- adrenergní receptory.
b) The Applicant indeed considered that it is the amount of respirable particles < 4.7 µm that will ultimately determine bronchodilator efficacy, particularly for stages 3/ 4/ 5 (i. e. particle size 1.1-4.7 µm) which correspond to bronchial deposition where the airway smooth muscle beta-2 adrenoceptors are located.
Množství salbutamolu, které má vliv na fáze zahrnující hrdlo/ 0/ 1/ 2, nelze vdechnout (tj. > 4, 7 µm) a bude odpovídat větším částicím, které se usazují v ústní části hltanu (hrdelní fáze) a v horních cestách dýchacích (fáze 0/ 1/ 2).
The amount of salbutamol impacted on stages comprising throat/ 0/ 1/ 2 are non respirable (i. e. > 4.7 µm) and will correspond to larger particles deposited on the oropharynx (throat stage) and upper airway (stages 0/ 1/ 2).
7 c) Slučování fází je opodstatněné na základě bezpečnosti a účinnosti s ohledem na zvláštní vlastnosti salbutamolu a na místo jeho působení.
c) Pooling of stages is justified based on safety and efficacy, taking into account the particularities of salbutamol and its site of action.
Podle žadatele prokazuje srovnání výsledků různých přístupů (jednotlivé fáze 3, 4 a 5 versus sloučené fáze 3/ 4/ 5), že kromě fáze 3 (pod – 15% limitem) vedly oba přístupy ke srovnatelným výsledkům.
According to the Applicant, a comparison of the results for the different approaches (individual stages 3, 4 and 5 versus pooled stages 3/ 4/ 5) demonstrates that except for stage 3 (below the -15% limit), both approaches lead to comparable results.
Rozdíl ve fázi 3 se rovná průměrnému rozdílu pouhých 3, 27% (tj.
The difference for stage 3 amounts to a mean difference of only 3.27% (i. e.
38, 17 µg) sloučené dávky jemných částic ve fázi 3/ 4/ 5.
38.17 µg) of the pooled fine particle dose for stages 3/ 4/ 5.
Protože nelze předpokládat, že by tento rozdíl mohl být klinicky významný, má se za to, že oba preparáty vykazují rovnocennou bronchodilatační odpověď.
This difference is not expected to be of clinical relevance and the two products are therefore considered to exhibit
Údaje ze studií in vitro bez použití oddělovače vykazují ve fázi 0, 1, 2 a 3 spíše menší hodnotu a ve fázi 4, 5, 6, 7 a fázi s použitím filtru jsou podobné, což naznačuje podobnou hodnotu Cmax a vyšší nebo podobné hodnoty AUC, pakliže by malé množství ve fázích 0/ 1/ 2 bylo zanedbatelné.
The in-vitro data without spacer suggests inferiority in stages 0, 1, 2 and 3 and similarity for stages 4, 5, 6, 7 and the filter stage, which suggests a similar Cmax and a superior AUC or similar AUC if the small amount in stages 0/ 1/ 2 were negligible.
Proto může být významná různá velikost a tvar oblaku částic nebo vlhké prostředí dýchacích cest.
Therefore, the different cloud size/ shape or the humid environment that exists in the respiratory tree may be relevant.
Testy in vitro provedené ve vlhkém prostředí neprokazují rovnocennost vzhledem k nadřazenosti zkoumaného přípravku ve fázích s nejjemnějšími částicemi, a to jak ve fázích oddělených, tak i sloučených.
The in vitro tests performed in humid environment show non- equivalence due to superiority in the stages with the finest particles both separately and after pooling.
Žadatel by měl předložit důkazy na základě citlivých klinických studií (nejlépe studií, které zkoumají relativní účinek), že 20% rozdíl nemá klinický význam.
The Applicant should provide evidence based on sensitive clinical studies (preferably studies investigating the relative potency) that a 20% difference lacks of clinical relevance.
Žadatel uvedl, že ve farmakokinetických studiích se rovnocennost prokazuje obvykle s použitím + / – 20% limitu pro 90% IS, a tyto limity proto také použil při srovnávání na základě metody s přesně stanovenou dávkou (FDP), přestože agentura EMEA ve své nedávno vydané směrnici doporučuje + / – 15% limity pro rovnocennost in vitro a + / – 20% limity pro farmakokinetickou rovnocennost in vivo.
The Applicant stated that for pharmacokinetic studies, equivalence is conventionally demonstrated by applying a +/ - 20% limit for the 90% CI and therefore applied these limits to the FDP comparison, despite the recent EMEA guidance recommending +/ - 15% limits for in vitro equivalence and +/ - 20% limits for in vivo pharmacokinetic equivalence.
Žadatel byl toho názoru, že rozšíření limitu na + / – 20% je možné zdůvodnit, a prokázal, že kromě fáze 3 spadají získané výsledky do + / – 15% intervalu.
The Applicant considered that the widening of the limits to +/ - 20% is justifiable and demonstrated that the results obtained fall within the +/ - 15% range, except for stage 3.
Co se týče fází reprezentujících velmi jemné částice (< 1, 1 µm), byla i u nich rovnocennost prokázána, s výjimkou usazování částic ve fázi s použitím filtru (mimo +15% interval, ale v rámci +20% intervalu).
For stages representing extra fine particles (< 1.1µm), equivalence was also shown, with the exception of deposition in the filter stage (outside +15% but within +20%).
Vyjádřeny v absolutních číslech představují hodnoty, které jsou mimo + / – 20% limit, zanedbatelný průměrný rozdíl, který je klinicky nevýznamný v kontextu jakéhokoliv celkového možného zvýšení systémové expozice.
In absolute terms, the values outside the +/ - 20% limit represent a negligible mean difference which is clinically irrelevant in the context of any overall potential increase in systemic exposure.
Na základě navrženého pokynu pro ústy inhalované přípravky zahájil žadatel dvě farmakokinetické studie, v nichž byla zdravým dobrovolníkům podávána jedna 800µg dávka salbutamolu: studie 2007- 59- DOS- 5 (studie systémové bezpečnosti) a 2007- 76- DOS- 6 (studie plicní depozice).
Based on the draft OIP guideline, the Applicant initiated two parmacokinetic studies, both with a single dose administration of 800 µg salbutamol in healthy volunteers: studies 2007-59-DOS-5 (systemic safety study) and 2007-76-DOS-6 (pulmonary deposition study).
Žadatel byl toho názoru, že výsledky ze studie 2007- 59- DOS- 5 prokazují bioekvivalenci v míře a rozsahu celkové systémové absorpce inhalovaného salbutamolu.
The Applicant considered that the results from study 2007-59-DOS-5 demonstrate bioequivalence in terms of rate and extent of the total systemic absorption of inhaled salbutamol.
Na základě předložené odborné zprávy ze studie 2007- 76- DOS- 6 žadatel učinil závěr, že „ předložené údaje ze studií in vitro pro dávku jemných částic a údaje ze studií in vivo pro biologickou dostupnost vyjádřenou jako Cmax jasně poukazují k přítomnosti terapeutické rovnocennosti v rámci 20% limitů pro nejsilnější účinky zprostředkované jak dýchacími cestami, tak systémovými beta- 2- adrenergními receptory.
Based on the submitted expert report from study 2007-76-DOS-6, the Applicant concluded that “ the presented in vitro data for fine particle dose and the in vivo data for lung bioavailability as Cmax clearly point to the presence of therapeutic equivalence within the 20% limits for both airway and systemic beta-2 adrenoceptor mediated peak effects.
Na základě těchto údajů se lze domnívat, že tyto dva preparáty mají rovnocenný terapeutický poměr a jsou klinicky zaměnitelné “.
On the basis of these data the two formulations are considered to exhibit an equivalent therapeutic ratio and to be clinically interchangeable”.
8 Výbor CHMP konstatoval, že navržený pokyn doporučuje konzervativnější přístup k použitému přijatelnému rozmezí především kvůli tomu, že zkušenosti v této oblasti jsou nedostatečné a že metoda slučování může zakrývat rozdíly mezi hodnocenými přípravky, jako je tomu právě v případě tohoto přípravku.
The CHMP stated that the draft guideline proposed a more conservative approach to the applied acceptance range mainly due to lack of experience in this filed and the fact that pooling may mask the differences in the evaluated products, as is the case for the current product.
Výbor CHMP byl toho názoru, že studie bioekvivalence (2007- 59- DOS- 5) prokázala rovnocennost profilu bezpečnosti inhalátorů užívaných bez oddělovače a také podobné hodnoty Cmax a Tmax.
The CHMP was of the opinion that the bioequivalence study (2207-59-DOS-5) demonstrated equivalency in safety profile when used without a spacer, as well as similar Cmax and Tmax values.
Žadatel předložil primární údaje získané ze studií ve vlhkém prostředí, které jasně prokazují, že aerodynamické vlastnosti částic salbutamol sulfátu se v podmínkách vlhkého prostředí nijak nemění.
8 The Applicant provided raw data obtained under humid condition clearly demonstrating that the aerodynamic characteristic of salbutamol sulphate particles do not change under humid conditions.
Z údajů jasně vyplývá, že použití oddělovače způsobuje významný úbytek velkých částic v hrdle a zvyšuje dávku jemných částic (částice < 5 µm) s intervalem spolehlivosti pro jednu fázi (kromě fáze 0) v rámci + / – 20% limitu.
The data clearly shows that the spacer induces a significant depletion of large particles in the throat and an increase in fine particle dose (< 5 µm particles), with the confidence intervals for the single impactor stages within the +/ - 20% limit, except for stage 0.
Otázka 5 - žadatel by měl odůvodnit, na základě čeho považuje přípravek za rovnocenný, když srovnání velikostí částic s použitím oddělovače neumožňuje prokázat rovnocennost v množství částic v hrdle + ve fázi 0 + ve fázi 1, při jejichž slučování se žadatel rozhodl počítat s 20% přijatelným rozmezím, a množství částic ve fázi 2 + 3, při jejichž slučování se žadatel rozhodl počítat s 15% přijatelným rozmezím, a to především z toho důvodu, že velikost srovnávaného vzorku nebyla náležitě propočítána.
Question 5 - The Applicant should justify why the product is considered equivalent when the particle size comparison with spacer is not able to demonstrate equivalence in the pool of throat + stage 0 + stage 1, pooled as desired by the Applicant with the 20% acceptance range and pool of stages 2 + 3, as desired by the Applicant, with the 15% acceptance range, mainly because the sample size of this comparison has not been calculated appropriately.
Rozmezí hodnot rovnocennosti bylo stanoveno na 80– 125%.
The equivalence limits were set at 80 - 125%.
Ze srovnání jedné fáze vyšlo najevo, že většina hodnot se pohybuje v rozmezí ±15% (kromě fáze 0, 1 a fáze s použitím filtru) a po sloučení byly všechny hodnoty v rozmezí ± 15%.
Single stage comparison revealed that most of the values are within the ± 15% range (except from stage 0, 1 and filter) and after pooling, all values were within the ± 15% range.
Koeficient dávky jemných částic byl 1, 01 a odpovídající interval spolehlivosti 0, 97– 1, 04, a údaje tudíž jasně dokazují, že předpokládaný účinek oddělovače je shodný jak pro zkoumaný, tak pro referenční léčivý přípravek.
The fine particle dose ratio was 1.01 and the corresponding confidence interval was 0.97 – 1.04 and the data therefore clearly demonstrate that the expected spacer effect is identical for test and reference product.
9 Otázka 6 - první část otázky 5 v seznamu nevyřešených otázek, „ žadatel by měl na základě studií, které prokazují, že obrácená nebo vodorovná poloha inhalátoru je nejstabilnější, zvážit stabilitu přípravku při skladování “ nebyla plně zodpovězena, protože předložena byla pouze vyjádření ke svislé a vodorovné poloze, nikoliv k obrácené poloze inhalátoru.
Question 6 - The first part of question 5 of the LoQ, “ The Applicant should discuss the storage stability of the product, in light of studies demonstrating that the inverted and lying orientations of the device are the most stable” has not been fully answered, since only discussions about upright and lying position, but not about inverted orientation has been submitted.
Funkčnosti aplikátoru se úprava nijak nedotkla, takže aerosolový oblak a distribuce velikosti aerodynamických částic zůstávají nezměněné.
9 aerodynamic particle size distribution remain the same.
Výbor CHMP proto poukázal na dvě nevyřešené otázky, k nimž se měl žadatel blíže vyjádřit během ústního vysvětlení:
However, equivalence between the test and reference products has still not been fully demonstrated although this may be addressed by submitting an analysis of the data from the ongoing study 2007-76-DOS-6, the CHMP addressed two outstanding issues to be discussed by the Applicant during an oral explanation:
Je třeba provést srovnání zkoumaného a referenčního léčivého přípravku z hlediska depozice částic v plicích (studie 2007- 76- DOS- 6).
A comparison between reference and test products pulmonary deposition should be addressed (Study 2007-76-DOS-6)
Žadatel prezentoval a vyhodnotil údaje ze studie depozice částic v plicích (studie 2007- 76- DOS- 6) a z těchto nových údajů ze studie in vitro (bez použití oddělovače v normálním a vlhkém prostředí a s použitím oddělovače v normálním prostředí) vyplývá podobná distribuce velikostí částic mezi zkoumaným a referenčním léčivým přípravkem.
The Applicant was able to present data from the pulmonary deposition study (Study 2007- 76-DOS-6) were presented and interpreted and this new in vitro data (without spacer in a normal and humid environment and with spacer in a normal environment) suggested a similar particle size distribution between the test and the reference product.
10 ZDŮVODNĚNÍ KLADNÉHO STANOVISKA
10 GROUNDS FOR POSITIVE OPINION
Výbor CHMP byl toho názoru, že na základě všech předložených údajů, včetně údajů ze studie depozice částic v plicích (studie 2007- 76- DOS- 6), byla pro zkoumaný a referenční léčivý přípravek prokázána podobná distribuce velikostí částic.
The CHMP was of the opinion that based on the totality of the data submitted, including the data from the pulmonary deposition study (Study 2007-76-DOS-6), a similar particle size distribution between the test and the reference product could be demonstrated.
- výbor CHMP usoudil, že byla prokázána podobná distribuce velikostí částic mezi zkoumaným a
- the CHMP considered that a similar particle size distribution between the test and the reference product was
referenčním léčivým přípravkem,
demonstrated,
- výbor CHMP usoudil, že vzhledem k průkazné bioekvivalenci na systémové úrovni (AUC a Cmax)
- the CHMP considered that Sabumalin and the reference product possess the same systemic safety profile,
má přípravek Sabumalin shodný profil systémové bezpečnosti s referenčním léčivým přípravkem,
as demonstrated by the bioequivalence in systemic levels (AUC and Cmax),
12 Platný souhrn údajů o přípravku, označení na obalu a příbalová informace jsou konečné verze, kterých bylo dosaženo v průběhu procedury Koordinační skupiny.
12 The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure.
EMEA/ CHMP/ 194610/ 2009 EMEA/ H/ A- 29/ 990
EMEA/ CHMP/ 194784/ 2009 EMEA/ H/ A-29/ 990
Otázky a odpovědi týkající se posuzovacího řízení pro přípravek Sabumalin salbutamol, aerosolový inhalátor s odměřenou dávkou, 100 μg/ dávku
Questions and answers on the referral for Sabumalin salbutamol, metered dose aerosol inhaler, 100 μ g/ dose
Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) agentury EMEA dospěl k závěru, že přínosy přípravku Sabumalin převyšují jeho rizika a že rozhodnutí o registraci může být uděleno ve Švédsku a v následujících členských státech Evropské unie:
The Agency’ s Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) has concluded that the benefits of Sabumalin outweigh its risks, and that the marketing authorisation can be granted in Sweden as well as in the following Member States of the European Union:
Belgie, Dánsko, Estonsko, Finsko, Německo, Řecko, Maďarsko, Itálie, Lotyšsko, Litva, Nizozemsko, Norsko, Polsko, Portugalsko, Slovinsko, Španělsko a Spojené království.
Belgium, Denmark, Estonia, Finland, Germany, Greece, Hungary, Italy, Latvia, Lithuania, the Netherlands, Norway, Poland, Portugal, Slovenia, Spain and the United Kingdom.
Přezkoumání bylo provedeno na základě předložení záležitosti k posouzení podle článku 29.
The review was carried out under an ‘ Article 29’ referral 1.
Salbutamol je agonista beta2- adrenergních receptorů.
Salbutamol is a beta2-adrenergic receptor agonist.
To znamená, že salbutamol aktivuje beta2 - receptory v těle.
This means that salbutamol activates the beta2- receptors in the body.
Pokud je podáván inhalačně, jako v případě přípravku Sabumalin, aktivuje salbutamol beta2- receptory přímo v respiračním systému.
When given by inhalation as in Sabumalin, salbutamol directly activates the beta2-receptors in the respiratory system.
Sabumalin je generikum.
Sabumalin is a ‘ generic medicine’.
To znamená, že je podobný referenčnímu přípravku Sultanol inhaler, který je již v Evropské unii (EU) registrován.
This means that Sabumalin is similar to a ‘ reference medicine’ already authorised in the European Union (EU) called Sultanol inhaler.
To je postup, v němž jeden členský stát (tzv. referenční členský stát, v tomto případě Švédsko) hodnotí léčivý přípravek, aby mu mohlo být uděleno rozhodnutí o registraci, které bude platné v tomto státě a také v dalších členských státech (tzv. dotčené členské státy, v tomto případě Belgie, Dánsko, Estonsko, Finsko, Německo, Řecko, Maďarsko, Itálie, Lotyšsko, Litva, Nizozemsko, Norsko, Polsko, Portugalsko, Slovinsko, Španělsko a Spojené království).
This is a procedure when one Member State (the ‘ reference Member State’, in this instance Sweden) assesses a medicine with a view of granting a marketing authorisation that will be valid in this country as well as in other member states (the ‘ concerned Member States’, in this instance Belgium, Denmark, Estonia, Finland, Germany, Greece, Hungary, Italy, Latvia, Lithuania, the Netherlands, Norway, Poland, Portugal, Slovenia, Spain and the United Kingdom).