natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Kromě toho jednorázové podání 0, 5 mg digoxinu nemělo žádný zjevný vliv na farmakokinetiku thalidomidu.
In addition, single dose administration of 0.5 mg digoxin had no apparent effect on thalidomide pharmacokinetics.
Thalidomide Celgene je kontraindikován u těhotných žen a u žen, které mohou otěhotnět, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence početí pro Thalidomide Celgene (viz bod 4. 3).
Thalidomide Celgene is contraindicated during pregnancy and in women of childbearing potential unless all the conditions of the Thalidomide Celgene Pregnancy Prevention Programme are met (see section 4.3)
Thalidomid je silný lidský teratogen, který způsobuje vysoký výskyt (cca 30%) těžkých a život ohrožující vrozených vad, jako jsou: ektromelie (amelie, fokomelie, hemimelie) horních a/ nebo dolních končetin, mikrocie s abnormalitou vnějšího ústí zvukovodu (uzavřené nebo chybějící), léze středního a vnitřního ucha (méně časté), léze oka (anoftalmie, mikroftalmie), vrozené srdeční onemocnění a abnormality ledvin.
Thalidomide is a powerful human teratogen, inducing a high frequency (about 30%) of severe and live-threatening birth defects such as: ectromelia (amelia, phocomelia, hemimelia) of the upper and/ or lower extremities, microtia with abnormality of the external acoustic meatus (blind or absent), middle
Ženy, které mohou otěhotnět:
Women of childbearing potential:
Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat jednu účinnou metodu antikoncepce po 4 týdny před léčbou, během léčby a 4 týdny po léčbě thalidomidem (viz oddíl 4. 4).
Women of childbearing potential must use one effective method of contraception for 4 weeks before therapy, during therapy, and during 4 weeks after thalidomide therapy (see section 4.4).
Pacienti mužského pohlaví s partnerkami, které mohou otěhotnět:
Male patients with female partners of childbearing potential:
Protože je thalidomid přítomen ve spermatu, všichni pacienti mužského pohlaví musí během pohlavního styku s těhotnou ženou nebo ženou v plodném věku, jež nepoužívá účinnou metodu antikoncepce, používat kondom po celou dobu léčby a 1 týden po přerušení a/ nebo ukončení léčby.
As thalidomide is found in semen, male patients must use condoms during treatment and for 1 week after dose interruption and/ or cessation of treatment when having sexual intercourse with a pregnant woman or with a woman with childbearing potential who is not using effective contraception.
Pokud žena partnera užívajícího thalidomid otěhotní, měla by být odeslána k lékaři, který se specializuje nebo má zkušenosti s teratologií, za účelem vyšetření a poskytnutí potřebných informací.
If pregnancy occurs in a partner of male patient taking thalidomide, the female partner should be referred to a physician specialised or experienced in teratology for evaluation and advice.
Kojení je proto během léčby thalidomidem nutno přerušit.
Therefore breast-feeding should be discontinued during therapy with thalidomide.
Thalidomid však může způsobovat ospalost a rozmazané vidění (viz bod 4. 8).
However thalidomide may cause somnolence and blurred vision (see section 4.8).
Ke klinicky významným nežádoucím účinkům spojeným s užíváním thalidomidu v kombinaci s melfalanem a prednisonem patří: hluboká žilní trombóza a plicní embolie, periferní neuropatie, závažné kožní reakce zahrnující Stevens- Johnsonův syndrom a toxickou epidermální nekrolýzu, synkopa, bradykardie a závratě (viz bod 4. 2, 4. 4 a 4. 5).
The clinically important adverse reactions associated with the use of thalidomide in combination with melphalan and prednisone or dexamethasone include: deep vein thrombosis and pulmonary embolism, peripheral neuropathy, severe skin reactions including Stevens Johnson Syndrome and toxic epidermal necrolysis, syncope, bradycardia, and dizziness (see sections 4.2, 4.4 and 4.5).
8 Tabulka 2 obsahuje pouze ty nežádoucí reakce, u nichž lze přiměřeným způsobem doložit příčinnou vazbu s léčbou léčivým přípravkem.
Table 2 contains only the adverse reactions for which a causal relationship with medicinal product treatment could reasonably be established.
Uvedená četnost je založena na pozorováních provedených během pilotní komparativní klinické studie, která zkoumala účinky thalidomidu v kombinaci s melfalanem a prednisonem u dříve neléčených pacientů trpících mnohočetným myelomem.
Frequencies given are based on the observations during a pivotal comparative clinical study investigating the effect of thalidomide in combination with melphalan and prednisone in previously untreated multiple myeloma patients.
Kromě nežádoucích účinků uvedených v pilotní studii jsou pod tabulkou 2 uvedeny nežádoucí účinky související s podáváním thalidomidu v kombinaci s dexamethasonem a nežádoucí účinky založené na zkušenostech po uvedení léčivého přípravku na trh.
In addition to the adverse reactions noted in the pivotal study, adverse reactions related to thalidomide in combination with dexamethasone and also those based on post-marketing experience with the medicinal product are provided after Table 2.
Četnost je definována takto: velmi časté (≥1/ 10), časté (≥1/ 100 až < 1/ 10); méně časté (≥1/ 1000 až < 1/ 100); vzácné (≥1/ 10. 000 až < 1/ 1000); velmi vzácné (< 1/ 10. 000; neznámé (nelze odvodit z dostupných dat)).
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1000); very rare (< 1/ 10,000, not known (cannot be estimated from the available data)).
Tabulka 2:
8 Table 2:
Výskyt nežádoucích účinků při užívání thalidomidu v kombinaci s melfalanem a prednisonem
Frequency of adverse reactions with thalidomide in combination with melphalan and prednisone
Třída orgánových systémů Srdeční poruchy
System Organ Class Cardiac disorders
Časté Srdeční selhání Bradykardie
Common Cardiac failure Bradycardia
Neutropenie Leukopenie Anémie Lymfopenie Trombocytopenie
Neutropenia Leukopenia Anaemia Lymphopenia Thrombocytopenia
Periferní neuropatie * Třes Závratě Parestézie Dysestézie Ospalost
Peripheral neuropathy* Tremor Dizziness Paraesthesia Dysaesthesia Somnolence
Abnormální koordinace
Abnormal coordination
Plicní embolie * Plicní intersticiální onemocnění Bronchopneumopatie Dyspnoe
Pulmonary embolism* Interstitial lung disease Bronchopneumopathy Dyspnea
Poruchy kůže a podkoží
Vomiting Dry mouth
Toxická kožní erupce Vyrážka Suchá kůže
Skin and subcutaneous tissue disorders
Infekční a parazitární onemocnění
Toxic skin eruption Rash Dry skin
Cévní poruchy
Infections and infestations Vascular disorders
Hluboká žilní trombóza *
Pneumonia Deep vein thrombosis*
Horečka Astenie Malátnost
Pyrexia Asthenia Malaise
Psychiatrické poruchy
Psychiatric disorders * - See detailed section below
* – Podrobnosti viz bod níže.
Confusional state Depression
Kromě nažádoucích účinků uvedených výše byly v jiných klinických studiích thalidomidu v kombinaci s dexamethazonem zjištěny velmi časté nežádoucí účinky, mezi něž patřila únava, dále časté nežádoucí účinky, mezi něž patřily transientní ischemická příhoda, synkopa, vertigo, hypotenze, změny nálady, úzkost, rozmazané vidění, nevolnost a dyspepsie, a méně časté nežádoucí účinky, mezi něž patřila cévní
In addition to the adverse reactions outlined above thalidomide in combination with dexamethasone in other clinical studies led to the very common adverse reaction of fatigue; common adverse reactions of transient ischaemic event, syncope, vertigo, hypotension, mood altered, anxiety, blurred vision, nausea and dyspepsia; and uncommon adverse reactions of cerebrovascular accident, diverticular perforation, peritonitis, orthostatic hypotension and bronchitis.
Další nežádoucí účinky, které souvisely se zkušenostmi po uvedení thalidomidu na trh a nebyly zjištěny v pilotní studii, zahrnují: toxickou epidermální nekrolýzu, obstrukci střeva, hypothyroidismus a sexuální dysfunkci.
Additional adverse reactions related to post-marketing experience with thalidomide and not seen in the pivotal study include: toxic epidermal necrolysis, intestinal obstruction, hypothyroidism and sexual dysfunction.
Nežádoucí hematologické účinky jsou uvedeny ve srovnání se skupinou léčenou porovnávanými přípravky, protože porovnávané přípravky mají významný vliv na tyto poruchy (tabulka 3).
Adverse reactions for haematological disorders are provided compared to the comparator arm, as the comparator has a significant effect on these disorders (Table 3)
Srovnání hematologických poruch pro kombinace melfalan, prednison (MP) a melfalan, prednison, thalidomid (MPT) ve studii IFM 99- 06 (viz bod 5. 1)
Comparison of haematological disorders for the melphalan, prednisone (MP) and melphalan, prednisone, thalidomide (MPT) combinations in study IFM 99-06 (see section 5.1)
MP (n=193) Stupně 3 a 4 *
MP (n=193) Grades 3 and 4*
MPT (n=124)
MPT (n=124)
Neutropenie Leukopenie Anémie Lymfopenie Trombocytopenie * Kritéria WHO
Neutropenia Leukopenia Anaemia Lymphopenia Thrombocytopenia * WHO Criteria
Teratogenní účinky:
Teratogenicity:
Existuje extrémně vysoké riziko nitroděložní smrti plodu nebo závažných vrozených vad, primárně fokomelie.
The risk of intra-uterine death or severe birth defects, primarily phocomelia, is extremely high.
Thalidomid se v těhotenství nikdy nesmí užívat (viz bod 4. 4 a 4. 6).
Thalidomide must not be used at any time during pregnancy (see sections 4.4 and 4.6).
U pacientů léčených thalidomidem bylo hlášeno zvýšené riziko hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) (viz bod 4. 4).
An increased risk of DVT and PE has been reported in patients treated with thalidomide (see section 4.4).
Periferní neuropatie je velmi běžný a potenciálně závažný nežádoucí účinek léčby thalidomidem, který může způsobit nevratné poškození (viz bod 4. 4).
Peripheral neuropathy is a very common, potentially severe, adverse reaction of treatment with thalidomide that may result in irreversible damage (see section 4.4).
Výskyt neuropatie vedoucí k ukončení léčby, snížení dávky či přerušení léčby se zvyšuje s kumulativní dávkou a dobou trvání léčby.
Incidence of neuropathy events leading to discontinuation, dose reduction or interruption increases with cumulative dose and duration of therapy.
V literatuře bylo zaznamenáno osmnáct případů předávkování týkajících se dávek do 14, 4 g.
Eighteen cases of overdose have been reported in the literature concerning doses up to 14.4 g.
V případě předávkování je nutno monitorovat vitální známky pacienta a vhodnou podpůrnou léčbou udržovat krevní tlak a dýchání.
In the event of an overdose, the patient’ s vital signs should be monitored and appropriate supportive care given to maintain blood pressure and respiratory status.
Farmakoterapeutická skupina: imunosupresivum, ATC kód:
Pharmacotherapeutic group: immunosuppressive agent, ATC code:
10 Thalidomid má chirální centrum a klinicky se používá jako racemát (+) - (R) - a (-) - (S) - thalidomid.
Thalidomide has a chiral centre and is used clinically as a racemate of (+)-(R)- and (-)-(S)- thalidomide.
Údaje ze studií in vitro a z klinických studií naznačují, že imunomodulační, protizánětlivé a protinádorové účinky thalidomidu mohou být spojeny s potlačením nadměrné produkce tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF - α), se snížením exprese určitých adhezívních molekul zúčastněných v procesu migrace leukocytů a s antiangiogenní aktivitou.
Data from in vitro studies and clinical trials suggest that the immunomodulatory, anti-inflammatory and anti-neoplastic effects of thalidomide may be related to suppression of excessive tumour necrosis factor-alpha (TNF-α) production, down-modulation of selected cell surface adhesion molecules involved in leukocyte migration and anti-angiogenic activity.
Výsledky randomizované, otevřené, multicentrické studie IFM 99- 06 3. fáze s paralelními skupinami ukázaly prospěch v přežití při použití thalidomidu v kombinaci s melfalanem a prednisonem po dobu 12 cyklů po 6 týdnech při léčbě pacientů s čerstvě diagnostikovaným mnohočetným myelomem.
In
Věk pacientů zahrnutých do této studie byl 65- 75 let, přičemž 41% (183 ze 447) pacientů mělo 70 nebo více let.
10 this study the age range of patients was 65-75 years, with 41% (183/ 447) of patients 70 years old or older.
Střední dávka thalidomidu byla 217 mg a více než 40% pacientů absolvovalo 9 cyklů.
The median dose of thalidomide was 217 mg and > 40% of patients received 9 cycles.
Dávkování melfalanu bylo 0, 25 mg/ kg/ den a prednisonu 2 mg/ kg/ den v 1. až 4. dni každého šestitýdenního cyklu.
Melphalan and prednisone were dosed at 0.25 mg/ kg/ day and 2 mg/ kg/ day respectively on days 1 to 4 of each 6 weeks cycle.
Co se týče analýzy subjektů, kteří dokončili studii podle protokolu (per protocol analysis), byla provedena aktualizace pro studii IFM 99- 06, jež po dalších 15 měsících poskytla podrobnější údaje.
Further to the per protocol analysis, an update was conducted for the IFM 99-06 study providing an additional 15 months follow-up data.
Střední celková doba přežití byla 51, 6 ± 4, 5 měsíců u supiny MPT a 33, 2 ± 3, 2 u skupiny MP (97, 5% CI 0, 42 až 0, 84).
The median overall survival (OS) was 51.6 ± 4.5 and 33.2 ± 3.2 months in the MPT and MP groups, respectively (97.5% CI 0.42 to 0.84).
1).
This 18 month difference was statistically significant with a hazard ratio of reduction of risk of death in the MPT arm of 0.59, 97.5% confidence interval of 0.42-0.84 and p-value of < 0.001 (see Figure 1).
1:
Figure 1:
Celková doba podle léčby
Overall survival according to treatment
Podíl Podíl Proportion 0. 4
Proportion
Léčba
0.4
Survival přežití Doba time
Survival time
median ± se (month) síc) medián ± se (mě
median ± se (month)
33. 2 ± 3. 23, 2 33, 2 ±
33.2 ± 3.2
MP- T
MP -T
51. 6 ± 4. 54, 5 51, 6 ±
51.6 ± 4.5
Doba od randomizace (měsíce)) Time from randomization (month
Time from randomization (month)
Maximální koncentrace v plazmě je dosaženo za 2- 5 hodin po podání.
The maximum plasma concentrations are reached 2-5 hours after administration.
Bylo zjištěno, že enantiomer (+) - (R) se váže na plazmatické bílkoviny z 55% a enantiomer (-) - (S) ze 65%.
The plasma protein binding of the (+)-(R) and (-)-(S) enantiomers was found to be 55% and 65% respectively.
(viz bod 4. 4).
Therefore, because of the known severe teratogenic effects of the product, during treatment with thalidomide and for 1 week after stopping the treatment, male patients must use condoms if their partner is pregnant or is of childbearing potential not using effective contraception (see section 4.4).
V současné době není přesně známa metabolická cesta a osud thalidomidu v lidském organismu.
At the present time, the exact metabolic route and fate of thalidomide is not completely known in humans.
Dostupné údaje naznačují, že je tento léčivý přípravek eliminován hlavně neenzymatickou hydrolýzou.
Available data indicate that the medicinal product is eliminated mainly by non-enzymatic hydrolysis.
Existují in vitro údaje, které naznačují, že prednison může způsobit enzymatickou indukci, jež by mohla snížit celkovou expozici současně používaných léčivých přípravků.
There are in vitro data indicating that prednisone may give rise to enzyme induction which could reduce the
Průměrný eliminační poločas thalidomidu v plazmě po jednorázovém perorálním podání dávek 50 až 400 mg byl 5, 5 až 7, 3 hodiny.
The mean elimination half-life of thalidomide in plasma following single oral doses between 50 mg and 400 mg was 5.5 to 7.3 hours.
Při jednorázovém podání je celková expozice AUC úměrná dávce.
Total systemic exposure (AUC) is proportional to dose at single- dose conditions.
Nebyla pozorována žádná závislost farmakokineticky na čase.
No time dependency of the pharmacokinetics has been observed.
Porucha funkce jater a ledvin:
Hepatic and renal insufficiency:
Farmakokinetika thalidomidu u pacientů s poruchou funkce jater a ledvin není známa.
The pharmacokinetics of thalidomide in patients with impaired renal or hepatic function is unknown.
U psů (samců) bylo rok po podání dávky pozorováno vratné ucpání jaterních kanálků (canaliculi) žlučí při expozicích 1, 9 krát vyšších než jsou expozice u lidí.
In the male dog, after one year of dosing, reversible bile plugs in canaliculi were observed at exposures greater than 1.9 fold the human exposure.
Zdá se, že snížení počtu krevních destiček u potkanů je spojeno s užíváním thalidomidu a vyskytlo se při 2, 4 krát vyšších expozicích než je expozice u lidí.
The latter appears to be related to thalidomide and occurred at exposures greater than 2.4 fold the human exposure.
V roční studii na psech (samicích) bylo zjištěno zvětšení a/ nebo modrá diskolorace prsních žláz při expozici rovnající se 1, 8 násobku lidské expozice a prodloužené období říje (estrus) při expozicích rovnajících 3, 6 krát vyšších než je expozice u lidí.
In a one-year dog study, enlarged and/ or blue discoloration of mammary glands and prolonged estrus were observed in females at exposures equal to 1.8 or greater than 3.6-fold the human exposure, respectively.
Nebyly pozorovány žádné známky kancerogenity po expozicích přibližně 15 násobku (myši), 13 násobku (potkani- samci) a 39 násobku (potkani- samice) odhadované klinické AUC při doporučené počáteční dávce.
No evidence of carcinogenicity was observed at exposures approximately 15, 13 and 39 times the estimated clinical AUC at the recommended starting dose in mice, male rats and female rats respectively.
Byla však pozorována degenerace varlat u samců.
A study in rabbits demonstrated no effect on fertility indices in males or females although testicular degeneration was observed in males.
Studie perinatální a postnatální toxicity prováděná na králících při podávání thalidomidu o dávkách až 500 mg/ kg/ den měla za následek potraty, zvýšený počet mrtvě narozených mláďat a snížení životaschopnosti mláďat během laktace.
A peri and postnatal toxicity study performed in rabbits with thalidomide administered at doses up to 500 mg/ kg/ day resulted in abortions, increased stillbirths and decreased pup viability during lactation.
Mláďata samic, jimž byl podáván thalidomid, měla vyšší četnost potratů, snížené 12 váhové přírůstky, změny učení a paměti, sníženou plodnost a snížený index březosti.
Pups from mothers treated with thalidomide had increased abortions, reduced body weight gain, alterations in learning and memory, decreased fertility, and reduced pregnancy index.
Bezvodá laktóza Mikrokrystalická celulóza Krospovidon (typu A) Povidon (K90) Kyselina stearová Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Anhydrous lactose Microcrystalline cellulose Crospovidone (Type A) Povidone (K90) Stearic acid Colloidal anhydrous silica
Želatina Oxid titaničitý (E171)
Gelatin Titanium dioxide (E171)
Šelak Černý oxid železitý (E172) Propylenglykol
Shellac Black iron oxide (E172) Propylene glycol
Blistr z polyvinylchloridu (PVC), polyethylenu (PE), materiálu Aclar a hliníkové fólie, obsahující 14 tobolek
PVC/ PE/ Aclar/ aluminium blister containing 14 capsules
Krabička obsahující 28 tobolek (dva blistry).
28 capsules (two blisters) in a wallet card.
Celgene Europe Ltd Riverside House Riverside Walk Windsor SL4 1NA Velká Británie 13 Tel: +44 (0) 1753 240600 Fax: +44 (0) 1753 240899
Celgene Europe Ltd Riverside House Riverside Walk Windsor SL4 1NA United Kingdom Tel: +44 (0)1753 240600 Fax: +44 (0)1753 240899
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA): http: // www. emea. europa. eu.
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu.
Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA, Velká Británie
Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA United Kingdom
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha 1:
Medicinal product subject to restricted medical prescription. (see Annex 1:
Souhrn údajů o přípravku, bod 4. 2).
Summary of Product Characteristics, section 4.2.).
Držitel rozhodnutí o registraci si musí nechat schválit konkrétní body řízeného distribučního systému příslušnými orgány a musí tento program v rámci dané země dodržovat, aby zajistil, že: o před uvedením přípravku na trh dostanou všichni lékaři, kteří budou předepisovat Thalidomide Celgene, a všichni lékárníci, kteří jej budou vydávat, sdělení adresované zdravotnickým pracovníkům, jak je popsáno níže o před předepisováním (a, pokud je to relevantní a po domluvě s příslušným orgánem, před vydáváním) bude všem zdravotnickým pracovníkům, kteří budou předepisovat (a vydávat) Thalidomide Celgene, poskytnut informační balík pro zdravotnické pracovníky obsahující: o informační brožury pro zdravotnické pracovníky o informační brožury pro pacienty o průkazky pacientů o souhrn údajů o přípravku, příbalovou informaci a označení na obalu
The MAH shall agree the details of a controlled distribution system with the National Competent Authorities and must implement such programme nationally to ensure that: o Prior to launch, all doctors and pharmacists who intend to prescribe or dispense Thalidomide Celgene receive a Dear Healthcare Professional letter as described below. o Prior to prescribing all healthcare professionals who intend to prescribe (and in agreement with the National Competent Authority, dispense) Thalidomide Celgene are provided with an Educational Healthcare Professional’ s Kit containing the following: o Healthcare professional booklet o Patient booklets o Patient cards o Summary of Product Characteristics, Package Leaflet and Labelling
Držitel rozhodnutí o registraci si musí nechat schválit konečném znění textu Sdělení adresované zdravotnickým pracovníkům a informačního balíku pro zdravotnické pracovníky příslušným orgánem v každém členském státě ještě před uvedením léčivého přípravku na trh a zajistí, že materiály budou obsahovat klíčové prvky popsané níže.
The MAH should agree the final text of the Dear Healthcare Professional letter and the contents of the Educational Healthcare Professional’ s Kit with the National Competent Authority in each Member State prior to marketing of the product and ensure that the materials contain the key elements as described below.
Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby byly informační materiály poskytnuty a posouzeny národní organizací pacientů, nebo pokud taková organizace neexistuje či není schopna účasti, příslušnou skupinou pacientů.
The MAH should ensure that the educational materials are provided to and reviewed by the national patients’ organisations or if such an organisation does not exist or can not be involved, by a relevant patients group.
Tito pacienti by měli být pokud možno naivní vzhledem k 16 historii léčby thalidomidu.
Patients involved should be preferably naïve to the history of thalidomide.
Držitel rozhodnutí o registraci se před uvedením přípravku na trh musí dohodnout s každým členským státem také na: o nejvhodnějších strategiích jak monitorovat používání přípravku mimo schálenou indikaci v rámci území státu. o sběru podrobných dat zahrnující alespoň demografii pacienta a indikace za účelem důkladného monitorování používání přípravku mimo schválenou indikaci v rámci území státu. o zavedení národních opatření pro hodnocení účinnosti PPP a dodržování PPP.
16 o The collection of detailed data with at least patient demographics and indication in order to monitor closely the off-label use within national territory o The set-up of national measures to assess the effectiveness of and compliance with the PPP.
Držitel rozhodnutí o registraci oznámí Evropské lékové agentuře (EMEA) a příslušným národním zástupcům pacientů a obětí navrhované uvedení přípravku na trh před uvedením na trh v každém členském státě.
The MAH shall notify the EMEA and the appropriate national patients and victims representatives of the proposed launch date before launch in each Member State.