natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Znovu zahájení terapie O znovuobnovení terapie přípravkem Tracleer je možné uvažovat pouze tehdy, pokud potenciální výhody terapie přípravkem Tracleer převáží možná rizika a pokud hladiny jaterních aminotransferáz nepřevyšují hladiny před zahájením léčby.
Re-introduction of treatment Re-introduction of treatment with Tracleer should only be considered if the potential benefits of treatment with Tracleer outweigh the potential risks and when liver aminotransferase levels are within pre-treatment values.
V placebem kontrolovaných studiích nebyla snížení hladiny hemoglobinu v souvislosti s bosentanem progresivní a stabilizovala se po prvních 4– 12 týdnech terapie.
In placebo-controlled studies, bosentan-related decreases in haemoglobin concentration were not progressive, and stabilised after the first 4–12 weeks of treatment.
Pacienti a předepisující lékaři si musí být vědomi toho, že vzhledem k možným farmakokinetickým interakcím může Tracleer způsobit neúčinnost hormonálních antikoncepcí (viz bod 4. 5).
Patients and prescribers must be aware that, due to potential pharmacokinetic interactions, Tracleer may render hormonal contraceptives ineffective (see section 4.5).
Proto ženy v reprodukčním věku nesmějí užívat hormonální antikoncepční prostředky (včetně perorálních, injekčních, transdermálních a implantačních forem) jako jediný způsob antikoncepce, avšak měly by též používat některý doplňkový či alternativní způsob antikoncepce.
Therefore, women of child-bearing potential must not use hormonal contraceptives (including oral, injectable, transdermal, and implantable forms) as the sole method of contraception but should use an additional or an alternative reliable method of contraception.
23 Vzhledem k možnému selhání hormonální antikoncepce během léčby přípravkem Tracleer a také při úvaze rizika, že plicní hypertenze se závažně zhorší v průběhu těhotenství, se během terapie přípravkem Tracleer doporučuje provedení těhotenských testů každý měsíc, aby se umožnilo časné zjištění těhotenství.
23 Pulmonary veno-occlusive disease
Nicméně, 1 611 pacientů (804 bylo léčeno přípravkem Tracleer a 807 dostávalo placebo) s těžkým chronickým selháním srdce (CHF = Chronic Heart Failure) bylo léčeno po dobu průměrně 1, 5 roku v placebem kontrolované studii (studie AC- 052- 301/ 302 [ENABLE 1 & 2]).
However, 1,611 patients (804 Tracleer- and 807 placebo-treated patients) with severe chronic heart failure (CHF) were treated for a mean duration of 1.5 years in a placebo- controlled study (study AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]).
Při současném podání přípravku Tracleer budou plazmatické koncentrace látek metabolizovaných těmito isoenzymy sníženy.
Consequently, plasma concentrations of substances metabolised by these isoenzymes will be decreased when Tracleer is co-administered.
Měla by být zvážena možnost změny účinku léčiv, která jsou metabolizována těmito isoenzymy.
The possibility 24 of altered efficacy of medicinal products metabolised by these isoenzymes should be considered.
Souběžné podávání Tracleeru 125 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů s jednou dávkou perorální kontraceptiva obsahujícího norethisteron 1 mg+ethinyl estradiol 35 mcg snižuje AUC norethisteronu o 14% a ethinyl estradiolu o 31%.
Co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days with a single dose of oral contraceptive containing norethisterone 1 mg + ethinyl estradiol 35 mcg decreased the AUC of norethisterone and ethinyl estradiol by 14% and 31%, respectively.
Z tohoto důvodu se užívání hormonů jako jediné metody antikoncepce, bez ohledu na způsob podání (tj. perorální, injekční, transdermální a implantační formy), nepovažuje za spolehlivý způsob antikoncepce (viz body 4. 4, 4. 6).
Therefore, hormone- based contraceptives alone, regardless of the route of administration (i.e. oral, injectable, transdermal, and implantable forms), are not considered as reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.6).
Pacienti, kteří vyžadují podávání zmíněné kombinace přípravků, musí být pečlivě sledováni pro výskyt nežádoucích účinků vyvolaných aplikací přípravku Tracleer a musí být monitorovány koncentrace přípravků takrolimus a sirolimus v krvi.
Patients in need of the combination should be closely monitored for adverse events related to Tracleer and for tacrolimus and sirolimus blood concentrations.
Navíc byla frekvence
Clinical experience of concomitant administration of bosentan with warfarin in patients with pulmonary arterial hypertension did not result in clinically relevant changes in International Normalized Ratio (INR) or warfarin dose (baseline versus end of the clinical studies).
25 změn dávkování warfarinu během testů kvůli změnám INR nebo kvůli nežádoucím účinkům obdobná mezi pacienty léčenými bosentanem a pacienty s placebem.
In addition, the frequency of changes in warfarin dose during the trials due to changes in INR or due to adverse events was similar among bosentan- and placebo-treated patients.
Pro warfarin nebo podobná perorální antikoagulancia není nutná úprava dávky po zahájení terapie bosentanem, ale doporučuje se intenzivnější sledování INR, zejména během zahajování léčby bosentanem a obdobím titrování na vyšší dávku.
No dose adjustment is needed for warfarin and similar oral anticoagulant agents when bosentan is initiated but intensified monitoring of INR is recommended, especially during bosentan initiation and the up-titration period.
Současná aplikace přípravku Tracleer 125 mg dvakrát denně po dobu 5 dní snížila plazmatické koncentrace simvastatinu (substrát CYP3A4) a jeho aktivního metabolitu β- hydroxykyseliny o 34%, respektive 46%.
Simvastatin: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of simvastatin (a CYP3A4 substrate), and its active β-hydroxy acid metabolite by 34% 25 and 46%, respectively.
Avšak při kombinaci s inhibitorem CYP3A4 u pacientů, kteří jsou pomalí metabolizátoři CYP2C9, existuje riziko zvýšení plazmatických koncentrací bosentanu, které může být vysoké a tak vyvolat závažné nežádoucí účinky.
However, when combined with a CYP3A4 inhibitor, patients who are poor metabolisers of CYP2C9 are at risk of increases in bosentan plasma concentrations that may be of higher magnitude, thus leading to potential harmful adverse events.
Souběžné podávání 9 zdravým jedincům Tracleeru 125 mg po dobu 7 dnů a rifampicinu, účinného induktoru CYP2C9 a CYP34, snížilo koncentraci bosentanu v plazmě o 58% a v individuálních případech mohlo toto snížení dosáhnout až 90%.
Rifampicin: co-administration in 9 healthy subjects of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days and rifampicin, a potent inducer of CYP2C9 and CYP3 A4, decreased the plasma concentrations of bosentan by 58%, and this decrease could achieve almost 90% in an individual case.
Údaje o dalších CYP3A4 induktorech, např. karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu a třezalky chybí, ale očekává se, že jejich souběžné podávání může vést k systémovému snížení vystavení vlivu bosentanu.
Data on other CYP3 A4 inducers, e.g. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin and St John's wort are lacking, but their concomitant administration is expected to lead to reduced systemic exposure to bosentan.
Existuje málo údajů o užívání přípravku Tracleer u těhotných žen.
The re are minimal data on the use of Tracleer in pregnant women.
Potenciální riziko pro lidi stále není známé, Přípravek Tracleer je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4. 3).
Tracleer is contraindicated in pregnancy (see section 4.3).
Pacienti a předepisující lékaři si musí být vědomi toho, že následkem možných farmakokinetických interakcí, přípravek může Tracleer způsobit selhání hormonálních kontracepčních přípravků (viz bod 4. 5).
Patients and prescribers must be aware that due to potential pharmacokinetic interactions, Tracleer may render hormonal contraceptives ineffective (see section 4.5).
Proto ženy v reprodukčním věku nesmějí užívat hormonální kontracepci
Therefore, women of childbearing potential must not use hormonal contraceptives (including oral, injectable, transdermal, and implantable forms) as the sole method of contraception but must use an additional or an alternative reliable method of contraception.
26 (zahrnující perorální, injekční, transdermální a implantační formy) jako jedinou metodu kontracepce, ale musejí využívat i nějakou přídatnou nebo alternativní spolehlivou antikoncepční metodu.
26 Use during lactation
Integrované nálezy z placebem kontrolovaných studií
In tegrated findings from placebo-controlled trials
Placebem kontrolované studie u primární (idiopatické/ familiární) PAH a PAH sdružené s onemocněním pojivové tkáně
Placebo-controlled trials in primary (idiopathic/familial) PAH and PAH associated with connective tissue diseases
Bolest hlavy Synkopa Srdeční poruchy
Headache Syncope Cardiac disorders
Palpitace Cévní poruchy
Palpitations Vascular disorders
Zrudnutí kůže Hypotenze
Flushing Hypotension Musculoskeletal and connective tissue disorders
3, 9% 3, 9%
3 .9% 3.9%
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Artralgie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Arthralgia General disorders and administration site conditions
125 nebo 250 mg dvakrát denně) byly nežádoucí účinky léčiva, které se objevily častěji s přípravkem Tracleer než s placebem (u ≥ 3% pacientů léčených přípravkem Tracleer, s rozdílem ≥ 2%) následující: infekce horních cest dýchacích, hypotenze a anémie.
At the recommended maintenance dose or double the dose (i.e., 125 or 250 mg twice daily) the adverse drug reactions that occurred more frequently with Tracleer than with placebo (in ≥ 3% of Tracleer-treated patients, with ≥ 2% difference) were upper respiratory tract infection, hypotension, and anaemia.
Nežádoucí účinky léčiva, které se objevily u ≥ 1% a < 3% těchto pacientů a častěji s přípravkem Tracleer než s placebem (rozdíl ≥ 2%) zvýšené jaterní enzymy (2, 7% s přípravkem Tracleer proti 0% s placebem) a zrudnutí (2, 47% s přípravkem Tracleer proti 0, 6% s placebem).
Adverse drug reactions that occurred in ≥ 1% and < 3% of these patients and more frequently on Tracleer than on placebo (≥ 2% difference) were hepatic enzyme increased (2.7% on Tracleer versus 0% on placebo) and flushing (2.7% on Tracleer versus 0.6% on placebo).
11, 8%), palpitace (10, 8% vs.
11.8%), palpitations (10.8% vs.
0%), závratě (8, 1% vs.
0%), dizziness (8 .1% vs.
28 Nepříznivé lékové reakce, které se vyskytly u ≥ 3% pacientů a které byly častější u pacientů užívajících Tracleer (125 mg dvakrát denně) v placebem kontrolované studii vředů na prstech
Adverse drug reactions occurring in ≥ 3% of patients, and more frequently in patients on Tracleer (125 mg twice daily), in the placebo-controlled trials in digital ulcers
Ve všech případech se v průběhu klinického hodnocení hladiny během několika dnů až devíti týdnů vrátily bez následků po snížení dávky, vysazení léčby nebo spontánně k výchozím hladinám před zahájením léčby.
The y returned, in all cases during the clinical programme, to pre-treatment levels, without sequelae, within a few days to 9 weeks either spontaneously or after dose reduction or discontinuation.
Zvýšení bilirubinu o > 3 × HLN bylo spojeno se zvýšením aminotransferáz (> 3 × HLN)
Bilirubin increases to > 3 × ULN were associated with aminotransferase increases (> 3 × ULN) in 2 of 658 (0.3%) of patients treated with bosentan.
Devět ze sedmdesáti čtyř pacientů léčených bosentanem, kteří měli zvýšené hodnoty jaterních aminotransferáz (> 3 × HLN) mělo také příznaky jako bolest břicha, nauzea/ zvracení a horečka.
Nine of the 74 bosentan-treated patients who had elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) also had symptoms such as abdominal pain, nausea/vomiting, and fever.
Ve studiích u pacientů s plicní arteriální hypertenzí byla incidence zvýšení aminotransferáz (> 3 × HLN) 12, 8% u pacientů léčených bosentanem (N = 257), 12, 3% u pacientů léčených 125 mg dvakrát denně a 14, 3% u pacientů léčených 250 mg dvakrát denně.
In studies in patients with pulmonary arterial hypertension, the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 12.8% in bosentan-treated patients (N = 257), 12.3% in patients treated with 125 mg twice daily and 14.3% in patients treated with 250 mg twice daily.
Osmi násobné zvýšení bylo pozorováno u 3, 7% pacientů s plicní arteriální hypertenzí při dávce 125 mg dvakrát denně a u 7, 1% pacientů s pulmonální arteriální hypertenzí při dávce 250 mg dvakrát denně.
Eight-fold increases were seen in 3.7% of pulmonary arterial hypertension patients on 125 mg twice daily and 7.1% of pulmonary arterial hypertension patients on 250 mg twice daily.
Ve dvou studiích byl u pacientů s vředy na prstech výskyt zvýšených jaterních aminotransferáz (> 3 x ULN) 11, 3% u pacientů léčených bosentanem (N = 168) oproti 0, 8% u pacientů, kteří dostávali placebo (N = 129).
In the two studies in patients with digital ulcers the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 11.3% in bosentan-treated patients (N = 168) compared with 0.8% in placebo-treated patients (N = 1 29).
Hemoglobin
29 Haemoglobin
Časté: anémie nebo poklesy hemoglobinu, někdy vyžadující transfúzi červených krvinek (viz bod 4. 4) Méně časté: trombocytopenie
Common: anaemia or haemoglobin decreases, sometimes requiring red blood cell transfusion (see section 4.4) Uncommon: thrombocytopenia
30 Po uvedení na trh byly hlášeny vzácné případy nevysvětlené cirhózy jater po delší terapii přípravkem Tracleer u pacientů léčených současně pro několik onemocí.
In the post-marketing period rare cases of unexplained hepatic cirrhosis were reported after prolonged therapy with Tracleer in patients with multiple co-morbidities and drug therapies.
V období po uvedení na trh se vyskytnul jeden hlášený případ předávkování množstvím 10 000 mg bosentanu, které požil jeden dospívající pacient mužského pohlaví.
In the post-marketing period there was one reported overdose of 10,000 mg of bosentan taken by an
31 dvakrát denně, byly udržovací dávky hodnocené v těchto studiích 125 mg dvakrát denně v AC- 052 - 351 a 125 mg dvakrát denně a 250 mg dvakrát denně v AC- 052- 352.
After 4 weeks of Tracleer 62.5 mg twice daily, the maintenance doses studied in these trials were 125 mg twice daily in AC-052-351 and 125 mg twice daily and 250 mg twice daily in AC-052-352.
Prodloužení vzdálenosti chůze korigované k placebu bylo ve srovnání s výchozí hodnotou v primárním endpointu každé studie 76 metrů (p = 0, 02; t- test) a 44 metrů (p = 0, 0002; Mann- Whitney U test) Rozdíly mezi dvěma skupinami 125 mg dvakrát denně a 250 mg dvakrát denně nebyly statisticky signifikantní, ale existoval trend směrem ke zlepšení zátěžové kapacity ve skupině, které byla podávána dávka 250 mg dvakrát denně.
31 250 mg twice daily were not statistically significant but there was a trend towards improved exercise capacity in the group treated with 250 mg twice daily.
Terapie přípravkem Tracleer vedla ke zlepšení u 42, 4% pacientů (placebo 30, 4%) WHO funkční klasifikaci.
Treatment with Tracleer led to a WHO functional class improvement in 42.4% of patients (placebo 30.4%).
V randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studii (AC- 052- 364; EARLY) dostávalo 185 pacientů s PAH funkční klasifikace II WHO (se střední výchozí hodnotou ušlé vzdálenosti při šestiminutovém testu chůze 435 m) bosentan 62, 5 mg dvakrát denně po dobu 4 týdnů a poté 125 mg dvakrát denně (n = 93), nebo placebo (n = 92) po dobu 6 měsíců.
In a randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trial (AC-052-364; EARLY),185 PAH patients in WHO functional class II (mean baseline 6-minute walk distance of 435 metres) received bosentan 62.5 mg b.i.d. for 4 weeks followed by 125 mg b.i.d.
V průběhu šestiměsíční dvojitě slepé studie bylo zaznamenáno po jednom úmrtí v každé z obou sledovaných skupin, závěry ve smyslu přežívání nelze jednoznačně vyvodit.
The re was one hospitalisation related to PAH worsening in the bosentan group and 3 hospitalisations in the placebo group.Only one death occurred in each treatment group during the 6-month double-blind study period, therefore no conclusion can be drawn on survival.
Jako součást hodnocení bezpečnosti byl hodnocen účinek bosentanu na antiretrovirální terapii (tj. snížení systemové koncetrace spolupodávaných antiretrovirálních přípravků s potenciálním negativním dopadem na účinnost antiretrovirální terapie) prostřednictvím počtu buněk CD4 a titru HIV- 1 RNA.
As part of the safety assessment, the effect of bosentan on the antiretroviral therapy (i.e. reduced systemic concentrations of the co- administered antiretroviral agents with a potential negative impact on the efficacy of the antiretroviral therapy) was assessed through CD4 cell counts and HIV-1 RNA titers.
Nejsou studie, které by demonstrovaly přínos léčby přípravkem Tracleer na přežití.
The re are no studies to demonstrate beneficial effects on survival of treatment with Tracleer.
Pacienti byli rozděleni a dávkováni podle tří hmotnostních skupin (viz bod 4. 2) po 33 dobu dvanácti týdnů.
Patients were divided into and dosed according to three body- weight groups (see section 4.2) for 12 weeks.
Polovina pacientů v každé skupině byla již léčena intravenózně podávaným epoprostenolem a dávka epoprostenolu zůstala konstantní po celou dobu trvání testu.
Half of the patients in each group were already being treated with intravenous epoprostenol and the dose of epoprostenol remained constant for the duration of the trial.
Systémová skleróza s pokračující vředovým onemocněním prstů Byly provedeny dvě dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studie u 122 (Studie AC- 052 - 401, RAPIDS- 1) a 190 (Studie AC- 052- 331, RAPIDS- 2) dospělých pacientů se systémovou sklerózou a vředovou onemocněním prstů (buď pokračující vředy na prstech nebo anamnéza vředů na prstech během posledního roku.
33 Systemic sclerosis with digital ulcer disease Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 122 (Study AC-052-401, RAPIDS-1) and 190 (Study AC-052-331, RAPIDS-2) adult patients with systemic sclerosis and digital ulcer disease (either ongoing digital ulcers or a history of digital ulcers within the last year).
34 Absorpce
Absorption
Při opakovaném podání se plazmatické koncentrace bosentanu postupně snižují na 50% – 65%, stanovených po podání jedné dávky.
34 Upon multiple dosing, plasma concentrations of bosentan decrease gradually to 50%–65% of those seen after single dose administration.
Vystavení vlivu bosentanu klesalo s časem, způsobem konzistentním se znalostmi o autoindukčních vlastnosti bosentanu.
The exposure to bosentan decreased with time in a manner consistent with the known auto- induction properties of bosentan.
35 Zhoršení funkce jater U pacientů s mírně zhoršenou funkcí jater (Child- Pugh klasifikace A) nebyly ve farmakokinetice pozorovány žádné signifikantní změny.
Hepatic impairment In patients with mildly impaired liver function (Child-Pugh class A) no relevant changes in the pharmacokinetics have been observed.
Rovnovážný stav AUC bosentanu byl o 9% vyšší a AUC aktivního metabolitu, Ro 48- 5033, byla o 33% vyšší u pacientů s mírným poškozením jater než u zdravých dobrovolníků.
The steady state AUC of bosentan was 9% higher and the AUC of the active metabolite, Ro 48-5033, was 33% higher in patients with mild hepatic impairment than in healthy volunteers.
Testy genotoxicity byly negativní. U potkanů byla prokázána mírná dysfunkce štítné žlázy, vyvolaná bosentanem.
The re was evidence for a mild thyroid hormonal imbalance induced by bosentan in rats.
Ukázalo se, že bosentan je teratogenní u potkanů při plazmatických hladinách vyšších 1, 5krát než jsou plazmatické koncentrace, kterých bylo dosaženo při terapeutické dávce u lidí.
Bosentan has been shown to be teratogenic in rats at plasma levels higher than 1.5 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
36 Hypromelóza Triacetin Mastek Oxid titaničitý (E171) Žlutý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Ethylcelulóza
Hypromellose Glycerol triacetate Talc Titanium dioxide (E171) Iron oxide yellow (E172) Iron oxide red (E172) Ethylcellulose
56 nebo 112 potahovaných tablet.
Cartons contain 56 or 112 film-coated tablets.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
No t all pack sizes may be marketed.
15. května 2002
15 May 2002
Název a adresa dovozce odpovědného za propouštění šarží Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH Basler Strasse 63- 65 79100 Freiburg Německo
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH Basler Strasse 63-65 79100 Freiburg Germany
• PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ, KLADENÉ NA DRŽITELEROZHODNUTÍ O REGISTRACI
• CONDITIONS OR RESTRICTIONS REGARDING SUPPLY AND USE IMPOSED ON THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER
Držitel rozhodnutí o registraci zajistí odsouhlasení detailní kontroly distribučního systému s kompetentními národními orgány a je povinen provádět takový program podle národních podmínek tak, aby zajistil, že před předepsáním bude pro všechny zdravotnické odborníky, kteří zamýšlejí předepsání přípravku Tracleer nebo kteří jej vydávají, k dispozici Souprava předepisujícího obsahující následující: • Informace o přípravku Tracleer • Informační brožuru pro pacienta / “ Patient Reminder Card “
The MAH shall agree the details of a controlled distribution system with the National Competent Authorities and must implement such programme nationally to ensure that prior to prescribing all health care professionals who intend to prescribe and/or dispense Tracleer are provided with a Prescriber Kit containing the following:
Držitel rozhodnutí o registraci zřídí kontrolní program/ rejstřík dohledu pro sběr informací o demografických podmínkách, bezpečnosti a výsledných údajích od pacientů, kterým byl předepsán Tracleer pro snížení počtu nových vředů na prstech u osob se systémovou sklerózou a pokračujícím vředovým onemocněním prstů.
The MAH shall set up a surveillance programme/registry to collect information on the demographics, safety and outcome data from patients prescribed Tracleer to reduce the number of new digital ulcers in patients with systemic sclerosis and ongoing digital ulcer disease.
Údaje, které se mají shromažďovat, budou v souladu s CHMP.
The data to be collected shall be agreed with the CHMP.
Podrobnosti o provozu programu dohledu/ rejstříku budou v souladu s Národními kompetentními orgány v každém členském státu.
Details of the operation of the surveillance programme/registry shall be agreed with the National Competent Authorities in each Member State.
Poskytnutá informace o přípravku Tracleer bude obsahovat následující klíčové prvky: • že Tracleer je teratogenní pro zvířata
The information provided about Tracleer shall contain the following key elements:
užívání přípravku Tracleer je kontraindikováno u těhotných žen nutnost účinné antikoncepce že existuje interakce s hormonálními antikoncepčními prostředky doporučují se měsíční těhotenské testy u žen, které mohou otěhotnět
That Tracleer is teratogenic in animals o Use in pregnant women is contraindicated o The need for effective contraception o That there is an interaction with hormonal contraceptives o Monthly pregnancy tests in women of child bearing potential are recommended.
přípravek Tracleer by se neměl užívat při středním až závažném poškození jater třídy B nebo C klasifikace Child Pugh
That Tracleer is hepatotoxic o Tracleer should not be used in Child Pugh Class B or C, ie moderate to severe hepatic impairment. o Need for liver function tests to be measured:
nutnost provádění testů jaterních funkcí před zahájením léčby v měsíčních intervalech po dobu celého průběhu léčby 2 týdny po jakémkoli zvýšení dávky
Prior to initiation of treatment At monthly intervals during complete course of the treatment Two weeks after any dose increase. o Need for close monitoring and dosage adjustment if levels rise above 3 x upper limit normal (ULN): > 3 and ≤ 5 x ULN: