natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Byly prováděny studie na zvířatech, které nemohou vyloučit účinky protilátek proti diboterminu alfa na embryonální/ fetální vývoj (viz bod 5. 3).
Animal studies have been conducted that cannot rule out effects of anti-dibotermin alfa antibodies on embryo-foetal development (see section 5.3).
InductOs by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné, z důvodu neznámých rizik pro plod, spojených s potenciálním rozvojem neutralizujících protilátek proti diboterminu alfa (viz bod 4. 4).
Due to the unknown risks to the fetus associated with the potential development of neutralising antibodies to dibotermin alfa, InductOs should not be used during pregnancy unless clearly necessary (see section 4.4).
Ženy ve fertilním věku by měly být upozorněny na nutnost používání účinné antikoncepce během léčby a nejméně 12 měsíců po ukončení terapie.
Women of childbearing potential should be advised to use effective contraception up to at least 12 months after treatment.
Neví se, zda- li je dibotermin alfa vylučován do mateřského mléka.
It is unknown whether dibotermin alfa is excreted in human breast milk.
Vylučování diboterminu alfa nebylo u zvířat zkoumáno.
The excretion of dibotermin alfa has not been studied in animals.
Během léčby InductOS se kojení nedoporučuje.
Lactation is not recommended during treatment with InductOs.
8 4. 7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
4.7 Effects on ability to drive and use machines
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny, ale protože InductOs nemá celkový účinek, není pravděpodobné, že by ovlivnil schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed, but since InductOs has no systemic effect, it is not likely to interfere with the ability to drive or use machinery.
V klinických studiích bylo hodnoceno více než 1 490 pacientů, z nichž více než 955 bylo léčeno přípravkem InductOs.
Over 1490 patients have been evaluated in clinical studies, of which more than 955 received InductOs treatment.
Ve studiích se zlomeninami dlouhých kostí byl InductOs podán více než 418 pacientům.
In the long bone fracture studies, over 418 patients received InductOs.
Ve studiích u přední fúze lumbální páteře byl InductOs podán více než 288 pacientům.
In the anterior lumber spine fusion studies, over 288 patients received InductOs.
Existují poregistrační hlášení lokálních edémů v souvislosti s podáváním InductOs u pacientů po operaci krční páteře.
There have been post-marketing reports of localised oedema in patients undergoing cervical spine surgery associated with the use of InductOs.
Edémy nastupovaly opožděně a v některých případech byly tak vážné, že vedly k ohrožení průchodnosti dýchacích cest (viz bod 4. 4).
The oedema was delayed in onset and, in some cases, severe enough to result in airway compromise (see section 4.4).
Existují postmarketingová hlášení případů hromadění tekutin (pseudocysty, lokalizované edémy, výpotky v místě implantátu), někdy opouzdřených, v některých případech vedoucích ke kompresi nervů a bolesti u pacientů po operaci páteře, kterým byl podán InductOs (viz bod 4. 4).
There have been post-marketing reports of formation of fluid collections (pseudocysts, localised oedema, implant site effusion), sometimes encapsulated, in some cases resulting in nerve compression and pain in patients undergoing spine surgery with Inductos (see section 4.4).
Byla hlášena komprese nervu spojená s ektopickou tvorbou kosti u pacientů podstupujících chirurgický výkon na páteři s použitím InductOs (viz bod 4. 4).
Nerve compression associated with ectopic bone formation has been reported in patients undergoing spine surgery with InductOs (see section 4.4).
Umístění přípravku InductOs může vyvolat počáteční resorpci trabekulární kosti (viz bod 4. 4 a bod 5. 1).
Placement of InductOs can cause initial resorption of trabecular bone (see section 4.4 and section 5.1).
Nežádoucí účinky při použití u přední fúze lumbální páteře Nežádoucí účinky při použití u přední fúze lumbální páteře obecně odpovídaly morbiditě obvyklé u páteřní fúze autogenním kostním štěpem odebraným z hrany kyčelní kosti.
Undesirable effects specific to use in anterior lumbar spine fusion The undesirable effects observed in anterior lumbar spine fusion patients were generally representative of the morbidity associated with spine fusion using autogenous bone graft taken from the iliac crest.
Velmi časté (≥1/ 10) nežádoucí účinky: náhodné úrazy, neuralgie, bolesti zad a choroby kostí byly podobné jak ve skupině léčené přípravkem InductOs, tak v kontrolní skupině.
Very common (≥1/10) undesirable effects: accidental injury, neuralgia, back pain and bone disorder, were similar in both control and InductOs treatment groups.
Nežádoucí účinky při použití u akutních fraktur tibie Nežádoucí účinky pozorované u pacientů se zlomeninou dlouhých kostí obecně odpovídaly morbiditě obvyklé u ortopedických traumat nebo chirurgických zákroků.
Undesirable effects specific to use in acute tibia fractures
Lokalizovaná infekce specifická pro zlomeninu končetiny se vyskytla u > 1/ 10 pacientů v klinické studii, v níž byla dřeňová dutina předvrtávána.
The undesirable effects observed in long bone fracture patients were generally representative of the morbidity associated with either orthopaedic trauma or the surgical procedure.
Zvýšený výskyt infekcí byl pozorován ve skupině léčené InductOs v porovnání s kontrolní skupinou (19% oproti 9%; viz bod 4. 4).
Localised infection specific to the fractured limb occurred in > 1/10 patients in a clinical study in which the intramedullary canal was reamed to cortical chatter.
Při použití nepředvrtáváného hřebování byla četnost zmíněných infekcí obou skupin ve studii podobná (21% oproti 23%).
An increased rate of infection was observed in the InductOs-treated group versus the standard of care control group (19% versus 9%, respectively; see section 4.4) For use with unreamed nails, estimated rates of infection were similar between treatment groups in a study (21% versus 23% respectively).
Časté (≥1/ 100 až < 1/ 10) nežádoucí účinky byly pozorovány se stejnou četností v kontrolní skupině a ve skupině léčené přípravkem InductOs, se čtyřmi následujícími výjimkami, které byly pozorovány významně častěji ve skupině léčené přípravkem InductOs než v kontrolní skupině: • zvýšená hladina amylázy v krvi (bez zřetelných příznaků pankreatitidy ve skupině pacientů léčených přípravkem InductOs), • tachykardie, • hypomagnezémie, • bolest hlavy.
Common (≥1/100 to < 1/10) undesirable effects were observed with equal incidence in control and InductOs treatment groups, with the following four exceptions which were observed significantly more frequently in the InductOs treatment group than in the control group: • blood amylase increased (without overt signs of pancreatitis in InductOs treated patients), • tachycardia, • hypomagnesemia, • headache.
9 4. 9 Předávkování
4.9 Overdose
Používání InductOs u pacientů při operaci krční páteře ve větších koncentracích nebo množstvích, než která jsou doporučena v bodu 4. 2 pro schválené indikace, bylo spojeno s hlášeními lokálních edémů (viz bod 4. 4).
Use of InductOs in patients undergoing cervical spine surgery in concentrations or amounts greater than those recommended in section 4.2 for the approved indications has been associated with reports of localised oedema (see section 4.4).
V případě, že pacienti dostávají koncentrace či množství vyšší než doporučená, mělo by jít o podpůrnou léčbu.
In the case of patients receiving concentrations or amounts greater than those recommended, treatment should be supportive.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
9 5 PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
Kostní morfogenní proteiny, ATC kód:
Bone Morphogenetic Proteins, ATC code:
Diferencované buňky formují trabekulární kost, tak jak je degradována matrice, se současným evidentním pronikáním cév.
The differentiated cells form trabecular bone as the matrix is degraded, with vascular invasion evident at the same time.
Proces tvorby kostní tkáně se rozvíjí zvenku implantátu směrem do středu, dokud není celý implantát InductOs nahrazen trabekulární kostí.
The bone formation process develops from the outside of the implant towards the center until the entire InductOs implant is replaced by trabecular bone.
Remodelace okolní trabekulární kosti nastává způsobem, který se shoduje s biomechanickými silami na něj působícími.
Remodeling of the surrounding trabecular bone occurs in a manner that is consistent with the biomechanical forces placed on it.
Radiografické, biomechanické a histologické hodnocení indukované kostní tkáně naznačuje, že biologicky a biomechanicky funguje jako nativní kost.
Radiographic, biomechanical, and histologic evaluation of the induced bone indicates that it functions biologically and biomechanically as native bone.
Kromě toho předklinické studie naznačují, že pokud dojde k fraktuře kosti, která byla indukována přípravkem InductOs, může se tato napravit sama způsobem nerozeznatelným od nativní kosti.
Furthermore, preclinical studies have indicated that the bone induced by InductOs, if fractured, can repair itself in a manner indistinguishable from native bone.
Předklinické studie naznačují, že tvorba kosti indukovaná přípravkem InductOs je samolimitující proces, formující dobře definovaný objem kosti.
Preclinical studies have suggested that bone formation initiated by InductOs is a self-limiting process, forming a well-defined volume of bone.
Navíc několik předklinických studií naznačuje, že na molekulární úrovni existuje mechanizmus negativní zpětné vazby, který limituje růst kosti indukovaný BMP.
In addition, several preclinical studies indicate that there is a negative feedback mechanism at the molecular level that limits bone induction by BMPs.
Farmakodynamické informace specifické pro studie u přední fúze lumbální páteře
Pharmacodynamic information specific to anterior lumbar spine fusion studies
Účinnost a bezpečnost přípravku InductOs byla prokázána randomizovanou kontrolovanou multicentrickou non- inferior studií na 279 pacientech ve věku 19 − 78 let, kteří podstoupili otevřenou přední mezitělovou fúzi lumbální páteře.
The efficacy and safety of InductOs were demonstrated in a randomised, controlled, multicenter, non- inferiority study of 279 patients aged 19 – 78 years undergoing an open anterior lumbar interbody fusion procedure.
Před přední fúzí lumbální páteře přípravkem InductOs byli pacienti minimálně 6 měsíců léčeni konzervativně.
Patients had received at least six months of non-operative treatment prior to treatment with InductOs for anterior lumbar spine fusion.
Pacienti byli randomizováni do skupin, které dostaly LT- CAGE Lumbar Tapered Fusion Device naplněný buď přípravkem InductOs, nebo autogenním kostním štěpem odebraným z hrany kyčelní kosti.
Patients were randomised to receive the LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device filled with either InductOs or autogenous bone graft taken from the iliac crest.
24 měsíců po operaci byla prokázána statistická non- inferiorita přípravku InductOs v porovnání s autogenním kostním štěpem.
At 24 months post-operation, InductOs was demonstrated to be statistically non-inferior to autogenous bone graft.
Radiologická úspěšnost fúze byla 94, 4% pro InductOs vs 88, 9% u autogenního kostního štěpu (95% dvoustranný CI rozdílu: - 1, 53, 12, 46).
The success rate for radiologically determined fusion was 94.4% for InductOs versus 88.9% (95% two-sided CI of the difference: -1.53, 12.46) for autogenous bone graft.
Účinnost na bolest a invaliditu (Oswestry skóre) byla 72, 9% vs 72, 5% (95% dvoustranný CI rozdílu: - 11, 2, 12, 0).
For pain and disability (Oswestry score), the success rate was 72.9% versus 72.5% (95% two-sided CI of the difference: -11.2, 12.0).
Jediný multikomponentní cílový ukazatel, známý jako celková úspěšnost, byl ve studii primární proměnnou.
A single, multi-component endpoint, known as overall success was the primary variable of the study.
Celková úspěšnost sestává z těchto primárních hodnocení účinnosti a bezpečnosti:
Overall success consists of the following primary efficacy and safety considerations:
10 1.
1.
Radiograficky prokazatelná fúze 2.
Radiographically demonstrated fusion 2.
Zlepšení bolesti/ invalidity dle Oswestry skóre 3.
Oswestry pain/disability improvement 3.
Udržení nebo zlepšení neurologického stavu 4.
Maintenance or improvement in neurological status
Žádné nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně klasifikované jako související s implantátem nebo s implantací/ chirurgickým výkonem 5.
No Grade 3 or 4 adverse event classified as implant-associated or implant-/surgical procedure associated 5.
Žádný dodatečný chirurgický zákrok z důvodu klasifikovaného jako „ selhání “
No additional surgical procedure performed that was classified as a “failure”
24 měsíců po operaci byla celková úspěšnost 57, 5% pro InductOs vs 55, 8% u autogenního kostního štěpu (95% dvoustranný CI rozdílu: - 10, 72, 14, 01).
At 24 months post-operation, the overall success rate was 57.5% for InductOs versus 55.8% (95% two-sided CI of the difference: -10.72, 14.01) for autogenous bone graft.
Kromě toho nekomparativní studie na 134 pacientech, kteří podstoupili přední mezitělovou fúzi lumbální páteře chirurgickou technikou laparoskopie, zaznamenala podobně úspěšné hodnoty pro fúzi u 92, 9%, pro bolest a invaliditu u 85, 6% a pro neurologický stav u 90, 3%.
An additional, non-comparative study of 134 patients who received anterior lumbar interbody fusion procedures via a laparoscopic surgical technique yielded similar success rates of 92.9% for fusion, 85.6% for pain and disability and 90.3% for neurological status.
Studie potvrdily použitelnost přípravku InductOs u přední fúze lumbální páteře technikou laparoskopické chirurgické implantace.
The study confirmed the applicability of anterior lumbar spine fusion using InductOs via laparoscopic surgical implantation techniques.
Účinnost přípravku InductOs byla prokázána mezinárodní randomizovanou kontrolovanou jednoduše zaslepenou studií na 450 pacientech (ve věku od 18 do 87 let; 81% mužů) s otevřenými zlomeninami diafýzy tibie, vyžadujícími chirurgický zákrok.
The efficacy of InductOs was demonstrated in a multinational, randomized, controlled, single-blind study of 450 patients (age range 18 to 87 years; 81% male) with open tibial shaft fractures requiring surgical management.
Pacienti byli léčeni (v poměru 1: 1: 1) standardním postupem (kontrolní skupina) sestávajícím z intramedulární (IM) klínové fixace a rutinního ošetření měkké tkáně, standardním postupem s přípravkem InductOs 0, 75mg/ ml a standardním postupem s přípravkem InductOs 1, 5 mg/ ml.
Patients received (in a 1:1:1 ratio) standard care (control group) consisting of intramedullary (IM) nail fixation and routine soft tissue management, standard care plus InductOs 0.75 mg/ml, or standard care plus InductOs 1.5 mg/ml.
Pacienti byli sledováni po dobu 12 měsíců po uzavření měkké tkáně.
Patients were followed for 12 months after soft- tissue closure.
V pilotní studii u akutní fraktury tibie InductOs zvýšil pravděpodobnost zhojení zlomeniny; pacienti léčení přípravkem InductOs 1, 5 mg/ ml měli o 44% snížené riziko selhání léčby (sekundární zásah k podpoře zhojení zlomeniny) v porovnání se skupinou pacientů léčených standardním postupem (RR = 0, 56; 95% CI = 0, 40 až 0, 78).
In the acute tibia fracture pivotal trial, InductOs increased the probability of fracture healing; patients treated with InductOs 1.5 mg/ml had a 44% reduced risk for treatment failure (secondary intervention to promote fracture healing) compared with patients in the standard-care group (RR = 0.56; 95% CI = 0.40 to 0.78).
Počet sekundárních a následných zásahů byl signifikantně nižší u pacientů s přípravkem InductOs, především u invazivnějších zásahů, jako jsou kostní štěpy a výměna hřebů (P=0, 0326).
The number of secondary and subsequent interventions was significantly reduced for the InductOs patients, particularly with regard to more invasive interventions such as bone graft and exchange nailing (P=0.0326).
Podíl pacientů uzdravených po léčbě přípravkem InductOs 1, 5 mg/ ml byl signifikantně vyšší u všech kontrol od 10 týdnů do 12 měsíců po operaci, což svědčí o zrychleném hojení zlomeniny.
The proportion of patients healed after treatment with InductOs 1.5 mg/ ml was significantly higher at all visits from 10 weeks to 12 months post-operative, suggesting accelerated fracture healing.
InductOs 1, 5 mg/ ml byl signifikantně účinnější (v porovnání se standardní péčí) u pacientů – kuřáků i nekuřáků.
InductOs 1.5 mg/ml was significantly effective (compared to standard care) in patients both with or without a history of smoking.
Závažnost zlomenin:
Severity of fractures:
Léčba přípravkem InductOs 1, 5 mg/ ml byla signifikantně účinná u všech tříd zlomenin, včetně těžkých zlomenin třídy Gustilo IIIB (riziko sekundárních zásahů snížené o 52% v porovnání s pacienty se standardní péčí).
Treatment with InductOs 1.5 mg/ml was significantly effective in all fracture classes, including severe Gustilo IIIB fractures (52% reduced risk of secondary interventions as compared to standard-care patients).
Podíl pacientů se zhojenými poraněními měkkých tkání byl signifikantně vyšší při kontrole v 6. týdnu po operaci ve skupině léčené přípravkem InductOs 1, 5 mg/ ml v porovnání se skupinou pacientů léčených standardní péčí (83% oproti 65%; P=0, 0010).
The proportion of patients with healed soft-tissue wounds was significantly higher at the 6-week post- treatment visit in the InductOs 1.5 mg/ml group compared with the standard-care group (83% vs.
Podíl pacientů se selháním fixačního prostředku (fixační šrouby ohnuté anebo zlomené) byl signifikantně nižší ve skupině léčené přípravkem InductOs 1, 5 mg/ ml v porovnání se skupinou léčenou standardní péčí (11% oproti 22%; P=0, 0174).
22%; P=0.0174).
InductOs je účinný v místě implantace.
InductOs is active at the site of implantation.
11 Ve studiích na zvířatech (potkani), kdy byl použitý přípravek InductOs, obsahující radioaktivně značený dibotermin alfa, byla střední doba jeho přítomnosti v místě implantace 4- 8 dní.
Peak levels of circulating dibotermin alfa (0.1% of the
Maximální hladiny cirkulujícího diboterminu alfa (0, 1% implantované dávky) byly pozorovány do 6 hodin po implantaci.
11 implanted dose) were observed within 6 hours following implantation.
Při intravenózní injekci byl konečný biologický poločas diboterminu alfa 16 minut u potkanů a 6, 7 minut u makaků.
When injected intravenously, the terminal half-life of dibotermin alfa was 16 minutes in rats and 6.7 minutes in cynomolgus monkeys.
Proto se usuzuje, že v místě implantace se dibotermin alfa pomalu uvolňuje z matrice a je rychle vyloučen, jakmile se dostane do systémové cirkulace.
It is concluded therefore that at the site of implantation dibotermin alfa is slowly released from the matrix and rapidly cleared when taken up into the systemic circulation.
Neklinické údaje z konvenčních farmakologických studií, studií akutní toxicity a toxicity po opakovaném podání nepoukazují na žádná zvláštní rizika pro člověka.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans on conventional studies of pharmacology, acute and repeat exposure toxicity.
Ve studiích reprodukční toxicity na potkanech, kde byl dibotermin alfa podáván intravenózně kvůli maximalizaci systémové expozice, bylo pozorováno zvýšení hmotnosti plodu a zvýšení fetální osifikace a nebylo možno vyloučit vztah k účinku léčby.
In reproductive toxicity studies in rats, where dibotermin alfa was administered intravenously to maximize systemic exposure, increased fetal weight and increased fetal ossification was observed and a treatment related effect could not be ruled out.
Protilátky proti diboterminu byly zkoumány u březích samic králíků po hyperimunizaci diboterminem alfa s cílem experimentálně vyvolat tvorbu protilátek proti BMP- 2.
Anti-dibotermin antibodies have been investigated in pregnant rabbits following hyper-immunisation with dibotermin alfa to experimentally induce anti-BMP-2 antibodies.
U některých plodů se sníženou tělesnou hmotností došlo k poklesu osifikace frontální a parietálních kostí (u 4 plodů ze 151 plodů), což se obecně považuje za reversibilní, přičemž nelze vyloučit účinky spojené s protilátkami.
In some fetuses with decreased body weights there were decreases in ossification of frontal and parietal bones (4 out of 151 fetuses), which is generally considered to be reversible, and antibody related effects could not be ruled out.
Nedošlo k žádným dalším změnám externí, viscerální nebo kosterní morfologie plodu.
There were no other alterations in fetal external, visceral, or skeletal morphology.
Další studie na zvířatech nenaznačují přímé, ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, maternální toxicitu, embryoletalitu nebo fetotoxicitu.
Other animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, maternal toxicity, embryolethality, or fetotoxicity.
U přípravku InductOs nebyla testována karcinogenita in vivo.
InductOs has not been tested for in vivo carcinogenicity.
I když dostupné in vitro údaje naznačují malou možnost podpory růstu tumoru, používání přípravku InductOs je kontraindikováno u pacientů s aktivním zhoubným nádorem nebo u pacientů, kteří se podrobují léčení zhoubného nádoru (viz bod 4. 3).
Although the available in vitro data suggest a low potential for promotion of tumour growth, the use of InductOs is contraindicated in patients with an active malignancy or in patients undergoing treatment for a malignancy (see also section 4.3).
InductOs byl studován na implantačním modelu páteře na psech.
InductOs has been studied in a canine spinal implantation model.
InductOs byl implantován přímo do nechráněné tvrdé pleny po laminektomii.
InductOs was implanted directly onto the exposed dura following a laminectomy.
Ačkoli následně po aplikaci InductOs bylo pozorováno zúžení nervového foramen a stenóza, nebyla pozorována mineralizace tvrdé pleny, ani stenóza míchy, ani žádné neurologické deficity.
Although narrowing of the neuroforamen and stenosis was observed, no mineralization of the dura, no spinal cord stenosis, and no neurological deficits subsequent to the application of InductOs were observed.
Význam těchto údajů pro člověka není znám.
The significance of these data for humans is not known.
Sacharosa Glycin Kyselina glutamová Chlorid sodný Polysorbát 80 Hydroxid sodný
Sucrose Glycine Glutamic acid Sodium chloride Polysorbate 80 Sodium hydroxide
Hovězí kolagen Typu I.
Bovine Type I collagen
12 6. 3 Doba použitelnosti
12 This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.
Každý kit InductOs je vybaven:
Each kit of InductOs is provided with:
• 12 mg sterilního prášku diboterminu alfa v 20 ml injekční lahvičce (sklo typu I) uzavřené brombutylovou pryžovou zátkou zapečetěnou hliníkovým odtrhovacím uzávěrem a plastovým víčkem. • Rozpouštědlem pro rekonstituci v 10 ml injekční lahvičce (sklo typu I) uzavřené brombutylovou pryžovou zátkou zapečetěnou hliníkovým odtrhovacím uzávěrem a plastovým víčkem. • Jednou sterilní matricí v polyvinylchloridovém (PVC) blistru uzavřeném Tyvek víčkem. • Dvěma sterilními 10 ml jednorázovými polypropylénovými stříkačkami. • Dvěma sterilními jehlami (nerezavějící ocel).
12 mg of sterile dibotermin alfa powder in a 20 ml vial (Type I glass) stoppered with a bromobutyl rubber closure sealed with an aluminum flip-off seal and plastic cap.
Dibotermin alfa musí být používán pouze s přiloženým rozpouštědlem a matricí, které jsou součástí kitu InductOs.
Dibotermin alfa must be used only with the accompanying solvent and matrix provided in the InductOs kit.
Viz bod 4. 2.
See section 4.2.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
9 DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION
9. září 2002 Datum posledního prodloužení:
9 September 2002 Date of latest renewal:
9. září 2007
9 September 2007
13 PŘÍLOHA II
13 Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu
14 A.
14 ANNEX II