natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Vzhledem k absenci specifických klinických údajů od pacientů s porušenou funkcí jater nebo ledvin se nedoporučuje podávat Diacomit při poruše funkce jater nebo ledvin.
In the absence of specific clinical data in patients with impaired hepatic or renal function, Diacomit is not recommended for use in patients with impaired hepatic and/ or renal function.
Stiripentol je inhibitorem enzymů CYP2C19, CYP3A4 a CYP2D6 a může značně zvyšovat plazmatické koncentrace léků metabolizovaných těmito enzymy a zvyšovat riziko nežádoucích účinků (viz bod 4. 5.).
Stiripentol is an inhibitor of the enzymes CYP2C19, CYP3A4 and CYP2D6 and may markedly increase the plasma concentrations of drugs metabolised by these enzymes and increase the risk of adverse effects (See, section 4.5.).
Je třeba být opatrný při kombinování stiripentolu s jinými léky, které inhibují nebo indukují jeden nebo více těchto enzymů.
Caution is advised when combining stiripentol with other drugs that inhibit or induce one or more of these enzymes..
V klíčových klinických studiích nebyly zahrnuty děti mladší 3 let.
The pivotal clinical studies did not include children below 3 years old.
Proto se doporučuje, aby děti ve věku 6 měsíců až 3 let byly při léčbě Diacomitem pečlivě sledovány.
As a consequence, it is recommended that children between 6 months and 3 years of age are carefully monitored whilst on Diacomit therapy.
Možné interakce léčivých přípravků ovlivňující stiripentol
Potential medicinal product interactions affecting stiripentol The influence of other antiepileptic medicinal products on stiripentol pharmacokinetics is not well established.
Vliv jiných antiepileptických léčivých přípravků na farmakokinetiku stiripentolu nebyl stanoven. Vliv makrolidů a azolových antifungálních léků, které jsou známými inhibitory CYP3A4 a substráty téhož enzymu, na metabolizmus stiripentolu není znám.
The impact of macrolides and azole antifungal agents on stiripentol metabolism, that are known to be inhibitors of CYP3A4 and substrates of the same enzyme, is not known.
Je třeba být opatrný při kombinování stiripentolu s jinými léky, které inhibují nebo indukují jeden nebo více těchto enzymů.
Caution is advised when combining stiripentol with other drugs that inhibit or induce one or more of these enzymes
Účinek stiripentolu na enzymy cytochromu P450
Effect of stiripentol on cytochrome P450 enzymes.
Zvýšení ustálených hladin při kombinovaném užití Diacomitu, valproátu a klobazamu je u dospělých i dětí podobné, třebaže interindividuální variabilita je značná.
The increase in steady state levels with the combined use of Diacomit, valproate, and clobazam is similar in adults and children, though inter-individual variability is marked.
Následkem těchto interakcí může dojít ke zvýšení koncentrací těchto léčivých látek, což může vést k zesíleným farmakologickým účinkům a k zesílení nežádoucích účinků a nežádoucích reakcí.
These interactions may result in increased systemic levels of these active substances that may lead to enhanced pharmacological effects and to an increase in side effects and adverse reactions.
Vzhledem ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků je nutná zvýšená opatrnost, pokud je z klinických důvodů nutné podávat stiripentol společně s léky, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP2C19 (např. citalopram, omeprazol) nebo CYP3A4 (např. inhibitory HIV proteáz, antihistaminika jako astemizol, chlorfeniramin, blokátory kalciových kanálů, statiny, perorální kontraceptiva, kodein) (antiepileptika viz níže).
HIV protease inhibitors, antinistamines such as astemizole, chlorpheniramine, calcium channel blockers, statins, oral 4 contraceptives, codeine) due to the increased risk of adverse events (see further in this section for antiepileptic drugs).
Doporučuje se monitorovat plazmatické koncentrace nebo nežádoucí účinky.
Monitoring of plasma concentrations or adverse effects is recommended.
Společnému podávání se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem je lépe se vyhnout vzhledem ke značně zvýšenému riziku závažných nežádoucích účinků.
Co-administration with CYP3A4 substrates with a narrow therapeutic index should be avoided due to the markedly increased risk of severe adverse effects.
Údaje o potenciálu pro inhibici CYP1A2 jsou omezené, takže nelze vyloučit interakce s teofylinem a kofeinem.
Data on the potential for inhibition of CYP1A2 are limited, and therefore, interactions with theophylline and caffeine cannot be excluded.
4 jen na léčiva, ale i na značný počet potravin, cílených na dětskou populaci, např. kolové nápoje, které obsahují značná množství kofeinu, nebo čokoládu obsahující stopová množství teofylinu.
This warning is not only restricted to medicinal products but also to a considerable number of foods and nutritional products aimed at children, such as cola drinks, which contain significant quantities of caffeine or chocolate, which contains trace amounts of theophylline.
Vzhledem k tomu, že stiripentol in vitro inhibuje CYP2D6 v koncentracích, které jsou klinicky dosahovány v plazmě, mohou do metabolických interakcí se stiripentolem vstupovat léky metabolizované tímto enzymem, k nimž patří beta- blokátory (propranolol, karvedilol, timolol), antidepresiva (fluoxetin, paroxetin, sertralin, imipramin, klomipramin), antipsychotika (haloperidol), analgetika (kodein, dextrometorfan, tramadol).
As stiripentol inhibited CYP2D6 in vitro at concentrations that are achieved clinically in plasma, drugs that are metabolized by this isoenzyme like: beta-blockers (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressants (fluoxetine, paroxetine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotics (haloperidol), analgesics (codeine, dextromethorphan, tramadol) may be subject to metabolic interactions with stiripentol.
U léků metabolizovaných CYP2D6 může být nutná úprava dávky s individuální titrací.
A dose-adjustment may be necessary for drugs metabolised by CYP2D6 and that are individually dose titrated.
Při absenci dostupných klinických údajů je třeba zvýšenou pozornost věnovat následujícím klinicky významným interakcím se stiripentolem:
In the absence of available clinical data, caution should be taken with the following clinically relevant interactions with stiripentol:
Nežádoucí kombinace (nepodávat, není- li naprosto nutné)
Undesirable combinations (to be avoided unless strictly necessary)
- Námelové alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin)
- Rye ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine)
- Cisaprid, halofantrin, pimozid, chinidin, bepridil
- Cisapride, halofantrine, pimozide, quinidine, bepridil
Zvýšené riziko srdečních arytmií, zejména torsades de pointes/ wave burst arytmie
Increased risk of cardiac arrhythmias and torsades de pointes/ wave burst arrhythmia in particular.
- Imunosupresiva (takrolimus, cyklosporin, sirolimus)
- Immunosuppressants (tacrolimus, cyclosporine, sirolimus)
Zvýšené riziko nežádoucích účinků závislých na dávce, např. rabdomyolýzy (snížený jaterní metabolizmus léku na snížení cholesterolu)
Increased risk of dose-dependent adverse reactions such as rhabdomyolysis (decreased hepatic metabolism of cholesterol-lowering agent)
- Midazolam, triazolam, alprazolam
- Midazolam, triazolam, alprazolam
- Teofylin, kofein
- Theophylline, caffeine
Zvýšené plazmatické hladiny teofylinu a kofeinu mohou být důsledkem inhibice jejich jaterního metabolizmu, což může vést k toxicitě.
Increased plasma levels of theophylline and caffeine may occur via inhibition of their hepatic metabolism, potentially leading to toxicity.
Těmto kombinacím je třeba se vyhnout.
These combinations should be avoided.
- Chlorpromazin
- Chlorpromazine
- Účinky jiných antiepileptických léků
- Effects on other AEDs
Inhibice CYP450 izoenzymů CYP2C19 a CYP3A4 může podněcovat farmakokinetické interakces fenobarbitalem, primidonem, fenytoinem, karbamazepinem, clobazamem (viz bod 4. 2), valproátem (viz bod 4. 2), diazepamem (zvýšená myorelaxace), etosuximidem a tiagabinem (inhibicí jaterního metabolizmu).
Inhibition of CYP450 isoenzyme CYP2C19 and CYP3A4 may provoke pharmacokinetic interactions (inhibition of their hepatic metabolism) with phenobarbital, primidone, phenytoin, carbamazepine, clobazam (See, section 4.2), valproate (See, section 4.2), diazepam (enhanced myorelaxation), ethosuximide, and tiagabine.
Doporučuje se klinické monitorování plazmatických hladin ostatních antikonvulsiv, jsou- li podávány v kombinaci se stiripentolem a případnou úpravu dávek.
Clinical monitoring of plasma levels of other anticonvulsants when combined with stiripentol with possible dose adjustments is recommended.
- Topiramát
- Topiramate
Ve francouzském programu podávání Diacomitu ze soucitu byl topiramát přidán k Diacomitu, klobazamu a valproátu u 41% z celkem 230 případů.
In a French compassionate use program for Diacomit, topiramate was added to Diacomit, clobazam and valproate in 41% of 230 cases.
U topiramátu se soudí, že kompetitivní inhibice CYP2C19 patrně nenastává, protože nejspíše vyžaduje plazmatické koncentrace 5 – 15x vyšší, než jsou plazmatické koncentrace při standardně doporučovaných dávkách a dávkovacích schématech topiramátu.
With regard to topiramate, it is considered that potential competition of inhibition on CYP2C19 should not occur because it probably requires plasma concentrations 5 – 15 times higher than plasma concentrations obtained with the standard recommended topiramate dose and dosage schedules.
- Levetiracetam
- Levetiracetam
Riziko spojené s epilepsií a antiepileptickými přípravky obecně:
Risk related to epilepsy and antiepileptic medicinal products in general:
Třebaže k nim mohou přispívat i jiné faktory, např. epilepsie, z dostupných důkazů je zřejmé, že toto zvýšení je do značné míry způsobeno léčbou.
Although other factors, e. g. the epilepsy, can contribute, available evidence suggests that this increase, to a large extent, is caused by the treatment.
Riziko spojené s Diacomitem:
Risk related to Diacomit:
Studie u zvířat neukazují na přímé ani nepřímé škodlivé účinky ve vztahu k těhotenství, vývoji plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji při dávkách netoxických pro matku (viz bod 5. 3).
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, foetal development, parturition or postnatal development at non-maternotoxic doses (See, section 5.3).
Vzhledem k indikaci léku se podávání Diacomitu v těhotenství a u žen ve fertilním věku nepředpokládá.
In view of the indication, administration of Diacomit during pregnancy and in women of childbearing potential would not be expected.
Klinické rozhodnutí o použití Diacomitu během těhotenství je třeba činit individuálně po zvážení možných klinických přínosů a rizik.
The clinical decision for use of Diacomit in pregnancy needs to be made on an individual patient basis taking into consideration the potential clinical benefits and risks.
Účinná antikonvulsivní léčba Diacomitem se nesmí během těhotenství vysadit, protože zhoršení nemoci může uškodit matce i plodu.
Effective anticonvulsant treatment with Diacomit must not be stopped during pregnancy as worsening of the disease is potentially harmful to both mother and foetus.
V případě, že je v léčbě Diacomitem během kojení pokračováno, je třeba kojené dítě pečlivě sledovat z hlediska možných nežádoucích účinků.
In case Diacomit therapy is continued during breast-feeding, the breast-fed infant should be carefully observed for potential adverse effects.
U pacientů se SMEI se vzhledem k povaze základního onemocnění a účinkům dlouhodobé léčby antikonvulzivy neočekává, že by řídili vozidla či obsluhovali stroje.
Patients with SMEI would not be expected to drive or operate machinery due to the nature of the underlying disease and the effects of long term administration of anticonvulsant drugs.
Diacomit může způsobovat závrať a ataxii s dopadem na schopnost řídit a obsluhovat stroje, takže pacienti užívající Diacomit nesmí řídit dopravní prostředky a pracovat se stroji.
Diacomit may cause dizziness and ataxia that may affect ability to drive and use machines and patients should not drive or use machinery whilst on Diacomit therapy.
K nejčastěji zaznamenávaným nežádoucím reakcím patří tyto: velmi časté (≥ 1/ 10), časté (≥ 1/ 100, < 1/ 10), málo časté (≥ 1/ 1, 000, < 1/ 100), vzácné (≥1/ 10, 000, < 1/ 1, 000), velmi vzácné (< 1/ 10, 000, včetně izolovaných případů), s neznámou frekvencí (nelze odhadnout na základě dostupných údajů).
Adverse reactions encountered most often are as follows: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000), very rare (< 1/ 10,000, including isolated cases), frequency not known (cannot be estimated from the available data).
V každé skupině podle výskytu jsou nežádoucí účinky řazeny podle závažnosti.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing severity.
6 Skupina podle systému nebo orgánu
6 System/ organ classes
Anorexie, ztráta chuti k jídlu, váhový úbytek (zejména při kombinaci s valproátem sodným)
Anorexia, loss of appetite, weight loss (especially when combined with sodium valproate)
Poruchy nervového systému
Nervous system disorders Eye disorders
Malátnost, ataxie, hypotonie, dystonie
Drowsiness, ataxia, hypotonia, dystonia
Oční poruchy
Hyperkinesias
Diplopie (při použití v kombinaci s karbamazepinem)
Diplopia (when used in combination with carbamazepine)
Poruchy kůže a podkoží
Skin and subcutaneous tissue disorders General disorders
Fotosenzitivita, vyrážka, kožní alergie, kopřivka
Photosensitivity, rash, cutaneous allergy, urticaria Fatigue
Únava
Investigations
Zvýšení γGT (zejména při kombinaci s karbamazepinem a valproátem).
Raised γ GT (notably when combined with carbamazepine and valproate).
Mnohé z výše uvedených nežádoucích účinků jsou často důsledkem zvýšení plazmatických hladin jiných antikonvulsiv (viz body 4. 4 a 4. 5) a mohou vymizet po snížení dávky těchto přípravků.
Many of the above adverse reactions are often due to an increase in plasma levels of other anticonvulsant medicinal products (See, sections 4.4 and 4.5) and may regress when the dose of these medicinal products is reduced.
Jiná antiepileptika, ATC kód:
Other Antiepileptics, ATC code:
N03AX17 V modelech na zvířatech stiripentol antagonizoval záchvaty navozené elektrickým výbojem, pentetrazolem a bikukulinem.
N03AX17 In animal models, stiripentol antagonizes seizures induced by electric shock, pentetrazole and bicuculline.
V modelech na hlodavcích stiripentol podle všeho zvyšoval hladiny gama- aminomáselné kyseliny (GABA) v mozku, která je hlavním inhibičním nervovým přenašečem v mozku savců.
In rodent models, stiripentol appears to increase brain levels of gamma-aminobutyric acid (GABA) - the major inhibitory neurotransmitter in mammalian brain.
To se může dít inhibicí synaptosomálního vychytávání GABA a/ nebo inhibicí GABA transaminázy.
This could occur by inhibition of synaptosomal uptake of GABA and/ or inhibition of GABA transaminase.
Dále bylo prokázáno, že stiripentol zesiluje GABAA receptorem zprostředkovaný přenos v hippokampu nezralých potkanů a zvyšuje střední dobu otevření (ale nikoli frekvenci) chloridových kanálů GABAA receptoru mechanizmem podobným barbiturátovému.
Stiripentol potentiates the efficacy of other anticonvulsants, such as
V důsledku farmakokinetických interakcí zesiluje stiripentol účinnost jiných antikonvulsiv – karbamazepinu, valproátu sodného, fenytoinu, fenobarbitalu a mnohých benzodiazepinů.
7 carbamazepine, sodium valproate, phenytoin, phenobarbital and many benzodiazepines, as the result of pharmacokinetic interactions.
Druhý účinek stiripentolu je založen především na metabolické inhibici několika izoenzymů, zejména CYP450 3A4 a 2C19, zapojených do jaterního metabolizmu jiných antiepileptik.
The second effect of stiripentol is mainly based on metabolic inhibition of several isoenzymes, in particular CYP450 3A4 and 2C19, involved in the hepatic metabolism of other anti-epileptic drugs.
Klíčová studie klinického hodnocení Diacomitu byla provedena u dětí nad 3 roky se SMEI.
The pivotal clinical evaluation of Diacomit was in children of 3 years of age and over with SMEI.
Francouzský program milosrdného podávání zahrnoval děti ve věku od 6 měsíců, protože diagnóza Dravetova syndromu může být u některých pacientů s jistotou stanovena už v tomto věku.
A French compassionate use program included children from 6 months of age because the diagnosis of Dravet’ s syndrome may be made with confidence at that age in some patients.
(viz bod 4. 2).
The clinical decision for use of Diacomit in children with SMEI less than 3 years of age needs to be made on an individual patient basis taking into consideration the potential clinical benefits and risks (See, section 4.2).
41 dětí se SMEI se účastnilo randomizované, placebem kontrolované, add- on studie.
41 children with SMEI were included in a randomised, placebo-controlled, add-on trial.
Po vstupním období jednoho měsíce byla léčba valproátem a klobazamem doplněna o placebo (n = 20) nebo stiripentol (n = 21) po dvojitě zaslepené období dvou měsíců.
After a baseline period of 1 month, placebo (n=20) or stiripentol (n=21) was added to valproate and clobazam during a double-blind period of 2 months.
Respondenti byli definováni jako příjemci s 50% snížením frekvence klonických (nebo tonicko- klonických) záchvatů během druhého měsíce dvojitě zaslepeného období ve srovnání se vstupem.
Responders were defined as having more than 50% reduction in the frequency of clonic (or tonic- clonic) seizures during the second month of the double-blind period compared with baseline.
Na stiripentol odpovědělo 15 (71%) pacientů (včetně devíti, kteří se zcela zbavili klonických nebo tonicko- klonických křečí), ale pouze jeden pacient (5%) s placebem (žádný pacient v této skupině nebyl zcela zbaven záchvatů; 95% CI [interval spolehlivosti] 52, 1 – 90, 7 stiripentolu proti placebu 0 – 14, 6).
15 (71%) patients were responders on stiripentol (including nine free of clonic or tonic-clonic seizures), whereas there was only one (5%) on placebo (none was seizure free; stiripentol 95% CI 52.1-90.7 vs. placebo 0-14.6).
95% CI rozdílu byl 42, 2 – 85, 7.
The 95% CI of the difference was 42.2-85.7.
Procento změny proti vstupu bylo vyšší pro stiripentol (- 69%) než pro placebo (+ 7%), p < 0, 0001.
Percentage of change from baseline was higher on stiripentol (-69%) than on placebo (+7%), p < 0.0001.
21 pacientů na stiripentolu mělo středně závažné nežádoucí účinky (malátnost, ztráta chuti k jídlu) ve srovnání s osmi na placebu, ale u 12 z 21 případů nežádoucí účinky vymizely po snížení dávky souběžně užívaných léků (Chiron a spol., Lancet, 2000).
21 patients on stiripentol had moderate side- effects (drowsiness, loss of appetite) compared with eight on placebo, but side-effects disappeared when the dose of comedication was decreased in 12 of the 21 cases (Chiron et al, Lancet, 2000).
Tento léčivý přípravek byl registrován za „ výjimečných okolností “.
This medicinal product has been authorised under a “ conditional approval” scheme.
Znamená to, že se u tohoto přípravku očekávají další důkazy zejména o účinnosti stiripentolu v kombinaci s maximální bezpečnou dávkou add- on terapie.
This means that further evidence on this medicinal product is awaited, in particular about the efficacy of stiripentol in combination with the maximum safe dose of the add-on therapy.
To je předmětem zkoumání právě probíhající studie.
A study is being conducted to investigate this.
Evropská léková agentuea (EMEA) každoročně vyhodnotí jakékoliv nové informace, které budou dostupné a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.
The European Medicines Agency (EMEA) will review new information on the product every year and this SPC will be updated as necessary.
Absorpce/ Biologická dostupnost:
Absorption / Bioavailability:
Stiripentol se rychle vstřebává a vrcholné koncentrace v plazmě dosahuje asi za 1, 5 hodiny.
Stiripentol is quickly absorbed, with a time to peak plasma concentration of about 1.5 hours.
8 Distribuce:
Distribution:
Plazmatická clearance se při vysokých dávkách značně snižuje; klesá z přibližně 40 l/ kg/ den při dávce 600 mg/ den na asi 8 l/ kg/ den při dávce 2400 mg.
Plasma clearance decreases markedly at high doses; it falls from approximately 40 l/ kg/ day at the dose of 600 mg/ day to about 8 l/ kg/ day at the dose of 2400 mg.
Poločas eliminace byl v rozmezí 4, 5 hodiny až 13 hodin a prodlužoval se s dávkou.
The half-life of elimination was in the range of 4.5 hours to 13 hours, increasing with dose.
Metabolizmus:
8 Metabolism:
Stiripentol je rozsáhle metabolizován s 13 různými metabolity dosud nalezenými v moči.
Stiripentol is extensively metabolized, 13 different metabolites having been found in urine.
Přesná identifikace zapojených enzymů nebyla dosud dokončena.
The main metabolic processes are demethylenation and glucuronidation, although precise identification of the enzymes involved has not yet been achieved.
Na základě studií in vitro jsou CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4 považovány za primární jaterní cytochromy P450 isoenzymy, které se zapojují do fáze 1 metabolismu.
On the basis of in vitro studies, the principal liver cytochrome P450 isoenzymes involved in phase 1 metabolism are considered to be CYP1A2, CYP2C19 and CYP3A4.
Močové metabolity stiripentolu odpovídají většině (73%) aktuální perorální dávky, zatímco ze 13 – 24% přechází lék v nezměněné podobě do stolice.
Urinary metabolites of stiripentol accounted collectively for the majority (73%) of an oral acute dose whereas a further 13-24% was recovered in faeces as unchanged drug.
Biodostupnost / Bioekvivalence Relativní biodostupnost mezi tobolkami a práškem pro přípravu perorální suspenze v sáčcích byla zkoumána na zdravých dobrovolnících mužského pohlaví po perorálním podání 1000 mg.
Relative bioavailabilty between the capsules and powder for oral suspension in sachet formulations has been studied in healthy male volunteers after a 1,000mg single oral administration.
Doporučuje se klinický dohled, pokud se přechází mezi tobolkami a práškem pro přípravku perorální suspenze stiripentolu.
Clinical supervision is recommended if switching between the stiripentol capsule and powder for oral suspension in sachet formulations.
Studie toxicity u zvířat (potkan, opice, myš) neodhalily žádné konsistentní projevy toxicity s výjimkou zvětšení jater spojeném s hepatocelulární hypertrofií, které nastalo při podávání vysokých dávek stiripentolu hlodavcům i jiným zvířatům.
5.3 Preclinical safety data Toxicity studies in animals (rat, monkey, mouse) have not revealed any consistent pattern of toxicity apart from liver enlargement associated with hepatocellular hypertrophy, which occurred when high doses of stiripentol were administered to both rodents and nonrodents.
Stiripentol nebyl teratogenní v testech u potkanů a králíků; v jedné studii u myší, ale nikoli v několika dalších podobných studiích, byl pozorován nízký výskyt rozštěpu patra při dávce toxické pro matku (800 mg/ kg/ den).
Stiripentol was not teratogenic when tested in the rat and rabbit; in one study in the mouse, but not in several other similar studies, a low incidence of cleft palate formation was observed at a maternotoxic dose (800 mg/ kg/ day).
Studie fertility, celkové reprodukce, prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů byly bez zvláštností, až na velmi mírně zkrácené přežití mláďat kojených matkami projevujícími toxickou odpověď na stiripentol v dávce 800 mg/ kg/ den (viz bod 4. 6).
Studies in the rat on fertility and general reproductive performance and on pre- and postnatal development were uneventful except for a minor reduction in the survival of pups nursed by mothers exhibiting toxic responses to stiripentol at a dose of 800 mg/ kg/ day (See, section, 4.6).
Studie karcinogenity dávaly negativní výsledky u potkanů.
Carcinogenicity studies gave negative results in the rat.
U myší bylo pozorováno jen malé zvýšení výskytu jaterních adenomů a karcinomů u zvířat užívajících dávku 200 až 600 mg/ kg/ den po 78 týdnů, ale nikoli ve skupině s dávkou 60 mg/ kg/ den.
In the mouse there was only a small increase in the incidence of hepatic adenomas and carcinomas in animals treated with 200 or 600mg/ kg/ day for 78 weeks but not in those given 60mg/ kg/ day.