natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Italia Italfarmaco S. p. A.
Italia Italfarmaco S. p. A.
Viale Fulvio Testi, 330 I- 20126 - Milano Tel: + 39 02 64432500
Viale Fulvio Testi, 330 I-20126 - Milano
Suomi/ Finland Biovitrum AB (publ) Pakkalankuja 7 FIN- 01510 Vantaa Puh/ Tel: + 46 8 697 2000
Suomi/ Finland Biovitrum AB (publ) Pakkalankuja 7 FIN-01510 Vantaa
22 Latvija PharmaSwiss Latvia SIA 54- 5 Ģertrūdes Street Riga, LV- 1011 Tel: + 37167502185 Lietuva UAB PharmaSwiss Šeimyniškių st.
Latvija PharmaSwiss Latvia SIA 54-5 Ģ ertrū des Street Riga, LV-1011 Tel: + 37167502185 Lietuva UAB PharmaSwiss Š eimyniš kių st.
Datum poslední revize textu:
This leaflet was last approved on:
Londýn, 28. června 2006 Ref. č. dok.:
Ref.
EMEA/ 462553/ 2006
EMEA/ 190896/ 2006
OTÁZKY A ODPOVĚDI TÝKAJÍCÍ SE DOPORUČENÍ ZAMÍTNUTÍ REGISTRACE přípravku ALPHEON
QUESTIONS AND ANSWERS ON RECOMMENDATION FOR REFUSAL OF MARKETING APPLICATION for ALPHEON
Mezinárodní nechráněný název: interferon alfa- 2a
International Non-proprietary Name (INN): interferon alfa-2a
Dne 28. června 2006 přijal Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) negativní stanovisko ve věci registrace léčivého přípravku Alpheon 6 mil.
On 28 June 2006 the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a negative opinion, recommending the refusal of the marketing authorisation for the medicinal product Alpheon 6 million IU/ ml solution for injection intended for the treatment of hepatitis C.
IU/ ml, injekčního roztoku určeného k léčbě hepatitidy C, a doporučil její zamítnutí.
The company that applied for authorisation is BioPartners GmbH.
Žádost o registraci podala společnost BioPartners GmbH, která může do patnácti dnů od doručení uvědomění o tomto negativním stanovisku požádat o jeho přezkoumání.
They may request a re-examination of the opinion within 15 days of receipt of notification of this negative opinion.
Co je Alpheon?
What is Alpheon?
Alpheon je injekční roztok, který obsahuje účinnou látku interferon alfa- 2a.
Alpheon is a solution for injection that contains the active substance interferon alfa-2a.
Alpheon byl vyvinut jako „ biologicky obdobný “ léčivý přípravek, tj. tak, aby byl podobný jinému biologickému léčivému přípravku, který obsahuje stejnou účinnou látku a v rámci EU je již registrován (nazývanému též „ referenční léčivý přípravek “), a to přípravku Roferon- A.
This means that Alpheon was intended to be similar to a biological medicine already authorised in the EU which contains the same active substance (also known as the ‘ reference medicine’), Roferon-A.
Na co měl být přípravek Alpheon používán?
What was Alpheon expected to be used for?
Alpheon se měl používat k léčbě dospělých pacientů s chronickou (dlouhodobou) hepatitidou C (onemocnění jater vyvolané virovou infekcí), kteří vykazují známky poškození jater, tj. poškození jaterní tkáně při vyšetření mikroskopem a zvýšené krevní hodnoty jaterního enzymu (ALT) oproti normě, a také známky infekce virem hepatitidy C.
They must also show signs of being infected by the hepatitis C virus.
Alpheon se měl užívat spolu s antivirovým přípravkem ribavirinem, ovšem pouze pokud pacienti tento přípravek mohou užívat.
Alpheon was to be used with an antiviral medicine, ribavirin, except when patients could not take ribavirin.
Jak měl přípravek Alpheon působit?
How is Alpheon expected to work?
Interferony jsou látky přirozeně produkované lidským tělem, aby mu pomáhaly bojovat proti nežádoucím náporům jako jsou virové infekce.
Interferons are natural substances produced by the body to help it fight against attacks such as infections caused by viruses.
Interferon obsažený v přípravku Alpheon, interferon alfa- 2a, se vyrábí metodou známou jako „ technologie rekombinantní DNA “: je vytvářen kvasinkou, do které byl vložen gen (DNA), který jí umožňuje jej produkovat.
The interferon in Alpheon, interferon alfa-2a, is made by a method known as ‘ recombinant DNA technology’: it is made by a yeast that has received a gene (DNA) that makes it able to produce it.
Společnost, která přípravek Alpheon vyrábí, předložila informace stvrzující, že přípravek Alpheon byl porovnáván s Roferonem- A (s ohledem na strukturu účinné látky, složení a čistotu přípravku, mechanismus účinku, bezpečnost a účinnost u hepatitidy C).
The company that makes Alpheon presented information showing that Alpheon had been compared to Roferon-A (structure of the active substance, composition and purity of the medicine, the way it works, safety and effectiveness in hepatitis C).
Studie vedená na pacientech s hepatitidou C porovnávala účinnost Alpheonu a referenčního přípravku na 455 pacientech.
The study in patients with hepatitis C compared the efficacy of Alpheon with that of the reference medicine in 455 patients.
Studie hodnotila, kolik pacientů vykazuje odpověď na léčbu (nejeví známky přítomnosti viru v krvi) po 12 ze 48 týdnů léčby a po 6 měsících od ukončení léčby.
The study measured how many patients responded (no sign of virus in their blood) after 12 out of the 48 weeks of treatment and 6 months after stopping treatment.
(44- 20) 74 18 84 00 Fax (44- 20) 74 18 84 16 E- mail: mail@ emea. eu. int http: // www. emea. eu. int ©EMEA 2006 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Jaké byly hlavní důvody doporučení zamítnutí registrace výborem CHMP?
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. eu. int http: / /www. emea. eu. int ©EMEA 2006 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged What were the major concerns which led the CHMP to recommend the refusal of the marketing authorisation?
Výbor CHMP měl výrazné obavy ohledně srovnatelnosti Alpheonu a Roferonu- A, a to z důvodu zjištěných rozdílů mezi oběma léčivými přípravky (například týkajících se nečistot).
The CHMP had major concerns regarding the comparability of Alpheon and Roferon-A, because of differences identified between the two medicines (such as impurities).
Kromě toho se výbor obával, že nebyl předložen dostatek údajů o stabilitě účinné látky a léčivého přípravku určeného k registraci.
They also had concerns that there was not enough data on the stability of the active substance and of the medicine that was going to be marketed.
Navíc nebyl řádně vyhodnocen postup výroby hotového léčivého přípravku.
Also, the process used for making the finished medicine had not been adequately validated.
V rámci provedené klinické studie byl počet pacientů s hepatitidou C, kteří vykazovali odpověď na léčbu Alpheonem a Roferonem- A podobný.
The number of patients with hepatitis C responding to treatment with Alpheon and Roferon-A was similar in the clinical study.
Přesto však byly mezi oběma přípravky zaznamenány rozdílnosti: v porovnání s výsledky dosaženými u pacientů léčených referenčním přípravkem se ve skupině léčené Alpheonem vyskytlo více pacientů, u kterých došlo k návratu onemocnění po ukončení léčby, a pacienti léčení Alpheonem vykazovali rovněž více vedlejších účinků.
However, some differences were seen between the two medicines: more patients experienced a return of the disease after treatment with Alpheon was stopped than with the reference medicine, and there were more side effects with Alpheon.
Kromě toho nebyl dostatečně vyhodnocen test použitý v klinické studii za účelem zjištění, do jaké míry je léčivý přípravek schopen vyvolat imunologickou reakci (tělo si začne vytvářet speciální bílkoviny proti léčivému přípravku, nazývané protilátky).
In addition, the test used in the study to investigate the potential for the medicine to trigger an immunological response (when the body makes special proteins, called antibodies, against the medicine) had not been sufficiently validated.
V dané chvíli výbor CHMP zaujal stanovisko, že přípravek Alpheon nelze považovat za biologicky obdobný referenčnímu léčivému přípravku Roferonu- A.
At this point in time, the CHMP was of the opinion that Alpheon could not be considered as a biosimilar medicine of Roferon-A, the reference medicinal product.
Proto doporučil, aby bylo rozhodnutí o registraci přípravku Alpheon zamítnuto.
Hence, the CHMP recommended that Alpheon be refused marketing authorisation.
Jaké důsledky má zamítnutí registrace pro pacienty zařazené do klinických studií přípravku Alpheon nebo programů, v nichž je podáván v rámci zvláštní léčby z humánních důvodů (na základě principu tzv. compassionate use)?
What are the consequences of the refusal for patients undergoing clinical trials/ compassionate use programmes with Alpheon?
V současné době v Evropské unii neprobíhají žádné klinické studie nebo programy podávání přípravku Alpehon v rámci zvláštní léčby z humánních důvodů.
There are no ongoing clinical trials or compassionate use programmes with Alpheon in the European Union.
Chcete- li získat další informace o Vašem onemocnění nebo jeho léčbě, přečtěte si příbalové informace (jsou součástí zprávy EPAR) nebo se obraťte na svého lékaře či lékárníka.
If you need more information about your medical condition or your treatment, read the Package Leaflet (also part of the EPAR) or contact your doctor or pharmacist.
Přípravek Altargo by se neměl používat k léčbě infekcí způsobených známou nebo předpokládanou nákazou MRSA (meticilin- rezistentní Staphylococcus aureus), jelikož proti tomuto typu infekce přípravek nemusí účinkovat.
Altargo should not be used to treat infections known or thought likely to be due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), as it may not work against this type of infection.
Přípravek Altargo lze použít u pacientů starších devíti měsíců, ale u pacientů mladších 18 let by plocha ošetřované kůže neměla přesáhnout 2% povrchu těla.
Altargo can be used in patients from the age of nine months, but in patients under 18 years of age, the area to be treated should not be more than 2% of the body’ s surface.
Účinná látka přípravku Altargo, retapamulin, je antibiotikum ze skupiny pleuromutilinů.
The active substance in Altargo, retapamulin, is an antibiotic belonging to the ‘ pleuromutilin’ class.
Získává se ze sloučeniny vytvářené určitými druhy hub a působí prostřednictvím blokování ribozomů bakterií (části buňky, kde se tvoří bílkoviny), čímž zamezuje růst bakterií.
It works by blocking the bacteria’ s ribosomes (the parts of the cells where proteins are produced), inhibiting the growth of the bacteria.
První porovnávala účinky pětidenní léčby přípravkem Altargo s účinky stejné léčby placebem (neúčinný přípravek), a to na 213 pacientech, a druhá porovnávala přípravek Altargo s kyselinou fusidovou (jiná antibiotická mast), a to 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
The other three studies 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
Zbývající tři studie porovnávaly účinky pětidenní léčby přípravkem Altargo s účinky stejné léčby cefalexinem (perorální antibiotikum), přičemž dvě studie byly provedeny celkem na 1918 pacientech s infikovanými kožními ranami a poslední studie byla provedena na 545 pacientech s infekční dermatitidou (zánětem kůže).
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged compared the effects of five days’ treatment with Altargo to those of cefalexin (an oral antibiotic medicine): two studies were carried out in a total of 1,918 patients with infected skin wounds, and the final study was carried out in 545 patients with infected dermatitis (skin inflammation).
U pacientů s impetigem přípravek Altargo vykazoval větší účinnost než placebo, neboť odpověď na léčbu byla zaznamenána u 119 (85, 6%) ze 139 pacientů užívajících Altargo a u 37 (52, 1%) ze 71 těch, kteří užívali placebo.
In patients with impetigo, Altargo was more effective than placebo, with 119 (85.6%) of the 139 patients using Altargo and 37 (52.1%) of the 71 using placebo responding to treatment.
Přípravek Altargo byl přinejmenším stejně účinný jako kyselina fusidová, neboť odpověď na léčbu vykázalo 314 (99, 1%) ze 317 pacientů léčených přípravkem Altargo a 141 (94, 0%) ze 150 pacientů léčených kyselinou fusidovou.
Altargo was at least as effective as fusidic acid, with 314 (99.1%) of 317 and 141 (94.0%) of 150 patients, respectively, responding to treatment.
Pokud jde o léčbu infikovaných kožních ran, přípravky Altargo a cefalexin vykazovaly podobnou míru odpovědi: při sečtení výsledků obou studií zaměřených na kožní rány reagovalo na léčbu přibližně 90% pacientů z obou skupin.
For the treatment of infected skin wounds, Altargo and cefalexin had similar response rates: when the results of both skin wound studies were taken together, around 90% of both groups of patients responded to treatment.
Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) rozhodl, že přínosy přípravku Altargo převyšují jeho rizika, je- li používán ke krátkodobé léčbě následujících povrchových kožních infekcí: • impetiga, • drobných infikovaných lacerací, oděrek a šitých ran.
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Altargo’ s benefits are greater than its risks for the short term treatment of the following superficial skin infections: • impetigo, • infected small lacerations, abrasions or sutured wounds.
Tento souhrn byl naposledy aktualizován v 07- 2007.
This summary was last updated in 07-2007.
Cesta podání
Route of administration Packaging
Altargo Altargo Altargo Altargo
Altargo Altargo Altargo Altargo
1% 1% 1% 1%
1% 1% 1% 1%
Kožní podání Kožní podání Kožní podání Kožní podání
Ointment Ointment Ointment Ointment
Sáček (Al) Tuba (Al) Tuba (Al) Tuba (Al)
Cutaneous use Sachet (alu) Cutaneous use Tube (alu) Cutaneous use Tube (alu) Cutaneous use Tube (alu)
0. 5g 5g 10g 15g
0.5g 5g 10g 15g
12 sáčků 1 tuba 1 tuba 1 tuba
12 sachets 1 tube 1 tube 1 tube
Altargo 1% mast
Altargo 1% ointment
1 g obsahuje retapamulinum 10 mg (1%).
1 g contains 10 mg retapamulin (1% w/ w).
Hladká, bělavá mast.
Smooth, off-white ointment.
Krátkodobá léčba následujících povrchových kožních infekcí:
Short term treatment of the following superficial skin infections:
Impetigo.
Impetigo.
Infikované drobné lacerace, abraze a šité rány.
Infected small lacerations, abrasions, or sutured wounds.
Důležité informace týkající se klinické účinnosti retapamulinu vůči různým typům Staphylococcus aureus – viz bod 4. 4 a 5. 1.
See sections 4.4 and 5.1 for important information regarding the clinical activity of retapamulin against different types of Staphylococcus aureus.
Je třeba se řídit oficiálními pokyny ohledně správného používání antibakteriálních přípravků.
Consideration should be given to official guidance on the appropriate use of antibacterial agents.
• Léze impetiga v počtu > 10 a přesahující 100 cm2 celkové plochy.
• Impetiginous lesions > 10 in number and exceeding 100 cm2 in total surface area.
• Infikované léze delší než 10 cm nebo o celkové ploše > 100 cm2.
• Infected lesions that exceed 10 cm in length or a total surface area > 100 cm2.
U pacientů mladších než 18 let by neměla celková léčená plocha kůže přesáhnout 2% celkové tělesné plochy.
In patients aged less than 18 years the total surface area treated should be no more than 2% of the body surface area.
U pacientů, u kterých nedojde ke klinické odpovědi do dvou až tří dnů, by měla být léčba přehodnocena a měla by být zvážena léčba alternativní (viz bod 4. 4).
2 Patients not showing a clinical response within two to three days should be re-evaluated and alternative therapy should be considered (see section 4.4).
Kojenci mladší než devět měsíců
Infants under nine months of age
2 Účinnost a bezpečnost retapamulinu masti nebyly u dětí mladších než devět měsíců stanoveny.
The safety and efficacy of retapamulin ointment has not been established in paediatric patients less than nine months of age.
Viz bod 5. 3.
See section 5.3.
Známá nebo předpokládaná hypersenzitivita na retapamulin nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
Known or suspected hypersensitivity to retapamulin or to the excipient.
V případě přecitlivělosti nebo těžkého lokálního podráždění po použití masti s obsahem retapamulinu by měla být léčba přerušena, mast pečlivě setřena a zahájena vhodná alternativní léčba.
In the event of a sensitisation or severe local irritation from the use of retapamulin ointment, treatment should be discontinued, the ointment carefully wiped off, and appropriate alternative therapy for the infection instituted.
Musí se zamezit možnému požití masti.
Care must be taken to avoid ingestion.
Retapamulin by neměl být používán k léčbě infekcí způsobených známou nebo předpokládanou infekcí MRSA (viz bod 5. 1).
Retapamulin should not be used to treat infections known or thought likely to be due to MRSA (see section 5.1).
V klinických studiích se sekundárně infikovanými otevřenými ranami nebyla účinnost retapamulinu u pacientů s infekcemi způsobenými meticilin- rezistentním Stafylococcus aureus (MRSA) dostatečná.
In clinical studies of secondarily infected open wounds, the efficacy of retapamulin was inadequate in patients with infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA).
Pokud po dvou až třech dnech nedojde ke zlepšení nebo dojde naopak ke zhoršení infikované oblasti, měla by být zvážena alternativní léčba.
Alternative therapy should be considered if there is no improvement or a worsening in the infected area after 2-3 days of treatment.
Retapamulin by neměl být používán k léčbě abscesů.
Retapamulin should not be used to treat abscesses.
Retapamulin mast obsahuje butylhydroxytoluen, který může způsobit lokální podráždění kůže (např. kontaktní dermatitidu) nebo podráždění očí a sliznic.
Retapamulin ointment contains butylated hydroxytoluene, which may cause local skin reaction (e. g. contact dermatitis), or irritation to the eyes and mucous membranes.
Podobně jako u dalších antibiotik může vést dlouhodobá léčba retapamulinem k přemnožení necitlivých mikroorganismů, včetně plísní.
As with other antibacterial agents, prolonged use of retapamulin may result in overgrowth of non-susceptible micro-organisms, including fungi.
Vliv současné aplikace retapamulinu a dalších lokálních přípravků na stejnou oblast kůže nebyl hodnocen a současná aplikace se nedoporučuje.
The effect of concurrent application of retapamulin and other topical products to the same area of skin has not been studied, and is not recommended.
V lidských jaterních mikrosomech působil retapamulin jako silný inhibitor CYP3A4.
3 In human liver microsomes, retapamulin was a strong inhibitor of CYP3A4.
Vzhledem k nízkým plazmatickým koncentracím, kterých je dosaženo u lidí po místní aplikaci na kožní abraze nebo infikované povrchové rány, se klinicky významná inhibice in vivo nepředpokládá (viz bod 5. 2).
Based on the low plasma concentration achieved in humans after topical application to abraded skin or infected superficial wounds, a clinically relevant inhibition is not expected in vivo (see section 5.2)
3 Po lokální aplikaci masti s obsahem 1% retapamulinu na kůži s abrazemi u zdravých dospělých mužů zvyšuje současné podání perorálního ketokonazolu v dávce 200 mg dvakrát denně průměrné hodnoty AUC (0- 24) a Cmax retapamulinu o 81%.
Co-administration of oral ketoconazole 200mg twice daily increased mean retapamulin AUC(0-24) and Cmax by 81% after topical application of retapamulin 1% ointment on the abraded skin of healthy adult males.
Vzhledem k nízké systémové expozici po místní aplikaci u pacientů není při místním podání retapamulinu v průběhu systémové léčby inhibitory CYP3A4 úprava dávky nutná.
Due to low systemic exposure following topical application in patients, dosage adjustments are considered to be unnecessary when topical retapamulin is applied during systemic treatment with CYP3A4 inhibitors.
Těhotenství Žádné klinické údaje o vlivu na těhotenství nejsou k dispozici.
Pregnancy No clinical data on exposed pregnancies are available.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu po perorálním podání, ale pro určení možného vlivu na porod a fetální/ postnatální vývoj jsou údaje z těchto studií nedostatečné (viz bod 5. 3).
Animal studies have shown reproductive toxicity after oral administration and are insufficient with respect to effects on parturition and fetal/ postnatal development (see Section 5.3).
Retapamulin mast by měl být v těhotenství používán pouze tehdy, je- li antibakteriální léčba jasně indikována a podávání retapamulinu se oproti systémovému podávání antibakteriálních léčiv považuje za výhodnější.
Retapamulin ointment should only be used in pregnancy when topical antibacterial therapy is clearly indicated and the use of retapamulin is considered to be preferable to administration of a systemic antibacterial agent.
Kojení Není známo, zda je retapamulin vylučován do mateřského mléka u lidí.
Lactation It is unknown whether retapamulin is excreted in human breast milk.
Rozhodnutí, zda pokračovat v kojení nebo kojení přerušit nebo pokračovat v léčbě přípravkem Altargo nebo léčbu přerušit, by mělo být učiněno po zvážení poměru prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby přípravkem Altargo pro ženu.
A decision on whether to continue/ discontinue breast-feeding or to continue/ discontinue therapy with Altargo should be made taking into account the benefit of breast-feeding to the child and the benefit of Altargo therapy to the woman.
Přípravek Altargo je aplikován místně a je tedy nepravděpodobné, že by mohl ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Altargo is administered topically and is unlikely to have an effect on the ability to drive or use machines.
V klinických studiích, ve kterých byl u 2150 pacientů s povrchovými kožními infekcemi aplikován přípravek Altargo, bylo nejčastějším hlášeným nežádoucím účinkem podráždění v místě aplikace.
In clinical studies in which 2150 patients with superficial skin infections applied Altargo, the most commonly reported adverse reaction was application site irritation, which affected approximately 1% of patients.
Klasifikace frekvence nežádoucích účinků je definována jako:
The following convention has been used for the classification of frequency:
≥1/ 100 až < 1/ 10 ≥1/ 1000 až < 1/ 100
> 1/ 100 to< 1/10 > 1/1000 to< 1/100
Organový systém
4 Organ systems
Celkové a jinde nezařazené poruchy a
General disorders and administration site conditions
lokální reakce po podání
Application site reactions
Bolest Pruritus Erytém
Pain Pruritus Erythema
4 Jakékoli známky nebo příznaky předávkování, atˇuž po místní aplikaci nebo po náhodném požití, je třeba léčit symptomaticky.
Any signs or symptoms of overdose, either topically or by accidental ingestion, should be treated symptomatically.
Dermatologika
Dermatologicals
Retapamulin selektivně inhibuje syntézu bakteriálního proteinu působením na specifické místo podjednotky 50S bakteriálního ribozomu, které je odlišné od vazebných míst jiných non - pleuromutilinových antibakteriálních látek působících na ribozomy.
Retapamulin selectively inhibits bacterial protein synthesis by interacting at a unique site on the 50S subunit of the bacterial ribosome that is distinct from the binding sites of other non- pleuromutilin antibacterial agents that interact with the ribosome.
Údaje naznačují, že vazebné místo zahrnuje ribozomální protein L3, a že se nachází v oblasti ribozomálního místa P a v centru peptidyl- transferázy.
Data indicate that the binding site involves ribosomal protein L3 and is in the region of the ribosomal P site and peptidyl transferase centre.
V důsledku vazby na toto místo pleuromutilin inhibuje peptidyl- transferázu, částečně blokuje interakce v místě P a zabraňuje normální tvorbě aktivních ribozomálních podjednotek 50S.
By virtue of binding to this site, pleuromutilins inhibit peptidyl transfer, partially block P-site interactions, and prevent normal formation of active 50S ribosomal subunits.
Zdá se tedy, že pleuromutilin inhibuje syntézu bakteriálních proteinů vícečetnými mechanismy.
Therefore the pleuromutilins appear to inhibit bacterial protein synthesis by multiple mechanisms.
Mechanismus rezistence
Mechanism of Resistance