natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Zahřejte ve vodní lázni nebo suchým teplem v topném bloku • Zahřívejte injekční lahvičku obsahující rekonstituovaný Myocet doxorubicin HCl v ohřívači Techne DB- 3 Dri Block po dobu 10 minut (nezahřívejte déle než 15 minut), při teplotě snímané teploměrem v topném bloku v rozmezí 75- 76°C. • Pokud používáte vodní lázeň, zahřívejte injekční lahvičku obsahující Myocet doxorubicin HCl po dobu 10 minut (nezahřívejte déle než 15 minut), při teplotě snímané teploměrem v rozmezí 55 - 60°C. • V průběhu zahřívání přistupte ke kroku 4.
Heat in water bath or dry heat block • Heat the reconstituted Myocet doxorubicin HCl vial in the Techne DB-3 Dri Block heater with the thermometer in the block reading (75-76°C) for 10 minutes (not to exceed 15 minutes). • If using the water bath heat the Myocet doxorubicin HCl vial with the thermometer temperature reading 55-60°C for 10 minutes (not to exceed 15 minutes). • While heating proceed to step 4
Upravte pH lipozomů • Natáhněte 1, 9 ml Myocet lipozomů.
Adjust pH of liposomes • Withdraw 1.9 ml of Myocet liposomes.
Přidejte lipozomy s upraveným pH k doxorubicinu • Pomocí injekční stříkačky natáhněte z injekční lahvičky obsahující Myocet pufr celý obsah lipozomů s upraveným pH. • Vyjměte injekční lahvičku obsahující rekonstituovaný Myocet doxorubicin HCl z vodní lázně či z topného bloku pro zahřívání suchým teplem.
Add pH-adjusted liposomes to doxorubicin • Using a syringe, withdraw the entire vial contents of pH-adjusted liposomes from the Myocet buffer vial. • Remove the reconstituted Myocet doxorubicin HCl vial from the water bath or dry heat block.
Potom IHNED (do dvou minut) vstříkněte lipozomy s upraveným pH do injekční lahvičky obsahující rekonstituovaný Myocet doxorubicin HCl.
Then IMMEDIATELY (within 2 minutes) inject pH-adjusted liposomes into vial of heated reconstituted Myocet doxorubicin HCl.
Ohřívač Techne DB- 3 Dri Block je plně validován pro použití při konstituci přípravku Myocet.
The Techne DB-3 Dri Block Heater is fully validated for use in the constitution of Myocet.
Výsledný rekonstituovaný přípravek Myocet obsahuje 50 mg doxorubicin- hydrochloridu/ 25 ml koncentrátu určeného pro přípravu infuzní lipozomální disperze (2 mg/ ml).
The resulting reconstituted preparation of Myocet contains 50 mg of doxorubicin HCl/25 ml of concentrate for liposomal dispersion for infusion (2 mg/ml).
Po rekonstituci je třeba přípravek dále naředit 0, 9% (w/ v) injekčním roztokem chloridu sodného nebo 5% (w/ v) injekčním roztokem glukózy na konečný objem 40 – 120 ml na 50 mg rekonstituovaného přípravku Myocet, takže je dosaženo konečné koncentrace doxorubicinu 0, 4 až 1, 2 mg/ ml.
After reconstitution the finished product must be further diluted in 0.9% (w/v) sodium chloride for injection, or 5% (w/v) glucose for injection to a final volume of 40 ml to 120 ml per 50 mg reconstituted Myocet so that a final concentration of 0.4 to 1.2 mg/ml doxorubicin is obtained.
Konstituovaná infuzní lipozomální disperze obsahující doxorubicin enkapsulovaný v lipozomech by měla být červeně oranžová, neprůhledná a homogenní.
Once constituted, the liposomal dispersion for infusion containing liposome encapsulated doxorubicin should be a red orange opaque homogeneous dispersion.
Bylo prokázáno, že po rekonstituci přípravek Myocet vykazuje chemickou a fyzikální stabilitu až 8 hodin, je- li uchováván za pokojové teploty, případně až 5 dní, je- li uchováván v chladničce (2- 8οC).
It has been demonstrated that once reconstituted Myocet has a chemical and physical in-use stability at room temperature for up to 8 hours or in a refrigerator (2-8οC) for up to 5 days.
Pokud nebude použit okamžitě, přechází odpovědnost za dobu a podmínky uchovávání používaného přípravku na uživatele; v běžném případě by neměl být překročen limit 24 hodin při 2οC – 8οC, pokud ovšem nebyly rekonstituce a naředění provedeny za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 -8οC, unless reconstitution and dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Přípravek Myocet se podává formou intravenózní infuze trvající 1 hodinu.
Warning:
31 Pozor:
31
EMEA/ H/ C/ 636
EMEA/ H/ C/ 636
MYOZYME
MYOZYME
Myozyme je bílý prášek v lahvičce, který slouží jako koncentrát pro přípravu infuzního roztoku.
Myozyme is a powder to be made up into a solution for infusion (drip into a vein).
Účinnou látkou přípravku je alglucosidasum alfa.
It contains the active substance alglucosidase alfa.
Pacienti s tímto onemocněním nemají dostatek enzymu označovaného jako alfa - glukosidáza.
Patients with Pompe disease do not have enough of an enzyme called alpha-glucosidase.
Tento enzym za normálního stavu štěpí glykogen (uhlohydrát) na glukózu.
This enzyme normally converts glycogen (a carbohydrate) into glucose.
Pokud tento enzym není v těle přítomen, glykogen se hromadí v určitých tkáních, zejména srdci a svalové tkání (včetně bránice, hlavního svalu dýchacícho ústrojí, který se nachází pod plícemi).
If the enzyme is not present, glycogen builds up in certain tissues, particularly the heart and muscle, including the diaphragm (the main breathing muscle under the lungs).
Postupné hromadění glykogenu má za následek širokou škálu příznaků a symptomů, včetně zvětšeného srdce, dýchacích potíží a svalové slabosti.
The progressive build-up of glycogen causes a wide range of signs and symptoms, including an enlarged heart, breathing difficulties and muscle weakness.
Tato nemoc může být vrozená, objevit se však může i později (opožděný nástup onemocnění, juvenilní/ adultní forma nemoci).
The disease can appear at birth but also later in life.
U této juvenilní/ adultní formy nemoci prozatím nebyl prokázán pozitivní přínos přípravku Myozyme.
For this late-onset form of the disease, the benefits of Myozyme have not been proven.
Alfa- glukosidáza byla 14. února 2001 označena jako léčivý přípravek pro vzácná onemocnění.
Because the number of patients with Pompe disease is low, the disease is considered ‘ rare’, and Myozyme was designated as an ‘ orphan medicine ’ (a medicine used in rare diseases) on 14 February 2001.
Léčba přípravkem Myozyme by měla probíhat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou pacientů s Pompeho nemocí nebo jiných dědičných onemocnění tohoto typu.
Myozyme treatment should be supervised by a doctor who has experience in the management of patients with Pompe disease or other inherited diseases of the same type.
Přípravek Myozyme se používá ve formě nitrožilní infuze podávané jednou za dva týdny v koncentraci 20 mg na 1 kg tělesné hmotnosti.
Myozyme is used as an infusion of 20 mg per kilogram body weight given once every two weeks.
Doporučuje se začít podávat infuzi počáteční rychlostí 1 mg/ kg/ hod a postupně dávkování každých 30 minut zvyšovat o 2 mg/ kg/ hod až po dosažení maximální rychlosti 7 mg/ kg/ hod.
The starting infusion rate should be 1 mg/ kg per hour, which should be gradually increased by 2 mg/ kg/ hr every 30 minutes until the maximum rate of 7 mg/ kg/ hr is reached.
Přípravek Myozyme mohou užívat děti, dospívající, dospělí i starší pacienti.
Myozyme may be given to children, adolescents, adults or elderly patients.
Podávání přípravku Myozyme je substituční enzymová léčba.
Myozyme is an enzyme replacement therapy.
Substituční enzymová léčba dodává pacientům enzym, který jim chybí.
Enzyme replacement therapy provides patients with the enzyme they are lacking.
Přípravek Myozyme je vyvinut tak, aby nahrazoval lidský enzym alfa- glukosidázu, který osoby trpící Pompeho nemocí postrádají.
Myozyme is designed to replace the human enzyme alpha-glucosidase, which is missing in people with Pompe disease.
Aktivní složka přípravku Myozyme, alglukosidáza alfa, je kopií lidského enzymu a vyrábí se metodou známou jako „ technologie rekombinantní DNA “: enzym je vyroben buňkou, které byl dodán gen (DNA), který jí umožňuje
The active substance in Myozyme, alglucosidase alfa, is a copy of the human enzyme produced by a method known as ‘ recombinant DNA technology’: the enzyme is made by a cell that has received a gene (DNA) that makes it able to produce the enzyme.
(44- 20) 74 18 84 00 Fax (44- 20) 74 18 84 16 E- mail: mail@ emea. eu. int http: // www. emea. eu. int ©EMEA 2006 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged produkovat enzym.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu
Byly předloženy dvě hlavní studie, které zkoumaly celkem 39 kojenců a malých dětí s infantilní formou Pompeho nemoci.
Myozyme has been studied in two main studies involving a total of 39 babies and infants with Pompe disease.
Účinek přípravku Myozyme byl srovnáván s pacienty s Pompeho nemocí, kteří nepodstoupili léčbu a neúčastnili se studií (anamnestická srovnávací skupina).
These patients were compared with a ‘ historical comparison group ’ of patients with Pompe disease who had not received treatment and did not take part in the studies.
Předmětem těchto studií bylo měření doby do úmrtí nebo do okamžiku, kdy u pacienta vyvstala nutnost použít ventilátor.
The main measures of effectiveness were the number of patients who survived and the number who did not need a ventilator.
Další studie se zaměřily na účinky přípravku Myozyme u 15 pacientů s juvenilní/ adultní formou nemoci.
Additional studies looked at the effect of Myozyme in 15 patients with late-onset disease.
V hlavní studii u kojenců (do 6 měsíců) bylo po 52 týdnech léčby přípravkem Myozyme naživu všech 18 pacientů, přičemž 15 z nich bylo naživu a nepotřebovalo ventilaci.
In the first main study, which involved babies less than six months old, all 18 patients treated with Myozyme were alive at 18 months of age, and 15 of these did not need ventilation.
V anamnestické srovnávací skupině se oproti tomu ze 42 pacientů jen jeden dožil 18 měsíců.
In contrast, only one of the 42 patients in the historical comparison group was alive at 18 months of age.
Tyto výsledky potvrdila jiná podobná studie u dětí ve věku od 6 měsíců do 3, 5 roku.
The results were confirmed in the other study, which involved children aged between six months and three and a half years.
U juvenilní/ adultní formy nemoci byl účinek přípravku Myozyme proměnlivý a obtížně měřitelný a studie v tomto případě neprokázaly jeho jasný pozitivní přínos.
The studies could not prove a clear benefit in this type of the disease.
V průběhu studií se většina běžných vedlejších účinků (více než 1 pacient z 10) objevila během nebo těsně po infuzi a jednalo se o návaly horka, kopřivku, pyrexii (horečku) a vyrážku.
During the studies, the most common side effects with Myozyme (seen in more than 1 patient in 10) were tachycardia (rapid heart rate), flushing (redness), cough, tachypnoea (rapid breathing rate), vomiting, urticaria (hives), rash, pyrexia (fever) and decreased oxygen saturation (low oxygen levels in the blood).
Úplný seznam vedlejších účinků hlášených v souvislosti s přípravkem Myozyme naleznete v příbalových informacích.
For the full list of all side effects reported with Myozyme, see the Package Leaflet.
U pacientů, kterým je podán Myozyme, může dojít k tvorbě protilátek (v reakci na podání Myozymu se tvoří bílkoviny), jejichž vliv na bezpečnost a účinnost přípravku Myozyme dosud nebyl objasněn.
The effect of these antibodies on the safety and effectiveness of Myozyme is not yet clear.
Myozyme by neměly používat osoby, které jsou přecitlivělé (alergické) na alglukosidázu alfa nebo na jakoukoliv jinou složku přípravku.
Myozyme should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to alglucosidase alfa or any of the other ingredients.
Infantilní Pompeho nemoc je závažné onemocnění, pro které v Evropské unii neexistuje žádná schválená léčba.
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Myozyme’ s benefits are greater than its risks for long-term enzyme replacement therapy in patients with a confirmed diagnosis of Pompe disease (acid alpha-glucosidase deficiency).
Přípravek Myozyme u zkoumaných pacientů prokazatelně zvýšil míru přežití bez závažnějších vedlejších účinků.
The Committee recommended that Myozyme be given marketing authorisation.
Jaké informace o přípravku Myozyme ještě nebyly předloženy?
What information is still awaited for Myozyme?
Společnost bude pokračovat ve zkoumání účinků přípravku Myozyme u pacientů s juvenilní/ adultní formou nemoci.
The company will continue to study the effect of Myozyme in late-onset patients.
Jaká opatření jsou uplatňována k zajištění bezpečného používání přípravku Myozyme?
Which measures are being taken to ensure the safe use of Myozyme?
Společnost, která léčivý přípravek Myozyme vyrábí, připravuje plán pro zajištění bezpečného používání přípravku Myozyme, a to zejména pomocí sledování procesu tvorby protilátek u pacientů léčených tímto přípravkem, zavedení rejstříku všech osob postižených Pompeho nemocí a zajištění informovanosti lékařů ohledně reakcí na infuze.
The company that makes Myozyme is putting a plan in place to ensure that Myozyme is used safely, mainly by monitoring how patients who receive Myozyme develop antibodies, by setting up a register for all Pompe disease sufferers, and by ensuring that doctors know about the reactions that patients may have to the infusion.
Další informace o přípravku Myozyme:
Other information about Myozyme:
Evropská komise udělila rozhodnutí o registraci přípravku Myozyme platné v celé Evropské unii společnosti Genzyme Europe B. V. dne 29. března 2006.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Myozyme to Genzyme Europe B. V. on 29 March 2006.
Plné znění Evropské veřejné zprávy o hodnocení (EPAR) pro přípravek Myozyme je k dispozici zde.
The record of Myozyme’ s designation as an orphan medicine can be found here.
Tento souhrn byl naposledy aktualizován v lednu 2006.
The full EPAR for Myozyme can be found here.
©EMEA 2006
This summary was last updated in 11-2008.
číslo EU
Route of EU number
smyšlený název
Pharmaceutical Form
síla
Content
léková forma
Package size
cesta podání
EU/ 1/ 06/ 333/ 001
obal
50 mg
obsah (koncentrace)
Vial (glass)
velikosti balení
1 vial
EU/ 1/ 06/ 333/ 001 EU/ 1/ 06/ 333/ 002 EU/ 1/ 06/ 333/ 003
EU/ 1/ 06/ 333/ 002
Myozyme Myozyme Myozyme
Myozyme
50 mg 50 mg 50 mg
50 mg
Prášek pro přípravu infúzního roztoku Prášek pro přípravu infúzního roztoku Prášek pro přípravu infúzního roztoku
Powder for concentrate for solution for infusion
Intravenózní použití Intravenózní použití Intravenózní použití
Powder for concentrate for solution for infusion
Ampule (sklo) Ampule (sklo) Ampule (sklo)
Vial (glass)
20 ml 20 ml 20 ml
20 ml
1 ampule 10 ampulí 25 ampuli
25 vials
Myozyme 50 ml prášek pro koncentrát pro přípravu infuzního roztoku
Myozyme 50 mg, powder for concentrate for solution for infusion.
Po rekonstituci roztok obsahuje 5 mg alglucosidasum alfa/ ml a po naředění se koncentrace pohybuje v rozmezí 0, 5 mg až 4 mg/ ml.
After reconstitution, the solution contains 5 mg of alglucosidase alfa/ ml and after dilution, the concentration varies from 0.5 mg to 4 mg/ ml.
Myozyme je indikován pro dlouhodobou enzymatickou substituční léčbu u pacientů s potvrzenou diagnózou Pompeho nemoci (nedostatek kyselé α- glukosidázy).
Myozyme is indicated for long-term enzyme replacement therapy (ERT) in patients with a confirmed diagnosis of Pompe disease (acid α -glucosidase deficiency).
Přínosy přípravku Myozyme pro pacienty s juvenilní/ adultní Pompeho nemocí nebyly stanoveny (viz bod 5. 1).
The benefits of Myozyme in patients with late-onset Pompe disease have not been established (see section 5.1).
Doporučená dávka přípravku alglucosidasum alfa je 20 mg/ kg tělesné hmotnosti a aplikuje se jedenkrát za 2 týdny intravenózní infuzí.
The recommended dosage regimen of alglucosidase alfa is 20 mg/ kg of body weight administered once every 2 weeks as an intravenous infusion.
Dávkování infuzí by se mělo postupně zvyšovat.
Infusions should be administered incrementally.
Doporučuje se začít podávat infuzi počáteční rychlostí 1 mg/ kg/ hod a postupně dávkování zvyšovat o 2 mg/ kg/ hod každých 30 minut, pokud se neprojevují příznaky reakcí souvisejících s infuzí, a to až do dosažení maximální rychlosti 7 mg/ kg/ hod.
It is recommended that the infusion begin at an initial rate of 1 mg/ kg/ hr and be gradually increased by 2 mg/ kg/ hr every 30 minutes if there are no signs of infusion associated reactions (IARs) until a maximum rate of 7 mg/ kg/ hr is reached.
Reakce související s infuzí jsou popsány v bodu 4. 8.
IARs are described in section 4.8.
Dávkování pro děti, adolescenty, dospělé a seniory:
Posology for children, adolescents, adults and elderly:
Bezpečnost a účinnost přípravku Myozyme byla primárně hodnocena u dětí ve věkovém rozmezí od kojenců po adolescenty.
The safety and efficacy of Myozyme have been primarily evaluated in children with ages ranging from infancy to adolescence.
Neexistují důkazy o nutnosti zvláštních opatření při podání přípravku Myozyme adolescentům, dospělým nebo seniorům.
There is no evidence for special considerations when Myozyme is administered to children, adolescents, adults or elderly patients.
Bezpečnost a účinnost přípravku Myozyme u pacientů s renální nebo jaterní insuficiencí nebyla hodnocena a pro tyto pacienty nelze doporučit žádný zvláštní režim dávkování.
The safety and efficacy of Myozyme in patients with renal or hepatic insufficiency have not been evaluated and no specific dosage regimen can be recommended for these patients.
Reakci pacienta na léčbu je nutné pravidelně hodnotit na základě komplexního hodnocení všech klinických projevů onemocnění.
2 Patient response to treatment should be routinely evaluated based on a comprehensive evaluation of all clinical manifestations of the disease.
Hypersenzitivita (anafylaktická reakce) na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku.
Hypersensitivity (anaphylactic reaction) to the active substance or to any of the excipients.
Život ohrožující anafylaktické reakce včetně anafylaktického šoku byly pozorovány u pacientů s infantilní nebo pozdní formou nemoci, během infuzí přípravku Myozyme (viz bod 4. 8).
Life-threatening anaphylactic reactions, including anaphylactic shock, have been observed in infantile and late onset patients during Myozyme infusions (see section 4.8).
Z důvodu možnosti závažných reakcí přidružených k infúzi je nutné mít připravená vhodná lékařská podpůrná opatření při podávání přípravku Myozyme.
Because of the potential for severe infusion associated reactions, appropriate medical support measures should be readily available when Myozyme is administered.
Jestliže se vyskytnou závažné nebo anafylaktické reakce, okamžitě přerušte infúzi přípravku Myozyme a zahajte odpovídající léčbu.
If severe or anaphylactic reactions occur, immediate discontinuation of Myozyme infusion should be considered and appropriate medical treatment should be initiated.
Asi u poloviny pacientů léčených přípravkem Myozyme v klinických hodnoceních u infantilní formy nemoci vznikají reakce související s infuzí, které jsou definované jako jakákoli nežádoucí příhoda, k níž dojde během infuze nebo do několika hodin po aplikaci infuze.
Approximately half of the patients treated with Myozyme in infantile onset clinical studies developed infusion associated reactions (IARs), defined as any related adverse event occurring during the infusion or during the hours following infusion.
Některé reakce byly závažné (viz bod 4. 8).
Some reactions were severe (see section 4.8).
U pacientů s infantilní formou nemoci léčených vyšší dávkou (40 mg/ kg) byla pozorována tendence ke vzniku více symptomů při reakci související s infúzí.
A tendency was observed in infantile patients treated with a higher dose (40 mg/ kg) to experience more symptoms when developing IARs.
Pacienti s infantilní formou nemoci, u kterých se objeví vysoké titry protilátek, se zdají být ohroženi vyšším rizikem nežádoucích příhod.
Infantile onset patients who develop high antibody titres appear to be at higher risk for developing more frequent IARs.
Zdá se, že pacienti, kteří jsou v době aplikace infuze přípravku Myozyme postiženi akutním onemocněním (například pneumonií, sepsí), jsou ohroženi vyšším rizikem reakcí souvisejících s infuzí.
Patients with an acute illness (e. g. pneumonia, sepsis) at the time of Myozyme infusion appear to be at greater risk for IARs.
Před podáním přípravku Myozyme je nutné důkladně posoudit klinický stav pacienta.
Careful consideration should be given to the patient’ s clinical status prior to administration of Myozyme.
Pacienty je nutné pečlivě sledovat a všechny případy reakce na infuzi, opožděné reakce a možné imunologické reakce je třeba hlásit.
Patients should be closely monitored and all cases of IARs, delayed reactions and possible immunological reactions should be reported.
Při opakovaném podání přípravku Myozyme pacientům, u nichž se projevily reakce související s infuzí, je nutné postupovat opatrně (viz bod 4. 3 a 4. 8).
Patients who have experienced IARs should be treated with caution when re-administering Myozyme (see section 4.3 and 4.8).
Snížení rychlosti infuze, dočasné přerušení infuze nebo přípravná léčba obvykle pomocí perorálního antihistaminika a/ nebo antipyretik a/ nebo kortikosteroidů slouží k účinné kontrole většiny reakcí.
Reduction of the infusion rate, temporary interruption of the infusion, or pre-treatment, generally with oral antihistamine and/ or antipyretics and/ or corticosteroids, has effectively managed most reactions.
Reakce přidružené k infúzi se mohou projevit kdykoli během aplikace infuze přípravku Myozyme nebo obecně do dvou hodin poté a jsou více pravděpodobné zvláště při vyšších rychlostech infuze.
IARs may occur at any time during the infusion of Myozyme or generally up to 2 hours after, and are more likely with higher infusion rates.
Pacienti s pokročilou Pompeho nemocí mohou mít zhoršenou srdeční a respirační funkci, která je může predisponovat na vyšší riziko závažných komplikací způsobených reakcemi přidruženými k infúzi.
Patients with advanced Pompe disease may have compromised cardiac and respiratory function, which may predispose them to a higher risk of severe complications from infusion associated reactions.
V klinických studiích se u většiny pacientů vytvořily protilátky IgG na rekombinantní lidskou kyselou α- glukosidázu (rhGAA) obvykle do 3 měsíců od zahájení léčby.
In clinical studies, the majority of patients developed IgG antibodies to rhGAA typically within 3 months of treatment.
U pacientů léčených vyšší dávkou (40 mg/ kg) byla pozorována tendence ke vzniku vyšších titrů protilátek.
A tendency was observed for patients treated with a higher dose (40 mg/ kg) to develop higher titers of antibodies.
Nezdá se, že mezi začátkem reakcí souvisejících s infuzí a časem vzniku protilátek existuje vzájemný vztah.
There does not appear to be a correlation between the onset of IARs and the time of antibody formation.
U malého počtu z hodnocených z IgG pozitivních pacientů byla zjištěna pozitivita na inhibiční účinky na testování in vitro.
A small number of the IgG positive patients evaluated tested positive for inhibitory effects on in vitro testing.
Vzhledem ke vzácnosti onemocnění a dosavadním omezeným zkušenostem dosud nebyl účinek vzniku protilátek na bezpečnost a účinnost plně stanoven.
Due to the rarity of the condition and the limited experience to date, the effect of antibody formation on safety and efficacy is currently not fully established..