natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Jestliže se u pacientů objeví nové typy záchvatů a/ nebo se zvýšenou frekvencí dochází ke status epilepticus, který se liší od počátečního stavu pacienta, je nutné znovu přehodnotit poměr prospěšnosti a rizik léčby.
If patients develop new seizure types and/ or experience an increased frequency of status epilepticus that is different from the patient ’ s baseline condition, then the benefit risk ratio of the therapy should be reassessed.
Antiepileptika, včetně přípravku Inovelon, je nutné vysazovat postupně, aby se snížila možnost výskytu záchvatů při vysazení léku.
Antiepileptic medicinal products, including Inovelon, should be withdrawn gradually to reduce the possibility of seizures on withdrawal.
V klinických studiích bylo vysazení dosaženo snižováním dávky o přibližně 25% vždy po dvou dnech.
In clinical studies discontinuation was achieved by reducing the dose by approximately 25% every two days.
O vysazení současně podávaných antiepileptických přípravků, jakmile bylo dosaženo kontroly nad záchvaty přidáním přípravku Inovelon, nejsou dostatečné údaje.
There are insufficient data on the withdrawal of concomitant antiepileptic medicinal products once seizure control has been achieved with the addition of Inovelon.
3 Léčba rufinamidem byla spojena se závratí, spavostí, ataxií a poruchami chůze, což mohlo zvýšit výskyt náhodných pádů v této populaci (viz bod 4. 8).
3 Rufinamide treatment has been associated with dizziness, somnolence, ataxia and gait disturbances, which could increase the occurrence of accidental falls in this population (see Section 4.8).
Ve spojení s léčbou rufinamidem se vyskytl závažný syndrom přecitlivělosti na antiepileptikum.
Serious antiepileptic drug hypersensitivity syndrome has occurred in association with rufinamide therapy.
Tento syndrom se objevil v těsné časové souvislosti se zahájením léčby rufinamidem a u souboru pediatrických pacientů.
This syndrome occurred in close temporal association to the initiation of rufinamide therapy and in the paediatric population.
Ačkoliv mechanismus vzniku tohoto nálezu ani jeho význam s ohledem na bezpečnost přípravku nejsou známy, lékaři by na základě klinického posouzení měli zvážit, zda předepsat rufinamid pacientům, kterým hrozí další zkracování QTc intervalu (např. kongenitální syndrom krátkého QT nebo pacienti, kteří mají tento syndrom v rodinné anamnéze).
Congenital Short QT Syndrome or patients with a family history of such a syndrome).
Lékaři by se měli snažit zajistit, aby byla použita vhodná antikoncepce a podle klinické situace jednotlivých pacientek by měli zvážit, zda je vhodnější podávat perorální antikoncepci nebo dávky složek perorální antikoncepce (viz bod 4. 5).
Physicians should try to ensure that appropriate contraception is used, and should use clinical judgement when assessing whether oral contraceptives, or the doses of the oral contraceptive components, are adequate based on the individual patients clinical situation (see Section 4.5).
Potenciál jiných léčivých přípravků k ovlivňování přípravku Inovelon
Potential for other medicinal products to affect Inovelon
Jiné antiepileptické přípravky Koncentrace rufinamidu mohou být sníženy současným podáváním karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu, vigabatrinu nebo primidonu.
Other anti-epileptic medicinal products Rufinamide concentrations may be decreased by co-administration with carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, vigabatrin or primidone.
Nejvýraznější zvýšení bylo pozorováno u pacientů s nízkou tělesnou hmotností (< 30 kg).
The most pronounced increases were observed in patients of low body weight (< 30 kg).
Proto je třeba zvážit snížení dávky Inovelonu u pacientů < 30 kg, u kterých je zahájena léčba valproátem (viz bod 4. 2).
Therefore, consideration should be given to a dose reduction of Inovelon in patients < 30 kg who are initiated on valproate therapy (see Section 4.2).
Přidání nebo vysazení těchto léků nebo upravení dávky těchto léků během léčby přípravkem Inovelon může vyžadovat úpravu dávkování přípravku Inovelon.
The addition or withdrawal of these drugs or adjusting of the dose of these drugs during Inovelon therapy may require an adjustment in dosage of Inovelon.
Potenciál přípravku Inovelon k ovlivňování jiných léčivých přípravků
Potential for Inovelon to affect other medicinal products
Jiné antiepileptické přípravky Farmakokinetické interakce mezi rufinamidem a jinými antiepileptiky byly u pacientů s epilepsií hodnoceny pomocí populačního modelování farmakokinetiky.
Other anti-epileptic medicinal products The pharmacokinetic interactions between rufinamide and other anti-epileptic drugs have been evaluated in patients with epilepsy using population pharmacokinetic modelling.
Zdá, se že rufinamid nemá žádný klinicky relevantní účinek na koncentrace karbamazepinu, lamotriginu, fenobarbitalu, topiramátu nebo 4 valproátu v ustáleném stavu.
Rufinamide appears not to have clinically relevant effect on carbamazepine, lamotrigine, phenobarbital, topiramate or valproate steady state concentrations.
Protože rufinamid může snížit clearance fenytoinu a zvýšit průměrné plazmatické koncentrace současně podávaného fenytoinu v ustáleném stavu, je třeba zvážit snížení dávky fenytoinu.
Since rufinamide may decrease phenytoin clearance and increase 4 average steady state plasma concentrations of co-administered phenytoin, consideration should be given to reducing the dose of phenytoin.
Perorální antikoncepce Současné podávání rufinamidu 800 mg BID a kombinované perorální antikoncepce (etinylestradiol 35 µg a noretindron 1 mg) po dobu 14 dní způsobilo průměrný pokles AUC0- 24 etinylestradiolu o 22% a AUC0- 24 noretindronu o 14%.
Oral contraceptives Co-administration of rufinamide 800 mg b. i. d. and a combined oral contraceptive (ethinyloestradiol 35 μ g and norethindrone 1 mg) for 14 days resulted in a mean decrease in the ethinyl estradiol AUC0-24 of 22% and in norethindrone AUC0-24 of 14%.
Ženám plodného věku, které užívají hormonální antikoncepci, se doporučuje používat další bezpečnou a účinnou antikoncepční metodu (viz bod 4. 4 a 4. 6).
Women of child-bearing potential using hormonal contraceptives are advised to use an additional safe and effective contraceptive method (see Section 4.4 and 4.6).
Cytochromové enzymy P450 Rufinamid je metabolizovaný hydrolýzou a cytochromovými enzymy P450 není významně metabolizován.
Cytochrome P450 enzymes Rufinamide is metabolised by hydrolysis, and is not metabolised to any notable degree by cytochrome P450 enzymes.
Kromě toho rufinamid neinhibuje aktivitu cytochromových enzymů P450 (viz bod 5. 2).
Furthermore, rufinamide does not inhibit the activity of cytochrome P450 enzymes (see Section 5.2).
Bylo prokázáno, že rufinamid indukuje enzym CYP3A4 cytochromu P450 a může tudíž snížit plazmatické koncentrace léků, které jsou metabolizovány tímto enzymem.
Rufinamide has been shown to induce the cytochrome P450 enzyme CYP3A4 and may therefore reduce the plasma concentrations of drugs which are metabolised by this enzyme.
Průměrná aktivita CYP3A, hodnocená jako clearance triazolamu, byla zvýšena o 55% po 11 dnech léčby rufinamidem 400 mg dvakrát denně.
The mean CYP3A activity, assessed as clearance of triazolam, was increased by 55% after 11 days of treatment with rufinamide 400 mg b. i. d.
Expozice triazolamu byla snížena o 36%.
The exposure of triazolam was reduced by 36%.
Nelze vyloučit, že rufinamid může také snižovat expozici léků metabolizovaných jinými enzymy nebo dopravovaných transportními proteiny, jako je P- glykoprotein.
It may not be excluded that rufinamide may decrease the exposure also of drugs metabolized by other enzymes, or transported by transport proteins such as P-glycoprotein.
Doporučuje se, aby pacienti léčení léky metabolizovanými systémem enzymu CYP3A, byli pečlivě monitorováni po dobu dvou týdnů, a to buď na počátku nebo po skončení léčby přípravkem Inovelon, nebo po jakékoliv významné změně dávkování.
It is recommended that patients treated with drugs that are metabolised by the CYP3A enzyme system are to be carefully monitored for two weeks at the start of, or after the end of treatment with Inovelon, or after any marked change in the dose.
Možná bude zapotřebí zvážit úpravu dávkování současně podávaného léku.
A dose adjustment of the concomitantly administered drug may need to be considered.
Tato doporučení je třeba vzít v úvahu také, pokud se rufinamid používá společně s léky s úzkým terapeutickým oknem, jako je warfarin nebo digoxin.
These recommendations should also be considered when rufinamide is used concomitantly with drugs with a narrow therapeutic window such as warfarin and digoxin.
Ukazuje se, že v potomstvu žen s epilepsií je prevalence malformací dvakrát až třikrát větší než je četnost v celkové populaci, která je přibližně 3%.
It has been shown that in the offspring of women with epilepsy, the prevalence of malformations is two to three times greater than the rate of approximately 3% in the general population.
U léčené populace byl nárůst malformací pozorován u polyterapie, avšak rozsah, za který je léčba a/ nebo nemoc odpovědná, nebyl určen.
In the treated population, an increase in malformations has been noted with polytherapy; however, the extent to which the treatment and/ or the illness is responsible has not been elucidated.
Navíc účinná antiepileptická léčba nesmí být přerušena, protože zhoršení nemoci je škodlivé jak pro matku tak pro plod.
Moreover, effective anti-epileptic therapy must not be interrupted, since the aggravation of the illness is detrimental to both the mother and the foetus.
Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinek kromě fetotoxicity v přítomnosti maternální toxicity (viz bod 5. 3).
Studies in animals revealed no teratogenic effect but foetotoxicity in presence of maternal toxicity (see Section 5.3).
Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání rufinamidu během těhotenství.
For rufinamide, no clinical data on exposed pregnancies are available
Vezmeme- li v úvahu tyto údaje, rufinamid by neměl být podáván, pokud to není nezbytně nutné, během těhotenství ani u žen plodného věku, které nepoužívají kontracepční opatření.
Taking these data into consideration, rufinamide should not be used during pregnancy unless clearly necessary and in women of childbearing age not using contraceptive measures.
Ženy v plodném věku musejí během léčby Inovelonem užívat antikoncepční opatření.
Women of childbearing potential must use contraceptive measures during treatment with Inovelon.
Lékaři by se měli snažit zajistit, aby byla použita vhodná antikoncepce a podle klinické situace jednotlivých 5 pacientek by měli zvážit, zda je vhodnější podávat perorální antikoncepci nebo dávky složek perorální antikoncepce (viz bod 4. 5).
Physicians should try to ensure that appropriate contraception is used, and should use clinical
V průběhu těhotenství nesmí být přerušena účinná antiepileptická léčba rufinamidem, protože zhoršení nemoci je škodlivé jak pro matku tak pro plod.
During pregnancy, an effective antiepileptic rufinamide treatment must not be interrupted, since the aggravation of the illness is detrimental to both the mother and the foetus.
Není známo, zda je rufinamid vylučován do lidského mateřského mléka.
Is not known if rufinamide is excreted in human breast milk.
Vzhledem k možným škodlivým účinkům pro kojené dítě, by neměly matky při léčbě rufinamidem kojit.
Due to the potential harmful effects for the breast fed infant, the lactation should be avoided during maternal treatment with rufinamide.
V závislosti na individuální citlivosti může mít Inovelon mírný až závažný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Depending on the individual sensitivity, Inovelon may have a mild to severe influence on the ability to drive or use machines.
Pacienty je třeba upozornit, aby během činností vyžadujících vysoký stupeň bdělosti, např. při řízení nebo obsluhování strojů, dbali zvýšené opatrnosti.
Patients must be advised to exercise caution during activities requiring a high degree of alertness, e. g., driving or operating machinery.
Nejčastější nežádoucí účinky pozorované u pacientů s Lennox- Gastautovým syndromem ve vyšší incidenci než při podávání placeba byly spavost a zvracení.
The most common adverse reactions observed at a higher incidence than placebo in patients with Lennox-Gastaut syndrome were somnolence and vomiting.
Četnost vystoupení pacientů s Lennox- Gastautovým syndromem ze studie z důvodu nežádoucích účinků byla 8, 2% pro pacienty užívající Inovelon a 0% pro pacienty užívající placebo.
The discontinuation rate in Lennox-Gastaut syndrome due to adverse reactions was 8.2% for patients receiving Inovelon and 0% for patients receiving placebo.
Nejčastější nežádoucí účinky, které vedly k vystoupení ze studie, byly ve skupině léčené přípravkem Inovelon vyrážka a zvracení.
The most common adverse reactions resulting in discontinuation from the Inovelon treatment group were rash and vomiting.
Nežádoucí účinky hlášené s vyšší incidencí než u placeba během dvojitě zaslepených studií u pacientů s Lennox- Gastautovým syndromem nebo u celkového souboru pacientů, kterým byl podáván rufinamid, jsou uvedeny v následující tabulce podle terminologie MedDRA, třídy orgánových systémů a podle frekvence.
Adverse reactions reported with an incidence greater than placebo, during the Lennox-Gastaut syndrome double-blind studies or in the overall rufinamide-exposed population, are listed in the table below by MedDRA preferred term, system organ class and by frequency.
Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/ 10), časté (≥ 1/ 100 < 1/ 10), méně časté (≥ 1/ 1 000 < 1/ 100).
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 < 1/ 100).
Třída orgánových systémů
System Organ Class Infections and Infestations Immune system
Méně časté
Common Pneumonia Influenza Nasopharyngitis Ear infection Sinusitis Rhinitis
Infekční a parazitární onemocnění
Rare
Hypersensitivita *
Hypersensitivity*
Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy
Metabolism and Nutrition disorders Psychiatric disorders
Anorexie Poruchy příjmu potravy Snížená chuť k jídlu Úzkost Insomnie
Anorexia Eating disorder Decreased appetite Anxiety Insomnia
Spavost * Bolesti hlavy Závratě *
Somnolence* Headache Dizziness*
Status epilepticus * Křeče Abnormální koordinace *
Status epilepticus* Convulsion Coordination Abnormal*
6 Třída orgánových systémů
6 System Organ Class
Časté Nystagmus Psychomotorická hyperaktivita Třes
Common Nystagmus Psychomotor hyperactivity Tremor
Ušní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Ear and Labyrinth disorders
Vertigo Epistaxe
Vertigo
Nevolnost Zvracení
Epistaxis
Bolesti horní části břicha Zácpa Dyspepsie Průjem
Gastrointestinal disorders
Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkoží
Abdominal pain upper Constipation Dyspepsia Diarrhoea
Vyrážka * Akné
Hepato-biliary
Zvýšení jaterních enzymů
Hepatic enzyme
Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně a poruchy kostí
disorders Skin and subcutaneous
Bolesti zad
increase
Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů
tissue disorders Musculoskeletal and connective tissue and bone disorders
Oligomenorea
Acne Back pain
Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání
Reproductive system and breast disorders
Poruchy chůze *
Oligomenorrhoea
Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde
General disorders Fatigue and administration site conditions
Pokles hmotnosti
Gait disturbance*
Zranění, otravy * Odkaz na bod 4. 4
Investigations Injury, poisoning *Cross refer to Section 4.4.
Poranění hlavy Kontuze
Weight decrease Head injury Contusion
Pro přípravek Inovelon neexistuje žádné specifické antidotum.
There is no specific antidote for Inovelon.
Léčba by měla být podpůrná a může zahrnovat hemodialýzu (viz bod 5. 2).
Treatment should be supportive and may include haemodialysis (see Section 5.2).
Podávání opakovaných dávek 7 200 mg/ den nebylo spojeno s žádnými závažnějšími příznaky nebo symptomy.
Multiple dosing of 7,200 mg/ day was associated with no major signs or symptoms.
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, deriváty karboxamidu; ATC kód:
7 Pharmacotherapeutic group: anti-epileptics, carboxamide derivatives; ATC-code:
Mechanismus účinku Rufinamid moduluje aktivitu sodíkových kanálů tak, že prodlužuje jejich inaktivní stav.
Mechanism of action Rufinamide modulates the activity of sodium channels, prolonging their inactive state.
Muži i ženy (ve věku od 4 do 30 let) byli zařazeni do studie, pokud užívali 1 až 3 současně podávaná antiepileptika s pevně stanoveným dávkováním.
Clinical experience Inovelon was administered in a double blind, placebo-controlled study, at doses of up to 45 mg/ kg/ day for 84 days, to 139 patients with inadequately controlled seizures associated with Lennox-Gastaut Syndrome (including both atypical absence seizures and drop attacks). Male or female patients (between 4 and 30 years of age) were included if they were being treated with 1 to 3 concomitant fixed-dose antiepileptic drugs.
U všech tří primárních proměnných bylo pozorováno signifikantní zlepšení: procentní změna celkové frekvence záchvatů za 28 dnů během udržovací fáze v porovnání s výchozí hodnotou (– 35, 8% při podávání přípravku Inovelon oproti – 1, 6% při podávání placeba, p = 0, 0006), počet tonických/ atonických záchvatů (– 42, 9% při podávání přípravku Inovelon oproti 2, 2% při podávání placeba, p = 0, 0002) a ohodnocení závažnosti záchvatu při celkovém vyhodnocení prováděném rodičem/ opatrovníkem na konci dvojitě zaslepené fáze (velké nebo velmi velké zlepšení ve 32, 2% při podávání přípravku Inovelon oproti 14, 5% v rameni s placebem, p = 0, 0041).
14.5% on the placebo arm, p=0.0041).
Populační modelování farmakokinetiky/ farmakodynamiky ukázalo, že snížení celkové záchvatové frekvence a frekvence tonických/ atonických záchvatů, zlepšení celkového vyhodnocení závažnosti záchvatů a zvýšení pravděpodobnosti snížení záchvatové frekvence bylo závislé na koncentracích rufinamidu.
Population pharmacokinetic/ pharmacodynamic modelling demonstrated that the reduction of total and tonic-atonic seizure frequencies, the improvement of the global evaluation of seizure severity and the increase in probability of reduction of seizure frequency were dependent on rufinamide concentrations.
Absorpce Maximální plazmatické hladiny jsou dosaženy přibližně 6 hodin po podání.
Absorption Maximum plasma levels are reached approximately 6 hours after administration.
Po jednotlivých dávkách zvyšuje potrava biologickou dostupnost (AUC) rufinamidu přibližně o 34% a maximální koncentraci v plazmě o 56%.
After single doses food increases the bioavailability (AUC) of rufinamide by approximately 34% and the peak plasma concentration by 56%.
Distribuce Ve studiích in vitro byla pouze malá frakce rufinamidu (34%) navázána na lidské sérové proteiny, přičemž albumin odpovídal přibližně za 80% této vazby.
Distribution In in-vitro studies, only a small fraction of rufinamide (34%) was bound to human serum proteins with albumin accounting for approximately 80% of this binding.
To ukazuje, že riziko lékových interakcí v důsledku nahrazení vazebného místa během současného podávání dalších přípravků je minimální.
This indicates minimal risk of drug-drug interactions by displacement from binding sites during concomitant administration of other drugs.
Biotransformace Rufinamid je téměř výhradně eliminován metabolismem.
Biotransformation Rufinamide is almost exclusively eliminated by metabolism.
In vitro rufinamid vykazoval malou nebo žádnou schopnost působit jako kompetitivní nebo nekompetitivní inhibitor následujících lidských enzymů P450:
Rufinamide has demonstrated little or no significant capacity in-vitro to act as a competitive or mechanism-based inhibitor of the following human P450 enzymes:
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/ 5 nebo CYP4A9/ 11- 2.
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/ 5 or CYP4A9/ 11-2.
Eliminace Plazmatický eliminační poločas je přibližně 6- 10 hodin u zdravých subjektů a pacientů s epilepsií.
Elimination The plasma elimination half-life is approximately 6-10 hours in healthy subjects and patients with epilepsy.
Rufinamid se při podávání dvakrát denně ve 12 hodinových intervalech akumuluje v rozsahu, který 8 lze předpovídat podle jeho terminálního poločasu, což ukazuje, že farmakokinetika rufinamidu je časově nezávislá (tj. bez autoindukce metabolismu).
When given twice daily at 12-hourly intervals, rufinamide accumulates to the extent predicted by its terminal half-life, indicating that the pharmacokinetics of rufinamide are time- independent (i. e. no autoinduction of metabolism).
Ve studiích s radioaktivně značenou látkou u tří zdravých dobrovolníků byla základní sloučenina (rufinamid) hlavní radioaktivní složkou v plazmě a představovala přibližně 80% celkové radioaktivity, metabolit CGP 47292 tvořil pouze asi 15%.
8 In a radiotracer study in three healthy volunteers, the parent compound (rufinamide) was the main radioactive component in plasma, representing about 80% of the total radioactivity, and the metabolite CGP 47292 constituting only about 15%.
Převládající cestou eliminace látek souvisejících s léčivem bylo vylučování ledvinami, které odpovídalo za 84, 7% dávky.
Renal excretion was the predominant route of elimination for drug related material, accounting for 84.7% of the dose.
Pohlaví Pro vyhodnocení vlivu pohlaví na farmakokinetiku rufinamidu bylo použito populační modelování farmakokinetiky.
Pharmacokinetics in special patient groups Sex Population pharmacokinetic modelling has been used to evaluate the influence of sex on the pharmacokinetics of rufinamide.
Porucha funkce ledvin Farmakokinetika jedné dávky 400 mg rufinamidu nebyla u pacientů s chronickým a těžkým selháním ledvin změněna, ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Renal impairment The pharmacokinetics of a single 400 mg dose of rufinamide were not altered in subjects with chronic and severe renal failure compared to healthy volunteers.
Ale když byla po podání rufinamidu provedena hemodialýza, byly plazmatické hladiny sníženy přibližně o 30%, což svědčí pro to, že by to mohl být postup použitelný v případě předávkování (viz body 4. 2 a 4. 9).
However, plasma levels were reduced by approximately 30% when haemodialysis was applied after administration of rufinamide, suggesting that this may be a useful procedure in case of overdose (see Sections 4.2 and 4.9).
Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater nebyly prováděny žádné studie, a proto by Inovelon neměl být pacientům se těžkým poškozením jater podáván.
Hepatic impairment No studies have been performed in patients with hepatic impairment and therefore Inovelon should not be administered to patients with severe hepatic impairment.
Děti (2- 12 let) Děti mají obvykle nižší clearance rufinamidu než dospělé osoby a tento rozdíl souvisí s velikostí těla.
Children (2-12 years) Children generally have lower clearance of rufinamide than adults, and this difference is related to body size.
Starší osoby Farmakokinetická studie u starších zdravých dobrovolníků neukázala významný rozdíl ve farmakokinetických parametrech ve srovnání s mladšími dospělými osobami.
Elderly A pharmacokinetic study in elderly healthy volunteers did not show a significant difference in pharmacokinetic parameters compared with younger adults.
Inovelon nebyl teratogenní u myší, laboratorních potkanů či králíků.
Inovelon was not teratogenic in mice, rats or rabbits.
Nežádoucím účinkem, který nebyl pozorován během klinických studií, ale byl zaznamenán u zvířat při expozici podobné hodnotám klinické expozice, a který by mohl být relevantní z hlediska použití u lidských jedinců, byla ve studii 9 kancerogenity u myší myelofibróza kostní dřeně.
Adverse effects not observed in clinical studies, but seen in animals at exposure levels similar to clinical exposure levels and with possible relevance to human use was myelofibrosis of the bone marrow in the mouse carcinogenicity study.
Pokud jde o imunotoxický potenciál, byl u psů během třináctitýdenní studie pozorován malý brzlík a involuce brzlíku s výraznou reakcí při vysokých dávkách u samců.
9 Regarding the immunotoxic potential, small thymus and thymic involution were observed in dogs in a 13 week study with significant response at the high dose in male.