natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Léčba pacientů s předchozí léčbou V pivotních studiích (MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2) byly u 7, 6% pacientů v období 4 – 6 týdnů zaznamenány změny mezi screenovaným a výchozím výsledkem tropismu z CCR5 na CXCR4 nebo dvojitě/ smíšeně tropní.
Treatment experienced patients In the pivotal studies (MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2), 7.6% of patients had a change in tropism result from CCR5-tropic to CXCR4-tropic or dual/ mixed-tropic between screening and baseline (a period of 4-6 weeks).
Selhání léčby u pacientů s CXCR4- používajícím virem:
Failure with CXCR4-using virus:
CXCR4- používající virus byl prokázán při selhání léčby u přibližně 60% subjektů, u kterých selhala léčba přípravkem CELSENTRI oproti 6% subjektů, u kterých došlo k selhání léčby v rameni se samotnou OBT.
CXCR4-using virus was detected at failure in approximately 60% of subjects who failed treatment on CELSENTRI, as compared to 6% of subjects who experienced treatment failure in the OBT alone arm.
Aby se zjistil pravděpodobný původ CXCR4- používajícího viru během léčby, byla provedena podrobná klonální analýza virů od reprezentativní skupiny 20 subjektů (16 subjektů z ramene s přípravkem CELSENTRI a 4 subjekty z ramene se samotnou OBT), u kterých byl v době selhání léčby prokázán CXCR4- používající virus.
To investigate the likely origin of the on-treatment CXCR4-using virus, a detailed clonal analysis was conducted on virus from 20 representative subjects (16 subjects from the CELSENTRI arms and 4 subjects from the OBT alone arm) in whom CXCR4-using virus was detected at treatment failure.
Tato analýza odhalila, že spíš než z mutace CCR5 - tropního viru přítomného na začátku se CXCR4- tropní virus objevil z již dříve existujícího reservoáru CXCR4- používajících virů neprokázaného v počátku léčby.
This analysis indicated that CXCR4-virus emerged from a pre-existing CXCR4-using reservoir not detected at baseline, rather than from mutation of CCR5-tropic virus present at baseline.
Analýza tropismu následující po selhání léčby přípravkem CELSENTRI u pacientů s CXCR4 – používajícím virem, ukázala, že populace virů se vrátila zpět k CCR5 tropismu u většiny pacientů během následného sledování po přerušení podávání přípravku CELSENTRI.
An analysis of tropism following failure of CELSENTRI therapy with CXCR4 -using virus, demonstrated that the virus population reverted back to CCR5 tropism in the majority of patients during follow up after discontinuation of CELSENTRI.
Ze 44 pacientů ve studii se virová populace u 30 vrátila zpět k výlučně CCR5- tropismu během střední doby následného sledování 203 dní; u 14 pacientů zůstal prokazatelný CXCR4 – používající virus.
Out of 44 patients studied, the virus population in 30 reverted back to exclusively CCR5-tropism during a median follow-up of 203 days; 14 patients continued to have detectable CXCR4 -using virus.
Avšak období následného sledování byly u těchto pacientů kratší (střední doba 16 dní).
However, the follow-up period in these patients were shorter (median 16 days).
V době selhání léčby u pacientů s CXCR4- používajícím virem se na základě dostupných údajů ukázalo, že profil rezistence k ostatním antiretrovirotikům je podobný profilu resistence u CCR5 - tropní populace na začátku léčby.
At time of failure with CXCR4-using virus, the resistance pattern to other antiretrovirals appears similar to that of the CCR5-tropic population at baseline, based on available data.
A proto při výběru léčebného režimu se musí předpokládat, že viry tvořící část dříve neprokázané CXCR4 – používající populace (t. j. menšinová populace virů) má stejný profil rezistence jako CCR5- tropní populace.
Hence, in the selection of a treatment regimen, it should be assumed that viruses forming part of the previously undetected CXCR4 -using population (i. e. minor viral population) harbours the same resistance pattern as the CCR5-tropic population.
Selhání léčby u pacientů s CCR5- tropním virem:
Failure with CCR5-tropic virus:
Fenotypová rezistence: u pacientů s CCR5- tropním virem během selhání léčby přípravkem CELSENTRI mělo 22 z 58 pacientů virus se sníženou sensitivitou k maraviroku.
Phenotypic resistance: in patients with CCR5-tropic virus at time of treatment failure with CELSENTRI, 22 out of 58 patients had virus with reduced sensitivity to maraviroc.
U těchto pacientů byly nalezeny ukazatele naznačující nízkou compliance (nízké a kolísající hladiny a často také vypočítané vysoké skóre zbytkové senzitivity OBT (optimised background therapy)).
The latter group had markers correlating to low compliance (low and variable drug levels and often a calculated high residual sensitivity score of the OBT).
U pacientů, u kterých selhává léčba a kteří mají pouze virus R5, může být léčba maravirokem považována stále za účinnou, jsou- li hodnoty maximální procentuální inhibice (MPI) ≥95% (Phenosense Entry assay).
In patients failing therapy with R5-virus only, maraviroc might be considered still active if the maximal percentage inhibition (MPI) value is ≥ 95% (Phenosense Entry assay).
Zbytková aktivita in vivo nebyla u virů s hodnotami MPI < 95% stanovena.
Residual activity in vivo for viruses with MPI-values < 95% has not been determined.
Genotypová rezistence:
Genotypic resistance:
Klíčové mutace (V3- loop) nemohou být v současnosti kvůli vysoké variabilitě sekvence V3 a nízkému počtu analyzovaných vzorků navrženy.
Key mutations (V3-loop) can presently not be suggested due to the high variability of the V3-sequence, and the low number of samples analysed.
Klinické výsledky
Clinical Results
Studie pacientů s CCR5- tropními viry, kteří již podstoupili léčbu:
Studies in CCR5-tropic Treatment-Experienced Patients:
Klinická účinnost přípravku CELSENTRI (v kombinaci s ostatními antiretrovirovými léčivými přípravky) na plazmatickou hladinu HIV RNA a počet CD4+ buněk byla zkoumána ve dvou pivotních
The clinical efficacy of CELSENTRI (in combination with other antiretroviral medicinal products) on plasma HIV RNA levels and CD4+ cell counts have been investigated in two pivotal ongoing, randomized, double blind, multicentre studies (MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2, n=1076) in patients infected with CCR5 tropic HIV-1 as determined by the Monogram Trofile Assay.
13 probíhajících, randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických hodnoceních (MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2, n = 1076) u pacientů infikovaných CCR5- tropním virem HIV- 1, jak bylo stanoveno Monogram Trofile Assay.
Patients who were eligible for these studies had prior exposure to at least 3 antiretroviral medicinal product classes [≥ 1 nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI), ≥ 1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI), ≥ 2 protease inhibitors (PI), and/ or enfurvirtide] or documented
Pacienti, kteří byli vhodní pro tyto studie, měli předchozí expozici léčivým přípravkům alespoň ze 3 skupin antiretrovirotik [≥ 1 nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NRTI), ≥1 nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NNRTI), ≥ 2 inhibitory proteázy (PI), a/ nebo enfurvirtid] nebo měli prokázanou rezistenci k nejméně jednomu členu každé skupiny.
12 resistance to at least one member of each class.
Pacienti byli randomizováni v poměru 2: 2: 1 - CELSENTRI 300 mg (ekvivalent dávky) jednou denně, dvakrát denně nebo placebo - v kombinaci s nejvhodnější léčbou sestávající se z 3 až 6 antiretrovirálních léčivých přípravků (kromě nízkodávkovaného ritonaviru).
Patients were randomised in a 2:2:1 ratio to CELSENTRI 300 mg (dose equivalence) once daily, twice daily or placebo in combination with an optimized background consisting of 3 to 6 antiretroviral medicinal products (excluding low-dose ritonavir).
OBT byla vybrána na základě předchozí léčby pacienta a výchozího stanovení genotypu a fenotypu virové rezistence.
The OBT was selected on the basis of the subject’ s prior treatment history and baseline genotypic and phenotypic viral resistance measurements.
Demografické a výchozí parametry pacientů ve studiích MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2 (Souhrnná analýza)
Demographic and baseline characteristics of patients in studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2 (Pooled Analysis)
300
300 mg twice daily + OBT
mg 2x denně + OBT
Age (years)
OBT
N
N = 426
= 426 46.3
= 209
= 209 45.7
Věk (roky)
(Range, years) Male Sex
46, 3
21-73 89.7%
45, 7
29-72 88.5%
(Rozmezí, roky) Mužské pohlaví
Race (White/ Black/ Other) Mean Baseline HIV-1 RNA (log10 copies/ mL) Median Baseline CD4+ Cell Count (cells/ mm3)
21- 73 89, 7%
85.2% /
29- 72 88, 5%
12% / 2.8% 4.85 166.8
85, 2% / 12% / 2, 8% 4, 85
85.2% /
85, 2% / 12, 4% / 2, 4% 4, 86
12.4% / 2.4% 4.86 171.3
Medián výchozího počtu CD4+ buněk (buňky/ mm3) (rozmezí, buňky/ mm3)
(range, cells/ mm3)
166, 8 (2, 0- 820, 0)
(2.0-820.0)
171, 3 (1, 0- 675, 0)
(1.0-675.0)
Pacienti s virovou náloží při screeningu > 100 000 kopií/ ml
Screening Viral Load > 100,000 copies/ mL
Pacienti s výchozím počtem CD4+ buněk ≤200 buněk/ mm3 Počet pacientů (v procentech) se skóre GSS:
Baseline CD4+ Cell Count ≤ 200 cells/ mm3 Number (Percentage) of patients with GSS score:
0 1 2 ≥3 Genová SequenceTM test rezistence
0 1 2 ≥ 3
Průměrný nárůst počtu CD4+ buněk oproti výchozí hodnotě u pacientů, u kterých došlo k selhání léčby se změnou tropismu na dvojitý/ smíšený nebo CXCR4 tropismus, ve skupině s režimem CELSENTRI 300 mg dvakrát denně + OBT (+56 buněk/ mm3) byl větší než nárůst pozorovaný ve skupině pacientů, u kterých selhala léčba OBT podávaná samotná (+13, 8 buněk/ mm3) bez ohledu na tropismus.
The mean increase in CD4+ cell count from baseline in patients who failed with a change in tropism result to dual/ mixed tropic or CXCR4, in the CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT (+56 cells/ mm3) group was greater than that seen in patients failing OBT alone (+13.8 cells/ mm3) regardless of tropism.
14 Tabulka 7.
Table 7.
Výsledky randomizované léčby v týdnu 48 (souhrnně pro studie MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2)
Outcomes of randomised treatment at week 48 (pooled studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2)
Samotná
Outcomes
300 mg 2x denně
CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT N=426
OBT
OBT alone N=209
(Interval
Treatment Difference1 (Confidence Interval2)
Změna výchozí HIV- 1 RNA
Change from baseline
+ OBT N=426
-1.84
N=209
-0.78
spolehlivosti2)
-1.05
(log10 kopií/ ml)
(log10 copies/ mL)
- 1, 05 (- 1, 33, - 0, 78)
(-1.33, -0.78)
Procento pacientů s HIV RNA < 400 kopiemi/ ml
Proportion of patients with HIV RNA < 400 copies/ ml
56, 1%
56.1%
22, 5%
22.5%
Pravděpodobnost:
Odds ratio:
4, 76 (3, 24, 7, 00)
4.76 (3.24, 7.00)
Procento pacientů s HIV RNA < 50 kopiemi/ ml Změna výchozího počtu CD4+
Proportion of patients with HIV RNA < 50 copies/ ml CD4+ cell count
45, 5%
45.5%
16, 7%
16.7%
4, 49 (2, 96, 6, 83)
4.49 (2.96, 6.83)
buněk (buňky/ mm3)
Change from baseline (cells/ mm3) 1 p-values < 0.0001
124, 07
124.07
60, 93
60.93
63, 13
63.13 (44.28, 81.99)
(44, 28, 81, 99) 1 p hodnoty < 0, 0001 2 Pro všechny konečné výsledky byly intervaly spolehlivosti 95%, kromě změny výchozí HIV- 1 RNA, který byl 97, 5%
13 2 For all efficacy endpoints the confidence intervals were 95%, except for HIV-1 RNA Change from baseline which was 97.5%
Režim CELSENTRI 300 mg dvakrát denně + OBT měl superioritu oproti OBT samotné napříč všemi analyzovanými podskupinami pacientů (viz tabulka 8).
CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT was superior to OBT alone across all subgroups of patients analysed (see Table 8).
Pacienti s velmi nízkým výchozím počtem CD4+ buněk (t. j. < 50 buněk/ µl) měli méně příznivý výsledek.
Patients with very low CD4+ count at baseline (i. e. < 50 cells/ uL) had a less favourable outcome.
Tato podskupina měla vysoký stupeň nepříznivých prognostických markerů, t. j. rozsáhlou rezistenci a vysoké výchozí virové zátěže.
This subgroup had a high degree of bad prognostic markers, i. e. extensive resistance and high baseline viral loads.
Avšak významný léčebný přínos přípravku CELSENTRI oproti samotné OBT byl stále prokázán (viz tabulka 8).
However, a significant treatment benefit for CELSENTRI compared to OBT alone was still demonstrated (see Table 8).
Podíl pacientů, u kterých bylo dosaženo < 50 kopií/ ml ve 48. týdnu podle podskupin (souhrnně pro studie MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2, ITT)
Proportion of patients achieving < 50 copies/ ml at Week 48 by subgroup (pooled Studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2, ITT)
HIV- 1 RNA < 50 kopií/ ml
HIV-1 RNA < 50 copies/ ml
CELSENTRI 300 mg dvakrát denně + OBT
CELSENTRI 300 mg
Samotná OBT
twice daily + OBT
N=426
N=426
Výchozí hodnota HIV- 1 RNA:
Baseline HIV-1 RNA:
< 5, 0 log10 kopií/ ml ≥5, 0 log10 kopií/ ml počet CD4+ (buňky/ µl):
< 5.0 log10 copies/ ml ≥ 5.0 log10 copies/ ml
< 50 50- 100 101- 200 201- 350 ≥ 350
< 50
1, 2
2.6
Počet aktivních antiretrovirotik u OBT:
Number of active ARVs in OBT1,2:
0 1 2
0 1 2
32, 7% 44, 5% 58, 2%
32.7% 44.5% 58.2%
2, 0% 7, 4% 31, 7%
2.0% 7.4% 31.7%
≥3
≥ 3
38, 6%
38.6%
nebo virologické selhání jsou považovány za
Discontinuations or virological failures considered as failures.
Podle GSS skóre.
2 Based on GSS.
Studie u non- CCR5- tropních pacientů, kteří již byli léčeni:
Studies in Non-CCR5-tropic Treatment-Experienced Patients:
V této studii
Study A4001029 was an exploratory study in patients infected with dual/ mixed or CXCR4 tropic HIV-1 with a similar design as the studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2.
15 nebyly prokázány ani superiorita, ani non- inferiorita oproti OBT podávané samotné, ačkoliv nebyl zaznamenán žádný nežádoucí dopad na virovou zátěž nebo počet CD4+ buněk.
In this study, neither superiority nor non-inferiority to OBT alone were demonstrated although there was no adverse outcome on viral load or CD4+ cell count
Absorpce: absorpce maraviroku je proměnlivá s četnými vrcholy.
Absorption: the absorption of maraviroc is variable with multiple peaks.
Medianu nejvyšší plazmatické koncentrace maraviroku po podání jednotlivé dávky 300 mg komerčních tablet zdravým dobrovolníkům je dosaženo po 2 hodinách (rozmezí 0, 5 až 4 hodin).
Median peak maraviroc plasma concentrations is attained at 2 hours (range 0.5-4 hours) following single oral doses of 300 mg commercial tablet administered to healthy volunteers.
Absolutní biologická dostupnost 100mg dávky je 23% a předpokládá se, že při 300 mg bude 33%.
The absolute bioavailability of a 100 mg dose is 23% and is predicted to be 33% at 300 mg.
Maravirok je substrátem pro efluxní transportér P- glykoprotein.
Maraviroc is a substrate for the efflux transporter P-glycoprotein.
Současné podávání 300 mg tablety a vysoce tučné snídaně snížilo u zdravých dobrovolníků Cmax a AUC maraviroku o 33%.
Coadministration of a 300 mg tablet with a high fat breakfast reduced maraviroc Cmax and AUC by 33% in healthy volunteers.
Ve studiích, které sledovaly účinnost a bezpečnost maraviroku, neexistovala žádná stravovací omezení (viz bod 5. 1).
There were no food restrictions in the studies that demonstrated the efficacy and safety of CELSENTRI (see section 5.1).
Proto může být přípravek CELSENTRI při doporučeném dávkování užíván s jídlem nebo bez něj (viz bod 4. 2).
Therefore, CELSENTRI can be taken with or without food at the recommended doses (see section 4.2).
Distribuce: maravirok se váže (přibližně 76%) na lidské plazmatické proteiny a vykazuje středně vysokou afinitu k albuminu a kyselému alfa- 1 glykoproteinu.
Distribution: maraviroc is bound (approximately 76%) to human plasma proteins, and shows moderate affinity for albumin and alpha-1 acid glycoprotein.
Metabolismus: studie u člověka a in vitro studie s použitím lidských jaterních mikrosomů a exprimovaných enzymů ukázaly, že maravirok je metabolizován hlavně systémem cytochromu P- 450 na metabolity, které jsou proti HIV- 1 v podstatě neaktivní.
14 Metabolism: studies in humans and in vitro studies using human liver microsomes and expressed enzymes have demonstrated that maraviroc is principally metabolized by the cytochrome P450 system to metabolites that are essentially inactive against HIV-1.
Maravirok je hlavní cirkulující složkou (přibližně 42% radioaktivity) po perorálním podání jednotlivé dávky 300 mg.
Maraviroc is the major circulating component (approximately 42% radioactivity) following a single oral dose of 300 mg.
Nejvýznamnějším cirkulujícím metabolitem u člověka je sekundární amin (přibližně 22% radioaktivity) vzniklý N- dealkylací.
The most significant circulating metabolite in humans is a secondary amine (approximately 22% radioactivity) formed by N-dealkylation.
Byla provedena studie látkové bilance/ exkrece s použitím jednotlivé dávky 300 mg maraviroku značeného 14C.
Elimination: a mass balance/ excretion study was conducted using a single 300 mg dose of 14C-labeled maraviroc.
Během 168 hodin bylo nalezeno přibližně 20% radionuklidu v moči a 76% ve stolici.
Approximately 20% of the radiolabel was recovered in the urine and 76% was recovered in the faeces over 168 hours.
Maravirok byl hlavní složkou přítomnou v moči (průměrně 8% dávky) a ve stolici (průměrně 25% dávky).
Maraviroc was the major component present in urine (mean of 8% dose) and faeces (mean of 25% dose).
10, 17 l/ h.
After intravenous administration (30 mg), the half-life of maraviroc was 13.2 h, 22% of the dose was excreted unchanged in the urine and the values of total clearance and renal clearance were 44.0 L/ h and 10.17 L/ h respectively.
Děti: farmakokinetika maraviroku u pediatrických pacientů nebyla stanovena (viz bod 4. 2).
Children: the pharmacokinetics of maraviroc in paediatric patients have not been established (see section 4.2).
Starší osoby: populační analýza studií 1. / 2a fáze a 3. fáze byla prováděna (16- 65 let věku) a žádný vliv věku nebyl pozorován (viz bod 4. 2).
Elderly: population analysis of the Phase 1/ 2a and Phase 3 studies (16-65 years of age) has been conducted and no effect of age has been observed (see section 4.2).
Renální poškození: farmakokinetika maraviroku u pacientů s renálním poškozením nebyla studována.
Renal impairment: the pharmacokinetics of maraviroc have not been studied in patients with renal impairment.
Avšak renální clearance se podílí z méně než 25% na celkové clearance maraviroku při absenci inhibitorů CYP3A4, tudíž by měl být dopad renálního poškození na eliminaci maraviroku minimální.
However, renal clearance contributes less than 25% of maraviroc total clearance in the absence of CYP3A4 inhibitors, therefore the impact of renal impairment on maraviroc elimination should be minimal.
Za přítomnosti metabolických inhibitorů může renální clearance představovat až 70% celkové clearance maraviroku, a proto v takovém případě může vést renální poškození ke zvýšené expozici maraviroku (viz body 4. 2 a 4. 4).
In the presence of metabolic inhibitors, renal clearance may account for up to 70% of total clearance of maraviroc and hence renal impairment may result in increased maraviroc exposures in this case (see sections 4.2 and 4.4).
Jaterní poškození: maravirok je primárně metabolizován a eliminován játry.
Hepatic impairment: maraviroc is primarily metabolized and eliminated by the liver.
Studie porovnávala farmakokinetiku jednorázové dávky 300 mg přípravku CELSENTRI u pacientů s mírným (Child- Pugh Class A, n=8), a středně závažným (Child- Pugh Class B, n=8) jaterním poškozením ve srovnání se zdravými subjekty (n=8).
A study compared the pharmacokinetics of a single 300 mg dose of CELSENTRI in patients with mild (Child- Pugh Class A, n=8), and moderate (Child-Pugh Class B, n=8) hepatic impairment compared to healthy subjects (n=8).
46% vyšší u subjektů se středně závažným poškozením oproti subjektům s normální funkcí jater.
Geometric mean ratios for Cmax and AUClast were 11% and 25% higher respectively for subjects with mild hepatic impairment, and 32% and 46% higher respectively for subjects with moderate hepatic impairment compared to subjects with normal hepatic function.
Vlivy středně závažného jaterního poškození mohou být podceněny vzhledem k omezeným údajům u pacientů se sníženou metabolickou kapacitou a se zvýšenou renální clearance u těchto subjektů.
The effects of moderate hepatic impairment may be underestimated due to limited data in patients with decreased metabolic capacity and higher renal clearance in these subjects.
Farmakokinetika maraviroku nebyla zkoumána u subjektů se závažným jaterním poškozením (viz body 4. 2 a 4. 4).
The pharmacokinetics of maraviroc have not been studied in subjects with severe hepatic impairment (see sections 4.2 and 4.4).
Žádný významný rozdíl mezi bělošskými, asijskými a černošskými subjekty nebyl pozorován.
Race: no relevant difference between Caucasian, Asian and Black subjects has been observed.
Žádné významné rozdíly ve farmakokinetice nebyly pozorovány.
Gender: no relevant differences in pharmacokinetics have been observed.
Primární farmakologická aktivita (afinita k receptoru CCR5) byla přítomná u opic (100% receptorů obsazených) a omezená u myší, potkanů, králíků a psů.
Primary pharmacological activity (CCR5 receptor affinity) was present in the monkey (100% receptor occupancy) and limited in the mouse, rat, rabbit and dog.
In vitro a in vivo studie ukázaly, že maravirok má potenciál zvýšit QTc interval v supraterapeutických dávkách bez známek arytmie.
15 In vitro and in vivo studies showed that maraviroc has a potential to increase QTc interval at supratherapeutic doses with no evidence of arrhythmia.
Studie toxicity s opakovanými dávkami na potkanech identifikovaly játra jako primární cílový orgán toxického působení (zvýšení transamináz, hyperplasie žlučovodu, nekróza).
Repeated dose toxicity studies in rats identified the liver as the primary target organ for toxicity (increases in transaminases, bile duct hyperplasia, necrosis).
U myší nebylo hlášeno žádné statisticky významné zvýšení výskytu nádorů po systémových expozicích v rozmezí od 7 do 39násobku lidské expozice (založeno na AUC nenavázaného maraviroku měření 0- 24 hod) při dávce 300 mg dvakrát denně.
In mice, no statistically significant increase in the incidence of tumors was reported at systemic exposures from 7 to 39-times the human exposure (unbound AUC 0-24h measurement) at a dose of 300 mg twice daily.
Kromě toho byly ve studiích na potkanech hlášeny cholangiokarcinom (u 2 z 60 samců při 900 mg/ kg) a cholangiom (u 1 z 60 samic při 500 mg/ kg) při systémové expozici nejméně 15násobku očekávané expozice volnému maraviroku u lidí.
In addition, cholangiocarcinomas (2/ 60 males at 900 mg/ kg) and cholangioma (1/ 60 females at 500 mg/ kg) were reported in the rat study at a systemic exposure at least 15-times the expected free human exposure.
Maravirok nebyl mutagenní ani genotoxický v řadě in vitro a in vivo testech zahrnujících test reverzních mutací u bakterií, chromozomových aberací lidských lymfocytů a mikrojader kostní dřeně potkanů.
Maraviroc was not mutagenic or genotoxic in a battery of in vitro and in vivo assays including bacterial reverse mutation, chromosome aberrations in human lymphocytes and rat bone marrow micronucleus.
Maravirok nenarušoval páření nebo plodnost samců ani samic potkanů a neovlivňoval sperma ošetřovaných samců potkanů až do 1000 mg/ kg.
Maraviroc did not impair mating or fertility of male or female rats, and did not affect sperm of treated male rats up to 1000 mg/ kg.
Ve studii s králíky mělo 7 plodů vnější anomálie při dávkách toxických pro matky a jeden plod při střední dávce 75 mg/ kg.
In rabbit, ,7 foetuses had external anomalies at maternally toxic doses and 1 foetus at the mid dose of 75 mg/ kg.
Studie pre - a postnatálního vývoje byly provedeny na potkanech při dávkách až 27násobku odhadované klinické AUC volného maraviroku pro dávku 300 mg dvakrát denně.
Pre- and post-natal developmental studies were performed in rats at doses up to 27-fold the estimated free clinical AUC for a 300 mg twice daily dose.
Mikrokrystalická celulosa Hydrogenfosforečnan vápenatý Sodná sůl karboxymethylškrobu Magnesium- stearát
Cellulose, microcrystalline Calcium hydrogen phosphate, anhydrous Sodium starch glycolate Magnesium stearate
Polyvinylalkohol Oxid titaničitý Makrogol 3350 Mastek Sójový lecithin Hlinitý lak indigokarmínu (E132)
Poly (vinyl alcohol) Titanium dioxide Macrogol 3350 Talc Soya Lecithin Indigo carmine aluminium lake (E132)
6. 3 Doba použitelnosti
16 6.3 Shelf life