natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Nakládejte se systémem opatrně a dotýkejte se pouze okrajů a vrchní části výrobku.
Handle the used system carefully and only by the sides and top housing.
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
The used patch should be disposed of as medical waste in accordance with local regulations.
Uspořádání systému umožňuje oddělenou likvidaci červené spodní části obsahující fentanyl a bílé vrchní části, která obsahuje elektroniku a baterie.
If required by local regulations, the design of the system allows separate disposal of the red fentanyl- containing bottom housing and the white electronic/ battery containing top housing.
K rozdělení použitého systému IONSYS:
To segregate a used IONSYS system:
Spodní část obsahující gel přehněte na polovinu tak, aby lepicí plocha byla uvnitř.
Fold the bottom gel-containing housing in half with the sticky side facing in.
Spodní část likvidujte dle místní legislativy týkající se likvidace opioidů.
Dispose of bottom housing in accordance with local legislation.
Vrchní část, která obsahuje elektroniku, likvidujte dle místních předpisů pro likvidaci baterií.
Dispose of top housing, containing electronics, according to local procedures for electronic / battery waste.
Londýn 26. dubna 2007 Dok. ref.
Ref.
EMEA/ 231345/ 2007
EMEA/ 111199/ 2007
IPLEX je injekční roztok obsahující 60 mg/ ml mecasermin rinfabátu jako účinné látky.
IPLEX is a solution for injection containing 60 mg/ ml mecasermin rinfabate as the active substance.
Slovo „ primární “ znamená, že není znám žádný důvod rezistence vůči růstovému hormonu. • nejsou schopné tvořit růstový hormon a v minulosti již dostávaly růstový hormon, nicméně vyvinuly se u nich neutralizační protilátky – speciální proteiny, které umějí injekčně podanému hormonu zabránit v jeho působení.
IPLEX was to be used in children with short stature whose bodies have problems handling growth hormone because: • they have primary insensitivity to the hormone, so that injected growth hormone has no effect. ‘ Primary’ means that there is no known reason for the insensitivity. • they are not able to make growth hormone and have received growth hormone in the past, but have developed neutralising antibodies, special proteins than can prevent injected growth hormone from having an effect.
Jelikož počet pacientů s těmito onemocněními je nízký, jsou považována za „ vzácná ” a mecasermin rinfabát byl dne 20. června 2006 označen jako „ léčivý přípravek pro vzácná onemocnění ”.
Because the number of patients with these diseases is low, they are considered ‘ rare’, and mecasermin rinfabate was designated an ‘ orphan medicine’ (a medicine used in rare diseases) on 20 June 2006.
Účinná látka přípravku IPLEX, mecasermin rinfabát, představuje binární protein složený ze dvou proteinů, které za normálních podmínek tělo tvoří – z inzulínu podobného růstového faktoru I (IGF- I) a proteinu vážícího inzulínu podobný růstový faktor 3 (IGFBP- 3).
The active substance in IPLEX, mecasermin rinfabate, is a binary protein made up of two proteins that are normally produced by the body: insulin-like growth factor I (IGF-I) and insulin-like growth factor binding protein 3 (IGFBP-3).
Mecasermin rinfabát se vyrábí metodou známou pod názvem „ rekombinantní DNA technologie ”, což znamená, že ho vyrábí bakterie, které byl dodán gen (DNA), díky němuž jsou schopné jej vyrábět.
Mecasermin rinfabate is produced by a method known as ‘ recombinant DNA technology’: it is made by bacteria that have received a gene (DNA), which makes them able to produce it.
Přirozený růstový hormon v těle dětí podporuje růst stimulací těla k produkci IGF- I, který následně stimuluje růst kostí.
IGF-I then stimulates the bones to grow.
Přípravek IPLEX poskytuje IGF- I přímo, jakožto součást binárního proteinu, což umožňuje růst kostí bez potřeby samotného růstového hormonu.
IPLEX provides IGF-I directly, as part of the binary protein, and this allows bone growth while bypassing the need for growth hormone itself.
V přípravku IPLEX se IGF- I váže na IGFBP- 3, jelikož jde o napodobení způsobu, jakým je IGF- 1 transportován v těle.
In IPLEX, IGF-I is bound to IGFBP-3 because this mimics the way in which IGF-1 is carried in the body.
Takto lze umožnit cirkulaci IGF- I v těle ve vyšších hladinách a delší dobu, než když je IGF- 1 nenavázaný.
This may allow IGF-I to circulate in the body at higher levels and for longer periods than unbound IGF-I.
(44- 20) 74 18 84 00 Fax (44- 20) 75 23 71 29 E- mail: mail@ emea. europa. eu http: // www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged V jaké fázi bylo posuzování žádosti v době, kdy byla stažena?
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 75 23 71 29 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged How far into the evaluation was the application when it was withdrawn?
Poté, co výbor CHMP vydá své stanovisko, Evropská komise obvykle vydá licenci přibližně do dvou měsíců.
Following the CHMP’ s opinion, it usually takes around 2 months for the European Commission to grant a licence.
Členy výboru dále znepokojoval způsob hodnocení účinnosti přípravku, zejména s ohledem na typ pacientů zařazených do klinické studie.
They also had major concerns regarding the way in which the medicine’ s effectiveness had been assessed, especially regarding the type of patients that have been included in the clinical trial.
Pacienti navíc nebyli léčeni dostatečně dlouho, aby se prokázalo, že účinek přípravku trvá, je- li užíván déle než rok.
Patients had also not been treated for long enough to show that the medicine’ s effect continues when used for longer than one year.
V době stažení žádosti tedy výbor CHMP zastával názor, že přínosy přípravku IPLEX nebyly dostatečně prokázány a nepřevažovaly zjištěná rizika.
Therefore, at the time of the withdrawal, the CHMP’ s view was that the benefit of IPLEX had not been sufficiently demonstrated and did not outweigh the identified risks.
Irbesartan BMS je léčivý přípravek, který obsahuje účinnou látku irbesartan.
Irbesartan BMS is a medicine that contains the active substance irbesartan.
„ Esenciální “ znamená, že není známa vlastní vyvolávající příčina vysokého krevního tlaku.
Irbesartan BMS is used in patients who have essential hypertension (high blood pressure). ‘ Essential ’ means that the high blood pressure is not caused by any other condition.
Přípravek Irbesartan BMS je rovněž určen k léčbě renálního (ledvinového) onemocnění u pacientů s hypertenzí a diabetem typu 2 (diabetes bez závislosti na inzulínu).
Irbesartan BMS is also used to treat renal (kidney) disease in patients with hypertension and type 2 diabetes (non-insulin-dependent diabetes).
Přípravek Irbesartan BMS se nedoporučuje podávat pacientům mladším 18 let.
Irbesartan BMS is not recommended for use in patients below 18 years of age.
Počáteční dávku 75 mg lze použít u pacientů podstupujících hemodialýzu (metoda čištění krve) a u pacientů nad 75 let.
A starting dose of 75 mg can be used in patients receiving haemodialysis (a blood clearance technique) or in patients over 75 years of age.
Účinná látka přípravku Irbesartan BMS, irbesartan, je „ antagonista receptoru angiotensinu II “, což znamená, že v těle zabraňuje působení hormonu nazývaného angiotensin II.
The active substance in Irbesartan BMS, irbesartan, is an ‘ angiotensin II receptor antagonist’, which means that it blocks the action of a hormone in the body called angiotensin II.
To vede ke snížení krevního tlaku a následnému zmírnění rizika poškození způsobeného vysokým krevním tlakem, např. mozkové mrtvice.
This allows the blood pressure to drop, reducing the risk of damage caused by high blood pressure, such as having a stroke.
Byl srovnáván s placebem (léčbou neúčinným přípravkem) u 712 pacientů a s jinými léky na vysoký tlak (atenolol, enalapril, amlodipin) u 823 pacientů.
Irbesartan BMS was compared with placebo (a dummy treatment) in 712 patients, and compared with other medicines for hypertension (atenolol, enalapril or amlodipine) in 823 patients.
Jedna ze studií se zaměřila na ukazatele poškození ledvin prostřednictvím měření toho, zda ledviny vylučují do moči bílkovinu zvanou albumin.
One study looked at markers of kidney damage by measuring whether the kidneys were releasing the protein albumin into the urine.
Druhá studie zjišťovala, zda přípravek Irbesartan BMS oddaluje zdvojnásobení hladin kreatininu v krvi pacienta (ukazatel postižení ledvin) nebo nutnost transplantace ledviny nebo dialýzy, případně úmrtí.
The second study looked at whether Irbesartan BMS increased the time taken until the patients ’ blood creatinine levels had doubled (a marker of kidney disease), until they needed a kidney transplant or dialysis, or until they died.
Mimoto se u více než 1 pacienta s diabetem typu 2 nebo onemocněním ledvin ze 100 vyskytují tyto vedlejší účinky: hyperkalémie (vysoké hladiny draslíku v krvi), ortostatické závratě (závratě při vstávání), ortostatická hypotenze (nízký krevní tlak při vstávání) a muskuloskeletální (kloubní) bolesti.
In addition, more than 1 patient in 100 with type 2 diabetes and kidney disease have the following side effects: hyperkalaemia (high blood potassium levels), orthostatic dizziness (dizziness when standing up), orthostatic hypotension (low blood pressure when standing up) and musculoskeletal (joint) pain.
Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) rozhodl, že přínosy přípravku Irbesartan BMS v rámci léčby esenciální hypertenze a v rámci léčby onemocnění ledvin u pacientů s hypertenzí a diabetem melitus typu 2 převyšují jeho rizika.
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Irbesartan BMS’ s benefits are greater than its risks for the treatment of essential hypertension and of renal disease in patients with hypertension and type 2 diabetes mellitus.
Evropská komise udělila rozhodnutí o registraci přípravku Irbesartan BMS platné v celé EU společnosti Bristol- Myers Squibb Pharma EEIG dne 19. ledna 2007.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the EU for Irbesartan BMS to Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG on 19 January 2007.
Jedna tableta obsahuje 75 mg irbesartanum.
Each tablet contains 75 mg irbesartan.
15, 37 mg monohydrátu laktosy v jedné tabletě.
15.37 mg of lactose monohydrate per tablet.
Irbesartan BMS v dávce 150 mg jednou denně obvykle zaručí lepší 24- hodinovou kontrolu krevního tlaku než v dávce 75 mg.
Irbesartan BMS at a dose of 150 mg once daily generally provides a better 24 hour blood pressure control than 75 mg.
Pacientům, u nichž nedostačuje dávka 150 mg jednou denně, je možné dávku přípravku Irbesartan BMS zvýšit na 300 mg, anebo je možné přidat jiná antihypertenziva.
In patients insufficiently controlled with 150 mg once daily, the dose of Irbesartan BMS can be increased to 300 mg, or other anti-hypertensive agents can be added.
Ukázalo se, že zejména přidání diuretika jako např. hydrochlorothiazidu má v kombinaci s přípravkem Irbesartan BMS aditivní účinek (viz bod 4. 5).
In particular, the addition of a diuretic such as hydrochlorothiazide has been shown to have an additive effect with Irbesartan BMS (see section 4.5).
Prospěšnost přípravku Irbesartan BMS v léčbě poškození ledvin u hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu byla prokázána ve studiích, kde byl irbesartan, dle potřeby, podáván spolu s jinými antihypertenzivy tak, aby bylo dosaženo požadovaných hodnot krevního tlaku (viz bod 5. 1).
The demonstration of renal benefit of Irbesartan BMS in hypertensive type 2 diabetic patients is based on studies where irbesartan was used in addition to other antihypertensive agents, as needed, to reach target blood pressure (see section 5.1).
U pacientů léčených dialýzou je třeba zvážit podávání nižších počátečních dávek (75 mg).
A lower starting dose (75 mg) should be considered for patients undergoing haemodialysis.
Hypovolémie: hypovolémii a/ nebo sodíkovou depleci je třeba před podáním přípravku Irbesartan BMS upravit.
Intravascular volume depletion: volume and/ or sodium depletion should be corrected prior to administration of Irbesartan BMS.
2 Starší pacienti: u pacientů starších než 75 let je sice vhodné zvážit možnost zahájit terapii dávkou 75 mg, úprava dávkování však u starších pacientů obvykle nebývá nutná.
2 Elderly patients: although consideration should be given to initiating therapy with 75 mg in patients over 75 years of age, dosage adjustment is not usually necessary for the elderly.
Pediatričtí pacienti: podávání irbesartanu dětem a mladistvým se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje (viz body 4. 8, 5. 1 a 5. 2).
Paediatric patients: irbesartan is not recommended for use in children and adolescents due to insufficient data on safety and efficacy (see sections 4.8, 5.1 and 5.2).
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku (viz bod 6. 1).
Hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients (see section 6.1).
Renovaskulární hypertenze: u pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií, anebo se stenózou arterie u jediné funkční ledviny, je zvýšené riziko těžké hypotenze a renální insuficinece, jestliže jsou léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími renin- angiotensin- aldosteronový systém.
Renovascular hypertension: there is an increased risk of severe hypotension and renal insufficiency when patients with bilateral renal artery stenosis or stenosis of the artery to a single functioning kidney are treated with medicinal products that affect the renin-angiotensin-aldosterone system.
U přípravku Irbesartan BMS tato situace sice není dokumentována; u antagonistů receptoru pro angiotensin- II je však třeba podobný účinek předpokládat.
While this is not documented with Irbesartan BMS, a similar effect should be anticipated with angiotensin-II receptor antagonists.
Porucha ledvin a transplantace ledvin: při použití přípravku Irbesartan BMS u pacientů s poruchou renálních funkcí se doporučuje pravidelně monitorovat hladiny draslíku a kreatininu v séru.
Renal impairment and kidney transplantation: when Irbesartan BMS is used in patients with impaired renal function, a periodic monitoring of potassium and creatinine serum levels is recommended.
Hyperkalémie: jako u jiných léčivých přípravků ovlivňujících renin- angiotensin- aldosteronový systém, se při léčbě přípravkem Irbesartan BMS může objevit hyperkalémie, a to zejména při současné poruše funkce ledvin, zjevné proteinurii způsobené diabetickým ledvinovým onemocněním a/ nebo selhání srdce.
Hyperkalaemia: as with other medicinal products that affect the renin-angiotensin-aldosterone system, hyperkalaemia may occur during the treatment with Irbesartan BMS, especially in the presence of renal impairment, overt proteinuria due to diabetic renal disease, and/ or heart failure.
U rizikových pacientů se doporučuje pěčlivě monitorovat koncentraci draslíku v séru (viz bod 4. 5).
Close monitoring of serum potassium in patients at risk is recommended (see section 4.5).
Lithium: kombinace lithia a přípravku Irbesartan BMS se nedoporučuje (viz bod 4. 5).
Lithium: the combination of lithium and Irbesartan BMS is not recommended (see section 4.5).
Primární aldosteronismus: obecně vzato, pacienti s primárním aldosteronismem nereagují na antihypertenziva působící inhibici renin- angiotensinového systému.
Primary aldosteronism: patients with primary aldosteronism generally will not respond to anti- hypertensive medicinal products acting through inhibition of the renin-angiotensin system.
Všeobecně: u pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí přednostně na aktivitě renin - angiotensin- aldosteronového systému (např. u pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním nebo u pacientů s renálním onemocněním včetně stenózy renální arterie), vedla léčba inhibitory angiontensin konvertujícího enzymu nebo antagonisty angiontensin- II receptoru k akutní hypotenzi, azotémii, oligurii anebo vzácně k akutnímu selhání ledvin.
General: in patients whose vascular tone and renal function depend predominantly on the activity of the renin-angiotensin-aldosterone system (e. g. patients with severe congestive heart failure or underlying renal disease, including renal artery stenosis), treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin-II receptor antagonists that affect this system has been associated with acute hypotension, azotaemia, oliguria, or rarely acute renal failure.
Tak jako po podání jiných antihypertenziv by mohlo nadměrné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou srdeční chorobou nebo ischemickým cévním onemocněním vyústit v infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.
As with any anti- hypertensive agent, excessive blood pressure decrease in patients with ischaemic cardiopathy or ischaemic cardiovascular disease could result in a myocardial infarction or stroke.
3 Jak bylo pozorováno u inhibitorů angiontensin konvertujícího enzymu, irbesartan a jiní antagonisté angiotensinu jsou zřetelně méně účinní při snižování krevního tlaku u pacientů černé pleti než u ostatní populace patrně z důvodu vyššího výskytu nízkoreninové hypertenze (viz bod 5. 1).
3 As observed for angiotensin converting enzyme inhibitors, irbesartan and the other angiotensin antagonists are apparently less effective in lowering blood pressure in black people than in non-blacks, possibly because of higher prevalence of low-renin states in the black hypertensive population (see section 5.1).
Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí galaktosy, Lappovým nedostatkem laktasy nebo glukoso- galaktosovou malabsorbcí by tento léčivý přípravek neměli užívat.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.
Diuretika a jiná antihypertenziva: jiná antihypertenziva mohou zvyšovat hypotenzní účinky irbersartanu; Irbesartan BMS však již byl bezpečně podáván spolu s jinými antihypertenzivy, jako např. s beta- blokátory, s dlouhodobě účinnými blokátory kalciových kanálů a s thiazidovými diuretiky.
Diuretics and other antihypertensive agents: other antihypertensive agents may increase the hypotensive effects of irbesartan; however Irbesartan BMS has been safely administered with other antihypertensive agents, such as beta-blockers, long-acting calcium channel blockers, and thiazide diuretics.
Předchozí léčení vysokými dávkami diuretik může způsobit hypovolémii a riziko hypotenze při zahájení terapie přípravkem Irbesartan BMS (viz bod 4. 4).
Prior treatment with high dose diuretics may result in volume depletion and a risk of hypotension when initiating therapy with Irbesartan BMS (see section 4.4).
Doplňkové podávání draslíku a diuretika šetřící draslík: na základě zkušeností s podáváním jiných léčivých přípravků ovlivňujících renin- angiotensinový systém by mohlo současné podávání diuretik šetřících kalium, draslíku, solných náhražek obsahujících draslík anebo jiných léčivých přípravků, které mohou zvýšit hladiny draslíku v séru (např. heparin) vést k vzestupu sérového draslíku, a proto není tato kombinace doporučena (viz bod 4. 4).
Potassium supplements and potassium-sparing diuretics: based on experience with the use of other medicinal products that affect the renin-angiotensin system, concomitant use of potassium-sparing diuretics, potassium supplements, salt substitutes containing potassium or other medicinal products that may increase serum potassium levels (e. g. heparin) may lead to increases in serum potassium and is, therefore, not recommended (see section 4.4).
Nesteroidní protizánětlivé léky: jsou- li antagonisté angiotensinu II podávány společně s nesteroidními protizánětlivými přípravky (t. j. selektivními COX- 2 inhibitory, kyselinou acetylsalicylovou (> 3 g/ den) a neselektivními NSAID), antihypertenzní účinek může být oslaben.
Non-steroidal anti-inflammatory drugs: when angiotensin II antagonists are administered simultaneously with non-steroidal anti- inflammatory drugs (i. e. selective COX-2 inhibitors, acetylsalicylic acid (> 3 g/ day) and non-selective NSAIDs), attenuation of the antihypertensive effect may occur.
Nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce, byl- li irbesartan podáván současně s warfarinem, léčivým přípravkem metabolizovaným CYP2C9.
No significant pharmacokinetic or pharmacodynamic interactions were observed when irbesartan was coadministered with warfarin, a medicinal product metabolised by CYP2C9.
Irbesartan BMS je v průběhu kojení kontraindikován (viz bod 4. 3).
Irbesartan BMS is contraindicated (see section 4.3) during lactation.
Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté (≥ 1/ 10); časté (≥ 1/ 100, < 1/ 10); méně časté (≥ 1/ 1 000, < 1/ 100); vzácné (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1 000); velmi vzácné (< 1/ 10 000).
The frequency of adverse reactions listed below is defined using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
Hypertenze: v placebem kontrolovaných studiích u pacientů s hypertenzí se celková incidence nežádoucích účinků ve skupině irbesartanu (56, 2%) a ve skupině placebové (56, 5%) nelišila.
Hypertension: in placebo-controlled trials in patients with hypertension, the overall incidence of adverse events did not differ between the irbesartan (56.2%) and the placebo groups (56.5%).
Ukončení studie v důsledku nějakého klinického nebo laboratorního nežádoucího účinku bylo méně časté u pacientů léčených irbesartanem (3, 3%) než u pacientů, kteří dostávali placebo (4, 5%).
Discontinuation due to any clinical or laboratory adverse event was less frequent for irbesartan-treated patients (3.3%) than for placebo-treated patients (4.5%).
Výskyt nežádoucích účinků nebyl závislý na dávce (v doporučeném dávkovém rozmezí), na pohlaví, věku, rase nebo na trvání terapie.
The incidence of adverse events was not related to dose (in the recommended dose range), gender, age, race, or duration of treatment.
V placebem kontrolovaných studiích, v kterých 1 965 pacientů užívalo irbesartan, byly popsány následující nežádoucí účinky:
In placebo-controlled trials in which 1,965 patients received irbesartan, the following adverse drug reactions were reported:
návaly horka
flushing
Respirační, hrudní Méně časté:
Uncommon:
a mediastinální poruchy: kašel
cough
nausea/ zvracení průjem, dyspepsie/ pyróza
nausea/ vomiting diarrhea, dyspepsia/ heartburn
u subjektů léčených irbesartanem byl často (1, 7%) pozorován signifikantní vzestup plazmatické kreatinkinázy.
significant increases in plasma creatine kinase were commonly observed (1.7%) in irbesartan treated subjects.
Hypertenze a diabetes typu 2 s ledvinovým onemocněním: u diabetických pacientů s hypertenzí s mikroalbuminurií a normálními renálními funkcemi byly, kromě nežádoucích účinků uvedených výše u pacientů s hypertenzí, navíc popsány ortostatické závratě a ortostatická hypotenze u 0, 5% pacientů (tj. méně časté), což bylo častěji než v placebové skupině.
Hypertension and type 2 diabetes with renal disease: in addition to the adverse drug reactions mentioned under hypertension, in diabetic hypertensive patients with microalbuminuria and normal renal function, orthostatic dizziness and orthostatic hypotension were reported in 0.5% of the patients (i. e., uncommon) but in excess of placebo.
U diabetických pacientů s hypertenzí, s chronickou renální insuficiencí a zjevnou proteinurií, byly u > 2% pacientů, více než u placeba, hlášeny následující nežádoucí účinky:
In diabetic hypertensive patients with chronic renal insufficiency and overt proteinuria, the following additional adverse reactions were reported in > 2% of patients and in excess of placebo:
ortostatická hypotenze
orthostatic hypotension
Poruchy svalového aparátu, pojivových tkání a kostí:
Common:
Časté muskuloskeletální bolest
musculoskeletal pain
Hyperkalémie se objevila mnohem častěji u diabetických pacientů léčených irbesartanem než ve skupině s placebem.
Hyperkalaemia occurred more often in diabetic patients treated with irbesartan than with placebo.