natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Výbor CHMP diskutoval o tom, jak by měla být zahájena léčba přípravkem Diovan Comp, který je fixní kombinací dvou léčivých látek v jedné dávce, u pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován ani jednou z obou léčivých látek, jsou-li použity samostatně. 
The CHMP discussed how Diovan Comp, which is a fixed-dose combination of two active substances, should be introduced in to the treatment of patients whose blood pressure is not controlled with either of the active substances used alone.
Diovan Comp fixní kombinace dávek je indikován u pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně kontrolován monoterapií valsartanem nebo hydrochlorothiazidem“ 
patients whose blood pressure is not adequately controlled on valsartan or hydrochlorotiazide monotherapy”
Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) agentury EMEA dospěl k závěru, že je v rámci Evropské unie (EU) a Evropského hospodářského prostoru (EHP) potřebné sjednotit informace o předepisování přípravku Diovan Comp.Přezkoumání bylo provedeno na základě předložení záležitosti k posouzení podle článku 301. 
The Agency's Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) has concluded that there is a need to harmonise the prescribing information for Diovan Comp in the European Union (EU) and the European Economic Area (EEA).
Výbor CHMP doporučil, aby znění oddílu o dávkování uvádělo přesnější pokyny o přechodu na přípravek Diovan Comp. Výbor CHMP se zejména shodl na tom, že u pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován valsartanem ani hydrochlorothiazidem, lze přejít přímo na přípravek Diovan Comp, pokud je nová léčba v souladu s doporučenými dávkami pro jednotlivé léčivé látky. 
In particular, the CHMP agreed that patients not adequately controlled with valsartan or hydrochlorothiazide can be switched directly to Diovan Comp as long as the new treatment is in line with the recommended dosages for the individual active substances.
Koordinační skupina pro vzájemné uznávání a decentralizované postupy - humánní léčivé přípravky (CMD(h)) rozhodla, že přípravek Diovan Comp má projít procesem sjednocování. 
Diovan Comp was identified as needing harmonisation by the Co-ordination Group on the Mutual and Decentralised Procedures - Human (CMD(h)).
Tento přístup byl všeobecně přijat a podpořen dalšími orgány Evropské unie i orgány mimo EU. 
This approach has generally been accepted and supported by other EU and non-EU authorities as well.
To lze pravděpodobně přisoudit rozdílným algoritmům/specifikacím modelu nebo obdobným důvodům. 
This can be possibly attributed to different algorithms/specifications of the model or similar reasons.
Výsledky, které žadatel obdržel pro léčebný efekt při použití tohoto modelu, jsou následující: 
The results the Applicant obtained for the treatment effect using this model are as follows:
Smyšlený název Název 
(Invented) Name
Požadavky stanovené v těchto pravidlech byly proto v minulosti evropskými členskými státy a žadateli považovány spíše za doporučení než za bezpodmínečné požadavky. 
Consequently, the requirements set in these regulations have been taken rather as recommendations by European Member States and applicants in the past than absolute requirements.
Lokální snášenlivost 
Local tolerance
Jelikož v průběhu 60denního postupu nebylo dosaženo dohody, byla záležitost předložena Výboru pro humánní léčivé přípravky (CHMP). 
Because no agreement was reached at Day 60, the procedure was referred to the CHMP.
- Neklinické otázky 
- Non-clinical issues
Žadatel nejprve předložil údaje porovnávající nežádoucí účinky bez jakékoli statistické analýzy a bylo vyžádáno statistické srovnání. 
Initially, the Applicant submitted the data comparing the adverse events without any statistical analysis and a statistical comparison was requested.
Potenciál lokálního dráždění 
Local irritation potential
Namítající členský stát byl proto toho názoru, že rozdíl nebyl jenom statisticky významný, ale že jej lze rovněž považovat za klinicky relevantní. 
Therefore, the objecting MS were of the view that the difference was not only statistically significant but that the difference was also considered to be clinically relevant.
SAS User Group International (SUGI) Conference Proceedings 27, spis 261-27 (2002)) žadatel přepočítal smíšený logistický model za použití postupu SAS NLMIXED (SAS verze 9.1.3). 
SAS User Group International (SUGI) Conference Proceedings 27, Paper 261-27 (2002)), the Applicant recalculated the logistic mixed model using the SAS Procedure NLMIXED (SAS Version 9.1.3).
Z tohoto důvodu byl za dostačující považován předpoklad, že další výzkumy by tento příznivý bezpečnostní profil podstatně neovlivnily, a tudíž by od nich mělo být upuštěno z důvodů dobrého zacházení se zvířaty, jak se stalo v minulosti běžnou praxí v jiných evropských postupech. 
For this reason, it was considered reliable to assume that further investigations would not substantially add to this favourable safety profile and should hence be avoided for reasons of animal welfare as has been common practice in other European procedures in the past.
CELKOVÉ SHRNUTÍ VĚDECKÉHO HODNOCENÍ PŘÍPRAVKU FENTRIX A PŘÍPRAVKŮ SOUVISEJÍCÍCH NÁZVŮ (VIZ PŘÍLOHA I) 
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF FENTRIX AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
Jednorázové podání: Odhad poměru šancí: 5,67; 95 % CI [1,12; 28,78] p = 0,0371 Vícenásobné podání: Odhad poměru šancí: 1,41; 95 % CI [0,97; 2,05] p = 0,0716 
Single dose: OR estimate: 5.67, 95 % CI [1.12; 28.78] p = 0.0371 Multiple dose: OR estimate: 1.41, 95 % CI [0.97; 2.05] p = 0.0716
Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou dostupné žádné výslovné pokyny EU k hodnocení lokální snášenlivosti transdermálních systémů, a vzhledem k předchozím zkušenostem s registracemi několika jiných transdermálních náplastí v EU výbor CHMP poznamenal, že kožní snášenlivost byla vždy posuzována jako součást farmakokinetických studií. 
As there is currently no explicit EU guidance available on the evaluation of local tolerability of transdermal systems, and considering previous experience with marketing authorisations of several other transdermal patches in the EU, the CHMP noted that skin tolerability had always been assessed as part of the pharmacokinetic studies.
Podle Kussova přístupu (Kuss, O.: Jak použít SAS k logistické regresi se souvztažnými údaji. 
Following the approach of Kuss (Kuss O: How to use SAS for logistic regression with correlated data.
Fentanyl je 75-100krát účinnější než parenterálně podávaný morfin. 
Fentanyl is 75-100 times more potent than parenteral morphine.
Tyto závěry byly potvrzeny srovnatelným profilem snášenlivosti zjištěným v klinických studiích (viz níže). 
These findings have been corroborated by a comparable tolerability profile determined in clinical studies (see below).
- Klinické otázky 
- Clinical issues
Pokyny pro neklinický výzkum lokální snášenlivosti byly vytvořeny před zavedením transdermálních systémů. 
The guideline on non-clinical investigations of local tolerance was developed before the introduction of transdermal systems.
Vizuální inspekce údajů naopak naznačovala horší potenciál kožní dráždivosti. 
On the contrary, the visual inspection of the data was suggestive of a worse skin irritation potential.
Namítající členský stát uvedl, že přestože tato studie nebyla navržena ani vybavena k hodnocení profilu snášenlivosti, její výsledky naznačují u zkoumaného přípravku horší bezpečností profil. 
The objecting MS argued that although this study was neither designed nor powered to assess the tolerability profile, its results suggest a worse safety profile for the test product.
Důležitější je, že žadatel zopakoval statisticky významný účinek přípravku pro studii s jednorázovým podáním (p= 0,0371), zatímco pro studii s více dávkami nebyly rozdíly statisticky významné (p= 0,0716). 
More importantly, the Applicant reproduced the statistically significant product effect for the single dose study (p= 0.0371), whereas for the multiple dose study the differences were not statistically significant (p=0.0716).
Účinnost a systémová snášenlivost léčivé látky tedy zůstávají beze změn. 
Hence, efficacy and systemic tolerability of the active substance remains unaffected.
To potvrzuje, že dokonce vizuálně pozorovaný mírně zvýšený výskyt kožní dráždivosti nemá zřejmě žádný další vliv na průchodnost léčivé látky, pokud je srovnávána s referenčním léčivým přípravkem. 
This proves that even the visually inspected, slightly increased incidence of skin irritations obviously has no further influence on the permeability of the drug substance, if compared to the reference medicinal product.
Jelikož je nepřítomnost jakéhokoli senzibilizačního potenciálu léčivé látky a všech ostatních pomocných látek v náplasti rovněž dobře známa a mohla být klinicky potvrzena (viz níže), nelze od dalších studií na zvířatech očekávat žádné nové informace. 
As absence of any sensitising potential is also well-known for the active substance and all other excipients of the patch and could be clinically confirmed (see below), no new information can be reasonably expected from additional studies in animals.
1 směrnice 2001/83/ES v platném znění. 
The legal basis for this application refers to: Article 10(1) of Directive 2001/83/EC, as amended.
Na základě zkušenosti se dospělo k závěru, že tyto hodnoty jsou v dostatečném souladu s výsledky jiných fentanylových generických náplastí. 
From experience, these values were considered to be well in line with the results of other fentanyl generic patches.
Pokud lze souhlasit s tím, že skóre dráždění v hodnotě nebo pod hodnotou 1 je bez klinického významu a že více než 90 % hlášeného výskytu je v tomto přípustném rozpětí, bylo by chybou zakládat rozhodnutí o potenciálním riziku pouze na malé části (méně než 4 % (jednorázová podání) nebo 9 % (vícenásobná podání)) daného celku. 
If it can be agreed that irritation scores at or below 1 are without clinical relevance and that more than 90 % of the reported incidences are well within this accepted range, it would consequently be erroneous to base the decision about a potential serious risk solely on a small portion (less than 4 % (SD) respectively 9 % (MD)) of the entity.
Kožní reakce s hodnotou skóre 1 nebyly do analýzy zahrnuty, protože jde o velmi mírné reakce a vyskytují se při použití jakéhokoli transdermálního přípravku, který je na trhu. 
Skin reactions with a score 1 were not included in the analysis because these are very mild and could be found in any transdermal product in the market.
Za účelem posouzení opodstatněnosti této námitky vzal výbor CHMP v úvahu tyto body: 
In order to assess the applicability of this objection, the CHMP took into account that the subsequent points:
Dnes je fentanyl široce používán jako anestetikum a analgetikum. 
Today fentanyl is extensively used as an anaesthetic and analgesic.
PŘÍLOHA I SEZNAM NÁZVŮ LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, LÉKOVÉ FORMY, KONCENTRACE, ZPŮSOB PODÁNÍ, ŽADATELÉ A DRŽITELÈ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI V ČLENSKÝCH STÁTECH 
ANNEX I LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANT IN THE MEMBER STATES
Výbor CHMP vzal v úvahu všechna tato hlediska a přijal argument, že dostupné neklinické údaje dostatečně prokazují srovnatelnou lokální snášenlivost přípravků Fentrix a Dorogesic. 
Taking all these aspects into consideration, the CHMP accepted the argument that the available nonclinical data sufficiently demonstrate the comparable local tolerability of Fentrix and Dorogesic.
Kvůli mechanickému namáhání během snímání adhezivní vrstvy z kůže je dráždění nevyhnutelné; opakovaným použitím transdermálních náplastí je tedy vždy vyvoláno mírné kožní dráždění. 
Due to the mechanical stressing during the detachment of the adhesive layer from the upper skin area, irritation is unavoidable; therefore slight skin irritation is always induced by the repetitive use of transdermal patches.
Poté byl použit McNemarův test ke zjištění, zda byly pozorovány významné rozdíly mezi zkoumaným přípravkem a referenčním přípravkem, pokud jde o počet pacientů, u kterých se vyskytly nežádoucí účinky. 
The McNemar test was then used investigating whether significant differences between the test and the reference in the number of patients who suffered adverse events were observed or not.
Namítající členský stát byl toho názoru, že výsledky studie je třeba znovu analyzovat, neboť údaje o dráždění nebyly náležitě vyhodnoceny. 
The objecting MS were of the view that the study results needed to be reanalysed because initially the irritation data had not been appropriately assessed.
Při použití tohoto modelu se vyskytly statisticky významné rozdíly mezi léčbami v obou studiích (studie s jednou dávkou a studie s více dávkami), přičemž odhad poměru šancí byl 8,35 ve studii s jednou dávkou a 1,45 ve studii s více dávkami. 
Performing this model, statistically significant differences were found between treatments in both studies (the single dose study and the multiple dose study), and the point estimate of the odds ratio was 8.35 in the single dose study and 1.45 in the multiple dose study.
Namítající dotčený členský stát tedy provedl novou statistickou analýzu založenou na smíšeném modelu logistické regrese, kde pravděpodobnost výskytu nežádoucího účinku závisela jak na počtu pozorování a léčebných postupů (neměnný vliv), tak subjektů (náhodný vliv). 
Therefore, the objecting CMS performed a new statistical analysis based on a logistic regression mixed model where the likelihood of having an AE depended both on the number of observations and treatments (fixed effects) and subject (as a random effect).
Dotčený členský stát, který vznesl námitky, se domníval, že registrace léčivého přípravku Fentrix transdermální náplast může představovat potenciální závažné riziko pro veřejné zdraví z důvodu neklinické a klinické bezpečnosti. 
However, the objecting Concerned Member State (CMS) considered that the authorisation of this medicinal product Fentrix, transdermal patch, may present a potential serious risk to public health on the grounds of non-clinical and clinical safety.
Platný Souhrn údajů o přípravku, označení na obalu a příbalová informace jsou konečnými verzemi dosažitelnými v průběhu procesu Koordinační skupiny. 
The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure.
Pro objasnění klinického významu těchto záležitostí a zhodnocení významnosti statistické analýzy provedené dotčeným členským státem zvážil výbor CHMP tyto body: 
To clarify the clinical relevance of these concerns and to assess the significance of the statistical analysis performed by the CMS, the following points were considered by the CHMP:
Byl tedy vznesen argument, že tyto výsledky nemohou být použity jako výsledky potvrzující shodnost bezpečnostního profilu, jak je požadováno v pokynech. 
It was therefore argued that this could not be used as supportive of a similar safety profile as required by the guideline.
Jakmile je náplast přiložena na kůži, léčivo proniká do podkožních tkání a vytváří rezervoár. 
Once the patch is applied to the skin the drug diffuses in the subcutaneous tissues and forms a reservoir.
Je přijatou klinickou realitou, že skóre kožního dráždění u transdermální léčby v hodnotě 1 je běžné a bez dalšího klinického významu. 
It is an accepted clinical reality that for transdermal therapy a skin irritation score of 1 is common and without further clinical relevance.
Technologie transdermální fentanylové náplasti je klinicky používána k analgezii od roku 1991. 
The transdermal fentanyl patch technology has been used clinically to provide analgesia since 1991.
Současná dvouvrstvá náplast se liší od dřívější jednovrstvé formy pouze přidáním rezervoárové vrstvy. 
The current bilayer patch differs from the earlier monolayer formulation only by the additional insertion of a reservoir layer.
Kožní snášenlivost stávající dvouvrstvé formy náplasti byla v neklinické analýze porovnávána s referenčním přípravkem „Dorogesic 25“ u králíků jako součást farmakokinetických studií A/PK 02P012 a A/PK 02-P013. 
The dermal tolerability of the current bilayer patch formulation was non-clinically analysed in comparison to the reference product “Dorogesic 25” in rabbits as part of the pharmacokinetic studies A/PK 02-P012 and A/PK 02-P013.
Referenčním léčivým přípravkem je Dorogesic 25-100 µg/hod (držitelem rozhodnutí o registraci je společnost Janssen-Cilag, Neuss, Německo). 
The reference medicinal product is Dorogesic 25 - 100 µg/h, (MAH Janssen-Cilag, Neuss, Germany).
Studie s více dávkami: počet pozorování kožní dráždivosti nad hodnotou skóre 1 byl 77 pro zkoumaný přípravek a 56 pro referenční přípravek u stejného počtu (26) subjektů s kožní dráždivostí. 
Multiple dose study: the number of observations with skin irritation above score 1 was 77 for the test and 56 for the reference, in the same number (26) of subjects with skin irritation.
Předmětem námitek oponujících členských států nicméně bylo, že pomocné látky v této žádosti jsou kvalitativně odlišné od pomocných látek referenčního přípravku a že žadatel použil v některých neklinických výzkumech jednovrstvou náplast místo dvouvrstvé náplasti. 
However it was the view of the objecting Member States (MS) that the excipients in this application are qualitatively different to those of the reference product and that the Applicant had used the monolayer instead of the bilayer version of the patch in some non-clinical investigations.
V zásadě měly být neklinické údaje o lokální snášenlivosti dvouvrstvé náplasti doplněny analýzou jejího senzibilizačního potenciálu. 
In principle, the non-clinical data on local tolerance of the bilayer patch should have been complemented by an analysis of its sensitisation potential.
Tento test nebere v úvahu časový vývoj příhod, ale pouze to, zda subjekt trpěl nežádoucím účinkem po podání zkoumaného či referenčního přípravku, nebo obou přípravků, či ani jednoho přípravku. 
This test does not take into account the temporal evolution of events - only if the subject suffered adverse events with the test, or with reference, or with both, or with none.
Analgetické a sedativní působení fentanylu je zprostředkováno především pomocí µ-opioidních receptorů. 
The analgesic and sedative action of fentanyl is proposed to be mediated mainly through µ-opioid-receptors.
Fentanyl je syntetické opioidní analgetikum, které patří mezi piperidinové deriváty a je chemicky příbuzné petidinu. 
Fentanyl is a synthetic opioid analgesic, belonging to the piperidine derivatives, and is chemically related to pethidine.
Všechny klinické farmakokinetické studie (s jednorázovým i vícenásobným podáním) potvrdily, že pro přípravek Fentrix náplast dosáhlo procento skóre kožního dráždění 0 (žádné dráždění) a skóre 1 (minimální erytém, sotva patrný, hodnocení podle pokynů FDA pro průmysl, Kožní dráždění a zkoušky senzibilizace generických transdermálních přípravků) více než 90 %. 
Each of the clinical pharmacokinetic studies (single dose (SD) as well as multiple dose (MD)), confirmed that for the Fentrix patch, the percentage of skin irritation scores of 0 (no irritation) and score 1 (minimal erythema, barely perceptible, scoring according to the FDA Guidance for industry, Skin Irritation and Sensitization Testing of Generic Transdermal Products) reached more than 90 %.
Žadatel potvrdil, že byly provedeny pouze neklinické studie s jednorázovým podáním navzdory skutečnosti, že oddíl 4.2 „Zkoušky kožní snášenlivosti“ Pokynů k neklinickým zkouškám snášenlivosti léčivých přípravků (CPMP/SWP/2145/00) uvádí, že kožní snášenlivost je zkoumána pomocí podání jednorázové a opakované dávky a hodnocením senzibilizačního potenciálu. 
The Applicant acknowledged that only non-clinical single dose studies have been performed in spite of the fact that section 4.2 “Dermal tolerance testing” of the Note for Guidance on Non-clinical Tolerance Testing of Medicinal Products (CPMP/SWP/2145/00), indicates that dermal tolerance is tested by a single and repeat dose administration and an evaluation of the sensitising potential.
Žadatel potvrdil, že byly provedeny pouze neklinické studie s jednorázovým podáním. 
The Applicant acknowledged that only non-clinical single dose studies have been performed.
Tento rezervoár byl včleněn mezi vrstvu přicházející do kontaktu s kůží ( dárcovská vrstva) a krycí fólii. 
This reservoir was introduced between the layer exposed to the skin (donor layer) and the backing film.
Transdermální náplasti jsou přikládány na neporušenou kůži, aby mohla léčivá látka vstupovat do systémového oběhu konstantní rychlostí. 
Transdermal patches are applied to intact skin in order to deliver at a constant rate the active substance to the systemic circulation.
Fáze regulující rychlost absorpce léčiva je obvykle průnik kůží. 
The rate controlling step of drug absorption is commonly the permeation through the skin.
Proto je poločas vylučování ve srovnání s jinými způsoby podání delší, u fentanylu po transdermálním podání je to kolem 17 hodin ve srovnání se 7 hodinami po parenterálním nebo transmukózním podání látky. 
Therefore, the elimination half-life is longer compared to other administration routes, with about 17 h for fentanyl after transdermal administration, compared to parenteral and transmucosal administered drug of 7 h. The release of the drug from the patch is controlled without membrane.
Na základě bioekvivalenčních studií byla potvrzena srovnatelnost přípravku Fentrix náplast s referenčním léčivým přípravkem Dorogesic SMAT. 
Based on the bioequivalence studies, Fentrix patches have confirmed comparability to the reference medicinal product, Dorogesic SMAT.
Ve studii A/PK 02-P013 byly kožní reakce hodnoceny v souladu se stávajícími pokyny pro jednorázové testy kožní snášenlivosti (CPMP/SWP/2145/00) a byly ohodnoceny jako zanedbatelné až mírné podráždění, a to jak u zkoumané, tak u referenční náplasti. 
In Study A/PK 02-P013, skin reactions were assessed in compliance with existing guidance on single dermal tolerance tests (CPMP/SWP/2145/00) and were rated negligible to slightly irritant for both test item and reference patch.
Ve statistické analýze provedené namítajícím dotčeným členským státem bylo do hodnocení srovnatelnosti profilu bezpečnosti zahrnuto pouze malé procento výskytu kožního dráždění, vypočítané jako 3,28 % (u jednorázových podání) / 8,46 % (u vícenásobných podání) pro přípravek Fentrix náplast a 0,64 % (u jednorázových podání) / 5,93 % (u vícenásobných podání) pro referenční náplast. 
In the statistical analysis performed by the objecting CMS, only a small percentage of incidences of skin irritations, calculated as 3.28 % (SD)/8.46%(MD) for the Fentrix patch and 0.64 % (SD)/5.93%(MD) for the reference patch, have been included to evaluate the comparability of the safety profile.
Studie s jednou dávkou: průměrné skóre bylo 0,39 pro zkoumaný přípravek a 0,25 pro referenční přípravek. 
Single dose study: the mean score for test was 0.39 and 0.25 for the reference.
Bylo tudíž namítáno, že podle výše zmíněných pokynů jsou vyžadovány specifické studie kožního dráždění. 
It was therefore argued that specific dermal irritation studies are required according to the guidelines mentioned above.
Obě klinické farmakokinetické studie, jak studie s jednorázovým podáním, tak studie s více dávkami, potvrdily, že přípravek Fentrix náplast je při aplikaci na lidskou kůži obecně dobře snášen. 
Both clinical pharmacokinetic studies, single dose (SD) as well as multiple dose (MD), confirmed that the Fentrix patch is in general well tolerated when applied to the human skin.
Základní dárcovská vrstva má nicméně shodné složení jak u jednovrstvé, tak u dvouvrstvé náplasti. 
Nevertheless, the crucial donor layer has the identical composition in both monolayer and bilayer patches.
Odhady poměru šancí se blíží hodnotám uvedeným namítajícím dotčeným členským státem, přestože nejsou úplně totožné. 
The OR estimates are close to the ones reported by the objecting CMS, although not exactly identical.