natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Vzhledem k farmakokinetickým vlastnostem a vysoké specificitě vazby na dabigatran se klinicky relevantní interakce s jinými léčivými přípravky považují za nepravděpodobné. 
Based on the pharmacokinetic properties and the high specificity in binding to dabigatran, clinically relevant interactions with other medicinal products are considered unlikely.
Podání druhé 5 g dávky přípravku Praxbind lze zvážit v těchto situacích: 
Administration of a second 5 g dose of Praxbind may be considered in the following situations:
Předklinické výsledky tedy nepoukazují na riziko v oblasti fertility ani embryo-fetálního vývoje. 
Therefore, preclinical results do not suggest a risk to fertility or embryo-fetal development.
Klíčovým sekundárním cílovým parametrem bylo obnovení hemostázy. 
A key secondary endpoint was the restoration of haemostasis.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na injekční stříkačce za „EXP“. 
Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the vial and the carton after EXP.
Přípravek Praxbind lze použít při těhotenství, pokud očekávaný klinický přínos převáží potenciální rizika. 
Praxbind may be used during pregnancy, if the expected clinical benefit outweighs the potential risks.
Hodnocená populace se sestávala ze zdravých dobrovolníků a subjektů se specifickými populačními parametry zahrnujícími věk, tělesnou hmotnost, rasu, pohlaví a poruchu funkce ledvin. 
The investigated population consisted of healthy subjects and subjects exhibiting specific population characteristics covering age, body weight, race, sex and renal impairment.
JINÉ - potisk na vnitřní straně 
OTHER - Printing on inside of lid
Z celkového počtu 503 pacientů jich 101 zemřelo; všechna úmrtí souvisela buď s komplikacemi prvotní příhody nebo komorbiditami. 
Of the total 503 patients, 101 patients died; each of these deaths could be attributed either as a complication of the index event or associated with co-morbidities.
Na základě těchto údajů a míry reverze antikoagulačního účinku dabigatranu u pacientů nemá porucha funkce ledvin vliv na reverzní účinek idarucizumabu. 
Based on these data and the extent of reversal of the anticoagulant effect of dabigatran in patients, renal impairment does not impact the reversal effect of idarucizumab.
Roztok nemá být vystaven světlu po dobu delší než 6 hodin (v neotevřené injekční lahvičce a/nebo při použití). 
The solution should not be exposed to light for more than 6 hours (in unopened vial and/or in-use).
V takovém případě může sorbitol, který je složkou tohoto léčivého přípravku, způsobit závažné nežádoucí účinky. 
In this case, the substance sorbitol contained in this medicine may cause serious adverse reactions.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3. 
For storage conditions after opening of the medicinal product, see section 6.3.
Na základě mechanismu účinku a vlastností bílkovin se neočekávají žádné karcinogenní ani genotoxické účinky. 
Based on its mechanism of action and the characteristics of proteins no carcinogenic or genotoxic effects are anticipated.
Nebylo možné stanovit kauzální vztah s idarucizumabem. 
A causal relationship to idarucizumab could not be established.
Trombotické příhody byly hlášeny u 34 pacientů (23 ze 34 pacientů nebyla v okamžiku příhody podávána antitrombotická terapie) a ve všech těchto případech lze trombotickou příhodu přiřadit základnímu onemocnění pacienta. 
Thrombotic events were reported in 34 patients (23 out of the 34 patients were not on antithrombotic therapy at the time of the event) and in each of these cases, the thrombotic event could be attributed to the underlying medical condition of the patient.
Znovu zahájení antitrombotické terapie 
Restarting Antithrombotic Therapy
Hodnota nad normálním rozmezím může značit zbytkový aktivní dabigatran nebo jiné klinické stavy, např. přítomnost jiných léků nebo transfuzní koagulopatii. 
A value above the normal range may reflect residual active dabigatran or other clinical conditions e.g., presence of other drugs or transfusion coagulopathy.
Není pravděpodobné, že by přípravek Praxbind ovlivnil účinek jiných léčivých přípravků, ani že by na přípravek Praxbind měly vliv jiné léčivé přípravky. 
It is unlikely that Praxbind will influence the effect of other medicines or that other medicines will influence Praxbind.
Doporučená dávka přípravku Praxbind obsahuje 4 g sorbitolu jako pomocnou látku. 
The recommended dose of Praxbind contains 4 g sorbitol as an excipient.
Na základě farmakokinetických údajů od 12 pacientů s onemocněním jater byla hodnota AUC idarucizumabu zvýšena o 10 % v porovnání s pacienty bez onemocnění jater. 
Based on pharmacokinetic data from 12 patients with liver disease, the AUC of idarucizumab was increased by 10% as compared to patients without liver disease.
Studie k vyhodnocení mutagenního a karcinogenního potenciálu idarucizumabu nebyly provedeny. 
Studies to evaluate the mutagenic and carcinogenic potential of idarucizumab have not been performed.
• volumexpandéry; 
• volume expanders.
Většina pacientů vykázala reverzi koncentrace dabigatranu v plazmě přetrvávající až 12 hodin (≥ 90 %). 
The majority of the patients showed sustained reversal of dabigatran plasma concentrations up to 12 hours (≥90%).
Dávky idarucizumabu byly v těchto studiích v rozmezí od 20 mg do 8 g a délka infuze v rozmezí od 5 minut do 1 hodiny. 
In these studies the doses of idarucizumab ranged from 20 mg to 8 g and the infusion times ranged from 5 minutes to 1 hour.
U pacientů s hereditární intolerancí fruktózy je parenterální podávání sorbitolu spojováno s hlášeními hypoglykemie, hypofosfatemie, metabolické acidózy, zvýšené hladiny kyseliny močové, akutního jaterního selhání s narušením exkrečních a syntetických funkcí a úmrtí. 
In patients with hereditary fructose intolerance, parenteral administration of sorbitol has been associated with reports of hypoglycemia, hypophosphatemia, metabolic acidosis, increase in uric acid, acute liver failure with breakdown of excretory and synthetic function, and death.
Pokud je přípravek Praxbind podáván těmto pacientům, je nutné zintenzivnit lékařskou péči během expozice přípravkem Praxbind a během 24 hodin po ní. 
If Praxbind is administered in these patients, intensified medical care during Praxbind exposure and within 24 hours of exposure is required.
Navíc nebyla zjištěna žádná vazba idarucizumabu na lidské reprodukční tkáně ve studii zkřížené reaktivity tkání. 
Additionally, no idarucizumab binding to human reproductive tissues was observed in a tissue cross-reactivity study.
Nezruší účinky jiných antikoagulancií (viz bod 5.1). 
It will not reverse the effects of other anticoagulants (see section 5.1).
Ve studiích fáze I byl přípravek Praxbind hodnocen u subjektů s clearance kreatininu v rozmezí 44 až 213 ml/min. 
In Phase I studies Praxbind has been investigated in subjects with a creatinine clearance ranging from 44 to 213 mL/min.
Byly hlášeny mírné příznaky potenciální hypersenzitivity (pyrexie, bronchospasmus, hyperventilace, vyrážka nebo pruritus). 
Mild symptoms of potential hypersensitivity (pyrexia, bronchospasm, hyperventilation, rash or pruritus) were reported.
Dabigatran výrazně ovlivňuje parametry endogenního potenciálu trombinu (ETP). 
Dabigatran exerts pronounced effects on parameters of the endogenous thrombin potential (ETP).
• jinými antikoagulancii (např. inhibitory trombinu jinými než dabigatran, inhibitory faktoru Xa včetně nízkomolekulárního heparinu, antagonisty vitaminu K, heparinem). 
• other anticoagulants (e.g. thrombin inhibitors other than dabigatran, Factor Xa inhibitors including low-molecular weight heparin, vitamin K-antagonists, heparin).
Nejsou dostupné žádné informace o účincích tohoto léčivého přípravku u těhotných nebo kojících žen. 
There is no information on the effects of this medicine in pregnant or breast-feeding women.
Tyto testy byly použity k vyhodnocení antikoagulačního účinku dabigatranu. 
These tests were used to assess the anticoagulant effect of dabigatran.
Po intravenózní infuzi dávky 5 g byl geometrický průměr distribučního objemu v rovnovážném stavu (Vss) 8,9 l (geometrický koeficient variace (gCV) 24,8 %). 
Following the intravenous infusion of a 5 g dose, the geometric mean volume of distribution at steady state (Vss) was 8.9 L (geometric coefficient of variation (gCV) 24.8 %).
Idarucizumab tedy nezvrátí účinky jiných antikoagulancií. 
Thus idarucizumab will not reverse the effects of other anticoagulants.
Byla provedena jedna prospektivní, otevřená, nerandomizovaná, nekontrolovaná studie (RE-VERSE AD), kterou se hodnotí léčba dospělých pacientů, u kterých došlo k život ohrožujícímu nebo nekontrolovanému krvácení, které souvisí s dabigatranem (skupina A), nebo kteří vyžadovali neodkladný chirurgický nebo urgentní výkon (skupina B). 
One prospective, open-label, non-randomized, uncontrolled study (RE-VERSE AD) was conducted to investigate the treatment of adult patients who presented with dabigatran-related life-threatening or uncontrolled bleeding (Group A) or who required emergency surgery or urgent procedures (Group B).
• pokud by potenciální obnovení krvácení bylo život ohrožující a zjistí se prodloužená doba srážení krve; 
• if potential re-bleeding would be life-threatening and prolonged clotting times are observed, or
Úplná a trvalá reverze prodloužení doby srážení indukovaného dabigatranem byla zjištěna okamžitě po infuzi idarucizumabu a přetrvala po celou dobu sledování, tedy nejméně 24 h. 
A complete and sustained reversal of dabigatran-induced clotting time prolongation was observed immediately after the idarucizumab infusion, lasting over the entire observation period of at least 24 h.
Aby se toto riziko snížilo, je třeba zvážit obnovení antikoagulační léčby, hned jak to bude z medicínského hlediska vhodné (viz bod 4.2). 
To reduce this risk, resumption of anticoagulant therapy should be considered as soon as medically appropriate (see section 4.2).
Idarucizumab je vyráběný rekombinantní DNA technologií za použití ovariálních buněk čínského křečíka. 
Idarucizumab is produced by recombinant DNA technology in Chinese Hamster Ovary cells.
Po podání přípravku Praxbind lékař rozhodne o pokračování Vaší léčby pro prevenci srážení krve. 
After you have received Praxbind, your doctor will decide on the continuation of your treatment to prevent blood clot formation.
Jelikož dabigatran je také primárně vylučován ledvinami, lze vidět zvýšení expozice vůči dabigatranu také v závislosti na zhoršování funkce ledvin. 
Since dabigatran is also excreted primarily via the kidneys, increases in the exposure to dabigatran are also seen with worsening renal function.
Pokud dojde k anafylaktické reakci nebo jiné závažné alergické reakci, je třeba přípravek Praxbind okamžitě vysadit a zahájit vhodnou léčbu. 
If an anaphylactic reaction or other serious allergic reaction occurs, administration of Praxbind should be discontinued immediately and appropriate therapy initiated.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Praxbind u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při prevenci a léčbě krvácení souvisejícího s dabigatranem (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 
The European Medicines Agency has deferred the obligation to submit the results of studies with Praxbind in one or more subsets of the paediatric population in the prevention and treatment of dabigatran associated haemorrhage (see section 4.2 for information on paediatric use).
Léčbu přípravkem Praxbind lze kombinovat se standardními podpůrnými opatřeními, která jsou považována z medicínského hlediska za vhodná. 
Praxbind treatment can be used in conjunction with standard supportive measures, which should be considered as medically appropriate.
Podrobné pokyny k podání přípravku Praxbind pro lékaře nebo zdravotní sestru jsou uvedeny na konci této příbalové informace (viz „Pokyny k zacházení s přípravkem“). 
Detailed instructions for your doctor or nurse on how to administer Praxbind can be found at the end of this package leaflet (see 'Handling instructions').
Další léčivé přípravky a přípravek Praxbind 
Other medicines and Praxbind
Praxbind se používá u dospělých pacientů v naléhavých situacích, když lékař usoudí, že je třeba rychle neutralizovat účinek přípravku Pradaxa - při naléhavých chirurgických/urgentních výkonech - při život ohrožujícím nebo nekontrolovaném krvácení. 
Praxbind is used in adults in emergency situations where your doctor decides that rapid inactivation of the effect of Pradaxa is required - For emergency surgery/urgent procedures - In life-threatening or uncontrolled bleeding.
Přípravek Praxbind je určen pouze pro jednorázové použití a neobsahuje konzervanty (viz bod 6.3). 
Praxbind is for single-use only and does not contain preservatives (see section 6.3).
Nejsou dostupné žádné informace o použití přípravku Praxbind u dětí. 
There is no information on the use of Praxbind in children.
Okamžitě po podání idarucizumabu se plazmatická koncentrace nevázaného dabigatranu snížila o více než 99 %, čímž bylo dosaženo hladiny bez antikoagulační aktivity. 
Immediately after the administration of idarucizumab, the plasma concentrations of unbound dabigatran were reduced by more than 99 %, resulting in levels with no anticoagulant activity.
Nebyly provedeny žádné formální studie interakcí přípravku Praxbind a jiných léčivých přípravků. 
No formal interaction studies with Praxbind and other medicinal products have been performed.
U většiny pacientů ve skupině A i B bylo dosaženo úplné reverze antikoagulačního účinku dabigatranu (dTT: 98,7 %; ECT: 82,2 %; aPTT: 92,5 % z hodnocených pacientů) během prvních 4 hodin po podání 5 g idarucizumabu. 
Most patients in both Groups A and B, achieved complete reversal of the anticoagulant effect of dabigatran (dTT: 98.7%; ECT: 82.2%; aPTT: 92.5% of evaluable patients, respectively) in the first 4 hours after administration of 5 g idarucizumab.
Idarucizumab byl rychle eliminován při celkové clearance 47,0 ml/min (gCV 18,4 %), počátečním poločasu 47 minut (gCV 11,4 %) a terminálním poločasu 10,3 h (gCV 18,9 %). 
Idarucizumab was rapidly eliminated with a total clearance of 47.0 mL/min (gCV 18.4 %), an initial half-life of 47 minutes (gCV 11.4 %) and a terminal half-life of 10.3 h (gCV 18.9 %).
• rekurence klinicky významného krvácení spolu s prodloužením doby srážení krve; 
• recurrence of clinically relevant bleeding together with prolonged clotting times, or
Přípravek Praxbind je po otevření určen k okamžitému použití. 
Once opened, Praxbind is intended for immediate use.
Není známo, zda se idarucizumab vylučuje do lidského mateřského mléka. 
It is unknown whether idarucizumab is excreted in human milk.
Tento léčivý přípravek obsahuje 50 mg sodíku (hlavní složka kuchyňské soli) v jedné dávce. 
This medicine contains 50 mg sodium (main component of cooking/table salt) per dose.
Komplex idarucizumab-dabigatran se vyznačuje rychlou asociací a extrémně pomalou disociací, proto je velmi stabilní. 
The idarucizumab-dabigatran complex is characterised by a rapid on-rate and extremely slow off-rate resulting in a very stable complex.
Preexistující protilátky se zkříženou reaktivitou na idarucizumab byly zjištěny u přibližně 12 % (33/283) subjektů ve fázi I a u 3,8 % (19/501) pacientů. 
Pre-existing antibodies with cross-reactivity to idarucizumab were detected in approximately 12 % (33/283) of the phase I subjects and 3.8% (19/501) of the patients.
Dávkování a podání: 
Dosage and adminstration:
Vyšetření bílkovin v moči 
Urinary protein testing
• pokud pacienti vyžadují další naléhavý chirurgický/urgentní výkon a vykazují prodlouženou dobu srážení krve. 
• patients require a second emergency surgery/urgent procedure and have prolonged clotting times.
Aby se toto riziko snížilo, je třeba zvážit obnovení antikoagulační léčby, hned jak to bude z medicínského hlediska vhodné. 
To reduce this risk, resumption of anticoagulant therapy should be considered as soon as medically appropriate.
Tento léčivý přípravek odstraní z organismu pouze dabigatran. 
This medicine will only remove dabigatran from your body.
Došlo k tomu během 1-24 hodin po podání idarucizumabu, a to zejména v časovém období ≥ 12 hodin. 
This occurred 1-24 hours after administration of idarucizumab mainly at timepoints ≥12 hours.
Z mikrobiologického hlediska je třeba přípravek použít okamžitě po otevření, pokud způsob otevření nezabraňuje riziku mikrobiální kontaminace. 
From a microbiological point of view, unless the method of opening precludes the risk of microbial contamination, the product shall be used immediately after opening.
Reverze byla hodnotitelná pouze u pacientů s prodlouženou dobou srážlivosti před léčbou idarucizumabem. 
Reversal was only evaluable for those patients showing prolonged coagulation times prior to idarucizumab treatment.
Studie k vyhodnocení potenciálních účinků idarucizumabu na reprodukci nebyly provedeny. 
Studies to assess the potential reproductive effects of idarucizumab have not been performed.
Samotný idarucizumab nevykazoval žádný prokoagulační účinek měřený jako ETP. 
Idarucizumab alone has shown no procoagulant effect measured as ETP.
Neotevřenou injekční lahvičku lze před použitím uchovávat při pokojové teplotě (až do 30 °C) po dobu až 48 hodin, pokud je uchovávána v původním obalu, chráněna před světlem. 
Prior to use, the unopened vial may be kept at room temperature (up to 30°C) for up to 48 hours, if stored in the original package in order to protect from light.
Hodnota v normálním rozmezí po podání idarucizumabu udává, že pacient již není antikoagulován. 
A value in the normal range after administration of idarucizumab indicates that a patient is no longer anticoagulated.
Nezruší účinky jiných antikoagulancií. 
It will not reverse the effects of other anticoagulants.
Struktura idarucizumabu nezpůsobovala hemolýzu lidské plné krve in vitro. 
The idarucizumab formulation did not produce haemolysis of human whole blood in vitro.
Na základě farmakokinetických údajů od 347 pacientů s různým stupněm funkce ledvin (medián clearance kreatininu 21 - 99 ml/min) se odhaduje, že průměrná expozice idarucizumabu (AUC0-24 h) se zvyšuje o 38 % u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50 - < 80 ml/min), o 90 % u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (30 - < 50 ml/min) a o 146 % u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (0 - < 30 ml/min). 
Based on pharmacokinetic data from 347 patients with different degrees of renal function (median creatinine clearance 21 - 99 mL/min) it is estimated that mean idarucizumab exposure (AUC0-24h) increases by 38% in patients with mild (CrCl 50-<80 mL/min), by 90% in moderate (30-<50 mL/min) and by 146% in severe (0-<30 mL/min) renal impairment.
Nebyly pozorovány inkompatibility mezi přípravkem Praxbind a polyvinylchloridovými, polyethylenovými ani polyuretanovými infuzními soupravami ani polypropylenovými injekčními stříkačkami. 
No incompatibilities between Praxbind and polyvinyl chloride, polyethylene or polyurethane infusion sets or polypropylene syringes have been observed.
Idarucizumab byl zkoumán u 58 pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater. 
Idarucizumab has been studied in 58 patients with varying degrees of hepatic impairment.
Projevy reverze účinku byly patrné okamžitě po podání. 
Reversal effects were evident immediately after administration.
Byl proveden model traumatu u prasat při použití tupého poranění jater po dávkování dabigatranu, kterým bylo dosaženo supraterapeutické koncentrace přibližně 10x přesahující hladinu v lidské plazmě. 
A trauma model in pigs was performed using a blunt liver injury after dosing with dabigatran to achieve supratherapeutic concentrations of about 10-fold of human plasma levels.
Tento léčivý přípravek obsahuje 50 mg sodíku v jedné dávce, což odpovídá 2,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. 
This medicinal product contains 50 mg sodium per dose, equivalent to 2.5 % of the WHO recommended maximum daily intake of 2 g sodium for an adult.
Tento léčivý přípravek je určen pouze pro nemocniční podání. 
This medicine is for hospital use only.
Po intravenózním podání dávky 5 g idarucizumabu bylo v moči nalezeno 32,1 % (gCV 60,0 %) dávky během odběrového období 6 hodin a méně než 1 % v následujících 18 hodinách. 
After intravenous administration of 5 g idarucizumab, 32.1 % (gCV 60.0 %) of the dose was recovered in urine within a collection period of 6 hours and less than 1 % in the following 18 hours.
Přípravek Praxbind je určen pouze pro jednorázové použití a neobsahuje konzervanty. 
Praxbind is for single-use only and does not contain preservatives.
Stejným intravenózním přístupem se nesmí současně podávat žádná jiná infuze. 
No other infusion should be administered in parallel via the same intravenous access.
Přechodná proteinurie obvykle dosáhla maxima přibližně 4 hodiny po podání idarucizumabu a normalizovala se v průběhu 12-24 hodin. 
The transient proteinuria usually peaked about 4 h after idarucizumab administration and normalised within 12-24 hours.
K podání přípravku Praxbind lze použít stávající intravenózní linku. 
A pre-existing intravenous line may be used for administration of Praxbind.
Tromboembolické příhody 
Thromboembolic Events
Podle populačních farmakokinetických analýz neměly pohlaví, věk ani rasa žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku idarucizumabu. 
Based on population pharmacokinetic analyses, sex, age, and race do not have a clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of idarucizumab.
V klinické studii fáze III byla bezpečnost přípravku Praxbind hodnocena u 503 pacientů, kteří nekontrolovaně krváceli nebo potřebovali neodkladný chirurgický výkon a byli léčeni přípravkem Pradaxa (dabigatran-etexilát), a rovněž u 224 dobrovolníků ve studiích fáze I. 
In a phase III trial the safety of Praxbind has been evaluated in 503 patients, who had uncontrolled bleeding or required emergency surgery or procedures and were under treatment with Pradaxa (dabigatran etexilate), as well as in 224 volunteers in phase I trials.
Praxbind je specifický přípravek k reverzi účinku dabigatranu a je indikován u dospělých pacientů léčených přípravkem Pradaxa (dabigatran-etexilát) v situacích, kdy je třeba urychleně zvrátit jeho antikoagulační účinky: 
Praxbind is a specific reversal agent for dabigatran and is indicated in adult patients treated with Pradaxa (dabigatran etexilate) when rapid reversal of its anticoagulant effects is required:
D-88397 Biberach an der Riss Německo 
D-88397 Biberach an der Riss Germany
Účinek idarucizumabu na expozici a antikoagulační působení dabigatranu 
Effect of idarucizumab on the exposure and anticoagulant activity of dabigatran
U těchto subjektů nebyly před druhým podáním detekovány žádné protilátky proti idarucizumabu. 
No anti-idarucizumab antibodies were detected in these subjects prior to the second administration.
Po podání přípravku Praxbind lze kdykoli zahájit jinou antitrombotickou terapii (např. nízkomolekulární heparin), pokud je pacient klinicky stabilní a bylo dosaženo odpovídající hemostázy. 
After administration of Praxbind, other antithrombotic therapy (e.g. low-molecular weight heparin) can be started at any time, if the patient is clinically stable and adequate haemostasis has been achieved.
Reprezentativní hodnoty farmakokinetických a farmakodynamických parametrů byly stanoveny podle zdravých dobrovolníků ve věku 45-64 let, kteří dostali 5 g idarucizumabu (viz body 5.1 a 5.2). 
Representative values for pharmacokinetic and pharmacodynamics parameters were established on the basis of healthy subjects aged 45-64 years receiving 5 g idarucizumab (see sections 5.1 and 5.2).
Nejsou žádné klinické zkušenosti s předávkováním přípravkem Praxbind. 
There is no clinical experience with overdoses of Praxbind.
Jedno balení obsahuje dvě injekční lahvičky. 
Each pack contains two vials.
Proto se u pacientů s hereditární intolerancí fruktózy musí riziko léčby přípravkem Praxbind zvážit oproti potenciálnímu přínosu takové neodkladné léčby. 
Therefore, in patients with hereditary fructose intolerance the risk of treatment with Praxbind must be weighed against the potential benefit of such an emergency treatment.