natgillin/translations-raw huggingface dataset:
• v opožděné fázi, která závisí na selektivním vychytávání kontrastní látky obsahující gadolinium funkčními hepatocyty, což má za následek zvýšení kontrastu a vizualizaci normálního jaterního parenchymu a současně zlepšení vymezení a detekce lézí, jako jsou cysty a hepatocelulární karcinomy. 
• the delayed phase that relies on selective uptake of a GdCA by functioning hepatocytes, which results in enhancement and visualisation of the normal hepatic parenchyma while improving the delineation and detection of lesions such as cysts and hepatocellular carcinomas.
Údaje tedy ukazují, že lineární látky se ukládají v mozku, kde přetrvávají až po dobu jednoho roku nebo déle. 
Therefore, data shows that linear agents are deposited in the brain and are retained and persist for up to one year or longer.
Používají se ke zvýšení kontrastu při zobrazování magnetickou rezonancí a magnetickou rezonanční angiografií. 
They are used for contrast enhancement in magnetic resonance imaging (MRI) and magnetic resonance angiography (MRA).
Vzhledem k velmi nízkému potenciálu retence gadolinia ve tkáních, jejich stabilitě a nízkému riziku dechelatace výbor PRAC trval na svém doporučení, že přínosy makrocyklických látek převyšují jejich rizika. 
In view of the very low potential for retention of gadolinium in tissues, their stability and low risk of dechelation, PRAC maintained its recommendation that the benefits of macrocyclic agents outweigh their risks.
Omezení počtu dávek nemusí být v klinické praxi možné, protože předchozí expozice kontrastním látkám obsahujícím gadolinium nebyly s ohledem na použitý typ těchto látek dostatečně zaznamenány. 
A restriction by number of doses may not be possible in clinical practice, because previous exposures to GdCAs may not have been recorded sufficiently with regard to the type of GdCA used.
Zvýšený potenciál uvolňování gadolinia v mozku se očekává v souvislosti s lineárními látkami, které mají nižší kinetickou a termodynamickou stabilitu, a jsou proto náchylnější k uvolňování gadolinia do tkání. 
The increased potential to release gadolinium in the brain would be expected with the linear agents, which have a lower kinetic and thermodynamic stability and are thus more prone to release gadolinium in the tissue environment.
Výbor PRAC trval na svém stanovisku, že provedení klinických studií, které by plně řešily potenciální riziko spojené s akumulací gadolinia v mozku, by nebylo v přiměřené časové lhůtě možné. 
PRAC maintained its view that conducting clinical studies to fully address the potential risk associated with Gd accumulation in the brain would not be feasible within a reasonable period of time.
Od dokončení přezkoumání bylo publikováno několik studií u zvířat a u lidí, které prokázaly akumulaci gadolinia po podání kontrastních látek obsahujících gadolinium v tkáních, jako jsou játra, ledviny, svaly, kůže a kosti. 
Since the finalisation of the referral, several studies in animals and in humans have been published showing accumulation of gadolinium following administration of GdCAs in tissues such as liver, kidney, muscle, skin and bone.
S ohledem na tvrzení, že se z gadodiamidu v těle neuvolňuje prakticky žádné gadolinium, výbor PRAC poznamenal, že při 37 °C v lidském séru gadolinium rychle in vitro disociuje ze svého chelátoru (Frenzel a kol., 2008). 
With regards to the claim that virtually no Gd becomes liberated from gadodiamide in the body, PRAC noted that at 37°C in human serum Gd rapidly dissociates from its chelator in vitro (Frenzel et al. 2008).
Vliv poruchy funkce ledvin 
Impact of renal impairment
Hlavní způsob exkrece kontrastních látek obsahujících gadolinium je renální cestou a prodloužený čas eliminace v důsledku závažného poškození funkce ledvin by mohl teoreticky zvýšit potenciál akumulace v mozkové tkáni. 
The major route of excretion for GdCAs is renal, and prolonged elimination time due to severely impaired renal function could theoretically increase the potential for accumulation in brain tissue.
Proto přínos kyseliny gadoxetové převyšuje její riziko. 
Therefore the benefit of gadoxetic acid outweighs its risk.
Výbor PRAC rovněž nebyl schopen definovat bezpečnou prahovou úroveň expozice gadoliniu a retence gadolinia v mozku ani definovat dobu, po kterou by se potenciální nežádoucí účinek stihl projevit. 
Also PRAC was not able to define a safe threshold level for exposure to gadolinium and retention of gadolinium in the brain, or to define a period of time during which a potential adverse effect would have time to manifest.
U lineárních látek, které byly hodnoceny v neklinických studiích, bylo prokázáno, že intenzita signálu T1 v hlubokých mozkových jádrech přetrvává po dobu nejméně 1 roku, a to bez poklesu intenzity. 
For the linear agents evaluated in non-clinical studies the T1 signal intensity in the DCN has been shown to persist for at least 1 year without any reduction in intensity.
V literatuře je v současnosti k dispozici značné množství důkazů o tom, že gadolinium se ukládá v mozku. 
There is currently a cumulative amount of evidence in the literature that gadolinium is deposited in the brain.
V předchozím přezkoumání podle článku 31 směrnice 2010/83/ES dokončeném v roce 2010 Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) dospěl k závěru, že používání kontrastních látek obsahujících gadolinium bylo spojeno s rizikem nefrogenní systémové fibrózy, což je závažný a život ohrožující syndrom zahrnující fibrózu kůže, kloubů a vnitřních orgánů u pacientů s poruchou funkce ledvin. 
In a previous referral under Article 31 of Directive 20010/83/EC finalised in 2010, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) concluded that the use of GdCAs was associated with the risk of nephrogenic systemic fibrosis (NSF), a serious and life-threatening syndrome involving fibrosis of the skin, joints and internal organs in patients with renal impairment.
Kožní prick-test by mohl usnadnit identifikaci alternativní kontrastní látky obsahující gadolinium. 
Skin prick testing could facilitate the identification of an alternative GdCA.
V souladu se současnými poznatky o ukládání gadolinia v mozku byly v mozku detekovány lineární sloučeniny ve větším rozsahu než makrocyklické sloučeniny a zdá se, že se ukládají ve formě, která neumožňuje brzké odstranění. 
According to the current knowledge about gadolinium deposition in the brain, linear compounds have been detected in the brain at a higher magnitude than the macrocyclic compounds and they appear to be stored there in a form that does not allow an early washout.
V případě všech kontrastních látek obsahujících gadolinium odborníci uvedli, že by měly být zavedeny obecné zásady „co nejnižší rozumně dosažitelné úrovně“ a že expozice všem kontrastním látkám obsahujícím gadolinium by měla být minimalizována buď snížením dávky, nebo použitím alternativních diagnostických metod, je-li to možné. 
For all Gd contrast agents, the experts stated that the general “As Low As Reasonably Achievable” (ALARA) principles should be used and that the exposure to all GdCAs should be minimised, either by reducing the dose or using alternative diagnostic methods, if possible.
Studie in vitro u neuronů potkanů prokázala cytotoxicitu indukovanou gadoliniem prostřednictvím oxidačního poškození. 
An in vitro study in rat neurons reported gadolinium-induced cytotoxicity via oxidative injury.
Řada studií prokázala korelaci mezi počtem expozic lineárním kontrastním látkám obsahujícím gadolinium a změnami intenzity signálu. 
A number of studies have shown a correlation between the number of exposures to linear GdCAs and the signal intensity changes.
Vzhledem k výše uvedenému se výbor PRAC domníval, že přínosy makrocyklických látek převyšují jejich rizika. 
In view of the above, the PRAC considered that the benefits of macrocyclic agents outweigh their risks.
Výbor PRAC rovněž zvážil omezení počtu dávek u pacientů a dospěl k závěru, že existují praktické potíže s omezením počtu dávek, protože není možné stanovit, které kontrastní látky byly pacientům podány v minulosti, a tudíž by nebylo možné zajistit účinné omezení počtu dávek podaných během života pacienta. 
PRAC also considered limiting the number of doses for patients and concluded that there are practical difficulties for limiting the number of doses as it is not possible to ascertain which contrast agent was previously administered to patients, and it would not be possible to ensure effective restriction of number of doses administered during the lifetime of a patient.
Mnoho přípravků, zvláště lineárních kontrastních látek na bázi gadolinia, obsahuje volný chelátor v přebytku, aby došlo k rychlému vychytání uvolněného gadolinia. 
Many preparations especially of linear Gd-based contrast agents contain free chelator in surplus in order to rapidly catch liberated Gd.
Ze studií toxicity po opakovaném podání gadodiamidu vyplynulo, že absolutní nízké hladiny gadolinia v mozku byly zaznamenány 1 týden po podání dávky. 
Repeat toxicity studies for gadodiamide showed that the absolute low levels of gadolinium in the brain were observed at 1 week post-dosing.
Výbor PRAC navíc usoudil, že není možné omezit používání intravenózních lineárních kontrastních látek obsahujících gadolinium na určité indikace nebo určité skupiny pacientů, neboť: 
In addition, PRAC considered that it is not possible to restrict the use of intravenous linear GdCAs to certain indications or certain groups of patients as:
Vyšetření srdce magnetickou rezonancí zahrnující perfuzi a opožděné zvýšení kontrastu při zobrazování poskytuje relevantní informace z hlediska životaschopné tkáně u různých kardiovaskulárních poruch, které jsou nezbytné pro diagnostiku a léčbu těchto onemocnění. 
Cardiac MR including perfusion and delayed enhancement imaging provides relevant information in terms of viable tissue in various cardiovascular disorders needed for work up and management of these diseases.
• Ve fyziologickém roztoku byla prokázána poměrně vysoká a obzvláště vysoce variabilní hladina gadolinia ve tkáni u kontrolních zvířat. 
• The rather high and particularly highly variable Gd tissue level in saline control animals.
Výbor PRAC dospěl k závěru, že by měly být potenciálně provedeny klinické studie, které by zcela vyřešily závažné obavy týkající se možných neurologických účinků. 
PRAC considered potential clinical studies to be conducted in order to fully address the serious concerns of plausible neurological effects.
• výsledky studie Mayo Clinic Study of Aging (MCSA) (McDonald a kol., 2017, rukopis se připravuje) jsou omezeny malými velikostmi vzorků, relativně krátkou dobou sledování s ohledem na možné dlouhodobé účinky, nedostatečnou diskusí o citlivosti předpokládaných cílových ukazatelů ohledně zjištění potenciálních nežádoucích účinků, nedostatkem úplných podrobných informací o statistických metodách a jejich robustnosti. 
• the study results from the Mayo Clinic Study of Ageing (MCSA) study (McDonald et al. 2017, manuscript in preparation), are limited by small sample sizes, relatively short follow-up with regard to potential long-term effects, lack of discussion of sensitivity of the envisaged endpoints regarding detection of potential adverse effects, lack of full detailed information on statistical methods and their robustness and that they are overall too limited to provide reassurance about the safety of usage of GdCAs.
Přítomnost gadolinia v mozku po posledním podání jiných lineárních látek, kyseliny gadopentetové a kyseliny gadobenové, přetrvávala po stejném intervalu na stejné úrovni. 
Gd presence in the brain following the last administration of other linear agents, gadopentetic acid and gadobenic acid also remained at the same level after the same period.
• Výbor CHMP vyhodnotil možnosti opatření k minimalizaci rizik. 
• CHMP considered options for risk minimisation measures.
Výbor CHMP proto v souladu s článkem 116 směrnice 2001/83/ES doporučuje pozastavit rozhodnutí o registraci intravenózních léčivých přípravků obsahujících gadodiamid, kyselinu gadopentetovou a gadoversetamid. 
Therefore, pursuant to Article 116 of Directive 2001/83/EC, the CHMP recommends the suspension of the marketing authorisations for intravenous medicinal products containing gadodiamide, gadopentetic acid, and gadoversetamide.
Popsali však nálezy transmisní elektronové mikroskopie týkající se elektronově denzních hrudek v tkáních zvířat ošetřených přípravkem ProHance, které byly nejprve považovány za ložiska gadolinia, a to zřejmě proto, že tak vypadaly. 
However, they described the TEM finding of electrondense lumps in the tissues of ProHance-treated animals which at first were assumed to be Gd deposits, obviously because they looked like them.
Eliminace kontrastních látek obsahujících gadolinium je proto u pacientů s renální dysfunkcí snížena. 
Elimination of GdCAs is therefore reduced in patient with renal dysfunction.
Vzhledem k tvrzení, které se týká srdeční indikace přípravku Omniscan, výbor PRAC zdůraznil, že primárním cílem snímání srdeční perfuze je detekce myokardiální ischemie u pacientů s podezřením na ischemickou chorobu srdeční nebo kardiomyopatii. 
In view of the claim regarding the cardiac indication of Omniscan, the PRAC highlighted that the primary goal of cardiac perfusion imaging is the detection of myocardial ischemia in patients with suspected coronary artery disease or cardiomyopathy.
V celé třídě neexistují žádné přesvědčivé důkazy o skutečném rozdílu v míře výskytu hypersenzitivních reakcí nebo jiných akutních reakcí v souvislosti s kontrastními látkami obsahujícími gadolinium nebo o rozdílu v míře fatálních nežádoucích účinků těchto látek. 
There is no strong evidence of a true difference in the rate of hypersensitivity reactions or other acute reactions associated with GdCAs or of a difference in the rate of ADRs with a fatal outcome across the class.
Vyšší stabilita in vivo než in vitro by vyžadovala přítomnost stabilizačních činidel in vivo, držitel rozhodnutí o registraci však neposkytl žádné přesvědčivé důkazy, které by potvrdily zvýšení stability komplexu gadolinia v těle. 
A higher in vivo than in vitro stability would require the occurrence of stabilising agents in vivo, but no conclusive evidence confirming increases of the stability of the Gd complex in the body has been provided by the MAH.
Výbor PRAC se však domníval, že klinická užitečnost, která převáží rizika spojená s akumulací gadolinia, je omezena na zobrazování jater v opožděné fázi, a proto doporučil, aby byla indikace kyseliny gadobenové omezena pouze na toto použití. 
However, PRAC considered the clinical utility outweighing the risks related to accumulation of gadolinium is limited to the delayed phase liver imaging and thus PRAC recommended that the indication of gadobenic acid is restricted to this use only.
I když se akumulace z hlediska intenzity signálu T1w zvyšuje a gadolinium měřené v mozku (pravděpodobně ve formě intaktní molekuly kontrastní látky obsahující gadolinium) bylo v souvislosti s těmito látkami po krátkou dobu detekováno, nebylo zaznamenáno dlouhodobé přetrvávání gadolinia v mozku. 
While accumulation in terms of T1w signal intensity increases and gadolinium measured in the brain (likely in the form of intact GdCA molecule) has been seen in the short term with these agents, long-term persistence in the brain was not be observed.
Tento vztah dále posiluje interpretaci studií zobrazování magnetickou rezonancí jako důkaz, že akumulace gadolinia v mozku je kauzálně spojena s expozicí kontrastním látkám obsahujícím gadolinium. 
This relationship further strengthens the interpretation of the MRI studies as evidence that accumulation of gadolinium in the brain is causally related to exposure to GdCAs.
Frakce rozpustné v mozku u zvířat, kterým byly podány lineární látky, obsahovaly podíl makromolekul, přičemž makromolekuly vázané na gadolinium nebyly detekovány v mozku zvířat, kterým byly podány makrocyklické látky. 
The brain soluble fractions from animals receiving linear agents contained a proportion of macromolecules; gadolinium-bound macromolecules were not detected in the brain of animals that received macrocyclic agents.
Podávají se v nízkých koncentracích, které jsou přibližně 200krát nižší než u přípravků s kontrastními látkami obsahujícími gadolinium užívaných intravenózně, přičemž možnost, že pacienti budou vystaveni vysokému počtu opakovaných expozic, je v indikaci artrografie prováděné magnetickou rezonancí nižší než v indikacích pro intravenózní přípravek. 
They are administered at low concentrations, approximately 200-fold lower than the intravenous use GdCA products, and the potential for patients to receive large numbers of repeated exposures is less for the MR arthrography indication than for the indications for the intravenous product.
Makrocyklické kontrastní látky obsahující gadolinium mají velmi nízký potenciál retence gadolinia ve tkáních, jsou velmi stabilní a vykazují nízké riziko dechelatace. 
Macrocyclic GdCAs have a very low potential for retention of gadolinium in tissues, are very stable and have a low risk of dechelation.
Výbor CHMP navíc zaznamenal, že změny v příbalové informaci pro přípravek Multihance (kyselina gadobenová) nebyly v hodnotící zprávě výboru PRAC plně provedeny. 
Furthermore, the CHMP noted that the changes to the package leaflet for Multihance (gadobenic acid) had not been fully implemented in the PRAC assessment report; the correct wording is provided in the Annex to this opinion.
Schválené indikace pro kontrastní látky obsahující gadolinium jsou obecné a vztahují se ke skenování/zobrazování celého těla, které zahrnuje všechny orgány, s výjimkou kontrastních látek obsahujících gadolinium v určitých indikacích souvisejících se specifickými fyzikálně-chemickými vlastnostmi, které umožňují zvýšení kontrastu u specifických znaků 
The approved indications for GdCAs are general and relate to the whole body scanning/imaging, which includes all organs, with the exception of GdCAs with targeted indications related to the specific physicochemical properties that allow the enhancement of specific features.
Pokud jde o neklinické studie, nechelatované gadolinium ve formě chloridu gadolinia se projevilo jako toxické s účinky, jako je buněčná nekróza, fibróza a léze související s ukládáním minerálů (Spencer a kol., 1997; Rees a kol., 1997) a studie in vitro neuronů u potkanů vykázala cytotoxicitu indukovanou gadoliniem prostřednictvím oxidačního poškození (Xia a kol., 2011). 
With regards to non-clinical studies, unchelated gadolinium in the form of gadolinium chloride has been shown to be toxic with effects including cellular necrosis, fibrosis, and lesions related to mineral deposition (Spencer et al. 1997; Rees et al. 1997), and an in vitro study in rat neurons reported gadolinium-induced cytotoxicity via oxidative injury (Xia et al. 2011).
Z tohoto důvodu je nutné závěr, že existují významné a klinicky relevantní rozdíly v diagnostickém výkonu mezi dvěma kontrastními látkami obsahujícími gadolinium, podpořit rozsáhlými důkazy z klinických studií, včetně důkazů o lepším klinickém výsledku a léčbě pacientů, které v současnosti chybí. 
Therefore, a conclusion that there are significant and clinically relevant differences in diagnostic performance between two GdCAs needs to be supported by robust evidence from clinical studies including evidence on a better clinical outcome and patient management, which is currently lacking; the impact on diagnostic thinking and patient management was not proven.
• nebo že přípravek (potenciálně modifikovaný, nebo nikoliv) nepodléhá významné dechelataci a nevede k retenci gadolinia v lidských tkáních včetně mozku. 
• or that the product (potentially modified or not) does not undergo significant dechelation and does not lead to retention of gadolinium in tissues, including the brain in humans.
Výbor PRAC zaprvé konstatoval, že akumulace v mozku je vnitřní vlastností intravenózních lineárních kontrastních látek obsahujících gadolinium, a proto informace o akumulaci v mozku v souhrnu údajů o přípravku nepovedou ke snížení potenciálních rizik spojených s touto akumulací. 
Firstly, PRAC noted that accumulation in the brain is an intrinsic property of intravenous linear GdCAs and therefore, information on brain accumulation in the SmPC will not lead to a reduction of potential risks associated with this accumulation.
Opakované podávání gadodiamidu potkanům se selháním ledvin bylo spojeno s nárůstem hypersignálu T1 v hlubokém cerebelárním jádru ve srovnání s potkany s normální funkcí ledvin. 
Repetitive administration of gadodiamide in rats with renal failure was associated with an increase in the T1 hypersignal in the deep cerebellar nuclei relative to controls with normal renal function.
Indikace přípravku Multihance u konkrétních skupin 
Population-specific indication for Multihance
Výbor PRAC zvážil výsledky dvou intraindividuálních zkřížených porovnání dávky přípravku Multihance 0,1 mmol/kg tělesné hmotnosti s dávkou dvou aktivních srovnávacích přípravků 0,1 mmol/kg tělesné hmotnosti (dimeglumin gadopentetátu a gadodiamidu) u pacientů se známým onemocněním mozku nebo páteře nebo podezřením na ně, kteří podstoupili zobrazování magnetickou rezonancí centrálního nervového systému (MH-109, MH-130), a dospěl k závěru, že studie používaly zaslepené srovnání snímků z magnetické rezonance pořízených se dvěma kontrastními látkami obsahujícími gadolinium vedle sebe a poskytly výsledky, které svědčí ve prospěch přípravku Multihance na základě jasnějšího obrazu snímků, ale neodrážejí žádný rozdíl v dostupných diagnostických informacích ani vliv na diagnostické myšlení, léčbu pacientů nebo klinický výsledek. 
Indeed, PRAC considered the results of two intra-individual, crossover comparisons of 0.1 mmol/kg body weight with Multihance vs 0.1 mmol/kg body weight of two active comparators (gadopentetate dimeglumine and gadodiamide), in patients with known or suspected brain or spine disease undergoing MRI of the central nervous system (CNS) (MH-109, MH-130) and concluded that the studies were using a blinded comparison of MRI images obtained with two GdCAs side by side and have produced results favouring Multihance on the basis of brighter appearance of the images, but not reflecting any difference in the diagnostic information available or the impact on diagnostic thinking, patient management or clinical outcome.
Výbor PRAC rovněž trval na svém stanovisku, že přínosy intraartikulární formy lineární kontrastní látky obsahující gadolinium přípravku Magnevist převyšují její rizika (za předpokladu změn v informacích o přípravku), protože se podává ve velmi nízkých dávkách a představuje nízké riziko akumulace v tkáních. 
PRAC also maintained its conclusions that benefits of the intra-articular presentation of the linear GdCA Magnevist outweigh their risks (subject to changes to the product information) as they are administered at very low doses and present a low risk of tissue accumulation.
Výbor CHMP dále souhlasil s tím, že držitelé rozhodnutí o registraci by měli prostřednictvím společného dopisu zaslat zdravotnickým pracovníkům informace, s čímž držitelé rozhodnutí o registraci souhlasili. 
Furthermore, CHMP agreed that a communication to healthcare professionals through a joint DHPC should be sent by the MAHs, to which the MAHs agreed.
Vzhledem k výše uvedenému a tvrzení o nedostatku klinických důkazů neurotoxicity způsobené uloženým gadoliniem se výbor PRAC domníval, že klinické důsledky retence gadolinia v mozku jsou sice v současnosti neznámé nebo zůstávají nejasné, ale chybějící nebo omezené informace z kazuistik nelze použít jako důkaz, že k této toxicitě nedochází. 
In view of the above, and the claim on the lack of clinical evidence of neurotoxicity due to deposited gadolinium, PRAC considered that while the clinical consequences of gadolinium retention in the brain are currently unknown or remain unclear, absent or limited information from case reports cannot be taken as evidence that such toxicity does not occur.