natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Bezpečnost i účinnost přípravku proto zůstává u prasat neznámá. 
Hence, the safety and efficacy of the product remains unknown for pigs.
Dotčené členské státy nedosáhly ohledně přípravku shody a následně byla záležitost dne 29. června 2012 předložena výboru CVMP k přezkoumání. 
The Member States concerned failed to reach an agreement regarding the product and consequently the matter was referred to the CVMP on 29 June 2012.
Je nicméně nutné vzít v úvahu také rozdíl v koncentraci léčivé látky. 
However, the difference in concentration of the active substance also needs to be considered.
K těmto bodům se žadatel vyjádřil společně. 
These points were addressed together.
Vědecké závěry a zdůvodnění zamítnutí udělení rozhodnutí o registraci 
Scientific conclusions and grounds for refusal of the granting of the marketing authorisation
Druhy zvířat 
Strength Animal species
Poskytnuté údaje nejsou dostatečnou zárukou, že podmínky studie mají zanedbatelný vliv na údaje v úrovni vyžadované pro tento typ žádosti podléhající právním předpisům. 
The provided data are not sufficient to assure that study conditions have negligible influence on the data to the level required for this type of regulatory submission.
Po zvážení předložených údajů dospěl výbor k následujícím závěrům týkajícím se otázek vyplývajících z oznámení z Nizozemska. 
Considering the data submitted, the Committee concluded as follows on issues raised in the notification received from the Netherlands.
V každé ze studií reziduí bylo z hlediska dosažení požadované přesnosti použito nedostatečné množství zvířat. 
An insufficient number of animals was used in each of the residues studies to achieve the required precision.
• Dokonce, i když nejsou lékové formy stejné, nebyla by nedostatečná bioekvivalence klinicky významná vzhledem k širokému terapeutickému oknu. 
• Even if the formulations were inequivalent, the lack of bioequivalence would not be clinically relevant due to a wide therapeutic window.
Během decentralizovaného postupu bylo s ohledem na údaje předložené na podporu bezpečnosti a účinnosti u dotčených cílových druhů skotu a koní dosaženo shody. 
Agreement was reached during the decentralised procedure with regard to data submitted to support the safety and the efficacy concerning target species cattle and horses.
Žadatel se nevyjádřil k úrovni spolehlivosti, které lze dosáhnout na základě výsledků studie reziduí. 
The applicant did not comment on the level of confidence that can be attained with the results of the residues study.
Jedná se o standard, který je obecně vyžadován u žadatelů, kteří chtějí změnit sílu injekčně podávané lékové formy (u jiného než intravenózního podání). 
This is the standard that has been generally requested from applicants seeking to change the strength of an injectable formulation (other than for intravenous route).
Seznam názvů, lékových forem a sil veterinárního léčivého přípravku, druhů zvířat, způsobů podání a žadatelů v členských státech 
List of the name, pharmaceutical form, strength of the veterinary medicinal product, animal species, route of administration, applicant in the Member States
Žadatel je toho názoru, že prokázat bioekvivalenci u této hybridní žádosti není nutné a že zdůvodnění terapeutické ekvivalence je dostatečné. 
The applicant considered it is not necessary to prove bioequivalence for this hybrid application but that a justification of therapeutic equivalence is sufficient.
I. Význam porovnání výsledků z nezávisle provedených studií Žadatel poskytl odkazy, které obecně prokazují srovnatelnost farmakokinetických údajů odvozených ze studií provedených v různých časech. 
I. Effect of comparing results from separately conducted studies The applicant has provided references that broadly show comparability of pharmacokinetic data derived in studies conducted at different times.
To jasně vyplývalo z nejednotnosti předložených údajů, na které se odkazoval žadatel. 
This was clear from the variability shown in the data and referred to by the applicant.
U koní a skotu se vodný roztok podává intravenózní cestou, a proto je možné bioekvivalenci považovat za zjevnou. 
For horses and cattle the aqueous solution is administered via the intravenous route, therefore bioequivalence can be accepted as self-evident.
Výbor CVMP neakceptoval názor, že je na základě srovnání reziduí dvou různých přípravků v jednom časovém okamžiku možné vyvodit závěry ohledně časového profilu koncentrace látky v krvi, ani že studie poskytují přesný odhad relativní biologické dostupnosti. 
The CVMP does not accept that the comparison of residues from two different products at a single time point allows conclusions to be drawn about the blood concentration-time profile, or that the studies provide an accurate estimate of relative bioavailability.
Výbor posoudil, zda mohou být výsledky studie deplece reziduí použity jako náhrada údajů ze studie bioekvivalence. 
The Committee considered if the results from a residue depletion study may be used as a surrogate for data from a bioequivalence study.
Veškeré odkazy na prasata jako cílový druh budou z konečných verzí souhrnu údajů o přípravku, označení na obalu a příbalové informace odstraněny během postupu koordinační skupiny. 
All references to the target species pigs should be removed from the final versions of the summary of product characteristics, labelling and package leaflet agreed during the Coordination group procedure.
Česká republika CP-Pharma Handelsgesellschaft mbH Ostlandring 13 
Czech republic CP-Pharma Handelsgesellschaft mbH Ostlandring 13
V tomto případě je třeba použít principy bioekvivalence, aby bylo možné extrapolovat údaje o bezpečnosti a účinnosti referenčního přípravku. 
In this instance, the principles of bioequivalence would need to be applied to enable extrapolation of the safety and efficacy data from the reference product.
Očekává se nicméně, že pro regulační schválení generického/hybridního přípravku, kde je účelem studie prokázat všechny účinky lékové formy, budou získány srovnávací farmakokinetické údaje z jedné studie s kontrolovanými podmínkami (např. odběrové metody, analytické metody, homogenní skupina zvířat), aby se minimalizoval vliv dalších proměnných. 
However, for regulatory approval of a generic/hybrid product where the purpose of the study is to show any formulation effects, it is expected that comparative pharmacokinetic data would be collected from a single study with controlled study conditions (e.g. sampling methods, analytical methods, homogenous animal group) to minimise the effect of other variables.
Podle publikované literatury může být absorpce látky při menším objemu injekce a vyšší koncentraci rychlejší. 
Reports from literature suggest that the rate of absorption of a substance may be increased with decreased injection volume and increased concentration.
Ačkoli množství meloxikamu v játrech a svalové tkáni bylo při odběru po 4 hodinách u obou přípravků podobné, jedná se pouze o jeden časový okamžik, který neukazuje, zda by byly koncentrace v plazmě podobné po dobu celého trvání časové křivky koncentrace v krvi. 
Although meloxicam levels in liver and muscle tissue are similar at the 4 hours sampling for both products, this reflects a single time point and gives no indication of whether plasma levels would be similar throughout the duration of the blood level concentration-time curve.
Obě studie prokazují, že meloxikam je z tkání prasat rychle eliminován a jeho množství ve většině tkání klesá pod limit MRL během jednoho dne po podání. 
Both studies showed that meloxicam is rapidly eliminated from the tissues of the pig, falling below MRL in most tissues within a day of administration.
O poměru přínosů a rizik u prasat nelze nadále učinit žádné závěry, protože chybějí adekvátní informace o bezpečnosti a účinnosti přípravku. 
The benefit-risk balance for pigs remains inconclusive in absence of adequate information on the safety and efficacy of the product.
Aby to bylo možné, musí žadatel stanovit vztah mezi hodnoceným a referenčním přípravkem, a protože přípravek působí na systémové úrovni, měly by to umožňovat předpoklady mimo koncept bioekvivalence. 
In order to do this, the applicant must establish a link between the test and reference products and as the product is systemically active, the assumptions behind the concept of bioequivalence would allow this.
Předložené studie hodnotí depleci reziduí v tkáních po podání přípravků cílovému druhu při doporučeném nebo navrhovaném dávkování a způsobu podání s cílem stanovit, zda klesají pod limit MRL. 
The presented studies evaluate the depletion of tissue residues following the administration of the products in the target species using the recommended or proposed dose rate and route of administration, with the purpose of determining when these fall below the MRLs.
Výbor CVMP je toho názoru, že účel i provedení studie bioekvivalence a studie reziduí je velmi odlišný. 
The CVMP considers that the purpose and design of bioequivalence and residues studies are very different.
• jelikož se jedná o generickou „hybridní“ žádost, je vzhledem k neexistenci jiných údajů nutné použít principy bioekvivalence, aby bylo možné určit očekávanou bezpečnost a účinnost přípravku extrapolací předklinických a klinických údajů o referenčním přípravku. 
• as this is a generic ‘hybrid' application, in the absence of other data the principles of bioequivalence would need to be applied to determine the expected safety and efficacy of the product by extrapolation of the pre-clinical and clinical data from the reference product.
Zdůvodnění zamítnutí udělení rozhodnutí o registraci pro prasata jako cílový druh 
Grounds for the refusal of the granting of marketing authorisations for the target species pigs
Závěrem lze říci, že žadatel se adekvátně nevyjádřil k těmto bodům: i) vlivu použití různých studií na porovnání účinků lékových forem; ii) volbě časových okamžiků, které neodpovídají absorpční fázi a neposkytují důkazy o rychlosti a rozsahu absorpce; iii) jednoznačnosti údajů vzhledem k přesnosti odhadů nutných pro přesné porovnání lékových forem. 
In conclusion, the following points were not adequately addressed by the applicant: (i) the impact of using different studies for comparison of formulation effects, (ii) the choice of time points which are not consistent with the absorption phase, and do not provide evidence of the rate and extent of absorption (iii) the robustness of the data in relation to the precision of the estimates needed to provide accurate comparison between formulations.
Význam výsledků studie deplece reziduí z hlediska prokázání bioekvivalence 
Relevance of the results from a residue depletion study as a demonstration of bioequivalence
Má také antiendotoxické vlastnosti, které inhibují tvorbu tromboxanu B2 indukovanou podáním endotoxinu bakterie E. coli, u telat, laktujících krav a prasat. 
It also has anti-endotoxic properties which inhibit production of thromboxane B2 induced by E. coli endotoxin administration in calves, lactating cows and pigs.
U prasat, kde je přípravek podáván intramuskulárně, ovšem žadatel neposkytnul dostatečné důkazy o relativní rychlosti a rozsahu absorpce, aby bylo možné extrapolovat údaje o referenčním přípravku. 
However, for pigs, where the product is administered intramuscularly, the applicant has not provided sufficient evidence of the relative rate and extent of absorption, to allow extrapolation of the data from the reference product.
I když existuje teoretické riziko zvýšeného zánětu v místě vpichu injekce z důvodu zvýšené tonicity lékové formy 40 mg/ml v porovnání s nižší koncentrací referenčního přípravku, klinická pozorování místa vpichu injekce a makroskopické i mikroskopické patologické vyšetření provedené ve studii reziduí ukázalo, že k místním zánětlivým reakcím dochází v minimální míře. 
While there is a theoretical risk of increased inflammation at the site of injection due to increased tonicity of the 40 mg/ml formulation compared with the lower concentration of the reference product, injection site clinical observations and gross and microscopic pathology conducted during the residues study indicated that local inflammatory responses were minimal.
Dopad počtu zvířat, u nichž byl proveden odběr, na spolehlivost výsledků (vzhledem k tomu, že poměr základních hodnocených/referenčních parametrů musí u standardní studie bioekvivalence spadat do předem definovaných statistických mezí) 
Effect that the number of animals sampled has on the reliability of the results (taking into account that for a standard bioequivalence study the test: reference ratio of the pivotal parameters must fall within predefined statistical limits.)
V případech, kdy není možné nebo vědecký odůvodněné provádět studii bioekvivalence / farmakokinetickou studii krevních hladin, musí být terapeutická ekvivalence prokázána alternativním způsobem (např. klinickými studiemi hodnocených parametrů). 
In instances where it is not possible or scientifically relevant to conduct a blood-level bioequivalence/pharmacokinetic study, then alternative means (such as clinical end point studies) have to be used to demonstrate therapeutic equivalence.
Principem studie bioekvivalence je nicméně stanovení koncentrací v krvi v určitém časovém rámci, který musí zahrnovat absorpční fázi, aby bylo možno odhadnout Cmax a AUC, protože je známo, že tyto hodnoty korelují s terapeutickým účinkem. 
However, in a bioequivalence study, the principle is that blood concentrations are determined over a certain timeframe, critically including the absorption phase, to derive an estimate of Cmax and AUC with the knowledge that these correlate with therapeutic effect.
Koncentrace v tkáních byla odvozena ze vzorků odebraných 4 hodiny a 2, 4 a 8 dní (studie se silou 20 mg/ml) nebo 1, 3 a 5 dní po posledním podání (studie se silou 40 mg/ml). 
The tissue concentration levels were derived from samples taken at 4 hours and at 2, 4 and 8 days (20 mg/ml study) or 1, 3 and 5 days after the final administration (40 mg/ml study).
Hodnocený a referenční přípravek jsou kvalitativně identické vodné roztoky, které se liší pouze koncentrací meloxikamu a jedné pomocné látky. 
The test and reference products are qualitatively identical aqueous solutions, which differ only in the concentration of meloxicam and one of the excipients.
Je třeba uvést, že pro skot a koně má žadatel výjimku a nemusí předkládat studii bioekvivalence in vivo podle výjimky 7.1.a z pokynů výboru CVMP týkajících se provádění studií bioekvivalence u veterinárních léčivých přípravků (EMA/CVMP/016/00-Rev.2)1 (pokyny týkající se bioekvivalence). 
It should be noted that for cattle and horses, the applicant is exempt from providing an in vivo bioequivalence study under waiver 7.1.a of the CVMP guideline on the conduct of bioequivalence studies for veterinary medicinal products (EMA/CVMP/016/00-Rev.2)1 (Bioequivalence GL).
Žadatel souhlasil s tvrzením, že čas a počet odběrů vyžadovaný pro studii bioekvivalence a studii deplece reziduí se podle příslušných pokynů výrazně liší. 
The applicant accepted the timing and number of sampling points required for bioequivalence and residues depletion studies are very different, according to the respective guidelines.
• Studie reziduí je dostatečnou náhradou studie bioekvivalence, protože vzhledem k tomu, že reziduální množství meloxikamu v játrech a svalech bylo v určeném čase odběru po 4 hodinách srovnatelné a čas do vymizení přípravku Melosolute 40 mg/ml a u přípravku Metacam 20 mg/ml byl stejný, budou farmakokinetické parametry srovnatelné. 
• Residues studies would suffice as a substitute for bioequivalence, considering that as the meloxicam residues in liver and muscle were comparable at the 4 hour sampling point and as the withdrawal times for Melosolute 40 mg/ml and Metacam 20 mg/ml are the same, the pharmacokinetic parameters will be comparable.
Načasování odběru tkání a malý počet odběrů neumožňují použít koncentrace reziduí v tkáních jako náhradu hladin v plazmě, která by umožňovala odhad Cmax a AUC v krvi. 
The timing and sparsity of sampling of tissues does not allow tissue residue concentrations to be used as a surrogate for plasma levels that would allow an estimation of blood Cmax and AUC.
Žadatel je nicméně toho názoru, že dochází k velmi rychlé distribuci meloxikamu z místa vpichu intramuskulární injekce do systémové cirkulace a následně k velmi rychlé eliminaci z tkání, jako jsou játra, ledviny a svaly, pokud vezmeme v úvahu identický eliminační poločas u prasat po intravenózním a intramuskulárním podání, což ospravedlňuje upuštění od studie bioekvivalence u prasat na základě výsledků studie deplece reziduí ve srovnání s přípravkem Metacam 20 mg/ml. 
However, the applicant claims there is a very fast distribution of meloxicam from the intramuscular injection site into the general circulation and subsequently a very fast elimination from tissues like liver, kidney and muscle taking into consideration the identical elimination half-life in pigs after intravenous or intramuscular administration, which justifies the claim for waiver of a bioequivalence study in pigs based on results of the residue depletion study in comparison to the Metacam 20 mg/ml product.
Celkové shrnutí vědeckého hodnocení přípravku Melosolute 40 mg/ml injekční roztok 
Overall summary of the scientific evaluation of Melosolute 40 mg/ml solution for injection
Hlavní přetrvávající riziko je dáno nejistotou vyplývající z nedostatku údajů o farmakokinetickém profilu a expozici meloxikamu po intramuskulární injekci 40 mg/ml hodnoceného přípravku u prasat. 
The main remaining risk arises from the uncertainty due to lack of data on the pharmacokinetic profile and exposure to meloxicam following intramuscular injection of the 40 mg/ml test product in pigs.
Seznam otázek výboru CVMP zahrnoval žádost, aby se žadatel vyjádřil k i) významu porovnání výsledků z nezávisle provedených studií; ii) významu, jaký má počet zvířat, u nichž byl proveden odběr, na spolehlivost výsledků (vzhledem k tomu, že poměr základních hodnocených/referenčních parametrů musí u standardní studie bioekvivalence spadat do předem definovaných statistických mezí); iii) zvolenému času a počtu odběrů a jejich vztahu k charakterizaci rychlosti a rozsahu absorpce a iv) tomu, jaký vztah mají koncentrace meloxikamu v odebraných tkáních (z jater, ledvin, svalů a místa vpichu injekce) k plazmatické farmakokinetice. 
In the CVMP list of questions, the applicant was requested to address (i) the effect of comparing results from separately conducted studies, (ii) the effect that the number of animals sampled has on the reliability of the results (taking into account that for a standard bioequivalence study the test/reference ratio of the pivotal parameters must fall within predefined statistical limits); (iii) the timing and number of sampling points and how this relates to characterisation of the rate and extent of absorption; and (iv) how meloxicam concentrations in the tissues sampled (liver, kidney, muscle and injection site) relate to plasma pharmacokinetics.
Svědčí pro to i důkazy ze studie bioekvivalence s přípravky Metacam 5 mg/ml a Metacam 20 mg/ml, z nichž vyplynulo, že Cmax a AUC byly vyšší u lékové formy s vyšší koncentrací, a výsledky studií reziduí, na základě kterých je absorpce u přípravku o síle 40 mg/ml rychlejší. 
This is supported by the evidence from the bioequivalence study between Metacam 5 mg/ml and Metacam 20 mg/ml which showed that Cmax and AUC were higher for the higher concentration formulation, and the findings in residues studies that suggest more rapid absorption from the 40 mg/ml product.
Žadatel proto neposkytl u prasat uspokojivé údaje, které by umožňovaly extrapolaci údajů o bezpečnosti a účinnosti přípravku Metacam 20 mg/ml a zařazení tohoto druhu do informací o přípravku. 
Therefore the applicant has not provided satisfactory data in pigs to enable extrapolation of the safety and efficacy data from the Metacam 20 mg/ml product and to allow this species to be included in the product information.
• údaje o depleci reziduí neposkytují spolehlivé důkazy, které by umožňovaly kvantifikaci rozdílů v rychlosti a rozsahu absorpce meloxikamu mezi přípravkem Melosolute 40 mg/ml a přípravkem Metacam 20 mg/ml, a které by tak umožňovaly kvantifikovat jejich vliv na klinickou bezpečnost a účinnost, podrobnosti týkající se prasat jako cílového druhu, které byly předloženy na podporu žádosti, nevyhovují článku 13 směrnice 2001/82/ES, a nesplňují tedy kritéria pro registraci z hlediska bezpečnosti a účinnosti u prasat jako cílového druhu. 
• the residues depletion data provided no firm evidence that allows quantification of any difference in rate and extent of absorption of meloxicam between Melosolute 40 mg/ml and Metacam 20 mg/ml, and therefore to quantify its impact on clinical safety and efficacy; the particulars concerning the target species pigs that were submitted in support of the application do not comply with Article 13 of Directive 2001/82/EC, and consequently do not satisfy the criteria for authorisation in respect of safety and efficacy for the target species pigs.
Jedná se o standardní přístup, který se v minulosti používal pro intramuskulárně nebo subkutánně podávané injekce, když se měnila koncentrace léčivé látky, a bylo by možné i vědecky odůvodněné, aby žadatel provedl srovnávací farmakokinetickou studii, která by porovnala lékovou formu přípravku Melosolute 40 mg/ml s lékovou formou přípravku Metacam 20 mg/ml. 
This is the standard approach that has been applied in the past for intramuscularly or subcutaneously administered injections when the concentration of the active substance is changed, and it would be possible and scientifically valid for the applicant to conduct a comparative pharmacokinetic study to compare the Melosolute 40 mg/ml formulation with the Metacam 20 mg/ml formulation.
Na základě předložených údajů a odpovědí na otázky dospěl výbor CVMP k závěru, že údaje pro přípravek Melosolute 40 mg/mg injekční roztok pro skot, prasata a koně nejsou v souladu s požadavky směrnice 2001/82/ES a že poměr přínosů a rizik není v současnosti příznivý. 
Based on the data presented and the responses to questions, the CVMP concluded that the data for Melosolute 40 mg/ml solution for injection for cattle, pigs and horses were not in accordance with the requirements of Directive 2001/82/EC, and that the benefit-risk balance is currently not favourable with respect to its proposed indications in the target species pigs.
• Navrhovanými indikacemi u skotu jsou akutní respirační infekce s vhodnou terapií antibiotiky ke zmírnění klinických příznaků; průjem v kombinaci s perorální rehydratační terapií ke zmírnění klinických příznaků u telat starších jednoho týdne a u mladého, nelaktujícího skotu a jako podpůrná terapie při léčbě akutní mastitidy v kombinaci s terapií antibiotiky. 
• In cattle, the proposed indications are for use in acute respiratory infection with appropriate antibiotic therapy to reduce clinical signs; for use in diarrhoea in combination with oral re hydration therapy to reduce clinical signs in calves of over one week of age and in young, non lactating cattle, and for adjunctive therapy in the treatment of acute mastitis, in combination with antibiotic therapy.
Je také třeba uvést, že pokyny týkající se bioekvivalence neumožňují výjimku u studií in vivo s roztoky určenými pro parenterální injekci, pokud je rozdíl v koncentraci léčivé látky. 
It is also noted that the Bioequivalence GL does not give an exemption from in vivo studies for solutions intended for parenteral injection where there is a difference in the concentration of the active substance.
Zdá se, že meloxikam se z místa vpichu injekce absorbuje rychleji při dávce 40 mg/ml než při dávce 20 mg/ml, jak naznačují údaje ze studie deplece reziduí při prvním odběru (4 hodiny po podání), kdy u lékové formy 40 mg/ml byly hladiny v místě vpichu injekce nižší a hladiny v ledvinách vyšší. 
Meloxicam appeared to be more rapidly absorbed from the 40 mg/ml compared to the 20 mg/ml injection site, as suggested from the residue depletion data at the first (4 hours) sampling time-point, where the injection site levels were lower and kidney levels higher for the 40 mg/ml formulation.