natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Proč byl přípravek Extraneal přezkoumáván? 
Why was Extraneal reviewed?
Dr. Ian Hudson (Spojené království) 
Dr Ian Hudson (United Kingdom)
Dr. Barbara van Zwieten Boot (Nizozemsko) 
Dr Barbara van Zwieten Boot (Netherlands)
Předložení odpovědí společnosti: 31. srpna 2009 Datum vydání stanoviska: 
Company responses provided on: 31 August 2009 Opinion date:
23. července 2009 
23 July 2009
Přípravek Extraneal je v Evropské unii registrován prostřednictvím postupu vzájemného uznávání na základě původní registrace schválené ve Spojeném království v roce 1997. 
Extraneal is authorised in the European Union under a mutual recognition procedure on the basis of the initial authorisation granted by the United Kingdom in 1997.
Vzhledem k tomu, že se tyto členské státy nedokázaly dospět k dohodě, předložila nizozemská regulační agentura dne 9. července 2009 záležitost výboru CHMP k arbitrážnímu řízení. 
Because these Member States were not able to reach an agreement, the Dutch medicines regulatory agency referred the matter to the CHMP for arbitration on 9 July 2009.
Zahájení posuzovacího řízení: 
Referral start date:
12 nařízení (ES) 1084/2003 v platném znění, řízení o změně rozhodnutí o registraci 
Article 6(12) of Regulation (EC) 1084/2003 as amended, referral on a variation to a marketing authorisation
Icodextrin je druh cukru, který se používá k udržení správné hladiny krevní glukózy. 
Icodextrin is a type of sugar that is used to keep blood glucose at the correct level.
Na základě vyhodnocení dostupných údajů a vědeckých diskusí v rámci výboru dospěl výbor CHMP k závěru, že změna rozhodnutí o registraci pro přípravek Extraneal může být schválena ve všech dotčených členských státech. 
Based on evaluation of the currently available data and the scientific discussion within the Committee, the CHMP concluded that the variation to the marketing authorisation for Extraneal can be approved in all concerned Member States.
Přípravek Extraneal se používá zvláště u pacientů, kteří nemohou být léčeni roztoky obsahujícími glukózu. 
Extraneal is used in particular in patients who cannot be treated with solutions containing glucose.
Otázky a odpovědi týkající se předložení záležitosti k posouzení pro přípravek Extraneal icodextrin 7,5% roztok pro peritoneální dialýzu 
Questions and answers on the referral for Extraneal icodextrin 7.5% solution for peritoneal dialysis
Přípravek Extraneal je roztok, který obsahuje jako léčivou látku icodextrin a dále natrium laktát, chlorid sodný, chlorid vápenatý a chlorid hořečnatý. 
Extraneal is a solution that contains icodextrin as the active substance, as well as sodium lactate, sodium chloride, calcium chloride and magnesium chloride.
Peptidoglykany byly spojovány s případy zánětů peritonea (výstelky břicha) u některých pacientů, jimž byl podáván přípravek Extraneal. 
Peptidoglycans had been linked to cases of inflammation of the peritoneum (the lining of the abdomen) in some patients receiving Extraneal.
Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMEA) dokončila arbitrážní řízení pro přípravek Extraneal 7,5% roztok pro peritoneální dialýzu. 
The European Medicines Agency has completed an arbitration procedure for Extraneal 7.5% solution for peritoneal dialysis.
Přípravek Extraneal je roztok , který se používá k peritoneální dialýze. 
Extraneal is a solution that is used in peritoneal dialysis.
Důvodem předložení záležitosti k posouzení byla skutečnost, že k detekování peptidoglykanů v přípravku lze používat citlivější testy než testy navrhované společností a že jeden ze schválených výrobců léčivé látky by měl změnit proces výroby látky icodextrin, aby zajistil odstranění peptidoglykanů. 
The grounds for the referral were that more sensitive tests than those proposed by the company could be used to detect peptidoglycans in the medicine, and that one of the currently approved manufacturers of the active substance should modify the manufacturing process of icodextrin to ensure that peptidoglycans are removed.
Přezkoumání bylo provedeno na základě předložení záležitosti k posouzení podle článku 6 odst. 
The review was carried out under an ‘Article 6(12)' referral1.
Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) agentury EMEA dospěl k závěru, že lze povolit změnu rozhodnutí o registraci pro přípravek Extraneal spočívající v zahrnutí peptidoglykanového testu a že by mělo být upuštěno od používání léčivé látky icodextrin pocházející od jednoho z momentálně schválených výrobců. 
The Agency's Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) has concluded that the change to the marketing authorisation for Extraneal to include a peptidoglycan test can be granted, and that the use of the active substance icodextrin sourced from one of the currently approved manufacturers should cease.
Společnost požádala o změnu rozhodnutí o registraci za účelem začlenění testu k měření hladiny příměsi nazývané peptidoglykan v průběhu procesu výroby přípravku. 
The company applied for a change (variation) to the marketing authorisation to include a test to measure the level of an impurity called peptidoglycan during the medicine's production process.
Roztok je napumpován do břicha a krev se filtruje přes vnitřní tělní membránu. 
This is a blood clearance technique used in patients with long-term kidney failure, when a solution is pumped into the abdomen and an internal body membrane filters the blood.
(Smyšlený) název Síla 
MA (EU) number (Invented) name Strength Pharmaceutical Form Route of Administration Immediate Packaging Pack size EU/1/15/1037/001 Pemetrexed Sandoz 100 mg Powder for concentrate for solution for infusion
Důsledky těchto nálezů nicméně nejsou jasné. 
However, the consequences of these findings are unclear.
Kvalita tohoto přípravku je považována za přijatelnou. 
The quality of this product is considered to be acceptable.
Steatóza 
Steatosis
Další údaje budou shromážděny ze studií, které v současnosti probíhají a které jsou navrženy. 
Additional data will be collected in on-going and proposed studies.
• Problematika bezpečnosti 
• Safety issues
Možný účinek na snížení hladiny LDL 
Potential effect of LDL reduction
Výbor CHMP je toho názoru, že nebyla řádně či dostatečně prokázána účinnost a bezpečnost výše uvedeného léčivého přípravku. 
The CHMP is of the opinion that the safety and efficacy of the above mentioned medicinal product is not properly or sufficiently demonstrated.
Tento názor také podpořili odborníci, kteří považují extrapolaci za pouze hypotetickou. 
This view was also supported by the experts who considered the extrapolation as only hypothetical.
Fyzikálně-chemické a biologické aspekty významné pro jednotnou klinickou účinnost přípravku byly zkoumány a kontrolovány uspokojivým způsobem. 
Physicochemical and biological aspects relevant to the uniform clinical performance of the product have been investigated and are controlled in a satisfactory way.
Vychází se přitom z úvahy, že v populaci s vysokým rizikem lze očekávat větší podíl událostí i ve skupině s placebem. 
This is based on the consideration that in a high risk population a larger proportion of events could be expected also in the placebo group.
To je považováno výborem CHMP za významný nedostatek a tento nedostatek byl kritizován i poradní skupinou odborníků. 
This is regarded by the CHMP as a major deficiency, and was also criticized by the expert advisory group.
Takovou podmíněnou registraci proto také nelze doporučit. 
Such conditional Marketing Authorisation could therefore not be recommended.
Zvýšení jaterních enzymů 
Liver enzyme increase
Souhrn zdůvodnění žadatele pro opakované přezkoumání: 
Summary of the applicant's grounds for re-examination:
Ohledně programu na podporu pacientů pro přípravek Kynamro je výbor CHMP toho názoru, že jeho užitečnost, vhodnost a použitelnost v různých zemích EU lze jen obtížně předpovědět. 
With respect to the Kynamro Patient Support programme, the CHMP considered that its usefulness, suitability and applicability in different EU countries are difficult to foresee.
Z dostupných údajů také není patrné, zda hladiny ALT nebo AST dosáhly maximální výše (plateau). 
From the available data, it is also not clear whether patients´ ALT or AST levels reached a maximal effect (plateau).
Odborníci se nicméně domnívali, že potenciálně by mohl být užitečný omezený preskripční program ve speciálních centrech schopných zajistit podporu pro jednotlivé pacienty. 
The experts felt, however, that potentially a restricted prescription programme in dedicated centres capable of providing support on individual patient basis might be helpful.
Výbor CHMP dospěl k závěru, že v tomto časovém okamžiku žadatel takové údaje nepředložil. 
The CHMP concluded that such data has not been presented by the applicant at this time point.
Výbor CHMP proto dospěl dne 13. prosince 2012 k závěru, že poměr přínosů a rizik mipomersenu je negativní. 
Therefore, the CHMP concluded on 13 December 2012 that the benefit/risk ratio of mipomersen is negative.
Celkové shrnutí vědeckého hodnocení přípravku Kynamro • Problematika kvality 
Overall summary of the scientific evaluation of Kynamro
Ze všech studií fáze 3 byli vyloučeni pacienti se „závažným onemocněním jater“. 
In all phase 3 studies, patients were excluded for “significant hepatic disease”.
Pokyn dále uvádí, že „registrace nového přípravku pro modifikaci hladiny lipidů je přijatelná pouze tehdy, jestliže se nevyskytují náznaky škodlivých účinků na morbiditu a mortalitu. 
Furthermore, the guideline also states that “a new lipid-modifying agent is only acceptable for authorisation if there is no suggestion of a detrimental effect on morbidity and mortality.
Ačkoli většina významných rizik je v plánu řízení rizik uvedena, systém řízení rizik je považován za nedostatečný a navrhovaná opatření pro minimalizaci rizik jsou v řadě důležitých oblastí považována za nedostatečná. 
Although most of the relevant risks are identified within the risk management plan, the risk management system is considered inadequate and the proposed risk minimization measures are deficient in a number of important areas.
V době vydání stanoviska neexistují žádné nedořešené otázky ohledně kvality léčivé látky nebo léčivého přípravku. 
At the time of opinion, there are no outstanding issues on the quality of the active substance or the medicinal product.
Výbor CHMP zhodnotil všechna podrobná zdůvodnění pro opětovné přezkoumání a argumentaci předloženou žadatelem a zvážil názory Farmakovigilančního výboru pro posuzování rizik léčiv (zasedání ve dnech 4.-7. února 2013) a poradní skupiny odborníků ze dne 12. března 2013. 
The CHMP assessed all the detailed grounds for re-examination and argumentations presented by the applicant and considered the views of the PRAC (PRAC meeting 4-7 February 2013) and the advisory expert group held on 12 March 2013.
Indikace původně navržená v MAA mipomersenu zahrnovala jak HoFH, tak závažnou formu HeFH. 
The indication originally proposed in the mipomersen MAA included both HoFH and severe HeFH.
• Problematika účinnosti 
• Efficacy issues
Význam přímého srovnání vůči mipomersenu v těchto dvou studiích přesto nesmí být podceňován. 
Nevertheless, the relevance of the direct comparison to mipomersen within the two trials must not be disregarded.
Mipomersen může být imunogenní a u 65 % subjektů užívajících přípravek byly detekovány protilátky. 
Mipomersen may be immunogenic and antibodies were detected in 65% of subjects taking the product.
Na základě následujícího zdůvodnění zamítnutí registrace: 
On the basis of the following grounds for the refusal of the Marketing Authorisation:
Mipomersen je také spojen s vysokou incidencí symptomů podobných chřipce, účinkem na zánětlivé markery a poklesem komplementové složky C3. 
Mipomersen is also associated with a high incidence of flu-like symptoms, effect on inflammatory markers and decrease on complement component C3.
Tu také nelze použít, dokonce ani když tento požadavek spadá pod článek 2 nařízení komise (ES) č. 507/2006, protože nebyly splněny požadavky definované ve článku 4 zmíněného nařízení, zejména průkaz pozitivního poměru přínosů a rizik léčivého přípravku předložený žadatelem a pravděpodobnost poskytnutí ucelených klinických údajů cestou specifických závazků. 
This was not considered applicable either, even if possible within the scope of Article 2 of Commission Regulation (EC) No. 507/2006, as the requirements as defined in Article 4 of the said Regulation were not met, in particular the demonstration by the applicant of a positive risk-benefit balance of the medicinal product and the likelihood to provide comprehensive clinical data by way of specific obligations.
Dlouhodobý poměr přínosů a rizik mipomersenu zůstává neurčený, dokonce i když je indikace omezena pouze na pacienty s HoFH. 
The long-term benefit/risk of mipomersen remains undetermined, even if the indication is restricted to patients with HoFH.
Výbor CHMP proto podle článku 12 nařízení (ES) č. 726/2004 doporučil zamítnout udělení rozhodnutí o registraci přípravku Kynamro. 
Therefore, pursuant to Article 12 of Regulation (EC) No 726/2004, the CHMP has recommended the refusal of the granting of the marketing authorisation for Kynamro.
Výbor CHMP navíc vzal v úvahu výsledek setkání skupiny odborníků a konstatoval, že mezi odborníky došlo ke shodě, že snášenlivost léčby mipomersenem je špatná. 
Furthermore, the CHMP considered the input from the expert group meeting and noted that there was an agreement amongst the experts that the tolerability of mipomersen treatment was poor.
Navíc existuje možné riziko nezvratného jaterního poškození, dokonce i když dojde k ukončení léčby mipomersenem. 
Furthermore, there is a potential risk of irreversibility of liver disease even if mipomersen-treatment is stopped.
Vydaný pokyn týkající se klinického zkoumání léčivých přípravků v rámci léčby poruch lipidů (CPMP/EWP/3020/03/2004) v tomto ohledu uvádí, že bezpečnostní databáze by měla být dostatečně velká, aby bylo možné racionálně vyvrátit jakékoli podezření na negativní účinek nového léčiva na mortalitu, a že tento požadavek nabývá zvláštního významu v případě léčiv náležejících do nové terapeutické třídy. 
The adopted Guideline on Clinical Investigation of Medicinal Products in the Treatment of Lipid Disorders (CPMP/EWP/3020/03/2004), states on the matter that the safety database should be large enough to reasonably rule out any suspicion of a detrimental effect of the new drug on mortality and that this requirement acquires special relevance in case of drugs belonging to a new therapeutic class.
Po diskuzích na setkání vědecké poradní skupiny v září 2012 žadatel omezil indikaci pouze na pacienty s HoFH, u kterých celoživotní expozice extrémně vysokým hladinám cholesterolu v lipoproteinech o nízké hustotě (LDL-C) zodpovídá za kardiovaskulární morbiditu a mortalitu v časném věku. 
Following discussions at the Scientific Advisory Group (SAG) meeting in September 2012, the applicant restricted the indication to HoFH patients only, in which the lifetime exposure to extremely high low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels is responsible for CVS morbidity and early age mortality.
Výbor CHMP proto dospěl k závěru, že s ohledem na hepatotoxicitu mipomersenu nepředložil žadatel kromě informací, které již byly hodnoceny v rámci výchozího postupu, žádné jiné informace, jež by mohly vést k odlišným závěrům. 
Thus, the CHMP concluded that with respect to mipomersen´s hepatotoxicity, no aspects other than the ones already assessed in the initial procedure, which could lead to different conclusions, were presented by the applicant.
Navíc je nutné vzít v úvahu, že odhady vznikly na základě malého souboru pacientů s HoFH, a že ačkoli byl prokázán léčebný účinek na snížení hladiny LDL, je pravděpodobné, že velikost tohoto odhadu podléhá určité variabilitě. 
In addition, it must also be considered that the estimates result from a small HoFH patient set, and though a treatment effect on LDL reduction is shown, the magnitude of this estimate is still prone to some variability.
dne 31. ledna 2013 žadatel předložil podrobné zdůvodnění svého požadavku na opakované přezkoumání stanoviska výboru CHMP doporučujícího zamítnout registraci. 
on 31 January 2013, the applicant submitted its detailed grounds for the request for re-examination of the CHMP opinion recommending the refusal of the granting of the marketing authorisation.
Nebyly předloženy žádné přesvědčivé důkazy na podporu předpokladu, že jaterní steatóza navozená mipomersenem, která souvisí s jeho mechanismem působení, má benigní průběh. 
No conclusive evidence was provided to support the assumption that mipomersen-induced liver steatosis, which is associated with its mechanism of action, has a benign course.
Poté, co výbor CHMP vydal dne 13. prosince 2012 vědecké závěry týkající se skutečnosti, že přípravek Kynamro nelze schválit k léčbě: 
Following the CHMP scientific conclusions adopted on 13 December 2012 that Kynamro was not approvable for the treatment of
Výbor CHMP je toho názoru, že tento předpoklad by mohl naznačovat, že přínosy léčby mipomersenem u pacientů s HoFH by vyvážily neznámý škodlivý účinek této nové látky. 
The CHMP felt that this assumption would imply that the benefits of mipomersen treatment in HoFH patients would outweigh an unknown detrimental effect of this new substance.
Podle literatury (např. dle shrnutí v pokynu AWMF týkajícím se histopatologického hodnocení nealkoholické a alkoholické jaterní steatózy, Německá společnost pro patologii, 2009) není přirozený průběh jaterní steatózy / nealkoholické steatózy (NAFLD) u jednotlivých pacientů předvídatelný; ukazuje se, že steatóza může přibližně u 10-20 % případů progredovat do obrazu steatohepatitidy/NASH a z nich dojde u méně než 5 % nakonec k rozvoji cirhózy. 
According to literature (e.g. as summarised in the AWMF guideline on the histopathology of non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease; German Society of Pathology, 2009), the natural course of hepatic steatosis/non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in individual patients is not predictable; it is indicated that steatosis may progress to steatohepatitis/NASH in about 10-20% of cases, and of these less than 5% ultimately develop cirrhosis.
Je významné, že steatóza pravděpodobně koreluje s účinkem na hladinu cholesterolu, což vede k dalším pochybnostem ohledně dlouhodobé udržitelnosti této terapie, zvláště u těch pacientů, u kterých je příznivý účinek na lipidový profil výraznější. 
Importantly, steatosis is plausibly correlated with the effect on cholesterol levels, which introduces an additional doubt on the long-term sustainability of this therapy, particularly in those patients where the beneficial effect in the lipid profile is more marked.
U 14 (5,4 %) z těchto pacientů bylo podávání dávek mipomersenu zastaveno (pravidlo pro zastavení bylo ≥ 8 x ULN pro AST/ALT při jedné příležitosti, ≥ 5 x ULN pro AST/ALT po dobu 7 dnů nebo ≥ +3 x ULN pro AST/ALT a zvýšený bilirubin). 
For 14 (5.4%) of these patients, dosing with mipomersen was stopped (stopping rules were ≥8 x ULN for AST/ALT on one occasion, ≥5 x ULN for AST/ALT over 7 days, or ≥3 x ULN for AST/ALT and elevated bilirubin).
Retrospektivně analyzované kardiovaskulární riziko 
Retrospectively analysed CVS risk
Problém prospektivního plánování při sledování kardiovaskulární bezpečnosti je ještě specifičtěji zmíněn v nedávném Návrhu pokynu týkajícího se klinického zkoumání léčivých přípravků při léčbě poruch lipidů (EMA/CHMP/718840/2012). 
Otherwise, additional studies to clarify the drug effect on these parameters are mandatory.” The issue of prospective planning for CVS safety outcome is even more specifically addressed in the recent Draft Guideline on Clinical Investigation of Medicinal Products in the Treatment of Lipid Disorders (EMA/CHMP/718840/2012).
Léčba mipomersenem může způsobit zvýšení jaterních enzymů a jaterní steatózu a ta může vést ke vzniku steatohepatitidy. 
Mipomersen treatment can cause liver enzyme elevations and hepatic steatosis and this may induce steatohepatitis.
Navrhované studie jsou špatně definované a je otázkou, zda mohou vést k odstranění zvláště významných rizik, jakými jsou kardiovaskulární příhody / jaterní toxicita. 
The studies proposed are poorly defined and it is questioned that these can solve the concerns of particular interest like CVS events/hepatic toxicity.
Přestože analýzy kardiovaskulárních příhod byly provedeny post hoc, zůstává nerovnováha pozorovaná ve stěžejních studiích znepokojující. 
Despite the fact that CVS events analyses were performed post hoc, the imbalance observed in the pivotal trials is worrisome.
Výbor CHMP také prodiskutoval, zda by mohla být zvážena podmíněná registrace pro uvedenou omezenou indikaci. 
The CHMP also discussed whether a conditional Marketing Authorisation for the claimed restricted indication could be considered.
Míra odstoupení ze studie byla u pacientů s HoFH a v celé populaci ve studii OLE CS6 podobná (56 %). 
Withdrawal rate was similar in HoFH patients and in the full population of OLE CS6 (56%).
Databáze týkající se bezpečnosti mipomersenu z provedeného klinického programu je omezená vzhledem k původní cílové populaci, do které mají být zařazováni pacienti s HeFH, i když je tato databáze omezena na závažné případy, a u obou skupin pacientů vyvstávají závažné pochybnosti ohledně bezpečnosti. 
The mipomersen safety database from the conducted clinical programme is limited considering the original target population that intends to include patients with HeFH, even if it is limited to severe cases, and raises serious safety concerns for the both patient groups.
Mipomersen významně snižuje hladinu LDL, ale při dlouhodobém použití může navozovat další změny kardiovaskulárních rizikových faktorů, které mohou takový účinek potlačovat. 
Mipomersen reduces LDL level in a relevant manner, but in long term use might induce other changes in CV risk factors that could counteract such effect.
Přetrvávají obavy týkající se možné progrese jaterní steatózy do steatohepatitidy a fibrózy, kde monitorování pacientů s rizikem rozvoje zánětlivých a fibrotických změn zahrnuje opakované jaterní biopsie. 
Concern remains about the potential progression of fatty liver disease to steatohepatitis and fibrosis, for which monitoring of patients at risk of developing inflammatory and fibrotic changes includes repeated liver biopsy.
• Statisticky významné průměrné snížení hladiny LDL-C přibližně o 25 % (absolutní změna -2,92 mmol/l) u pacientů s HoFH, kteří již dostávají maximálně tolerovanou terapii snižující lipidy, je u této malé skupiny pacientů s vysokou nenaplněnou léčebnou potřebou vysoce významné. 
• A statistically significant mean reduction in LDL-C of approximately 25% (absolute change -2.92mmol/L) in patients with HoFH already receiving maximally tolerated lipid-lowering therapy is highly relevant for this small group of patients with a high unmet medical need;
Co se týče závěrů ohledně zdůvodnění č. 2, diskuze předložená žadatelem pro opakované přezkoumání přípravku Kynamro neposkytuje nový pohled na dřívější hodnocení léčby mipomersenem a kardiovaskulárního rizika výborem CHMP. 
To conclude on ground 2, the discussion provided by the applicant for the reexamination of Kynamro does not provide a new insight to the former CHMP assessment on mipomersen treatment and CVS risk.
Během (maximálně) 2 let léčby odstoupilo od léčby téměř 50 % (18/38) těchto pacientů s HoFH z důvodu nežádoucích příhod, zejména kvůli reakcím v místě injekce (ISR), symptomům podobným chřipce (FLS) a zvýšení jaterních enzymů. 
Within (maximal) 2 years of treatment almost 50% (18/38) of these HoFH patients withdrew from treatment due to AEs, mainly due to injection site reactions (ISRs), flu-like symptoms (FLS) and liver enzyme elevations.
V otevřené rozšířené studii došlo u pacientů ke vzestupu ALT (18 %), vzestupu AST (16 %), zvýšení jaterních enzymů (3 %), objevily se abnormální testy jaterních funkcí (2 %) a zvýšení transamináz (0,7 %). 
In the Open-Label Extention study, patients showed ALT increases (18%), AST increases (16%), hepatic enzyme increases (3%), abnormal liver function tests (2%), and transaminases increases (0.7%).