natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Kvůli nekomparativní povaze tří studií provedených u pacientů s heterogenními očními poruchami nelze z jejich výsledků vyvodit o klinickém přínosu žádný závěr. 
The non-comparative nature of three studies conducted in patients with heterogeneous ocular disorders, did not allow concluding to the existence of a clinical benefit.
Většina těchto studií zahrnovala pacienty s velmi heterogenními patologiemi různé závažnosti bez předchozí stratifikace těchto patologií a s velmi omezeným trváním léčby (mezi 2 a 3 měsíci), což je v rozporu s potřebou dlouhodobé léčby u těchto patologií. 
Most of these studies included patients presenting very heterogeneous pathologies of various severities with absence of prior stratification on these pathologies, and of very limited duration of treatment (between 2 and 3 months) not in line with what is required by these pathologies that necessitate long term treatments.
K prokázání přínosu u denních epizod anginy pectoris je třeba správným způsobem vyhodnotit výchozí výskyt anginy pectoris a sublingvální užívání nitrátů a vypočítat velikost vzorku na základě očekávaného léčebného účinku. 
In order to show a benefit on daily episodes of angina it is important to adequately assess the baseline occurrence of angina and sublingual nitrate use and to calculate the sample size on the basis of the expected treatment effect.
Je známo, že pacienti s prokázaným onemocněním koronárních tepen, kteří jsou asymptomatičtí, nemusejí mít inducibilní ischemii a že u těchto pacientů je léčba antianginózními přípravky v rámci zvyšování kapacity fyzické zátěže neúčinná. 
Indeed, it is well known that patients with proven coronary artery disease who are asymptomatic may not have inducible ischemia and that in these patients anti-anginal treatments are ineffective in improving exercise capacity.
U některých pacientů jsou však příznaky po vysazení trimetazidinu reverzibilní pouze částečně a v některých případech ireverzibilních příznaků nelze spojitost s trimetazidinem vyloučit. 
However, some patients had symptoms only partially reversible after TMZ withdrawal, and the connection to TMZ in some cases of non-reversible symptoms cannot be ruled out.
Výsledky této studie neprokazují u pacientů trpících věkově podmíněnou makulární degenerací žádný klinický přínos trimetazidinu ve srovnání s placebem při prevenci bilateralizace chorioidální neovaskularizace, což je hlavní hodnoticí kritérium zvolené pro prokázání klinického přínosu trimetazidinu 35 mg při zpomalování progrese věkově podmíněné makulární degenerace (ARMD). 
Results from this study did not highlight any clinical benefit of trimetazidine in comparison to the placebo to prevent the bilateralisation of choroidal neovascularisation in patients suffering from age-related macular degeneration, principal criterion of evaluation chosen to demonstrate the clinical benefit of trimetazidine 35 mg to slow the progression of age-related macular degeneration (ARMD).
V reakci na žádost výboru CHMP o přehodnocení poměru přínosů a rizik trimetazidinu (všech forem a dávkování) v ORL indikacích bylo předloženo nebo ve formě odkazů na literaturu citováno 9 klinických studií (Wayoff, 1984; Sterkers, 2001; Vitte, 2002; Haguenauer, 1980; Kluyskens, 1990; Martini, 1990; Morgon 1990; Coyas 1990 a francouzská studie kochley z roku 2009 předložená na podporu bezpečnosti, protože ukazatel účinnosti nebyl dosažen). 
In response to the CHMP request regarding the re-evaluation of the risk/benefit ratio of trimetazidine (all forms and dosages) in the ENT indications, 9 clinical studies (Wayoff, 1984; Sterkers, 2001; Vitte, 2002; Haguenauer, 1980; Kluyskens, 1990; Martini, 1990; Morgon 1990; Coyas 1990 and France cochlea study, 2009 presented as support of safety since the efficacy objective was not reached) were submitted or presented as literature references.
Farmakokinetická studie Emeriau prokázala vysoké plazmatické koncentrace trimetazidinu u starších pacientů, kteří dostávali obvyklou dávku 35 mg dvakrát denně. 
The Emeriau PK study has shown high plasma concentrations of trimetazidine in old patients, receiving the usual dose of 35 mg twice daily.
Z nedávných průzkumů u pacientů s onemocněním koronárních tepen vyplývá, že většina pacientů s anginou pectoris nedostává kvůli hemodynamické intoleranci nebo chronotropní inkompetenci odpovídající antianginózní léčbu. 
Recent surveys in patients with coronary artery disease have shown that most patients with angina do not receive adequate anti-anginal therapy because of haemodynamic intolerance or chronotropic incompetence.
Z těchto devíti studií byly tři studie nekomparativní (Guillaumat, 1982; Millara, 1988; Nowak, 2007); tři byly krátkodobé (do 3 měsíců) komparativní studie provedené v porovnání s přípravky používanými v době provádění těchto studií, např. cinnarizinem nebo piridoxilátem, které již v současnosti nejsou oftalmology považovány za možné terapie při léčbě nebo prevenci onemocnění sítnice či glaukomu; dvě studie (Couderc, 1984 a Aron-Rosa, 1988) byly provedeny ve srovnání s placebem. 
Among these nine studies, three were non-comparative studies (Guillaumat, 1982; Millara, 1988; Nowak, 2007); three were comparative studies of short duration (up to 3 months) conducted against products used at the time of these studies e.g. cinnarizine, piridoxilate which are no more considered as therapies of choice to treat or prevent retinal or glaucoma diseases by the ophthalmologists; two studies were conducted against placebo (Couderc, 1984 and Aron-Rosa, 1988).
Dále byla s držitelem rozhodnutí o registraci dohodnuta farmakokinetická studie pro zkoumání vlivu poškození ledvin a věku na bezpečnostní profil trimetazidinu. 
In addition, a pharmacokinetics study was agreed with the MAH to investigate the effects of renal impairment and age on the trimetazidine safety profile.
V celkové populaci, zahrnující jak asymptomatické, tak symptomatické pacienty, nebyl přínos trimetazidinu prokázán ani u ergometrických parametrů (celková doba zátěže, čas do nástupu deprese ST segmentu o 1 mm a čas do nástupu anginy pectoris), ani u klinických parametrů. 
In the overall population, including both asymptomatic and symptomatic patients, trimetazidine failed to demonstrate a benefit on both ergometric (total exercise duration, time to onset of 1mm ST and time to onset angina) and clinical endpoints.
Toto riziko bylo zjištěno v době po uvedení přípravku na trh a z literatury na základě pozitivního ústupu příznaků Parkinsonovy choroby po vysazení pouze trimetazidinu, pozitivního vyvolání příznaků po opětovném nasazení léčiva, významně vyššího současného předepisování léků proti parkinsonismu ve skupině s trimetazidinem oproti kontrolní skupině (studie IMS) a významně vyššího počtu pacientů, kteří začínají užívat léky proti parkinsonismu po zahájení terapie trimetazidinem, oproti kontrolní skupině (studie IMS). 
This risk has been identified in post marketing setting and in literature based on: positive dechallenge of Parkinson symptoms after the only withdrawal of TMZ, positive rechallenge, significant higher coprescription of antiparkinson drugs in TMZ group compared to control group (IMS study) and significant higher number of patients that begin antiparkinson drugs after the introduction of TMZ compared to control group (IMS study).
Studie VASCO prokázala ve skupině symptomatických pacientů významný rozdíl mezi účinkem nejvyšší dávky trimetazidinu (140 mg) a placeba na ergometrické parametry. 
The VASCO study showed a significant difference in the effect on ergometric parameters between trimetazidine at the highest dosage (140 mg) and placebo in the group of symptomatic patients.
Z této analýzy vyplynulo, že u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris zlepšuje trimetazidin podávaný jako přídavek ke stávajícímu atenololu toleranci fyzické zátěže (p < 0,01), čas do deprese ST segmentu o 1 mm i čas do nástupu anginy pectoris. 
This analysis showed that in patients with chronic stable angina trimetazidine given as add-on to atenolol significantly improved exercise tolerance (p<0.01), time to 1 mm ST segment depression and time to angina.
Trimetazidin je metabolická látka působící jako ochrana před ischemií, a to zvýšením metabolismu glukózy v poměru k metabolismu mastných kyselin. 
Trimetazidine (TMZ) is a metabolic agent whose aim is to protect against ischemia by increasing glucose metabolism relative to that of fatty acids.
Účinek prokázaný u trimetazidinu byl velmi podobný účinku antianginózních léčiv, které nesnižují tepovou frekvenci - nikorandilu, ranolazinu, dlouhodobě působících nitrátů a dihydropyridinů, u kterých byly rozdíly v ergometrických parametrech testů tolerance zátěže menší než několik sekund. 
Trimetazidine was shown to have an effect very similar to that of non-heart rate−lowering anti-anginal agents: nicorandil, ranolazine, long-acting nitrates and dihydropyridines, with less than a few seconds differences in exercise tolerance test (ETT) ergometric parameters.
Klinické studie v oblasti oftalmologie se vyznačují závažnými metodickými nedostatky. 
The clinical studies supporting ophthalmic field suffer from major methodological flaws.
Předložené údaje porovnávající trimetazidin s placebem nebo s jinými referenčními přípravky nebo založené na kohortách bez srovnávacího léčiva neprokazují dostatečně klinicky významný přínos trimetazidinu v rámci podpůrné léčby poklesu zrakové ostrosti a poruch zrakového pole z cévních příčin. 
The submitted data comparing TMZ to either placebo or the other reference products or based on cohorts without comparator provide insufficient demonstration of a relevant clinical benefit of trimetazidine in the ancillary treatment of visual acuity decrease and visual field disturbances due to vascular reasons.
U starších pacientů může být expozice trimetazidinu vyšší kvůli věkem podmíněnému poklesu funkce ledvin. 
Elderly patients may have increased trimetazidine exposure due to age-related decrease in renal function.
Osm z těchto studií zahrnovalo pacienty s velmi heterogenními a různě závažnými patologiemi, jež nebyly předem stratifikovány, a týkalo se krátkodobé léčby (mezi 2 a 6 měsíci), ačkoli, jak je známo, tyto patologie postupují pomalu a vyžadují dlouhodobou léčbu. 
Eight of them show inclusions of patients presenting very heterogeneous pathologies of various severities with absence of prior stratification on these pathologies, and short durations of treatment (between 2 and 6 months) while these pathologies are known to progress slowly and to require extended treatments.
Během postupu přezkoumání se objevily některé nové možné, velmi vzácné a reverzibilní nežádoucí účinky, jako je trombocytopenie, agranulocytóza a jaterní dysfunkce, které byly zařazeny do plánu řízení rizik a zohledněny v příslušných bodech souhrnu údajů o přípravku. 
Some new potential, very rare and reversible adverse effects were highlighted during the referral procedure, including trombocytopenia, agranulocytosis and liver dysfunction and have been included in the risk management plan (RMP) and reflected in the relative sections of the SmPC.
• pokud jde o indikace symptomatické léčby tinnitu a vertiga a poruch zrakového pole, dospěl výbor CHMP k závěru, že s ohledem na nově dostupné údaje týkající se bezpečnosti a velmi omezené účinnosti již přínosy nad riziky za normálních podmínek použití nepřevažují, a proto by tyto terapeutické indikace měly být odstraněny, 
• For the indications of symptomatic treatment of tinnitus, vertigo and of visual field disturbances, the CHMP concluded that in view of the newly available safety data and very limited efficacy, the benefits no longer outweigh the risks under normal conditions of use and therefore these therapeutic indications should be removed.
U zbývajících dvou indikací, kterými jsou symptomatická léčba tinnitu a vertiga a poruch zrakového pole, dospěl výbor CHMP k závěru, že vzhledem k nově dostupným údajům týkajícím se bezpečnosti a velmi omezené účinnosti již přínosy za normálních podmínek použití nad riziky nepřevažují, a proto by tyto terapeutické indikace měly být odstraněny. 
For the remaining two indications of symptomatic treatment of tinnitus, vertigo and of visual field disturbances, the CHMP concluded that in view of the newly available safety data and very limited efficacy, the benefits no longer outweigh the risks under normal conditions of use and therefore these therapeutic indications should be removed.
Pokud jde o velikosti účinku trimetazidinu, lze tedy výsledky studie považovat za konzervativní. 
The study results may thus be considered conservative in terms of magnitude of the effect of trimetazidine.
Ve studii TRIMPOL II, což byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie zahrnující 426 pacientů, zlepšil ve srovnání s placebem trimetazidin (60 mg/den) přidaný k metoprololu 100 mg denně (50 mg podávaných dvakrát denně) po dobu 12 týdnů statisticky významně parametry zátěžových testů a klinické příznaky: celková doba zátěže + 20,1 s, p = 0,023, celková zátěž + 0,54 MET, p = 0,001, čas do deprese ST segmentu o 1 mm + 33,4 s, p = 0,003, čas do nástupu anginy pectoris + 33,9 s, p < 0,001, počet ataků anginy pectoris za týden +0,73, p = 0,014, a spotřeba krátkodobě působících nitrátů za týden - 0,63, p = 0,032, bez hemodynamických změn. 
In a 426-patients randomised, double blind, placebo-controlled study (TRIMPOL-II), trimetazidine (60mg/day) added to metoprolol 100mg daily (50 mg b.i.d) for 12 weeks significantly improved statistically exercise tests parameters and clinical symptoms as compared to placebo: total exercise duration +20.1s, p= 0.023, total workload +0.54 METs, p=0.001, time to 1-mm ST-segment depression +33.4s, p=0.003, time to onset of angina +33.9s, p<0.001, angina attacks/week -0.73, p=0.014 and short acting nitrates consumption/week, -0.63, p=0.032, without hemodynamic changes.
Výbor CHMP dospěl k závěru, že omezené množství údajů získaných v rámci předložených klinických studií v ORL indikaci neprokazuje v dostatečné míře významný klinický přínos trimetazidinu pro pacienty trpící tinnitem, vertigem nebo ztrátou sluchu a že ani ORL indikaci, jež je v současnosti registrována, ani indikace, v případě kterých byly podané nové žádosti o registraci, nelze podpořit. 
The CHMP concluded that the limited data generated by the clinical trials submitted for the ENT indication, insufficiently support the demonstration of a relevant clinical benefit of trimetazidine for patients suffering from tinnitus, vertigo or hearing loss and that either the currently ENT registered indication or the newly claimed indications cannot be supported.
Dále nebyla při statistických analýzách vzata v úvahu multiplicita porovnání a kritéria nebyla uspořádána hierarchicky, takže toto porovnání nemá důkazní hodnotu, a konečně jednodávková elektroretinografická studie, kterou provedli Perdriel a kol. 
Furthermore, the multiplicity of comparisons was not taken into account in the statistical analyses and the criteria were not presented hierarchically, so this comparison cannot have any demonstrative value; and lastly, the Perdriel single dose electroretinographic study (versus pyridoxilate) used an injectable intravenous form of trimetazidine 20 mg that has not been authorised.
Vzhledem k těmto metodickým slabinám nelze tedy z dokumentace vyvodit závěr, že je klinický přínos trimetazidinu jakožto adjuvantní symptomatické léčby závrati, tinnitu nebo ztráty sluchu dostatečně prokázán. 
Therefore, considering these methodological weaknesses, the dossier is insufficient to conclude that trimetazidine has satisfactorily demonstrated a clinical benefit as adjuvant symptomatic treatment of dizziness, tinnitus or hearing loss.
Ve skupině symptomatických pacientů (n = 1 574) však trimetazidin (140 mg) významně zlepšil celkovou dobu zátěže (+ 23,8 s oproti + 13,1 s u placeba, p = 0,001) i čas do nástupu anginy pectoris (+ 46,3 s oproti + 32,5 s s placebem, p = 0,005). 
However, in the subgroup of symptomatic patients (n= 1574) trimetazidine (140 mg) significantly improved total exercise duration (+23.8 s versus +13.1 s placebo; p=0.001) and time to onset of angina (+46.3 s versus +32.5 s placebo; p=0.005).
Studie TRIMPOL-II prokázala, že trimetazidin jako doplněk metoprololu významně zlepšuje zátěžovou kapacitu a zátěží navozenou myokardiální ischemii. 
The TRIMPOL-II showed that trimetazidine significantly improves exercise capacity and exerciseinduced myocardial ischemia when added to metoprolol.
Tři krátkodobé (do 3 měsíců) studie provedené ve srovnání s tehdejšími referenčními léky (např. s cinnarizinem nebo piridoxilátem) zahrnují malý počet pacientů (studie Cornand (1982): n = 19, Cordella (1982): n = 24, Perdriel (1988): n = 8) s velmi heterogenními nebo špatně definovanými patologiemi. 
The three studies of short duration (up to 3 months) conducted against reference products of the time (e.g cinnarizine, piridoxilate ), included a small number of patients who presented very heterogeneous or poorly defined pathologies (n=19, n=24 and n=8 respectively for the Cornand (1982), Cordella (1982) and Perdriel (1988) studies).
Výbor CHMP také odsouhlasil protokol, podle kterého by měla být provedena studie k posouzení vlivu poškození ledvin a věku na farmakokinetiku trimetazidinu. 
The CHMP also agreed on a study protocol to assess the effect of renal impairment and age on trimetazidine pharmacokinetics for the study to be conducted.
Na krevní tlak ani na tepovou frekvenci trimetazidin hemodynamicky nepůsobí. 
Trimetazidine has no hemodynamic effect on blood pressure or heart rate.
• výbor vzal v úvahu také předložené kumulativní údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti v indikacích: profylaktická léčba ataků anginy pectoris, podpůrná symptomatická léčba vertiga a tinnitu a podpůrná léčba poklesu zrakové ostrosti a poruch zrakového pole z cévních příčin, 
• The Committee also considered the cumulative efficacy and safety data submitted for the indications of the prophylactic treatment of attacks of angina pectoris, ancillary symptomatic treatment of vertigo and tinnitus and ancillary treatment of visual acuity decrease and visual field disturbances due to vascular reasons.
• výbor je toho názoru, že u pacientů s anginou pectoris nadále převažují přínosy nad riziky, ale že je třeba použití léčiva omezit tak, že bude pouze doplňkem ke stávající léčbě u pacientů, u nichž nebylo dosaženo adekvátní kontroly jinými léčivými přípravky na anginu pectoris nebo kteří jsou vůči těmto přípravkům intolerantní, 
• The Committee is of the opinion that the benefits continue to outweigh the risks in patients with angina pectoris but that treatment should be restricted to add-on to existing treatments in patients who are not adequately controlled by or intolerant to other medicines for angina pectoris.
Žádný z těchto výsledků odvozených z údajů získaných v období po schválení registrace tedy neprokazují u pacientů trpících tinnitem, závratěmi nebo ztrátou sluchu významný klinický přínos trimetazidinu. 
Thus, all of these elements deriving from post-approval data do not demonstrate a relevant clinical benefit of trimetazidine for patients suffering from tinnitus, dizziness or hearing loss.
Léčivé přípravky obsahující trimetazidin jsou indikovány v rámci profylaktické léčby krize při angině pectoris, jako podpůrná symptomatická léčba vertiga a tinnitu a podpůrná léčba poklesu zrakové ostrosti a poruch zrakového pole z cévních příčin. 
Trimetazidine-containing medicinal products are indicated for prophylactic treatment of angina pectoris crisis, ancillary symptomatic treatment of vertigo and tinnitus and ancillary treatment of visual acuity decrease and visual field disturbances due to vascular reasons.
Zdůvodnění změny podmínek rozhodnutí o registraci Vzhledem k tomu, že: 
Grounds for the variation to the terms of the marketing authorisation
Výbor CHMP požaduje poregistrační studii bezpečnosti ke zhodnocení veškerých důležitých, možných i zjištěných rizik, zejména rizika parkinsonismu, a studii používání léčiva pro sledování toho, zda jsou opatření k minimalizaci rizik uplatňovaná v důsledku tohoto postupu přezkoumání účinná. 
A PASS study to address all important, potential and identified risks, particularly Parkinsonism, and a Drug utilization study to monitor whether the risk minimization measures put in place as results of the referral procedure are effective have been requested by the CHMP.
(2001) a velice úzké zkoumané populaci (28 pacientů) nemají uváděné výsledky důkazní váhu. 
Two additional and more recent studies were focused on dizziness but the exploratory nature of the Sterkers study (2001) and the extremely small populations included (28 patients) do not make it possible to give any demonstrative weight to the results reported.
Byla také odsouhlasena poregistrační studie bezpečnosti ke zhodnocení veškerých důležitých, možných i zjištěných rizik, zvláště rizika parkinsonismu, a studie používání léčiva k ověření toho, nakolik předepisující lékaři dodržují po změnách v rozhodnutí o registraci omezení indikací. 
study) to address all important, potential and identified risks, particularly Parkinsonism and a drug utilization study to verify the compliance of prescribers regarding the restricted indication after marketing authorisation changes was also agreed.
Tyto studie měly i další specifické slabiny: Studie, kterou provedli Cordella a kol. 
Furthermore, these studies present other specific weaknesses: the Cordella study (versus cinnarizine) did not include inter-group comparison.
Příznivé výsledky vyplývaly z menších studií, které provedli Sterkers a kol. 
Favourable results from ‘Dizziness Handicap Inventory questionnaire' were suggested by the small Sterckers and Vitte studies.
Výbor proto dospěl k závěru, že při symptomatické léčbě pacientů se stabilní anginou pectoris, u nichž není dosaženo kontroly antianginózní terapií první linie nebo kteří jsou vůči této terapii intolerantní, zůstává poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících trimetazidin, pokud jsou používány jako doplněk stávající terapie, za normálních podmínek použití příznivý, avšak pod podmínkou uplatnění omezení, upozornění, změn v informacích o přípravku, dalších aktivit v rámci farmakovigilance a opatření k minimalizaci rizik. 
Therefore, the Committee concluded that the benefit-risk balance of trimetazidine- containing medicinal products in the add-on therapy for the symptomatic treatment of patients with stable angina pectoris who are inadequately controlled by or intolerant to first-line antianginal therapies, remains positive under normal conditions of use, subject to the restrictions, warnings, changes to the product information, additional pharmacovigilance activities and risk minimisation measures agreed.
(1997 a 2003), a čtyři menší studie se považují za podpůrné při prokazování účinnosti trimetazidinu jako doplňkového léčiva při stávající terapii pomocí blokátorů vápníkových kanálů. 
In addition the two studies by Manchanda (1997 and 2003) and four other minor studies are considered supportive of the efficacy of trimetazidine in add-on to calcium channel blockers (CCBs).
Pro řešení obav týkajících se dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti trimetazidinu může být vhodná navrhovaná multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, dlouhodobá studie pacientů, kteří podstoupili perkutánní koronární intervenci, a prospektivní a komparativní kohortová studie k hodnocení prevalence extrapyramidových příznaků u pacientů dostávajících trimetazidin. 
The proposed multicentre, randomised, double-blind, placebo controlled long-term study in postpercutaneous coronary intervention (PCI) patients and the prospective and comparative cohort study to assess the prevalence of EPS in patients receiving trimetazidine may be adequate to solve the concerns on long-term efficacy and safety of trimetazidine.
Ve studii VASCO (2011) - tříměsíční, randomizované, dvojitě zaslepené studii zahrnující 1 962 pacientů - byly ve srovnání s placebem testovány dvě dávky trimetazidinu (70 mg/denně a 140 mg/denně) jako doplněk k atenololu 50 mg/denně. 
In a 1962 patients three-month randomised, double-blinded study (VASCO study, 2011) on top of atenolol 50 mg/d, two dosages of trimetazidine (70 mg/d and 140 mg/d) were tested versus placebo.