natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Přípravek Farydak obsahuje léčivou látku panobinostat. 
Farydak contains the active substance panobinostat.
Jak přípravek Farydak působí? 
How does Farydak work?
Jak se přípravek Farydak používá? 
How is Farydak used?
Na základě čeho byl přípravek Farydak schválen? 
Why is Farydak approved?
Přípravek Farydak jako přídatná léčba k léčbě bortezomibem a dexamethasonem byl porovnáván s placebem (léčbou neúčinným přípravkem). 
The medicine was compared with placebo (a dummy treatment) as an addition to treatment with bortezomib and dexamethasone.
Pacientům, u kterých dojde k závažným nežádoucím účinkům, může lékař dávku upravit nebo odložit. 
The doctor may have to adjust or
smyšlený název síla léková forma cesta podání obal obsah Velikost balení 
Packaging Content Package size
Nebyl zjištěn žádný účinek na rozsah expozice (AUC). 
There was no effect on the extent of exposure (AUC).
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 21. června 2013 
DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION Date of first authorisation: 21 June 2013
Proto lze M4 přičíst přibližně 4 % celkové farmakologické aktivity. 
Therefore, M4 accounts for approximately 4% of total pharmacologic activity.
V případech předávkování je nutno podle potřeby přijmout běžná podpůrná opatření. 
In cases of overdose, standard supportive measures should be adopted as required.
Údaje o jedincích starších 70 let jsou však omezené. 
However, data on subjects older than 70 years are limited.
Je nutno zvážit tato opatření: 
Consideration should be given to the following:
Populace, které nebyly zkoumány 
Populations not studied
Přípravek Spedra s pitím a alkoholem 
Spedra with drink and alcohol
Neměl byste užívat přípravek Spedra častěji než jednou za den. 
You should not take Spedra more than once a day.
(včetně neschopnosti dosáhnout erekcí), 
(including not being able to get erections).
• náhlé zhoršení nebo ztráta sluchu (někdy také můžete pocítit závrať nebo Vám může zvonit v uších). 
• sudden decrease or loss of hearing (sometimes you may also feel dizzy or have ringing in your ears).
Tyto změny expozice nejsou považovány za klinicky významné. 
These exposure changes are not considered clinically significant.
Pokud k tomu dojde, neřiďte dopravní prostředky, nejezděte na kole, nepoužívejte nástroje ani neobsluhujte stroje. 
If this happens, do not drive, cycle, use tools or machines.
Avanafil má terminální poločas přibližně 6-17 hodin. 
Avanafil has a terminal half-life of approximately 6-17 hours.
Souběžné užívání s alkoholem 
Concomitant use of alcohol
Může se u Vás projevit více nežádoucích účinků, než je běžné, a mohou mít horší průběh. 
You may get more side effects than usual and they may be worse.
• spontánní erekce bez sexuální stimulace 
• spontaneous erection without sexual stimulation
Pití alkoholu může také snížit Vaši schopnost dosáhnout erekce. 
Drinking alcohol may also decrease your ability to get an erection.
Sezonní alergie 
Seasonal allergy
• erekce, která neodeznívá („priapismus“). 
• an erection that will not go away (“priapism”).
• růžová nebo červená moč, krev v moči 
• pink or red urine, blood in the urine
• jestliže máte nízký nebo vysoký krevní tlak, který není kontrolován léčivými přípravky, 
• If you have low blood pressure or high blood pressure not controlled by medicines
Pro dosažení reakce na léčbu je nutná sexuální stimulace. 
Sexual stimulation is required for a response to treatment.
Přípravek Spedra Váš stav nevyléčí. 
Spedra does not cure your condition.
• jestliže trpíte priapismem, což je erekce přetrvávající 4 hodiny či déle. 
• If you suffer from priapism, that is a persistent erection lasting 4 hours or more.
• náhlé zhoršení nebo ztráta zraku u jednoho nebo obou očí, 
• sudden decrease or loss of vision in one or both eyes.
• pokud užíváte riocigvát. 
• If you are taking riociguat.
Problémy se zrakem nebo sluchem 
Problems with your sight or hearing
Na základě těchto údajů se neočekává, že by měl avanafil významný vliv na jiné léčivé přípravky metabolizované těmito enzymy. 
Based on these data avanafil is not anticipated to have a significant effect on other medicinal products metabolised by these enzymes.
Angina pectoris Tachykardie 
Angina pectoris Tachycardia
Avanafil se rychle vstřebává. 
Avanafil is rapidly absorbed.
Jeho farmakokinetika je v doporučeném rozmezí dávky úměrná dávce. 
Its pharmacokinetics are dose-proportional over the recommended dose range.
Sanofi Winthrop Industrie 1, rue de la Vierge Ambares et Lagrave 33565 Carbon-Blanc-Cedex Francie 
Sanofi Winthrop Industrie 1, rue de la Vierge Ambares et Lagrave 33565 Carbon-Blanc-Cedex France
Přípravek Spedra by neměli užívat děti a dospívající do 18 let věku. 
Spedra should not be taken by children and adolescents under 18 years of age.
• jestliže jste alergický na avanafil nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6), 
• If you are allergic to avanafil or any of the other ingredients of this medicine (listed in section 6)
Metabolit M16 byl vůči PDE5 neaktivní. 
The M16 metabolite was inactive against PDE5.
Není známo, zda tyto problémy přímo souvisejí s přípravkem Spedra nebo s jinými onemocněními, která případně můžete mít, anebo s kombinací obou faktorů. 
It is not known if these problems are related directly to Spedra, other diseases that you may have or a combination of factors.
Pacienty, u nichž dojde k erekci trvající 4 hodiny nebo déle (priapismus), je třeba poučit, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc. 
Patients who experience erections lasting 4 hours or more (priapism) should be instructed to seek immediate medical assistance.
• jestliže máte problémy se srdcem. 
• If you have heart trouble.
Použití u pacientů užívajících jiné léčivé přípravky 
Use in patients using other medicinal products
• pocit neschopnosti být v klidu 
• feeling unable to keep still
Účinky jiných látek na avanafil 
Effects of other substances on avanafil
Pokud užíváte riocigvát nebo pokud si nejste jistý, informujte svého lékaře. 
If you are taking riociguat or are unsure tell your doctor.
Přípravek Spedra má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 
Spedra has minor influence on the ability to drive and use machines.
Nelze určit, zda mají tyto případy přímou souvislost s užíváním inhibitorů PDE5 nebo s jinými faktory. 
It is not possible to determine whether these events are related directly to the use of PDE5 inhibitors or to other factors.
Maximální sledované plazmatické koncentrace je dosaženo za 0,5 až 0,75 hodiny po perorálním podání nalačno. 
Maximum observed plasma concentrations are reached within 0.5 to 0.75 hours of oral dosing in the fasted state.
Expozice starších pacientů (65 let a více) byla srovnatelná s expozicí pozorovanou u mladších pacientů (18-45 let). 
Older patients (65 years or over) had comparable exposure to that seen in younger patients (18-45 years).
Souběžné užívání avanafilu a induktorů CYP se nedoporučuje, neboť může snižovat účinnost avanafilu. 
The concomitant use of avanafil and a CYP inducer is not recommended as it may decrease the efficacy of avanafil.
Bezpečnostní profil přípravku Spedra vychází z expozice 2566 osob avanafilu v klinickém vývojovém programu. 
The safety profile of Spedra is based on 2,566 subjects exposed to avanafil during the clinical development program.
• karbamazepin - na epilepsii, ke stabilizaci nálady nebo na určité typy bolesti, 
• carbamazepine - for epilepsy, to stabilise your mood or for certain types of pain
Proto by měl být avanafil těmto pacientům podáván pouze po důkladném posouzení poměru přínosů a rizik. 
Therefore, avanafil should be administered to such patients only after careful benefit-risk assessment.
Přibližně 99 % avanafilu se naváže na plazmatické bílkoviny. 
Avanafil is approximately 99% bound to plasma proteins.
Poruchy penisu Spontánní erekce penisu 
Penis disorder Spontaneous penile erection
Pacienti byli poučeni, aby užili 1 dávku hodnoceného léčivého přípravku přibližně 30 minut před zahájením sexuální aktivity. 
Patients were instructed to take 1 dose of study medicinal product approximately 30 minutes prior to initiation of sexual activity.
Pokud není priapismus ihned léčen, může dojít k poškození tkáně penisu a trvalé ztrátě potence. 
If priapism is not treated immediately, penile tissue damage and permanent loss of potency may result.
Vy i Vaše partnerka musíte stále použít předehru jako přípravu k uskutečnění pohlavního styku - stejně jako kdybyste tento přípravek neužil. 
You and your partner will still need to use foreplay to get ready for sex - just as you would if you were not taking a medicine to help you.
Přípravek Spedra se používá k léčbě dospělých mužů, kteří trpí erektilní dysfunkcí (známou také jako impotence). 
Spedra is a treatment for adult men suffering from erectile dysfunction (also known as impotence).
Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, vývoj embrya/plodu, porod ani postnatální vývoj (viz bod 5.3). 
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/foetal development, parturition, or postnatal development (see section 5.3).
Další léčivé přípravky a přípravek Spedra 
Other medicines and Spedra
Co je přípravek Spedra a k čemu se používá 
What Spedra is and what it is used for
Přípravek Spedra není určen pro ženy. 
Spedra is not for women.
01097 Drážďany Německo nebo 
01097 Dresden
Úprava dávky může být nutná také při užívání přípravku Spedra společně s některými jinými léky. 
Dose adjustments can also be required if Spedra is used together with certain other medicines.
Pití grapefruitového džusu může zvýšit expozici léčivému přípravku a je třeba se mu vyhýbat v průběhu 24 hodin před užitím přípravku Spedra. 
Grapefruit juice can increase exposure to the medicine and should be avoided within 24 hours prior to taking Spedra.
Tento lék se užívá k léčbě pulmonární arteriální hypertenze (tj. 
This medicine is used to treat pulmonary arterial hypertension (i.e.,
Nezapomeňte, že přípravek Spedra Vám pomůže dosáhnout erekce, pouze pokud budete sexuálně stimulován. 
Remember that Spedra will only help you to get an erection if you are sexually stimulated.
Jestliže jste užil více přípravku Spedra, než jste měl 
If you take more Spedra than you should
Účinek na krvácení 
Effect on bleeding
Patří do skupiny léčivých přípravků zvaných inhibitory fosfodiesterázy typu 5 (PDE5). 
It belongs to a group of medicines called phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors.
Tím se zvýší jeho prokrvení, což pomůže udržet penis tvrdý a ztopořený v případě sexuálního vzrušení. 
This increases the blood flow into your penis, helping it stay hard and erect when you get sexually excited.
V dlouhodobé klinické studii procento pacientů s nežádoucími účinky klesalo s prodlužující se dobou expozice. 
In the long term clinical study, the percentage of patients who experienced adverse reactions decreased with increasing length of exposure.
Může se Vám motat hlava (zejména vestoje), můžete mít bolesti hlavy nebo pocity tlukotu srdce v hrudi (palpitace). 
You may feel dizzy (especially when standing), have a headache or feel your heart beating in your chest (palpitations).
Potenciální farmakodynamické interakce s avanafilem Nitráty 
Potential for pharmacodynamic interactions with avanafil Nitrates
Je to důležité, protože přípravek Spedra může ovlivnit způsob, jakým působí jiné léčivé přípravky. 
This is because Spedra can affect the way some other medicines work.
Lékaři by měli pacienty poučit, co mají učinit v případě příznaků posturální hypotenze. 
Physicians should also advise patients on what to do in the event of postural hypotensive symptoms.
• jestliže se ve Vaší rodině objevily určité závažné oční problémy (např. retinitis pigmentosa) 
• If certain serious eye problems run in your family (such as retinitis pigmentosa).
• Léčivou látkou je avanafil. 
• The active substance is avanafil.
U starších pacientů není nutná úprava dávky. 
Dose adjustments are not required in elder patients.
Ve studii s králíky byla mateřská toxicita pozorována při dávce 240 mg/kg/den. 
In the rabbit study, maternal toxicity was observed at 240 mg/kg/day.
• jestliže máte poruchu krvácivosti nebo aktivní peptický vřed. 
• If you have any bleeding disorder or active peptic ulceration.
Doporučená dávka je 100 mg tableta podle potřeby. 
The recommended dose is a 100 mg tablet, as needed.
Antihypertenziva vyjma alfa-blokátorů 
Antihypertensives other than alpha-blockers
Použití u mužů s diabetem U pacientů s diabetem není nutná úprava dávky. 
Use in men with diabetes Dose adjustments are not required in diabetic patients.
Hemodynamické interakce s doxazosinem a tamsulosinem byly zkoumány u zdravých osob ve zkřížené studii se dvěma fázemi. 
Haemodynamic interactions with doxazosin and tamsulosin were studied in healthy subjects in a twoperiod crossover-design trial.
• antibiotika k léčbě infekcí, např. erythromycin, 
• antibiotics for infections such as erythromycin
Z měření avanafilu v semenu zdravých dobrovolníků 45-90 minut po podání dávky bylo zjištěno, že v semenu pacientů se může objevit méně než 0,0002 % podané dávky. 
Based upon measurements of avanafil in semen of healthy volunteers 45-90 minutes after dosing, less than 0.0002% of the administered dose may appear in the semen of patients.
• divný pocit 
• feeling strange
Níže uvedená tabulka obsahuje přehled nežádoucích účinků zaznamenaných v placebem kontrolovaných klinických studiích na základě vyjadřování frekvence podle MedDRA. velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). 
The table below lists the adverse reactions observed in placebo-controlled clinical trials according to the MedDRA frequency convention: very common (≥ 1/10), common (≥ 1/100 to < 1/10), uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100), rare (≥ 1/10,000 to < 1/1,000), very rare (< 1/10,000) and not known (cannot be estimated from available data).
Ze studií in vitro vyplývá, že avanafil je silně selektivní k PDE5. 
Studies in vitro have shown that avanafil is highly selective for PDE5.
• vnímání tlukotu srdce v hrudi (palpitace) 
• feeling your heartbeat in your chest (palpitations)
Za takových okolností by měly být nitráty podány pouze pod bedlivým lékařským dohledem a za náležitého monitorování hemodynamiky (viz bod 4.3). 
In such circumstances, nitrates should still only be administered under close medical supervision with appropriate haemodynamic monitoring (see section 4.3).
Také jiné léčivé přípravky mohou ovlivnit způsob, jakým působí přípravek Spedra. 
Also some other medicines can affect the way Spedra works.
• Bezpečnost kombinovaného užívání avanafilu a alfa-blokátorů mohou ovlivnit další faktory, včetně poklesu intravaskulárního objemu a účinku jiných antihypertenziv. 
• The safety of combined use of avanafil and alpha-blockers may be affected by other variables, including intravascular volume depletion and other anti-hypertensive medicinal products.
• jestliže jste v posledních 6 měsících prodělal cévní mozkovou příhodu nebo srdeční záchvat, 
• If you have had a stroke or heart attack in the last 6 months
V rámci této studie byl avanafil podáván 493 pacientům po dobu nejméně 6 měsíců a 153 pacientům po dobu nejméně 12 měsíců. 
In addition, a subset of patients was enrolled into an open-label extension trial with 493 patients receiving avanafil for at least 6 months and 153 patients for at least 12 months.
Aby byl přípravek Spedra účinný, je nutná sexuální stimulace. 
In order for Spedra to be effective, sexual stimulation is required.
Avanafil nevykázal žádný účinek na farmakokinetiku amlodipinu, ale amlodipin zvýšil o 28 % maximální a o 60 % celkovou expozici avanafilu (viz bod 4.4). 
Avanafil had no effect on the pharmacokinetics of amlodipine, but amlodipine increased the maximum and total exposure of avanafil by 28% and 60%, respectively (see section 4.4).
Někteří muži, kteří užívali podobné přípravky, jako je přípravek Spedra, měli problémy se zrakem a sluchem - více viz „Závažné nežádoucí účinky“ v bodě 4. 
Some men taking medicines like Spedra have had problems with their sight and hearing - see “Serious side effects” in section 4 for more details.
U pacientů, kteří v posledních 12 hodinách užili avanafil a u kterých je z lékařského hlediska považováno podání nitrátů za nutné k záchraně života, existuje zvýšená pravděpodobnost významného a potenciálně nebezpečného poklesu krevního tlaku. 
In a patient who has taken avanafil within 12 hours, where nitrate administration is deemed medically necessary in a lifethreatening situation, the likelihood of a significant and potentially dangerous drop in blood pressure is increased.
Avanafil není účinný bez sexuální stimulace. 
Avanafil has no effect in the absence of sexual stimulation.
• fenobarbital nebo primidon - na epilepsii, 
• phenobarbital or primidone - for epilepsy
Pohlavní styk pro Vás může představovat riziko, 
It may be risky for you to have sexual intercourse
Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte některý z těchto léků: 
Tell your doctor or pharmacist if you are taking any of the following medicines:
Pacienti by měli být poučeni, aby přípravek Spedra v takových kombinacích neužívali. 
Patients should be informed not to take Spedra in such combinations.
Takto se označuje stav, kdy nelze dosáhnout nebo udržet tvrdost a ztopoření penisu potřebné pro sexuální aktivitu. 
This is when you cannot get, or keep a hard, erect penis suitable for sexual activity.
Účinky avanafilu na jiné léčivé přípravky 
Effects of avanafil on other medicinal products
• takzvané „alfa blokátory“ - na problémy s prostatou nebo na snížení vysokého krevního tlaku, 
• so called “alpha-blockers” - for prostate problems or for lowering your high blood pressure
Pacienti se závažnou hepatální insuficiencí (Child-Pughova klasifikace C). 
Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C).
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Spedra u všech podskupin pediatrické populace v indikaci erektilní dysfunkce (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 
The European Medicines Agency has waived the obligation to submit the results of studies with Spedra in all subsets of the paediatric population in erectile dysfunction (see section 4.2 for information on paediatric use).
Výsledkem je uvolnění hladkých svalů a prokrvení tkání penisu, což navodí erekci. 
This results in smooth muscle relaxation and inflow of blood into the penile tissues, thereby producing an erection.
Byla provedena klinická studie, která hodnotila účinek avanafilu na zesílení účinků snižujících krevní tlak u vybraných antihypertenziv (amlodipin a enalapril). 
A clinical study was conducted to assess the effect of avanafil on the potentiation of the blood pressure-lowering effects of selected antihypertensive medicinal products (amlodipine and enalapril).
Vazba na bílkoviny je nezávislá na celkové koncentraci léčivé látky, na věku a na funkci ledvin a jater. 
Protein binding is independent of total active substance concentrations, age, renal and hepatic function.
Menarini-Von Heyden GmbH Leipziger Strasse 7-13 
Menarini - Von Heyden GmbH Leipziger Straβe 7-13
• jestliže máte bolest na hrudi (anginu pectoris) nebo míváte bolest na hrudi během pohlavního styku, 
• If you have chest pain (angina) or you get chest pain during sexual intercourse
je tento stav nutno co nejdříve léčit, protože jinak může dojít k trvalému poškození penisu 
4 hours, this must be treated as soon as possible or lasting damage can happen to your penis
Datum posledního prodloužení registrace: 
Date of the latest renewal:
Před zahájením jakékoli léčby erektilní dysfunkce by lékaři měli posoudit kardiovaskulární funkci svých pacientů, protože sexuální aktivita je spojena s určitým stupněm rizika srdečních příhod (viz bod 4.3). 
Prior to initiating any treatment for erectile dysfunction, physicians should consider the cardiovascular status of their patients since there is a degree of cardiac risk associated with sexual activity (see section 4.3).
Předpokládá se, že se jedná o důsledek kombinovaných účinků nitrátů a avanafilu na metabolismus oxidu dusnatého/cGMP. 
This is thought to result from the combined effects of nitrates and avanafil on the nitric oxide/cGMP pathway.
Působí mnohem účinněji na PDE5 než na jiné známé fosfodiesterázy (100krát nižší účinek na PDE6; 1 000krát nižší účinek na PDE4, PDE8 a PDE10; 5 000krát nižší účinek na PDE2 a PDE7; 10 000krát nižší účinek na PDE1, PDE3, PDE9 a PDE11). 
Its effect is more potent on PDE5 than on other known phosphodiesterases (> 100-fold for PDE6; > 1,000-fold for PDE4, PDE8 and PDE10; > 5,000-fold for PDE2 and PDE7; > 10,000-fold for PDE1, PDE3, PDE9, and PDE11).
Avanafil by měl být používán s opatrností u pacientů s anatomickou deformací penisu (jako je angulace, kavernózní fibróza nebo Peyronieova nemoc) nebo u pacientů s onemocněními, které mohou vést k priapismu (srpkovitá anémie, mnohočetný myelom nebo leukemie). 
Avanafil should be used with caution in patients with anatomical deformation of the penis (such as angulation, cavernosal fibrosis, or Peyronie's disease), or in patients who have conditions which may predispose them to priapism (such as sickle cell anaemia, multiple myeloma or leukaemia).
• ucpání nosu, vedlejších nosních dutin nebo horních cest dýchacích, které přivádějí vzduch do plic 
• congestion in the nose, sinuses or upper part of the airway bringing air into the lungs
Přípravek Spedra Vám nepomůže, pokud netrpíte erektilní dysfunkcí. 
Spedra will not help you if you do not have erectile dysfunction.
V klinických studiích byl hodnocen účinek avanafilu na schopnost mužů s erektilní dysfunkcí dosáhnout a udržet erekci dostačující pro uspokojivou sexuální aktivitu. 
In clinical trials, avanafil was assessed for its effect on the ability of men with erectile dysfunction (ED) to achieve and maintain an erection sufficient for satisfactory sexual activity.
Nežádoucí účinky byly podobné jako u nižších dávek, avšak jejich incidence a závažnost byla vyšší. 
Adverse reactions were similar to those seen at lower doses but incidence rates and severities were increased.
Klinický význam malých změn Cmax avanafilu je považován za minimální. 
The small changes in avanafil Cmax are considered to be of minimal clinical significance.
• svědění v oblasti genitálií 
• itching in the genital area
Pacienti by měli být poučeni, že souběžné užití avanafilu a alkoholu může zvýšit pravděpodobnost hypotenze, závratí nebo synkopy. 
Patients should be advised that concurrent use of avanafil and alcohol may increase the likelihood of hypotension, dizziness, or syncope.
Důležitá je přibližně 20 000násobně vyšší selektivita pro PDE5 oproti PDE3, enzymu nacházejícímu se v srdci a krevních cévách, protože PDE3 se podílí na řízení srdeční kontraktility. 
The approximately 20,000-fold selectivity for PDE5 versus PDE3, and enzyme found in heart and blood vessels, is important because PDE3 is involved in control of cardiac contractility.
NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Menarini Luxembourg 
NAME OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER Menarini Luxembourg
Pokud se přípravek Spedra užívá v kombinaci s jiným léčivým přípravkem, který snižuje systémový krevní tlak, mohou vést aditivní účinky k symptomatické hypotenzi (např. závratím, točení hlavy, synkopě nebo stavu blízkému synkopě). 
If Spedra is used in combination with another medicinal product which reduces systemic blood pressure, the additive effects may result in symptomatic hypotension (e.g. dizziness, light-headedness, syncope or near-syncope).
Vliv avanafilu na jiné přenašeče není znám. 
The impact of avanafil on other transporters is unknown.
Zdravým osobám byla podána jednorázová dávka až 800 mg avanafilu a pacientům byly podány opakované denní dávky až 300 mg. 
Single dose of up to 800 mg of avanafil have been given to healthy subjects and multiple daily doses up to 300 mg have been given to patients.