natgillin/translations-raw huggingface dataset:
I v tomto nejpříznivějším případě by však bylo nutné léčit sibutraminem přibližně 1 400 pacientů, aby se předešlo jedné kardiovaskulární příhodě. 
Even in this “best case scenario” approximately 1400 patients would need to be treated with sibutramine to prevent one CV event.
Výbor CHMP byl tedy toho názoru, že výsledky studie SCOUT vzbuzují obavy. 
In conclusion, the CHMP was of the opinion that the results of the SCOUT study are of concern.
Studie vlivu sibutraminu na kardiovaskulární systém (SCOUT, z angl. Sibutramin Cardiovascular OUTcomes) byla zahájena v lednu 2003. 
The Sibutramine Cardiovascular OUTcomes (SCOUT) study was initiated in January
Výbor CHMP také navrhl, aby se zvážil vliv pohlaví v rámci této podskupiny (61 % žen oproti 32-37 % ve skupině „pouze kardiovaskulární onemocnění“ a 36 % ve skupině kardiovaskulární onemocnění plus diabetes 2. typu), protože Coxova regresní analýza naznačuje, že ženy mají o 40 % nižší riziko vzniku primárního sledovaného výstupu než muži. 
The CHMP also suggested that the influence of gender within this subgroup (61% females compared with 32-37% in the CV Only group and 36% in the CV + DM group) warrants consideration, as the Cox regression analysis suggests that females have a 40% lower risk of primary outcome than males.
Navíc na základě údajů ze studie SCOUT ani jiných publikovaných či nepublikovaných studií nebylo možné identifikovat skupiny pacientů, kteří by z použití sibutraminu mohli mít přínos, aniž by u nich došlo ke zvýšení kardiovaskulárního rizika. 
In addition, it was not possible, based on the SCOUT data and other published or unpublished studies, to identify patient groups that may derive benefit from sibutramine use without an increased cardiovascular risk.
Údaje ze studie SCOUT ukazují ve srovnání s předchozími studiemi a meta-analýzou provedenou Ruckerem et al. (2007) menší přínos sibutraminu. 
The SCOUT data shows a lower benefit compared to previous trials and to the meta-analysis by Rucker et al. (2007).
Výbor CHMP dospěl k názoru, že současně schválené indikace a kontraindikace již zajistily značná omezení předepisování léku a že další dodatečná omezení by nebyla praktická. 
The CHMP considered that the currently approved indication and contraindications already provide substantial restrictions and that additional restrictions would not be practical.
2610-008 AMADORA Portugalsko 
2610-008 AMADORA Portugal
PŘÍLOHA III PODMÍNKY PRO ZRUŠENÍ POZASTAVENÍ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 
ANNEX III CONDITIONS FOR LIFTING THE SUSPENSION
Vzhledem k jasnému rozdílu v rizicích mezi pacienty léčenými sibutraminem a placebem již časně v průběhu léčby navíc výbor CHMP nesouhlasil, že tyto údaje podporují trvání léčby v délce jednoho roku. 
Furthermore, given the clear divergence of risks between sibutramine and placebo treated patients early on in therapy, the CHMP did not agree that the data supports a treatment duration of one year.
Výbor CHMP dospěl rovněž k závěru, že studie SCOUT potvrzuje, že sibutramin má v průměru pouze mírný účinek na snížení hmotnosti u obézních pacientů. 
The CHMP also concluded that the SCOUT study confirms that sibutramine has, on average, only a modest effect on weight reduction in obese patients.
Sibutramin je perorálně podávaný inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, který je indikován jako adjuvantní léčba u dospělých pacientů v rámci programu kontroly hmotnosti, včetně snížení hmotnosti a zachování snížené hmotnosti. 
Sibutramine is an orally administered serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor that is indicated as adjunctive therapy for adult patients within a weight management programme, including weight loss and maintenance of weight loss.
Česká republika TEVA Pharmaceuticals ČR,s.r.o. 
Czech Republic TEVA Pharmaceuticals ČR,s.r.o.
• výbor byl toho názoru, že obavy týkající se kardiovaskulární bezpečnosti nejsou dostatečně vyváženy přínosnými účinky sibutraminu, protože průměrný úbytek hmotnosti dosažený pomocí tohoto léku je spíše malý a po ukončení léčby nemusí být zachován, 
• The Committee considered that the cardiovascular safety concerns are not adequately counterbalanced by the beneficial effects of sibutramine as, on average, the weight loss achieved with the drug is modest, and may not be sustained after cessation of treatment,
PŘÍLOHA II VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ POZASTAVENÍ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 
ANNEX II SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR THE SUSPENSION OF THE MARKETING AUTHORISATIONS
Při léčbě sibutraminem na léčbu odpovědělo pouze 30,4 % pacientů (odpověď na léčbu byla definována jako ztráta alespoň 5 % tělesné hmotnosti do 3 měsíců), přičemž při podávání placeba na léčbu odpovědělo 19,5 % pacientů. 
With sibutramine treatment, only 30.4% of the patients were responders (defined as patients who lost at least 5% body weight within 3 months), compared with 19.5% of patients treated with placebo.
Dolenjska c. 242c SI-1000 Ljubljana Slovinsko 
Dolenjska c. 242c SI-1000 Ljubljana Slovenia
Navíc nelze vyloučit, aby pacienti se skrytým kardiovaskulárním onemocněním užívali sibutramin, i když by byla přijata opatření k minimalizaci rizik. 
In addition, it is impossible to exclude patients with covert cardiovascular disease from receiving sibutramine even with risk minimisation measures in place.
Alameda da Beloura, Edifício 1, 2º - Escritório 15 2710-693 Sintra Portugalsko 
Alameda da Beloura, Edifício 1, 2º - Escritório 15 2710-693 Sintra Portugal
Výbor vzal v úvahu údaje ze studie SCOUT, odpovědi držitelů rozhodnutí o registraci na otázky výboru CHMP, zprávu Vědecké pracovní skupiny (SAG) pro diabetes a endokrinologii a vědecké diskuse v rámci výboru. 
The Committee considered the data from the SCOUT study, the MAHs responses to the CHMP questions, the report from the SAG for Diabetes and Endocrinology and the discussions within the Committee,
• výbor v případě léčivých přípravků obsahujících sibutramin zohlednil postup podle článku 107 směrnice 2001/83/ES v platném znění, 
• The Committee considered the procedure under Article 107 of Directive 2001/83/EC, as amended for sibutramine-containing medicinal products,
1800 Vilvoorde Belgie 
1800 Vilvoorde
821 08 Bratislava Slovensko 
821 08 Bratislava Slovak Republic
Výbor CHMP zhodnotil navržená opatření k minimalizaci rizik, ale nezaznamenal žádné změny v populaci, která je v současnosti k léčbě indikována, ani žádné další zkoušky k rozpoznání skrytých kardiovaskulárních chorob kromě těch, které jsou již v souhrnu údajů o přípravku uvedeny. 
The CHMP assessed the proposed risk minimisation measures but noted no changes to the current indicated population and no additional testing for covert cardiovascular conditions besides those already listed in the SPC.
25110 Helsingborg Švédsko 
25110 Helsingborg Sweden
Navíc ačkoli jsou k dispozici sofistikované screeningové testy zaměřené na kardiovaskulární systém, nejsou tyto testy schopny ani spolehlivě předpovědět budoucí kardiovaskulární příhody, ani prakticky detekovat kardiovaskulární onemocnění před zahájením léčby sibutraminem. 
Moreover, although sophisticated CV screening tests are available such tests are neither reliable to predict future CV events nor practical for detection of CV disease prior to sibutramine treatment.
Držitelé rozhodnutí o registraci předložili údaje o zlepšení náhradních markerů spojených s léčbou sibutraminem, avšak výbor CHMP poznamenal, že navzdory těmto účinkům bylo pozorováno zvýšení kardiovaskulárního rizika a že neexistovaly žádné jiné přínosy než přínosy nepřímo související se snížením hmotnosti. 
The MAHs provided data on improvements in surrogate markers associated with sibutramine treatment but the CHMP noted that despite these effects an increased cardiovascular risk had been observed, and there were no other benefits other than those indirectly related to weight loss.
Pacienti ve studii SCOUT léčení sibutraminem měli ve srovnání s pacienty léčenými placebem statisticky vyšší výskyt primárních sledovaných výstupů (relativní riziko 1,161, p=0,016), přičemž převažujícími příhodami byl infarkt myokardu bez následku smrti (relativní riziko 1,275, p=0,022) a iktus bez následku smrti (relativní riziko 1,354, p=0,026). 
Sibutramine-treated patients in SCOUT had a statistically significantly higher incidence of primary outcome events compared with placebo treatment (hazard ratio HR 1.161, p=0.016), driven by non-fatal MI (HR 1.275, p=0.022) and non-fatal stroke (HR 1.354, 0.026).
Teva Pharmaceuticals Bulgaria EOOD 15 N.V. 
Teva Pharmaceuticals Bulgaria EOOD 15 N.V. Gogol str.
Ve všech studiích, včetně studie SCOUT, bylo průměrné snížení hmotnosti při léčbě sibutraminem o 2-4 kg větší než při podávání placeba. 
In all trials including SCOUT the average weight loss with sibutramine was 2-4 kg more than with placebo.
Ze srovnání pacientů odpovídajících na léčbu, kteří užívali sibutramin, s pacienty neodpovídajícími na léčbu, kteří užívali placebo (ačkoli toto srovnání může být ovlivněno behaviorálními rozdíly, včetně dodržování diety a cvičení, a není ve skutečnosti ani logickým ani vědecky validním srovnáním), vyplývá pro sibutramin nejpříznivější poměr přínosů a rizik. 
Comparing sibutramine-treated responders and placebo-treated non-responders (although this comparison may be influenced by behavioural differences including compliance to diet and exercise and is not a logical or scientific comparison to make) provides the most favourable benefit/risk for sibutramine.
Výbor CHMP tedy nakonec dospěl k závěru, že navržená opatření k minimalizaci rizik jsou nedostačující k tomu, aby zajistila shodu se souhrnem údajů o přípravku či aby dostatečně minimalizovala možná kardiovaskulární a cerebrovaskulární rizika. 
In conclusion, the CHMP considered that the proposed risk minimisation measures were inadequate to ensure SPC compliance or to adequately minimise the potential cardiovascular and cerebrovascular risks.
Výbor dospěl k názoru, že změna omezení dostupného počtu balení na 1měsíční zásobu nesníží zvýšené kardiovaskulární riziko spojené s léčbou sibutraminem a že omezení předepisování na jeden měsíc by nebylo vhodné pro přípravek předepisovaný v rámci primární péče na stále častěji se vyskytující onemocnění. 
A revision of the packaging to limit availability to a 1-month supply was not considered to reduce the increased cardiovascular risk associated with sibutramine and restriction to a one month prescription may not be appropriate for a primary care prescribed product for an increasingly prevalent condition.
Pokud jde o tyto nežádoucí účinky, nedospělo se k žádným definitivním závěrům, a na základě dostupných údajů o sibutraminu proto výbor CHMP dospěl k názoru, že poměr přínosů a rizik je příznivý, a přijal stanovisko doporučující rozhodnutí o registraci zachovat. 
No firm conclusion was reached with regards to these reactions and on the basis of the available data on sibutramine, the CHMP therefore considered the benefit-risk balance to be favourable and adopted an Opinion recommending the maintenance of the Marketing Authorisations.
Vzhledem k výše uvedeným zjištěním dospěl výbor CHMP k názoru, že poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících sibutramin není považován za příznivý, a doporučil pozastavit rozhodnutí o registraci pro léčivé přípravky obsahující sibutramin, které jsou uvedeny v příloze I. 
In light of the above findings, the CHMP concluded that the benefit/risk ratio for sibutramine-containing medicinal products is not considered favourable and recommended the suspension of the Marketing Authorisations for the sibutramine-containing medicinal products referred to in Annex I.
Průměrná změna hmotnosti od základního měření při vstupu do studie do poslední návštěvy v léčebném období tedy ukazuje, že hmotnost pacientů, kteří užívali sibutramin, se snížila o 1,9 kg více než hmotnost pacientů užívajících placebo (3,5 kg vs. 1,6 kg). 
The mean change in weight from lead-in period baseline to treatment period final visit thus shows that patients receiving sibutramine lost 1.9 kg more weight than those taking placebo (3.5 kg vs. 1.6 kg).
Přesvědčivé údaje, které by identifikovaly populaci pacientů, u nichž lze prokázat trvalou a klinicky významnou účinnost léčivých přípravků obsahujících sibutramin a u nichž přínosy jasně převyšují jeho rizika. 
Convincing data to identify a patient population in which sustained and clinically-important efficacy of sibutramine-containing products can be demonstrated, and in which the benefit clearly outweighs its risks.
výbor CHMP dospěl k závěru, že poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících sibutramin je negativně ovlivněn výsledky studie SCOUT a je považován za nepříznivý. 
The CHMP concluded that the benefit/risk balance of sibutramine-containing medicinal products is affected adversely by the results from the SCOUT study and is considered to be negative.
Výbor CHMP uznal, že identifikace a vyloučení pacientů s rizikem kardiovaskulárních onemocnění jsou obtížné, protože obezita samotná je rizikovým faktorem pro kardiovaskulární onemocnění. 
The CHMP acknowledged that identification and exclusion of patients at risk of CV disease is difficult, as obesity itself is a risk factor for CV disease.
Během zasedání v prosinci 2009 proto výbor CHMP po ústním vysvětlení držitelů rozhodnutí o registraci přijal seznam nevyřešených otázek a požádal držitele rozhodnutí o registraci, aby na základě údajů ze studie SCOUT dále jednali o veškerých možných populacích pacientů, u nichž by bylo možné stanovit pozitivní poměr přínosů a rizik, průkaz jakýchkoli příznivých účinků léčby sibutraminem ve srovnání s placebem a další opatření k minimalizaci rizik. 
During the December 2009 meeting, following the MAHs Oral Explanation, the CHMP therefore adopted a List of Outstanding Issues, asking the MAHs to further discuss, based on the SCOUT data, any potential patient population in which a positive benefit/risk balance could be established, the evidence of any favourable effect of sibutramine treatment compared to placebo and further risk minimisation measures.
Výbor CHMP navíc poznamenal, že ze studie bylo v průběhu úvodní fáze vyloučeno 231 vysoce rizikových pacientů se zvýšenou tepovou frekvencí a/nebo zvýšeným krevním tlakem, což pravděpodobně zmírnilo a podcenilo skutečné riziko kardiovaskulárních příhod v rameni studie léčeném sibutraminem, protože takto pravidelné a pečlivé sledování tepové frekvence a krevního tlaku pravděpodobně není v běžné klinické praxi plně zavedeno. 
Additionally, the CHMP noted the exclusion of 231 high-risk patients with increased HR and/or BP during the Lead-in Period, which is likely to dilute and underestimate the true risk of CV events in the sibutramine arm as such regular and careful BP and HR monitoring is unlikely to be fully implemented in clinical practice.
Česká republika Abbott GmbH &Co.KG Max-Planck-Ring-2 
Czech Republic Abbott GmbH &Co.KG Max-Planck-Ring-2
• výbor dospěl k názoru, že opatření k minimalizaci rizik navržená držiteli rozhodnutí o registraci nezajistí shodu se souhrnem údajů o přípravku ani dostatečně neochrání veřejné zdraví, 
• The Committee considered that the risk minimisation measures proposed by the MAHs will not ensure compliance with the SPC or adequately protect public health,
Str. Fabricii, nr. 124, Cluj-Napoca, Rumunsko 
S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii, nr. 124, Cluj-Napoca, Romania
2 směrnice 2001/83/ES v platném znění přijal Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) stanovisko, které doporučuje pozastavení rozhodnutí o registraci všech léčivých přípravků obsahujících sibutramin (viz příloha I). 
Following the provisions under Article 107(2) of Directive 2001/83/EC, as amended, the Agency's Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted an opinion recommending the suspension of the Marketing Authorisations for all sibutramine-containing medicinal products (see Annex 1).
Abbott Scandinavia AB Box 509 169 29 Solna Švédsko 
Abbott Scandinavia AB Box 509 169 29 Solna Sweden
• výbor dospěl k závěru, že studie SCOUT prokázala zvýšené riziko závažných kardiovaskulárních příhod u subjektů s kardiovaskulárním onemocněním užívajících sibutramin, a protože je pravděpodobné, že obézní subjekty mají riziko kardiovaskulárního onemocnění, považuje se studie SCOUT za důležitou pro klinické užívání sibutraminu, 
• The Committee concluded that the SCOUT study showed an increased risk of serious cardiovascular events in subjects with cardiovascular disease using sibutramine and because obese subjects are likely to be at risk of cardiovascular disease, the risks identified in the SCOUT study are considered relevant to the clinical use of sibutramine,
U pacientů léčených v souladu se schváleným souhrnem údajů o přípravku, kteří čítali méně než 10 % zúčastněných pacientů, bylo ve srovnání s placebem pozorováno mírně vyšší riziko kardiovaskulárních příhod, i když jsou v této podskupině nižší počty a široké intervaly spolehlivosti. 
In patients treated according to the approved SPC, i.e. conformers, which accounted for less than 10% of enrolled patients, a numerically slightly increased risk of cardiovascular events was observed when compared to placebo, although the numbers are small and the confidence intervals are wide in this subgroup.
Velká Británie Abbott Laboratories Limited Queenborough 
United Kingdom Abbott Laboratories Limited Queenborough
Držitelé rozhodnutí o registraci také zdůraznili přínos plynoucí ze snížení hmotnosti pomocí sibutraminu během úvodní fáze studie a naznačili, že tato skutečnost by mohla ovlivnit výsledky u skupiny užívající placebo. 
The MAHs also emphasised the benefit from weight loss induced by sibutramine during the Lead-in period and suggested that this would bias the placebo group results.
Nepředpokládalo se, že by navržená edukační opatření (včetně přímých dopisů odborníkům v péči o zdraví, dokumentů s otázkami a odpověďmi, telefonických center a zabezpečených internetových stránek a registračních knih pro sledování pacientů) snížila riziko pacientů nebo umožnila rozpoznání pacientů se skrytým kardiovaskulárním onemocněním, protože komplikace aterosklerózy nelze diagnostikovat pomocí krevního tlaku, tepové frekvence ani měření hmotnosti. 
The proposed educational measures (including Direct Healthcare Professional Communication (DHPC) letters, Q&A documents, a call centre and a secure website and patient tracking log books) were not considered likely to decrease the risk for patients or allow the identification of patients with covert CV disease as atherosclerotic complications cannot be diagnosed by BP, HR or weight measurements.
Kaplan-Meierova křivka ukazuje časně zvýšené riziko primárních sledovaných výstupů, a dokonce ještě časnější zvýšení rizika primárních sledovaných výstupů bez následku smrti. 
The Kaplan-Meier curve shows an early increased risk of POE and an even earlier increase for non-fatal POE.
Sandoz d.d., Verovskova 57 SI - 1000 Ljubljana Slovinsko 
Sandoz d.d., Verovskova 57 SI - 1000 Ljubljana Slovenia
SI - 1000 Ljubljana Slovinsko 
SI - 1000 Ljubljana Slovenia
Pro zrušení pozastavení rozhodnutí o registraci by měli držitelé rozhodnutí o registraci poskytnout přesvědčivé údaje, které by identifikovaly populaci pacientů, u níž lze prokázat trvalou a klinicky významnou účinnost léčivých přípravků obsahujících sibutramin a u níž přínosy jasně převyšují jeho rizika (viz příloha III). 
For the suspension to be lifted the Marketing Authorisation Holders would need to provide convincing data to identify a patient population in which sustained and clinically-important efficacy of sibutraminecontaining products can be demonstrated, and in which the benefit clearly outweighs its risks (see Annex III)
Léková forma Způsob podání 
Strength Pharmaceutical form
Léčba všech pacientů sibutraminem v průběhu úvodní fáze se mohla podílet na menším rozdílu hmotnosti mezi pacienty léčenými sibutraminem a placebem, který byl na rozdíl od předcházejících studií pozorován ve studii SCOUT. 
Sibutramine treatment of all patients during the Lead-in Phase may have contributed to the smaller difference in weight loss between sibutramine and placebo-treated patients observed in the SCOUT trial compared to previous studies.
Ketelmeerstraat 142-144 8226 JX, Lelystad Nizozemí 
Medcor Pharmaceuticals B.V. Ketelmeerstraat 142-144 8226 JX, Lelystad Netherlands
Vzhledem k relativně malé účinnosti sibutraminu a již známým rizikům je proto statisticky významný průkaz zvýšeného rizika infarktu myokardu a iktu bez následku smrti u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním či diabetem 2. typu, kteří byli léčeni sibutraminem, oproti pacientům, kteří užívali placebo, považován za znepokojivý. 
Given its modest efficacy and the known risks of sibutramine, the statistically robust evidence of an increased risk of non-fatal MI and stroke in patients with CV disease or Type 2 diabetes with sibutramine treatment compared with placebo is therefore of considerable concern.
Ačkoli by většině pacientů, kteří se zúčastnili studie SCOUT, nebyl normálně sibutramin předepsán, protože je tento lék kontraindikován u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním, je zvýšené kardiovaskulární riziko také důležité pro klinické použití sibutraminu, protože je pravděpodobné, že pacienti s nadváhou či obezitou mají pravděpodobně rovněž riziko kardiovaskulárního onemocnění. 
Although most of the patients included in the SCOUT study would not normally be prescribed sibutramine, as this drug is contra-indicated in patients with known CV disease, an increased CV risk is also relevant to clinical use of sibutramine because overweight or obese patients are likely to be at risk of CV disease.
Výbor CHMP následně vyjádřil znepokojení, že vzestup počtu primárních sledovaných výstupů u ramene studie léčeného sibutraminem ve srovnání s placebem byl ve skutečnosti statisticky významný. 
Consequently the CHMP expressed concern that the increase in rates of POEs in the sibutramine arm compared with placebo was in fact sufficient to be statistically significant.
Tento fakt byl uznán, výbor CHMP však dospěl k názoru, že údaje prokazují, že riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů pokračujících v léčbě sibutraminem bylo vyšší než v případě pokračujícího užívání placeba. 
This was acknowledged, however the CHMP considered that the data shows that the risk of CV events for patients continued on sibutramine was higher than if continued on placebo.
Výbor CHMP přijal seznam otázek a požádal držitele rozhodnutí o registraci, aby se vyjádřili k výsledkům studie SCOUT a zaměřili se zejména na počet pacientů, kteří ukončili svou účast ve studii, na nežádoucí účinky, statistické údaje a na důsledky těchto údajů na poměr přínosů a rizik a opatření k minimalizaci rizik. 
The CHMP adopted a List of Questions requesting the MAHs to discuss the results of SCOUT, focusing in particular on drop outs, adverse events, statistical data and the implications of the data on the benefit/risk balance and risk minimisation measures.
Sibutramin ve srovnání s placebem významně zvyšoval krevní tlak a tepovou frekvenci (ačkoliv jak sibutramin, tak i placebo snižovaly diastolický krevní tlak a srdeční frekvenci u pacientů, jejichž hmotnost se snižovala), což se mohlo podílet na pozorovaných rozdílech v počtu kardiovaskulárních příhod. 
Sibutramine significantly increased blood pressure (BP) and heart rate (HR) when compared with placebo (although both reduced diastolic blood pressure and heart rate in patients losing weight) which may have contributed to the observed difference in CV event rates.
ZDŮVODNĚNÍ POZASTAVENÍ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 
GROUNDS FOR THE SUSPENSION OF THE MARKETING AUTHORISATIONS
10237 Prague 10 Dolni Mecholupy Česká republika 
10237 Prague 10 Dolni Mecholupy Czech Republic
Po zhodnocení odpovědí držitelů rozhodnutí o registraci dospěl výbor CHMP k názoru, že výsledky studie SCOUT jsou důkazem zvýšených kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních rizik souvisejících s užívání sibutraminu u vysoce rizikových pacientů. 
Following the assessment of the MAHs responses, the CHMP considered that the SCOUT results provide evidence of increased cardiovascular and cerebrovascular risks associated with the use of sibutramine in high risk patients.