natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Na začátku léčby a před každou následující dávkou přípravku ETOPOPHOS a související názvy je nutno změřit následující hematologické ukazatele: počet trombocytů, hemoglobin, počet leukocytů a diferenciální krevní obraz. 
The following haematological parameters should be measured at the start of therapy and prior to each subsequent dose of ETOPOPHOS and associated names: platelet count, haemoglobin, white blood cell count and differential.
Přípravek ETOPOPHOS a související názvy je určen pouze k jednorázovému použití. 
ETOPOPHOS and associated names is for single use only.
Etoposid-fosfát je in vivo metabolizován defosforylací na aktivní látku etoposid. 
Etoposide phosphate is metabolised in vivo into the active substance etoposide by a process of dephosphorylation.
V klinických studiích s etoposid-fosfátem byly hlášeny epizody hypertenze. 
In clinical studies involving etoposide phosphate, episodes of hypertension have been reported.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a injekční lahvičce za Použitelné do nebo EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. 
Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the carton and vial after EXP.
Dávky následující po počáteční dávce je třeba upravit, jestliže je počet neutrofilů nižší než 500 buněk/mm3 více než 5 dní, nebo pokud je spojen s horečkou či infekcí, jestliže je počet trombocytů nižší než 25 000 buněk/mm3, jestliže se projeví toxicita 3. nebo 4. 
Doses subsequent to initial dose should be adjusted if neutrophil count less than 500 cells/mm3 occurs for more than 5 days or is associated with fever or infection, if platelet count less than 25,000 cells/mm3 occurs, if any grade 3 or 4 toxicity develops or if renal clearance is less than 50 ml/min.
U pacientů léčených etoposid-fosfátem byla po rychlém intravenózním podání hlášena přechodná hypotenze, která nebyla spojena se srdeční toxicitou, ani se změnami elektrokardiogramu. 
Transient hypotension following rapid intravenous administration has been reported in patients treated with etoposide phosphate and has not been associated with cardiac toxicity or electrocardiographic changes.
Dávkování je třeba upravit s ohledem na myelosupresivní účinky ostatních přípravků v kombinaci či účinky předchozí radioterapie nebo chemoterapie (viz bod 4.4), které mohly negativně ovlivnit rezervu kostní dřeně. 
Dosage should be modified to take into account the myelosuppressive effects of other drugs in the combination or the effects of prior radiotherapy or chemotherapy (see section 4.4) which may have compromised bone marrow reserve.
Manipulaci s přípravkem ETOPOPHOS a související názvy 1 000 mg má provádět farmaceut v nemocničních centrálních přípravnách pro cytostatika. 
ETOPOPHOS and associated names 1000 mg is intended to be handled by pharmaceutical staff in central hospital units for the preparation of cytostatics.
Při obnovení infuze je nutno zvolit pomalejší podávání. 
When restarting the infusion, a slower administration rate should be used.
Dávkování je třeba upravit s ohledem na myelosupresivní účinky ostatních přípravků v kombinaci či účinky předchozí radioterapie nebo chemoterapie, které mohly negativně ovlivnit rezervu kostní dřeně. 
Dosage should be modified to take into account the myelosuppressive effects of other drugs in the combination or the effects of prior radiation therapy or chemotherapy which may have compromised bone marrow reserve.
Přípravek ETOPOPHOS a související názvy se má podávat pouze pomalou intravenózní infuzí (obvykle trvající 30 až 60 minut), protože jako možný nežádoucí účinek rychlé intravenózní infuze byla hlášena hypotenze. 
ETOPOPHOS and associated names should be given only by slow intravenous infusion (usually over a 30 to 60 minute period) since hypotension has been reported as a possible side effect of rapid intravenous injection.
Dodává se ve skleněné injekční lahvičce se zátkou z butylové pryže a odtrhávacím hliníkovým víčkem. 
It is supplied in a glass vial with a butyl rubber stopper and flip-off aluminium seal.
- nádor varlat - malobuněčný karcinom plic - rakovina krve (akutní myeloidní leukemie) - nádor lymfatického (mízního) systému (Hodgkinův lymfom, non-Hodgkinův lymfom) - nádorové onemocnění týkající se reprodukčního systému (gestační trofoblastická neoplazie a rakovina vaječníků) 
- testicular cancer - small cell lung cancer - cancer of the blood (acute myeloid leukaemia) - tumour in the lymphatic system (Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma) - reproductive system cancers (gestational trophoblastic neoplasia and ovarian cancer)
- rakovina krve (akutní myeloidní leukemie) - nádor lymfatického (mízního) systému (Hodgkinův lymfom, non-Hodgkinův lymfom) 
- cancer of the blood (acute myeloid leukaemia) - tumour in the lymphatic system (Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma)
Gastrointestinální poruchy velmi časté bolest břicha, anorexie, zácpa, nauzea a zvracení časté průjem, mukozitida (včetně stomatitidy a ezofagitidy) 
Gastrointestinal disorders very common abdominal pain, anorexia, constipation, nausea and vomiting common diarrhoea, mucositis (including stomatitis and esophagitis)
Mutagenita Etoposid má mutagenní účinek na savčí buňky. 
Etoposide is mutagenic in mammalian cells.
Příprava přípravku ETOPOPHOS a související názvy 100 mg prášek pro infuzní roztok Před použitím se musí obsah každé injekční lahvičky rozpustit v 5 ml nebo 10 ml: 
Preparation of ETOPOPHOS and associated names 100 mg powder for solution for infusion Before use the content of each vial must be reconstituted with 5 ml or 10 ml of:
Obsah každé injekční lahvičky přípravku ETOPOPHOS a související názvy 1 000 mg se musí zředit 100 ml: 
The content of each injection vial of ETOPOPHOS and associated names 1000 mg has to be diluted in 100 ml of:
Jedna lahvička obsahuje etoposidi phosphas v množství odpovídajícím etoposidum 100 mg nebo 1 000 mg. - Dalšími složkami jsou natrium-citrát a dextran 40. 
Each vial contains etoposide phosphate equivalent to etoposide 100 mg or 1000 mg. - The other ingredients are Sodium citrate and Dextran 40.
Přípravek ETOPOPHOS a související názvy byl u pediatrických pacientů používán v rozmezí 75 až 150 mg/m2/den (ekvivalentu etoposidu) po dobu 2 až 5 dní v kombinaci s dalšími protinádorovými přípravky. 
ETOPOPHOS and associated names in paediatric patients has been used in the range of 75 to 150 mg/m2/day (etoposide equivalent) for 2 to 5 days in combination with other antineoplastic agents.
Přípravek ETOPOPHOS a související názvy má podávat a monitorovat pouze kvalifikovaný lékař se zkušenostmi s použitím protinádorových léčivých přípravků nebo pod jeho dohledem (viz bod 4.4). 
ETOPOPHOS and associated names should only be administered and monitored under the supervision of a qualified physician experienced in the use of anti-neoplastic medicinal products (see section 4.4).
Cévní poruchy časté hypertenze, tranzitorn systolická hypotenze po rychlém intravenózním podání méně časté hemoragie 
Vascular disorders common hypertension, transient systolic hypotension following rapid intravenous administration uncommon haemorrhage
Jestliže se přípravek ETOPOPHOS a související názvy dostane do kontaktu s kůží nebo sliznicí, okamžitě kůži omyjte mýdlem a vodou a sliznici opláchněte vodou (viz bod 6.6). 
If ETOPOPHOS and associated names solution contacts the skin or mucosa, immediately wash the skin with soap and water and flush the mucosa with water (see section 6.6).
Co je přípravek ETOPOPHOS a související názvy a k čemu se používá 
What ETOPOPHOS and associated names is and what it is used for
Vliv jiných přípravků na farmakokinetiku etoposid-fosfátu 
Effects of other drugs on the pharmacokinetics of etoposide phosphate
[viz Příloha I - doplní se na národní úrovni] 
[See Annex 1 - To be completed nationally]
Přípravek ETOPOPHOS a související názvy se podává pomalou intravenózní infuzí (obvykle trvá 30 až 60 minut), protože jako možný nežádoucí účinek rychlé intravenózní injekce byla hlášena hypotenze. 
ETOPOPHOS and associated names is administered by slow intravenous infusion (usually over a 30 to 60 minute period) since hypotension has been reported as a possible side effect of rapid intravenous injection.
Gestační trofoblastická neoplazie 
Gestational trophoblastic neoplasia
Co je přípravek ETOPOPHOS a související názvy a k čemu se používá Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude podán přípravek ETOPOPHOS a související názvy 
What ETOPOPHOS and associated names is and what it is used for What you need to know before you are given ETOPOPHOS and associated names How you will be given ETOPOPHOS and associated names Possible side effects
Údaje o podávání etoposid-fosfátu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. 
There are no or limited amount of data from the use of etoposide phosphate in pregnant women.
Přípravek ETOPOPHOS a související názvy bude podávat lékař nebo zdravotní sestra, takže předávkování není pravděpodobné. 
As ETOPOPHOS and associated names is given to you by a doctor or nurse, overdose is unlikely.
Příprava přípravku ETOPOPHOS a související názvy 1 000 mg prášek pro infuzní roztok 
Preparation of ETOPOPHOS and associated names 1000 mg powder for solution for infusion
Stejně jako u jiných potenciálně toxických látek je při zacházení s roztokem přípravku ETOPOPHOS a související názvy a při jeho přípravě třeba dbát opatrnosti. 
As with other potentially toxic compounds, caution should be exercised in handling and preparing ETOPOPHOS and associated names solutions.
- Léčivou látkou je etoposidi phosphas. 
- The active substance is etoposide phophate.
Zvláštní opatření při podávání: Stejně jako u jiných potenciálně toxických látek je při zacházení s roztokem přípravku ETOPOPHOS a související názvy a při jeho přípravě potřeba dbát opatrnosti. 
Administration Precautions: As with other potentially toxic compounds, caution should be exercised in handling and preparing the solution of ETOPOPHOS and associated names.
Přípravek ETOPOPHOS a související názvy nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. 
ETOPOPHOS and associated names should not be physically mixed with any other drug.
Výsledný zásobní roztok lze podat bez dalšího ředění nebo jej lze dále zředit 5% roztokem glukózy nebo 0,9% roztokem chloridu sodného na konečnou koncentraci 0,1 mg/ml etoposidu. 
The resulting stock solution may be administered without further dilution or can be further diluted with 5% glucose solution or 0.9% sodium chloride solution to a final concentration of 0.1 mg/ml etoposide.
K nejhlubšímu poklesu (tzv. nadir) hladin granulocytů a trombocytů obvykle dochází za 10 až 14 dní po podání etoposid-fosfátu v závislosti na cestě podání a léčebném schématu. 
Granulocyte and platelet nadirs tend to occur about 10 to14 days after administration of etoposide phosphate depending on the way of administration and treatment scheme.
Doporučená dávka přípravku ETOPOPHOS a související názvy u dospělých pacientů je 50 až 100 mg/m2/den (ekvivalentu etoposidu) 1. až 5. den nebo 100 až 120 mg/m2 1., 3. a 5. den každé 3 až 
The recommended dose of ETOPOPHOS and associated names in adult patients is 50 to 100 mg/m2/day (etoposide equivalent) on days 1 to 5 or 100 to 120 mg/m2 on days 1, 3, and 5 every 3 to 4
Jestliže Vám byla podána vyšší dávka přípravku ETOPOPHOS a související názvy, než měla 
If you are given more ETOPOPHOS and associated names than you should
Jak Vám bude přípravek ETOPOPHOS a související názvy podáván Přípravek ETOPOPHOS a související názvy Vám bude podávat lékař nebo zdravotní sestra. 
ETOPOPHOS and associated names will be given to you by a doctor or nurse.
• neplodnost • potíže s dýcháním 
• difficulty breathing
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace velmi časté astenie, malátnost časté extravazace****, flebitida vzácné pyrexie 
General disorders and administration site conditions very common asthenia, malaise common extravasation****, phlebitis rare pyrexia
Tento přípravek se nazývá ETOPOPHOS a související názvy. 
The name of this medicine is ETOPOPHOS and associated names.
Nepoužívejte přípravek ETOPOPHOS a související názvy 
Do not take ETOPOPHOS and associated names
Navíc je třeba upravit dávku v případě výskytu horečky, infekcí nebo při počtu trombocytů pod 25 000 buněk/mm3, který není způsoben onemocněním. 
infections, or at a thrombocyte count below 25,000 cells/mm3, which is not caused by the disease.
Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání přípravku ETOPOPHOS a související názvy (viz bod 4.3). 
A decision must be made whether to discontinue breast-feeding or to discontinue ETOPOPHOS and associated names, taking into account the benefit of breast feeding for the child and the benefit of therapy for the woman (see section 4.3).
U pacientů s neutropenií léčených etoposid-fosfátem byly rovněž velmi často hlášeny horečka a infekce. 
Reports of fever and infection were also very common in patients with neutropenia treated with etoposide phosphate.
Terapie jinými antiepileptiky, které jsou induktory enzymů, mohou být spojeny se zvýšenou clearance přípravku ETOPOPHOS a související názvy a sníženou účinností. 
Concomitant phenytoin therapy is associated with increased etoposide clearance and reduced efficacy, and other enzyme-inducing antiepileptic therapy may be associated with increased ETOPOPHOS and associated names clearance and reduced efficacy.
Doporučená dávka přípravku ETOPOPHOS a související názvy je 50 až 100 mg/m2/den (ekvivalentu etoposidu) 1. až 5. den nebo 100 až 120 mg/m2 1., 3. a 5. den každé 3 až 4 týdny v kombinaci s dalšími přípravky indikovanými k léčbě daného onemocnění. 
The recommended dose of ETOPOPHOS and associated names is 50 to 100 mg/m2/day (etoposide equivalent) on days 1 to 5 or 100 to 120 mg/m2 on days 1, 3, and 5 every 3 to 4 weeks in combination with other drugs indicated in the disease to be treated.
Jestliže se etoposid-fosfát dostane do kontaktu s kůží nebo sliznicí, okamžitě kůži omyjte mýdlem a vodou a sliznici opláchněte vodou. 
If etoposide phosphate should contact the skin or mucosa, immediately wash the skin with soap and water and flush the mucosa with water.
Dávka etoposid-fosfátu 
Etoposide phosphate
• infekce Méně časté nežádoucí účinky (postihují 1 ze 100 až 1 z 1 000 pacientů) 
• bleeding Rare side effects (affecting between 1 in 1,000 and 1 in 10,000 people)
Po rekonstituci lze roztok podat bez dalšího ředění nebo jej lze dále zředit 5% roztokem glukózy nebo 0,9% roztokem chloridu sodného až do nejnižší koncentrace 0,1 mg/ml etoposidu. 
After reconstitution, the solution can be administered without further dilution or it can be further diluted with 5% glucose solution or 0.9% sodium chloride solution to obtain concentrations as low as 0.1 mg/ml etoposide.
Přípravek ETOPOPHOS a související názvy se používá k léčbě určitých typů nádorového onemocnění u dětí: 
ETOPOPHOS and associated names is used in the treatment of certain types of cancers in children:
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna injekční lahvička obsahuje etoposidi phosphas 113,6 mg, což odpovídá etoposidum 100 mg. Jedna injekční lahvička obsahuje etoposidi phosphas 1 136 mg, což odpovídá etoposidum 1 000 mg. 
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION Each vial contains 113.6 mg etoposide phosphate equivalent to 100 mg etoposide.
Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude podán přípravek ETOPOPHOS a související názvy 
What you need to know before you are given ETOPOPHOS and associated names
Přípravek ETOPOPHOS a související názvy smí podávat a monitorovat pouze kvalifikovaný lékař se zkušenostmi s použitím protinádorových léčivých přípravků nebo pod jeho dohledem. 
ETOPOPHOS and associated names should only be administered and monitored under the supervision of a qualified physician experienced in the use of anti-neoplastic medicinal products.
Musí se měřit hematologické ukazatele a u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin je nutno zvážit úpravu dávkování v následujících cyklech podle hematologické toxicity a klinického účinku. 
Haematological parameters should be measured and dose adjustments in subsequent cycles considered based on haematological toxicity and clinical effect in moderate and severe renal impaired patients.
Po použití etoposid-fosfátu v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky byl hlášen výskyt syndromu nádorového rozpadu (v některých případech fatální) (viz bod 4.4). 
Tumour lysis syndrome (sometimes fatal) has been reported following the use of etoposide phosphate in association with other chemotherapeutic drugs (see section 4.4).
Jestliže se přípravek ETOPOPHOS a související názvy dostane do kontaktu s kůží nebo sliznicí, okamžitě kůži omyjte mýdlem a vodou a sliznici opláchněte vodou. 
If ETOPOPHOS and associated names solution contacts the skin or mucosa, immediately wash the skin with soap and water and flush the mucosa with water.
U etoposid-fosfátu byly hlášeny akutní fatální reakce spojené s bronchospasmem. 
Acute fatal reactions associated with bronchospasm have also been reported with etoposide phosphate.
Přípravky podávané parenterální cestou se musí před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují částice nebo nedošlo ke změně jejich barvy. 
The products administered by parenteral route must be visually examined to check for any particulates or discoloration prior to administration.
Podávání přípravku ETOPOPHOS a související názvy je nutno ihned ukončit a následně podle rozhodnutí lékaře podat presorické látky, kortikosteroidy, antihistaminika nebo objemové expandéry. 
ETOPOPHOS and associated names should be terminated immediately, followed by the administration of pressor agents, corticosteroids, antihistamines, or volume expanders at the discretion of the physician.
Přípravek ETOPOPHOS a související názvy se používá k léčbě určitých typů nádorových onemocnění u dospělých: 
ETOPOPHOS and associated names is used in the treatment of certain types of cancers in adults:
• ospalost nebo únava • problémy s dýcháním opálení (spálení sluncem), která se může objevit na kůži dříve vystavené radioterapii 
• a sunburn-like rash that may occur on skin that has previously been exposed to radiotherapy and can be severe (radiation recall dermatitis)
U 3 % pacientů léčených přípravkem ETOPOPHOS a související názvy (7 z 245 pacientů léčených přípravkem ETOPOPHOS a související názvy v 7 klinických studiích) byly hlášeny anafylaktické reakce (viz bod 4.4), které se projevovaly zimnicí, tachykardií, bronchospasmem, dušností, pocením, horečkou, pruritem, hypertenzí nebo hypotenzí, synkopou, nauzeou a zvracením. 
Anaphylactic reactions (see section 4.4), manifested by chills, tachycardia, bronchospasm, dyspnoea, diaphoresis, pyrexia, pruritus, hypertension or hypotension, syncope, nausea, and vomiting have been reported to occur in 3% (7 of 245 patients treated with ETOPOPHOS and associated names in 7 clinical studies) of patients treated with ETOPOPHOS and associated names.
SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK natrium-citrát dextran 40 [Doplní se na národní úrovni] 
Dextran 40 [To be completed nationally]
Přípravek ETOPOPHOS a související názvy je indikován k léčbě na platinu rezistentních/refrakterních epiteliálních tumorů ovarií u dospělých. 
ETOPOPHOS and associated names is indicated for the treatment of platinum-resistant/refractory epithelial ovarian cancer in adults.
Bylo prokázáno, že u kuřecích fibroblastů etoposid způsobuje zástavu v metafázi. 
Etoposide has been shown to cause metaphase arrest in chick fibroblasts.
Reakce v místě aplikace 
Injection site reaction
Jedna injekční lahvička obsahuje etoposidum 100 mg (jako etoposidi phosphas) Jedna injekční lahvička obsahuje etoposidum 1 000 mg (jako etoposidi phosphas) 
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S) Each vial contains etoposide 100 mg (as phosphate) Each vial contains etoposide 1000 mg (as phosphate)
Během léčby přípravkem ETOPOPHOS a související názvy a alespoň 6 měsíců po jejím ukončení musí pacientky ve věku, kdy mohou otěhotnět, i pacienti používat účinnou metodu antikoncepce (např. bariérovou metodu nebo kondomy). 
Both male patients and female patients of child-bearing age should use an effective contraceptive method (e.g., the barrier method or condoms) during treatment and for at least 6 months after the end of treatment with ETOPOPHOS and associated names.
Časté nežádoucí účinky (postihují 1 z 10 až 1 ze 100 pacientů) • akutní leukemie 
Uncommon side effects (affecting between 1 in 100 and 1 in 1000 people) • tingling or numbness in hands and feet
Při úvodní dávce etoposidfosfátu se mohou objevit anafylaktické reakce. 
Anaphylactic reactions can occur with the initial dose of etoposide phosphate.
Další léčivé přípravky a přípravek ETOPOPHOS a související názvy Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. 
Tell your doctor or pharmacist if you are taking, have recently taken or might take any other medicines.
Poruchy imunitního systému časté anafylaktické reakce** není známo angioedém, bronchospasmus 
Immune system disorders common anaphylactic reactions** not known angioedema, bronchospasm Metabolism and nutrition disorders not known tumour lysis syndrome
Před zahájením léčby přípravkem ETOPOPHOS a související názvy je nutné dostat pod kontrolu bakteriální infekce. 
Bacterial infections should be brought under control before treatment with ETOPOPHOS and associated names.
Po podání etoposid-fosfátu byla hlášena fatální myelosuprese. 
Fatal myelosuppression has been reported following etoposide phosphate administration.
Vzhledem k farmakokinetickým interakcím mezi léčivy může souběžné podávání antiepileptik a přípravku ETOPOPHOS a související názvy vést ke snížené kontrole záchvatů. 
Co-administration of antiepileptic drugs and ETOPOPHOS and associated names can lead to decreased seizure control due to pharmacokinetic interactions between the drugs.
U 23 % pacientů léčených etoposid-fosfátem byla závažná leukopenie (méně než 1 000 buněk/mm pozorována trombocytopenie a u 9 % závažná trombocytopenie (méně než 50 000 trombocytů/mm3). 
Leucopenia and severe leucopenia (less than 1,000 cells/mm3) were observed in 91% and 17%, respectively, for etoposide phosphate.
Během nebo ihned po intravenózním podání etoposid-fosfátu byly hlášeny anafylaktické reakce. 
Anaphylactic reactions have been reported to occur during or immediately after intravenous administration of etoposide phosphate.
Po podání etoposid-fosfátu byla hlášena myelosuprese s fatálním zakončením (viz bod 4.4). 
Myelosuppression (see section 4.4) with fatal outcome has been reported following administration of etoposide phosphate.
Testikulární tumory 
Testicular cancer
Hlavními gastrointestinálními toxicitami etoposid-fosfátu jsou nauzea a zvracení. 
Nausea and vomiting are the major gastrointestinal toxicities of etoposide phosphate.
• zvýšené jaterní enzymy • žloutenka (zvýšený bilirubin) 
• increased liver enzymes
Jak přípravek ETOPOPHOS a související názvy vypadá a co obsahuje toto balení 
What ETOPOPHOS and associated names looks like and contents of the pack
ETOPOPHOS a související názvy (viz Příloha 1) 100 mg prášek pro infuzní roztok ETOPOPHOS a související názvy (viz Příloha 1) 1 000 mg prášek pro infuzní roztok [viz Příloha I - doplní se na národní úrovni] 
ETOPOPHOS and associated names (see Annex 1) 100 mg powder for solution for infusion ETOPOPHOS and associated names (see Annex 1) 1000 mg powder for solution for infusion [See Annex I - To be completed nationally]
Dávka (založená na dávkování v mg/m2) u těchto nálezů, na úrovni, při které nebyly v preklinických studiích pozorovány žádné nežádoucí účinky, byla přibližně ≥ 0,05násobkem nejvyšší klinické dávky. 
doses) for these findings at the no-observed adverse-effect-level in the preclinical studies were ≥ approximately