natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Otázka 5 - Post hoc analýza provedená žadatelem jako odpověď dotčenému členskému státu na připomínky 145. den byla založena na samostatných poměrech Cmax/MIC nebo AUC/MIC stanovených pro každou subkomponentu a poté sečtených. 
Question 5- The post hoc analysis conducted by the Applicant as a response to the concerned member state Day 145 comments was based on the individual Cmax/MIC or AUC/MIC ratios, determined for each subcomponent and then summed.
Otázka 2 - Žadatel je vyzýván k plnému odůvodnění, proč by fáze I předložené studie neměla být považována za neúspěšnou studii 
Question 2 - The Applicant is requested to fully justify why the Phase I study submitted should not be considered a failed study.
To podle žadatele prokazuje v zásadě shodný léčebný výsledek. 
According to the Applicant, this indicates essentially similar therapeutic outcome.
Po zvážení právního základu žádosti převážil ve výboru CHMP jasně záporný směr. 
Taking into consideration the legal basis of the application, a clear negative trend was observed at the CHMP.
Bioekvivalenční studie není tedy v souladu s poznámkou k vedení výzkumu biologické dostupnosti a bioekvivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98) vyžadována. 
Therefore a bioequivalence study is not required, in line with the Note for Guidance on The Investigation of Bioavailability and Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98).
Byla zkoumána zejména kinetika neproteinové vazby subkomponent teicoplaninu, která se podílí na její aktivitě (TA21-5). 
In particular, the non-protein bound kinetics of the sub-components of teicoplanin that contribute to its activity (TA21-5) was examined.
Z pohledu GCP a na základě získaných údajů, které podporují CMC a neklinické údaje, nelze TEC062 považovat za neúspěšnou studii. 
From a GCP perspective and in terms of the data generated which support the CMC and non-clinical data, TEC062 cannot be considered a failed study.
Náhodné předávkování nevedlo k žádným nežádoucím účinkům ani abnormalitám. 
Accidental overdosing showed no adverse events or abnormalities.
Žadatel se domnívá, že součet jednotlivých poměrů stanovených pro každou subkomponentu je v zásadě stejný jako pro celkový teicoplanin. 
The Applicant believes that the sum of the individual ratios determined for each subcomponent is essentially the same as for the total teicoplanin.
Bez ohledu na rozdíly v hladinách TA2 subkomponent se ohledně používaného výrobního procesu nevyskytují žádné pochybnosti, zejména pokud jde o nečistoty. 
Apart from the difference in levels of the TA2 subcomponents, there are no concerns over the manufacturing process used, particularly in terms of impurities.
Zdůvodnění 1: Žadatel dostatečně nezdůvodnil, proč nebyly dodrženy specifikace inovovaného přípravku. 
Ground 1: The Applicant has not sufficiently justified why the specifications of the innovator were not met.
Žadatel je tedy vyzván, aby plně odůvodnil, zda jsou či nejsou potřebné další klinické údaje ve formě komparativní studie bezpečnosti a účinnosti s inovovaným přípravkem ještě před udělením registrace. 
The Applicant is, therefore, requested to fully justify whether or not additional clinical data is required in the form of a comparative safety and efficacy study with the innovator product in advance of the product being granted a Marketing Authorisation.
Studie byla z bezpečnostních důvodů předčasně ukončena, nicméně dostupné farmakokinetické údaje o teicoplaninu byly přesto v umožněném rozsahu vyhodnoceny. 
The study was stopped early due to safety reasons, but the available pharmacokinetics data of teicoplanin was still assessed to the extent the data would allow.
Žadatel se zabýval právním základem žádosti a uvedl, že jako taková byla přijata referenčním členským státem a všemi dalšími členskými státy a že vzhledem k tomu byly požadavky na právní základ žádosti splněny. 
The Applicant discussed the legal basis of their application, stating that it was accepted as such by the RMS and all other member states and considering that the requirements of this legal basis have been met.
Celkové počty pozorovaných vedlejších účinků byly pro oba druhy léčby shodné. 
Overall the total numbers of adverse events observed were similar for both treatments.
Žadatel odpověděl, že studii fáze I (TEC062) poskytnutou na podporu této žádosti nelze považovat za neúspěšnou studii, neboť byla prováděna v souladu s příslušnými pokyny a inspekce nezjistila žádná závažnější pochybení související výslovně s prováděním studie. 
The Applicant responded that the Phase I study (TEC062) provided in support of this application, should not be considered as a failed study, as it was conducted in accordance with the relevant guidelines and that an inspection identified no major findings specifically related to the conduct of the study.
I když výbor EUCAST potvrdil, že MIC subkomponenty nejsou dostupné pro žádné antibakteriální látky, nemělo by to představovat argument proti jejich použití. 
While EUCAST approved subcomponent MICs are not available for any antibacterial, this should not constitute an argument against their use.
Otázka 3 - Žadatel by se měl zabývat vědeckými základy pro post hoc analýzu volné AUC namísto celkové AUC. 
Question 3 - The Applicant should discuss the scientific basis for the post hoc analysis on the free AUC instead of the total AUC.
200 mg/lahvička (66,7 mg/ml) 
200 mg/vial (66,7 mg/ml)
Výbor CHMP vzal na vědomí žadatelovu odpověď a souhrn doporučení získaných od národních agentur. 
The CHMP noted the Applicant response, and the summary of advice received from national agencies.
Srovnatelné volné AUC/MIC aktivity nemohou odsunout možné FK rozdíly nebo výsledky bioekvivalenční studie. 
Comparable free AUC/MIC activity cannot waive potential PK differences or the outcome of the bioequivalence study.
Žadatel považuje za vhodné měřit volnou AUC (jako součet hlavních účinných látek přípravku). 
The Applicant considers it relevant to measure free drug AUC (as the sum of the major active drug components).
Vztah FK/FD je tedy pro antimikrobiální přípravky založen na volné látce. 
Therefore, PK/PD relationships for antimicrobials are based on free drug.
Pokud jde o bezpečnost, údaje ze studie TEC062 neprokázaly mezi přípravky Teicoplanin Hospira a Targocid žádný rozdíl, nicméně předčasné ukončení této studie nedovoluje vyvozovat konečné závěry, přestože se neobjevily žádné náznaky jakýchkoli rozdílných bezpečnostních profilů mezi oběma přípravky. 
Regarding safety, the data from study TEC062 showed no differences between Teicoplanin Hospira and Targocid, however, the premature termination of the study does not allow solid conclusions to be drawn, although there were no suggestions of any differential safety profile between the two products.
Oba přípravky obsahují stejné subkomponenty a i přes rozdíly v poměru těchto subkomponent oba odpovídají monografii Evropského lékopisu (Ph.Eur.). 
Both products include the same subcomponents and despite differences in the subcomponent ratios, both comply with the European Pharmacopoeia (Ph.Eur.)
Žadatel uvedl, že odpovídající počáteční dávky teicoplaninu musí být považovány za závazné pro všechny pacienty bez ohledu na jejich renální funkci, a to za účelem dosažení terapeuticky odpovídajících koncentrací již v počáteční fázi léčby. 
The Applicant stated that appropriate loading doses of teicoplanin must be considered mandatory for all patients regardless of their renal function in order to achieve therapeutically relevant concentrations early in the treatment period.
Otázka 4 - Žadatel uvádí, že v klinické praxi se dávka teicoplaninu přizpůsobuje klinickému průběhu a minimálním sérovým koncentracím, obzvláště u závažných infekcí. 
Question 4 - The Applicant states that in clinical practice, the dose of teicoplanin is adjusted to the clinical course and the trough serum concentrations especially in severe infections.
Z této skutečnosti žadatel odvodil, že malé odchylky ve složení léčivých frakcí pravděpodobně neovlivní bezpečnost a účinnost přípravku in vivo. 
On this basis, the Applicant concluded that small variations in the composition of the active fractions are unlikely to affect the safety and efficacy of the drug in vivo.
Výbor CHMP žadatelovu odpověď přijal, neboť poskytnuté pokyny podporující sledování teicoplaninu byly posouzeny jako relevantní. 
The CHMP accepted the Applicant response, as the provided guidance documents supporting teicoplanin monitoring were considered relevant.
Následně je důležité terapeutické sledování léku k zajištění optimálních dávkovacích schémat, a jak je doporučováno, sledování teicoplaninu a úprava dávky k zajištění minimálních hladin nejméně 20 mg/l. 
Subsequently, therapeutic drug monitoring is important to ensure that dose regimens are optimized and that it is recommended that teicoplanin are monitored and dosage adjusted to ensure trough levels of at least 20mg/L.
400 mg/lahvička (133,4 mg/ml) 
400 mg/vial (133,4 mg/ml)
Musí tedy být prokázáno, že rozdíly v poměru subkomponent nevedou k rozdílům v účinnosti a/nebo bezpečnosti a výbor CHMP je toho názoru, že klinické a neklinické údaje a předložené bioekvivalenční studie to dostatečně prokázat nemohou. 
It must therefore be demonstrated that the subcomponent ratio differences do not result in efficacy and/or safety differences and the CHMP is of the opinion that the clinical and non-clinical data and the bioequivalence trials provided are insufficient to demonstrate this.
Otázka 1 - Rozdíly ve složení mezi oběma přípravky a z nich vyplývající rozdíly mezi hodnotami AUC jasně neprokazují, že přípravek Teicoplanin Hospira a referenční přípravek Targocid jsou v zásadě stejné. 
Question 1 - The differences in composition between the two products and the resulting differences between the AUC values do not clearly demonstrate that Teicoplanin Hospira and the reference product Targocid are essentially similar.
Variabilita pozorovaná ve složení subkomponent je spojena s fermentovaným přípravkem a oba přípravky vykazují variabilitu u všech jednotlivých složek, třebaže zůstávají v mezích japonských a evropských specifikací. 
The variability seen in the subcomponent composition is inherent to a fermentation product, and both products show variability for all individual components, although remaining well within the JP and European specifications.
formy teicoplaninu, by bioekvivalence měla být prokázána, neboť podpůrné klinické údaje nejsou dostatečně citlivé, aby detekovaly rozdíly mezi formami. 
teicoplanin formulation, bioequivalence should be shown as the supporting clinical data is not sensitive enough to detect differences between formulations.
Tyto rozdíly svědčí o tom, že přípravek Teicoplanin Hospira není generikem k přípravku Targocid a potenciální vliv na bezpečnost léku stále není jasný. 
These differences are indicative that Teicoplanin Hospira is not a generic of Targocid and the potential impact on the safety of the drug is still not clear.
Žadatel se dále detailněji zabýval podpůrnými preklinickými údaji a popsal předložené studie (dvě MIC studie používající řadu organismů, model infekce stehenního svalu u neutropenických myší a studie toxicity po opakovaném podání u potkanů). 
The Applicant further discussed the supporting pre-clinical data in detail, describing the studies submitted (two MIC studies using a number of organisms, a neutropenic mouse thigh infection model and a repeated dose toxicity study in rats).
Fáze 1 Klinická farmakokinetika/farmakodynamika 
Phase 1 Clinical PK/PD
Příbuzné látky vzniklé fermentačním procesem jsou dobře dokumentovány a žadatel provedl program výzkumu toxicity, aby prokázal obdobný bezpečností profil, jako má referenční přípravek. 
The related substances resulting from the fermentation process are well documented and the Applicant undertook a toxicity study program to demonstrate a similar safety profile to that of the originator.
Všechny subkomponenty jsou dobře charakterizovány, jsou snadno identifikovatelné a není žádná pochybnost o tom, že každá jednotlivá komponenta v přípravku Teicoplanin Hospira má stejné vlastnosti jako v přípravku Targocid. 
All subcomponents are well characterised and readily identifiable and there is no doubt that each individual subcomponent in Teicoplanin Hospira has the same characteristics as in Targocid.
Výbor CHMP vzal na vědomí údaje srovnávající FK, PDD a bezpečnost přípravku Teicoplanin Hospira a originálního přípravku. 
The CHMP noted the data comparing the PK, PDD and safety of Teicoplanin Hospira and the originator.
Je shoda v tom, že vázaný lék nemůže uplatnit svůj léčebný účinek a že pro antimikrobiální přípravky platí, že infekce léčí pouze volná látka. 
It is agreed that bound drug is not available to exert its therapeutic effect and that for antimicrobial agents, only free drug treats infections.
Žadatel zkoumal výsledky post hoc analýzy volné AUC, spíše než celkové AUC. 
The Applicant discussed the results of a post hoc analysis on the free AUC, rather than on total AUC.
Výbor CHMP vzal na vědomí žadatelovy údaje a souhlasil s tím, že volná látka je důležitější pro biologickou aktivitu a je tedy lepším parametrem k prokázání „farmakodynamické“ rovnocennosti. 
The CHMP noted the Applicant data and agreed that free drug is more important for biological activity and is thus the better parameter to demonstrate “pharmacodynamic”-equivalence.
Validita a citlivost volné AUC a parametrů FK/FD v hodnocení generického přípravku však nebyla stanovena a tento přístup je v rozporu s pokyny výboru CHMP o výzkumu biologické dostupnosti a bioekvivalence. 
However, the validity and sensitivity of free AUC and PK/PD parameters in the evaluation of a generic product have not been established, and this approach contravenes the CHMP guideline on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence.
Poločasy TA2 složek odpovídají jejich lipofilitě a protože přípravek Teicoplanin Hospira má nižší proporcionální obsah subkomponent s delším poločasem a vyšší podíl kratšího poločasu, celková eliminace celkového teicoplaninu je rychlejší a výsledná AUC nižší. 
The half- lives of the TA2 components correlates to their lipophilicity, and because Teicoplanin Hospira has a lower proportional content of subcomponents with a longer half-life and a higher proportion with a shorter half-life, the overall elimination of total teicoplanin is faster, and the resulting AUC is lower.
Žadatel se dovolává podstatné podobnosti s inovovaným přípravkem Targocid, přestože si je vědom rozdílnosti v profilu glykopeptidů. 
The Applicant claimed essential similarity to the innovator product Targocid, despite acknowledging differences in the profile of glycopeptides.
Žadatel tedy provedl řadu preklinických studií a posoudil publikovanou literaturu o biologické aktivitě jednotlivých složek teicoplaninu. 
The Applicant therefore conducted a series of preclinical studies and reviewed the published literature on the biological activity of the individual subcomponents of teicoplanin.
Výbor CHMP přijal seznam otázek, kterými se měl žadatel zabývat. 
The CHMP adopted a list of questions to be addressed by the Applicant.
Navíc použití hodnot MIC z údajů publikovaných v roce 1984 není podporováno a odpovídající FK/FD s klinickým výsledkem a pravděpodobností dosažení určitých cílů není přijatelné pro přípravky se zkrácenou žádostí. 
In addition, the use of MIC values from 1984 published data is not supported and correlating PK/PD with clinical outcome and the probability of achieving certain targets is not accepted for abridged products.
Žadatel uvedl, že antimikrobiální síla léku je součtem jednotlivých složek a že in vitro antibakteriální síla je stanovena pomocí MIC testování. 
The Applicant stated that the antimicrobial potency of the drug is a sum of the component parts and that In vitro antibacterial potency is established by MIC testing.
Bylo nicméně poznamenáno, že tkáňové koncentrace lékových komponent nebyly měřeny a že vzhledem k toxikologii nelze stanovit, zda jsou přípravky srovnatelné, neboť histopatologie byla zkoumána pouze u přípravku Teicoplanin Hospira. 
It was however noted that tissue concentrations of drug components were not measured and that regarding the toxicology, it cannot be concluded whether the products are comparable as the histopathology was investigated only for Teicoplanin Hospira.
Výbor CHMP konstatoval, že aby byl přípravek Teicoplanin Hospira považován za generický přípravek, musí být rozdíl v množství glykopeptidových subkomponent přijatelný a že tento rozdíl nesmí vést k rozdílům v bezpečnosti a/nebo účinnosti. 
The CHMP noted that for Teicoplanin Hospira to be considered as a generic product, the difference in the amounts of glycopeptides subcomponents must be acceptable and that this difference must not lead to a difference in safety and/or efficacy.
Většina pozorovaných vedlejších účinků byla mírné intenzity a neměla spojitost s podáváním léku. 
The majority of the adverse events observed were mild in intensity and not considered related to drug administration.
Výbor CHMP souhlasil s odpovědí žadatele a tuto otázku považoval za vyřešenou. 
The CHMP agreed with the Applicant response and considered the issue to be resolved.
Žadatel došel k závěru, že všechny studie podporují účinnost a bezpečnost přípravku Teicoplanin Hospira a že výsledky byly shodné s výsledky získanými u originálního přípravku. 
The Applicant concluded that all the studies support the efficacy and safety of Teicoplanin Hospira and that the results were similar to those obtained with the originator.
Výsledky ze zvířecích studií nenahrazují srovnatelné FK údaje z klinických studií v hodnocení přípravků se zkrácenou žádostí. 
Results from animal studies do not supersede comparative PK data from a clinical study in the evaluation of abridged products.
Výsledky ukazují, že volná látka pro každou subkomponentu teicoplaninu byla shodná. 
The results show that free drug for each teicoplanin subcomponent was similar.
Výbor CHMP rovněž poznamenal, že nejsou známy FK parametry subkomponent u dětí a že rozdíly ve složení mohou u dětí vést k výraznějším FK rozdílům, neboť údaje v literatuře naznačují rozdíly ve FK vlastnostech u dospělých a dětí. 
The CHMP also noted that the PK parameters of the subcomponents are unknown in children and that composition differences may lead to more pronounced PK differences in children, as literature data indicates differences in PK properties in adults and children.
Byl zhodnocen vliv variability farmakokinetiky na očekávaný výsledek (AUC/MIC) a i přes rozdíly v distribuci subkomponent jsou celkové hodnoty AUC/MIC pro oba přípravky podobné. 
The effect of variability in PK on the expected outcome (AUC/MIC) was assessed and even with differences in distributions for the subcomponents, the overall AUC/MIC values are similar for the two products.
Místo toho by měly být použity hodnoty pro celkový (souhrnný ) teicoplanin hlášené výboru EUCAST. 
EUCAST reported values for the whole (total) teicoplanin should be used instead.
Údaje o bezpečnosti získané z klinické studie a neklinické studie toxicity Žadatel uvedl, že dávkovací schéma teicoplaninu je předvídatelné a toxicita závislá na dávce tudíž nemá při standardním klinickém používání význam. 
Safety data obtained from clinical study and non-clinical toxicity study The Applicant stated that the dosing regimen of teicoplanin is predictable, therefore dose-dependent toxicity is not of concern under standard clinical use.
Jelikož pozorované poměry u přípravku Teicoplanin Hospira jsou mimo tato rozmezí, nelze ekvivalenci předpokládat pouze na základě in vitro údajů. 
As the ratios observed for Teicoplanin Hospira fall outside these ranges, equivalence cannot be assumed, based on the in vitro data alone.
Zatímco výbor CHMP má za to, že volné AUC je nejdůležitějším FK parametrem a že rozhodujícím farmakodynamickým faktorem mikrobiologických a klinických výsledků je AUC/MIC, žadatel usoudil, že nejdůležitější FK/FD parametr pro hodnocení mikrobiologických a klinických výsledků je volné AUC/MIC. 
As the CHMP considered that free AUC is the most important PK parameter and that the dominant pharmacodynamic driver of microbiological and clinical outcome is AUC/MIC, the Applicant concluded that the most important PK/PD parameter for assessing microbiological and clinical outcome is the free AUC/MIC.
Výbor CHMP dospěl k závěru, že podobnost pokud jde o volný lék je důležitá a že s ohledem na volné AUC je součet všech volných TA2 subkomponent o 13 % vyšší u přípravku Teicoplanin Hospira. 
The CHMP considered that similarity with regards to the free drug is important and that with regards to free AUC, the sum of all free TA2 subcomponents is 13% higher for Teicoplanin Hospira.
Vzhledem k rozdílům v systémové expozici mezi přípravky Teicoplanin Hospira a Targocid a protože účinek rozdílů subkomponent na tkáňové koncentrace léku nebyl měřen, dospěl výbor CHMP k závěru, že bioekvivalence nebyla prokázána. 
Due to the differences in systemic exposure between Teicoplanin Hospira and Targocid and because the effect of the subcomponent differences on tissue drug concentrations was not measured, the CHMP concluded that bioequivalence could not be demonstrated.
Žadatel se dále nezabýval výsledky částečně dokončených bioekvivalenčních studií hodnotících AUC a Cmax, jelikož výbor CHMP má za to, že vzhledem k povaze tohoto léku celková (souhrnná) AUC léku není vhodná k prokázání bioekvivalence. 
The Applicant did not further discuss the outcomes of the partially completed bioequivalence studies evaluating AUC and Cmax, as the CHMP considered that due to the nature of this drug, the whole drug (total) AUC is not appropriate to demonstrate bioequivalence.
Výbor CHMP se s odpovědí žadatele ztotožnil, z farmakodynamického hlediska je volná AUC nejdůležitějším FK parametrem. 
The CHMP endorsed the answer of the Applicant, from a pharmacodynamic point of view, free AUC is the most important PK parameter.
Žadatel uvedl, že žadatelé generických přípravků nemají přístup ke specifikacím originálních přípravků a že se proto pokusil vytvořit subkomponenty obsahující API (aktivní farmaceutické substance) v podobných množstvích jako u přípravku Targocid. 
The Applicant stated that generic applicants do not have access to the specifications of the originator products and that it therefore attempted to develop an API containing subcomponents at levels similar to that seen in Targocid.
Žadatel prozkoumal jak dostupnou léčivou látku (volná AUC), tak celý přípravek a volné AUC/MIC se závěrem, že přípravek Teicoplanin Hospira je přinejmenším stejně účinný jako přípravek Targocid. 
The Applicant examined both available active drug (free AUC) and whole drug and free AUC/MIC, concluding that Teicoplanin Hospira is at least as efficacious as Targocid.
Žadatel posuzoval poměr AUC/MIC jednotlivě pro všech 5 subkomponent, pro volnou látku, neboť teicoplanin je výrazně vázána na bílkovinu, a biologická aktivita přípravku vyplývá hlavně z volné složky léku. 
The Applicant considered the AUC/MIC ratio individually for all 5 subcomponents, for the free drug, as teicoplanin is extensively protein bound, and the biological activity of the preparation mainly results from the free drug component.
Výbor CHMP uznává, že specifikace inovovaného přípravku jsou důvěrné, nicméně analýza šarží inovovaného přípravku poskytne pohled na variabilitu hladin subkomponent v inovovaném přípravku a dosažení specifikací v tomto rozpětí variability by zajistilo ekvivalenci. 
The CHMP acknowledges that the specifications of the innovator are confidential however, analysing innovator product batches will provide insight into the variability of innovator subcomponent levels and achieving specifications within this variability range would ensure equivalence.
Žadatel rovněž poskytl krátký dokument uvádějící, že další cílové parametry, včetně farmakodynamiky, vazby na protein a FK a FD analýzy subkomponent, byly ve studii měřeny, jelikož se má za to, že pouze volná látka (teicoplanin nenavázaný na protein) se podílí na farmakodynamické aktivitě. 
The Applicant also provided a briefing document stating that other endpoints, including pharmacodynamics, protein binding and analysis of the PK and PD of the principal sub-components, were measured in the study as it is believed that only free drug (non-protein bound teicoplanin) contributes to pharmacodynamic activity.