natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Další studie potvrdily, že různé dávky dapagliflozinu podávaného v kombinaci s metforminem snížily hladinu HbA1c více než placebo a srovnatelné dávky metforminu a že kombinace dapagliflozinu a metforminu je v rámci snižování hladiny HbA1c přinejmenším stejně účinná jako antidiabetikum glipizid (druh léčivého přípravku známý jako sulfonylurea). 
Further studies confirmed that different doses of dapagliflozin with metformin decreased HbA1c more than placebo plus comparable doses of metformin, and that dapagliflozin plus metformin was at least as effective in reducing HbA1c levels as the diabetes medicine glipizide (a type of medicine known as a sulphonylurea).
Z šesté studie vyplynulo, že po 24 týdnech léčby dosáhli pacienti užívající dapagliflozin spolu s metforminem asi o 2 kg většího průměrného úbytku tělesné hmotnosti než pacienti, kteří užívali placebo a metformin. 
A sixth study showed that after 24 weeks of treatment, patients taking dapagliflozin plus metformin had an average reduction in body weight of around 2 kg more than those taking placebo plus metformin.
Úplný seznam nežádoucích účinků přípravku Xigduo je uveden v příbalové informaci. 
For the full list of side effects of Xigduo, see the package leaflet.
Další dvě studie prokázaly, že dapagliflozin užívaný spolu s metforminem a dalším antidiabetikem, sitagliptinem nebo inzulinem, po dobu 24 týdnů dále snížil hladinu HbA1c: kombinace s dapagliflozinem snížila hladinu HbA1c o 0,40 procentního bodu více než placebo a metformin doplněné k sitagliptinu a o 0,61 procentního bodu více než placebo a metformin doplněné k inzulinu. 
Two other studies showed that dapagliflozin taken with metformin and another diabetes medicine, sitagliptin or insulin, for 24 weeks, further decreased HbA1c: the dapagliflozin combination decreased HbA1c levels by 0.40 percentage points more than placebo and metformin when added to sitagliptin, and by 0.61 percentage points more than placebo and metformin when added to insulin.
Jak přípravek Xigduo působí? 
How does Xigduo work?
Jak se přípravek Xigduo používá? 
How is Xigduo used?
• pacienti s onemocněními, která by mohla vyvolat tkáňovou hypoxii (sníženou hladinu kyslíku v tělesných tkáních), jako je selhání srdce nebo plic (stav, kdy srdce či plíce nefungují tak dobře, jak by měly), nedávno prodělaný infarkt myokardu nebo šok, 
such as heart or lung failure (the heart and lungs not working as well as they should), recent heart attack or shock;
V jedné hlavní studii došlo po 16 týdnech při podávání dapagliflozinu v dávce 5 mg dvakrát denně spolu s metforminem (ve stejné kombinaci jako v přípravku Xigduo) ke snížení hladiny HbA1c o 0,65 procentního bodu v porovnání s poklesem o 0,30 procentního bodu při podávání placeba (neúčinného přípravku) v kombinaci s metforminem. 
In one main study, when dapagliflozin was used at a dose of 5 mg twice a day in addition to metformin (the same combination as in Xigduo), it decreased HbA1c levels by 0.65 percentage points after 16 weeks, compared with a reduction of 0.30 percentage points with placebo (a dummy treatment) and metformin.
Na základě čeho byl přípravek Xigduo registrován v EU? 
Why is Xigduo authorised in the EU?
Během filtrace krve v ledvinách zamezuje SGLT2 průchodu glukózy z krevního řečiště do moči. 
As blood is filtered by the kidneys, SGLT2 stops glucose in the bloodstream from being passed out into the urine.
• pacienti se závažným snížením funkce ledvin nebo se stavy, které by mohly narušit funkci ledvin, jako je dehydratace, závažná infekce nebo šok, 
• patients with severe reduction in kidney function or with conditions that could alter kidney function,
MAH byl požádán, aby odpověděl na následující otázky: 
The MAH was requested to reply to the following Questions:
Počítače tuto aktivitu zaznamenávají a vytvářejí z ní obrazy. 
Computers record the activity and translate that into images.
Jestliže k němu dojde, lékař bude léčit všechny vzniklé příznaky. 
If it does happen, the doctor will treat any symptoms that follow.
Sekce 4.1 (Indikace): 
Section 4.1 (Indication):
Indikace u CNS: 
CNS indications:
MAH předložil výbor CHMP odpovědi na seznam otázek dne 29. září 2006. 
The MAH submitted its response to the CHMP List of Questions on 29 September 2006.
Není známo, zda lze tyto účinky vyvolat také jediným podáním látky. 
It is not known whether these effects can also be induced by a single administration.
Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP povolen pod následujícími názvy: 
This medicinal product is authorised in the Member States of the EEA under the following names:
Lékař rozhodne, zda lze plánované vyšetření provést či nikoli. 
Your doctor will decide whether the intended examination is possible or not.
Vazba na plazmatické proteiny je zanedbatelná. 
Plasma protein binding is negligible.
Po injekce budete nejméně 30 minut pozorován(a). 
After the injection you will be observed for at least 30 minutes.
Do dvou hodin je více než 50 % a do 12 hodin více než 90 % (či 92 %) podané dávky vyloučeno v moči. 
Within two hours more than 50% and within 12 hours more than 90% (or 92%) of the given dose is eliminated via the urine.
Chemická a fyzikální stabilita při použití byla prokázána na dobu 24 hodin při pokojové teplotě. 
Chemical and physical inuse stability has been demonstrated for 24 hours at room temperature.
CELKOVÝ SOUHRN VĚDECKÉHO HODNOCENÍ PŘÍPRAVKU GADOBUTROL 
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF GADOBUTROL
Adekvátní údaje o podávání gadobutrolu těhotným ženám nejsou k dispozici. 
There are no adequate data from the use of gadobutrol in pregnant women.
MAH dále vyjádřil souhlas s následujícím zněním navrhovaným výbor CHMP: 
The MAH further agreed to the proposed wording by the CHMP as follows:
Nežádoucí reakce zjištěné z dat klinické studie (zkušenosti od více než 2900 pacientů) 
Adverse reactions from clinical trial data (experience in more than 2900 patients)
Potenciální riziko jednorázového podání pro člověka není známo. 
The potential risk of single administration for humans is unknown.
Tyto reakce mohou být i závažné. 
Severe reactions are possible.
Zvláštní opatření pro uchovávání sterilního výrobku po otevření jsou popsány v bodu 6.3. 
Special precautions for storage of sterile product which has been opened are described in section 6.3.
ATC kód: V08C A09 
ATC - Code: V08C A09
Veškeré výsledky jsou průměry získané ze studií hodnocených zaslepeným způsobem. 
All results are average results obtained in blinded reader studies.
MAH v souhrnu údajů o přípravku aktualizoval sekce 4.1 a 4.2 v souladu s požadavky výbor CHMP. 
The MAH has updated SPC sections 4.1 and 4.2 in accordance with the requests of the CHMP.
Vzhledem k tomu, že, 
Whereas,
Žádné metabolity nejsou zjištěny v plazmě či moči. 
No metabolites are detected in plasma or urine.
Pasáž Gadovistu do mateřského mléka nebyla u lidí dosud ověřována. 
The passage of Gadovist into breast milk has not been investigated in humans so far.
Fyzikálně chemické vlastnosti: 
Physico-chemical properties:
Žádné poškození ledvinové funkce nebylo zjištěno během klinických studií, prováděných u omezeného počtu pacientů. 
No impairment of renal functions has been observed during clinical trials performed on a limited number of patients.
- Jestliže jste mladší 18 let, použití Gadovistu se u vás nedoporučuje. 
- If you are younger than 18, the use of Gadovist is not recommended.
Malé množství gadobutrolu přechází do mléka u zvířat (méně než 0,01 % podané dávky). 
Small amounts of gadobutrol enter milk in animals (less than 0.01% of the dose administered).
Striktně také dodržujte jakékoli další pokyny výrobce použitého zařízení. 
Any additional instructions from the respective equipment manufacturer must also be strictly adhered to.
Jakoukoli kontrastní látku, která zůstane v láhvi, spojovacích hadičkách a všech jednorázových součástech injektorového systému je nutno do 8 hodin zlikvidovat. 
Any contrast medium solution left over in the bottle, the connecting tubes and all disposable parts of the injector system must be discarded within 8 hours.
• Všeobecné informace 
• General information
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: (podle země) Datum prodloužení registrace: 24.01.2005 
DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION Date of first authorisation: [To be completed nationally] Date of last renewal: 24.01.2005
Informujte lékaře, jestliže jste nebo byste mohla být těhotná - Gadovist by něměl být podáván během těhotenství, pokud to není absolutně nezbytné. 
Tell your doctor if you are pregnant or could be pregnant, since Gadovist should not be used during pregnancy unless it is considered absolutely necessary.
Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo rentgenovému laborantu. 
If any of the side effects gets serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet, please tell your doctor or radiologist.
Pokud nikoli, za délku a podmínky uchovávání odpovídá uživatel, přičemž doba uchovávání normálně nemá být delší než 24 hodin při teplotě při 2 - 8 °C, pokud nebylo balení otevřeno za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8 °C, unless opening has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
PŘÍLOHA I SEZNAM NÁZVŮ, LÉKOVÝCH FOREM, OBSAHU LÉČIVÝCH LÁTEK V LÉČIVÝCH PŘÍPRAVCÍCH, ZPŮSOBŮ PODÁNÍ A DRŽITELŮ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI V ČLENSKÝCH STÁTECH 
ANNEX I LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
V rozsahu 0,472,0 Tesla relaxivita jeví pouze mírnou závislost na síle magnetického pole. 
Within the range 0.47 to 2.0 Tesla, the relaxivity displays only slight dependency on the strength of the magnetic field.
Další informace týkající se bezpečnosti: 
Additional safety information:
Další nežádoucí reakce byly zjištěny ze spontánního hlášení v postmarketingovém sledování. 
Additional adverse reactions from postmarketing spontaneous reporting
Dále uvádíme seznam možných nežádoucích účinků rozdělených do následujících kategorií: Méně časté: mohou se objevit u 1 až 10 pacientů z 1000. 
Below we list possible side effects by how likely they are, using the following categories: Uncommon: between 1 and 10 in every 1000 patients are likely to get these.
V některých případech také zkontroluje správnou funkci srdce a ledvin. 
In some cases he will check whether your heart and kidneys work properly.
Farmakokinetika gadobutrolu u lidí je úměrná dávce. 
The pharmacokinetics of gadobutrol in humans are dose proportional.
MAH je požádán, aby (přímo či nepřímo) předložil informace o klinické prospěšnosti tohoto přípravku, pokud jde o požadovanou indikaci, v souladu s pokyny pro hodnocení diagnostických přípravků (CPMP/EWP/1119/98). 
The MAH is asked to provide information on the clinical utility of this product for the requested indication (directly or indirectly), according to the Points of Consider on the evaluation of diagnostic agents (CPMP/EWP/1119/98).
Pacienti se sklony k alergiím trpí reakcemi z přecitlivělosti častěji než jiní. 
Patients with an allergic disposition suffer more frequently than others from hypersensitivity reactions.
- Před podáním injekce 
- Before injection
Vzácné: mohou se objevit u 1 až 10 pacientů z 10 000. 
Rare: between 1 and 10 in every 10,000 patients are likely to get these.
Gadovist nepodávejte u pacientů s nekorigovanou hypokalémií. 
Gadovist should not be used in patients with uncorrected hypokalemia.
Získaná data jsou však příliš omezená, než aby bylo možno vyloučit možnost ledvinové toxicity či zhoršení ledvinové nedostatečnosti. 
Data are too limited to exclude the possibility of renal toxicity or aggravation of renal impairment.
Gadobutrolum 
Gadobutrol
Ke kontrastnímu vyšetření jsou zvláště vhodné T1-vážené skenovací sekvence. 
T1 -weighted scanning sequences are particularly suitable for contrast-enhanced examinations.
Potřebná dávka je podávána intravenózně jako injekce bolusu. 
The dose required is administered intravenously as a bolus injection.
Další informace o použití Gadovistu jsou uvedeny v bodu 3 příbalové informace. 
Further information regarding the use of Gadovist is given in section 3 of the leaflet.
Podobně jako všechny léky, může mít i Gadovist nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. 
Like all medicines, Gadovist can cause side effects, although not everybody gets them.
Gadovist může způsobit místní bolest trvající až několik minut, jestliže je vstříknut mimo žílu. 
Gadovist may cause local pain lasting up to several minutes if it is injected beside the vein.
Při vysokých místních koncentracích gadobutrolu ve tkáni mají účinky T2 za následek slábnutí intenzity signálu. 
With high local tissue concentrations of gadobutrol the T2 effect results in a lessening of signal intensity.
Zvýraznění tkání obecně trvá až 45 minut po injekci Gadovistu. 
Tissue enhancement generally lasts up to 45 minutes after injection of Gadovist.
Po podání zajistěte sledování pacienta přinejmenším půl hodiny - většina nežádoucích účinků se vyskytne právě v tomto období. 
After the administration, the patient should be kept under observation for at least half an hour, since experience shows that the majority of undesirable effects occur within this time.
Jsou to zvláště léky, které způsobují změny v srdečním rytmu či rychlosti tepu. 
These include especially medicines that change the rhythm or rate of your heartbeat.
Po zvážení zdůvodnění pro předložení záležitosti k přezkoumání požádal výbor CHMP na své plenární schůzi v květnu 2006 držitele rozhodnutí o registraci (marketing authorisation holder, MAH), aby se vyjádřil k zásadní námitce, týkající se zdraví veřejnosti, a přijal seznam otázek. 
Having considered the grounds for the referral, the CHMP, during its May 2006 plenary meeting, requested the MAH to address the major objection to public health and adopted a List of Questions.
Není zcela zřejmé, že přesná diagnostická informace je sama o sobě přínosná, proto by žádost o schválení měla být podpořena důkazy, že informace je klinicky užitečná, a to na základě přímého hodnocení tohoto aspektu v předložených klinických studiích, nebo ve studiích, které byly v minulosti publikovány jako vědecké důkazy. 
It is not clearly obvious that accurate diagnostic information per se is beneficial, so the application for authorisation should provide support that the information is clinically useful by direct evaluation of this aspect in the clinical trials provided or being drawn historically from published scientific evidence.
- Informujte lékaře, jestliže máte zaveden kardiostimulátor či jakékoli jiné implantáty či spony obsahující železo. 
- Tell your doctor if you have a heart pacemaker or if there are any implants or clips containing iron in your body.
Vzhledem k potenciálním účinkům Gadovistu na srdeční repolarizaci v případě předávkování jsou možné poruchy srdečního rytmu. 
Due to potential effects of Gadovist on cardiac repolarization in cases of overdose, disturbances of cardiac rhythm may be possible.
Zjištěny byly i opožděné reakce (po několika hodinách či dnech), viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky”. 
Delayed reactions have been observed (after hours or days) (see section 4 “Possible Side Effects”).
Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, lékaře či osoby, která který vám Gadovist podává (rentgenologa) nebo personálu v nemocnici či centru zajišťujícím vyšetření MRI. 
If you have any further questions, please ask your doctor or the person giving you Gadovist (the radiologist) or the hospital/MRI-centre personnel.
Co GADOVIST obsahuje 
What GADOVIST contains
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informace dříve, než vám bude tento přípravek podán. 
Read all of this leaflet carefully before you are given this medicine.
Pokud silné klinické podezření na lézi trvá i přes neprůkazný výsledek MRI, či pokud by přesnější informace usnadnily terapii pacienta, lze podat další injekci s dávkou až 0,2 mmol/kg váhy, a to během 30 minut od první injekce. 
If a strong clinical suspicion of a lesion persists despite an unremarkable MRI or when more accurate information might influence therapy of the patient, a further injection of up to 0.2 mmol/kg BW within 30 minutes of the first injection may be performed.
U pacientů s těžkým kardiovaskulárním onemocněním lze Gadovist podávat pouze po pečlivém posouzení rizika a přínosu, protože jsou k dispozici pouze omezené údaje. 
In patients with severe cardiovascular disease Gadovist should only be administered after careful risk benefit assessment because only limited data are available so far.
Přípravek Gadovist v koncentraci 1,0 mmol/ml (mezinárodní nechráněný název: gadobutrol) byl schválen jako přípravek pro „Zvýšení kontrastu při vyšetření lebky a páteře pomocí magnetické rezonance (MRI)“ v lednu 2000 v Německu a následně v červnu 2000 v Evropské unii a Norsku prostřednictvím postupu vzájemného uznávání. 
Gadovist 1.0 mmol/ml (INN gadobutrol) was approved for “Contrast enhancement in cranial and spinal magnetic resonance imaging” (MRI) in Germany in January 2000 and subsequently in June 2000 in the EU and Norway via the mutual recognition procedure.
UK - Spojené království 
UK - United Kingdom
Průměrná specifičnost při analýze dle pacienta byla 52 % a u analýzy dle lézí 82 %. 
Average specificity in a patient-based analysis was 52% and in a lesion-based analysis 82%.
Tento léčivý přípravek musí být před použitím vizuálně zkontrolován. 
This medicinal product should be visually inspected before use.
Gadovist by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné. 
Gadovist should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny po schválení Gadovistu: 
Additional side effects which have been reported after the approval of Gadovist:
Schering Hellas SA 466 Irakliou Ave. & 12-14 Kyprou Str. Neo Iraklio Athens 14122 
Schering Hellas SA 466 Irakliou Ave. & 12-14 Kyprou Str.
Gadovist je podáván injekčně lékařem, a to malou jehlou do žíly. 
Gadovist is injected by a doctor via a small needle into a vein.
Další informace o podávání Gadovistu a manipulaci s ním jsou uvedeny na konci příbalové informace. 
Further information regarding the administration and handling of Gadovist is given at the end of the leaflet.
Schering Austria GmbH Wienerbergstraße 41 Euro Plaza-Gebäude F/PF45 A-1121 Wien 
Schering Austria GmbH Wienerbergstraße 41 Euro Plaza-Gebäude F/PF45
Kontrastní snímkování MRI lze provádět ihned poté (krátce po injekci podle používaných pulzních sekvencí a vyšetřovacího protokolu). 
Contrast-enhanced MRI can commence immediately afterwards (shortly after the injection depending on the pulse sequences used and the protocol for the examination).
Kromě toho platí pro použití infúzní láhve obsahující 65 ml roztoku následující: Kontrastní látka musí být podávána pomocí automatického injektoru. 
In addition, the following applies to use of the infusion bottle containing 65 ml: The contrast medium must be administered by means of an automatic injector.
Následující platí pro použití infúzní láhve obsahující 65 ml roztoku: 
In addition, the following applies to use of the infusion bottle containing 65 ml:
Nežádoucí účinky, které byly zjištěny v klinických studiích před schválením Gadovistu: Méně časté 
Side effects which have been observed in clinical trials before the approval of Gadovist: Uncommon
1 a 10 injekčních lahviček 1 a 10 infúzních lahví 
1 and 10 vials 1 and 10 bottles
Až dosud nebyly během klinického použití zjištěny žádné známky intoxikace z předávkování. 
No signs of intoxication from an overdose have so far been observed during clinical use.
Jeden z požadavků na diagnostický přípravek, který má být schválen, je prokázání jeho významného dopadu na diagnostickou rozvahu v klinických souvislostech, v jakých bude test používán, pokud tento dopad nelze prokázat nepřímo či z historických údajů. 
One of the requirements for a diagnostic agent to be authorised is to demonstrate relevant impact on diagnostic thinking in the clinical context in which the test is to be used, unless such impact can be shown indirectly or historically.
Po prvním otevření použijte ihned během 24 h (uchovávání při teplotě 2 - 8 °C). 
After first opening use immediately within 24 h (stored 2 - 8 °C).
1 a 5 předplněných stříkaček 
1 and 5 prefilled syringes
MRI je jednou z metod snímkování ke stanovení lékařské diagnózy, která využívá rozdílného chování molekul vody v normální a abnormální tkáni. 
MRI is a form of medical diagnostic imaging that uses the behaviour of water molecules in normal and abnormal tissues.
Mommaertslaan, 14 1831 Machelen (Diegem) Belgie 
Mommaertslaan, 14 1831 Machelen (Diegem) Belgium
Méně než 0,1 % látky je vylučováno ve výkalech. 
Less than 0.1% of the dose is eliminated via the faeces.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie lékových interakcí nebyly provedeny. 
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Gadovist mohou podávat pouze lékaři se zkušenostmi s klinickou aplikací MRI. 
Gadovist should only be administered by physicians experienced in the field of clinical MRI practice.
Ve zvláště těžkých případech doporučujeme Gadovist z těla odstranit mimotělní hemodialýzou: K dostatečné eliminaci proveďte přinejmenším 3 dialýzy do 5 dní od podání injekce. 
In particularly severe cases, it is advisable to remove Gadovist from the body by extracorporeal haemodialysis: For removal of the agent from the body, at least 3 dialysis sessions within 5 days of the injection should be performed.
Nelze vyloučit možnost, že Gadovist může u jednotlivých pacientů způsobit arytmie torsade de pointes (viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). 
The possibility that Gadovist may cause torsade de pointes arrhythmias in an individual patient cannot be excluded (see section 5.3 Preclinical safety data).
Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti a také klinické studie fáze I naznačily potenciál Gadovistu jako blokátoru draslíkových kanálů srdce a vliv na repolarizaci srdce při dávkách 3 - 8x vyšších, než jaké jsou normálně pacientům podávány. 
Cardiovascular safety pharmacology studies as well as clinical phase I studies gave indication for a potential of Gadovist to block cardiac potassium channels and an effect on cardiac repolarization when administered in doses 3 to 8fold higher than normally administered to patients.
Po posouzení odpovědí předložených MAH a vyhodnocených zpravodaji se Výbor pro humánní léčivé přípravky dne 16. listopadu 2006 usnesl na žádosti o poskytnutí doplňkových informací, ve které vyzval držitele rozhodnutí o registraci k předložení podrobnějšího popisu klinické prospěšnosti a k tomu, aby se vyjádřil k navrhovanému znění indikace v sekci 4.1 a dávkování v sekci 4.2 souhrnu údajů o přípravku. 
Having considered the response provided by the MAH and assessed by the Rapporteurs, on 16 November 2006, the CHMP adopted a Request of Supplementary Information, in which the MAH was asked to further expand on the issue of clinical utility and to comment on a proposed wordings regarding the Indication in 4.1 and the Posology in 4.2 of the SPC.
Před použitím musí být vizuálně zkontrolován. 
It should be visually inspected before use.
Vzhledem ke zpožděné eliminaci kontrastní látky u pacientů s těžce poškozenou ledvinovou funkcí je v takových případech nutno velmi pečlivě zvážit přínos a rizika. 
Since contrast medium elimination is delayed in patients with severely impaired renal function, the benefits must be weighed very carefully against the risks in such cases.
Optimální kontrast je dosažen během první pasáže tepnami při CE-MRA, a během asi 15 minut po injekci Gadovistu při vyšetřování CNS (čas záleží na typu léze či tkáně). 
Optimal opacification is observed during arterial first pass for CE-MRA and within a period of about 15 minutes after injection of Gadovist for CNS indications (time depending on type of lesion/tissue).