natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Následná mechanistická analýza s využitím fluorescenční in situ hybridizace (FISH) s pan centromerickými DNA sondami prokázala, že mikrojádra se za všech terapeutických podmínek tvořila především aneugenním mechanismem (poruchou počtu chromozomů); aneuploidita byla jasně potvrzena barvením centromery. 
Subsequent mechanistic analysis via the use of fluorescence in situ hybridization (FISH) with pan centromeric DNA probes demonstrated that micronuclei were predominantly generated via an aneugenic (numerical chromosome abnormality) mechanism under all treatment conditions; aneuploidy was clearly confirmed by centromere staining.
MN test in vitro u lidských lymfocytů ukázal, že M2 navozuje za všech terapeutických podmínek vznik mikrojader v kultuře lidských lymfocytů z periferní krve. 
The in vitro MN test in human lymphocytes showed that M2 induced micronuclei in cultured human peripheral blood lymphocytes in all treatment conditions.
Z důvodu rizik teratogenity a embryotoxicity / spontánních potratů odsouhlasil výbor CHMP kontraindikaci TCC během celého těhotenství, kojení a u žen, které můžou otěhotnět a neužívají antikoncepci. 
To address the risks of teratogenicity and embryo-toxicity/spontaneous abortions the CHMP agreed on contraindicating TCC during the entire pregnancy period, during lactation, and in women of childbearing potential not using contraception.
V tomto ohledu byl výbor CHMP toho názoru, že indikaci „Parkinsonova nemoc a lékově navozený parkinsonismus se speciálním zvážením neurodyslektického syndromu“ je třeba odstranit, protože v této indikaci se jedná o chronické užívání. 
In that respect, the CHMP was of the view that the indication in “Parkinson's disease and drug-induced Parkinsonism with special consideration to neurodyslectic syndrome” should be removed as this is an indication for chronic use.
• Zaprvé, vzhledem k tomu, že metabolit TCC M2 vykázal aneugenicitu při hladinách expozice blížících se terapeutické expozici u lidí, domnívá se výbor CHMP, že je dávku třeba omezit (na 8 mg dvakrát denně p.o. a 4 mg dvakrát denně i.m.) a vyhýbat se dlouhodobému podávání. 
• Firstly, since the TCC metabolite M2 has been shown to be aneugenic at exposure levels close to human therapeutic exposure, the CHMP considered that the dose should be restricted (to 8 mg bid PO and 4 mg bid by IM) and long-term use avoided.
Po ukončení výše uvedené klinické studie I. fáze s TCC byl dále zkoumán genotoxický potenciál aglykonového metabolitu SL59.0955 (M2). 
After discontinuation of the above-mentioned phase I clinical trial with TCC, the genotoxic potential of the aglycone metabolite SL59.0955 (M2) was further investigated.
Byla spojena s plochou pod křivkou (AUC) plazmatické koncentrace M1 4 073 ng.h/ml, což je více než 20násobek expozice M1 pozorované u lidí po perorální dávce 8 mg TCC dvakrát denně (175 ng.h/ml po 30 min). 
This was associated with M1 plasma AUC of 4073 ng.h/mL, which is more than 20 times higher than M1 exposure observed in human after a 8 mg bid oral dose of TCC (175 ng.h/mL at 30 min).
V tomto ohledu byl výbor CHMP toho názoru, že indikaci „Parkinsonova nemoc a lékově navozený parkinsonismus se speciálním zvážením neurodyslektického syndromu“ je třeba odstranit, protože v této indikaci se jedná o chronický stav, který vyžaduje delší léčbu. 
In that respect, the CHMP was of the view that the indication in “Parkinson's disease and druginduced Parkinsonism with special consideration to neurodyslectic syndrome” should be removed as this is a chronic condition which requires longer treatment duration.
Údaje o genotoxicitě aglykonového metabolitu SL59.0955 (M2) 
Genotoxicity data on aglycone metabolite SL59.0955 (M2)
Podle toho byly upraveny i odpovídající body informací o přípravku. 
The corresponding product information sections were updated accordingly.
Myorelaxancia jsou jednou z mnoha terapeutických možností, které se v současné době používají k léčbě nespecifické bolesti bederní části zad. 
Muscle relaxants are one of the many treatments currently employed in the management of non-specific low back pain.
Údaje o genotoxicitě TCC a jeho hlavního cirkulujícího metabolitu SL 18.0740 (M1) 
Genotoxicity data on TCC and its main circulating metabolite SL18.0740 (M1)
Konečně, příslušným vnitrostátním orgánům bude jako součást plánu řízení rizik předložen také vzdělávací materiál pro předepisující lékaře a pro pacienty zdůrazňující rizika a varování o genotoxických reakcích. 
Finally educational material for prescribers and for patients highlighting the risks and warnings of genotoxicity reactions will also be submitted to national competent authorities within the RMP.
Užívání přípravku by tedy mělo být omezeno na akutní stavy u pacientů starších 16 let; podle toho byl upraven také souhrn údajů o přípravku s omezením užívání a délky léčby. 
The use of the product should therefore be limited to acute conditions in patients over 16 years old; an updated SmPC with restriction for use and duration therapy was endorsed accordingly.
• mikronukleární (MN) test in vitro v primární kultuře lidských lymfocytů s aglykonovým metabolitem (SL59.0955) s barvením centromery (Whitwell J., 2012); 
• an in vitro micronucleus (MN) test in primary culture of human lymphocytes with the aglycone metabolite (SL59.0955), with centromere staining (Whitwell J., 2012);
případ fetotoxických účinků, které vedly k fetálnímu nebo novorozeneckému typu postižení růstu nebo histologické či funkční zralosti orgánů (období, kdy nejvyšší riziko začíná ve druhé čtvrtině těhotenství)), 
• 1 case due to exposure during the foetal period (i.e. a case of foetotoxic effects that resulted in foetal or neonatal type of achieving growth impact, or histological or functional maturation of organs in place (the period during which the greatest risk begins in the second quarter of pregnancy),
jednou vícečetné malformace vedoucí k potratu, jednou hypoplazie plic, jednou rozštěp patra, jednou spina bifida, jednou Polandův syndrom, jeden otevřený ductus arteriosus), 
• six cases of congenital abnormalities (i.e. one multiple malformations leading to abortion, one pulmonary hypoplasia, one cleft palate, one spina bifida, one Poland's syndrome, one patent ductus arteriosus),
• MN test in vivo s kostní dření potkanů po perorálním podání aglykonového metabolitu (SL 59.0955) potkanům s barvením centromery a s úplným zhodnocením expozice SL59.0955 a to 3-O-glukuronidovanému aglykonovému metabolitu (SL18.0740) s cílem lépe posoudit práh expozice (Wase K., říjen 2012). 
• an in vivo MN test in rat bone marrow following administration of aglycone metabolite (SL59.0955) by oral route in rats with centromere staining and with a full assessment of exposure to SL59.0955 and to 3-O-glucuronidated aglycone metabolite (SL18.0740) to better assess the threshold of exposure (Wase K., October 2012).
Výbor CHMP byl proto toho názoru, že je třeba zavést opatření pro minimalizaci rizik zaměřená na teratogenní rizika, embryotoxicitu / spontánní potraty, porušenou fertilitu mužů a zhoubné bujení. 
The CHMP was therefore of the view that risk minimisation measures (RMMs) should be undertaken in order to address the risks of teratogenicity, embryo-toxicity/spontaneous abortions, impaired male fertility and cancer.
Výbor proto dospěl k závěru, že poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících thiokolchikosid pro systémové použití v adjuvantní léčbě bolestivých svalových kontraktur u akutního postižení páteře u dospělých a adolescentů od 16 let věku je i nadále příznivý za podmínek omezení, upozornění a dalších změn v informacích o přípravku, dodatečných činností v oblasti farmakovigilance a odsouhlasených opatření pro minimalizaci rizik. 
The Committee, as consequence, concluded that the benefit-risk balance of thiocolchicoside containing medicinal products for systemic use as adjuvant treatment of painful muscle contractures in acute spinal pathology in adults and adolescents from 16 years onwardsremains favourable, subject to the restrictions, warnings, other changes to the product information, additional pharmacovigilance activities and risk minimisation measures agreed.
Na základě běžného užívání u akutních stavů byla zařazena další doporučení ohledně dávkování jako omezení délky léčby na 7 dnů v případě perorálního podávání a na 5 dnů v případě i.m. podávání; rovněž byl doplněn odkaz na maximální povolenou dávku. 
Based on common use in acute settings, other recommendations for the posology were included as the limitation of the treatment duration to 7 days in case of oral administration and to 5 days in case of IM administration; a reference to the maximum dose allowed was also recommended .Finally a 12 hours interval between 2 consecutive administrations was requested in view of the elimination half-life of the M2 metabolite.
Závěrem, výsledky výše uvedených preklinických studií in vitro i in vivo ukázaly, že M2 (SL59.0955) navozuje za všech terapeutických podmínek tvorbu mikrojader, ke které dochází především aneugenním mechanismem. 
In conclusion, the results of the above pre-clinical studies showed that M2 (SL59.0955) induced micronuclei in vitro and in vivo, generated via a predominantly aneugenic mechanism under all treatment conditions.
Výbor CHMP byl proto toho názoru, že dostupné údaje umožňují potvrzení jasného aneugenního účinku metabolitu thiokolchikosidu M2 při koncentracích, které jsou 4násobkem lidské plazmatické expozice po perorální léčbě 8 mg TCC dvakrát denně (doporučená dávka) a začínají od dávky 25 mg/kg/den. 
The CHMP was therefore of the view that the available data allow to confirm a clear aneugenic effect of the thiocolchicoside metabolite M2 at concentrations which are 4 fold the human exposure in plasma after oral 8 mg TCC treatment bid (recommended dose) and starting from 25 mg/kg dose.The submitted data did not allow establishing a NOEL for aneuploidy, thus not excluding the potential for a human risk.
Vzhledem k výše uvedenému došel výbor CHMP k závěru, že poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících TCC indikovaných v adjuvantní léčbě bolestivých svalových kontraktur u akutního postižení zad u dospělých a adolescentů od 16 let věku je i nadále příznivý za podmínek omezení, upozornění a dalších změn v informacích o přípravku, dodatečných kroků v oblasti farmakovigilance a odsouhlasených opatření pro minimalizaci rizik. 
Having noted the above, the CHMP concluded that the benefit-risk balance of TCC containing medicinal products indicated as adjuvant treatment of painful muscle contractures in acute spinal pathology in adults and adolescents from 16 years onwards remains favourable subject to the restrictions, warnings, other changes to the product information, additional pharmacovigilance activities and RMMs agreed.
Preklinické studie 
Pre-clinical studies
Držitelé rozhodnutí o registraci předložili klinické studie a spontánní hlášení po uvedení přípravku na trh. 
Clinical trials and post marketing spontaneous reports were submitted by the MAHs.
Je známo, že nad určitým prahem expozice dochází ke genotoxickým mechanismům, jako je aneuploidita, postihujícím dělení buněk a cíle mimo DNA. 
Genotoxic mechanisms, such as aneuploidy, involving cell division and non-DNA targets, are known to occur above a certain threshold of exposure.
Výbor CHMP přezkoumal všechny dostupné údaje o aneuploiditě u léčivých přípravků obsahujících TCC pro systémové použití z preklinických a klinických studií, literatury a zkušeností po uvedení přípravku na trh. 
The CHMP reviewed all available data from pre-clinical and clinical studies, literature and post-marketing experience on aneuploidy for TCC containing medicinal products for systemic use.
teratogenita, embryo-fetální toxicita / spontánní potraty, narušení fertility mužů a zhoubné bujení) a hlášených těhotenství k získání strukturovaných údajů o náhodné expozici léku. 
Continuous monitoring of any safety signal correlated with aneuploidy (i.e. teratogenicity, embryo-foetal toxicity / spontaneous abortion, impaired male fertility and cancer) and pregnancy reporting to collect structured data on accidental exposure to the drug should be performed.
30 tablet nebo tobolek / 4mg balení, až 14 tablet nebo tobolek / 8mg balení a až 10 injekčních lahviček/ampulí). 
In addition, the CHMP was of the view that the package size should be restricted according to the new treatment-days scheme recommended (up to 30 tablets or capsules/4 mg pack, up to 14 tablets or capsules/8 mg pack and up to 10 vials/ampoules).
Nicméně větší obavy vyvstaly v souvislosti s potenciálním rizikem fetálních anomálií z důvodu aneuploidity spermií než s mužskou infertilitou per se. Vzhledem ke způsobu léčby TCC (krátkodobá, potenciálně aneugenní v maximálních dávkách) lze očekávat, že účinky na fertilitu mužů budou malé a fertilita se rychle vrátí na normální úroveň. 
Given the treatment conditions with TCC (short-term, potentially aneugenic at maximum doses) effects on male fertility will be low and a rapid recover to normal levels can be expected.
Nové studie týkající se genotoxicity mateřské látky (TCC), jejího hlavního cirkulujícího metabolitu SL18.0740 a aglykonového metabolitu SL59.0955 byly provedeny v letech 2011 a 2012. 
New studies were performed in 2011 and 2012 regarding the genotoxicity of the parent compound (TCC), its main circulating metabolite SL18.0740 and the aglycone metabolite SL59.0955.
Pokud se týká rizika infertility mužů: je známo, že zvýšená aneuploidita chromozomů spermií souvisí s infertilitou u mužů. 
• Carcinogenicity and impaired fertility are categorised as important potential risks.Concerning the risk of male infertility: elevated sperm chromosome aneuploidy is known to be associated with male infertility.
S TCC a jeho hlavním zjištěným metabolitem 3-O-glukuronidovaným aglykonem (SL18.0740), který je aktivním metabolitem, byly provedeny různé geneticko-toxikologické studie. 
Various genetic toxicology studies were conducted on TCC and on its major identified metabolite 3-O-glucuronidated aglycone (SL18.0740), which is the active metabolite.
V přehledu klinických studií a literatury nebyly nalezeny žádné případy zhoubného bujení, vrozených vad, spontánních potratů ani narušení mužské fertility. 
No cases of cancer, congenital abnormalities, spontaneous abortion and impaired male fertility were retrieved from a review of clinical trials and literature.
Dále mají všichni držitelé rozhodnutí o registraci vztahující se na tyto přípravky předkládat každé tři roky pravidelně aktualizovanou zprávu o bezpečnosti (PSUR). 
In addition, three-yearly PSURs should be submitted by all MAHs of these products.
Doba trvání léčby nesmí překročit 2 týdny. 
The duration of treatment must not exceed 2 weeks.
Velmi časté: zvýšení transamináz. 
Very common: Transaminases increased.
[současně schválené indikace by měly být odstraněny a nahrazeny následovně:] 
[The currently approved indications should be deleted and replaced by the following:]
Bod 4.1 Terapeutické indikace 
Section 4.1 Therapeutic indications
Není známo: hepatitida, selhání jater. 
Not known: Hepatitis, liver failure.
Je-li potřebná delší doba aplikace, jsou k dispozici jiné lékové formy. 
If a longer duration of use is required, other pharmaceutical forms are available.
Příloha III Pozměňovací návrh příslušných bodů souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace 
Annex III Amendments to relevant sections of the summary of product characteristics and package leaflet
Tento souhrn údajů o přípravku a příbalová informace mohou být následně dle potřeby aktualizovány příslušnými kompetentními národními úřady, ve spolupráci s referenčním členským státem EU. 
The summary of product characteristics and package leaflet may need to be subsequently updated by the national competent authorities, in liaison with the reference Member State, if appropriate
[Injekční roztok (i.m.)(intramuskulární)] 
[Solution for injection (i.m.)]
Velmi časté: zvýšení jaterních enzymů Četnost není známa: hepatitida (zánět jater), selhání jater 
Very common: Liver enzymes increased Frequency not known: Hepatitis, liver failure
Pro aplikaci jednotlivé dávky u dospělých s pooperační bolestí. 
For single dose application in adults with postoperative pain.
[Na konci tohoto bodu by mělo být vloženo níže uvedené zněn﻿ 
[The wording below should be inserted at the end of this section]
A. Souhrn údajů o přípravku < Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. 
A. Summary of Product Characteristics (SmPC) <This medicinal product is subject to additional monitoring.
Jsou-li zjištěny abnormální výsledky jaterních testů nebo klinické symptomy, odpovídající onemocnění jater, musí být léčba přípravkem <Název přípravku> přerušena. 
If abnormal liver function tests or clinical symptoms consistent with liver disease occur, treatment with <Product Name> must be discontinued.
Jestliže testy jaterních funkcí ukazují patologické (špatné) výsledky, lékař vás vyzve, abyste přípravek <Název přípravku> okamžitě přestal(a) užívat. 
If liver function tests show pathological results your doctor will ask you to discontinue intake/use of <Product Name> immediately.
< Název přípravku > musí být aplikován pouze tehdy, je-li kontraindikována léčba jinými analgetiky (např. nesteroidní protizánětlivé léky, slabé opioidy). 
< Product Name > must only be used if treatment with other analgesics (e.g. non-steroidal antiinflammatory drugs, weak opioids) is contraindicated.
Pokud zpozorujete-li jakékoli příznaky, které mohou naznačovat poškození jater během léčby přípravkem <Název přípravku> (např. ztrátu chuti k jídlu, nevolnost, zvracení, mírné bolesti břicha, únavu, tmavou moč, žloutenku, svědění), musíte přestat užívat přípravek <Název přípravku> a okamžitě vyhledat lékařskou pomoc, jakmile se jakýkoli z uvedených příznaků objeví. 
If you observe any symptoms that may indicate hepatic damage during treatment with <Product Name> (e.g. loss of appetite, nausea, vomiting, abdominal discomfort, fatigue, dark urine, jaundice, pruritus) you have to discontinue intake/use of <Product Name> and to seek medical advice immediately if any such symptoms occur.
Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V*. 
Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the national reporting system listed in Appendix V*.
Pacienty je třeba poučit, aby během léčby přípravkem <Název přípravku> zůstali ostražití vůči jakýmkoliv symptomům, souvisejícím s poškozením jater (např. ztráta chuti k jídlu, nauzea, zvracení, bolest břicha, únava, tmavá moč, žloutenka, svědění) a přestali užívat přípravek <Název přípravku> a okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se některý z těchto symptomů objeví. 
Patients should be advised to remain vigilant for any symptoms compatible with hepatic damage during treatment with <Product Name> (e.g. loss of appetite, nausea, vomiting, abdominal pain, fatigue, dark urine, jaundice, pruritus) and to discontinue intake of <Product Name> and to seek medical advice immediately if any such symptoms occur.
Váš lékař bude každý týden kontrolovat vaše jaterní funkce v průběhu léčby přípravkem <Název přípravku>, neboť v souvislosti s léčbou flupirtinem byly hlášeny zvýšené hodnoty jaterních enzymů, žloutenka (hepatitida) a selhání jater. 
Your doctor will test liver function every week during treatment with <Product Name> because increased liver enzyme levels, hepatitis and liver failure have been reported in association with flupirtine therapy.
[Perorální lékové formy a čípky] 
[All pharmaceutical forms]
Jaterní testy musí být prováděny v týdenních intervalech během léčby přípravkem<Název přípravku>, neboť ve spojitosti s léčbou flupirtinem byly hlášeny zvýšené hodnoty jaterních enzymů, hepatitida a selhání jater. 
Liver function tests must be performed at weekly intervals during treatment with <Product Name> because increased liver enzyme levels, hepatitis and liver failure have been reported in association with flupirtine therapy.
[Perorální lékové formy a čípky] Neužívejte <název přípravku>jestliže: trpíte onemocněním jater trpíte alkoholismem současně užíváte jiné léčivé přípravky, o nichž je známo, že způsobují poškození jater vyvolané léky. 
[Oral pharmaceutical forms and suppositories] Do not <take><use><Product name> if you: suffer from pre-existing liver disease suffer from alcoholism concomitantly use other medicinal products known to cause drug induced liver injury.
Je třeba se vyhnout současnému použití flupirtinu s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že způsobují poškození jater vyvolané léky (viz bod 4.5). 
Concomitant use of flupirtine with other drugs known to cause drug induced liver injury must be avoided (see Section 4.5).
Je třeba se vyhnout současnému použití flupirtinu s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že způsobují poškození jater vyvolané léky (viz bod 4.3). 
Concomitant use of flupirtine with other drugs known to cause drug induced liver injury must be avoided (see Section 4.3).
[Všechny lékové formy] Poruchy jater a žlučových cest: 
[All pharmaceutical forms] Liver disorders:
< Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. 
B. Package Leaflet <This medicine is subject to additional monitoring.
[Injekční roztok (i.m.)(intramuskulární)] <Název přípravku> by neměl být aplikován pacientům s již existujícím onemocněním jater nebo abusem alkoholu. 
<Product Name> should not be used in patients with pre-existing liver disease or alcohol abuse.
[Injekční roztok (i.m.)(intramuskulární)] Neužívejte <název přípravku>jestliže: trpíte onemocněním jater trpíte alkoholismem současně užíváte jiné léčivé přípravky, o nichž je známo, že způsobují poškození jater vyvolané léky. 
Do not use <Product name> if you: suffer from pre-existing liver disease suffer from alcoholism concomitantly use other medicinal products known to cause drug induced liver injury.
[Léková forma 100 mg IR (s okamžitým uvolňováním), čípky] Flupirtin by měl být podáván v nejnižší účinné dávce po nejkratší dobu, nezbytnou k dosažení přiměřeného zmírnění bolesti. 
[100 mg IR pharmaceutical form, suppositories] Flupirtine should be used at the lowest effective dose for the shortest duration necessary to achieve adequate pain relief.
Bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 
Section 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction [The wording below should be inserted in this section]
[Léková forma 100 mg IR (s okamžitým uvolňováním), čípky] Flupirtin by měl být podáván v nejnižší účinné dávce po nejkratší dobu, nezbytnou k dosažení přiměřené analgezie. 
[100 mg IR pharmaceutical form, suppositories] Flupirtine should be administered at the lowest effective dose for the shortest duration necessary to achieve adequate analgesia.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.> 
See section 4.8 for how to report adverse reactions.>
Pacienti s již existujícím onemocněním jater nebo abusem alkoholu nesmí užívat <Název přípravku>. 
[Oral pharmaceutical forms and suppositories] Patients with pre-existing liver disease or alcohol abuse must not take <Product Name>.
<Název přípravku> smí být užíván pouze tehdy, není-li možná léčba jinými analgetiky (léky proti bolesti). 
<Product name> must only be used if treatment with other analgesics is contraindicated.
Léčba akutní bolesti u dospělých. 
[Oral pharmaceutical forms and suppositories] Treatment of acute pain in adults.
Bod 4.8 Nežádoucí účinky 
Section 4.8 Undesirable effects [The wording below should be inserted in this section]
[Léková forma 400 mg MR (s řízeným uvolňováním) ] Flupirtin by měl být podáván po nejkratší dobu, nezbytnou k dosažení přiměřené analgezie. 
Flupirtine should be administered for the shortest duration necessary to achieve adequate analgesia.
Jak se <název přípravku> užívá 
How to take < product name > [the wording below should be inserted in the relevant sections]
Některé z těchto reakcí byly závažné. 
Some of these reactions have been severe.
Počet případů Počet jedinců* 
Number of cases Number of individuals*
Také byla pozorována bolest hlavy. 
Headache was also seen.
• Vy nebo Vaše dítě trpíte onemocněním s vysokou horečkou. 
• you or your child suffer from an illness with high fever.