natgillin/translations-raw huggingface dataset:
V důsledku minimální hepatální funkce u těchto pacientů může reaktivace hepatitidy po vysazení lamivudinu nebo snížením účinnosti v průběhu terapie přivodit těžkou i fatální dekompenzaci. 
Due to the marginal liver function in these patients, hepatitis reactivation at discontinuation of lamivudine or loss of efficacy during treatment may induce severe and even fatal decompensation.
Rhabdomyolýza * Ve fázi III klinických studií nebyla frekvence rhabdomyolýzy zaznamenaná v léčebné skupině s lamivudinem vyšší proti skupině s placebem. 
Rhabdomyolysis * In Phase III studies frequency observed in the lamivudine treatment group was not greater than observed in the placebo group
Jsou-li potřebné dávky menší než 100 mg, má se aplikovat Zeffix perorální roztok (viz tabulka 1 níže). 
When doses below 100 mg are required Zeffix oral solution should be used (see Table 1 below).
Rozdíl v sérokonverzi HBeAg (HBeAg a ztráta HBV DNA spolu s detekcí HBeAb) mezi placebem a lamivudinem nebyl v této populaci statisticky významný [po jednom roce 13 % (12/95) pro placebo oproti 22 % (42/191) pro lamivudin; p=0,057]. 
The difference in the HBeAg seroconversion rates (HBeAg and HBV DNA loss with HBeAb detection) between placebo and lamivudine was not statistically significant in this population (rates after one year were 13 % (12/95) for placebo versus 22 % (42/191) for lamivudine; p=0.057).
Lamivudin byl podáván dětem a dospívajícím s kompenzovanou CHB v placebem kontrolované klinické studii u 286 pacientů ve věku od 2 do 17 let. 
Lamivudine has been administered to children and adolescents with compensated CHB in a placebo controlled study of 286 patients aged 2 to 17 years.
Je možné, že v průběhu léčby budete potřebovat další vyšetření, včetně krevních testů. 
You may need extra check-ups, including blood tests, while you're taking your medication.
• Jestliže jste alergický(á) na lamivudin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku 
• if you're allergic to lamivudine or to any of the other ingredients of this medicine (listed in
Součástí balení je také polyethylenový adaptér pro aplikátor a 10ml perorální aplikátor, který se skládá z polypropylenového barelu (s vyznačenou stupnicí v ml) a polyethylenového pístu. 
The pack also includes a polyethylene applicator-adapter, and a 10 ml oral applicator comprised of a polypropylene barrel (with ml graduations) and a polyethylene plunger.
Omezené údaje svědčí o tom, že lamivudin proniká do centrálního nervového systému a dostává se do mozkomíšního moku (MMM). 
Limited data shows lamivudine penetrates the central nervous system and reaches the cerebro-spinal fluid (CSF).
2 Horní hranice normálu. 
2 Upper limit of normal
Lamivudin neměl vliv na farmakokinetiku trimethoprimu ani sulfamethoxazolu. 
Lamivudine had no effect on the pharmacokinetics of trimethoprim or sulphamethoxazole.
a HBV DNA se mají monitorovat ve 3měsíčních intervalech a u HBeAg pozitivních pacientů se mají stanovovat každých 6 měsíců hodnoty HBeAg. 
Serum ALT and HBV DNA levels should be monitored at 3 month intervals and in HBeAg positive patients HBeAg should be assessed every 6 months.
- Týden 260 normální nad normální < základní nad normální > základní 
- Week 260 normal above normal < baseline above normal > baseline
Po těchto předávkováních nebyly zjištěny specifické objektivní ani subjektivní příznaky. 
No specific signs or symptoms have been identified following such overdose.
30 až < 50 
30 to < 50
Pregnancy Registry) během prvního trimestru a více než 1 000 výstupů z užívání během druhého a třetího trimestru u těhotných žen nenaznačují žádný malformační účinek a účinek na plod/novorozence. 
Available human data from the Antiretroviral Pregnancy Registry reporting more than 1000 outcomes from first trimester and more than 1000 outcomes from second and third trimester exposure in pregnant women indicate no malformative and foeto/neonatal effect.
Tato populace sestávala hlavně z dětí s velmi lehkou formou hepatitidy B. Dětem od 2 do 11 let byla podávána dávka 3 mg/kg jedenkrát denně (až do maximální denní dávky 100 mg). 
This population primarily consisted of children with minimal hepatitis B. A dose of 3 mg/kg once daily (up to a maximum of 100 mg daily) was used in children aged 2 to 11 years and a dose of 100 mg once daily in adolescents aged 12 years and above.
Byly hlášeny některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). 
Some lateonset neurological disorders have been reported (hypertonia, convulsion, abnormal behaviour).
Lamivudin má velmi nízký potenciál ke snížení obsahu mitochondriální DNA, neinkorporuje se trvale do mitochondriální DNA a nepůsobí jako inhibitor mitochondriální DNA-polymerázy gama. 
It has a very low potential to decrease mitochondrial DNA content, is not permanently incorporated into mitochondrial DNA, and does not act as an inhibitor of mitochondrial DNA polymerase gamma.
Současná infekce HIV 
HIV co-infection
V dlouhodobých sledovacích studiích u pacientů, u kterých již došlo k sérokonverzi a ukončení léčby lamivudinem, došlo později k virologickému relapsu u 39 % ze všech sledovaných. 
In a long-term follow-up study of patients who had previously seroconverted and discontinued lamivudine, late virological relapse occurred in 39 % of the subjects.
Abyste ochránil(a) ostatní osoby před nákazou hepatitidou B, je nutné: 
To protect other people from becoming infected with hepatitis B:
Nežádoucí účinek, který se může projevit v krevních testech: • snížený počet krevních buněk, které se uplatňují při srážení krve (trombocytopenie). 
A side effect which may show up in blood tests is: • a decrease in the number of cells involved in blood clotting (thrombocytopenia).
Úvodní data ukazují, že účinnost lamivudinu je u pacientů s HBeAg negativní CHB stejná jako u pacientů s HBeAg pozitivní CHB, kdy má 71 % pacientů HBV DNA sníženou pod detekční limit, 67 % normalizaci ALT a 38 % zlepšení v HAI po jednom roce léčby. 
Initial data indicate the efficacy of lamivudine in patients with HBeAg negative CHB is similar to patients with HBeAg positive CHB, with 71 % of patients having HBV DNA suppressed below the detection limit of the assay, 67 % ALT normalisation and 38 % with improvement in HAI after one year of treatment.
Lamivudin nebyl mutagenní v testech na bakteriích, avšak - podobně jako mnohé jiné nukleosidové analogy - vykázal mutagenní účinky in vitro v jednom cytogenetickém testu a v testu myšího lymfomu. 
Lamivudine was not mutagenic in bacterial tests but, like many nucleoside analogues showed activity in an in vitro cytogenetic assay and the mouse lymphoma assay.
Lahvička obsahuje 240 ml roztoku lamivudinu (5 mg/ml). 
The bottle contains 240 ml of lamivudine solution (5 mg/ml).
(uvedenou v bodě 6). 
Section 6).
Procento pacientů, u kterých došlo po ukončení léčby k elevacím ALT spolu s elevacemi bilirubinu, bylo však nižší a podobné v obou ramenech léčby (viz tabulka 3 v bodu 5.1). 
However, the proportion of patients who had post-treatment elevations associated with bilirubin elevations was low and similar in both treatment arms (see Table 3 in section 5.1).
V testech zaměřených na možné účinky léčiva na strukturu mitochondrií a na obsah a funkci mitochondriální DNA neměl lamivudin významné toxické účinky. 
In assays relating to potential substance effects on mitochondrial structure and DNA content and function, lamivudine lacked appreciable toxic effects.
 jiné léčivé přípravky obsahující lamivudin, užívané k léčbě HIV infekce (onemocnění nazývaného AIDS); 
• other medicines containing lamivudine, used to treat HIV infection (sometimes called the AIDS virus)
Celková míra absorpce lamivudinu (hodnocená podle AUC) však nebyla ovlivněna, takže lamivudin lze užívat jak s jídlem, tak nalačno. 
However, the extent (based on the AUC) of lamivudine absorbed was not influenced, therefore lamivudine can be administered with or without food.
virologické a sérologické parametry související s hepatitidou B, na hepatální a renální funkci a na antivirovou terapeutickou odezvu, a to minimálně každý měsíc, a je-li léčba z jakéhokoli důvodu zastavena, pak ještě nejméně 6 měsíců po léčbě. 
These patients should be monitored for clinical, virological and serological parameters associated with hepatitis B, liver and renal function, and antiviral response during treatment (at least every month), and, if treatment is discontinued for any reason, for at least 6 months after treatment.
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. 
Read all of this leaflet carefully before you start taking this medicine.
Pravděpodobnost metabolických lékových interakcí je u lamivudinu malá vzhledem k malému rozsahu (5 až 10 %) jeho hepatální biotransformace a k malé míře jeho vazby na plazmatické proteiny. 
The likelihood of metabolic substance interactions with lamivudine is low due to the small (5-10 %) extent of hepatic metabolism and the low plasma protein binding.
Pacienti, u kterých se během léčby nebo po jejím zastavení objeví známky hepatální insuficience, mají být kontrolováni v adekvátně kratších časových intervalech. 
Patients experiencing signs of hepatic insufficiency during or post-treatment should be monitored more frequently as appropriate.
Dostupné údaje o pacientech podstupujících intermitentní hemodialýzu (méně než 4 hodiny nebo rovnající se 4 hodinám dialýzy dvakrát až třikrát týdně) ukazují, že po iniciální redukci dávky lamivudinu podle clearance kreatininu po dobu probíhající dialýzy již nejsou další úpravy dávkování nutné. 
Data available in patients undergoing intermittent haemodialysis (for less than or equal to 4 hrs dialysis 2-3 times weekly), indicate that following the initial dosage reduction of lamivudine to correct for the patient's creatinine clearance, no further dosage adjustments are required while undergoing dialysis.
Nežádoucí účinky, o kterých se předpokládá, že jsou způsobené přípravkem Zeffix: Velmi častý nežádoucí účinek (může se vyskytnout u více než 1 osoby z 10), který se může projevit v krevních testech je: 
Side effects thought to be caused by Zeffix A very common side effect (these may affect more than 1 in 10 people) which may show up in blood tests is:
Průměrný distribuční objem zjištěný ve studiích po nitrožilním podání je 1,3 l/kg. 
From intravenous studies the mean volume of distribution is 1.3 l/kg.
Tyto reakce jsou vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z 1 000 osob). 
Allergic reaction These are rare (may affect up to 1 in 1,000 people).
Avšak mohou se vyskytovat recidivy sérokonverze. 
However, relapse following seroconversion can occur.
Přípravek Zeffix může přecházet do mateřského mléka. 
Zeffix can pass into breast-milk.
Pokračovala-li léčba lamivudinem po transplantacích, došlo ke snížení reinfekce HBV, k zvýšené ztrátě HBsAg pozitivity, a jednoleté přežití bylo v rozmezí 76 až 100 %. 
When lamivudine therapy was continued post transplantation there was reduced graft re-infection by HBV, increased HBsAg loss and on one-year survival rate of 76 - 100 %.
40 pacientů (HBeAg negativních nebo HBeAg pozitivních) s dekompenzovaným jaterním onemocněním nebo rekurentní HBV infekcí po jaterní transplantaci a mutací YMDD bylo zařazeno do otevřeného ramene studie s názvem NUC20904. 
Forty patients (HBeAg negative or HBeAg positive) with either decompensated liver disease or recurrent HBV following liver transplantation and YMDD mutant were enrolled into an open label arm of study NUC20904.
Exacerbace po ukončení léčby 
Exacerbations after treatment discontinuation
V rozsáhlé terapeutické studii u asijských pacientů (NUCB3018) byl výskyt HBeAg sérokonverze a normalizace ALT na konci pětiletého léčebného období 48 % (28/58) a 47 % (15/32). 
In an extended treatment study in Asian patients (NUCB3018) the HBeAg seroconversion rate and ALT normalisation rate at the end of the 5 year treatment period was 48 % (28/58) and 47 % (15/32), respectively.
Vzhledem k podobnosti se Zeffix nemá podávat současně s jinými analogy cytidinu, jako je např. emtricitabin. 
Due to similarities, Zeffix should not be administered concomitantly with other cytidine analogues, such as emtricitabine.
YMDD-mutace HBV 
YMDD mutant HBV status
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce. 
Don't take this medicine after the expiry date shown on the bottle and the carton.
Vložte hrot aplikátoru do úst a nasměrujte ho proti vnitřku tváře. 
7 Put the applicator into your mouth, placing the tip of the applicator against the inside of your cheek.
Pět procent (3/56) pacientů bez YMDD mutace a 13 % (11/82) pacientů s YMDD mutací vykázalo zhoršení zánětu jater ve srovnání se stavem před zahájením léčby. 
Five percent (3/56) of patients without the YMDD mutant and 13 % (11/82) of patients with YMDD mutant showed worsening in liver inflammation compared to pre-treatment.
Exacerbace u pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou Příjemci transplantátů a pacienti s dekompenzovanou jaterní cirhózou jsou více ohroženi aktivní virovou replikací. 
Exacerbations in patients with decompensated cirrhosis Transplantation recipients and patients with decompensated cirrhosis are at greater risk from active viral replication.
15 až < 30 
15 to < 30
• zhoršení jaterního onemocnění po ukončení užívání nebo v průběhu užívání přípravku Zeffix, pokud se virus hepatitidy B stane rezistentním (necitlivým) na přípravek Zeffix. 
• a worsening of liver disease after Zeffix is stopped or during treatment if the hepatitis B virus becomes resistant to Zeffix.
Terapii přípravkem Zeffix má zahajovat lékař, který má zkušenosti s léčbou chronické hepatitidy B. 
Therapy with Zeffix should be initiated by a physician experienced in the management of chronic hepatitis B.
Nezapomeňte sdělit svému lékaři nebo lékárníkovi, pokud začnete v průběhu léčby přípravkem Zeffix užívat nějaký jiný lék. 
Remember to tell your doctor or pharmacist if you begin taking a new medicine while you're taking Zeffix.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 
Any unused medicinal product should be disposed of in accordance with local requirements.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru. 
Don't take this medicine after the expiry date shown on the carton and blister.
Pacienti, u nichž byla aplikace lamivudinu zastavena, mají být pravidelně kontrolováni se zaměřením na známky recidivující hepatitidy (viz bod 4.4). 
If lamivudine is discontinued, patients should be periodically monitored for evidence of recurrent hepatitis (see section 4.4).
V kontrolovaných klinických studiích fáze III s následným sledováním pacientů bez aktivní léčby byla incidence elevací ALT po léčbě (více než 3násobně ve srovnání s výchozími hodnotami) vyšší u pacientů léčených lamivudinem (21 %) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (8 %). 
In the controlled Phase III trials with no-active-treatment follow-up, the incidence of post-treatment ALT elevations (more than 3 times baseline) was higher in lamivudine-treated patients (21%) compared with those receiving placebo (8%).
U pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním tato zvýšení hladin ALT v séru nebyla obvykle doprovázena zvýšením koncentrací sérového bilirubinu ani příznaky jaterní dekompenzace. 
In patients with compensated liver disease, these increases in serum ALT were generally not accompanied by an increase in serum bilirubin concentrations or signs of hepatic decompensation.
• zvýšená hladina některých jaterních enzymů (transamináz), která může být známkou zánětu nebo poškození jater. 
• an increase in the level of some liver enzymes (transaminases), which may be a sign of inflammation or damage in the liver.
Hladiny sérových ALT a HBV DNA mají být po ukončení léčby pravidelně sledovány pro možnost pozdního virologického relapsu. 
Serum ALT and HBV DNA levels should be followed regularly after treatment discontinuation to detect any late virological relapse.
Frekvence vzniku YMDD mutace HBV a její vliv na odpověď na léčbu Monoterapie lamivudinem vede k selekci YMDD mutace HBV přibližně u 24 % pacientů v průběhu jednoho roku léčby se zvýšením na 69 % po 5 letech léčby. 
Frequency of emergence of YMDD mutant HBV and impact on the treatment response Lamivudine monotherapy results in the selection of YMDD mutant HBV in approximately 24 % of patients following one year of therapy, increasing to 69 % following 5 years of therapy.
Lamivudin je antivirotikum, které se ve všech testovaných buněčných liniích a u experimentálně infikovaných zvířat projevilo jako vysoce účinné proti viru hepatitidy B. 
Lamivudine is an antiviral agent which is active against hepatitis B virus in all cell lines tested and in experimentally infected animals.
Léčba přípravkem Zeffix sníží množství viru hepatitidy B ve Vašem těle. 
Treatment with Zeffix can reduce the amount of hepatitis B virus in your body.
U léčiv, která jsou převážně eliminována buď aktivní renální sekrecí organických aniontů nebo glomerulární filtrací, nejsou klinicky významné interakce s lamivudinem pravděpodobné. 
Substances shown to be predominately excreted either via the active organic anionic pathway, or by glomerular filtration are unlikely to yield clinically significant interactions with lamivudine.
Jak se vzhledem k současné imunosupresi očekávalo, byl výskyt YMDD mutace viru HBV po 52 týdnech léčby vyšší (36 % až 64 %) u pacientů po transplantaci jater než u imunokompetentních pacientů s CHB (14 % až 32 %). 
As anticipated due to the concomitant immunosuppression, the rate of emergence of YMDD mutant HBV after 52 weeks treatment was higher (36 % - 64 %) in the liver transplant population than in the immunocompetent CHB patients (14 % - 32 %).
Při souběžné aplikaci lamivudinu se zidovudinem bylo pozorováno mírné (28%) zvýšení Cmax zidovudinu, ale celková expozice tomuto léčivu (AUC) se významně nezměnila. 
A modest increase in Cmax (28 %) was observed for zidovudine when administered with lamivudine, however overall exposure (AUC) was not significantly altered.
U pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min je nezbytné snížení dávky (viz bod 4.2). 
Dose reduction in patients with a creatinine clearance of < 50 ml/min is necessary (see section 4.2).
Přestanete-li Zeffix užívat, lékař Vás bude sledovat alespoň čtyři měsíce. 
When you stop taking Zeffix your doctor will monitor you for at least four months to check for any problems.
Nepřestávejte přípravek Zeffix užívat, dokud Vám to nedoporučí Váš lékař, protože jinak by Vám hrozilo nebezpečí zhoršení Vaší hepatitidy. 
Don't stop taking Zeffix without your doctor's advice, as there is a risk of your hepatitis getting worse.
Protože mutagenní působení lamivudinu in vitro nebylo potvrzeno testy in vivo, usuzuje se, že by lamivudin pro pacienty neměl představovat genotoxické riziko. 
As the in vitro mutagenic activity of lamivudine could not be confirmed by in vivo tests, it is concluded that lamivudine should not represent a genotoxic hazard to patients undergoing treatment.
U pacientů, kteří nemají stálou sérologickou odpověď, by se mělo zvážit znovu podání léčby buď lamivudinem nebo alternativním antivirovým agens k opětovnému nabytí HBV 
In patients who do not maintain a sustained serological response, consideration should be given to retreatment with either lamivudine or an alternative antiviral agent for resumption of clinical control of HBV.
Reprodukční studie na zvířatech neprokázaly teratogenitu ani ovlivnění samčí nebo samičí fertility. 
Reproductive studies in animals have not shown evidence of teratogenicity and showed no effect on male or female fertility.
ULN = horní hranice normálních hodnot. 
ULN = Upper limit of normal.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, 
If you get any side effects
Pokud nedopatřením užijete vyšší dávku, informujte o tom svého lékaře nebo lékárníka, nebo se poraďte na pohotovostním oddělení nejbližší nemocnice. 
If you accidentally take too much, tell your doctor or your pharmacist, or contact your nearest hospital emergency department for further advice.
1 Pacienti označení jako pacienti s YMDD mutací byli v ≥ 5 % případů nositeli YMDD mutace viru HBV v kterémkoliv ročním časovém bodu v průběhu pětiletého období. 
1 Patients designated as YMDD mutant were those with 5% YMDD mutant HBV at any annual time-point during the 5-year period.
Přípravek Zeffix je lék proti virové infekci, který potlačuje virus hepatitidy B a patří do skupiny léčiv zvaných nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI). 
Zeffix is an antiviral medicine that suppresses the hepatitis B virus and belongs to a group of medicines called nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTIs).
Zidovudin neměl vliv na farmakokinetiku lamivudinu (viz bod 5.2). 
Zidovudine had no effect on the pharmacokinetics of lamivudine (see section 5.2).
Do adaptéru upevněte aplikátor (C). 
3 Insert the applicator (C) firmly into the adapter.
Výskyt nežádoucích účinků a laboratorních odchylek (s výjimkou zvýšené ALT a CPK, viz níže) byl podobný u pacientů léčených placebem a lamivudinem. 
The incidence of adverse reactions and laboratory abnormalities (with the exception of elevations of ALT and CPK, see below) were similar between placebo and lamivudine treated patients.
Aby mohl udržovat infekci pod kontrolou a zabránit ve zhoršování nemoci, je třeba ho užívat každý den. 
You need to keep taking it every day to control your infection and stop your illness getting worse.
Lamivudin se v rozmezí terapeutických dávek vyznačuje lineární farmakokinetikou a vykazuje malou míru vazby na plazmatické proteiny (albumin). 
Lamivudine exhibits linear pharmacokinetics over the therapeutic dose range and displays low plasma protein binding to albumin.
Předmět % 
Subjects, % (no.)
U pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním má být lamivudin vždy podáván v kombinaci s dalším léčivým přípravkem, který nevykazuje zkříženou rezistenci s lamivudinem, aby se snížilo riziko rezistence a dosáhlo rychlého potlačení replikace viru. 
In patients with decompensated liver disease, lamivudine should always be used in combination with a second agent, without cross-resistance to lamivudine, to reduce the risk of resistance and to achieve rapid viral suppression.
K normalizaci hladin ALT došlo u 31 % (14/45) pacientů léčených kombinovanou terapií versus 6 % (3/47) pacientů léčených samotným lamivudinem. 
Normalisation of ALT levels occurred in 31 % (14/45) of patients receiving combined therapy versus 6 % (3/47) receiving lamivudine alone.
Progrese cirhózy byla pozorována u 4/68 (6 %) pacientů s YMDD mutací, zatímco progrese cirhózy nebyla pozorována u pacientů bez mutace. 
Progression to cirrhosis occurred in 4/68 (6 %) patients with the YMDD mutant, whereas no patients without the mutant progressed to cirrhosis.
V případě, že se zastaví aplikace přípravku Zeffix, mají být pacienti pravidelně kontrolováni - jak klinicky, tak laboratorním vyšetřováním funkce jater (ALT a hladiny bilirubinu), a to nejméně po dobu čtyř měsíců a dále podle toho, jak je to klinicky indikováno. 
If Zeffix is discontinued, patients should be periodically monitored both clinically and by assessment of serum liver function tests (ALT and bilirubin levels), for at least four months, and then as clinically indicated.
Existují hlášení mitochondriální dysfunkce u kojenců vystavených in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů (viz bod 4.4). 
There have been reports of mitochondrial dysfunction in infants exposed in utero and/or post-natally to nucleoside analogues (see section 4.4).
Reprodukční studie u zvířat neprokázaly žádný vliv na fertilitu u samců ani samic (viz bod 5.3). 
Reproductive studies in animals have shown no effect on male or female fertility (see section 5.3).
Žlutý oxid železitý (syntetický) 
Synthetic yellow and red iron oxides
Pacienti zařazení jako bez YMDD mutace byli v > 95 % případů nositeli divoké formy viru HBV ve všech ročních časových bodech v průběhu pětileté studie. 
Patients categorised as non-YMDD mutant were those with > 95% wild-type HBV at all annual time-points during the 5-year study period