natgillin/translations-raw huggingface dataset:
U potkanů, myší a psů vorikonazol také indukoval minimální změny u nadledvin. 
In rats, mice and dogs, voriconazole also induced minimal adrenal changes.
Další čtyři pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika mikroorganismy; výsledek léčby byl úspěšný u dvou. 
Four additional patients with fusariosis had an infection caused by several organisms; two of them had a successful outcome.
Podmínky pro uchovávání po rekonstituci tohoto léčivého přípravku viz bod 6.3. 
For storage conditions after reconstitution of the medicinal product, see section 6.3.
Změny geometrického průměru (%) 
Interaction Geometric mean changes (%)
Nicméně protože bylo pro EUCAST analýzu dostupných pouze 9 případů, je v současnosti nedostatek důkazů pro stanovení hraničních hodnot pro C.krusei/ nejsou hraniční hodnoty pro C. krusei prozatím stanoveny. 
However, as there were only 9 cases available for EUCAST analysis, there is currently insufficient evidence to set clinical breakpoints for C. krusei.
Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek u jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli (graft versus host disease) a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojených s téměř 100% mortalitou). 
This study confirmed findings from an earlier, prospectively designed study where there was a positive outcome in subjects with risk factors for a poor prognosis, including graft versus host disease, and, in particular, cerebral infections (normally associated with almost 100 % mortality).
Jestliže je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány podle hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST). 
If antifungal susceptibility testing is available, the MIC results may be interpreted using breakpoint criteria established by European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
Spinocelulární karcinom kůže byl hlášen u pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt fototoxické reakce. 
Squamous cell carcinoma of the skin has been reported in patients, some of whom have reported prior phototoxic reactions.
Úspěch ke dni 100 
Success at day 100
Pozitivní souvislost mezi průměrnými, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a účinností v terapeutických studiích nebyla zjištěna a ve studiích profylaxe nebyl tento vztah zkoumán. 
A positive association between mean, maximum or minimum plasma voriconazole concentration and efficacy in therapeutic studies was not found and this relationship has not been explored in prophylaxis studies.
Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká. 
The inter-individual variability of voriconazole pharmacokinetics is high.
Tyto postižení zraku byly přechodné a plně reverzibilní, přičemž většina případů odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky významné působení na zrak. 
These visual impairmentswere transient and fully reversible, with the majority spontaneously resolving within 60 minutes and no clinically significant long-term visual effects were observed.
Je důležité zakrýt pokožku v místech vystavených slunci a používat sluneční krém s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření (SPF), protože se může objevit zvýšená citlivost kůže na sluneční UV paprsky. 
It is important to cover sun exposed areas of skin and use sunscreen with high sun protection factor (SPF), as an increased sensitivity of skin to the sun's UV rays can occur.
Celkově byl bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých. 
Overall, the safety profile of voriconazole in paediatric population was similar to that in adults.
Pacienti o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg** 
Patients less than 40 kg**
V takovém případě neřiďte ani neobsluhujte žádné stroje. 
While affected, do not drive or operate any tools or machines.
5 Zahrnuje akatizii a parkinsonismus. 
5 Includes akathisia and parkinsonism.
Doporučený dávkovací režim je následující: 
The recommended dosing regimen is as follows:
Identifikace a stanovení citlivosti těchto izolátů se musí zopakovat, a pokud se výsledky potvrdí, izoláty se pošlou do referenční laboratoře. 
The identification and antimicrobial susceptibility tests on any such isolate must be repeated and if the result is confirmed the isolate sent to a reference laboratory.
Profil bezpečnosti a plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. 
The safety profile and plasma concentrations observed in male and female patients were similar.
Jedna studie zahrnovala 31 pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. 
One study enrolled 31 patients with possible, proven or probable invasive aspergillosis (IA), of whom 14 patients had proven or probable IA and were included in the MITT efficacy analyses.
Ženy ve fertilním věku musí během léčby vždycky používat účinnou kontracepci. 
Women of child-bearing potential must always use effective contraception during treatment.
V rámci každého systému v organismu jsou nežádoucí účinky uváděny podle klesající závažnosti. 
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Je nutno provádět laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu. 
This should include laboratory evaluation, particularly serum creatinine.
Absolutní biologická dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96%. 
The absolute bioavailability of voriconazole after oral administration is estimated to be 96 %.
U dětí byly také častěji zjištěny zvýšené hladiny jaterních enzymů. 
Elevated liver enzymes were also observed more frequently in children.
Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru. 
The interactions in the table are presented in the following order: contraindications, those requiring dose adjustment and careful clinical and/or biological monitoring, and finally those that have no significant pharmacokinetic interaction but may be of clinical interest in this therapeutic field.
Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C (v chladničce), pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a platných aseptických podmínek. 
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2°C to 8°C (in a refrigerator), unless reconstitution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Během 29 dnů léčby změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní. 
The ERG changes did not progress over 29 days of treatment and were fully reversible on withdrawal of voriconazole.
3 Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii. 
3 Includes nuchal rigidity and tetany.
1 Kmeny s hodnotami MIC vyššími než MIC pro citlivé kmeny (S) jsou vzácné nebo nebyly dosud hlášeny. 
1 Strains with MIC values above the Susceptible (S) breakpoint are rare, or not yet reported.
Podrobné informace o doporučeném dávkování poskytuje následující tabulka: 
Detailed information on dosage recommendations is provided in the following table:
Norethisteron/ethinylestradiol (1 mg/0,035 mg QD) 
Norethisterone/ethinylestradiol (1 mg/0.035 mg QD)
Snížení dávky a/nebo frekvence podávání vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. 
The reduced dose and/or frequency of voriconazole and fluconazole that would eliminate this effect have not been established.
Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně podaného přípravku (96%; viz bod 5.2), je přecházení mezi intravenózní a perorální aplikací, pokud je indikováno z klinického hlediska, vhodné. 
On the basis of the high oral bioavailability (96 %; see section 5.2), switching between intravenous and oral administration is appropriate when clinically indicated.
2 Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru. 
2 Includes immune thrombocytopenic purpura.
Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% ním intervalem spolehlivosti pro poměr geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) 80-125% rozmezím. 
The direction of the arrow for each pharmacokinetic parameter is based on the 90% confidence interval of the geometric mean ratio being within (↔), below (↓) or above (↑) the 80-125% range.
Žádná úprava dávek podle pohlaví tedy není nutná. 
Therefore, no dosage adjustment based on gender is necessary.
Děti a dospívající Přípravek Voriconazole Hikma se nesmí podat dětem mladším než 2 roky. 
Children and adolescents Voriconazole Hikma should not be given to children younger than 2 years of age.
Sdělte svému lékaři, pokud byste měl(a) bolesti žaludku nebo stolici jiné konzistence. 
Please advise your doctor if you have any stomach pains or if your stools have a different consistency.
Může být nezbytné snížení dávky methadonu. 
Dose reduction of methadone may be needed.
Působí tak, že usmrcuje houby vyvolávající infekce nebo zastavuje jejich růst. 
It works by killing or stopping the growth of the fungi that cause infections.
U pacientů s ICC činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC činila míra globální odpovědi při EOT 70 % (7/10). 
For patients with ICC the global response rate at EOT was 85.7% (6/7) and for patients with EC the global response rate at EOT was 70% (7/10).
V klinických studiích se vyskytly 3 případy náhodného předávkování. 
In clinical trials there were 3 cases of accidental overdose.
Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72% cirkulujících radioaktivně značených metabolitů v plazmě. 
The major metabolite of voriconazole is the N-oxide, which accounts for 72 % of the circulating radiolabelled metabolites in plasma.
• Souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval. 
• Concomitant medicinal product that is known to prolong QTc interval.
V primární analýze byla úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijní medikaci hodnotil Výbor pro vyhodnocení údajů (DRC - Data Review Commitee), definována jako vyléčení/zlepšení všech klinických známek a symptomů infekce, s eradikací kandidy z krve a infikovaných hlubokých tkání za 12 týdnů po ukončení léčby (EOT - End of Treatment). 
In the primary analysis, successful response as assessed by a Data Review Committee (DRC) blinded to study medicinal product was defined as resolution/improvement in all clinical signs and symptoms of infection with eradication of Candida from blood and infected deep tissue sites at 12 weeks after the end of therapy (EOT).
Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což nasvědčuje rozsáhlé distribuci do tkání. 
The volume of distribution at steady state for voriconazole is estimated to be 4.6 L/kg, suggesting extensive distribution into tissues.
Ve prospěch dat o klinické účinnosti hovořilo i omezené množství údajů o citlivosti. 
The clinical efficacy data were supported by limited susceptibility data.
Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. 
The pharmacokinetics of voriconazole have been characterised in healthy subjects, special populations and patients.
Indinavir Cmax ↔ Indinavir AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax ↔ Vorikonazol AUCτ ↔ 
Indinavir Cmax ↔ Indinavir AUCτ ↔ Voriconazole Cmax ↔ Voriconazole AUCτ ↔
Farmakokinetický/ farmakodynamický vztah 
Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship
Byl popsán jediný případ nežádoucího účinku fotofobie v délce trvání 10 minut. 
A single adverse reaction of photophobia of 10 minutes duration was reported.
Pokud se nějaké nežádoucí účinky objeví, budou nejspíše minimální a přechodného rázu. 
If any side effects occur, most are likely to be minor and temporary.
U bělochů a černochů dosahuje prevalence jedinců se slabým metabolizmem vorikonazolu 3-5 %. 
For Caucasians and Blacks the prevalence of poor metabolisers is 3-5 %.
Doporučuje se pečlivé sledování výskytu lékové toxicity a/nebo nedostatku účinku a může být nezbytná úprava dávky. 
Careful monitoring for any occurrence of drug toxicity and/or lack of efficacy, and dose adjustment may be needed.
Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně dětí, během léčby přípravkem VORICONAZOLE HIKMA vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a používali ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření (SPF). 
It is recommended that all patients, including children, avoid exposure to direct sunlight during VORICONAZOLE HIKMA treatment and use measures such as protective clothing and sunscreen with high sun protection factor (SPF).
4 Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii. 
4 Includes hypoxic-ischaemic encephalopathy and metabolic encephalopathy.
Pokud se u Vás nebo Vašeho dítěte rozvinou kožní poruchy, může Vás lékař poslat k dermatologovi, který může po konzultaci rozhodnout, že je pro Vás či Vaše dítě důležité docházet na pravidelné kontroly. 
If you or your child develops skin disorders, your doctor may refer you to a dermatologist, who after consultation may decide that it is important for you or your child to be seen on a regular basis.
V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. 
In the therapeutic studies no dosage adjustment was made on the basis of age.
Protože byly výsledky testu maximalizace u morčat (guinea pig maximisation test, GPMT) pozitivní, předepisující lékař si musí být vědom možnosti hypersenzitivní reakce na intravenózní formu léku. 
As GPMT (guinea pig maximisation test) result was positive, prescribers should be aware of the hypersensitivity potential of the intravenous formulation.
Bezpečnost a účinnost vorikonazolu u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. 
The safety and efficacy of voriconazole in children below 2 years has not been established.
- Problémy se srdečním rytmem nebo s vedením impulzů (někdy život ohrožující) 
• Heart rhythm or conduction problems that (sometimes life threatening)
Po rekonstituci je před podáním nutné další ředění. 
Once reconstituted further dilution is required before administration.
Voriconazole Hikma může způsobit rozmazané vidění nebo nepříjemnou citlivost na světlo. 
Voriconazole Hikma may cause blurring of vision or uncomfortable sensitivity to light.
Doporučuje se pečlivé monitorování protrombinového času nebo provádění jiných vhodných antikoagulačních testů a dávku antikoagulancií přiměřeně upravit. 
Close monitoring of prothrombin time or other suitable anticoagulation tests is recommended, and the dose of anticoagulants should be adjusted accordingly.
Druhá studie zahrnovala 22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou (EC) vyžadující buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz účinnosti. 
The second study enrolled 22 patients with invasive candidiasis including candidaemia (ICC), and esophageal candidiasis (EC) requiring either primary or salvage therapy, of whom 17 were included in the MITT efficacy analyses.
Sem patří případy žloutenky, případy hepatitidy a selhání jater vedoucí k úmrtí (viz bod 4.4). 
This includes cases of jaundice, hepatitis and hepatic failure leading to death (see section 4.4).
Nikdo z účastníků nezaznamenal interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici 550 ms (viz bod 5.1). 
No subject experienced an interval exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec (see section 5.1).
U flukonazol- rezistentních druhů non albicans byl pozorován úspěšný výsledek 3/3 C.krusei (úplná odpověď) a 6/8 C. glabrata (5 úplných, 1 částečná odpověď). 
In fluconazole-resistant non albicans species, a successful outcome was seen in 3/3 C. krusei (complete responses) and 6/8 C. glabrata (5 complete, 1 partial response) infections.
V 10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plazmatických koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1193 až 4380 ng/ml) a 3742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2027 až 6302 ng/ml) (v uvedeném pořadí). 
In 10 therapeutic studies, the median for the average and maximum plasma concentrations in individual subjects across the studies was 2425 ng/ml (inter-quartile range 1193 to 4380 ng/ml) and 3742 ng/ml (interquartile range 2027 to 6302 ng/ml), respectively.
Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky významně vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve prospěch vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity. 
The 84-day survival rate for voriconazole was statistically significantly higher than that for the comparator and a clinically and statistically significant benefit was shown in favour of voriconazole for both time to death and time to discontinuation due to toxicity.
Tento léčivý přípravek je určen pouze pro jednorázové použití a veškerý nespotřebovaný roztok je nutno znehodnotit; lze použít pouze čiré roztoky bez částic. 
This medicinal product is for single use only and any unused solution should be discarded and only clear solutions without particles should be used.
Kompatibilita vorikonazolu s jinými rozpouštědly, než těmi, která jsou uvedena výše nebo v bodu 6.2, není známa. 
The compatibility of voriconazole with diluents other than described above or in section 6.2 is unknown.
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU Krabička na 1 (nebo 5) injekčních lahviček včetně blue boxu 
PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING Outer carton 1 (or 5) vials including blue box
Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí i u dospělých. 
Monitoring of hepatic function should be carried out in both children and adults.
Standardní studie genotoxicity a reprodukční studie s pomocnou látkou SBECD neprokázaly žádné zvláštní riziko pro člověka. 
Standard genotoxicity and reproduction studies with the excipient SBECD reveal no special hazard for humans.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 
DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION Date of first authorisation: {27 May 2015}
BATCH NUMBER Č.š. 
BATCH NUMBER
Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. 
Voriconazole has been associated with QTc interval prolongation.
Amfotericin B → flukonazol (N=122) 
Amphotericin B → fluconazole (N=122)
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. 
Read all of this leaflet carefully before you start taking this medicine because it contains important information for you.
Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem činil u populace MITT 95,5 dní. 
The median duration of study drug prophylaxis was 95.5 days in the MITT group.
Méně časté ≥ 1/1,000 až < 
Uncommon ≥ 1/1,000 to <
Profylaxe hodnoceným přípravkem byla zahájena ihned po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 užívalo itrakonazol. 
Prophylaxis with study drug was started immediately after HSCT: 224 received voriconazole and 241 received itraconazole.
Doporučuje se rozšířené a časté sledování respirační deprese a dalších nežádoucích účinků spojených s podáváním opiátů. 
Extended and frequent monitoring for respiratory depression and other opiateassociated adverse reactions is recommended.
• Fototoxicita 
• Phototoxicity
Účinky na porod jsou pravděpodobně zprostředkovávány druhově specifickými mechanismy, včetně snížení hladin estradiolu, a jsou ve shodě s účinky pozorovanými u jiných azolových antimykotik. 
The effects on parturition are probably mediated by species-specific mechanisms, involving reduction of oestradiol levels, and are consistent with those observed with other azole antifungal agents.
Vyšší intravenózní udržovací dávka u dětských pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší eliminační kapacitu u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla. 
The higher intravenous maintenance dose in paediatric patients relative to adults reflects the higher elimination capacity in paediatric patients due to a greater liver mass to body mass ratio.
Přesto, in vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům Candida není stejná. 
However, the in vitro activity of voriconazole against Candida species is not uniform.
Úspěch ke dni 180* 
Success at day 180*
Všichni ostatní dospívající (12 až 14 let a ≥ 50 kg; 15 až 17 let bez ohledu na tělesnou hmotnost) Vorikonazol se má dávkovat jako u dospělých. 
All other adolescents (12 to 14 years and ≥50 kg; 15 to 17 years regardless of body weight) Voriconazole should be dosed as adults.
Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo možno onemocnění připisovat, i radiografických / bronchoskopických abnormalit přítomných při výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53% pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31% pacientů léčených srovnávaným lékem. 
A satisfactory global response (complete or partial resolution of all attributable symptoms signs, radiographic/bronchoscopic abnormalities present at baseline) was seen in 53 % of voriconazole-treated patients compared to 31 % of patients treated with comparator.
K popálení kůže nebo závažným kožním reakcím po vystavení slunečnímu záření došlo častěji u dětí. 
Sunburn or severe skin reaction following exposure to light or sun was experienced more frequently in children.
Vzácné ≥ 1/10,000 až 
Rare ≥ 1/10,000 to <
Z tohoto důvodu má být vždy kladen důraz na druhové určení kandid. 
Therefore, every attempt should be made to identify Candida to species level.
Není určen k podání jako injekce bolusu. 
Not for administration as a bolus injection.
Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo hodnoceno. 
The excretion of voriconazole into breast milk has not been investigated.
Hospira UK Limited Queensway Royal Leamington Spa Warwickshire CV31 3RW Velká Británie 
Hospira UK Limited Queensway Royal Leamington Spa Warwickshire CV31 3RW UK
Váš lékař musí sledovat funkci Vašich jater a ledvin pomocí krevních testů. 
Your doctor should monitor the function of your liver and kidneys by doing blood tests.
V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. 
In the clinical programme, no dosage adjustment was made on the basis of gender.
Držitel rozhodnutí o registraci Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A. Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B, Fervença 2705-906 Terrugem SNT Portugalsko 
Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A. Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B, Fervença 2705-906 Terrugem SNT Portugal
• Indinavir a další inhibitory HIV proteáz (používané při léčbě HIV) 
• Indinavir and other HIV protease inhibitors (used for treating HIV)
Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 dětských pacientů ve věku 2-< 12 let (169) a 12 až < 18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely v klinických studiích. 
The safety of voriconazole was investigated in 288 paediatric patients aged 2 to <12 years (169) and 12 to <18 years (119) who received voriconazole for prophylaxis (183) and therapeutic use (105) in clinical trials.
Zejména u C. glabrata jsou hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů k flukonazolu citlivých. 
Specifically, for C. glabrata, the MICs of voriconazole for fluconazole-resistant isolates are proportionally higher than are those of fluconazole-susceptible isolates.
Pokud některé z těchto nežádoucích účinků přetrvávají nebo působí obtíže, sdělte to svému lékaři. 
If any of these side effects persist or are troublesome, please tell your doctor.
Podle závažnosti symptomů je nutno zvážit možnost ukončení léčby (viz bod 4.8). 
Depending on the severity of symptoms, consideration should be given to stopping treatment (see section 4.8).