natgillin/translations-raw huggingface dataset:
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU MALÉ VELIKOSTI Lahvička 20 ml 
MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
Jméno a adresa výrobce biologicky účinné látky Boehringer Ingelheim Vetmedica Inc. 2621 North Belt Highway St. Joseph 
Name and address of the manufacturer of the biological active substance Boehringer Ingelheim Vetmedica Inc.
PODROBNÉ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU Lahvička 100 ml, 200 ml 
Carton of 20 ml, 100 ml, 200 ml bottles
• Neklinická část 
• Non-clinical
Fyzikálně chemické a biologické aspekty týkající se jednotné klinické výkonnosti přípravku byly zkoumány a kontrolovány uspokojivým způsobem. 
Physicochemical and biological aspects relevant to the uniform clinical performance of the product have been investigated and are controlled in a satisfactory way.
Při hodnocení jednotlivých dávek však nebyla provedena žádná korekce na multiplicitu. 
However, no correction for multiplicity was performed when evaluating individual doses.
Celkové shrnutí vědeckého hodnocení přípravku Fanaptum 
Overall summary of the scientific evaluation of Fanaptum
Pozdní nástup účinku se považuje za významný nedostatek. 
Late onset of action is regarded as a considerable drawback.
Z období po uvedení přípravku na trh je k dispozici velmi málo bližších informací. 
Very little detailed information is available from the post-marketing setting.
Studie 3101 tak byla jedinou pozitivní krátkodobou studií prováděnou výhradně u schizofrenických pacientů. 
Thus, Study 3101 was the only positive short-term study exclusively conducted in schizophrenia patients.
Dále je v literatuře zaznamenán alespoň jeden případ arytmie. 
In addition, there is at least one literature case report of arrhythmia.
Avšak post-hoc analýzy předložené na podporu tohoto argumentu se zakládaly na pacientech, kteří absolvovali alespoň 2 týdny léčby, což je jiná populace než ta, která byla k léčbě původně přiřazena. 
However, post-hoc analyses presented in support of this argument were based on patients completing at least 2 weeks of treatment, which is a different population from that originally assigned to treatment.
Iloperidonu se také přisuzuje klinicky významný nárůst tělesné hmotnosti. 
Iloperidone is also associated with a clinically significant body weight increase.
Dále je otázka, zda by správné zavedení kompletního souboru opatření bylo ve všech klinických zařízeních vůbec proveditelné, a to z praktických důvodů (například dostupnost vhodně proškolených kardiologů), jak rovněž upozornili odborníci na ad-hoc zasedání. 
In addition, whether the correct implementation of the complete set of measures would be feasible in all clinical settings is questionable due to practical reasons (for example the availability of suitably trained cardiologists), as also mentioned by the Experts in the ad-hoc meeting.
Navrhovaná opatření k minimalizaci rizik nejsou považována za dostatečně účinná, aby v odpovídající míře odvrátila riziko zjištěné v tomto konkrétním případě. 
It is not considered that the risk minimization measures proposed would appropriately address the risk identified in this specific case.
Studie 3004 však zahrnovala i pacienty se schizoafektivní poruchou a v podskupině schizofrenických pacientů se účinnost neprokázala. 
However, Study 3004 also included patients with schizoaffective disorder and efficacy was not demonstrated in the schizophrenia subgroup.
Kvalita tohoto přípravku se považuje za přijatelnou, pokud se používá v souladu s podmínkami uvedenými v souhrnu údajů o přípravku. 
The quality of this product is considered to be acceptable when used in accordance with the conditions defined in the SmPC.
Účinnost denních dávek pod 24 mg byla charakterizována nedostatečně. 
The efficacy of daily doses lower than 24 mg was insufficiently characterised.
Řada přístupů k různým souborům údajů podporuje domněnku, že až do třetího týdne nedosahuje přípravek Fanaptum plného účinku. 
Several approaches to various data sets support the notion that full efficacy of Fanaptum is not achieved before Week 3.
Z celkového počtu 33 úmrtí jsou uvedeny 3 případy úmrtí ve spánku, 6 případů náhlé smrti a 6 případů úmrtí na srdeční selhání. 
There were 33 deaths of which 3 patients died during sleep, 6 were sudden deaths, and 6 cases were of cardiac origin.
Z tohoto důvodu a při zvážení celkového profilu bezpečnosti a účinnosti iloperidonu nelze určit populaci pacientů, kde by výhody léčby převažovaly nad hlavními obavami z hlediska bezpečnosti. 
Therefore, and taking into account the overall safety and efficacy profile of Iloperidone a patient population cannot be identified where the benefit of treatment is considered to outweigh the major safety concerns.
Vědecké závěry a zdůvodnění zamítnutí předkládané Evropskou agenturou pro léčivé přípravky 
Scientific conclusions and grounds for refusal presented by the European Medicines Agency
Iloperidon a metabolit P88 vykazují poměrně vysokou afinitu k hERG kanálu (IC50 12,4 a 24,1 ng/ml). 
Iloperidone and the metabolite P88 shows relatively high affinity for hERG channel (IC50 of 12.4 and 24.1 ng/mL).
V porovnání s dalšími antipsychotiky má přípravek Fanaptum delší nástup účinku. 
Compared to other antipsychotics, Fanaptum has a late onset of action.
Další údaje byly získány z otevřené studie US01, kde byly porovnávány dva způsoby přechodu na přípravek Fanaptum z jiné léčby - postupný (v průběhu dvou týdnů) a okamžitý. 
Additional data has been provided from the open-label Study US01 comparing two ways of switching to Fanaptum from another treatment, gradual (over two weeks) or immediate.
Výbor CHMP proto doporučil zamítnout udělení rozhodnutí o registraci přípravku Fanaptum. 
Therefore, the CHMP has recommended the refusal of the granting of the marketing authorisation for Fanaptum.
Bezpečnost iloperidonu tudíž nebyla dostatečně prokázána. 
Hence, the safety of Iloperidone has not been sufficiently demonstrated.
Kromě toho se projevil zpožděný nástup účinku tohoto přípravku, což je závažný nedostatek při léčbě akutního zhoršení schizofrenie. 
In addition, it has shown a delayed onset of action, which is a significant concern in the treatment of acute exacerbation of schizophrenia.
Příloha I Vědecké závěry a zdůvodnění zamítnutí předkládané Evropskou agenturou pro léčivé přípravky 
Annex I Scientific conclusions and grounds for refusal presented by the European Medicines Agency
To znamená, že v zájmu bezpečnosti nelze pacientům podávat souběžně celou řadu dalších léčivých přípravků bez rizika. 
This means that, from a precautionary approach, patients could not safely be concomitantly treated with a large number of other medicines.
Expozice ve studiích na psech je však zřejmě nižší než v klinických zařízeních, proto se absencí prodloužení intervalu QT ve studiích na psech in vivo nezmírňují obavy, které pramení z výsledků studií in vitro. 
However, the exposure in the dog studies appears to be lower than in the clinical setting, and therefore the absence of any QT prolongation in the in vivo dog studies is not considered to alleviate the concerns raised based on the in vitro studies.
• Iloperidon má navíc slabší účinnost. 
• Furthermore, Iloperidone has a modest efficacy.
Krátkodobá účinnost přípravku Fanaptum u pacientů s akutní epizodou schizofrenie byla vymezena zejména v rámci pěti placebem kontrolovaných klinických studií. 
The short-term efficacy of Fanaptum in patients with an acute episode of schizophrenia has been mainly characterised in five placebo-controlled studies.
Ovšem účelem této studie - s otevřeným plánem a nezahrnující skupinu pacientů randomizovaných k jiné léčbě než přípravkem Fanaptum nebo placebem - nebylo stanovit účinnost u pacientů, kteří přešli z léčby jiným léčivým přípravkem. 
However, this study - with an open label design and lacking of a group of patients randomised to a treatment other than Fanaptum or to placebo - was not designed to establish efficacy in patients switching from another treatment.
Iloperidonu se přisuzují extrapyramidové syndromy, avšak v menší míře. 
Iloperidone is associated with extrapyramidal effects, but to a modest degree.
U dávky 12 mg/den nebyla tudíž účinnost přesvědčivě stanovena. 
Thus, efficacy has not been convincingly established for 12 mg/day dose.
Podobně ve 2. týdnu dosáhl ziprasidon 4,2 bodu, což je téměř plná účinnost, kdežto u přípravku Fanaptum byl rozdíl stále ještě pouze 2,8 bodu. 
Similarly, at Week 2 it was 4.2 for ziprasidone i.e. almost full efficacy, whereas the difference was still only 2.8 for Fanaptum.
• Kvalita 
• Quality
Například u návrhu provádět EKG při odhadovaném Tmax se nemusí zachytit skutečná doba Tmax kvůli interním nebo externím faktorům a prodloužení intervalu QTcF tak může být podceněno. 
For example, the proposal to perform ECGs at the estimated Tmax could miss the actual Tmax due to intrinsic or extrinsic factors, leading to an underestimation of the QTcF prolongation.
Metabolismus iloperidonu však stále vzbuzuje obavy v souvislosti s riziky, které tento přípravek představuje v závislosti na expozici. 
However, the metabolism of Iloperidone is still of concern in relation to its exposure-dependent risks.
Kromě toho je risperidon i dále spojován s početně lepším odhadem účinku, dokonce i u pacientů léčených déle než 2 týdny. 
Furthermore, risperidone was still associated with a numerically superior effect estimate - even for patients treated for >2 weeks.
Základní vadou předložených PK-PD analýz byla skutečnost, že zde byli zařazeni pacienti, jimž bylo podáváno placebo, s přidělenou hodnotou nula, což ovlivnilo výsledky analýzy. 
PK-PD analyses presented were fundamentally flawed in that placebo patients were included with an assigned value of zero - impacting the results of the analysis.
V současnosti není známo, zda lze iloperidon bezpečně podávat společně se slabými nebo středně silnými inhibitory CYP2D6 a/nebo CYP3A4, uvážíme-li pravděpodobnou variabilitu účinnosti méně významných metabolických drah. 
It is currently unknown if Iloperidone can be safely administered with weak and/or moderate inhibitors of CYP2D6 and/or CYP3A4 given the likely variability of the efficiency of minor metabolic pathways.
Z výše uvedeného lze vyvodit, že tvrzení o vztahu mezi dávkou a odezvou u dávek nižších než 24 mg/den (což je dávka použitá ve studii 3101) není významněji podpořeno. 
In conclusion, there was no robust support for statements concerning dose-response relationship below 24 mg/day (the dose used in study 3101).
Při zvážení komplexního kauzálního řetězce spojujícího expozici iloperidonem s příhodami, jako je torsade de pointes, včetně neznámých a stochastických účinků a účinků podléhajících nepředvídatelné variabilitě, lze usoudit, že navrhovaná opatření k minimalizaci rizik v klinické praxi nezmírní zjištěné riziko v dostatečné míře. 
In consideration of the complex causal chain linking the exposure to Iloperidone to events such as Torsade de Pointes, including unknown and stochastic elements and elements subject to an unpredictable variability, it is considered that the risk minimization measures proposed would not adequately address in clinical practice the risk identified.
Na základě výše uvedených skutečností se poměr přínosů a rizik považuje za nepříznivý. 
Based on the above, the risk-benefit balance of Iloperidone is considered negative.
Celkové neklinické farmakologické údaje týkající se bezpečnosti poukazují na riziko prodloužení intervalu QT (blokáda hERG, prodloužení doby akčního potenciálu Purkyňových vláken u psů). 
The overall nonclinical safety pharmacology data point to a risk of QT prolongation (hERG blockade, APD prolongation in dog Purkinje fibres).
Z toho vyplývá, že by iloperidon mohl vést k prodloužení intervalu QT. 
This indicates that Iloperidone could cause QT prolongation.
Dále byla dlouhodobá účinnost přípravku Fanaptum po stabilizaci zkoumána a prokázána v rámci studie 2301, kde pacienti, kteří i nadále užívali přípravek Fanaptum, vykazovali v porovnání s pacienty, kteří přešli na placebo, významně nižší četnost vzniku relapsů nebo hrozících relapsů. 
Continued, long-term efficacy after stabilisation with Fanaptum has been studied and demonstrated in Study 2301, in which patients continuing on Fanaptum had a significantly lower rate of relapses or impending relapses compared to patients switched to placebo.
Například ve studii 3101, kde by plný účinek v porovnání s placebem odpovídal snížení o 5 bodů na škále PANSS-T, je pozoruhodné, že v 1. týdnu byl rozdíl u ziprasidonu již 2,4 bodu, kdežto u přípravku Fanaptum činil pouze 0,1 bodu. 
For instance, in Study 3101 where full effect vs placebo would correspond to a reduction of 5 PANSS-T points, it is remarkable that the difference at Week 1 was already 2.4 for ziprasidone, whereas it was 0.1 for Fanaptum.
Hlavním problémem iloperidonu z hlediska bezpečnosti je skutečnost, že způsobuje prodloužení intervalu QTc s následným rizikem arytmie a náhlého úmrtí. 
The main safety issue with Iloperidone is that it causes QTc prolongation with the subsequent risks of arrhythmia and sudden death.
V této studii se snížení skóre PANSS při použití iloperidonu 24 mg ve 4. týdnu statisticky významně lišilo od placeba, účinek však nebyl výrazně velký - snížení dosáhlo na škále PANNS-T přibližně 5 bodů v porovnání s placebem. 
In this study, the PANSS reduction with Iloperidone 24 mg differed in a statistically significant manner from placebo at Week 4 but the magnitude of the effect was modest with a reduction of approximately 5 points on the PANNS-T scale compared to placebo.
Kromě toho je známo, že metabolismus iloperidonu ve velké míře závisí na CYP3A4 a CYP2D6, tudíž zde existuje potenciál zvýšené expozice léku v důsledku mezilékových interakcí a genetických polymorfismů. 
Furthermore, as the metabolism of iloperidone relies heavily on CYP3A4 and CYP2D6, this creates the potential of increased exposure to the drug as a consequence of drug-drug interactions and genetic polymorphisms.
Žadatel namítal, že patrný rozdíl mezi přípravkem Fanaptum a risperidonem mohl být částečně způsoben větším počtem pacientů užívajících přípravek Fanaptum, kteří léčbu předčasně ukončili kvůli neúčinnosti během titrace. 
The Applicant argued that the apparent difference between Fanaptum and risperidone could be partially due to a greater number of patients on Fanaptum discontinuing early due to lack of efficacy during titration.
Nepřímé porovnání účinnosti navrhované žadatelem nesplňuje metodické normy pro systematické přezkumy (např. strategie komplexního vyhledávání, transparentní a replikovatelná kritéria pro zařazení), což omezuje spolehlivost závěrů, které lze z takového porovnání vyvodit. 
The indirect comparison for efficacy proposed by the Applicant does not fulfil the methodological standards of systematic reviews (for instance, comprehensive search strategy, transparent and replicable inclusion criteria), and this limits the reliability of the conclusions that can be drawn from it.
Do studií 3000 (haloperidol), 3004 a 3005 (risperidon) a 3101 (ziprasidon) by zařazen aktivní komparátor. 
An active comparator was included in studies 3000 (Haloperidol), 3004 and 3005 (Risperidone), and 3101 (Ziprasidone).
Prodloužení akčního potenciálu bylo pozorováno u ventrikulárních Purkyňových vláken u psů, což je potvrzením arytmogenního potenciálu iloperidonu. 
Action potential prolongation was observed in ventricular dog Purkinje fibres, confirming the pro-arrhythmogenic potential of Iloperidone.
Neexistují tedy žádné mechanismy, které by mohly případně zmírnit onen výrazný arytmogenní potenciál iloperidonu. 
Thus, mechanisms that could potentially mitigate the prominent pro-arrhythmogenic potential of iloperidone are not present.
V programu klinického hodnocení se u 4,5 % pacientů léčených jakoukoliv dávkou iloperidonu (424 mg/den) projevil v určitém okamžiku nárůst převyšující 60 ms. 
In the clinical trial programme, 4.5% of the patients treated with iloperidone regardless of dose (4-24 mg/day) had an increase more than 60 msec at some time point.
Iloperidon vykazuje vysokou afinitu k hERG kanálům a vyvolává prodloužení intervalu QTc v závislosti na expozici. 
Iloperidone has a high affinity to the hERG channels and causes QTc exposure-dependent prolongation.
• jestliže se vezmou v úvahu všechny dostupné neklinické i klinické údaje (včetně podrobné studie QTc, celkového klinického programu a případů náhlého nevysvětleného úmrtí nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin během klinických hodnocení a období po uvedení přípravku na trh), je zřejmé, že iloperidon má výrazný arytmogenní potenciál závislý na dávce. 
• Considering all available non-clinical and clinical data (including the thorough QTc study, the overall clinical program and the cases of cardiac-related/sudden unexplained death in clinical trials and post-marketing), Iloperidone has a substantial and exposure-dependent arrhythmogenic potential.
Z toho vyplývá, že iloperidon má výrazný arytmogenní potenciál, který je evidentní po zvážení všech dostupných neklinických i klinických údajů (včetně podrobné studie QTc, celkového klinického programu a rovněž případů náhlého nevysvětleného úmrtí nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin během klinických hodnocení a v období po uvedení přípravku na trh). 
In conclusion, Iloperidone has a substantial arrhythmogenic potential, which becomes obvious if all available non-clinical and clinical data (including the thorough QTc study, the overall clinical program and also the cases of cardiac-related/sudden unexplained death in clinical trials and post-marketing) are taken into account.
Žadatel uznává vztah mezi prodloužením intervalu QTc (a s tím spojenými riziky) a expozicí a navrhuje opakované přezkoumání a kontraindikaci u pacientů s nedostatečnou metabolickou aktivitou CYP2D6 nebo s dosud nezjištěnou aktivitou CYP2D6, a dále navrhuje přezkoumat souběžné používání léčivých přípravků, které jsou známými silnými inhibitory CYP2D6 nebo CYP3A4. 
Acknowledging the relationship between QTc prolongation (and the connected risks) and exposure, the Applicant proposed for this re-examination a contraindication in CYP2D6 poor metabolisers or in those patients with unknown CYP2D6 metaboliser status, and for concomitant use with drugs that are known strong CYP2D6 or CYP3A4 inhibitors.
Komparativní účinnost sice nebyla v těchto studiích primárním cílem, nicméně rozsahem účinku se přípravek Fanaptum blížil ziprasidonu, ale v porovnání s haloperidolem a risperidonem byl výsledek nepříznivý. 
Although comparative efficacy was not the primary objective of those studies, the magnitude of effect of Fanaptum appeared similar to Ziprasidone but compared negatively with
Jak je uvedeno v části týkající se účinnosti, nepřímé porovnání u akatizie navrhované žadatelem nesplňuje metodické normy pro systematické přezkumy (např. strategie komplexního vyhledávání, transparentní a replikovatelná kritéria pro zařazení), což omezuje spolehlivost závěrů, které lze z takového porovnání vyvodit. 
As mentioned for the one related to Efficacy, the indirect comparison for Akathisia proposed by the Applicant does not fulfil the methodological standards of systematic reviews (for instance, comprehensive search strategy, transparent and replicable inclusion criteria), and this limits the reliability of the conclusions that can be drawn from it.
Zdůvodnění zamítnutí Vzhledem k těmto důvodům: 
Grounds for refusal
Při přezkumu výsledků této podrobné studie QTc se z 94 pacientů, jimž byl podáván iloperidon v různých dávkách bez inhibice metabolismu v sekundární populaci QTc, projevilo prodloužení QTcF o více než 30 ms u 43 pacientů a o více než 60 ms u 2 pacientů. 
In reviewing the results of the thorough QTc study, out of 94 patients exposed to Iloperidone at different doses without metabolic inhibition in the Secondary QTc population 43 and 2 patients respectively developed a prolongation of the QTcF of more than 30 and 60 msec.
Arytmogenicita iloperidonu se dává automaticky do souvislosti s jeho selektivní inhibicí srdečních draslíkových kanálů, která vede ke zpožděné repolarizaci, jež se u psů projevuje prodloužením trvání charakteristického akčního potenciálu ventrikulárních Purkyňových vláken. 
The arrhythmogenicity of Iloperidone is mechanistically related to its selective inhibition of cardiac potassium channels leading to delayed repolarization which is seen in the characteristic action potential prolongations in ventricular dog Purkinje fibres.
Z těchto pěti studií se ve třech - B202, 3000 a 3005, vycházejících z předem stanovených primárních cílových parametrů a plánů analýz, neprokázalo, že by byl přípravek účinnější než placebo, zatímco ve dvou - 3004 a 3101 - byla předem stanovená kritéria vyšší účinnosti v porovnání s placebem splněna. 
Of those, three - B202, 3000, and 3005 - failed to show superiority over placebo according to their pre-specified primary endpoints and analysis plans, and two3004 and 3101 - met their pre-specified criteria for superiority over placebo.
Například akatizie byla v předložených aktivně kontrolovaných klinických hodnoceních hlášena s menší četností u pacientů léčených iloperidonem než u pacientů léčených aktivními komparátory, což byla antipsychotika s potvrzeným sklonem vyvolat akatizii při zkoumaných dávkách. 
In particular, Akathisia was reported at lower rates in patients treated with Iloperidone than in patients treated with the active comparators in the active-controlled trials submitted, where the comparators were antipsychotics with an acknowledged degree of propensity to cause Akathisia at the doses studied.
V jedné studii (3004) se jako účinné jevily dávky pouhých 4-8 mg/den; v jiných studiích vykázaly podobně vyšší účinnost než placebo dávky 12 mg/den (3000), 10-16 mg/den (3004) nebo 12-16 mg/den (3005). 
Doses as low as 4-8 mg/day appeared effective in one study (3004), and in some studies doses of 12 mg/day (3000), 10-16 mg/day (3004) or 12-16 mg/day (3005) likewise showed superiority to placebo.
Minimálně v jednom fatálním případě mohla úmrtí předcházet ventrikulární arytmie a arytmie typu torsades de pointes. 
At least one fatal case could possibly have been preceded by ventricular arrhythmia and Torsades de Pointes.
V podrobné studii QTc (studie CILO522A2328) ve skupině s 8 mg a 12 mg podávanými 2x denně činila průměrná změna QTcF od výchozího stavu do ustáleného stavu při Tmax přibližně 9 ms a ve skupině, které byl podáván iloperidon 24 mg jednou denně, byla zjištěna doba 15,4 ms, při porovnání s hodnotou 1,3 ms ve skupině, jíž byl podáván quetiapin (negativní kontrola). 
In the thorough QTc study (Study CILO522A2328), the mean change in QTcF from baseline to steady state at Tmax was approximately 9 msec in the 8 mg and 12 mg BID groups and was 15.4 msec in the group receiving Iloperidone 24 mg q.d.
0,14 % všech léčených pacientů. 
As 4423 patients were exposed to Iloperidone, this accounts for 0.14% of all treated patients.
Během klinických hodnocení došlo k 6 náhlým úmrtím nebo úmrtím v důsledku kardiovaskulárních nežádoucích účinků. 
There were 6 cases of sudden deaths or deaths due to cardiac AE in the clinical trials.
V rámci studií na psech in vivo žádné prodloužení intervalu QT pozorováno nebylo. 
No QT prolongation was observed in the in vivo dog studies.
Z toho vyplývá, že iloperidon má slabší účinnost. 
In conclusion, Iloperidone has a modest efficacy.
populace je rozšířena, lze rozsah účinku vyvozovat pouze z krátkodobých studií. 
However, as the randomised withdrawal study by design has to include the responders only i.e., the population is enriched, the magnitude of the effect can only be derived from the short term studies.
U pacientů, kteří zemřeli během klinických studií nebo v období po uvedení přípravku na trh, nebyl bohužel zjišťován genotyp CYP2D6. 
Unfortunately, the CYP2D6 genotype was not known in the patients that died during the clinical studies or post-marketing.
Při zvážení všech výše uvedených skutečností lze shrnout, že bezpečnost iloperidonu nebyla dostatečně prokázána. 
In summary, the safety of Iloperidone has not been sufficiently demonstrated.
V terapeutických koncentracích v plazmě iloperidon nevykazuje žádnou výraznou afinitu k srdečním sodíkovým ani kalciovým kanálům. 
Iloperidone lacks any significant affinity for cardiac sodium and/or calcium channels at therapeutic plasma concentrations.