natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Další informace o léčbě přípravkem Mavenclad naleznete v příbalové informaci (rovněž součástí zprávy EPAR) nebo se obraťte na svého lékaře či lékárníka. 
For more information about treatment with Mavenclad, read the package leaflet (also part of the EPAR) or contact your doctor or pharmacist.
V těle se kladribin vychytává buňkami, jako jsou lymfocyty, a narušuje tvorbu nové DNA. 
In the body, cladribine is taken up by cells such as lymphocytes and interferes with the production of new DNA.
Jaké přínosy přípravku Mavenclad byly prokázány v průběhu studií? 
What benefits of Mavenclad have been shown in studies?
Bylo prokázáno, že přípravek Mavenclad snižuje míru relapsů a zpomaluje progresi onemocnění u pacientů s relabující roztroušenou sklerózou. 
Mavenclad has been shown to reduce relapse rates and delay disease progression in patients with relapsing multiple sclerosis.
Úplný seznam nežádoucích účinků hlášených v souvislosti s přípravkem Mavenclad je uveden v příbalové informaci. 
For the full list of all side effects reported with Mavenclad, see the package leaflet.
Jaká rizika jsou spojena s přípravkem Mavenclad? 
What are the risks associated with Mavenclad?
Do souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace byla rovněž zahrnuta doporučení a opatření pro bezpečné a účinné používání přípravku Mavenclad, která by měla být dodržována zdravotnickými pracovníky i pacienty. 
Recommendations and precautions to be followed by healthcare professionals and patients for the safe and effective use of Mavenclad have also been included in the summary of product characteristics and the package leaflet.
Navíc pro pacienty je přínosem také skutečnost, že přípravek Mavenclad se podává ústy a vyžaduje pouze 2 krátké pulzy v rozpětí 12 měsíců. 
In addition, the fact that Mavenclad is given by mouth, and requires only 2 short courses 12 months apart, offers an advantage to patients.
Až 1 pacienta z 10 může postihnout rovněž vyrážka, vypadávání vlasů a snížené počty jiného typu bílých krvinek, neutrofilů. 
Rashes, hair loss and lowered counts of another type of white blood cell, neutrophils, may also affect up to 1 patient in 10.
Po uplynutí 96 týdnů nebyl výskyt relapsu zaznamenán přibližně u 8 z 10 pacientů užívajících standardní dávky přípravku Mavenclad a u 6 z 10 pacientů, kterým bylo podáváno placebo. 
Patients treated with Mavenclad had a relapse rate of 0.14 per year on average, compared with 0.33 for patients given placebo; at the end of 96 weeks, around 8 out 10 patients given standard doses of Mavenclad and 6 out of 10 given placebo had not had a relapse.
Obsahuje léčivou látku kladribin. 
It contains the active substance cladribine.
Jak přípravek Mavenclad působí? 
How does Mavenclad work?
Na základě čeho byl přípravek Mavenclad schválen? 
Why is Mavenclad approved?
Jak se přípravek Mavenclad používá? 
How is Mavenclad used?
Léčba musí být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou roztroušené sklerózy, a musí probíhat pod jeho dohledem. 
Mavenclad can only be obtained with a prescription and treatment must be started and supervised by a doctor experienced in treating multiple sclerosis.
Tato záležitost byla ale pečlivě monitorována. 
The issue was however kept under close monitoring.
Statistické otázky (meta-analýza) 
Statistical issues (meta-analysis)
Tento nový perorální přípravek ještě nebyl předložen ke schválení v kterémkoliv z evropských členských států. 
This new oral formulation has not been submitted for approval in any of the EU member states.
Farmakovigilance 
Pharmacovigilance
Důvody pro přezkoumání byly doručeny dne 22. září 2012. 
Grounds for re-examination were received on 22 September 2012.
Kalcitonin je v současné době registrován ve většině evropských členských států. 
Calcitonin is currently authorised in most European member states.
Výbor CHMP se také dne 6. listopadu 2012 radil se skupinou odborníků, aby zjistil jejich názor na celou řadu otázek. 
The CHMP also consulted a group of experts on 6 November 2012 to gain their view on a number issues.
Neklinické aspekty 
Non-clinical aspects
Rozhodnutí Komise ohledně tohoto předchozího postupu přezkoumání bylo vydáno dne 12. června 
A Commission Decision for this previous referral procedure was issued on 12 June 2003.
Tento výrobek lze podávat intramuskulárně, subkutánně nebo intravenózně. 
The product can be administered intramuscularly, subcutaneously or intravenously.
Doporučená délka trvání léčby je 2 týdny a v žádném případě by neměla překročit 4 týdny. 
Treatment duration is recommended to be 2 weeks and not exceeding 4 weeks in any case.
V této indikaci jsou k dispozici pouze omezené důkazy o účinnosti. 
Only limited evidence of efficacy in this indication is available.
Dalším faktorem, který by mohl vysvětlit nízký počet hlášených případů, je fakt, že kalcitonin byl schválen před téměř 40 lety. 
Another factor that could explain low reporting rate is the fact that calcitonin have been authorised for nearly 40 years.
Celkové shrnutí vědeckého hodnocení léčivých přípravků obsahujících kalcitonin (viz příloha I) 
Overall summary of the scientific evaluation of calcitonin-containing medicinal products (see Annex I)
Parenterální přípravky obsahující kalcitonin byly v Evropě poprvé schváleny v roce 1973. 
Parenteral formulations of calcitonin were first licensed in Europe in 1973.
Navíc, mimo jakoukoliv diskusi o tom, zda v některých případech bylo či nebylo dosaženo statistické významnosti, je zde evidentní, konzistentní a jasný trend zvýšeného rizika nádorového onemocnění. 
Moreover, beyond any discussion of whether the statistical significance is achieved in some cases or not, there is an evident, consistent and clear trend of an increased risk of cancer.
Podmínky odvolání pozastavení rozhodnutí o registraci jsou uvedeny v příloze IV tohoto stanoviska. 
The conditions for the lifting of the suspension of the Marketing Authorisations are set out in Annex IV of the Opinion.
Snížení výskytu fraktur kyčle nebylo prokázáno. 
A reduction in hip fractures has not been demonstrated.
Držitel rozhodnutí o registraci také rozebírá absenci příčinných souvislostí na základě BradfordHillových kritérií, které byly vzaty v úvahu a posuzovány. 
The MAH also discusses the lack of causality based on the Bradford-Hill criteria, which have been taken into account and assessed.
Od roku 1987 byl kalcitonin rovněž k dispozici ve formě intranasálních přípravků. 
Since 1987 calcitonin has also been available as an intranasal formulation.
Nesoulad v daných souhrnných statistikách je výboru CHMP znám, ale jeho dopad na celkový výklad je třeba považovat za okrajový nebo neexistující. 
The inconsistency in the summary statistics given is recognised by the CHMP but the impact on the overall interpretation must be regarded as marginal or non-existing.
To je s největší pravděpodobností způsobeno akcelerací nádorového růstu, což rovněž vyplývá z publikované literatury. 
This is most likely due to tumour growth acceleration, which has also been suggested in the published literature.
V současné době schválené indikace byly s ohledem na výsledek předchozího postupu přezkoumání, který byl uzavřen v roce 2003, hodnoceny v rámci současného postupu přezkoumání. 
The indications currently authorised as per the outcome of the previous referral procedure that was concluded in 2003, were reviewed in the current procedure.
Se zřetelem na obavy týkající se bezpečnosti zastával výbor CHMP názor, že pro tuto indikaci bylo nezbytné omezit cílovou populaci. 
In view of the safety concerns the CHMP was of the view that it was necessary to restrict the target population for this indication.
Jedna mezinárodní jednotka odpovídá přibližně 0,2 μg syntetického kalcitoninu z lososa. 
One IU corresponds to approximately 0.2μg of synthetic salmon calcitonin.
Kromě toho, že ve studii chybí odezva na dávku, jsou její výsledky omezeny rovněž významnými metodologickými nedostatky (chybějící úprava pro mnohonásobné testování a velmi vysoké procento pacientů, kteří přerušili studii). 
In addition to the lack of a dose response, the results of this study are further limited by important methodological limitations (lack of adjustment for multiple testing and very high percentage of patients discontinuing the study).
U Pagetovy nemoci byly důkazy o účinnosti založeny na literatuře sestávající z četných drobných studií, přičemž léčba ve většině studií trvala 3 až 18 měsíců. 
For Paget's disease, the evidence of efficacy is based on published literature of a number of small studies, where the treatment duration was in most cases between 3-18 months.
V minulosti byly vzneseny obavy ohledně účinnosti přípravku v některých indikacích, což v roce 2000 vedlo k zahájení postupu přezkoumání podle článkem 12 směrnice 75/319/ES (v souladu s článkem 31 směrnice 2001/83/ES). 
Concerns on the efficacy of certain indications were previously raised, which resulted in a referral under Article 12 of Directive 75/319/EC (corresponding to Article 31 of Directive 2001/83/EC) in 2000.
Nedávno byl vyvinut nový kalcitoninový přípravek pro perorální podání, který obsahuje peptidový hormon a 5-CNAC (8-(N-2-hydroxy-5-chloro-benzoyl)-aminokaprylová kyselina), a nově vyvinutý stimulátor absorpce gastrointestinálního peptidu. 
More recently a new oral formulation for calcitonin has been developed which consists of the peptide hormone and 5-CNAC (8-(N-2-hydroxy-5-chloro-benzoyl)-amino-carpylic acid), a newly developed enhancer of gastrointestinal peptide absorption.
Z tohoto důvodu považuje výbor CHMP použitou metodologii za dostačující. 
For this purpose the methodology used was judged to be sufficient by the CHMP.
Nicméně tehdejší přezkoumání dostupných dat, které provedly příslušné vnitrostátní orgány, nenaznačilo, že by existoval výše zmíněný kauzální vztah. 
However, review of available data at the time by National Competent Authorities did not indicate a causal relationship.
Intranasální přípravky jsou k dispozici o síle 100 nebo 200 mezinárodních jednotek (IU)/ml. 
The intranasal formulation is available at 100 or 200 International Units (IU)/ml.
Většina hlášených případů nádorových onemocnění ve studiích kalcitoninu se vyskytla po 12 měsících léčby. 
The majority of the cancer cases reported in the calcitonin trials occurred after 12 months of treatment.
Po schválení stanoviska a doporučení výboru CHMP během zasedání výboru CHMP v červenci 2012, byla dne 8. srpna 2012 doručena žádost o přezkoumání od jednoho z držitelů rozhodnutí o registraci, společnosti Therapicon, která byla zapojena do postupu přezkoumání. 
Following the adoption of the CHMP opinion and recommendations during the July 2012 CHMP meeting, a re-examination request was received on 8 August 2012 from one of the MAHs Therapicon, who was involved in the referral procedure.
V této situaci převáží statistickou významnost klinická relevance. 
In this setting, the statistical significance is superseded by clinical relevance.
Na základě těchto nových informací ohledně bezpečnosti požádalo Spojené království Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) v souladu s článkem 31 směrnice 2001/83/ES o stanovisko, zda má být rozhodnutí o registraci pro léčivé přípravky obsahující kalcitonin zachováno, změněno, pozastaveno nebo staženo. 
On the basis of this new safety information the UK requested the opinion of the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), under Article 31 of Directive 2001/83/EC whether the marketing authorisations for medicinal products containing calcitonin should be maintained, varied, suspended or withdrawn.
Výbor CHMP usoudil, že BMD je stále považována za důležitý náhradní marker, u kterého bylo prokázáno mírné, ale statisticky významné zvýšení v porovnání s placebem. 
The CHMP considered that BMD, is still regarded to be an important surrogate marker, which was shown to have a modest but statistically significant increase in comparison with placebo.
• Účinnost 
• Efficacy
Při začlenění studií, ve kterých nebyl hlášen výskyt žádného případu maligního onemocnění, činil odhadovaný OR 2,12. 
When including trials in which no cases of malignancy had been reported the estimated OR is 2.12.
Třetí byla studie fáze III A2303 nového perorálního přípravku s obsahem kalcitoninu provedená u postmenopauzálních žen s osteoporózou. 
The third one was study A2303, a phase III study with the new oral calcitonin formulation, conducted in postmenopausal women with osteoporosis.
Dvě z těchto studií byly studie osteoartritidy (C2301 a C2302), ve kterých pacienti užívali dávku 0,8 mg dvakrát denně. 
Two of these were osteoarthritis studies (C2301 and C2302), where patients received 0.8mg twice daily.
Podle údajů existuje určitá souvislost s karcinomem prostaty, ale tyto výsledky nelze zevšeobecňovat. 
Data suggest that there is some relation for prostate cancer but it is not possible to generalise these results.
Tato stěžejní studie prokázala, že pouze jedna ze zkoumaných dávek200 IU kalcitoninu/den - byla spojena se statisticky významným účinkem, ale pro tuto dávku nebyla během analýzy pacientů s alespoň 2 novými frakturami obratlů prokázaná statistická významnost. 
This pivotal study showed that only one of the investigated doses - 200IU calcitonin/day was associated with a statistical significant effect, although for this dose, statistical significance was not achieved when analysing patients with at least 2 new vertebral fractures.
Rozdíly nejsou považovány za dostatečně přesvědčivé, aby změnily předchozí závěry výboru CHMP ohledně zvýšeného rizika rozvoje nádorového onemocnění u léčivých přípravků obsahujících kalcitonin. 
The differences are not considered to be sufficiently convincing to alter the previous CHMP conclusion regarding an increased risk of cancer with calcitonin-containing medicinal products.
Výbor CHMP souhlasí s tím, že studie PROOF podporuje účinnost přípravku z hlediska výskytu fraktur obratlů ve skupině s dávkou 200 IU, která odpovídá hodnotě p 0,032, bez statisticky významných změn ve skupinách s nižší (100 IU) a vyšší (400 IU) dávkou. 
The CHMP agrees that the PROOF study provides support for the efficacy with regard to vertebral fracture rates in the 200 IU dose group corresponding to a p-value of 0.032 and with no statistically significant changes in the lower (100 IU) and higher (400 IU) dose groups.
Injekční kalcitonin je k dispozici ve formě injekčního nebo infuzního roztoku o síle 50, 100 nebo 200 mezinárodních jednotek (IU)/ml. 
Injectable calcitonin is available as a solution for injection or infusion at 50, 100 or 200 International Units (IU)/ml.
• Léčba Pagetovy nemoci (injekční přípravek) 
• Treatment of Paget's disease (injectable formulation)
• Bezpečnost 
• Safety
Nicméně důkazy o účinnosti intranasálních léčivých přípravků obsahujících kalcitonin v této indikaci jsou omezené, 
However the evidence of efficacy of intranasal calcitonin-containing medicines in this indication remains limited.
• výbor vzal v potaz výsledky postupu přezkoumání podle článku 31 směrnice 2001/83/ES vedeného ohledně přípravků obsahujících kalcitonin, 
• The Committee considered the referral made under Article 31 of Directive 2001/83/EC for calcitonin-containing medicines;
Na základě těchto údajů výbor CHMP potvrdil přínosy injekčního kalcitoninu při krátkodobé léčbě Pagetovy nemoci. 
Based on these data, the CHMP confirmed the benefits of injectable calcitonin in the short term treatment of the Paget's disease.
S ohledem na používání injekčního kalcitoninu v prevenci akutní ztráty kostní hmoty jsou důkazy o účinnosti založeny na publikované literatuře. 
With regards to the use of injectable calcitonin in acute bone loss prevention, the evidence of efficacy is based on published literature.
Nicméně výbor CHMP byl toho názoru, že bez ohledu na to, zda byl použit OR nebo RR, existuje zřejmý signál, který lze dokonce částečně vyvodit i při pohledu na hrubé poměry. 
However the CHMP was of the view that regardless of whether OR or RR are used, the signal is apparent, which can even be partly assessed by even looking at crude rates.
Výbor CHMP uvádí, že jakákoli metaanalýza provedená z důvodu signálu týkajícího se bezpečnosti je vždy, podle definice, provedená post-hoc, přičemž cílem této analýzy je kvantitativně vyloučit potenciální poškození pacientů. 
The CHMP noted that any meta-analysis driven by a safety signal will always be, per definition, conducted post-hoc, the objective of such an analysis being to quantitatively rule out a potential harm to patients.
Z předchozí diskuze vyplývá, že účinnost kalcitoninu v léčbě Pagetovy nemoci je omezená a je částečně zdůvodněna jeho dobře známým užíváním a jeho farmakologickou pravděpodobností. 
As discussed previously the efficacy of calcitonin in the treatment of Paget's disease is limited and is partially validated by its well known use and its pharmacological plausibility.
• Bezpečnostní aspekty 
• Safety aspects
Rovněž bylo odsouhlaseno, že u těchto pacientů lze zvážit pravidelné opakování léčby s ohledem na možné přínosy a souvislost rozvoje nádorového onemocnění s dlouhodobým používáním kalcitoninu. 
It was also agreed that periodic re-treatment may be considered in these patients taking into account the potential benefits and the association of cancer with long term calcitonin use.
Nicméně výbor CHMP již dříve došel k závěru, že existují obavy týkající se chybějící odpovědi na dávku, a také dalších metodologických omezení. 
However, as previously concluded by CHMP there are concerns in relation to the lack of a dose response in this study as well as in relation to other methodological limitations.
Proto z velmi nízkého počtu případů nádorového onemocnění u pacientů, kteří jsou nebo byli léčeni kalcitoninem zjištěných v globálních bezpečnostních databázích, nelze vyvodit žádné závěry, zvláště při porovnání s údaji z klinických studií. 
Therefore, the scarce number of cases of cancer in patients who are or have been treated with calcitonin that are found in global safety databases cannot lead to any conclusions, mainly when balanced against data coming from clinical trials.
Jak již bylo zmíněno dříve, panuje shoda, že studie PROOF prokázala mírnou účinnost kalcitoninu při snižování rizika fraktur obratlů. 
As mentioned before, it is agreed that the PROOF study shows a modest efficacy of calcitonin in the reduction of the risk of vertebral fractures.
Rovněž byla analyzována data z farmakovigilanční databáze společnosti Sanofi-Aventis a globální databáze bezpečnosti společnosti Novartis s cílem identifikovat všechny případy zařazené do systému orgánové třídy s benigním, maligním nebo nespecifikovaným nádorovým onemocněním. 
Data from the Sanofi-Aventis pharmacovigilance database and the Novartis Global Safety Database were also analysed to identify all cases mapping to the Neoplasms benign, malignant and unspecified system organ class (SOC).
Výbor CHMP uznal, že v této indikaci byly poskytnuty některé důkazy o účinnosti přípravků, a to především ze studie autorů Tsakalakose a kol. 
The CHMP accepted that some evidence of efficacy in this indication has been provided, mainly by the study by Tsakalakos et al.
I když výbor CHMP připouští, že zahrnutí nebo vyloučení jednotlivých studií změní celkový poměr pravděpodobnosti (OR) v různých směrech, je známo, že je rozumné provést několik analýz citlivosti k posouzení váhy výsledků. 
While it is recognised by the CHMP that the inclusion or exclusion of single trials will adjust the overall odds ratio (OR) in different directions, it is acknowledged that it is reasonable to conduct a list of sensitivity analyses to assess the robustness of the results.
Nicméně i když přehlédneme tato omezení, je celkový klinický přínos kalcitoninu u osteoporózy velmi mírný s absolutním snížením o přibližně 6% a u pacientů s ≥1 a ≥2 frakturami obratlů o 1,7% ve srovnání s pacienty léčenými placebem. 
Even when overlooking these limitations, the overall clinical benefit of calcitonin in osteoporosis appears to be very modest, with an absolute reduction of approximately 6% and 1.7% in the patients with ≥1 and ≥2 new vertebral fracture respectively compared to patients treated with placebo.
S ohledem na skutečnost, že většina případů je zdokumentována velmi sporadicky, není stanovení kauzality pro nežádoucí účinek, jako je nádorové onemocnění, založené pouze na spontánních hlášeních možné. 
Bearing in mind that the majority of the cases are very sparsely documented, establishing causality for an adverse event such as cancer based solely on spontaneous reports is not feasible.
• Posouzení celkového poměru přínosů a rizik 
• Overall benefit-risk assessment
Indikace v prevenci fraktur u osteoporózy je podpořena výsledky z přiměřeně rozsáhlé, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studie známé jako studie PROOF (prevence opakování osteoporotických fraktur). 
The indication of fracture prevention in osteoporosis, is supported by results from a reasonably sized, placebo controlled double blind study known as the PROOF (Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures) study.
• Prevence akutní ztráty kostní hmoty v důsledku imobilizace jako např. u pacientů s nedávnými osteoporotickými frakturami (injekční přípravky) 
• Prevention of acute bone loss due to sudden immobilisation such as in patients with recent osteoporotic fractures (injectable formulation)
Pokud jde o karcinom prostaty, z informací o množství specifického prostatického antigenu (PSA) u všech pacientů mužského pohlaví v prvních dvou studiích osteoartrózy C2301 a C2302 vyplývá, že kalcitonin neovlivňuje hladiny PSA. 
With regards to prostate cancer, information provided on prostate specific antigen (PSA) levels from all male patients in the first two osteoarthritis studies C2301 and C2302 showed that calcitonin does not have an effect on PSA levels.
• výbor zhodnotil všechna dostupná data týkající se účinnosti a bezpečnosti léčivých přípravků obsahujících kalcitonin, především nové údaje ohledně souvislosti s rizikem rozvoje nádorového onemocnění, 
• The Committee considered all the available data on the efficacy and safety of calcitonin-containing medicines in particular new data in relation to the risk of cancer.
Držitel rozhodnutí o registraci namítá, že studie zahrnuté v metaanalýze neměly definovanou strukturu PICO (populace, terapie, porovnání a výsledek). 
The MAH argues that the studies included in the meta-analysis lacked a defined PICO (population, intervention, comparison and outcome) statement.
Nejvýznamnějšími neklinickými studiemi jsou analýzy chronické karcinogenity u potkanů a myší, které ovšem nejsou průkazné z hlediska karcinogenní potenciálu kalcitoninu. 
The most relevant non-clinical studies are the chronic carcinogenicity assays in rats and mice and they are not conclusive with regard to the carcinogenic potential of calcitonin.
Z množství publikovaných studií s použitím buněčných linií karcinomu prostaty a zvířecích modelů rovněž vyplývá role kalcitoninu v progresi karcinomu prostaty. 
A number of published studies using prostate cancer cell lines and animal models have also suggested a role for calcitonin in prostate cancer progression.
Mezi vědecky sporné body uvedené v podrobném zdůvodnění držitelů rozhodnutí o registraci patřily aspekty účinnosti, bezpečnostní aspekty týkající se rizika rozvoje nádorového onemocnění (otázky neklinické, farmakovigilance a statistické) a celkové vyhodnocení přínosů a rizik. 
The scientific points of disagreement presented in the MAHs detailed grounds included efficacy aspects, safety aspects in relation to the risk of cancer (non-clinical, pharmacovigilance, and statistical issues) and overall benefit-risk assessment.
Závěry, které výbor CHMP vyvodil v reakci na tyto body nadnesené držitelem rozhodnutí o registraci, jsou uvedeny níže. 
The CHMP conclusions in response to these points raised by the MAH are given below.
Úmrtnost na nádorová onemocnění byla v těchto studiích znovu výrazně vyšší u pacientů léčených kalcitoninem ve srovnání s pacienty, kteří byli léčeni placebem, 7 případů (37,5%) ve srovnání s 2 případy (10,5%). 
Importantly, cancer mortality was again considerably higher in calcitonin treated patients in these trials compared to placebo; 7 cases (37.5%) compared to 2 (10.5%).
Nejčastěji hlášenou malignitou v této studii byl karcinom prostaty. 
The most commonly reported malignancy in this study was prostate cancer.