natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Proto dne 8. února 2019 zahájil příslušný francouzský orgán (ANSM) na základě farmakovigilančních údajů postup Unie pro naléhavé záležitosti podle článku 107i směrnice 2001/83/ES a požádal výbor PRAC o posouzení dopadu výše uvedených obav na poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících fenspirid a o vydání doporučení, zda by měla být příslušná rozhodnutí o registraci zachována, pozměněna, pozastavena nebo zrušena. 
On 8 February 2019 the French Competent Authority (ANSM) therefore triggered an urgent Union procedure under Article 107i of Directive 2001/83/EC resulting from pharmacovigilance data, and requested the PRAC to assess the impact of the above concerns on the benefit-risk balance of fenspiride containing medicinal products and to issue a recommendation on whether the relevant marketing authorisations should be maintained, varied, suspended or revoked.
Skupina CMDh posoudila argumenty předložené písemně jedním z držitelů rozhodnutí o registraci (společností Aflofarm Farmacja Polska Sp. Z O.O.) 
The CMDh considered the arguments presented in writing by one MAH (Aflofarm Farmacja Polska Sp. Z O.O.)
Příslušný francouzský orgán (ANSM) usoudil, že tyto výsledky společně s údaji o farmakovigilanci podporují riziko prodloužení intervalu QTc u těchto pacientů. 
The French Competent Authority (ANSM) considered that these results taken together with pharmacovigilance data support the risk of prolongation of the QTc interval in these patients.
Výbor PRAC dále uvedl, že vzhledem k nízkému bezpečnostnímu rozpětí vypočtenému u dávek pod terapeuticky účinnou dávkou by snížení dávky neumožnilo snížit riziko na přijatelnou úroveň. 
The PRAC further noted that in view of the low safety margin calculated at doses below the therapeutic effect dose, reducing the dose would not permit to reduce the risk to an acceptable level.
Příloha II Vědecké závěry 
Annex II
Výbor PRAC usoudil, že vzhledem k dostupným údajům by získání dalších důkazů formou důkladné klinické studie ICH E14 intervalu QT/QTc nebylo odůvodněné a neumožnilo by identifikovat definovanou populaci pacientů, u níž by přínosy mohly převážit rizika. 
The PRAC considered that in view of the available data the generation of additional evidence via an ICH E14 thorough QT/QTc clinical study would not be justified and would not allow identifying defined patient population in whom the benefits could outweigh the risks.
Jednalo se o výsledky výše uvedené vyžádané neklinické studie (Aptuit), dvou dalších neklinických studií a hlášení po uvedení přípravku na trh, jakož i výsledky zveřejněných studií účinnosti. 
This included the results of the above-mentioned requested non-clinical study (Aptuit), two other non-clinical studies and post-marketing case-reports as well as published efficacy studies.
Léčivé přípravky obsahující fenspirid jsou registrovány na vnitrostátní úrovni pro léčbu symptomů (např. kašel a expektorace) souvisejících s bronchopulmonálními onemocněními. 
Fenspiride-containing medicinal products are authorised nationally for the treatment of symptoms (e.g. cough and expectoration) related to bronchopulmonary diseases.
Některé rizikové faktory arytmie torsade de pointes, jako je například vrozený syndrom dlouhého intervalu QT, se však obvykle neprojeví a jsou nepředvídatelné. 
However, some risk factors of TdP like congenital long QT syndrome are usually silent and unpredictable.
Zaznamenané prodloužení může být v této studii podceněno v důsledku nezbytného korekčního vzorce intervalu QT pozorovaných augmentací intervalu QTc závislých na dávce s ohledem na použitou metodu. 
The observed prolongation may be underestimated in this study due to the necessary QT correction formula of the observed dose-dependent QTc augmentations, in view of the method used.
• Výbor PRAC zvážil postup podle článku 107i směrnice 2001/83/ES pro léčivé přípravky obsahující fenspirid (viz příloha I). 
• The PRAC considered the procedure under Article 107i of Directive 2001/83/EC, for fenspiridecontaining medicinal products (see Annex I).
Výbor PRAC uvedl, že k tomuto závěru dospěl i držitel rozhodnutí o registraci původního přípravku. 
The PRAC noted that this conclusion was also reached by the MAH of the originator.
Výbor PRAC zvážil veškeré údaje předložené držiteli rozhodnutí o registraci, které obdržel od zúčastněných stran a které poskytla agentura EMA. 
The PRAC considered all data submitted by the MAHs, received from stakeholders and provided by EMA.
Navíc nebyl pozorován žádný účinek fenspiridu na PR nebo QRS komplex na EKG, což naznačuje, že fenspirid nemá významný vliv na jiné srdeční kanály a žádný kompenzační účinek blokády hERG in vivo. 
In addition, no effect of fenspiride was observed on the PR or QRS complex of the ECG, suggesting that fenspiride has no significant effect on other cardiac channels and no compensatory action of hERG blockade in vivo.
Je třeba poznamenat, že v těchto případech je běžná nedostatečná EKG diagnostika, což vyvolává značnou nejistotu ohledně skutečného výskytu arytmie torsade de pointes. 
It is noted that lack of ECG diagnosis is common in these cases, which generates significant uncertainty on the actual incidence of TdP.
nebyly stanoveny plazmatické koncentrace odpovídající maximálním denním dávkám, není jasné, zda analýza byla provedena v ustáleném stavu plazmatických koncentrací). 
These very low margins may have also been overestimated (i.e. plasma concentrations corresponding to the maximum daily doses were not determined, not clear whether the analysis was performed at steady state plasma concentrations or not).
• Vzhledem k tomu, že tyto léčivé přípravky se používají pouze k léčbě benigních symptomů, dospěl výbor PRAC k názoru, že neexistují žádná proveditelná a přiměřená opatření, která by účinně umožnila identifikovat pacienty s rizikovými faktory pro prodloužení intervalu QT a arytmii torsade de pointes, a že proto v klinické praxi nemohou být provedena žádná související opatření k minimalizaci rizik. 
• Taking into account that these medicinal products are only used to treat benign symptoms, the PRAC considered that no feasible and proportionate measures would effectively allow identifying patients with risk factors for QT prolongation and TdP, and that therefore any related risk minimisation measures could not be implemented in clinical practice.
Vypočtená bezpečnostní rozpětí mezi dosaženou hodnotou hERG IC50 a účinnou terapeutickou koncentrací v plazmě pro fenspirid byla pod nejnižším přijatelným bezpečnostním rozpětím navrženým v literatuře (mezi 6 a 26, v závislosti na podávané lékové formě / dávce a na schématu podávání). 
The calculated safety margins between the hERG IC50 obtained and the effective therapeutic plasma concentration for fenspiride, was below the lowest acceptable safety margin proposed in the literature (between 6 and 26, depending on the pharmaceutical form/dose administered and on the administration schedule).
Vypočtená bezpečnostní rozpětí mezi koncentrací inhibice hERG a účinnou terapeutickou plazmatickou koncentrací byla pod nejnižší přijatelnou mezí navrženou v literatuře pro podávání u lidí. 
Calculated safety margins between the hERG inhibition concentration and the effective therapeutic plasma concentration were below the lowest acceptable margin proposed in the literature for administration in humans.
Vzhledem k závažnosti arytmie torsade de pointes, která může způsobit úmrtí, by bylo nezbytné provést u každého jednotlivého pacienta před zahájením léčby fenspiridem důkladnou analýzu rizik. 
Considering the seriousness of TdP which can lead to fatal outcome, a thorough risk analysis would be essential for each individual patient prior to treatment initiation with fenspiride.
• Výbor PRAC přezkoumal veškeré dostupné údaje o léčivých přípravcích obsahujících fenspirid z hlediska rizika prodloužení intervalu QT. 
• The PRAC reviewed the totality of the data available for fenspiride-containing medicinal products in relation to the risk of QT prolongation.
Navíc nebyly pro fenspirid prokázány žádné ochranné účinky týkající se spouštění arytmií torsade de pointes (blokáda Nav1.5 a srdečních Ca2+ kanálů L-typu). 
In addition, no protective effects regarding the triggering of TdP arrhythmias (blockade of Nav1.5 and cardiac L-type Ca2+ channels) was shown for fenspiride.
Ve studii Aptuit bylo prokázáno, že fenspirid při supraterapeutických dávkách blokuje kanály hERG in vitro v heterologním expresním systému při hodnotě IC50 15,14 µm. 
Fenspiride has been shown in the Aptuit study to block hERG channels at supratherapeutic doses in vitro in a heterologous expression system, with an IC50 value of 15.14 µM.
V nedávné studii ex vivo na izolovaných srdcích morčat bylo také prokázáno, že blokáda hERG vyvolaná fenspiridem se může promítnout do prodloužení intervalu QT v podobném rozsahu koncentrací, jaké bylo pozorováno ve studii hERG. 
It has also been shown in a recent ex vivo study on isolated guinea pig hearts that the hERG blockade exerted by fenspiride may translate into QT prolongation in a similar concentration range as observed in the hERG study.
Prodloužení intervalu QT a arytmie torsade de pointes jsou nepředvídatelné a potenciálně život ohrožující stavy, které představují hlavní bezpečnostní riziko, zejména s ohledem na benigní symptomy, k jejichž léčbě se používají léčivé přípravky obsahující fenspirid. 
QT prolongation and TdP are unpredictable and potentially life-threatening conditions that constitute a major safety concern, particularly given the benign symptoms for which fenspiride-containing medicinal products are used to treat.
Vzhledem k tomu, že fenspirid je indikován k léčbě benigních symptomů, a s ohledem na závažnost rizika nepředvídatelného prodloužení intervalu QT vedoucího k proarytmickému potenciálu u člověka, dospěl orgán ANSM k závěru, že poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících fenspirid při léčbě symptomů souvisejících s bronchopulmonálními onemocněními již není příznivý, a pozastavil registraci těchto přípravků. 
Taking into account that fenspiride is indicated to treat benign symptoms and the seriousness of the risk of unpredictable QT prolongation leading to proarrhythmic potential in human, the ANSM concluded that the benefit-risk balance of fenspiride-containing medicinal products was no longer favourable in the treatment of symptoms related to bronchopulmonary diseases, and suspended the marketing authorisations of these products.
Ve významném počtu případů byly navíc zaznamenány nespecifikované stavy synkopy, ztráty vědomí, tachykardie a palpitace, které mohou být (mimo jiné) příznaky a symptomy arytmie torsade de pointes. 
Additionally, unspecific terms of syncope, loss of consciousness, tachycardia and palpitations that may (among others) be signs and symptoms of TdP were present in a significant number of cases.
V modelech in silico způsobil fenspirid prodloužení intervalu QT a „časné následné depolarizace“ (spouštěči arytmie) ve specifických modelech kardiovaskulárních onemocnění. 
In in silico models, fenspiride induced QT prolongation and “early afterdepolarizations” (EADs; arrhythmic makers) in specific cardiovascular disease state models.
• Výbor PRAC usoudil, že použití fenspiridu je spojeno s rizikem prodloužení intervalu QT, a proto má proarytmický potenciál a představuje riziko arytmie torsade de pointes. 
• The PRAC considered that the use of fenspiride is associated with a risk of QT prolongation, and therefore it has proarrhythmic potential and present a risk of Torsade de Pointes (TdP).
Tyto údaje zahrnovaly výsledky neklinických studií a kazuistik po uvedení přípravku na trh, jakož i zveřejněné studie účinnosti předložené držiteli rozhodnutí o registraci a zúčastněnými stranami a poskytnuté agenturou EMA. 
This included the results of non-clinical studies and post-marketing case reports as well as published efficacy studies submitted by the MAHs, by stakeholders and provided by EMA.
Z nově dostupných výsledků dvou neklinických studií vyplynulo, že fenspirid může indukovat inhibici proudu v koncovém hERG kanálu in vitro a zvýšit korigované intervaly QT (QTc) v izolovaném a perfundovaném srdci morčete. 
Newly available results of two non-clinical studies showed that fenspiride can induce an inhibition of hERG tail current in vitro, and increase the corrected QT (QTc) intervals in isolated and perfused guinea pig heart.
Pokud jde o klinické údaje, byly v analýze případů hlášených po uvedení přípravku na trh uvedeny důkazy podporující příčinnou souvislost mezi výskytem prodloužení intervalu QT / arytmie torsade de pointes u pacientů, většinou s rizikovými faktory těchto příhod a léčbou léčivými přípravky obsahujícími fenspirid. 
Regarding clinical data, analysis of post-marketing cases reported since the marketing authorisation showed evidence to support a causal association between occurrence of QT prolongation/TdP in patients, mostly with risk factors for these events, and the treatment with fenspiride-containing medicinal products.
Výbor PRAC proto dospěl k závěru, že riziko prodloužení intervalu QT, proarytmického potenciálu a souvisejícího rizika arytmie torsade de pointes převyšuje přínosy fenspiridu v jeho schválené indikaci (schválených indikacích). 
Therefore, the PRAC concluded that the risk of QT prolongation, the proarrhythmic potential and associated risk of TdP outweighs the benefits of fenspiride in its authorised indication(s).
Kromě toho výbor PRAC nedokázal stanovit podmínku (podmínky), při jejichž splnění by byl u těchto přípravků u definované populace pacientů prokázán příznivý poměr přínosů a rizik. 
Further, the PRAC could not identify condition(s) which if fulfilled would demonstrate a positive benefitrisk balance for these products in a defined patient population.
• Kromě toho výbor PRAC nedokázal stanovit podmínku (podmínky), při jejichž splnění by byl u těchto přípravků u definované populace pacientů prokázán příznivý poměr přínosů a rizik. 
• Further, the PRAC could not identify condition(s) to the marketing authorisation which if fulfilled would demonstrate a positive benefit-risk balance for these products in a defined patient population.
Výbor PRAC přijal dne 16. května 2019 doporučení, jež bylo poté v souladu s čl. 
The PRAC adopted a recommendation on 16 May 2019 which was then considered by the CMDh, in accordance with Article 107k of Directive 2001/83/EC.
experimenty byly provedeny při pokojové teplotě, neznámá vnější koncentrace K+ v prostředí, bez perfuze buněk dimethylsulfoxidem před přidáním fenspiridu do dimethylsulfoxidu, přesto byl vliv dimethylsulfoxidu odečten) a že fenspirid by mohl být účinnějším blokátorem kanálů hERG, než se prokázalo in vitro. 
There is a possibility that the IC50 value is overestimated (i.e. experiments performed at room temperature, external K+ concentration in the milieu unknown, no DMSO cells perfusion before adding fenspiride in DMSO yet substracting DMSO effect) and fenspiride could be a more potent blocker of hERG channels than shown in vitro.
Výbor se tudíž domnívá, že poměr přínosů a rizik u přípravků obsahujících fenspirid již není příznivý. 
The Committee, as a consequence, considers that the benefit-risk balance of fenspiride-containing medicinal products is no longer favourable.
Kromě toho není v klinické praxi provedení EKG nebo měření hladin draslíku či hořčíku považováno při vyšetření před léčbou u léčivého přípravku, který se používá výhradně k léčbě benigních symptomů obecně nezávažných stavů, za přiměřené ani vhodné. 
In addition, performing ECG or measurements of potassium or magnesium levels is neither considered proportionate in pre-treatment screening for a medicinal product solely used to treat benign symptoms of generally self-limiting conditions, nor feasible in clinical practice.
Výbor PRAC proto doporučil registraci léčivých přípravků obsahujících fenspirid zrušit. 
Consequently, the PRAC recommended the revocation of the marketing authorisations for fenspiride-containing medicinal products.
Výbor proto v souladu s článkem 116 směrnice 2001/83/ES doporučuje registraci léčivých přípravků obsahujících fenspirid zrušit. 
Therefore, pursuant to Article 116 of Directive 2001/83/EC, the Committee recommends the revocation of the marketing authorisations for fenspiride-containing medicinal products.
Na modelu srdce morčete nebylo prodloužení intervalu QT/QTc doprovázeno žádnými příhodami arytmie ani kontrakce při žádné zkoumané koncentraci. 
QT/QTc interval prolongation was not accompanied by any events of arrhythmia or contracture on the guinea pig heart model at any assay concentration.
blokády proudu v koncovém hERG kanálu a prodloužení intervalu QT/QTc, a spontánních hlášení potvrzených případů arytmie torsade de pointes, prodloužení intervalu QT a komorové fibrilace/arytmie po uvedení přípravku na trh, se při použití fenspiridu riziko prodloužení intervalu QT, proarytmický potenciál a související riziko arytmie torsade de pointes považují za potvrzené. 
In summary based on non-clinical assays of the accepted surrogate markers of TdP, i.e. blockade of hERG tail current and prolongation of the QT/QTc interval, and on post-marketing spontaneous reports of confirmed cases of TdP, QT prolongation and ventricular fibrillation/arrhythmia, the risk of QT prolongation, a proarrhythmic potential and associated risk of TdP is considered confirmed with fenspiride use.
Skupina CMDh proto v souladu s článkem 116 směrnice 2001/83/ES doporučuje registraci léčivých přípravků obsahujících fenspirid zrušit. 
Therefore, pursuant to Article 116 of Directive 2001/83/EC, the CMDh recommends the revocation of the marketing authorisations for fenspiride-containing medicinal products.
V důsledku toho se skupina CMDh domnívá, že poměr přínosů a rizik u přípravků obsahujících fenspirid již není příznivý. 
The CMDh, as a consequence, considers that the benefit-risk balance of fenspiride-containing medicinal products is not favourable.
Registrace přípravku byla obnovena dne 20. září 2001 a 20. září 2006. 
The marketing authorisation was renewed on 20 September 2001 and on 20 September 2006.
Protilátky pomohou chránit proti onemocněním vyvolaným těmito viry. 
The antibodies will help to protect against diseases caused by these viruses.
Vakcína se aplikuje do svalu v horní části paže. 
The vaccine is injected into the muscle of the upper arm.
V dalších studiích bylo prokázáno, že přítomnost protilátek přetrvává po dobu pěti let. 
The additional studies showed that the presence of antibodies was maintained for up to five years.
Vakcína nesmí být nikdy aplikována do žíly. 
It should never be injected into a vein.
Vakcíny pracují tak, že „učí“ imunitní systém (přirozený systém obrany těla), jak se bránit proti onemocnění. 
Vaccines work by ‘teaching' the immune system (the body's natural defences) how to defend itself against a disease.
V těchto případech je doporučeno podat ještě čtvrtou dávku, a to 12 měsíců po první dávce. 
In these cases, a fourth injection is recommended 12 months after the first dose.
Přípravek Twinrix Adult byl zkoumán ve třech hlavních studiích, které zahrnovaly 843 zdravých osob ve věku od 18 do 60 let, z nichž většina byla mladší 40 let. 
Twinrix Adult has been studied in three main studies involving 843 healthy people aged between 18 and 60 years, most of whom were under 40 years of age.
Užívá se u dospělých a mladistvých ve věku od 16 let, kteří ještě nejsou imunní vůči těmto dvěma chorobám a jsou vystaveni riziku nákazy. 
It is used in adults and adolescents from 16 years of age who are not already immune to these two diseases and who are at risk of contracting both of them.
V případě, že se v budoucnu imunitní systém dostane do kontaktu s viry, bude schopen vytvářet protilátky mnohem rychleji. 
If exposed to the viruses in the future, the immune system will be able to make antibodies more quickly.
Ve výjimečných případech lze u dospělých, u nichž je třeba rychle dosáhnout ochrany před cestováním, aplikovat všechny tři dávky během tří týdnů. 
In exceptional cases, the three injections can be given over three weeks for adults needing rapid protection before travelling.
Další studie byly zaměřeny na přetrvávání protilátek po očkování u dospělých a mladistvých a na třítýdenní očkovací schéma pro dospělé, u nichž je potřeba rychle dosáhnout ochrany. 
Further studies looked at the persistence of antibodies after vaccination in adults and adolescents, and at the schedule for vaccinating adults over three weeks when rapid protection is required.
Doporučené očkovací schéma přípravku Twinrix Adult je třídávkové s měsíčním odstupem mezi prvními dvěma dávkami a pětiměsíčním odstupem mezi druhou a třetí dávkou. 
The recommended vaccination schedule for Twinrix Adult is three doses, with a gap of one month between the first two doses and a gap of five months between the second and third.
EVROPSKÁ VEŘEJNÁ ZPRÁVA O HODNOCENÍ (EPAR) TWINRIX ADULT Souhrn zprávy EPAR určený pro veřejnost 
EUROPEAN PUBLIC ASSESSMENT REPORT (EPAR) TWINRIX ADULT EPAR summary for the public
Evropská komise udělila rozhodnutí o registraci přípravku Twinrix Adult platné v celé Evropské unii společnosti GlaxoSmithKline Biologicals s.a. dne 20. září 1996. 
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the EU to GlaxoSmithKline Biologicals s.a. for Twinrix Adult on 20 September 1996.
Povrchové antigeny viru hepatitidy B jsou vyráběny metodou označovanou jako „technologie rekombinantní DNA“: vytváří je kvasinka, do níž byl dodán gen (DNA), který jí umožňuje produkovat bílkoviny. 
The surface antigens of the hepatitis B virus are produced by a method known as ‘recombinant DNA technology': they are made by a yeast that has received a gene (DNA), which makes it able to produce the proteins.
Každému jednotlivci byly podány dávky přípravku Twinrix Adult dle schématu 0, 1, 6 měsíců. 
Each person received Twinrix Adult doses at months 0, 1 and 6.
U hepatitidy B byla zjištěna přítomnost protilátek po první dávce u 71 % dospělých, po druhé dávce u 97 % a u po třetí dávce u 99,7 %. 
For hepatitis B, antibodies were detected in 71% of adults after the first dose, 97% after the second dose and 99.7% after the third dose.
To znamená, že jsou viry a povrchové antigeny pro stimulaci lepší reakce imunitního systému navázány na sloučeniny hliníku. 
This means that the viruses and surface antigens are fixed onto aluminium compounds, to stimulate a better response.
Mezi nejběžnější vedlejší účinky přípravku Twinrix Adult (zaznamenané u více než 1 pacienta z 10) patří bolest hlavy, bolesti a zarudnutí v místě vpichu a únava (vyčerpání),. 
The most common side effects with Twinrix Adult (seen in more than 1 in 10 doses of the vaccine) are headache, pain and redness at the injection site, and fatigue (tiredness).
Další informace o přípravku Twinrix Adult: 
Other information about Twinrix Adult:
Přípravek Twinrix Adult by neměly užívat osoby s možnou přecitlivělostí (alergií) na účinné látky, na kteroukoli jinou složku přípravku nebo na neomycin (antibiotikum). 
Twinrix Adult should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to any of the active substances, to any of the other ingredients or to neomycin (an antibiotic).
Twinrix Adult je vakcína, která je k dispozici ve formě injekční suspenze. 
Twinrix Adult is a vaccine, which is available as a suspension for injection.
Během studií byly protilátky proti hepatitidě A zjištěny po první dávce u 94 % dospělých, po druhé dávce u 99,5 % a po třetí dávce u 100 %. 
The studies showed that for hepatitis A, antibodies were detected in 94% of adults after the first dose, 99.5% after the second dose and 100% after the third dose.
Účinné látky přípravku Twinrix Adult jsou v Evropské unii (EU) po řadu let k dispozici v samostatných vakcínách: Havrix Adult k ochraně proti onemocnění způsobeném virem hepatitidy A a Engerix-B k ochraně proti onemocnění způsobeném virem hepatitidy B. 
The active substances in Twinrix Adult have been available in the European Union (EU) for a number of years in separate vaccines: Havrix Adult for protection against hepatitis A and Engerix-B for protection against hepatitis B.
Přípravek Twinrix Adult je vakcína. 
Twinrix Adult is a vaccine.