natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Proto nelze vypočítat žádnou bezpečnostní hranici. 
Hence no safety margin could be calculated.
Dále je uveden odpovídající souhrn. 
A relevant summary is presented hereinafter.
• čtyři případy spontánních potratů, 
• four cases of spontaneous abortion,
Následná hodnocení bezpečnosti zaměřená na genotoxický potenciál byla vydána v letech 20012 a 20033 . 
Subsequent safety assessments focusing on genotoxic potential were issued in 20012 and 20033 .
Karcinogenita je významné potenciální riziko. 
Carcinogenicity is an important potential risk.
• Konečně, důkazy karcinogenity aneugenů jsou omezené. 
• Lastly, evidence for carcinogenicity of aneugens is limited.
• Teratogenita je klasifikována jako významné zjištěné riziko. 
• Teratogenicity is classified as an important identified risk.
Dosud je však stále sporné, zda je aneuploidita jednou z příčin nebo spíše důsledkem neoplastické transformace. 
However it is still controversial if aneuploidy is a contributing cause or merely a consequence of neoplastic transformation.
Výbor CHMP se rovněž domnívá, že užívání TCC je třeba se vyhnout v pubertě (12 až 16-18 let) z důvodu potenciálního rizika pro fertilitu. 
The CHMP also considered that the use of TCC should be avoided during puberty (12 to 16-18 years) due to potential risk on fertility.
Klinická bezpečnost 
Clinical Safety
Velikost balení je třeba upravit podle nově doporučeného počtu dní léčby, 
The package size should be adapted to new recommended treatment-days.
TCC je indikován k léčbě bolestivých svalových kontraktur u různých stavů. 
TCC is indicated for the treatment of painful muscular contractures in different settings.
Přehled hlášených případů od roku 2004 do 29. dubna 2013 z druhé databáze uváděl 23 případů v návaznosti na expozici v těhotenství a/nebo expozici in utero: 
Case review reports from 2004 up to 29 April 2013 from the second database reported 23 cases secondary to exposure during pregnancy and / or exposition in utero:
Kromě toho vykázali samci a samice pouze malý rozdíl v expozici mezi pohlavími. 
In addition males and females showed only a slight gender difference in exposure.
Plán řízení rizik bude předložen příslušným vnitrostátním orgánům podle schváleného časového plánu a každé 3 roky budou předkládány pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR). 
A risk management plan (RMP) will be submitted to national competent authorities in accordance with agreed timelines and periodic safety update reports (PSURs) will be submitted every 3 years.
• výbor CHMP rovněž odsouhlasil potřebu plánu řízení rizik. 
• The CHMP also agreed on the need of a RMP.
• jeden případ hrozícího předčasného porodu. 
• one case of threat of premature delivery.
Výbor CHMP také doporučil další změny v informacích o přípravku zahrnující informace o fertilitě, 
The CHMP also recommended further changes to the product information including information on fertility.
Výbor CHMP byl požádán o stanovisko, zda je třeba omezit indikace léčivých přípravků obsahujících TCC a/nebo provést jiná regulační opatření. 
The CHMP was asked to give its opinion on whether the indication of TCC containing medicinal products should be restricted and/or other regulatory measures should be taken.
Významně zvýšené riziko zhoubného bujení by obecně bylo závislé na dlouhodobé/chronické expozici/dávkování aneugenu. 
A significantly increased cancer risk would in general be dependent on long-term/chronic exposure/dosing with the aneugen.
Celkové shrnutí vědeckého hodnocení léčivých přípravků obsahujících thiokolchikosid pro systémové použití (viz příloha I) 
Overall summary of the scientific evaluation of thiocolchicoside containing medicinal products for systemic use (see Annex I)
Nebyl zaznamenán žádný případ účinků na novorozence v souvislosti s expozicí v pozdní fázi těhotenství nebo během porodu. 
No case was registered for neonatal effects related to exposure occurred in late pregnancy or during childbirth.
Nicméně zda by expozice M2 byla pod prahem aneugenicity (včetně dostatečné hranice bezpečnosti) není známo, protože M2 nebyl v dostupných klinických kinetických studiích analyzován. 
However, whether the exposure to M2 would be below a threshold of aneugenicity (including a sufficient safety margin) is unknown since M2 has not been analysed in the available clinical kinetic studies.
Dne 21. února 2013 zahájil výbor CHMP proces přezkoumání léčivých přípravků obsahujících TCC. 
On 21 February 2013, the CHMP started a referral procedure for TCC containing medicinal products.
V první databázi bylo hlášeno 11 případů navazujících na expozici v těhotenství: 
In the first database, 11 cases secondary to exposure during pregnancy were reported:
Navíc může být nedostatek důkazů o korelaci mezi užíváním TCC a zhoubným bujením dán obtížemi při určení příčinné souvislosti mezi léčivým přípravkem a účinkem, který se může objevit roky po užívání. 
In addition, the lack of evidence for the correlation between the use of TCC and cancer could be due to the difficulty of establishing a causal relationship between the medicine and the effect, which may occur years after intake.
Spontánní případy po uvedení přípravku na trh byly zjištěny podle hlášení zaznamenaných ve dvou celosvětových databázích farmakovigilance držitelů rozhodnutí o registraci (k datu 15. února 2013, resp. 29. dubna 2013). 
Postmarketing spontaneous cases were collected based on the reports recorded in two MAHs' global pharmacovigilance databases (cut-off dates of 15 February 2013 and 29 April 2013 respectively).
Výbor CHMP rovněž uvedl, že omezený počet případů malformací/embryo-fetální toxicity může být dán skutečností, že ve většině členských států je léčivý přípravek v těhotenství kontraindikován. 
The CHMP also noted that the limited number of cases of malformations/embryo-foetal toxicities may be due to the fact that, in most of the Member States, the medicine is contraindicated in pregnancy.
Vzhledem k výše uvedenému požádala Itálie dne 15. února 2013 Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) podle článku 31 směrnice 2001/83/ES o posouzení výše uvedených obav týkajících se aneuploidity a jejího vlivu na poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících TCC pro systémové použití. 
In view of the above, on 15 February 2013, Italy requested the CHMP, under Article 31 of Directive 2001/83/EC, to assess the above concerns regarding aneuploidy and its impact on the benefit-risk balance for TCC containing medicinal products for systemic use.
Z důvodu přezkoumání tohoto rizika poskytl držitel rozhodnutí o registraci analýzu tohoto genotoxického potenciálu pro každou cestu systémového podání i analýzu možných rizikových faktorů včetně relevantních kritérií, jako je dávka nebo délka léčby. 
For the purpose of the review of this risk, the MAHs provided an analysis of this genotoxic potential for each systemic route of administration, together with an analysis of possible risk factors, including relevant criteria such as dose and duration of treatment.
• výbor zvážil postup podle článku 31 směrnice 2001/83/ES u léčivých přípravků obsahujících thiokolchikosid pro systémové použití (viz příloha I), 
• The Committee considered the procedure under Article 31 of Directive 2001/83/EC for thiocolchicoside containing medicinal products for systemic use (see annex I).
Nicméně studie následného sledování (mikronukleární test in vivo) určila hladinu, kdy ještě nedochází k žádnému účinku, na 39,6 mg/kg. 
However a follow-up study (in vivo micronucleus test) defined a no-effect level of 39.6 mg/kg.
Proto na základě výše uvedených dostupných údajů posoudil výbor CHMP bezpečnostní hranice a poměr přínosů a rizik TCC a SL18.0740 (M1) jako přijatelný. 
Therefore, on the basis of the above-mentioned available data, the CHMP considered the safety margins and benefit/risk for TCC and SL18.0740 (M1) acceptable.
• výbor rovněž zvážil, že léčivé přípravky obsahující thiokolchikosid pro systémové použití mají být kontraindikovány během celého těhotenství. 
• The Committee considered also that thiocolchicoside containing medicinal products for systemic use should be contraindicated during the entire pregnancy period.
Vědecké závěry a zdůvodnění změny podmínek rozhodnutí o registraci 
Annex II Scientific conclusions and grounds for variation to the terms of the marketing authorisations
• výbor dospěl k závěru, že jsou nutná další opatření pro minimalizaci rizik jako studie využívání léku, která charakterizuje praxi předepisování při typickém klinickém užívání, a také že je třeba vytvořit adekvátní vzdělávací materiály pro pacienty a předepisující lékaře. 
• The Committee concluded that there was a need for further risk minimisation measures such as a drug utilisation study to characterise the prescribing practices during typical clinical use, as well as adequate educational materials to be developed for patients and prescribers.
Protokol studie je třeba předložit v rámci plánu řízení rizik. 
The study protocol should be provided within the RMP.
Ve většině případů je léčba krátkodobá a není spojena s vnímáním zvýšeného rizika zhoubného bujení u lékařů ani u pacientů, a proto je obtížné určit příčinnou souvislost mezi výskytem zhoubného bujení a léčbou. 
In most cases the treatment is for short-term use and not associated with the perception of increased cancer risk for both physicians and patients, therefore a causal relationship between cancer occurrence and treatment is difficult to establish.
Kromě toho výbor CHMP zrevidoval četnost PSUR u léčivých přípravků pro systémové použití obsahujících TCC a požaduje, aby PSUR byla předkládána každé tři roky (namísto aktuálně doporučené frekvence každých 13 let). 
In addition the CHMP reviewed the PSUR frequency for TCC containing medicines for systemic use and requested PSURs to be submitted on a three-yearly basis (instead of a 13-yearly basis as it is currently recommended).
Výbor CHMP dopěl k názoru, že klinické důkazy u případů hlášených držiteli rozhodnutí o registraci týkající se důsledků aneuploidity u lidí neumožňují vyvodit jednoznačné závěry. 
The CHMP considers that the clinical evidence within the cases reported by the MAHs concerning the consequences of aneuploidy in humans does not allow drawing definitive conclusions.
Výbor CHMP se domníval, že je nutné rozeslání přímých informačních dopisů zdravotnickým pracovníkům, které by je informovaly o výsledku uvedeného přezkoumání včetně aktualizovaných indikací, klinického užívání těchto přípravků (krátkodobého) a zdůraznily genotoxické riziko. 
The CHMP considered that a Direct healthcare professional communication (DHPC) was needed to inform on the outcome of the present review, including the updated indication, the clinical use for these products (short-term) and to highlight the genotoxic risk.
Došly k závěru, že M1 (SL18.0740) nemá mutagenní (mutace genů) ani klastogenní (strukturální poškození chromozomů) potenciál, ale je schopen navodit aneuploiditu (poruchu počtu chromozomů). 
It was concluded that M1 (SL18.0740) is devoid of mutagenic (gene mutations) and clastogenic (structural chromosome damage) potential, but is able to induce aneuploidy (numerical chromosome damage).
Tyto PSUR mají zahrnovat hlášení shrnující trvalé monitorování všech bezpečnostních signálů souvisejících s aneuploiditou a těhotenstvím při náhodné expozici léku, 
These PSURs should include a report compiling continuous monitoring of any safety signal correlated with aneuploidy and pregnancy on accidental exposure to the drug.
Rovněž byly schváleny potřebné úpravy do bodů upozornění a těhotenství a kojení informací o přípravku. 
Amendments to the warnings and pregnancy and lactation sections of the product information were also endorsed.
Preklinický vývoj TCC probíhal převážně v 80. letech 20. století a poté byl v 90. letech doplněn, aby vyhovoval evropským doporučením pro neklinickou dokumentaci při kombinované žádosti o registraci (CPMP/SWP/799/95) a zhodnotil nový aktivní metabolit SL18.0740 (M1), který byl v té době identifikován. 
The preclinical development of TCC was mainly performed during the 1980s, and then complemented in the 1990s to be compliant with the European guidelines on the non-clinical documentation for mixed marketing authorisation applications (CPMP/SWP/799/95) and to investigate a new active metabolite SL18.0740 (M1) identified at that time.
• a 2 případy s neznámým obdobím expozice: o 1 případ teratogenních účinků (malformace) spojených s expozicí v časném stadiu těhotenství, o 1 případ bez známého vývoje těhotenství z důvodu chybějící dokumentace. 
• and 2 cases with unknown exposure period: o 1 case of teratogenic effects (malformations) associated with exposure in early pregnancy, o 1 case with an unknown evolution of the pregnancy due to lack of documentation.
Studii užívání léků je třeba provést během tří let. 
This DUS should be conducted over a three year period.
Dále výbor CHMP požadoval provedení studie užívání léků s cílem lépe charakterizovat preskripční praxi u těchto léčivých přípravků při typickém klinickém používání u reprezentativní skupiny předepisujících lékařů a posoudit hlavní důvody preskripce. 
Furthermore the CHMP requested a drug utilisation study (DUS) to be conducted in order to better characterise prescribing practices for these medicinal products during typical clinical use in representative groups of prescribers and to assess main reasons for prescription.
Po parenterálním podání je očekávaná plazmatická koncentrace M2 mnohem nižší, protože k přeměně na M2 dochází po perorálním podání především cestou metabolismu ve střevech. 
After parenteral use, the plasma concentration of M2 is expected to be much lower as the M2 transformation occurs after oral administration mainly by intestinal metabolism.
Tato opatření mají být součástí plánu řízení rizik. 
These measures are to be included in the RMP.
Tyto přípravky mají být také kontraindikovány u žen, které můžou otěhotnět a neužívají antikoncepci a které kojí. 
These products should also be contraindicated in women of childbearing potential not using contraception and during lactation.
Poté, co společnost přerušila klinickou studii I. fáze s TCC z důvodu nových neklinických výsledků, požádala Italská agentura pro léčivé přípravky (AIFA) jednoho z držitelů rozhodnutí o registraci TCC, aby dále prozkoumal genotoxický potenciál TCC, zejména jeho metabolitů; držitel rozhodnutí o registraci byl požádán, aby provedl preklinické studie in vivo a in vitro zaměřené na potenciální genotoxicitu metabolitů TCC. 
After discontinuation by a Company of a phase I clinical trial with TCC because of new non-clinical findings, the Italian medicines agency (AIFA) requested one of the Marketing Authorisation Holders (MAH) of TCC to further investigate the genotoxic potential of TCC and in particular of its metabolites; the MAH was requested to perform in vivo and in vitro preclinical studies to address the potential genotoxicity of the metabolites of TCC.
• výbor zvážil, že léčivé přípravky obsahující thiokolchikosid pro systémové použití jsou stále účinnou adjuvantní léčbou bolestivých svalových kontraktur u akutních postižení páteře. 
• The Committee considered that thiocolchicoside containing medicinal products for systemic use remain an effective adjuvant treatment of painful muscle contractures in acute spinal pathology.
Výsledky získané v jedné ze studií metabolitů (metabolit SL59.0955, M2) vedly k obavám: nové údaje o aneugenním účinku metabolitu TCC M2 pocházející z předložených preklinických studií ukázaly náznak genotoxického potenciálu 
The results obtained from one of the metabolites' studies (metabolite SL59.0955, M2) led to concerns: new data on the aneugenic effect of the M2 metabolite of TCC generated from the submitted preclinical studies indicated a signal of genotoxic potential
Thiokolchikosid (TCC) je semisyntetický sulfátový derivát kolchikosidu s myorelaxační farmakologickou aktivitou. 
Thiocolchicoside (TCC) is a semi-synthetic sulfurated colchicoside derivative with a muscle relaxant pharmacological activity.
Ve dvou provedených preklinických studiích in vitro a in vivo byly tyto výsledky (zvýšení incidence buněk s mikrojádry) pozorovány při koncentracích/expozicích blížících se expozici naměřené u lidí při terapeutických dávkách. 
In the two in vitro and in vivo preclinical studies conducted, the findings (increase in the incidence of micronucleated cells) were observed at concentrations/exposures close to the exposures measured in human at therapeutic doses.
Poté, co vzal výbor CHMP v úvahu všechny údaje, dospěl k názoru, že příčinnou souvislost nelze vyloučit, a že je aneuploiditu třeba teoreticky považovat za rizikový faktor zhoubného bujení. 
Taking the totality of data into account, the CHMP considered that causality cannot be excluded and that aneuploidy should be considered as a cancer risk factor on theoretical grounds.
U samic byla na základě průměru skupiny i individuálních údajů pozorována pozitivní odpověď při dávkách 25, 50, 70 a 100 mg/kg/den. 
In females, a positive response was observed at doses of 25, 50, 70 and 100 mg/kg/d based on group mean and individual data.
• 20 případů z důvodu expozice ve fázi embryonálního vývoje zahrnujících: o dva případy teratogenních účinků (malformace) spojených s expozicí v časném stadiu těhotenství (první čtvrtina je období s nejvyšším rizikem), o čtyři případy, které vedly k přerušení těhotenství (3 spontánní potraty a jeden dobrovolný potrat nikoliv ze zdravotních důvodů), o pět případů s příznivým vývojem (bez vlivu na novorozence), o devět případů bez známého vývoje těhotenství z důvodu chybějící dokumentace. 
• 20 cases due to exposure during the embryonic period, of which: o two cases of teratogenic effects (malformations) associated with exposure in early pregnancy (the first quarter is the period during which the risk is the greatest), o four cases resulting in discontinuation of the pregnancy (3 spontaneous abortions and one voluntary abortion not due to medical reason), o five cases with a favourable evolution (no effect on the new born), o nine cases with an unknown evolution of the pregnancy due to lack of documentation.
Ovšem u potkaních samic nebyla nalezena žádná NOAEL pro aneugenní účinky (LOEL = 25 mg/kg) a nebyl pozorován žádný jasný účinek související s dávkou, protože u samců i samic byl pozorován jen malý rozdíl v expozici (AUC0-24 a Cmax) 3-demethylthiokolchicinu (SL59.0955) mezi různými dávkami. 
But no NOAEL for aneugenic effects was identified in rat females (LOEL = 25 mg/kg) and no clear dose related effect was observed because only slight difference in exposure (AUC0-24 and Cmax) with 3demethylthiocolchicine (SL59.0955) were observed between the different doses in males and females.
Nicméně po zvážení rizik je třeba léčivé přípravky obsahující thiokolchikosid podávat pouze pacientům starším 16 let s akutními stavy při omezení délky léčby na 7 (perorální) a 5 (i.m.) po sobě následujících dnů. 
However, having considered the risks, thiocolchicoside containing medicinal products for systemic use should only be administered to patients over 16 years of age in acute conditions, with treatment duration limited to 7 (oral) and 5 (IM) consecutive days.
Vzhledem k tomu, že dříve neproběhly žádné toxikologické studie s aglykonovým metabolitem SL59.0955, byly provedeny doplňkové studie (stanovení poškození chromozomů) s cílem zhodnotit genotoxický profil tohoto metabolitu a jeho schopnost navodit aneuploiditu in vitro (až do 600 µg/ml) a in vivo (až do 150 mg/kg): 
Since no relevant genetic toxicology studies were previously performed with the aglycone metabolite SL59.0955, complementary studies (chromosome damage assays) were performed in order to investigate the genotoxic profile of this metabolite and its ability to induce aneuploidy in nonclinical in vitro (up to 600 µg/mL) and in vivo (up to 150 mg/kg):
Byly odsouhlaseny potřebné úpravy v informacích o přípravku, které se týkají těchto obav. 
An amendment to the product information was agreed to address this concern.
• výbor zvážil všechny dostupné údaje z preklinických studií, klinických studií, farmakoepidemiologických studií, publikované literatury a zkušeností po uvedení přípravku na trh u léčivých přípravků obsahujících thiokolchikosid pro systémové použití z hlediska jeho genotoxicity, 
• The Committee considered all available data from pre-clinical, clinical studies, pharmacoepidemiological studies, published literature, post-marketing experience on the safety of thiocolchicoside containing medicinal products for systemic use with regards to its genotoxicity.
Aneuploidita je běžná vlastnost buněk zhoubných nádorů. 
Aneuploidy is a common characteristic of cancer cells.
Při MN testu in vivo u kostní dřeně potkanů po perorálním podávání M2 jednou denně po dobu dvou po sobě následujících dnů v dávkách 25, 50, 70, 100 nebo 150 mg/kg/den byl zjištěn negativní výsledek mikronukleárního testu u kostní dřeně potkaních samců. 
In the in vivo MN test in rat bone marrow, after M2 oral administration once daily for two consecutive days at doses of 25, 50, 70, 100 or 150 mg/kg/d, the rats bone marrow micronucleus test was found negative in males.
Aneuploidita (změna počtu chromozomů a ztráta heterozygocity) je považována za potenciální rizikový faktor zhoubného bujení, pokud postihne somatické buňky, a teratogenity, embryotoxicity / spontánních potratů a narušení mužské fertility, pokud postihne zárodečné buňky1. 
Aneuploidy (variation in the number of chromosomes and loss of heterozygosity) is recognised as a potential risk factor for cancer when impacting somatic cells, and teratogenicity, embryotoxicity/spontaneous abortions and impaired male fertility when impacting germ cells1.
Aneugenní účinek byl pozorován při LOEL odpovídající pouze 1,6násobku Cmax u lidí a 4,1násobku AUC (8 mg dvakrát denně per os (p.o.)). 
The aneugenic effect was observed at LOEL corresponding to only 1.6 x human Cmax and 4.1 x AUC (8mg bid, Per Os (PO)).
Vzor výše uvedeného formuláře pro hlášení těhotenství má být součástí plánu řízení rizik a zprávu s těmito získanými údaji je třeba předložit jako součást PSUR. 
A mock-up of the above-mentioned pregnancy reporting form should be provided in the RMP and a report on these collected data should be submitted within PSURs.
Navržená opatření pro minimalizaci rizik (omezení indikací na akutní stavy, omezení délky léčby na sedm po sobě následujících dnů, vyhýbání se dlouhodobému užívání) považoval výbor CHMP za vhodné řešení. 
To address it, the proposed RMM (indication limited to acute conditions, treatment duration limited to seven consecutive days, avoidance of long-term use) were considered appropriate by the CHMP.
Léčivé přípravky obsahující TCC jsou v široké míře předepisovány lékaři v dotčených členských státech (viz příloha I) a jejich přínos v klinické praxi je znám. 
Widely used by prescribers in the concerned Member States (see Annex I), the benefits of TCC containing medicinal products are recognised in clinical practice.
Za podmínek stanovení byla také zvážena dávka, při které ještě není pozorován škodlivý účinek (NOAEL), a nejnižší dávka, při které je pozorován škodlivý účinek (LOAEL), ale s vědomím toho, že neoddělení chromozomů (CDN) je při hledání toxických účinků nízké dávky na dělicí vřeténko nejvhodnějším sledovaným parametrem, nebylo možné odvodit závěr hledání prahových dávek navození aneuploidity. 
Under the assay conditions, the No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) and lowest-observedadverse-effect level (LOAEL) were also considered but while acknowledging that chromosome non disjunction (CND) is the most appropriate end-point to investigate when looking for low-dose effects of spindle poisons, conclusion on the search for threshold doses for aneuploidy induction was not possible to draw.