natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Ve vzácných případech, protože imunitní systém posílí, může také napadnout zdravou tělesnou tkáň (autoimunitní onemocnění). 
In rare cases, as the immune system becomes stronger, it can also attack healthy body tissue (autoimmune disorders).
Byly hlášeny případy osteonekrózy zejména u pacientů s celkově uznávanými rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo po dlouhodobé expozici CART. 
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to CART.
Také Dovato může ovlivnit, jak účinkují jiné léčivé přípravky. 
Dovato can also affect how some other medicines work.
Tabletu spolkněte s malým množstvím tekutiny. 
Swallow the tablet with some liquid.
Potahované tablety jsou dodávány v lahvičkách uzavřených dětským bezpečnostním uzávěrem. 
The film-coated tablets are provided in bottles closed with child-resistant closures.
Nejsou dostupné žádné údaje o bezpečnosti lamivudinu podávaného kojencům mladším než 3 měsíce. 
There are no data available on the safety of lamivudine when administered to babies less than three months old.
Tyto změny jsou spojeny s inhibičním účinkem dolutegraviru na renální tubulární transportéry kreatininu. 
These changes are linked to the inhibiting effect of dolutegravir on renal tubular transporters of creatinine.
Změna geometrického průměru (%) 
Interaction geometric mean change (%)
- Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 
• This medicine contains less than 1 mmol sodium (23 mg) per tablet, that is to say essentially ‘sodiumfree'.
Infekce HIV se šíří sexuálním stykem s nakaženou osobou nebo přenosem nakažené krve (například sdílením injekčních jehel). 
HIV infection is spread by sexual contact with someone who has the infection or by transfer of infected blood (for example, by sharing injection needles).
artralgie, onemocnění svalů (včetně myalgie) 
arthralgia, muscle disorders (including myalgia)
Pacienti proto mají zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů se zkušenostmi s léčbou těchto nemocí spojených s infekcí HIV. 
Therefore, patients should remain under close clinical observation by physicians experienced in the treatment of these associated HIV diseases.
→ Přečtěte si informaci „Alergické reakce“ v bodu 4 této příbalové informace. 
→ Read the information ‘Allergic reactions' in section 4 of this leaflet.
Příznaky osteonekrózy zahrnují: 
Signs of osteonecrosis include:
• deprese (pocit hlubokého smutku a neschopnosti); 
• depression (feelings of deep sadness and unworthiness)
Dovato obsahuje dolutegravir a lamivudin, proto jakékoli interakce identifikované pro ně jednotlivě jsou relevantní pro Dovato. 
Dovato contains dolutegravir and lamivudine, therefore any interactions identified for these individually are relevant to Dovato.
Bezpečnost a účinnost přípravku Dovato u dětí ve věku nižším než 12 let nebo s tělesnou hmotností nižší než 40 kg nebyly stanoveny. 
The safety and efficacy of Dovato in children aged less than 12 years or weighing less than 40 kg have not been established.
I když se prokázalo, že efektivní virová suprese způsobená antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. 
While effective viral suppression with antiretroviral therapy has been proven to substantially reduce the risk of sexual transmission, a residual risk cannot be excluded.
Malé množství složek přípravku Dovato může přecházet do mateřského mléka. 
A small amount of the ingredients in Dovato can also pass into your breast milk.
Absolutní biologická dostupnost dolutegraviru nebyla stanovena. 
The absolute bioavailability of dolutegravir has not been established.
Dvojitě zaslepená léčba bude pokračovat až do 96. týdne s následující otevřenou léčbou až do 148. týdne. 
Double blind therapy will continue up to week 96, followed by open label therapy up to week 148.
Příznaky autoimunitních onemocnění se mohou vyvíjet mnoho měsíců poté, co jste začal(a) užívat léčivý přípravek k léčbě infekce HIV. 
The symptoms of autoimmune disorders may develop many months after you start taking medicine to treat your HIV infection.
deprese, úzkost, insomnie, abnormální sny 
depression, anxiety, insomnia, abnormal dreams
hepatitida 
hepatitis
• pohybové obtíže. 
• difficulty moving.
Ukončení užívání přípravku Dovato může ovlivnit Váš zdravotní stav a to, jak bude účinkovat budoucí léčba. 
Stopping Dovato can affect your health and how future treatment works.
Pokud byste během užívání přípravku Dovato mohla otěhotnět, musíte používat spolehlivou bariérovou metodu antikoncepce (například kondom) spolu s dalšími metodami antikoncepce zahrnujícími perorální antikoncepci (pilulky) nebo jinou formu hormonální antikoncepce (například implantáty nebo injekce), které zabrání otěhotnění. 
If you could get pregnant while taking Dovato, you need to use a reliable method of barrier contraception (for example, a condom) with other methods of contraception including oral contraceptive (the pill) or other hormonal contraceptives (for example, implants or injections), to prevent pregnancy.
To bylo odvozeno ze souhrnné analýzy, viz tabulka 3. 
This was supported by the pooled analysis, see Table 3.
Skutečný rozsah penetrace lamivudinu do CNS a jeho vztah ke klinické účinnosti není znám. 
The true extent of CNS penetration of lamivudine and its relationship with any clinical efficacy is unknown.
Dolutegravir nebyl studován u pacientů na dialýze, ale rozdíly v expozici se neočekávají. 
Dolutegravir has not been studied in patients on dialysis, though differences in exposure are not expected.
• hyperaktivitu (nadměrný neklid a pohyby); 
• hyperactivity (excessive restlessness and movement)
Metabolismus lamivudinu je minoritní cestou eliminace. 
Metabolism of lamivudine is a minor route of elimination.
Lamivudin nebyl teratogenní ve studiích u zvířat, ale byly náznaky zvýšené embryonální úmrtnosti u králíků při relativně nízkých systémových expozicích při srovnání s expozicemi dosahovanými u člověka. 
Lamivudine was not teratogenic in animal studies but there were indications of an increase in early embryonic deaths in rabbits at relatively low systemic exposures, comparable to those achieved in humans.
• rifampicin k léčbě tuberkulózy (TBC) a jiných bakteriálních infekcí; 
• rifampicin, to treat tuberculosis (TB) and other bacterial infections
Velké množství údajů o používání lamivudinu těhotnými ženami (více než 3 000 případů z prvního trimestru) neukazuje na malformativní toxicitu. 
A large amount of data on the use of lamivudine in pregnant women (more than 3000 outcomes from first trimester) indicates no malformative toxicity.
Antivirová účinnost v buněčných kulturách 
Antiviral activity in cell culture
• pokud jste kdykoli prodělal(a) onemocnění jater, včetně hepatitidy (zánětu jater) B nebo C (pokud máte infekci hepatitidou B, nepřestávejte Dovato užívat bez porady s lékařem, protože by se hepatitida mohla vrátit); • máte-li problémy s ledvinami. 
• if you have ever had liver disease, including hepatitis B or C (if you have hepatitis B infection, don't stop Dovato without your doctor's advice, as your hepatitis may come back)
Osoby s pokročilou infekcí HIV (AIDS) mají slabý imunitní systém a jsou náchylnější k vývoji závažných infekcí (oportunní infekce). 
People with advanced HIV infection or AIDS have weak immune systems, and are more likely to develop serious infections (opportunistic infections).
Mitochondriální dysfunkce 
Mitochondrial dysfunction
Analoga nukleosidů a nukleotidů mohou ovlivnit mitochondriální funkci různým stupněm, což je nejzřetelnější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. 
Nucleoside and nucleotide analogues may impact mitochondrial function to a variable degree, which is most pronounced with stavudine, didanosine and zidovudine.
Nežádoucí účinky z klinických studií a postmarketingových zkušeností jsou uvedeny v tabulce 2 podle orgánových systémů, orgánových tříd a frekvence výskytu. 
The adverse reactions from clinical study and post-marketing experience are listed in Table 2 by body system, organ class and absolute frequency.
Roztok sorbitolu (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) / lamivudin 
Sorbitol solution (3.2 g, 10.2 g, 13.4 g)/Lamivudine
• nízký počet červených krvinek (anemie) nebo nízký počet bílých krvinek (neutropenie). 
• a low red blood cell count (anaemia) or low white blood cell count (neutropenia).
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly bolest hlavy (3 %), průjem (2 %), nauzea (2 %) 
The most frequently reported adverse reactions are headache (3%), diarrhoea (2%), nausea (2%) and insomnia (2%).
Vliv prodloužené každodenní léčby vysokými dávkami dolutegraviru byl hodnocen studiemi toxicity opakovaných perorálních dávek u potkanů (až do 26 týdnů) a u opic (až do 38 týdnů). 
The effect of prolonged daily treatment with high doses of dolutegravir has been evaluated in repeat oral dose toxicity studies in rats (up to 26 weeks) and in monkeys (up to 38 weeks).
O užívání přípravku Dovato u pacientů starších 65 let jsou omezené údaje. 
There are limited data available on the use of Dovato in patients aged 65 years and over.
Ženy infikované virem HIV nesmějí kojit, protože infekce HIV může být přenesena mateřským mlékem na dítě. 
Women who are HIV-positive must not breast feed because HIV infection can be passed on to the baby in breast milk.
Kombinace fosamprenavir/ritonavir snižuje koncentrace dolutegraviru, na základě omezených údajů to však nevedlo ke snížení účinku ve studiích fáze III. 
Fosamprenavir/ritonavir decreases dolutegravir concentrations, but based on limited data, did not result in decreased efficacy in Phase III studies.
Po zahájení léčby imunitní systém posílí a může s infekcemi bojovat, což může vyvolat příznaky infekce nebo zánětu. 
After starting treatment, the immune system becomes stronger, and may attack the infections, which can cause symptoms of infection or inflammation.
S lamivudinem nebyla podobná studie provedena. 
A similar study was not conducted with lamivudine.
• rozpad svalové tkáně. 
• breakdown of muscle tissue.
Zvýšení hladiny sérového kreatininu se vyskytovalo během prvních čtyř týdnů léčby dolutegravirem plus lamivudinem a přetrvávalo po 48 týdnů. 
Increases in serum creatinine occurred within the first four weeks of treatment with dolutegravir plus lamivudine and remained stable through 48 weeks.
Současná infekce virem hepatitidy B nebo C 
Co-infection with Hepatitis B or C
Sledujte důležité příznaky U některých osob užívajících léčivé přípravky k léčbě infekce HIV se vyvinou stavy, které mohou být závažné. 
Look out for important symptoms Some people taking medicines for HIV infection develop other conditions, which can be serious.
U některých osob užívajících kombinovanou léčbu HIV se vyvine stav zvaný osteonekróza. 
Some people taking combination therapy for HIV develop a condition called osteonecrosis.
Pozorovaný eliminační poločas lamivudinu je 18 až 19 hodin. 
The observed lamivudine half-life of elimination is 18 to 19 hours.
Dolutegravir zvýšil koncentrace metforminu. 
Dolutegravir increased metformin concentrations.
Z důvodu potenciálního rizika defektů neurální trubice se dolutegravir nemá užívat během prvního trimestru s výjimkou případů, kdy není jiná alternativa. 
Due to the potential risk of neural tube defects with dolutegravir, Dovato should not be used during the first trimester unless there is no alternative.
Údaje v okně a ≥ 50 kopií/ml 
Data in window and ≥50 copies/mL
Relevantní příklady jsou cytomegalovirová retinitida, generalizované a/nebo lokální mykobakteriální infekce a pneumonie způsobená patogenem Pneumocystis jiroveci (často nazývaná PCP). 
Relevant examples are Cytomegalovirus retinitis, generalised and/or focal mycobacterial infections, and Pneumocystis jirovecii pneumonia (often referred to as PCP).
Léčivé přípravky, které indukují tyto enzymy nebo transportéry, mohou snížit koncentraci dolutegraviru v plazmě a snížit jeho terapeutický účinek. 
Medicinal products that induce those enzymes or transporters may decrease dolutegravir plasma concentration and reduce the therapeutic effect of dolutegravir.
Zdánlivý distribuční objem dolutegraviru (Vd/F) je 17-20 l. Studie s intravenózně podávaným lamivudinem ukázaly, že zdánlivý distribuční objem je 1,3 l/kg. 
The apparent volume of distribution of dolutegravir (Vd/F) is 17-20 L. Intravenous studies with lamivudine showed that the mean apparent volume of distribution is 1.3 L/kg.
Studie na zvířatech ukázaly, že lamivudin může inhibovat buněčnou replikaci DNA (viz bod 5.3). 
Animal studies showed lamivudine may inhibit cellular DNA replication (see section 5.3).
Zmeškaná dávka 
Missed doses
Vzácně byly hlášeny některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, konvulze, abnormální chování). 
Some late-onset neurological disorders have been reported rarely (hypertonia, convulsion, abnormal behaviour).
Antihistaminika (antagonisté histaminových H2 receptorů) 
Antihistamines (histamine H2 receptor antagonists) Ranitidine
• máte-li středně těžké nebo těžké onemocnění jater; 
• if you have moderate or severe liver disease
Farmakokinetika dolutegraviru po perorálním podání jedné dávky japonským jedincům se jevila podobná parametrům pozorovaným u západních (amerických) jedinců. 
The pharmacokinetics of dolutegravir following single dose oral administration to Japanese subjects appear similar to observed parameters in Western (US) subjects.
Účinky lidského séra 
Effect of human serum
• emtricitabin, etravirin, efavirenz, nevirapin nebo tipranavir/ritonavir k léčbě infekce HIV. 
• emtricitabine, etravirine, efavirenz, nevirapine or tipranavir/ritonavir, to treat HIV infection
Podíly koncentrace celkové radioaktivity v plné krvi a plazmě spojené s léčivem byly mezi 0,441 až 0,535, což ukazuje na minimální spojení radioaktivity s krevními komponentami. 
Total blood and plasma drugrelated radioactivity concentration ratios averaged between 0.441 to 0.535, indicating minimal association of radioactivity with blood cellular components.
Expozice dolutegraviru byla mezi zdravými jedinci a jedinci infikovanými HIV-1 většinou podobná. 
Exposure to dolutegravir was generally similar between healthy subjects and HIV-1-infected subjects.
• otok, někdy obličeje nebo úst (angioedém), způsobující obtíže s dýcháním; 
• swelling, sometimes of the face or mouth (angioedema), causing difficulty in breathing
In vitro lamivudin inhibuje intracelulární fosforylaci kladribinu, což vede k potenciálnímu riziku ztráty účinnosti kladribinu v případě kombinace v klinickém použití. 
In vitro lamivudine inhibits the intracellular phosphorylation of cladribine leading to a potential risk of cladribine loss of efficacy in case of combination in the clinical setting.
Toto zvýšení není považováno za klinicky významné. 
This increase is not considered clinically relevant.
Tato antivirová odpověď se ve skupině s 50 mg udržovala 3 až 4 dny po poslední dávce. 
This antiviral response was maintained for 3 to 4 days after the last dose in the 50 mg group.
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, bisfosfonátů, konzumaci alkoholu, závažnou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. 
Although the aetiology is considered to be multifactorial (including corticosteroid use, biphosphonates, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been reported in patients with advanced HIV-disease and/or long-term exposure to CART.
Koncentrace léčivé látky nutné k 50% virové replikaci (IC50polovina maximální inhibiční koncentrace) se lišila podle viru a typu hostitelských buněk. 
The concentration of active substance necessary to effect viral replication by 50% (IC50 - half maximal inhibitory concentration) varied according to virus and host cell type.
Dolutegravir a lamivudin jsou přítomny v mozkomíšním moku (CSF). 
Dolutegravir and lamivudine are present in cerebrospinal fluid (CSF).
Vzhledem k tomu, že lamivudin je dialyzovatelný, lze k léčbě předávkování použít kontinuální hemodialýzu, i když to nebylo studováno. 
Since lamivudine is dialysable, continuous haemodialysis could be used in the treatment of overdose, although this has not been studied.
Dovato je léčivý přípravek, který obsahuje dvě léčivé látky užívané k léčbě infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV): dolutegravir a lamivudin. 
Dovato is a medicine that contains two active ingredients used to treat human immunodeficiency virus (HIV) infection: dolutegravir and lamivudine.
- jestliže jste alergický(á) na dolutegravir nebo lamivudin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). 
• if you are allergic (hypersensitive) to dolutegravir or lamivudine or any of the other ingredients of this medicine (listed in section 6).
V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C se řiďte také souhrny údajů o přípravku příslušných přípravků. 
In case of concomitant antiviral therapy for hepatitis B or C, please refer also to the relevant product information for these medicinal products.
Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až 
Frequencies are defined as very common (≥1/10), common (≥1/100 to <1/10), uncommon (≥1/1,000 to <1/100), rare (≥1/10,000 to <1/1,000), very rare (<1/10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Průměrný poměr koncentrací lamivudinu CSF/sérum 2-4 hodiny po perorálním podání byl přibližně 12 %. 
The mean ratio of CSF/serum lamivudine concentrations 2-4 hours after oral administration was approximately 12%.
Lamivudin nebyl významně metabolizován enzymy CYP. 
Lamivudine was not significantly metabolised by CYP enzymes.
→ Přečtěte si informaci „Další možné nežádoucí účinky“ v bodu 4 této příbalové informace. 
→ Read the information ‘Other possible side effects' in section 4 of this leaflet.
Výsledky ze dvou in vivo mikronukleových testů s lamivudinem u potkanů byly negativní. 
The results from two in vivo rat micronucleus tests with lamivudine were negative.
zvýšení hladiny amylázy 
amylase elevations
Lamivudin je převážně vylučován renální exkrecí nezměněného lamivudinu. 
Lamivudine is predominately cleared by renal excretion of unchanged lamivudine.
Frekvence není známa (viz bod 4.4). 
The frequency of this is unknown (see section 4.4).
závratě, somnolence 
dizziness, somnolence
Dolutegravir může zvyšovat koncentrace v plazmě léčivých přípravků, jejichž exkrece je závislá na OAT3. 
Dolutegravir may increase plasma concentrations of medicinal products in which excretion is dependent upon OAT3.
Prodlení ukončení léčby přípravkem Dovato či jinou podezřelou léčivou látkou po nástupu hypersenzitivity může vést k život ohrožujícím alergickým reakcím. 
Delay in stopping treatment with Dovato or other suspect active substances after the onset of hypersensitivity may result in a life-threatening allergic reaction.
Vyšší Cmax lamivudinu není považována za klinicky relevantní. 
The higher lamivudine Cmax, is not considered clinically relevant.
Pokud se prokáže zhoršování funkce jater, je nutno zvážit přerušení nebo ukončení léčby. 
If there is evidence of worsening liver disease in such patients, interruption or discontinuation of treatment must be considered.
Průměrná systémová clearance lamivudinu je přibližně 0,32 l/h/kg, převážně se jedná o renální clearance (˃ 70 %) prostřednictvím transportního systému organických kationtů. 
The mean systemic clearance of lamivudine is approximately 0.32 L/h/kg, predominantly by renal clearance (> 70%) via the organic cationic transport system.
Pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C) nejsou dostupné žádné údaje, proto se má u těchto pacientů Dovato používat s opatrností (viz bod 5.2). 
No data are available in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh grade C); therefore Dovato should be used with caution in these patients (see section 5.2).
Lékař může rozhodnout o provedení testů k vyšetření jater, ledvin nebo krve a může Vám doporučit, abyste přestal(a) přípravek Dovato užívat. 
Your doctor may decide to carry out tests to check your liver, kidneys or blood, and may tell you to stop taking Dovato.
Na základě více než 200 párů matka/dítě léčených proti HIV jsou koncentrace lamivudinu v séru u kojených dětí matek léčených proti HIV velmi nízké (˂ 4 % koncentrací v mateřském séru) a progresivně se snižují na nedetekovatelné hladiny, když kojené dítě dosáhne věku 24 týdnů. 
Based on more than 200 mother/child pairs treated for HIV, serum concentrations of lamivudine in breastfed infants of mothers treated for HIV are very low (< 4% of maternal serum concentrations) and progressively decrease to undetectable levels when breastfed infants reach 24 weeks of age.
Pacienti mají být informováni, že při léčbě dolutegravirem byly hlášeny závratě a somnolence. 
Patients should be informed that dizziness and somnolence has been reported during treatment with dolutegravir.
Izoláty HIV-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; a subtyp C nebo CRF_AC, n=13) od 37 neléčených pacientů z Afriky a Asie byly citlivé k lamivudinu (násobná změna IC50 ˂ 3,0). 
HIV-1 isolates (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; and Subtype C or CRF_AC, n=13) from 37 untreated patients in Africa and Asia were susceptible to lamivudine (IC50 fold changes < 3.0.
• vysoká tělesná teplota (horečka); 
• a high temperature (fever)
• bušení srdce (rychlý nebo nepravidelný tlukot srdce) nebo třes; 
• palpitations (rapid or irregular heartbeat) or tremor
Dolutegravir byl spojen se zvýšením hladiny sérového kreatininu, které se vyskytlo v prvním týdnu léčby při podávání s jinými antiretrovirotiky. 
Dolutegravir has been associated with an increase in serum creatinine occuring in the first week of treatment when administered with other antiretroviral medicinal products.
• poruchy spánku ( nespavost); 
• difficulty sleeping (insomnia)
Sulfamethoxazol: AUC ↔ 
Sulfamethoxazole: AUC ↔
• zvýšení hladiny enzymů tvořených ve svalech (kreatinfosfokinázy). 
• increase in the level of enzymes produced in the muscles (creatine phosphokinase).
Trimethoprim / sulfamethoxazol (kotrimoxazol) / lamivudin (160 mg/800 mg jednou denně po 5 dní/300 mg jedna dávka) 
Anti-infective products Trimethoprim/sulfamethoxazole (Co-trimoxazole)/Lamivudine (160 mg/800 mg once daily for 5 days/300 mg single dose)
Některé klinické nálezy také naznačují možnou interakci mezi lamivudinem a kladribinem. 
Some clinical findings also support a possible interaction between lamivudine and cladribine.
Zvážit častější monitorování virové nálože HIV-1, nelze-li se současnému podávání vyhnout. 
Consider more frequent monitoring of HIV-1 viral load when chronic coadministration cannot be avoided.
Další léčivé přípravky a Dovato Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. 
Other medicines and Dovato Tell your doctor if you are taking, have recently taken or might take any other medicines.
Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 
Interaction studies have only been performed in adults.
Tyto nálezy je třeba zohlednit u všech dětí exponovaných in utero nukleosidovým nebo nukleotidovým analogům, které vykazují závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zejména neurologické nálezy. 
These findings should be considered for any child exposed in utero to nucleoside and nucleotide analogues, who presents with severe clinical findings of unknown aetiology, particularly neurologic findings.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 
Not all pack sizes may be available in your country.
CD4 buňky jsou typem bílých krvinek, který významně pomáhá 
CD4 cells are a type of white blood cells that are important in helping your body to fight infection.
Dolutegravir nebyl kancerogenní v dlouhodobých studiích u myší a potkanů. 
Dolutegravir was not carcinogenic in long term studies in the mouse and rat.