natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Následující nežádoucí účinky související s lékem byly hlášeny během klinických studií u pacientů s CTCL (N=109) léčených doporučenou počáteční dávkou 300 mg/m2/den. 
The following Targretin-related adverse reactions were reported during clinical studies in patients with CTCL (N=109) treated at the recommended initial dose of 300 mg/m2/day.
Jestliže jste schopna otěhotnět, musíte nejpozději jeden týden před zahájením léčby absolvovat těhotenský test, který potvrdí, že nejste těhotná. 
If you are capable of becoming pregnant, you must have a pregnancy test within one week before you start therapy, confirming you are not pregnant.
CTCL je stav, při kterém se určité buňky lymfatického systému člověka, zvané T-lymfocyty, mění v rakovinné a postihují kůži. 
CTCL is a condition in which certain cells of the body's lymph system called T-lymphocytes become cancerous and affect the skin.
Pokyny k úpravě dávky Dávku 300 mg/m 2/den lze upravit na 200 mg/m 2/den a pak na 100 mg/m 2/den, nebo lze léčbu dočasně přerušit, vyžaduje-li to toxicita. 
Dose modification guidelines The 300 mg/m 2/day dose level may be adjusted to 200 mg/m 2/day then to 100 mg/m 2/day, or temporarily suspended, if necessitated by toxicity.
Věk: Na základě populační farmakokinetické analýzy dat pro 232 pacientů ve věku ≥ 65 let a 343 pacientů ve věku < 65 let, věk nemá žádný statisticky významný vliv na farmakokinetiku bexarotenu. 
Age: Based on the population pharmacokinetic analysis of data for 232 patients aged ≥ 65 years and 343 patients aged < 65 years, age has no statistically significant effect on bexarotene pharmacokinetics.
Co je přípravek Targretin a k čemu se používá 
What Targretin is and what it is used for
Je třeba posoudit možnost pozastavení nebo přerušení léčby bexarotenem, pokud výsledky testů dosáhnou hodnoty vyšší než trojnásobek horního limitu normálních hodnot u AST, ALT nebo u bilirubinu. 
Consideration should be given to a suspension or discontinuation of bexarotene if test results reach greater than three times the upper limit of normal values for SGOT/AST, SGPT/ALT, or bilirubin.
Hladina triacylglycerolů nalačno musí být před zahájením léčby bexarotenem normální nebo normalizovaná vhodným zásahem. 
Fasting triglycerides should be normal or normalised with appropriate intervention prior to bexarotene therapy.
Z 61 pacientů, léčených počátečními dávkami 300 mg/m2/den, dosahovalo celkový poměr odpovědi podle globálního posudku lékaře 51 % (31/61), přičemž procento úplné klinické odpovědi činilo 3 %. 
Among the 61 patients treated at an initial dose of 300 mg/m2/day, the overall response rate, according to a global assessment by the physician, was 51% (31/61) with a clinical complete response rate of 3%.
Žádné klinické případy zkřížené reaktivity nebyly zaznamenány. 
No clinical instances of cross-reactivity have been noted.
Tobolky je možno užít bezprostředně před jídlem, během něj nebo po něm, podle toho, co Vám vyhovuje lépe. 
The capsules can be taken immediately before, during or immediately after the course of the meal, if preferred.
TEXT NA KRABIČCE A TEXT NA ŠTÍTKU LAHVIČKY 
OUTER CARTON TEXT AND BOTTLE LABEL TEXT
Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro hodnocení možných rozdílů ve farmakokinetice bexarotenu pro jiné rasy. 
There are insufficient data to evaluate potential differences in the pharmacokinetics of bexarotene for other races.
Žádné formální studie hodnotící lékové interakce s bexarotenem nebyly provedeny. 
No formal studies to evaluate interactions with bexarotene have been conducted.
Bexaroten tak může například snižovat účinnost perorálních antikoncepčních prostředků (viz body 4.4 a 4.6). 
For example bexarotene may reduce the efficacy of oral contraceptives (see sections 4.4 and 4.6).
Tobolky je nutno polknout celé a nerozkousané. 
The capsules should be swallowed whole and not chewed.
Příjem bexarotenu orgány nebo tkáněmi nebyl hodnocen. 
The uptake of bexarotene by organs or tissues has not been evaluated.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Targretin, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více přípravu Targretin, než je předepsaná dávka, musíte kontaktovat svého lékaře. 
If you take more Targretin than you should If you have taken more than the prescribed dose of Targretin, you must contact your doctor.
Těhotenství a kojení. 
Pregnancy and lactation.
Pacienti pociťující během léčby závratě a obtíže s viděním nesmějí řídit ani obsluhovat stroje. 
Patients who experience dizziness or visual difficulties during therapy must not drive or operate machinery.
Přesný mechanismus účinku bexarotenu při léčbě lymfomů kožních T-buněk (CTCLcutaneous T-cell lymphoma ) však není znám. 
However, the exact mechanism of action of bexarotene in the treatment of cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) is unknown.
Spolknout vcelku. 
To be swallowed whole.
Léčbu bexarotenem může začít a udržovat výhradně lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s CTCL. 
Bexarotene therapy should only be initiated and maintained by physicians experienced in the treatment of patients with CTCL.
Pohlaví nemá statisticky významný vliv na farmakokinetiku bexarotenu. 
Gender has no statistically significant effect on bexarotene pharmacokinetics.
Tabulka 1 Doporučená počáteční dávka Počáteční dávka (300 mg/m2/den) 
Table 1 Recommended initial dose Initial dose level (300 mg/m2/day)
Přípravek Targretin obsahuje sorbitol a butylhydroxyanisol Targretin obsahuje malé množství sorbitolu (typ cukru). 
Targretin contains sorbitol and butylated hydroxyanisole Targretin contains a small amount of sorbitol (a type of sugar).
Bexaroten in vivo způsobuje u některých živočišných modelů regresi nádorů a u jiných zabraňuje indukci nádorů. 
In vivo, bexarotene causes tumour regression in some animal models and prevents tumour induction in others.
Suplementace vitaminu A 
Vitamin A supplementation
Je-li hladina triacylglyceroů nalačno zvýšená nebo se během léčby zvýší, doporučuje se zahájit léčbu hypolipidemiky, a je-li to nutné, snížit dávky (z 300 mg/m2/den bexarotenu denně na 200 mg/m2/den, a je-li třeba, na 100 mg/m2/den) nebo přerušit léčbu. 
If fasting triglycerides are elevated or become elevated during treatment, institution of antilipaemic therapy is recommended, and if necessary, dose reductions (from 300 mg/m2/day of bexarotene to 200 mg/m2/day, and if necessary to 100 mg/m2/day) or treatment discontinuation.
Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Targretin Jestliže jste zapomněl(a) užít jednu dávku, vezměte si příští dávku s následujícím jídlem v tentýž den a následující den si vezměte svou běžnou dávku jako obvykle. 
If you forget to take one dose, take your daily dose with your next meal on the same day, then take your usual dose as normal, the following day.
In vitro inhibuje bexaroten růst nádorových buněčných linií pocházejících z hematopoetických a skvamózních buněk. 
In vitro, bexarotene inhibits the growth of tumour cell lines of haematopoietic and squamous cell origin.
Jste-li muž a Vaše partnerka je těhotná nebo by mohla otěhotnět, musíte při pohlavním styku používat kondom po celou dobu užívání bexarotenu a nejméně jeden měsíc po užití poslední dávky. 
If you are male and your partner is pregnant or capable of becoming pregnant, you must use condoms during sexual intercourse while taking bexarotene and for at least one month after the last dose.
Pacienti s CTCL, u nichž se objevují rizikové faktory pankreatitidy (např. pankreatitida v minulosti, nekontrolovaná hyperlipidemie, nadměrná konzumace alkoholu, nekontrolovaný diabetes mellitus, onemocnění žlučových cest a léčba, o níž je známo, že zvyšuje hladinu triacylglycerolů nebo je spojena s pankreatickou toxicitou), nesmí být léčeni bexarotenem vyjma případů, kdy je potenciální přínos vyšší než riziko. 
Patients with CTCL having risk factors for pancreatitis (e.g., prior episodes of pancreatitis, uncontrolled hyperlipidaemia, excessive alcohol consumption, uncontrolled diabetes mellitus, biliary tract disease, and medications known to increase triglyceride levels or to be associated with pancreatic toxicity) should not be treated with bexarotene, unless the potential benefit outweighs the risk.
Děti a dospívající Targretin tobolky nesmějí užívat děti ani dospívající. 
Children and adolescents Targretin capsules should not be used in children or adolescents.
V jedné klinické studii byly hodnoty AUC a Cmax bexarotenu v plazmě podstatně vyšší po podání jídla obsahujícího tuky, než po podání roztoku glukózy. 
In one clinical study, plasma bexarotene AUC and Cmax values were substantially higher following the administration of a fat-containing meal versus those following the administration of a glucose solution.
Byla zjištěna souvislost mezi užíváním retinoidů a fotosenzitivitou. 
The use of some retinoids has been associated with photosensitivity.
Vylučování ledvinami není významnou drahou eliminace bexarotenu. 
Renal excretion is not a significant elimination pathway for bexarotene.
• erythromycin, klarithromycin a rifampicin (používaných k léčbě bakteriální infekcí), 
• erythromycin, clarithromycin and rifampicin (used against bacterial infections),
Vzhledem k vysoké prevalenci a přirozenému výskytu katarakty u starších pacientů zúčastněných v klinických zkouškách nebyla zjevná souvislost mezi výskytem zákalu čočky a podáváním bexarotenu. 
Given the high prevalence and natural rate of cataract formation in the older patient population represented in the clinical studies, there was no apparent association between the incidence of lens opacity formation and bexarotene administration.
Před zahájením léčby bexarotenem se má provést stanovení obsahu krevních lipidů (triacylglycerolů a cholesterolu) nalačno, které je třeba opakovat jednou týdně, dokud se nestanoví reakce krevních lipidů na bexaroten, což se obvykle stane do dvou až čtyř týdnů, a pak nejméně jednou za měsíc. 
Fasting blood lipid determinations (triglycerides and cholesterol) should be performed before bexarotene therapy is initiated and at weekly intervals until the lipid response to bexarotene is established, which usually occurs within two to four weeks, and then at intervals no less than monthly thereafter.
Nicméně současné podávání gemfibrozilu se projevilo podstatným zvýšením koncentrace bexarotenu v plazmě, a proto se současné podávání gemfibrozilu s bexarotenem nedoporučuje (viz bod 4.5). 
However, concomitant administration of gemfibrozil resulted in substantial increases in plasma concentrations of bexarotene and therefore, concomitant administration of gemfibrozil with bexarotene is not recommended (see section 4.5).
Schopnost receptorů RXR tvořit heterodiméry s různými partnerskými receptory, které hrají důležitou roli v činnosti a ve fyziologii buněk, naznačuje, že biologické účinky bexarotenu jsou mnohem různorodější než účinky látek, které aktivují receptory RAR. 
The ability of the RXRs to form heterodimers with various receptor partners that are important in cellular function and in physiology indicates that the biological activities of bexarotene are more diverse than those of compounds that activate the RARs.
Je-li tedy ženě ve fertilním věku navrhována léčba bexarotenem, je také nutná spolehlivá nehormonální forma antikoncepce, protože bexaroten patří do třídy léků s vysokým rizikem vzniku malformací u lidí. 
Thus, if treatment with bexarotene is intended in a woman of childbearing potential, a reliable, non-hormonal form of contraception is also required, because bexarotene belongs to a therapeutic class for which the human malformative risk is high.
Po léčbě bexarotenem byl u některých pacientů pozorován dříve nezjištěný zákal čočky nebo změna preexistujícího zákalu, které nesouvisely s trváním léčby ani s velikostí dávky. 
Following bexarotene treatment, some patients were observed to have previously undetected lens opacities or a change in pre-existing lens opacities unrelated to treatment duration or dose level of exposure.
Obsah tobolky: makrogol polysorbát povidon butylhydroxyanisol 
Capsule content: macrogol polysorbate povidone butylated hydroxyanisole
Při náležitém sledování klinických příznaků může jednotlivým pacientům prospět dávka převyšující 300 mg/m2/den. 
With appropriate clinical monitoring, individual patients may benefit from doses above 300 mg/m 2/day.
Perorální antikoncepční prostředky 
Oral contraceptives
Akutní pankreatitida spojená se zvýšenými hodnotami sérových triacylglycerolů nalačno byla v klinických studiích hlášena. 
Acute pancreatitis associated with elevations of fasting serum triglycerides has been reported in clinical studies.
Při doporučené úrovni počáteční denní dávky (300 mg/m2) byly farmakokinetické parametry bexarotenu u jednorázové dávky a u opakované denní dávky podobné. 
At the recommended initial daily-dose level (300 mg/m2), single-dose and repeated daily-dose bexarotene pharmacokinetic parameters were similar.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů 
Pharmacokinetics in Special Populations
Pociťujete-li během léčby závratě nebo máte-li zrakové potíže, neřiďte a neobsluhujte stroje. 
If you experience dizziness or problems with your vision during therapy, do not drive or operate machinery.
Sníženou hladinu hemoglobinu je nutno léčit podle současné lékařské praxe. 
Decreases of haemoglobin should be managed according to current medical practice.
Není známo, zda se bexaroten vylučuje do mateřského mléka. 
It is unknown whether bexarotene is excreted in human milk.
Co je přípravek Targretin a k čemu se používá Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Targretin užívat Jak se přípravek Targretin užívá 
What Targretin is and what it is used for What you need to know before you take Targretin How to take Targretin
Přípravek nepřestávejte užívat, pokud o tom nerozhodl Váš lékař. 
Do not stop taking your medication until your doctor advises you to do so.
Populační analýza koncentrací bexarotenu v plazmě pacientů s CTCL ukázala, že současné podávání gemfibrozilu vedlo k podstatnému zvýšení koncentrací bexarotenu v plazmě. 
A population analysis of plasma bexarotene concentrations in patients with CTCL indicated that concomitant administration of gemfibrozil resulted in substantial increases in plasma concentrations of bexarotene.
U všech vyhodnocovaných pacientů byla odhadnutá hodnota renální clearance bexarotenu nižší než 1 ml/min. 
In all evaluated patients, the estimated renal clearance of bexarotene was less than 1 ml/minute.
Bexaroten může známým mechanismem účinku potenciálně zvyšovat působení těchto látek, což vede k hypoglykemii. 
Based on the known mechanism of action, bexarotene may potentially enhance the action of these agents, resulting in hypoglycaemia.
Pokud se tedy plánuje léčba bexarotenem u ženy ve fertilním věku, doporučuje se také používat spolehlivou nehormonální antikoncepci. 
Thus, if treatment with bexarotene is intended in a woman with childbearing potential, a reliable, non-hormonal contraceptive method is also recommended.
• vitamin A, inhibitory proteázy (používaných k léčbě virových infekcí), 
• vitamin A supplements, protease inhibitors (used against viral infections),
Proto může opakované podávání bexarotenu vyústit v autoindukci jeho vlastního metabolismu a zvláště u dávek vyšších než 300 mg/m2/den může zvýšit rychlost metabolismu dalších látek metabolizovaných cytochromem P 450 3A4, např. tamoxifenu, a snížit jejich koncentrace v plazmě. 
Therefore, repeated administration of bexarotene may result in an auto-induction of its own metabolism and, particularly at dose levels greater than 300 mg/m2/day, may increase the rate of metabolism and reduce plasma concentrations of other substances metabolised by cytochrome P450 3A4, such as tamoxifen.
Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou, s dětským bezpečnostním uzávěrem, obsahující 100 tobolek. 
High-density polyethylene bottles with child-resistant closures containing 100 capsules.
Vzhledem k těmto omezeným údajům je nutno pacienty s insuficiencí ledvin léčené bexarotenem, pečlivě sledovat. 
In view of the limited data, patients with renal insufficiency should be monitored carefully while on bexarotene therapy.
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat; zejména se to týká léků, které obsahují 
Tell your doctor if you are taking, have recently taken or might take any other medicines, such as
Bexaroten má odlišný profil nežádoucích účinků než jiné perorální retinoidy, které nemají selektivní účinek na receptory X (RXR). 
Bexarotene has a different adverse reaction profile to other oral, non-retinoid X receptor (RXR)-selective retinoids.
Stanovená clearance ledvin pro bexaroten je méně než 1 ml/min. 
The estimated renal clearance of bexarotene is less than 1 ml/minute.
Targretin může ohrozit vývoj plodu. 
Targretin may be harmful to a developing foetus.
Targretin tobolky mají být užity v jedné denní dávce společně s jídlem. 
Targretin capsules should be taken as a single oral daily dose with a meal.
Tobolky bexarotenu byly hodnoceny v klinických studiích se 193 pacienty s CTCL, z nichž 93 mělo pokročilé stadium choroby odolávající předchozí celkové léčbě. 
Bexarotene capsules were evaluated in clinical trials of 193 patients with CTCL of whom 93 had advanced stage disease refractory to prior systemic therapy.
Pacienti léčení bexarotenem, u nichž se vyskytnou zrakové obtíže, musí podstoupit příslušné oftalmologické vyšetření. 
Any patient treated with bexarotene who experiences visual difficulties should have an appropriate ophthalmologic examination.
Co přípravek Targretin obsahuje 
What Targretin contains
Koncentrace bexarotenu nebyly za podobných podmínek ovlivněny současným podáváním atorvastatinu nebo levothyroxinu. 
Under similar conditions, bexarotene concentrations were not affected by concomitant administration of atorvastatin or levothyroxine.
Z vazebných studií metabolitů in vitro, z jejich profilu aktivace retinoidního receptoru a z poměrného zastoupení jednotlivých metabolitů v plazmě vyplývá, že tyto metabolity mají malý vliv na farmakologický profil aktivace retinoidního receptoru bexarotenem. 
Based on the in vitro binding and the retinoid receptor activation profile of the metabolites, and on the relative amounts of individual metabolites in plasma, the metabolites have little impact on the pharmacological profile of retinoid receptor activation by bexarotene.
Z nich bylo selhání jater následně určeno jako nesouvisející s bexarotenem; jednalo se o jedinou reakci u pacienta s CTCL. 
Of these, liver failure, subsequently determined to be not related to bexarotene, was the only one to occur in a CTCL patient.
U pacientů užívajících bexaroten byly pozorovány změny výsledků testu funkce štítné žlázy, nejčastěji ve formě reverzibilního snížení hladiny hormonů štítné žlázy (celkového thyroxinu [celkového T4] a thyreotropinu (TSH). 
Changes in thyroid function tests have been observed in patients receiving bexarotene, most often noted as a reversible reduction in thyroid hormone (total thyroxine [total T4]) and thyroid-stimulating hormone (TSH) levels.
Bexaroten může potenciálně indukovat metabolické enzymy a tím teoreticky snižovat účinnost kombinovaných hormonálních antikoncepčních prostředků. 
Bexarotene can potentially induce metabolic enzymes and thereby theoretically reduce the efficacy of oestroprogestive contraceptives.
Bezpečnost bexarotenu byla zkoumána v klinických studiích se 193 pacienty s CTCL, kteří užívali bexaroten až 118 týdnů, a u 420 onkologických pacientů s jiným onemocněním než CTCL v jiných studiích. 
The safety of bexarotene has been examined in clinical studies of 193 patients with CTCL who received bexarotene for up to 118 weeks and in 420 non-CTCL cancer patients in other studies.
U laboratorních zvířecích druhů byl bexaroten spolu s většinou retinoidů teratogenní a embryotoxický při celkových expozicích, jakých lze klinicky dosáhnout i u lidí. 
Bexarotene, in common with the majority of retinoids, was teratogenic and embryotoxic in an animal test species at systemic exposures that are achievable clinically in humans.
Držitel rozhodnutí o registraci Eisai GmbH 
Marketing Authorisation Holder Eisai GmbH
Rasa: Na základě populační farmakokinetické analýzy dat pro 540 pacientů bílé rasy a 44 pacientů černé rasy je farmakokinetika bexarotenu podobná u bělochů i černochů. 
Race: Based on the population pharmacokinetic analysis of data for 540 Caucasian and 44 Black patients, bexarotene pharmacokinetics are similar in Blacks and Caucasians.
Před zahájením léčby bude pomocí krevních testů zhodnocena funkce vašich jater a štítné žlázy a zkontrolován počet červených a bílých krvinek; tyto hodnoty se budou v průběhu léčby sledovat. 
Blood tests to evaluate the function of your liver and thyroid gland and to monitor your red blood cell and white blood cell counts will be obtained before therapy is started and will be monitored during therapy.
Současné podávání gemfibrozilu s bexarotenem se nedoporučuje. 
Concomitant administration of gemfibrozil with bexarotene is not recommended.
V průběhu klinických zkoušek byl pacientům s CTCL podáván bexaroten až 118 týdnů. 
In clinical trials, bexarotene was administered for up to 118 weeks to patients with CTCL.
Jaterní insuficience. 
Hepatic insufficiency.
Pacienti se symptomatickou hypotyreózou při léčbě bexarotenem byli léčeni suplementy hormonů štítné žlázy a příznaky vymizely. 
Patients with symptomatic hypothyroidism on bexarotene therapy have been treated with thyroid hormone supplements with resolution of symptoms.
Nekontrolovaná hypercholesterolemie. 
Uncontrolled hypercholesterolaemia.
Pankreatitida v anamnéze. 
History of pancreatitis.
U 109 pacientů s CTCL, léčených doporučenou počáteční dávkou 300 mg/m2/den, byly nejčastějšími nežádoucími účinky léku hyperlipidmie ((primárně zvýšená hladina triacylglycerolů) 74 %), hypotyreóza (29 %), hypercholesterolemie (28 %), bolest hlavy (27 %), leukopenie (20 %), pruritus (20 %), astenie (19 %), vyrážka (16 %), exfoliativní dermatitida (15 %) a bolest (12 %). 
In 109 patients with CTCL treated at the recommended initial dose of 300 mg/m2/day, the most commonly reported adverse reactions to Targretin were hyperlipaemia ((primarily elevated triglycerides) 74%), hypothyroidism (29%), hypercholesterolaemia (28%), headache (27%), leucopenia (20%), pruritus (20%), asthenia (19%), rash (16%), exfoliative dermatitis (15%), and pain
• a léků obsahujících tamoxifen (používaných k léčbě některých forem rakoviny), 
• tamoxifen (used against some forms of cancer),
• ketokonazol a itrakonazol (používaných k léčbě plísňových infekcí), 
• ketoconazole and itraconazole (used against fungal infections),
Targretin se dodává ve formě měkkých tobolek k vnitřnímu užití (perorální podání) v bílé lahvičce z umělé hmoty, obsahující 100 tobolek. 
Targretin is available as soft capsules for oral use in a white plastic bottle containing 100 capsules.
6- a 7-hydroxy-bexaroten a 6- a 7-oxo-bexaroten. 
Metabolism: bexarotene metabolites in plasma include 6- and 7-hydroxy-bexarotene and 6- and 7-oxo-bexarotene.
Ženy ve fertilním věku nepoužívající účinnou antikoncepi. 
Women of child-bearing potential without effective birth-control measures.
Vyšší výskyt většiny nežádoucích účinků byl zaznamenán při dávkách převyšujících 300 mg/m2/den. 
The majority of adverse reactions were noted at a higher incidence at doses greater than 300 mg/m2/day.
Nejsou k dispozici žádná data o vlivu bexarotenu na fertilitu člověka. 
There are no human data on the effect of bexarotene on fertility.
Všeobecně vymizely bez následků po snížení dávky nebo přerušení léčby. 
Generally, these resolved without sequelae on dose reduction or withdrawal of treatment.
Jak přípravek Targretin vypadá a co obsahuje toto balení 
What Targretin looks like and contents of the pack
Mezi vzácné nežádoucí účinky se smrtelnými následky patří akutní zánět slinivky, krvácení do mozku a jaterní selhání. 
Rare fatal side effects are acute inflammation of the pancreas, bleeding in the head, and liver failure.
Kromě toho může společné podávání s induktory CYP3A4, např. rifampicinem, fenytoinem, dexamethazonem nebo fenobarbitalem, teoreticky způsobit snížení koncentrací bexarotenu v plazmě. 
Furthermore, co-administration with CYP3A4 inducers such as rifampicin, phenytoin, dexamethasone or phenobarbital may theoretically cause a reduction in plasma bexarotene concentrations.