natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Trisenox se používá k léčbě dospělých (ve věku od 18 let) trpících akutní promyelocytární leukemií, což je vzácná forma leukemie (rakoviny bílých krvinek) způsobená genetickou „translokací“ (výměnou genů mezi dvěma chromozomy). 
Trisenox is used to treat adults (aged 18 years or over) with acute promyelocytic leukaemia (APL), a rare form of leukaemia (cancer of the white blood cells) caused by a genetic ‘translocation' (when there is a swap of genes between two chromosomes).
Co je Trisenox a k čemu se používá? 
What is Trisenox and what is it used for?
Trisenox arseni trioxidum 
Trisenox arsenic trioxide
Další informace o léčbě přípravkem Trisenox naleznete v příbalové informaci (rovněž součástí zprávy EPAR) nebo se obraťte na svého lékaře či lékárníka. 
For more information about treatment with Trisenox, read the package leaflet (also part of the EPAR) or contact your doctor or pharmacist.
Jaké přínosy přípravku Trisenox byly prokázány v průběhu studií? 
What benefits of Trisenox have been shown in studies?
Tento léčebný cyklus se opakuje po dobu čtyř nebo pěti týdnů, přičemž počet opakování závisí na tom, zda pacienti již byli dříve léčeni. 
The number of times these cycles are repeated depends on whether patients have received previous treatment or not.
Přípravek Trisenox byl dále zkoumán ve dvou studiích, do nichž bylo zařazeno celkem 52 pacientů s akutní promyelocytární leukemií, kteří byli již dříve léčeni antracyklinem a retinoidem. 
Trisenox has also been investigated in two studies involving a total of 52 patients with APL who had been previously treated with an anthracycline and a retinoid.
• pacientů s nově diagnostikovaným nízkým nebo středně vysokým rizikem akutní promyelocytární leukemie, a to v kombinaci s kyselinou all-trans retinovou, 
• Patients with newly diagnosed low or intermediate risk APL where it is used together with the medicine all-trans-retinoic acid (ATRA).
diferenciační syndrom (potenciální smrtelná komplikace při chemoterapii u pacientů s akutní promyelocytární leukemií), průjem, zvracení, nauzea (pocit nevolnosti), pruritus (svědění), vyrážka, myalgie (bolest svalů), pyrexie (horečka), bolest, únava, edém (otok), prodloužení QT intervalu na elektrokardiogramu (změna elektrické aktivity srdce) a zvýšené hladiny alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy (jaterních enzymů). 
The most common side effects with Trisenox (seen in 1 patient in 10) are hyperglycaemia (high blood glucose levels), hypomagnesaemia (low blood magnesium levels), hypokalaemia (low blood potassium levels), paraesthesia (unusual sensations like pins and needles), dizziness, headache, tachycardia (rapid heartbeat), dyspnoea (difficulty breathing), differentiation syndrome (a potentially fatal complication of chemotherapy in patients with APL), diarrhoea, vomiting, nausea (feeling sick), pruritus (itching), rash, myalgia (muscle pain), pyrexia (fever), pain, fatigue (tiredness), oedema (swelling), prolonged QT interval on an electrocardiogram (an alteration of the electrical activity of the heart), and increased levels of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase (liver enzymes).
Úplný seznam nežádoucích účinků a omezení přípravku Trisenox je uveden v příbalové informaci. 
For the full list of all side effects and restrictions with Trisenox, see the package leaflet.
Jaká rizika jsou spojena s přípravkem Trisenox? 
What are the risks associated with Trisenox?
Léčba by měla probíhat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou pacientů s akutní leukemií. 
Trisenox can only be obtained with a prescription and treatment should be supervised by a doctor who has experience in the management of patients with acute leukaemias.
Do souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace byla zahrnuta doporučení a opatření pro bezpečné a účinné používání přípravku Trisenox, která by měla být dodržována zdravotnickými pracovníky i pacienty. 
Recommendations and precautions to be followed by healthcare professionals and patients for the safe and effective use of Trisenox have been included in the summary of product characteristics and the package leaflet.
Přípravek Trisenox obsahuje léčivou látku oxid arsenitý. 
Trisenox contains the active substance arsenic trioxide.
Jak přípravek Trisenox působí? 
How does Trisenox work?
Na základě čeho byl přípravek Trisenox schválen? 
Why is Trisenox approved?
Jak se přípravek Trisenox používá? 
How is Trisenox used?
Měřítkem účinnosti byl počet pacientů, u nichž nedošlo k žádné události (jako je zhoršení onemocnění nebo úmrtí) během dvou let od diagnostikování onemocnění. 
Trisenox has been investigated in 159 newly diagnosed patients who had not yet received any treatment for APL. Trisenox was compared with an anthracycline (a type of cancer medicine), both taken in combination with ATRA, and the measure of effectiveness was the number of patients who did not experience any event (such as worsening of their disease or death) 2 years after diagnosis.
Tato nerovnováha se nicméně týkala malého množství příhod. 
However these imbalances involved small numbers of events.
Na žádost výboru CHMP bylo svoláno v únoru 2013 ad hoc setkání poradní skupiny odborníků. 
At the request of the CHMP, an ad-hoc expert advisory group meeting was convened in February 2013.
Celkové shrnutí vědeckého hodnocení léčivých přípravků obsahujících cilostazol (viz příloha I) 
Overall summary of the scientific evaluation of cilostazol containing medicinal products (see Annex I)
Studie CASTLE zahrnovala pacienty, kteří byli léčeni po dobu až 3 let. 
The CASTLE study included patients who were treated up to 3 years.
• výbor zvážil postup podle článku 31 směrnice 2001/83/ES u léčivých přípravků obsahujících cilostazol, 
• The Committee considered the procedure under Article 31 of Directive 2001/83/EC on cilostazolcontaining medicinal products;
Lze konstatovat, že bylo hlášeno méně nežádoucích příhod, než se očekávalo. 
It was recognised that less adverse events than expected had been reported.
Výsledky u sekundárních sledovaných parametrů účinnosti byly konzistentní s výsledky u ACD. 
Results for secondary efficacy endpoints were consistent with the results for ACD.
Randomizováno bylo celkem 3 122 pacientů, přičemž tito pacienti obdrželi minimálně jednu dávku zkoumaného přípravku v rámci 9 studií účinnosti. 
In total 3,122 patients were randomised and received at least one dose of investigational product in the 9 efficacy trials.
• výbor přezkoumal všechny údaje předložené držiteli rozhodnutí o registraci v písemné nebo ústní podobě a výsledek ad hoc setkání poradní skupiny odborníků, 
• The Committee reviewed all the data provided by the MAHs in writing and in the oral explanation and the outcome of the ad-hoc expert advisory group meeting;
Výbor CHMP také odsouhlasil zavedení opatření k zajištění informovanosti zdravotnických pracovníků o podmínkách použití přípravku. 
The CHMP also agreed to the introduction of measures to ensure health care professionals are informed on the conditions of use of the product.
V klinických studiích nebyla zjištěna žádná významná bezpečnostní rizika. 
No major safety concerns were identified from the clinical trials.
Výbor CHMP odsouhlasil protokol studií. 
The protocol of the studies was agreed by the CHMP.
Primárním cílem studie CASTLE bylo hodnocení dlouhodobého účinku cilostazolu na celkovou mortalitu. 
The primary objective of the CASTLE trial was to assess the long-term effect of cilostazol on all-cause mortality.
Tento postup přezkoumání dle článku 31 byl zahájen Španělskem po přezkoumání zpráv o bezpečnosti obdržených v souvislosti s cilostazolem během prvních 18 měsíců po uvedení přípravků obsahujících cilostazol na španělský trh (cilostazolu byla udělena licence ve Španělsku v roce 2008). 
This Article 31 referral was initiated by Spain following review of safety reports received in association with cilostazol during the first 18 months of marketing in Spain (cilostazol was licenced in Spain in 2008).
Studie byla ukončena předčasně v důsledku nižšího výskytu událostí, než se očekávalo, a kvůli vyšší míře předčasného vystoupení ze studie, než se očekávalo. 
The study was terminated prematurely as a result of a lower than expected event rate and higher than expected drop-out rate.
Španělsko proto předložilo záležitost cilostazolu výboru CHMP / agentuře EMA k přezkoumání s požadavkem, aby bylo vydáno stanovisko dle článku 31 směrnice 2001/83/ES ohledně toho, zda mají být rozhodnutí o registraci pro léčivé přípravky obsahující cilostazol zachována, pozměněna, pozastavena či stažena. 
Spain therefore referred cilostazol to the CHMP/EMA, requesting that it gives its opinion under Article 31 of Directive 2001/83/EC, on whether the marketing authorisations for medicinal products containing cilostazol should be maintained, varied, suspended or withdrawn.
Aby se zajistilo, že zdravotničtí pracovníci budou informováni o správné indikaci použití přípravku, zavedl držitel rozhodnutí o registraci tato opatření: proaktivní komunikaci s lékaři na webové stránce společnosti Otsuka Europe, přeškolení týmů zabývajících se informacemi o lécích a prodejních týmů v zemích, ve kterých je cilostazol uveden na trh. 
To ensure that health care professionals are informed of the correct indication for use of the product, the MAH has introduced the following measures: proactive communication to physicians on the Otsuka Europe website, re-training of the Medical Information teams and Sales Force teams in the countries where cilostazol is marketed.
Výbor CHMP dospěl také k názoru, že riziko krvácení bylo vyšší u pacientů léčených souběžně dvěma nebo více protisrážlivými nebo antikoagulačními přípravky. 
The CHMP also concluded that the risk of bleeding was higher in patients treated concomitantly with two or more additional antiplatelet or anticoagulants agents.
Nyní se doporučuje pečlivější monitorování úspěšnosti léčby po 3 měsících namísto 6 měsíců se zvážením možnosti, že by léčba cilostazolem měla být ukončena, jestliže je její účinek po této době považován za nedostatečný. 
A closer monitoring of treatment success after 3 months instead of 6 months, with a view to discontinuing cilostazol where the treatment effect is considered to be inadequate is now recommended.
Bude posouzena nadměrná délka trvání krvácení při léčbě cilostazolem mimo předem specifikované rozmezí definované protokolem, a jakmile bude k dispozici závěrečná zpráva ze studie, budou navržena vhodná opatření k minimalizaci rizik. 
Excesses in bleeding time during cilostazol treatment outside a prespecified range as to be defined in the protocol will be assessed and appropriate risk minimisation measures will be proposed when the final study report is available.
Ve studii užívání léků provedené v jedné oblasti Španělska bylo zjištěno, že pacienti dostávající cilostazol byli starší a užívali více souběžně podávaných léků než pacienti v klinických studiích. 
A drug utilisation study conducted in one region of Spain found that patients receiving cilostazol were older and used more concomitant medications than those in the clinical trials.
Všichni se shodli, že je nutné, aby po třech měsících byla přezkoumána reakce pacienta na léčbu a aby léčba pokračovala pouze v případě pozitivní reakce. 
The need to review the patient's response to treatment at 3 months and to continue treatment only if positive was agreed by all.
To vede k inhibici aktivace a agregace krevních destiček a k prevenci uvolnění protrombotických zánětlivých a vazoaktivních látek. 
This leads to inhibition of platelet activation and aggregation and prevents the release of prothrombotic inflammatory and vasoactive substances.
S ohledem na tuto skutečnost byl výbor CHMP toho názoru, že pacienti léčení dvěma či více dalšími protisrážlivými nebo antikoagulačními přípravky (jako je aspirin/kyselina acetylsalicylová, klopidogrel, heparin, warfarin, acenokoumarol, dabigatran, rivaroxaban nebo apixaban) by neměli být léčeni přípravky obsahujícími cilostazol. 
In view of this, the CHMP considered that patients treated concomitantly with two or more additional antiplatelet or anticoagulant agents (e.g. aspirin acetylsalicylic acid, clopidogrel, heparin, warfarin, acenocoumarol, dabigatran, rivaroxaban or apixaban) should not be treated with cilostazol-containing products.
V klinických studiích byly dobře zdokumentovány palpitace a tachykardie. 
Palpitations and tachycardia were well-documented in clinical trials.
Příčinnou souvislost a velikost tohoto rizika lze nicméně pouze obtížně kvantifikovat vzhledem k absenci jasného signálu v klinických studiích a vzhledem k úrovni zkreslení z důvodu dalších přípravků souběžně užívaných těmito pacienty. 
However, causality and magnitude of this risk is difficult to quantify given the lack of a clear signal in clinical trials and given the level of confounding due to the background concomitant medication used by these patients.
výbor CHMP tedy doporučil změnu podmínek rozhodnutí o registraci pro léčivé přípravky obsahující cilostazol uvedené v příloze I, a to v souladu se změnami v souhrnu údajů o přípravku, označení na obalu a příbalové informaci uvedenými v příloze III a pod podmínkou, že jsou splněny podmínky uvedené v příloze IV. 
Therefore the CHMP recommended the variation to the terms of the Marketing Authorisations for the cilostazol-containing medicinal products referred to in Annex I, in accordance to the amendments to the Summary of Product Characteristics, Labelling and Package Leaflet set out in Annex III and subject to the conditions set out in Annex IV.
• výbor je toho názoru, že přínos léčby cilostazolem může být u některých pacientů na klinicky významné úrovni; vzhledem k existujícím obavám týkajícím se bezpečnosti nicméně výbor považuje za vhodné omezit použití na pacienty, u kterých nedošlo k reakci na úpravu životního stylu, a doporučuje pokračovat s léčbou pouze u těch pacientů, u kterých byla v prvních třech měsících léčby prokázána významná reakce, 
• The Committee is of the opinion that some patients may benefit from cilostazol treatment to a clinically relevant degree; however, in view of the existing safety concerns, the Committee considered it appropriate to restrict use to those who have not responded to lifestyle treatment and to recommend that treatment is only continued in those who have shown a meaningful response within the first 3 months;
Při analýze byly zohledněny údaje vztahující se k hodnocení kvality života a analýze pacientů reagujících na léčbu, protože tyto údaje poskytují určitý vhled do problematiky klinického významu efektu léčby, která je komplikována skutečností, že u pacientů je pravděpodobná různá úroveň přínosu v závislosti na závažnosti jejich symptomů intermitentních klaudikací. 
Data relating to quality of life assessments and responder analyses was considered in the assessment as these data give some insight into the issue of the clinical relevance of the treatment effect, which is complicated by the fact that patients are likely to have different levels of benefit depending on the severity of their intermittent claudication (IC) symptoms.
Skupina odborníků vzala v úvahu spontánní hlášení o krvácení při užívání jednoho nebo více protisrážlivých léčiv, odborníky nicméně uklidňuje absence důkazů z publikovaných studií kontrolovaných placebem. 
The expert group noted the spontaneous reports of haemorrhage when used with one or two antiplatelet drugs, but were reassured by the absence of evidence from the published placebo-controlled studies.
Vhodnost léčby cilostazolem je nutné pečlivě posoudit spolu s dalšími léčebnými možnostmi, např. revaskularizací. 
Suitability of treatment with cilostazol should be carefully considered, alongside other treatment options such revascularisation.
Odborníci konstatovali, že u některých pacientů byly běžně pozorovány méně významné nežádoucí účinky, ale žádný z odborníků nezaznamenal závažné nežádoucí účinky. 
The experts acknowledged that minor adverse events were commonly seen in some patients but no major side effects were recorded by any of the experts.
Odborníci jsou také toho názoru, že přínos přípravků obsahujících cilostazol je malý, ale klinicky významný, a je dostatečný, aby některým pacientům vrátil samostatnost a umožnil jim zahájit jejich rehabilitační program. 
It was recognised by the experts that the benefit of cilostazol products was small but was clinically significant, and enough to restore independence for some patients and to get them started with their rehabilitation program.
Zdůvodnění změny podmínek rozhodnutí o registraci 
Grounds for the variation to the terms of the marketing authorisation
Odborníci byli nejprve požádáni, aby prodiskutovali současný standardní přístup v rámci klinické léčby okluzní nemoci periferních tepen, charakteristiky pacientů léčených cilostazolem a klinický význam přínosů cilostazolu. 
The experts were first asked to discuss the current standard approach to the clinical management of peripheral arterial occlusive disease (PAOD), the characteristics of the patients treated with cilostazol and the clinical relevance of the benefits of cilostazol.
Účinnost cilostazolu byla hodnocena ve 14 klinických studiích, do kterých bylo zařazeno více než 4 000 pacientů s intermitentními klaudikacemi. 
The efficacy of cilostazol has been evaluated in 14 clinical trials which enrolled more than 4000 intermittent claudication (IC) patients.
Studie bude mít také za cíl kvantifikovat použití mimo schválené indikace, popsat vzorce dávkování a identifikovat lékařskou specializaci lékařů předepisujících cilostazol. 
The study will also aim to quantify off-label use, describe dosage patterns and identify the medical specialties of physicians prescribing cilostazol.
Vědecké závěry a zdůvodnění změny podmínek rozhodnutí o registraci 
Annex II Scientific conclusions and grounds for the variation to the terms of the Marketing Authorisations
Kromě toho byla provedena i dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie účinnosti fáze IV (studie PACE) s pentoxifylinem jako srovnávací léčivou látkou. 
In addition, a phase IV double-blind placebo-controlled efficacy study (PACE study), was performed also with pentoxifylline as active comparator.
• výbor přezkoumal veškeré údaje o nežádoucích účincích léčivého přípravku a údaje z klinických studií souvisejících s cilostazolem, zejména týkající se kardiovaskulárních příhod a krvácivých reakcí. 
• The Committee has reviewed all adverse drug reaction data and clinical trial data associated with Cilostazol; in particular the cardiovascular events and bleeding reactions.
Skupina byla toho názoru, že v praxi je možné pacienty s vysokým kardiovaskulárním rizikem z léčby vyloučit a že by to omezilo riziko lékových interakcí s protisrážlivými přípravky (protože většina pacientů v těchto skupinách bude dostávat dva protisrážlivé přípravky). 
The group considered that it was feasible to exclude high cardiovascular risk patients in practice, and that this would also limit the risk of drug interaction with antiplatelet agents (as most patients in these groups would receive dual antiplatelet therapy).
Cilostazol se metabolizuje zejména enzymy CYP3A4 a CYP2C19 a má dva hlavní aktivní metabolity, OPC-13015 (dehydrocilostazol, 3-7x silnější než cilostazol) a OPC-13213 (trans-hydroxy-cilostazol, 2-5x slabší než cilostazol). 
Cilostazol is mainly metabolised by CYP3A4, and CYP2C19 and has two main active metabolites, OPC13015 (dehydrocilostazol, 3-7 times more potent than cilostazol), and OPC-13213 (trans-hydroxycilostazol, 2 - 5 times less potent than cilostazol).
Vazodilatační účinky cilostazolu mohou být také zprostředkovány vzestupem cAMP. 
The vasodilatory effects of cilostazol may also be mediated through an increase in cAMP.
Metaanalýza rozdílu vážených průměrů (WMD, z angl. weighted mean difference) napříč devíti studiemi také prokázala konzistentní účinnost cilostazolu v těchto studiích. 
The meta-analysis of weighted mean difference (WMD) across the nine trials also demonstrated consistent efficacy of cilostazol across the trials.
Odborníci souhlasili, že studie CASTLE měla určitá omezení (včetně časného ukončení a vysoké míry předčasného vystoupení ze studie, restriktivního charakteru studie u některých skupin pacientů, vyřazení vysoce rizikových pacientů a lékařských kontrol po 6 měsících), ale některá z nich je možné u podobné dlouhodobé studie fáze IV očekávat. 
The experts agreed that the CASTLE study had some limitations (including early termination and high rate of dropout, study restrictive in certain patient groups, exclusion of high risk patients, and review of the patients by their doctors in a 6-month period) but that some of those were expected with such a long term Phase IV study.
Farmakologické účinky cilostazolu nicméně ukazují, že u některých pacientů by cilostazol mohl způsobit závažnější srdeční arytmie. 
However, the pharmacological effects of cilostazol suggest that it may cause more serious cardiac arrhythmias in some patients.
• vzhledem k výše zmíněným obavám týkajícím se bezpečnosti výbor odsouhlasil řadu opatření k minimalizaci rizik, včetně změn informací o přípravku, jejichž cílem je rozšířit znění informací o přípravku za účelem snížení rizika hemoragických příhod, srdečních příhod a možných lékových interakcí (kontraindikace u rizikových pacientů, doporučení úpravy dávky, rozšíření upozornění, aby se zajistila vhodnost léčby cilostazolem). 
• In view of the above safety concerns, the Committee agreed on a number of risk minimisation measures, including changes to the product information to strengthen the wording of the PI to reduce the risk of haemorrhagic events, cardiac events and potential drug-drug interactions (contra-indication in at-risk patients, recommendation of adjustment of the dose, strengthening of the warning to ensure suitability of the treatment with cilostazol).
Rozsah zlepšení v jednotlivých studiích se pohyboval od +28 % do +100 % u cilostazolu a od -10 % do +42 % u placeba. 
The range of improvement was between +28% to +100% for cilostazol, and -10% to +42% for placebo in the individual trials.
Co se týče metabolismu cilostazolu, je výbor toho názoru, že existuje potenciál interakcí, které mohou zvyšovat rizika spojená s cilostazolem, 
The Committee is of the opinion, considering the metabolism of cilostazol, that there is a potential for interactions that could increase the risks associated with cilostazol.
Vzhledem k veškerým dostupným údajům týkajícím se bezpečnosti a účinnosti cilostazolu i závěrů ad hoc setkání skupiny odborníků odsouhlasil výbor CHMP řadu opatření včetně omezení indikace na „použití druhé linie, u pacientů, u kterých úprava životního stylu (včetně ukončení kouření a programů fyzického cvičení [pod odborným dohledem]) a další vhodná opatření nevedla k dostatečnému zlepšení symptomů intermitentní klaudikace“ a zavedení tří nových kontraindikací u pacientů s anamnézou závažné tachyarytmie, u pacientů léčených souběžně dvěma nebo více protisrážlivými/antikoagulačními přípravky a u pacientů s nestabilní anginou pectoris, infarktem myokardu v posledních 6 měsících nebo koronární intervencí v posledních 6 měsících. 
Considering all available data on the safety and efficacy of cilostazol as well as the conclusions of the ad-hoc expert group meeting, the CHMP has agreed on a number of measures including the restriction of the indication to “second-line use, in patients in whom lifestyle modifications (including stopping smoking and [supervised] exercise programs) and other appropriate interventions have failed to sufficiently improve their intermittent claudication symptoms”, and the introduction of three new contraindications, in patients with history of severe tachyarrhythmia, patients treated concomitantly with two or more additional anti-platelet/anticoagulant agents and patients with unstable angina pectoris, myocardial infarction within the last 6 months, or a coronary intervention in the last 6 months.
Klinická účinnost takové snížené dávky byla prokázána v klinických studiích u pacientů užívajících inhibitory CYP3A4 nebo CYP2C19. 
This reduced dose has been shown to be clinically effective in clinical trials in patients using CYP3A4 or CYP2C19 inhibitors.