natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Jaké přínosy přípravku Purevax RCPCh byly ve studiích prokázány? 
What benefit has Purevax RCPCh shown during the studies?
Vakcína proti virové rhinotracheitidě koček, chlamydióze koček, panleukopenii koček (živá atenuovaná) a kaliciviróze koček (inaktivovaná) 
Feline viral rhinotracheitis, feline chlamydiosis, feline panleucopenia (live attenuated) and feline calicivirosis (inactivated) vaccine
Co je Purevax RCPCh? 
What is Purevax RCPCh?
Jaká rizika jsou spojena s přípravkem Purevax RCPCh? 
What is the risk associated with Purevax RCPCh?
Další informace o přípravku Purevax RCPCh 
Other information about Purevax RCPCh:
Jak byl přípravek Purevax RCPCh zkoumán? 
How has Purevax RCPCh been studied?
Na základě čeho byl přípravek Purevax RCPCh schválen? 
Why has Purevax RCPCh been approved?
Jak přípravek Purevax RCPCh působí? 
How does Purevax RCPCh work?
K čemu se přípravek Purevax RCPCh používá? 
What is Purevax RCPCh used for?
Další studie byla provedena na 15 pacientkách. 
A further study was carried out in 15 female patients.
Replagal agalsidasum alfa 
Replagal agalsidase alfa
Vzhledem k tomu, že společnost požadované doplňující informace předložila, označení „za výjimečných okolností“ bylo dne 20. července 2015 odvoláno. 
As the company had supplied the additional information requested, the ‘exceptional circumstances' ended on 20 July 2015.
Evropská komise udělila rozhodnutí o registraci přípravku Replagal platné v celé Evropské unii dne 3. srpna 2001. 
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Replagal on 3 August 2001.
Přípravek Replagal se podává jednou za dva týdny ve formě infuze v dávce 0,2 mg na kilogram tělesné hmotnosti po dobu 40 minut. 
Replagal is given once every 2 weeks as an infusion of 0.2 mg per kilogram body weight over 40 minutes.
Plné znění zprávy EPAR pro přípravek Replagal je k dispozici na internetových stránkách agentury na adrese ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. 
The full EPAR for Replagal can be found on the Agency's website: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports.
Přípravek Replagal byl původně registrován „za výjimečných okolností“, neboť vzhledem ke vzácné povaze onemocnění bylo v době jeho schvalování k dispozici pouze omezené množství informací. 
Replagal was originally authorised under ‘exceptional circumstances', because as the disease is rare, limited information was available at the time of approval.
Další informace o přípravku Replagal 
Other information about Replagal
Přípravek Replagal byl hodnocen i v dalších studiích, do kterých bylo zařazeno 38 dětí ve věku od 7 let. 
Replagal has also been evaluated in additional studies involving 38 children aged 7 years or above.
Tento dokument je souhrnem Evropské veřejné zprávy o hodnocení (European Public Assessment Report, EPAR) pro přípravek Replagal. 
This is a summary of the European public assessment report (EPAR) for Replagal.
Další informace o léčbě přípravkem Replagal naleznete v příbalové informaci (rovněž součástí zprávy EPAR) nebo se obraťte na svého lékaře či lékárníka. 
For more information about treatment with Replagal, read the package leaflet (also part of the EPAR) or contact your doctor or pharmacist.
Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku Replagal (zaznamenanými u více než 1 pacienta z 10) jsou reakce související s podáváním infuze. 
The most common side effects with Replagal (seen in more than 1 patient in 10) are infusionassociated reactions.
Patří mezi ně zimnice, bolesti hlavy, nauzea (pocit nevolnosti), pyrexie (horečka), bolest a nepříjemné pocity, zrudnutí a únava, přičemž tyto nežádoucí účinky jsou jen zřídka závažného charakteru. 
These include chills, headache, nausea, pyrexia (fever), pain and discomfort, flushing and fatigue (tiredness), and are rarely severe.
Přípravek Replagal byl porovnáván s placebem (léčbou neúčinným přípravkem) ve dvou hlavních studiích, do kterých bylo zařazeno celkem 40 pacientů mužského pohlaví. 
Replagal has been compared with placebo (a dummy treatment) in two main studies involving a total of 40 male patients.
Pacienti s Fabryho nemocí nemají dostatek enzymu zvaného alfa-galaktosidáza A. Tento enzym obvykle slouží ke štěpení tukové látky s názvem globotriaosylceramid (Gb3 nebo GL-3). 
Patients with Fabry disease do not have enough of an enzyme called alpha-galactosidase A. This enzyme normally breaks down a fatty substance called globotriaosylceramide (Gb3 or GL-3).
Osoby trpící Fabryho nemocí mohou vykazovat širokou škálu známek a příznaků, včetně závažných onemocnění, jako je selhání ledvin, onemocnění srdce nebo mozková příhoda. 
People with Fabry disease may have a wide range of signs and symptoms, including severe conditions such as kidney failure, heart problems, and stroke.
Je k dispozici ve formě koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku (kapání do žíly). 
It is available as a concentrate to be made into solution for infusion (drip) into a vein.
Objasňuje, jakým způsobem Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) vyhodnotil tento přípravek, aby mohl vypracovat své stanovisko k vydání rozhodnutí o registraci a doporučení ohledně podmínek používání přípravku Replagal. 
It explains how the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) assessed the medicine to reach its opinion in favour of granting a marketing authorisation and its recommendations on the conditions of use for Replagal.
Léčba přípravkem Replagal vedla k úbytku hmotnosti levé komory v průměru o 11,5 g, zatímco u pacientů léčených placebem byl naopak zaznamenán její nárůst o 21,8 g. Účinky přípravku u pacientek byly srovnatelné s jeho účinky u pacientů a podávání přípravku jednou týdně nemělo žádné výhody oproti jeho podávání ve standardní dávce. 
Replagal reduced left ventricle mass by an average of 11.5 g while patients receiving placebo had an increase in left ventricular mass of 21.8 g. The effects in female patients were comparable to those in male patients and weekly dosing had no advantage over standard doses.
Jaký přínos přípravku Replagal byl prokázán v průběhu studií? 
What benefit has Replagal shown during the studies?
Léčivá látka v přípravku Replagal, agalsidáza alfa, je kopií lidského enzymu a vyrábí se metodou označovanou jako „technologie rekombinantní DNA“: je vytvářena buňkami, do kterých byl vložen gen (DNA), díky němuž jsou schopné produkovat tento enzym. 
The active substance in Replagal, agalsidase alfa, is a copy of the human enzyme, produced by a method known as ‘recombinant DNA technology': it is made by cells that have received a gene (DNA), which makes them able to produce the enzyme.
Výbor CHMP rozhodl, že přínosy přípravku Replagal převyšují jeho rizika, a proto doporučil, aby mu bylo uděleno rozhodnutí o registraci. 
The CHMP decided that Replagal's benefits are greater than its risks and recommended that it be given marketing authorisation.
Děti léčené přípravkem Replagal nevykazovaly žádný nečekaný nárůst hmotnosti srdce a došlo u nich ke snížení hladin Gb3 v krvi. 
Children who received Replagal had no unexpected increase in heart mass, and the levels of Gb3 in their blood were reduced.
První studie zkoumala účinky přípravku Replagal na bolest, přičemž druhá studie hodnotila jeho účinky na hmotnost levé komory (srdečního svalu), což je ukazatel množství Gb3 v srdečních buňkách. 
The first study measured the effects of Replagal on pain while the second study measured its effect on the mass of the left ventricle (heart muscle), a measure of the amount of Gb3 in the heart cells.
Výbor CHMP rozhodl, že pro pacienty trpící Fabryho nemocí může být léčba přípravkem Replagal dlouhodobě klinicky přínosná. 
The CHMP decided that for patients with Fabry disease treatment with Replagal might provide longterm clinical benefits.
Zkoumány byly také účinky podávání přípravku jednou týdně oproti jeho podávání jednou za dva týdny. 
The effect of giving doses weekly rather than every two weeks was also investigated.
Substituční enzym napomáhá štěpení Gb3 a zabraňuje jeho hromadění v buňkách. 
The replacement enzyme helps to break down the Gb3 and stops it building up in the cells.
Po 6 měsících léčby přípravek Replagal v porovnání s placebem významně snížil bolest pacientů. 
After 6 months of treatment, Replagal significantly reduced pain in patients compared with placebo.
Jaká rizika jsou spojena s přípravkem Replagal? 
What is the risk associated with Replagal?
Pokud tento enzym není v těle přítomen, nemůže dojít ke štěpení Gb3 a tato látka se hromadí v buňkách, např. v buňkách ledvin. 
If the enzyme is not present, Gb3 cannot be broken down and it builds up in the body's cells, such as kidney cells.
Co je Replagal? 
What is Replagal?
Přípravek Replagal se používá k léčbě pacientů, kteří trpí Fabryho nemocí, což je vzácné dědičné onemocnění. 
Replagal is used to treat patients who have Fabry disease, a rare inherited disorder.
Přípravek Replagal představuje enzymatickou substituční léčbu. 
Replagal is an enzyme replacement therapy.
Úplný seznam nežádoucích účinků a omezení přípravku Replagal je uveden v příbalové informaci. 
For the full list of all side effects and restrictions with Replagal, see the package leaflet.
Přípravek Replagal je vyvinut tak, aby nahrazoval lidský enzym alfagalaktosidázu A, který osoby trpící Fabryho nemocí postrádají. 
Replagal is designed to replace the human enzyme alpha-galactosidase A, which is lacking in people with Fabry disease.
V rámci této léčby je pacientům dodáván enzym, který jim chybí. 
Enzyme replacement therapy provides patients with the enzyme they are lacking.
Replagal je léčivý přípravek, který obsahuje léčivou látku agalsidáza alfa. 
Replagal is medicine that contains the active substance agalsidase alfa.
Přípravek Replagal by měl být podáván pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou Fabryho nemoci nebo jiných dědičných metabolických onemocnění. 
Only a doctor who has experience in treating patients with Fabry disease or other inherited metabolic diseases should give Replagal.
Na základě čeho byl přípravek Replagal schválen? 
Why has Replagal been approved?
Jak byl přípravek Replagal zkoumán? 
How has Replagal been studied?
Jak se přípravek Replagal používá? 
How is Replagal used?
K čemu se přípravek Replagal používá? 
What is Replagal used for?
Jak přípravek Replagal působí? 
How does Replagal work?
Obsah (koncentrace) 
Content (concentrati on)
Výbor CHMP posoudil dostupné údaje, aby mohl stanovit, zda je možné tyto dvě indikace podpořit. 
The CHMP assessed the available data in order to establish whether the two indications can be supported.
(Smyšlený) název Síla 
(Invented) Name
V Nizozemsku je bleomycin v současnosti schválen pro následující indikace: 
In the Netherlands bleomycin is currently approved for the following indications:
Výbor CHMP proto tuto indikaci považuje za přijatelnou. 
The CHMP therefore considered the indication to be acceptable.
CELKOVÉ SHRNUTÍ VĚDECKÉHO HODNOCENÍ PŘÍPRAVKU BLEOMYCIN PHARMACHEMIE A PŘÍPRAVKŮ SOUVISEJÍCÍCH NÁZVŮ (VIZ PŘÍLOHA I) 
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF BLEOMYCIN PHARMACHEMIE AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
PŘÍLOHA I SEZNAM JMEN, LÉKOVÁ FORMA, SÍLA PŘÍPRAVKU, CESTY PODÁNÍ, ŽADATELÉ V ČLENSKÝCH ZEMÍCH 
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTES OF ADMINISTRATION, APPLICANTS IN THE MEMBER STATES
Výbor CHMP tedy dospěl k názoru, že tato účinnost převažuje nad toxicitou přípravku a že poměr přínosů a rizik je příznivý. 
In conclusion, the CHMP considered that this efficacy outweighs the toxicity of the product, and that the benefit/risk balance is positive.
V menší míře ovlivňuje bleomycin také syntézu RNA a proteinů. 
In a lower degree bleomycin also affects the RNA and protein synthesis.
Výbor CHMP konstatoval, že bleomycin se klinicky používá již od 60. let, což vysvětluje, že neexistuje výzkumný klinický program. 
The CHMP noted that bleomycin is in clinical use since the 1960ies, thereby explaining the lack of a clinical development programme.
Protože posouzení poměru přínosů a rizik pro tyto indikace bylo pro původní přípravek nepříznivé a protože tyto indikace byly ze schválených indikací pro všechny přípravky s obsahem bleomycinu v Německu následně odstraněny, byly tyto indikace posuzovány jako nové indikace a namítající členský stát byl toho názoru, že předložené údaje nebyly dostačující ke schválení registrace pro navržené nové indikace. 
Because the benefit/risk assessment for these indications was negative for the originator product and because the indications were consequently deleted from the authorised indications for all bleomycin-containing products in Germany, the indications were regarded as new indications, and the objecting member state considered that the submitted data was insufficient for granting a marketing authorisation for the proposed new indications.
Výbor CHMP také konstatoval, že bleomycin se stále používá a je také zmiňován v současných doporučených postupech léčby v Evropě a Severní Americe, jako v případě SCCHN: Praktické doporučené postupy v onkologii-v.2.2008 (HCCN, USA), lékopis CCO (Cancor Care Ontario) revidovaný v letech 2006/2007 a Doporučené postupy při nádorech penisu (březen 2004) Evropské urologické asociace. 
The CHMP also noted that bleomycin is still in use and also mentioned in current treatment guidelines in Europe and North America, such as the SCCHN: Practice Guidelines in Oncology-v.2.2008 (HCCN, USA), the CCO (Cancer Care Ontario) Formulary, revised 2006/2007, and the Guidelines on penile cancer (March 2004) of the European Association of Urology.
Bleomycin se téměř vždy podává v kombinaci s dalšími cytostatickými léčivými přípravky a/nebo radioterapií. 
The administration of bleomycin almost always takes place in combination with other cytostatic drugs and/or radiation therapy.
Dne 18. listopadu 1997 byla předložena žádost pro přípravek Bleomycin Pharmachemie jako žádost pro generický přípravek, která vycházela z registrace, jež byla schválena pro referenční přípravek v Nizozemsku. 
The Application for Bleomycin Pharmachemie was submitted as a generic application based on the marketing authorisation granted for the reference product in the Netherlands on 18 November 1997.
Ačkoliv bleomycin v současnosti není považován za základní součást systémové léčby SCCHN první linie, stále představuje léčebnou možnost (souběžné) chemoterapie nebo v kombinaci s RT, a nelze jej tudíž pro tuto indikaci považovat za zastaralý. 
Although bleomycin is currently not regarded as an essential component in the first line systemic treatment of SCCHN, it still constitutes a treatment option for (concomitant) chemotherapy, or in conjunction with RT, and can therefore not be considered obsolete for this indication.
Účinek bleomycinu spočívá v jeho vmezeření do jednovláknové a dvouvláknové DNA, jež způsobí zlomy jednotlivého nebo dvojitého vlákna, které inhibují buněčné dělení, růst a syntézu DNA. 
The effect of bleomycin rests on intercalation with single and double strands of DNA, resulting in single and double strand ruptures, which inhibit cell division, growth and DNA synthesis.
Přestože si žadatel přál odstranit ty indikace, proti kterým byla vznesena námitka dotčeným členských státem, referenční členský stát a ostatní dotčené členské státy se vyjádřily ve prospěch zachování těchto indikací. 
Although the applicant was willing to remove the indications objected to by the objecting CMS, the RMS and the other positive CMSs were in favour of retaining these indications.
Platný Souhrn informací o přípravku, označení na obalu a příbalová informace jsou finální verze, k nimž se dospělo v rámci projednávání v Koordinační skupině. 
The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure.
Totéž lze říci i o indikaci pro nádory penisu; tato indikace je podpořena zprávami, které u tohoto onemocnění naznačují mírnou účinnost bleomycinu. 
The same is applicable for the indication penile cancer; the indication is supported by reports suggesting a modest efficacy for this disease.
PŘÍLOHA III SOUHRN INFORMACÍ O PŘÍPRAVKU, OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE 
ANNEX III SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
Výbor CHMP se tedy domnívá, že bleomycin je stále cenným chemoterapeutickým léčivým přípravkem, a přijal tedy všechny navrhované indikace pro Bleomycin Pharmachemie: 
Therefore the CHMP is of the opinion that bleomycin is still a valuable chemotherapeutic drug, and adopted the totality of the proposed indications, for Bleomycin Pharmachemie:
K dokumentaci, která již byla poskytnuta během decentralizovaného postupu a která podporuje mírnou, ale jistou roli bleomycinu v léčbě SCCHN, bylo navíc poskytnuto množství zpráv, které podporují roli bleomycinu v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými přípravky a které prokazují jak míru uzdravení (RR) 34 % při léčbě druhé linie, tak i zlepšení lokálně-regionální kontroly a přežití u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním hlavy a krku při souběžné pooperační radioterapeutické a chemoterapeutické léčbě mitomycinem C a bleomycinem. 
In addition to the documentation already provided during the decentralised procedure, supporting a modest but certain role for bleomycin in the treatment of SCCHN, a number of recent reports support the role of bleomycin in conjunction with other chemotherapeutic moieties, identifying both a recovery ratio (RR) of 34% in second line treatment and the improvement of loco-regional control and survival in patients with advanced HNC through concomitant postoperative radio- and chemotherapeutical treatment with mitomycin C and bleomycin.
Přestože míra reakce na léčbu je obecně vyšší u schémat, která obsahují bleomycin, připouští se samozřejmě také jeho přidaná toxicita. 
Although response rates are in general higher with bleomycin containing regimens, the added toxicity is readily acknowledged.
Bleomycin patří mezi cytostatická antibiotika: jde o směs strukturálně podobných, alkalických, ve vodě rozpustných, glykopeptidových antibiotik s cytostatickým účinkem. 
Bleomycin belongs to the cytostatic antibiotics: it is a mixture of structurally related, alkaline, water soluble, glycopeptide antibiotics with a cytostatic effect.
Protože nemohlo být dosaženo shody, koordinační skupina pro postup vzájemného uznávání a decentralizovaný postup (humánní léčivé přípravky) postoupila záležitost výboru CHMP. 
Because consensus could not be reached, the CMD(h) referred the procedure to the CHMP.
Co se týká indikace u nádorového onemocnění hlavy a krku, je výbor CHMP názoru, že ačkoliv má bleomycin zřejmé nevýhody v souvislosti s jeho toxicitou (pulmonitida, plicní fibróza, stomatitida a kožní změny), má v (neoadjuvantní) léčbě této choroby stále svou roli. 
Regarding the indication in Head and Neck cancer, the CHMP is of the opinion that although bleomycin has obvious disadvantages related to its toxicity (pulmonitis, pulmonary fibrosis, stomatitis and skin changes), there is still a role for bleomycin in (neoadjuvant) treatment of the disease.
Co se týká indikace při epidermoidním karcinomu vnějších genitálií, výbor CHMP konstatoval, že bleomycin je v současné době používán u nádorů děložního čípku, a bylo odsouhlaseno, že ačkoliv klinická účinnost v této indikaci je malá, stejně jako u nádorů penisu, několik aktuálních studií ukázalo význam bleomycinu v těchto indikacích. 
Regarding the indication in Epidermoid carcinoma of external genitalia, the CHMP noted that bleomycin is currently still in use in cervical cancer, and it was agreed that although the clinical efficacy is modest in this indication, as well as in penile cancer, several recent trials have illustrated the significance of bleomycin in these indications.
V poslední době bylo prokázáno, že kombinace bleomycinu, vindesinu, mitomycinu C a cisplatiny u pacientek s rekurentním a/nebo metastatickým karcinomem děložního čípku z dlaždicových buněk byla prospěšná s ohledem na přežití, a studie fáze II ukázala, že bleomycin je součástí klinicky významného alternativního léčebného schématu pro cisplatinu u pacientek s rekurentním nádorovým onemocněním děložního čípku. 
The combination of bleomycin, vindesine, mitomycin C and cisplatin in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the cervix was recently shown to be of benefit with regards to survival and a phase II study showed bleomycin to be part of a clinically relevant alternative treatment regimen for cisplatin, in patients with recurrent cervical cancer.
Dotčený členský stát, Německo, vyjádřil obavy týkající se navrhovaných indikací. 
Concerns were raised on the proposed indications by an objecting member state, Germany.
Výbor CHMP dospěl k názoru, že ačkoliv bleomycin není jasnou součástí primární systémové léčby nádorů děložního čípku, zůstává užitečným cytostatickým léčivým přípravkem, který musí pro tuto indikaci zůstat pacientům dostupný. 
The CHMP considered that although bleomycin is not an obvious first line component for systemic treatment of cervical cancer, bleomycin remains a useful cytostatic drug that has to remain available to patients for this indication.
Bleomycin má význam také v kombinované léčbě, přestože nelze podat důkaz o přínosu samotného bleomycinu. 
In the combination therapy bleomycin is also of value, even though the evidence of the sole contribution of bleomycin is not assessable.
Místní/ Intratumorózní injekce 
Local/Intratumoral injections
Proto výbor CHMP považuje bleomycin navzdory zjevné toxicitě a mírné účinnosti za cennou léčebnou možnost při systémové léčbě, je-li pro tyto indikace považován za nezbytný. 
Therefore, despite overt toxicity and modest efficacy, the CHMP considered that bleomycin is a valuable treatment option for systemic treatment, if deemed necessary for these indications.
- dlaždicobuněčný karcinom hlavy a krku (SCCHN), - dlaždicobuněčný karcinom vnějších genitálií: karcinom penisu, karcinom děložního hrdla, - Hodginův lymfom, non-hodgkinské lymfomy a jiné maligní lymfomy, - karcinom varlete, - intrapleurální terapie maligního pleurálního výpotku. 
- Squamous cell carcinoma of Head and neck (SCCHN) - Squamous cell carcinoma of external genitalia: penile carcinoma, cervix carcinoma.
Navíc se také uznává, že je obtížné posoudit účinnost samotného bleomycinu, když je výsledků dosaženo pomocí kombinované léčby. 
Furthermore the difficulty to assess the sole efficacy of bleomycin when results are obtained with combination regimens is recognized, however the overall favourable efficacy of bleomycin containing regimen supports the indication for bleomycin.
Bleomycin je určen k léčbě: - dlaždicobuněčného karcinomu (SCC) hlavy a krku, vnějších genitálií a děložního čípku, - Hodgkinova lymfomu, - středně a vysoce maligních non-hodgkinských lymfomů u dospělých, - karcinomu varlat (seminomu a non-seminomů), - k intrapleurální terapii maligního pleurálního výpotku. 
Bleomycin is intended for the treatment of: - Squamous cell carcinoma (SCC) of the head and neck, external genitalia and cervix.
Finální verze souhrnu údajů o přípravku, označení na obalu a příbalové informace, které byly vytvořeny v průběhu postupu koordinační skupiny, jsou uvedeny v příloze III. 
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet remain as per the final versions achieved during the Coordination Group procedure as mentioned in Annex III for Bleomycin Pharmachemie and associated names (see Annex I).
Intrapleurální podání Intraperitoneální podání Místní/ Intratumorózní injekce 
Intraperitoneal administration Local/Intratumoral injections
Vzhledem k tomu, že - uznávaná účinnost bleomycinu převažuje nad pozorovanými riziky jeho toxicity, - účinnost bleomycinu lze považovat za prokázanou v publikované literatuře a současných léčebných doporučených postupech v Evropě a Severní Americe, - a s ohledem na současné léčebné užívání bleomycinu, výbor CHMP doporučil udělit rozhodnutí o registraci přípravku Bleomycin Pharmachemie a přípravků souvisejících názvů (viz příloha I). 
- the efficacy of bleomycin can be considered as established through published literature and current treatment guidelines in Europe and North America