natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Výsledky těchto simulací ukazují, že u nejméně 95 % pacientů bude dosaženo koncentrace < 1 μg/ml (přibližně 3 % populačně predikované hodnoty Cmin,ss nebo kolem 97% eliminace) do 7 měsíců. 
The results of these simulations indicate that at least 95% of patients will reach concentrations that are <1 μg/mL (approximately 3% of the population predicted Cmin,ss, or about 97% washout) by 7 months.
Ošetřující lékař Vám bude v průběhu léčby a po léčbě pravidelně monitorovat srdeční činnost, ihned však informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte některý z výše uvedených příznaků. 
Your doctor will monitor your heart regularly during and after treatment but you should tell your doctor immediately if you notice any of the above symptoms.
Jedna injekční lahvička obsahuje buď: 
One vial contains either:
Rekonstituovaný roztok se nemá zmrazovat. 
The reconstituted solution should not be frozen.
Při ředění za aseptických podmínek může být roztok uchováván po dobu 24 hodin (neuchovávejte při teplotě vyšší než 30 °C). 
If diluted aseptically, it may be stored for 24 hours (do not store above 30°C).
Vzhledem k tomu, že z reprodukčních studií na zvířatech nelze vždy přesně předvídat odpověď u člověka, měl by být trastuzumab podáván v době těhotenství, pouze pokud potenciální prospěšnost léčby pro matku převáží potenciální riziko pro plod. 
As animal reproduction studies are not always predictive of human response, trastuzumab should be avoided during pregnancy unless the potential benefit for the mother outweighs the potential risk to the foetus.
Většina těchto příhod se objeví během 2,5 hodiny od zahájení první infuze. 
The majority of these events occur during or within 2.5 hours of the start of the first infusion.
(≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). 
In this section, the following categories of frequency have been used: very common (≥1/10), common (≥1/100 to <1/10), uncommon (≥1/1,000 to <1/100), rare (≥1/10,000 to <1/1,000), very rare (<1/10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Vzhledem k tomu, že lidský IgG1 je vylučován do mateřského mléka a potenciál pro poškození kojence není znám, ženy v průběhu léčby přípravkem Trazimera a ještě 7 měsíců po poslední dávce nemají kojit. 
As human IgG1 is secreted into human milk, and the potential for harm to the infant is unknown, women should not breast-feed during Trazimera therapy and for 7 months after the last dose.
Z tohoto důvodu nesmějí být tito pacienti trastuzumabem léčeni (viz bod 4.3). 
Therefore, these patients should not be treated with trastuzumab (see section 4.3).
Cirkulující uvolněný HER2 ECD 
Circulating shed HER2 ECD
Trastuzumab nicméně může zvyšovat celkovou expozici jednoho z metabolitů doxorubicinu (7-deoxy-13-dihydro-doxorubicinon). 
However, trastuzumab may elevate the overall exposure of one doxorubicin metabolite, (7-deoxy-13 dihydro-doxorubicinone, D7D).
Jakmile je infuzní roztok připraven, měl by být okamžitě podán. 
Once the infusion is prepared it should be administered immediately.
Zkušenost s podáváním trastuzumabu souběžně s režimy s nízkou dávkou antracyklinů je v současné době omezena na dvě studie (MO16432 a BO22227). 
Experience of concurrent administration of trastuzumab with low dose anthracycline regimens is currently limited to two trials (MO16432 and BO22227).
Přípravek Trazimera má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8). 
Trazimera may have a minor influence on the ability to drive or use machines (see section 4.8).
Podrobnosti o opatřeních k minimalizaci rizik, která odpovídají EU Plánu řízení rizik, jsou uvedeny ve Zvláštních upozorněních a opatřeních pro použití (viz bod 4.4). 
Details of risk minimisation measures that are consistent with the EU Risk Management Plan are presented in (section 4.4) Warnings and Precautions.
Výsledky účinnosti ve studii BCIRG 006 shrnují tabulky 9 a 10. 
The efficacy results from the BCIRG 006 are summarized in Tables 9 and 10.
Střední doba sledování v rameni s trastuzumabem byla 3,8 roku. 
The median duration of follow-up in the trastuzumab arm was 3.8 years.
Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok a Trazimera infuzní roztok použit okamžitě. 
From a microbiological point of view, the reconstituted solution and Trazimera infusion solution should be used immediately.
U pacientů, u kterých dojde k rozvoji asymptomatické kardiální dysfunkce, může být přínosné častější monitorování (např. každých 68 týdnů). 
Patients who develop asymptomatic cardiac dysfunction may benefit from more frequent monitoring (e.g., every 6 - 8 weeks).
Další nežádoucí účinky se mohou objevit kdykoliv v průběhu léčby přípravkem Trazimera, nikoli pouze v přímé souvislosti s infuzí. 
Other side effects can occur at any time during treatment with Trazimera, not just related to an infusion.
Vždy uchovávejte tento přípravek v uzavřeném původním obalu při teplotě 2 °C - 8 °C v chladničce. 
Always keep this medicine in the closed original pack at a temperature of 2ºC - 8ºC in a refrigerator.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s trastuzumabem u všech podskupin pediatrické populace, pokud jde o rakovinu prsu a žaludku (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 
The European Medicines Agency has waived the obligation to submit the results of studies with trastuzumab in all subsets of the paediatric population for breast and gastric cancer (see section 4.2 for information on paediatric use).
Použití přípravku Trazimera u pediatrické populace není relevantní. 
There is no relevant use of Trazimera in the paediatric population.
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01XC03 
Pharmacotherapeutic group: Antineoplastic agents, monoclonal antibodies, ATC code: L01XC03
Časný karcinom prsu je definován jako nemetastazující primární invazivní karcinom prsu. 
Early breast cancer is defined as non-metastatic primary invasive carcinoma of the breast.
Bylo rovněž provedeno srovnání jednoleté léčby a dvouleté léčby trastuzumabem. 
In addition, comparison of two years of trastuzumab treatment versus one year of trastuzumab treatment was performed.
Závažné reakce byly úspěšně potlačeny podpůrnou léčbou zahrnující kyslík, beta-agonisty a kortikosteroidy. 
Serious reactions have been treated successfully with supportive therapy such as oxygen, beta- agonists, and corticosteroids.
Objem vody pro injekci 
Volume of sterile water for injections
Pacientům s příznaky spojenými s infuzí (viz bod 4.4) má být doporučeno, aby neřídili motorová vozidla a neobsluhovali stroje, dokud příznaky nevymizí. 
Patients experiencing infusion-related symptoms (see section 4.4) should be advised not to drive and use machines until symptoms abate.
Pokud je trastuzumabem léčena těhotná žena nebo pokud pacientka otěhotní v průběhu léčby trastuzumabem nebo v následujících 7 měsících po poslední dávce trastuzumabu, měla by být pečlivě sledována multidisciplinárním týmem. 
If a pregnant woman is treated with trastuzumab, or if a patient becomes pregnant while receiving trastuzumab or within 7 months following the last dose of trastuzumab, close monitoring by a multidisciplinary team is desirable.
Po rekonstituci vodou pro injekci je rekonstituovaný roztok fyzikálně a chemicky stabilní po dobu 48 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C. 
After reconstitution with sterile water for injections the reconstituted solution is physically and chemically stable for 48 hours at 2°C - 8°C.
Podobně jako všechny léky může mít i přípravek Trazimera nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. 
Like all medicines, Trazimera can cause side effects, although not everybody gets them.
V době analýzy zemřelo celkem 349 randomizovaných pacientů: 182 (62,8 %) pacientů v kontrolním rameni a 167 (56,8 %) pacientů v léčebném rameni. 
At the time of the analysis a total of 349 randomized patients had died: 182 patients (62.8%) in the control arm and 167 patients (56.8%) in the treatment arm.
Koncentrace po rekonstituci - 21 mg/ml 
Concentration after reconstitution - 21 mg/mL
FP+H: Fluoropyrimidin/cisplatina + trastuzumab FP: Fluoropyrimidin/cisplatina poměr šancí 
FP + H: Fluoropyrimidine/cisplatin + trastuzumab FP: Fluoropyrimidine/cisplatin Odds ratio
V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky seřazeny dle klesající závažnosti. 
Within each frequency grouping, adverse reactions are presented in order of decreasing seriousness.
• jste byl(a) nebo nyní jste léčen(a) doxorubicinem nebo epirubicinem (léky používanými k léčbě nádorových onemocnění). 
• you have ever had or are currently using a medicine called doxorubicin or epirubicin (medicines used to treat cancer).
Výskyt reakcí spojených s infuzí byl ve všech stupních mezi studiemi různý v závislosti na indikaci, způsobu sběru údajů a na tom, zda byl trastuzumab podáván souběžně s chemoterapií nebo samostatně. 
The rate of infusion-related reactions of all grades varied between studies depending on the indication, the data collection methodology, and whether trastuzumab was given concurrently with chemotherapy or as monotherapy.
Tyto léčivé přípravky (nebo další přípravky ze skupiny antracyklinů) mohou poškodit srdeční sval a zvýšit riziko srdečních komplikací při léčbě přípravkem Trazimera. 
These medicines (or any other anthracyclines) can damage heart muscle and increase the risk of heart problems with Trazimera.
Trastuzumab byl podáván týdně souběžně s chemoterapií a následně každé 3 týdny, celkem 52 týdnů. 
Trastuzumab was administered weekly with chemotherapy and 3 weekly thereafter for a total of 52 weeks.
Většina pacientů s kardiálními příznaky a známkami klinického přínosu při léčbětrastuzumabem pokračovala v léčbě bez dalších klinických kardiálních příhod. 
The majority of patients with cardiac symptoms and evidence of a clinical benefit of trastuzumab treatment continued on therapy without additional clinical cardiac events.
Během infuze přípravku Trazimera se může objevit třesavka, horečka a další příznaky podobné chřipce. 
During a Trazimera infusion, chills, fever and other flu like symptoms may occur.
• suché oči 
• dry eyes
• jste měl(a) srdeční selhání, onemocnění věnčitých tepen srdce, onemocnění srdečních chlopní (šelesty na srdci) nebo vysoký krevní tlak, nebo pokud jste užíval(a) nebo v současné době užíváte léky na vysoký krevní tlak. 
• you have had heart failure, coronary artery disease, heart valve disease (heart murmurs), high blood pressure, taken any high blood pressure medicine or are currently taking any high blood pressure medicine.
Přidání trastuzumabu k paklitaxelu vedlo rovněž k 37 % snížení rizika úmrtí. 
The addition of trastuzumab to paclitaxel chemotherapy also resulted in a 37% decrease in the risk of death.
Nasycovací dávka se má podávat formou intravenózní infuze trvající 90 minut. 
The loading dose should be administered as a 90-minute intravenous infusion.
Výsledky účinnosti ve studii BO18225 jsou shrnuty v tabulce 13: 
The efficacy results from study BO18225 are summarized in Table 13:
Jen velmi vzácně došlo u pacientů k nástupu příznaků spojených s infuzí a plicních příznaků po více než šesti hodinách od zahájení infuze trastuzumabu. 
On very rare occasions, patients have experienced the onset of infusion symptoms and pulmonary symptoms more than six hours after the start of the trastuzumab infusion.
Těžké anafylaktické reakce vyžadující okamžitou intervenci se mohou obvykle objevit v průběhu první nebo druhé infuze trastuzumabu (viz bod 4.4) a někdy končily úmrtím. 
Severe anaphylactic reactions requiring immediate additional intervention can occur usually during either the first or second infusion of trastuzumab(see section 4.4) and have been associated with a fatal outcome.
Pacienti léčení přípravkem Trazimera mají zvýšené riziko rozvoje městnavého srdečního selhání (CHF) (stupně II-IV dle klasifikace New York Heart Association [NYHA]) nebo asymptomatické kardiální dysfunkce. 
Patients treated with Trazimera are at increased risk for developing CHF (New York Heart Association [NYHA] Class II-IV) or asymptomatic cardiac dysfunction.
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční činnosti v oblasti farmakovigilance podrobně popsané v plánu farmakovigilance dle schváleného RMP uvedeného v modulu 1.8.2 registrace a veškerých schválených následných aktualizacích RMP. 
The MAH shall perform the pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in the RMP presented in Module 1.8.2 of the Marketing Authorisation and any agreed subsequent updates of the RMP.
Střední doba celkového přežití byla u pacientek v rameni kombinované léčby o 4,6 měsíce delší. 
The median overall survival was extended by 4.6 months for patients in the combination arm.
Bezpečnost pokračujícího nebo obnoveného podávání trastuzumabu u pacientů s kardiální dysfunkcí nebyla prospektivně hodnocena. 
The safety of continuation or resumption of trastuzumab in patients who experience cardiac dysfunction has not been prospectively studied.
• abnormální myšlení 
• abnormal thinking
Velmi vzácně došlo u pacientů, kteří již před započetím léčby měli těžké dýchací obtíže, po podání přípravku Trazimera k úmrtí. 
Very rarely, patients with severe breathing difficulties before treatment have died when they were given Trazimera.
Zaznamenejte datum „zlikvidujte do“ do příslušného pole na krabičce. 
Record the “discard by” date in the date field provided on the carton.
Posouzení nadměrné exprese HER2 
HER2 overexpression assessment
Chemoterapie byla podávána následovně: 
Chemotherapy was administered as follows:
Tyto účinky se mohou objevit zejména při první nitrožilní infuzi („kapačce“ léku do žíly) a během několika prvních hodin po zahájení infuze. 
These effects mainly occur with the first intravenous infusion (“drip” into your vein) and during the first few hours after the start of the infusion.
*Společný primární cílový parametr přežití bez nemoci při léčbě 1 rok versus při sledování dosáhl předem specifikované hranice statistické významnosti **Konečná analýza (zahrnující „crossover“ na trastuzumab u 52 % pacientů v rameni sledování) ***Neshoda v celkovém počtu zařazených pacientů vzhledem k malému počtu pacientů zařazených až po datu hodnocení při střední době sledování 12 měsíců 
*Co-primary endpoint of DFS of 1 year versus observation met the pre-defined statistical boundary **Final analysis (including crossover of 52% of patients from the observation arm to trastuzumab) ***There is a discrepancy in the overall sample size due to a small number of patients who were randomized after the cut-off date for the 12-month median follow-up analysis
Nepodávejte jako intravenózní injekci nebo bolus. 
Do not administer as an intravenous push or bolus.
• spavost (somnolence) 
• sleepiness (somnolence)
U pacientů léčených režimem chemoterapie s antracykliny je doporučeno další monitorování, a to ročně až po dobu 5 let od posledního podání přípravku Trazimera nebo déle, pokud je pozorován trvalý pokles LVEF. 
In patients who receive anthracycline-containing chemotherapy further monitoring is recommended, and should occur yearly up to 5 years from the last administration of Trazimera, or longer if a continuous decrease of LVEF is observed.
Přípravek Trazimera je určen pouze k jednorázovému použití, protože tento přípravek neobsahuje žádné konzervační látky. 
Trazimera is for single-use only, as the product contains no preservatives.
Je-li to možné, má se lékař vyvarovat léčby s antracyklinem až po dobu 7 měsíců po ukončení léčby trastuzumabem. 
If possible, physicians should avoid anthracycline-based therapy for up to 7 months after stopping trastuzumab.
Tyto příznaky mohou být léčeny analgetiky/antipyretiky, jako jsou meperidin nebo paracetamol, nebo antihistaminiky, např. difenhydraminem. 
These symptoms can be treated with an analgesic/antipyretic such as meperidine or paracetamol, or an antihistamine such as diphenhydramine.
Výskyt asymptomatické kardiální dysfunkce se zvýšil při léčbě trvající 2 roky (8,1 % versus 4,6 % v rameni s roční léčbou). 
The rate of asymptomatic cardiac dysfunction was increased in the 2-year treatment arm (8.1% versus 4.6% in the 1-year treatment arm).
Paklitaxel v kombinaci s trastuzumabem byl podáván následovně: 
Paclitaxel, in combination with trastuzumab, was administered as follows:
U většiny pacientů došlo k vymizení těchto příznaků, a proto tito pacienti následně dostali další infuze trastuzumabu. 
The majority of patients experienced resolution of symptoms and subsequently received further infusions of trastuzumab.
Studie H0648g: podskupina pacientů s IHC3+ 
Study H0648g: IHC3+ patient subset
Reverzibilita závažného městnavého srdečního selhání (definovaná jako hodnota LVEF ≥ 50 % při nejméně dvou po sobě jdoucích vyšetřeních po příhodě) byla zřetelná u 71,4 % pacientů léčených trastuzumabem. 
Reversibility of severe CHF (defined as a sequence of at least two consecutive LVEF values ≥50% after the event) was evident for 71.4% of trastuzumab-treated patients.
Snížená saturace kyslíku 
Oxygen saturation decreased
1Snížený krevní tlak 
1Blood pressure decreased
Studie H0649g: podskupina pacientů s IHC3+ 
Study H0649g: IHC3+ patient subset
Přítomnost protilátek proti trastuzumabu neměla žádný vliv na farmakokinetiku, účinnost (hodnoceno dle úplné patologické odpovědi [pCR] a dobu přežití bez události [EFS]) a bezpečnost stanovenou výskytem nežádoucích účinků spojených s podáním trastuzumabu pro intravenózní podání. 
The presence of anti-trastuzumab antibodies had no impact on the pharmacokinetics, efficacy (determined by pathological Complete Response [pCR] and event free survival [EFS]) and safety determined by occurrence of administration related reactions (ARRs) of trastuzumab intravenous.
Podstudie JP19959 studie BO18255 (ToGA) byla provedena u japonských mužů a žen s pokročilým karcinomem žaludku za účelem zhodnocení farmakokinetiky kapecitabinu a cisplatiny při použití s trastuzumabem nebo bez něj. 
Study JP19959 was a substudy of BO18255 (ToGA) performed in male and female Japanese patients with advanced gastric cancer to study the pharmacokinetics of capecitabine and cisplatin when used with or without trastuzumab.
U většiny pacientů (79 %), u nichž v těchto studiích došlo k rozvoji kardiální dysfunkce, nastalo zlepšení po standardní léčbě městnavého srdečního selhání. 
Most of the patients (79%) who developed cardiac dysfunction in these trials experienced an improvement after receiving standard treatment for CHF.
• Syndrom nádorového rozpadu (skupina metabolických komplikací vyskytujících se po léčbě rakoviny a které jsou charakterizovány vysokými hladinami draslíku a fosfátu a nízkými hladinami vápníku v krvi). 
• Tumour lysis syndrome (a group of metabolic complications occurring after cancer treatment characterised by high blood levels of potassium and phosphate, and low blood levels of calcium).
Reakce související s infuzí 
Infusion related reaction
Rozpětí t1/2 od Cmax,ss do Cmin,ss (dny) 
t1/2 range from Cmax,ss to Cmin,ss (day)
Zbývající roztok musí být zlikvidován. 
Any remaining reconstituted solution should be discarded.
Detekce nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 
Detection of HER2 overexpression or HER2 gene amplification
Rizikové faktory kardiálních příhod identifikované ve čtyřech velkých adjuvantních studiích zahrnovaly vyšší věk (> 50 let), nízkou hodnotu LVEF (< 55 %), při, před nebo po zahájení léčby paklitaxelem, klesající hodnotu LVEF o 10-15 bodů, a předchozí nebo současné podávání antihypertenziv. 
Risk factors for a cardiac event identified in four large adjuvant studies included advanced age (>50 years), low LVEF (<55%) at baseline, prior to or following the initiation of paclitaxel treatment, decline in LVEF by 10-15 points, and prior or concurrent use of anti-hypertensive medicinal products.
Všechny uvedené termíny jsou zařazeny dle nejvyššího výskytu v klíčových klinických studiích. 
All the terms included are based on the highest percentage seen in pivotal clinical trials.
Upozorněte proto svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, že jste byl(a) léčen(a) přípravkem Trazimera, pokud budete zahajovat jakoukoli léčbu novým přípravkem do 7 měsíců po skončení terapie přípravkem Trazimera. 
Therefore you should tell your doctor, pharmacist or nurse that you have had Trazimera if you start any new medicine in the 7 months after stopping treatment.
Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby během léčby přípravkem Trazimera a ještě 7 měsíců po ukončení terapie používaly účinnou antikoncepci (viz bod 5.2). 
Women of childbearing potential should be advised to use effective contraception during treatment with Trazimera and for 7 months after treatment has concluded (see section 5.2).
Léčba přípravkem Trazimera má být zahájena pouze lékařem, který má dostatečné zkušenosti s podáváním cytotoxické chemoterapie (viz bod 4.4), přípravek má podávat pouze zdravotnický pracovník. 
Trazimera treatment should only be initiated by a physician experienced in the administration of cytotoxic chemotherapy (see section 4.4), and should be administered by a healthcare professional only.
Tyto potíže mohou být závažnější, pokud dušností trpíte již před jeho podáním. 
This could be more serious if you are already breathless.
Zvýšený krevní tlak 
Blood pressure increased
• V průběhu léčby přípravkem Trazimera a nejméně 7 měsíců po ukončení léčby máte používat účinnou antikoncepci. 
• You should use effective contraception during treatment with Trazimera and for at least 7 months after treatment has ended.
Doba do ustáleného stavu (týdny) 
Time to steadystate (week)
Typ primárního nádoru 
Primary tumour type
Léčba přípravkem Trazimera samotným nebo v kombinaci s taxany může ovlivnit činnost srdce, zejména pokud jste byl(a) v minulosti léčen(a) antracykliny (taxany a antracykliny jsou další dvě skupiny léků používané k léčbě nádorových onemocnění). 
Treatment with Trazimera alone or with a taxane may affect the heart, especially if you have ever used an anthracycline (taxanes and anthracyclines are two other kinds of medicine used to treat cancer).
Zlikvidujte na konci tohoto 3měsíčního období nebo do data použitelnosti uvedeného na injekční lahvičce podle toho, co nastane dříve. 
Discard at the end of this 3-month period or by the expiry date on the vial, whichever occurs first.
Návod k rekonstituci přípravku Trazimera pro intravenózní podání před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 
For instructions on reconstitution of Trazimera intravenous formulation before administration, see section 6.6.
Nebyla pozorována akutní toxicita nebo toxicita spojená s opakovaným podáváním ve studiích trvajících až 6 měsíců ani reprodukční toxicita ve studiích teratologických, ve studiích samičí fertility ani ve studiích pozdní gestační toxicity / placentárního přestupu. 
There was no evidence of acute or multiple dose-related toxicity in studies of up to 6 months, or reproductive toxicity in teratology, female fertility or late gestational toxicity/placental transfer studies.
Febrilní neutropenie, leukopenie, anémie, trombocytopenie a neutropenie se vyskytovaly velmi často. 
Febrile neutropenia, leukopenia, anaemia, thrombocytopenia and neutropenia occurred very commonly.
Doxorubicin a cyklofosfamid byly podávány souběžně následovně: 
Doxorubicin and cyclophosphamide were administered concurrently as follows:
Tyto příhody byly pozorovány u pacientů, kteří dostávali trastuzumab samotný nebo v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem, především v návaznosti na chemoterapii obsahující antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin). 
These events have been observed in patients receiving trastuzumab therapy alone or in combination with paclitaxel or docetaxel, particularly following anthracycline (doxorubicin or epirubicin) containing chemotherapy.
Tyto reakce však mají většinou mírnou až střední intenzitu (dle systému hodnocení NCI-CTC) a objevují se zpravidla v časnější fázi léčby, tedy při první, druhé a třetí infuzi a jejich frekvence při následných infuzích klesá. 
However, the majority of infusion-related reactions are mild to moderate in intensity (NCI-CTC grading system) and tend to occur earlier in treatment, i.e. during infusions one, two and three and lessen in frequency in subsequent infusions.