natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Toto může být dále zhoršeno tím, že mnoho pacientů s chronickou bolestí zároveň trpí depresí. 
This may be further aggravated by the fact that many patients with chronic pain will also suffer from depression.
Nová léková forma musí být schválena příslušnými vnitrostátními orgány dotčených členských států (viz příloha IV). 
The new formulation must be approved by the National Competent Authorities of the concerned Member States (see Annex IV).
Otázky kvality 
Quality issues
Projednávanou otázkou nicméně je, zda je rozsah interakcí takový, že lze předpokládat klinickou významnost, a zda představuje významné riziko pro pacienta. 
The question under discussion is, however, whether the magnitude of the interaction is such that it can be assumed to have clinical significance and represent a significant risk for the patient.
Závěry výboru CHMP byly subjektivní. 
The CHMP's conclusions were arbitrary.
Při přijímání svého stanoviska v tomto řízení dne 22. července 2010 si byl výbor CHMP plně vědom stanovisek rozdílných pracovních skupin. 
When adopting its 22 July 2010 opinion on this procedure, CHMP was fully aware of the positions of the different working parties.
V tomto ohledu je důležité poznamenat, že účinky interakce týkající se potravy jsou měřeny in vivo, a tudíž údaje o vlivu potravy co možná nejpřesněji odrážejí skutečnou míru interakce. 
It is important to note in this regard that the effects of food related interactions are measured in vivo, and therefore the data on food effect reflects, as accurately as possible, the real extent of the interaction.
Poměr přínosů a rizik 
Benefit-Risk balance
Dne 18. září 2009 Evropská komise iniciovala předložení záležitosti k posouzení podle článku 31 směrnice 2001/83/ES v platném znění. 
On 18 September 2009, the European Commission triggered a referral under Article 31 of Directive 2001/83/EC, as amended.
V případech, kdy to není možné, doporučila pracovní skupina QWP začlenění odlišného znění v údajích o přípravku. 
Where not possible, the QWP recommended the inclusion of differential wording in the Product Information.
Subjekty byly v této studii dotazovány na počet konzumací alkoholu v posledním týdnu a frekvenci nárazové nadměrné konzumace alkoholu v posledním měsíci (5292 respondentů). 
In this study, subjects were interviewed about their number of alcohol consumptions of the last week and frequency of binge drinking in the last month (5292 responders).
Pacienti léčení opioidy mají tendenci pít méně alkoholu než pacienti, kteří opioidy neužívají vůbec. 
Patients being treated with opioids tend to drink less alcohol than patients who do not use opioids at all.
Zdroj:Brennan a kol., Addiction 2005; 100 : 777-86 
Source; Brennan et al., Addiction 2005; 100 : 777-86
Souvislost mezi chronickou bolestí a požíváním alkoholu je shrnuta v tabulce níže. 
The association between chronic pain and alcohol use is summarized in the table below.
To pravděpodobně souvisí se specifickými vlastnostmi každé lékové formy, jmenovitě s fyzikálními vlastnostmi pomocných látek a s výrobním procesem. 
This will be related to the specificities of each formulation, namely the physical characteristics of the excipients and the manufacturing process.
V tomto kontextu může být skutečnost, že je přípravek určen k použití jednou nebo dvakrát denně, důležitá, neboť vyšší dávka je obvykle obsažena v lékových formách pro podání jednou denně. 
In this context, the fact that the product is meant for use once or twice a day may be of importance given the higher dose usually contained in once a day formulations.
Byl hlášen nízký počet případů interakce mezi alkoholem a opioidovými přípravky, většina hlášení se týkala záměrného předávkování anebo zneužití spolu s dalšími přípravky, přičemž některé případy byly smrtelné. 
A low number of cases of interaction between alcohol and opioid products have been reported, most reports involved intentional overdose or abuse in conjunction with other products and some were fatal.
Souběžná deprese a bolest mají mnohem větší vliv než samotné onemocnění, a u pacientů s bolestí je deprese spojená s větším počtem bolestivých míst, větší intenzitou bolesti, delším trváním bolesti a větší pravděpodobností chabé odezvy na léčbu (Bair, J a kol., Psychosom Med. 2008 říjen; 70(8): 890 
Concurrent depression and pain have a much greater impact than either disorder alone and, in patients with pain, depression is associated to more pain sites, greater pain intensity, longer duration of pain, and greater likelihood of poor treatment response (Bair, J et al., Psychosom Med. 2008 October; 70(8): 890-897).
Výchozí bolest byla významným prediktivním faktorem požívání alkoholu v období následujících 3 let. 
Pain at baseline was a significant predictive factor for alcohol use in the 3-years follow-up period.
Doporučením pracovní skupiny EWP bylo vzít v úvahu nejhorší scénář, včetně doby zadržení v žaludku 1-2 hodiny a potenciální expozici vysokým koncentracím alkoholu. 
The advice of the EWP was to consider the worst case scenario, including gastric residence times of 1-2 to hours and potential exposure to high concentrations of alcohol.
Nicméně významný podíl pacientů s chronickou bolestí užívajících opioidy hlásí vysoký příjem alkoholu (10,8 %) a nárazovou nadměrnou konzumaci alkoholu nejméně jednou měsíčně (22,3 %), i přes existující upozornění. 
However, a significant percentage of the patients with chronic pain who uses opioids still reports high alcohol intake (10.8%) and binge drinking at least once a month (22.3%), despite existing warnings.
Otázka, co by mohlo být považováno za klinicky významnou interakci s alkoholem, byla ponechána na posouzení pracovní skupině EWP. 
The question of what could be considered as a clinical significant interaction with alcohol was left for the EWP to consider.
Byly předloženy údaje o rozpustnosti u dvou různých systémů řízeného uvolňování hydromorfinu, čtyř různých systémů řízeného uvolňování oxykodonu a sedmi různých systémů řízeného uvolňování obsahujících morfin. 
Dissolution data was submitted for two different controlled release systems of hydromorphone, four different controlled release systems of oxycodone, and seven different controlled release systems containing morphine.
U většiny přípravků byly předloženy pouze údaje ze studií in vitro. 
For most of the products assessed, only in vitro data was submitted.
To lze prokázat měřením gastroduodenálních hladin etanolu po konzumaci alkoholu u zdravých dobrovolníků. 
This is demonstrated by measurements of gastric-duodenal ethanol levels after consumption of alcohol in healthy volunteers.
Sdělení pracovní skupiny QWP bylo, že lékové formy by pokud možno měly být vytvořeny tak, aby se zabránilo fyzikálně chemickým inkompatibilitám s alkoholem. 
The advice of the QWP was that formulations should, if possible, be developed such that a physicochemical incompatibility with alcohol is avoided.
Koncentrace etanolu po konzumaci alkoholu rychle klesly o 70 % za 10 min (Levitt a kol., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 273:951-957, 1997). 
Gastric ethanol concentrations dropped rapidly after the consumption of alcohol by 70% in 10 min (Levitt et all, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 273:951-957, 1997).
Vzhledem k typu přípravku a populaci pacientů, které se týká, bere se v úvahu také značný podíl nedostatečného hlášení. 
Given the type of products and patient population involved, it is acknowledged that underreporting is considerable.
V případě alkoholu se většina dostupných údajů vztahuje pouze k testování in vitro, a tudíž nelze z výše uvedených důvodů předpokládat, že mohou být přímo reprodukovány in vivo. 
For alcohol, the majority of the data available relates to in vitro testing only, and therefore cannot be assumed, for the reasons previously explained, to be directly reproduced in vivo.
Dovozuje se tedy, že přístup není nekonzistentní; zaprvé proto, že v případě alkoholu bude vždy existovat doporučení neužívat přípravek s alkoholem, bez ohledu na lékovou formu. 
It is therefore concluded that the approach is not inconsistent, firstly because in the case of alcohol, a recommendation not to take the product with alcohol will always exist regardless of the formulation.
V tomto ohledu bylo poznamenáno, že vztah in vitro - in vivo je ve většině případů nejasný, a tudíž by nebylo vhodné farmakokinetickou interakci předpokládat. 
In this respect, it was noted that the in vitro - in vivo correlation is unclear in most cases, and therefore it would be inappropriate to assume a pharmacokinetic interaction.
V důsledku toho je tam, kde je pozorováno zvýšené uvolňování léku, třeba zvážit doporučení pracovní skupiny EWP pro upozornění na obalu a strategie řízení rizik. 
As a consequence, where accelerated drug release is seen, the EWP's recommendation was for label warnings and risk management strategies to be considered.
Zadruhé proto, že na rozdíl od alkoholu budou informace v souhrnu údajů o přípravku o potravinových interakcích odrážet studie in vivo, a tudíž mají zřejmou přidanou hodnotu pro předepisujícího lékaře a pacienta. 
Secondly, because unlike alcohol, SPC information on food interactions will reflect in vivo studies and therefore have clear added value for the prescriber and the patient.
Významný účinek byl rovněž sledován u lékové formy hydromorfonu určené pro užití jednou denně, která v EU není na trhu. 
A significant effect was observed also in a hydromorphone once a day formulation which is not marketed in the EU.
• výbor posoudil všechny dostupné údaje předložené držiteli rozhodnutí o registraci, 
• The Committee considered all the available data submitted by the MAHs,
Za zmínku stojí fakt, že v údajích předložených držitelem rozhodnutí o registraci pro tento konkurenční přípravek není nejvýraznější účinek alkoholu při nejvyšší zkoumané koncentraci alkoholu (40 %), ale mezi 28 % -32 %. 
It is of note that, in the data presented by the MAH for this competitor product, the most pronounced effect of alcohol is not at the highest alcohol concentrations tested (40%), but between 28%-32%.
Je nicméně zřejmé, že v případech, kdy byl pozorován nejvyšší stupeň in vitro interakce, poskytla vysoká alkoholová rozpustnost pomocných látek jasné vysvětlení pro toto zjištění. 
It is however clear that, in the cases where the highest degree of in vitro interaction was observed, the high alcohol solubility of the excipients provided a clear explanation for the observation.
Souvislost mezi bolestí a požíváním alkoholu zhodnotil Brennan a kol., u kohorty sestávající ze 401 starších pacientů s různými konzumačními návyky (Brennan, Addiction. 
The association between pain and drinking was evaluated by Brennan et al in a cohort of 401 elderly with different drinking behavior (Brennan, Addiction.
Příslušné vnitrostátní orgány by proto měly na základě mechanismů řízeného uvolňování u přípravků schválených v jejich členském státě určit vhodná opatření pro jednotlivé přípravky. 
The National Competent Authorities should therefore determine, based on the modified-release mechanism of the products approved in their Member State, the appropriate actions to be taken for individual products.
Postup přezkoumání stanoviska 
Re-examination procedure
Výbor rovněž projednal možnost uvedení upozornění týkajícího se farmakodynamiky u těch případů, kde existuje podezření na určitý stupeň další interakce lékové formy. 
The Committee also discussed the possibility of the introduction of a pharmacokinetic warning in those cases where some degree of additional formulation interaction could be suspected.
Dále vztah IVIV (in vitro - in vivo) je v současné době pro většinu přípravků nejistý. 
Further to that, the IVIV correlation is, at present time, uncertain for most products.
Výbor CHMP byl poté Evropskou komisí požádán, aby zjistil, zda je nutné zavést zvláštní opatření k řešení následků interakce mezi silnými perorálními opioidovými přípravky s řízeným uvolňováním a alkoholem. 
The CHMP was then asked by the European Commission to determine whether there is a need to take specific measures to deal with the consequences of the interaction between strong-opioid modified-release oral products and alcohol.
Klinická hlediska 
Clinical issues
Ve vědecké literatuře se o požívání alkoholu píše jako o strategii ke zvládnutí stresu spojeného s bolestí. 
In the scientific literature, drinking alcohol is referred as a coping mechanism to deal with the stress associated with pain.
Poté, co výbor CHMP vydal 22. července 2010 své stanovisko, jeden držitel rozhodnutí o registraci předložil podrobné argumenty pro přezkoumání tohoto stanoviska. 
Following the CHMP Opinion of 22 July 2010, one MAH submitted detailed grounds for the re-examination of the opinion.
Pacienti užívající tuto konkrétní lékovou formu jsou proto vystaveni podstatně většímu riziku rozvoje závažných nežádoucích reakcí, jako je např. dechový útlum a smrt. 
Therefore, patients taking this particular formulation are exposed to a significantly greater risk of developing serious adverse reactions such as respiratory depression and death.
Stupeň III stupnice Světové zdravotnické organizace (WHO) zahrnuje fentanyl, hydromorfon, morfin, a oxykodon, nicméně v současné době nejsou v EU registrované žádné perorální přípravky s řízeným uvolňováním obsahující fentanyl, neboť vzhledem k výraznému efektu prvního průchodu není perorální podávání fentanylu možné. 
Level III of the WHO scale includes fentanyl, hydromorphone, morphine and oxycodone, however no oral modified-release products containing fentanyl are currently authorised in the EU, as due to a marked first pass effect, oral administration of fentanyl is not feasible.
To je jasně prokázáno existujícími údaji pro jeden specifický přípravek, u nějž je in vitro interakce významná, ale kde se farmakokinetické parametry významně neliší mezi subjekty užívajícími přípravek s vodou nebo s alkoholem (ethylcelulóza N-50, kopolymer typu C kyseliny metakrylové, polyethylen glykol 6000 a diethyl ftalát). 
This is clearly demonstrated by the existing data for one specific product for which the in vitro interaction is significant but where the pharmacokinetic parameters did not differ significantly among subjects taking the product with water or with alcohol (ethylcellulose N-50, methacrylic acid copolymer type C, polyethylene glycol 6000 and diethyl phthalate product).
Vědecké závěry a zdůvodnění pozastavení / potřebných úprav souhrnů údajů o přípravku, příbalových informací a označení na obalu předkládané Evropskou agenturou pro léčivé přípravky 
Scientific conclusions and grounds for suspension/amendment of the summaries of product characteristics, package leaflets and labelling presented by the European Medicines Agency
Přestože většina přípravků již upozornění a odkazy na tuto interakci v souhrnu údajů o přípravku obsahuje, jejich znění by mělo být sjednoceno, aby se zajistila stejná míra informovanosti. 
While most products already contain warnings and references to this interaction in the SPC, the wording should be harmonised to ensure the same level of awareness.
Užívání alkoholu je u pacientů s chronickou bolestí běžné, neboť alkohol zmírňuje vnímání bolesti. 
Alcohol use is common in patients with chronic pain due to the fact that it reduces pain perception.
Podle údajů o konkurenčním přípravku předložených držitelem rozhodnutí o registraci vyžadujícího přezkum tento přípravek začíná vykazovat zvýšené uvolňování aktivní složky po přibližně 30 min expozice alkoholu a je uváděno uvolnění 76,5 % dávky oxykodonu během jedné hodiny po expozici koncentracím alkoholu kolem 24 %. 
According to the data on a competitor product presented by the MAH requesting re-examination, this product starts to exhibit accelerated release of the active substance after approximately 30 min of exposition to alcohol, and is claimed to release 76.5% of the oxycodone dose within one hour of exposure to concentrations of alcohol around 24%.
Zdůvodnění pozastavení rozhodnutí o registraci 
Grounds for suspension of the marketing authorisation
Studie zahrnovala problémové i neproblémové konzumenty alkoholu. 
Both problem drinkers and non-problem drinkers were included.
Podobná studie rozpustnosti z roku 2007 nicméně ukázala, že za 60 minut byla míra rozpouštění referenčního přípravku (považovaného držitelem rozhodnutí o registraci za bezpečný přípravek) při nepřítomnosti alkoholu vyšší než míra rozpouštění předloženého konkurenčního přípravku při vystavení 20% alkoholu. 
A similar dissolution study from 2007 however, showed that at 60 minutes the dissolution rate of the reference product (considered by the MAH to be a safe product) in the absence of alcohol was actually higher that the dissolution rate of the competing product presented when exposed to 20% alcohol.
Především hypotézy učiněné o chování některých lékových forem byly založeny pouze na pomocných látkách; v tomto ohledu výbor CHMP nevzal v úvahu důkaz poskytnutý při ústním jednání dne 23. června 2010, že takovéto hypotézy jsou vadné. 
In particular, assumptions were made about the behaviour of some formulations based solely on the excipients; in this respect the CHMP did not take into account the evidence provided in the Oral Hearing on 23 June 2010 that such assumptions are flawed.
Vyhodnocení v rámci tohoto procesu poskytlo přehled systémů řízeného uvolňování používaných v Evropské unii u perorálních opioidových přípravků. 
The assessment within this procedure provided an overview of the modified-release systems used in the European Union in oral opioid products.
K požadavku držitele rozhodnutí o registraci svolal výbor CHMP ad hoc setkání expertů, včetně odborníků na technologii/lékové formy, farmakokinetiku a klinickou/lékařskou praxi za účelem podání odpovědí na konzultativním základě na specifické otázky vztahující se ke zdůvodnění přezkumu. 
Further to the request from the MAH, the CHMP convened an Ad-Hoc Expert meeting including experts on technology/formulation science, pharmacokinetics and clinical/medical practice in order to deliver answers on a consultative basis to specific questions in relation to the grounds for re-examination.
Přípravek s tímto profilem rozpustnosti nemůže být posuzován jako léková forma s okamžitým uvolňováním. 
A product with this dissolution profile cannot be considered to behave as an immediate release formulation.
V svém původním stanovisku výbor CHMP nedospěl k závěru, že zkoumané lékové formy nejsou dotčeny alkoholem. 
In its initial Opinion, the CHMP did not conclude that the formulations analysed were unaffected by alcohol.
Ne všichni držitelé rozhodnutí o registraci perorálních opioidových přípravků s řízeným uvolňováním stupně III stupnice pro léčbu bolesti Světové zdravotnické organizace (WHO) na evropském trhu předložili údaje, a tak nemůže být zaručeno, že všechny přípravky schválené v EU byly vyhodnoceny. 
Not all MAHs of modified-release oral opioid products in the level III of the WHO scale for the management of pain in the European market submitted data, and so it can not be guaranteed that all products approved in the EU have been assessed.
• výbor také zastává stanovisko, že další opatření ke snížení rizik by tento problém uspokojivě nevyřešila, 
• The Committee is also of the opinion that further risk minimisation measures would not adequately address the concern,
I když se farmakokinetická interakce s alkoholem může vyskytnout bez ohledu na použitou lékovou formu, ve většině případů nebude klinicky významná, aby odůvodnila opatření nad rámec navrženého znění informací o přípravku. 
While a pharmacodynamic interaction with alcohol may occur irrespective of the formulation, in most cases a pharmacokinetic interaction will not be clinically significant so as to warrant measures beyond the proposed wording for the product information.
Pokud je však systém řízeného uvolňování ovlivněn vnějším faktorem nebo látkou (např. alkoholem), je možné, že v krátkém časovém úseku uvolní velké množství léčivé látky, a blíží se tak lékové formě s okamžitým uvolňováním. 
If, however, the modified-release system is influenced by an external factor or substance (such as alcohol), it is possible that a large quantity of the active substance is released in a short timeframe so that it resembles an immediate-release dosage form.
Po zvážení všech předložených údajů je možné dojít k závěru, že velká většina perorálních opioidových přípravků s řízeným uvolňováním v Evropské unii nevykazuje klinicky významnou interakci s alkoholem. 
Having considered all the data submitted, it can be concluded that the large majority of modifiedrelease oral opioid products in the European Union do not exhibit a clinically significant interaction with alcohol.
Dále se výbor CHMP shodl na zařazení upozornění týkajícího se farmakodynamiky pro všechny další přípravky na evropském trhu. 
In addition, the CHMP agreed on the inclusion for all other products in the European market of a pharmacodynamic warning.
Zadruhé, přístup výboru CHMP k interakci alkoholu je nekonzistentní s přístupem k potravinovým interakcím. 
Secondly, the CHMP's approach to alcohol interaction is inconsistent with its approach to food interactions.
Výbor dále zastává názor, že další opatření k minimalizaci rizik by tento problém nevyřešila uspokojivě. 
The Committee is also of the opinion that further minimisations measures would not adequately address the concern.
Dále, protože léčivý přípravek založený na tomto mechanismu uvolňování je určen k užívání jednou denně, obsahuje velké množství morfinu, a tudíž je riziko výskytu nežádoucích příhod po nekontrolovaném uvolnění léčivé látky také vyšší. 
In addition, as the medicinal product based on this release-mechanism is intended for once a day dosing, the content of morphine is high and therefore the risk of adverse events following dose-dumping is also higher.
Je třeba poznamenat, že i když autoři výše uvedeného článku dále dospívají k závěru, že „ in vitro rozpouštění může poskytovat důkaz týkající se odolnosti lékové formy vůči zkonzumovanému alkoholu“, nebyla ohledně specifických přípravků vydána žádná doporučení, neboť, „... pro porozumění vztahu mezi lékovou formou, složením přípravku a provedením a uvolňováním léčivé látky v přítomnosti etanolu je zapotřebí dalšího výzkumu.“ 
It should be noted that, while the authors of the above mentioned paper go on to conclude that ‘in vitro dissolution may provide evidence regarding the ruggedness of formulations to ingested alcohol', no recommendations are issued to specific products given that ‘…further research is needed to understand the relationship between dosage form, product formulation and configuration and drug release in the presence of ethanol.'
Jelikož nebyly předloženy údaje pro všechny léčivé přípravky dotčené tímto přezkumem, příslušné vnitrostátní orgány by měly na základě mechanismů řízeného uvolňování u přípravků schválených v každém členském státě zajistit vhodná opatření pro jednotlivé přípravky. 
As not all medicinal products concerned by this review submitted data, the National Competent Authorities should ensure, based on the modified-release mechanism of the products approved in each Member State, that the appropriate actions are taken for individual products.
V tomto přehledu je důležité, více než potvrzení, že generický a originální přípravek jsou bioekvivalentní, posoudit, zda pozorovaný in vitro účinek představuje přijatelné riziko pro pacienty. 
More than confirming that the generic and originator are bioequivalent, in this review it is important to consider whether the observed in vitro effect constitutes an unacceptable risk for patients.
Padesát procent hodnocených lékových forem je ovlivněno in vitro roztoky alkoholu, avšak ve většině případů je vliv alkoholu na rychlost rozpouštění mírný. 
Fifty-percent of the formulations assessed are affected by alcohol solutions in vitro, but in most cases, the effect of alcohol on the dissolution rate is mild.
Vliv alkoholu na rychlost rozpouštění byl ve většině případů mírný, s výjimkou jedné lékové formy obsahující morfin (morfinové tobolky určené k užívání jednou denně). 
The effect of alcohol on the dissolution rate was mild in most cases, except for one morphine formulation (morphine once-daily capsules).