natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Perorální biologická dostupnost není ovlivněna potravou, ačkoliv maximální plazmatické a sérové koncentrace mohou být opožděny. 
Oral bioavailability is not affected by food, although peak plasma and serum concentrations may be delayed.
Proto se musí vysazení doprovodných antiepileptických léčivých přípravků provádět opatrně. 
Therefore, withdrawal of concomitant anti-epileptic medicinal products must be undertaken with caution.
Renální clearance nezměněného zonisamidu je relativně nízká (přibližně 3,5 ml/min), asi 15 až 30 % dávky se eliminuje v nezměněné podobě. 
Renal clearance of unchanged zonisamide is relatively low (approximately 3.5 ml/min); about 15 - 30 % of the dose is eliminated unchanged.
Proto je nutné u pacientů monitorovat příznaky sebevražedných myšlenek a chování a zvážit vhodnou léčbu. 
Therefore, patients should be monitored for signs of suicidal ideation and behaviours and appropriate treatment should be considered.
• dveďte dítě na chladné, stinné místo. 
• Take the child to a cool, shaded place
Výchozí léčivo a SMAP mohou být navíc glukuronizovány. 
Parent drug and SMAP can additionally be glucuronidated.
Ženy, které plánují otěhotnět, mají navštívit svého odborného lékaře, aby přehodnotil léčbu zonisamidem a zvážil jiné možnosti léčby. 
Women planning a pregnancy should meet with their specialists to reassess treatment with zonisamide and to consider other therapeutic options.
Zdánlivý distribuční objem je přibližně 1,1 až 1,7 l/kg u dospělých, což naznačuje, že zonisamid je značně distribuován do tkání. 
The apparent volume of distribution is about 1.1 - 1.7 l/kg in adults indicating that zonisamide is extensively distributed to tissues.
Na rozdíl od fenytoinu a karbamazepinu však zonisamid působí přednostně na záchvaty vznikající v kortexu. 
Unlike phenytoin and carbamazepine however, zonisamide acts preferentially on seizures originating in the cortex.
Účinek zonisamidu na enzymy cytochromu P450 
Effect of zonisamide on cytochrome P450 enzymes
Rifampicin je silným induktorem CYP3A4. 
Rifampicin is a potent CYP3A4 inducer.
Doporučená dávka u dospělých 
The recommended adult dose
V některých případech byla předávkování asymptomatická, zejména pokud byla neprodleně provedena laváž či vyvoláno zvracení. 
In some cases, the overdoses were asymptomatic, particularly where emesis or lavage was prompt.
08184 Palau-Solita i Plegamans - Barcelona Španělsko 
08184 Palau-Solita i Plegamans - Barcelona Spain
Zonisamide Mylan s jídlem a pitím Zonisamide Mylan se může užívat s jídlem nebo bez jídla. 
Zonisamide Mylan with food and drink Zonisamide Mylan can be taken with or without food.
Zhodnocení údajů po uvedení na trh naznačuje, že pacienti ve věku 65 let nebo starší udávají vyšší frekvenci výskytu následujících příhod v porovnání s obecnou populací: Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) a syndrom hypersenzitivity vyvolaný léčivem (DIHS). 
Review of post-marketing data suggests that patients aged 65 years or older report a higher frequency than the general population of the following events: Stevens-Johnson syndrome (SJS) and Drug Induced Hypersensitivity syndrome (DIHS).
Váš lékař bude sledovat hladinu bikarbonátu v krvi Vašeho dítěte a jeho ledviny (viz také bod 4). 
Your doctor will monitor your child's blood bicarbonate levels and kidneys (see also section 4).
Anhidróza Multiformní erytém Stevens-Johnsonův syndrom 
Anhidrosis Erythema multiforme Stevens-Johnson syndrome
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. 
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency: http://www.ema.europa.eu
Zonisamid má rovněž modulační účinek na inhibici neuronů zprostředkovanou GABA. 
Zonisamide also has a modulatory effect on GABA-mediated neuronal inhibition.
Zvýšení za ustáleného stavu bylo mírně vyšší než se na základě dávky očekávalo, pravděpodobně kvůli saturovatelné vazbě zonisamidu na erytrocyty. 
The increase at steady state was slightly more than expected on the basis of dose, probably due to the saturable binding of zonisamide to erythrocytes.
Tyto studie ukázaly, že průměrné snížení frekvence parciálních záchvatů je spojeno s dávkou zonisamidu při ustálené účinnosti v dávkách 300 až 500 mg denně. 
These studies show that the median reduction in partial seizure frequency is related to zonisamide dose with sustained efficacy at doses of 300-500 mg per day.
V klinických studiích byl zonisamid podáván více než 1200 pacientům, více než 400 z nich užívalo zonisamid alespoň 1 rok. 
Zonisamide has been administered to over 1,200 patients in clinical studies, more than 400 of whom received zonisamide for at least 1 year.
Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší) 
Paediatric population (aged 6 years and above)
Objevily se případy náhodného a úmyslného předávkování u dospělých a pediatrických pacientů. 
There have been cases of accidental and intentional overdose in adult and paediatric patients.
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH Blistrové balení 
MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
Při porovnání stejné úrovně dávky se ukazuje, že jedinci s vyšší celkovou tělesnou hmotností mají nižší sérové koncentrace za ustáleného stavu, ale zdá se, že tento vliv je poměrně mírný. 
When comparing the same dose level, subjects of higher total body weight appear to have lower steady-state serum concentrations, but this effect appears to be relatively modest.
• Doporučená dávka je 300 mg jednou denně. 
- The recommended dose is 300 mg once a day.
Zonisamid se vylučuje do lidského mateřského mléka; koncentrace v mateřském mléce je podobná koncentraci v plazmě matky. 
Zonisamide is excreted in human milk; the concentration in breast milk is similar to maternal plasma.
Metabolická acidóza vyvolaná zonisamidem se zpravidla vyskytuje při počáteční léčbě, nicméně objevit se může kdykoliv během léčby. 
Generally, zonisamide-induced metabolic acidosis occurs early in treatment although cases can occur at any time during treatment.
Navíc byly zaznamenány izolované případy náhlého nevysvětlitelného úmrtí u pacientů s epilepsií (Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients, SUDEP), kteří užívali zonisamid. 
In addition there have been isolated cases of Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients (SUDEP) receiving zonisamide.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit: o na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky, o při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik). 
• At the request of the European Medicines Agency; • Whenever the risk management system is modified, especially as the result of new information being received that may lead to a significant change to the benefit/risk profile or as the result of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached.
Jestliže dítě užívá zonisamid: 
When a child is taking zonisamide:
Kognitivní porucha byla u pacientů trpících epilepsií spojena se skrytou patologií a/nebo s podáváním antiepileptické léčby. 
Cognitive impairment in patients affected by epilepsy has been associated with the underlying pathology and/or the administration of anti-epileptic treatment.
Dávku lze zvyšovat pomaleji, pokud budete mít nežádoucí účinky, jste starší nebo pokud trpíte ledvinovými či jaterními potížemi. 
The dose may be increased more slowly if you experience side effects, are elderly or if you suffer from kidney or liver problems.
Schéma dávkování je 6-8 mg/kg/den až do maximální dávky 500 mg/den. 
The dose regime is 6-8 mg/kg/day up to a maximum dose of 500 mg/day.
Hodnoty AUC a Cmax zonisamidu se zvyšovaly téměř lineárně po jednorázové dávce v rozsahu dávek 100 až 800 mg a po vícenásobných dávkách v rozsahu 100 až 400 mg jednou denně. 
Zonisamide AUC and Cmax values increased almost linearly after single dose over the dose range of 100-800 mg and after multiple doses over the dose range of 100-400 mg once daily.
• samostatně k léčbě záchvatů u dospělých, 
• on its own to treat seizures in adults
V případě známek nebo příznaků dehydratace, oligohidrózy nebo zvýšené tělesné teploty je nutné zvážit vysazení zonisamidu. 
In the event of signs or symptoms of dehydration, oligohydrosis, or elevated body temperature, discontinuation of zonisamide should be considered.
Dávkování - dospělí 
Posology - adults
Zdánlivá clearance zonisamidu za ustáleného stavu po perorálním podání je přibližně 0,70 l/h a terminální eliminační poločas je přibližně 60 hodin za nepřítomnosti induktorů CYP3A4. 
Apparent clearance of zonisamide at steady-state after oral administration is about 0.70 l/h and the terminal elimination half-life is about 60 hours in the absence of CYP3A4 inducers.
Léčba zahrnuje ukončení podávání zonisamidu tak rychle, jak je to dle úsudku ošetřujícícho lékaře možné, a příslušná opatření na snížení nitroočního tlaku. 
Treatment includes discontinuation of zonisamide, as rapidly as possible in the judgment of the treating physician, and appropriate measures to reduce intraocular pressure.
Zonisamide Mylan se používá k léčbě záchvatů, které postihují jednu část mozku (parciální záchvaty), po nichž může, ale také nemusí následovat záchvat postihující celý mozek (sekundární generalizace). 
Zonisamide Mylan is used to treat seizures that affect one part of the brain (partial seizure), which may or may not be followed by a seizure affecting all of the brain (secondary generalisation).
U některých případů poklesu tělesné hmotnosti byl opožděný přechod k dalšímu Tannerovu stadiu a opožděné zrání kostí. 
In some cases of weight decrease there was a delay in transition to the next Tanner stage and in bone maturation.
Taková nerovnováha elektrolytů byla pozorována při užívání zonisamidu v placebem kontrolovaných klinických studiích a v postmarketingovém období. 
Such electrolyte imbalance has been observed with the use of zonisamide in placebo-controlled clinical trials and in the post-marketing period.
Jestliže je zonisamid předepsán během těhotenství, mají být pacientky plně informovány o možném poškození plodu a doporučuje se užívat minimální účinné dávky spolu s pečlivým sledováním pacientek. 
If zonisamide is prescribed during pregnancy, patients should be fully informed of the potential harm to the foetus and use of the minimal effective dose is advised along with careful monitoring.
Bude-li společné podávání nezbytné, pacient má být bedlivě sledován a dávka zonisamidu a dalších substrátů CYP3A4 se musí upravit podle potřeby. 
If co-administration is necessary, the patient should be closely monitored and the dose of zonisamide and other CYP3A4 substrates adjusted as needed.
V souladu se současnou klinickou praxí se vysazení zonisamidu u pacientů s epilepsií musí provádět postupným snižováním dávky, aby se snížila možnost záchvatů z vysazení přípravku. 
In accordance with current clinical practice, discontinuation of zonisamide in patients with epilepsy must be accomplished by gradual dose reduction, to reduce the possibility of seizures on withdrawal.
Nejčastějšími nežádoucími účinky v kontrolovaných studiích přídatné terapie byly somnolence, závratě a anorexie. 
The most common adverse reactions in controlled adjunctive-therapy studies were somnolence, dizziness and anorexia.
• jestliže jste těhotná nebo byste mohla otěhotnět (další informace viz bod „Těhotenství, kojení a plodnost“). 
- are pregnant or could become pregnant (see section ‘pregnancy, breast-feeding and fertility' for further information).
Hypersenzitivita na léčivou látku, na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na sulfonamidy. 
Hypersensitivity to the active substance, to any of the excipients listed in section 6.1 or to sulfonamides.
• dítě musí pít velké množství studené vody, 
• The child must drink plenty of cold water
Je nutné rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání zonisamidu. 
A decision must be made whether to discontinue breast-feeding or to discontinue/abstain from zonisamide therapy.
K posouzení případné souvislosti mezi dávkováním a dobou trvání léčby a těmito účinky není dostatek informací. 
There is inadequate information to assess the relationship, if any, between dose and duration of treatment and these events.
Rovněž metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií antiepileptických léčivých přípravků ukázala na mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. 
A meta-analysis of randomised placebo-controlled trials of anti-epileptic medicinal products has also shown a small increased risk of suicidal ideation and behaviour.
Respirační porucha 
Respiratory disorder
Omezené údaje naznačují, že farmakokinetika u dětí a dospívajících užívajících ustálenou dávku léčiva 1, 7 nebo 12 mg/kg denně, v rozdělených dávkách, je po úpravě na tělesnou hmotnost podobná farmakokinetice pozorované u dospělých. 
Limited data indicate that pharmacokinetics in children and adolescents dosed to steady state at 1, 7 or 12 mg/kg daily, in divided doses, are similar to those observed in adults, after adjustment for bodyweight.
Zvýšený příjem tekutin a výdej moči může napomoci při snížení rizika tvorby kamenů, zejména u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory. 
Increasing fluid intake and urine output may help reduce the risk of stone formation, particularly in those with predisposing risk factors.
Pokud je učiněno rozhodnutí pokračovat u pacienta s léčbou zonisamidem navzdory přetrvávající metabolické acidóze, je třeba zvážit alkalizující léčbu. 
If the decision is made to continue patients on zonisamide in the face of persistent acidosis, alkali treatment should be considered.
Lékař může rozhodnout, že byste měl(a) přestat Zonisamide Mylan užívat. 
Your doctor may decide that you should stop using Zonisamide Mylan.
V souvislosti s léčbou zonisamidem se vyskytují závažné vyrážky, včetně případů StevensJohnsonova syndromu. 
Serious rashes occur in association with zonisamide therapy, including cases of Stevens-Johnson syndrome.
- Inhibice CYP3A4: Na základě klinických údajů se ukazuje, že známé specifické a nespecifické inhibitory CYP3A4 nemají žádný klinicky významný účinek na farmakokinetické parametry expozice zonisamidu. 
CYP3A4 inhibition: Based upon clinical data, known specific and non-specific CYP3A4 inhibitors appear to have no clinically relevant effect on zonisamide pharmacokinetic exposure parameters.
Pokles tělesné hmotnosti vedoucí ke zhoršení celkového stavu a selhání antiepileptické léčby byl spojen s fatálním průběhem (viz bod 4.8). 
Weight loss leading to deterioration of general condition and failure to take anti-epilepsy medication has been related to a fatal outcome (see section 4.8).
U dospělých pacientů byla účinnost zonisamidu prokázána ve 4 dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích v délce trvání 24 týdnů s dávkováním buď jednou či dvakrát denně. 
In adults, efficacy has been demonstrated with zonisamide in 4 double-blind, placebo-controlled studies of periods of up to 24 weeks with either once or twice daily dosing.
Pacienti byli randomizováni do skupin léčených karbamezapinem a zonisamidem po dobu až 24 měsíců v závislosti na jejich odpovědi. 
Subjects were randomised to carbamazepine and zonisamide received treatment for a duration of up to 24 months depending on response.
Snížení frekvence výskytu záchvatů o 50 % nebo více oproti výchozí hodnotě v průběhu 12týdenního období se stabilní dávkou bylo pozorováno u 50 % subjektů léčených zonisamidem a u 31 % pacientů s placebem. 
A 50% or greater reduction from baseline in seizure frequency during the 12-week stable dose period was seen in 50% of the zonisamide-treated subjects and 31% of the patients on placebo.
Doporučené zvyšování a udržování dávek je uvedeno v tabulce č. 2. 
Recommended escalation and maintenance doses are given in Table 2.
Pokud se metabolická acidóza rozvine a přetrvává, je třeba zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby zonisamidem (za použití postupného vysazování nebo snižování terapeutických dávek), protože by se mohla vyvinout osteopenie. 
If metabolic acidosis develops and persists, consideration should be given to reducing the dose or discontinuing zonisamide (by gradual discontinuation or reduction of a therapeutic dose) as osteopenia may develop.
Proto se použití u pacientů s těžkou poruchou jater nedoporučuje. 
Therefore use in patients with severe hepatic impairment is not recommended.
Celkem 70,4 % pediatrických pacientů, kteří dostávali ZNS v kontrolované studii nebo v jejím otevřeném prodloužení, mělo alespoň jednou hodnotu bikarbonátu nižší než 22 mmol/l, vyžadující léčbu. 
A total of 70.4% of paediatric subjects who received ZNS in the controlled study or its open label extension had at least one treatment-emergent bicarbonate measurement below 22 mmol/L.
Prevence přehřátí a dehydratace u dětí 
Preventing overheating and dehydration in children
Mezi 465 subjekty v pediatrické databázi bezpečnosti (včetně dalších 67 subjektů z prodloužené fáze kontrolovaného klinického hodnocení) bylo 7 úmrtí (1,5 %; 14,6/1 000 pacientoroků): 2 případy status epilepticus, z nichž jeden souvisel se závažným poklesem hmotnosti (10 % za 3 měsíce) u subjektu s podváhou a následným selháním léčby; 1 případ poranění/hematomu hlavy a 4 úmrtí u subjektů s dříve existujícím funkčním neurologickým deficitem z různých příčin (2 případy sepse/orgánového selhání vyvolaného pneumonií, 1 SUDEP a 1 zranění hlavy). 
Among 465 subjects in the paediatric safety database (including a further 67 subjects from the extension phase of the controlled clinical trial) there were 7 deaths (1.5%; 14.6/1000 person-years): 2 cases of status epilepticus, of which one was related to severe weight loss (10% within 3 months) in an underweight subject and subsequent failure to take medication; 1 case of head injury/haematoma, and 4 deaths in subjects with pre-existing functional neurological deficits for various causes (2 cases of pneumonia-induced sepsis/organ failure, 1 SUDEP and 1 head injury).
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Zonisamide Mylan může ovlivnit Vaši schopnost se soustředit a reagovat a může způsobit, že se budete cítit ospalý(á), zejména na počátku léčby nebo po zvýšení dávky. 
Zonisamide Mylan may affect your concentration, ability to react/respond, and may make you feel sleepy, particularly at the beginning of your treatment or after your dose is increased.
Doporučené zvyšování a udržování dávek je uvedeno v tabulce č. 1. 
Recommended escalation and maintenance doses are given in Table 1.
Lékaři musí pacienty a jejich pečovatele informovat o potenciální závažnosti úpalu, o situacích, v nichž může k přehřátí dojít, a také o krocích, které je nutné podniknout v případě výskytu jakýchkoli známek či příznaků. 
Physicians should discuss with patients and their carers the potential seriousness of heat stroke, situations in which it might arise, as well as action to take in the event of any signs or symptoms.
Dlouhodobý účinek nízkých hladin bikarbonátu na růst a vývoj není znám. 
The long term effect of low bicarbonate levels on growth and development is unknown.
Podmínky nebo terapie, které jsou predispozicí pro acidózu (jako onemocnění ledvin, těžké respirační poruchy, status epilepticus, průjem, chirurgické zákroky, ketogenní dieta nebo léčivé přípravky), mohou přispívat k účinku zonisamidu na snížení bikarbonátů. 
Conditions or therapies that predispose to acidosis (such as renal disease, severe respiratory disorders, status epilepticus, diarrhoea, surgery, ketogenic diet, or medicinal products) may be additive to the bicarbonate lowering effects of zonisamide.
Monoterapie - nově diagnostikovaní dospělí pacienti 
MonotherapyNewly diagnosed adult patients
• s dalšími antiepileptickými přípravky k léčbě záchvatů u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 
• with other antiepileptic medicines to treat seizures in adults, adolescents, and children aged 6 years and above.
Výrazně abnormálně nízké hladiny bikarbonátů v séru (pokles na méně než 17 mEq/l a o více než 5 mEq/l) se vyskytoval u 3,8 %. 
The incidence of markedly abnormally low serum bicarbonate (a decrease to less than 17 mEq/l and by more than 5 mEq/l) was 3.8%.
55 kg nebo 300 až 500 mg pro dítě s tělesnou hmotností větší než 55 kg (podle toho, která z dávek je nižší), užívaná jednou denně. 
300 to 500 mg for a child with a body weight more than 55 kg (which ever dose is lower) taken once a day.
Hlavní cestou exkrece metabolitů zonisamidu a nezměněného léčiva je moč. 
The main route of excretion of zonisamide metabolites and unchanged drug is via the urine.
Věk ( 12 let) a pohlaví po úpravě na tělesnou hmotnost nemají žádný zjevný vliv na expozici zonisamidem u epileptických pacientů během užívání ustálené dávky. 
Age (≥ 12 years) and gender, after adjustment for body weight effects, have no apparent effect on zonisamide exposure in epileptic patients during steady-state dosing.
Je nutné varovat pacienty nebo osoby, jež o ně pečují, aby udržovali hydrataci organismu, vyvarovali se působení nadměrných teplot a namáhavé fyzické činnosti v závislosti na stavu pacienta. 
Patients or their carers must be warned to take care to maintain hydration and avoid exposure to excessive temperatures and strenuous physical exercise depending on the condition of the patient.
Kvůli dlouhé retenční době zonisamidu v lidském organismu se kojení nesmí obnovit dříve než za jeden měsíc od ukončení léčby zonisamidem. 
Due to the long retention time of zonisamide in the body, breast-feeding must not be resumed until one month after zonisamide therapy is completed.
Údaje ze studie registru svědčí o zvýšení procenta dětí narozených s nízkou porodní hmotností (low birth weight, LBW), předčasně narozených dětí a dětí s hypotrofií (small for gestational age, SGA). 
Data from a registry study suggest an increase in the proportion of babies born at a low birth weight (LBW), pre-term or small for gestational age (SGA).
Byl hlášen úpal vyžadující hospitalizaci s následkem smrti. 
Heat stroke requiring hospital treatment and leading to death has been reported.
Záchvat grand mal Myastenický syndrom Neuroleptický maligní syndrom 
Grand mal seizure Myasthenic syndrome Neuroleptic malignant syndrome
Studie in vitro ukazuje, že zonisamid je slabým inhibitorem P-gp (MDR1) s IC50 267 mol/l a zonisamid má teoretický potenciál ovlivňovat farmakokinetiku látek, které jsou substráty P-gp. 
An in vitro study shows that zonisamide is a weak inhibitor of P-gp (MDR1) with an IC50 of 267 µmol/l and there is the theoretical potential for zonisamide to affect the pharmacokinetics of substances which are P-gp substrates.
• Chlaďte kůži dítěte vodou. 
• Keep the child's skin cool with water
JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR- DATA ČITELNÁ OKEM 
UNIQUE IDENTIFIER - HUMAN READABLE DATA
Podávání ketokonazolu (400 mg/denně) nebo cimetidinu (1200 mg/denně) za ustáleného stavu nemělo klinicky významné účinky na farmakokinetiku zonisamidu podávaného jednorázově zdravým jedincům. 
Steady-state dosing of either ketoconazole (400 mg/day) or cimetidine (1200 mg/day) had no clinically relevant effects on the single-dose pharmacokinetics of zonisamide given to healthy subjects.
Úbytky bikarbonátů jsou obvykle nízké až střední (průměrný pokles zhruba 3,5 mEq/l při denních dávkách 300 mg u dospělých), vzácně se u pacientů mohou objevit závažnější úbytky. 
The amounts by which bicarbonate is decreased are usually small - moderate (average decrease of approximately 3.5 mEq/l at daily doses of 300 mg in adults); rarely patients can experience more severe decreases.
Po podezření na nedávné předávkování může být indikováno vyprázdnění žaludku gastrickou laváží nebo vyvoláním zvracení za obvyklých opatření k ochraně dýchacích cest. 
Following a suspected recent overdose, emptying the stomach by gastric lavage or by induction of emesis may be indicated with the usual precautions to protect the airway.
Proto se děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 20 kg mají léčit opatrně. 
Therefore children aged 6 years and above with a body weight of less than 20 kg should be treated with caution.