natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Klinická hodnocení s filgrastimem zahrnovala malý počet starších pacientů, ale speciální studie nebyly u této populace pacientů provedeny. 
Clinical trials with filgrastim have included a small number of elderly patients but special studies have not been performed in this group and therefore specific dosage recommendations cannot be made.
Filgrastim neovlivnil reprodukční schopnost ani fertilitu u samců nebo samic potkanů (viz bod 5.3). 
Filgrastim did not affect reproductive performance or fertility in male or female rats (see section 5.3).
Nicméně ukázalo se, že podávání melfalanu, karboplatiny nebo BCNU společně s filgrastimem působí na mobilizaci progenitorových buněk pozitivně. 
However, the administration of melphalan, carboplatin or BCNU together with filgrastim has been shown to be effective for progenitor mobilisation.
Intravenózní nebo subkutánní podání. 
For intravenous or subcutaneous use.
Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел. 
Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон
9/l do 10 x 10 
9/L and 10 x 10
Bez pozorovaného nepříznivého účinku na embryo-fetální toxicitu v této studii byla dávka 10 µg/kg/den, což odpovídá systémové expozici přibližně 3-5 expozic pozorované u pacientů léčených klinickou dávkou. 
The no observed adverse effect level for embryo-foetal toxicity in this study was 10 µg/kg/day, which corresponded to a systemic exposure of approximately 3-5 times the exposures observed in patients treated with the clinical dose.
Metaanalýza (2003) 
Meta-Analysis (2003)
Byly hlášeny případy syndromu kapilárního úniku při použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů. 
Cases of capillary leak syndrome have been reported with granulocyte colony-stimulating factor use.
Přípravek Nivestim se obvykle podává jednou denně injekcí do tkáně těsně pod kůži. 
Nivestim is usually given once a day by injection, usually into the tissue just under the skin.
Mobilizace PBPC neposkytuje zdravým dárcům přímý klinický přínos a mělo by se o ní uvažovat pouze pro případy alogenní transplantace kmenových buněk. 
Mobilisation of PBPC does not provide a direct clinical benefit to normal donors and should only be considered for the purposes of allogeneic stem cell transplantation.
U pacientů s HIV infekcí 
In patients with HIV infection
Některé cytotoxické látky vykazují toxicitu především vůči krvetvorným progenitorovým buňkám a mohou negativně ovlivnit jejich mobilizaci. 
Some cytotoxic agents exhibit particular toxicities to the haematopoietic progenitor pool, and may adversely affect progenitor mobilisation.
Faktor stimulující kolonie granulocytů může v podmínkách in vitro podporovat růst myeloidních buněk a podobný efekt lze in vitro pozorovat i u některých nemyeloidních buněk. 
Granulocyte colony-stimulating factor can promote growth of myeloid cells in vitro and similar effects may be seen on some non-myeloid cells in vitro.
• Léčivou látkou je filgrastimum. 
• The active substance is filgrastim.
Filgrastim působí primárně na prekurzory neutrofilů s cílem zvýšit počty neutrofilů. 
Filgrastim acts primarily on neutrophil precursors to exert its effect in elevating neutrophil counts.
Poločas eliminace filgrastimu ze séra je přibližně 3,5 hodiny, přičemž rychlost clearance činí přibližně 0,6 ml/min/kg. 
The serum elimination half-life of filgrastim is approximately 3.5 hours, with a clearance rate of approximately 0.6 ml/min/kg.
Tyto autologní PBPC lze odebrat a zpět podávat infuzí po léčbě vysokými dávkami cytotoxických látek, buď namísto transplantace kostní dřeně, nebo jako její doplněk. 
These autologous PBPCs may be harvested and infused after high dose cytotoxic therapy, either in place of, or in addition to bone marrow transplantation.
+ a rychlostí obnovy trombocytů po vysokých dávkách chemoterapeutik naznačuje složitý, ale kontinuální vztah. 
cells re-infused and the rate of platelet recovery after high-dose chemotherapy indicates a complex but continuous relationship.
Neutropenie může být způsobena oportunními infekcemi infiltrujícími kostní dřeň, jako je komplex Mycobacterium avium, nebo malignitami, jako je lymfom. 
Neutropenia may be due to bone marrow infiltrating opportunistic infections such as Mycobacterium avium complex or malignancies such as lymphoma.
V randomizovaných klinických hodnoceních byla použita subkutánní aplikace dávky 230 µg/m2/den (4,0 až 8,4 µg/kg/den). 
In randomised clinical trials, a subcutaneous dose of 230 µg/m2/day (4.0 to 8.4 µg/kg/day) was used.
Musí být rozhodnuto, zda ukončit kojení nebo ukončit/pozastavit léčbu filgrastimem posouzením přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku. 
A decision must be made whether to discontinue breast-feeding or to discontinue/abstain from filgrastim therapy taking into account the benefit of breast-feeding for the child and the benefit of therapy for the woman.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce 0,6 mg/ml nebo 0,96 mg/ml, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 
This medicine contains less than 1 mmol sodium (23 mg) per 0.6 mg/ml or 0.96 mg/ml dose, that is to say essentially ‘sodium-free'.
Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s myelodysplastickým syndromem nebo chronickou myeloidní leukémií nebyla stanovena. 
The safety and efficacy of filgrastim administration in patients with myelodysplastic syndrome, or chronic myelogenous leukaemia have not been established.
Léčba filgrastimem by se měla provádět pouze ve spolupráci s onkologickým centrem, které má zkušenosti s léčbou G-CSF, a s hematologickým centrem, a které má nezbytné diagnostické vybavení. 
Filgrastim therapy should only be given in collaboration with an oncology centre which has experience in G-CSF treatment and haematology and has the necessary diagnostic facilities.
Přípravek Nivestim se používá k léčbě dětí, které podstupují chemoterapii nebo trpí závažně nízkým počtem bílých krvinek (neutropenie). 
Nivestim is used to treat children who are receiving chemotherapy or who suffer from severe low white blood cell count (neutropenia).
Metaanalýza studií alogenních transplantací, která zahrnovala 9 prospektivních randomizovaných hodnocení, 8 retrospektivních studií a 1 studii případů a kontrol, nezjistila žádný vliv na riziko akutní GvHD, chronické GvHD nebo na časnou mortalitu související s léčbou. 
A meta-analysis of allogeneic transplant studies, including the results of nine prospective randomized trials, 8 retrospective studies and 1 case-controlled study, did not detect an effect on the risks of acute GvHD, chronic GvHD or early treatment-related mortality.
Diagnózu ruptury sleziny je třeba brát v úvahu u dárců a/nebo pacientů, kteří si stěžují na bolest v levém nadbřišku nebo v horní části ramene. 
A diagnosis of splenic rupture should be considered in donors and/or patients reporting left upper abdominal or shoulder tip pain.
Procedury mobilizace a aferézy je nutné provádět ve spolupráci s onkologicko-hematologickým centrem, které má adekvátní zkušenosti v této oblasti a umožňuje řádné sledování krvetvorných progenitorových buněk. 
The mobilisation and apheresis procedures should be performed in collaboration with an oncology-haematology centre with acceptable experience in this field and where the monitoring of haematopoietic progenitor cells can be correctly performed.
- pokud zaznamenáte poškození ledvin (glomerulonefritida). 
- if you experience kidney injury (glomerulonephritis).
Po aplikaci roztoku jehlu vytáhněte z kůže. 
After injecting the solution remove the needle from the skin.
Proto může být u pacientů se sníženým počtem prekurzorů odpověď neutrofilů oslabena (například u pacientů léčených extenzivní radioterapií nebo chemoterapií, nebo u pacientů s nádorovou infiltrací kostní dřeně). 
Therefore, in patients with reduced precursors neutrophil response may be diminished (such as those treated with extensive radiotherapy or chemotherapy, or those with bone marrow infiltration by tumour).
Případy byly pozorovány po uvedení na trh u pacientů podstupujících transplantaci kostní dřeně nebo mobilizaci PBPC. 
Cases were observed in the post-marketing setting in patients undergoing bone marrow transplant or PBPC mobilization.
Tyto případy byly pozorovány pouze u pacientů s vrozenou neutropenií. 
This observation has only been made in patients with congenital neutropenia.
Přípravek Nivestim neobsahuje žádné konzervační látky. 
Nivestim does not contain any preservative.
Zvolte místo aplikace injekce přípravku Nivestim - najděte si místo na přední straně břicha nebo přední straně stehen. 
Decide where to inject Nivestim - find a place on the front of your abdomen or the front of your thigh.
V klinickém hodnocení SCN bylo 65 % pacientů mladších 18 let. 
Sixty-five percent of the patients studied in the SCN trial program were under 18 years of age.
Relativní riziko (95% interval spolehlivosti) GvHD a TRM po léčbě s G-CSF po transplantaci kostní dřeně 
Relative Risk (95% CI) of GvHD and TRM Following Treatment with GCSF after Bone Marrow Transplantation Publication
Jak přípravek Nivestim vypadá a co obsahuje toto balení 
What Nivestim looks like and contents of the pack
U podskupiny přibližně 12 % pacientů s normálními cytogenetickými parametry na počátku léčby byly následně při běžných opakovaných vyšetřeních zjištěny abnormality, včetně monosomie 7. chromozomu. 
A subset of approximately 12% of patients who had normal cytogenetic evaluations at baseline were subsequently found to have abnormalities, including monosomy 7, on routine repeat evaluation.
Zarážka pístu injekční stříkačky přípravku Nivestim a kryt jehly nejsou vyrobeny z přírodního latexu. 
The Nivestim syringe plunger stopper and needle cover are not made with natural rubber latex.
9/l nebo vyšší byly pozorovány u méně než 5 % pacientů s nádorovým onemocněním, kterým byl podáván filgrastim v dávkách přesahujících 0,3 MU/kg/den (3 µg/kg/den). 
9/L or greater have been observed in less than 5% of cancer patients receiving filgrastim at doses above 0.3 MU/kg/day (3 µg/kg/day).
Časový rozvrh leukaferézy: často je dostačující jedna nebo dvě leukaferézy 5. a 6. den. Za jiných okolností může být nutná i další leukaferéza. 
Timing of leukapheresis: one or two leukapheresis on days 5 and 6 are often sufficient.
9/l a závažnými nebo opakovanými infekcemi v anamnéze je indikováno dlouhodobé podávání filgrastimu k navýšení počtu neutrofilů a snížení výskytu a zkrácení doby trvání příhod souvisejících s infekcí. 
9/L, and a history of severe or recurrent infections, long term administration of filgrastim is indicated to increase neutrophil counts and to reduce the incidence and duration of infection-related events.
Analýza zahrnuje pacienty, kteří v tomto období podstoupili transplantaci kostní dřeně. 
Analysis includes patients receiving BM transplant during this period.
Ujistěte se, že ochranný kryt chrání jehlu podle níže uvedených pokynů pro aktivní nebo pasivní ochranu jehly. 
Ensure the needle guard covers the needle according to the instructions for active needle guard or passive needle guard below.
Zánět aorty (velké krevní cévy, která vede krev ze srdce do těla) byl u pacientů trpících nádorovým onemocněním i zdravých dárců hlášen vzácně. 
Inflammation of the aorta (the large blood vessel which transports blood from the heart to the body) has been reported rarely in cancer patients and healthy donors.
Vytáhněte jehlu z kůže, uvolněte píst a nechejte injekční stříkačku vysunout, dokud není celá jehla chráněná a kryt nezaklapne na místo. 
Remove the needle from your skin, then let go of the plunger and allow the syringe to move up until the entire needle is guarded and locks into place.
Přípravek Nivestim je jedním ze skupiny přípravků, které stimulují tvorbu bílých krvinek. 
Nivestim is one of a group of products that stimulate the production of white blood cells.
Používání filgrastimu, ať již samotného nebo po chemoterapii, mobilizuje krvetvorné progenitorové buňky v periferní krvi. 
Use of filgrastim, either alone, or after chemotherapy, mobilises haematopoietic progenitor cells into the peripheral blood.
V klinických studiích bylo u těchto dávek dosaženo odpovědi u > 90 % pacientů a střední doba dosažení reverze neutropenie činila 2 dny. 
In clinical studies, > 90% of patients responded at these doses, achieving reversal of neutropenia in a median of 2 days.
- pokud se léčíte pro těžkou chronickou neutropenii a máte krev v moči (hematurie). 
- if you are being treated for severe chronic neutropenia and you have blood in your urine (haematuria).
Příhody glomerulonefritidy obvykle odezněly po snížení dávky nebo ukončení podávání filgrastimu nebo pegfilgrastimu. 
Generally, events of glomerulonephritis resolved after dose reduction or withdrawal of filgrastim and pegfilgrastim.
U pacientů (dětí i dospělých) s těžkou vrozenou, cyklickou nebo idiopatickou neutropenií s absolutním počtem neutrofilů (ANC) ≤ 0,5 x 10 
In patients, children or adults, with severe congenital, cyclic, or idiopathic neutropenia with an absolute neutrophil count (ANC) of ≤ 0.5 x 10
Snížit na 0,5 MU (5 µg)/kg/den 
Reduce to 0.5 MU (5 µg)/kg/day
Držte injekční stříkačku ve svislé poloze s jehlou směrem vzhůru. 
Hold the syringe with the needle pointing upwards.
Chemická a fyzikální stabilita při používání naředěného infuzního roztoku byla prokázána po dobu 24 hodin při 2 °C až 8 °C. 
Chemical and physical in-use stability of the diluted solution for infusion has been demonstrated for 24 hours at 2°C to 8°C.
Během doby použitelnosti přípravku a pro účely ambulantního použití může pacient přípravek vyjmout z chladničky a uchovávat jej při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období v délce až 15 dní. 
Within its shelf-life and for the purpose of ambulatory use, the patient may remove the product from the refrigerator and store it at room temperature (not above 25°C) for one single period of up to 15 days.
Pomocná látka se známým účinkem Jeden ml roztoku obsahuje 50 mg sorbitolu (E420) (viz bod 4.4). 
Excipient with known effect Each ml of solution contains 50 mg of sorbitol (E420) (see section 4.4).
Používání filgrastimu u pacientů podstupujících cytotoxickou chemoterapii vede k výraznému snížení počtu výskytů, závažnosti a doby trvání neutropenie a febrilní neutropenie. 
Use of filgrastim in patients undergoing cytotoxic chemotherapy leads to significant reductions in the incidence, severity and duration of neutropenia and febrile neutropenia.
Přípravek Nivestim obsahuje sorbitol 
Nivestim contains sorbitol
Jestliže jste použil(a) více přípravku Nivestim, než jste měl(a) 
If you use more Nivestim than you should
Při potenciální léčbě chemoterapií s vyššími dávkami (např. plnými dávkami podle předepsaného harmonogramu) může být pacient vystaven většímu riziku trombocytopenie a anémie. 
Because of the potential of receiving higher doses of chemotherapy (e.g. full doses on the prescribed schedule) the patient may be at greater risk of thrombocytopenia and anaemia.
Častým nežádoucím účinkem užívání filgrastimu je bolest svalů a kostí (muskuloskeletální bolest), kterou lze zmírnit užíváním běžných léků na bolest (analgetik). 
A common side effect of filgrastim use is pain in your muscles or bones (musculoskeletal pain), which can be helped by taking standard pain relief medicines (analgesics).
U zdravých dárců subkutánně podávaná dávka 10 µg/kg/den po dobu 4-5 po sobě jdoucích dní umožňuje odebrat ≥ 4 x 10 
In normal donors, a 10 µg/kg/day dose administered subcutaneously for 4 to 5 consecutive days allows a collection of ≥ 4 x 10
Není-li použit okamžitě, je doba a podmínky skladování před použitím odpovědností uživatele a za normálních okolností by neměla přesáhnout 24 hodin při 2 - 8 °C, pokud naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2°C to 8°C, unless dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Pacienti po transplantaci kostní dřeně po chemoterapii: 
Patients having a bone marrow transplant after chemotherapy:
Pokud si nejste jistý(á), jak si injekci aplikovat, nebo pokud máte jakékoli otázky, požádejte o pomoc svého lékaře nebo zdravotní sestru. 
If you are not sure about giving yourself the injection or you have any questions, please ask your doctor or nurse for help.
• Novou předplněnou injekční stříkačku přípravku Nivestim. 
• A new pre-filled syringe of Nivestim.
Transformace na leukémii nebo myelodysplastický syndrom 
Transformation to leukaemia or myelodysplastic syndrome
Velikost balení: 1, 5, 8 nebo 10 předplněných stříkaček. 
Pack sizes of 1, 5, 8 or 10 pre-filled syringes.
Důsledkem potenciálního podávání vyšších dávek nebo většího počtu těchto léčiv při léčbě filgrastimem může být pro pacienta větší riziko rozvoje trombocytopenie a anémie. 
As a result of the potential to receive higher doses or a greater number of these medications with filgrastim therapy, the patient may be at higher risk of developing thrombocytopenia and anaemia.
Informace k samostatné aplikaci pacientem 
Information on self administration by the patient
Zvláštní opatrnosti je zapotřebí k rozlišení diagnózy blastické transformace chronické myeloidní leukémie od akutní myeloidní leukémie. 
Particular care should be taken to distinguish the diagnosis of blast transformation of chronic myeloid leukaemia from acute myeloid leukaemia.
Filgrastim je indikován k léčbě přetrvávající neutropenie (ANC nižší nebo roven hodnotě 1,0 x 10 9/l) 
Filgrastim is indicated for the treatment of persistent neutropenia (ANC less than or equal to 1.0 x 10
Chronická GvHD 
Chronic GvHD
Jedna retrospektivní evropská studie hodnotící používání GCSF po alogenní transplantaci kostní dřeně u pacientů s akutní leukémií naznačovala zvýšené riziko GvHD, mortality související s léčbou (TRM) a mortality při podávání GCSF. 
One retrospective European study evaluating the use of GCSF after allogeneic bone marrow transplantation in patients with acute leukaemias suggested an increase in the risk of GvHD, treatment related mortality (TRM) and mortality when GCSF was administered.
Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulancia, faktory stimulující kolonie, ATC kód: L03AA02 
Pharmacotherapeutic group: Cytokines, ATC code: L03AA02
V jiné retrospektivní mezinárodní studii u pacientů s akutní a chronickou myeloidní leukémií nebyl pozorován žádný vliv na riziko GvHD, TRM a mortalitu. 
In a separate retrospective International study in patients with acute and chronic myelogenous leukaemias, no effect on the risk of GvHD, TRM and mortality was seen.
Kmenové buňky se poté vrátí zpět do kostní dřeně a vytváří krvinky; - ke zvýšení počtu bílých krvinek, pokud trpíte těžkou chronickou neutropenií, čímž pomáhá v obraně před infekcemi; - u pacientů s pokročilou HIV infekcí, což pomáhá snížit riziko infekcí. 
The stem cells will then go back into the bone marrow and produce blood cells; - to increase the number of white blood cells if you suffer from severe chronic neutropenia to help prevent infections; - in patients with advanced HIV infection which will help reduce the risk of infections.
Informujte lékaře před zahájením léčby tímto přípravkem, pokud máte (nebo Vaše dítě má) vrozenou nesnášenlivost fruktózy nebo pokud Vaše dítě nemůže jíst sladké potraviny nebo pít sladké nápoje, protože mu to způsobuje pocit na zvracení, zvracení nebo nepříjemné pocity jako nadýmání, žaludeční křeče nebo průjem. 
You must tell your doctor before receiving this medicine if you (or your child) have HFI or if your child can no longer take sweet foods or drinks because they feel sick, vomit or get unpleasant effects such as bloating, stomach cramps or diarrhoea.
Je nutné důkladně sledovat počty trombocytů, především během prvních několika týdnů léčby filgrastimem. 
Platelet counts should be monitored closely, especially during the first few weeks of filgrastim therapy.
Zvláštní opatrnost je nutná při podávání jednoho chemoterapeutika nebo kombinace chemoterapeutik, u kterých je známo, že způsobují závažnou trombocytopenii. 
Special care should be taken when administering single or combination chemotherapeutic agents which are known to cause severe thrombocytopenia.
d. Pediatrická populace 
Paediatric population
Osteoporóza 
Osteoporosis
Snížená chuť k jídlu 
Decreased appetite e
Reverze neutropenie nebo udržení normálního počtu neutrofilů: Filgrastim má být podáván subkutánní injekcí. 
Reversal of neutropenia or maintaining normal neutrophil counts: filgrastim should be given by subcutaneous injection.
Dostanete normálně svou první dávku přípravku Nivestim alespoň 24 hodin po chemoterapii a alespoň 24 hodin po transplantaci kostní dřeně. 
You will normally receive your first dose of Nivestim at least 24 hours after your chemotherapy and at least 24 hours after receiving your bone marrow transplant.
Po naředění: Chemická a fyzikální stabilita při používání naředěného infuzního roztoku byla prokázána po dobu 24 hodin při 2 °C - 8 °C. 
After dilution: Chemical and physical in-use stability of the diluted solution for infusion has been demonstrated for 24 hours at 2 °C to 8 °C.
Nástup známek plicního onemocnění, jako jsou kašel, horečka a dyspnoe, ve spojení s radiologickými známkami plicních infiltrátů a zhoršením plicní funkce může být předběžnou známkou syndromu akutní dechové tísně (ARDS). 
The onset of pulmonary signs, such as cough, fever and dyspnoea in association with radiological signs of pulmonary infiltrates and deterioration in pulmonary function may be preliminary signs of acute respiratory distress syndrome (ARDS).
K udržení adekvátního počtu neutrofilů je nutné dlouhodobé každodenní podávání. 
Long term daily administration is required to maintain an adequate neutrophil count.
Ukázalo se, že clearance filgrastimu probíhá podle farmakokinetiky prvního řádu po subkutánním i intravenózním podání. 
Clearance of filgrastim has been shown to follow first-order pharmacokinetics after both subcutaneous and intravenous administration.
Doporučená počáteční dávka filgrastimu je 0,1 MU (1 µg)/kg/den s titrací do maximální dávky 0,4 MU (4 µg)/kg/den, dokud není dosažen normální počet neutrofilů a dokud jej není možné udržet (ANC > 2,0 x 10 
The recommended starting dose of filgrastim is 0.1 MU (1 µg)/kg/day with titration up to a maximum of 0.4 MU (4 µg)/kg/day until a normal neutrophil count is reached and can be maintained (ANC > 2.0 x 10
Účinky předávkování filgrastimem nebyly popsány. 
The effects of filgrastim overdosage have not been established.
Klinický význam tohoto zjištění pro opakované podávání není znám. 
The clinical relevance of this finding to multiple dose administration is not clear.
Intravenózní (80 µg/kg/den) podávání filgrastimu králíkům v období organogeneze vykazovalo mateřskou toxicitu a zvýšilo spontánní potratovost, postimplantační ztráty a snížení průměrné velikosti vrhu a hmotnosti plodu. 
Intravenous (80 µg/kg/day) administration of filgrastim to rabbits during the period of organogenesis was maternally toxic and increased spontaneous abortion, post-implantation loss, and decreased mean live litter size and foetal weight were observed.
Účinky filgrastimu na neutropenii způsobenou infekční infiltrací kostní dřeně nebo malignitou nebyly dostatečně zhodnoceny. 
The effects of filgrastim on neutropenia due to bone marrow infiltrating infection or malignancy have not been well established.
4.8 Nežádoucí účinky a. Souhrn bezpečnostního profilu 
4.8 Undesirable effects a.
Myelodysplastický syndrom nebo chronická myeloidní leukémie 
Myelodysplastic syndrome or Chronic myeloid leukaemia
c. Popis vybraných nežádoucích účinků 
Description of selected adverse reactions
- pokud zaznamenáte kašel, horečku a potíže s dýcháním (dyspnoe), protože to může být známka syndromu akutní dechové tísně (ARDS). 
- if you experience a cough, fever and difficulty breathing (dyspnoea) as this can be a sign of Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS).
Nepoužívejte injekční stříkačku s přípravkem Nivestim, pokud v tekutině plavou pevné částice nebo pokud jakékoli množství tekutiny vyteklo z injekční stříkačky. 
Do not use the Nivestim syringe if the liquid has particles floating in it or any of the liquid has leaked out of the syringe.