natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Držitel rozhodnutí o registraci nikdy neprovedl studie nebo zkoumání, která by dokumentovala/určila mechanismus vzniku těchto nežádoucích účinků. 
The MAH has never performed trials or investigations to document/establish the mechanism of action of these adverse effects.
Léčivé přípravky pro perorální použití obsahující almitrin jsou v současné době schváleny ve třech evropských členských státech (Francii, Polsku a Portugalsku) a prodávají se pouze ve Francii a v Polsku (seznam přípravků pro perorální použití obsahujících almitrin schválených v EU viz příloha I). 
Almitrine containing medicinal products for oral use are currently authorised in 3 European Member States (France, Poland and Portugal) and only marketed in France and Poland (see Annex I for the list of almitrine containing medicinal products for oral use authorised in the EU).
Příslušné vnitrostátní orgány by měly včas podniknout kroky umožňující převedení pacientů na jinou vhodnou terapeutickou alternativu. 
The NCAs should undertake timely actions allowing an appropriate switching of patients to other therapeutic alternatives.
V listopadu 2012 se příslušný francouzský vnitrostátní orgán domníval, že výše uvedené významné obavy týkající se bezpečnosti nebyly ani přes zavedená opatření k minimalizaci rizik zcela pod kontrolou. 
In November 2012 the French National Competent Authority considered that the above-mentioned major safety concerns were not fully controlled in clinical practice despite the risk minimisation measures in place.
V období od září 2003 do prosince 2012 bylo hlášeno 20 případů periferní neuropatie, což znamená, že opatření k minimalizaci rizik nejsou schopná zabránit výskytu těchto reakcí. 
During the period September 2003 to December 2012, 20 cases of peripheral neuropathies were reported, suggesting that the risk minimisation measures are not able to prevent the occurrence of these reactions.
Nebyl zjištěn ani žádný vliv na funkční stav plic. 
No effect was nor observed on pulmonary functional status.
Z důvodu nepříznivého poměru přínosů a rizik je třeba pacienty převést na alternativní léčbu. 
In the view of the negative benefit risk balance, patients will need to be switched to alternative therapies.
Úvahy, že dlouhodobou terapii kyslíkem lze přerušit, oddálit nebo se jí dokonce vyhnout díky podávání almitrinu, nejsou založeny na žádných vědeckých ani klinických důkazech. 
Consideration that long-term oxygen therapy can be discontinued, delayed or even avoided with almitrine is not based on scientific or clinical evidence.
Výbor PRAC usoudil, že řada publikací uvádí, že na klinický přínos perorálního almitrinu nelze pohlížet z hlediska exacerbací nebo hospitalizací, kapacity zátěže, klinického výsledku, přežití nebo kvality života. 
The PRAC considered that many of the publications reported that a clinical benefit of oral almitrine could not be seen in terms of exacerbations or hospitalisation, exercise capacity, clinical outcome, survival, or quality of life.
Spontánní hlášení periferní neuropatie se objevovala i po zavedení sekvenčního schématu podávání. 
Spontaneous reports of peripheral neuropathies persist even after the introduction of sequential administration scheme.
Almitrin pro perorální podání byl zkoumán v několika klinických studiích. 
Almitrine for oral use was studied in several clinical studies.
V publikovaných klinických studiích s kontinuálním podáváním1234567 došlo k periferní neuropatii a úbytku tělesné hmotnosti, pokud délka studie přesáhla 3 měsíce, což znamená, že délka kontinuální expozice hrála při jejich rozvoji roli. 
In published clinical studies with continuous administration1234567, peripheral neuropathies and weight loss were encountered when the study duration was longer than 3 months, indicating that the duration of continuous exposure have played a role in their development.
Francie podnikla řadu vnitrostátních regulačních opatření k minimalizaci rizika těchto nežádoucích účinků spojených s almitrinem pro perorální použití. 
France has taken a number of national regulatory actions to minimise the risk of these adverse reactions associated with almitrine for oral use.
Přezkoumáno bylo celkem 11 publikovaných klinických studií, které byly nově k dispozici po prvním rozhodnutí o registraci. 
A total of 11 published clinical studies which became available after the initial Marketing Authorisation were reviewed.
To podpořila skutečnost, že případy periferní neuropatie byly i nadále hlášeny v období od září 2003 do listopadu 2012 navzdory zavedeným opatřením k minimalizaci rizik (nejprve doporučení sekvenčního schématu podávání a úpravy dávky, následně zohlednění kontraindikací a upozornění). 
This was supported by the fact that cases of peripheral neuropathy continued to be reported from September 2003 to November 2012 despite the implemented minimisation measures (recommendation for a sequential scheme of administration and dose adjustment initially, followed by contra-indications and warnings).
Samotná hypoxemie není dostačujícím vysvětlením závažného úbytku tělesné hmotnosti hlášeného při užívání almitrinu. 
Hypoxemia alone is not sufficient to explain severe weight loss reported with almitrine.
Ve Francii jsou léčivé přípravky pro perorální použití obsahující almitrin přísně monitorovány z důvodu závažných nežádoucích účinků. 
In France, almitrine containing medicinal products for oral use have been under close monitoring due to serious adverse reaction .
Celkově vzato, značný počet případů, u nichž byl výsledný stav hlášen jako nevyléčený nebo vyléčený s následky, není pro výbor PRAC přijatelný. 
Overall, a significant number of cases with outcomes reported as not recovered or recovered with sequelae is not acceptable to the PRAC.
Výbor PRAC je toho názoru, že almitrin nelze považovat za alternativu dlouhodobé terapie kyslíkem, u které bylo dosaženo snížení mortality. 
The PRAC is of the opinion that almitrine cannot be considered as an alternative to LTOT for which reduction in mortality has been achieved.
Další studie, se sekvenční léčbou a dvojitě zaslepeným placebem kontrolovaným uspořádáním, zahrnovaly 366 pacientů. 
The last trials, conducted with sequential treatment and following a double blind placebo controlled design, account for 366 patients.
• zažívací příhody (nauzea, pocit pálení a pocit těžkého žaludku, dyspepsie), 
• Digestive events (nausea, burning sensation and sensation of epigastric heaviness, dyspepsia),
Výbor PRAC uvedl, že úbytek tělesné hmotnosti vedl u 90,9 % případů k vysazení almitrinu. 
The PRAC noted that weight loss reported led to almitrine discontinuation in 90,9% of the cases.
Kromě toho výbor PRAC také poukázal na to, že poznatky o fyziopatologickém mechanismu a léčbě ChOPN (včetně očekávané délky života u ChOPN) se značně rozšířily. 
Besides, the PRAC also noted that the knowledge in physiopatholigical mechanism and management of COPD (including life expectancy in COPD) has been considerably improved.
Pokles počtu hlášených případů periferní neuropatie, který uvádí držitel rozhodnutí o registraci, je pravděpodobně dán především poklesem prodeje přípravku za posledních 10 let. 
The decrease in reporting of peripheral neuropathy mentioned by the MAH, is probably mainly related to the decrease in sales over the last 10 years.
Celosvětově byl u podstatného podílu případů nahlášen výsledný stav jako nevyléčený nebo vyléčený s následky (489 z 2 304 hlášených případů, tj. 
Globally, an important proportion of cases had an outcome reported as not recovered or recovered with sequelae (489 cases out of the 2304 reported, i.e. 21.2%).
Významný úbytek tělesné hmotnosti a periferní neuropatie, u nichž nemusí dojít k vyléčení, nebo po nichž přetrvávají následky, jsou u almitrinu hlášeny i nadále, i přes opatření k minimalizaci rizik, která jsou zavedena již několik let. 
Important weight losses and peripheral neuropathies which can potentially not recover or lead to sequelae, are still reported with almitrine despite risk minimisation measures in place for several years.
Dohromady tyto klinické studie zahrnovaly 2 036 pacientů (1 380 s almitrinem a 656 s placebem). 
Taken together, these clinical trials enrolled 2036 patients (1380 under almitrine, 656 under placebo).
Výbor PRAC uvedl, že většina případů periferní neuropatie nahlášených od září 2003 do prosince 2012 nebyla vyléčena nebo byla vyléčena s následky. 
The PRAC noted that most cases of peripheral neuropathies reported from September 2003 to December 2012 were not recovered or recovered with sequelae.
Z 11 výše uvedených klinických studií vyplývá, že výsledky účinnosti z jednotlivých studií si vzájemně odporují a nelze vyvodit jednoznačné závěry. 
In view of the 11 above mentioned published clinical studies, it is acknowledged that efficacy results among clinical studies are contradictory and extrapolations not feasible.
Celkové shrnutí vědeckého hodnocení léčivých přípravků pro perorální použití obsahujících almitrin výborem PRAC 
Overall summary of the scientific evaluation of Almitrine containing medicinal products for oral use by PRAC
Tento nežádoucí účinek byl také velmi zjevný ve studiích, které porovnávaly almitrin podávaný ve vysokých dávkách s placebem. 
This adverse effect was also clearly recognised in the trials comparing almitrine at high doses to placebo.
Kontinuální podávání dávek 100-200 mg almitrinu bylo spojeno s vyšší incidencí nežádoucích účinků a odstoupení od studie v porovnání s placebem. 
The doses of 100-200 mg of almitrine continuously were associated with a higher incidence of adverse effects and withdrawals compared to placebo.
Dne 27. listopadu 2012 Francie informovala Evropskou agenturu pro léčivé přípravky v souladu s článkem 31 směrnice 2001/83/ES o tom, že uvažuje o přezkoumání poměru přínosů a rizik almitrinu pro perorální použití při léčbě chronických respiračních chorob z důvodu vyhodnocení údajů týkajících se farmakovigilance. 
On 27 November 2012 France informed the European Medicines Agency, pursuant to Article 31 of Directive 2001/83/EC, of their consideration to review the benefit risk balance of almitrine for oral use in the treatment of chronic respiratory diseases resulting from the evaluation of data relating to pharmacovigilance.
Výbor PRAC uvedl, že v klinických studiích s výsledky ve prospěch almitrinu, může být účinek almitrinu přeceněn, protože vysoký podíl pacientů od studie odstoupil, především ve skupině s almitrinem v porovnání s placebem (Voisin a kol., 1987 a ve většině ze všech klinických studií). 
PRAC noted that in the clinical trials with results in favour of almitrine, effect of almitrine could have been overestimated as a high rate of patients withdrew predominantly in the almitrine group as compared to placebo (Voisin and al, 1987 and in most of all the clinical trials).
Proto v souladu s články 31 a 32 směrnice 2001/83/ES výbor PRAC doporučuje zrušit rozhodnutí o registraci všech léčivých přípravků uvedených v příloze I. 
Therefore, in accordance with Articles 31 and 32 of Directive 2001/83/EC, the PRAC recommends the revocation of the marketing authorisations of the marketing authorisations for all medicinal products referred to in Annex I.
První studie, s nesekvenční léčbou, zahrnovaly 1 670 pacientů (1 006 ve dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném uspořádání). 
The first trials, conducted with non-sequential treatment, account for 1670 patients (1006 following a double blind, placebo controlled design).
Almitrin bismesylát je indikován u pacientů s respiračním selháním s hypoxemií související s obstrukční bronchitidou. 
Almitrine bismesylate is indicated in patients with respiratory failure with hypoxemia related to obstructive bronchitis.
Jedním z opatření k minimalizaci rizik navrhovaných držitelem rozhodnutí o registraci bylo omezení indikace na pacienty s PaO2 mezi 55 a 65 mm Hg nebo na adjuvantní léčbu při dlouhodobé terapii kyslíkem (LTOT). 
One of the proposed further risk minimisation measures by the MAH was a restricted indication in patients with PaO2 between 55 mmHg and 65 mmHg or as adjuvant treatment to Long Term Oxygen Therapy (LTOT).
Ze studií s pacienty s chronickou obstrukční plicní nemocí (ChOPN) byly k přezkoumání účinnosti a bezpečnosti vybrány jen studie s více než 30 pacienty léčenými terapeutickými dávkami almitrinu nejméně po dobu 3 měsíců. 
Among the clinical studies in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) patients, only those with more than 30 patients treated with therapeutic doses of almitrine for at least 3-month were selected for an efficacy and safety overview.
A konečně, výbor PRAC poukázal na to, že současný mezinárodní konsenzus pro léčbu ChOPN a chronické hypoxemie (Global Initiative for Obstructive Lung Disease, GOLD, a další praktická doporučení) užívání almitrinu nezmiňují. 
Finally the PRAC noted that the current international consensus for the management of COPD and chronic hypoxemia (Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD) and other practical recommendation) does no longer refer to the use of almitrine.
Kromě periferní neuropatie s poruchami čití v dolních končetinách nebo parestezií a úbytku tělesné hmotnosti až -6 % byly v publikovaných klinických studiích s kontinuálním podáváním ve skupinách s almitrinem častější také následující nežádoucí příhody: 
In addition to peripheral neuropathies with abnormal sensations in the lower limb or paraesthesia and weight loss up to -6%, in the publications reporting clinical studies with continuous administration, the following adverse events were also more frequent in the almitrine groups:
Z hlediska periferní neuropatie bylo od uvedení almitrinu na trh (od roku 1983 do prosince 2012) spontánně nahlášeno celkem 2 304 případů periferní neuropatie u pacientů, kteří tento přípravek užívali. 
With regards to peripheral neuropathy, a total of 2304 cases of peripheral neuropathy have been spontaneously reported in patients exposed to almitrine since the launch of the product (from 1983 to December 2012).
Navíc nejsou k dispozici žádné údaje, které by dokládaly přínos almitrinu v omezené indikaci navrhované držitelem rozhodnutí o registraci (pacient s PaO2: 55 mm Hg < PaO2 < 65 mm Hg). 
Moreover, no data is available to support any benefit of almitrine in the restrictive indication proposed by the MAH (patient with PaO2: 55 mmHg< PaO2< 65 mmHg).
Opatření k minimalizaci rizik (snížení dávky a zavedení sekvenčního schématu léčby) byla uplatňována od prvotního rozhodnutí o registraci. 
Risk minimisation measures (reduction of the dose and implementation of a sequential treatment scheme ) were implemented since the initial marketing authorisation.
Výbor PRAC nicméně uvedl, že při užívání almitrinu může být rychlejší a závažnější, než jak je běžně pozorováno u chronické respirační insuficience. 
However, the PRAC noted that weight loss reported with almitrine could occur faster and be more severe than what is commonly observed in chronic respiratory insufficiency.
• výbor PRAC proto dospěl k závěru, že podle dostupných údajů rizika závažných nežádoucích reakcí v podobě periferní neuropatie a úbytku tělesné hmotnosti spojené s užíváním přípravků obsahujících almitrin pro perorální použití v léčbě respiračního selhání s hypoxemií související s obstrukční bronchitidou převažují jeho omezený přínos. 
• The PRAC therefore concluded, in view of the available data, that the risks of serious peripheral neuropathy and weight loss adverse reactions associated with the use of almitrine-containing medicinal products for oral administration in the treatment of respiratory failure with hypoxemia related to obstructive bronchitis outweigh the limited benefits.
Hlášenými reakcemi byly zejména periferní neuropatie a úbytek tělesné hmotnosti. 
The reported reactions consisted mainly of peripheral neuropathy and weight loss.
Na základě údajů z klinických studií a zkušeností získaných po uvedení přípravku na trh, jsou dvěma hlavními obavami týkajícími se bezpečnosti u almitrinu periferní neuropatie a úbytek tělesné hmotnosti. 
Based on the data from clinical studies and post-marketing experience, the two main safety concerns with almitrine are peripheral neuropathy and weight loss.
Navíc přínos uváděný držitelem rozhodnutí o registraci, že dlouhodobou terapii kyslíkem lze při podávání almitrinu oddálit, není podložen přesvědčivými důkazy. 
In addition, the benefit claimed by the MAH that long-term oxygen therapy can be delayed with almitrine is not substantiated by supporting data.
I když by bylo možné výskyt periferní neuropatie u pacientů s ChOPN a přidruženými stavy považovat za zavádějící faktor, výskyt případů s opakovaným vznikem příznaků po obnovení podávání almitrinu (tzv. positive rechallenge) v období po jeho uvedení na trh výrazně poukazuje na příčinný vztah mezi almitrinem a periferní neuropatií. 
Even if occurrence of peripheral neuropathy in COPD patients with associated conditions could be considered as a confounding factor, the occurrence of cases with positive rechallenge with almitrine during the post-marketing experience is strongly in favour of a causal relationship between almitrine and peripheral neuropathies.
• výbor PRAC vzal v úvahu postup podle článku 31 směrnice 2001/83/ES vycházející z údajů farmakovigilance pro přípravky obsahující almitrin pro perorální užívání (viz příloha I), 
• The PRAC considered the procedure under Article 31 of Directive 2001/83/EC resulting from pharmacovigilance data, for almitrine containing products for oral administration (see Annex I).
Dlouhodobé užívání almitrin bismesylátu se v současné době doporučuje v dávce 50 až 100 mg na den s omezením dávky na 50 mg na den u pacientů s tělesnou hmotností pod 50 kg. 
Long-term use of almitrine bismesylate is currently recommended at a dose level of 50 to 100 mg per day with limitation of the dose at 50 mg per day in patients with body weight less than 50 kg. After 3-month treatment, maintenance therapy of the sequential type is recommended: a 1-month interval for every 2 months treatment.
Výbor PRAC vzal postoj držitele rozhodnutí o registraci na vědomí. 
The PRAC took in account the MAH's position.
Zdá se, že u významného podílu případů z období od září 2003 do prosince 2012 (5 případů ze 7) byl hlášen výsledný stav jako nevyléčený. 
An important proportion of cases seems to have been reported with an outcome as not recovered during the period from September 2003 to December 2012 (5 cases of the 7 reported).
Výbor PRAC také poukázal na nejasnosti ohledně mechanismu účinku, které naznačují vazokonstrikci plicních cév (což je v protikladu k příznivému účinku dlouhodobé terapie kyslíkem na plicní arteriální tlak). 
The uncertainties relating to the mechanisms of action implying the vasoconstriction of pulmonary vasculature (which is inverse to the beneficial effect of LTOT on pulmonary arterial pressure) was noted by the PRAC.
Výbor PRAC vzal v potaz opatření k minimalizaci rizik, která již byla zavedena (snížení dávky a zavedení sekvenčního schématu léčby) ke zmírnění rizika neuropatie a úbytku tělesné hmotnosti. 
The PRAC considered the risk minimisations measures already implemented (reduction of the dose and implementation of a sequential treatment scheme) to mitigate the risk of neuropathies and weight loss.
• výbor PRAC na základě posouzení vlivu opatření k minimalizaci rizik, která již byla zavedena (snížení dávky a zavedení sekvenčního terapeutického schématu), a publikované literatury usoudil, že další opatření k minimalizaci rizik navrhovaná držitelem rozhodnutí o registraci, která byla během posuzování prodiskutována, by nevedla k dostatečnému snížení závažných nežádoucích účinků na klinicky přijatelnou míru, 
• The PRAC considered, based on the assessment of the impact of risk minimisation measures already implemented (reduction of the dose and implementation of a sequential treatment scheme) and on the published literature, that the additional risk minimisation measures proposed by the Marketing Authorisation Holder and discussed during the assessment would not be able to adequately reduce the risks of serious adverse reactions to a clinically acceptable level.
• výbor PRAC je toho názoru, že dostupné údaje týkající se účinnosti, včetně údajů, které jsou nově k dispozici od doby prvotní registrace, naznačují pouze velmi omezenou klinickou účinnost almitrinu ve schválených indikacích, 
• The PRAC considered that the available efficacy data, including data which became available since the initial marketing authorisation, showed only very limited clinical efficacy of almitrine in its approved indications.
Nebyl zjištěn žádný přínos almitrinu podávaného adjuvantně při této léčbě. 
No benefit has been demonstrated when almitrine was used as an adjuvant of that intervention.
Při užívání almitrinu se také objevily obavy týkající se potenciálního rizika hepatobiliárních poruch, kožních změn a cytopenie. 
Concerns have also been raised with regards to the potential risks of hepatobilary disorders, skin disorders and cytopenia with the use of oral almitrine.
Po zvážení doporučení Farmakovigilančního výboru pro posuzování rizik léčiv (PRAC) ze dne 16. května 2013 týkajícího se léčivých přípravků pro perorální použití obsahujících almitrin souhlasí výbor CMDh s příslušným doporučením uvedeným dále: 
The CMDh, having considered the PRAC recommendation dated 16 May 2013 with regards to the Almitrine containing medicinal products for oral use, agrees with the recommendation therein as stated below:
V průběhu postupu posuzování držitel rozhodnutí o registraci potvrdil, že poskytl všechny dostupné údaje a že již nemůže předložit žádné další údaje, které by prokázaly klinický přínos perorálního almitrinu v léčbě chronické hypoxemie u ChOPN. 
During the assessment, the MAH confirmed that all the available data have been provided and that they will not be able to provide any further data to demonstrate the clinical benefit of oral almitrine in in the management of chronic hypoxemia in COPD.
Výbor PRAC proto dospěl k závěru, že v souladu s článkem 116 směrnice 2001/83/ES poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících almitrin pro perorální užívání není příznivý. 
The PRAC, as a consequence, concluded that pursuant to Article 116 of Directive 2001/83/EC the risk-benefit balance for almitrine containing products for oral administration is not favourable.
Výbor PRAC proto dospěl k závěru, že poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících almitrin k perorálnímu užívání není příznivý. 
The PRAC therefore concluded that the benefit-risk balance of almitrine containing medicinal products for oral administration is not favourable.
Spontánní hlášení Kromě publikací klinických studií přezkoumal výbor PRAC údaje získané po uvedení přípravku na trh, které poskytl držitel rozhodnutí o registraci. 
In addition to publications of clinical studies, the PRAC reviewed post marketing data provided by the MAH.
V rámci diskusí byla rovněž zvážena další opatření k minimalizaci rizika, která navrhoval držitel rozhodnutí o registraci, jako jsou další potřebné úpravy informací o přípravku (omezení indikace a kontraindikace), informačních materiálů (zpráv zasílaných zdravotnickým pracovníkům) a omezení předepisování (omezení na jeden měsíc pro pneumology a nemocniční použití). 
Further risk minimisation measures, as proposed by the MAH, such as additional amendments to the product information (restriction of the indication and contra-indications), communication material (dear Health Care Professional Communication) and restricted prescription (restriction to one month for pneumologists and hospital's use) were also considered during the discussions.
V rámci diskusí byla rovněž zvážena další opatření k minimalizaci rizika, jako jsou další potřebné úpravy informací o přípravku (omezení indikace a kontraindikace), informačních materiálů (zpráv zasílaných zdravotníkům) a omezení předepisování léku. 
Further risk minimisation measures such as additional amendments to the product information (restriction of the indication and contra-indications), communication material (dear Health Care Professional Communication) and restricted prescription were also considered during the discussions.