natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Obdobná protilátková odpověď na standardní 23složkovou pneumokokovou vakcínu a třísložkovou virovou vakcínu proti chřipce byla pozorována ve studii s 226 dospělými subjekty s revmatoidní artritidou, kteří byli léčeni adalimumabem nebo placebem. 
Similar antibody responses to the standard 23-valent pneumococcal vaccine and the influenza trivalent virus vaccination were observed in a study in 226 adult subjects with rheumatoid arthritis who were treated with adalimumab or placebo.
Přípravek Hefiya se může podávat i samostatně. 
Hefiya can also be given alone.
Z pacientů, kteří ukončili studii před týdnem 78, 11 % ukončilo studii z důvodu nežádoucích příhod a 5 % v důsledku nedostatečné odpovědi na léčbu adalimumabem. 
Among the patients who discontinued the study prior to week 78, 11 % discontinued due to adverse events, and 5 % due to insufficient response to adalimumab treatment.
Pacienti ve studiích UC-I a UC-II měli možnost přejít do otevřené dlouhodobé prodloužené studie 
Patients from studies UC-I and UC-II had the option to roll over into an open-label long-term extension study (UC III).
Podávání adalimumabu bez methotrexátu vedlo ke zvýšené tvorbě protilátek, zvýšené clearance a snížené účinnosti adalimumabu (viz bod 5.1). 
Administration of adalimumab without methotrexate resulted in increased formation of antibodies, increased clearance and reduced efficacy of adalimumab (see section 5.1).
Primárním výsledným ukazatelem ve studii RA V bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpověď ACR 50 v týdnu 52. 
The primary endpoint in RA study V was the percent of patients who achieved an ACR 50 response at week 52.
Pacientům, u kterých byl test na infekci virem hepatitidy B pozitivní, je třeba doporučit, aby vyhledali pomoc lékaře, který má zkušenosti s léčbou hepatitidy B. 
For patients who test positive for hepatitis B infection, consultation with a physician with expertise in the treatment of hepatitis B is recommended.
Kvalita života Pacienty hlášené výsledky zahrnující zrakové funkce byly hodnoceny v obou klinických studiích za pomoci NEI VFQ-25. 
Patient reported outcomes regarding vision-related functioning were measured in both clinical studies, using the NEI VFQ-25.
• nový vznik nebo zhoršení psoriázy (lupénky); 
• new onset or worsening of psoriasis;
ASASa,b 20 ASASa,b 40 
ASASa,b 20
• Informujte svého lékaře, pokud jste žil(a) v oblastech nebo cestoval(a) do oblastí, kde se běžně vyskytují plísňové infekce, jako je histoplasmóza, kokcidióza nebo blastocystóza. 
• Tell your doctor if you have lived or travelled in regions where fungal infections such as histoplasmosis, coccidioidomycosis or blastomycosis are common.
• Nepoužívejte, pokud je bezpečnostní těsnění zlomené 
• Do not use if the safety seal has been broken
U pacientů s Crohnovou chorobou bylo také pozorováno snížení počtu buněk exprimujících markery zánětlivých faktorů v tlustém střevě, což zahrnovalo i významný pokles exprese TNFα. 
In patients with Crohn's disease, a reduction of the number of cells expressing inflammatory markers in the colon including a significant reduction of expression of TNF-α was seen.
Proto se nedoporučuje používat kombinaci adalimumabu a anakinry (viz bod 4.5). 
Therefore, the combination of adalimumab and anakinra is not recommended (see section 4.5).
Významné zlepšení v týdnu 16 oproti výchozímu stavu v porovnání s léčbou placebem (studie I a II) a MTX (studie II) bylo prokázáno v DLQI (Dermatology Life Quality Index). 
Significant improvements at week 16 from baseline compared to placebo (Studies I and II) and MTX (Study II) were demonstrated in the DLQI (Dermatology Life Quality Index).
• Stevensův-Johnsonův syndrom (život ohrožující reakce s příznaky podobnými chřipce a puchýřnaté vyrážce); 
• Stevens-Johnson syndrome (life-threatening reaction with flu-like symptoms and blistering rash);
Děti a dospívající s chronickou neinfekční uveitidou ve věku od 2 let 
Children and adolescents with chronic non-infectious uveitis from 2 years of age
adalimumab n=274 (95% interval spolehlivosti) 
adalimumab n = 274 (95 % confidence interval)
• dětí od 2 let s chronickou neinfekční uveitidou se zánětem postihujícím přední část oka. 
• children from 2 years of age with chronic non-infectious uveitis with inflammation affecting the front of the eye.
Účinnost a bezpečnost adalimumabu byly hodnoceny v pěti randomizovaných, dvojitě zaslepených a dobře kontrolovaných studiích. 
The efficacy and safety of adalimumab were assessed in five randomised, double-blind and wellcontrolled studies.
Lidé se závažnější formou revmatoidní artritidy, jejichž onemocnění trvá delší dobu, mívají vyšší průměrné riziko vzniku lymfomu a leukémie (druhy rakoviny postihující krevní buňky a kostní dřeň). 
People with more serious rheumatoid arthritis who have had the disease for a long time may have a higher than average risk of getting lymphoma and leukaemia (cancers that affect blood cells and bone marrow).
Pokud se u Vás vyskytuje mírné srdeční selhávání a jste léčen(a) přípravkem Hefiya, musí být lékařem pečlivě sledován stav Vašeho srdce. 
If you have mild heart failure and you are being treated with Hefiya, your heart failure status must be closely monitored by your doctor.
Horečka, modřiny, krvácení nebo bledost 
Fever, bruising, bleeding or looking pale
V případě diagnózy latentní tuberkulózy musí být odpovídající profylaktická antituberkulózní léčba započata ještě před zahájením léčby přípravkem Hefiya a musí být v souladu s místními doporučeními. 
If latent tuberculosis is diagnosed, appropriate treatment must be started with anti-tuberculosis prophylaxis treatment before the initiation of Hefiya, and in accordance with local recommendations.
Kontaktujte svého lékárníka, pokud stříkačka nesplní některou z výše uvedených kontrol. 
Contact your pharmacist if the syringe fails any of the above mentioned checks.
2 předplněná pera (SensoReady) Součást vícečetného balení, nelze prodávat samostatně. 
2 pre-filled pens (SensoReady) Component of a multipack, cannot be sold separately.
Pokud je zapotřebí takové dávky, musí se použít jiné přípravky s adalimumabem. 
If such a dose is required, other adalimumab medicines should be used.
Cíl pro adalimumab je bílkovina označená jako tumor nekrotizující faktor (TNFα), která je přítomna ve zvýšených hladinách při zánětlivých onemocněních uvedených výše. 
The target of adalimumab is another protein called tumour necrosis factor (TNFα), which is present at increased levels in the inflammatory diseases listed above.
Pacienti, kteří se účastnili celé fáze 2 a fáze 3 psoriatických studií, byli vhodní k tomu, aby byli zařazeni do otevřené fáze prodloužené studie, v níž byl adalimumab podáván minimálně po dobu dalších 108 týdnů. 
Patients participating in all Phase 2 and Phase 3 psoriasis studies were eligible to enrol into an openlabel extension trial, where adalimumab was given for at least an additional 108 weeks.
Bezpečnost adalimumabu u pediatrických pacientů s ložiskovou psoriázou byla hodnocena průměrně 13 měsíců. 
The safety of adalimumab in paediatric patients with plaque psoriasis has been assessed for a mean of 13 months.
Pivotní kontrolované studie zahrnovaly 6 089 pacientů léčených adalimumabem a 3 801 pacientů, kteří v kontrolovaném období studií dostávali placebo nebo aktivní srovnávací lék. 
The pivotal controlled studies involved 6,089 patients receiving adalimumab and 3,801 patients receiving placebo or active comparator during the controlled period.
Ve studii RA III se u většiny subjektů, kteří dosáhli zlepšení fyzických funkcí a pokračovali v léčbě, udrželo zlepšení až do týdne 520 (120 měsíců) nezaslepené fáze studie. 
In RA study III, most subjects who achieved improvement in physical function and continued treatment maintained improvement through week 520 (120 months) of open-label treatment.
Pokud máte jakékoli dotazy, sdělte je lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře, kteří jsou seznámeni s přípravkem Hefiya. 
If you have any questions, please talk to a doctor, pharmacist or nurse who is familiar with Hefiya.
Ukončení studie z důvodů jiných než kvůli selhání léčby bylo zaznamenáno v době ukončení. 
Drop outs due to reasons other than treatment failure were censored at the time of dropping out.
• Nepoužívejte stříkačku, pokud je rozbitá nebo pokud je ochrana jehly aktivována. 
• Do not use the syringe if it is broken or the needle guard is activated.
Léčba přípravkem Hefiya může vést ke tvorbě autoimunitních protilátek. 
Treatment with Hefiya may result in the formation of autoimmune antibodies.
ACR odpovědi přetrvávaly v otevřené prodloužené fázi studie po dobu 136 týdnů. 
ACR responses were maintained in the open-label extension study for up to 136 weeks.
• astma; 
• asthma;
Toto vyšetření má spočívat v podrobném posouzení osobní anamnézy pacienta cílené na výskyt tuberkulózy v minulosti, či na možné dřívější kontakty s osobami s aktivní tuberkulózou a na dřívější a/nebo současnou imunosupresivní léčbu. 
This evaluation should include a detailed medical assessment of patient history of tuberculosis or possible previous exposure to people with active tuberculosis and previous and/or current immunosuppressive therapy.
• Pomalu uvolněte píst a nechte bezpečnostní ochranu jehly automaticky přikrýt nechráněnou jehlu (viz obrázek K). 
• Slowly release the plunger and allow the needle safety guard to automatically cover the exposed needle (see Figure K).
Terapii přípravkem Hefiya lze zahájit v kombinaci s kortikosteroidy a/nebo jinými nebiologickými imunomodulačními látkami. 
Treatment with Hefiya can be initiated in combination with corticosteroids and/or with other non-biologic immunomodulatory agents.
• Před aplikací injekce se znovu nedotýkejte očištěné oblasti. 
• Do not touch the cleaned area again before injecting.
Přerušení podávání Je-li to potřeba, lze podávání přípravku přerušit, například před operací nebo při výskytu závažné infekce. 
There may be a need for dose interruption, for instance before surgery or if a serious infection occurs.
Primárním výsledným ukazatelem ve studiích RA I, II a III a sekundárním výsledným ukazatelem ve studii RA IV bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpověď ACR 20 ve 24. nebo 26. týdnu. 
The primary end point in RA studies I, II and III and the secondary endpoint in RA study IV was the percentage of patients who achieved an ACR 20 response at week 24 or 26.
Tyto výsledky naznačují, že někteří pacienti, kteří nedosáhli odpovědi v týdnu 4 profitují z pokračování udržovací léčby do týdne 12. 
These results suggest that some patients who have not responded by Week 4 benefit from continued maintenance therapy through Week 12.
• známky rakoviny kůže jako otok (boule) nebo otevřená rána, která se nehojí; 
• signs of skin cancer such as a bump or open sore that doesn't heal;
Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. 
Always use this medicine exactly as your doctor or pharmacist has told you.
V psoriatických studiích I a II byl primárním cílovým parametrem podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 v týdnu 16 od výchozího stavu (viz tabulky 17 a 18). 
In Psoriasis Studies I and II, a primary endpoint was the proportion of patients who achieved a PASI 75 response from baseline at Week 16 (see tables 17 and 18).
Frekvence závažných infekcí u pacientů ve věku nad 65 let (3,7 %), léčených adalimumabem, byla vyšší než u pacientů ve věku do 65 let (1,5 %). 
The frequency of serious infections among adalimumab-treated subjects over 65 years of age (3.7 %) was higher than for those under 65 years of age (1.5 %).
Z pacientů, u kterých existovala odpověď v týdnu 8, došlo u 47 % k odpovědi, 29 % bylo v remisi, u 41 % došlo ke slizničnímu hojení a 20 % bylo v remisi bez steroidů ≥ 90 dnů v týdnu 52. 
Of those patients who had a response at week 8, 47 % were in response, 29 % were in remission, 41 % had mucosal healing, and 20 % were in steroid-free remission for ≥ 90 days at week 52.
Tabulka 10 Radiografické průměrné změny v týdnu 52 ve studii RA V 
Table 10 radiographic mean changes at week 52 in RA study V
Upravená OR (vypočtená pro rozdíly při výchozím stavu) byla 1,10 (95% CI 0,45-2,73) s kombinací RA a CD. 
The adjusted OR (accounting for baseline differences) was 1.10 (95% CI 0.452.73) with RA and CD combined.
Podíl pacientů, kteří předčasně ukončili léčbu pro nežádoucí účinky ve dvojitě zaslepené kontrolované části pivotních studií, byl 5,9 % pacientů léčených adalimumabem a 5,4 % u pacientů užívajících kontrolní léčbu. 
The proportion of patients who discontinued treatment due to adverse events during the double-blind, controlled portion of pivotal studies was 5.9 % for patients taking adalimumab and 5.4 % for controltreated patients.
• Jestliže máte nějakou infekci, včetně dlouhodobé nebo lokalizované infekce (např. bércový vřed), obraťte se před zahájením léčby přípravkem Hefiya na svého lékaře. 
• If you have an infection, including long-term or localised infection (for example leg ulcer), consult your doctor before starting Hefiya.
Zeptejte se svého lékaře nebo lékarníka, jak vyhodit přípravky, které již nepoužíváte. 
Ask your doctor or pharmacist how to throw away medicines you no longer use.
Ve studii RA V bylo strukturální poškození kloubů hodnoceno radiograficky a vyjádřeno jako změna upraveného celkového Sharpova skóre (viz tabulka 10). 
In RA study V, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified total Sharp Score (see table 10).
Z tohoto důvodu je zapotřebí opatrnosti při užívání jakéhokoliv TNF-antagonisty u pacientů s CHOPN, stejně jako u pacientů s vyšším rizikem vzniku malignit v důsledku jejich těžkého kuřáctví. 
Therefore, caution should be exercised when using any TNF-antagonist in COPD patients, as well as in patients with increased risk for malignancy due to heavy smoking.
U žádného z těchto pacientů nedošlo k rebound fenoménu po dobu vysazení léčby. 
None of these patients experienced rebound during the withdrawal period.
První skupina dostávala injekce placeba jednou týdně po dobu 52 týdnů. 
The first received placebo injections every week for 52 weeks.
Celkově byly odpovědi obecně lepší a u menšího množství pacientů došlo k vývinu protilátek, pokud byli léčeni kombinací adalimumabu a MTX ve srovnání s monoterapií adalimumabem. 
Overall responses were generally better and, fewer patients developed antibodies when treated with the combination of adalimumab and MTX compared to adalimumab alone.
Držení pera: 
Holding the pen:
• Pero přiložte pod úhlem 90 stupňů k očištěnému místu injekce (viz obrázek G). 
• Hold your pen at 90 degrees to the cleaned injection site (see Figure G).
Léčba přípravkem Hefiya byla prospěšná u pacientů s psoriázou nehtů s různým rozsahem postižení kůže (BSA ≥ 10 % (60 % pacientů) a BSA < 10 % a ≥ 5 % (40 % pacientů)). 
Adalimumab demonstrated a treatment benefit in nail psoriasis patients with different extents of skin involvement (BSA ≥ 10 % (60 % of patients) and BSA < 10 % and ≥ 5 % (40 % of patients)).
• Podívejte se na datum expirace (EXP) na stříkačce. 
• Look at the expiration date (EXP) on your syringe.
Pokud přípravek Hefiya používáte během těhotenství, může být Vaše dítě náchylnější k infekcím po dobu asi pěti měsíců poté, co jste dostala poslední dávku přípravku v průběhu těhotenství. 
If you receive Hefiya while you are pregnant, your baby may be at higher risk for getting an infection for up to about five months after the last dose you received during pregnancy.
Demyelinizační onemocnění 
Demyelinating disease
Toto vyšetření má, v souladu s místními požadavky, zahrnovat kolonoskopii a biopsii. 
This evaluation should include colonoscopy and biopsies per local recommendations.
Nežádoucí účinky se mohou vyskytnout i do 4 měsíců nebo déle po poslední dávce přípravku Hefiya. 
Side effects may occur up to 4 months or more after the last Hefiya injection.
Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byl podíl pacientů bez vzplanutí do týdne 68 studie. 
The primary efficacy endpoint was the proportion of patients with no flare by Week 68 of the study.
• Při každém podání injekce si vyberte odlišné místo. 
• Choose a different site each time you give yourself an injection.
Léčba přípravkem Hefiya nesmí být zahájena u pacientů s aktivní infekcí včetně chronické nebo lokalizované infekce do té doby, než jsou tyto infekce terapeuticky zvládnuty. 
Treatment with Hefiya should not be initiated in patients with active infections including chronic or localised infections until infections are controlled.
Ve sledování po uvedení přípravku na trh v období od ledna 2003 do prosince 2010, a to především u pacientů s revmatoidní artritidou, činil výskyt všech hlášených malignit přibližně 2,7 na 1 000 pacientoroků léčby. 
In post-marketing experience from January 2003 to December 2010, predominantly in patients with rheumatoid arthritis, the reported rate of malignancies is approximately 2.7 per 1,000 patient treatment years.
střední doba do selhání (měsíce) 
failure (months)
Přípravek Hefiya se obvykle používá s methotrexátem. 
Usually, Hefiya is used with methotrexate.
Podrobný návod k použití je uveden v příbalové informaci. 
Full instructions for use are provided in the package leaflet.
Krabička neobsahuje (viz obrázek B): 
Not included in your carton are (see Figure B):
Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida a entezopatická artritida jsou zánětlivá onemocnění kloubů, která se obvykle poprvé objeví v dětství. 
Polyarticular juvenile idiopathic arthritis and enthesitis-related arthritis are inflammatory diseases of the joints that usually first appear in childhood.
Vztah expozice-odpověď mezi koncentrací adalimumabu a účinností u pediatrických pacientů se závažnou chronickou ložiskovou psoriázou byl stanoven pro PASI 75 a PGA jasný nebo minimální, v uvedeném pořadí. 
Exposure-response relationships between adalimumab concentration and efficacy in paediatric patients with severe chronic plaque psoriasis were established for PASI 75 and PGA clear or minimal, respectively.
o NEPOUŽÍVEJTE stříkačku (viz obrázek D). 
o DO NOT USE the syringe (see Figure D).
Kritériem pro stanovení selhání léčby bylo zhoršení nebo trvalé nezlepšení očního zánětu, částečné zlepšení s rozvojem trvalých očních komorbidit nebo zhoršení očních komorbidit, nepovolené použití souběžné léčby a přerušení léčby po delší časové období. 
The criteria determining treatment failure were worsening or sustained non-improvement in ocular inflammation, partial improvement with development of sustained ocular co-morbidities or worsening of ocular co-morbidities, non-permitted use of concomitant medications, and suspension of treatment for an extended period of time.
Virus hepatitidy B 
Hepatitis B virus
Ani studie karcinogenity, ani standardní hodnocení toxického vlivu na fertilitu a studie postnatální toxicity s adalimumabem nebyly prováděny, protože neexistuje vhodný model pro protilátky s omezenou zkříženou reaktivitou na TNF hlodavců a na rozvoj neutralizačních protilátek u hlodavců. 
Neither carcinogenicity studies, nor a standard assessment of fertility and postnatal toxicity, were performed with adalimumab due to the lack of appropriate models for an antibody with limited cross-reactivity to rodent TNF and to the development of neutralising antibodies in rodents.
U pacientů léčených adalimumabem došlo během počátečních 12 týdnů léčby k významnému snížení rizika vzplanutí onemocnění. 
Patients treated with adalimumab had significantly reduced risk of disease flare during the initial 12 weeks of treatment.
Podávání živých vakcín (např. BCG vakcín) dětem, které byly in utero adalimumabu vystaveny, se nedoporučuje po dobu 5 měsíců po poslední injekci adalimumabu, kterou matka v průběhu těhotenství dostala. 
Administration of live vaccines (e.g., BCG vaccine) to infants exposed to adalimumab in utero is not recommended for 5 months following the mother's last adalimumab injection during pregnancy.
Jakékoli nepoužité produkty nebo odpadní materiál musí být zlikvidovány v souladu s místními požadavky. 
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Z těchto pacientů, jež v týdnu 4 dosáhli klinické odpovědi na léčbu, bylo 48 % už dříve vystaveno antagonistům TNF. 
Of those in clinical response at week 4, 48 % had been previously exposed to other TNF-antagonists.
V týdnu 12 pocítila významně větší část pacientů ve studii HS-II klinicky relevantní snížení bolesti kůže spojené s HS (viz tabulka 21). 
At week 12, a significantly higher proportion of patients in Study HS-II experienced a clinically relevant decrease in HS-related skin pain (see table 21).
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v dávce 0,8 ml, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 
This medicine contains less than 1 mmol of sodium (23 mg) per 0.8 ml dose, that is to say essentially ‘sodium-free'.
Po jednorázovém subkutánním podání dávky 40 mg byla absorpce a distribuce adalimumabu pomalá a vrcholové sérové koncentrace byly dosaženy zhruba za 5 dní po jeho podání. 
After subcutaneous administration of a single 40 mg dose, absorption and distribution of adalimumab was slow, with peak serum concentrations being reached about 5 days after administration.
• Na konci jehly možná uvidíte kapku roztoku. 
• You may see a drop of liquid at the end of the needle.
5 Jak přípravek Hefiya uchovávat Obsah balení a další informace Návod k použití 
5 How to store Hefiya Contents of the pack and other information Instructions for use
Jak Vy, tak i Váš lékař by měl věnovat zvýšenou pozornost známkám infekce během léčby přípravkem Hefiya. 
You and your doctor should pay special attention to signs of infection while you are being treated with Hefiya.
Riziko rozvoje malignit u dětí a dospívajících léčených TNF-blokátory nelze vyloučit. 
A risk for the development of malignancies in children and adolescents treated with TNF-antagonists cannot be excluded.
Během 52 týdnů studií UC-I a UC-II byla pozorována nízká míra hospitalizace ze všech příčin a hospitalizace z důvodu UC pro léčebné rameno adalimumabu ve srovnání s placebem. 
During 52 weeks of studies UC-I and UC-II, lower rates of all-cause hospitalisations and UC-related hospitalisations were observed for the adalimumab-treated arm compared to the placebo arm.
Ložisková psoriáza může postihovat také nehty, může způsobit jejich ztluštění, drolení a odlučování od nehtového lůžka, což může být bolestivé. 
Plaque psoriasis can also affect the nails, causing them to crumble, become thickened and lift away from the nail bed which can be painful.
Diagnóza onemocnění a zahájení empirické antifungální terapie u těchto pacientů by mělo být učiněno po konzultaci s lékařem, který má zkušenost s léčbou pacientů s invazivními plísňovými infekcemi. 
Diagnosis and administration of empiric antifungal therapy in these patients should be made in consultation with a physician with expertise in the care of patients with invasive fungal infections.
Výsledky účinnosti v týdnu 12, Studie HS I a II 
Table 21 efficacy results at 12 weeks, HS studies I and II
Odpovědi v Ped ACR 30 ve studii s JIA 
Table 12 ped ACR 30 responses in the JIA study stratum
Přípravek Hefiya se používá k léčbě Crohnovy choroby u dospělých a dětí od 6 do 17 let. 
Hefiya is used to treat Crohn's disease in adults and children aged 6 to 17 years.
PASI 75 a PGA jasný nebo minimální se zvyšoval se zvyšujícími se koncentracemi adalimumabu s podobnou zjevnou EC50 přibližně 4,5 μg/ml (95% CI 0,4-47,6 a 1,9- 10,5, v uvedeném pořadí). 
PASI 75 and PGA clear or minimal increased with increasing adalimumab concentrations, both with a similar apparent EC50 of approximately 4.5 μg/mL (95% CI 0.4-47.6 and 1.9-10.5, respectively).
Preklinická data o účinku adalimumabu na postnatální toxicitu nejsou k dispozici (viz bod 5.3). 
Preclinical data on postnatal toxicity of adalimumab are not available (see section 5.3).
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci (viz bod 4). 
This includes any possible side effects not listed in this leaflet (see section 4).