natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Použijí se alespoň tři dávky a souběžná kontrolní skupina.
Sexual maturation
Úrovně dávek se rozloží tak, aby byly toxické účinky odstupňovány.
Other developmental landmarks (optional)
Pokud neexistuje žádné omezení vyplývající z fyzikálně-chemické podstaty nebo biologických vlastností chemické látky, zvolí se nejvyšší dávka s cílem vyvolat určitou toxicitu u březí samice (např. klinické znaky, snížení přírůstku tělesné hmotnosti (ne více než o 10 %) a/nebo projevy limitní toxické dávky pro cílový orgán).
Behavioural ontogeny
Nejvyšší dávku lze s určitými výjimkami omezit na 1000 mg na 1 kg tělesné hmotnosti za den.
Motor activity
Avšak například velikost očekávané expozice člověka může vyvolat potřebu použití vyšší dávky.
Motor and sensory function
Jinak by měly být provedeny předběžné studie nebo předběžné orientační zkoušky s cílem určit, jaké nejvyšší dávkování má být použito, aby způsobilo minimální stupeň toxicity pro matku.
Learning and memory
Pokud se ve standardní studii vývojové toxicity nebo v předběžné studii ukázalo, že zkoušená chemická látka je vývojově toxická, měla by nejvyšší úrovní dávky být maximální dávka, která nevyvolá nadměrnou toxicitu pro potomstvo, nebo toxicitu in utero nebo neonatální toxicitu, popřípadě malformace v míře znemožňující provést smysluplné hodnocení neurotoxicity.
10/sex [1] (1/litter)
Nejnižší dávka by neměla vyvolat žádné známky toxicity pro matku ani žádné známky vývojové toxicity, včetně neurotoxicity.
Dosage
Měla by být zvolena sestupná řada úrovní dávek s cílem prokázat účinky související s dávkou a nepřítomnost nepříznivých účinků při nejnižší úrovni dávky (NOAEL) nebo by měly být použity dávky blížící se mezi detekovatelnosti, které by umožnily stanovení referenční dávky.
At least three dose levels and a concurrent control should be used.
Často je pro stanovení sestupných úrovní dávek optimální dvoj- až čtyřnásobný interval mezi dávkami a je vhodnější přidat čtvrtou exponovanou skupinu než použít velmi velké intervaly (odpovídající např. faktoru většímu než 10) mezi dávkami.
The dose levels should be spaced to produce a gradation of toxic effects.
Při výběru dávek je třeba brát v úvahu veškeré existující údaje o toxicitě a také další informace o metabolismu a toxikokinetice zkoušené chemické látky nebo látek příbuzných.
Unless limited by the physico-chemical nature or biological properties of the chemical, the highest dose level should be chosen with the aim to induce some maternal toxicity (e.g. clinical signs, decreased body weight gain (not more than 10 %) and/or evidence of dose-limiting toxicity in a target organ).
Tyto informace mohou rovněž pomoci při prokazování přiměřenosti dávkovacího režimu.
The high dose may be limited to 1000 mg/kg/day body weight, with some exceptions.
Přímé podávání mláďatům by mělo být zváženo na základě informací o expozici a farmakokinetických informací (28)(29).
For example, expected human exposure may indicate the need for a higher dose level to be used.
Před prováděním studií s přímým dávkováním by měly být pečlivě zváženy přínosy a nevýhody (30).
Alternatively, pilot studies or preliminary range-finding studies should be performed to determine the highest dosage to be used which should produce a minimal degree of maternal toxicity.
Souběžnou kontrolní skupinou by měla být kontrolní skupina s napodobeným podáváním nebo kontrolní skupina s vehikulem, pokud se vehikulum při podávání zkoušené chemické látky používá.
If the test chemical has been shown to be developmentally toxic either in a standard developmental toxicity study or in a pilot study, the highest dose level should be the maximum dose which will not induce excessive offspring toxicity, or in utero or neonatal death or malformations, sufficient to preclude a meaningful evaluation of neurotoxicity.
Normálně by měl být všem zvířatům podáván stejný objem zkoušené chemické látky nebo vehikula na základě tělesné hmotnosti.
The lowest dose level should aim to not produce any evidence of either maternal or developmental toxicity including neurotoxicity.
Pokud se pro usnadnění dávkování používá vehikulum nebo jiná přísada, je třeba vzít v úvahu následující možnosti:
A descending sequence of dose levels should be selected with a view to demonstrating any dose-related response and a No-Observed-Adverse Effect Level (NOAEL), or doses near the limit of detection that would allow the determination of a benchmark dose.
vliv na absorpci, distribuci, metabolismus nebo retenci zkoušené chemické látky;
Two- to four-fold intervals are frequently optimal for setting the descending dose levels, and the addition of a fourth dose group is often preferable to using very large intervals (e.g. more than a factor of 10) between dosages.
Vehikulum by nemělo vyvolávat účinky, které by mohly ovlivnit interpretaci studie, nemělo by být neurobehaviorálně toxické a nemělo by mít vliv na rozmnožování nebo vývoj.
Dose levels should be selected taking into account all existing toxicity data as well as additional information on metabolism and toxicokinetics of the test chemical or related materials.
V případě nových vehikul by kromě kontrolní skupiny s vehikulem měla být zařazena také kontrolní skupina s napodobeným podáváním.
This information may also assist in demonstrating the adequacy of the dosing regimen.
Se zvířaty v kontrolní skupině (skupinách) se zachází stejně jako se zvířaty ve zkušební skupině.
Direct dosing of pups should be considered based on exposure and pharmacokinetic information (28)(29).
Podávání dávek
Careful consideration of benefits and disadvantages should be made prior to conducting direct dosing studies (30).
Zkoušená chemická látka nebo vehikulum by měly být podávány cestami nejvhodnějšími z hlediska potenciální expozice člověka a na základě dostupných informací o metabolismu a distribuci u zkušebních zvířat.
The concurrent control group should be a sham-treated control group or a vehicle-control group if a vehicle is used in administering the test chemical.
Obvykle by dávka podávaná jednotlivým zvířatům měla vycházet z aktuálně zjištěné tělesné hmotnosti.
All animals should normally be administered the same volume of either test chemical or vehicle on a body weight basis.
Zkoušená chemická látka nebo vehikulum by měly být podávány oplodněným samicím nejméně jednou denně od doby implantace (6. den gestace) po celé období laktace (21. postnatální den), takže mláďata jsou zkoušené chemické látce exponována během prenatálního i postnatálního neurologického vývoje.
effects on the chemical properties of the test chemical which may alter its toxic characteristics;
Věk, ve kterém se začne dávka podávat, a trvání a frekvenci podávání dávky lze upravit, pokud existují poznatky, že jiné experimentální uspořádání je vhodnější z hlediska expozice člověka.
and effects on the food or water consumption or the nutritional status of the animals.
Pro jiné druhy je podávání dávek nutno přizpůsobit tak, aby se zajistila expozice během všech raných období vývoje mozku (tj. odpovídajících prenatálnímu a raně postnatálnímu růstu lidského mozku).
The vehicle should not cause effects that could interfere with the interpretation of the study neither should it be neurobehaviourally toxic nor have effects on reproduction or development.
Podávání dávek může začít od vyvolání březosti (nultý den gestace), avšak měla by být zvážena schopnost zkoušené chemické látky způsobit preimplantační ztráty.
For novel vehicles, a sham-treated control group should be included in addition to a vehicle control group.
Podávání od 6. dne gestace by toto riziko vyloučilo, ale nebyla by podchycena stadia vývoje mezi nultým a 6. dnem gestace.
Animals in the control group(s) should be handled in an identical manner to test group animals.
Zkušební laboratoř by měla stanovit režim dávkování na základě příslušných informací o účincích zkoušené chemické látky, předchozích zkušeností a s ohledem na logistické zajištění;
The test chemical or vehicle should be administered by the route most relevant to potential human exposure, and based on available metabolism and distribution information in the test animals.
to může zahrnovat prodloužení podávání dávek po odstavení.
The route of administration will generally be oral (e.g.gavage, dietary, via drinking water), but other routes (e.g. dermal, inhalation) may be used depending on the characteristics and anticipated or known human exposure routes (further guidance is provided in the Guidance Document 43(8)).
Dávky by neměly být podávány v den vrhu těm zvířatům, která nevrhla celé své potomstvo.
Justification should be provided for the route of administration chosen.
Obecně se předpokládá, že k expozici mláďat dojde prostřednictvím mateřského mléka;
The test chemical should be administered at approximately the same time every day.
v případech, kdy není dostatek důkazů o kontinuální expozici potomstva, by však mělo být zváženo přímé dávkování potomstvu.
The dose administered to each animal should normally be based on the most recent individual body weight determination.
Důkazy o kontinuální expozici lze čerpat např. z farmakokinetických informací, toxicity potomstva nebo změn v biologických markerech (28).
However, caution should be exercised when adjusting the doses during the last third of pregnancy.
POZOROVÁNÍ
If excess toxicity is noted in the treated dams, those animals should be humanely killed.
Pozorování samic
The test chemical or vehicle should, as a minimum, be administered daily to mated females from the time of implantation (GD 6) throughout lactation (PND 21), so that the pups are exposed to the test chemical during pre- and postnatal neurological development.
U všech samic se alespoň jednou denně pečlivě zkontroluje jejich zdravotní stav, včetně nemocnosti a úmrtnosti.
The age at which dosing starts, and the duration and frequency of dosing, may be adjusted if evidence supports an experimental design more relevant to human exposures.
V období aplikace a pozorování by mělo být periodicky (nejméně dvakrát za období podávání látky za březosti a dvakrát za období podávání látky v době laktace) prováděno podrobnější klinické pozorování nejméně deseti samic na každé úrovni dávky.
Dosing durations should be adjusted for other species to ensure exposure during all early periods of brain development (i.e. equivalent to prenatal and early postnatal human brain growth).
Zvířata by měla být pozorována mimo chovnou klec kvalifikovanými laboranty, kteří nejsou informováni o tom, do jaké experimentální skupiny zvíře patří, a s použitím standardizovaných postupů, které mají minimalizovat stres u zvířat a neobjektivnost pozorovatele a maximalizovat spolehlivost jednotlivých pozorovatelů.
Dosing may begin from the initiation of pregnancy (GD 0) although consideration should be given to the potential of the test chemical to cause pre-implantation loss.
Je žádoucí, aby pozorování v rámci dané studie prováděl pokud možno stejný laborant.
Administration beginning at GD 6 would avoid this risk, but the developmental stages between GD 0 and 6 would not be treated.
Přítomnost zpozorovaných příznaků se zaznamená.
When a laboratory purchases time-mated animals, it is impractical to begin dosing at GD 0, and thus GD 6 would be a good starting day.
Je-li to možné, zaznamená se rovněž závažnost zpozorovaných příznaků.
The testing laboratory should set the dosing regimen according to relevant information about the effects of the test chemical, prior experience, and logistical considerations;
Klinická pozorování by se měla mimo jiné zaměřit na změny kůže, srsti, očí a sliznic, výskyt sekretů a autonomní funkce (slzení, zježení srsti, velikost zornic, nezvyklý průběh dýchání a/nebo dýchání ústy, nezvyklé příznaky močení nebo defekace).
this may include extension of dosing past weaning.
Zaznamenají se rovněž nezvyklé projevy, pokud jde o polohu těla, úroveň aktivity (např. snížené nebo zvýšené zkoumání standardního prostoru) a koordinaci pohybu.
Dosing should not occur on the day of parturition in those animals which have not completely delivered their offspring.
Zaznamenají se také změny chůze (např. kolébání, ataxie), polohy (nahrbení hřbetu) a reakce na manipulaci, umístění a další stimuly související s prostředím, dále přítomnost klonických a tonických pohybů, křečí, třesu, stereotypů v chování (např. nadměrného čištění, nezvyklých pohybů hlavy nebo opakovaného kroužení) nebo zvláštního chování (např. kousání nebo nadměrného olizování, sebepoškozování, pohybu pozpátku, vydávání zvuků) anebo agresivity.
In general, it is assumed that exposure of the pups will occur through the maternal milk;
Zaznamenají se příznaky toxicity, včetně dne jejich nástupu, denní doby, stupně a trvání.
however, direct dosing of pups should be considered in those cases where there is a lack of evidence of continued exposure to offspring.
Zvířata by se měla v době podávání dávek vážit nejméně jednou týdně po celou dobu studie, v den vrhu nebo jeho blízkosti a v 21. postnatální den (odstavení).
Evidence of continuous exposure can be retrieved from e.g. pharmacokinetic information, offspring toxicity or changes in bio-markers (28).
Ve studiích podávání látky žaludeční sondou by měly být samice váženy nejméně dvakrát týdně.
OBSERVATIONS
Při každém stanovení tělesné hmotnosti by měly být upraveny dávky podle potřeby.
Observations on dams
Během gestačního a laktačního období se spotřeba potravy měří minimálně každý týden.
All dams should be carefully observed at least once daily with respect to their health condition, including morbidity and mortality.
Pokud je expozice prováděna pomocí pitné vody, měří se spotřeba vody nejméně jednou týdně.
During the treatment and observation periods, more detailed clinical observations should be conducted periodically (at least twice during the gestational dosing period and twice during the lactational dosing period) using at least 10 dams per dose level.
Pozorování potomstva
The animals should be observed outside the home cage by trained technicians who are unaware of the animals' treatment, using standardised procedures to minimise animal stress and observer bias, and maximise inter-observer reliability.
Veškeré potomstvo se nejméně jednou denně bedlivě pozoruje, aby se zjistily příznaky toxicity, nemocnost a úmrtnost.
Where possible, it is advisable that the observations in a given study be made by the same technician.
Během doby aplikace a pozorování by mělo být prováděno podrobnější klinické pozorování potomstva.
The presence of observed signs should be recorded.
Pozorování potomstva (nejméně jedno mládě od každého pohlaví a vrhu) by měli provádět kvalifikovaní laboranti, kteří nejsou informováni o tom, do které experimentální skupiny zvířata patří, a s použitím standardizovaných postupů s cílem minimalizovat neobjektivnost pozorovatele a maximalizovat spolehlivost jednotlivých pozorovatelů.
Whenever feasible, the magnitude of the observed signs should also be recorded.
Je žádoucí, aby pozorování prováděl pokud možno stejný laborant.
Clinical observations should include, but not be limited to, changes in skin, fur, eyes, mucous membranes, occurrence of secretions, and autonomic activity (e.g. lacrimation, piloerection, pupil size, unusual respiratory pattern and/or mouth breathing, and any unusual signs of urination or defecation).
Sledují se přinejmenším sledované vlastnosti popsané v odstavci 24 a 25 podle potřeby vývojového stadia, které je pozorováno.
Any unusual responses with respect to body position, activity level (e.g. decreased or increased exploration of the standard area) and co-ordination of movement should also be noted.
Zaznamenají se veškeré příznaky toxicity u potomstva, včetně dne nástupu, denní doby, stupně a trvání.
Changes in gait, (e.g. waddling, ataxia), posture (e.g. hunched-back) and reactivity to handling, placing or other environmental stimuli, as well as the presence of clonic or tonic movements, convulsions, tremors, stereotypies (e.g.excessive grooming, unusual head movements, repetitive circling), bizarre behaviour (e.g. biting or excessive licking, self-mutilation, walking backwards, vocalisation), or aggression should be recorded.
Fyzické a vývojové znaky
Signs of toxicity should be recorded, including the day of onset, time of day, degree, and duration.
Změny ve vývojových znacích v období před odstavením (např. otevření uší a očí, prořezávání řezáků) úzce souvisejí s tělesnou hmotností (30)(31).
Animals should be weighed at the time of dosing at least weekly throughout the study, on or near the day of delivery, and on PND 21 (weaning).
Tělesná hmotnost může být nejlepším ukazatelem fyzického vývoje.
For gavage studies dams should be weighed at least twice weekly.
Měření vývojových znaků se proto doporučuje provádět pouze tehdy, jestliže existují dřívější poznatky, že tyto sledované vlastnosti poskytnou doplňující informace.
Doses should be adjusted at the time of each body weight determination, as appropriate.
Časový rozvrh pro posuzování těchto parametrů je uveden v tabulce 1.
Food consumption should be measured weekly at a minimum during gestation and lactation.
Lze doporučit, aby v závislosti na očekávaných účincích a na výsledcích počátečních měření byly doplněny další časové body nebo byla prováděna měření v jiných vývojových stadiích.
Water consumption should be measured at least weekly if exposure is via the water supply.
Při posuzování fyzického vývoje se doporučuje použít postkoitální věk, a nikoli postnatální věk (33).
Observations on offspring
Jsou-li mláďata testována v den odstavení, doporučuje se, aby byly tyto zkoušky prováděny před skutečným odstavením, aby se vyloučil zkreslující účinek stresu spojeného s odstavením.
All offspring should be carefully observed at least daily for signs of toxicity and for morbidity and mortality.
V období po odstavení by kromě toho neměly být prováděny žádné zkoušky během dvou dnů po odstavení.
During the treatment and observation periods, more detailed clinical observations of the offspring should be conducted.
Tabulka 1
The offspring (at least one pup/sex/litter) should be observed by trained technicians who are unaware of the animals' treatment, using standardised procedures to minimise bias and maximise inter-observer reliability.
Časový rozvrh posuzování fyzických a vývojových znaků a sledovaných funkčních/behaviorálních vlastností [2]
Where possible, it is advisable that the observations are made by the same technician.
Období věku
At a minimum, the endpoints described in paragraphs 24 and 25 should be monitored as appropriate for the developmental stage being observed.
Sledované vlastnosti
All signs of toxicity in the offspring should be recorded, including the day of onset, time of day, degree, and duration.
Před odstavením [3]
Physical and developmental landmarks
Dospívání [3]
Changes in pre-weaning landmarks of development (e.g.pinna unfolding, eye opening, incisor eruption) are highly correlated with body weight (30)(31).
Mladá dospělost [3]
Body weight may be the best indicator of physical development.
Tělesná hmotnost a klinická pozorování
Measurement of developmental landmarks is, therefore, recommended only when there is prior evidence that these endpoints will provide additional information.
týdně [4]
Timing for the assessment of these parameters is indicated in Table 1.
nejméně jednou za dva týdny
Depending on the anticipated effects, and the results of the initial measurements, it may be advisable to add additional time points or to perform the measurements in other developmental stages.
Hmotnost mozku
It is advisable to use post-coital age instead of postnatal age when assessing physical development (33).
postnatální den [5]
If pups are tested on the day of weaning, it is recommended that this testing be carried out prior to actual weaning to avoid a confounding effect by the stress associated with weaning.
při ukončení studie
In addition, any post-weaning testing of pups should not occur during the two days after weaning.
Neuropatologie
Table 1
podle vhodnosti
Timing of the assessment of physical and developmental landmarks, and functional/behavioural endpoints [2]
Další vývojové znaky [6]
Age Periods
Sledované funkční/behaviorální vlastnosti
Endpoints
nejméně dvě měření
Pre-weaning [3]
Motorická aktivita (včetně přivykání)
Adolescence [3]
1–3krát [7]
Young adults [3]
jednou
Body weight and Clinical Observations
Živá mláďata se spočítají a rozdělí podle pohlaví, např. vizuální prohlídkou nebo měřením vzdálenosti od konečníku ke genitálu (34)(35) a každé mládě ve vrhu se jednotlivě zváží při narození nebo krátce po něm, nejméně jednou týdně během laktace a poté nejméně jednou za dva týdny.
weekly [4]
Při hodnocení pohlavní zralosti by mělo být stanoveno stáří a tělesná hmotnost zvířete při vaginálním otevření (36) nebo odpojení předkožky (37) nejméně u jednoho samce a jedné samice z každého vrhu.
at least every two weeks
Ontogeneze vybraných chování by měla být měřena ve vhodném věku nejméně u jednoho mláděte od každého pohlaví a vrhu, přičemž ve všech zkušebních dnech by se pro všechna posuzovaná chování měla použít stejná mláďata.
Brain weight
Dny měření by v tomto období měly být rozvrženy stejnoměrně, aby bylo možno stanovit běžnou změnu v ontogenezi uvedeného chování nebo změnu v souvislosti s aplikací (38).
PND 22 [5]
Dále jsou uvedeny některé příklady chování, u kterých by mohla být posuzována ontogeneze:
at termination
reflex rovnováhy, negativní geotaxe a motorická aktivita (38)(39)(40).
Neuropathology
Motorická aktivita by měla být sledována (41)(42)(43)(44)(45) v období před odstavením a v dospělosti.
as appropriate
K testování v době odstavení viz odstavec 32.
Other developmental landmarks [6]
Zkušební sezení by mělo být dostatečně dlouhé, aby bylo možno prokázat přivykání neexponovaných kontrolních skupin v průběhu sezení.
Functional/behavioural endpoints
Behaviorální ontogenezi se důrazně doporučuje posuzovat pomocí motorické aktivity.
At least two measures
Je-li prováděna zkouška behaviorální ontogeneze, měla by být při všech sezeních v období před odstavením použita stejná zvířata.
Motor activity (including habituation)
Zkoušky by měly být prováděny dostatečně často, aby bylo možno posoudit ontogenezi přivykání v průběhu sezení (44).
1–3 times [7]
To může vyžadovat tři nebo více časových období před odstavením včetně dne odstavení (např. 13., 17. a 21. postnatální den).
once
Testování stejných zvířat nebo sourozenců z vrhu by mělo být prováděno také v dospělosti nedlouho před ukončením studie (např. 60.–70. postnatální den).
Live pups should be counted and sexed e.g. by visual inspection or measurement of anogenital distance (34)(35), and each pup within a litter should be weighed individually at birth or soon thereafter, at least weekly throughout lactation, and at least once every two weeks thereafter.
Podle potřeby lze provádět zkoušky i v dalších dnech.
When sexual maturation is evaluated, the age and body weight of the animal when vaginal patency (36) or preputial separation (37) occurs should be determined for at least one male and one female per litter.
Motorická činnost se monitoruje pomocí zařízení pro automatický záznam aktivity, které je schopno odhalit nárůst i pokles aktivity (tj. základní aktivita změřená zařízením by neměla být tak nízká, aby bylo vyloučeno odhalení poklesů, ani tak vysoká, aby bylo vyloučeno odhalení nárůstu činnosti).
Ontogeny of selected behaviours should be measured in at least one pup/sex/litter during the appropriate age period, with the same pups being used on all test days for all behaviours assessed.
Každé zařízení by mělo být otestováno standardními postupy, aby byla v možném rozsahu zajištěna spolehlivost provozu zařízení v příslušné dny.
The measurement days should be spaced evenly over that period to define either the normal or treatment-related change in ontogeny of that behaviour (38).
Pokud jde o zařízení, experimentální skupiny by měly být co nejvyváženější.
The following are some examples of behaviours for which their ontogeny could be assessed:
Každé zvíře se testuje jednotlivě.
righting reflex, negative geotaxis and motor activity (38)(39)(40).
Experimentální skupiny by měly být vyváženě zastoupeny ve zkušebních časech, aby se předešlo zkreslení denním rytmem činnosti.
Motor activity should be monitored (41)(42)(43)(44)(45) during the pre-weaning and adult age periods.