natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Nařízení (ES) č. 440/2008 je třeba aktualizovat a přednostně do něj zahrnout nové a aktualizované zkušební metody, jež nedávno schválila OECD, aby byl zohledněn technický pokrok a v souladu se směrnicí Evropského parlamentu a Rady 2010/63/EU [3] došlo ke snížení počtu zvířat používaných pro pokusné účely.
It is necessary to update Regulation (EC) No 440/2008 to include with priority new and updated test methods recently adopted by the OECD in order to take into account technical progress, and to ensure the reduction of the number of animals to be used for experimental purposes, in accordance with Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council [3].
Toto přizpůsobování technickému pokroku obsahuje šest nových zkušebních metod pro stanovení toxicity a jiných účinků na zdraví včetně studie vývojové neurotoxicity, rozšířené jednogenerační studie reprodukční toxicity, transgenního in vivo testu genové mutace na hlodavcích, testu in vitro s cílem posoudit účinky na syntézu steroidních hormonů, jakož i dvou metod in vivo pro posouzení estrogenních a (anti) androgenních účinků.
This adaptation to technical progress contains six new test methods for the determination of toxicity and other health effects including a developmental neurotoxicity study, an extended one-generation reproductive toxicity study, an transgenic rodent in vivo gene mutation assay, an in vitro test to assess effects on the synthesis of steroid hormones, as well as two in vivo methods to assess oestrogenic and (anti)androgenic effects.
Nařízení (ES) č. 440/2008 by proto mělo být odpovídajícím způsobem změněno.
Regulation (EC) No 440/2008 should therefore be amended accordingly.
Příloha nařízení (ES) č. 440/2008 se mění v souladu s přílohou tohoto nařízení.
The Annex to Regulation (EC) No 440/2008 is amended in accordance with the Annex to this Regulation.
L 396, 30.12.2006, s. 1.
Commission Regulation (EC) No 440/2008 of 30 May 2008 laying down test methods pursuant to Regulation (EC) No 1907/2006 of the European Parliament and of the Council on the Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals (REACH) (OJ L 142, 31.5.2008, p. 1).
Nařízení Komise (ES) č. 440/2008 ze dne 30. května 2008, kterým se stanoví zkušební metody podle nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1907/2006 o registraci, hodnocení, povolování a omezování chemických látek, Úř. věst.
Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes (OJ L 276, 20.10.2010, p. 33).
L 142, 31.5.2008, s. 1.
ANNEX
Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2010/63/EU ze dne 22. září 2010 o ochraně zvířat používaných pro vědecké účely (Úř. věst. L 276, 20.10.2010, s. 33).
The Annex to Regulation (EC) No 440/2008 is amended as follows:
PŘÍLOHA
Chapters B.53, B.54, B.55, B.56, B.57 and B.58 are inserted:
Příloha nařízení (ES) č. 440/2008 se mění takto:
53 DEVELOPMENTAL NEUROTOXICITY STUDY
Vkládají se kapitoly B.53, B.54, B.55, B.56, B.57 a B.58, které znějí:
INTRODUCTION
STUDIE VÝVOJOVÉ NEUROTOXICITY
This test method is equivalent to OECD Test Guideline (TG) 426 (2007).
ÚVOD
In Copenhagen in June 1995, an OECD Working Group on Reproduction and Developmental Toxicity discussed the need to update existing OECD test guidelines for reproduction and developmental toxicity, and the development of new guidelines for endpoints not yet covered (1).
Tato zkušební metoda je rovnocenná Pokynu OECD pro zkoušení (TG) 426 (2007).
The working group recommended that a test guideline for developmental neurotoxicity should be written based on a US EPA guideline, which has since been revised (2).
Pracovní skupina OECD pro reprodukční a vývojovou toxicitu na svém zasedání v červnu 1995 v Kodani jednala o potřebě aktualizovat stávající pokyny OECD pro zkoušení reprodukční a vývojové toxicity a vypracovat nové pokyny pro účinky, pro které pokyny ještě neexistují (1).
In June 1996, a second consultation meeting was held in Copenhagen to provide the Secretariat with guidance on the outline of a new test guideline on developmental neurotoxicity, including the major elements, e.g. details concerning choice of animal species, dosing period, testing period, endpoints to be assessed, and criteria for evaluating results.
Pracovní skupina doporučila, aby pokyn pro zkoušení vývojové neurotoxicity byl vypracován na základě pokynu Úřadu pro ochranu životního prostředí USA (US EPA), který byl později revidován (2).
A US neurotoxicity risk assessment guideline was published in 1998 (3).
V červnu 1996 se v Kodani konala druhá konzultační schůzka, která poskytla sekretariátu doporučení k nástinu nového pokynu pro zkoušení vývojové neurotoxicity, včetně jejich hlavních prvků, např. podrobností týkajících se volby druhu zvířat, období podávání dávek, doby zkoušky, výsledných parametrů, které mají být posuzovány, a kritérií pro hodnocení výsledků.
An OECD Expert Consultation Meeting and an ILSI Risk Science Institute Workshop were held back-to-back in October 2000 and an expert consultation meeting was held in Tokyo 2005.
V roce 1998 byl zveřejněn pokyn USA pro posuzování rizik neurotoxicity (3).
These meetings were held to discuss the scientific and technical issues related to the current test guideline and the recommendations from the meetings (4)(5)(6)(7) were considered in the development of this test method.
V říjnu 2000 se konala konzultační schůzka odborníků OECD, na kterou bezprostředně navázal seminář vědeckého ústavu pro výzkum rizik ILSI, a v roce 2005 se uskutečnila konzultační schůzka odborníků v Tokiu.
Additional information on the conduct, interpretation and terminology used for this test method can be found in OECD Guidance Documents No 43 on “Reproductive Toxicity Testing and Assessment” (8) and No 20 on “Neurotoxicity Testing” (9).
Cílem těchto zasedání bylo projednat vědecké a technické otázky související se stávajícím pokynem pro zkoušení a doporučení, jež z těchto zasedání vzešla (4)(5)(6)(7), byla zvážena při vývoji této zkušební metody.
INITIAL CONSIDERATIONS
Další informace týkající se provádění, interpretace a použité terminologie této zkušební metody lze najít v Pokynu OECD č. 43 ‚Zkoušení a posuzování reprodukční toxicity‘ (8) a Pokynu OECD č. 20 ‚Zkoušení neurotoxicity‘ (9).
A number of chemicals is known to produce developmental neurotoxic effects in humans and other species (10)(11)(12)(13).
VÝCHOZÍ ÚVAHY
Determination of the potential for developmental neurotoxicity may be needed to assess and evaluate the toxic characteristics of a chemical.
Je známo, že některé chemické látky mají vývojové neurotoxické účinky na člověka a další druhy (10)(11)(12)(13).
Developmental neurotoxicity studies are designed to provide data, including dose-response characterisations, on the potential functional and morphological effects on the developing nervous system of the offspring that may arise from exposure in utero and during early life.
Pokud se zkušební metoda provádí jako samostatná studie, lze další dostupná zvířata z každé skupiny použít pro specifická neurobehaviorální, neuropatologická, neurochemická nebo elektrofyziologická vyšetření, která mohou doplnit údaje získané z vyšetření doporučených touto zkušební metodou (16)(19)(20)(21).
and the anticipated use(s) of the chemical.
Tyto doplňující postupy mohou být zvláště užitečné tehdy, pokud empirické pozorování, očekávané účinky nebo mechanismus účinku ukazují na specifický typ neurotoxicity.
This information is necessary to satisfy all concerned that the test is relevant for the protection of human health, and will help in the selection of an appropriate starting dose.
Tyto doplňující postupy lze použít na matkách i na mláďatech.
PRINCIPLE OF THE TEST
Kromě toho lze použít také postupů ex vivo nebo in vitro, pokud tyto zkoušky nezmění integritu postupů in vivo.
The test chemical is administered to animals during gestation and lactation.
PŘÍPRAVA NA ZKOUŠKU
Dams are tested to assess effects in pregnant and lactating females and may also provide comparative information (dams versus offspring).
Volba druhu zvířat
Offspring are randomly selected from within litters for neurotoxicity evaluation.
Upřednostňovaným zkušebním druhem je potkan;
The evaluation consists of observations to detect gross neurologic and behavioural abnormalities, including the assessment of physical development, behavioural ontogeny, motor activity, motor and sensory function, and learning and memory;
případně lze použít i jiné druhy.
and the evaluation of brain weights and neuropathology during postnatal development and adulthood.
Je však třeba mít na paměti, že období březosti a období postnatálního vývoje stanovené v této zkušební metodě jsou specifické pro běžně užívané kmeny potkanů, a pokud jsou použity jiné druhy nebo neobvyklé kmeny, měla by být zvolena srovnatelná období.
When the test method is conducted as a separate study, additional available animals in each group could be used for specific neurobehavioral, neuropathological, neurochemical or electrophysiological procedures that may supplement the data obtained from the examinations recommended by this test method (16)(19)(20)(21).
Použití jiných druhů by mělo být zdůvodněno na základě toxikologických, farmakokinetických a/nebo jiných údajů.
The supplemental procedures can be particularly useful when empirical observation, anticipated effects, or mechanism/mode-of-action indicate a specific type of neurotoxicity.
Zdůvodnění by mělo obsahovat dostupné postnatální neurobehaviorální a neuropatologické hodnocení specifické pro daný druh.
These supplemental procedures may be used in the dams as well as in the pups.
Jestliže existuje dřívější zkouška, která vyvolala pozornost, mělo by být zváženo, na kterém druhu/kmenu byla provedena.
In addition, ex vivo or in vitro procedures may also be used, as long as these procedures do not alter the integrity of the in vivo procedures.
Vzhledem k různým reakcím jednotlivých kmenů potkanů by měly existovat důkazy o tom, že kmen zvolený k použití má přiměřenou plodnost a citlivost.
PREPARATIONS FOR THE TEST
Spolehlivost a citlivost jiných druhů pro účely zjišťování vývojové neurotoxicity by měly být zdokumentovány.
Selection of animal species
Podmínky chovu a krmení
The preferred test species is the rat;
Teplota v místnosti pro pokusná zvířata by měla být 22 °C (± 3 °C).
other species can be used when appropriate.
Relativní vlhkost by měla být nejméně 30 % a pokud možno nepřesáhnout 70 %, kromě doby úklidu místností; avšak cílem by měla být hodnota 50–60 %.
Note, however, the gestational and postnatal days specified in this test method are specific to commonly used strains of rats, and comparable days should be selected if a different species or unusual strain is used.
Osvětlení by mělo být umělé a mělo by se střídat 12 hodin světla a 12 hodin tmy.
The use of another species should be justified based on toxicological, pharmacokinetic, and/or other data.
Před pářením a po dobu trvání studie lze rovněž světelný cyklus obrátit, aby bylo možné posoudit sledované funkční a behaviorální vlastnosti za tmy (pod červeným světlem), tj. v době, kdy jsou zvířata za běžných podmínek aktivní (22).
Justification should include availability of species-specific postnatal neurobehavioral and neuropathological assessments.
Veškeré změny v rytmu světla a tmy by měly zahrnovat přiměřenou dobu na aklimatizaci, aby se zvířatům umožnilo přizpůsobit se novému rytmu.
If there was an earlier test that raised concerns, the species/strain that raised a concern should be considered.
Ke krmení lze používat běžnou laboratorní potravu a k pití by mělo být k dispozici neomezené množství vody.
Because of the differing performance attributes of different rat strains, there should be evidence that the strain selected for use has adequate fecundity and responsiveness.
Druhy krmiva a vody by měly být zaznamenány a měly by být analyzovány na přítomnost kontaminujících látek.
The reliability and sensitivity of other species to detect developmental neurotoxicity should be documented.
Zvířata lze chovat jednotlivě nebo je umístit do klecí v malých skupinkách zvířat stejného pohlaví.
Housing and feeding conditions
Páření by mělo probíhat v klecích, které jsou k tomuto účelu vhodné.
The temperature in the experimental animal room should be 22 ± 3 °C.
Po spáření nebo nejpozději v 15. den březosti by oplodněné samice měly být umístěny individuálně do klecí určených k vrhu nebo chovu mláďat.
Although the relative humidity should be at least 30 % and preferably not exceed 70 % other than during room cleaning, the aim should be 50-60 %.
Klece by měly být uspořádány tak, aby byl vliv umístění klecí minimalizován.
Lighting should be artificial, the sequence being 12 hours light, 12 hours dark.
S blížící se dobou vrhu by oplodněným samicím měl být poskytnut odpovídající a přesně stanovený materiál pro tvorbu hnízda.
It is also possible to reverse the light cycle prior to mating and for the duration of the study, in order to perform the assessments of functional and behavioural endpoints during the dark period (under red light), i.e. during the time the animals are normally active (22).
Je známo, že nevhodné zacházení nebo stres v době březosti může vést k nepříznivým následkům, včetně prenatální ztráty a změněného vývoje plodu a postnatálního vývoje.
Any changes in the light-dark cycle should include adequate acclimation time to allow animals to adapt to the new cycle.
S cílem zabránit prenatálním ztrátám z důvodů, které nesouvisí s expozicí, by se mělo se zvířaty během březosti zacházet opatrně a zamezit stresu způsobenému zevními faktory, jako je např. nadměrný vnější hluk.
For feeding, conventional laboratory diets may be used with an unlimited supply of drinking water.
Příprava zvířat
The type of food and water should be reported and both should be analysed for contaminants.
Použijí se zdravá zvířata, která se aklimatizovala na laboratorní podmínky a která nebyla podrobena předcházejícím zkušebním postupům, pokud není studie začleněna do jiné studie (viz odstavec 3).
Animals may be housed individually or be caged in small groups of the same sex.
Pokusná zvířata by měla být charakterizována podle druhu, kmenu, původu, pohlaví, hmotnosti a stáří.
Mating procedures should be carried out in cages suitable for the purpose.
Každému zvířeti by mělo být přiděleno jedinečné identifikační číslo a zvíře by jím mělo být označeno.
After evidence of copulation or no later than day 15 of pregnancy, mated animals should be caged separately in delivery or maternity cages.
Je-li to možné, měla by mít zvířata ze všech zkušebních skupin stejnou hmotnost a věk a měla by být v rámci normálního rozpětí zkoumaného druhu a kmene.
Cages should be arranged in such a way that possible effects due to cage placement are minimised.
Pro každou úroveň dávek se použijí mladé dospělé samice, které musí být nulipary.
Mated females should be provided with appropriate and defined nesting materials when parturition is near.
Je třeba dbát na to, aby nedocházelo k páření sourozenců.
It is well known that inappropriate handling or stress during pregnancy can result in adverse outcomes, including prenatal loss and altered foetal and postnatal development.
Nultým dnem gestace je den, kdy je zpozorována vaginální zátka a/nebo sperma.
To guard against foetal loss from factors which are not treatment-related, animals should be carefully handled during pregnancy, and stress from outside factors such as excessive outside noise should be avoided.
Jsou-li od dodavatele nakupována stejně dlouho březí zvířata, měla by jim být poskytnuta přiměřená doba (např. 2–3 dny) na aklimatizaci.
Preparation of the animals
Oplodněné samice se náhodným výběrem přidělí do kontrolních a experimentálních skupin a měly by být do skupin rozděleny pokud možno rovnoměrně (pro zajištění rovnoměrného rozdělení do všech skupin se doporučuje např. postup stratifikovaného náhodného výběru, jako je postup založený na tělesné hmotnosti).
Healthy animals should be used, which have been acclimated to laboratory conditions and have not been subjected to previous experimental procedures, unless the study is incorporated in another study (see paragraph 3).
Samice oplodněné stejným samcem by měly být rovnoměrně rozděleny do všech skupin.
The test animals should be characterised as to species, strain, source, sex, weight and age.
POSTUP
Each animal should be assigned and marked with a unique identification number.
Počet a pohlaví zvířat
The animals of all test groups should, as nearly as practicable, be of uniform weight and age, and should be within the normal range of the species and strain under study.
V každé zkušební a kontrolní skupině by měl být dostatečný počet březích samic, které budou exponovány zkoušené chemické látce, aby se zajistilo, že se narodí dostatečný počet potomků pro hodnocení neurotoxicity.
Young adult nulliparous female animals should be used at each dose level.
Pro každou úroveň dávky se doporučuje použít celkem 20 vrhů.
Siblings should not be mated, and care should be taken to ensure this.
Jsou povoleny režimy s opakovaným a stupňovitým podáváním, pokud je dosažen celkový počet vrhů v každé skupině a pokud jsou použity vhodné statistické metody zohledňující opakování.
Gestation Day (GD) 0 is the day on which a vaginal plug and/or sperm are observed.
Ve 4. postnatální den nebo dříve (postnatální den 0 je den vrhu) musí být velikost každého vrhu upravena odstraněním nadbytečných mláďat, aby byla dosažena stejná velikost všech vrhů (3).
Adequate acclimation time (e.g. 2-3 days) should be allowed when purchasing time-pregnant animals from a supplier.
Velikost vrhu by neměla přesahovat průměrnou velikost vrhu u použitého kmene hlodavců (8–12 mláďat).
Mated females should be assigned in an unbiased way to the control and treatment groups, and as far as possible, they should be evenly distributed among the groups (e.g. a stratified random procedure is recommended to provide even distribution among all groups, such as that based on body weight).
Ve vrhu by měl být pokud možno stejný počet mladých samců a samic.
Females inseminated by the same male should be equalised across groups.
Selektivní eliminace jedinců, např. na základě tělesné hmotnosti, není vhodná.
PROCEDURE
Po standardizaci velikosti vrhů (utracení) a před dalším zkoušením sledovaných funkčních ukazatelů by jednotlivá mláďata, která jsou určena pro zkoušky před odstavením a po odstavení, měla být jednoznačně identifikována pomocí jakékoli vhodné humánní metody pro identifikaci mláďat (např. (24)).
Number and sex of animals
Přiřazení zvířat pro funkční a behaviorální zkoušky, hmotnost mozků a neuropatologická hodnocení
Each test and control group should contain a sufficient number of pregnant females to be exposed to the test chemical to ensure that an adequate number of offspring are produced for neurotoxicity evaluation.
Tato zkušební metoda umožňuje různé způsoby přiřazení zvířat exponovaných in utero a prostřednictvím laktace pro funkční a behaviorální zkoušky, určení pohlavní zralosti, stanovení váhy mozku a neuropatologické hodnocení (25).
A total of 20 litters are recommended at each dose level.
V jednotlivých případech lze přidat i jiné zkoušky neurobehaviorálních funkcí (např. sociálního chování), neurochemie nebo neuropatologie, pokud nebude ohrožena integrita původně požadovaných zkoušek.
Replicate and staggered-group dosing designs are allowed if total numbers of litters per group are achieved, and appropriate statistical models are used to account for replicates.
Z každé exponované skupiny se ve 4. postnatální den nebo později vyberou mláďata a přiřadí se pro posouzení sledovaných vlastností.
On or before postnatal day (PND) 4 (day of delivery is PND 0), the size of each litter should be adjusted by eliminating extra pups by random selection to yield a uniform litter size for all litters (23).
Výběr mláďat by měl být prováděn tak, aby při všech zkouškách byla v každé exponované skupině v největším možném rozsahu rovnoměrně zastoupena obě pohlaví z každého vrhu.
The litter size should not exceed the average litter size for the strain of rodents used (8-12).
Pro zkoušky motorické aktivity by měla být použita stejná dvojice mláďat samec-samice v každém zkoumaném věku před odstavením (viz odstavec 35).
The litter should have, as nearly as possible, equal numbers of male and female pups.
Pro všechny ostatní zkoušky lze pro různé behaviorální zkoušky použít tytéž páry mláďat nebo páry různé pro každou zkoušku.
Selective elimination of pups, e.g. based upon body weight, is not appropriate.
Pro zkoušky poznávacích funkcí odstavených mláďat v porovnání s dospělými zvířaty bude možná nutné přiřadit odlišná mláďata, aby se zamezilo zkreslujícím účinkům věku a předchozího návyku na tato měření (26)(27).
After standardisation of litters (culling) and prior to further testing of functional endpoints, individual pups that are scheduled for pre-weaning or post-weaning testing should be identified uniquely, using any suitable humane method for pup identification (e.g. 24).
Při odstavení (21. postnatální den) lze mláďata, která nebyla vybrána ke zkouškám, humánně usmrtit.
Assignment of animals for functional and behavioural tests, brain weights, and neuropathological evaluations
Veškeré změny v přiřazení mláďat musí být zaznamenány.
The test method allows various approaches with respect to the assignment of animals exposed in utero and through lactation to functional and behavioural tests, sexual maturation, brain weight determination, and neuropathological evaluation (25).
Statistickou jednotkou pro vyhodnocování výsledků by měl být vrh (nebo samice), a nikoli mládě.
Other tests of neurobehavioral function (e.g. social behaviour), neurochemistry or neuropathology can be added on a case-by-case basis, as long as the integrity of the original required tests are not compromised.
Existují různé způsoby přiřazování mláďat k vyšetřením před odstavením a po odstavení, zkouškám poznávacích schopností, patologickým vyšetřením atd. (o obecném konceptu viz obrázek 1 a příklady přiřazení viz dodatek 1).
Pups are selected from each dose group and assigned for endpoint assessments on or after PND 4.
Doporučené minimální počty zvířat v každé exponované skupině pro vyšetření před odstavením a po odstavení jsou tyto:
Selection of pups should be performed so that to the extent possible both sexes from each litter in each dose group are equally represented in all tests.
Klinická pozorování a tělesná hmotnost
For motor activity testing the same pair of male and female pups should be tested at all pre-weaning ages (see paragraph 35).
Všechna zvířata
For all other tests the same or separate pairs of male and female animals may be assigned to different behavioural tests.
Podrobná klinická pozorování
Different pups may need to be assigned to weanling versus adult tests of cognitive function in order to avoid confounding the effects of age and prior training on these measurements (26)(27).
20 od každého pohlaví (1 od každého pohlaví a vrhu)
At weaning (PND 21), pups not selected for testing can be disposed of humanely.
Hmotnost mozku (po fixaci) 11.–22. postnatální den
Any alterations in pup assignments should be reported.
10 od každého pohlaví (1 z každého vrhu)
The statistical unit of measure should be the litter (or dam) and not the pup.
Hmotnost mozku (nefixovaného) ~ 70. postnatální den
There are different ways to assign pups to the pre-weaning and post-weaning examinations, cognitive tests, pathological examinations, etc., (see Figure 1 for general design and Appendix 1 for examples of assignment).
Neuropatologie (fixace ponořením do fixačního roztoku nebo perfuzí) 11.–22. postnatální den
Recommended minimum numbers of animals in each dose group for pre-weaning and post-weaning examinations are as follows:
Neuropatologie (fixace perfuzí) ~ 70. postnatální den
Clinical observations and bodyweight
Pohlavní zralost
All animals
Jiné vývojové znaky (není povinné)
Detailed clinical observations
Behaviorální ontogeneze
20/sex (1/sex/litter)
Motorická aktivita
Brain weight (post fixation) PND 11-22
Motorické a smyslové funkce
10/sex (1/litter)
Učení a paměť
Brain weight (unfixed) ~ PND 70
10 od každého pohlaví [1] (1 z každého vrhu)
Neuropathology (immersion or perfusion fixation) PND 11-22
Dávkování
Neuropathology (perfusion fixation) PND ~ 70