natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Případně lze velikost skupiny zvýšit, aby bylo zajištěno, že alespoň dvacet samic v každé skupině bude mít při zahájení aplikace pravidelný (čtyřdenní nebo pětidenní) estrální cyklus.
Content, homogeneity and stability of the test chemical in the diets should be verified.
Veškeré potomstvo z F1 generace dostane vlastní identifikaci při první prohlídce novorozených mláďat v postnatální den (PND) 0 nebo 1.
The feed and drinking water should be regularly analysed for contaminants.
Záznamy označující vrh, z kterého pochází, by měly být uchovávány pro všechna zvířata F1 generace, příp. zvířata F2 generace po celou dobu studie.
Samples of each batch of the diet used during the study should be retained under appropriate conditions (e.g. frozen at – 20 °C), until finalisation of the report, in case the results necessitate a further analysis of diet ingredients.
Dostupné informace o zkoušené chemické látce
Animals should be caged in small groups of the same sex and treatment group.
Průzkum existujících informací je důležitý pro rozhodnutí o způsobu podání, výběru vehikula, volbě živočišných druhů, volbě dávkování a potenciálních modifikacích dávkovacího programu.
They may be housed individually to avoid possible injuries (e.g. males after the mating period).
Z tohoto důvodu by při plánování rozšířené jednogenerační studie toxicity pro reprodukci měly být vzaty v úvahu veškeré dostupné informace o zkoušené chemické látce, tj.fyzikálně-chemické vlastnosti, toxikokinetika (včetně metabolismu specifického pro daný druh), toxikodynamické vlastnosti, vztahy mezi strukturou a aktivitou (SAR), metabolické procesy in vitro, výsledky předchozích studií toxicity a příslušné informace pro strukturní analogy dané látky.
Mating procedures should be carried out in suitable cages.
Předběžné informace o absorpci, distribuci, metabolismu a eliminaci (ADME) a bioakumulaci lze odvodit z chemické struktury, fyzikálně-chemických údajů, míry vázání plazmatických bílkovin nebo toxikokinetických (TK) studií, zatímco doplňující informace jsou získávány z výsledků studií o toxicitě, např. o NOAEL, metabolismu nebo indukci metabolismu.
After evidence of copulation, females that are presumed to be pregnant are housed separately in parturition or maternity cages where they are provided with appropriate and defined nesting materials.
Zohlednění toxikokinetických údajů
Litters are housed with their mothers until weaning.
Ačkoli to není vyžadováno, toxikokinetické údaje z dříve provedených předběžných studií pro stanovení rozmezí dávek nebo jiných studií jsou mimořádně užitečné při plánování struktury studie, volbě úrovní dávek a interpretaci výsledků.
F1 animals should be housed in small groups of the same sex and treatment group from weaning to termination.
Užitečné jsou zejména ty údaje, které:
If scientifically justified, animals can be housed individually.
ověřují expozici vyvíjejících se plodů a mláďat zkoušené chemické látce (nebo příslušným metabolitům), 2) poskytují odhad interní dozimetrie, a 3) hodnotí potenciální saturaci kinetických procesů v závislosti na dávkách.
The level of phytoestrogens contained in the selected bedding material should be minimal.
Obecně při plánování rozšířené jednogenerační studie toxicity pro reprodukci je užitečné zařadit následující soubory toxikokinetických údajů:
Number and identification of animals
pozdní březost (např. den gestace 20) – krev matky a krev plodu,
Normally, each test and control group should contain a sufficient number of mating pairs to yield at least 20 pregnant females per dose group.
střední laktace (PND 10) – krev matky, krev mláděte a/nebo mléko,
The objective is to produce enough pregnancies to ensure a meaningful evaluation of the potential of the chemical to affect fertility, pregnancy and maternal behaviour of the P generation and growth and development of the F1 offspring, from conception to maturity.
brzké odstavení (např. PND 28) – krevní vzorky odstaveného mláděte.
Failure to achieve the desired number of pregnant animals does not necessarily invalidate the study and should be evaluated on a case-by-case basis, considering a possible causal relationship to the test chemical.
Při určování specifických analytů (např. chemická látka a/nebo metabolity u rodičů) a schématu odběru vzorků je zapotřebí postupovat flexibilně.
Each P animal is assigned a unique identification number before dosing starts.
Například počet a načasování sběru vzorků v daný den odběru vzorků bude záviset na způsobu expozice a předchozích znalostech toxikokinetických vlastností u zvířat, která nejsou březí.
If laboratory historical data suggest that a significant proportion of females may not show regular (4 or 5-day) oestrous cycles, then an assessment of oestrous cycles before start of treatment is advised.
V nezbytném případě může být krev pro fetální a neonatální analýzu smíchána podle pohlaví v rámci vrhů.
Records indicating the litter of origin should be maintained for all F1 animals, and F2 animals where applicable, throughout the study.
Při volbě způsobu podání by měl být zohledněn způsob, případně způsoby, které jsou nejdůležitější z hlediska expozice člověka.
Available information on the test chemical
Ačkoli zkušební postup je popsán pro podávání zkoušené chemické látky ve stravě, může být upraven pro podávání jinými způsoby (pitnou vodou, žaludeční sondou, inhalací, kůží) v závislosti na vlastnostech dané chemické látky a požadovaných informacích.
The review of existing information is important for decisions on the route of administration, the choice of the vehicle, the selection of animal species, the selection of dosages and potential modifications of the dosing schedule.
Volba vehikula
Therefore, all the relevant available information on the test chemical, i.e. physico-chemical, toxicokinetics (including species-specific metabolism), toxicodynamic properties, structure-activity relationships (SARs), in vitro metabolic processes, results of previous toxicity studies and relevant information on structural analogues should be taken into consideration in planning the Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study.
Je-li to nutné, je zkoušená chemická látka rozpuštěna nebo suspendována ve vhodném vehikulu.
Preliminary information on absorption, distribution, metabolism and elimination (ADME) and bioaccumulation may be derived from chemical structure, physico-chemical data, extent of plasma protein binding or toxicokinetic (TK) studies, while results from toxicity studies give additional information, e.g. on NOAEL, metabolism or induction of metabolism.
Je doporučeno, je-li to možné, nejprve zvážit použití vodného roztoku/suspense, potom použití roztoku/suspenze v oleji (např. kukuřičném oleji).
Consideration of toxicokinetic data
U jiného typu vehikula, než je voda, je třeba znát jeho toxické charakteristiky.
Although not required, TK data from previously conducted dose range-finding or other studies are extremely useful in the planning of the study design, selection of dose levels and interpretation of results.
Neměla by být používána vehikula s vlastní toxicitou (např. aceton, DMSO).
Of particular utility are data which:
Výběr dávky
verify exposure of developing foetuses and pups to the test chemical (or relevant metabolites), 2) provide an estimate of internal dosimetry, and 3) evaluate for potential dose-dependent saturation of kinetic processes.
Studie by zpravidla měla obsahovat nejméně tři úrovně dávek a souběžnou kontrolu.
Additional TK data, such as metabolite profiles, concentration-time courses, etc. should also be considered, if they are available.
Při výběru vhodných úrovní dávek by experimentátor měl zvážit všechny dostupné informace, včetně informací o dávkování z předchozích studií, toxikokinetických údajů získaných z březích nebo nebřezích zvířat, rozsahu laktačního transferu a odhadů expozice člověka.
Supplemental TK data may also be collected during the main study, provided that it does not interfere with the collection and interpretation of the main study endpoints.
Jsou-li k dispozici toxikokinetické údaje, které uvádějí saturaci toxikokinetických procesů v závislosti na dávkách, je zapotřebí se vyvarovat vysokých úrovní dávek, které jasně ukazují saturaci, ovšem za předpokladu, že se očekává, že expozice lidí budou výrazně nižší než bod saturace.
As a general guide, the following TK data set would be useful in planning the Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study:
V takových případech by nejvyšší úroveň dávek měla být na úrovni inflexního bodu pro přechod na nelineární toxikokinetické chování nebo jen mírně nad ním.
Late pregnancy (e.g. Gestation Day 20) — maternal blood and foetal blood
Nejsou-li k dispozici příslušné toxikokinetické údaje, úrovně dávek by měly vycházet z toxických účinků, nejsou-li omezeny fyzikální/chemickou povahou zkoušené chemické látky.
Mid-lactation (PND 10) — maternal blood, pup blood and/or milk
Pokud se úrovně dávek opírají o toxicitu, nejvyšší dávka by měla být vybrána s cílem vyvolat určitou systémovou toxicitu, ne však uhynutí nebo velké utrpení zvířat.
Early post-weaning (e.g. PND 28) — weanling blood samples.
Měla by být zvolena sestupná řada úrovní dávek s cílem prokázat účinky související s dávkou a stanovit hodnotu dávky bez pozorovaného nepříznivého účinku (NOAEL) nebo dávky blízko limitu detekce, které by umožnily odvození referenční dávky pro nejcitlivější ukazatel(e).
Flexibility should be employed in determining the specific analytes (e.g. parent chemical and/or metabolites) and sampling scheme.
S výjimkou aplikace zkoušené chemické látky je třeba se zvířaty v kontrolní skupině zacházet stejným způsobem jako se zvířaty v experimentální skupině.
However, it is not necessary to generate a full concentration time-course on any of the sampling days.
Této skupině se nepodává žádná látka nebo tvoří kontrolní skupinu s napodobeným podáváním nebo se jí podává vehikulum, jestliže se při podávání zkoušené chemické látky vehikulum používá.
If necessary, blood can be pooled by sex within litters for fetal and neonatal analyses.
Používá-li se vehikulum, mělo by se kontrolní skupině podat v nejvyšším používaném objemu.
Selection of the route should take into consideration the route(s) most relevant for human exposure.
Limitní zkouška
Although the protocol is designed for administration of the test chemical through the diet, it can be modified for administration by other routes (drinking water, gavage, inhalation, dermal), depending on the characteristics of the chemical and the information required.
Pokud není prokázána toxicita u dávky nejméně 1000 mg/kg tělesné hmotnosti a den ve studiích s opakovaným dávkováním nebo pokud se toxicita neočekává ani na základě existujících údajů o strukturně/metabolicky příbuzných chemických látkách, naznačujících podobnost metabolických vlastností in vivo/in vitro, pak studie s několika dávkami nemusí být nutná.
Choice of the vehicle
V takových případech rozšířená jednogenerační studie toxicity pro reprodukci může být provedena s kontrolní skupinou s jednou dávkou o velikosti nejméně 1000 mg/kg tělesné hmotnosti a den.
Where necessary, the test chemical is dissolved or suspended in a suitable vehicle.
Pokud však bude toxicita pro reprodukci nebo vývoj v této limitní dávce nalezena, budou pro identifikaci NOAEL požadovány další studie při nižších úrovních dávek.
It is recommended that, where possible, the use of an aqueous solution/suspension is considered first, followed by consideration of a solution/suspension in oil (e.g. corn oil).
Tyto úvahy o limitní zkoušce se uplatňují pouze tehdy, když expozice člověka nenaznačuje nutnost vyšší úrovně dávky.
For vehicles other than water, the toxic characteristics of the vehicle should be known.
POSTUPY
Use of vehicles with potential intrinsic toxicity should be avoided (e.g. acetone, DMSO).
Expozice potomstva
Considerations should be given to the following characteristics if a vehicle or other additive is used to facilitate dosing:
Upřednostňovaným způsobem podání je expozice v potravě.
effects on the chemical properties of the test chemical that may alter its toxic characteristics;
Pokud se provádějí studie s podáváním látky žaludeční sondou, je zapotřebí poznamenat, že mláďata budou dostávat zkoušenou chemickou látku pouze nepřímo prostřednictvím mléka, dokud nezačne přímé dávkování po jejich odstavení.
Dose selection
Ve studiích s podáváním látky v potravě nebo pitné vodě budou mláďata navíc dostávat zkoušenou chemickou látku přímo, jakmile začnou během posledního týdne laktačního období sama žrát.
Normally, the study should include at least three dose levels and a concurrent control.
Pokud je vylučování zkoušené chemické látky v mléce špatné a pokud je nedostatek dokladů o nepřetržité expozici potomstva, měly by být zváženy modifikace uspořádání studie.
When selecting appropriate dose levels, the investigator should consider all available information, including the dosing information from previous studies, TK data from pregnant or non-pregnant animals, the extent of lactational transfer, and estimates of human exposure.
V těchto případech by mělo být zváženo na základě dostupných toxikokinetických informací, toxicity u potomstva nebo změnách biomarkerů (3) (4) přímé podávání dávek mláďatům v laktačním období.
If TK data are available which indicate dose-dependent saturation of TK processes, care should be taken to avoid high dose levels which clearly exhibit saturation, provided of course, that human exposures are expected to be well below the point of saturation.
Před provedením studií přímého podávání dávek kojeným mláďatům (5) by měly být pečlivě zváženy přínosy a nevýhody.
In such cases, the highest dose level should be at, or just slightly above the inflection point for transition to nonlinear TK behaviour.
Plán dávkování a podávání dávek
In the absence of relevant TK data, the dose levels should be based on toxic effects, unless limited by the physical/chemical nature of the test chemical.
Z předchozích studií toxicity při opakovaném dávkování, které měly adekvátní trvání, mohou být k dispozici určité informace o estrálních cyklech, histopatologických vyšetřeních samčího a samičího pohlavního ústrojí a analýze varlat/epididymálních spermií.
If dose levels are based on toxicity, the highest dose should be chosen with the aim to induce some systemic toxicity, but not death or severe suffering of the animals.
Ve většině případů se za adekvátní pro obě pohlaví považuje dvoutýdenní expozice před pářením.
A descending sequence of dose levels should be selected in order to demonstrate any dose-related effect and to establish NOAELs or doses near the limit of detection that would allow for derivation of a benchmark dose for the most sensitive endpoint(s).
U samic zahrnuje tři až čtyři celé estrální cykly a měla by stačit k odhalení jakýchkoli negativních účinků na cykly.
To avoid large dose spacing between NOAELs and LOAELs, two- or four-fold intervals are frequently optimal.
U samců toto trvání odpovídá době požadované pro epididymální přechod zrajících spermií a mělo by umožnit odhalení posttestikulárních účinků na spermie při páření (během konečných stadií spermiace a epididymálního zrání spermií).
The addition of a fourth test group is often preferable to using a very large interval (e.g. more than a factor of 10) between doses.
V době utracení, kdy je naplánováno histopatologické vyšetření varlat a nadvarlat a analýza parametrů spermií, budou samci P a F1 generace mít za sebou expozici pro nejméně jeden celý spermatogenní proces ((6) (7) (8) (9) a pokyn OECD č. 151 (40)).
Except for treatment with the test chemical, animals in the control group are handled in an identical manner to the test group subjects.
Scénáře expozice samců před pářením lze přizpůsobit, pokud v předchozích studiích byla jasně identifikována toxicita pro varlata (zhoršení spermatogeneze) nebo účinky na integritu a funkci spermatu.
This group should be untreated or sham-treated or a vehicle-control group if a vehicle is used in administering the test chemical.
Podobně i u samic mohou známé účinky zkoušené chemické látky na estrální cyklus, a tudíž i pohlavní citlivost odůvodnit různé scénáře expozice před pářením.
If a vehicle is used, the control group should receive the vehicle in the highest volume used.
Ve zvláštních případech lze akceptovat, aby aplikace u samic P generace byla zahájena až po získání stěru pozitivního na spermie (viz pokyn OECD č. 151 (40)).
Limit test
Po stanovení období podávání dávek před pářením by měla být zvířatům zkoušená chemická látka podávána nepřetržitě po dobu sedmi dnů v týdnu až do pitvy.
If there is no evidence of toxicity at a dose of at least 1000 mg/kg body weight/day in repeat-dose studies, or if toxicity would not be expected based upon data from structurally- and/or metabolically-related chemicals, indicating similarity in the in vivo/in vitro metabolic properties, a study using several dose levels may not be necessary.
Všem zvířatům by měly být dávky podávány stejným způsobem.
In such cases, the Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study could be conducted using a control group and a single dose of at least 1000 mg/kg body weight/day.
Podávání dávek by mělo pokračovat během dvoutýdenního páření a u samic P generace po dobu gestace a laktace až do jejich utracení po odstavení mláďat.
However, should evidence for reproductive or developmental toxicity be found at this limit dose, further studies at lower dose levels will be required to identify a NOAEL.
U pitvy by přednost měla být dána samicím, které by měly být pitvány ve stejném/přibližně stejném dni laktace.
PROCEDURES
Pitvu samců lze v závislosti na laboratorních možnostech rozložit na dobu většího počtu dnů.
Exposure of offspring
Nebylo-li přímé podávání dávek vybraným samcům a samicím F1 generace zahájeno již během období laktace, mělo by začít při odstavení a mělo by pokračovat až do naplánované pitvy v závislosti na zařazení do kohorty.
Dietary exposure is the preferred method of administration.
U chemických látek podávaných v potravě nebo v pitné vodě je důležité zajistit, aby množství použité zkoušené chemické látky neovlivňovalo normální výživu nebo vodní rovnováhu.
If gavage studies are performed, it should be noted that the pups will normally only receive test chemical indirectly through the milk, until direct dosing commences for them at weaning.
Pokud je zkoušená chemická látka podávána v potravě, lze uplatňovat buď konstantní koncentraci v potravě (ppm) nebo konstantní úroveň dávek z hlediska tělesné hmotnosti zvířete;
In diet or drinking water studies, the pups will additionally receive test chemical directly when they commence eating for themselves during the last week of the lactation period.
vybraná možnost by měla být specifikována.
Modifications to the study design should be considered when excretion of the test chemical in milk is poor and where there is lack of evidence for a continuous exposure of the offspring.
Při podávání zkoušené chemické látky žaludeční sondou by objem jednorázově podané kapaliny neměl zpravidla překročit 1 ml/100 g tělesné hmotnosti (0,4 ml/100 g tělesné hmotnosti je maximum pro olej, např. kukuřičný olej).
In these cases, direct dosing of pups during the lactation period should be considered based on available TK information, offspring toxicity or changes in bio-markers (3) (4).
S výjimkou dráždivých nebo žíravých chemických látek, kde se ve vyšších koncentracích obvykle ukáže další zhoršení účinků, se proměnlivost množství zkoušené látky sníží nastavením takové koncentrace, která zajistí konstantní množství na všech úrovních dávek.
Careful consideration of benefits and disadvantages should be made prior to conducting direct-dosing studies on nursing pups (5).
Aplikace by měla být prováděna každý den zhruba ve stejnou dobu.
Dosing schedule and administration of doses
Dávka pro každé zvíře by měla zpravidla vycházet z posledního individuálního určení tělesnéhmotnosti a měla by být upravována nejméně jednou týdně u dospělých samců a dospělých nebřezích samic a jednou za dva dny u březích samic a zvířat F1 generace, pokud je podávána před odstavením a v průběhu dvou týdnů po odstavení.
Some information on oestrous cycles, male and female reproductive tract histopathology and testicular/epididymal sperm analysis may be available from previous repeat-dose toxicity studies of adequate duration.
Naznačují-li toxikokinetické údaje nízký placentární přenos zkoušené chemické látky, může být nutné podávání žaludeční sondou v posledním týdnu březosti upravit tak, aby březí samici nebyla podána příliš toxická dávka.
The duration of the pre-mating treatment in the Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study is therefore aimed at the detection of effects on functional changes that may interfere with mating behaviour and fertilisation.
Samicím by chemická látka v den vrhu neměla být podávána žaludeční sondou ani žádným jiným způsobem, při kterém se se zvířaty musí manipulovat;
The pre-mating treatment should be sufficiently long to achieve steady-state exposure conditions in P males and females.
v tento den se upřednostňuje zkoušenou chemickou látku nepodávat a nerušit proces porodu.
A 2-week pre-mating treatment for both sexes is considered adequate in most cases.
Páření
For females, this covers 3-4 complete oestrous cycles and should be sufficient to detect any adverse effects on cyclicity.
Každá samice P generace by měla být umístěna s jedním, náhodně vybraným, nepříbuzným samcem z téže dávkové skupiny (páření 1:1) až do doby, kdy budou pozorovány důkazy o spáření, nebo do uplynutí dvou týdnů.
For males, this is equivalent to the time required for epididymal transit of maturing spermatozoa and should allow the detection of post-testicular effects on sperm (during the final stages of spermiation and epididymal sperm maturation) at mating.
Pokud je nedostatek samců, například z důvodu jejich uhynutí před pářením, lze samce, který/kteří se již spářil/i, pářit (1:1) s druhou samicí, aby byly spářeny všechny samice.
At the time of termination, when testicular and epididymal histopathology and analysis of sperm parameters are scheduled, the P and F1 males, will have been exposed for at least one entire spermatogenic process ((6) (7) (8) (9) and OECD Guidance Document 151(40)).
Den 0 březosti je definován jako den, kdy je potvrzen důkaz o spáření (je nalezena vaginální zátka nebo sperma).
Pre-mating exposure scenarios for males could be adapted if testicular toxicity (impairment of spermatogenesis) or effects on sperm integrity and function have been clearly identified in previous studies.
Zvířata by měla být oddělena co nejdříve po zpozorování důkazů o spáření.
Similarly, for females, known effects of the test chemical on the oestrous cycle and thus sexual receptivity, may justify different pre-mating exposure scenarios.
Nedošlo-li ke spáření do dvou týdnů, zvířata by měla být oddělena bez další možnosti páření.
In special cases it may be acceptable that treatment of the P females is initiated only after a sperm-positive smear has been obtained (see OECD Guidance Document 151(40)).
Spářené páry se v záznamech jasně označí.
Once the pre-mating dosing period is established, the animals should be treated with the test chemical continuously on a 7-days/week basis until necropsy.
Velikost vrhu
All animals should be dosed by the same method.
Čtvrtý den po vrhu se velikost všech vrhů upraví náhodným vyřazením nadbytečných jedinců tak, aby bylo pokud možno dosaženo počtu pěti samců a pěti samic z jednoho vrhu.
Dosing should continue during the 2-week mating period and, for P females, throughout gestation and lactation up to the day of termination after weaning.
Pokud počet mladých samců nebo samic neumožňuje ponechat pět od každého pohlaví a vrhu, je možná částečná úprava (např. ponechat šest samců a čtyři samice).
Males should be treated in the same manner until termination at the time when the F1 animals are weaned.
Výběr mláďat pro studie po odstavení (viz obrázek 1)
For necropsy, priority should be given to females which should be necropsied on the same/similar day of lactation.