natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Kdykoli je to možné, mělo by se uvést potvrzení struktury.
Structural confirmation should be provided whenever possible.
To může zahrnovat určení jejího profilu v plazmě, krvi nebo jiných tkáních.
This may include profiling in plasma or blood or other tissues.
Rychlost a rozsah vylučování podané dávky by se měly určit měřením procentuální výtěžnosti (radioaktivní) dávky z moči, výkalů a vydechovaného vzduchu.
The rate and extent of excretion of the administered dose should be determined by measuring the percent recovered (radioactive) dose from urine, faeces and expired air.
Tyto údaje rovněž pomohou při stanovení látkové bilance.
These data will also assist in establishing mass balance.
Množství zkoušené chemické látky (radioaktivita) vyloučené v moči, výkalech a vydechovaném vzduchu by se mělo stanovovat ve vhodných časových intervalech (viz odstavce 47–49).
The quantities of test chemical (radioactivity) eliminated in the urine, faeces, and expired air should be determined at appropriate time intervals (see paragraphs 47-49).
Experimenty s opakovaným podáváním dávky by měly být správně navrženy tak, aby umožnily sběr údajů o exkreci ke splnění cílů popsaných v odstavci 26.
Repeated dose experiments should be properly designed to allow for collection of excretion data to meet the objectives described in the paragraph 26.
Umožní to srovnání s experimenty s jednorázovou dávkou.
This will allow for comparison to single dose experiments.
Jestliže pilotní studie prokázala, že se ve vydechovaném vzduchu nevylučuje žádné významné množství zkoušené chemické látky (radioaktivity) (dle odstavce 49), nemusí se v konečné studii vydechovaný vzduch odebírat.
If a pilot study has shown that no significant amount of test chemical (radioactivity) (according to paragraph 49) is excreted in expired air, then expired air does not need to be collected in the definitive study.
Každé zvíře se musí umístit do oddělené metabolické jednotky pro sběr exkretů (moč, výkaly a vydechovaný vzduch).
Each animal is to be placed in a separate metabolic unit for collection of excreta (urine, faeces and expired air).
Na konci každého období sběru (viz odstavce 47–49) by se měly metabolické jednotky vypláchnout vhodným rozpouštědlem (tomu se říká „vymytí klece“) aby se zajistil maximální výtěžek zkoušené chemické látky (radioaktivity).
At the end of each collection period (see paragraphs 47-49), the metabolic units should be rinsed with appropriate solvent (this is known as the “cage wash”) to ensure maximum recovery of the test chemical (radioactivity).
Sběr exkretů by se měl ukončit 7. den nebo poté, co bylo získáno alespoň 90 % podané dávky, podle toho, co nastane dříve.
Collection of excreta should be terminated at 7 days, or after at least 90 % of the administered dose has been recovered, whichever occurs first.
Celková množství zkoušené chemické látky (radioaktivity) v moči se musí stanovit v 1. den sběru alespoň ve dvou časových bodech, z nichž jeden by měl být 24 h po podání dávky, a poté se stanovují denně až do konce studie.
The total quantities of test chemical (radioactivity) in urine are to be determined for at least two time points on day 1 of collection, one of which should be at 24 h post dosing, and daily thereafter until study termination.
První den se doporučuje zvolit více než dva odběrové časy (např. po 6 h, 12 h a 24 h).
The selection of more than two sampling points on day one (e.g. at 6, 12 and 24 h) is encouraged.
Výsledky pilotních studií by se měly analyzovat, aby se získaly informace k určení alternativních nebo doplňujících odběrových časů.
The results of pilot studies should be analysed for information on alternate or additional time points for collection.
Odběrová schémata by měla být zdůvodněna.
A rationale should be provided for the collection schedules.
Celková množství zkoušené chemické látky (radioaktivity) ve výkalech by se měla stanovovat denně, s prvním odběrem 24 h po podání dávky, až do konce studie, pokud pilotní studie nenavrhuje alternativní nebo doplňující odběrové časy.
The total quantities of test chemical (radioactivity) in faeces should be determined on a daily basis beginning at 24 h post-dosing until study termination, unless pilot studies suggest alternate or additional time points for collection.
Alternativní odběrová schémata by měla být zdůvodněna.
A rationale should be provided for alternative collection schedules.
Sběr vydechovaného CO2 a dalších těkavých materiálů lze v daném studijním experimentu ukončit, jestliže se během 24hodinového období sběru ve vydechovaném vzduchu nalezne méně než 1 % podané dávky.
The collection of expired CO2 and other volatile materials may be discontinued in a given study experiment when less than 1 % of the administered dose is found in the exhaled air during a 24-h collection period.
Studie časového průběhu
Time Course Studies
Kinetika v plazmě/krvi
Plasma/Blood Kinetics
Cílem těchto studií je získat odhady základních TK parametrů [např. Cmax, Tmax, eliminační poločas (t1/2), AUC] zkoušené chemické látky.
The purpose of these studies is to obtain estimates of basic TK parameters [e.g. Cmax, Tmax, half-life (t1/2), AUC] for the test chemical.
Tyto studie lze provádět s jednou dávkou nebo – pravděpodobněji – se dvěma a více dávkami.
These studies may be conducted at one dose or, more likely, at two or more doses.
Nastavení dávek by se mělo určit podle podstaty experimentu a/nebo příslušné tkáně.
Dose setting should be determined by the nature of the experiment and/or the issue being addressed.
Kinetické údaje mohou být zapotřebí k řešení otázek, jako je biologická dostupnost zkoušené chemické látky a/nebo k objasnění účinku dávky na clearanci (např. k objasnění, zda je clearance saturována způsobem závisejícím na dávce).
Kinetic data may be needed to resolve issues such as test chemical bioavailability and/or to clarify the effect of dose on clearance (e.g. to clarify whether clearance is saturated in a dose-dependent fashion).
V těchto studiích by se měla použít nejméně čtyři zvířata jednoho pohlaví pro každou skupinu s příslušnou dávkou.
For these studies a minimum of four animals of one sex per dose group should be used.
Po podání zkoušené chemické látky (radioizotopově značené) by se měly každému zvířeti ve vhodnou dobu odebrat krevní vzorky pomocí náležité metodiky odběru.
Following administration of the test chemical (radiolabelled), blood samples should be obtained from each animal at suitable time points using appropriate sampling methodology.
Objem a množství krevních vzorků, které lze získat od jednoho zvířete, může být limitován potenciálními účinky opakovaného odběru na zdraví/fyziologii zvířete a/nebo citlivostí analytické metody.
The volume and number of blood samples which can be obtained per animal might be limited by potential effects of repeated sampling on animal health/physiology and/or the sensitivity of the analytical method.
Vzorky by se měly analyzovat u každého jednotlivého zvířete zvlášť.
Samples should be analysed for each individual animal.
Za určitých okolností (např. charakterizace metabolitů), může být nutné sloučit vzorky od více než jednoho zvířete.
In some circumstances (e.g. metabolite characterisation), it might be necessary to pool samples from more than one animal.
Sloučené vzorky by měly být jasně označené a mělo by se podat zdůvodnění sloučení vzorků.
Pooled samples should be clearly identified and an explanation for pooling provided.
Používá-li se radioizotopově značená zkoušená chemická látka, může být postačující analýza celkové přítomné radioaktivity.
If a radiolabelled test chemical is used, analysis of total radioactivity present might be adequate.
Je-li tomu tak, měla by se celková radioaktivita analyzovat v krvi a plazmě nebo v plazmě a červených krvinkách, aby byl možný výpočet podílu látky v krvi/plazmě.
If so, total radioactivity should be analyzed in whole blood and plasma or plasma and red blood cells to allow calculation of the blood/plasma ratio.
V jiných případech mohou být nezbytná specifičtější vyšetření vyžadující identifikaci mateřské sloučeniny a/nebo metabolitů nebo vyhodnocení vazby na proteiny.
In other circumstances, more specific investigations requiring the identification of parent compound and/or metabolites, or to assess protein binding might be necessary.
Kinetika v dalších tkáních
Other Tissue Kinetics
Cílem těchto studií je získat informace o časovém průběhu, aby bylo možno zodpovědět otázky týkající se např. způsobu toxického účinku, bioakumulace a bioperzistence pomocí stanovení hladiny zkoušené chemické látky v různých tkáních.
The purpose of these studies is to obtain time course information to address questions related to issues such as toxic mode of action, bioaccumulation and bio-persistence via determination of levels of test chemical in various tissues.
Výběr tkání a počet hodnocených časových bodů bude záviset na příslušné tkáni a na databázi toxikologických údajů o zkoušené chemické látce.
The selection of tissues and the number of time points evaluated will depend on the issue to be addressed and the toxicological database for the test chemical.
Plán těchto studií kinetiky v dalších tkáních by měl brát v úvahu také informace získané postupy popsanými v odstavcích 37–40.
The design of these additional tissue kinetics studies should take into account information gathered as described in paragraphs 37-40.
Tyto studie mohou používat jednorázové nebo opakované podání dávky.
These studies might involve single or repeated dosing.
Mělo by se uvést podrobné zdůvodnění použitého postupu.
A detailed rationale for the approach used should be provided.
Mezi důvody pro provádění studií kinetiky v dalších tkáních může patřit:
Reasons for performing other tissue kinetic studies might include:
důkaz prodlouženého eliminačního poločasu v krvi naznačující možnou akumulaci zkoušené chemické látky v různých tkáních nebo
Evidence of extended blood half-life, suggesting possible accumulation of test chemical in various tissues, or
zájem zjistit, zda bylo v konkrétních tkáních dosaženo ustáleného stavu (např. ve studiích s opakovanými dávkami může být zájem zjistit, zda bylo dosaženo ustáleného stavu v cílových tkáních v okamžiku, kdy bylo zdánlivě dosaženo ustáleného stavu zkoušené chemické látky v krvi).
interest in seeing if a steady state level has been achieved in specific tissues (e.g. in repeated dosing studies, even though an apparent blood steady state level of test chemical may have been achieved, there may be interest in ascertaining that a steady state level has also been attained in target tissues).
V těchto typech studií sledujících časový průběh by se měla podat příslušná orální dávka zkoušené chemické látky nejméně čtyřem zvířatům pro každou dávku a každý časový bod a ve vybraných tkáních se poté sleduje časový průběh distribuce.
For these types of time-course studies, an appropriate oral dose of test chemical should be administered to a minimum of four animals per dose per time point and the time course of distribution monitored in selected tissues.
Je možno použít pouze jedno pohlaví, pokud nebyla pozorována toxicita specifická pro pohlaví.
Only one sex may be used, unless gender specific toxicity is observed.
Zda se bude analyzovat celková radioaktivita nebo mateřská chemická látka a/nebo metabolity bude rovněž záviset na příslušné tkáni.
Whether total radioactivity or parent chemical and/or metabolites are analysed will also depend on the issue being addressed.
Vyhodnocení distribuce v tkáních by se mělo provádět pomocí vhodných technik.
Assessment of tissue distribution should be made using appropriate techniques.
Enzymová indukce/inhibice
Enzyme Induction/Inhibition
Studie sledující možné účinky enzymové indukce/inhibice nebo biotransformace studované zkoušené chemické látky mohou být zapotřebí v jednom nebo více z následujících případů:
Studies addressing the possible effects of enzyme induction/inhibition or biotransformation of test chemical under study may be needed under one or more of the following cases:
dostupné důkazy naznačují vztah mezi biotransformací zkoušené chemické látky a zvýšenou toxicitou;
Available evidence indicates a relationship between biotransformation of test chemical and enhanced toxicity;
dostupné údaje o toxicitě naznačují nelineární vztah mezi dávkou a metabolismem;
The available toxicity data indicate a non-linear relationship between dose and metabolism;
výsledky studií identifikace metabolitů prokázaly identifikaci potenciálně toxického metabolitu, který by mohl být produkován enzymovou drahou indukovanou zkoušenou chemickou látkou;
The results of metabolite identification studies show identification of a potentially toxic metabolite that might have been produced by an enzyme pathway induced by the test chemical;
při vysvětlování účinků, o nichž se tvrdí, že jsou spojeny s fenoménem enzymové indukce;
In explaining effects which are postulated to be linked to enzyme induction phenomena;
jsou-li pozorovány toxikologicky významné změny metabolického profilu zkoušené chemické látky buď v in vitro, nebo v in vivo experimentech s různými druhy či za různých podmínek, může být potřebná charakterizace zúčastněného enzymu (zúčastněných enzymů) (např. enzymy fáze I, jako jsou isoenzymy systému monooxygenázy závislém na cytochromu P450, enzymy fáze II, jako jsou isoenzymy sulfotransferázy nebo uridin-difosfát-glukuronosyl-transferázy nebo jakékoli další relevantní enzymy).
If toxicologically significant alterations in the metabolic profile of the test chemical are observed through either in vitro or in vivo experiments with different species or conditions, characterisation of the enzyme(s) involved may be needed (e.g. Phase I enzymes such as isoenzymes of the Cytochrome P450-dependent mono-oxygenase system, Phase II enzymes such as isoenzymes of sulfotransferase or uridine diphosphate glucuronosyl transferase, or any other relevant enzymes).
Tyto informace lze použít ke zhodnocení vhodnosti mezidruhových extrapolací.
This information might be used to evaluate the pertinence of species to species extrapolations.
Ke zhodnocení změn TK souvisejících se zkoušenou chemickou látkou by se měly použít vhodné protokoly studie, náležitě validované a zdůvodněné.
Appropriate study protocols to evaluate test chemical related changes in TK, suitably validated and justified should be used.
Ukázkové plány studie se skládají z opakovaného podávání dávky neznačené zkoušené chemické látky, po němž následuje 14. den jednorázová radioizotopově značená dávka nebo opakované podávání dávek radioizotopově značené zkoušené chemické látky a odběry vzorků 1., 7. a 14. den ke stanovení profilu metabolitů.
Example study designs consist of repeated dosing with unlabelled test chemical, followed by a single radiolabelled dose on day 14, or repeated dosing with radiolabelled test chemical and sampling at days 1, 7 and 14 for determination of metabolite profiles.
Opakované podávání dávky radioizotopově značené zkoušené chemické látky může rovněž poskytnout informace o bioakumulaci (viz odstavec 26).
Repeated dosing with radiolabelled test chemical may also provide information on bioaccumulation (see paragraph 26).
DOPLŇKOVÉ POSTUPY
SUPPLEMENTAL APPROACHES
Doplňkové postupy nad rámec experimentů in vivo popsané v této zkušební metodě mohou poskytnout užitečné informace o absorpci, distribuci, metabolismu či eliminaci zkoušené chemické látky u určitých druhů.
Supplemental approaches beyond the in vivo experiments described in this Test Method may provide useful information on the absorption, distribution, metabolism or elimination of a test chemical in certain species.
Použití informací in vitro
Use of in vitro information
Několik otázek týkajících se metabolismu zkoušené chemické látky lze vyřešit pomocí studií in vitro používajících vhodné zkušební systémy.
Several questions concerning the metabolism of the test chemical may be addressed in in vitro studies using appropriate test systems.
Čerstvě izolované nebo kultivované hepatocyty a subcelulární frakce (např. mikrozomy a cytosol nebo frakce S9) z jater lze použít ke studiu možných metabolitů.
Freshly isolated or cultured hepatocytes and subcellular fractions (e.g. microsomes and cytosol or S9 fraction) from liver may be used to study possible metabolites.
Lokální metabolismus v cílovém orgánu, např. plicích, může být předmětem zájmu při posuzování rizik.
Local metabolism in the target organ, e.g. lung, may be of interest for risk assessment.
K těmto účelům mohou být vhodné mikrozomální frakce cílových tkání.
For these purposes, microsomal fractions of target tissues may be useful.
Studie na mikrozomech mohou být užitečné ke zkoumání potenciálních rozdílů mezi pohlavími a životními stadii a k charakterizaci enzymatických parametrů (Km a Vmax), které mohou pomoci při hodnocení závislosti metabolismu na dávce v souvislosti s úrovněmi expozice.
Studies with microsomes may be useful to address potential gender and life-stage differences and characterise enzyme parameters (Km and Vmax) which can aid in the assessment of dose dependency of metabolism in relation to exposure levels.
Dále mohou být mikrozomy užitečné k identifikaci specifických mikrozomálních enzymů účastnících se metabolismu zkoušené chemické látky, které mohou být významné při mezidruhové extrapolaci (viz také odstavec 56).
In addition microsomes may be useful to identify the specific microsomal enzymes involved in the metabolism of the test chemical which can be relevant in species extrapolation (see also paragraph 56).
Schopnost indukce biotransformace lze rovněž zkoumat za použití subcelulárních frakcí z jater (např. mikrozomy a cytosol) zvířat předběžně vystavených příslušné zkoušené chemické látce, in vitro prostřednictvím studií indukce hepatocytů nebo pomocí specifických buněčných linií exprimujících příslušné enzymy.
The potential for induction of biotransformation can also be examined by using liver subcellular fractions (e.g. microsomes and cytosol) of animals pre-treated with the test chemical of interest, in vitro via hepatocyte induction studies or from specific cell lines expressing relevant enzymes.
Za určitých okolností a vhodných podmínek lze uvažovat o použití subcelulárních frakcí z lidských tkání k stanovení potenciálních rozdílů v biotransformaci mezi druhy.
In certain circumstances and under appropriate conditions, subcellular fractions coming from human tissues might be considered for use in determining potential species differences in biotransformation.
Výsledky zkoumání in vitro mohou být rovněž užitečné při vývoji modelů PBTK (5).
The results from in vitro investigations may also have utility in the development of PBTK models (5).
In vitro studie dermální absorpce mohou poskytnout doplňující informace k charakterizaci absorpce (6).
In vitro dermal absorption studies may provide supplemental information to characterise absorption (6).
Primární buněčné kultury z jaterních buněk a čerstvé tkáňové řezy lze použít k zodpovězení podobných otázek jako u jaterních mikrozomů.
Primary cell cultures from liver cells and fresh tissue slices may be used to address similar questions as with liver microsomes.
V určitých případech se může podařit zodpovědět konkrétní otázky za použití buněčných linií s definovanou expresí příslušného enzymu nebo buněčných linií připravených pomocí genetického inženýrství.
In certain cases, it may be possible to answer specific questions using cell lines with defined expression of the relevant enzyme or engineered cell lines.
V určitých případech může být užitečné studovat inhibici a indukci specifických isoenzymů cytochromu P450 (např. CYP1A1, 2E1, 1A2 a dalších) a/nebo enzymů fáze II mateřskou sloučeninou ve studiích in vitro.
In certain cases, it may be useful to study the inhibition and induction of specific cytochrome P450 isozymes (e.g. CYP1A1, 2E1, 1A2, and others) and/or phase II enzymes by the parent compound using in vitro studies.
Získané informace mohou být užitečné u sloučenin s podobnou strukturou.
Information obtained may have utility for similarly structured compounds.
Použití toxikokinetických údajů ze studií toxicity jako doplňující informace
Use of Toxicokinetic Data from Toxicity Studies as Complementary Information
Analýza vzorků krve, tkání a/nebo exkretů získaných během jakýchkoli jiných studií toxicity může poskytnout údaje o biologické dostupnosti, změnách v plazmatických koncentracích v čase (AUC, Cmax), schopnosti bioakumulace, rychlostech clearance a o změnách v metabolismu a kinetice souvisejících s pohlavím nebo životním stadiem.
Analysis of blood, tissue and/or excreta samples obtained during the conduct of any other toxicity studies can provide data on bioavailability, changes in plasma concentration in time (AUC, Cmax), bioaccumulation potential, clearance rates, and gender or life-stage changes in metabolism and kinetics.
Posouzení plánu studie lze použít k zodpovězení otázek týkajících se saturace absorpce, drah biotransformace nebo exkrece při vyšších úrovních dávek, působení nových metabolických drah při vyšších úrovních dávek a omezení toxických metabolitů na vyšší dávky.
Consideration of the study design can be used to answer questions relating to: saturation of absorption, biotransformation or excretion pathways at higher dose levels; the operation of new metabolic pathways at higher doses and the limitation of toxic metabolites to higher doses.
Další úvahy při hodnocení nebezpečnosti by se mohly týkat například těchto charakteristik:
Other hazard assessment considerations could include issues such as:
citlivosti spojené s věkem v důsledku rozdílů ve stavu hematoencefalické bariéry, ledvin a/nebo detoxikačních schopností,
Age-related sensitivity due to differences in the status of the blood-brain barrier, the kidney and/or detoxification capacities;
subpopulační citlivosti v důsledku rozdílů v biotransformačních schopnostech nebo jiných TK rozdílech,
Sub-population sensitivity due to differences in biotransformation capacities or other TK differences;
míry expozice plodu prostřednictvím transplacentárního přenosu chemických látek nebo novorozence prostřednictvím laktace.
Extent of exposure of the foetus by transplacental transfer of chemicals or of the newborn through lactation.
Použití toxikokinetického modelování
Use of Toxicokinetic Modelling
Toxikokinetické modely mohou být užitečné pro různé aspekty posouzení nebezpečnosti a rizik, například při predikci systémové expozice a vnitřní dávky v tkáni.
Toxicokinetic models may have utility for various aspects of hazard and risk assessment as for example in the prediction of systemic exposure and internal tissue dose.
Dále je možno zabývat se v těchto modelech specifickými otázkami týkajícími se způsobu účinku a tyto modely mohou představovat základ pro mezidruhovou extrapolaci, extrapolaci mezi cestami expozice, režimy dávkování a pro posouzení rizik pro člověka.
Furthermore specific questions on mode of action may be addressed, and these models can provide a basis for extrapolation across species, routes of exposure, dosing patterns, and for human risk assessment.
Mezi údaje, které jsou užitečné pro vývoj modelů PBTK pro zkoušenou chemickou látku u jakéhokoliv druhu, patří 1) rozdělovací koeficienty, 2) biochemické konstanty a fyziologické parametry, 3) absorpční parametry specifické pro cestu podání a 4) in vivo kinetické údaje pro modelové hodnocení [např. parametry clearance pro příslušné (> 10 %) dráhy exkrece, Km a Vmax pro metabolismus].
Data useful for developing PBTK models for a test chemical in any given species include (1) partition coefficients, (2) biochemical constants and physiological parameters, (3) route-specific absorption parameters and 4) in vivo kinetic data for model evaluation [e.g. clearance parameters for relevant (> 10 %) excretion pathways, Km and Vmax for metabolism].
Experimentální data používaná při vývoji modelu by měla být získána pomocí řádných vědeckých metod a modelové výsledky by měly být validovány.
The experimental data used in model development should be generated with scientifically sound methods and the model results validated.