natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Nicméně za určitých okolností může být třeba podávat dávku opakovaně i) aby bylo úplnější zhodnocení potenciálu akumulace a/nebo perzistence či změny v TK (tj. například indukce a inhibice enzymů) nebo ii) protože to vyžaduje příslušný regulační systém.
However in some circumstances repeated dose administration may be needed (i) to address more fully the potential for accumulation and/or persistence or changes in TK (i.e. for instance, enzyme induction and inhibition), or (ii) as required by the applicable regulatory system.
Ve studiích s opakovaným podáváním dávky obvykle postačí opakované podávání nízké dávky, avšak za jistých okolností může být nutné podávat opakovaně vysokou dávku (viz také odstavec 57).
In studies involving repeated dosing, while repeated low dose administration is usually sufficient, under certain circumstances repeated high dose administration may also be necessary (see also paragraph 57).
Podávání zkoušené chemické látky
Administration of Test Chemical
Pokud je známo, jaký nosiči byl použit pro studie orální toxicity s danou chemickou látkou podávanou nitrožaludečně, měla by se zkoušená chemická látka rozpustit nebo homogenně suspendovat ve stejném nosiči.
The test chemical should be dissolved or suspended homogeneously in the same vehicle employed for the other oral gavage toxicity studies performed with the test chemical, if such vehicle information is available.
Mělo by se uvést zdůvodnění výběru nosiče.
Rationale for the choice of vehicle should be provided.
Výběr nosiče a objemu dávkování by se měl zvážit v návrhu studie.
The choice of the vehicle and the volume of dosing should be considered in the design of the study.
Obvyklým způsobem podání je žaludeční sonda, avšak ve speciálních případech může být výhodné podávat látku ve formě želatinové tobolky nebo ve směsi s potravou (v obou případech je třeba uvést zdůvodnění).
The customary method of administration is by gavage; however, administration by gelatine capsule or as a dietary mixture may be advantageous in specific situations (in both cases, justification should be given).
Mělo by se uvést ověření skutečné dávky podané každému zvířeti.
Verification of the actual dose administered to each animal should be provided.
Maximální objem tekutiny, který se podává najednou žaludeční sondou, závisí na velikosti pokusného zvířete, druhu nosiče dávky a na skutečnosti, zda je před podáním zkoušené chemické látky pozastaveno krmení či nikoli.
The maximum volume of liquid to be administered by oral gavage at one time depends on the size of the test animals, the type of dose vehicle, and whether or not feed is withheld prior to administration of the test chemical.
Mělo by se uvést zdůvodnění pro podávání nebo omezení krmiva před podáním dávky.
The rationale for administering or restricting food prior to dosing should be provided.
Objem dávky by měl být za běžných okolností co možná nejnižší, až už se použijí vodné nebo jiné nosiče.
Normally the volume should be kept as low as practical for either aqueous or non-aqueous vehicles.
Objemy dávky by u hlodavců obvykle neměly přesáhnout 10 ml/kg tělesné hmotnosti.
Dose volumes should not normally exceed 10 ml/kg body weight for rodents.
Objemy nosičů použitých pro lipofilnější zkoušené chemické látky mohou začínat na 4 ml/kg tělesné hmotnosti.
Volumes of vehicles used for more lipophilic test chemicals might start at 4 ml/kg body weight.
Při opakovaném podávání dávky, kdy je lačnění přes den kontraindikováno, by se mělo uvažovat o nižších objemech dávky (např. 2–4 ml/kg tělesné hmotnosti).
For repeated dosing, when daily fasting would be contraindicated, lower dose volumes (e.g. 2-4 ml/kg body weight) should be considered.
Kdykoli je to možné, může se zvážit použití stejného objemu dávky, jaký byl podáván žaludeční sondou v jiných orálních studiích zkoušené chemické látky.
Where possible, consideration may be given to the use of a dose volume consistent with that administered in other oral gavage studies for a test chemical.
K stanovení biologické dostupnosti nebo relativní orální absorpce je možné použít nitrožilní (intravenózní, IV) podání zkoušené chemické látky a měření hladiny zkoušené chemické látky v krvi a/nebo exkretech.
Intravenous (IV) administration of the test chemical and measurement of the test chemical in blood and/or excreta may be used to establish bioavailability or relative oral absorption.
V případě IV studie se podává jednorázová dávka (obvykle odpovídající nižší orální dávce, avšak ji nepřesahující – viz výběr dávky) zkoušené chemické látky s pomocí vhodného nosiče.
For the IV study, a single dose (usually equivalent to but not to exceed the lower oral dose – see dose selection) of test chemical is administered using an appropriate vehicle.
Tento materiál by se měl podávat ve vhodném objemu (např. 1 ml/kg tělesné hmotnosti) na vybraném místě podání alespoň čtyřem zvířatům vhodného pohlaví (je-li to potřeba, mohou se použít obě pohlaví, viz odstavec 16).
This material should be administered in a suitable volume (e.g. 1 ml/kg bw) at the chosen site of administration to at least four animals of the appropriate sex (both sexes might be used, if warranted, see paragraph 16).
K podání zkoušené chemické látky intravenózně je nutné, aby byla dávka plně rozpuštěna nebo suspendována.
A fully dissolved or suspended dose preparation is necessary for IV administration of the test chemical.
Nosič použitý při IV podání by neměl ovlivňovat integritu krve ani krevní tok.
The vehicle for IV administration should not interfere with blood integrity or blood flow.
Jestliže se zkoušená chemická látka podává infuzí a používá-li se infuzní pumpa, měla by se uvést infuzní rychlost a měla by být standardizována pro všechna zvířata.
If the test chemical is infused, the infusion rate should be reported and standardised between animals, provided an infusion pump is used.
Je-li zaváděna kanyla do vena jugularis (k podání zkoušené chemické látky a/nebo odběru krve) nebo podává-li se látka do arteria femoralis, měla by se použít anestézie.
Anaesthesia should be used if one cannulates the jugular vein (for administration of test chemical and/or collection of blood) or if one uses the femoral artery for administration.
Druh anestézie je třeba náležitě zvážit, neboť může ovlivnit toxikokinetiku.
Due consideration should be given to the type of anaesthesia as it may have effects on toxicokinetics.
Zvířatům by se měl ponechat dostatek času na náležité zotavení před podáním zkoušené chemické látky a nosiče.
Animals should be allowed to recover adequately before administration of the test chemical plus the vehicle.
Ostatní cesty podání, např. dermální a inhalační (viz odstavce 74–78), se mohou použít u určitých druhů zkoušených chemických látek s ohledem na jejich fyzikálně-chemické vlastnosti a očekávané použití nebo expozici u člověka.
Other routes of administration, such as dermal and inhalation, (see paragraphs 74-78) may be applicable for certain test chemicals, considering their physico-chemical properties and the expected human use or exposure.
Látková bilance
Mass Balance
Látková bilance se stanoví sečtením procentuálního zastoupení podané (radioaktivní) dávky, která se vyloučila močí, výkaly a vydechovaným vzduchem, a procentuálního zastoupení v tkáních, zbývajících částech mrtvého těla a ve zbytcích vymytých z klece (viz odstavec 46).
Mass balance is determined by summation of the percent of the administered (radioactive) dose excreted in urine, faeces, and expired air, and the percent present in tissues, residual carcass, and cage wash (see paragraph 46).
Obvykle se považují celkové výtěžky podané chemické látky (radioaktivní) nad 90 % za dostatečné.
Generally, total recoveries of administered test chemical (radioactivity) in the order of > 90 % are considered to be adequate.
Úvodní odhad absorpce lze stanovit tak, že se z látkové bilance odečte procentuální zastoupení dávky v gastrointestinálním (GI) traktu a/nebo výkalech.
An initial estimation of absorption can be achieved by excluding the percentage of dose in the gastro-intestinal (GI) tract and/or faeces from the mass balance determination.
Výpočet procentuální absorpce uvádí odstavec 33.
For the calculation of percent absorption, see paragraph 33.
Vyšetření exkretů uvádí odstavce 44–49.
For investigation of excreta, see paragraphs 44-49.
Nelze-li ze studií látkové bilance určit přesnou míru absorpce po orálním podání dávky (např. když je více než 20 % podané dávky přítomno ve výkalech), může být nezbytné provést další vyšetření.
If the exact extent of absorption following oral dosing cannot be established from mass balance studies (e.g. where greater than 20 % of the administered dose is present in faeces), further investigations might be necessary.
Tyto studie se mohou zahrnovat buď 1) orální podání zkoušené chemické látky a měření obsahu zkoušené chemické látky ve žluči, nebo 2) orální a IV podání zkoušené chemické látky a měření čistého množství zkoušené chemické látky přítomné v moči a vydechovaném vzduchu a v mrtvém těle při každé z těchto dvou cest.
These studies could comprise either 1) oral administration of test chemical and measurement of test chemical in bile or 2) oral and IV administration of test chemical and measurement of net test chemical present in urine plus expired air plus carcass by each of the two routes.
V obou plánech studie se provádí měření radioaktivity jako náhradní metoda za chemicky specifickou analýzu zkoušené chemické látky a metabolitů.
In either study design, measurement of radioactivity is conducted as a surrogate method for chemical-specific analysis of test chemical plus metabolites.
Provádí-li se studie exkrece žlučí, používá se obvykle orální cesta podání.
If a biliary excretion study is undertaken, the oral route of administration is typically used.
V této studii by se měly kanylovat žlučovody alespoň čtyř zvířat vhodného pohlaví (nebo obou pohlaví, je-li to opodstatněné) a měla by se jim podat jednorázová dávka zkoušené chemické látky.
In this study, the bile ducts of at least four animals of the appropriate sex (or of both sexes, if warranted) should be cannulated and a single dose of the test chemical should be administered.
podané množství
amount administered
U některých tříd zkoušených chemických látek může dojít k přímé sekreci absorbované dávky přes střevní stěnu.
With some classes of test chemical, direct secretion of the absorbed dose can occur across intestinal membranes.
V takových případech se měření % dávky ve výkalech po orálním podání dávky u potkana s kanylovanými žlučovody nepovažuje za odpovídající neabsorbované dávce.
In such cases the measurement of % dose in faeces following an oral dose in the bile duct cannulated rat is not considered to be representative of the unabsorbed dose.
Doporučuje se, aby se v případě, kdy podle předpokladů dochází k sekreci látky ze střev, zakládalo stanovení % absorbované dávky na absorpci vypočítané ze srovnání exkrece po orální a IV cestě podání (potkan s kanylovanými žlučovody nebo intaktní) (viz odstavec 35).
It is recommended that where intestinal secretion is thought to occur then the % dose absorbed be based on the absorption calculated from a comparison of the excretion following the oral versus IV route (intact or bile duct cannulated rat) (see paragraph 35).
Rovněž se doporučuje, aby se v případě, kdy se považuje za nutné kvantifikovat střevní sekreci, měřila exkrece u potkana s kanylovanými žlučovody po IV podání dávky.
It is also recommended that where quantification of the intestinal secretion is considered necessary, excretion in the bile duct cannulated rat following IV dose administration be measured.
Biologickou dostupnost lze stanovit z kinetiky látky v plazmě/krvi u skupin s orálním a IV podáním, jak popisují odstavce 50–52, specifickou chemickou analýzou zkoušené chemické látky a/nebo příslušného metabolitu (příslušných metabolitů), a radioizotopově značená zkoušená chemická látka proto není nutná.
Bioavailability can be determined from plasma/blood kinetics of the oral and IV groups, as described in paragraphs 50-52, by specific chemical analysis of the test chemical and/or relevant metabolite(s), therefore not requiring radiolabelled test chemical.
Výpočet biologické dostupnosti (F) zkoušené chemické látky nebo příslušného metabolitu (příslušných metabolitů) lze provést následovně:
The calculation of bioavailability (F) of the test chemical or relevant metabolite(s) can then be made as follows:
DávkaIV
DoseIV
Dávkaexp
Doseexp
kde AUC je plocha pod křivkou závislosti koncentrace v plazmě na čase a exp je experimentální cesta podání (orální, dermální nebo inhalační).
where AUC is the area under the plasma concentration-time curve, and exp is the experimental route (oral, dermal or via inhalation).
K posouzení rizika systémových účinků se obvykle upřednostňuje použití biologické dostupnosti toxické složky před procentuální absorpcí, když se porovnávají systémové koncentrace ze studií na zvířatech s analogickými údaji z biomonitorování ve studiích expozice pracovníků.
For use in risk assessment of systemic effects, bioavailability of the toxic component is in general preferred over the percent absorption when comparing systemic concentrations from animal studies with analogous biomonitoring data from worker exposure studies.
Situace se může stát složitější, pokud se dávky nacházejí v nelineárním rozmezí, proto je důležité, aby se při toxikokinetickém screeningu stanovily dávky v lineárním rozmezí.
The situation may become more complex if doses are in the non-linear range so it is important that toxicokinetic screening determines doses in the linear range.
Distribuce v tkáních
Tissue Distribution
Poznatky o distribuci zkoušené chemické látky a/nebo jejích metabolitů v tkáních jsou důležité pro identifikaci cílových tkání a pochopení základních mechanismů toxicity a pro získání informací o schopnosti akumulace a perzistence zkoušené chemické látky a jejích metabolitů.
Knowledge of tissue distribution of a test chemical and/or its metabolites is important for the identification of target tissues, and understanding of the underlying mechanisms of toxicity, and in order to get information on the potential for test chemical and metabolite accumulation and persistence.
Procentuální podíl celkové (radioaktivní) dávky v tkáních a rovněž ve zbylém mrtvém těle by se měl měřit alespoň při ukončení exkrečního experimentu (např. obvykle do 7 dnů či méně po podání dávky v závislosti na specifickém chování zkoušené chemické látky).
The percent of the total (radioactive) dose in tissues as well as residual carcass should at a minimum be measured at the termination of the excretion experiment (e.g. typically up to 7 days post dose or less depending on test chemical specific behaviour).
Pokud při ukončení studie není v tkáních detekována žádná zkoušená chemická látka (např. protože mohlo k její eliminaci dojít ještě před ukončením studie v důsledku krátkého eliminačního poločasu), je třeba důsledně předcházet nesprávné interpretaci údajů.
When no test chemical is detected in tissues at study termination (e.g. because the test chemical might have been eliminated before study termination due to a short half-life), care should be taken in order to prevent misinterpretation of the data.
V takové situaci by se měla distribuce v tkáních vyšetřit v době maximální koncentrace zkoušené chemické látky (a/nebo metabolitu) v plazmě/krvi (Tmax) nebo v době maximální míry exkrece látky močí dle vhodnosti (viz odstavec 38).
In this type of situation, tissue distribution should be investigated at the time of test chemical (and/or metabolite) peak plasma/blood concentration (Tmax) or peak rate of urinary excretion, as appropriate (see paragraph 38).
Kromě toho může být potřeba odebrat tkáň ještě v dalších časových bodech k stanovení distribuce zkoušené chemické látky a/nebo jejích metabolitů v tkáních, zhodnocení závislosti na čase (je-li vhodné), pomoci při stanovení látkové bilance a/nebo na základě požadavků příslušného orgánu.
Furthermore, tissue collection at additional time points may be needed to determine tissue distribution of the test chemical and/or its metabolites, to evaluate time dependency (if appropriate), to aid in establishing mass balance, and/or as required by a competent authority.
Mezi tkáně, které by se měly odebrat, patří játra, tuková tkáň, GI trakt, ledviny, slezina, krev jako celek, zbylé části mrtvého těla, tkáně cílových orgánů a jakékoli další tkáně (např. štítná žláza, erytrocyty, reprodukční orgány, kůže, oči – zejména u zvířat s pigmentací), které mohou mít význam při toxikologickém hodnocení zkoušené chemické látky. Měla by se zvážit analýza dalších tkání ve stejných časových bodech za účelem maximálního využití zvířat a v případě, kdy je ve studiích subchronické a chronické toxicity pozorována toxicita vůči cílovým orgánům. Měly by se rovněž uvádět (radioaktivní) zbytkové koncentrace a poměr tkání a plazmy (krví).
Tissues that should be collected include liver, fat, GI tract, kidney, spleen, whole blood, residual carcass, target organ tissues and any other tissues (e.g. thyroid, erythrocytes, reproductive organs, skin, eye (particularly in pigmented animals) of potential significance in the toxicological evaluation of the test chemical. Analysis of additional tissues at the same time points should be considered to maximise utilisation of animals and in the event that target organ toxicity is observed in sub-chronic or chronic toxicity studies. The (radioactive) residue concentration and tissue-to-plasma (blood) ratios should also be reported.
Vzorky k analýze by měly být obvykle stejné jako výše zmiňované (viz odstavec 37).
Justification for sample selection should be provided; samples for analysis generally should be the same as those above (see paragraph 37).
Kvantifikaci radioaktivity ve studiích distribuce v tkáních lze provést preparací orgánu, homogenizací, spálením a/nebo solubilizací, po čemž následuje kapalinová scintilační spektrometrie (LSC) zachycených reziduí.
Quantification of radioactivity for tissue distribution studies can be performed using organ dissection, homogenisation, combustion and/or solubilisation, followed by liquid scintillation counting (LSC) of trapped residues.
Při stanovování distribuce zkoušené chemické látky v orgánech a/nebo tkáních mohou být užitečné určité techniky, které jsou v současnosti v různých fázích vývoje, např. kvantitativní celotělová autoradiografie a receptorová mikroskopická autoradiografie (3), (4).
Certain techniques, currently at various stages of development, e.g. Quantitative whole-body autoradiography and receptor microscopic autoradiography, may prove useful in determining the distribution of a test chemical in organs and/or tissues (3) (4).
U jiných cest expozice než orální by se měly odebrat a analyzovat specifické tkáně, jako jsou plíce v inhalačních studiích a kůže v dermálních studiích.
For routes of exposure other than oral, specific tissues should be collected and analysed, such as lungs in inhalation studies and skin in dermal studies.
Viz odstavce 74–78.
See paragraphs 74-78.
Pro identifikaci a kvantifikaci nezměněné zkoušené chemické látky a metabolitů by se měly odebrat exkrety (a plazma, je-li to vhodné), jak je popsáno v odstavcích 44–49.
Excreta (and plasma, if appropriate) should be collected for identification and quantitation of unchanged test chemical and metabolites as described under paragraphs 44-49.
Sloučení exkretů v rámci skupiny s danou dávkou k usnadnění identifikace metabolitů je přípustné.
Pooling of excreta to facilitate metabolite identification within a given dose group is acceptable.
Doporučuje se určit profil metabolitů v každém časovém období.
Profiling of metabolites from each time period is recommended.
Pokud však množství vzorků a/nebo výše radioaktivity nejsou dostatečné, je přípustné sloučit moč a výkaly z několika časových bodů. Slučování vzorků odebraných různým pohlavím nebo při různých dávkách však přípustné není.
However, if lack of sample and/or radioactivity precludes this, pooling of urine and faeces across several time points is acceptable but pooling across sexes or doses is not acceptable.
K analýze moči, výkalů, radioaktivity uvolněné z exponovaných zvířat a případně žluči by se měly použít vhodné kvalitativní a kvantitativní metody.
Appropriate qualitative and quantitative methods should be used to assay urine, faeces, expired radioactivity from treated animals, and bile if appropriate.
Mělo by se vynaložit dostatečné úsilí k identifikaci všech metabolitů, které představují 5 % množství podané dávky či větším a k vytvoření metabolického schématu zkoušené chemické látky.
Reasonable efforts should be made to identify all metabolites present at 5 % or greater of the administered dose and to provide a metabolic scheme for the test chemical.
Měly by se identifikovat zkoušené chemické látky, které byly zjištěny v exkretech v množství 5 % podané dávky a větším,.
Test chemicals which have been characterised in excreta as comprising 5 % or greater of the administered dose should be identified.
Identifikací se rozumí přesné určení struktury složek.
Identification refers to the exact structural determination of components.
Obvykle se identifikace provádí simultánní chromatografií metabolitu se známými standardy s použitím dvou rozdílných systémů nebo pomocí technik schopných provést pozitivní identifikaci struktury, jako je hmotnostní spektrometrie, nukleární magnetická rezonance (NMR) atd. V případě simultánní chromatografie se chromatografické techniky používající stejnou stacionární fázi se dvěma různými systémy rozpouštědla nepovažují za dostatečnou verifikaci metabolitu dvěma metodami, neboť tyto metody nejsou nezávislé.
Typically, identification is accomplished either by co-chromatography of the metabolite with known standards using two dissimilar systems or by techniques capable of positive structural identification such as mass spectrometry, nuclear magnetic resonance (NMR), etc. In the case of co-chromatography, chromatographic techniques utilising the same stationary phase with two different solvent systems are not considered to be an adequate two-method verification of metabolite identity, since the methods are not independent.
Identifikace pomocí simultánní chromatografie by se měla provést pomocí dvou rozdílných analyticky nezávislých systémů, jako je například chromatografie na tenké vrstvě (TLC) s reverzní a normální fází a vysoce účinná kapalinová chromatografie (HPLC).
Identification by co-chromatography should be obtained using two dissimilar, analytically independent systems such as reverse and normal phase thin layer chromatography (TLC) and high performance liquid chromatography (HPLC).
Jestliže je chromatografická separace dostatečně kvalitní, není další potvrzení pomocí spektroskopických postupů nutné.
Provided that the chromatographic separation is of suitable quality, then additional confirmation by spectroscopic means is not necessary.
Jednoznačné identifikace lze dosáhnout také pomocí metod podávajících informace o struktuře, jako je kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (LC-MS) nebo kapalinová chromatografie/tandemová hmotnostní spektrometrie (LC-MS/MS), plynová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (GC-MS) a NMR spektrometrie.
Alternatively, unambiguous identification can also be obtained using methods providing structural information such as: liquid chromatography/mass spectrometry (LC-MS), or liquid chromatography/tandem mass spectrometry (LC-MS/MS), gas chromatography/mass spectrometry (GC-MS), and NMR spectrometry.
Jestliže identifikace metabolitů představujících 5 % množství podané dávky a větší není možná, mělo by se v závěrečné zprávě uvést zdůvodnění/vysvětlení.
If identification of metabolites at 5 % or greater of the administered dose is not possible, a justification/explanation should be provided in the final report.
Může být vhodné identifikovat metabolity představující méně než 5 % podané dávky k lepšímu pochopení metabolické dráhy zkoušené chemické látky pro posouzení její nebezpečnosti a/nebo rizik.
It might be appropriate to identify metabolites representing less than 5 % of the administered dose to gain a better understanding of the metabolic pathway for hazard and/or risk assessment of the test chemical.