natgillin/translations-raw huggingface dataset:
n Příhody Medián, měsíce (95% CI) NA (46.9, NA)
N Events Median, months (95% CI) NA (46.9, NA)
Pokud se odchlípení sítnice zhoršuje, postupujte podle pokynů uvedených níže a přerušte léčbu trametinibem až na 3 týdny.
If RPED worsens follow instructions below and withhold trametinib for up to 3 weeks.
Trametinib může způsobit přechodnou inhibici BCRP substrátů (např. pitavastatinu) ve střevě, která může být minimalizována odděleným podáním (s minimálně 2hodinovým odstupem) těchto léků a trametinibu.
Trametinib may result in transient inhibition of BCRP substrates (e.g. pitavastatin) in the gut, which may be minimised with staggered dosing (2 hours apart) of these agents and trametinib.
Ve studiích s opakovanou dávkou byl vliv expozice trametinibu pozorován převážně na kůži, gastrointestinální trakt, kosti a játra.
In repeat-dose studies the effects seen after trametinib exposure are found mainly in the skin, gastrointestinal tract, haematological system, bone and liver.
Není známo, zda se trametinib vylučuje do mateřského mléka.
It is not known whether trametinib is excreted in human milk.
Přípravek Mekinist může mít nežádoucí účinky, které mohou ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Mekinist can have side effects that may affect your ability to drive or use machines.
Většina pacientů (87 %) v ITT populaci měla mutaci V600E genu BRAF a 12 % pacientů mělo mutaci V600K genu BRAF.
Most patients (87%) in the ITT population had BRAF V600E mutation and 12% of patients had BRAF V600K.
Medián doby do výskytu prvních hemoragických příhod pro kombinaci trametinibu a dabrafenibu byl 94 dní ve studiích fáze III týkajících se melanomu a 75 dní ve studii u pacientů s NSCLC, kteří již dostávali předchozí protinádorovou terapii.
The median time to onset of the first occurrence of haemorrhagic events for the combination of trametinib and dabrafenib was 94 days in the melanoma Phase III studies and 75 days in the NSCLC study for the patients who had received prior anti-cancer therapy.
Ve studii na psech, ve které byla podávaná kombinace trametinibu a dabrafenibu po dobu 4 týdnů, byly pozorovány příznaky gastrointestinální toxicity a snížení množství lymfatických buněk v thymu při užití nižších dávek než u psů, kterým byl podáván trametinib samostatně.
In a study in dogs in which trametinib and dabrafenib were given in combination for 4 weeks, signs of gastro-intestinal toxicity and decreased lymphoid cellularity of the thymus were observed at lower exposures than in dogs given trametinib alone.
Vzhledem k nízké dávce a nízké klinické systémové expozici oproti in vitro hodnotám pro sílu inhibice nebo indukce se nepředpokládá, že by trametinib in vivo inhiboval nebo indukoval tyto enzymy nebo transportéry, ačkoli přechodná inhibice substrátu BCRP ve střevě může nastat (viz bod 4.5).
However, based on the low dose and low clinical systemic exposure relative to the in vitro potency of inhibition or induction values, trametinib is not considered to be an in vivo inhibitor or inducer of these enzymes or transporters, although transient inhibition of BCRP substrates in the gut may occur (see section 4.5).
Na základě porovnání mezi studiemi se jeví celkové přežití a přežití bez progrese srovnatelné u trametinibu a BRAF inhibitoru, avšak celkový podíl odpovědí na léčbu byl nižší u pacientů léčených trametinibem než u pacientů léčených BRAF inhibitory.
Based on cross-study comparisons, overall survival and progression-free survival data appear to show similar effectiveness between trametinib and BRAF inhibitors; however, overall response rates were lower in patients treated with trametinib than those reported in patients treated with BRAF inhibitors.
• infekce kůže (celulitida),
• Infection of the skin (cellulitis)
Studie prokázala statisticky významný rozdíl pro primární výsledek RFS mezi léčebnými rameny, medián RFS byl 16.6 měsíců v rameni s placebem, v rameni s kombinovanou léčbou dosud nebyl dosažen (HR: 0,47; 95 % interval spolehlivosti: (0,39, 0,58), p = 1,53 × 10
The study showed a statistically significant difference for the primary outcome of RFS between treatment arms, with a median RFS of 16.6 months for the placebo arm and not yet reached for the combination arm (HR: 0.47; 95% confidence interval: (0.39, 0.58); p=1.53×10
Další nežádoucí účinky, které se mohou objevit, když budete užívat přípravek Mekinist samostatně, jsou:
The other side effects that you may see when you take Mekinist alone are as follows:
In vitro a in vivo studie prokázaly, že hlavním způsobem metabolizace trametinibu je deacetylace, a to buď samotná nebo v kombinaci s monooxygenací.
In vitro and in vivo studies demonstrated that trametinib is metabolised predominantly via deacetylation alone or in combination with mono-oxygenation.
Přípravek Mekinist má být používán pouze k léčbě melanomu a NSCLC, který má BRAF mutaci.
Mekinist should only be used to treat melanomas and NSCLC with the BRAF mutation.
Ačkoliv se dá předpokládat, že u žen s nižší tělesnou hmotností bude vyšší expozice trametinibu než u mužů s vyšší tělesnou hmotností, nejsou tyto farmakokinetické rozdíly považovány za klinicky významné a úprava dávkování není zapotřebí.
Although smaller female subjects are predicted to have higher exposure than heavier male subjects, these differences are unlikely to be clinically relevant and no dosage adjustment is warranted.
Datum prodloužení: 14. února 2019
Date of first authorisation: 30 June 2014 Date of latest renewal: 14 February 2019
Pokud dojde k úpravě LVEF, může být léčba trametinibem obnovena, ale dávka má být snížena o jednu dávkovací hladinu a pacient má být pečlivě monitorován (viz bod 4.4).
If the LVEF recovers, treatment with trametinib may be restarted, but the dose should be reduced by one dose level with careful monitoring (see section 4.4).
Podíl pacientů, u kterých se objevily nežádoucí účinky, byl podobný u skupiny pacientů ve věku < 65 let a u skupiny pacientů ve věku ≥ 65 let ve všech studiích.
The proportion of patients experiencing ARs was similar in those aged <65 years and those aged ≥65 years in all studies.
Průměrné koncentrace trametinibu pozorované po podání opakované dávky 2 mg jednou denně překračují v 24hodinovém dávkovacím intervalu cílovou preklinickou koncentraci, čímž je zajištěna trvalá inhibice MEK dráhy.
The mean trametinib concentrations observed following repeat dose administration of 2 mg once daily exceeds the preclinical target concentration over the 24-hr dosing interval, thereby providing sustained inhibition of the MEK pathway.
V klinických studiích byli hodnoceni pouze pacienti s kožním melanomem.
In the clinical trials only patients with cutaneous melanoma were studied.
• méně účinné pumpování krve srdcem,
• Heart pumping less efficiently
Co přípravek Mekinist obsahuje
What Mekinist contains
• ztrátu chuti k jídlu
• loss of appetite
Trametinib je po perorálním podání absorbován s mediánem doby do dosažení maximálních plazmatických koncentrací 1,5 hodiny po podání dávky.
Trametinib is absorbed orally with median time to achieve peak concentrations of 1.5 hours post-dose.
Účinky jiných léčiv na trametinib: In vivo a in vitro údaje naznačují, že farmakokinetika trametinibu pravděpodobně není ovlivněna jinými léčivými přípravky.
Effects of other drugs on trametinib: In vivo and in vitro data suggest that the pharmacokinetics of trametinib are unlikely to be affected by other medicinal products.
Po jednorázovém i opakovaném podání dávek trametinibu je nemetabolizovaný trametinib hlavní cirkulující složkou v plazmě.
Following single and repeated doses of trametinib, trametinib as parent is the main circulating component in plasma.
Lékař může nechat funkci Vašich plic zkontrolovat předtím, než začnete přípravek užívat.
Your doctor may arrange to check your lung function before you start taking your medicine.
• jestliže jste alergický(á) na trametinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku
• if you are allergic to trametinib or any of the other ingredients of this medicine (listed in section 6).
Více než 90 % těchto nežádoucích účinků na játra se vyskytlo během prvních 6 měsíců léčby trametinibem v monoterapii.
For trametinib monotherapy, more than 90% of these liver events occurred within the first 6 months of treatment.
Tabletu spolkněte celou a zapijte ji sklenicí vody.
Swallow the tablet whole, with a full glass of water.
Dodatečně u mláďat potkanů, kterým byl podáván trametinib, bylo pozorováno snížení hmotnosti ovárií, mírné zpoždění charakteristických znaků pohlavního dospívání samic (vaginální otvírání a zvýšený výskyt prominentních terminálních koncových pupenů uvnitř mléčné žlázy) a lehká hypertrofie povrchového epitelu dělohy.
Additionally, in juvenile rats given trametinib, decreased ovarian weights, slight delays in hallmarks of female sexual maturation (vaginal opening and increased incidence of prominent terminal end buds within the mammary gland) and slight hypertrophy of the surface epithelium of the uterus were observed.
Pacienti mají užívat trametinib v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem alespoň jednu hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle, vzhledem k vlivu jídla na absorpci trametinibu (viz body 4.2 a
Patients should take trametinib as monotherapy or in combination with dabrafenib at least one hour prior to or two hours after a meal due to the effect of food on trametinib absorption (see section 4.2 and 5.2).
Tento test byl navržen ke stanovení mutací V600E a V600K genu BRAF s vysokou senzitivitou (méně než 5 % sekvence V600E a V600K na pozadí sekvence z divokých typů s použitím DNA extrahované z FFPE tkáňových bloků).
The assay was designed to detect the BRAF V600E and V600K mutations with high sensitivity (down to 5% V600E and V600K sequence in a background of wild-type sequence using DNA extracted from FFPE tissue).
Vezměte si tablety přípravku Mekinist a tobolky dabrafenibu s sebou, pokud to bude možné.
Take Mekinist tablets and dabrafenib capsules with you when possible.
Zahajte léčbu nižší dávkou trametinibu (sníženou o 0,5 mg), nebo ukončete léčbu u pacientů užívajících 1 mg trametinibu denně.
Resume trametinib at a lower dose (reduced by 0.5 mg) or discontinue trametinib in patients taking trametinib 1 mg daily.
Trametinib a dabrafenib tedy inhibují dvě různé kinázy této dráhy, MEK a RAF, a kombinace těchto inhibitorů tedy poskytuje současnou inhibici těchto dvou kináz.
Thus, trametinib and dabrafenib inhibit two kinases in this pathway, MEK and RAF, and therefore the combination provides concomitant inhibition of the pathway.
Tyto melanomy jsou obvykle chirurgicky odstraněny a léčba přípravkem Mekinist a dabrafenibem může pokračovat bez přerušení.
These melanomas are usually removed by surgery and treatment with Mekinist and dabrafenib can be continued without interruption.
Užívání přípravku Mekinist se nedoporučuje, pokud u Vás kdykoli v minulosti došlo k ucpání žíly, která odvádí krev z oka (okluze retinální žíly).
Mekinist is not recommended if you have ever had a blockage of the vein draining the eye (retinal vein occlusion).
• máte problémy se srdcem, jako je srdeční selhání (které může způsobovat dušnost, obtížné dýchání vleže, otoky chodidel nebo nohou) nebo problémy se srdeční činností.
• have heart problems such as heart failure (which can cause shortness of breath, difficulty in breathing when lying down, swelling of the feet or legs) or problems with the way your heart beats.
Většina subjektů měla LDH ≤ ULN (65 %), ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) výkonnostní stav 0 (72 %) a viscerální postižení (73 %) ve výchozím stavu.
Most subjects had LDH ≤ULN (65%), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 (72%), and visceral disease (73%) at baseline.
Mezi celkem 93 pacienty, kteří byli zařazeni ve skupině B a C kombinované terapie, byla většina pacientů kavkazské rasy (˃90 %) se srovnatelným zastoupením žen a mužů (54 % vs. 46 %) a mediánem věku 64 let u pacientů léčených v druhé a další linii a 68 let u pacientů v první linii.
Among the total of 93 patients who were enrolled in the combination therapy cohorts B and C, most patients were Caucasian (>90%), and similar female versus male (54% versus 46%), with a median age of 64 years in second-line or higher patients and 68 years in the first-line patients.
Průměrná absolutní biologická dostupnost trametinibu po podání jedné 2mg tablety je 72 % v porovnání s mikrodávkou podanou intravenózně.
The mean absolute bioavailability of a single 2 mg tablet dose is 72% relative to an intravenous (IV) microdose.
Obvykle tyto kožní změny zůstanou ohraničené, mohou být chirurgicky odstraněny a léčba přípravkem Mekinist a dabrafenibem může pokračovat bez přerušení.
Usually, these skin changes remain local and can be removed with surgery and treatment with Mekinist and dabrafenib can be continued without interruption.
U pacientů s melanomem s pozitivní mutací genů BRAF a NRAS vedlo podávání trametinibu ke změnám v nádorových biomarkerech včetně inhibice fosforylovaných ERK, inhibice Ki67 (marker buněčné proliferace) a zvýšení p27 (marker apoptózy).
In patients with BRAF and NRAS mutation positive melanoma, administration of trametinib resulted in dose-dependent changes in tumour biomarkers including inhibition of phosphorylated ERK, inhibition of Ki67 (a marker of cell proliferation), and increases in p27 (a marker of apoptosis).
Neprodleně kontaktujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud se u Vás vyskytne vysoký krevní tlak, dojde ke zhoršení, pokud už vysoký tlak máte, nebo máte silné bolesti hlavy, pocit na omdlení nebo závratě.
Call your doctor or nurse right away if you develop high blood pressure, your blood pressure worsens, or you have severe headache, light-headedness, or dizziness.
Dysfunkce levé komory Snížení ejekční frakce Bradykardie
Left ventricular dysfunction Ejection fraction decreased Bradycardia
U většiny subjektů bylo LDH ≤ ULN (67 %), ECOG výkonnostní stav 0 (70 %) a viscerální postižení (78 %) ve výchozím stavu.
Most subjects had LDH ≤ULN (67%), ECOG performance status of 0 (70%), and visceral disease (78%) at baseline.
Trametinib nebyl genotoxický ve studiích hodnotících reverzní mutace u bakterií, chromozomální aberace v savčích buňkách a tvorbu mikrojader v kostní dřeni potkanů.
Trametinib was not genotoxic in studies evaluating reverse mutations in bacteria, chromosomal aberrations in mammalian cells and micronuclei in the bone marrow of rats.
Účinky trametinibu na enzymy metabolizující léčiva a na transportéry: In vitro a in vivo údaje naznačují, že trametinib pravděpodobně nemá vliv na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků.
Effects of trametinib on drug-metabolising enzymes and transporters: In vitro and in vivo data suggest that trametinib is unlikely to affect the pharmacokinetics of other medicinal products.
Léčba trametinibem má být zahájena a vedena pouze kvalifikovaným lékařem se zkušenostmi s používáním protinádorové léčby.
Treatment with trametinib should only be initiated and supervised by a physician experienced in the administration of anti-cancer medicinal products.
Pacientům v rameni s chemoterapií bylo po nezávislém potvrzení progrese onemocnění umožněno přejít do ramene s trametinibem.
Patients in the chemotherapy arm were allowed to cross over to the trametinib arm after independent confirmation of progression.
Krvácení z různých míst, včetně intrakraniálního krvácení a fatálního krvácení g Bolest v epigastriu a v hypogastriu h
Bleeding from various sites, including intracranial bleeding and fatal bleeding g Abdominal pain upper and abdominal pain lower h
Na základě populační farmakokinetické analýzy mají pohlaví i tělesná hmotnost vliv na perorální clearance trametinibu.
Based on a population pharmacokinetic analysis, gender and body weight were found to influence trametinib oral clearance.
U jiných se může rozvinout určitý typ rakoviny kůže zvaný bazaliom (anglická zkratka je BCC).
Others may develop a type of skin cancer called basal cell carcinoma (BCC).
• snížení počtu červených krvinek (anémie), abnormální výsledky testu ke stanovení kreatinkinázy, enzymu, který se nachází zejména v srdci, mozku a kosterních svalech.
• Decreased red blood cells (anaemia), abnormal test related to creatine phosphokinase, an enzyme found mainly in heart, brain, and skeletal muscle
Riziko hemoragie může být zvýšené při současné antiagregační nebo antikoagulační léčbě.
The risk of haemorrhage may be increased with concomitant use of antiplatelet or anticoagulant therapy.
Pro předávkování trametinibem není k dispozici žádná specifická léčba.
There is no specific treatment for overdose.
Při léčbě trametinibem v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem je zapotřebí zvýšené opatrnosti u pacientů s rizikovými faktory pro gastrointestinální perforaci, včetně divertikulitidy v anamnéze, metastáz v gastrointestinálním traktu a současného užívání léčivých přípravků se známým rizikem gastrointestinální perforace.
Treatment with trametinib monotherapy or in combination with dabrafenib should be used with caution in patients with risk factors for gastrointestinal perforation, including history of diverticulitis, metastases to the gastrointestinal tract and concomitant use of medicinal products with a recognised risk of gastrointestinal perforation.
Promluvte si se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, pokud si čímkoli nejste jistý(á).
Discuss with your doctor, nurse or pharmacist if you are unsure about anything.
Jestliže to bude možné, ukažte jim balení přípravku Mekinist a dabrafenibu s jednotlivými příbalovými informacemi.
If possible, show them the Mekinist and dabrafenib pack with each leaflet.
Tabulka 5 Nežádoucí účinky hlášené v celkové populaci léčené trametinibem v kombinaci s dabrafenibem ve studiích MEK 115306, MEK116513
Table 5 Adverse reactions reported in the integrated safety population of trametinib in combination with dabrafenib in the studies MEK115306, MEK116513
• nízký krevní tlak (hypotenze),
• Low blood pressure (hypotension)
Pacienti (muži), užívající trametinib v kombinaci s dabrafenibem, musí být informováni o možném riziku narušení spermatogeneze, které může být ireversibilní.
Male patients taking trametinib in combination with dabrafenib should be informed of the potential risk for impaired spermatogenesis, which may be irreversible.
Akneiformní dermatitida Suchá kůže
Dermatitis acneiform Dry skin
Až u 3 ze 100 lidí, kteří užívají Mekinist v kombinaci s dabrafenibem, se může vyskytnout jiný typ rakoviny kůže zvaný spinocelulární karcinom (kožní karcinom ze skvamózních buněk, anglická zkratka je cuSCC).
Up to 3 in 100 people taking Mekinist in combination with dabrafenib may develop a different type of skin cancer called cutaneous squamous cell carcinoma (cuSCC).
Chorioretinopatie Edém papily Odchlípení sítnice Okluze retinální žíly
Chorioretinopathy Papilloedema Retinal detachment Retinal vein occlusion
Přípravek Mekinist užívejte jednou denně, nalačno (nejméně 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle).
Take Mekinist once a day, on an empty stomach (at least 1 hour before a meal or 2 hours after a meal).
Po ukončení léčby bylo pozorováno úplné odeznění obtíží.
Full recovery was observed when stopping treatment.
Poměr rizik je získán ze stratifikovaného Pikeho modelu.
Hazard ratio is obtained from the stratified Pike model.
Nežádoucí účinky, které se u Vás mohou objevit při užívání přípravku Mekinist v kombinaci s dabrafenibem, jsou následující:
The side effects that you may see when you take Mekinist in combination with dabrafenib are as follows:
Na základě 153 příhod (60 (14 %) v rameni s kombinovanou léčbou a 93 (22 %)) v rameni s placebem, což odpovídá 26 % informačnímu podílu z celkového počtu cílových 597 příhod, použitých k výpočtu hodnoty celkového přežití (OS), byl odhadovaný poměr rizik pro OS 0,57 (95% CI: 0,42, 0,79; p=0,0006).
Based on 153 events (60 [14%] in the combination arm and 93 [22%] in the placebo arm) corresponding to a 26% information fraction of the total target of 597 OS events, the estimated hazard ratio for OS was 0.57 (95% CI: 0.42, 0.79; p=0.0006).
(95% CI) ORR rozdíl (95% CI)
(95% CI) ORR difference (95% CI)
• zvýšení kreatinkinázy, enzymu, který se vyskytuje převážně v srdci, mozku a kosterním svalstvu,
• Increase in creatine phosphokinase, an enzyme found mainly in heart, brain, and skeletal muscle
Primární cílový parametr ORR, který byl hodnocený zkoušejícím, byl v primární populaci 61,1 % (95% CI, 43,5 %; 76,9 %) a v dříve léčené populaci 66,7 % (95% CI, 52,9 %; 78,6 %).
For the primary endpoint of investigator-assessed ORR, the ORR in the first-line population was 61.1% (95% CI, 43.5%, 76.9%) and in the previously-treated population was 66.7% (95% CI, 52.9%, 78.6%).
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou pro trametinib k dispozici žádné klinické údaje, a proto potenciální nutnost úpravy úvodní dávky nelze stanovit.
There are no data with trametinib in patients with severe renal impairment; therefore, the potential need for starting dose adjustment cannot be determined.
Přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem se také užívá k prevenci návratu melanomu, který byl předtím chirurgicky odstraněn.
Mekinist in combination with dabrafenib is also used to prevent melanoma from coming back after it has been removed by surgery.
Chemoterapie a
Chemotherapy a
Bezpečnost trametinibu nebyla stanovena u jedinců s predispozičními faktory pro okluzi retinální žíly, včetně nezaléčeného glaukomu nebo okulární hypertenze, nezaléčené hypertenze, nezaléčeného diabetu nebo hyperviskózního nebo hyperkoagulačního syndromu v anamnéze.
The safety of trametinib in subjects with predisposing factors for RVO, including uncontrolled glaucoma or ocular hypertension, uncontrolled hypertension, uncontrolled diabetes mellitus, or a history of hyperviscosity or hypercoagulability syndromes, has not been established.
Výchozí charakteristiky byly mezi léčebnými skupinami v primární populaci k hodnocení účinnosti a v ITT populaci vyrovnané.
Baseline characteristics were balanced between treatment groups in the primary efficacy population and the ITT population.
Výjimky, kde jsou úpravy dávkování nezbytné jenom pro jednu z těchto dvou látek, jsou popsány níže pro horečku, uveitidu, malignity s RAS pozitivní mutací vyskytující se v jiné lokalitě než kožní (primárně spojené s dabrafenibem), snížení ejekční frakce levé komory (LVEF), okluze retinální žíly (retinal vein occlusion, RVO), odchlípení pigmentového epitelu sítnice (retinal pigment epithelial detachment, RPED) a intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida (primárně spojené s trametinibem).
Exceptions where dose modifications are necessary for only one of the two treatments are detailed below for pyrexia, uveitis, RAS mutation positive non-cutaneous malignancies (primarily related to dabrafenib), left ventricular ejection fraction (LVEF) reduction, retinal vein occlusion (RVO), retinal pigment epithelial detachment (RPED) and interstitial lung disease (ILD)/pneumonitis (primarily related to trametinib).
• rozpad svalů, který může způsobovat bolest svalů a poškození ledvin (rabdomyolýza).
• Breakdown of muscle which can cause muscle pain and kidney damage (rhabdomyolysis)
U pacientů, kteří užívají trametinib v kombinaci s dabrafenibem, může být horečka doprovázena těžkým rigorem, dehydratací a hypotenzí, která může v některých případech vést k akutní renální insuficienci.
In patients receiving trametinib in combination with dabrafenib, pyrexia may be accompanied by severe rigors, dehydration, and hypotension which in some cases can lead to acute renal insufficiency.
V monitorování jaterních funkcí je možno následně pokračovat podle klinické potřeby.
Liver monitoring may be continued thereafter as clinically indicated.