natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Účelem tohoto dokumentu není poskytnout praktické rady o tom, jak přípravek Kisplyx používat.
It is not intended to provide practical advice on how to use Kisplyx.
Tento dokument je souhrnem Evropské veřejné zprávy o hodnocení (European Public Assessment Report, EPAR) pro přípravek Kisplyx.
This is a summary of the European public assessment report (EPAR) for Kisplyx.
Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) agentury proto rozhodl, že přínosy přípravku Kisplyx převyšují jeho rizika, a proto doporučil, aby byl schválen k použití v EU.
The Agency's Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) therefore decided that Kisplyx's benefits are greater than its risks and recommended that it be approved for use in the EU.
Doporučená dávka je 18 mg (ve formě jedné 10mg tobolky a dvou 4mg tobolek) užívaná jednou denně každý den ve stejnou dobu v kombinaci s 5 mg everolimu jednou denně.
The recommended dose is 18 mg (made up of one 10 mg capsule and two 4 mg capsules) once a day at the same time each day in combination with 5 mg of everolimus once a day.
Přípravek Kisplyx je k dispozici ve formě tobolek (4 mg a 10 mg).
Kisplyx is available as capsules (4 mg and 10 mg).
Další informace o přípravku Kisplyx
Other information about Kisplyx
Hlavním měřítkem účinnosti byla doba přežití pacientů, aniž by u nich došlo ke zhoršení onemocnění (doba do progrese onemocnění).
The main measure of effectiveness was how long the patients lived without their disease getting worse (progression-free survival).
Co je Kisplyx a k čemu se používá?
What is Kisplyx and what is it used for?
Léčba by se měla podávat tak dlouho, dokud je pro pacienta přínosná nebo dokud se u něj neobjeví nepřijatelné nežádoucí účinky.
Treatment is given for as long as the patient benefits from it or until side effects become unacceptable.
Tyto enzymy se nacházejí v určitých receptorech (jako jsou receptory VEGF, FGFR, PDGF, KIT a RET) v nádorových buňkách, kde aktivují několik pochodů včetně buněčného dělení a růstu nových krevních cév.
These enzymes can be found in certain receptors (such as VEGF, FGFR, PDGF, KIT and RET receptors) in cancer cells, where they activate several processes including cell division and the growth of new blood vessels.
Již dříve léčení pacienti s pokročilým renálním karcinomem mají špatné výsledky a vysokou nenaplněnou léčebnou potřebu.
Previously treated patients with advanced renal cell carcinoma have poor outcomes and a high unmet medical need.
Blokováním těchto enzymů může lenvatinib bránit vytváření nových krevních cév a tak přerušit zásobení krví umožňující růst nádorových buněk, čímž omezí růst nádoru.
By blocking these enzymes, lenvatinib can block the formation of new blood vessels, cutting off the blood supply that keeps cancer cells growing, and reduce the growth of the cancer.
Zatímco pacienti, kteří užívali kombinaci přípravku Kisplyx a everolimu, přežívali v průměru 14,6 měsíce bez zhoršení onemocnění, pacienti užívající samotný přípravek Kisplyx přežívali po dobu 7,4 měsíce a pacienti užívající samotný everolimus přežívali po dobu 5,5 měsíce.
Patients who took the combination of Kisplyx and everolimus lived for an average of 14.6 months without their disease getting worse, compared with 7.4 months for the patients who took Kisplyx alone and 5.5 months for the patients who took everolimus alone.
Přípravek Kisplyx nesmějí užívat kojící ženy.
Kisplyx must not be taken by breastfeeding women.
Dávku přípravku Kisplyx je nutné snížit u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nebo jater.
The dose of Kisplyx should be decreased in patients with severely reduced kidney or liver function.
Jaké přínosy přípravku Kisplyx byly prokázány v průběhu studií?
What benefits of Kisplyx have been shown in studies?
Pokud jde o praktické informace o používání přípravku Kisplyx, pacienti by si měli přečíst příbalovou informaci nebo se obrátit na svého lékaře či lékárníka.
For practical information about using Kisplyx, patients should read the package leaflet or contact their doctor or pharmacist.
Nejvýznamnějšími závažnými nežádoucími účinky jsou selhání a snížená funkce ledvin, srdeční a oběhové potíže, např. srdeční selhání a krevní sraženiny v tepnách vedoucí k cévní mozkové příhodě nebo srdečnímu infarktu; krvácení do mozku nebo krvácení nádoru v lebce; syndrom známý jako „syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie“ charakterizovaný bolestí hlavy, zmateností, záchvaty a ztrátou zraku; a jaterní selhání.
The most important serious side effects are kidney failure and reduced kidney function; problems with the heart and circulation such as heart failure and blood clots in the arteries leading to stroke or heart attack; bleeding in the brain or bleeding of a tumour within the skull; a syndrome known as ‘posterior reversible encephalopathy syndrome' characterised by headache, confusion, fits and loss of vision; and liver failure.
Přípravek Kisplyx byl zkoumán v jedné hlavní studii, do které bylo zařazeno 153 dospělých s pokročilým karcinomem ledvin, u kterých došlo ke zhoršení onemocnění navzdory léčbě inhibitorem VEGF.
Kisplyx has been investigated in one main study involving 153 adults with advanced renal cell carcinoma that had got worse despite treatment with a VEGF inhibitor.
Další informace o léčbě přípravkem Kisplyx naleznete v příbalové informaci (rovněž součástí zprávy EPAR) nebo se obraťte na svého lékaře či lékárníka.
For more information about treatment with Kisplyx, read the package leaflet (also part of the EPAR) or contact your doctor or pharmacist.
Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku Kisplyx, které se vyskytují v souvislosti s jeho užíváním s everolimem nebo samostatně a které mohou postihnout více než 3 osoby z 10, jsou průjem, vysoký krevní tlak, únava, ztráta chuti k jídlu a snížení tělesné hmotnosti, zvracení, nauzea (pocit nevolnosti), proteinurie (bílkovina v moči), stomatitida (zánět sliznice úst), bolest hlavy, dysfonie (poruchy řeči), syndrom palmoplantární erytrodysestezie (vyrážka na dlaních a chodidlech nebo jejich znecitlivění), periferní edém (otok, zejména kotníků a chodidel) a hypercholesterolemie (vysoké hladiny cholesterolu [typ tuku] v krvi).
The most common side effects with Kisplyx, when used in combination with everolimus or alone and which may affect more than 3 in 10 people, are diarrhoea, high blood pressure, tiredness, loss of appetite and weight, vomiting, nausea (feeling sick), proteinuria (protein in the urine), stomatitis (inflammation of the lining of the mouth), headache, dysphonia (speech disturbances), palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome (hand-foot syndrome, which involves rash and numbness on the palms and soles), peripheral oedema (swelling, especially of the ankles and feet) and hypercholesterolemia (high levels of cholesterol [type of fat] in the blood).
Bezpečnost přípravku Kisplyx používaného v kombinaci s everolimem je podobná bezpečnosti léčivých přípravků užívaných samostatně a nežádoucí účinky se považují za zvládnutelné.
The safety of Kisplyx used in combination with everolimus is similar to that of these medicines when used individually, and side effects are considered manageable.
Jaká rizika jsou spojena s přípravkem Kisplyx?
What are the risks associated with Kisplyx?
Kisplyx je protinádorový léčivý přípravek používaný k léčbě dospělých s pokročilým karcinomem ledvin (druh nádoru ledvin), kteří byli v minulosti léčeni typem protinádorového léčivého přípravku zvaného „inhibitor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF)“.
Kisplyx is a cancer medicine used to treat adults with advanced renal cell carcinoma (a type of kidney cancer) who have been previously treated with a type of cancer medicine called a ‘vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibitor'.
Bylo prokázáno, že přípravek Kisplyx používaný v kombinaci s everolimem významně prodlužuje dobu, po kterou pacienti přežívali, aniž by došlo ke zhoršení jejich onemocnění.
Kisplyx, used in combination with everolimus, was shown to significantly improve the time these patients lived without their disease getting worse.
Studie srovnávala kombinaci přípravku Kisplyx a everolimu se samostatným užíváním přípravku Kisplyx nebo everolimu.
The study compared the combination of Kisplyx and everolimus with Kisplyx or everolimus alone.
Léčivá látka v přípravku Kisplyx, lenvatinib, je inhibitor tyrosinkinázy.
The active substance in Kisplyx, lenvatinib, is a ‘tyrosine-kinase inhibitor'.
Přípravek Kisplyx se používá spolu s jiným protinádorovým přípravkem zvaným everolimus.
Kisplyx is used together with another cancer medicine called everolimus.
Seznam všech nežádoucích účinků hlášených v souvislosti s everolimem je uveden v příbalové informaci léčivého přípravku obsahujícího everolimus.
For the list of all side effects reported with everolimus, see the package leaflet of the medicine containing everolimus.
V případě výskytu některých nežádoucích účinků může být nutné snížit dávku přípravku Kisplyx nebo léčbu dočasně přerušit.
The dose of Kisplyx may need to be reduced or treatment stopped temporarily if certain side effects occur.
Do souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace byla zahrnuta doporučení a opatření pro bezpečné a účinné používání přípravku Kisplyx, která by měla být dodržována zdravotnickými pracovníky i pacienty.
Recommendations and precautions to be followed by healthcare professionals and patients for the safe and effective use of Kisplyx have been included in the summary of product characteristics and the package leaflet.
Léčbu by měl zahajovat a vést lékař, který má zkušenosti s používáním protinádorových léčivých přípravků.
Kisplyx can only be obtained with a prescription and treatment should be started and supervised by a doctor who has experience in using cancer medicines.
Jak přípravek Kisplyx působí?
How does Kisplyx work?
Na základě čeho byl přípravek Kisplyx schválen?
Why is Kisplyx approved?
Úplný seznam nežádoucích účinků hlášených v souvislosti s přípravkem Kisplyx je uveden v příbalové informaci.
For the full list of all side effects reported with Kisplyx, see the package leaflet.
Přípravek Kisplyx obsahuje léčivou látku lenvatinib.
Kisplyx contains the active substance lenvatinib.
Jak se přípravek Kisplyx používá?
How is Kisplyx used?
Podrobné informace jsou uvedeny v příbalové informaci pro přípravek Kisplyx a přípravky obsahující everolimus.
For further information, see the package leaflets for Kisplyx and the medicine containing everolimus.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 19. ledna 2007
DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION Date of first authorisation: 19 January 2007
Alespoň 61% perorální dávky se vyloučí v nezměněné formě během 24 hodin.
At least 61% of the oral dose is eliminated unchanged within 24 hours.
* Četnost pro nežádoucí účinky zaznamenané u spontánních hlášení je udaná jako “není známo”
* Frequency for adverse reactions detected by spontaneous reports is described as “not known”
Hodnoty AUC a Cmax byly o něco vyšší u starších osob (≥ 65 let) než u osob mladších (18 - 40 let).
Irbesartan AUC and Cmax values were also somewhat greater in elderly subjects (≥ 65 years) than those of young subjects (18-40 years).
Pokud tyto projevy pociťujete, řekněte to svému lékaři, než začnete řídit nebo obsluhovat stroje.
If you experience these, talk to your doctor before attempting to drive or use machines.
Je rovněž důležité říct svému lékaři, že užíváte ještě jiné léky na snížení krevního tlaku, steroidy, léky pro léčbu rakoviny, léky proti bolesti nebo léky používané při zánětu kloubů.
It is also important to tell your doctor if you are taking other medicines to reduce your blood pressure, steroids, medicines to treat cancer, pain killers or arthritis medicines.
Řekl-li Vám lékař, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů (např. laktosy), obraťte se na svého lékaře, než začnete tento lék užívat.
If you have been told by your doctor that you have an intolerance to some sugars (e.g. lactose), contact your doctor before taking this medicine.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, Lappovým deficitem laktasy nebo glukoso-galaktosové malabsorpce by tento přípravek neměli užívat.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.
Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Tabulka č.1: Nežádoucí účinky v placebem kontrolovaných studiích a ze spontánních hlášení* Časté:
Table 1: Adverse Reactions in Placebo-Controlled Trials and Spontaneous Reports* Common:
Primární aldosteronismus: obecně vzato, pacienti s primárním aldosteronismem nereagují na antihypertenzní léčivé přípravky působící inhibicí renin-angiotensinového systému.
Primary aldosteronism: patients with primary aldosteronism generally will not respond to antihypertensive medicinal products acting through inhibition of the renin-angiotensin system.
Thiazidy procházejí placentární bariérou a objevují se v pupečníkové krvi.
Thiazides cross the placental barrier and appear in cord blood.
Méně než 2% se vyloučí močí jako nezměněný irbesartan.
Less than 2% of the dose is excreted in the urine as unchanged irbesartan.
Irbesartan se na plazmatické proteiny váže přibližně z 96%, jeho vazba na buněčné složky krve je zanedbatelná.
Plasma protein binding of irbesartan is approximately 96%, with negligible binding to cellular blood components.
Pokud se kterýkoli z výše uvedených příznaků objeví nebo pokud se objeví potíže s dýcháním, přestaňte užívat Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS a ihned kontaktujte svého lékaře.
If you get any of the above symptoms or get short of breath, stop taking Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS and contact your doctor immediately.
Vzhledem k tomu, že Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS obsahuje hydrochlorthiazid, není doporučen během prvního trimestru těhotenství.
Since Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS contains hydrochlorothiazide, it is not recommended during the first trimester of pregnancy.
Dětští pacienti: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS není doporučen pro podávání dětem a mladistvým vzhledem k chybějícím údajům o bezpečnosti a účinnosti.
Paediatric patients: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is not recommended for use in children and adolescents due to a lack of data on safety and efficacy.
Těžká porucha jater, biliární cirhóza a cholestáza
Severe hepatic impairment, biliary cirrhosis and cholestasis
Lékař Vám obvykle poradí, abyste přestala užívat Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS dříve, než otěhotníte, nebo jakmile si budete jistá, že jste těhotná a poradí Vám užívání jiného léku místo přípravku Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.
Your doctor will normally advise you to stop taking Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS before you become pregnant or as soon as you know you are pregnant and will advise you to take another medicine instead of Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.
Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS by neměli užívat děti a mladiství (mladší 18 let).
Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS should not be given to children and adolescents (under 18 years).
Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS se nedoporučuje pro kojící matky a lékař pro Vás může zvolit jiný způsob léčby, pokud si přejete kojit, obzvláště, jestliže Vaše dítě je novorozenec nebo se narodilo předčasně.
Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is not recommended for mothers who are breast-feeding, and your doctor may choose another treatment for you if you wish to breast-feed, especially if your baby is newborn, or was born prematurely.
Hydrochlorothiazid: ačkoli byly v některých experimentálních modelech nalezeny nejednoznačné známky genotoxicity nebo kancerogenity, zkušenosti ze širokého použití u lidské populace nepotvrzují žádnou souvislost mezi používáním hydrochlorothiazidu a nárůstem počtu nádorů.
Hydrochlorothiazide: although equivocal evidence for a genotoxic or carcinogenic effect was found in some experimental models, the extensive human experience with hydrochlorothiazide has failed to show an association between its use and an increase in neoplasms.
Tabulka č.2: Nežádoucí účinky hlášené při užití samotného irbesartanu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Table 2: Adverse reactions reported with the use of irbesartan alone General disorders and administration site conditions:
Kortikoidy, ACTH: může se zvýšit deplece elektrolytů, zvláště hypokalémie;
Corticosteroids, ACTH: electrolyte depletion, particularly hypokalaemia, may be increased;
Jestliže jste zapomněl(a) užít Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS Jestliže omylem vynecháte jednu denní dávku, užijte další dávku zcela normálně.
If you forget to take Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS If you accidentally miss a daily dose, just take the next dose as normal.
Irbesartan/hydrochlorothiazid: potenciální toxicita kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po perorálním podání byla hodnocena na potkanech a makacích ve studiích trvajících až 6 měsíců.
Irbesartan/hydrochlorothiazide: the potential toxicity of the irbesartan/hydrochlorothiazide combination after oral administration was evaluated in rats and macaques in studies lasting up to 6 months.
Mohou u plodu způsobit snížení placentární perfuze, poruchy rovnováhy elektolytů a možná i ostatní reakce, které se vyskytují u dospělých.
They may cause a decrease in placental perfusion, foetal electrolyte disturbances and possibly other reactions that have occurred in the adults.
Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky: jsou-li antagonisté angiotensinu II podáváni současně s nesteroidními antiflogistiky (např. selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou (> 3 g/den) a neselektivními NSAID), může se objevit oslabení antihyrtenzního účinku.
Non-steroidal anti-inflammatory drugs: when angiotensin II antagonists are administered simultaneously with non-steroidal anti- inflammatory drugs (i.e. selective COX-2 inhibitors, acetylsalicylic acid (> 3 g/day) and non-selective NSAIDs), attenuation of the antihypertensive effect may occur.
Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT Velká Británie
Newcastle Upon Tyne Tyne & Wear NE3 3TT United Kingdom
Vícenásobná vyšetření elektrolytová dysbalance (včetně hypokalémie a hyponatrémie, viz bod 4.4), hyperurikémie, glykosurie, hyperglykémie, vzestup hladiny cholesterolu a triacylglycerolů
electrolyte imbalance (including hypokalaemia and hyponatraemia, see section 4.4), hyperuricaemia, glycosuria, hyperglycaemia, increases in cholesterol and triglycerides
Irbesartanová složka přípravku Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS může naopak způsobit hyperkalémii, zvláště v přítomnosti renálního poškození a/nebo srdečního selhání a diabetu mellitu.
Conversely, due to the irbesartan component of Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS hyperkalaemia might occur, especially in the presence of renal impairment and/or heart failure, and diabetes mellitus.
Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích u pacientů léčených přípravkem Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS byly:
Side effects reported in clinical studies for patients treated with Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS were:
jestliže silně zvracíte nebo máte průjem jestliže máte problémy s ledvinami nebo máte transplantované ledviny jestliže máte problémy se srdcem jestliže máte problémy s játry jestliže máte cukrovku jestliže máte lupus erythematosus (známý také jako lupus nebo SLE) jestliže máte primární aldosteronismus (stav spojený s vysokou tvorbou hormonu aldosteronu, který způsobuje zadržování sodíku a následně zvýšení krevního tlaku)
if you get excessive vomiting or diarrhoea if you suffer from kidney problems or have a kidney transplant if you suffer from heart problems if you suffer from liver problems if you suffer from diabetes if you suffer from lupus erythematosus (also known as lupus or SLE) if you suffer from primary aldosteronism (a condition related to high production of the hormone aldosterone, which causes sodium retention and, in turn, an increase in blood pressure).
Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání přípravku Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS během kojení, Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS se nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.
Because no information is available regarding the use of Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS during breast-feeding, Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is not recommended and alternative treatments with better established safety profiles during breast-feeding are preferable, especially while nursing a newborn or preterm infant.
Můžete potřebovat vyšetření krve, pokud užíváte: přípravky doplňující draslík náhrady soli obsahující draslík draslík šetřící léky nebo jiná diuretika (močopudná léčiva) některá projímadla léky používané v léčbě dny přípravky doplňující vitamin D léky používané ke kontrole srdečního rytmu léky používané při cukrovce (perorální přípravky nebo inzulin)
You may need to have blood checks if you take: potassium supplements salt substitutes containing potassium potassium sparing medicines or other diuretics (water tablets) some laxatives medicines for the treatment of gout therapeutic vitamin D supplements medicines to control heart rhythm medicines for diabetes (oral agents or insulins)
S terapií thiazidovými diuretiky bývá spojen vzestup hladin cholesterolu a triglyceridů; nicméně u dávky 12,5 mg, která je obsažena v přípravku Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, nebyly tyto účinky hlášeny žádné nebo pouze minimální.
Increases in cholesterol and triglyceride levels have been associated with thiazide diuretic therapy; however at the 12.5 mg dose contained in Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, minimal or no effects were reported.
Následující změny, pozorované na potkanech a makacích, kterým byla podávána kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid v dávkách 10/10 a 90/90 mg/kg/den, byly rovněž zaznamenány při podávání jednoho z léčivých přípravků samostatně a/nebo byly důsledkem poklesu krevního tlaku (žádné signifikantní toxikologické interakce nebyly pozorovány): změny na ledvinách, charakterizované mírným vzestupem sérové urey a kreatininu a hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárního aparátu, které jsou přímým důsledkem interakce irbesartanu s renin-angiotensin-aldosteronovým systémem mírný pokles v hodnotách erytrocytů (eyrtrocyty, hemoglobin, hematokrit) barevné změny žaludku, vředy a ložiskové nekrózy žaludeční sliznice byly pozorovány u několika potkanů v šestiměsíční toxikologické studii s irbesartanem v dávce 90 mg/kg/den, hydrochlorothiazidem v dávce 90 mg/kg/den a kombinací irbesartan/hydrochlorothiazid v dávce 10/10 mg/kg/den.
The following changes, observed in rats and macaques receiving the irbesartan/hydrochlorothiazide combination at 10/10 and 90/90 mg/kg/day, were also seen with one of the two medicinal products alone and/or were secondary to decreases in blood pressure (no significant toxicologic interactions were observed): kidney changes, characterized by slight increases in serum urea and creatinine, and hyperplasia/hypertrophy of the juxtaglomerular apparatus, which are a direct consequence of the interaction of irbesartan with the renin-angiotensin system; slight decreases in erythrocyte parameters (erythrocytes, haemoglobin, haematocrit); stomach discoloration, ulcers and focal necrosis of gastric mucosa were observed in few rats in a 6 months toxicity study at irbesartan 90 mg/kg/day, hydrochlorothiazide 90 mg/kg/day, and irbesartan/hydrochlorothiazide 10/10 mg/kg/day.
Co je Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS a k čemu se používá Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS užívat Jak se Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS užívá Možné nežádoucí účinky
What Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS is and what it is used for Before you take Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS How to take Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS Possible side effects