natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Oxid titaničitý (E 171) Červený oxid železitý (E 172)
Red iron oxide (E172) Titanium dioxide (E171)
- Bolest zad, bolest kloubů.
• Back pain, joint pain.
Jedna tobolka obsahuje sunitinibi malas, odpovídající sunitinibum 50 mg
Each capsule contains sunitinib malate, equivalent to 50 mg of sunitinib.
50 mg tvrdé tobolky Obsah tobolky Mannitol (E 421) Sodná sůl kroskarmelózy Povidon (K 25) Magnesium-stearát
50 mg hard capsules Capsule content Mannitol (E421) Croscarmellose sodium Povidone (K-25) Magnesium stearate
25 mg tvrdé tobolky Obsah tobolky Mannitol (E 421) Sodná sůl kroskarmelózy Povidon (K 25) Magnesium-stearát
25 mg hard capsules Capsule content Mannitol (E421) Croscarmellose sodium Povidone (K-25) Magnesium stearate
12,5 mg tvrdé tobolky Obsah tobolky Mannitol (E 421) Sodná sůl kroskarmelózy Povidon (K 25) Magnesium-stearát
12.5 mg hard capsules Capsule content Mannitol (E421) Croscarmellose sodium Povidone (K-25) Magnesium stearate
Poruchu nehtů a diskoloraci nehtu
w Nail disorder and discolouration.
Léčba
Eczema
- Bolest břicha způsobená zánětem slinivky břišní.
• Pain in the stomach (abdomen) caused by inflammation of the pancreas.
Oranžové želatinové tobolky s označením „STN 12,5 mg“ s oranžovým víčkem s bílým potiskem „Pfizer“, obsahující žluté až oranžové granule.
Gelatin capsules with orange cap and orange body, printed with white ink “Pfizer” on the cap, “STN 12.5 mg” on the body, and containing yellow to orange granules.
Závrať
Seizures
Jedna tobolka obsahuje sunitinibi malas odpovídající sunitinibum 50 mg.
Each capsule contains sunitinib malate equivalent to 50 mg.
Jedna tobolka obsahuje sunitinibi malas odpovídající sunitinibum 25 mg.
Each capsule contains sunitinib malate equivalent to 25 mg.
Tiskařské barvivo Šelak
Capsule shell Gelatin
Oranžové želatinové tobolky s označením „STN 25 mg“ s karamelovým víčkem s bílým potiskem „Pfizer“, obsahující žluté až oranžové granule.
Gelatin capsules with caramel cap and orange body, printed with white ink “Pfizer” on the cap, “STN 25 mg” on the body, and containing yellow to orange granules.
Výbor CHMP má za to, že:
The CHMP considers that:
Podle této analýzy lze 84 % PFS příhod považovat za jednoznačné.
According to this analysis, 84% of the PFS events could be considered unequivocal.
Toto stanovisko je ve shodě se závěry, k nimž došla vědecká poradní skupina (SAG), která byla požádána o radu.
This is in agreement with the conclusions of the Scientific Advisory Group (SAG) consulted.
Vědecké závěry a zdůvodnění zamítnutí změny registrace předkládané Evropskou agenturou pro léčivé přípravky
Scientific conclusions and grounds for refusal of the variation presented by the European Medicines Agency
Neexistují však žádné zavedené metody analýzy, které tuto skutečnost dokážou napravit poté, co došlo k překřížení.
However, there are no established methods of analysis that can remedy this after cross-over has occurred.
Žadatel své zdůvodnění předložil v písemné formě a rovněž jej vysvětlil ústně.
The applicant presented his rationale in writing and at an oral explanation.
Celkově toxicita bevacizumabu v tomto režimu a této kombinaci sama o sobě nevyvolala velké obavy.
Overall, the toxicity of bevacizumab in this regimen and combination did not, in itself, raise major concerns.
Kromě toho mohla být některá hodnocení ovlivněna znalostí stavu progrese.
In addition, some assessments may have been influenced by knowledge of progression status.
Výbor CHMP posoudil všechny podrobné důvody pro přezkoumání a argumenty předložené žadatelem.
The CHMP assessed all the detailed grounds for re-examination and argumentations presented by the applicant.
Podobná omezení platí i pro zhoršení stavu výkonnosti.
Similar limitations apply to the determination of performance status.
Při chybějící prokázané účinnosti však toxicitu tohoto režimu nelze považovat za přijatelnou.
However, in the absence of established efficacy, the toxicity of this regiment cannot be considered acceptable.
Dále nebylo jasné, do jaké míry mohl být sběr údajů o HRQoL ovlivněn znalostí stavu odpovědi.
Furthermore, it was unclear to what extent HRQoL data collection could have been influenced by knowledge of the response status.
Tyto analýzy je třeba interpretovat s obezřetností, neboť příslušné údaje nebyly po progresi onemocnění sbírány systematicky a následný vliv (potenciální informační) cenzury na výsledky je nejasný.
These analyses should be interpreted with caution since relevant data were not collected systematically after disease progression and the consequent impact of (potentially informative) censoring on the results is unclear.
Progrese onemocnění se hodnotila pomocí upravených McDonaldových kritérií (Chinot a kol., 2013).
Disease progression was assessed using adapted Macdonald criteria (Chinot et al., 2013).
Shrnutí odpovědi žadatele na zdůvodnění přezkoumání:
Summary of the applicant's response to the grounds for re-examination:
Tato analýza vedla k odhadovanému přínosu menšího rozsahu, vycházejícího z analýzy, která nutně, avšak problematicky, přináší určitou cenzuru informací.
This analysis resulted in an estimated benefit of smaller magnitude, based on an analysis that, necessarily but problematically, introduces some informative censoring.
Tyto zdánlivé odpovědi nemusí vždy znamenat skutečný účinek proti gliomu.
These apparent responses are not always necessarily indicative of a true antiglioma effect.
Doporučení po přezkoumání stanoviska
Recommendations following re-examination
• při chybějící prokázané účinnosti nebyl prokázán příznivý poměr přínosů a rizik.
• In the absence of established efficacy, a positive benefit-risk balance has not been established.
Změny v užívání kortikosteroidů, které se obvykle považují za známku progrese onemocnění, jsou zkresleny překrývajícími se fyziologickými účinky kortikosteroidů a bevacizumabu.
Changes in corticosteroid use, normally considered indicative for disease progression are confounded by the overlapping physiological effects of corticosteroids and bevacizumab.
Z těchto důvodů není klinická významnost pozorovaného rozdílu v primární analýze PFS známa.
Due to these reasons, the clinical relevance of the observed difference in the primary analysis of PFS is unknown.
Celkový závěr ohledně důvodů pro přezkoumání
Overall conclusion on grounds for re-examination
S ohledem na klinické výsledky žadatel navrhl, že lze očekávat pouze udržení QoL do doby progrese onemocnění, a tuto skutečnost lze přijmout.
Regarding clinical outcomes, the applicant proposed that only maintenance of QoL to the time of disease progression may be expected, and this can be accepted.
Na základě argumentů žadatele a veškerých podpůrných údajů o bezpečnosti a účinnosti výbor CHMP přezkoumal své původní stanovisko a ve svém konečném stanovisku většinou hlasů dospěl k rozhodnutí, že účinnost výše zmíněného léčivého přípravku není dostatečně prokázána, a proto trvá na svém doporučení zamítnout změnu registrace výše zmíněného léčivého přípravku.
Based on the arguments of the applicant and all the supporting data on safety and efficacy, the CHMP re-examined its initial opinion and in its final opinion concluded by majority decision that the efficacy of the above mentioned medicinal product is not sufficiently demonstrated, and, therefore maintains its recommendation for the refusal of the variation of the Marketing Authorisation for the above mentioned medicinal product.
Hodnota mediánu PFS byla odhadnuta na 10,6 měsíců v rameni s bevacizumabem a 6,2 měsíců v rameni s placebem.
The median PFS was estimated to be 10.6 months in the bevacizumab arm and 6.2 months in the placebo arm.
Spolehlivost PFS: Žadatel měl za to, že průkaznost a spolehlivost primární analýzy PFS byla potvrzena v řadě předem definovaných a post-hoc analýzách senzitivity.
Reliability of PFS: The applicant considered that the robustness and reliability of the primary analysis of PFS was confirmed in a number of predefined and post-hoc sensitivity analyses.
Další cílové ukazatele, mezi něž patří užívání kortikosteroidů a známky a příznaky GBM, rovněž vyžadují speciální posouzení s ohledem na povahu mechanismu účinku bevacizumabu.
Other endpoints including corticosteroid use, and sign and symptoms of GMB also need special consideration in light of the nature of the mechanism of bevacizumab.
Do této analýzy však bylo jako příhoda zhoršení zařazeno progredující onemocnění (na něž se vztahují výše uvedená omezení).
However, in this analysis, progressive disease (which suffers of the limitations described above) was included as a deterioration event.
Analýzy sekundárního cílového ukazatele kvality života související se zdravím (HRQoL) neprokázaly žádnou výhodu přidání bevacizumabu ke standardní léčbě.
The analyses of the secondary endpoint health-related quality of life (HRQoL) did not show an advantage of addition of bevacizumab to standard treatment.
Přestože byla standardní kritéria pro hodnocení odpovědi dále propracována (kritéria RANO), aby se tento problém minimalizoval a prováděla se informovaná rozhodnutí o léčbě, validace těchto kritérií jako cílových ukazatelů klinického přínosu dosud probíhá (Wen a kol., 2010).
Although standard response assessment criteria have been further developed (RANO criteria) aiming to minimise this issue and inform treatment decisions, validation of these criteria as clinical benefit endpoints is still ongoing (Wen et al., 2010).
Chybějící přínos v OS: Podle žadatele mohlo použití následných linií léčby, které často zahrnovaly bevacizumab, zkreslit výsledek.
Absence of OS benefit: According to the applicant, the use of subsequent lines of therapy, that often included bevacizumab, may have confounded the result.
Žadatel uznal, že po uplynutí doby progrese byly shromážděny omezené údaje, avšak trval na tom, že to nijak nesnižuje hodnotu údajů získaných ve studii.
While the Applicant acknowledged that limited data was captured beyond the time of progression, they contended that this does not diminish the value of the data captured on study.
Nepotvrdilo se, že nejpravděpodobnější příčinou nemožnosti prokázat přínos v OS je zkreslení způsobené léčbami po progresi (včetně překřížení na bevacizumab), a nikoli nedostatečný účinek.
It has not been established that the most likely cause for the failure to demonstrate an OS benefit is confounded by post-progression treatments (including crossover to bevacizumab) rather than lack of an effect.
Co se týká vyhodnocení progrese onemocnění pomocí MRI, trval výbor CHMP na tom, že dopad použití upravených kritérií ve studii BO21990 zůstává nejasný.
Regarding the MRI evaluation of disease progression, the CHMP maintained the view that the impact of the use of adapted criteria in Study BO21990 remains unclear.
Počet příhod PD mohl být v rameni s placebem nadhodnocen a v rameni s bevacizumabem podhodnocen.
The number of PD events may have been overestimated in the placebo arm and underestimated in the bevacizumab arm.
Bevacizumab se během fáze souběžné léčby a udržovací fáze podával v dávce 10 mg/kg každé dva týdny a během fáze monoterapie v dávce 15 mg/kg každé tři týdny.
Bevacizumab was administered at a dose of 10 mg/kg every two weeks in the concurrent phase and the maintenance phase, and at a dose of 15 mg/kg every three weeks in the monotherapy phase.
Radioterapie a TMZ se podávaly v souladu se standardními režimy používanými při nově diagnostikovaném glioblastomu (Stupp a kol., 2005).
Radiotherapy and TMZ were administered in line with standard regimens used in the setting of newly diagnosed glioblastoma (Stupp et al., 2005).
V době progrese onemocnění naznačovaly údaje tendenci ke zhoršení funkčního stavu a HRQoL v porovnání s hodnoceními provedenými před progresí, což podtrhává klinický význam prodloužení doby do progrese onemocnění pro pacienty.
At the time of disease progression, the data indicated a trend for deterioration in functional status and HRQoL compared to the assessments prior to progression, which underscores the clinical importance for the patients of delaying the time until disease progression.
Ve studii Avaglio se preventivně použilo několik strategií, aby se minimalizovala možnost nesprávné interpretace MRI skenů, včetně zavedení algoritmu pro stanovení pseudoprogrese.
Several strategies were applied prospectively in Avaglio in order to minimize the possibility of incorrectly interpreting the MRI scan including implementation of an algorithm for the determination of pseudo-progression.
Žadatel dospěl k závěru, že i přes zjevné nedostatky a systematické chyby v exploračních analýzách přežití tyto analýzy ukázaly prospěšný účinek bevacizumabu.
The applicant concluded that despite the obvious flaws and biases of the exploratory survival analyses these analyses indicated a beneficial effect of bevacizumab.
Po obdržení výše uvedeného stanoviska výboru CHMP žadatel podal žádost o přezkoumání a dne 22. července 2014 předložil své podrobné zdůvodnění žádosti o přezkoumání stanoviska výboru CHMP doporučujícího zamítnutí udělení registrace.
Following the above CHMP opinion, the applicant requested re-examination and submitted on 22 July 2014 its detailed grounds for the request for re-examination of the CHMP opinion recommending the refusal of the granting of the marketing authorisation.
Primární analýza PFS ukázala statisticky významný rozdíl hovořící ve prospěch bevacizumabu (HR 0,64, 95 % CI 0,55-0,74; p<0,0001).
The primary analysis of PFS showed a statistically significant difference in favour of bevacizumab (HR 0.64, 95%CI 0.55-0.74; p<0.0001).
Žadatel zejména jasně nezdůvodnil, jak mohla kritéria vybraná k vyloučení konkrétních pacientů či příhod v různých analýzách senzitivity vyřešit systematické chyby / nejasnosti v hodnocení progrese.
In particular, the applicant did not clearly justify how the criteria chosen to exclude specific patients or events in the various sensitivity analyses were able to address the biases/uncertainties around the assessment of progression.
Výbor CHMP však dospěl k závěru, že příznivé účinky, uvedené žadatelem, jsou založeny zejména na zařazení PD jako příhody do těchto analýz a nemohou proto poskytovat nezávislé potvrzení či vhled do klinických přínosů oddálení progrese.
However, the CHMP concluded that the positive effects claimed by the applicant are mainly driven by the inclusion of PD as an event in these analyses, and therefore, they cannot provide independent support or insight into the clinical benefits of delaying progression.
Jmenovitě, žadatel zadržel statisticky významné výsledky některých parametrů, kdy se PD nepočítala jako příhoda zhoršení.
Nominally, statistically significant results were retained for some parameters when PD was not counted as a deterioration event.
Nejčastější toxické účinky ve skupině s bevacizumabem byly gastrointestinální (nevolnost, zácpa, zvracení), alopecie, únava, trombocytopenie, bolest hlavy a hypertenze.
The most frequent toxicity associated with the bevacizumab treatment group were gastrointestinal (nausea, constipation, vomiting), alopecia, fatigue, thrombocytopenia, headache and hypertension.
Výsledky post hoc analýzy podle kritérií RANO se nepovažovaly za dostatečně průkazné, aby vyřešily nejasnosti ohledně výsledků PFS.
The results of the post hoc analysis according to the RANO criteria were not considered sufficiently robust to resolve the uncertainties around the PFS results.
Podle žadatele výsledky KPS ukázaly prodlevu v době do definitivního zhoršení KPS hovořící ve prospěch bevacizumabu bez ohledu na to, zda bylo progredující onemocnění (PD) zahrnuto (předem specifikováno) nebo vyloučeno (explorační) jako příhoda.
According to the applicant, the KPS results showed a delay in time to definitive deterioration in KPS in favour of bevacizumab irrespective of whether PD was included (pre-specified) or excluded (exploratory) as an event.
Arteriální tromboembolické příhody, zejména ischemické cévní mozkové příhody, pozorované v této studii měly nepatrně vyšší míru incidence (5,0 %) než v předchozích hodnoceních bevacizumabu (až 3,8 % v kombinaci s různými chemoterapiemi) a vyšší míru incidence než ve skupině s placebem (1,6 %).
Arterial thromboembolic events, mainly ischaemic strokes, were observed at a slightly higher incidence rate in this trial (5.0%) than in previous bevacizumab trials (up to 3.8% in combination with different chemotherapies), and higher than in the placebo group (1.6%).
Všechny další analýzy nemohly vyloučit možnost významné systematické chyby a odhadovaný účinek se nepovažuje za dostatečně spolehlivý k vyvození závěru, že byla prokázána klinicky významná terapeutická účinnost.
All the additional analyses cannot exclude the possibility of important bias and the estimated effect is not regarded as sufficiently reliable to conclude that a clinically relevant therapeutic efficacy has been established.
Hlavní otázka účinnosti se týkala klinické významnosti radiologického cílového ukazatele PFS při nepřítomnosti klinicky významného účinku na OS. Antiangiogenní látky, zejména látky cílené na vaskulární endoteliální růstový faktor (VEFG), jako je bevacizumab, mohou vyvolat výrazný pokles zvýšení kontrastu při zobrazování a často vedou k vysoké míře radiologické odpovědi.
The main efficacy issue was about the clinical relevance of the radiological endpoint PFS in the absence of a clinically relevant effect on OS. Antiangiogenic agents, especially those targeting vascular endothelial growth factor (VEGF), such as bevacizumab, can produce marked decrease in contrast enhancement and commonly result in high radiologic response rates.
Klíčové post-hoc analýzy senzitivity, které braly v úvahu obavy vyslovené výborem CHMP ohledně spolehlivosti zobrazovací techniky k detekci progrese onemocnění vylučovaly pacienty 1) s potenciální nebo potvrzenou pseudoprogresí, 2) s možnou pseudoprogresí v rameni Pl+RT/T a možnou pseudoprogresí v rameni Bv+RT/T a 3) s PFS < den 93, aby se zabránilo jakémukoli potenciálnímu vlivu pseudoprogrese a poradiačních změn v zobrazení při prvním vyhodnocení onemocnění.
Key post-hoc sensitivity analyses that took into account the concerns raised by the CHMP on the reliability of the imaging technique to detect disease progression excluded patients 1) with potential or confirmed pseudo-progression, 2) with possible pseudo-progression in the Pl+RT/T arm and possible pseudo-response in the Bv+RT/T arm and 3) with PFS < Day 93 to avoid any potential impact of pseudo-progression and post-radiation imaging changes at the first disease assessment.
Prokázání účinnosti vycházelo z randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické klinické studie fáze III (studie BO21990, „AVAglio“) bevacizumabu, temozolomidu a radioterapie (fáze souběžné léčby), následovaná bevacizumabem a temozolomidem (udržovací fáze), následovaná bevacizumabem (fáze monoterapie) oproti placebu, temozolomidu (TMZ) a radioterapii, následovaná placebem a temozolomidem, následovaná placebem u pacientů s nově diagnostikovaným glioblastomem (GBM).
The demonstration of efficacy was based on a randomized, double-blind, placebo controlled, multicenter phase III trial (study BO21990, “AVAglio”) of bevacizumab, temozolomide and radiotherapy (concomitant phase) followed by bevacizumab and temozolomide (maintenance phase) followed by bevacizumab (monotherapy phase) versus placebo, temozolomide (TMZ) and radiotherapy followed by placebo and temozolomide followed by placebo in patients with newly diagnosed glioblastoma (GBM).
Žadatel přesvědčivě neprokázal, že provedené analýzy senzitivity byly schopny zmírnit riziko systematických chyb při hodnocení PFS a že vedly dostatečnému utvrzení, že bevacizumab vede ke zvýšení PFS v klinicky významném rozsahu.
The applicant did not convincingly show that the sensitivity analyses performed were able to mitigate the risk of systematic biases in the evaluation of PFS and were adequate to provide sufficient reassurance that bevacizumab produces a PFS increase of clinically important magnitude.
Účinnost bevacizumabu tedy nebyla pomocí předložených důkazů přesvědčivě prokázána.
Thus, with the evidence provided, the efficacy of bevacizumab has not been convincingly demonstrated.
Celkový závěr ohledně účinnosti bevacizumabu v této situaci zněl, že nelze stanovit klinickou významnost pozorovaného účinku na PFS a že nebyl prokázán významný účinek na základě kteréhokoli z ostatních klinicky významných cílových ukazatelů.
Overall the conclusion on the efficacy of bevacizumab in this setting was that the clinical relevance of the observed effect on PFS cannot be determined and that a relevant effect has not been established on the basis of any other clinical relevant endpoint.
Metodika studie včetně zobrazování a kritérií pro vyhodnocení nemoci: Žadatel měl za to, že hlavní studie (Avaglio) byla navržena s použitím standardní metodiky u GBM pro hodnocení růstu nádoru a řídila se současnou klinickou praxí.
Study methodology including imaging and disease assessment criteria: The applicant considered that the pivotal study (Avaglio) was designed using standard methodology in GBM for the assessment of tumour growth and followed the current clinical practice.
Žadatel uznal, že kritéria k hodnocení progrese onemocnění u nádorů mozku se neustále vyvíjejí, avšak trval na tom, že kritéria použitá ve studii Avaglio představují nejpokročilejší a uznávanou techniku v souladu s odbornými doporučeními.
While the applicant acknowledged that there is an on-going evolution of the criteria used to assess disease progression in brain tumours, they contended that the criteria used in Avaglio study represent the most advanced and accepted technology in line with expert recommendations.
SAG se rovněž vyjádřila k dlouhému přežití pozorovanému u mnoha pacientů s časnou progresí a dospěla k závěru, že toto zjištění je v rozporu s očekáváním a může být další známkou nedostatečného klinického významu kritérií pro posouzení PFS použitých v této studii.
The SAG also commented on the long survival observed for numerous patients with early progression and concluded that this finding was counterintuitive and possibly a further indication of the lack of clinical meaningfulness of the PFS adjudication criteria used in the study.
Analýza OS neprokázala žádný statisticky významný rozdíl v době přežití mezi ramenem s bevacizumabem a ramenem s placebem (HR 0,89, 95 % CI 0,75-1,07, p = 0,2135).
The analysis OS showed no statistically significant difference in survival time between the bevacizumab arm and the placebo arm (HR 0.89, 95% CI 0.75-1.07, p=0.2135).
Klinická významnost PFS: Žadatel měl za to, že ve studii Avaglio byla použita celá škála validovaných a spolehlivých parametrů k vyhodnocení klinického stavu z hlediska pacienta (kvalita života související se zdravím [HRQoL]), neurokognitivní funkce (minimální vyšetření mentálního stavu, [MMSE]) a funkční stav (stav výkonnosti dle Karnofského [KPS]).
Clinical relevance of PFS: The applicant considered that Avaglio study used a variety of validated and reliable measures to assess the clinical status that captured the patient's perspective (health-related quality of life [HRQOL]), neurocognitive function (Mini Mental Status Examination [MMSE]), and functional status (Karnofsky Performance Status [KPS]).
Poněvadž klinická významnost výsledků účinnosti je nejistá, považuje se nakonec poměr přínosů a rizik bevacizumabu jako přídavné terapie k standardní léčbě nově diagnostikovaného glioblastomu za nepříznivý.
In conclusion, as the clinical relevance of the efficacy results is uncertain, and the benefit-risk balance of bevacizumab as an add-on therapy to standard of care for newly diagnosed glioblastoma is considered negative.
Co se týká celkového přežití, výbor CHMP vzal na vědomí, že ve studii BO21990 nebyl pozorován žádný přínos v OS, což je ve shodě s výsledkem studie RTOG 0825.
Concerning overall survival, the CHMP acknowledged that no OS benefit had been observed in Study BO21990, a finding consistent with the result of the RTOG 0825 trial.
Žadatel uvedl účinek na základě analýzy sekundárního cílového ukazatele, doby do definitivního zhoršení HRQoL.
An effect was claimed based on analysis of the secondary endpoint time to definitive deterioration in HRQoL.