natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Nemůžete dělat obojí.
You should not do both.
Pacienty je nutné pečlivě monitorovat.
Patients should be closely monitored.
Čas (týdny)
Time (Weeks)
• Jestliže trpíte aktivní infekcí, kterou Váš lékař považuje za důležitou.
• if you have an active infection which your doctor thinks is important.
CL nebyla ovlivněna pohlavím.
The CL was not impacted by gender.
Můžete vidět malé bublinky vzduchu, což je normální.
You may see a small air bubble, which is normal.
Lékař bude pravidelně kontrolovat Váš stav, aby zjistil, zda má léčba požadovaný účinek.
Your doctor will regularly monitor your condition to check that the treatment is having the desired effect.
Toto zlepšení přetrvávalo 52 týdnů (studie 1 a 2).
These improvements were maintained for 52 weeks (studies 1 and 2).
• pokud máte Crohnovu chorobu.
• if you have Crohn's disease.
Data z týdne 24 jsou uvedena v tabulce 6.
Week 24 data are presented in Table 6.
Váš lékař rozhodne, zda a kdy můžete pokračovat v léčbě.
Your doctor will decide if and when you may restart the treatment.
Lékař však musí zajistit přiměřené sledování pacientů.
However, the physician should ensure appropriate follow-up of patients.
Sekukinumab má potenciál zvyšovat riziko infekcí.
Secukinumab has the potential to increase the risk of infections.
• pokud máte tuberkulózu.
• if you have tuberculosis.
Napříč studiemi byla vypočítaná absolutní biologická dostupnost v rozmezí 60 až 77 %.
Across studies, absolute bioavailabilities in the range between 60 and 77% were calculated.
Účinky tohoto přípravku na těhotné ženy nejsou známy.
The effects of this medicine in pregnant women are not known.
Pacienti v těchto studiích měli stanovenu diagnózu PsA nejméně 5 let.
Patients in these studies had a diagnosis of PsA of at least five years.
Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky.
The following information is intended for medical or healthcare professionals only.
Kvalita života/výsledky hlášené pacienty
Quality of life/patient-reported outcomes
Poraďte se s lékařem, pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět.
Talk to your doctor if you are pregnant, think you may be pregnant or are planning to have a baby.
Zlepšení se objevilo u všech komponent ACR skóre, včetně hodnocení bolesti pacientem.
Improvements were shown in all components of the ACR scores, including patient assessment of pain.
• pokud trpíte dlouhodobou nebo opakovaně se vyskytující infekcí.
• if you have long-term or repeated infections.
Doba přípravy od propíchnutí zátky do konce rekonstituce trvá v průměru 20 minut a neměla by přesáhnout 90 minut.
The preparation time from piercing the stopper until end of reconstitution takes 20 minutes on average and should not exceed 90 minutes.
Správně Nesprávně
Correct Incorrect
• pokud jste někdy měl(a) alergickou reakci na latex.
• if you have ever had an allergic reaction to latex.
U pacientů randomizovaných k “přeléčení v čas potřeby“ nebylo dosaženo odpovídající udržení odpovědi a proto se doporučuje fixní měsíční udržovací režim.
Patients randomised to “retreatment as needed” did not achieve adequate maintenance of response and therefore a fixed monthly maintenance regimen is recommended.
Bezpečnost a účinnost přípravku Cosentyx u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena.
The safety and efficacy of Cosentyx in children below the age of 18 years have not yet been established.
Možné závažné infekce - známky mohou zahrnovat:
Possible serious infection - the signs may include:
Přípravek Cosentyx se nedoporučuje u dětí a dospívajících (do 18 let), protože v této věkové skupině nebyl studován.
Cosentyx is not recommended for children and adolescents (under 18 years of age) because it has not been studied in this age group.
Výsledek (p-hodnota versus placebo)
Outcome (p-value versus placebo)
Příprava roztoku pro subkutánní injekci musí proběhnout bez přerušení a musí být zajištěno použití aseptické techniky.
The preparation of the solution for subcutaneous injection must be done without interruption and ensuring that aseptic technique is used.
Informujte svého lékaře nebo lékárníka:
Tell your doctor or pharmacist:
Sledování infekcí a alergických reakcí
Look out for infections and allergic reactions
Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů Vašeho lékaře.
Always use this medicine exactly as your doctor has told you.
Případy závažnější neutropenie nebyly.
There were no reported cases of more severe neutropenia.
U některých pacientů s počáteční částečnou odpovědí může dojít k následnému zlepšení při pokračování léčby nad 16 týdnů.
Some patients with an initial partial response may subsequently improve with continued treatment beyond 16 weeks.
Zlepšení HAQ-DI skóre bylo pozorováno bez ohledu na předchozí expozici anti-TNFα.
Improvements in HAQ-DI scores were seen regardless of previous anti-TNFα exposure.
Z tohoto počtu bylo přes 11700 pacientů exponováno sekukinumabu po dobu nejméně jednoho roku.
Of these, over 11,700 patients were exposed to secukinumab for at least one year.
• závažná alergická reakce s šokem (anafylaktická reakce)
• severe allergic reaction with shock (anaphylactic reaction)
Bezpečnostní profil sekukinumabu je konzistentní napříč indikacemi.
The safety profile of secukinumab is consistent across all indications.
• pokud máte ulcerózní kolitidu.
• if you have ulcerative colitis.
Závažná alergická reakce - známky mohou zahrnovat:
Serious allergic reaction - the signs may include:
Sekukinumab však nesmí být podáván pacientům s aktivní tuberkulózou.
However, secukinumab should not be given to patients with active tuberculosis.
Primárním cílem bylo ASAS 20 v týdnu 16.
The primary endpoint was ASAS 20 at week 16.
Navíc jedna studie hodnotila chronický léčebný režim v porovnání s přeléčením podle potřeby' [SCULPTURE].
In addition, one study assessed a chronic treatment regimen versus a “retreatment as needed” regimen [SCULPTURE].
Tato zlepšení přetrvávala do týdne 52.
These improvements were sustained up to week 52.
V obou studiích bylo primárním cílem nejméně 20% zlepšení Assessment of Spondyloarthritis International Society kritéria (ASAS 20) v týdnu 16.
For both studies, the primary endpoint was at least a 20% improvement in Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS 20) criteria at week 16.
9/l (CTCAE stupeň 4).
9/l (CTCAE grade 4) were reported.
Starší pacienti (ve věku 65 let a více) Není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Elderly patients (aged 65 years and over) No dose adjustment is required (see section 5.2).
Procento respondérů
Percentage of responders
Čtyřicet procent účastníků ve studiích 1 a 2 vyplnilo deník Psoriasis Symptom Diary©.
Forty percent of the participants in studies 1 and 2 completed the Psoriasis Symptom Diary©.
Neutropenie <1,0-0,5x10
Neutropenia <1.0-0.5x10
• pokud trpíte v současnosti infekcí.
• if you currently have an infection
Méně časté Orální kandidóza Tinea pedis
Uncommon Oral candidiasis Tinea pedis
Studie na zvířatech k posouzení karcinogenního potenciálu sekukinumabu nebyly provedeny.
Animal studies have not been conducted to evaluate the carcinogenic potential of secukinumab.
Počet PsA pacientů s axiálním postižením byl příliš malý na to, aby bylo možné stanovit vypovídající hodnocení.
The number of PsA patients with axial involvement was too small to allow meaningful assessment.
Navíc jsou odpovídající frekvenční kategorie pro všechny nežádoucí účinky založeny na následující konvenci: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
In addition, the corresponding frequency category for each adverse drug reaction is based on the following convention: very common (≥1/10); common (≥1/100 to <1/10); uncommon (≥1/1,000 to <1/100); rare (≥1/10,000 to <1/1,000); very rare (<1/10,000); and not known (cannot be estimated from the available data).
Specifické lokalizace/formy ložiskové psoriázy
Specific locations/forms of plaque psoriasis
Tabulka 6 Změna modifikovaného Total Sharp skóre u psoriatické artritidy
Table 6 Change in modified Total Sharp Score in psoriatic arthritis
Pacienti byl zaslepeni co se týče léčebného režimu do týdne 52 a studie pokračovala do týdne 152.
Patients were blinded to the treatment regimen up to week 52, and the study continued to week 156.
DAS28-CRP týden 16 týden 24
DAS28-CRP Week 16
• nízký krevní tlak, který může působit závrať nebo omámení
• low blood pressure, which can cause dizziness or light-headedness
To pomáhá chránit zdravotnické pracovníky, pacienty samostatně si injikující lékařem předepsané přípravky a osoby asistující při samopodání pacientů před náhodným zraněním jehlou.
This is intended to aid in the protection of healthcare professionals, patients who self-inject doctor-prescribed medicines, and individuals who assist self-injecting patients from accidental needlestick injuries.
Zhruba polovina protilátek objevivších se v souvislosti s léčbou byla neutralizujících, nicméně to nebylo spojeno se ztrátou účinnosti nebo farmakokinetickými abnormalitami.
About half of the treatment-emergent anti-drug antibodies were neutralising, but this was not associated with loss of efficacy or pharmacokinetic abnormalities.
Všichni pacienti byli sledováni po dobu až 52 týdnů od prvního podání medikace ve studii.
All patients were followed for up to 52 weeks following first administration of study treatment.
Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na fertilitu.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to fertility.
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC10
Pharmacotherapeutic group: Immunosuppressants, interleukin inhibitors, ATC code: L04AC10
Dostupná data naznačují, že klinická odpověď ve všech shora uvedených indikacích se obvykle dostaví během 16 týdnů.
For all of the above indications, available data suggest that a clinical response is usually achieved within 16 weeks of treatment.
V klinických studiích nebyla hlášena zvýšená citlivost vůči tuberkulóze.
No increased susceptibility to tuberculosis was reported from clinical studies.
methionin, polysorbát 80 a voda pro injekci.
methionine, polysorbate 80 and water for injections.
Datum posledního prodloužení registrace: 3. září 2019
Date of first authorisation: 15 January 2015 Date of latest renewal: 03 September 2019
• jestliže jste alergický(á) na sekukinumab nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• if you are allergic to secukinumab or any of the other ingredients of this medicine (listed in section 6).
Největší část IgG eliminace probíhá prostřednictvím intracelulárního katabolismu, následovaného fluidní fází nebo receptory zprostředkované endocytózy.
The majority of IgG elimination occurs via intracellular catabolism, following fluid-phase or receptor mediated endocytosis.
Sekukinumab snižoval (během 1 až 2 týdnů léčby) hladiny C-reaktivního proteinu, který je markerem zánětu.
Secukinumab has been shown to lower (within 1 to 2 weeks of treatment) levels of C-reactive protein, which is a marker of inflammation.
Kryt jehly může obsahovat suchou gumu (latex), nesmí s ním zacházet osoby citlivé na tuto látku.
The needle cap of the syringe may contain dry rubber (latex), which should not be handled by persons sensitive to this substance.
Následně se poraďte s lékařem, kdy máte injikovat následující dávku.
Then talk to your doctor to discuss when you should inject the next dose.
Nezávažné infekce s obvyklou odpovědí na standardní léčbu a nevyžadující přerušení léčby sekukinumabem byly hlášeny ve zbývajících 3 případech.
Non-serious infections with usual response to standard care and not requiring discontinuation of secukinumab were reported in the remaining 3 cases.
Držte pero: • Držte pero pod úhlem 90 stupňů nad očištěným místem injekce.
Holding your pen: • Hold the pen at 90 degrees to the cleaned injection site.
Nepoužívejte přípravek Cosentyx:
Do not use Cosentyx:
Přestaňte používat přípravek Cosentyx a informujte neprodleně svého lékaře nebo vyhledejte lékařskou pomoc, pokud zaznamenáte jakékoliv známky naznačující možnou závažnou infekci nebo alergickou reakci.
Stop using Cosentyx and tell your doctor or seek medical help immediately if you notice any signs indicating a possible serious infection or an allergic reaction.
Procento pacientů s dosaženou ACR 20 odpovědí je na obrázku 2.
The percentage of patients achieving ACR 20 response by visit is shown in Figure 2.
O několik vteřin později druhé cvaknutí znamená, že injekce je téměř podána.
Several seconds later a 2nd click will indicate that the injection is almost finished.
Na základě populační farmakokinetické analýzy s omezeným počtem starších pacientů (n=71 pro věk ≥65 let a n=7 pro věk ≥75 let) byla clearance u starších pacientů a pacientů mladších 65 let věku podobná.
Based on population pharmacokinetic analysis with a limited number of elderly patients (n=71 for age ≥65 years and n=7 for age ≥75 years), clearance in elderly patients and patients less than 65 years of age was similar.
V klinických studiích fáze 3 u psoriázy byla neutropenie mnohem častěji pozorována u sekukinumabu než u placeba, nicméně většina případů byla mírná, přechodná a reversibilní.
In psoriasis phase 3 clinical studies, neutropenia was more frequently observed with secukinumab than with placebo, but most cases were mild, transient and reversible.
Přípravek Cosentyx může případně vyvolat závažné nežádoucí účinky, včetně infekcí a alergických reakcí.
Cosentyx can potentially cause serious side effects, including infections and allergic reactions.
Statisticky významného rozdílu v ACR 20 oproti placebu bylo dosaženo ve 3. týdnu.
Statistically significant difference in ACR 20 versus placebo was reached at week 3.
• Pero se nikdy nesnažte opakovaně použít.
• Never try to reuse your pen.
Tyto údaje naznačují, že sekukinumab nepotlačuje látkovou imunitní odpověď na meningokokovou nebo chřipkovou vakcínu.
The data suggest that secukinumab does not suppress the humoral immune response to the meningococcal or influenza vaccines.
Není známo, zda se sekukinumab vylučuje do lidského mateřského mléka.
It is not known whether secukinumab is excreted in human milk.
• teplá, rudá a bolestivá pokožka, nebo bolestivá vyrážka s puchýři
• warm, red and painful skin, or a painful skin rash with blisters
Pacienti musí být instruováni injikovat celé množství přípravku Cosentyx podle instrukcí v příbalové informaci.
Patients should be instructed to inject the full amount of Cosentyx according to the instructions provided in the package leaflet.
IL-17A je přirozeně se vyskytující cytokin, který se účastní normální zánětlivé a imunitní odpovědi.
IL-17A is a naturally occurring cytokine that is involved in normal inflammatory and immune responses.
• pokud se podrobujete jiné léčbě psoriázy, jako jsou imunosupresiva nebo fototerapie ultrafialovým světlem (UV).
• if you are receiving any other treatment for psoriasis, such as another immunosuppressant or phototherapy with ultraviolet (UV) light.
Není známo (četnost nelze z dostupných údajů určit): • plísňové infekce kůže a sliznic (včetně kandidózy jícnu)
Not known (frequency cannot be estimated from the available data): • fungal infections of the skin and mucous membranes (including oesophageal candidiasis)
Při doteku by se mohla ochrana aktivovat předčasně.
By touching them, the syringe guard may be activated too early.
Po použití přípravku Cosentyx nesmíte kojit po dobu nejméně 20 týdnů od poslední dávky.
After using Cosentyx you should not breast-feed for at least 20 weeks after the last dose.
Tyto známky jsou uvedeny v bodě 4 “Závažné nežádoucí účinky”.
Such signs are listed under “Serious side effects” in section 4.
Podobné odpovědi pro primární a klíčový sekundární cíl byly pozorovány u PsA pacientů bez ohledu na to, zda byli současně léčeni MTX či nikoliv.
Similar responses for primary and key secondary endpoints were seen in PsA patients regardless of whether they were on concomitant MTX treatment or not.
Nové a nepoužité pero Cosentyx SensoReady (pro dávku 300 mg jsou zapotřebí (2 pera).
A new and unused Cosentyx SensoReady pen (2 pens are needed for a 300 mg dose).
V PsA studii 3 byla inhibice progrese strukturálního poškození hodnocena radiograficky a vyjádřena pomocí modifikovaného mTSS (Total Sharp Score) a jeho komponent, ES (Erosion Score) a JSN (Joint Space Narrowing Score).
In PsA study 3, inhibition of progression of structural damage was assessed radiographically and expressed by the modified Total Sharp Score (mTSS) and its components, the Erosion Score (ES) and the Joint Space Narrowing Score (JSN).
Podobná odpověď byla pozorována v PsA studii 1.
Similar responses were seen in PsA study 1.
V porovnání s expozicí po jednorázovém podání ukázala populační farmakokinetická analýza, že pacienti vykazovali 2násobné zvýšení nejvyšší sérové koncentrace a plochy pod křivkou (AUC) po opakovaném měsíčním podávání během udržovacího režimu.
Compared with exposure after a single dose, the population pharmacokinetic analysis showed that patients exhibited a 2-fold increase in peak serum concentrations and area under the curve (AUC) following repeated monthly dosing during maintenance.
• pokud jste byl(a) v nedávné době očkován(a) nebo se máte podrobit očkování během léčby přípravkem Cosentyx.
• if you have recently had a vaccination or if you are due to have a vaccination during treatment with Cosentyx.
Odpověď IGA mód 2011 “čistý” nebo “téměř čistý” n (%)
IGA mod 2011 “clear” or “almost clear” response n (%)
Obrázek 1 časový průběh procentní změny od výchozích hodnot průměrného PASI skóre ve studii 1 (ERASURE)
Figure 1 Time course of percentage change from baseline of mean PASI score in study 1 (ERASURE)
* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; oproti placebu
* p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001; versus placebo
Četnost výskytu IL-17-produkujících buněk byla též významně vyšší v subchondrální kostní dřeni intervertebrálních kloubů u pacientů s ankylozující spondylitidou.
The frequency of IL-17-producing cells was also significantly higher in the subchondral bone marrow of facet joints from patients with ankylosing spondylitis.
Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, je nutné pacienta pečlivě sledovat a nepodávat sekukinumab, dokud infekce neodezní.
If a patient develops a serious infection, the patient should be closely monitored and secukinumab should not be administered until the infection resolves.
Vyšší míra odpovědi ve prospěch 300 mg byla také pozorována u odpovědi na ASAS parciální remise (ASAS PR) v 16. týdnu a přetrvávala až do týdne 156.
Greater response rates favouring 300 mg were also observed for ASAS partial remission (ASAS PR) response at week 16 and were maintained up to week 156.
Většina pacientů měla též aktivní psoriatické kožní léze nebo dokumentovanou psoriázu v anamnéze.
The majority of patients also had active psoriasis skin lesions or a documented history of psoriasis.
Tabulka 3 Souhrn klinické odpovědi v psoriatické studii 2 (FIXTURE)
Table 3 Summary of clinical response on psoriasis study 2 (FIXTURE)
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při 2 °C až 8 °C.
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 24 hours at 2ºC to 8ºC.
Funkční stav a kvalita života
Physical function and health-related quality of life
Pokud se objeví anafylaktická nebo jiné závažné alergické reakce, musí se podávání sekukinumabu okamžitě přerušit a zahájit vhodná léčba.
If an anaphylactic or other serious allergic reactions occur, administration of secukinumab should be discontinued immediately and appropriate therapy initiated.
Neotevírejte zapečetěný vnější obal, dokud nejste připraveni tento přípravek použít.
Do not open the sealed outer box until you are ready to use this medicine.
Dávky až do 30 mg/kg (přibližně 2000 až 3000 mg) byly v klinických studiích podány intravenózně bez známek na dávce závislé toxicity.
Doses up to 30 mg/kg (approximately 2000 to 3000 mg) have been administered intravenously in clinical studies without dose-limiting toxicity.
Prášek pro injekční roztok musí být před použitím rekonstituován.
The powder for solution for injection must be reconstituted before use.
ACR: American College of Rheumatology; PASI: Psoriasis Area and Severity Index; DAS: Disease Activity Score (skóre aktivity nemoci); BSA: Body Surface Area (povrch těla) Primary Endpoint (primární cíl)
ACR: American College of Rheumatology; PASI: Psoriasis Area and Severity Index; DAS: Disease Activity Score; BSA: Body Surface Area
Po vhodném nácviku subkutánní injekční techniky, si může pacient sám aplikovat přípravek Cosentyx, pokud to lékař uzná za vhodné.
After proper training in subcutaneous injection technique, patients may self-inject Cosentyx if a physician determines that this is appropriate.
** p hodnoty versus placebo a nastavené na multiplicitu: p<0,0001.
** p values versus placebo and adjusted for multiplicity: p<0.0001.
Co je přípravek Cosentyx a k čemu se používá
What Cosentyx is and what it is used for
Nicméně, pokud přestanete, příznaky psoriázy, psoriatické artritidy nebo ankylozující spondylitidy se mohou vrátit.
However, if you stop, your psoriasis, psoriatic arthritis or ankylosing spondylitis symptoms may come back.
Ve studii u subjektů s ložiskovou psoriázou nebyly pozorovány interakce mezi sekukinumabem a midazolamem (substrát CYP3A4).
In a study in subjects with plaque psoriasis, no interaction was observed between secukinumab and midazolam (CYP3A4 substrate).
Zlepšení PASI 75 odpovědi bylo pozorováno v obou podskupinách a dávka 300 mg prokázala statisticky signifikantní přínos u anti-TNFα-IR pacientů.
Improvements in the PASI 75 response were seen in both subgroups and the 300 mg dose showed statistically significant benefit in the anti-TNFα-IR patients.
PASI % změna od základních hodnot
PASI % change from baseline
Podobné odpovědi byly pozorovány v PsA studii 1 a účinnost přetrvávala do týdne 52.
Similar responses were seen in PsA study 1 and efficacy was maintained up to week 52.
Byly hlášeny vzácné případy neutropenie <0,5x10
Rare cases of neutropenia <0.5x10
Zbylý roztok v lékovce nesmí být již použit a musí být znehodnocen v souladu s místními požadavky.
Any remaining solution in the vial must not be used and should be discarded in accordance with local requirements.
Ve studiích s psoriázou nebyly bezpečnost a účinnost sekukinumabu v kombinaci s imunosupresivy, včetně biologické léčby, nebo fototerapií vyhodnocovány.
In psoriasis studies, the safety and efficacy of secukinumab in combination with immunosuppressants, including biologics, or phototherapy have not been evaluated.
Účinnost a bezpečnost 150 mg a 300 mg sekukinumabu byla hodnocena buď proti placebu nebo proti etanerceptu.
The efficacy and safety of secukinumab 150 mg and 300 mg were evaluated versus either placebo or etanercept.
Objevil se nárůst mukózních nebo kožních kandidóz, konzistentních s mechanizmem účinku, jednalo se však o případy mírné nebo střední závažnosti, nezávažné, reagující na standardní léčbu a nevyžadující přerušení léčby.
There was an increase in mucosal or cutaneous candidiasis, consistent with the mechanism of action, but the cases were mild or moderate in severity, non-serious, responsive to standard treatment and did not necessitate treatment discontinuation.
Celkově byla míra odezvy účinnosti u skupiny 300 mg trvale vyšší ve srovnání se skupinou 150 mg pro sekundární cílové parametry.
Overall, the efficacy response rates for the 300 mg group were consistently greater compared to the 150 mg group for the secondary endpoints.
Většina následujících nežádoucích účinků je mírná až středně závažná.
Most of the following side effects are mild to moderate.
Další léčivé přípravky a přípravek Cosentyx
Other medicines and Cosentyx
V případě předávkování se doporučuje monitorovat pacienta s ohledem na známky nebo příznaky nežádoucích účinků a je potřeba neprodleně zahájit vhodnou symptomatickou léčbu.
In the event of overdose, it is recommended that the patient be monitored for any signs or symptoms of adverse reactions and appropriate symptomatic treatment be instituted immediately.
Psoriatická studie 2 (FIXTURE) hodnotila 1,306 pacientů.
Psoriasis study 2 (FIXTURE) evaluated 1,306 patients.