natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Ve studii TRD3005 bylo 28. den 64 % pacientů randomizovaných do skupiny léčené přípravkem Spravato na dávce 84 mg, 25 % na dávce 56 mg a 10 % na dávce 28 mg. Ve studii TRD3005 byl pozorován klinicky významný, nikoli však statisticky významný, léčebný účinek spočívající ve změně celkového skóre MADRS od zahájení do konce 4týdenní indukční fáze upřednostňující přípravek Spravato plus nově nasazené perorální antidepresivum v porovnání s nově nasazeným perorálním antidepresivem (SNRI: duloxetin, venlafaxin s prodlouženým uvolňováním; SSRI: escitalopram, sertralin) plus placebo nosní sprej (tabulka 5).
In study TRD3005, a clinically meaningful but not statistically significant treatment effect in change in MADRS total scores from baseline at the end of the 4-week induction phase was observed favouring Spravato plus newly initiated oral AD compared with a newly initiated oral AD (SNRI: duloxetine, venlafaxine extended release; SSRI: escitalopram, sertraline) plus placebo nasal spray (Table 5).
Pokud kojíte, přípravek Spravato nepoužívejte.
Do not use Spravato if you are breast-feeding.
Jak se přípravek Spravato užívá
How to use Spravato
Opěrka pro nos
Nose rest
Lékař vezme v úvahu přínos kojení pro Vás a dítě a přínos léčby pro Vás.
Your doctor will take into account the benefit of breast-feeding for you and your child, and the benefit of treatment for you.
Příznaky v močovém traktu
Urinary tract symptoms
Přípravek Spravato (28 mg, 56 mg nebo 84 mg) + perorální AD
Spravato (28 mg, 56 mg or
Nazálně podávaný esketamin nebo placebo; perorální AD = nově nasazené antidepresivum (SNRI: duloxetin, venlafaxin s prodlouženým uvolňováním; SSRI: escitalopram, sertralin) Rozdíl (přípravek Spravato + perorální AD minus perorální AD + placebo nosní sprej) ve změně výchozí průměrné hodnoty získané metodou nejmenších čtverců
Nasally administered esketamine or placebo; oral AD = a newly initiated AD (SNRI: duloxetine, venlafaxine extended release; SSRI: escitalopram, sertraline)
Pokud Vás během používání přípravku Spravato postihne něco z níže uvedeného, sdělte to svému lékaři
Tell your doctor if you get any of the below while you are using Spravato
§ Počet pacientů
Treatment group patients
Pokud kojíte, poraďte se před tím, než přípravek Spravato použijete, se svým lékařem.
Talk to your doctor before using Spravato if you are breast-feeding.
● Jeden aplikátor s nosním sprejem obsahuje 2 vstřiky (jeden vstřik do jedné nosní dírky).
● One nasal spray device delivers two sprays (one spray per nostril)
Vynechaná terapeutická sezení
Missed treatment session(s)
„Inhibitory
”Inhibitors
Informace o přípravku mohou být následně podle potřeby aktualizovány příslušným orgánem členského státu, ve spolupráci s referenčním členským státem, v souladu s postupy stanovenými v kapitole 4, hlavy III, směrnice 2001/83/ES.
The product information may be subsequently updated by the Member State competent authorities, in liaison with the reference Member State, as appropriate, in accordance with the procedures laid down in Chapter 4 of Title III of Directive 2001/83/EC.
Bezpečnost a účinnost přípravku {(smyšlený) název} u dříve neléčených pacientů nebyla dosud stanovena.
The safety and efficacy of {(Invented) name} in previously untreated patients have not yet been established.
Tyto změny v příslušných bodech informací o přípravku jsou výstupem z postupu přezkoumání.
These amendments to the relevant sections of the product information are the outcome of the referral procedure.
Jestliže u Vás nebo Vašeho dítěte nebude krvácení zvládnuto přípravkem <název přípravku>, ihned informujte svého lékaře.“
If you or your child´s bleeding is not being controlled with <product name>, tell your doctor immediately.”
Z celkem 22 bylo 10 vysokého titru (≥ 5 Bethesda jednotek) a 12 bylo nízkého titru (< 5 Bethesda jednotek).
Of the 22, 10 were high titre (≥ 5 Bethesda Units) and 12 were low titre (< 5 Bethesda Units).
Méně časté (PTP)*
Uncommon (PTPs) *
Méně časté (PTP)* Velmi časté (PUP)*
Uncommon (PTPs)* Very common (PUPs)*
Příloha III Změny v informacích o přípravku
Annex III Amendments to the product information
V takovém případě je třeba, abyste se ihned obrátil(a) na svého lékaře.“
If this happens, you should contact your doctor immediately.”
Změny v informacích o přípravku
Amendments to the product information
Bod 4 - Možné nežádoucí účinky:
Section 4 - Possible side effects:
Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii a inhibitory faktoru VIII.“
Management of such patients should be directed by physicians with experience in the care of haemophilia and factor VIII inhibitors.”
U všech přípravků uvedených v příloze I se stávající informace o přípravku změní (vložením, nahrazením nebo odstraněním textu dle potřeby) tak, aby odpovídaly níže uvedenému schválenému znění.
For all products listed in Annex I, the existing product information shall be amended (insertion, replacement or deletion of the text as appropriate) to reflect the agreed wording as provided below.
V klinické studii PTP (PTP = previously treated, dříve léčení pacienti) se u žádného ze 71 subjektů nevyvinuly protilátky proti FVIII de novo, ale u 22 ze 72 PUPs hodnotitelných dle protokolu (PUP = previously untreated, dříve neléčení pacienti) léčených přípravkem Recombinate se vyvinuly protilátky proti FVIII a výše uvedená frekvence je založena na údajích PUP.
In the PTPT clinical trial (PTP - previously treated patients), none of the 71 subjects developed a de novo FVIII antibody, but 22 of 72 evaluable per protocol PUPs (PUP - previously untreated patients) treated with Recombinate did develop FVIII antibodies and the above frequency was based on the PUP data.
„K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni faktorem VIII, včetně přípravku <název přípravku> <viz bod 5.1>.
”Development of neutralising antibodies (inhibitors) may occur in patients with haemophilia A treated with factor VIII, including with <product name> < see section 5.1>.
B. Příbalová informace [[U všech přípravků uvedených v příloze I] se mají následující části textu doplnit nebo mají nahradit stávající části textu, podle potřeby:]
B. Package leaflet [[For all products listed in Annex I] the following texts should be added to or replace existing texts, as appropriate:]
(Jakýkoli odkaz na studie vzniku inhibitorů u dříve neléčených pacientů [PUP] a dříve léčených pacientů [PTP] v bodě 4.8 souhrnu údajů o přípravku [SPC] se má odstranit.)
(Any reference to inhibitor development studies in PUPs and PTPs in section 4.8 of the SmPC should be deleted.)
>“) se mají všechny stávající informace o vzniku inhibitorů nahradit následujícím textem:
>“), all existing information on inhibitor development should be replaced with the following:
• [[U přípravků uvedených v příloze I, u kterých byla v bodě 4.8 SPC uvedena četnost pro PUP] se má znění upravit následovně:] „U dětí, které nebyly dříve léčeny přípravky s faktorem VIII, se mohou protilátky inhibitorů (viz bod 2) tvořit velmi často (více než 1 z 10 pacientů); avšak riziko u pacientů, kteří byli dříve léčeni faktorem VIII (více než 150 dní léčby), je méně časté (méně než 1 ze 100 pacientů).
• [[For products listed in Annex I for which a frequency for PUPs has been implemented in section 4.8 of the SmPC] the wording should be revised as follows:] “For children not previously treated with Factor VIII medicines, inhibitor antibodies (see section 2) may form very commonly (more than 1 in 10 patients); however patients who have received previous treatment with Factor VIII (more than 150 days of treatment) the risk is uncommon (less than 1 in 100 patients).
Riziko vzniku inhibitorů je úměrné rozsahu expozice antihemofilickému faktoru VIII a je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice.
The risk of developing inhibitors is correlated to the exposure to Antihaemophilic Factor VIII, this risk being highest within the first 20 exposure days.
• [[U přípravků uvedených v příloze I, u kterých nebyla v bodě 4.8 SPC uvedena četnost pro PUP] se má znění upravit následovně:] „U pacientů, kteří byli dříve léčeni faktorem VIII (více než 150 dní léčby), se mohou protilátky inhibitorů (viz bod 2) tvořit méně často (méně než 1 ze 100 pacientů).
• [[For products listed in Annex I for which a frequency for PUPs has not been implemented in section 4.8 of the SmPC] the wording should be revised as follows:] “For patients who have received previous treatment with Factor VIII (more than 150 days of treatment) inhibitor antibodies (see section 2) may form uncommonly (less than 1 in 100 patients).
([U všech přípravků uvedených v příloze I] se má znění upravit následovně: všechny stávající informace o vzniku inhibitorů se mají nahradit následujícím textem)
([For all products listed in Annex I] the wording should be revised as follows: all existing information on inhibitor development should be replaced with the following)
(V souladu s doporučením výboru PRAC se má odstranit příslušný stávající text v bodě 5.1 SPC vztahující se k četnosti inhibitorů u přípravku Recombinate.)
Section 5.1 - Pharmacodynamic properties (In accordance with the PRAC recommendation, existing relevant text in section 5.1 of the SmPC in relation to inhibitor frequency for Recombinate should be deleted.)
([U všech přípravků uvedených v příloze I] se mají všechny stávající informace o vzniku inhibitorů nahradit následujícím textem)
([For all products listed in Annex I] all existing information on inhibitor development should be replaced with the following)
• Tato poznámka má být uvedena na konci tabulky pro použitou zkratku podle potřeby: *Četnost vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou hemofilií A. PTP = dříve léčení pacienti, PUP = dříve neléčení pacienti“
* Frequency is based on studies with all FVIII products which included patients with severe haemophilia A. PTPs = previously-treated patients, PUPs = previously-untreated patients”
u dosud neléčených pacientů) se ve studiích odhaduje na 31 % při použití přípravku Recombinate, což je v mezích zaznamenaných u plazmatických AHF.
The reported incidence of inhibitory antibodies in patients with severe haemophilia A who are at high risk for inhibitors development (i.e. previously untreated patients) is estimated in studies to be 31% for Recombinate, which is within the reported range for plasma derived AHF.
• U přípravků, u nichž je vyžadována studie s PUP, ale výsledky dosud nejsou k dispozici, (tj.
• For products where a study in PUPs is required but results are not yet available (i.e. products not authorised in PUPs and for which section 4.2 contains the following statement for PUPs (“<Previously untreated patients.
Bod 2 - Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete<přípravek> X <užívat> <používat>: [[U všech přípravků uvedených v příloze I] se má znění upravit následovně:] „Tvorba inhibitorů (protilátek) je známou komplikací, k níž může dojít během léčby všemi přípravky s faktorem VIII.
[[For all products listed in Annex I] the wording should be revised as follows:] “The formation of inhibitors (antibodies) is a known complication that can occur during treatment with all Factor VIII medicines.
přípravků schválených pro PUP) se mají všechny stávající informace o vzniku inhibitorů nahradit následujícím textem:
• For the remaining products (i.e. products authorised in PUPs), all existing information on inhibitor development should be replaced with the following:
H-1114 Budapest
H-1114 Budapest Hungary
PŘÍLOHA I SEZNAM NÁZVŮ LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, LÉKOVÉ FORMY, KONCENTRACE, ZPŮSOBY PODÁNÍ, DRŽITELÉ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI V ČLENSKÝCH
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORMS, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTES OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
Španělsko Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes,
Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes,
Maďarsko Novartis Hungária Kft. Pharma részlege
Novartis Hungária Kft. Pharma részlege
Raapopseweg 1
ANNEX I
Rakousko Novartis Pharma GmbH Stella-Klein-Löw-Weg 17
Novartis Pharma GmbH Stella-Klein-Löw-Weg 17 AT-1020 Wien Austria
Nizozemsko Novartis Pharma B.V.
Netherlands Novartis Pharma B.V. Raapopseweg 1
250 mg/5 ml Koncentrát pro infuzní roztok
250 mg/5 ml Concentrate for solution for infusion
STÁTECH
Intravenous
CELKOVÝ ZÁVĚR O PROSPĚCHU/RIZIKU
OVERALL CONCLUSION ON BENEFIT/RISK
Navíc, účinnost nebylo možné v této populaci demonstrovat.
In addition, efficacy could not be demonstrated in this population.
• Půlroční zprávy o periodické aktualizaci bezpečnosti by se měly poskytovat referenčním členským státům a/nebo pověřeným státním úřadům po dobu následujících 2 let.
• 6-monthly Periodic Safety Update Reports should be provided to the Reference Member States and/or National Competent Authorities for the next 2 years.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
4.7 Effects on Ability to Drive and Use Machines
• Nežádoucí účinky
• Undesirable effects
Starší lidé mohou být vystaveni zvýšenému riziku.
Elderly patients may be at an increased risk.
Žádný nevyžadoval opětovné započetí s léčbou.
None required re-start of the medication.
Mladí dospělí musí být z tohoto důvodu pečlivě sledováni po celou dobu léčby.
Young adults should therefore be monitored carefully throughout treatment.
Symptomy a příznaky
Symptoms and Signs
Riziko přetrvává až do té doby, dokud nedojde k významnému dočasnému ústupu nemoci.
This risk persists until significant remission occurs.
Ve skupinách pokročilejšího věku se takový nárůst neobjevil.
In the older age groups no such increase was observed.
Významné a relevantní výsledky vzešly z některých z těchto studií.
Significant and relevant results were obtained in some of these studies.
Děti a adolescenti
Children and adolescents
Podmínky stanovené v Příloze IV Stanoviska CHMP, včetně podávání půlročních zpráv o periodické aktualizaci bezpečnosti po dobu následujících dvou let.
Conditions set out in Annex IV of the CHMP Opinion, including the submission of 6-monthly Periodic Safety Update Reports for the next two years.
Časté: snížená chuť k jídlu.
Common: decreased appetite.
Dlouhodobá bezpečnost u dětí
Long-term safety in children
CELKOVÝ SOUHRN VĚDECKÉ EVALUACE LÉKAŘSKÝCH PRODUKTŮ OBSAHUJÍCÍCH PAROXETIN (viz Příloha I)
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF PAROXETINE CONTAINING MEDICINAL PRODUCTS (see Annex I)
Hlavní bezpečnostní témata, která se probírala, byla riziko sebevraždy a riziko reakcí na odvykání.
The main safety issues discussed were the risk of suicide and the risk of withdrawal reactions.
Poté by paroxetin schválen pro léčbu různých psychiatrických poruch ve všech členských zemích EU.
Subsequently paroxetine has been approved for the treatment of various psychiatric disorders in all EU Member States.
V souvislosti se zasedáním Stálého výboru požádala Komise, aby výbor CHMP přezkoumal nově poskytnuté údaje.
Further to a meeting of the Standing Committee the Commission requested the CHMP to review the new available data.
Nové údaje dostupné po vydání stanoviska výboru CHMP ze dne 22. dubna 2004: studie GPRD
New data available after the CHMP Opinion of 22 April 2004: GPRD studies
4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití
4.4 Special Warnings and Special Precautions for use
Paroxetin se doporučuje užívat jednou denně, ráno společně s jídlem.
It is recommended that paroxetine is administered once daily in the morning with food.
Léčba paroxetinem se může začít:
Treatment with paroxetine can be initiated:
Protože se zlepšení nemusí projevit během několika prvních nebo dalších týdnů léčby, musí být pacienti pečlivě sledováni až do té doby, dokud k takovému zlepšení nedojde.
As improvement may not occur during the first few weeks or more of treatment, patients should be closely monitored until such improvement occurs.
PŘÍLOHA II VĚDECKÉ ZÁVĚRY A DŮVODY PRO NOVELIZACI SOUHRNŮ ŮDAJŮ O VÝROBCÍCH PREZENTOVANÉ AGENTUROU EMEA
ANNEX II SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARIES OF PRODUCT CHARACTERISTICS PRESENTED BY THE EMEA
Jakákoliv následná úprava dávkování se má řídit klinickým účinkem (snášenlivost a účinnost).
Any subsequent dosage adjustment should be guided by clinical effect (tolerability and efficacy).
Poločas vylučování je proměnlivý, obvykle bývá asi 1 den.
The elimination half-life is variable but is generally about 1 day.
• Děti mladší než 7 let
• Children aged below 7 years
[Bude doplněno lokálně]
[To be completed nationally]
VŠEOBECNÉ INFORMACE
GENERAL INFORMATION
Souhrnem údajů o výrobku, stanoveným v Příloze III Stanoviska CHMP, s důrazem na následující:
Summary of Product Characteristics set out in Annex III of the CHMP Opinion with emphasis to the following:
Tyto nové údaje přezkoumané výborem CHMP zahrnovaly tři studie (jednu publikovanou a dvě nepublikované), založené na údajích z výzkumné databáze praktických lékařů (GPRD) ve Spojeném Království.
These new data reviewed by CHMP included three studies (one published and two unpublished) based on the UK General Practice Research Database (GPRD).
Všeobecnou klinickou zkušeností u všech antidepresivních terapií je, že riziko sebevraždy se může zvýšit v časných stadiích uzdravení.
It is general clinical experience with all antidepressant therapies that the risk of suicide may increase in the early stages of recovery.
U těchto kojenců nebyly pozorovány žádné známky účinku léku.
No signs of drug effects were observed in these infants.
Frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10), méně časté (≥1/1000, <1/100), vzácné (≥1/10000, <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), včetně izolovaných hlášení.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/10), common (≥ 1/100, <1/10), uncommon (≥ 1/1,000, <1/100), rare (≥ 1/10,000, <1/1,000), very rare (<1/10,000), including isolated reports.
Nebyla žádná indikace signálu závislosti na paroxetinu, ale dlouhodobé informace nejsou k dispozici.
There was no indication of a signal of dependence of paroxetine, but long-term data are not available.
Kromě toho byla v rámci jedné z těchto studií zjišťována souvislost mezi rizikem sebevraždy a indikací.
Furthermore in one of the studies the relation between suicidality risk in relation to the indication was investigated.
Tyto stavy mohou kromě toho být komorbidní s velkou depresivní poruchou.
In addition, these conditions may be co-morbid with major depressive disorder.
Sebevražda/sebevražedné představy
Suicide/suicidal ideation
Proto se tento souhrn údajů o přípravku nemusí nutně shodovat se současným zněním textu.
Therefore, this SPC may not necessarily represent the current text.
Ranní užívání paroxetinu nemá negativní vliv na kvalitu ani na délku spánku.
Morning dosing with paroxetine does not have any detrimental effect on either the quality or duration of sleep.
Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy.
Depression is associated with an increased risk of suicidal thoughts, self harm and suicide.
Ta se nejpravděpodobněji vyskytuje v prvních pár týdnech léčby.
This is most likely to occur within the first few weeks of treatment.
V rámci rozhodovacího procesu ve věci článku 31, týkajícího se paroxetinu, který započal po vydání posudku výboru CHMP dne 22. dubna 2004, informovalo Spojené Království Evropskou komisi o třech nových studiích, které mají přímou souvislost s touto záležitostí.
During the decision-making process for the article 31 referral on paroxetine subsequent to the CHMP opinion of 22 April 2004, UK informed the European Commission that three new studies with direct relevance to this issue had become available.
Maďarsko Hexal Hungária Kft. Tímár u.20.
Hexal Hungária Kft. Tímár u.20.
Přesto se paroxetin během kojení nemá užívat, pokud očekávané přínosy pro matku nepřeváží případná rizika pro kojence.
Nevertheless, paroxetine should not be used during lactation unless the expected benefits to the mother justify the potential risks for the infant.
Ačkoliv všechny tři studie čerpaly údaje ze stejné databáze, vykazovaly jisté vzájemné odlišnosti, a to zejména pokud jde o jejich sestavení, definice, konkrétně porovnávané přípravky a časový horizont, v rámci kterého byly údaje o pacientech zkoumány.
Although all three analyses derived their data from the same database, they differed in a certain extent from each other in terms of design, definitions, specific products that were compared and the time frame within which patients' data was examined.
Méně časté: přechodné zvýšení nebo snížení krevního tlaku.
Uncommon: transient increases or decreases in blood pressure.
Problém sebevražedného chování mezi pacienty léčenými paroxetinem byl v minulosti zpracováván v literatuře a na národní úrovni v některých členských zemích EU.
The issue of suicidal behaviour among patients treated with paroxetine has been addressed in the past in literature and at national level in some Member States.
CHMP prodiskutovala obzvláště zda u některých pacientů mohou být nutné vyšší dávky a zda mohou být oprávněny dostupnými informacemi.
The CHMP discussed in particular whether higher doses may be necessary for some patients and can be justified by the available data.
• Farmakodynamické vlastnosti Zahrnutí informací týkajících se dlouhodobé účinnosti paroxetinu a studií odpovědí na dávky.
• Pharmacodynamic Properties Inclusion of information concerning long-term efficacy of paroxetine and dose response studies.
Tyto symptomy mohou být i důsledkem základního onemocnění.
These symptoms may also be due to the underlying disease
Tak jako u všech antidepresivních léků se musí dávkování podle potřeby hodnotit a upravovat v průběhu 3 až 4 týdnů od začátku léčby a potom vždy, pokud se to bude považovat za klinicky vhodné.
As with all antidepressant medicinal products, dosage should be reviewed and adjusted if necessary within 3 to 4 weeks of initiation of therapy and thereafter as judged clinically appropriate.
<Tabletu je nutné spolknout vcelku, nemá se rozkousat.> <Před použitím láhev protřepejte.>
<The tablet should be swallowed rather than chewed.> <Shake bottle before use.>
Nezdá se, že by současné podávání mělo nějaký účinnek na farmakokinetický/dynamický profil u epileptických pacientů.
Concomitant administration does not seem to show any effect on pharmacokinetic/dynamic profile in epileptic patients.
Tyto studie neprokázaly statisticky významný nárůst pokusů o sebevraždu a sebepoškození u mladých dospělých.
These studies did not show a statistical significant elevation of suicide related events and self harm in young adults.
Hyponatrémie byla hlášena zřídka, zvláště u starších lidí.
Hyponatraemia has been reported rarely, predominantly in the elderly.
Účinnost u dospělých
Efficacy in adults
Zvýšená míra nepřátelského chování se vyskytovala hlavně u dětí s obsedantně-kompulzivní poruchou a zvláště u mladších dětí ve věku do 12 let.
Increased hostility occurred particularly in children with obsessive compulsive disorder, and especially in younger children less than 12 years of age.
Hodnoty u pacientů s ostatními poruchami, pro něž je paroxetin indikován, jsou podobně nízké.
Rates in patients with other disorders for which paroxetine is indicated are similarly low.
V současné době není paroxetin registrován pro používání u dětí a adolescentů v žádné ze členských zemí EU.
Currently paroxetine is not authorised for use in children and adolescents in any EU Member State.
U pacientů u nichž dojde k těmto symptomům, může být zvyšování dávky škodlivé.
In patients who develop these symptoms, increasing the dose may be detrimental.
Dlouhodobá účinnos
Long-term efficacy
Systémové hladiny v rovnovážném stavu se dosahují po 7 až 14 dnech po zahájení léčby u přípravků s okamžitým anebo kontrolovaným uvolňováním a nezdá se, že by se farmakokinetické parametry během dlouhodobé léčby změnily.
Steady state systemic levels are attained by 7 to 14 days after starting treatment with immediate or controlled release formulations and pharmacokinetics do not appear to change during long-term therapy.