natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Výbor PRAC zvážil výsledky dvou intraindividuálních zkřížených porovnání dávky přípravku Multihance 0,1 mmol/kg tělesné hmotnosti s dávkou dvou aktivních srovnávacích přípravků 0,1 mmol/kg tělesné hmotnosti (dimeglumin gadopentetátu a gadodiamidu) u pacientů se známým onemocněním mozku nebo páteře nebo podezřením na ně, kteří podstoupili zobrazování magnetickou rezonancí centrálního nervového systému (MH-109, MH-130), a dospěl k závěru, že studie používaly zaslepené srovnání snímků z magnetické rezonance pořízených se dvěma kontrastními látkami obsahujícími gadolinium vedle sebe a poskytly výsledky, které svědčí ve prospěch přípravku Multihance na základě jasnějšího obrazu snímků, ale neodrážejí žádný rozdíl v dostupných diagnostických informacích ani vliv na diagnostické myšlení, léčbu pacientů nebo klinický výsledek.
Indeed, PRAC considered the results of two intra-individual, crossover comparisons of 0.1 mmol/kg body weight with Multihance vs 0.1 mmol/kg body weight of two active comparators (gadopentetate dimeglumine and gadodiamide), in patients with known or suspected brain or spine disease undergoing MRI of the central nervous system (CNS) (MH-109, MH-130) and concluded that the studies were using a blinded comparison of MRI images obtained with two GdCAs side by side and have produced results favouring Multihance on the basis of brighter appearance of the images, but not reflecting any difference in the diagnostic information available or the impact on diagnostic thinking, patient management or clinical outcome.
Výbor PRAC rovněž trval na svém stanovisku, že přínosy intraartikulární formy lineární kontrastní látky obsahující gadolinium přípravku Magnevist převyšují její rizika (za předpokladu změn v informacích o přípravku), protože se podává ve velmi nízkých dávkách a představuje nízké riziko akumulace v tkáních.
PRAC also maintained its conclusions that benefits of the intra-articular presentation of the linear GdCA Magnevist outweigh their risks (subject to changes to the product information) as they are administered at very low doses and present a low risk of tissue accumulation.
Výbor CHMP dále souhlasil s tím, že držitelé rozhodnutí o registraci by měli prostřednictvím společného dopisu zaslat zdravotnickým pracovníkům informace, s čímž držitelé rozhodnutí o registraci souhlasili.
Furthermore, CHMP agreed that a communication to healthcare professionals through a joint DHPC should be sent by the MAHs, to which the MAHs agreed.
Vzhledem k výše uvedenému a tvrzení o nedostatku klinických důkazů neurotoxicity způsobené uloženým gadoliniem se výbor PRAC domníval, že klinické důsledky retence gadolinia v mozku jsou sice v současnosti neznámé nebo zůstávají nejasné, ale chybějící nebo omezené informace z kazuistik nelze použít jako důkaz, že k této toxicitě nedochází.
In view of the above, and the claim on the lack of clinical evidence of neurotoxicity due to deposited gadolinium, PRAC considered that while the clinical consequences of gadolinium retention in the brain are currently unknown or remain unclear, absent or limited information from case reports cannot be taken as evidence that such toxicity does not occur.
Údaje z neklinických studií s použitím elektronové mikroskopie mozkové tkáně rovněž poskytly důkaz o ukládání vláknitého elektronově denzního gadolinia v oblastech, kde byla po podání gadodiamidu pozorována hyperintenzita v T1.
Data from non-clinical electron microscopy (EM) studies of brain tissue have also provided evidence of filamentous electron-dense Gd deposits in the regions where T1 hyper intensity has been observed following dosing with gadodiamide.
Pokud jde o podmínku pro zrušení pozastavení rozhodnutí o registraci, že držitel rozhodnutí o registraci předloží důkaz, „že přípravek (potenciálně modifikovaný, nebo nikoliv) nepodléhá významné dechelataci a nevede k retenci gadolinia v lidských tkáních včetně mozku“, výbor CHMP s návrhem souhlasil, považoval nicméně za nezbytné objasnit význam této podmínky, aby se předešlo nedorozuměním.
With regards to the condition for lifting the suspension the MAH shall submit evidence “that the product (potentially modified or not) does not undergo significant dechelation and does not lead to retention of gadolinium in tissues, including the brain in humans”, CHMP agreed in general with the proposal, however considered it necessary clarifying the meaning of this condition to avoid misunderstandings.
Uvolňování gadolinia u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin může vést k nefrogenní systémové fibróze, což je závažný a život ohrožující syndrom, který zahrnuje fibrózu kůže, kloubů a vnitřních orgánů.
Release of gadolinium in patients with severe renal impairment can result in nephrogenic systemic fibrosis (NSF), a serious and life-threatening syndrome involving fibrosis of the skin, joints and internal organs.
Přínos kontrastních látek obsahujících gadolinium byl prokázán na základě jejich schopnosti zlepšit kvalitu zobrazování magnetickou rezonancí ve srovnání se zobrazováním magnetickou rezonancí bez kontrastní látky, a to prostřednictvím podpory diagnostického výkonu těchto snímků z hlediska detekce onemocnění, prognózy a léčby pacientů za účelem dosažení určitého klinického výsledku.
The benefit of GdCAs has been demonstrated based on their ability to improve the quality of imaging for MRIs compared to unenhanced MRI scans by supporting the diagnostic performance of such scans in the detection of disease, prognosis and patient management in order to achieve a particular clinical outcome.
Výbor PRAC se tedy domníval, že nejsou k dispozici žádné nové argumenty, které by mohly přesvědčivě zpochybnit jeho předchozí názory na dechelataci gadolinia, a tudíž i nízkou stabilitu lineárních komplexů kontrastních látek obsahujících gadolinium, které hrají hlavní roli v ukládání gadolinia ve tkáních.
In summary, the PRAC considered that there are no new arguments which could convincingly challenge its previous views regarding the dechelation of Gd and hence the low stability of linear GdCA complexes playing a major role for its tissue disposition.
• Výbor PRAC vyhodnotil možnosti opatření k minimalizaci rizik.
• PRAC considered options for risk minimisation measures.
Tyto údaje by však měly být vzaty v úvahu v kontextu neklinických studií, které ukazují vyšší hladiny gadolinia v mozkové tkáni po expozici lineárním kontrastním látkám obsahujícím gadolinium ve srovnání s expozicí makrocyklickým kontrastním látkám obsahujícím gadolinium.
However, these data should be considered in the context of the non-clinical studies showing higher levels of gadolinium in brain tissue after exposure to linear GdCAs, compared with exposure to macrocyclic GdCAs.
S ohledem na tvrzení o vyšší relaxivitě přípravku Multihance, která vede k výraznějšímu zvýšení kontrastu na snímku a diagnostickému výkonu než u jiných kontrastních látek obsahujících gadolinium, bylo uvedeno, že vyšší relaxivita, která vede k silnějšímu signálu a jasnějšímu obrazu, nevede automaticky k rozdílům v diagnostickém výkonu.
With regards to the claimed higher relaxivity of Multihance resulting in a better image enhancement and diagnostic performance than other GdCAs, it was noted that higher relaxivity which results in a stronger signal and a brighter image does not automatically translate into differences in diagnostic performance.
Výbor CHMP se dále domnívá, že poměr přínosů a rizik intravenózních léčivých přípravků obsahujících gadodiamid, kyselinu gadopentetovou a gadoversetamid již není příznivý.
The CHMP, in addition, considers that the benefit-risk balance of intravenous medicinal products containing gadodiamide, gadopentetic acid, and gadoversetamide is no longer favourable.
V těle může docházet ke spontánnímu uvolňování gadolinia z jeho chelátoru, soupeření gadolinia s jinými kovy (například v oblastech mozku bohatých na kov) a konkurování chelatačního činidla s jinými chelátory (například makromolekulami).
Spontaneous release of Gd from its chelator, competition of Gd with other metals (e.g. in metal rich areas of the brain), and competition of the chelator with other chelators (e.g. macromolecules) can occur in the body.
Z údajů ze vzorků tkáně odebraných post mortem vyplynulo, že nejvyšší koncentrace gadolinia v mozku byla pozorována u pacientů s opakovanými expozicemi gadodiamidu, což naznačuje, že počet podaných dávek měl vliv na ukládání gadolinia.
Data in post mortem tissue samples have shown that the highest concentration of gadolinium in the brain was observed in patients that had several exposures to gadodiamide, suggesting that number of doses received had an impact on the deposition of gadolinium.
• Údaje o stabilitě a údaje z in vitro a neklinických studií ukazují, že lineární kontrastní látky obsahující gadolinium uvolňují gadolinium z molekul ligandu ve větší míře než makrocyklické látky.
• Data on stability, as well as in vitro and non-clinical studies, show that linear gadolinium-containing contrast agents (GdCAs) release gadolinium from the ligand molecules to a greater extent than macrocyclic agents.
Ložiska související s gadoliniem se sklerotickými tělísky zjištěnými histologicky byla hlášena u některých kontrastních látek obsahujících gadolinium, a to u pacientů, kteří jinak nevykazují žádné příznaky ani známky nefrogenní systémové fibrózy.
Gadolinium-associated plaques with sclerotic bodies on histology have been reported with some gadolinium-containing contrast agents in patients who do not otherwise have symptoms or signs of nephrogenic systemic fibrosis.
• Lineární kontrastní látky obsahující gadolinium jsou spojeny s významným rizikem nefrogenní systémové fibrózy, i když současná opatření k minimalizaci rizik se na základě spontánního hlášení nežádoucích účinků v souvislosti s přípravky jeví jako účinná.
• Linear GdCAs are associated with a significant risk of NSF, although current risk minimisation measures appear to be effective based on spontaneous adverse drug reaction reporting.
S ohledem na tvrzení, že gadodiamid (přípravek Omniscan) má jedinečnou indikaci zobrazování perfuze myokardu jako takové, se výbor PRAC domníval, že indikace zobrazování celého těla magnetickou rezonancí zahrnuje zobrazování srdce včetně zobrazování perfuze myokardu.
With regards to the claim that gadodiamide (Omniscan) has a unique indication in myocardial perfusion imaging PRAC considered that the whole body MRI indication encompasses imaging of the heart, including myocardial perfusion imaging.
Na základě dostupných údajů nebylo možné identifikovat žádnou specifickou skupinu pacientů, u kterých by nedocházelo k retenci gadolinia v mozku, protože se očekává, že akumulace gadolinia v mozku bude prokázána jak u dětí, tak u dospělých.
Based on the data available, no specific patient group that would not experience Gd retention in the brain could be identified, as both children and adults are expected to show accumulation of Gd in the brain.
V této skupině odborníků byl rovněž zastoupen kompromisní názor, který spočíval v tom, že rozhodnutí o registraci lineárních látek by nemělo být pozastaveno, ale že makrocyklické látky by měly být používány jako kontrastní látky první volby (s výjimkou při zobrazování jater), pokud držitelé rozhodnutí o registraci nepředloží relevantní údaje ze studií, ze kterých jasně vyplynou vynikající výsledky léčby pacientů za použití lineárních látek ve srovnání s použitím makrocyklických látek.
There was also an intermediate position within the expert group that expressed a view that the linear agents should not be suspended but that macrocyclic agents should be used as the first line contrast agent (excepting for the liver), unless the MAHs produced relevant trial data clearly indicating superior patient management outcomes with use of their linear agent compared to macrocyclics.
Nejvyšší množství gadolinia získaného z mozkové tkáně potkanů bylo zjištěno v souvislosti s gadodiamidem a dále v souvislosti s gadobenátem a gadopentetátem.
The highest amount of gadolinium recovered from the rat brain tissue was found to be with gadodiamide, followed by gadobenate and gadopentetate.
Pokud jde o tvrzení o nižším riziku kardiovaskulárních nežádoucích účinků přípravku Multihance, výbor PRAC se domníval, že neklinické údaje a dostupné klinické údaje neukazují rozdíl v kardiovaskulárním riziku (indukující prodloužení QT intervalu) u látek pro zobrazení jater v opožděné fázi.
With regards to the claim of a lower risk of cardiovascular adverse events for Multihance, PRAC considered that nonclinical data as well as available clinical data do not indicate a difference in cardiovascular risk (inducing QT prolongation) within the delayed phase liver imaging agents.
Na druhou stranu výbor PRAC rovněž konstatoval, že z hlediska nefrogenní systémové fibrózy lze identifikovat specifickou skupinu pacientů (pacienti s nedostatečností ledvin a pacienti v perioperačním období transplantace jater) a vyvarování se používání těchto přípravků u těchto skupin pacientů pravděpodobně minimalizovalo riziko nefrogenní systémové fibrózy,
The PRAC also noted that in contrast, for NSF a specific patient group (renal insufficiency and patients in the perioperative liver transplantation period) could be identified, and avoidance of use in these populations appears to have minimised the risk of NSF.
Proto lze konstatovat, že porucha funkce ledvin není podmínkou pro ukládání gadolinia, ale může zvýšit množství gadolinia uloženého v mozku.
Therefore, it can be concluded that renal impairment is not a requirement for Gd deposition, but it may however increase the amount of Gd deposited in the brain.
Výbor PRAC proto usoudil, že omezení používání lineárních kontrastních látek obsahujících gadolinium na určité indikace nebo na určité skupiny pacientů by nebylo odůvodněné a pacienti by nadále byli vystaveni riziku akumulace gadolinia v mozku a že opatření k minimalizaci rizik, jako jsou upozornění v souhrnu údajů o přípravku nebo další kontraindikace, by nevedla k omezení expozice lineárním kontrastním látkám obsahujícím gadolinium, neboť nebyla stanovena žádná bezpečná úroveň akumulace gadolinia v mozku.
Therefore, PRAC considered that restriction of the use of linear GdCAs to certain indications or to certain groups of patients would not be justified and would still leave patients exposed to the risk of gadolinium brain accumulation and that risk minimisation measures such as warnings in the SmPC or other contraindications would not limit the exposure to linear GdCAs as no safe level of gadolinium brain accumulation has been established.
Výbor CHMP dále posoudil tvrzení týkající se možného poškození v souvislosti s akumulací gadolinia v mozku: „Přestože nebyly v souvislosti s akumulací gadolinia v mozku prokázány žádné nežádoucí neurologické účinky, jako jsou kognitivní nebo pohybové poruchy, jsou dlouhodobé údaje o bezpečnosti omezené.
The CHMP further considered the statement addressing the potential harm associated with the gadolinium accumulation in the brain: “although no adverse neurological effects, such as cognitive or movement disorders, have been demonstrated to be caused by gadolinium accumulation in the brain, long-term safety data are limited.
Hypersenzitivní nebo anafylaktoidní reakce v souvislosti s kontrastními látkami obsahujícími gadolinium se mohou projevit ve formě různých klinických známek a příznaků.
Hypersensitivity or anaphylactoid reactions with GdCAs can manifest as a range of clinical signs and symptoms.
Intraartikulární přípravky obsahující kyselinu gadopentetovou a kyselinu gadoterovou se podávají ve velmi nízkých dávkách a představují nízké riziko akumulace v tkáních.
Intra-articular products containing gadopentetic acid and gadoteric acid are administered at very low doses and present a low risk of tissue accumulation.
Tyto účinky lze napodobit in vitro a rovněž povedou k dalšímu poklesu stability komplexu kontrastní látky obsahující gadolinium in vivo.
These effects can be mimicked in vitro and will further diminish the stability of the GdCA complex in vivo.
Existuje několik publikací s potkaními modely, které prokázaly T1-vážené zvýšení intenzity signálu v hlubokých mozkových jádrech - odpovídá nucleu dentatu u lidí - po podání lineárních látek.
There are several publications in rat models that have demonstrated a T1-weighted signal enhancement in the deep cerebellar nuclei (DCN) - the equivalent to the dentate nucleus (DN) in humans- after administration of the linear agents.
Výbor CHMP dospěl k závěru, že riziko nefrogenní systémové fibrózy se u různých kontrastních látek obsahujících gadolinium liší, což vedlo k rozdělení kontrastních látek obsahujících gadolinium do tří skupin z hlediska rizika nefrogenní systémové fibrózy (vysoké riziko, střední riziko a nízké riziko).
The CHMP concluded that the risk of NSF is different for the different gadolinium-containing contrast agents, which lead to the categorisation of GdCAs into three risk groups for NSF (high risk, medium risk and low risk).
S ohledem na zrušení pozastavení rozhodnutí o registraci výbor PRAC doporučil, aby držitelé rozhodnutí o registraci poskytli důkazy:
For lifting the suspension, the PRAC recommended that MAHs should provide evidence:
• omezení používání lineárních kontrastních látek obsahujících gadolinium povede u pacientů ve zbývající populaci k expozici riziku poškození, pokud nejsou známy bezpečné prahové hodnoty retence dechelatovaného gadolinia v mozku a jiných tkáních v těle.
• The restriction of the use of linear GdCAs will still leave patients in the remaining population exposed to the risk of harm, without knowing safe threshold level for retention in the brain and other tissues of the body to dechelated gadolinium.
Toxicita byla zaznamenána i v jiných tkáních, kde se akumuluje (včetně nefrogenní systémové fibrózy, kožních ložisek), a vyplývá i z neklinických údajů.
Toxicity has been seen in other tissues where it accumulates (including NSF, skin plaques) and in non-clinical data.
Lze předpokládat, že gadolinium se může dechelatovat z lineárních kontrastních látek obsahujících gadolinium a může se navázat na makromolekuly v lidském mozku podobně, jak bylo pozorováno v mozku hlodavců.
It is reasonable to suppose that gadolinium can de-chelate from linear GdCAs and bind to macromolecules in human brains similarly as what is observed in rodent brains.
Bylo prokázáno, že dvě lineární kontrastní látky obsahující gadolinium, kyselina gadoxetová a kyselina gadobenová, jsou vychytávány hepatocyty a jsou jedinými látkami specifickými pro játra, které zprostředkovávají jak dynamickou, tak opožděnou zobrazovací fázi.
Two linear GdCAs, gadoxetic acid and gadobenic acid, have been shown to have an uptake by hepatocytes and are the only liver-specific agents that can provide both the dynamic and the delayed phase imaging.
Tyto přípravky se vychytávají hepatocyty a mohou kromě dynamického fázového zobrazování zprostředkovat i zobrazování v opožděné fázi u vysoce vaskularizovaných jaterních lézí a detekovat léze, které jsou viditelné pouze v opožděné fázi.
These products have an uptake by hepatocytes and can provide in addition to the dynamic phase imaging a delayed phase imaging for highly vascularised hepatic lesions and to detect lesions that are visible only in the delayed phase.
Vzhledem k rozsahu vychytávání játry, nutné vysoké dávce (0,05 mmol/kg tělesné hmotnosti) a dlouhé době nástupu zobrazování v opožděné fázi (40 minut) se výbor PRAC domníval, že přínosy přípravků obsahujících kyselinu gadobenovou ve všech schválených indikacích, včetně zobrazování jater, nepřevyšují možná a identifikovaná rizika spojená s jejich používáním.
However, in view of the extent of the hepatic uptake, the high dose (0.05 mmol/kg body weight) required and the long time to the onset of delayed phase imaging (40 mins), the PRAC considered that the benefit of gadobenic acid containing products in all the authorised indication including the liver imaging does not outweigh the potential and identified risks associated to the use of this product.
Kromě toho jsou makrocyklické látky spojeny s nízkým rizikem nefrogenní systémové fibrózy.
In addition, macrocyclic agents are associated with a low risk of NSF.
• změny podmínek rozhodnutí o registraci pro intraartikulární lineární látku kyselinu gadopentetovou (přípravek Magnevist) a intravenózní lineární látky kyselinu gadoxetovou (přípravek Primovist) a kyselinu gadobenovou (přípravek Multihance) se změnami v bodech 4.1, 4.2, 4.4 a 5.2 souhrnu údajů o přípravku, včetně odstranění indikací,
• variation to the terms of the marketing authorisation for the intraarticular linear agent gadopentetic acid (Magnevist), and the intravenous linear agents gadoxetic acid (Primovist) and gadobenic acid (Multihance) with changes to SmPC sections 4.1, 4.2, 4.4 and 5.2, including removal of indications,
Kyselina gadobenová rovněž prokázala klinický význam při vyšetřování jater a je rovněž vychytávána játry, avšak v menší míře, a vyžaduje podání vysoké dávky (0,05 mmol/kg tělesné hmotnosti) a dlouhou dobu do dosažení opožděné fáze zobrazování (40 minut).
Gadobenic acid also has shown to have clinical utility in the liver and undergoes hepatic uptake but to a lesser extent, requires a high dose (0.05 mmol/kg body weight), and a long time to the onset of delayed phase imaging (40 mins).
Další studie prokázala, že podání lineárních kontrastních látek obsahujících gadolinium, gadodiamidu a kyseliny gadobenové, přímo do mozkomíšního moku vedlo ke zvýšení intenzity signálu v hlubokých mozkových jádrech u potkanů až po dobu 5 týdnů po podání.
Another study showed that administration of the linear GdCAs gadodiamide and gadobenic acid directly into the cerebrospinal fluid (CSF) resulted in increased signal intensity in the DCN in rats up to 5 weeks after administration.
• Retence gadolinia byla zkoumána příliš brzy (týden) po ukončení léčby, takže detekované gadolinium nemusí představovat formu, ve které je gadolinium dlouhodobě uloženo.
• Gd retention was studied rather early (one week) after cessation of treatment so that detected Gd may not represent the long-term storage form.
• v dynamické fázi, ve které mohou všechny schválené kontrastní látky obsahující gadolinium zprostředkovat zvýšení kontrastu při zobrazování jater,
• the dynamic phase, for which all the authorised GdCAs can provide enhancement of liver imaging,
Kyselina gadoxetová je výraznou měrou vychytávána játry, podává se v nízké dávce (0,025 mmol/kg tělesné hmotnosti) a má krátký poločas do dosažení opožděné fáze skenování (20 minut).
Gadoxetic acid has a substantial liver uptake, is administered at a low dose (0.025 mmol/kg of body weight) and has a short time to delayed phase scanning (20 mins).
Nežádoucí účinky mohou být zpožděné a mírné, včetně účinku na jemné motorické dovednosti nebo kognitivní poruchy, a to zvláště u pacientů se stávajícím neurologickým onemocněním.
Adverse effects might be delayed and might be subtle, including effect on fine motor skills or cognitive impairment, particularly in those with ongoing neurological disease.
Držitelé rozhodnutí o registraci předložili několik návrhů opatření k minimalizaci rizik týkajících se akumulace a retence kontrastní látky obsahující gadolinium v mozku pacientů vystavených těmto látkám během diagnostických postupů.
The MAHs provided several proposals for risk minimization measures with regards the accumulation and retention of GdCA in the brain of patients exposed to these agents during diagnostic procedures:
Kontrastní látky obsahující gadolinium lze rozdělit na základě jejich struktury na lineární (gadodiamid, kyselina gadopentetová, kyselina gadobenová, kyselina gadoxetová, gadoversetamid) nebo makrocyklické (gadoteridol, gadobutrol, kyselina gadoterová) a na základě celkového náboje na vytvořeném komplexu (iontové nebo neiontové).
GdCAs can be differentiated by their structure: linear (gadodiamide, gadopentetic acid, gadobenic acid, gadoxetic acid, gadoversetamide) or macrocyclic (gadoteridol, gadobutrol, gadoteric acid), and by the overall charge on the complex formed (ionic or non-ionic).