natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Pacientky s akromegálií měly vyšší expozici 32 % v porovnání s expozicí 51 % u pacientů mužského pohlaví ve studiích s pacienty, kteří nebyli dříve medikamentózně léčeni a nedostatečně kontrolovanými pacienty; tyto rozdíly v expozici nebyly klinicky relevantní na základě dat o účinnosti a bezpečnosti.
Female acromegaly patients had a higher exposure of 32% and 51% compared to male patients in studies with medical treatment naïve patients and inadequately controlled patients, respectively; these differences in exposure were not clinically relevant based on efficacy and safety data.
V případě prokázaného hypokortisolismu může být nutné dočasně podávat substituční léčbu exogenními steroidy (glukokortikoid) a/nebo snížit dávku nebo přerušit léčbu Signiforem.
In the event of documented hypocortisolism, temporary exogenous steroid (glucocorticoid) replacement therapy and/or dose reduction or interruption of Signifor therapy may be necessary.
Pacienti mají být poučeni, aby při řízení a obsluze strojů dbali opatrnosti, pokud se u nich během léčby Signiforem projevuje slabost, závrať nebo bolest hlavy.
Patients should be advised to be cautious when driving or using machines if they experience fatigue, dizziness or headache during treatment with Signifor.
Místa aplikace opakovaných intramuskulárních injekcí do levého a pravého hýžďového svalu mají být střídána.
The site of repeat intramuscular injections should be alternated between the left and right gluteal muscle.
Zvýšená hladina amylázy, prodloužený protrombinový čas
Amylase increased, prothrombin time prolonged
Pacienti museli být léčeni maximálními indikovanými dávkami intramuskulárně podávaného oktreotidu (30 mg) nebo hlubokou subkutánní injekcí lanreotidu (120 mg) po dobu nejméně 6 měsíců před randomizací.
Patients had to be treated with maximum indicated doses of octreotide intramuscular use (30 mg) or lanreotide deep subcutaneous injection (120 mg) for at least 6 months prior to randomisation.
Přípravek Signifor je tak schopný blokovat produkci ACTH, což pomáhá omezovat nadměrnou tvorbu kortizolu a zlepšovat příznaky Cushingovy choroby.
Signifor is thus able to block the production of ACTH, helping to control the over-production of cortisol and improve the symptoms of Cushing's disease.
Tabulka 1 Nežádoucí účinky - preferované termíny pro intramuskulární podání pasireotidu
Table 1 Adverse reactions by preferred term for pasireotide intramuscular use
Všechny pozorované případy současných zvýšení byly zjištěny během deseti dní zahájení léčby.
All observed cases of concurrent elevations were identified within ten days of initiation of treatment.
Z farmakokinetických populačních analýz pro Signifor vyplývá, že rasa a pohlaví neovlivňují farmakokinetické parametry.
Population pharmacokinetic analyses of Signifor suggest that race and gender do not influence pharmacokinetic parameters.
U pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie má být kontrola a sledování před započetím a během léčby pasireotidem zintenzivněna.
In patients with poor glycaemic control, diabetes management and monitoring should be intensified prior to initiation and during pasireotide therapy.
Studie G2304 s Cushingovou chorobou
Cushing's disease study G2304
Průměrný věk byl 35,8 let a většina pacientů byly ženy (78,8 %).
The mean age was 35.8 years, and the majority of patients were female (78.8%).
V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny na základě četnosti výskytu.
Within each system organ class, adverse reactions are ranked by frequency.
V obou studiích dosáhly průměrné hladiny FPG a HbA1c během prvních tří měsíců léčby intramuskulárním podáním pasireotidu.
In both studies, mean FPG and HbA1c levels peaked within the first three months of treatment with pasireotide intramuscular use.
Cholecystitida*, cholestáza
Cholecystitis*, cholestasis
Signifor nemá být používán u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh C) (viz body 4.3 a 4.4).
Signifor should not be used in patients with severe hepatic impairment (Child Pugh C) (see sections 4.3 and 4.4).
Jestliže jste přerušil(a) Vaši léčbu Signiforem, může hladina kortizolu znovu vzrůst a mohou se u Vás znovu projevit příznaky.
If you interrupt your treatment with Signifor your cortisol level may increase again and your symptoms may come back.
Další snížení objemu tumoru bylo pozorováno ve 12. měsíci po převodu obou léčebných skupin a snížení bylo výraznější u pacientů převedených na intramuskulárně podávaný pasireotid (-24.7 %) oproti pacientům převedeným na intramuskulárně podávaný oktreotid (-17.9 %).
Further decrease in tumour volume was observed at month 12 after crossover for both treatment groups, and was higher in patients who crossed over to pasireotide intramuscular use (-24.7%) than in patients who crossed over to octreotide intramuscular use (-17.9%).
Jestliže máte nějaké dotazy ohledně působení Signiforu nebo proč byl tento lék předepsán právě Vám, zeptejte se svého lékaře.
If you have any questions about how Signifor works or why this medicine has been prescribed for you, ask your doctor.
Potlačení sekrece ACTH (adrenokortikotropní hormon) může u pacientů léčených přípravkem Signifor způsobit hypokortisolismus.
The suppression of ACTH (adrenocorticotropic hormone) secretion can result in hypocortisolism in patients treated with Signifor.
Pokud užíváte nějaký léčivý přípravek k léčbě srdce, Váš lékař také může upravit jeho dávkování.
If you are using medicine to treat a heart condition, your doctor may also need to adjust its dosage.
Těžká porucha funkce jater (Child Pugh C).
Severe hepatic impairment (Child Pugh C).
Bylo randomizováno celkem 198 pacientů k používání pasireotidu v dávce 40 mg (n=65), intramuskulárně podávaného pasireotidu v dávce 60 mg (n=65) nebo aktivní kontrole (n=68).
A total of 198 patients were randomised to receive pasireotide intramuscular use 40 mg (n=65), pasireotide intramuscular use 60 mg (n=65) or active control (n=68).
Poklepejte na ampulku prstem, abyste se ujistil(a), že při otvírání ampulky není v horní části ampulky žádná tekutina.
Tap the ampoule with your finger in order to make sure there is no liquid in the top part when you open the ampoule.
Během Vaší léčby přípravkem Signiforem - přípravek Signifor kontroluje nadměrnou tvorbu kortizolu.
During your treatment with Signifor - Signifor controls over-production of cortisol.
Doporučený postup: držte ampulku ve svislé poloze s barevným bodem na opačné straně od Vás.
Recommended procedure: hold the ampoule in an upright position with the coloured dot facing away from you.
Adenom hypofýzy způsobuje zvýšenou tvorbu hormonu, který kontroluje růst tkání, orgánů a kostí, čímž dochází ke zvětšení velikosti kostí a tkání, zejména horních a dolních končetin.
The adenoma leads the body to over-produce hormones that control growth of tissues, organs and bones, resulting in an increase in the size of bones and tissues, especially in the hands and feet.
Studie dosáhla svého primárního ukazatele účinnosti u obou dávek intramuskulárně podávaného pasireotidu.
The study met its primary efficacy endpoint for both pasireotide intramuscular use doses.
Stupeň a frekvence hyperglykemie pozorovaná ve dvou pivotních studiích u pacientů s akromegalií byly vyšší u intramuskulárního způsobu podání přípravku Signifor než u aktivní kontroly (intramuskulárně podávaný oktreotid nebo lanreotid podávaný hlubokou podkožní injekcí).
The degree and frequency of hyperglycaemia observed in the two pivotal studies in acromegaly patients were higher with Signifor intramuscular use than with active control (octreotide intramuscular use or lanreotide deep subcutaneous injection).
Signifor je léčivý přípravek, který obsahuje léčivou látku pasireotid.
Signifor is a medicine that contains the active substance pasireotide.
Signifor injekční roztok je plněn v odlamovacích ampulkách.
Signifor solution for injection is filled in a break-off ampoule.
Dva měsíce po zahájení léčby Signiforem má být stav pacientů zhodnocen s ohledem na klinický přínos léčby.
Two months after the start of Signifor therapy, patients should be evaluated for clinical benefit.
In vitro studie prokázaly, že kortikotropní buňky nádoru u pacienta s Cushingovou chorobou vykazují vysokou expresi hsst5, zatímco další podtypy receptoru exprimovány nejsou nebo jen v nízkých hladinách.
In vitro studies have shown that corticotroph tumour cells from Cushing's disease patients display a high expression of hsst5, whereas the other receptor subtypes either are not expressed or are expressed at lower levels.
Průměrný věk pacientů byl přibližně 40 let a většinu pacientů (77,8 %) tvořily ženy.
The mean age of patients was approximately 40 years and the majority of patients (77.8%) were female.
Pasireotid vykazuje nízkou clearance (CL/F ~7,6 litrů/h u zdravých dobrovolníků a ~3,8 litrů/h u pacientů s Cushingovou chorobou).
Pasireotide demonstrates low clearance (CL/F ~7.6 litres/h for healthy volunteers and ~3.8 litres/h for Cushing's disease patients).
Může být nutná úprava dávkování léčivých přípravků, jako jsou betablokátory, blokátory kalciových kanálů nebo přípravků pro kontrolu elektrolytové rovnováhy (viz také bod 4.5).
Dose adjustment of medicinal products such as beta blockers, calcium channel blockers, or medicinal products to control electrolyte balance, may be necessary (see also section 4.5).
Bezpečnostní profil intramuskulárně podávaného pasireotidu byl velmi podobný v indikaci akromegalie i Cushingovy choroby.
The safety profile of pasireotide intramuscular use was largely similar between the acromegaly and Cushing's disease indications.
Pacienti s významným zvýšením hodnot protrombinového času (PT) a parciálního protrombinového času (PTT) nebo pacienti užívající antikoagulancia - deriváty kumarinu nebo heparinu byli vyloučeni z klinických studií s pasireotidem, protože bezpečnost kombinace s tímto typem antiokoagulancií nebyla dosud stanovena.
Patients with significantly increased prothrombin time (PT) and partial thromboplastin time (PTT) values or patients receiving coumarin-derivative or heparin-derivative anticoagulants were excluded from clinical studies with pasireotide as the safety of the combination with such anticoagulants has not been established.
n (%), p hodnota
N=65 n (%), p value
Jak dlouho používat Signifor
How long to use Signifor
Data týkající se používání Signiforu u pacientů starších 65 let jsou omezená, ale nejsou k dispozici údaje, ze kterých by vyplývala nutnost úpravy dávky u těchto pacientů (viz bod 5.2).
Data on the use of Signifor in patients older than 65 years are limited, but there is no evidence to suggest that dose adjustment is required in these patients (see section 5.2).
Snížení hladin sérového kortizolu a plazmatického ACTH bylo také pozorováno v měsících 7 a 12 v každé dávkové skupině.
Reductions in serum cortisol and plasma ACTH levels were also observed at month 7 and 12 for each dose group.
Pokud navzdory odpovídající léčbě hyperglykemie přetrvává, je třeba snížit dávku Signiforu nebo léčbu tímto přípravkem přerušit (viz také bod 4.5).
If uncontrolled hyperglycaemia persists despite appropriate medical management, the dose of Signifor should be reduced or Signifor treatment discontinued (see also section 4.5).
Je velmi důležité, abyste uvedl(a) zejména následující přípravky: - cyklosporin (používaný při transplantacích orgánů ke snížení aktivity imunitního systému); - přípravky k léčbě vysokých hladin krevního cukru (jako je tomu u cukrovky) nebo příliš nízkých (hypoglykemie), jako je:
It is particularly important that you mention any of the following medicines: - ciclosporin (used in organ transplantation to reduce the activity of the immune system); - medicines to treat blood sugar levels that are too high (as in diabetes) or too low (hypoglycaemia), such as:
U Cushingovy choroby bylo zhodnocení bezpečnosti intramuskulárního podání provedeno na základě údajů od 150 pacientů, kteří dostávali pasireotid ve fázi III studie G2304 (medián trvání expozice 57 týdnů).
In Cushing's disease, the safety assessment of the intramuscular formulation was made based on 150 patients who received pasireotide in the phase III study G2304 (median duration of exposure: 57 weeks).
Celkový výskyt nežádoucích reakcí spojených s hyperglykemií byl 75,3 % (všechny stupně) a 22,7 % (CTC stupně 3).
The overall incidence of hyperglycaemia-related adverse reactions was 75.3% (all grades) and 22.7% (CTC Grade 3).
Přítomnost žlučníkových kamenů u pacientů léčených Signiforem je obvykle bezpříznaková; symptomatické onemocnění je nutno léčit v souladu s doporučenými klinickými postupy.
The presence of gallstones in Signifor-treated patients is largely asymptomatic; symptomatic stones should be managed according to clinical practice.
Pokud jste těhotná nebo si myslíte, že jste těhotná, je důležité okamžitě to sdělit lékaři, který Vám poradí, zda můžete Signifor během těhotenství používat.
If you are pregnant or think that you may be, it is important to tell your doctor who will discuss with you whether you can use Signifor during your pregnancy.
Po započetí Vaší léčby může lékař také rozhodnout o zvýšení Vaší dávky na jednu ampulku Signiforu 0,9 mg dvakrát denně.
After you have started treatment, your doctor may also decide to increase your dose to one ampoule of Signifor 0.9 mg twice a day.
Vyjměte jehlu z místa aplikace a aktivujte bezpečnostní kryt (viz krok 8).
Withdraw the needle from the injection site and activate the safety guard (as shown in Step 8).
Pokud se objeví nežádoucí účinky, měl by Váš lékař dočasně snížit dávku na 0,3 mg v injekci.
If side effects occur your doctor may temporarily reduce your dose by 0.3 mg per injection.
U pacientů s Cushingovou chorobou vykazuje pasireotid lineární a na čase nezávislou farmakokinetiku v rozmezí dávek 0,3 mg až 1,2 mg dvakrát denně.
In Cushing's disease patients, pasireotide demonstrates linear and time-independent pharmacokinetics in the dose range of 0.3 mg to 1.2 mg twice a day.
Procento pacientů s: mUFC ≤ ULN v měsíci 7 (95 % CI) * mUFC ≤ ULN bez předchozího zvýšení dávky v měsíci 7 (9 5% CI) mUFC ≤ ULN nebo ≥ 50 % snížení od počáteční hodnoty v měsíci 7 (95 % CI) Medián (min, max) % změny mUFC od počáteční hodnoty v měsíci 7 Medián (min, max) % změny mUFC od počáteční hodnoty v měsíci 12 * Primární cílový parametr s využitím LOCF (poslední přenesené pozorování) mUFC: průměrný volný kortizol v moči; ULN: horní limit normy; CI: interval spolehlivosti
Percentage of patients with: mUFC ≤ULN at Month 7 (95% CI) * mUFC ≤ULN and no prior dose increase at Month 7 (95% CI) mUFC ≤ULN or ≥50% decrease from baseline at month 7 (95% CI) Median (min, max) % mUFC change from baseline at month 7 Median (min, max) % mUFC change from baseline at month 12 * Primary endpoint using LOCF (last observation carried forward) mUFC: mean urinary free cortisol; ULN: upper limit of normal; CI: confidence interval
* Cholecystitida zahrnuje akutní cholecystitidu
* Cholecystitis includes cholecystitis acute
Veškerý použitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
51,6 % p=0,536 * Primární cíl (pacienti s IGF-1 < spodní limit normálních hladin (LLN) nebyli považováni za „respondéry“).
51.6% p=0.536 * Primary endpoint (patients with IGF-1 <lower limit of normal (LLN) were not considered “responders”).
Všechny případy současných zvýšení byly zjištěny během deseti dní zahájení léčby Signiforem.
All cases of concurrent elevations were identified within ten days of initiation of treatment with Signifor.
V pivotní studii s pacienty, kteří nedostávali předchozí léčbu, byl podíl pacientů vyžadujících zahájení antidiabetické terapie během studie 36 % v rameni se Signiforem ve srovnání s 4,4 % v rameni s aktivní kontrolou.
In the pivotal study with patients who did not receive prior medical treatment, the proportion of patients who required commencement of anti-diabetic therapy during the study was 36% in the Signifor arm compared to 4.4% in the active control arm.
Diabetes mellitus typu 2, porucha glukózové tolerance, snížená chuť k jídlu
Type 2 diabetes mellitus, glucose tolerance impaired, decreased appetite
Není známo, zda je pasireotid vylučován do lidského mateřského mléka.
It is unknown whether pasireotide is excreted in human milk.
Pokud před započetím léčby akromegalie přípravkem Signifor trpíte jaterním onemocněním, může Váš lékař uvažovat o započetí léčby dávkou 20 mg.
If you have liver disease before you start Signifor treatment for acromegaly, your doctor may want to start your treatment with a dose of 20 mg.
• inhibitory cholinesterázy (rivastigmin, fysostigmin) - přípravky užívané k udržení rovnováhy elektrolytů (draslík, hořčík) ve Vašem těle.
• cholinesterase inhibitors (rivastigmine, physostigmine); - medicines to control the balance of electrolytes (potassium, magnesium) in your body.
Tabulka 2 Vazebná afinita somatostatinu (SRIF-14), pasireotidu, oktreotidu a lanreotidu na pět podtypů lidských somatostatinových receptorů (hsst1-5)
Table 2 Binding affinities of somatostatin (SRIF-14), pasireotide, octreotide and lanreotide to the five human somatostatin receptor subtypes (hsst1-5)
Pokud dojde u pacienta léčeného Signiforem k rozvoji hyperglykemie, doporučuje se zahájit nebo upravit antidiabetickou léčbu podle doporučení odborných společností pro léčbu hyperglykemie.
If hyperglycaemia develops in a patient being treated with Signifor, the initiation or adjustment of antidiabetic treatment is recommended, following the established treatment guidelines for the management of hyperglycaemia.
Léčba pasireotidem má být ukončena, pokud se u pacienta projeví žloutenka nebo další příznaky naznačující klinicky významnou dysfunkci jater, v případě trvalého zvýšení AST (aspartátaminotransferázy) nebo ALT na hodnoty 5 x ULN nebo vyšší, nebo pokud se zvýšení ALT nebo AST vyšší než 3 x ULN vyskytuje současně se zvýšením hladiny bilirubinu vyšším než 2 x ULN.
Therapy with pasireotide should be discontinued if the patient develops jaundice or other signs suggestive of clinically significant liver dysfunction, in the event of a sustained increase in AST (aspartate aminotransferase) or ALT of 5 x ULN or greater, or if ALT or AST elevations greater than 3 x ULN occur concurrently with bilirubin elevations greater than 2 x ULN.
V souvislosti s používáním pasireotidu byl hlášen výskyt bradykardie (viz bod 4.8).
Bradycardia has been reported with the use of pasireotide (see section 4.8).
Studie splnila primární cíl účinnosti pro dávku 0,9 mg dvakrát denně vzhledem k tomu, že spodní hranice 95% CI převyšuje předem stanovenou hranici, tj.
The study met the primary efficacy objective for the 0.9 mg twice-daily group as the lower limit of the 95% CI is greater than the pre-specified 15% boundary.
Po zahájení Vaší léčby může lékař přehodnotit Vaši dávku.
After you have started treatment, your doctor may reassess your dose.
Z dostupných toxikologických údajů u zvířat vyplývá, že se pasireotid vylučuje do mateřského mléka.
Available toxicological data in animals have shown excretion of pasireotide in milk.
Po čtyřech měsících léčby pacienti s mUFC ≤ 1,5 x ULN pokračovali v zaslepené dávce, ke které byli randomizováni, a pacientům s mUFC > 1,5 x ULN byla dávka zaslepeně zvýšena z 10 mg na 30 mg nebo z 30 mg na 40 mg za předpokladu, že nebyly pochybnosti ohledně tolerability.
After four months of treatment, patients with mUFC ≤1.5xULN continued on the blinded dose to which they were randomised, and patients with mUFC >1.5xULN had their doses increased in a blinded manner from 10 mg to 30 mg, or from 30 mg to 40 mg, provided there were no tolerability concerns.
Jemně uchopte kožní řasu v místě vpichu, držte jehlu v úhlu přibližně 45 stupňů (viz obrázek) a aplikujte ji do místa injekce.
Gently pinch the skin at the injection site and, holding the needle at an angle of approximately 45 degrees (as shown in the picture) insert it into the injection site.
Odpověď ve skupině užívající dávku 0,9 mg se zdála výraznější u pacientů s nižší počáteční hladinou UFC.
The response in the 0.9 mg dose arm seemed to be higher for patients with lower mean UFC at baseline.
Jako u přirozených peptidových hormonů somatostatinu-14 a somatostatinu-28 (rovněž známých jako inhibiční faktory uvolňování somatostatinu [SRIF]) a ostatních somatostatinových analog, spočívá farmakologický účinek pasireotidu ve vazbě na somatostatinové receptory.
Like the natural peptide hormones somatostatin-14 and somatostatin-28 (also known as somatotropin release inhibiting factor [SRIF]) and other somatostatin analogues, pasireotide exerts its pharmacological activity via binding to somatostatin receptors.
Pasireotid 0,9 mg dvakrát denně % změna (n)
Pasireotide 0.9 mg twice daily % change (n)
Ampulka smí být otevřena pouze bezprostředně před aplikací a případný zbytek je nutné zlikvidovat.
Ampoules should be opened just prior to administration, and any unused portion discarded.
Tabulka 4 Klíčové výsledky ve 12. měsíci studie fáze III u pacientů s akromegálií
Table 4 Key results at month 12 - phase III study in acromegaly patients
Podíl pacientů, kteří dosáhli biochemické kontroly, včetně pacientů s IGF-1 <LLN, byl 25,9 % ve skupině s intramuskulárně podávaným pasireotidem a 0 % ve skupině s intramuskulárně podávaným oktreotidem.
The percentage of patients achieving biochemical control, including those patients with IGF-1 <LLN was 25.9% in the pasireotide intramuscular use group and 0% in the octreotide intramuscular use group.
Průměrná zvýšení HbA1c byla méně výrazná u pacientů s normální glykemií při vstupu do studie ve srovnání s pacienty s prediabetem nebo diabetem.
Mean HbA1c increases were less pronounced in patients with normal glycaemia at study entry in comparison to pre-diabetic patients or diabetic patients.
Nepoužívejte Signifor - jestliže jste alergický(á) na pasireotid nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku
Do not use Signifor - if you are allergic to pasireotide or any of the other ingredients of this medicine (listed in section 6).
Jestliže jste přerušil(a) Vaši léčbu Signiforem, mohou se u Vás znovu projevit příznaky.
If you interrupt your treatment with Signifor your symptoms may come back.
Data uvedená níže odráží expozici Signiforu u 162 pacientů s Cushingovou chorobou v rámci studie fáze III.
The data described below reflect exposure of 162 Cushing's disease patients to Signifor in the phase III study.
Jestliže jste zapomněl(a) použít Signifor
If you forget to use Signifor
Maximální doporučená dávka pro tyto pacienty je 0,6 mg dvakrát denně.
The maximum recommended dose for these patients is 0.6 mg twice a day.
Poklepejte na stříkačku prsty, aby došlo k uvolnění vzduchových bublin.
Tap the syringe with your fingers to get rid of air bubbles.
Pasireotid 0,6 mg dvakrát denně % změna (n)
Pasireotide 0.6 mg twice daily % change (n)
Snížení byla také prokázána celkovým procentem změny od počátečního stavu v průměrných a středních hladinách mUFC v měsíci 7 a 12.
Decreases were also demonstrated by the overall percentage change from baseline in mean and median mUFC levels at month 7 and 12.
18-73 let se plocha pod křivkou v ustáleném stavu pro jeden dávkovací interval v délce 12 hodin (AUCss) pohybovala v rozmezí 86 % do 111 % vzhledem k hodnotám zaznamenaným u pacienta průměrného věku 41 let.
In the studied age range 18-73 years, the area under the curve at steady state for one dosing interval of 12 hours (AUCss) is predicted to range from 86% to 111% of that of the typical patient of 41 years.
U zdravých dobrovolníků se pasireotid vyskytuje především v plasmě, moči a stolici, a to v nezměněné formě.
In healthy volunteers, pasireotide is predominantly found in unchanged form in plasma, urine and faeces.
Po otevření postavte ampulku na čistou rovnou podložku.
Once the ampoule is open, put it upright on a clean, flat surface.
Po podání více měsíčních dávek vykazuje intramuskulárně podávaný pasireotid přibližně na dávce závislé farmakokinetické expozice v rozmezí dávek 10 mg až 60 mg každé 4 týdny.
Following multiple monthly doses, pasireotide intramuscular use demonstrates approximately dose-proportional pharmacokinetic exposures in the dose range of 10 mg to 60 mg every 4 weeks.