natgillin/translations-raw huggingface dataset:
• Stručný úvod o ipilimumabu (a účel této pomůcky k minimalizaci rizik).
• Brief introduction to ipilimumab (and the purpose of this risk minimisation tool).
Infuze přípravku YERVOY je kompatibilní s:
The YERVOY infusion is compatible with:
Nemá Vám být podán přípravek YERVOY jestliže jste alergický(á) na ipilimumab nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku ("uvedenou v bodě 6 "Obsah balení a další informace").
You should not be given YERVOY if you are allergic to ipilimumab or any of the other ingredients of this medicine (listed in Section 6 "Contents of the pack and other information").
Počet s rizikem mg/kg 965 429 127 73 41 29 28 12 8 4 0
No. at Risk mg/kg 965 429 127 73 41 29 28 12 8 4 0
Ipilimumab byl podáván přibližně 10 000 pacientům v klinickém programu, který hodnotil jeho použití v různých dávkách a u různých typů nádorů.
Ipilimumab has been administered to approximately 10,000 patients in a clinical program evaluating its use with various doses and tumour types.
Rozvoj či udržení klinické aktivity při léčbě ipilimumabem byly podobné při použití systémových kortikosteroidů, nebo bez nich.
The development or maintenance of clinical activity following ipilimumab treatment was similar with or without the use of systemic corticosteroids.
užíváte-li některé léky, které zabraňují krevnímu srážení (antikoagulancia).
if you are taking any medicines that stop your blood from clotting (anticoagulants).
Účinek ipilimumabu na prenatální a postnatální vývoj byl zkoumán ve studii u opic cynomolgus.
The effects of ipilimumab on prenatal and postnatal development were investigated in a study in cynomolgus monkeys.
Zánět může způsobit závažné poškození Vašeho těla a některé zánětlivé stavy mohou být život ohrožující.
Inflammation may cause serious damage to your body and some inflammatory conditions may be life-threatening.
Data získaná sledováním pacientů s RCC v první linii ve věku 75 let a více jsou příliš omezená na vyvození závěrů ohledně této populace (viz bod 5.1).
Data from first-line RCC patients 75 years of age or older are too limited to draw conclusions on this population (see section 5.1).
Další léčba ipilimumabem (přeléčení) byla nabízena těm, u nichž došlo k vývoji PD po úvodní klinické odpovědi (PR nebo CR) nebo po SD (dle modifikovaných kritérií WHO) > 3měsíce od prvního hodnocení nádoru.
Additional treatment with ipilimumab (re-treatment) was offered to those who developed PD after initial clinical response (PR or CR) or after SD (per the modified WHO criteria) > 3 months from the first tumour assessment.
Věk (2-87 let) nemá na clearance ipilimumabu žádný klinicky významný vliv.
Age (2-87 years) had no clinically important effect on the CL of ipilimumab.
Navíc vývojové externí nebo viscerální abnormality byly identifikovány v urogenitálním systému 2 mláďat, které byly vystaveny ipilimumabu in utero.
Additionally, developmental external or visceral abnormalities were identified in the urogenital system of 2 infants exposed in utero to ipilimumab.
U doporučované dávky 3 mg/kg byl medián OS v podskupině žen ≥ 50 let ve srovnání s celkovou populací podobný: (11,40 vs 11,53 měsíců).
At the recommended dose of 3 mg/kg median OS was similar in the subgroup of females ≥ 50 years of age compared to the overall population: (11.40 vs 11.53 months).
V současnosti není známo, zda léčba kortikosteroidy odvrací dysfunkci žlázy.
It is currently unknown if the corticosteroid treatment reverses the gland dysfunction.
Bristol-Myers Squibb Company 6000 Thompson Road East Syracuse, New York 13057 USA
Bristol-Myers Squibb Company 6000 Thompson Road East Syracuse, New York 13057 United States
Léčebná doporučení pro průjem nebo kolitidu jsou založena na závažnosti příznaků (dle klasifikace stupně závažnosti NCI-CTCAE v4).
Management recommendations for diarrhoea or colitis are based on severity of symptoms (per NCI-CTCAE v4 severity grading classification).
Všechna úmrtí, n (%)
All Deaths, n (%)
Snížení dávky přípravku YERVOY se nedoporučuje.
No dose reduction of YERVOY is recommended.
Neuchovávejte žádnou nepoužitou část infuzního roztoku pro nové použití.
Do not store any unused portion of the infusion solution for reuse.
- zánět nervů, který může vést k paralýze (ochrnutí).
- inflammation of the nerves that can lead to paralysis.
Podávání ipilimumabu je třeba se vyhýbat u pacientů se závažnou aktivní autoimunitní chorobou, kde je další imunitní aktivace potenciálně bezprostředně život ohrožující.
Ipilimumab should be avoided in patients with severe active autoimmune disease where further immune activation is potentially imminently life threatening.
Většina pacientů byli muži (58 %) a běloši (92 %).
Most patients were male (58%) and white (92%).
U takových pacientů je nutné monitorovat jaterní testy až do normalizace.
In such patients, LFTs must be monitored until normalization.
Snížení hmotnosti štítné žlázy a varlat bylo pozorováno v jedné studii bez doprovodných histopatologických nálezů, klinický význam těchto zjištění není znám.
A decrease in the weight of the thyroid and testes was seen in one study without accompanying histopathologic findings; the clinical relevance of this finding is unknown.
YERVOY je určen k intravenóznímu použití.
YERVOY is for intravenous use.
Pro rozředění koncentrátu YERVOY můžete používat buď:
To dilute the YERVOY concentrate, you can use either:
Doporučuje se symptomatická léčba (např. loperamid, náhrada tekutin) a důkladné monitorování.
Symptomatic treatment (e.g. loperamide, fluid replacement) and close monitoring are advised.
Nesmíte používat přípravek YERVOY, pokud jste těhotná, kromě případů, kdy Vám to lékař výslovně doporučí.
You must not use YERVOY if you are pregnant unless your doctor specifically recommends it.
Míra výskytu na 100 pacientoroků expozice činila 9,3 vs. 0; závažné kardiální příhody byly hlášeny u 4,9 % pacientů ve skupině nivolumabu vs 0 ve skupině zvolené zkoušejícím.
Incidence rates per 100 person-years of exposure were 9.3 vs. 0; serious cardiac events were reported by 4.9% patients in the nivolumab group vs. 0 in the investigator´s choice group.
Výskyt neutralizačních protilátek proti ipilimumabu se pohyboval od 0 do 0,3 %.
Neutralising antibodies against ipilimumab ranged from 0 to 0.3%.
Gastrointestinální:
Gastrointestinal:
MedDRA v.17.0 u CA184070, v.19.0 u CA184178, a v.12.1 u sloučených bezpečnostních dat u dospělých NA = nehodnoceno
MedDRA v.17.0 for CA184070, v.19.0 for CA184178, and V.12.1 for Adult Safety Pool.
Zhodnocení laboratorních výsledků endokrinní funkce je možné provést před zahájením terapie kortikosteroidy.
Evaluation of laboratory results to assess endocrine function may be performed before corticosteroid therapy is initiated.
14 měsíců
14 months
Během léčby přípravkem YERVOY musíte používat účinnou antikoncepci, pokud jste žena, která by mohla otěhotnět.
You must use effective contraception while you are being treated with YERVOY if you are a woman who could become pregnant.
Cytotoxický T-lymfocytární antigen-4 (CTLA-4) je klíčový regulátor aktivity T-buněk.
Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) is a key regulator of T-cell activity.
Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných postmarketingových údajů nelze určit).
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/10); common (≥ 1/100 to < 1/10); uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100); rare (≥ 1/10,000 to < 1/1,000); very rare (< 1/10,000), not known (cannot be estimated from available post-marketing data).
Výsledky účinnosti u pacientů se středním až vysokým rizikem jsou uvedeny v tabulce 12.
Efficacy results for the intermediate/poor risk patients are shown in Table 12.
V některých případech lze zvážit přidání jiné imunosupresivní terapie (viz bod 4.4).
In some cases, addition of other immunosuppressive therapy may be considered (see section 4.4).
Čirá až lehce zkalená, bezbarvá až světle žlutá tekutina, která může obsahovat lehké částice (několik) a má pH 7,0 a osmolalitu 260-300 mosm/kg.
Clear to slightly opalescent, colourless to pale yellow liquid that may contain light (few) particulates and has a pH of 7.0 and an osmolarity of 260-300 mOsm/kg.
Protože analýza podskupin zahrnovala pouze nízký počet pacientů, nemohou být z těchto dat vyvozeny žádné definitivní závěry.
As the subgroups analysis includes only small numbers of patients, no definitive conclusions can be drawn from these data.
Pacienti s kardiálními nebo kardiopulmonálními příznaky mají být posouzeni s ohledem na potenciální myokarditidu.
Patients with cardiac or cardio-pulmonary symptoms should be assessed for potential myocarditis.
Léčba má pokračovat v případě hormonální substituční léčbya do doby, kdy nejsou přítomny žádné symptomy.
Treatment should be continued in the presence of hormone replacement therapya as long as no symptoms are present
Blokáda CTLA-4 může také snížit funkci regulačních T-buněk, což může také přispívat k protinádorové imunitní odpovědi.
CTLA-4 blockade can also reduce T-regulatory cell function, which may contribute to an anti-tumour immune response.
V této populaci není nutná žádná specifická úprava dávky (viz bod 5.1).
No specific dose adjustment is necessary in this population (see section 5.1).
Podávání přípravku Yervoy se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, nedoporučuje, pokud klinický přínos nepřevyšuje potenciální riziko.
YERVOY is not recommended during pregnancy or in women of childbearing potential not using effective contraception, unless the clinical benefit outweighs the potential risk.
Závažné nebo život ohrožující nežádoucí účinky
Severe or life-threatening adverse reactions
Výsledky OS při další analýze provedené po sledování v délce minimálně 36 měsíců potvrzují závěry původní analýzy.
OS results at an additional analysis undertaken at a minimum follow-up of 36 months show outcomes consistent with the original analysis.
Zatímco většina imunitně podmíněných nežádoucích účinků se objevila během indukčního období, uvádí se také vznik několik měsíců po poslední dávce ipilimumabu.
While most immune-related adverse reactions occurred during the induction period, onset months after the last dose of ipilimumab has also been reported.
Středně těžký průjem nebo kolitida, která buď není kontrolována medikamentózně, nebo která persistuje (5-7 dnů) nebo se vyskytuje opakovaně.
Moderate diarrhoea or colitis that either is not controlled with medical management or that persists (5-7 days) or recurs
Byly pozorovány atypické odpovědi (t.j. počáteční přechodné zvětšení nádoru nebo výskyt nových malých lézí během prvních měsíců léčby s následným zmenšením nádorové masy).
Atypical responses (i.e., an initial transient increase in tumour size or small new lesions within the first few months followed by tumour shrinkage) have been observed.
Tyto léky mohou zvýšit pravděpodobnost krvácení do žaludku nebo střev, což je nežádoucí účinek přípravku YERVOY.
These medicines may increase the likelihood of bleeding in the stomach or intestine, which is a sideeffect of YERVOY.
Ipilimumab je lidská monoklonální protilátka, která není metabolizována cytochromem P450 (CYP) ani jinými enzymy metabolizujícími léky.
Ipilimumab is a human monoclonal antibody that is not metabolized by cytochrome P450 enzymes (CYPs) or other drug metabolizing enzymes.
Je k dispozici v baleních obsahujících buď 1 skleněnou lahvičku s 10 ml nebo 1 skleněnou lahvičku se 40 ml.
It is available in packs containing either 1 glass vial of 10 ml or 1 glass vial of 40 ml.
Potenciální riziko léčby pro vyvíjející se plod není známo.
The potential risk of treatment to the developing foetus is unknown.
• Další sledování pacienta z důvodu zpožděných projevů (po měsících léčby) imunitně podmíněných nežádoucích účinků
• Follow-up of patients due to late onset (months after treatment) of irARs
Pocit únavy nebo slabosti je velmi častým nežádoucím účinkem přípravku YERVOY.
Feeling tired or weak is a very common side effect of YERVOY.
Při opakovaném podávání ipilimumabu každé 3 týdny bylo zjištěno, že se clearance s časem nemění, a byla pozorována minimální systémová akumulace, jak dokládá akumulační index 1,5násobek nebo méně.
Upon repeated dosing of ipilimumab administered every 3 weeks, CL was found to be time-invariant, and minimal systemic accumulation was observed as evident by an accumulation index 1.5 fold or less.
Neurologické: Střední (stupeň 2)b nevysvětlená motorická neuropatie, svalová slabost nebo senzorická neuropatie (trvající více než 4 dny)
Neurological: Moderate (Grade 2)b unexplained motor neuropathy, muscle weakness, or sensory neuropathy (lasting more than 4 days)
Může být nutná více než jedna lahvička koncentrátu YERVOY pro podání celkové dávky pro pacienta.
More than one vial of YERVOY concentrate may be needed to give the total dose for the patient.
Také je třeba zahájit odpovídající hormonální substituční terapii.
Appropriate hormone replacement should also be initiated.
• Informace, že ipilimumab může způsobit závažné nežádoucí účinky na mnoha různých částech těla, které mohou vést k úmrtí a které je potřeba ihned ohlásit.
• Information that ipilimumab can cause serious side effects in many parts of the body that can lead to death and need to be addressed immediately
Protože počet pacientů v těchto analýzách byl omezený, nelze vyvodit žádné definitivní závěry o účinnosti přeléčení ipilimumabem.
Because of the limited number of patients in these analyses, no definitive conclusion regarding the efficacy of ipilimumab re-treatment can be drawn.
Sekundární cílové parametry účinnosti výskyt nejlepší celkové odpovědi (BORR), stabilní onemocnění (SD), výskyt kontroly onemocnění (DCR) a přežití bez progrese (PFS) vycházejí z kritérií WHO a byly určeny podle hodnocení zkoušejícího.
Secondary efficacy endpoints of best overall response rate (BORR), stable disease (SD), disease control rate (DCR), and progression free survival (PFS) were based on mWHO criteria and determined by the investigator's assessment.
- zánět žláz produkujících hormony (zejména hypofýzy, nadledvinek, štítné žlázy), který může ovlivnit, jak tyto žlázy pracují.
- inflammation of hormone producing glands (especially the pituitary, adrenal and thyroid glands) that may affect how these glands work.
Je známo, že použití antikoagulancií zvyšuje riziko gastrointestinálního krvácení.
The use of anticoagulants is known to increase the risk of gastrointestinal haemorrhage.
Ovšem významné vystavení dítěte ipilimumabu prostřednictvím mateřského mléka se neočekává a nepředpokládají se žádné účinky na kojené dítě.
However, significant exposure of ipilimumab to the infant through breast milk is not expected and no effects on the breast-fed infant are anticipated.
- potíže se srdcem jako jsou změny srdečního rytmu nebo srdeční frekvence nebo abnormální srdeční rytmus.
- problems with your heart such as a change in the rhythm or rate of the heartbeat or an abnormal heart rythm.
Pro každou z infuzí použijte samostatný infuzní vak a filtr.
Use separate infusion bags and filters for each infusion.
Dokud nejsou podány všechny 4 dávky nebo neuplyne 16 týdnů od první dávky, podle toho co nastane dříve.
Until administration of all 4 doses or 16 weeks from first dose, whichever occurs earlier.
Další informace o těchto potenciálních nežádoucích účincích jsou uvedeny v bodě „Popis vybraných nežádoucích účinků“ a v bodě 4.4.
Additional information about these potentially inflammatory adverse reactions is provided in “Description of selected adverse reactions” and section 4.4.
Přehled nežádoucích příhod u dospívajících ve věku 12 let a starších a u dospělých je uveden v tabulce 7.
A summary of adverse events in adolescents 12 years of age and older, as well as adults, is presented in Table 7.
Ve spektru irAR hlášených u dospělých a pediatrických pacientů nebyly zřejmé žádné rozdíly.
No differences in the spectrum of irARs reported in adults and the paediatric population were evident.
Hodnocení odpovědi nádoru na ipilimumab bylo provedeno přibližně ve 12. týdnu, po dokončení indukční terapie.
Assessment of tumour response to ipilimumab was conducted at approximately Week 12, after completion of induction therapy.
uvolnění blány v zadní části oka (serózní odchlípení sítnice)
loosening of membrane at the back of the eye (serous retinal detachment)
Přípravek YERVOY může způsobit změny výsledků testů provedených Vaším lékařem.
YERVOY may cause changes in the results of tests carried out by your doctor.
Viz bod 4.4, kde jsou podrobné pokyny pro léčbu.
See section 4.4 for detailed management guidelines.
Většina pacientů měla chorobu stádia IV podle AJCC (93 %); 58 % mělo onemocnění stádia M1c při vstupu do studie.
The majority of the patients had AJCC Stage IV disease (93%); 58% had M1c disease at study entry.
Z důvodu individuální bezpečnosti a snášenlivosti může být nutné odložení dávky nebo přerušení podávání.
Dosing delay or discontinuation may be required based on individual safety and tolerability.
Byly pozorovány vzácné případy SJS a TEN, některé z nich s fatálními následky (viz bod 4.2 a 4.4).
Rare cases of SJS and TEN some of them with fatal outcome have been observed (see sections 4.2 and 4.4).
Neukončujte léčbu přípravkem YERVOY, pokud jste to neprodiskutoval(a) s lékařem.
Do not stop treatment with YERVOY unless you have discussed this with your doctor.
Můžete zpozorovat, že se objeví nová ložiska nebo růst existujících ložisek na kůži, což je možné při léčbě přípravkem YERVOY očekávat.
You may notice the appearance of new lesions or growth of existing lesions on your skin, which can be expected when you are being treated with YERVOY.
• Stručný úvod o ipilimumabu a účelu této pomůcky k minimalizaci rizik.
• Brief introduction to ipilimumab and the purpose of this risk minimisation tool.
Kvůli potenciálním nežádoucím účinkům, jako je únava (viz bod 4.8), je třeba pacientům doporučit opatrnost při řízení nebo obsluze strojů, dokud si nebudou jistí, že je ipilimumab nežádoucím způsobem neovlivňuje.
Because of potential adverse reactions such as fatigue (see section 4.8), patients should be advised to use caution when driving or operating machinery until they are certain that ipilimumab does not adversely affect them.
nedosažen (5,2; NE)
Not reached (5.2, NE)
Bylo zjištěno, že Cmax, Cmin a AUC ipilimumabu je proporcionální ve vyšetřovaném dávkovém rozmezí.
Cmax, Cmin and AUC of ipilimumab were found to be dose proportional within the dose range examined.
Od začátku třetího trimestru byl u obou skupin s ipilimumabem vyšší výskyt potratu, narození mrtvého plodu, předčasného narození (s odpovídající nižší porodní hmotností) a úmrtnosti mláďat ve srovnání s kontrolní skupinou zvířat; tyto nálezy byly závislé na dávce.
Beginning in the third trimester, both ipilimumab groups experienced higher incidences of abortion, stillbirth, premature delivery (with corresponding lower birth weight), and infant mortality relative to control animals; these findings were dose-dependent.
Ustálený stav ipilimumabu byl dosažen třetí dávkou.
Ipilimumab steady-state was reached by the third dose.
Infliximab se nesmí používat, pokud existuje podezření na perforaci nebo sepsi (viz souhrn údajů o přípravku pro infliximab).
Infliximab must not be used if gastrointestinal perforation or sepsis is suspected (see the Summary of Product Characteristics for infliximab).
Byly pozorovány vzácné případy toxické epidermální nekrolýzy (TEN) (včetně Stevensova-Johnsonova syndromu), některé z nich byly fatální.
Rare cases of toxic epidermal necrolysis (TEN) (including Steven Johnson Syndrome) have been observed, some with fatal outcome.
Randomizace byla stratifikována podle exprese PD-L1 (≥ 5% vs. < 5% exprese na nádorových buňkách), BRAF statusu a M stádia podle American Joint Committee on Cancer (AJCC) systému.
Randomisation was stratified by PD-L1 expression (≥ 5% vs. < 5% tumour cell membrane expression), BRAF status, and M stage per the American Joint Committee on Cancer (AJCC) staging system.
(HR 0,89 při 95% CI 0,76; 1,04 a P-hodnota log-rank testu = 0,1548).
(HR 0.89 with a 95% CI of 0.76, 1.04 and log-rank test P-value = 0.1548).
Ve studii CA184178 nebyly pozorovány žádné nové nebo neočekávané irAR a pozorované irAR se vyskytovaly s podobnou frekvencí a intenzitou a u podobných orgánových systémů jako ve studiích s dospělými.
In study CA184178, no new or unexpected irARs were observed, and the observed irARs were similar in frequency, intensity and organ site to what has been reported in adult studies.
Tento nežádoucí účinek většinou dobře odpovídal na léčbu kortikosteroidy.
The adverse reaction mostly responded well to treatment with corticosteroids.
Medián doby trvání odpovědig
Median duration of responseg
Infuze přípravku YERVOY by se neměla podat současně ve stejné nitrožilní lince s jinými látkami.
The YERVOY infusion should not be infused at the same time in the same intravenous line with other agents.
Expozice u dospívajících je srovnatelná s expozicí dospělých léčených stejnou dávku v mg/kg.
Exposures in adolescents are comparable with those in adults receiving the same mg/kg dose.
Doporučené trvání infuze je 30 nebo 90 minut, v závislosti na dávce.
The recommended infusion period is 30 or 90 minutes, depending on the dose.
Souvislost s ipilimumabem byla hlášena jako Možná, Pravděpodobná, Jistá nebo Chybějící ve studii CA184178 a ze sloučených bezpečnostních dat u dospělých a Související nebo Chybějící u studie CA184070.
Attribution to ipilimumab reported as Possible, Probable, Definite, or Missing for CA184178 and Adult Safety Pool, and Related or Missing for CA184070.
Pacienti mají být průběžně sledováni (minimálně do 5 měsíců po poslední dávce), protože nežádoucí účinek ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem se může objevit kdykoli během podávání nebo po ukončení léčby.
Patients should be monitored continuously (at least up to 5 months after the last dose) as an adverse reaction with ipilimumab in combination with nivolumab may occur at any time during or after discontinuation of therapy.
Kvůli možným nežádoucím účinkům na kojené dítě se však musí učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu přípravkem Yervoy, s ohledem na přínos kojení pro dítě a na přínos terapie pro ženu.
However, because of the potential for adverse reactions in nursing infants, a decision must be made whether to discontinue breast-feeding or to discontinue from YERVOY therapy taking into account the benefit of breast-feeding for the child and the benefit of YERVOY therapy for the woman.
Bylo prokázáno, že ipilimumab se ve velmi nízkých hladinách vyskytuje v mateřském mléce opic cynomolgus, které byly léčeny po dobu březosti.
Ipilimumab has been shown to be present at very low levels in milk from cynomolgus monkeys treated during pregnancy.
Nevysvětlenou motorickou neuropatii, svalovou slabost nebo senzorickou neuropatii trvající > 4 dny je nutné vyšetřit a nezánětlivé příčiny, jako je progrese choroby, infekce, metabolické syndromy a konkomitantní medikace, je třeba vyloučit.
Unexplained motor neuropathy, muscle weakness, or sensory neuropathy lasting > 4 days must be evaluated, and non-inflammatory causes such as disease progression, infections, metabolic syndromes and concomitant medication should be excluded.
Vylučování IgG1 do lidského mateřského mléka je obecně omezeno a IgGs mají nízkou biodostupnost po perorálním podání.
Secretion of IgGs in human milk is generally limited and IgGs have a low oral bioavailability.
Významné systémové vystavení kojence se neočekává a při kojení se nepředpokládají žádné účinky na novorozence/kojence.
Significant systemic exposure of the infant is not expected and no effects on the breast-fed newborn/infant are anticipated.
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01XC11.
Pharmacotherapeutic group: Antineoplastic agents, monoclonal antibodies, ATC code: L01XC11.
Co je přípravek YERVOY a k čemu se používá
What YERVOY is and what it is used for
U žen starších 50 let však byla data podporující přínos terapie ipilimumabem pro celkového přežití omezena.
However, for women above 50 years of age, the data supporting an OS benefit of ipilimumab treatment were limited.