natgillin/translations-raw huggingface dataset:
V současné verzi firemního formuláře s hlavními údaji (CCDS) pro původní přípravek jsou zahrnuty tyto terapeutické indikace:
The therapeutic indications included in the current version of the Company Core Data Sheet (CCDS) of the originator product are as follows:
Aby prokázal účinnost ketokonazolu v těchto indikacích, předložil držitel rozhodnutí o registraci celkem 40 případů, 19 případů z návštěv u dvou lékařů, kteří mají vytvořen registr těchto pacientů, a 21 případů z přehledu literatury.
The demonstrate the effectiveness of ketoconazole in these indications, the MAH provided a total of 40 cases, 19 cases based on clinical visits of two clinicians who kept a registry of such patients and 21 cases based on a review of the literature.
Na základě přehledu literatury se ketokonazol navíc jeví jako jediný protiplísňový lék spojený s rozvojem chronické hepatitidy a cirhózy.
In addition, based on the literature review, ketoconazole seemed to be the only antifungal agent associated with development of chronic hepatitis and cirrhosis.
Potenciální hepatotoxicita je efekt celé třídy azolových protiplísňových léků a u ketokonazolu je uváděna již dlouho v řadě neklinických i klinických zpráv.
The potential for hepatotoxicity is a class effect of azole antifungals and has been long reported for ketoconazole in numerous nonclinical and clinical references.
Vědecká poradní skupina byla toho názoru, že neexistují údaje, které by podporovaly účinnost ketokonazolu v případech, kdy selhala jiná léčba (včetně jiných azolů) nebo kdy byla zjištěna rezistence.
The SAG was of the opinion that there are no data to support the efficacy of ketoconazole when other treatments (including other azoles) have failed or resistance has been detected.
V letech 1985 až 2010 bylo ve francouzských regionálních centrech farmakovigilance hlášeno přibližně 100 případů poruchy jater při perorálním užívání ketokonazolu zahrnujících blíže nespecifikovanou hepatitidu, toxickou hepatitidu, cytolytickou hepatitidu, cholestatickou hepatitidu a jaterní selhání.
From 1985 to 2010, around a hundred cases of hepatic disorders with oral ketoconazole were reported to the French Pharmacovigilance Regional Centres network, including hepatitis NOS, toxic hepatitis, cytolytic hepatitis, cholestatic hepatitis, hepatic failure.
Ohledně mechanismu jaterní toxicity ketokonazolu stále přetrvává nejistota.
Uncertainties still remain about the liver toxicity mechanism of ketoconazole.
Kromě toho se deklarované indikace týkají povrchových plísňových infekcí, které jsou převážně omezeny na kůži (u chronické mukokutánní kandidózy také na sliznice), a i když sociální dopad/obtíže způsobené tímto typem infekcí jsou nepopiratelné, je třeba také při posuzování míry hepatotoxicity léku zvážit skutečnost, že tyto infekce jsou většinou benigní.
In addition, the claimed indications concern superficial fungal infections which are mainly confined to skin involvement (also mucous membranes for CMC), and while the social burden/inconvenience of this type of infections is not denied, the fact that they are mostly benign is also per se to be balanced with the level of hepatotoxicity of the drug.
Kromě toho bylo v rámci přehledu literatury nalezeno více než 100 publikací týkajících se hepatotoxicity ketokonazolu.
In addition, a literature review retrieved more than 100 publications related to hepatotoxicity of ketoconazole.
Na základě této analýzy bylo odhadované riziko z hlediska běžně používaných kategorií frekvence v souhrnu údajů o přípravku pro jakýkoliv abnormální výsledek jaterních testů označeno jako „časté“ (≥ 1/100 až < 1/10) a pro hepatitidu a/nebo žloutenku jako „vzácné“ (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).
Based on this analysis, the point-estimate risk, in terms of the commonly-used Frequency Categories in the Summary of Product Characteristics (SmPCs), was “Common” (≥ 1/100 to < 1/10) for any Hepatic Function Test result being abnormal, and “Rare” (≥ 1/10,000 to < 1/1,000) for Hepatitis and/or Jaundice.
Držitel rozhodnutí o registraci předložil podrobnou zprávu, jež zkoumá účinnost perorálního ketokonazolu u jednotlivých schválených indikací.
The MAH provided a detailed report examining efficacy of oral ketoconazole by approved indication.
Všichni odborníci se shodli, že bezpečnostní profil ketokonazolu je horší než u ostatních systémových protiplísňových léků a že neexistují důkazy, že by ketokonazol představoval terapeutickou volbu v případech, kdy nejsou ostatní azoly tolerovány.
The experts all concurred that ketoconazole safety profile was worse than the other systemic antifungal treatments, and there's no evidence that it would represent an option when other azoles are not tolerated.
Navíc neexistují komerčně dostupné testy citlivosti na ketokonazol.
Moreover, tests for susceptibility to ketoconazole are not commercially available.
• výbor nemohl nalézt plísňovou infekci, u níž by míra hepatotoxicity léčiva mohla být vyvážena dostatečně opodstatněným přínosem; výbor uvedl, že pro léčbu plísňových infekcí jsou v současné době dostupné jiné alternativy,
• The Committee could not identify a fungal infection where the level of hepatotoxicity of the drug could be balanced by an adequately substantiated benefit; the Committee noted that there are currently alternatives available for the treatment of fungal infections;
V rámci kumulativního průzkumu nežádoucích příhod kódovaných dle upřednostňovaných termínů MedDRA (verze 14.0) uvedených ve standardizovaných dotazech MedDRA (SMQ) k jaterním poruchám (široké termíny) do 15. července 2011 bylo nalezeno 1 512 případů, přičemž 1 505 z nich spadalo do dílčích SMQ pro jaterní poruchy související s léčivy (komplexní průzkum s vyloučením příhod nesouvisejících s léčivy, jako jsou případy související s vrozenými poruchami, infekcemi, alkoholem a těhotenstvím).
A cumulative search through 15 July 2011 for adverse events coded to the MedDRA (version 14.0) Preferred Terms (PTs) listed in the Standardised MedDRA Queries (SMQ) Hepatic disorders (broad terms) retrieved 1,512 cases, of which 1,505 cases were part of the sub-SMQ Drug related hepatic disorders (comprehensive search excluding non-drug related events such as congenital, infection, alcohol and pregnancy related events).
• výbor přezkoumal všechny dostupné údaje o účinnosti a bezpečnosti léčivých přípravků pro perorální podání obsahujících ketokonazol, zejména údaje týkající se rizika hepatotoxicity, které předložil držitel rozhodnutí o registraci v písemné podobě nebo formou ústního vysvětlení,
• The Committee reviewed all the available data on the efficacy and safety of ketoconazolecontaining medicines for oral use, in particular data in relation to the risk of hepatotoxicity provided by the MAHs in writing and in the oral explanations;
Vzhledem k tomu, že nebyla předložena žádná doplňující studie, nelze v tomto stadiu podpořit hypotézu, že možným rizikovým faktorem rozvoje závažné hepatotoxicity je vysoká kumulativní dávka ketokonazolu.
Since no additional study was provided, the hypothesis that high cumulative dose of ketoconazole is a possible risk factor for the development of serious hepatotoxicity could not be supported at this stage.
Z analýzy také vyplynulo, že užívání perorálního ketokonazolu bylo spojeno s vyšší hrubou incidencí akutního poškození jater na 10 000 pacientů než u ostatních protiplísňových léků, navíc i s rozvojem chronické hepatitidy a cirhózy.
The analysis also showed that the use of oral ketoconazole was associated with the highest crude incidence rate per 10 000 patients for acute liver injury among other oral antifungals as well as with the development of chronic hepatitis and cirrhosis.
Výbor nemohl nalézt plísňovou infekci, u níž by míra hepatotoxicity léku mohla být vyvážena dostatečně opodstatněným přínosem, a proto dospěl k závěru, že přínosy perorálního ketokonazolu v rámci léčby všech protiplísňových indikací uvedených výše nepřevyšují zjištěná rizika.
The Committee could not identify a fungal infection where the level of hepatotoxicity of the drug could be balanced by an adequately substantiated benefit and therefore concluded that the benefits of oral ketoconazole in the treatment of all antifungal indications listed above do not outweigh the risks.
Vzhledem k míře účinnosti a špatné distribuci ketokonazolu v centrálním nervovém systému nemusí být léčba systémových mykóz ketokonazolem vzhledem k terapeutickým pokynům optimální.
Given its level of efficacy and its poor distribution in the central nervous system, the use of ketoconazole in systemic mycoses might expose patients to sub-optimal management, as translated in the therapeutic guidelines.
Kromě toho odborníci příliš nepředpokládají využitelnost ketokonazolu v případech, kdy je zjištěna rezistence k přípravku/přípravkům z této třídy, protože často existuje zkřížená rezistence a není dostatek důkazů o potenciální citlivosti na ketokonazol, když se objeví rezistence na jiné azoly.
In addition, the experts would not easily foresee the utility of ketoconazole when resistance to agent(s) of the class is detected as cross resistance is frequent and there is a lack of evidence around the potential susceptibility to ketoconazole when resistance to other azoles occurs.
Mezi další kroky k minimalizaci rizik, které držitel rozhodnutí o registraci navrhnul, patřilo omezení předepisování na lékaře se zkušenostmi s léčbou vzácných plísňových kožních nemocí a vzácných podskupin běžných plísňových onemocnění, omezení použití na pouze krátkodobou léčbu a léčbu infekcí vyvolaných citlivými patogeny (rodu Candida) a rozšíření poskytovaných informací o rizicích.
Amongst other risk minimisation activities proposed by the MAH were the restriction of prescribing by physicians experienced in treating rare fungal skin disease and rare sub-sets of common fungal disease, Limitation of the use: short treatment periods and treatment of susceptible infecting pathogens only (Candida) and enhanced communication on the risks.
Proto se perorálním ketokonazolem nemá léčit plísňová meningitida.
Therefore, fungal meningitis should not be treated with oral ketoconazole.
Z přehledu literatury a údajů po uvedení přípravků na trh, které předložil držitel rozhodnutí o registraci, vyplynulo, že - hepatotoxicita byla u ketokonazolu hlášena při denní dávce 200 mg (střední hodnota), což je doporučená denní dávka, - incidence a závažnost hepatotoxicity spojené s užíváním perorálního ketokonazolu je vyšší než při užívání jiných protiplísňových léků v rámci léčby povrchových, subkutánních a systémových plísňových infekcí, s nejvyšší hrubou incidencí akutního poškození jater na 10 000 pacientů ze všech perorálních protiplísňových léků a navíc se souvislostí mezi užíváním perorálního ketokonazolu a rozvojem chronické hepatitidy a cirhózy (Chien a kol., 1997; Garcia a kol., 1999), - hepatotoxicita se u ketokonazolu začíná rozvíjet obvykle po 1 až 6 měsících od zahájení léčby (55 % případů, u kterých byla zdokumentována doba vzniku hepatotoxicity), ale byla hlášena i dříve než po 1 měsíci (i po několika dnech) od zahájení léčby (35 % případů, u kterých byla zdokumentována doba vzniku hepatotoxicity).
- hepatotoxicity with ketoconazole has been reported at a daily dose of 200 mg (median) which is the recommended daily dose; - the incidence and seriousness of hepatotoxicity associated with the use of oral ketoconazole is higher than with the use of other antifungals in the treatment of superficial, sub-cutaneous and systemic fungal infections, with the highest crude incidence rate per 10 000 patients for acute liver injury among other oral antifungals and with its use associated with the development of chronic hepatitis and cirrhosis (Chien et al, 1997; Garcia et al, 1999); - the onset of hepatotoxicity with ketoconazole usually occurs between 1 and 6 months after initiation of treatment (55% of the cases when the time to onset was documented) but has also be reported earlier than 1 month (including few days) after initiation of treatment (35% of the cases when the time to onset was documented);
Držitel rozhodnutí o registraci přezkoumal přínosy a rizika perorálního ketokonazolu u dermatofytóz (Tinea capitis, Tinea barbae, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis a Tinea manuum), Pityriasis versicolor, Malassezia folliculitis, infekcí vyvolaných rody druhu Candida, kožních kandidóz, chronických mukokutánních kandidóz, orofaryngeálních kandidóz, ezofageálních kandidóz, chronických recidivujících vulvovaginálních kandidóz, systémových mykóz (parakokcidiodomykózy, histoplazmózy, kokcidiodomykózy, blastomykózy) a dospěl k závěru, že ketokonazol má přijatelný bezpečnostní profil při podávání v nízkých dávkách po krátkou dobu u benigních onemocnění, ale že jeho užívání ve vysokých dávkách po delší dobu lze doporučit pouze při dobré účinnosti, když je riziko hepatotoxicity převáženo mortalitou a závažnou morbiditou daného onemocnění.
The benefits and the risks of oral ketoconazole in dermatophytosis (Tinea Capitis, Tinea Barbae, Tinea Corporis, Tinea Cruris, Tinea Pedis, and Tinea Manuum) Pityriasis Versicolor, Malassezia folliculitis, Infections Due to Candida Species, Cutaneous candidiasis, Chronic Mucocutaneous Candidosis, Oropharyngeal Candidosis, Oesophageal Candidosis, Chronic Recurrent Vulvovaginal Candidosis, Systemic Mycoses (Paracoccidioidomycosis, Histoplasmosis, Coccidioidomycosis, Blastomycosis) were reviewed by the MAH which concluded that ketoconazole had an acceptable safety profile when used at low dose for short periods in benign diseases, but that its use at high doses for extended periods could only be supported where there was good efficacy and the risks of hepatotoxicity were outweighed by the mortality and serious morbidity of the disease.
Rovněž nebyl k dispozici dostatek důkazů, které by potvrdily nebo vyvrátily přínos jakéhokoliv protiplísňového přípravku v rámci léčby kandidózy, a studie, které předložili držitelé rozhodnutí o registraci o účinnosti ketokonazolu u infekcí způsobených jinými druhy rodu Candida, byly omezené.
There was also insufficient evidence to claim or refute a benefit for any antifungal agent in treating candidiasis and the studies presented by the MAHs on the efficacy of ketoconazole on other Candida spp.
• Chronická rekurentní vaginální kandidóza
• Chronic, recurrent vaginal candidosis
• výbor se domníval, že z dostupných údajů z předklinických studií, klinických studií, spontánně hlášených případů po uvedení přípravků na trh, farmakoepidemiologických studií a publikované literatury vyplývá, že podávání perorálních přípravků obsahujících ketokonazol je spojeno s vysokým rizikem závažné hepatotoxicity, která byla nejlépe prokázána při posouzení kauzální souvislosti s fatálními / život ohrožujícími případy hepatotoxicity,
• The Committee considered that available data from pre-clinical studies, clinical trials, postmarketing spontaneous case reports, pharmaco-epidemiological studies and published literature have shown that the use of oral ketoconazole-containing products is associated with a high risk of serious hepatotoxicity, best demonstrated by the causality assessments of fatal/life-threatening hepatotoxicity cases;
Výbor CHMP vzal v úvahu veškeré výše uvedené skutečnosti a nemohl nalézt žádnou situaci, která by mohla opodstatnit vystavení pacienta takové míře hepatotoxicity, jakou vykazuje perorální ketokonazol.
Taking into account all the above, the CHMP could not identify any situation that could justify exposing a patient to the level of hepatotoxicity of ketoconazole for oral use.
• Blastomykóza
• Blastomycosis
Incidence akutních poškození uváděná v literatuře je proměnlivá a pohybuje se od 1/2 000 pacientů užívajících perorální ketokonazol až do 12 %.
In the literature, incidence of acute injuries is variable and ranged from 1/2000 patients exposed to 12%.
• Chronická mukokutánní kandidóza
• Chronic mucocutaneous candidosis
Vědecká poradní skupina měla skutečně za to, že účinek novějších systémových protiplísňových léků je pravděpodobně vyšší než u ketokonazolu.
Indeed, the SAG considered that the activity of the newer systemic antifungals is expected to be superior to ketoconazole.
Za účelem minimalizace rizik navrhnul držitel rozhodnutí o registraci odstranit všechny indikace, které vyžadují dlouhodobou léčbu ve vyšších dávkách, např. systémové mykózy, u nichž je nutná léčba trvající 6 měsíců nebo déle, vzhledem ke skutečnosti, že hepatotoxicita byla obvykle hlášena až po rozsáhlé kumulativní expozici ketokonazolu, a omezit indikace na Malassezia folliculitis, Tinea capitis a chronické mukokutánní kandidózy u pacientů, u nichž se buď vyvinula intolerance, nebo kteří nereagovali na alternativní perorální a/nebo intravenózní protiplísňovou léčbu.
In order to minimise the risks, the MAH has proposed to eliminate all indications that require prolonged treatment at higher dosages, e.g., systemic mycoses requiring treatment for 6 months or longer, taking into account that hepatotoxicity has usually been reported after extensive cumulative exposure to ketoconazole, and to limit indications to Malassezia folliculitis, Tinea capitis and chronic mucocutaneous candidiasis in patients who had either developed intolerance or failed to respond to alternative oral and/or IV antifungal therapy.
• Dermatofytóza
• Dermatophytosis
• Orofaryngeální a ezofageální kandidóza
• Orapharyngeal and esophageal candidosis
Výsledky současné analýzy všech případů potenciální hepatotoxicity u perorálních léčivých přípravků obsahujících ketokonazol potvrdily riziko závažné hepatotoxicity spojené s užíváním perorálního ketokonazolu, což nejlépe prokázalo posouzení kauzální souvislosti u fatálních / život ohrožujících případů hepatotoxicity.
The results of the current analysis of all cases of potential hepatotoxicity with oral ketoconazolecontaining medicinal product confirmed the risk of serious hepatotoxicity associated with the use of oral ketoconazole, best demonstrated by the causality assessments of fatal/life-threatening hepatotoxicity cases.
Držitel rozhodnutí o registraci navrhnul stáhnout všechny indikace, které vyžadují dlouhodobou léčbu ve vyšších dávkách, např. systémové mykózy vyžadující léčbu trvající 6 měsíců nebo déle, a to vzhledem ke skutečnosti, že hepatotoxicita byla obvykle hlášena až po rozsáhlé kumulativní expozici ketokonazolu, a omezit indikace na Malassezia folliculitis, Tinea capitis a chronické mukokutánní kandidózy u pacientů, u nichž se buď vyvinula intolerance, nebo kteří nereagovali na alternativní perorální a/nebo intravenózní protiplísňovou léčbu.
The MAH proposed to withdraw all indications that require prolonged treatment at higher dosages, e.g., systemic mycoses requiring treatment for 6 months or longer taking into account the fact that hepatotoxicity has usually been reported after extensive cumulative exposure to ketoconazole and to limit indications to Malassezia folliculitis, Tinea capitis and chronic mucocutaneous candidiasis in patients who had either developed intolerance or failed to respond to alternative oral and/or IV antifungal therapy.
Vědecká poradní skupina se také domnívala, že farmakokinetický/farmakodynamický profil ketokonazolu vykazuje podobná omezení jako jiné systémové protiplísňové léky (tj.
The SAG was also of the opinion that the pharmacokinetics / pharmacodynamics profile of ketoconazole presents similar limitations as the other systemic antifungal treatments (i.e. limited absorption, distribution) and the drug-drug interaction profile could be even worse.
Bylo hlášeno 7 fatálních / život ohrožujících případů, ke kterým došlo po roce 2006, tj.
Seven fatal/life-threatening cases were reported with event dates after 2006 i.e., after the CCDS update that contained substantial hepatotoxicity-related revisions.
Závěrem bylo, že výsledky současné analýzy všech případů potenciální hepatotoxicity u perorálních léčivých přípravků obsahujících ketokonazol potvrzují riziko závažné hepatotoxicity spojené s užíváním perorálního ketokonazolu, což nejlépe prokázalo posouzení kauzální souvislosti u fatálních / život ohrožujících případů hepatotoxicity.
It was concluded that the results of the current analysis of all cases of potential hepatotoxicity with oral ketoconazole-containing medicinal product confirm the risk of serious hepatotoxicity associated with the use of oral ketoconazole, best demonstrated by the causality assessments of fatal/lifethreatening hepatotoxicity cases.
Také u dětí se doporučené dávkování většinou shoduje a představuje dávku 100 mg denně u dětí o hmotnosti 15-30 kg a stejnou dávku jako u dospělých v případě dětí s hmotností nad 30 kg. Doba trvání léčby se pohybuje od 5 po sobě následujících dnů (u vaginální kandidózy) do 6 měsíců u systémových plísňových infekcí, jako je parakokcidiodomykóza a histoplazmóza.
In children, dosing recommendations are also broadly consistent with 100 mg daily for children weighing 15-30 kg and the same dose as for adults in children weighing more than 30 kg.
• Histoplazmóza
• Histoplasmosis
• Kožní kandidóza
• Cutaneous candidosis
Klinická bezpečnost perorálního ketokonazolu byla hodnocena u 4 735 subjektů v 92 klinických studiích zadaných společností.
The clinical safety of oral ketoconazole was evaluated in 4735 subjects in 92 company-sponsored clinical trials of ketoconazole tablets (or suspension), administered either to treat a variety of fungal infections in patients or to healthy-volunteer subjects.
• výbor nemohl nalézt žádná další odpovídající opatření, která by snížila rizika perorálního podávání ketokonazolu jakožto protiplísňové léčby na přijatelnou úroveň, výbor proto dospěl k závěru, že poměr přínosů a rizik přípravků pro perorální podání obsahujících ketokonazol není v rámci léčby plísňových infekcí příznivý.
• The Committee could not identify any further adequate measures to reduce the risks of ketoconazole for oral use as antifungal treatment to an acceptable level.
• Kokcidiodomykóza
• Coccidioidomycosis
• Parakokcidiodomykóza
• Paracoccidioidomycosis
V souladu s právními předpisy EU tento typ opatření vyžaduje, aby bylo provedeno přezkoumání ze strany EU.
In accordance with the EU legislation, this type of action required that an EU review procedure be carried out.
Poměr přínosů a rizik
Benefit risk balance
Zatímco probíhalo přezkoumání, některé členské státy se rozhodly prodej nebo použití těchto léčivých přípravků na svém území pozastavit nebo omezit.
While the re-examination was ongoing some Member States decided to suspend or limit the marketing or use of these medicines in their territories.
Bylo proto vyžádáno další odborné doporučení od skupiny odborníků svolané ad hoc.
Additional expert advice was sought from an ad-hoc expert group.
Informace o přípravku budou aktualizovány tak, aby odrážely tato omezení a upozornění.
The product information will be updated to reflect these restrictions and warnings.
K dispozici jsou i nové výsledky ze studie CRYSTAL.
New results from CRYSTAL have also become available.
U těchto pacientů musejí být nicméně implementována další opatření pro minimalizaci potenciálních rizik.
However additional measures must be implemented to minimise potential risks in these patients.
Protokoly a výsledky těchto studií budou předloženy příslušným vnitrostátním orgánům v odsouhlaseném časovém plánu.
Protocols and results of these studies will be submitted to national competent authorities according to agreed timelines.
Bude také provedena evropská studie užívání léků pro hodnocení účinnosti doporučených opatření pro minimalizaci rizik.
An European drug utilisation study will also be conducted to evaluate the effectiveness of the recommended risk minimisation measures.
Podrobnosti tohoto doporučení jsou uvedeny níže.
Details of this recommendation are presented hereafter.
U pacientů je doporučeno monitorovat funkce ledvin po dobu minimálně 90 dní.
Monitoring of renal function in patients is recommended for at least 90 days.
• výbor PRAC dále dospěl k závěru, že jsou nutná další opatření pro minimalizaci rizik, jako jsou informace pro pacienty a zdravotnické pracovníky.
• The PRAC also concluded that there was need for further risk minimisation measures such as information to patients and healthcare professionals.
Roztoky HES byly podrobeny dvěma přezkoumáním.
HES solutions have been the object of two reviews.