natgillin/translations-raw huggingface dataset:
V klinických studiích s přípravkem Rebif bylo časté asymptomatické zvýšení jaterních transamináz (zvláště alanin aminotransferáza (ALT)) a u 1-3 % pacientů došlo ke zvýšení jaterních transamináz nad pětinásobek horní hranice normálu (ULN).
In clinical trials with Rebif, asymptomatic elevations of hepatic transaminases (particularly alanine aminotransferase (ALT)) were common and 1-3% of patients developed elevations of hepatic transaminases above 5 times the upper limit of normal (ULN).
Pokud pacient zaznamená jakékoli porušení kůže, které může být spojeno s otokem nebo odtékáním tekutiny z místa vpichu, měl by být poučen, aby se poradil se svým lékařem, dříve než bude pokračovat s injekcemi přípravku Rebif.
If the patient experiences any break in the skin, which may be associated with swelling or drainage of fluid from the injection site, the patient should be advised to consult with their physician before continuing injections with Rebif.
Doba do maximální koncentrace po podání jediné subkutánní injekce byla 24 až 48 hodin pro neopterin, beta-2mikroglobulin a 2'5'OAS, 12 hodin pro MX1 a 24 hodin pro expresi genů OAS1 a OAS2.
Time to peak concentrations following a single subcutaneous injection were 24 to 48 hours for neopterin, beta-2-microglobulin and 2'5'OAS, 12 hours for MX1 and 24 hours for OAS1 and OAS2 gene expression.
Jestliže je diagnostikována TMA, je třeba okamžitě zahájit léčbu (a zvážit výměnu plazmy), přičemž se doporučuje okamžitě přerušit léčbu přípravkem Rebif.
If TMA is diagnosed, prompt treatment is required (considering plasma exchange) and immediate discontinuation of Rebif is recommended.
Také jsou častá asymptomatická zvýšení laboratorních parametrů jaterní funkce a snížení počtu bílých krvinek.
Asymptomatic increases in laboratory parameters of hepatic function and decreases in white blood cells are also common.
Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombocytopenie, anémie
Neutropenia, lymphopenia, leukopenia, thrombocytopenia, anaemia
Je možné podávat lék i vhodným autoinjektorem.
It may also be administered with a suitable auto-injector.
Intramuskulární a subkutánní podání poskytuje zcela srovnatelnou odpověď.
Intramuscular and subcutaneous administrations produce fully superimposable responses.
Asi u 30 % pacientů se též vyskytnou reakce v místě vpichu, hlavně mírný zánět či erytém.
Approximately 30% of patients will also experience reactions at the injection site, predominantly mild inflammation or erythema.
Přesný výskyt protilátek je zatím neznámý.
The precise incidence of antibodies is as yet uncertain.
Přípravek Rebif by měl být s opatrností podáván u pacientů s anamnézou vážného jaterního onemocnění, klinicky průkazným aktivním jaterním onemocněním, alkoholismem či zvýšením sérové hladiny ALT (> 2,5krát ULN).
Rebif should be initiated with caution in patients with a history of significant liver disease, clinical evidence of active liver disease, alcohol abuse or increased serum ALT (>2.5 times ULN).
• RebiSmart je naprogramovaný tak, aby Vás provedl celým procesem zahájení a automaticky zvyšoval dávku během úvodní fáze léčby.
If you use RebiSmart • RebiSmart is programmed to guide you through the entire initiation process and automatically increases the dose during the initiation period.
• Aplikujte přípravek pomalým, rovnoměrným tlakem (tlačte píst, dokud není stříkačka prázdná).
• Inject the medicine by using a slow, steady push (push the plunger all the way in until the syringe is empty).
Po opakovaných subkutánních injekcích dávek 22 a 44 mikrogramů přípravku Rebif byly zpravidla pozorovány maximální koncentrace za 8 hodin, tyto nálezy však zpravidla byly velmi proměnlivé.
Following repeated subcutaneous injections of 22 and 44 micrograms doses of Rebif maximum concentrations were typically observed after 8 hours, but this was highly variable.
• Neodstraňujte víčko dříve, než jste připraven (a) k podání injekce.
• Do not remove the cap until you are ready to administer the injection.
• První injekce musí být podána (podány) pod dohledem náležitě kvalifikovaného zdravotníka.
• The first injection(s) must be performed under the supervision of an appropriately qualified healthcare professional.
• Zkontrolujte vzhled přípravku Rebif skrzeprůhledné okénko.
• Check the appearance of Rebif through the transparent window.
Markery biologické odpovědi (např. aktivita 2',5'-OAS, neopterin a beta 2-mikroglobulin) jsou indukovány interferonem beta-1a po podání subkutánních dávek zdravým dobrovolníkům.
Biological response markers (e.g., 2',5'-OAS activity, neopterin and beta 2-microglobulin) are induced by interferon beta-1a following subcutaneous doses administered to healthy volunteer subjects.
JAK POUŽÍVAT PŘÍPRAVEK REBIF V PŘEDPLNĚNÉM PERU (RebiDose)
HOW TO USE REBIF PRE-FILLED PEN (RebiDose)
• Pro aktivaci nabídky „zahájení léčby/titrace“ musíte nejprve zadat 44 mikrogramů, poté vyberete „zahájení léčby/ titrace“, stiskněte tlačítko „změnit“, vyberete „zap n.“, poté stiskněte „ok“ a zapnutí „zahájení léčby/titrace“ ještě potvrďte stisknutím tlačítka „ok“.
• To activate the “initiation/titration” menu you need to first select 44 micrograms, then ‘initiation/titration', press ‘change', select ‘on', press ‘ok' and confirm ‘initiation/titration on' by pressing ‘ok'.
• Během léčby se v malých cévách mohou vyskytnout krevní sraženiny.
• Blood clots in the small blood vessels may occur during your treatment.
• zánět tukové tkáně pod kůží (panikulitida), v jehož důsledku se kůže může zdát tvrdá a mohou na ní případně vzniknout bolestivé zarudlé uzlíky nebo skvrny.
• Inflammation of the fatty tissue under the skin (panniculitis), which can make the skin feel hard and possibly develop painful red lumps or patches.
Abnormality laboratorních testů
Laboratory abnormalities
Pokud se u Vás objeví bezprostředně po podání přípravku Rebif náhlé obtíže s dýcháním, které se mohou vyskytnout v souvislosti s otokem obličeje, rtů, jazyka nebo krku, kopřivkou, svěděním celého těla a pocitem slabosti nebo mdloby, kontaktujte ihned svého lékaře nebo vyhledejte neodkladnou lékařskou pomoc.
If, immediately following Rebif administration you experience a sudden difficulty breathing, which may appear in association with swelling of face, lips, tongue or throat, nettle rash, itching all over the body, and a feeling of weakness or faintness, contact your doctor immediately or seek urgent medical attention.
Destrukce tkáně (nekróza), absces a zatvrdnutí v místě vpichu jsou méně časté (mohou postihovat až 1 ze 100 pacientů).
Tissue destruction (necrosis), abscess and mass at injection site are uncommon (may affect up to 1 in 100 people).
Tato nižší dávka se doporučuje u pacientů, kteří nesnášejí vyšší dávku.
This lower dose is recommended for patients who cannot tolerate the higher dose.
Informujte svého lékaře v případě, že trpíte onemocněním:
Inform your doctor if you have a disease of
Metabolismus Interferon beta-1a je metabolizován a vylučován především játry a ledvinami.
Metabolism Interferon beta-1a is mainly metabolised and excreted by the liver and the kidneys.
• Zápěstí nechte opřené o kůži blízko místa vpichu a rychlým, pevným pohybem vpíchněte jehlu přímo do kůže v pravém úhlu.
• Resting your wrist on the skin near the site, stick the needle at a right angle straight into the skin with a quick, firm motion.
• poruchy sítnice (zadní část oka), jako je zánět nebo krevní sraženiny s následnými poruchami zraku (poruchy zraku, ztráta zraku)
• Disorders of the retina (back of the eye) such as inflammation or blood clots with consequent vision disorders (vision disturbances, loss of vision)
Pokud je to klinicky indikováno, lze zvážit podání přípravku Rebif v těhotenství.
If clinically needed, the use of Rebif may be considered during pregnancy
Může způsobit toxické a anafylaktické reakce u kojenců a dětí do 3 let.
It may cause toxic reactions and anaphylactoid reactions in infants and children up to 3 years old.
Uvedené nežádoucí účinky byly zjištěny z klinických studií a z hlášení po uvedení přípravku na trh (hvězdička [*] označuje nežádoucí účinky zjištěné v rámci systému farmakovigilance po uvedení přípravku na trh).
The adverse reactions presented have been identified from clinical studies as well as from postmarketing reports (an asterisk [*] indicates adverse reactions identified during post-marketing surveillance).
Přípravek Rebif by měl být podáván opatrně pacientům s depresivními poruchami v minulosti či v současnosti, zejména u pacientů s předchozími sebevražednými představami (viz bod 4.3).
Rebif should be administered with caution to patients with previous or current depressive disorders in particular to those with antecedents of suicidal ideation (see section 4.3).
Doporučuje se vyšetření funkce štítné žlázy na počátku léčby a je-li abnormální, tak každých 6-12 měsíců po zahájení léčby.
Thyroid function testing is recommended at baseline and if abnormal, every 6-12 months following initiation of therapy.
• nový RebiDose
• A new RebiDose and
Velmi časté (mohou postihovat více než 1 z 10 pacientů): • bolest hlavy
Very common (may affect more than 1 in 10 people): • Headache
• RebiSmart přiložte pod pravým úhlem (90°) na kůži.
• Place RebiSmart at a right angle (90°) to the skin.
Při rozdělení populace do 2 skupin (pacienti s relapsy a pacienti bez relapsů během 2 let před zařazením do studie) nebyla účinnost na disabilitu u pacientů bez relapsů, ale u pacientů s relapsy byl podíl pacientů s progresí disability na konci studie snížen ze 70 % (placebo) na 57 % (zahrnuto dávkování přípravku Rebif 22 mikrogramů a 44 mikrogramů společně).
If the patient population was divided into 2 subgroups (those with and those without relapses in the 2-year period prior to study entry), there was no effect on disability in patients without relapses, but in patients with relapses, the proportion with progression in disability at the end of the study was reduced from 70% (placebo) to 57% (Rebif 22 micrograms and 44 micrograms combined).
• Lupus erytematodes indukovaný léky: nežádoucí účinek dlouhodobé léčby přípravkem Rebif.
• Drug-induced lupus erythematosus: a side-effect of long-term use of Rebif.
Podávání interferonů je spojováno s anorexií, závratí, úzkostí, arytmiemi, vazodilatací a palpitací, menoragií a metroragií.
The administration of interferons has been associated with anorexia, dizziness, anxiety, arrhythmias, vasodilation and palpitation, menorrhagia and metrorrhagia.
Ukázalo se, že přítomnost protilátek zeslabuje farmakodynamickou odpověď na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin a neopterin).
The presence of antibodies has been shown to attenuate the pharmacodynamic response to interferon beta-1a (beta-2 microglobulin and neopterin).
Bylo prokázáno snížení aktivity enzymů závislých na jaterním cytochromu P450 u lidí i zvířat způsobené interferony.
Interferons have been reported to reduce the activity of hepatic cytochrome P450-dependent enzymes in humans and animals.
Tyto reakce jsou vzácné (mohou postihovat až 1 z 1 000 pacientů).
These reactions are rare (may affect up to 1 in 1,000 people).
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku za EXP. Uchovávejte v chladničce (2 C - 8 C).
Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the label after EXP. Store in a refrigerator (2°C - 8°C).
* Milion mezinárodních jednotek, měřeno biozkouškami cytopatického efektu (CPE) proti vlastnímu standardu interferonu beta-1a, který je kalibrován proti současnému mezinárodnímu NIH standardu (GB-23-902-531).
* Million International Units, measured by cytopathic effect (CPE) bioassay against the in-house interferon beta-1a standard which is calibrated against the current international NIH standard (GB-23-902-531).
Do studie zařazení pacienti měli alespoň dvě klinicky němé léze v T2 vážených obrazech MRI vyšetření, o velikosti alespoň 3 mm, z nichž alespoň jedna je ovoidní nebo periventrikulární nebo infratentoriální.
The patients enrolled into the trial had at least two clinically silent lesions on the T2-weighted MRI scan, with a size of at least 3 mm, at least one of which is ovoid or periventricular or infratentorial.
• krevní sraženiny, jako je hluboká žilní trombóza
• Blood clots such as deep venous thrombosis
Tyto příznaky jsou obvykle mírné, jsou častější na začátku léčby a snižují se v jejím průběhu.
These symptoms are usually mild, are more common at the start of the treatment and decrease with continued use.
• Od svého lékaře se dozvíte, jak navolit správnou dávku.
• Your doctor will tell you how to choose the correct dose.
Účinnost dosud nebyla prokázána u pacientů trpících sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou probíhající bez relapsů (viz bod 5.1).
Efficacy has not been demonstrated in patients with secondary progressive multiple sclerosis without ongoing relapse activity (see section 5.1).
Pokud zaznamenáte nepříjemné místní reakce, kontaktujte lékaře.
If you experience troubling local reactions, contact your doctor.
Pacienti léčení přípravkem Rebif by měli být upozorněni, aby okamžitě hlásili svému ošetřujícímu lékaři jakékoli symptomy deprese a/nebo sebevražedné tendence.
Patients treated with Rebif should be advised to immediately report any symptoms of depression and/or suicidal ideation to their prescribing physician.
Co je přípravek Rebif a k čemu se používá Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Rebif používat Jak se přípravek Rebif používá
What Rebif is and what it is used for What you need to know before you use Rebif How to use Rebif
První injekce musí být podána (podány) pod dohledem náležitě kvalifikovaného zdravotníka.
The first injection(s) must be performed under the supervision of an appropriately qualified healthcare professional.
Neutralizační protilátky
Neutralising antibodies
Frekvence není známa: Panikulitida (vyskytující se v místě aplikace injekce) Pediatrická populace
Frequency not known: Panniculitis (occurred in the injection site) Paediatric population
Nepoužívejte přípravek Rebif
Do not use Rebif
• Krevní sraženiny v malých cévách mohou ovlivnit funkci ledvin (trombotická trombocytopenická purpura nebo hemolyticko-uremický syndrom).
• Blood clots in the small blood vessels that can affect your kidneys (thrombotic thrombocytopenic purpura or haemolytic uremic syndrome).
Jestliže jste použil(a) více přípravku Rebif, než jste měl(a) V případě předávkování kontaktujte lékaře okamžitě.
If you use more Rebif than you should In case of overdose, contact your doctor immediately.
8,8 mikrogramů tiw
8.8 micrograms tiw
JINÉ Merck Europe B.V.
OTHER Merck Europe B.V.
Pacienti by měli být informováni o nejčastějších nežádoucích účincích souvisejících s podáním interferonu beta, včetně příznaků chřipkového syndromu (viz bod 4.8).
Patients should be informed of the most frequent adverse reactions associated with interferon beta administration, including symptoms of the flu-like syndrome (see section 4.8).
Celulitida v místě aplikace injekce*
Injection site cellulitis*
Štítná žláza může vykazovat zvýšenou nebo nedostatečnou funkci.
The thyroid gland may function either excessively, or insufficiently.
Subkutánní a intramuskulární podání přípravku Rebif představuje ekvivalentní expozici interferonu beta.
Subcutaneous and intramuscular administrations of Rebif produce equivalent exposure to interferon beta.
Přípravek Rebif je dostupný ve třech silách: 8,8 mikrogramů, 22 mikrogramů a 44 mikrogramů.
Rebif is available in three strengths: 8.8 micrograms, 22 micrograms and 44 micrograms.
Přípravek Rebif je vysoce čištěná rozpustná bílkovina podobná přirozenému interferonu beta, který se vytváří v lidském těle.
Rebif is a highly purified soluble protein that is similar to the natural interferon beta that is produced in the human body.
• pacientů s relabující roztroušenou sklerózou.
• patients with relapsing multiple sclerosis.
Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne některý z následujících závažných nežádoucích účinků:
Tell your doctor immediately and stop using Rebif if you experience any of the following serious side effects:
Těžké poruchy jater mohou být spojeny s dalšími příznaky, jako jsou obtíže s koncentrací, spavost a zmatenost.
Severe liver problems can be associated with additional signs, e.g. difficulty concentrating, sleepiness and confusion.
Přípravek Rebif by měl být s opatrností podáván pacientům, u nichž se již někdy v minulosti vyskytly křeče, pacientům léčeným antiepileptiky, zejména těm, u nichž epilepsie není adekvátně kontrolována při léčbě antiepileptiky (viz bod 4.5 a bod 4.8).
Rebif should be administered with caution to patients with a history of seizures, to those receiving treatment with anti-epileptics, particularly if their epilepsy is not adequately controlled with antiepileptics (see sections 4.5 and 4.8).
Co přípravek Rebif obsahuje
What Rebif contains
Přípravek Rebif (interferon beta-1a) obsahuje stejnou sekvenci aminokyselin jako endogenní lidský interferon beta.
Rebif (interferon beta-1a) shares the same amino acid sequence with endogenous human interferon beta.
Po jednorázové dávce se během 24 hodin zvyšují intracelulární a sérová aktivita 2-5A syntetázy a sérové koncentrace beta2-mikroglobulinu a neopterinu, a začínají klesat během 2 dnů.
After a single dose, intracellular and serum activity of 2'5'OAS synthetase and serum concentrations of beta-2 microglobulin and neopterin increase within 24 hours, and start to decline within 2 days.
• Od svého lékaře se dozvíte, jak navolit správnou dávku o velikosti 44 mikrogramů.
• Your doctor will tell you how to choose the correct dose of 44 micrograms.
Titrační dávka pro Rebif 44 mikrogramů třikrát týdně (tiw)
Titration dose for Rebif 44 micrograms three times per week (tiw)
Mohou být změněny jaterní testy (velmi časté).
Liver function tests may be disturbed (very common).
• Od svého lékaře se dozvíte, jak navolit správnou dávku o velikosti 22 mikrogramů.
• Your doctor will tell you how to choose the correct dose of 22 micrograms.
Mělo by se uvažovat i o přerušení léčby přípravkem Rebif (viz bod 4.3 a bod 4.8).
Cessation of therapy with Rebif should be considered (see sections 4.3 and 4.8).
Váš lékař Vám předepsal nižší dávku 22 mikrogramů (6 miliónů IU) podávanou třikrát týdně.
Your doctor has prescribed you a lower dose of 22 micrograms (6 million IU) given three times per week.
Bez porady s lékařem byste neměl(a) ukončit nebo měnit léčbu.
You should not stop or alter the medication without your doctor's advice.
Muselo být vyloučeno jakékoli jiné onemocnění, které by známkám a příznakům u daného pacienta odpovídalo lépe než roztroušená skleróza.
Any disease other than multiple sclerosis that could better explain signs and symptoms of the patient had to be excluded.
Pacienti byli randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem buď do skupiny s přípravkem Rebif 44 mikrogramů podávaným třikrát týdně nebo s přípravkem Rebif 44 mikrogramů podávaným jednou týdně nebo do skupiny s placebem.
Patients were randomised in a double-blind manner to either Rebif 44 micrograms given three times per week, Rebif 44 micrograms once weekly, or placebo.
Podmínky uchovávání zařízení se zásobní vložkou naleznete v bodu 6.4.
For storage of the device with the cartridge, see section 6.4.
Celulitida v místě aplikace injekce* Frekvence není známa: Panikulitida (vyskytující se v místě aplikace injekce)
Injection site cellulitis* Frequency not known: Panniculitis (occurred in the injection site)
Trihydrát natrium-acetátu Kyselina octová pro úpravu pH Hydroxid sodný pro úpravu pH Voda pro injekci
Acetic acid for pH adjustment Sodium hydroxide for pH adjustment Water for injections
Trombotická mikroangiopatie včetně trombotické trombocytopenické purpury/hemolyticko-uremického syndromu* (tyto nežádoucí účinky se vztahují k celé skupině přípravků obsahujících interferon beta; viz bod 4.4), pancytopenie*
Thrombotic microangiopathy including thrombotic thrombocytopenic purpura/haemolytic uraemic syndrome* (class label for interferon beta products, see section 4.4), pancytopenia*
Bezpečnost a účinnost přípravku Rebif byla stanovena u pacientů s relabující remitující roztroušenou sklerózou v dávkách od 11 do 44 mikrogramů (3-12 miliónů IU) při subkutánním podání třikrát týdně.
The safety and efficacy of Rebif has been evaluated in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis at doses ranging from 11 to 44 micrograms (3-12 million IU), administered subcutaneously three times per week.
• dechové potíže
• Breathing difficulties
Jiné formy roztroušené sklerózy
Other forms of multiple sclerosis
Pokud se objevila druhá klinická demyelinizační příhoda potvrzující definitivní roztroušenou sklerózu, byli pacienti přeřazeni do otevřené skupiny s doporučeným dávkováním přípravku Rebif 44 mikrogramů třikrát týdně, přičemž bylo zachováno zaslepení původní randomizace.
If a second clinical demyelinating event occurred confirming definite multiple sclerosis, patients switched to the recommended posology of Rebif 44 micrograms three times per week in an open label manner, while maintaining blinding as to initial randomisation.
Zařízení (RebiSmart nebo RebiSlide) obsahující předplněnou zásobní vložku přípravku Rebif se musí uchovávat ve skladovací krabici v chladničce (2 °C - 8 °C).
The device (RebiSmart or RebiSlide) containing a pre-filled cartridge of Rebif must be stored in the device storage box in a refrigerator (2°C - 8°C).
• Držte zařízení RebiSlide pevně a posuňte uvolňovací tlačítko na boku zařízení k jehle.
• Hold RebiSlide firmly and slide the release button which is on the side of the device.
22 mikrogramů tiw
22 micrograms tiw
Tromboembolické příhody* Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté:
Thromboembolic events* Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Uncommon:
• Jemně stiskněte kůži k sobě kolem místa vpichu (trochu ji povytáhněte).
• Gently pinch the skin together around the site (to lift it up a bit).
: Od 5. týdne po dokončení úvodní fáze léčby by měla být zvolena v okénku dávkování zařízení dávka 0,5 ml (odpovídající obvyklé dávce).
• NOTE: From the fifth week onwards, after you have completed your initiation period, 0.5 mL (corresponding to the usual dose) should be selected in the dose window of the device.
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated-dose toxicity, and genotoxicity.
Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se vlivu interferonu beta-1a na mužskou plodnost.
No information is available on the effects of the interferon beta-1a on male fertility.
Zánět v místě vpichu injekce, reakce v místě vpichu injekce, symptomy připomínající chřipku
Injection site inflammation, injection site reaction, influenza-like symptoms
Pokud má pacient vícečetné léze, přípravek Rebif by měl být vysazen, dokud nedojde ke zhojení.
If the patient has multiple lesions, Rebif should be discontinued until healing has occurred.
Nežádoucí účinky na centrální nervový systém související s užíváním interferonu beta-1a (např. závrať) mohou ovlivnit pacientovu schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).
Central nervous system-related adverse events associated with the use of interferon beta (e.g. dizziness) might influence the patient's ability to drive or use machines (see section 4.8).
• Před použitím přípravku Rebif se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud trpíte alergií (přecitlivělostí) na nějaké léky.
• Talk to your doctor or pharmacist before taking Rebif if you have an allergy (hypersensitivity) to any other medicines.
Nebyly provedeny žádné studie interakcí interferonu beta-1a u lidí.
No interaction studies have been performed with interferon beta-1a in humans.
Pokud tam tekutina zůstala, nebyl injekcí podán všechen lék a měl(a) byste požádat o radu svého lékaře nebo zdravotní sestru.
If there is liquid left, not all of the medicine has been injected and you should consult your doctor or nurse for assistance.
Měl by se používat pouze čirý až opalescentní roztok bez částic a bez viditelných známek poškození.
Only clear to opalescent solution without particles and without visible signs of deterioration should be used.