natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Před podáním vakcínu pečlivě protřepejte.
Prior to administration, shake the vaccine carefully.
Jeden vpich (1 ml) do svalu prasete ve věku od 4 dnů.
A single intramuscular injection (1 ml) to pigs from the age of 4 days.
VELIKOST BALENÍ 100 dávek
PACKAGE SIZE 100 doses
ČÍSLO ŠARŽE Lot: {číslo}
BATCH NUMBER Lot: {number}
Po podání dvojnásobné dávky vakcíny nebyly pozorovány jiné nežádoucí účinky než ty popsané v bodě 6.
Following the administration of a double dose of vaccine no adverse reactions other than those described in section 6 have been observed.
Doporučuje se používat jehlu vhodnou k věku selat (vhodná velikost 21G, délka 16 mm).
It is recommended to use a needle appropriate for the age of the piglets (preferred size 21G length 16 mm).
Excipiens: Thiomersal max. 0,115 mg Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Excipient: Thiomersal max. 0.115 mg For the full list of excipients, see section 6.1.
Klinické příznaky, jako jsou dočasné mírné poruchy chování, jsou po podání přípravku Ecoporc SHIGA pozorovány neobvykle.
Clinical signs such as temporary mild behavioural disturbances can uncommonly be observed after application of Ecoporc SHIGA.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna dávka 1 ml obsahuje:
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION Each dose of 1 ml contains:
Vakcína obsahující geneticky modifikovaný rekombinantní Stx2e stimuluje aktivní imunitu vůči Shiga toxinu 2e produkovanému původcem edémového onemocnění u prasat.
The vaccine consisting of genetically modified recombinant Stx2e stimulates an active immunity against Shiga toxin 2e produced by the causative agent of oedema disease in pigs.
V případě náhodného sebepoškození injekčně aplikovaným přípravkem nebo pozření, vyhledejte ihned lékařskou pomoc a ukažte příbalovou informaci nebo etiketu praktickému lékaři.
In case of accidental self-injection or ingestion, seek medical advice immediately and show the package leaflet or the label to the physician.
ZPŮSOB A CESTA(Y) PODÁNÍ Před použitím dobře protřepejte.
METHOD AND ROUTE(S) OF ADMINISTRATION Shake well before use.
NÁZEV VETERINÁRNÍHO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Ecoporc SHIGA injekční suspenze pro prasata
NAME OF THE VETERINARY MEDICINAL PRODUCT Ecoporc SHIGA suspension for injection for pigs
DÁVKOVÁNÍ PRO KAŽDÝ DRUH, CESTA A ZPŮSOB PODÁNÍ Před podáním vakcínu pečlivě protřepejte.
DOSAGE FOR EACH SPECIES, ROUTE(S) AND METHOD OF ADMINISTRATION Prior to administration, shake the vaccine carefully.
PET lahvička obsahující 50 ml nebo 100 ml, uzavřená brombutylkaučovou zátkou a utěsněná hliníkovým odtrhávacím víčkem.
PET bottle containing 50 ml or 100 ml closed with a bromobutyl rubber stopper and sealed with an aluminium tear-off cap.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/2/13/149/001 PET lahvička obsahující 50 ml EU/2/13/149/002 PET lahvička obsahující 100 ml
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) EU/2/13/149/001 PET bottle of 50 ml EU/2/13/149/002 PET bottle of 100 ml
ČÍSLO ŠARŽE OD VÝROBCE Lot: {číslo]
MANUFACTURER'S BATCH NUMBER Lot: {number}
Hlavní inkompatibility
Major incompatibilities:
Vakcínu je nutno uchovávat mezi jejími odběry při teplotě 2°C - 8°C.
Between the withdrawals the vaccine should be stored at 2 °C - 8 °C.
VELIKOST BALENÍ 50 ml (50 dávek) 100 ml (100 dávek)
PACKAGE SIZE 50 ml (50 doses) 100 ml (100 doses)
Geneticky modifikovaný rekombinantní antigen Stx2e:
Genetically modified recombinant Stx2e antigen:
4.2 Indikace s upřesněním pro cílový druh zvířat Aktivní imunizace selat od věku 4 dní s cílem snížit úmrtnost a klinické příznaky edémové choroby vyvolané toxinem Stx2e produkovaným E. coli (STEC).
4.2 Indications for use, specifying the target species Active immunisation of piglets from the age of 4 days, to reduce the mortality and clinical signs of oedema disease caused by Stx2e toxin produced by E. coli (STEC).
Aktivní imunizace selat od věku 4 dní s cílem snížit úmrtnost a klinické příznaky edémové choroby vyvolané toxinem Stx2e produkovaným E. coli (STEC).
Active immunisation of piglets from the age of 4 days, to reduce the mortality and clinical signs of oedema disease caused by Stx2e toxin produced by E. coli (STEC).
PŘÍBALOVÁ INFORMACE Ecoporc SHIGA injekční suspenze pro prasata
PACKAGE LEAFLET: Ecoporc SHIGA suspension for injection for pigs
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU MALÉ VELIKOSTI
MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS 50 ml
Nepoužívejte v případě přecitlivělosti na léčivou látku, na adjuvans nebo na některou z pomocných látek.
Do not use in cases of hypersensitivity to the active substance, to the adjuvant or to any of the excipients.
PODROBNÉ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU Lepenková krabice (s 1 PET lahvičkou na 50 ml nebo 100 ml)
PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGE Cardboard box (with PET bottle of 50 ml or 100 ml)
Ochranná(é) lhůta(y): Bez ochranných lhůt.
WITHDRAWAL PERIOD(S) Withdrawal period(s): zero days.
Německo Jméno a adresa výrobce odpovědného za uvolnění šarže
Name and address of the manufacturer responsible for batch release
Použití není doporučováno během březosti a laktace.
Pregnancy and lactation: The use is not recommended during pregnancy and lactation.
Lepenková krabice s 1 PET lahvičkou na 50 dávek (50 ml) nebo 100 dávek (100 ml).
Cardboard box with 1 PET bottle of 50 doses (50 ml) or 100 doses (100 ml).
DATUM REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum registrace:
DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION Date of first authorisation 10/04/2013
Hliník (ve formě hydroxidu) max. 3,5 mg
max. 3.5 mg
EXP: {měsíc/rok} Po otevření spotřebujte do 24 hodin (uchovejte při teplotě od 2°C - 8°C).
Once opened use within 24 hours (store at 2 °C - 8 °C).
≥ 3,2 x 106 jednotek ELISA/ml
≥ 3.2 x 106 ELISA units/ml CONTENTS BY WEIGHT, BY VOLUME OR BY NUMBER OF DOSES 50 doses
Jedna dávka 1 ml obsahuje:
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCES One dose (1 ml) contains:
EU/2/13/149/002 PET lahvička
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) EU/2/13/149/002 PET bottle
Jedna dávka (1 ml) obsahuje: Geneticky modifikovaný rekombinantní antigen Stx2e:
QUANTITY OF THE ACTIVE SUBSTANCE Genetically modified recombinant Stx2e antigen:
4.10 Předávkování (symptomy, první pomoc, antidota), pokud je to nutné Po podání dvojnásobné dávky vakcíny nebyly pozorovány jiné nežádoucí účinky než ty popsané v bodě 4.6.
Following the administration of a double dose of vaccine no adverse reactions other than those described in section 4.6 have been observed.
Vzhled po protřepání: nažloutlý až nahnědlý homogenní roztok.
Appearance after shaking: yellowish to brownish, homogenous suspension.
Excipiens: Thiomersal max. 0,115 mg
Excipient: Thiomersal max. 0.115 mg Appearance after shaking: yellowish to brownish, homogenous suspension.
B. PODMÍNKY REGISTRACE NEBO OMEZENÍ TÝKAJÍCÍ SE VÝDEJE A POUŽITÍ
MANUFACTURER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE B. CONDITIONS OR RESTRICTIONS REGARDING SUPPLY AND USE C. STATEMENT OF THE MRLs
Doba použitelnosti po prvním otevření vnitřního obalu: 24 hodin.
Shelf life after first opening the container: 24 hours (store at 2 °C - 8 °C).
ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ Zvláštní opatření pro použití u zvířat: Vakcinujte pouze zdravá zvířata.
Only vaccinate healthy animals.
Podrobné informace o tomto veterinárním léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách
DATE ON WHICH THE PACKAGE LEAFLET WAS LAST APPROVED Detailed information on this veterinary medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (http://www.ema.europa.eu/).
• Z opětovných analýz a auditů údajů z některých studií nevyplývají žádné nesrovnalosti.
• Reanalysis and audits of data for specific studies did not point to any irregularity.
Proto musí být bioekvivalence léčivých přípravků dotčených tímto postupem stanovena pomocí alternativních údajů.
Therefore, bioequivalence of the products concerned by this procedure has to be established using alternative data.
• V některých případech držitelé rozhodnutí o registraci zdůraznili, že pouze některé části této studie byly prováděny na pracovišti Semler a zbývající úkoly byly provedeny na jiném pracovišti.
• In some cases, MAHs pointed out that only certain parts of the study had been conducted at Semler, with the remaining tasks conducted at a different site.
Podmínky pro zrušení pozastavení rozhodnutí o registraci jsou uvedeny v příloze III.
The condition for the lifting of the suspension of the marketing authorisations is set out in Annex III.
Výbor CHMP byl především požádán o stanovisko podle článku 31 směrnice 2001/83/ES ohledně toho, zda by mělo být rozhodnutí o registraci těchto přípravků zachováno, pozměněno, pozastaveno nebo zrušeno.
The CHMP was requested in particular to provide its opinion under Article 31 of Directive 2001/83/EC as to whether marketing authorisations of these products should be maintained, varied, suspended, or revoked.
Světová zdravotnická organizace dospěla k závěru, že ze zjištění vyplývá existence obecné nebo systematické odchylky od všeobecně uznávaných norem kvality, kterou nelze připsat jedné nebo dvěma osobám pracujícím mimo systém řízení kvality.
The WHO concluded that the findings indicate the existence of a general or systematic deviation from commonly accepted quality standards, and cannot be ascribed to a single person or two working outside of the quality management system.
Byla navržena nebo realizována řada nápravných a preventivních opatření (CAPA) s cílem reagovat na zjištění inspekcí FDA a WHO.
A number of corrective and preventive actions (CAPA) are proposed or have already been already implemented to address the findings of the FDA and WHO inspections.
To však nic nemění na skutečnosti, že jakékoliv údaje získané na pracovišti Semler jsou považovány za nespolehlivé, a tudíž nemohou být použity k prokázání bioekvivalence.
This does not change the fact that any data generated at Semler is considered unreliable and therefore cannot be used to demonstrate bioequivalence.
Vzhledem k výše uvedeným zjištěním a nutnosti ochrany veřejného zdraví v EU dospělo Spojené království, Německo, Španělsko, Nizozemsko a Dánsko k závěru, že je v zájmu Unie, aby postoupila záležitost výboru CHMP s žádostí, aby posoudil dopad výše uvedených zjištění na poměr přínosů a rizik léčivých přípravků, které byly členskými státy registrovány na základě příslušných studií provedených na těchto pracovištích, i léčiv, u nichž dosud nebylo rozhodnutí o registraci (MAA) vydáno.
In view of the findings described above and the necessity to protect public health in the EU, the United Kingdom, Germany, Spain, the Netherlands and Denmark considered that it is in the interest of the Union to refer the matter to the CHMP and request that it assesses the impact of the findings mentioned above on the benefit-risk balance of the medicinal products which have been authorised by the Member States on the basis of relevant trials performed at these sites and also that of pending marketing authorisation applications (MAA).
Zjištění učiněná v rámci této inspekce vyvolávají závažné pochybnosti o spolehlivosti údajů studií bioekvivalence (klinická a bioanalytická část) získaných na tomto pracovišti.
The findings reported during this inspection cast serious doubts on the reliability of the data of bioequivalence studies (clinical and bioanalytical part) generated at the site.
• Farmakovigilanční údaje pro specifické přípravky zařazené do toho postupu neukazují na žádné problémy, které by bylo možné přičítat neexistenci bioekvivalence, jako je nižší účinnost nebo horší bezpečnost či snášenlivost.
• Pharmacovigilance data on specific products included in this procedure have not indicated any problems which could be attributed to non-bioequivalence, such as reduced efficacy or worsened safety and tolerability.
• výbor CHMP přezkoumal všechny dostupné údaje a informace předložené držiteli rozhodnutí o registraci / žadateli i informace poskytnuté společností Semler Research Centre Private Ltd,
• The CHMP reviewed available data and information provided by the MAHs/applicants, as well as information provided by Semler Research Centre Private Ltd;
Z těchto důvodů předkvalifikační tým WHO (PQT) doporučil okamžitě zastavit předkládání veškeré dokumentace, která je zcela nebo z části založena na údajích od společnosti Semler, dokud problémové skutečnosti nebudou ověřeny a odpovídajícím způsobem vyřešeny.
On these grounds, the WHO pre-qualification team (PQT) recommended an immediate stop to all submissions of dossiers relying in whole or in part on involvement from Semler until the underlying issues have been verified to have been adequately resolved.
Nicméně žádná nápravná a preventivní opatření realizovaná v návaznosti na inspekce FDA a WHO nemohou zpětně napravit selhání systému kvality zjištěná během těchto dvou inspekcí.
Nevertheless, any CAPAs implemented after the FDA and WHO inspections cannot retrospectively correct the quality system failures observed during these two inspections.
Inspekce odhalily kritické a významné odchylky, které vedly k zveřejnění upozornění Světové zdravotnické organizace2.
The inspections revealed critical and major deviations which led to the publishing of a WHO notice of concern2.
• výbor CHMP vzal na vědomí postup podle článku 31 směrnice 2001/83/ES pro registrace a žádosti o registraci léčivých přípravků, pro které byly klinické a/nebo bioanalytické části studií bioekvivalence prováděny ve společnosti Semler, Bangalore, Indie,
• The CHMP considered the procedure under Article 31 of Directive 2001/83/EC for marketing authorisations and marketing authorisation applications for medicinal products for which the clinical and/or bioanalytical parts of the bioequivalence studies were performed at Semler, Bangalore, India;
• V některých případech bylo poukázáno na to, že léčivé přípravky, které obsahují určité léčivé látky, mohou být vhodné pro udělení výjimky.
• In some cases it was pointed out that products containing certain active substances could be eligible for biowaiver.
Inspekce zjistila případy významného pochybení, včetně záměny vzorků subjektů studie a manipulace s nimi.
The inspection found significant instances of misconduct, including the substitution and manipulation of study subject samples.
V období od 29. září 2015 do 9. října 2015 provedl Úřad pro potraviny a léčiva (FDA) Spojených států inspekci správné klinické praxe (SKP) v bioanalytickém zařízení Semler Research Centre Private Ltd, 75A, 15th Cross, 1st Phase, J.P. Nagar, Bangalore - 560 078 Indie.
Between 29 September 2015 and 9 October 2015, the United States Food and Drug Administration (FDA) performed a Good Clinical Practice (GCP) inspection at the bioanalytical facility Semler Research Centre Private Ltd, 75A, 15th Cross, 1st Phase, J.P. Nagar, Bangalore - 560 078 India.
Zjištění inspekcí FDA a WHO vyvolala závažné obavy týkající se vhodnosti systému řízení kvality používaného na pracovištích společnosti Semler JP Nagar a Sakar Nagar.
The findings of the FDA and WHO inspections raise serious concerns relating to the suitability of the quality management system in place at the Semler JP Nagar and Sakar Nagar sites.
Světová zdravotnická organizace (WHO) provedla v období od 27. do 31. ledna 2015 inspekci také stejného bioanalytického zařízení a klinického zařízení Semler na adrese PA Arcade #21,22,23 Kodigehali Main Road, Sahakaranagar Post, Bangalore 560 092, Karnataka, Indie a v období od 2. do 5. prosince 2015 provedla další inspekci za účelem ověření dodržování SLP a SKP.
The World Health Organisation (WHO) also inspected the same bioanalytical facility and the Semler clinical facility located at PA Arcade #21,22,23 Kodigehali Main Road, Sahakaranagar Post, Bangalore 560 092, Karnataka, India between 27 and 31 January 2015, and performed a follow-up inspection between 2 and 5 December 2015 to verify compliance with GLP and GCP.
Údaje ze všech studií bioekvivalence provedených v institutu Semler Research Private Limited v indickém Bangalore, které byly předloženy příslušným orgánům k prokázání bioekvivalence léčivých přípravků s jejich původním léčivým přípravkem, jsou považována za nespolehlivá.
Data from all bioequivalence studies performed at Semler Research Private Limited in Bangalore India and submitted to the Competent Authorities to demonstrate bioequivalence of medicinal products with their originator is considered unreliable.
Zjištění inspekcí FDA a WHO vyvolala závažné obavy týkající se vhodnosti systému řízení kvality na těchto pracovištích, a tím i spolehlivosti údajů uvedených v žádostech o registraci, které byly předloženy v členských státech Evropské unie (EU).
The findings of the FDA and WHO inspections raise serious concerns relating to the suitability of the quality management system at these sites and, consequently, the reliability of data submitted in applications for marketing authorisations submitted in European Union (EU) Member States.
• U některých léčivých přípravků mohou být k dispozici výsledky údajů o bioekvivalenci s referenčními léčivými přípravky používanými mimo EU.
• For some products, results from bioequivalence data using non-EU Reference Medicinal Products may be available.
V rámci vlastního vyšetřování společnosti Semler a analýzy studií, kterých se týkala inspekce FDA, a rovněž ve vyšetřování podobných odchylek nebo schémat v jiných studií nenašla společnost Semler žádný přesvědčivý důkaz o nevhodné manipulaci s údaji, záměně nebo ředění vzorků.
In their own investigation and analysis of the studies concerned by the FDA inspection, and also in their investigation for similar anomalies or patterns in other studies, Semler found no conclusive evidence of inappropriate data manipulation, substitution or dilution.
• výbor CHMP dospěl k závěru, že údaje na podporu udělení rozhodnutí o registraci / žádosti o registraci jsou nesprávné a že poměr přínosů a rizik není považován za příznivý pro:
• The CHMP concluded that the particulars supporting the marketing authorisation/marketing authorisation application are incorrect and that the benefit-risk balance is considered not favourable for:
Proto úřad FDA dospěl k závěru, že klinické a bioanalytické studie provedené společností Semler Research Private Limited v indickém Bangalore nelze kvůli obavám ohledně integrity údajů akceptovat1.
Therefore the FDA concluded that clinical and bioanalytical studies conducted by Semler Research Private Limited in Bangalore, India are not acceptable as a result of data integrity concerns1.
Farmakovigilanční činnosti však nemusí být schopné zachytit signály odkazující na účinnost nebo bezpečnost a snášenlivost, a proto výbor CHMP dospěl k názoru, že absence jakéhokoliv farmakovigilančního signálu není zárukou příznivého poměru přínosů a rizik, pokud není prokázána bioekvivalence s referenčním léčivým přípravkem registrovaným v EU.
However, pharmacovigilance activities may lack the ability to detect a signal with regard to efficacy or safety and tolerability, therefore CHMP is of the opinion that the absence of any pharmacovigilance signal does not offer sufficient reassurance to conclude on a positive benefit-risk balance in the absence of the demonstration of bioequivalence with the EU reference medicinal product.
1 směrnice 2001/83/ES tyto údaje nejsou přijatelné na podporu příznivého poměru přínosů a rizik pro dotčené přípravky a nemohou nahradit požadavek na prokázání bioekvivalence mezi zkoumaným přípravkem a vhodným referenčním léčivým přípravkem registrovaným v EU.
Under Article 10(1) of Directive 2001/83/EC, these data are not acceptable to support a positive benefit-risk balance for the concerned products and cannot substitute the requirement to demonstrate bioequivalence between test product and a suitable EU reference product.
Vzhledem k selhání systému řízení kvality zavedenému na pracovištích nelze považovat výsledky a kontroly integrity údajů týkajících se jednotlivých studií provedených držiteli rozhodnutí o registraci v rámci provedených studií bioekvivalence v Semler Research Center za přijatelné jako základ pro vydání rozhodnutí o registraci.
In view of the failures of the quality management system in place at the sites, results and controls of data integrity of individual studies by MAHs cannot make the bioequivalence studies performed at Semler Research Center acceptable as basis for a marketing authorisation.
Co se týče všech ostatních žádostí o udělení rozhodnutí o registraci (příloha IB), výbor CHMP se domnívá, že žadatel nepředložil informace, které umožňují stanovit bioekvivalenci s referenčním léčivým přípravkem registrovaným v EU, a proto žádosti o registraci v současné době nesplňují kritéria pro registraci.
For all other marketing authorisation applications (annex IB), the CHMP considers that the applicants did not submit information which allows to establish bioequivalence to the EU reference medicinal product, and therefore the marketing authorisation applications do not currently fulfil the criteria for authorisation.
Výbor proto doporučuje registraci dotčených léčivých přípravků (příloha IB) pozastavit, pokud nejsou příslušnými vnitrostátními orgány považovány za velmi důležité.
The Committee recommends that these marketing authorisations (annex IB) should be suspended unless the medicinal product is considered critical by the relevant national competent authorities.
Pro přípravky, u nichž nejsou k dispozici alternativní údaje ke stanovení bioekvivalence k referenčnímu léčivému přípravku registrovanému v EU, uvedli držitelé rozhodnutí o registraci/žadatelé následující hlavní argumenty:
For those products for which no alternative data is available to establish bioequivalence to an EU reference medicinal product, the main arguments put forward by the MAHs/applicants were as follows:
− registrované léčivé přípravky a žádosti o registraci, pro něž nebyly předloženy žádné alternativní údaje o bioekvivalenci nebo odůvodnění (příloha IB),
− Authorised medicinal products and marketing authorisation applications for which no alternative bioequivalence data or a justification was submitted (annex IB).
Výbor CHMP proto doporučuje pozastavit rozhodnutí o registraci pro všechny ostatní léčivé přípravky dotčené tímto postupem přezkoumání (příloha IB) vzhledem k tomu, že nebyla prokázána jejich bioekvivalence s referenčními léčivými přípravky registrovanými v EU.
The CHMP therefore recommends the suspension of the marketing authorisations for all remaining medicinal products concerned by this referral procedure (annex IB), as bioequivalence vis-à-vis the EU reference medicinal products has not been demonstrated.
Byly předloženy alternativní údaje k prokázání bioekvivalence léčivých přípravků obsahujících abacavir/lamivudin a referenčního léčivého přípravku registrovaného v EU.
Alternative data were submitted to demonstrate the bioequivalence of abacavir/lamivudine-containing medicinal products to an EU reference medicinal product.
Formální žádost o výjimku však nebyla předložena a držitelé rozhodnutí o registraci/žadatelé neposkytli podrobné informace nezbytné k posouzení vhodnosti udělení výjimky.
However, no formal request was submitted and the detailed information necessary to assess the appropriateness of a biowaiver was not made available by the MAHs/applicants.
Pokud není stanovena bioekvivalence, nelze na generikum extrapolovat bezpečnost a účinnost referenčního léčivého přípravku registrovaného v EU, protože biologická dostupnost léčivé látky se u těchto dvou léčivých přípravků může lišit.
Where the bioequivalence is not established, safety and efficacy cannot be extrapolated from the EU reference medicinal product to the generic medicinal product as the bioavailability of the active
Bioekvivalence pro registrované léčivé přípravky nebo léčivé přípravky čekající na registraci na základě údajů získaných na pracovišti Semler proto není stanovena a poměr přínosů a rizik nelze považovat za příznivý vzhledem k tomu, že nelze vyloučit obavy ohledně bezpečnosti/snášenlivosti nebo účinnosti.
Therefore, for products either authorised or seeking a marketing authorisation based on data generated at Semler, bioequivalence is not established and benefit-risk balance cannot be considered positive, as the possibility of safety/tolerability or efficacy issues cannot be excluded.