natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Pokud existuje možnost, že můžete otěhotnět, používejte spolehlivé metody antikoncepce během užívání těchto tablet.
If there is a chance you could become pregnant, use reliable forms of contraception while you are taking these tablets.
- jestliže jste alergický(á) na riocigvát nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
- if you are allergic to riociguat or any of the other ingredients of this medicine (listed in section 6).
Jsou k dispozici v baleních obsahujících:
They are available in packs of:
Navíc ritonavir vykazoval inhibici P-gp.
In addition, ritonavir showed inhibition of P-gp.
Vysoce účinná antiretrovirová terapie (HAART)
Highly active antiretroviral therapy (HAART)
- začnete nebo přestanete kouřit během léčby tímto přípravkem, protože to může ovlivnit množství riocigvátu ve Vaší krvi.
you start or stop smoking during treatment with this medicine, because this may influence the level of riociguat in your blood.
Studie vývojové toxicity u potkanů a králíků odhalily reprodukční toxicitu riocigvátu.
Developmental toxicity studies in rats and rabbits have shown reproductive toxicity of riociguat.
Použití riocigvátu u jiných forem PAH, které nebyly hodnoceny, se nedoporučuje (viz bod 5.1).
The use of riociguat in other forms of PAH not studied is not recommended (see section 5.1).
- Těhotenství (viz body 4.4, 4.5 a 4.6).
- Pregnancy (see sections 4.4; 4.5 and 4.6).
Krevní tlak má být monitorován a má být zváženo snížení dávky riocigvátu.
Blood pressure should be monitored and dose reduction of riociguat be considered.
Riocigvát má dvojí mechanismus účinku.
Riociguat has a dual mode of action.
U kuřáků cigaret je snížena expozice riocigvátu o 50-60 % (viz bod 5.2).
In cigarette smokers riociguat exposure is reduced by 50-60% (see section 5.2).
Individuální titrace dávky při zahájení léčby umožní úpravu dávky podle potřeb pacienta.
Individual dose titration at treatment initiation allows adjustment of the dose to the patient´s needs.
Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání riocigvátu u člověka s cílem vyhodnotit účinky na fertilitu.
No specific studies with riociguat in humans have been conducted to evaluate effects on fertility.
Intraceulární cGMP hraje důležitou roli v regulačních procesech, které ovlivňují vaskulární tonus, proliferaci, fibrózu a zánět.
Intra-cellular cGMP plays an important role in regulating processes that influence vascular tone, proliferation, fibrosis, and inflammation.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Adempas u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě plicní hypertenze.
The European Medicines Agency has deferred the obligation to submit the results of studies with Adempas in one or more subsets of the paediatric population in the treatment of pulmonary hypertension.
Informujte prosím svého lékaře, pokud kouříte nebo pokud ukončíte kouření během léčby.
Please tell your doctor if you smoke or if you stop smoking during treatment.
Farmakokinetika riocigvátu je lineární od 0,5 do 2,5 mg. Interindividuální variabilita (CV) expozice riocigvátu (AUC) napříč všemi dávkami je přibližně 60 %.
Riociguat pharmacokinetics are linear from 0.5 to 2.5 mg. Inter-individual variability (CV) of riociguat exposure (AUC) across all doses is approximately 60%.
V případě, že musí být léčba přerušena na dobu 3 dnů nebo delší, léčba má být znovu zahájena dávkou 1 mg třikrát denně po dobu 2 týdnů a pokračujte v režimu titrace dávky, který je popsán výše.
In case treatment has to be interrupted for 3 days or more, treatment should be restarted with 1 mg three times daily for 2 weeks, and continued with the dose titration regimen as described above.
• perzistentní nebo rekurentní CTEPH po chirurgické léčbě pro zlepšení funkční zdatnosti (viz bod 5.1).
• persistent or recurrent CTEPH after surgical treatment, to improve exercise capacity (see section 5.1).
Bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů s HIV, kteří užívali jednorázovou dávku 0,5 mg riocigvátu s různými kombinacemi HIV léků používaných v HAART, byl obecně srovnatelný s ostatními populacemi pacientů.
The safety profile observed in HIV patients taking a single dose of 0.5 mg riociguat together with different combinations of HIV drugs used in HAART was generally comparable to other patient populations.
Otevřená prodloužená studie (CHEST-2) zahrnovala 237 pacientů, kteří dokončili studii CHEST-1.
An open-label extension study (CHEST-2) included 237 patients who had completed CHEST-1.
Pokud je Vám 65 let nebo více, Váš lékař bude s opatrností přizpůsobovat dávku přípravku Adempas, protože u Vás může existovat vyšší riziko nízkého krevního tlaku.
If you are 65 years or older your doctor will take extra care in adjusting your dose of Adempas, because you may be at greater risk of low blood pressure.
Starší pacienti (65 let a starší) měli vyšší plazmatické koncentrace než mladší pacienti, a to s průměrnými hodnotami AUC přibližně o 40 % vyššími u starších pacientů, což bylo hlavně v důsledku snížené (zjevné) celkové a renální clearance.
Elderly patients (65 years or older) exhibited higher plasma concentrations than younger patients, with mean AUC values being approximately 40% higher in elderly, mainly due to reduced (apparent) total and renal clearance.
Váš lékař posoudí, zda je pro Vás přípravek Adempas vhodný.
Your doctor will check if Adempas is suitable for you.
Účinky dalších látek na riocigvát
Effects of other substances on riociguat
Existuje přímý vztah mezi plazmatickou koncentrací riocigvátu a hemodynamickými parametry, jako je systémová a plicní vaskulární rezistence, systolický krevní tlak a srdeční výdej.
There is a direct relationship between riociguat plasma concentration and haemodynamic parameters such as systemic and pulmonary vascular resistance, systolic blood pressure and cardiac output.
Může být nutné upravit Vaši dávku.
Your dose may need to be adjusted.
Přípravek Adempas může být užíván u pacientů s CTEPH, které nelze operovat nebo po operaci u pacientů, u kterých zůstal krevní tlak v plících vyšší nebo se opět zvýšil.
Adempas can be used for patients with CTEPH who cannot be operated on, or after surgery for patients in whom increased blood pressure in the lungs remains or returns.
Pokud máte problémy s polknutím celé tablety, promluvte si se svým lékařem o jiných způsobech užívání přípravku Adempas.
If you have difficulty swallowing the whole tablet, talk to your doctor about other ways to take Adempas.
Kojení má být během léčby tímto léčivým přípravkem přerušeno.
Breast-feeding should be discontinued during treatment with this medicinal product.
Nežádoucí účinky hlášené u přípravku Adempas jsou uvedeny v tabulce níže podle třídy orgánových systémů MedDRA a podle frekvence.
The adverse reactions reported with Adempas are listed in the table below by MedDRA system organ class and by frequency.
Monitorujte známky a příznaky hypotenze při zahájení léčby a během léčby.
Monitor for signs and symptoms of hypotension on initiation and on treatment.
Tyto léky se používají k léčbě vysokého krevního tlaku v plicních tepnách (PAH) nebo k léčbě erektilní dysfunkce.
These are medicines used for the treatment of high blood pressure in the arteries of the lungs (PAH) or erectile dysfunction.
Anémie (včetně příslušných laboratorních parametrů)
respective laboratory parameters)
Proto je pacientům doporučeno přestat kouřit (viz bod 4.2).
Therefore, patients are advised to stop smoking (see section 4.2).
Tablety se mají užívat 3krát denně přibližně s odstupem 6 až 8 hodin.
The tablets should be taken 3 times a day, approximately 6 to 8 hours apart.
Více pacientů dostávajících riocigvát zemřelo (11 % vs 4 %) a mělo závažné nežádoucí účinky (37 % vs 23 %) během hlavní fáze studie.
More patients taking riociguat died (11% vs. 4%) and had serious adverse events (37% vs. 23%) during the main phase.
Pacienti s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin byli zařazeni do pivotních studií.
Patients with mild and moderate renal impairment were included in the pivotal studies.
Proto se podávání riocigvátu takovým pacientům nedoporučuje.
Therefore, administration of riociguat to such patients is not recommended.
Současné používání s dalšími léčivými přípravky
Concomitant use with other medicinal products
Nežádoucí účinky byly podobné těm, které byly pozorovány u nižších dávek (viz bod 4.8).
Adverse reactions were similar to those seen at lower doses (see section 4.8).
Riocigvát má vazodilatační účinky, které mohou vést ke snížení krevního tlaku.
Riociguat has vasodilatory properties which may result in lowering of blood pressure.
Distribuční objem je střední a při ustáleném stavu je přibližně 30 l.
The volume of distribution is moderate with volume of distribution at steady state being approximately 30 L.
Účinnost u pacientů s CTEPH
Efficacy in patients with CTEPH
Všichni pacienti ve studii byli WHO funkční třída III a 82 % dostávalo souběžnou léčbu antagonistou endotelinového receptoru (ERA).
All patients were WHO Functional Class III and 82% received background therapy with an endothelin receptor antagonist (ERA).
Užívání s jídlem mírně snížilo AUC riocigvátu, Cmax se snížila o 35 %.
Intake with food reduced riociguat AUC slightly, Cmax was reduced by 35%.
Bylo hlášeno náhodné předávkování celkovými denními dávkami 9 až 25 mg riocigvátu mezi 2 až 32 dny.
Inadvertent overdosing with total daily doses of 9 to 25 mg riociguat between 2 to 32 days was reported.
Tableta může být rozdrcena a smíchána s vodou nebo měkkým jídlem, jako je jablečné pyré, bezprostředně před jejím užitím.
The tablet may be crushed and mixed with water or a soft food, such as apple sauce, immediately before you take it.
Při intoleranci má být vždy zváženo snížení dávky.
If not tolerated, dose reduction should be considered at any time.
Co je přípravek Adempas a k čemu se používá 2.
What Adempas is and what it is used for 2.
Současná léčba léčivými přípravky, které zvyšují gastrointestinální pH může vést k nižší perorální biologické dostupnosti.
Co-treatment of medicinal products increasing the upper gastro intestinal pH may lead to lower oral bioavailability.
Riocigvát, se systémovou clearance přibližně 3-6 l/hod, může být klasifikován jako lék s nízkou clearance.
With a systemic clearance of about 3-6 L/h, riociguat can be classified as a low-clearance drug.
Váš lékař rozhodne spolu s Vámi, zda byste měla buď přestat kojit nebo ukončit léčbu přípravkem Adempas.
Your doctor will decide with you if you either should stop breast-feeding or stop treatment with Adempas.
Přípravek Adempas má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Adempas has moderate influence on the ability to drive and use machines.
Co je přípravek Adempas a k čemu se používá
What Adempas is and what it is used for
95 % IS, [p-hodnota]
95% CI, [p-value]
U juvenilních potkanů zahrnovaly změny ztluštění trabekulární kosti a hyperostózu a remodelaci metafyzální a diafyzální kosti, zatímco u dospívajících potkanů bylo pozorováno celkové zvýšení kostní hmoty.
In juvenile rats, the changes consisted of thickening of trabecular bone and of hyperostosis and remodeling of metaphyseal and diaphyseal bone, whereas in adolescent rats an overall increase of bone mass was observed.
V dlouhodobém prodloužení studie zemřelo více pacientů, kteří byli převedeni z placebo skupiny na riocigvát (21 %), než těch, kteří pokračovali ve skupině dostávající riocigvát (3 %).
In the longterm extension, more patients who switched from the placebo group to riociguat (21%) died than those who continued in the riociguat group (3%).
• akutní krvácení z plic (plicní krvácení) může způsobit vykašlávání krve, byly pozorovány případy, které vedly k úmrtí (méně častý nežádoucí účinek, může postihnout až 1 osobu ze 100).
• acute bleeding from the lungs (pulmonary haemorrhage) may result in coughing up blood, cases with fatal outcomes were observed (uncommon side effect, may affect up to 1 in 100 people).
CYP1A1 katalyzuje tvorbu hlavního metabolitu riocigvátu v játrech a plících a je známo, že je indukována polycyklickými aromatickými uhlovodíky, které jsou například přítomny v cigaretovém kouři.
CYP1A1 catalyses the formation of riociguat's main metabolite in liver and lungs and is known to be inducible by polycyclic aromatic hydrocarbons, which, for example, are present in cigarette smoke.
Léčba má být zahájena a sledována pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou CTEPH nebo PAH.
Treatment should only be started and monitored by a doctor experienced in the treatment of CTEPH or PAH.
Jak přípravek Adempas uchovávat 6.
How to store Adempas 6.
Přípravek Adempas se může užívat samotný nebo spolu s dalšími léky používanými k léčbě PAH.
Adempas can be taken alone or together with certain other medicines used to treat PAH.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu a placentární přenos (viz bod 5.3).
Studies in animals have shown reproductive toxicity and placental transfer (see section 5.3).
Pediatrická populace Nebyly provedeny žádné studie hodnotící farmakokinetiku riocigvátu u pediatrických pacientů.
Paediatric population No studies have been conducted to investigate the pharmacokinetics of riociguat in paediatric patients.
Pokud již užíváte některý z těchto léků a začínáte léčbu přípravkem Adempas, lékař bude sledovat Váš zdravotní stav a má zvážit snížení úvodní dávky přípravku Adempas.
If you already take one of these medicines and start treatment with Adempas, your doctor will monitor your health status and should consider a reduced starting dose for Adempas.
MedDRA třída orgánových systémů
System Organ Class
Závratě byly hlášeny jako nežádoucí účinek a mohou ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).
Dizziness has been reported and may affect the ability to drive and use machines (see section 4.8).
Podle standardní lékařské praxe by odborné posouzení možnosti operace mělo předcházet léčbě riocigvátem.
According to standard medical practice, expert assessment of operability should be done prior to treatment with riociguat.
Přípravek Adempas budete dostávat pouze pro zvláštní typy plicní arteriální hypertenze (PAH), viz bod 1.
You will receive Adempas only for special types of pulmonary arterial hypertension (PAH), see section 1.
Tablety se mají užívat třikrát denně přibližně s odstupem 6-8 hodin (viz bod 5.2).
Tablets should be taken three times daily approximately 6 to 8 hours apart (see section 5.2).
U pacientů s plicní hypertenzí je zvýšená pravděpodobnost krvácení z dýchacího traktu, zvláště u pacientů, kteří dostávají antikoagulační léčbu.
In pulmonary hypertension patients there is increased likelihood for respiratory tract bleeding, particularly among patients receiving anticoagulation therapy.
Zlepšení v 6MWD přetrvávalo ve 2 letech u pacientů ve studii PATENT-2.
Improvements in 6MWD persisted at 2 years in PATENT-2.
Preklinické studie na zvířecích modelech prokázaly aditivní účinek na snížení krevního tlaku při kombinaci riocigvátu buď se sildenafilem nebo vardenafilem.
Preclinical studies in animal models showed additive systemic blood pressure lowering effect when riociguat was combined with either sildenafil or vardenafil.
RESPITE byla 24 týdenní nekontrolovaná studie určená ke sledování převodu z PDE5 inhibitorů na riocigvát u 61 dospělých pacientů s PAH na stabilní dávce PDE5 inhibitorů.
RESPITE was a 24-week, uncontrolled study to investigate switching from PDE5 inhibitors to riociguat, in 61 adult PAH patients on stable PDE5 inhibitors.
Při léčbě riocigvátem může být riziko závažného a fatálního krvácení z dýchacího traktu zvýšené, zvláště při výskytu rizikových faktorů, jako jsou nedávné epizody závažné hemoptýzy, včetně případů léčených bronchiální arteriální embolizací.
The risk of serious and fatal respiratory tract bleeding may be further increased under treatment with riociguat, especially in the presence of risk factors, such as recent episodes of serious haemoptysis including those managed by bronchial arterial embolisation.
Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou farmakodynamickou aktivitou riocigvátu (hemodynamické účinky a relaxační účinky na hladké svalstvo).
Effects observed in repeat-dose toxicity studies were mainly due to the exaggerated pharmacodynamic activity of riociguat (haemodynamic and smooth muscle relaxing effects).
- máte jakékoliv příznaky nízkého krevního tlaku (hypotenze) jako jsou závratě, slabost nebo mdloby, nebo pokud užíváte léky ke snížení krevního tlaku nebo léky, které způsobují zvýšení močení, nebo máte problémy se srdcem nebo krevním oběhem.
you have any symptoms of low blood pressure (hypotension) such as dizziness, lightheadedness, or fainting or if you are taking medicines to lower your blood pressure or medicines that cause an increase in urination or if you have problems with your heart or circulation.
- jestliže máte zvýšený tlak v plicním oběhu v souvislosti se zjizvením plic z neznámé příčiny (idiopatická plicní pneumonie).
- if you have increased pressure in your pulmonary circulation associated with scarring of the lungs, of unknown cause (idiopathic pulmonary pneumonia).
Pokud však máte sklony k nízkému krevnímu tlaku (hypotenzi), neměl(a) byste přecházet od užívání přípravku Adempas s jídlem na užívání přípravku Adempas na lačno, protože by to mohlo ovlivnit, jak budete na tento lék reagovat.
However, if you are prone to having low blood pressure (hypotension), you should not switch from taking Adempas with food to taking Adempas without food because it may affect how you react to this medicine.
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky vyskytující se u ≥ 10 % pacientů léčených přípravkem Adempas (až do dávky 2,5 mg třikrát denně) byly bolest hlavy, závratě, dyspepsie, periferní edém, nauzea, průjem a zvracení.
The most commonly reported adverse reactions, occurring in ≥10% of patients under Adempas treatment (up to 2.5 mg three times daily), were headache, dizziness, dyspepsia, peripheral oedema, nausea, diarrhoea and vomiting.
Riocigvát (2,5 mg třikrát denně) neměl klinicky významný účinek na plazmatické hladiny kombinované perorální antikoncepce obsahující levonogestrel a ethinylestradiol při současném podávání zdravým ženám.
Riociguat (2.5 mg three times per day) did not have a clinically meaningful effect on the plasma levels of combined oral contraceptives containing levonorgestrel and ethinyl estradiol when concomitantly administered to healthy female subjects.
Odpovídající hodnoty pro hlavní metabolit byly vyšší u osob s poruchou funkce ledvin v porovnání se zdravou populací.
Corresponding values for the main metabolite were higher in subjects with renal impairment compared to healthy subjects.
Proto je třeba věnovat opatrnost při podávání riocigvátu těmto pacientům.
Therefore, caution should be exercised when administering riociguat in these patients.
Účinky riocigvátu na další látky
Effects of riociguat on other substances
Váš lékař bude sledovat Váš zdravotní stav a má zvážit snížení úvodní dávky přípravku Adempas.
Your doctor will monitor your health status and should consider a reduced starting dose for Adempas.
Jestliže jste zapomněl(a) užít dávku, pokračujte v další dávce podle plánu.
If you miss a dose, continue with the next dose as planned.
- léčbě rakoviny (jako je erlotinib, gefitinib).
- cancer (such as erlotinib, gefitinib).
Maximální celková denní dávka je 7,5 mg (to je 2,5 mg 3x denně).
The maximum total daily dose is 7.5 mg i.e., 2.5 mg 3 times daily.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Adempas, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více tablet, než jste měl(a) a objeví se u Vás nežádoucí účinky (viz bod 4), kontaktujte prosím svého lékaře.
If you have taken more tablets than you should and experience any side effects (see section 4), please contact your doctor.
Působí rozšíření plicních tepen (krevní cévy, které spojují srdce s plícemi), čímž usnadňuje srdci pumpovat krev do plic.
It works by widening the pulmonary arteries (the blood vessels that connect the heart to the lungs), making it easier for the heart to pump blood through the lungs.
V případě, že se objeví známky plicního edému, má se zvážit možnost související PVOD a léčba riocigvátem má být ukončena.
Should signs of pulmonary oedema occur, the possibility of associated PVOD should be considered and treatment with riociguat should be discontinued.
Kobicistat, ritonavir, atazanavir a darunavir jsou dále klasifikovány jako inhibitory CYP3A.
Cobicistat, ritonavir, atazanavir and darunavir are additionally classified as CYP3A inhibitors.
Současné podávání s induktory CYP3A4
Concomitant use with CYP3A4 inducers
Proto by lékové interakce mohly prostřednictvím inhibice CYP1A1 vést ke zvýšení expozice riocigvátu, zvláště u kuřáků (viz bod 5.2).
Therefore, drug-drug interactions by inhibition of CYP1A1 could result in increased riociguat exposure, especially in smokers (see section 5.2).
Tato zjištění byla v souladu se zlepšeními v dalších hemodynamických parametrech (viz tabulka 5).
These findings were in accordance with improvements in additional haemodynamic parameters (see table 5).
Předtím, než je riocigvát předepsán, mají lékaři pečlivě zvážit, zda mohou být pacienti s určitým základním onemocněním nežádoucím způsobem ovlivněni vazodilatačními účinky (např. pacienti na antihypertenzívní léčbě nebo s klidovou hypotenzí, hypovolémií, závažnou obstrukcí výtokového traktu levé komory nebo autonomní dysfunkcí).
Before prescribing riociguat, physicians should carefully consider whether patients with certain underlying conditions, could be adversely affected by vasodilatory effects (e.g. patients on antihypertensive therapy or with resting hypotension, hypovolaemia, severe left ventricular outflow obstruction or autonomic dysfunction).
Současná léčba riocigvátem a warfarinem neměla vliv na protrombinový čas indukovaný antikoagulační látkou.
Concomitant treatment of riociguat and warfarin did not alter prothrombin time induced by the anticoagulant.
Jiné léky k léčbě vysokého krevního tlaku v plicních cévách (PAH), jako je bosentan a iloprost, mohou být s přípravkem Adempas užívány, ale měl(a) byste to sdělit svému lékaři.
Other medicines for high blood pressure in the lung vessels (PAH), such as bosentan and iloprost, can be used with Adempas, but you should still tell your doctor.
NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Bayer (logo)
NAME OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER Bayer (Logo)
Otevřená prodloužená studie (PATENT-2) zařadila 396 pacientů, kteří dokončili studii PATENT-1 k cut-off datu.
An open-label extension study (PATENT-2) included 396 patients who had completed PATENT-1 at the cut-off-date.
Údaje získané ze studií provedených na zvířatech naznačují, že riocigvát je vylučován do mateřského mléka.
Data from animals indicate that riociguat is excreted into milk.
Riocigvát obnovuje cestu NO-sGC-cGMP a vede ke zvýšení tvorby cGMP.
Riociguat restores the NO-sGC-cGMP pathway and leads to increased generation of cGMP.
Přechod mezi inhibitory fosfodiesterázy-5 (PDE5) a riocigvátem Užívání sildenafilu musí být přerušeno nejméně 24 hodin před podáním riocigvátu.
Transitioning between phosphodiesterase-5 (PDE5) inhibitors and riociguat Sildenafil must be discontinued at least 24 hours prior to administration of riociguat.
Biologická dostupnost (AUC a Cmax) je srovnatelná u přípravku Adempas podávaného perorálně jako rozdrcená tableta rozmíchaná v jablečném pyré nebo ve vodě v porovnání s celou tabletou (viz bod 4.2).
Bioavailability (AUC and Cmax) is comparable for Adempas administered orally as a crushed tablet suspended in apple sauce or in water compared to a whole tablet (see section 4.2).
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR - BALENÍ OBSAHUJÍCÍ 42, 84, 90, 294 POTAHOVANÝCH TABLET
MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS BLISTER - PACKS OF 42, 84, 90, 294 FILM-COATED TABLETS
Zvýšení dávky na maximální denní dávku 2,5 mg třikrát denně může být nutné u pacientů, kteří kouří nebo začnou během léčby kouřit (viz body 4.5 a 5.2).
A dose increase to the maximum daily dose of 2.5 mg three times daily may be required in patients who are smoking or start smoking during treatment (see sections 4.5 and 5.2).