natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Jelikož je intravenózní podání považováno za vhodnou alternativu, lze se vyhnout intramuskulárním injekcím, které jsou intruzivnější.
Thus, the more intrusive intramuscular injections could be avoided as intravenous administration is seen as a suitable alternative option.
• Výbor zvážil zjištěné rozdíly v informacích o přípravcích obsahujících metamizol, které se týkají maximální denní dávky a používání metamizolu v těhotenství a během kojení.
• The Committee considered the identified divergences in the product information of metamizole containing medicinal products, relating to the maximum daily dose and the use of metamizole in pregnancy and breastfeeding.
Výbor proto doporučuje změnu podmínek registrace pro léčivé přípravky obsahující metamizol.
The Committee, as a consequence, recommends the variation to the terms of the marketing authorisations for metamizole-containing medicinal products.
Je známo, že v důsledku interakce s různými cyklooxygenázami, která způsobuje změny metabolismu kyseliny arachidonové, dochází k inhibici syntézy prostaglandinů.
An inhibition of prostaglandin (PG) synthesis is known, based on interaction with different cyclooxygenases (COX), resulting in changes in the arachidonic acid metabolism.
K dispozici jsou přípravky vhodné pro různé věkové kategorie (kapky k perorálnímu podání, injekční roztok).
Age appropriate formulations (oral drops, solution for injection) are available.
Lékař Vám vysvětlí více.
Your doctor will explain more.
To je v pořádku.
This is ok.
c Testováno při použití alfa 0,05.
c Tested using alpha of 0.05.
Není známo (Nelze odhadnout z dostupných údajů)
Not known (cannot be estimated from the available data)
Zvracení,
It may harm them,
Snažte se nedýchat nosem.
Try not to breathe through your nose.
Ampulka je označena pouze v angličtině.
The ampoule is labelled in English only.
Jsou zde rovněž odkazy na jiné webové stránky o vzácných onemocněních a léčbách.
There are also links to other websites about rare diseases and treatments.
Starší pacienti (≥ 65 let)
Elderly patients (≥ 65 years old)
Jejich frekvence nelze z dostupných údajů odhadnout.
Their frequency cannot be estimated from available data.
Lékař Vám možná bude muset provádět pravidelné krevní testy, aby zkontroloval, jak dobře se Vám může krev srážet.
Your doctor may need to give you regular blood tests to check how well your blood can clot.
Via Martin Luther King, 13 20060 Pessano con Bornago (MI) Itálie
Via Martin Luther King, 13 20060 Pessano con Bornago (MI) Italy
Kdy jej mám použít?
When do I use it?
V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1, 5.2 a 5.3; ohledně dávkování však nelze stanovit žádné doporučení.
Currently available data are described in sections 4.8, 5.1, 5.2 and 5.3 but no recommendation on a posology can be made.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 26.03.2015
DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION Date of first authorisation: 26/03/2015
Příznaky jsou uvedeny v bodě 4.
Symptoms are listed in section 4.
Léčba se zahájí znovu.
Treatment will restart.
Základní pokyny pro použití jsou uvedeny níže.
Basic instructions for use are given below.
- Deprese nebo problémy s duševním zdravím
- Depression or mental health problems.
Jak postupovat, pokud budu muset zastavit svoji léčbu před jejím dokončením?
What if I need to stop my treatment before I've finished?
Stevensův-Johnsonův syndrom,
Stevens-Johnson syndrome,
Výsledky získané pro primární a klíčové sekundární cílové parametry jsou uvedeny v tabulce 2.
Results obtained for the primary and key secondary endpoints are provided in Table 2.
- Falešné výsledky testů
- False test results
Může být zapotřebí ověřit pozitivní screening na opiáty specifičtější metodou.
It may be necessary to confirm positive opiate screens by more specific methods.
Pacienta je zapotřebí sledovat a zajistit udržování odpovídající hydratace.
The patient should be observed and appropriate hydration maintained.
Důležité informace, které potřebujete znát předtím, než začnete - Každá ampulka je pouze pro jednorázové použití.
Important information to know before you start - Each ampoule is for single use only.
Ostatní nežádoucí účinky mohou zahrnovat:
Other side effects can include:
- Závažná alergická reakce.
- A severe allergic reaction.
Uslyšíte jedno „pípnutí“ a světelná kontrolka bude svítit zeleně.
You will hear one ‘beep' and the status light will turn green.
Pokud nebude infekce řádně léčena, bude nadále poškozovat plíce a způsobovat další dýchací obtíže.
If the infection is not properly treated it will continue to damage the lungs, causing further problems with breathing.
Inhalace přípravku Quinsair každý den ve stejnou dobu Vám pomůže zapamatovat si, kdy si máte své léčivo vzít.
Inhaling Quinsair at the same time each day will help you remember when to take your medicine.
Kolik přípravku mám použít?
How much do I use?
e P hodnota stanovená pomocí log-rank testu.
e P-value determined using a log-rank test.
- Rezistence na antibiotika
- Resistance to antibiotics
6) Jakmile bude podán veškerý přípravek, uslyšíte dvě „pípnutí“, což znamená, že léčba byla dokončena.
6) When all of the medicine has been delivered, you will hear two ‘beeps', which means the treatment is complete.
Informace uvedené na ampulce jsou tyto:
The information that appears on the ampoule is:
Studie 207 (ITT)
Study 207 (ITT)
Po otevření ihned použijte.
Once opened, use immediately.
Interakce zprostředkované účinky na transportéry
Interactions mediated by effects on transporters
Anorexie*
Anorexia*
Přípravek Quinsair se nemá podávat dětem a dospívajícím mladším 18 let, protože o jeho použití v této věkové skupině není dostatek informací.
Quinsair should not be given to children and adolescents less than 18 years old as there is not enough information about its use in this age group.
Psychotické poruchy se sebepoškozujícím jednáním včetně suicidální myšlenky nebo pokusu o sebevraždu
Psychotic disorders with self-endangering behaviour including suicidal ideation or suicide attempt
Dávky je zapotřebí inhalovat co nejpřesněji v intervalu 12 hodin.
The doses should be inhaled as close as possible to 12 hours apart.
Pokud však již bude téměř čas na Vaši další dávku, vynechanou dávku vynechejte.
However if it is nearly the time for your next dose, skip the missed dose.
Ženy, které užívají tyto typy léků, mají mnohem vyšší pravděpodobnost výskytu těchto obtíží.
Women who take these types of medicines may be more likely to be affected.
Kašel/produktivní kašel,
Cough/productive cough,
Zjevná celková tělesná clearance a zjevný distribuční objem nebyly rasou subjektu hodnocení dotčeny.
The apparent total body clearance and apparent volume of distribution were not affected by the race of the subjects.
Studie 204 (ITT) a
Study 204 (ITT) a
Každá ampulka je pouze pro jednorázové použití.
Each ampoule is for single use only.
Dornáza alfa
Dornase alfa;
Pivotní studie - studie 209 (hlavní fáze, ITT)
Pivotal Study - Study 209 (Core Phase; ITT)
Dlouhodobá léčba antibiotiky může někdy znamenat, že dostanete jinou infekci způsobenou bakteriemi, které nejsou antibiotikem ovlivněny (superinfekce).
Sometimes lengthy treatment with antibiotics can mean that you get another infection caused by other bacteria which are not affected by the antibiotic (superinfection).
Interakce s inhibitory nebo induktory CYP se proto neočekávají.
Interactions with CYP inhibitors or inducers are thus not expected.
• Epilepsie.
• Epilepsy.
Expozice PK ve sputu u dětí ve věku 7 a 16 let byla přibližně jedna třetina expozice u dospělých.
Sputum PK exposure in children aged 7 to 16 years old was approximately one-third of adult exposure.
Pokud jste diabetik/čka, je nutné, abyste pečlivě sledovali hladiny krevní glukózy.
If you are diabetic, you should monitor your blood glucose levels carefully.
Inhalujte toto léčivo nejméně 15 minut nebo až 4 hodiny před další dávkou přípravku Quinsair.
Inhale this medicine at least 15 minutes or up to 4 hours before your next dose of Quinsair.
Byl hlášen pokles tělesné hmotnosti jako nežádoucí příhoda během klinických studií, ale primárně se mělo za to, že jde spíše o onemocnění než účinek související s léčivým přípravkem.
Weight decrease was reported as an adverse event during clinical studies, but was primarily thought to be disease rather than drug-related.
Jakmile léčba skončí, regulátor dvakrát „pípne“.
When the treatment is complete, the controller will ‘beep' twice.
Vylučování probíhá primárně renální cestou (> 85% dávky po perorálním nebo intravenózním podání).
Elimination is primarily by the renal route (> 85% of the dose following oral or intravenous administration).
Použití inhalovaných léčivých přípravků může vyvolat kašlací reflex.
The use of inhaled medicinal products may induce a cough reflex.
Dlouhodobé, zneschopňující a potenciálně ireverzibilní závažné nežádoucí účinky léčiva
Prolonged, disabling and potentially irreversible serious adverse drug reactions
Jsou k dispozici pouze omezené údaje týkající se použití levofloxacinu u těhotných žen.
There is a limited amount of data from the use of levofloxacin in pregnant women.
Jak a kdy vyměním rozprašovací sadu Zirela?
How and when do I replace the Zirela Nebuliser Handset?
Objeví-li se v průběhu terapie superinfekce, je třeba zavést příslušná opatření.
If superinfection occurs during therapy, appropriate measures should be taken.
Stlačte dolů a otočte krytkou ve směru hodinových ručiček tak daleko, jak to jen půjde (b, obrázek 2).
Press down and turn the cap clockwise as far as it will go (b, Figure 2).
Všechen léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Any unused medicinal product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Cyklická terapie může pokračovat tak dlouho, jak to podle názoru lékaře bude klinicky prospěšné pro pacienta.
Cyclical therapy may be continued for as long as the physician considers that the patient is obtaining clinical benefit.
U pacientů užívajících více inhalačních terapií je doporučené pořadí podávání následující: 1.
For patients taking multiple inhaled therapies, the recommended order of administration is as follows: 1.
Insomnie*
Insomnia*
Medián doby do pulmonální exacerbace
Median time to pulmonary exacerbation
Pokud obsah ampulky spolknete, nemějte obavy, ale oznamte to co nejdříve svému lékaři.
If the contents of the ampoule are swallowed, don't worry but tell your doctor as soon as possible.
- Dýchací obtíže, které mohou sahat od mírných až po závažné (bronchospasmus)
- Difficulty in breathing which can range from mild to severe (bronchospasm).
Hyposmie*, Somnolence*
Hyposmia*, Somnolence*
Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, fluorochinolony ATC kód: J01MA12
Pharmacotherapeutic group: antibacterials for systemic use, fluoroquinolones ATC code: J01MA12
Několik kapek přípravku může na konci léčby zůstat na dně nádobky.
A few drops of medicine may remain at the bottom of the reservoir at the end of treatment.
Kumulativní průběžné analýzy - ročně Závěrečná zpráva studie - do 2.
Cumulative intermediate analyses - annually.
Používají se následující termíny a frekvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
The frequency categories are defined using the following convention: very common (≥ 1/10); common (≥ 1/100 to < 1/10); uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100); rare (≥ 1/10,000 to < 1/1,000); very rare (< 1/10,000); and not known (cannot be estimated from the available data).
Bolest (včetně bolesti zad, hrudníku a končetin)
Pain (including pain in back, chest and extremities)
Jakmile se ampulka otevře, obsah se musí použít neprodleně (viz bod 6.6).
Once an ampoule is opened, the contents should be used immediately (see section 6.6).
Pacienti, kteří mají takovéto příznaky, nemají řídit motorová vozidla ani obsluhovat stroje.
Patients who experience such symptoms should be advised not to drive or use machines.
Při používání tohoto léčivého přípravku
When taking this medicine
Návod k použití výrobce poskytne všechny podrobnosti o čištění a dezinfekci.
The Manufacturer's Instructions for Use will give full details on cleaning and disinfecting.
Hepatitida*, Hyperbilirubinemie*
Hepatitis*, Hyperbilirubinaemia*
Kromě studijního léčiva pacienti nadále používali standardní léčbu v rámci péče při chronické plicní infekci.
In addition to study drug, patients remained on standard of care treatment for chronic pulmonary infection.
1) Dbejte na to, aby byla inhalační sada Zirela umístěna na plochém a stabilním povrchu.
1) Make sure that the Zirela Nebuliser Handset is on a flat and stable surface.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Pouze pro jednorázové použití.
6.6 Special precautions for disposal and other handling For single use only.
Přibližně 30-40 % levofloxacinu se váže na bílkoviny v séru.
Approximately 30 to 40% of levofloxacin is bound to serum protein.
Další důležité informace
Other relevant information
Jak postupovat, pokud používám několik různých inhalátorů a jiné terapie cystické fibrózy?
What if I am using several different inhalers and other therapies for cystic fibrosis?
Ampulku musíte zcela vyprázdnit, jemně s ní poklepejte o boční stěnu nádobky, pokud to bude nutné.
Ensure that you completely empty the ampoule, gently tapping it against the side of the reservoir if necessary.
Uchovávejte návod k použití systému Zirela na bezpečném místě, protože uvádí veškeré podrobnosti o sestavení zařízení.
Keep the Zirela Instructions for Use in a safe place as they give full details on assembling the device.
(viz bod 4.4)
(See sections 4.2 and 5.3.)
Ten je zapotřebí připojit buď k regulátoru eBase, nebo rychlé řídicí jednotce eFlow.
This should be connected to either an eBase Controller or an eFlow rapid Control Unit.
Alergická pneumonitida
Pneumonitis allergic
Jak mám používat rozprašovací systém Zirela?
How do I use the Zirela Nebuliser System?
Rozdíl v léčbě a
Treatment Difference a
Jak si připravím rozprašovací systém k inhalaci přípravku?
How do I prepare my Nebuliser System to inhale the medicine?
Provést neintervenční postautorizační bezpečnostní studii u subjektů v registru pacientů s CF k hodnocení dlouhodobého bezpečnostního profilu přípravku Quinsair v běžné praxi v Evropské unii.
To conduct a non-interventional post-authorisation safety study in a registry of patients with cystic fibrosis to investigate the long term safety profile of Quinsair in normal clinical practice in the European Union.
Je nutné jej používat pouze k léčbě plicních infekcí způsobených Pseudomonas aeruginosa.
It should only be used to treat lung infections caused by Pseudomonas aeruginosa.
Musíte vdechovat a vydechovat náustkem jako předtím.
You must inhale and exhale through the mouthpiece as before.
Léčivo inhalujte následovně: - 1 ampulka ráno za použití rozprašovače Zirela - 1 ampulka večer za použití rozprašovače Zirela Nejlepší je udržovat mezi dávkami interval 12 hodin.
Inhale your medicine as follows: - 1 ampoule in the morning using the Zirela Nebuliser - 1 ampoule in the evening using the Zirela Nebuliser It is best to leave close to 12 hours between your doses.
* Nežádoucí příhody s nejistou souvislostí s přípravkem Quinsair, ale o nichž je známo, že jsou spojeny se systémovým podáváním levofloxacinu a/nebo jsou věrohodně spojovány s přípravkem Quinsair a byly v klinických studiích hlášeny častěji než u placeba.
* Adverse events with uncertain relatedness to Quinsair but which are known to be associated with systemic administration of levofloxacin and/or are plausibly associated with Quinsair and were reported more frequently than with placebo in clinical studies.
Co je přípravek Quinsair a k čemu se používá
What Quinsair is and what it is used for
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly kašel/produktivní kašel (54%), dysgeuzie (30%) a únava/astenie (25%).
The most frequently reported adverse reactions were cough/productive cough (54%), dysgeusia (30%) and fatigue/asthenia (25%).
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na ampulce, sáčku ve fólii a krabičkách za „EXP“.
Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the ampoule, the foil sachet and the boxes after EXP.
Pak zahajte další léčebný cyklus.
You then start another treatment course.
U dílčí skupiny pacientů, kteří dostávali přípravek Quinsair během hlavní a rozšířené fáze (tj.
For the subgroup of patients who received Quinsair throughout the Core and Extension Phases (i.e.
Na základě tohoto omezeného množství údajů se zdá, že v bezpečnostním profilu přípravku Quinsair není žádný klinicky významný rozdíl u těchto podskupin pediatrické populace v porovnání s profilem u dospělých.
Based on these limited data, there does not appear to be any clinically relevant difference in the safety profile of Quinsair in these subsets of the paediatric population compared to adults.
Bakterie se mohou po určité době stát rezistentní na léčbu antibiotikem.
Bacteria can become resistant to treatment with an antibiotic over time.
To znamená, že přípravek Quinsair se nemá používat jako prevence plicních infekcí.
This means that Quinsair should not be used to prevent lung infections.
Předpovídaný procentuální podíl FEV1
FEV1 percent predicted
Průměrné koncentrace ve sputu po dávce byly přibližně 500-1900 µg/ml a byly přibližně 400-1700 krát vyšší než koncentrace pozorované v séru.
The mean post-dose sputum concentrations were approximately 500-1900 µg/ml and were approximately 400-1700 times higher than those observed in serum.
Studie in vitro prokázaly, že inhibice klíčových transportérů spojených s lékovou dispozicí v ledvinách (organický polypeptid-1B1 transportující anionty (OATP1B1), OATP1B3, organický transportér-1 aniontů (OAT1), OAT3 a organický kationtový transportér-2 (OCT2)) při expozicích po inhalaci 240 mg levofloxacinu dvakrát denně je nízká.
In vitro studies demonstrated that inhibition of the key transporters associated with drug disposition in the kidney (organic anion-transporting polypeptide-1B1 (OATP1B1), OATP1B3, organic anion transporter-1 (OAT1), OAT3 and organic cationic transporter-2 (OCT2)) at exposures following inhalation of 240 mg levofloxacin twice daily is low.
Účinky levofloxacinu na jiné léčivé přípravky
Effect of levofloxacin on other medicinal products
Dále klinické údaje nenaznačují interakci se substráty P-glykoproteinu (P-gp), jako je například digoxin.
Furthermore, clinical data do not suggest interaction with P-glycoprotein (P-gp) substrates such as digoxin.
Kopřivka*, Pruritus*
Urticaria*, Pruritus*
Jakmile se ampulka otevře, obsah se musí neprodleně použít.
Once an ampoule is opened, the contents should be used immediately.
Pokračujte v pohodlném nadechování a vydechování, dokud léčba neskončí.
Continue to inhale and exhale comfortably until the treatment is finished.
240 mg inhalace BID
240 mg Inhalation BID
Farmakokinetický parametr
Pharmacokinetic parameter
Obraťte se na svého lékaře, pokud budete užívat jakékoliv z následujících léčiv: - Antagonisté vitamínu K jako například warfarin (používaný k zabránění srážení krve).
Tell your doctor if you are taking any of the following medicines: - Vitamin K antagonists such as warfarin (used to prevent blood clots).
Zvýšenému riziku jste vystaven(a), pokud jste starší než 60 let, podstoupil(a) jste transplantaci orgánu, máte problémy s ledvinami nebo jste léčen(a) kortikosteroidy.
Your risk is increased if you are elderly (above 60 years of age), have received an organ transplant, have kidney problems or if you are being treated with corticosteroids.
Na působení léčivých přípravků prodlužujících QT interval mohou být citlivější starší pacienti a ženy.
Elderly patients and women may be more sensitive to QTc-prolonging medicinal products.
Neužívejte žádné léky na léčbu průjmu bez toho, že se o tom nejprve poradíte se svým lékařem.
Do not take any medicines to treat your diarrhoea without first checking with your doctor.
Tachykardie*
Tachycardia*
Inhalované steroidy.
Inhaled steroids.
Pokud zde ale zůstane více než několik kapek, vraťte uzávěr přípravku zpět a znovu zahajte léčbu.
However if there are more than a few drops left, replace the medicine cap and restart treatment.
Další léčivé přípravky a přípravek Quinsair
Other medicines and Quinsair
Prevence fotosenzitizace
Prevention of photosensitisation
Vnější krabička rovněž obsahuje jednu rozprašovací sadu Zirela zabalenou do vlastní krabičky s návodem k použití od výrobce.
The outer carton box also contains one Zirela Nebuliser Handset packaged in its own carton box with the Manufacturer's Instruction for Use.
Ve studii 207 byly u dospělých pacientů v porovnání s pediatrickými pacienty pozorovány vyšší koncentrace ve sputu; podobné koncentrace ve sputu byly pozorovány u dospělých a pediatrických pacientů ve studii 209.
Higher sputum concentrations were observed in adults compared to paediatric patients in Study 207; similar sputum concentrations were observed in adult and paediatric patients in Study 209.
Přípravek Quinsair může zvýšit citlivost kůže na sluneční záření.
Quinsair may make your skin become more sensitive to sunlight.
- Poškození nervů
- Nerve damage
Průjem, zvláště pokud je závažný, přetrvávající a/nebo krvavý během léčby levofloxacinem nebo po ní (včetně několika týdnů po léčbě), může být příznakem onemocnění souvisejícího s Clostridium difficile (CDAD).
Diarrhoea, particularly if severe, persistent and/or bloody, during or after treatment with levofloxacin (including several weeks after treatment), may be symptomatic of Clostridium difficile-associated disease (CDAD).
Prolongace QT intervalu
QT interval prolongation
INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Quinsair
INFORMATION IN BRAILLE Quinsair
Užívání těchto léčiv s přípravkem Quinsair může vést ke zvýšené krvácivosti.
Taking these medicines with Quinsair may lead to an increase in bleeding.
Pacienti nemají inhalovat obsah více než jedné ampulky, aby nahradili zmeškanou dávku.
Patients should not inhale the contents of more than one ampoule to compensate for the missed dose.
- Onemocnění způsobující svalovou slabost nebo únavu nazývané myasthenia gravis
- A disease causing muscle weakness and fatigue called myasthenia gravis.
Informace o vylučování levofloxacinu do lidského mateřského mléka jsou nedostatečné; ostatní fluorochinolony se však do mléka vylučují.
There is insufficient information on the excretion of levofloxacin in human milk; however, other fluoroquinolones are excreted in breast milk.
Medián doby do podání antipseudomonálních antimikrobiálních přípravků
Median time to administration of anti-pseudomonal antimicrobials
• Nekorigovaná nerovnováha elektrolytů (např. hypokalemie, hypomagnesemie).
• Uncorrected electrolyte imbalance (e.g. hypokalaemia, hypomagnesaemia).
Po systémovém podání byl zkoumán vliv rasy na farmakokinetiku levofloxacinu pomocí analýzy kovariát prováděné na datech od 72 subjektů hodnocení: 48 bělochů a 24 nebělochů.
Following systemic administration, the effect of race on levofloxacin pharmacokinetics was examined through a covariate analysis performed on data from 72 subjects: 48 white and 24 non-white.
Bezpečnost a účinnosti přípravku Quinsair u starších pacientů s CF nebyla stanovena.
The safety and efficacy of Quinsair in elderly patients with CF have not been established.
Pacienti s deficiencí glukózo-6-fosfát-dehydrogenázy
Patients with glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency
Při prvních známkách bolesti nebo zánětu šlachy (například v kotníku, zápěstí, lokti, rameni nebo koleni) přestaňte přípravek Quinsair používat, kontaktujte svého lékaře a bolestivé místo ponechejte v klidu.
At the first sign of pain or inflammation of a tendon (for example in your ankle, wrist, elbow, shoulder or knee), stop taking Quinsair, contact your doctor and rest the painful area.
Všichni pacienti také absolvovali minimálně 3 cykly TIS ve 12 měsících před zařazením do studie, ale ne během 28 dnů bezprostředně předcházejících zařazení do studie.
All patients had also received at least 3 courses of TIS in the 12 months prior to entry into the study, but none in the 28 days immediately preceding study entry.