natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Ve studiích in vitro nebyla aktivita lotilaneru proti některým druhům členovců negativně ovlivněna rezistencí na organochloriny (cyklodieny, např. dieldrin), fenylpyrazoly (např. fipronil), neonikotinoidy (např. imidacloprid), formamidiny (např. amitraz) a pyrethroidy (např. cypermethrin).
In in vitro studies, the activity of lotilaner against some arthropod species was not affected by resistance to organochlorines (cyclodienes, e.g. dieldrin), phenylpyrazoles (e.g. fipronil), neonicotinoids (e.g. imidacloprid), formamidines (e.g. amitraz) and pyrethroids (e.g. cypermethrin).
pro kočky (0,5-2,0 kg) pro kočky (> 2-8,0 kg)
for cats (0.5-2.0 kg) for cats (>2-8.0 kg)
Žvýkací tablety Credelio v každé síle jsou k dispozici ve velikostech balení 1, 3 nebo 6 tablet.
Each strength of Credelio chewable tablets is available in pack sizes of 1, 3 or 6 tablets.
pro kočky (0,5-2,0 kg) pro kočky (> 2,0-8,0 kg)
for cats (0.5-2.0 kg) for cats (>2.0-8.0 kg)
K léčbě napadení blechami a klíšťaty u psů.
For the treatment of flea and tick infestations in dogs.
Lotilaner, čistý enanciomer ze skupiny isoxazolinů, je aktivní proti blechám (Ctenocephalides felis a
Lotilaner, a pure enantiomer from the isoxazoline class, is active against fleas (Ctenocephalides felis and Ctenocephalides canis) and ticks (Ixodes ricinus).
Monohydrát laktosy Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa
Cellulose, powdered Lactose monohydrate Silicified microcrystalline cellulose Meat dry flavour
K léčbě napadení blechami a klíšťaty u koček.
For the treatment of flea and tick infestations on cats.
5.2 Farmakokinetické údaje Po perorálním podání se lotilaner rychle absorbuje a maximální koncentrace v krvi je dosažena do 2
Following oral administration, lotilaner is readily absorbed and peak blood concentration is reached within 2 hours.
ZPŮSOB A CESTA(Y) PODÁNÍ
METHOD AND ROUTE(S) OF ADMINISTRATION Oral use.
Ctenocephalides canis) i proti klíšťatům druhu Dermacentor reticulatus, Ixodes hexagonus, Ixodes ricinus, Rhipicephalus sanguineus.
Lotilaner, a pure enantiomer from the isoxazoline class is active against fleas (Ctenocephalides felis and Ctenocephalides canis) as well as the tick species Dermacentor reticulatus, Ixodes hexagonus, Ixodes ricinus and Rhipicephalus sanguineus.
Tento veterinární léčivý přípravek má okamžitý smrtící účinek na blechy (Ctenocephalides felis a C. canis) a klíšťata (Ixodes ricinus), který trvá 1 měsíc.
This veterinary medicinal product provides immediate and persistent killing activity for 1 month against fleas (Ctenocephalides felis and C. canis) and ticks (Ixodes ricinus).
Veterinární léčivý přípravek je třeba podávat podle následující tabulky, aby byla zajištěna dávka 20 až
The veterinary medicinal product should be administered in accordance with the following table to ensure a dose of 20 to 43 mg lotilaner/kg bodyweight.
Tento veterinární léčivý přípravek má okamžitý smrtící účinek na blechy (Ctenocephalides felis a C. canis) a klíšťata (Rhipicephalus sanguineus, Ixodes ricinus, I. hexagonus a Dermacentor reticulatus), který trvá 1 měsíc.
This veterinary medicinal product provides immediate and persistent killing activity for 1 month for fleas (Ctenocephalides felis and C. canis) and ticks (Rhipicephalus sanguineus, Ixodes ricinus, I. hexagonus, and Dermacentor reticulatus).
Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky po perorálním podání štěňatům ve věku 8-9 týdnů o hmotnosti 1,3-3,6 kg při předávkování do 5 násobku maximální doporučené dávky (43 mg, 129 mg a 215 mg lotilaneru/kg živé hmotnosti) podané 8x v měsíčních intervalech.
No adverse reactions were observed following oral administration to puppies aged 8-9 weeks and weighing 1.3-3.6 kg treated with overdoses of up to 5 times the maximum recommended dose (43 mg, 129 mg and 215 mg lotilaner/kg bodyweight) on eight occasions at monthly intervals.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Celulosový prášek
PHARMACEUTICAL PARTICULARS 6.1 List of excipients Yeast powder (flavour)
4.10 Předávkování (symptomy, první pomoc, antidota), pokud je to nutné Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky po perorálním podání štěňatům ve věku 8-9 týdnů o hmotnosti 1,3-3,6 kg při předávkování do 5 násobku maximální doporučené dávky (43 mg, 129 mg a 215 mg lotilaneru/kg živé hmotnosti) podané 8x v měsíčních intervalech.
Overdose (symptoms, emergency procedures, antidotes): No adverse reactions were observed following oral administration to puppies aged 8-9 weeks and weighing 1.3-3.6 kg treated with overdoses of up to 5 times the maximum recommended dose (43 mg, 129 mg and 215 mg lotilaner/kg bodyweight) on eight occasions at monthly intervals.
Každá žvýkací tableta obsahuje: Credelio žvýkací tablety lotilanerum (mg)
STATEMENT OF THE ACTIVE SUBSTANCE(S) AND OTHER INGREDIENT(S) Each chewable tablet contains: Credelio chewable tablets lotilaner (mg)
Parazité musí začít na hostiteli sát, aby byli vystaveni lotilaneru.
Parasites need to start feeding on the host to become exposed to lotilaner; therefore the risk of the transmission of parasite borne diseases cannot be completely excluded.
PODROBNÉ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU Papírová krabička (psi)
PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGE Cardboard box (dogs)
Použití tohoto veterinárního léčivého přípravku u štěňat mladších než 8 týdnů nebo s živou hmotností nižší než 1,3 kg musí být založeno na zvážení terapeutického prospěchu a rizika příslušným veterinárním lékařem.
Use of this veterinary medicinal product in puppies younger than 8 weeks of age or less than 1.3 kg of body weight should be based on a benefit-risk assessment by the responsible veterinarian.
Credelio 12 mg (0,5-2,0 kg) Credelio 48 mg (> 2,0-8,0 kg)
Credelio 48 mg (>2.0 -8.0 kg)
Bezpečnost veterinárního léčivého přípravku pro použití u chovných zvířat nebyla stanovena.
The safety of the veterinary medicinal product in breeding dogs has not been established.
Proto musí být použití tohoto veterinárního léčivého přípravku u koťat mladších než 8 týdnů nebo s živou hmotností nižší než 0,5 kg založeno na zvážení terapeutického prospěchu a rizika příslušným veterinárním lékařem.
Therefore, use of this veterinary medicinal product in kittens younger than 8 weeks of age or less than 0.5 kg of body weight should be based on a benefit-risk assessment by the responsible veterinarian.
Blechy, které jsou na zvířeti před podáním přípravku, jsou po podání přípravku usmrceny do 6 hodin.
Fleas on the animal prior to administration are killed within 6 hours.
Credelio 12 mg žvýkací tablety pro kočky (0,5-2,0 kg) Credelio 48 mg žvýkací tablety pro kočky (> 2,0-8,0 kg)
NAME OF THE VETERINARY MEDICINAL PRODUCT Credelio 12 mg chewable tablets for cats (0.5-2.0 kg) Credelio 48 mg chewable tablets for cats (>2.0-8.0 kg)
Credelio 56 mg žvýkací tablety pro psy (1,3-2,5 kg) Credelio 112 mg žvýkací tablety pro psy (> 2,5-5,5 kg) Credelio 225 mg žvýkací tablety pro psy (> 5,5-11 kg) Credelio 450 mg žvýkací tablety pro psy (> 11-22 kg) Credelio 900 mg žvýkací tablety pro psy (> 22-45 kg)
Credelio 56 mg chewable tablets for dogs (1.3-2.5 kg) Credelio 112 mg chewable tablets for dogs (>2.5-5.5 kg) Credelio 225 mg chewable tablets for dogs (>5.5-11 kg) Credelio 450 mg chewable tablets for dogs (>11-22 kg) Credelio 900 mg chewable tablets for dogs (>22-45 kg)
Nástup účinku proti klíšťatům je do 48 hodin od přichycení a trvá po dobu jednoho měsíce po podání přípravku.
For ticks, the onset of efficacy is within 48 hours of attachment for one month after product administration.
Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky po perorálním podání koťatům ve věku 8 týdnů o hmotnosti 0,5 kg při předávkování více než 5násobkem maximální doporučené dávky (130 mg lotilaneru/kg živé hmotnosti) podané 8x v měsíčních intervalech.
No adverse reactions were observed following oral administration to kittens aged 8 weeks and weighing 0.5 kg treated with overdoses of more than 5 times the maximum recommended dose rate (130 mg lotilaner/kg bodyweight) on eight occasions at monthly intervals.
Blechy, které jsou na zvířeti před podáním přípravku, jsou po podání přípravku usmrceny do 8 hodin.
Fleas on the animal prior to administration are killed within 8 hours.
4.11 Ochranná(é) lhůta(y) Není určeno pro potravinová zvířata.
WITHDRAWAL PERIOD(S) Not applicable.
Klíšťata, která jsou na zvířeti před podáním přípravku, jsou po podání přípravku usmrcena do 18 hodin.
Existing ticks on the animal prior to administration are killed within 18 hours.
Nástup účinku proti klíšťatům je do 24 hodin od přichycení a trvá po dobu jednoho měsíce po podání přípravku.
For ticks, the onset of efficacy is within 24 hours of attachment for one month after product administration.
Nástup účinku proti blechám je do 12 hodin od přichycení a trvá po dobu jednoho měsíce po podání přípravku.
For fleas, the onset of efficacy is within 12 hours of attachment for one month after product administration.
Bezpečnost veterinárního léčivého přípravku pro použití u březích koček a u koček během laktace nebyla stanovena.
The safety of the veterinary medicinal product in cats has not been established during pregnancy and lactation.
Bezpečnost veterinárního léčivého přípravku pro použití u chovných zvířat, březích fen a u fen během laktace nebyla stanovena.
The safety of the veterinary medicinal product in breeding, pregnant and lactating dogs has not been established.
Zvláštní opatření určené osobám, které podávají veterinární léčivý přípravek zvířatům: Po manipulaci s přípravkem si umyjte ruce.
Special precautions to be taken by the person administering the veterinary medicinal product to animals:
Nástup účinku proti blechám je do 4 hodin od přichycení a trvá po dobu jednoho měsíce po podání přípravku.
For fleas, the onset of efficacy is within 4 hours of attachment for one month after product administration.
Nelze proto zcela vyloučit přenos chorob přenášených parazity.
Parasites need to start feeding on the host to become exposed to lotilaner; therefore, the risk of the transmission of parasite borne diseases cannot be completely excluded.
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Silica, colloidal anhydrous Magnesium stearate
4.2 Indikace s upřesněním pro cílový druh zvířat K léčbě napadení blechami a klíšťaty u koček.
4.2 Indications for use, specifying the target species
JMÉNO DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Elanco
NAME OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER
Bezpečnost veterinárního léčivého přípravku pro použití u březích fen a u fen během laktace nebyla stanovena.
The safety of the veterinary medicinal product in breeding queens has not been established.
NESHODUJE Držitel rozhodnutí o registraci:
The frequency of adverse reactions is defined using the following convention:
• výbor zvážil předložení věci k přezkoumání podle článku 31 směrnice 2001/83/ES,
• The Committee considered the referral under Article 31 of Directive 2001/83/EC;
U 24,3 % byla indikace neznámá.
In 24.3% of cases, the indication was unknown.
ÚČINNOST Angina pectoris
Angina pectoris
Žádná z těchto tří studií nebyla předem definovaná jako studie non-inferiority.
None of these three studies was predefined as non-inferiority study.
Tyto výsledky byly sdruženy bez potvrzení kladného účinku.
These results were pooled without confirming the beneficial effect .
Tyto patologie nakonec vedou ke slepotě.
These pathologies lead ultimately to blindness.
Oftalmologie
Ophthalmology
Celkové shrnutí vědeckého hodnocení léčivých přípravků obsahujících trimetazidin (viz příloha I)
Overall summary of the scientific evaluation of trimetazidine containing medicinal products (see Annex I)
Každá studie se obecně zaměřovala na několik cílů (farmakodynamická či klinická hodnocení).
Each study generally included multiple objectives (pharmacodynamic or clinical evaluations).
Konečně nejnovější studie využívající vhodnou metodologii byla předložena pouze s ohledem na hodnocení bezpečnosti, protože cíl účinnosti nebyl dosažen (Francie, ARMD 2, 2008).
Finally, the most recent study using an appropriate methodology was submitted only for safety purpose as the efficacy objective was not reached (France ARMD 2, 2008).
Otologie - ušní, nosní a krční (ORL)
Otology - Ear, Nose and Throat (ENT)
Léčivé přípravky obsahující trimetazidin jsou registrovány v 21 členských státech Evropské unie.
Trimetazidine medicinal products have been authorised in 21 European Member states.
Je třeba poznamenat, že studie byla provedena s použitím Bruceova protokolu, o němž je známo, že oproti modifikovanému Bruceovu protokolu podhodnocuje léčebný účinek léčiva.
It should be noted that the study was conducted using the Bruce protocol that it is known to underestimate the treatment effect of drugs compared to the modified Bruce protocol.
Analýza provedená držitelem rozhodnutí o registraci byla nezávisle opakována italskými zdravotními ústavy (ISS).
The analysis performed by the MAH has been repeated independently by the Italian Institutes of Health (ISS).
Výbor CHMP vzal v úvahu všechny studie, jež byly v této indikaci předloženy.
The CHMP considered all the studies submitted for this indication.
Klinické zkušenosti s trimetazidinem se datují do začátku 70. let 20. století.
The clinical experience with trimetazidine dates back to the early 70s.
Mechanismus působení je částečně důsledkem jeho účinku na buněčný metabolismus.
Its mechanism of action results partly of its effect on cellular metabolism.
Proto výsledky, které byly prezentovány jako potvrzující podobnou účinnost jako u trimetazidinu, nejsou spolehlivé.
Therefore, the results which were presented as supporting a similar efficacy than trimetazidine are not reliable.
Ve sporných případech by měl být pacient odeslán na příslušná vyšetření na neurologii.
In doubtful cases, patients should be referred to a neurologist for appropriate investigations.
Tyto případy mají nízkou prevalenci a po přerušení léčby bývají obvykle reverzibilní.
These cases have a low prevalence and are usually reversible after treatment discontinuation.
Z těchto studií bylo pět studií provedeno v porovnání s placebem, včetně další studie, kterou v roce 1990 publikoval Coyas.
Among these studies, five studies were conducted against placebo including the additional study published in 1990 by Coyas.
Nově navržené znění u indikace angina pectoris je v souladu s dostupnými hodnocenými údaji o účinnosti a bezpečnosti.
The new proposed wording in the angina pectoris indication is in accordance with the available efficacy and safety data assessed.
Byl zaznamenán také významný rozdíl v čase do nástupu anginy pectoris (p = 0,049).
A significant difference was also evidenced for the time to onset of angina pectoris (p=0.049).
V devíti z deseti předložených studií nebyly aplikovány příslušné metodické principy, které jsou v současnosti k prokázání účinnosti vyžadovány.
Of the ten studies submitted, nine do not apply the relevant methodological principles currently required to demonstrate efficacy.
Dne 22. dubna 2011 požádala Francie výbor CHMP, aby vydal stanovisko podle článku 31 směrnice 2001/83/ES ohledně toho, zda mají být rozhodnutí o registraci pro léčivé přípravky obsahující trimetazidin zachována nebo by měla být s ohledem na zvýšený počet hlášení Parkinsonovy choroby pozměněna, pozastavena nebo stažena.
France on 22 April 2011 requested the CHMP to give its opinion under Article 31 of Directive 2001/83/EC on whether the marketing authorisation for trimetazidine-containing medicinal products should be maintained, varied, suspended or withdrawn on the basis of the increased Parkinson's reports.
Jestliže parkinsonské příznaky přetrvávají déle než čtyři měsíce po vysazení léčiva, měl by pacient vyhledat neurologa.
If parkinsonian symptoms persist more than four months after drug discontinuation, a neurologist opinion should be sought.
Účinnost trimetazidinu byla dále shrnuta v rámci nové síťové metaanalýzy zahrnující 358 klinických studií a 27 058 pacientů.
The efficacy of trimetazidine was also summarised in a recent network meta-analysis including 358 clinical trials and 27058 patients.
Tyto studie, jejichž výsledky jsou často interpretovány tak, jako že statisticky svědčí ve prospěch trimetazidinu, jsou zejména z metodických důvodů diskutabilní.
They are studies whereby the results, often presented as statistically in favour of trimetazidine, are disputable mainly for methodological reasons.
Přítomnost stabilní anginy pectoris je stěžejním kritériem pro zařazení do studie, protože identifikuje cílovou populaci pro užívání antianginózních léčiv.
The presence of stable angina pectoris is a pivotal inclusion criterion as it identifies the target population for the use of anti-anginal drugs.
Je třeba poznamenat, že všechny údaje předložené a hodnocené v rámci tohoto přezkoumání jsou nové údaje získané po prvním udělení registrace trimetazidinu.
Of note, all the data submitted and assessed for this referral are newly available data since the first authorisation of trimetazidine.
U většiny pacientů, kteří se uzdravili, vymizely příznaky během čtyř měsíců po vysazení trimetazidinu.
The majority of the patients who recovered, had their symptoms disappeared within four months after trimetazidine withdrawal.
Nejnovější studie z roku 1999 provedená s trimetazidinem 35 mg (Francie, ARMD 2) se týká vysokého počtu pacientů sledovaných po dobu 3 až 5 let.
The most recent study conducted with trimetazidine 35 mg from 1999 (France, ARMD 2) related to a higher number of patients monitored for 3 to 5 years.
Poprvé byly registrovány v roce 1978 ve Francii a v rámci EU jsou k dispozici ve třech lékových formách: 20 mg tablety , 20 mg/ml perorální roztok a 35mg tablety s řízeným uvolňováním.
They were first authorised in France in 1978 and are available in three different pharmaceutical forms in the EU: 20 mg tablet, 20 mg/ml oral solution and 35 mg modified release (MR) tablet.
Studie navrhovaly v oblasti ORL omezenou metodiku a nejsou v souladu se současnou metodikou zkoumání aplikující základní statistické principy metodiky klinických studií.
The studies suggested limited methodology in the ENT field and do not confirm the current methodology of investigation by applying the basic statistical principles of clinical trials methodology.
Studie VASCO zahrnovala jak symptomatické, tak asymptomatické pacienty s chronickou ischemickou chorobou srdeční.
The VASCO study was conducted in symptomatic and asymptomatic patients with chronic ischemic heart disease.
• výbor přezkoumal veškeré dostupné předložené údaje z klinických studií, publikované literatury a zkušenosti z období po uvedení přípravku na trh, pokud jde o bezpečnost léčivých přípravků obsahujících trimetazidin, zejména s ohledem na Parkinsonův syndrom a související příhody.
• The Committee reviewed all available submitted data from clinical studies, published literature and post-marketing experience on the safety of trimetazidine containing medicinal products, in particular with regards to the Parkinson syndrome and related events.
Titrace dávky by měla být u starších pacientů prováděna opatrně.
Dose titration in elderly patients should be exercised with caution.
Výbor CHMP dospěl po zhodnocení všech těchto studií k závěru, že účinnost trimetazidinu v oftalmologické indikaci není prokázána.
The CHMP concluded that following the assessment of all these studies the efficacy of trimetazidine is not proven on the ophthalmological indication.
Sellierova studie byla zaměřena na fyzickou zátěž a nebyla primárně navržena pro hodnocení klinických parametrů.
The Sellier study was an exercise study not primarily designed to assess clinical parameters.
Je důležité, že účinnost byla potvrzena u pacientů užívajících maximální dávku metoprololu i u pacientů s rekurentní anginou pectoris.
Of importance the efficacy was confirmed in patients at maximal dose of metoprolol as well as in patients with recurrent angina.
V reakci na žádost výboru CHMP o přehodnocení poměru přínosů a rizik trimetazidinu (všech forem a dávkování) v jeho oftalmologických indikacích byla předložena dokumentace zahrnující devět studií.
In response to the CHMP's request regarding the re-evaluation of the risk/benefit ratio of trimetazidine (all forms and dosages) in its ophthalmologic indications, the clinical package submitted comprises of nine studies.
Četnost hlášení Parkinsonova syndromu věrohodně souvisejících s trimetazidinem je posledních osm let stálá, a to i přes vzestup počtu spontánních hlášení Parkinsonova syndromu a souvisejících příznaků od roku 2007.
The reporting rate of Parkinson's syndrome plausibly related to trimetazidine is stable over time since the last 8 years, despite the increase, since 2007, in the number of spontaneous reports of Parkinson's syndrome and related symptoms.
Pacienti s kardiovaskulárním profilem byli významně starší (průměrný věk: 74,8 let) než pacienti s oftalmologickým (70,3 let) nebo ORL profilem (63,5 let).
Patients with a cardiovascular profile were significantly older (mean age: 74.8 years) than those with an ophthalmological and ENT profile (70.3 years and 63.5 years, respectively).
Je známo, že extrapyramidové příznaky hlášené u pacientů, kteří dostávali trimetazidin, mají nízkou prevalenci (incidence 0,36/100 000 pacientoroků) a obecně bývají po vysazení trimetazidinu reverzibilní.
It is acknowledged that extrapyramidal symptoms reported in patients receiving TMZ have a low prevalence (incidence of 0.36/100,000 PY) and are generally reversible after TMZ withdrawal.
Na základě dat předložených v oftalmologických indikacích dospěl výbor CHMP k závěru, že doklady nesplňují požadavky a kritéria pro hodnocení účinnosti, jež jsou v současnosti u těchto patologií požadovány.
Based on the data submitted for the ophthalmologic indications, the CHMP considered that the evidence does not fulfill the requirements and criteria for the evaluation of efficacy currently requested in these pathologies.
Z populačních farmakokinetických údajů vyplývá, že závažné nežádoucí příhody jsou častější u léčených starších pacientů s vysokými plazmatickými koncentracemi trimetazidinu.
Population pharmacokinetics data indicate that serious adverse events were more frequent in treated elderly patients with high trimetazidine plasma concentrations.
Studie TRIMPOL-II (2001), studie Sellier (2003) a revidovaná data ze studie VASCO (2011) však poskytují doklady na podporu indikace trimetazidinu jako doplňkového léčiva ke stávající terapii u symptomatických pacientů s anginou pectoris.
However, the TRIMPOL-II study (2001), the study by Sellier (2003) and the revised data from the VASCO study (2011) were the studies providing evidence generated in support of the add-on indication of trimetazidine in symptomatic patients with angina pectoris.
Výbor CHMP se shodl na tom, že trimetazidin může způsobovat nebo zhoršovat parkinsonské příznaky (třes, akinezi, hypertonii), které je třeba pravidelně vyšetřovat, zejména u starších pacientů.
The CHMP agreed that trimetazidine can cause or worsen parkinsonian symptoms (tremor, akinesia, hypertonia), which should be regularly investigated, especially in elderly patients.
Studie také směšovaly ORL patologie a symptomatologie s jinými etiologiemi, jako je tinnitus, různé typy vertiga nebo hluchoty.
They also mixed ENT pathologies and symptomatologies from different etiologies such as tinnitus, different kinds of vertigo or deafness.
Výbor CHMP schválil přímé sdělení zdravotnickým pracovníkům, v němž je bude informovat o výsledcích současného přezkoumání.
The CHMP endorsed a communication, Direct Healthcare Professional Communication (DHPC), to communicate the outcome of the present review.
Ve většině oftalmologických klinických studií s trimetazidinem byla aplikována síla 20 mg, v některých z nich však byly použité denní dávky (20 mg a 40 mg/den) nižší než dávky doporučené v současném rozhodnutí o registraci (60 mg nebo 70 mg), což je také omezení těchto studií, zejména při dokladování bezpečnosti registrovaného dávkování.
Most ophthalmologic trimetazidine clinical trials have been conducted with the 20 mg strength but in some studies the daily doses used (20mg and 40 mg/day) were lower than those recommended in the current marketing authorisation (60 mg or 70 mg), which is also a limit of these studies, particularly in documenting the safety at the registered dosage.