natgillin/translations-raw huggingface dataset:
VNITŘNÍ OBAL VÍCEČETNÉHO BALENÍ (BEZ BLUE BOXU) - 50MG PŘEDPLNĚNÁ INJEKČNÍ STŘÍKAČKA
PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING INTERMEDIATE CARTON OF MULTIPACK (WITHOUT BLUE BOX) - 50 MG PRE-FILLED SYRINGE
Vícečetné balení (multipack): 8 (2 balení po 4) předplněných injekčních stříkaček s chráničem jehly Vícečetné balení (multipack): 12 (3 balení po 4) předplněných injekčních stříkaček s chráničem jehly Vícečetné balení (multipack): 24 (6 balení po 4) předplněných injekčních stříkaček s chráničem jehly
Multipack: 8 (2 packs of 4) pre-filled syringes with a needle guard.
Jehla
SN
Roztok by měl být čirý nebo mírně opalescentní, bezbarvý až lehce nažloutlý a může obsahovat malé bílé nebo téměř průsvitné částice proteinu.
The solution should be clear or slightly opalescent, colourless to slightly yellowish, and may contain small white or almost translucent particles of protein.
Hlavice pístu
LIST OF EXCIPIENTS
Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku ve vnějším obalu, aby byla chráněna před světlem.
Keep the pre-filled syringe in the outer carton in order to protect from light.
Erelzi 25 mg injekce etanercept
Erelzi 25 mg solution for injection in pre-filled syringe etanercept
Doporučenou dávku představuje 25 mg etanerceptu podaných 2 x týdně.
25 mg etanercept administered twice weekly is the recommended dose.
Po dobu, než předplněná injekční stříkačka dosáhne pokojové teploty, se nemá snímat kryt jehly.
The needle cap should not be removed while allowing the pre-filled syringe to reach room temperature.
Pokud si nejste jist(a), poradťe se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Check with your doctor or pharmacist if you are not sure.
Jestliže se u pacienta rozvíjí závažná infekce, musí být přípravek Erelzi vysazen.
Administration of Erelzi should be discontinued if a patient develops a serious infection.
Seznam názvů, lékových forem, síly léčivého přípravku, cesty podání, držitelů rozhodnutí o registraci v členských státech
List of the names, pharmaceutical forms, strength of the medicinal product, route of administration, marketing authorisation holders in the Member States
Genus Pharmaceuticals, Park View House, 65 London Road, Newbury, Berkshire RG14 1 JN
United Kingdom Genus Pharmaceuticals, Park View House, 65 London Road, Newbury, Berkshire RG14 1JN
Německo cell pharm GmbH Theodor-Heuss-Str. 52 61118 Bad Vilbel Germany
Cell Pharm GmbH Theodor-Heuss-Str. 52 61118 Bad Vilbel Germany
Novgos 3.6 mg Implant
Novgos 3.6mg Implant 3.6 mg
Držitel rozhodnutí o registraci Smyšlený název
Invented name
Implantát, Předplněná injekční stříkačka
Novogos 3,6 mg Implantat implant, pre-filled syringe subcutaneous use
U pacientů s vysokým výchozím rizikem zlomenin by měl být přínos léčby pečlivě posouzen tak, aby převážil rizika.
• In patients with a high baseline risk of fracture, carefully consider the benefit of treatment against the risks.
Vědecké závěry
Information for patients
Kromě toho je třeba zvážit preventivní opatření, jako je užívání bisfosfonátů nebo denosumabu před zahájením nebo obnovením léčby přípravkem Xofigo.
Therefore such preventive measures should be considered before starting or resuming treatment with Xofigo.
Závěrem, výbor PRAC nedoporučuje kombinaci radia223 s jinou systémovou rakovinovou terapií s výjimkou LHRH analogů.
It is also not recommended in combination with systemic cancer therapies other than LHRH analogues.
Předpokládá se, že přípravek Xofigo se hromadí na místech vysokého kostního obratu, jako jsou místa degenerativního onemocnění kostí (osteoporóza) nebo nedávných (mikro-)fraktur, což zvyšuje riziko zlomenin.
It is thought that Xofigo, which is taken up by the bone, accumulates at sites where the bone is already damaged, for example by osteoporosis or micro-fractures, increasing the risk of fracture.
Vzhledem k opožděnému riziku vzniku zlomenin by měly být tyto dva aspekty pečlivě sledovány nejméně 24 měsíců po zahájení léčby.
Monitoring should continue for at least 24 months.
Tyto charakteristiky jsou v souladu se schválenou indikací.
In addition, the combination used in this study is now contraindicated.
Dále, ve studii ALSYMPCA nebyl statisticky významný přínos léčby k celkovému přežití prokázán u podskupin pacientů s méně než 6 kostními metastázami (HR pro radium-223 k placebu 0,901; 95 % CI [0,553-1,466]).
In another randomised, double blind, placebo controlled phase III trial (ALSYMPCA), a statistically significant overall survival benefit of treatment with Xofigo could not be demonstrated in the subgroups of patients with fewer than 6 metastases (HR for radium-223 to placebo 0.901; 95% CI [0.5531.466], p=0.674) or a baseline total alkaline phosphatase (ALP) <220 U/L (HR 0.823 95% CI 0.6331.068, p=0.142), indicating that efficacy may be diminished in patients with a low level of osteoblastic activity from their bone metastases.
Celkově výbor PRAC usoudil, že přípravek Xofigo by měl být užíván pouze jako monoterapie nebo v kombinaci s analogem hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) pro léčbu dospělých pacientů s metastazujícím kastračně resistentním karcinomem prostaty (mCRPC), se symptomatickými kostními metastázami a bez známých viscerálních metastáz v progresi po alespoň dvou předchozích liniích systémové terapie mCRPC (jiné než LHRH analogy), nebo pacientů, po něž není vhodná žádná dostupná systémová léčba mCRPC.
• Xofigo should only be used as monotherapy or in combination with an LHRH analogue for the treatment of adult patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC), symptomatic bone metastases and no known visceral metastases, who are in progression after at least two prior lines of systemic therapy for mCRPC (other than LHRH analogues), or ineligible for any available systemic mCRPC treatment.
Výbor PRAC dále usoudil, že radium-223 by mělo být kontraindikováno v kombinaci s abirateron-acetátem a prednisonem/prednisolonem.
• Xofigo is contraindicated in combination with abiraterone acetate and prednisone/prednisolone.
Výbor PRAC usoudil, že u dospělých pacientů s CRPC a mírně symptomatickými kostními metastázami by měl být přínos léčby pečlivě posouzen tak, aby převažoval nad riziky, přičemž je zřejmé, že pro přínos léčby je pravděpodobně potřebná vysoká osteoblastická aktivita.
• In mildly symptomatic patients, the benefit of treatment should be carefully assessed against its risks, considering that high osteoblastic activity is likely to be required for treatment benefit (see below for more information).
Celkové shrnutí vědeckého hodnocení provedeného výborem PRAC
Information for healthcare professionals
Na základě výše zmíněných zjištění výbor PRAC došel k závěru, že před zahájením léčby radiem-223 by měl být posouzen stav kostí například pomocí scintigrafie a měření hustoty minerálů v kostech, jakož i základní riziko zlomenin u pacientů na základě známých rizikových faktorů a faktorů identifikovaných při tomto postupu, (např. osteoporóza, méně než 6 kostních metastáz, přípravky zvyšující riziko zlomenin a nízký index tělesné hmotnosti).
• Before starting and during treatment with Xofigo, an assessment of patients' bone status (e.g. by scintigraphy, bone mineral density measurement) and risk of fractures (e.g. osteoporosis, fewer than 6 bone metastases, medication increasing fracture risk, low body mass index) should be performed.
zkoumající použití radium-223 dichloridu v kombinaci s abirateron-acetátem a prednisonem/prednisolonem při léčbě pacientů dosud neléčených chemoterapií s asymptomatickým nebo mírně symptomatickým kastračně resistentním karcinomem prostaty s metastázami v kostech (CRPC)
A possible increased risk of death was also observed in a clinical trial investigating Xofigo in combination with abiraterone acetate and prednisone/prednisolone in patients with asymptomatic or mildly symptomatic castration-resistant prostate cancer.
Stále platí, že v rámci studie
More about the procedure
V celkové populaci bylo také pozorováno zvýšené riziko radiologické progrese mimo kostní hmotu ve skupině s radiem-223 ve srovnání s placebovou skupinou (HR 1,376; 95 % CI [0,972, 1,948], p = 0,07), což vyvolalo obavy, že radium-223 podporuje viscerální metastázy a metastázy lymfatických uzlin.
The above recommendations are based on the assessment of data from a randomised, double blind, placebo controlled phase III trial (ERA-223), which showed that there was an increased incidence of fractures (28.6% vs 11.4%), a possible reduction in median overall survival (30.7 months vs 33.3 months, HR 1.195, 95% confidence interval (CI) 0.950 - 1.505, p=0.13) and an increased risk of radiological non-bone progression (HR 1.376 [95% CIs 0.972, 1.948], p=0.07) among patients receiving Xofigo in combination with abiraterone acetate plus prednisone/prednisolone (n=401) compared to patients receiving placebo in combination with abiraterone acetate plus prednisone/prednisolone (n=405).
Navíc přibližně třikrát více pacientů zaznamenalo zlomeniny v ramenu s radiem223 ve srovnání s ramenem s placebem.
In addition, 29% of patients who received the Xofigo combination had fractures, compared with 11% of patients given the placebo combination.
V rámci studie ALSYMPCA byla incidence zlomenin u pacientů s méně než 6 kostními metastázami přibližně dvojnásobná ve srovnání s placebovou skupinou.
In the study, patients given the combination with Xofigo died on average 2.6 months earlier than those given the combination with placebo.
Po přezkoumání doporučení výboru PRAC souhlasí Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) s celkovými závěry a odůvodněním doporučení.
The PRAC's recommendations were endorsed by EMA's Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP).
Při multivariačních analýzách riziko zlomenin mělo tendenci být zvýšeno u pacientů s méně než 6 kostními metastázami ve srovnání s pacienty se 6 nebo více kostními metastázami v ramenu s radiem-223.
An increased fracture risk was found particularly in patients with a medical history of osteoporosis and in patients with fewer than 6 bone metastases.
V souladu s výsledkem zasedání vědecké poradní skupiny (SAG) pro onkologii se proto výbor PRAC domníval, že tato zjištění jsou relevantní pro schválenou indikaci.
The review was first carried out by the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC), the Committee responsible for the evaluation of safety issues for human medicines.
Studie ERA-223 byla prováděna výhradně s pacienty dosud neléčenými chemoterapií, což dále zvyšuje obavy z léčby radiem-223 u pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií.
On 26 July 2018, the European Medicines Agency concluded its review of the cancer medicine Xofigo (radium-223 dichloride), and recommended restricting its use to patients who have had two previous treatments for metastatic prostate cancer (prostate cancer that has spread to the bone) or who cannot receive other treatments.
Dne 30. listopadu 2017 v souladu s článkem 20 nařízení (ES) č. 726/2004 požádala Evropská komise agenturu o stanovisko, zda rozhodnutí o registraci pro přípravek Xofigo (radium-Ra223 dichlorid) má být zachováno, pozměněno, pozastaveno nebo zrušeno.
The review of Xofigo was initiated on 1 December 2017 at the request of the European Commission, Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004.
Jiné faktory, jako je souběžné užívání steroidů, mohou dále zvyšovat riziko zlomenin.
• The use of Xofigo is associated with an increased risk of fractures.
Stejně jako chemoterapie je registrován pro léčbu mCPRC v kombinaci s prednisonem/prednizolonem, je o něm rovněž známo, že nepříznivě ovlivňuje kosti, a nelze tudíž vyloučit další zvýšené riziko.
Also, having Xofigo together with the cancer medicine Zytiga and a corticosteroid medicine (prednisone or prednisolone) for prostate cancer could possibly increase the risk of death.
Kromě toho výsledky dvou dokončených randomizovaných kontrolovaných studií nejsou konzistentní z hlediska celkového přežití.
However, the reasons for a possible earlier death seen in this study are not fully understood.
Z analýz nevyčištěných předběžných dat z klinické studie, která hodnotí přípravek Xofigo (radium Ra223 dichlorid) v populaci pacientů s asymptomatickým nebo mírně symptomatickým karcinomem prostaty (ERA-223 [1]), vyplynulo, že výskyt zlomenin a úmrtí se zvýšil v léčebném ramenu (radium-223 dichlorid plus abirateron acetát a prednison/prednisolon) ve srovnání s kontrolním ramenem (placebo plus abirateron acetát a prednison/prednisolon).
The review of Xofigo was carried out by EMA's Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) after data from a clinical study suggested that patients given Xofigo in combination with Zytiga and prednisone/prednisolone could be at risk of dying earlier and had more fractures than patients given placebo (a dummy treatment) with Zytiga and prednisone/prednisolone.
Proto bylo konstatováno, že omezená indikace jasně nevylučuje léčbu pacientů s nízkou úrovní osteoblastických kostních metastáz.
The medicine should also not be used in patients who have no symptoms, in line with the current indication; in addition, the use of Xofigo is not recommended in patients with a low number of bone metastases called osteoblastic bone metastases.
Výbor CHMP proto doporučuje změnu podmínek registrace přípravku Xofigo (radium Ra223 dichlorid).
EMA restricts use of prostate cancer medicine Xofigo
Celkově výbor PRAC usoudil, že by měla být zachována kontraindikace zavedená v době prozatímních opatření pro použití radia-223 v kombinaci s abirateronem a prednisonem/prednisolonem.
In March 2018, the PRAC recommended contraindicating the use of Xofigo with Zytiga and prednisone/prednisolone, as an interim measure, while the review was ongoing.
Někteří experti ze skupiny SAG byli toho názoru, že radium-223 může být užitečnou volbou jako monoterapie pouze u pacientů s vysoce symptomatickými kostními metastázami.
The study included patients with no or only mild symptoms, whereas Xofigo is only authorised in patients with symptoms.
Při absenci klinických dat výbor PRAC došel k názoru, že zdravotnickým pracovníkům by mělo být doporučeno, aby ponechali určitý interval bez léčby, jehož délka závisí na poločasu rozpadu, tedy alespoň 5 dní po podávání abirateronu před zahájením léčby radiem-223 a nejméně 30 dnů po podání poslední dávky radia-223 před podáním následné systémové léčby rakoviny.
Subsequent systemic cancer treatment should not be initiated for at least 30 days after the last administration of Xofigo.
Vzhledem k výše uvedenému doporučil výbor PRAC, aby se jako podmínka registrace přípravku Xofigo uložilo provedení studie biodistribuce s cílem dále charakterizovat souvislost mezi rozsahem onemocnění,
The company that markets Xofigo will have to conduct studies to further characterise these events and clarify the mechanisms behind them.
Přípravek Xofigo (radium-223 dichlorid) je centrálně registrovaný přípravek určený k léčbě dospělých s kastračně resistentním karcinomem prostaty, se symptomatickými metastázami v kostech a bez známých viscerálních metastáz.
Xofigo is currently used to treat adult men with cancer of the prostate (a gland of the male reproductive system).
Obal velikosti balení ý k ž í
Package size l t o r
Ty mohou zahrnovat:
These may include:
Dále jsou popsány pouze výsledky z části 1.
Only results from Part 1 are described henceforth.
• následně jednou každé 4 týdny pokud se Váš stav nezhorší.
• then once every 4 weeks after that as long as your condition does not worsen.
Bez ohledu na odpověď dle IMWG
Regardless of response per IMWG
Datum první registrace: 20. května 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 24. dubna 2017
Date of first authorisation: 20 May 2016 Date of latest renewal: 24 April 2017
Ringaskiddy, Co. Cork Irsko
Ringaskiddy, Co. Cork Ireland
Pacienty léčete podle současných klinických pokynů.
Manage patients according to current clinical guidelines.
Lidé s dýchacími problémy
People with breathing problems
Existuje teoretické riziko hemolýzy.
There is a theoretical risk of haemolysis.
Pokud potřebujete krevní transfuzi, bude Vám napřed proveden krevní test na určení krevní skupiny.
If you need a blood transfusion, you will have a blood test first to match your blood type.
Založeno na prahu 10
Based on threshold of 10
Ta patří do skupiny léčiv nazývaných „monoklonální protilátky”.
It belongs to a group of medicines called “monoclonal antibodies”.
• pocit dušnosti nebo jiné dýchací problémy.
• feeling short of breath or other breathing problems.
Výskyt těchto reakcí je nejpravděpodobnější při první infuzi.
These reactions are most likely to happen with the first infusion.
Nepřetržité sledování tohoto bezpečnostního signálu bude prováděno v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh.
Continuous monitoring for this safety signal will be performed in clinical studies and post-marketing safety data.
Pokud toto není splněno, použijte diluční objem 1 000 ml.
Otherwise, use a dilution volume of 1,000 mL.
Podává se jako kapačka do žíly („intravenózní infuze”) v průběhu několika hodin.
It is given as a drip into a vein (“intravenous infusion”) over several hours.
Konsolidační fáze léčby byla zahájena minimálně 30 dní po ASCT, poté, co se pacient dostatečně zotavil, a přijetí transplantátu bylo úplné.
The consolidation phase of treatment began a minimum of 30 days post-ASCT, when the patient had recovered sufficiently, and engraftment was complete.
Tyto reakce se mohou objevit během infuze nebo v průběhu 3 dnů po infuzi.
These reactions can happen during the infusion or in the 3 days after the infusion.
Nařeďte za příslušných aseptických podmínek.
Dilute under appropriate aseptic conditions.
Výsledky účinnosti u této podskupiny byly konzistentní s celkovou populací.
The efficacy results in this subgroup were consistent with the overall population.
Sedmdesát čtyři procenta pacientů předtím podstoupilo ASCT.
Seventy-four percent of patients had received prior ASCT.
Přípravek DARZALEX nepodávejte dětem ani mladým lidem ve věku pod 18 let.
Do not give DARZALEX to children or young people below 18 years of age.
V opačném případě se nadále postupuje podle pokynů uvedených v tabulce pro rychlost infuze ve 2. týdnu.
Otherwise, continue to use instructions indicated in the table for the Week 2 infusion rate.
To proto, že tento lék může prostupovat do lidského mateřského mléka, přičemž není známo, jaký bude mít na dítě vliv.
This is because the medicine may pass into the mother's milk and it is not known how it will affect the baby.
Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření/ředění nevyloučí riziko mikrobiální kontaminace, přípravek má být použit okamžitě.
From a microbiological point of view, unless the method of opening/ dilution precludes the risk of microbial contamination, the product should be used immediately.
Význam těchto in vitro účinků v klinickém nastavení a důsledky pro růst nádoru nejsou dobře objasněny.
The significance of these in vitro effects in a clinical setting, and the implications on tumour growth, are not well-understood.
Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000).
Frequencies are defined as very common (≥ 1/10), common (≥ 1/100 to < 1/10), uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100), rare (≥ 1/10,000 to < 1/1,000) and very rare (< 1/10,000).
Není známo, zda se daratumumab vylučuje do lidského nebo zvířecího mléka.
It is not known whether daratumumab is excreted into human or animal milk.
Pokud tato reakce vymizí nebo se zlepší, lze infuzi znovu zahájit.
When these reactions go away, or get better, the infusion can be started again.
Monoklonální protilátky jsou bílkoviny, které jsou schopné rozpoznat a připojit se na konkrétní cíl v těle.
Monoclonal antibodies are proteins that have been designed to recognise and attach to specific targets in the body.
Testy chronické toxicity nebyly provedeny.
No chronic toxicity testing has been conducted.
• Antipyretika (perorální paracetamol 650 až 1000 mg)
• Antipyretics (oral paracetamol 650 to 1,000 mg)
• neobvyklé pocity na kůži (jako je brnění nebo mravenčení).
• unusual feeling in the skin (such as a tingling or crawling feeling).
Účinnost byla hodnocena pomocí PFS na základě kritérií IMWG.
Efficacy was evaluated by PFS based on IMWG criteria.
To platí i pro léky, které můžete koupit bez lékařského předpisu a rostlinné přípravky.
This includes medicines you can get without a prescription, and herbal medicines.
To proto, že není známo, jaký na ně může mít přípravek vliv.
This is because it is not known how the medicine will affect them.
Celková míra odpovědi (ORR) ve studii MMY2002 byla podobná bez ohledu na typ předchozí léčby myelomu.
Overall response rate (ORR) in MMY2002 was similar regardless of type of prior anti-myeloma therapy.
Můžete potřebovat další léky nebo bude nutno infuzi zpomalit nebo zastavit.
You may need other medicines, or the infusion may need to be slowed down or stopped.
Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom
Newly diagnosed multiple myeloma
Mateřské IgG se do lidského mateřského mléka vylučují, nicméně do oběhu novorozence nebo kojence v podstatných množstvích nevstupují, protože jsou degradovány v gastrointestinálním traktu a neabsorbují se.
Maternal IgG is excreted in human milk, but does not enter the neonatal and infant circulations in substantial amounts as they are degraded in the gastrointestinal tract and not absorbed.
Poruchy nervového systému Periferní senzorická neuropatie
Nervous system disorders Peripheral sensory neuropathy
Zvýšení AUC bylo vyšší, než by odpovídalo dávce a clearance (CL) se se zvyšující se dávkou snižovala.
Increases in AUC were more than dose-proportional and clearance (CL) decreased with increasing dose.
Bezpečnost a účinnost přípravku DARZALEX u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena.
The safety and efficacy of DARZALEX in children aged below 18 years of age have not been established.
Proto se daratumumab nemá během těhotenství používat, ledaže by předpokládaný přínos léčby pro ženu převažoval nad potenciálními riziky pro plod.
Therefore daratumumab should not be used during pregnancy unless the benefit of treatment to the woman is considered to outweigh the potential risks to the fetus.
Střední hodnota odhadovaného terminálního poločasu při lineární clearance v kombinované terapii byla přibližně 15 až 23 dnů
The mean estimated terminal half-life associated with linear clearance in combination therapy was approximately 15-23 days.
• poté po dobu 16 týdnů jednou každé 2 týdny,
• then once every 2 weeks for 16 weeks
Za účelem zlepšení sledovatelnosti biologických léčivých přípravků se musí v dokumentaci pacienta zřetelně zaznamenávat název a číslo šarže podávaného přípravku.
In order to improve the traceability of biological medicinal products, the tradename and the batch number of the administered product should be clearly recorded.
Měla by být rovněž zvážena možnost podpůrné péče spočívající v transfuzi nebo podání růstových faktorů.
Consider supportive care with transfusions or growth factors.
• vysoké hladiny cukru v krvi;
• high level of sugar in the blood
Viz níže „Doporučená souběžná medikace“, „Zvládání reakcí souvisejících s infuzí“ a bod 4.4.
See below “Recommended concomitant medications”, “Management of infusion-related reactions” and section 4.4.
Přípravek DARZALEX bude uchováván v nemocnici nebo na klinice.
DARZALEX will be stored at the hospital or clinic.
9/l, leukocytů > 1,0 x 10
9/L, leukocytes > 1.0 x 10
Studie MMY3006 je část 2, otevřená, randomizovaná, aktivním komparátorem kontrolovaná studie fáze 3.
Study MMY3006 is a 2 Part, open-label, randomized, active-controlled Phase 3 study.
Osmdesát procent pacientů předtím podstoupilo autologní transplantaci kmenových buněk (autologous stem cell transplantation - ASCT).
Eighty percent of patients had received prior autologous stem cell transplantation (ASCT).
• léky proti horečce (jako paracetamol).
• medicines for fever (such as paracetamol).
Pokud na návštěvu k podání léku zapomenete, sjednejte si další co nejdříve.
If you miss an appointment, make another one as soon as possible.
Terminální poločas se se zvyšující se dávkou a při opakovaných dávkách prodlužuje.
Terminal half-life increases with increasing dose and with repeated dosing.