natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Na základě prověření údajů dostupných v době stažení žádosti měl výbor CHMP jisté obavy a jeho prozatímní stanovisko bylo takové, že přípravek IPLEX nelze schválit k léčbě pacientů s primárním nedostatkem vnímavosti vůči růstovému hormonu a pacientů s genovou delecí růstového hormonu, u nichž došlo k vytvoření protilátek proti růstovému hormonu.
Based on the review of the data at the time of the withdrawal, the CHMP had some concerns and was of the provisional opinion that IPLEX could not have been approved for the treatment of patients with primary growth hormone insensitivity and of patients with growth hormone gene deletion who have developed neutralising antibodies to growth hormone.
Společnost stáhla svou žádost stáhla 120. den od jejího podání.
The application was at day 120 when the company withdrew.
Jaké důsledky má stažení žádosti pro pacienty zařazené do klinických studií nebo do programů, v nichž je přípravek IPLEX podáván v rámci zvláštní léčby z humánních důvodů (na základě principu tzv. compassionate use)?
What are the consequences of the withdrawal for patients undergoing clinical trials / compassionate use programmes with IPLEX?
Jak měl přípravek IPLEX působit?
How is IPLEX expected to work?
Odlišné postoje jsou přiloženy k tomuto stanovisku.
The divergent positions are appended to this opinion.
Tolperison působí na třech úrovních:
Tolperisone exerts its action at 3 levels:
Dne 15. července 2011 zahájilo Německo postup předložení záležitosti k přezkoumání podle článku 31 směrnice 2001/83/ES.
On 15 July 2011, Germany triggered a referral under Article 31 of Directive 2001/83/EC.
Přípravky obsahující tolperison jsou v současnosti schváleny v těchto zemích EU: Bulharsko, Česká Republika, Německo, Kypr, Lotyšsko, Litva, Maďarsko, Polsko, Rumunsko a Slovenská republika.
Tolperisone-containing products are currently approved in the following EU countries: Bulgaria, Cyprus, Czech Republic, Germany, Hungary, Latvia, Lithuania, Poland, Romania and Slovak Republic.
Tento účinek byl dobře prokázán na několika zvířecích modelech,
This effect is well demonstrated in several animal models.
Přesný mechanismus působení není zcela znám.
The precise mechanism of action is not fully known.
Přinejmenším v jednom členském státě byly schváleny následující indikace (konkrétní znění indikace se může od přípravku k přípravku lišit):
The following indications have been approved in at least one Member State (specific wording of the indication may vary from product to product):
Zlepšení v PPT navíc nebylo provázeno odpovídajícím zlepšením mobility pacientů.
In addition, the improvement in PPT was not accompanied by a corresponding improvement in the mobility of patients.
Soudí se tedy, že účinnost v těchto indikacích nebyla prokázána.
It is therefore considered that efficacy in these indications has not been demonstrated.
Všichni pacienti navíc užívali při zahájení vyšší dávku, než je schválená.
In addition, all patients started by receiving doses above the approved dose.
d) směrnice 2001/83/ES výbor CHMP doporučil:
Therefore, in accordance with Article 32(4)(d) of Directive 2001/83/EC, the CHMP recommended:
Celkové shrnutí vědeckého hodnocení léčivých přípravků obsahujících tolperison (viz příloha I)
Overall summary of the scientific evaluation of tolperisone-containing products (see Annex I)
Ty jsou většinou observační a k dispozici je velice omezené množství dokumentace.
These are mostly observational and extremely limited documentation is available.
Je všeobecně známo, že bezpečnostní profil přípravku se může lišit podle lékové formy.
It is well known that the safety profile of a product may vary depending on the formulation.
Výbor CHMP rovněž prodiskutoval věc s odbornou neurologickou poradní skupinou (Neurology Scientific Advisory Group, SAG).
The CHMP also consulted its Neurology Scientific Advisory Group (SAG).
Dostupné údaje vážící se k této indikaci pocházejí ze dvou observačních studií (1986 a 1989) provedených na celkem 166 pacientech, kterým bylo po dobu několika týdnů podáváno denně 450 mg tolperisonu.
The data available on this indication comes from two observational studies (1986 and 1989) with a total of 166 patients, where 450 mg tolperisone were given daily for a few weeks.
Výbor CHMP byl proto požádán, aby vydal své stanovisko ohledně toho, zda mají být rozhodnutí o registraci pro léčivé přípravky obsahující tolperison a přípravky souvisejících názvů zachována, pozměněna, pozastavena či stažena.
The CHMP was therefore requested to give its opinion on whether the marketing authorisations for medicinal products containing tolperisone, and associated names should be maintained, varied, suspended or withdrawn.
Výbor CHMP přezkoumal zejména 4 hromadné analýzy (Alken-2005, Farkas-2011, Varga-2011a a Varga2011b) randomizovaných klinických studií (Pratzel 1995, Struck 2002 a Struck 2004) a požádal pracovní skupinu pro biostatistiku (Biostatistics Working Party,BSWP) o její názor na údaje z hromadných analýz.
In particular, the CHMP re-assessed 4 pooled analyses (Alken-2005, Farkas-2011, Varga2011a and Varga-2011b) of randomised clinical trials (Pratzel 1995, Struck 2002 and Struck 2004) and requested the Biostatistics Working Party (BSWP) to give its view on the pooled analyses data.
Mezi charakteristikami spontánních hlášení a zpráv ze studií jsou však rozpory.
There is a discrepancy between the patterns of spontaneous reports and the reports from studies.
Neurolathyrismus postihuje převážně mladé dospělé muže v obdobích hladomoru a obecně se v Evropě nevyskytuje, takže zobecňovat výsledky studie na současnou indikaci je diskutabilní.
Neurolahyrism affects predominantly young adult males at time of famine and generally does not occur in European countries, therefore generalisation of the study results to the existing indication is questionable.
• výbor dospěl k názoru, že riziko reakcí z přecitlivělosti je významnější, než bylo dříve zjištěno,
• The Committee considered that the risk of hypersensitivity reactions is more significant than previously identified.
Existuje jen několik studií, ve kterých se používala parenterální léková forma.
There are a few studies where a parenteral formulation was used.
Jediné dostupné studie jsou observačního charakteru, byly provedeny u heterogenní populace a obsahují velice omezené množství informací.
The only studies that exist are of observational nature, were conducted in a heterogeneous population and contain extremely limited information.
Jediná studie v této indikaci s pozitivními výsledky trpí významnými metodickými nedostatky, které brání tomu, aby byly o účinnosti přípravku vyvozeny jakékoli závěry.
The only study in this indication with a positive outcome contains significant methodological deficiencies which preclude any conclusion on the efficacy of the product.
Výsledky týkající se účinnosti v podskupině léčené denní dávkou tolperisonu až 450 mg/den byly nicméně v souladu s výsledky u celé ITT populace.
However, efficacy results of the subgroup treated with a daily tolperisone dose of up to 450 mg/day were consistent with the results of the whole ITT population.
Bylo také zaznamenáno, že četnost hlášení v Německu je významně vyšší, než jak je vypočteno z databáze držitele rozhodnutí o registraci.
It is also noted that the reporting rates in Germany appear to be significantly higher than those calculated through the MAH's database.
Bylo konstatováno, že informace v souhrnu údajů o přípravku týkající se interakcí, účinků na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje a vlivů stravy na farmakokinetické parametry neodrážejí nejnovější dostupná data.
It was noted that information in the Summary of Product Characteristics regarding interactions, effects on ability to drive and use machines and effect of food on pharmacokinetic parameters was not reflecting the latest available data.
Tolperison je centrálně působící myorelaxans poprvé syntetizované v roce 1956 a používané v klinické praxi od 60. let 20. století.
Tolperisone is a centrally acting muscle relaxant first synthesized in 1956, and used in clinical practice since the 1960's.
• centrálně-retikulární úroveň - nerovnováha mezi supraspinální facilitační a inhibiční kontrolou může také vést ke zvýšené reflexní aktivitě a zvýšenému svalovému tonu.
• Central-reticular level - An imbalance between supraspinal facilitatory and inhibitory control can also lead to an enhanced reflex activity and an increased muscle tone.
Analýza spontánních hlášení naznačuje, že reakce z přecitlivělosti jsou častější u žen, pacientů s předchozím nebo současným alergickým onemocněním a pacientů, kteří užívají souběžně NSAID nebo jiná analgetika.
Analysis of spontaneous reports suggests that hypersensitivity reactions are more frequent in women, patients with previous or current allergic disease or those using NSAIDs or other analgesics concomitantly.
Ashworthova škála používaná v této studii představuje validovaný nástroj obecně přijímaný pro klinické hodnocení stupně spasticity.
The Ashworth scale used in this study is a validated instrument generally accepted for the clinical evaluation of degree of spasticity.
Výbor CHMP proto provedl nové hodnocení dostupných údajů o účinnosti v uvedené indikaci.
The CHMP therefore carried out a new assessment of the available efficacy data in the concerned indication.
Vzhledem k nedostatku odpovídajících údajů nelze vyvodit jednoznačné závěry o vlivu na ledvinové či jaterní funkce, současné údaje ovšem nezavdávají k takovým obavám příčinu.
Due to lack of adequate data, no firm conclusions on the influence of renal or hepatic function can be drawn, although the existing data does not raise cause for concern.
Není tedy jasné, jak by se snížení PPT bylo mohlo projevit v klinicky významném účinku u pacientů s bolestivými reflexními svalovými spasmy.
It is therefore not plausible how the reduction of a triggered PPT could have been translated into a clinically relevant effect in patients with painful reflex muscle spasm.
Gedeon Richter PLC navrhl omezit indikaci na „krátkodobou léčbu svalových spasmů u dospělých pacientů s akutní nespecifickou bolestí dolní části zad“ s maximálním trváním léčby 7 dní.
Gedeon Richter PLC proposed to restrict the indication to “Short-term treatment of muscle spasms in adult patients with acute non-specific low back pain”, with a maximum duration of treatment of 7 days.
Mechanismus přecitlivělosti související s tolperisonem není známý.
The mechanism of tolperisone-related hypersensitivity is unknown.
Lze proto uzavřít, že ze čtyř hlavních studií v této indikaci, které byly dostupné po udělení prvotního rozhodnutí o registraci, je jedna zatížena podstatnými nedostatky a zbývající tři neprokázaly účinek na výsledné parametry účinnosti.
It can therefore be concluded that of the four main studies in this indication, which became available after the initial marketing authorisation was granted, one suffers from substantial deficiencies and the remaining 3 failed to demonstrate an effect on the efficacy outcome.
V obou studiích byl tolperison podáván velmi heterogenní populaci v rámci rehabilitačního programu, takže účinek tolperisonu nelze oddělit od vlivů dalších intervenčních opatření; tyto údaje tedy nepředstavují doklad účinnosti v této konkrétní indikaci.
In both studies, tolperisone is given to a very heterogeneous population as part of a rehabilitation program, so it is not possible to isolate the effect of tolperisone from the effect of other interventions and therefore this data does not support the evidence of efficacy in this particular indication.
Nebyl sice hlášen žádný fatální případ přecitlivělosti, nicméně zhruba 10 % všech případů hlášených u tolperisonu bylo považováno za život ohrožující.
While no fatal case of hypersensitivity was reported, around 10% of all cases reported with tolperisone were considered to be life-threatening.
Je schopen inhibovat patologické vedení periferních impulzů navozených bolestí, což může spustit různé motorické či vegetativní reflexy, které vedou ke zvýšenému svalovému tonu,
It is capable of inhibiting the pathological peripheral impulse condition induced by pain, which could start various motoric or vegetative reflexes that would lead to increased muscular tone.
Příloha II Vědecké závěry a zdůvodnění Změny podmínek rozhodnutí o registraci (perorální lékové formy) a Zrušení rozhodnutí o registraci (parenterální lékové formy)
Annex II Scientific conclusions and grounds for Variation to the terms of the Marketing Authorisations (oral formulations) and Revocation of the Marketing Authorisations (parenteral formulations)
S odkazem na hodnocení BSWP došel výbor CHMP k závěru, že existují závažné obavy týkající se vhodnosti statistické metodologie použité pro hromadné analýzy, zejména protože byly založeny na modelech fixních účinků i při zřejmé heterogenitě, ale zvláště proto, že hlavní důvody odmítnutí důkazů se týkají nedostatečné shody s hlavními kritérii podrobně popsanými v dokumentu CHMP Points to consider (CPMP/EWP/2330/99).
Having noted the BSWP assessment, the CHMP concluded that there are serious concerns regarding the appropriateness of the statistical methodology used for the pooled analyses, mainly because they have been based on fixed effects models in the presence of evident heterogeneity but in particular because the main grounds for the refusal of the evidence relate to the lack of compliance with the key criteria detailed in the CHMP Points to consider document (CPMP/EWP/2330/99).
Průměrné zlepšení Ashworthova skóre zjištěné ve studii, kterou provedli Stamenova a kol., činilo u celkové ITT (intention-to-treat) populace 32 % a v podskupině pacientů, kteří dostávali 300-450 mg/den, 42 %.
The mean improvement in the Ashworth score found in the Stamenova study was 32% in the overall ITT (intention-to-treat) population and 42% in the subgroup of patients receiving 300-450 mg/day).
Tolperison snižuje retikulospinální facilitaci v mozkovém kmeni a je prokázáno, že přináší účinně úlevu experimentálně navozeného gama-rigoru retikulárního původu.
Tolperisone reduces the reticulo-spinal facilitation in the brainstem and has been shown to be effective in alleviating experimental gamma-rigor of reticular origin.
Informace o přípravku je také třeba aktualizovat tak, aby u všech přípravků byly vzájemně souvislé a aktualizované informace o interakcích, účincích na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje, vlivu stravy na biologickou dostupnost, vlivu na ledvinové a jaterní funkce a nežádoucích reakcích.
The product information should also be updated so that all products contain consistent and updated information on interactions, effects on ability to drive and use machines, the effect of food on bioavailability, influence of renal or hepatic function and adverse reactions.
v roce 2002, neprokázala významné zlepšení primárního hodnoticího parametru, přičemž dva sekundární parametry, u kterých bylo možné statisticky významné zlepšení zjistit, lze považovat za subjektivní a nelze je tedy vzít v úvahu jako klinicky významné, vzhledem k tomu, že nebyly provázeny odpovídajícím zlepšením klinicky významných parametrů, jako jsou intenzita bolesti, bolest při pohybu a pohyblivost.
The Struck 2002 study failed to demonstrate a significant improvement in the primary endpoint, and the two secondary parameters for which a statistically significant improvement could be seen are subjective, and not considered clinically meaningful given that they were not accompanied by commensurate improvements in clinically relevant parameters such as pain intensity, pain at movement and motility.
Také bylo konstatováno, že ne u všech přípravků byly mezi nežádoucími příhodami v informacích o přípravku uvedeny zmatenost a nadměrné pocení, což by mělo být harmonizováno.
It was also noted that not all products mentioned the adverse events confusion and hyperhidrosis in the product information and that this should be harmonised.
Studie ovšem zahrnovala pouze pacienty se spasticitou způsobenou neurolathyrismem.
However, it only included patients with spasticity caused by neurolathyrism.
v roce 2001, neprokázala významný rozdíl v hodnotě primárního hodnoticího parametru a jediný přechodný významný rozdíl byl pozorovaný na Roland-Morrisově škále invalidity 7. dne, ovšem 14. dne vymizel.
Finally, the Hodinka 2001 study also failed to demonstrate a relevant difference in the primary endpoint, and the only transient significant difference observed was in the Roland-Morris Disability Scale at day 7, having disappeared at day 14.
I další funkční sekundární parametry - modifikovaný Barthelův index (hodnotící aktivity denního života), schopnost provádět rutinní činnosti a výdrž při chůzi - soustavně svědčily ve prospěch tolperisonu oproti placebu.
Further functional secondary parameters (i.e. the modified Barthel Index (assessing activities of daily living), capacity to perform routine activities and walking endurance) consistently favoured tolperisone over placebo.
SAG byla také toho názoru, že není možné vyvodit žádný závěr ohledně účinnosti tolperisonu ani identifikovat specifické podskupiny pacientů, pro které by mohla být léčba tolperisonem přínosem v porovnání s jinou léčbou.
The SAG was also of the opinion that it is not possible to derive any conclusion regarding the efficacy of tolperisone, nor was it possible to identify any specific patient subgroups that could benefit from treatment with tolperisone compared to other treatments.
Chemická struktura tolperisonu je podobná lidokainu a podobně jako u lidokainu má tolperison stabilizační účinek na membrány.
The chemical structure of tolperisone is similar to that of lidocaine and, similarly to lidocaine, tolperisone has membrane stabilising effects.
SAG se domnívá, že analýzy nebyly provedeny vhodným způsobem a že na základě poskytnutých údajů není možné zhodnotit, jakým způsobem byly v analýzách brány v úvahu odlišné populace a charakteristiky léčby.
Overall, the SAG considered that the analyses has not been performed appropriately and that the provided data did not allow an assessment of how the various population and treatment characteristics were taken into account for the analyses.
Zdá se, že v současnosti schválené informace o přípravku neodrážejí odpovídajícím způsobem riziko nebo o tomto riziku neinformují pacienty tak, aby bylo možno příznaky přecitlivělosti včas podchytit.
The currently approved product information does not seem to adequately reflect the risk or communicate it to patients in order to allow early identification of signs of hypersensitivity.
Výbor CHMP zvážil veškeré dostupné údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti tolperisonu.
The CHMP has considered the totality of the available data on the safety and efficacy of tolperisone.
• periferní úroveň - stabilizuje membránu neuronů a následně snižuje amplitudu a frekvenci akčních potenciálů.
• Peripheral level - stabilises the membrane of neurons, and consequently supresses the amplitude and frequency of the action potentials.
Z výsledků průběžné analýzy vyplynulo, že ve studii nebylo u žádného hodnoceného parametru účinnosti dosaženo statistické významnosti.
The interim analysis results indicated that it failed to achieve statistical significance in any evaluated efficacy endpoint.
Držitel rozhodnutí o registraci rovněž nesouhlasil s hodnocením výboru CHMP ohledně bezpečnostního profilu tolperisonu.
The MAHs also disagreed with the CHMP assessment of the safety profile of tolperisone.
V jediné studii v této indikaci, kde byla v rámci primárních výstupů prokázána u tolperisonu vyšší účinnost než u placeba (Pratzel 1995), byl v příslušném vzorci pro výpočet použit nový parametr, který nebyl stanoven předem, nýbrž byl zaveden až v rámci post-hoc analýzy účinnosti.
In the only study in this indication where superiority of tolperisone over placebo in the primary outcome was shown (Pratzel 1995), this was achieved using a new parameter in the formula for calculation which was not pre-determined but rather introduced in post-hoc efficacy analysis.
Neexistují žádné studie provedené podle zásad správné klinické praxe, existuje pouze jedna aktivně kontrolovaná studie a několik observačních studií.
There are no GCPcompliant studies, there is 1 actively-controlled trial and a few observational studies.
SAG uvedla, že nepovažuje výsledky 4 hromadných analýz za podporu účinnosti tolperisonu.
The SAG stated that it did not consider the results of the 4 pooled analyses to be supportive of the efficacy of tolperisone.
Významné studie jsou také v oblasti indikace pohybového systému, přičemž většina z nich účinnost přípravku neprokázala.
Relevant studies also exist in the locomotor indication, the majority of which failed to demonstrate the efficacy of the product.
Mezi možné hypotézy patří, že metabolity tolperisonu jako haptenové formace aktivují pacientův imunitní systém kovalentní modifikací proteinů, nebo se vysvětluje strukturální podobností s místním anestetikem lidokainem.
Hypotheses include tolperisone metabolites as hapten formations activating the patient's immune system through covalent modification of proteins, or structural similarity to the local anaesthetic lidocaine.
Výbor se ovšem domnívá, že navrhovaná studie nemůže přinést dostatečné přesvědčivé důkazy ohledně potenciální účinnosti tolperisonu v navrhované indikaci, zejména z důvodu navrhovaného krátkého trvání léčby.
However, the Committee considered the proposed study to be inadequate to provide conclusive evidence regarding the potential efficacy of tolperisone in the proposed indication, in particular due to the short treatment duration proposed.
Aktivně kontrolovaná studie byla otevřená, zahrnovala 70 pacientů a jako kontrolní přípravek sloužil pentoxyfylin.
The actively controlled study was open label, used pentoxyphyllin as control and involved a total of 70 patients.
Hypotézy si všímají mj. strukturní podobnosti s lokálním anestetikem lidokainem, takže v informacích o přípravku je třeba popsat odpovídajícím způsobem riziko zkřížených reakcí.
Hypotheses include structural similarity to the local anaesthetic lidocaine, so the risk for cross-reactions needs to be consistently described in the product information.
Zatímco v předložených studiích byl zjištěn jen nízký počet hlášení o reakcích z přecitlivělosti, mezi spontánními hlášeními představovala hlášení tohoto druhu více než polovinu.
While only a small number of reports of hypersensitivity reactions were observed in the studies submitted, they represent more than half of all spontaneous reports.
Průměrná maximální vzdálenost, kterou pacient ušel za 2 minuty při závěrečné návštěvě, byla u tolperisonu přibližně 70 metrů a ve skupině s placebem přibližně 40 metrů.
Mean maximum walking distance per 2 minutes at final visit was approx. 70 meters in the tolperisone and 40 meters in the placebo group.
Zlepšení na Ashworthově škále bylo provázeno statisticky významným rozdílem ve prospěch tolperisonu v celkovém hodnocení účinnosti prováděném zkoušejícím.
The improvement in Ashworth scale was accompanied by a statistically significant difference in the investigator's overall assessment of efficacy in favour of tolperisone.
Dále byly prokázány inhibiční účinky na napěťově řízené Ca2+ kanály, což naznačuje, že kromě stabilizačního účinku na membránu může tolperison také omezovat uvolňování transmiterů.
Furthermore, inhibitory effects on voltage dependent Ca2+ channels have been demonstrated, suggesting that tolperisone might also reduce the transmitter release in addition to its membrane stabilising effect.
Přípravek má vysokou afinitu vůči nervové tkáni, přičemž nejvyšších koncentrací dosahuje v mozkovém kmeni, míše a periferní nervové tkáni.
It possesses high affinity for nervous tissue, reaching the highest concentrations in the brain stem, spinal cord and peripheral nerve tissue.