natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Pokud jde o odkaz na předchozí hodnocení provedené na vnitrostátní úrovni (změna typu II s cílem rozšířit indikaci přípravku Multihance, UK/H/0234/001-002/II/038), je třeba poznamenat, že posouzení žádosti o změnu mělo jiný rámec než postup přezkoumání podle článku 31, a tyto dva postupy jsou tudíž založeny na odlišném souboru údajů, a jiné závěry proto může být odůvodněné.
With regards to the reference to previous assessment conducted at national level (type II variation to extend the indication of Multihance, UK/H/0234/001-002/II/038), it should be noted that the variation application assessment had a different scope than the Article 31 referral procedure and consequently these two procedures are based on a different set of data; therefore a different outcome can be justified.
Podmínka by tedy neměla zahrnovat slovní spojení „v lidských tkáních včetně mozku“.
Therefore the condition should not mention “including the brains in human.”
• rozšířit dávkování o nižší dávky v konkrétních aplikacích a klinických podmínkách, u kterých pokroky v technologii ukázaly, že jsou takové dávky vhodné.
• To extend the posology to lower doses in specific applications and clinical settings where the advances in technology have shown that to be appropriate.
Tato pozorování vedou k možným domněnkám, že metoda použitá pro stanovení gadolinia je za určitých okolností nespolehlivá.
These observations leave the possibility that the method used for the Gd determination is unreliable under certain circumstances.
Observační klinické studie budou mít omezení, protože metody pro měření nežádoucích kognitivních nebo motorických neurologických výsledků nemusí být zachyceny standardními metodami nebo nemusí být rutinně měřeny a nemusí být spolehlivé ani platné.
Observational clinical studies will have limitations because methods for measuring adverse cognitive or motor neurological outcomes may not be captured by standard methods, or not be measured routinely, and may neither be reliable nor valid.
Kromě toho, jelikož k závěrům ohledně uvedené změny se dospělo souběžně s přezkumem výboru PRAC, byly tyto závěry chápány tak, že nemají vliv na výsledky probíhajícího přezkumu EU.
Besides, as the variation was concluded in parallel to the PRAC review, the variation conclusions were understood as being without prejudice of the outcome of the ongoing EU review.
Makrocyklická látka gadobutrol po uplynutí této doby nevykazovala hyperintenzitu.
The macrocyclic agent gadobutrol did not show hyperintensity after this time period.
S ohledem na uvedené nejistoty je vyvození závěrů o odlišném nebo podobném chování různých kontrastních látek, které zkoumali McDonald a kol., nemožné.
With these uncertainties, conclusions on different or similar behaviour of the different contrast agents studied by McDonald et al. are not possible.
• Tvar a velikost signálu T1 se výrazně liší od tvaru signálu, který byl popsán ve dvou dalších nedávných publikacích (Jost a kol., 2016 a Robert a kol., 2015), a není zcela jasné, zda oblast zvýrazněného signálu skutečně odpovídá nucleu dentatu nebo jiným oblastem v mozku.
• The shape and size of the T1 signal is markedly different from the signal shape reported in two other recent publications, (Jost et al., 2016, and Robert et al., 2015) and it is not fully clear whether the region of enhanced signal indeed corresponds to the DN, or other regions in the brain.
Orgánově specifické indikace přípravku Omniscan
Organ-specific indication for Omniscan
Výbor zejména konstatoval, že výsledky studie přímo neprokázaly vliv na léčbu pacientů.
Particularly, it was stated that the influence on patient management was not directly demonstrated by the study results.
Rovněž omezení počtu podaných dávek během života pacienta vyvolává praktické obtíže, a proto by nebylo účinné.
Also the restriction of the number of doses administered during the lifetime of a patient raises practical difficulties and therefore would not be effective.
Proveditelnost klinických studií
Feasibility of clinical studies
Další skupina odborníků podpořila názor, že makrocyklické látky jsou stabilnější a jsou vhodnějšími kontrastními látkami první volby.
Another group of experts supported the view that macrocyclic agents are more stable and are preferable as first line contrast agents.
Převážná většina těchto reakcí není závažná, k rozvoji závažných hypersenzitivních reakcí dojde u velmi nízkého procenta pacientů.
The vast majority of these reactions are non-serious, with a very low percentage of patients experiencing severe hypersensitivity reactions.
Konzultování odborníků
Expert consultation
Závěry výboru PRAC týkající se důvodů pro opětovné přezkoumání
PRAC conclusions on grounds for re-examination
Není zcela jasné, jak spolehlivá byla metoda kvantifikace gadolinia ve tkáni.
It is not fully clear how reliable the method of Gd quantification in tissue was.
V neklinických studiích (Robert a kol., 2016; Lohrke a kol., 2015; Lohrke a kol., 2016; Kartamihardja a kol., 2016a; Kartamihardja a kol., 2016b; Smith a kol., 2017; Rasschaert a kol., 2016; nepublikované studie držitele rozhodnutí o registraci) se hladiny lineárních látek obvykle pohybovaly na přibližně 10násobné úrovni.
In non-clinical studies (Robert et al. 2016 Lohrke et al. 2015; Lohrke et al. 2016; Kartamihardja et al. 2016a; Kartamihardja et al. 2016b; Smith et al. 2017; Rasschaert et al. 2016; MAH unpublished studies) the levels were typically around 10-fold higher with linear agents.
Výbor PRAC považoval za vhodné uskutečnit druhé setkání odborníků ad hoc, které by se zabývalo některými aspekty, jež byly součástí podrobných zdůvodnění předložených společnostmi Bracco a GE Healthcare.
The PRAC considered that a 2nd ad-hoc expert meeting was warranted to address some of the aspects that formed part of the detailed grounds submitted by Bracco and GE Healthcare.
Podle tohoto názoru by bylo důležité tuto strategii doplnit také snahou o lepší informovanost zdravotnických pracovníků, a to především lékařů, kteří indikují zobrazovací vyšetření, o volbě kontrastních látek v závislosti na různých podmínkách a indikacích, aby bylo možné zvýšit celkové povědomí o analýze rizik a přínosů.
Also, according to this view, it would be important to complement this strategy by efforts to better inform healthcare professionals, particularly practitioners requesting imaging, on the choice of contrast agents depending on the different conditions and indications; to allow for increased overall awareness of risk benefit analysis.
Obecně platí, že v jakékoli radiologické praxi lze očekávat vhodné léčivé přípravky, vybavení a personál se zkušenostmi s léčbou hypersenzitivních reakcí.
In general, appropriate medications, equipment and staff experienced in the management of hypersensitivity reactions can be expected in any radiological practice.
Po přijetí doporučení výboru PRAC během jeho zasedání v březnu 2017 dva držitelé rozhodnutí o registraci (společnosti Bracco a GE Healthcare) vyjádřili nesouhlas s původním doporučením výboru PRAC.
Following the adoption of the PRAC recommendation during the March 2017 PRAC meeting, two MAHs (Bracco and GE Healthcare) expressed their disagreement with the initial PRAC recommendation.
• v současné době nelze určit specifickou skupinu pacientů s menším rizikem akumulace v mozku.
• No specific patient group with less risk of accumulation in the brain can currently be identified.
S ohledem na řešení závažných obav týkajících se potenciálních neurologických účinků výbor PRAC zvažoval proveditelnost klinických studií bezpečnosti, a to jak observačních, tak intervenčních studií, a dospěl k závěru, že by nebyly proveditelné v přiměřené časové lhůtě.
In order to address the serious concerns of the potential neurological effects, PRAC considered the feasibility of clinical safety studies, both observational and interventional, and concluded that these would not be feasible within a reasonable period of time.
V případě kyseliny gadobenové dostupné studie nezaznamenaly rozdíly v relaxivitě, kvalitě obrazu ani technickém výkonu.
For gadobenic acid, the available studies do not establish differences in relaxivity, image quality and technical performance.
Předpokládá se, že tato disociace souvisí s rozdíly ve stabilitě komplexů mezi různými typy kontrastních látek obsahujících gadolinium (Spencer a kol., 1997).
This dissociation is believed to be related to differences in the stability of the complexes among the various types of GdCAs (Spencer et al. 1997).
Nefrogenní systémová fibróza
Nephrogenic systemic fibrosis (NSF)
Proto dne 9. března 2016 Evropská komise na základě farmakovigilančních údajů zahájila přezkoumání podle článku 31 směrnice 2001/83/ES a požádala výbor PRAC o vyhodnocení dopadu výše uvedených obav na poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících gadolinium a o vydání doporučení, zda by měla být příslušná rozhodnutí o registraci zachována, pozměněna, pozastavena nebo zrušena.
On 9 March 2016, the European Commission triggered a referral under Article 31 of Directive 2001/83/EC resulting from pharmacovigilance data and requested the PRAC to assess the impact of the above concerns on the benefit-risk balance of gadolinium containing medicinal products and to issue a recommendation on whether the relevant marketing authorisations should be maintained, varied, suspended or revoked.
• doplnit do souhrnu údajů o přípravku informace o vzdělávacích programech založených na důkazech,
• To complement the information in the SmPC with evidence-based educational programs;
Bez ohledu na tuto skutečnost a vzhledem k podrobným odůvodněním předloženým držiteli rozhodnutí o registraci výbor PRAC znovu posoudil dostupné údaje v rámci opětovného přezkoumání.
Notwithstanding this, and given the detailed grounds provided by the MAHs, the PRAC carried out a new assessment of the available data in the context of the reexamination.
Oblasti mozku s největším potenciálem pro akumulaci v mozku jsou nucleus dentatum a globus pallidus.
The regions of the brain with the greatest potential for brain accumulation are the dentate nucleus and globus pallidus.
Nízké hladiny přetrvávaly po 20 týdnech a v 50. týdnu nebylo pozorováno žádné další snížení, což naznačuje, že v dlouhodobém horizontu může v mozku docházet k retenci gadolinia bez průkazu clearance až po dobu jednoho roku.
The levels remained low at 20 weeks and no further reduction was observed at week 50, suggesting that there may be retention of gadolinium in the brain in the long term with no evidence of clearance up to 1 year.
Nepodpořila však pozastavení rozhodnutí o registraci lineárních látek, které by někteří radiologové za určitých podmínek mohli upřednostňovat kvůli jejich technickým vlastnostem (např. při zobrazování prsu nebo mozku), a to zejména v podmínkách, které nevyžadují časté zobrazovací postupy, nebo v podmínkách, kdy mohou být použity jako látky „druhé volby“.
However, they did not favour the suspension of linear agents which could be preferred by some radiologists for their technical characteristics in some conditions (e.g., breast or brain imaging), especially in conditions that do not require frequent imaging procedures, or which could be used as “second line” agents.
Po použití lineárních látek se však gadolinium udržuje delší dobu na měřitelných úrovních a přetrvává až jeden rok nebo déle.
However, after the use of linear agents gadolinium is retained longer at measurable levels and persists for up to one year or more.
Výbor PRAC posoudil podrobné důvody předložené držiteli rozhodnutí o registraci v rámci tohoto postupu opětovného přezkoumání a vědecké údaje, na kterých jsou tyto důvody založeny.
PRAC considered the detailed grounds as submitted by the MAHs within this re-examination procedure and the scientific data underlying these grounds.
Další studie se snažily charakterizovat a kvantifikovat míru ukládání gadolinia v mozku.
Further studies have tried to characterise and quantify the amount of deposition of gadolinium in the brain.
Navíc z nedávných publikací vyplynulo, že gadolinium se rovněž akumuluje v mozku.
Furthermore, recent publications have shown that gadolinium also accumulates in the brain.
V lednu 2016 v rámci postupu PSUSA výbor PRAC přezkoumal veškerou dostupnou literaturu a údaje týkající se akumulace gadolinia v mozku a doporučil, aby byla z informací o přípravku všech kontrastních látek obsahujících gadolinium odstraněna tvrzení týkající se toho, že přípravky neprocházejí přes neporušenou hematoencefalickou bariéru.
In January 2016, in the framework of a PSUSA procedure, the PRAC reviewed all available literature and data related to the accumulation of gadolinium in the brain and recommended the removal of statements from the product information of all GdCAs that the products do not pass the intact blood brain barrier.
Všechny kontrastní látky obsahující gadolinium vykazují určitý stupeň renální eliminace, která se pohybuje od 50 % u kyseliny gadoxetové až po 100 % u většiny ostatních látek patřících do této třídy.
All GdCAs have some degree of renal elimination, which varies from 50% for gadoxetic acid to 100% for most other members of the class.
Návrh jakékoliv budoucí klinické studie, která by zkoumala dlouhodobou bezpečnost kontrastních látek obsahujících gadolinium u pacientů, by vyžadoval vysoký počet pacientů, aby studie vykazovala dostatečnou schopnost k detekci malých nežádoucích účinků na kognici (kognitivní poruchy) nebo fyzické schopnosti (jemné motorické dovednosti).
The design of any future clinical study to investigate the long-term safety of GdCAs in patients would require large numbers of patients to have sufficient power to detect small adverse effects on cognition (cognitive disorders) or physical abilities (fine motor skills).
Vzhledem k dostupným observačním údajům, které nepotvrdily riziko spojené s akumulací gadolinia v mozku, se výbor PRAC domníval, že:
In view of available observational data which did not confirm a risk related to Gd accumulation in the brain so far, the PRAC considered that:
Mnohé z nich jsou časté, ale obvykle méně závažné reakce, jako je vyrážka, kopřivka a zarudnutí.
Many of these are common but typically non-serious reactions, such as rash, urticaria, and flushing.
Výbor CHMP zvážil doporučení výboru PRAC a dospěl k závěru, že jsou nezbytná následující objasnění zdůvodnění a doporučení výboru PRAC:
The CHMP, having considered the PRAC recommendation, is of the view that the following clarifications to the PRAC grounds and recommendation are necessary:
Navíc standardní odchylka obsahu gadolinia v mozku byla u přípravku Gadovist mimořádně vysoká.
Furthermore, the standard deviation of Gd content in the brain was extraordinary high for Gadovist.
• aktualizovat souhrn údajů o přípravku, aby lékař byl informován o akumulaci v mozku a snížil expozici a předal informace o této aktualizaci,
• To update the SmPC to make the physician aware of the accumulation in the brain and to reduce exposure and communicate about such update;
Výbor PRAC dospěl k závěru, že na základě dostupných údajů lze přípravek Multihance nadále používat u pediatrických pacientů pro zobrazování jater v opožděné fázi.
The PRAC concluded that based on the available data Multihance can continue to be used in paediatric patients for delayed phase liver imaging.
Lineární látky jsou však zadržovány a přetrvávají až jeden rok nebo déle.
However linear agents are retained and persist for up to one year or longer.
Hodnocení na vnitrostátní úrovni
National assessment
Přesné molekulární formy rozpustného makromolekulárně vázaného gadolinia nejsou známy, ale je pravděpodobné, že makromolekuly jsou navázány na dechelatovaný iont Gd3+.
The precise molecular forms of the soluble macromolecular bound Gd are not known but it is plausible that the macromolecules are bound to a dechelated Gd3+ ion.
Očekává se, že gadolinium navázané na makromolekuly bude mít vyšší relaxivitu a bude schopno generovat T1 vážený signál při nízké koncentraci.
Gadolinium bound to macromolecules is expected to have a higher relaxivity and would be capable of generating a T1-weighted signal at low concentration.
Studie rovněž prokázala, že změny intenzity signálu silně korelují s množstvím gadolinia zjištěného pomocí ICP-MS.
The study also found that changes in signal intensity were strongly correlated with the amount of gadolinium detected by ICP-MS.
Zvýšení kontrastu po podání dimeglumin gadobenátu (přípravek Multihance) nebo dimeglumin gadopentetátu (přípravek Magnevist) se zdálo ve srovnání s gadodiamidem progresivnější.
Enhancement after gadobenate dimeglumine (Multihance) or gadopentetate dimeglumine (Magnevist) appeared more progressively compared with gadodiamide.
Důkazy silně naznačují korelaci mezi možným uvolňováním gadolinia z ligandu a mírou retence v těchto tkáních a orgánech.
The evidence strongly suggests a correlation between the potential for release of gadolinium from the ligand and the extent of retention in these tissues and organs.
Výbor PRAC usoudil, že je velmi nepravděpodobné, že uvolňování gadolinia z gadodiamidu je pomalejší in vivo než in vitro.
PRAC considered that it is highly unlikely that the release of Gd from gadodiamide is slower in vivo than in vitro.
Kromě toho existují obavy, že ukládání gadolinia může zhoršit stávající zánětlivé onemocnění, protože byla pozorována jeho akumulace v zánětlivých lézích.
Moreover, there is concern that gadolinium deposition could worsen existing inflammatory diseases, as accumulation in inflammatory lesions has been observed.
Dostupné údaje u lidí podporují závěr, že ačkoli zhoršená funkce ledvin není nezbytným předpokladem zvýšení hyperintenzity signálu v mozku, porucha funkce ledvin zvyšuje rozsah akumulace v mozku a hyperintenzitu signálu.
The available data in humans support a conclusion that while impaired renal function is not a necessary precondition for signal hyperintensity increases in the brain, impaired renal function does increase the extent of brain accumulation and signal hyperintensity.
Konečný poměr přínosů a rizik
Final benefit-risk balance
Celkové shrnutí vědeckého hodnocení provedeného výborem PRAC Základní informace
Overall summary of the scientific evaluation by the PRAC Background
Lanthanidové ionty, jako je gadolinium, se mohou vázat na enzymy vázající Ca2+ a interferovat s vápníkovými kanály v důsledku konkurence s Ca2+ v buněčných a biochemických procesech, což může vést k nežádoucím biologickým účinkům (Sherry a kol., 2009).
Lanthanide ions such as gadolinium can bind to Ca2+ binding enzymes and interfere with calcium channels, due to competition with Ca2+ in cellular and biochemical processes, which can lead to adverse biological effects (Sherry et al. 2009).
Výbor PRAC potvrdil, že zohlednil všechny údaje předložené držiteli rozhodnutí o registraci v souvislosti s původním postupem přezkoumání.
The PRAC confirmed it had considered the totality of the data submitted by the MAHs in the context of the initial referral procedure.
Zvýšení kontrastu při zobrazování signálu v T1 bylo dokumentováno v několika neklinických i klinických studiích, což dokazuje, že údaje jsou konzistentní u myší, potkanů a člověka, což potvrzuje robustnost nálezů ve smyslu zvýšení intenzity signálu.
The T1 signal enhancement was documented in several non-clinical as well as clinical studies, demonstrating that the data is consistent across mouse, rat and human, which confirms the robustness of the findings of signal intensity increases.
Proto se v různých experimentech objevuje spíše slabá vazba lineárních chelatačních činidel na gadolinium (včetně Port a kol., 2009, Sieber a kol., 2008), z čehož vyplývá, že je nepravděpodobné, že je komplex in vivo zcela stabilní.
Thus, rather weak binding of linear chelators to Gd becomes obvious in various experiments (including Port et al 2009, Sieber et al 2008), and this makes it unlikely that the complex is fully stable in vivo.
Pokud jde o používání přípravku Multihance u pediatrické populace, bylo zjištěno, že zatímco hepatocelulární karcinom a metastatické léze jsou časté u dospělé populace, jaterní onemocnění u dětí jsou spíše difuzní než ohniskové a nádory jsou vzácné.
With regards to the use of Multihance in the paediatric population, it was noted that, while hepatocellular carcinoma as well as metastatic lesions are frequent in the adult population, liver diseases in children are rather diffuse than focal and tumours are rare.
Existuje také obava, že gadolinium se ukládá v některých tkáních, zejména v kostech, a později by se mohlo uvolnit, například při ztrátě kostní denzity při stárnutí nebo při těhotenství/kojení, což vystavuje pacienty další systémové distribuci gadolinia.
There is also a concern that gadolinium deposits in some tissues, particularly bone, could be released at a later stage for example during loss of bone density in aging or pregnancy/breastfeeding, exposing patients to further systemic distribution of gadolinium.
Kontrastní látky obsahující gadolinium jsou komplexy paramagnetického gadolinia (III) s různými typy organických chelátorů.
Gadolinium containing contrast agents (GdCAs) are complexes of paramagnetic gadolinium (III) with different types of organic chelators.
1 ICP-MS: hmotnostní spektrometrie s indukčně vázanou plazmou.
1 ICP-MS: Inductively coupled plasma mass spectrometry
Tyto studie mají nicméně významná omezení (např. studie nemohly vyloučit expozici lineární kontrastní látce obsahující gadolinium před zahájením studie), a proto neprokazují příčinnou souvislost s makrocyklickými látkami.
However, these studies have significant limitations (e.g. studies could not exclude exposure to linear GdCA prior to study period) and do therefore not establish a causal relationship with macrocyclic agents.
Potenciální riziko akumulace v mozku a retence v tělesných tkáních proto nelze minimalizovat doporučeními pro kontraindikaci použití u konkrétních skupin (jako jsou děti, těhotné ženy, osoby s poruchou funkce ledvin nebo jiné skupiny) nebo omezením použití pro konkrétní snímky nebo klinické podmínky včetně opakovaného použití nebo omezením opětovné expozice určitým látkám nebo třídám přípravků.
Hence, the potential risk of brain accumulation and retention in the body tissues cannot be minimised by recommendations to contraindicate use in particular groups (e.g. children, pregnant women, those with renal impairment, other groups) or by avoiding use for particular scans or clinical settings, including repeated use or by restricting re-exposure to certain agents or product classes.
Absolutní míra hypersenzitivních reakcí v souvislosti s kontrastními látkami obsahujícími gadolinium je nízká a ve všech studiích zkoumajících míru výskytu hypersenzitivních reakcí byla hlášena v přibližně 0,01 až 0,001 % případů.
The absolute rate of hypersensitivity reactions with GdCAs is low and reported as approximately 0.01% to 0.001% across the studies investigating rates of hypersensitivity reactions.
Odborníci rovněž uvedli, že je pravděpodobné, že nežádoucí klinické důsledky mohou být spojeny s retencí gadolinia v mozku.
The experts also stated that it is plausible that adverse clinical consequences could be associated with gadolinium retention in the brain.
v roce 2017 popsali, že uložené gadolinium pokleslo i po jednom týdnu, takže zřejmě existuje přechodná zásoba, která se liší od dlouhodobě přetrvávajícího materiálu.
Smith et al. 2017 described that stored Gd still decreases after one week so that obviously a transiently stored pool exists which is different from the material that persists long-term.
Jejich další analýza nicméně obsah gadolinia nezjistila, takže se předpokládala nízká hladina gadolinia ve tkáni a nebyla položena otázka ohledně toho, co jiného by tyto denzní struktury mohly být.
Nevertheless, further analysis did not reveal Gd in them so that a low tissue Gd level was assumed, and it was not questioned what otherwise these dense structures could be.