natgillin/translations-raw huggingface dataset:
4.8 Nežádoucí účinky
4.7 Undesirable effects
Farmakokinetické vlastnosti se u mužských pacientů a u pacientek nijak výrazně nelišily.
Pharmacokinetic parameters were not significantly different between male and female patients.
• Přípravek je určen pouze k jednorázovému použití.
• For single use only.
Neprokázalo se, že by protilátky proti agalsidáze alfa měly nějakou souvislost s klinicky významnými účinky na bezpečnost (např. ve smyslu reakcí na infúzi) či účinnost léku.
Antibodies to agalsidase alfa have not been shown to be associated with any clinically significant effects on safety (e.g. infusion reactions) or efficacy.
U jednoho pacienta se může vyskytovat i více nežádoucích reakcí.
A single patient could be affected by several adverse reactions.
Tabulka č. 1 uvádí nežádoucí reakce hlášené u 177 pacientů léčených přípravkem Replagal při klinických hodnoceních, a to včetně 21 pacientů s onemocněním ledvin v koncovém stádiu, 24 pediatrických pacientů (7 - 17 let) a 17 pacientek, a ze spontánních hlášení po uvedení přípravku na trh.
Table 1 lists adverse reactions reported for the 177 patients treated with Replagal in clinical trials, including 21 patients with history of end stage renal disease, 24 paediatric patients (7 to 17 years of age) and 17 female patients, and from post-marketing spontaneous reports.
Při každém ošetření Vám bude Replagal podáván do žíly po dobu 40 minut.
Each time you are treated it will take 40 minutes for Replagal to be given to you in a vein.
Studie na zvířatech vystavených působení tohoto přípravku během organogeneze nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství a embryonální/fetální vývoj (viz bod 5.3).
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy or embryonic/fetal development when exposed during organogenesis (see Section 5.3).
Nebyly provedeny žádné studie s ohledem na porod a perinatální i postnatální vývoj.
No studies have been conducted with respect to parturition or peri/post-natal development.
Při ní je nutno zajistit dodržení všech platných lékařských postupů pro akutní léčbu.
The current medical standards for emergency treatment are to be observed.
Farmakodynamické údaje naznačují, že při dávce 0,2 mg přípravku Replagal na kg je snížení hladiny GB3 v plazmě u dospívajících a dětí víceméně srovnatelné (viz bod 5.1).
Pharmacodynamic data suggest that at a dose of 0.2 mg/kg Replagal, the reductions in plasma Gb3 are more or less comparable between adolescents and young children (see section 5.1).
Protilátky na protein
Antibodies to the protein
Prokázalo se, že léčba tímto enzymem snižuje hromadění Gb3 u mnoha typů buněk, včetně buněk endotelových a parenchymálních.
Treatment with the enzyme has been shown to reduce accumulation of Gb3 in many cell types including endothelial and parenchymal cells.
Agalsidáza alfa je forma lidského enzymu α-galaktosidázy.
Agalsidase alfa is a form of the human enzyme α-galactosidase.
Infuzní reakce postihující srdce, zahrnují problémy se srdečním rytmem, ischémii srdečního svalu a srdeční selhání se mohou objevit u pacientů s Fabryho chorobou postihující srdeční struktury (frekvence „není známo“ (z dostupných údajů nelze určit)).
Infusion related reactions involving the heart including heart rhythm problems, heart muscle ischemia and heart failure, may occur in patients with Fabry disease involving the heart structures (frequency “not known” (cannot be estimated from the available data)).
Po zředění je třeba roztokem lehce zamíchat, nikoli však zatřepat.
Once diluted, the solution should be mixed gently but not shaken.
Tento enzym se pak z buněk uvolní a zpracuje na sterilní koncentrát pro přípravu infuzního roztoku.
The enzyme is then removed from the cells and made into a sterile concentrate for solution for infusion.
U tohoto pacienta nebylo zjištěno žádné zvýšení incidence nežádoucích příhod.
No increase in the incidence of adverse events was detected for this patient.
Pacientům byla podávána doporučená dávka 0,2 mg/kg přípravku Replagal.
Patients received the recommended dosage of 0.2 mg/kg of Replagal.
Protože podle předpokladu probíhá metabolismus formou peptidové hydrolýzy, neměla by narušená funkce jater žádným klinicky významným způsobem ovlivňovat farmakokinetiku agalsidázy alfa.
As metabolism is expected to occur by peptide hydrolysis, impaired liver function is not expected to affect the pharmacokinetics of agalsidase alfa in a clinically significant manner.
Volba dávky 0,2 mg/kg (infundované během 40 minut) pro registrační klinické studie byla určena pro dočasnou saturaci schopnosti mannózo-6-fosfátových receptorů pro internalizaci agalsidázy alfa v játrech a umožnění distribuce enzymu do dalších relevantních orgánových tkání.
The selection of 0.2 mg/kg dose (infused over 40 minutes) for the registration clinical studies was intended to temporarily saturate the ability of the mannose-6phosphate receptors to internalize the agalsidase alfa in the liver and allow distribution of enzyme to other relevant organ tissues.
V klinických studiích byly použity dávky do 0,4 mg/kg týdně a jejich bezpečnostní profil se nelišil od doporučené dávky 0,2 mg/kg jednou za dva týdny.
In clinical trials doses up to 0.4 mg/kg weekly were used, and their safety profile was not different from the recommended dose of 0.2 mg/kg biweekly.
V klinických studiích u dětí ve věku 7 - 18 let, které dostávaly přípravek Replagal v dávce 0,2 mg/kg každý druhý týden se nevyskytly žádné neočekávané problémy s bezpečností (viz bod 5.1).
In clinical studies of children (7-18 years) who received Replagal 0.2 mg/kg every other week, no unexpected safety issues were encountered (see section 5.1).
Po 12 až 54 měsících léčby se protilátky stále vyskytovaly u 17 % pacientů léčených přípravkem Replagal, zatímco u 7 % byl zjištěn rozvoj imunologické tolerance na základě vymizení IgG protilátek v průběhu času.
After 12 to 54 months of therapy, 17% of Replagal treated patients were still antibody positive whereas 7% showed evidence for the development of immunologic tolerance, based on the disappearance of IgG antibodies over time.
Idiosynkratické reakce na infuzi
Idiosyncratic infusion related reactions
Chemická a fyzikální stabilita zředěného roztoku však byla prokázána i po 24 hodinách při teplotě 25°C.
However, the chemical and physical stability of the diluted solution has been demonstrated for 24 hours at 25°C.
Nežádoucí účinky u dětí jsou obecně podobné těm, hlášeným u dospělých.
Side effects reported in children were, in general, similar to those reported in adults.
Pokud u pacienta existuje rozsáhlé poškození ledvin, může být renální odezva na enzymatickou substituční terapii omezena, snad vzhledem k příčinným nezvratným patologickým změnám.
The presence of extensive renal damage may limit the renal response to enzyme replacement therapy, possibly due to underlying irreversible pathological changes.
Replagal neaplikujte stejným intravenózním setem společně s jinými látkami.
Do not infuse Replagal concomitantly in the same intravenous line with other agents.
Tři z 8 (37,5 %) pediatrických pacientů mladších 7 let zaznamenali nejméně jednu reakci na infuzi během střední doby pozorování 4,2 let.
Three of 8 (37.5%) paediatric patients <7 years of age experienced at least one infusion related reaction over a mean observation time of 4.2 years.
13,7 % dospělých pacientů léčených přípravkem Replagal v klinických hodnoceních mělo idiosynkratické reakce na infúzi.
13.7% of adult patients treated with Replagal in clinical trials have experienced idiosyncratic infusion related reactions.
Vzhledem k tomu, že α-galaktosidáza A je enzym, je nepravděpodobné, že by se účastnila lékových interakcí zprostředkovaných cytochromem P450.
As α-galactosidase A is itself an enzyme, it would be an unlikely candidate for cytochrome P450 mediated drug-drug interactions.
Ve srovnání s použitím placeba léčba přípravkem Replagal snížila kumulaci Gb3.
Compared with placebo, treatment with Replagal also reduced accumulation of Gb3.
O možnosti podání infúze přípravku Replagal v domácím prostředí lze uvažovat u pacientů, kteří infúze přípravku snášejí dobře.
Infusion of Replagal at home may be considered for patients who are tolerating their infusions well.
Nízkotitrová IgG protilátková odezva byla zaznamenána zhruba u 24 % pacientů - mužů léčených přípravkem Replagal.
A low titre IgG antibody response has been observed in approximately 24% of the male patients treated with Replagal.
Agalsidáza alfa katalyzuje hydrolýzu Gb3, při níž se z molekuly odštěpuje terminální reziduum galaktóza.
Agalsidase alfa catalyses the hydrolysis of Gb3, cleaving a terminal galactose residue from the molecule.
Protože lék neobsahuje konzervační činidla, doporučuje se začít s aplikací co nejdříve.
Since no preservative is present, it is recommended that administration is started as soon as possible.
100 pacientů [dosud neléčení (n=29) nebo dříve léčení agalsidázou beta, kteří byli převedeni na Replagal (n=71)], byli léčeni po dobu až 30 měsíců v otevřené, nekontrolované studii.
Study in patients switching from agalsidase beta to Replagal (agalsidase alfa) 100 patients [(naïve (n=29); or previously treated with agalsidase beta who switched to Replagal (n=71)) were treated for up to 30 months in an open label, uncontrolled study.
Pro děti ve věku 7 - 18 let se může použít dávka 0,2 mg/kg každý druhý týden.
For children and adolescents 7-18 years old a dose of 0.2 mg/kg every other week may be used.
Velikost balení: 1, 4 nebo 10 injekčních lahviček.
Pack sizes of 1, 4 or 10 vials.
Nežádoucí reakce
Adverse reaction
Bioptické vzorky ledvin ukázaly významné zvětšení frakce normálních glomerulů a významný úbytek frakce glomerulů s mesangionálním rozšířením u pacientů léčených přípravkem Replagal na rozdíl od pacientů užívajících placebo.
Kidney biopsy specimens revealed a significant increase in the fraction of normal glomeruli and a significant decrease in the fraction of glomeruli with mesangial widening in patients treated with Replagal in contrast to the patients treated with placebo.
Replagal způsobil i zlepšení myokardiální kontraktility, pokles průměrného trvání QRS a současné snížení septální tloušťky stanovené echokardiograficky.
Replagal was also associated with improved myocardial contractility, a decrease in mean QRS duration and a concomitant decrease in septal thickness on echocardiography.
Výsledkem dvanácti až osmnáctiměsíční léčby přípravkem Replagal bylo zlepšení kvality života, měřeno validovanými nástroji.
Twelve to 18 months of treatment with Replagal resulted in improvement in quality of life (QoL), as measured by validated instruments.
• Vypočítejte dávku a potřebný počet injekčních lahviček přípravku Replagal.
• Calculate the dose and number of Replagal vials needed.
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
B. CONDITIONS OR RESTRICTIONS REGARDING SUPPLY AND USE Medicinal product subject to restricted medical prescription (See Annex I: Summary of Product Characteristics, Section 4.2)
- kopřivka, - otoky rukou, nohou, kotníků, obličeje, rtů, v dutině ústní nebo hrdla, které mohou způsobit obtížné polykání nebo dýchání.
- swelling in your hands, feet, ankles, face, lips, mouth or throat which may cause difficulty in swallowing or breathing.
Zároveň s tím došlo k významnému snížení spotřeby léků zmírňujících chronické neuropatické bolesti i ke snížení počtu dní analgetické medikace.
This was associated with a significant reduction in chronic neuropathic pain medication use and number of days on pain medication.
Má se za to, že renální vylučování agalsidázy alfa je minoritní cestou clearance, jelikož její farmakokinetické parametry nejsou ovlivněny narušenou funkcí ledvin.
Renal elimination of agalsidase alfa is considered to be a minor clearance pathway since pharmacokinetic parameters are not altered by impaired renal function.
Hodnocení srdečních příhod ukázalo, že reakce na infuzi mohou být spojeny s hemodynamickým stresem, který může u pacientů, kteří trpí kardiálním onemocněním v souvislosti s Fabryho nemocí, vyvolat srdeční příhody.
A review of cardiac events showed that infusion reactions may be associated with hemodynamic stress triggering cardiac events in patients with pre-existing cardiac manifestations of Fabry disease.
Dozor nad ošetřením bude mít lékař specializovaný na léčbu Fabryho nemoci.
Your treatment will be supervised by a doctor who specialises in the treatment of Fabry Disease.
Reakce související s infuzí (pyrexie, dyspnoe, bolest na hrudi) a zhoršení bolesti se však vyskytly častěji.
However, infusion related reactions (pyrexia, dyspnoea, chest pain) and pain exacerbation occurred more frequently.
Po jednotlivých intravenózních dávkách 0,2 mg/kg vykazovala agalsidáza alfa dvoufázový profil distribuce a eliminace z oběhu.
Following a single intravenous dose of 0.2 mg/kg, agalsidase alfa had a biphasic distribution and elimination profile from the circulation.
Informujte svého lékaře, pokud se u Vás během infúze vyskytnou jakékoliv nežádoucí účinky.
Tell your doctor if you experience any side effects whilst having the infusion.
1 x 3,5 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku 4 x 3,5 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku 10 x 3,5 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku
PHARMACEUTICAL FORM AND CONTENTS 1 x 3.5 ml concentrate for solution for infusion 4 x 3.5 ml concentrate for solution for infusion 10 x 3.5 ml concentrate for solution for infusion
Clearance upravená podle tělesné hmotnosti byla 2,66 ml/min/kg u mužů a 2,10 ml/min/kg u žen.
Clearance normalised for body weight was 2.66 and 2.10 ml/min/kg for males and females, respectively.
Výsledkem dlouhodobější léčby (48 - 54 měsíců) byla stabilizace GFR u pacientů mužského pohlaví s normální hodnotou GFR na vstupu (≥ 90 ml/min/1,73 m2) a s mírnou až středně závažnou renální dysfunkcí (GFR 60 do < 90 ml/min/1,73 m2), a zpomalení zhoršování funkce ledvin a progrese do koncového stádia onemocnění ledvin u pacientů mužského pohlaví s Fabryho nemocí se závažnější renální dysfunkcí (GFR 30 do
Longer term therapy (48-54 months) resulted in stabilisation of GFR in male patients with normal baseline GFR (≥ 90 mL/min/1.73 m2) and with mild to moderate renal dysfunction (GFR 60 to < 90 mL/min/1.73 m2), and in slowing of the rate of decline in renal function and progression to end-stage renal disease in male Fabry patients with more severe renal dysfunction (GFR 30 to < 60 mL/min/1.73 m2).
Po dvanácti až osmnácti měsících udržovací terapie se zlepšila funkce ledvin měřená rychlostí glomerulární filtrace na bázi inulinu o 8,7 + 3,7 ml/min.
After 12 to 18 months of maintenance therapy, Replagal improved renal function as measured by inulin based glomerular filtration rate by 8.7 ± 3.7 ml/min.
Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s onemocněním ledvin v koncovém stádiu v anamnéze byly podobné příznakům hlášeným v obecné populaci pacientů.
Adverse drug reactions reported in patients with history of end stage renal disease were similar to those reported in the general patient population.
Agalsidáza alfa se vyrábí v lidské buněčné linii tak, aby vytvářela lidský profil glykosylace schopný ovlivnit její vychytávání na povrchu cílových buněk pomocí mannózo-6-fosfátových receptorů.
Agalsidase alfa has been produced in a human cell line to provide for a human glycosylation profile that can influence uptake by mannose-6-phosphate receptors on the surface of target cells.
Studie reprodukční toxicity u krysích a králičích samic neprokázaly žádný vliv na březost nebo na vyvíjející se plod.
Reproduction toxicity studies in female rats and rabbits have shown no effect on pregnancy or the developing foetus.
Reakce na infuzi hlášené po uvedení přípravku na trh (viz také bod 4.4) mohou také zahrnovat srdeční příhody, jako např. srdeční arytmie (fibrilace síní, komorové extrasystoly, tachyarytmie), ischemie myokardu, a srdeční selhání u pacientů s Fabryho chorobou zasahující srdeční struktury.
Infusion related reactions reported in the postmarketing setting (also see section 4.4) may include cardiac events such as cardiac arrhythmias (atrial fibrillation, ventricular extrasystoles, tachyarrhythmia), myocardial ischemia, and heart failure in patients with Fabry disease involving the heart structures.
Jak přípravek Replagal vypadá a co obsahuje toto balení
What Replagal looks like and contents of the pack
Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky byly v souvislosti s reakcemi na infúzi a vyskytly se přibližně u 13,7 % dospělých pacientů léčených přípravkem Replagal v klinických hodnoceních.
The most commonly reported adverse reactions were infusion associated reactions, which occurred in 13.7% of adult patients treated with Replagal in clinical trials.
Údaje o podání Replagalu těhotným ženám jsou velmi omezené.
There is very limited data on pregnancies exposed to Replagal.
U dětských pacientů mužského ≥ 7 let pohlaví s Fabryho nemocí může být hyperfiltrace nejranějším projevem zasažení ledvin chorobou.
In male paediatric Fabry patients ≥ 7 years of age, hyperfiltration can be the earliest manifestation of renal involvement in the disease.
Po šesti měsících léčby bylo dosaženo významného snížení bolesti u pacientů léčených přípravkem Replagal v porovnání s pacienty užívajícími placebo (p = 0,021), což bylo změřeno pomocí tzv. Brief Pain Inventory (validované stupnice pro měření bolesti).
After 6 months of therapy there was a significant reduction in pain in the Replagal treated patients compared with placebo (p=0.021), as measured by the Brief Pain Inventory (a validated pain measurement scale).
Hypersenzitivní reakce Byly hlášeny hypersenzitivní reakce.
Hypersensitivity reactions have been reported.
*agalsidáza alfa je lidská bílkovina α-galaktosidáza A produkovaná linií lidských buněk pomocí genetického inženýrství.
*agalsidase alfa is the human protein α-galactosidase A produced in a human cell line by genetic engineering technology.
V případě, že dojde k mírným či středně závažným reakcím na infúzi, je třeba neprodleně vyhledat lékařskou pomoc a zahájit příslušná opatření.
If mild or moderate acute infusion reactions occur, medical attention must be sought immediately and appropriate actions instituted.
Po dvanácti až osmnácti měsících léčby bylo v plazmě a močovém sedimentu zaznamenáno snížení o 50 - 80 %.
After 12 to 18 months treatment a reduction of 5080% was observed in plasma and urine sediment.
V nezaslepené randomizované studii se nevyskytly žádné statisticky významné rozdíly mezi dospělými pacienty léčenými po dobu 52 týdnů dávkou 0,2 mg/kg intravenózně každý druhý týden (n = 20) a pacienty léčenými dávkou 0,2 mg/kg týdně (n = 19) v průměrné změně od výchozí hodnoty LVMI nebo jiných cílových parametrech (srdeční funkční stav, renální funkce a farmakodynamická aktivita).
In an open‐label randomised study, there were no statistically significant differences between adult patients treated for 52 weeks with 0.2 mg/kg intravenously every other week (n=20) and those treated with 0.2 mg/kg weekly (n=19) in mean change from baseline LVMI or other endpoints (cardiac functional status, renal function, and pharmacodynamic activity).
Při klinických studiích byla většině pacientů současně podávána i neuropatická analgetika (např. karbamazepin, fenytoin a gabapentin) bez jakýchkoliv známek interakce.
In clinical studies, neuropathic pain medicinal products (such as carbamazepine, phenytoin and gabapentin) were administered concurrently to most patients without any evidence of interaction.
Vypočítejte dávku a potřebný počet injekčních lahviček přípravku Replagal.
Calculate the dose and number of Replagal vials needed.
Infuzní roztok se aplikuje po dobu 40 minut za použití intravenózního setu se zabudovaným filtrem.
Administer the infusion solution over a period of 40 minutes using an intravenous line with an integral filter.
V souladu s klinickými účinky přípravku Replagal pomohla léčba tímto enzymem redukovat hromadění Gb3 v buňkách mnoha typů, včetně renálních glomerulárních a tubulárních epitelových buněk, renálních kapilárních endotelových buněk (srdeční a kožní kapilární endotelové buňky zkoumány nebyly) a srdečních myocytů.
Consistent with the clinical effects of Replagal, treatment with the enzyme reduced accumulation of Gb3 in many cell types, including renal glomerular and tubular epithelial cells, renal capillary endothelial cells (cardiac and dermal capillary endothelial cells were not examined) and cardiac myocytes.
Infuzní reakce (teplota, potíže s dýcháním, bolesti na hrudi) a zhoršení bolesti se však objevilo častěji.
However, infusion related reactions (fever, difficulty breathing, chest pain) and pain aggravated occurred more frequently.
Není pravděpodobné, že by agalsidáza alfa vstupovala do interakcí mezi léky.
Agalsidase alfa is unlikely to be a candidate for drug-drug interactions.
Léčba přípravkem Replagal má probíhat pod vedením lékaře zkušeného v léčbě pacientů s Fabryho nemocí nebo jinými dědičnými metabolickými poruchami.
Replagal treatment should be supervised by a physician experienced in the management of patients with Fabry Disease or other inherited metabolic diseases.
Střední clearance Replagalu u dětí ve věku 7 - 11 let činila 4,2 ml/min/kg, u dospívajících ve věku 12 - 18 let 3,1 ml/min/kg a u dospělých 2,3 ml/min/kg.
Mean clearance of Replagal in children aged (7-11 years), in adolescents (aged 12-18 years), and adults was 4.2 ml/min/kg, 3.1 ml/min/kg, and 2.3 ml/min/kg, respectively.
Byla hlášena hypersenzitivita včetně anafylaxe.
Hypersensitivity, including anaphylaxis, has been reported.
Doporučená dávka přípravku je infúze 0,2 mg na každý kg Vaší tělesné hmotnosti.
The recommended dose is an infusion of 0.2 mg for every kg you weigh.
Třída orgánového systému
Table 1 System organ class
Další léčivé přípravky a přípravek Replagal Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.
Tell your doctor or pharmacist if you are taking, have recently taken or might take any other medicines.
Jak Replagal uchovávat
How to store Replagal
U dětských pacientů mužského pohlaví s Fabryho nemocí se hladina Gb3 v plazmě snížila o 40 - 50 % po šesti měsících léčby přípravkem Replagal 0,2 mg/kg, a u 11 pacientů toto snížení přetrvávalo po léčbě v celkovém trvání 4 let.
In male paediatric Fabry patients plasma Gb3 decreased 40-50% after 6 months of Replagal therapy 0.2 mg/kg and this reduction persisted after a total 4 years of treatment in 11 patients.
Uchování normálně by nemělo přesáhnout 24 hodin při teplotě 2 až 8 °C, pokud nebylo ředění provedeno za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8°C, unless dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Jestliže zaznamenáte kterýkoli z dále uvedených účinků během infuze nebo po ní, okamžitě informujte svého lékaře: - vysoká horečka, pocit mrazení, pocení, zrychlený puls,
If you notice any of these effects during or after an infusion you should tell your doctor immediately: - high fever, chills, sweating, fast heart rate; - vomiting; - light-headedness; - hives;
Chlorid sodný Hydroxid sodný Voda na injekci
Sodium chloride Sodium hydroxide Water for injections
V případech vyžadujících symptomatickou léčbu lze jako prevenci následných reakcí využít perorální či intravenózní podání antihistaminik a/nebo kortikosteroidů 1 hodinu až 24 hodin před infúzí.
In addition, oral or intravenous pre-treatment with antihistamines and/or corticosteroids, from 1 to 24 hours prior to infusion may prevent subsequent reactions in those cases where symptomatic treatment was required.
U čtyř ze 17 (23,5 %) pediatrických pacientů ≥ 7 let zařazených do klinických hodnocení se během 4,5 letého období léčby (střední hodnota délky léčby přibližně 4 roky) vyskytla nejméně jedna reakce na infuzi.
Four of 17 (23.5%) paediatric patients ≥7 years of age enrolled in clinical trials experienced at least one infusion reaction over a period of 4.5 years of treatment (mean duration of approx. 4 years).