natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Zdá se, že schválené perorální dávky mají slabou nebo nulovou účinnost z důvodu nízké biologické dostupnosti léčiva.
The authorised oral doses seem to have weak or null efficacy due to the low bioavailability of the drug.
Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) byl proto požádán o stanovisko, zda rozhodnutí o registraci pro léčivé přípravky obsahující námelové deriváty mají být zachována, změněna, pozastavena nebo zrušena v souvislosti s níže uvedenými indikacemi:
The CHMP was therefore requested to give its opinion on whether the marketing authorisations for ergot derivatives containing medicinal products should be maintained, varied, suspended or withdrawn in relation to the below mentioned indications:
• fibróza je také zákeřnou reakcí, která se objevuje až po dlouhém období léčby, a její diagnóza je tudíž často opožděná.
• Fibrosis is also an insidious reaction that occurs after a long period of treatment and thus with often a delayed diagnosis.
Výbor proto zdůraznil, že navrhovaná opatření nejsou dostatečná k tomu, aby u některých pacientů předešla vzniku fibrózy a ergotismu v průběhu léčby.
The Committee therefore pointed out that the proposed measures are insufficient to avoid that some patients develop fibrosis and ergotism during treatment.
Aby bylo možné toto pozastavení zrušit, musí držitelé rozhodnutí o registraci určit konkrétní populaci pacientů, u níž přínosy přípravku převyšují identifikované riziko.
In order to lift the suspension, MAHs must identify a specific patient population for which the benefits of the product outweigh the risk.
• fibróza je uvedena v několika aktuálních evropských souhrnech údajů o přípravku a očekávané reakce jsou často hlášeny nedostatečně,
• Fibrosis is mentioned in several current European Summaries of Product Characteristics (SmPCs) and expected reactions are often under-reported
Tato reakce se objevila u mladých pacientů (průměrný věk u hlášených případů: 41 let) s krátkou dobou vzniku od zahájení podávání dihydroergotaminu (méně než 2 měsíce, průměr: 2 dny).
This reaction occurred in young patients (mean age among cases reported: 41 years-old), with a short time to onset after dihydroergotamine initiation (less than 2 months, mean: 2 days).
Počet zahrnutých pacientů byl nízký a doba trvání léčby příliš krátká a použité klinické parametry účinnosti nebyly v souladu s evropskými pokyny pro klinický výzkum léčivých přípravků pro léčbu migrény.
The number of patients included was small and the duration of treatment was too short and the clinical efficacy parameters used are not in line with the European Guidelines on clinical investigation of medicinal products for the treatment of migraine.
• výbor byl toho názoru, že nelze vyloučit možnou příčinnou souvislost mezi fibrotickými reakcemi nebo ergotismem a perorálně podávaným dihydroergotaminem.
• The Committee considered that a potential causal association between fibrotic reactions or ergotism and oral dihydroergotamine cannot be excluded.
Je zdůrazněna závažnost takových nežádoucích účinků a jejich možné fatální následky.
The seriousness of such adverse effects and their possible fatal outcome is underlined.
• nežádoucí účinky léčivého přípravku, který obsahuje látku, jež je na trhu dlouhou dobu, jsou obecně méně hlášeny,
• Adverse drug reactions with a substance marketed for a long time are generally less reported
Skupina proto dospěla k názoru, že na základě dostupných důkazů není tato látka potřebná, protože neexistuje jednoznačná dílčí skupina pacientů, pro kterou by byla přínosná.
Therefore, the group was of the opinion that based on the available evidence there is no need for this substance as there is no clear subset of patients that would benefit from it.
Kromě toho byli pacienti zahrnuti, pokud vykázali snížení systolického krevního tlaku o více než 10 mm Hg, což neodpovídá zavedené definici ortostatické hypotenze (poklesu nejméně o 20 mm Hg oproti výchozí hodnotě).
In addition, patients were included if they displayed a reduction of systolic blood pressure of more than 10 mmHg, which does not comply with the established definition of orthostatic hypotension (at least 20 mm Hg below baseline).
Při akutní léčbě migrény se podává parenterálně nebo ve formě nosního spreje z důvodu nízké biologické dostupnosti nezměněného léčiva při podání perorální cestou.
In the acute treatment of migraine, it is administered parenterally or in the form of a nasal spray because of the low bioavailability of the unchanged drug by the oral route.
• výbor vzal v úvahu veškeré údaje předložené držiteli rozhodnutí o registraci i závěry vědecké poradní skupiny,
• The Committee considered the overall submitted data provided by the MAHs and the outcome of the scientific advisory group.
Ergotismus je závažná reakce, která ve vzácných hlášených případech vede k závažným důsledkům, např. amputaci nebo resekci tlustého střeva.
Ergotism is a serious reaction, which leads in rare cases reported to important sequelae following amputation or colon resection for example.
Kromě toho z 8 nových spontánních hlášení z francouzského průzkumu provedeného v roce 2011 vyplývá, že v současnosti uplatňovaná opatření k minimalizaci rizik nejsou v rámci prevence rizika fibrotických reakcí dostačující.
Moreover, the 8 new spontaneous notifications reported during the French survey conducted in 2011 show that the risk minimisation measures that are currently in place are not sufficient to prevent the risk of fibrotic reactions.
Skupina byla proto toho mínění, že neexistuje jasně definovaná populace, která by neuspokojivě reagovala na standardní profylaxi migrény, kde by byla tato látka nutná jako alternativní léčba / léčba poslední linie.
Therefore, the group was of the opinion that there is not a clearly defined population, which unsatisfactorily responds to standard migraine prophylaxis treatment, where there is a therapeutic need for this substance as alternative/last line treatment.
V těchto studiích se projevila určitá účinnost dihydroergotaminu pouze při injekčním podání nebo při vyšších než schválených dávkách.
In these studies, dihydroergotamine seems to have some efficacy only by injection route or at doses higher than the authorised dose.
Navíc jsou údaje o bezpečnosti, které poskytli někteří držitelé rozhodnutí o registraci, neúplné (velký rozdíl mezi obdobím zkoumání a obdobím, kdy je přípravek na trhu) a nelze vyloučit, že některé případy hlášené u jejich přípravků scházejí.
Moreover, safety data provided by some MAHs are incomplete (gap between reviewing period and marketing period of the product) and it cannot be excluded that cases reported with their products are lacking.
Výbor CHMP nicméně uvedl, že u většiny těchto pacientů byly zlepšení nebo návrat do původního stavu pozorovány po léčbě kortikosteroidy nebo po chirurgickém zákroku (náhradě chlopně) a ve většině případů bylo zlepšení konstatováno na základě klinických příznaků (nikoliv zobrazovací metody).
However, the CHMP noted that for most of these patients an improvement or recovering had been observed after corticosteroid treatment or surgery (valve replacement), and in most cases the improvement is stated based on clinical symptoms (no scan).
U indikace „symptomatické léčby veno-lymfatické nedostatečnosti" bylo provedeno jen velmi málo studií.
For the indication “symptomatic treatment of veno-lymphatic insufficiency” very few studies have been conducted.
Výbor CHMP považoval design této studie (kontrolovaná, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie) za přijatelný, velikost studie však pokládal za malou (n = 58).
The design of this study was considered acceptable by the CHMP (i.e. controlled, randomised, double-blind) but the size of the study was considered small (n=58).
Více než polovina hlášených případů ergotismu byla nicméně popsána mimo souvislost s předávkováním nebo bez užívání kontraindikovaného léčiva.
However, more than half of the cases of ergotism reported have been described out of a context of overdose or without the use of a contraindicated drug.
Předložené studie jsou staré a kvalita použité metodiky je nízká: studie jsou nekontrolované a otevřené a zahrnují nízký počet pacientů (n = 12 v nejnovější studii Wenzel, 1989).
The studies presented are old and of poor methodological quality: uncontrolled, open designed, with a low number of patients (n=12 in Wenzel, 1989, the most recent study).
Seznam příznaků ergotismu je uveden v bodech 4.8 a 4.9 všech souhrnů údajů o přípravku a ergotismus se v bodě 4.4 uvádí jako důsledek dlouhodobého užívání nebo vysokých dávek dihydroergotaminu.
Symptoms of ergotism are listed in the sections 4.8, 4.9 of all the SmPCs and ergotism is identified in section 4.4 as a consequence of a prolonged use of dihydroergotamine or high dosage.
Údaje z literatury ukazují možnou účinnost perorálně podávaného dihydroergotaminu v rámci profylaxe migrény, ale jednoznačný vědecký důkaz je stále slabý.
The literature data indicate a possible efficacy of oral dihydroergotamine in migraine prophylaxis, but definite scientific proof remains weak.
O těchto souběžně podezíraných léčivech je známo, že vyvolávají fibrózu.
These co-suspected drugs are known to induce fibrosis.
U všech přípravků je kontraindikováno souběžné užívání inhibitorů CYP3A při užívání dihydroergotaminu (bod 4.5) a u ostatních je kontraindikováno také souběžné užívání vazokonstrikčních látek.
For all products the concomitant use of CYP3A inhibitors is contraindicated with dihydroergotamine (section 4.5) and for others the concomitant use of vasonconstrictive agent is also contraindicated.
Jak lze předpokládat, k fibróze došlo převážně u žen (68 %) po dlouhé době léčby dihydroergotaminem (průměrně 9,1 roku) a nejčastěji hlášeným typem fibrotické reakce byla retroperitoneální fibróza (36 %), poté srdeční (30 %) a pleulární (18 %) fibróza.
As expected, fibrosis occurred mostly in female patients (68%) after long time of treatment with dihydroergotamine (9.1 years on average) and the most frequent type of fibrosis reaction reported was retroperitoneal (36%), followed by cardiac (30%) and pleural (18%).
Choroba pacientů ani sledované parametry účinnosti nejsou dobře definovány.
The patients disease is not well defined, nor the efficacy endpoints.
12 pacientů s periferní žilní nedostatečností bylo léčeno nejprve intravenózně podávaným dihydroergotaminem a poté dihydroergotaminem podávaným perorálně po dobu jednoho týdne.
Twelve patients suffering from peripheral venous insufficiency were treated first with intravenous dihydroergotamine followed by oral dihydroergotamine administration for one week.
• pozastavení rozhodnutí o registraci pro léčivé přípravky obsahující dihydroergotamin uvedené v příloze I v případě, že v rámci rozhodnutí o registraci nejsou schváleny další indikace.
• The suspension of the marketing authorisation for dihydroergotamine containing medicinal products referred to in Annex I in the event that no other indications are approved as part of their marketing authorisation.
S ohledem na hlášené případy poukázal výbor CHMP na problém nedostatečného hlášení u tohoto léku vzhledem k době, po kterou je na trhu.
With regard to the reported cases, the CHMP noted the problem of under-reporting for this product considering the period that it is on the market.
Celkem bylo dihydroergotaminem nebo placebem léčeno 363 pacientů v průběhu 4 měsíců po 1 měsíci „zabíhací fáze“ s placebem.
A total of 363 subjects were treated with dihydroergotamine or placebo during 4 months after 1 month of placebo “run-in”.
Po vnitrostátním farmakovigilančním přezkumu, který proběhl v roce 2011, byla zaznamenána nová spontánní hlášení v souvislosti s některými z těchto přípravků týkající se závažných případů fibrózy a ergotismu a Francie dospěla k závěru, že omezené důkazy o účinnosti toto bezpečnostní riziko nepřevažují.
Following a national pharmacovigilance review held in 2011 new spontaneous notifications reported with some of those products identified serious cases of fibrosis and ergotism and France considered that this safety concern is not outweighed by the limited evidence of efficacy.
Některé příznaky spojené s ergotismem mohou být zaměňovány s příznaky migrény, a proto nejsou hlášeny jako nežádoucí účinek léčivého přípravku.
Some symptoms related to ergotism may be confounded with migraine symptoms and thus not reported as an adverse drug reaction.
Některé z nich byly provedeny při intravenózním podávání, které nespadá do rámce tohoto postupu přezkoumání dihydroergotaminu.
Some of them were conducted with the intravenous administration which is not in the scope of this referral procedure for dihydroergotamine.
Námelové deriváty jsou považovány za látky schopné navodit fibrózu, zejména fibrózu srdečních chlopní.
Ergot derivatives are recognised as being capable of inducing fibrosis, in particular heart valve fibrosis.
U jednoho případu byla zavádějícím faktorem anamnéza a u 25 případů bylo hlášeno podezření, že fibrózu způsobila další podávaná léčiva: benfluorex (4 případy), dexflenfuramin (4 případy), pergolid (1 případ), betablokátory (9 případů), fenofibrát (2 případy) a léčivo s námelovým derivátem (8 případů).
One case was confounded by medical history and in 25 cases co-suspected drugs were reported: benfluorex (4 cases), dexflenfuramine (4 cases), pergolide (1 case), beta blockers (9 cases), fenofibrate (2 cases) and ergot derivative drug (8 cases).
Účinnost dihydroergotaminu při akutní léčbě záchvatu migrény přesahuje rámec tohoto přezkoumání a nebude probrána.
The efficacy of dihydroergotamine in the acute treatment of migraine attack is not within the scope of this referral and will not be discussed.
Závěrem lze říci, že studie, které předložili držitelé rozhodnutí o registraci, nebyly provedeny moderními metodami.
In conclusion, the studies provided by the MAHs were not carried out with up-to-date methodology.
Ze schválených indikací léčivých přípravků obsahujících dihydroergotamin jsou předmětem tohoto přezkoumání následující indikace, které jsou schváleny v alespoň jednom členském státě (konkrétní znění indikace se může mezi jednotlivými přípravky lišit):
From the approved indications of the dihydroergotamine containing medicinal products the ones that are in the scope of this referral procedure and are approved in at least one Member State are the following (specific wording of the indication may vary from product to product):
• akutní retinopatie vaskulárního původu,
• Acute retinopathies of vascular origin
Agonismus k receptorům 5-HT2B navozuje proliferační reakci a mitogenicitu buněk exprimujících tento receptor, což vede k fibrogenezi.
Agonism to 5-HT2B receptors induces a proliferative response and mitogenicity of the cells expressing this receptor leading to fibrogenesis.
Některé publikované práce je dávají do etiologické souvislosti s retroperitoneální fibrózou (P. Meier a kol., La fibrose rétropéritonéale, une maladie inflammatoire méconnue.
In some published literature, they are considered as aetiology of retroperitoneal fibrosis (P. Meier et al, La fibrose rétropéritonéale, une maladie inflammatoire méconnue.
U dílčí skupiny pacientů (n = 288) s funkčním handicapem a snížením kvality života (definovaným podle kvality života specifické pro migrénu, MSQ (z angl. Migraine Specific Quality of Life) < 80) byla provedena post-hoc analýza.
A post-hoc analysis was performed in the sub-group of patients (n=288) with functional handicap and quality of life (QOL) decrease (defined by Migraine Specific Quality of Life, MSQ<80).
Rozdíl ve frekvenci záchvatů migrény (primární kritérium účinnosti) nebyl statisticky významný (skupina užívající dihydroergotamin (-1,84 ± 1,55) vs. skupina užívající placebo (-1,67 ± 1,49) (p = 0,220)).
The frequency of attacks of migraine (the primary efficacy criteria) was not statistically significant (dihydroergotamine group (-1.84 ± 1.55) vs. placebo group (-1.67 ± 1.49) (p=0.220)).
A proto, ačkoli je z farmakologického hlediska vysoce pravděpodobné, že námelové deriváty působící jako agonisté receptorů 5-HT2B mohou navozovat „serotoninergní“ onemocnění chlopní podobně jako u karcinoidních nádorů nebo fibrotických lézí jiných tkání, je nutné mít na paměti, že některé námelové deriváty nejsou agonisté receptorů 5-HT2B.
Therefore, even if it is highly pharmacologically plausible that ergot derivatives acting as 5HT2B receptor agonists may induce "serotonergic" valve disease similar to that induced by carcinoid tumours or fibrotic lesions of other tissues, it must be remembered that some ergot derivatives are not 5-HT2B receptor agonists.
U předložených studií u indikace „ortostatické hypotenze“ shledal výbor CHMP špatnou kvalitu použitých metod: jednalo se převážně o nekontrolované studie a pouze 1 dvojitě zaslepenou studii, ovšem s nízkým počtem pacientů.
For the indication “orthostatic hypotension” the submitted studies were considered by the CHMP of poor methodological quality: they were mainly uncontrolled trials with only 1 double-blind study but with low number of patients.
Výbor dospěl k závěru, že poměr přínosů a rizik přípravků pro perorální užití obsahujících dihydroergotamin není podle článku 116 směrnice 2001/83/ES u profylaxe migrény, ortostatické hypotenze a symptomatické léčby veno-lymfatické nedostatečnosti příznivý.
The Committee concluded that the benefit-risk balance of dihydroergotamine containing products for oral use is not favourable pursuant to Article 116 of Directive 2001/83/EC for prophylaxis of migraine, for orthostatic hypotension and for symptomatic treatment of veno-lymphatic insufficiency.
Navíc vzhledem k závažnosti ergotismu a jeho důsledků (nutných chirurgických zákroků, amputací), nízkému věku pacientů s příznaky ergotismu a krátké době do vzniku reakce je bezpečnostní profil dihydroergotaminu velmi sporný.
Moreover, given the seriousness of ergotism and its consequences (sequelae, need for surgery, amputation), the young age of the patients with symptoms of ergotism and the short time to onset of the reaction, the safety profile of dihydroergotamine is highly questionable.
Na základě klinických zkušeností se skupina domnívala, že dihydroergotamin byl podáván v rámci léčby ortostatické hypotenze pouze vzácně bez zjevného přínosu pro pacienty.
Based on the clinical experience the group considered that dihydroergotamine has only been used rarely for the treatment of orthostatic hypotension with no clear benefit to the patients.
Závěrem lze říci, že ergotismus je nežádoucí reakce na léčiva obsahující námelové deriváty, přičemž je dobře známo, že se objevuje v souvislosti s předávkováním nebo interakcí.
To conclude, ergotism is an adverse reaction of ergot derivative drugs well-known to occur in a context of overdose or interaction.
Otevřená studie (Wenzel-E a kol., 1989), která byla k dispozici po udělení výchozího rozhodnutí o registraci, rozebírá podávání dihydroergotaminu u žilní nedostatečnosti.
The open label study (Wenzel-E et al, 1989) that became available after the granting of the initial marketing authorisation discusses the use of dihydroergotamine in venous insufficiency.
Téměř všechny případy byly závažné (závažnost byla hlášena u 93 % případů) a v 91 % případů (u nichž jsou informace k dispozici) byla léčba dihydroergotaminem vysazena.
Almost all cases were serious (93% of the cases where seriousness was reported) and treatment with dihydroergotamine was discontinued in 91% of the cases (for which information is available) and in 57% of these cases, the outcome has been reported as improved or recovered.
Držitelé rozhodnutí o registraci předložili veškeré dostupné údaje o účinnosti z klinických studií a observačních studií včetně údajů, které byly zpřístupněny od udělení výchozího rozhodnutí o registraci.
The marketing authorisation holders (MAHs) submitted all available efficacy data from clinical trials and observational studies, including data that became available since the granting of the initial marketing authorisation.
Celkově lze říci, že různá afinita serotoninergních receptorů k různým námelovým derivátům a různá použitá terapeutická dávka mohou vysvětlovat různou pozorovanou frekvenci hlášení fibrotických reakcí.
Overall, the varying affinity for serotoninergic receptors with the different ergot derivatives and the therapeutic doses used may explain the differences observed for notification rates for the fibrotic reactions.
Při preventivní léčbě migrény se dihydroergotamin podává dlouhodobě perorálně.
In the preventive treatment of migraine, dihydroergotamine is administered orally for long term.
Kromě toho byla v prosinci 2012 na žádost výboru CHMP svolána vědecká poradní skupina, na které odborníci na základě svých klinických zkušeností diskutovali o tom, zda tato látka hraje v rámci léčby ortostatické hypotenze nějakou roli.
In addition, a scientific advisory group (SAG) was convened in December 2012 at the request of the CHMP during which the experts discussed, based on their clinical experience, whether this substance plays a role in the treatment of orthostatic hypotension.
• pomocná léčba snížené zrakové ostrosti a poruch zrakového pole pravděpodobně vaskulárního původu,
• Ancillary treatment of visual acuity decrease and visual field disturbances presumably of vascular origin
Výbor CHMP ovšem uvedl, že betablokátory nejsou za příčinu fibrózy obecně považovány.
However the CHMP noted that beta blockers are not widely recognised as a cause of fibrosis.
Po 4 měsících léčby klesla frekvence záchvatů při užívání dihydroergotaminu o 2,0 ± 1,6 (-60,0 %) v porovnání s poklesem o 1,7 ± 1,5 (-48,8 %) při užívání placeba (p = 0,014 pro relativní změny).
After 4 months of treatment, the attack frequency decreased by 2.0 ± 1.6 (-60.0%) with dihydroergotamine versus 1.7 ± 1.5 (-48.8%) with placebo (p = 0.014 for the relative variations).
Navíc počet hlášených případů se souběžným užíváním kontraindikovaných léčiv odhalil, že informace uvedené v souhrnu údajů o přípravku nejsou dostatečné k tomu, aby zabránily vystavení pacienta závažnému riziku ergotismu.
Moreover, the number of cases reported with a contraindicated concomitant drug reveals that information in the SmPC is not sufficient to avoid an exposition of the patient to the serious risk of ergotism.
Výbor CHMP rovněž konstatoval, že populace ve studii, kterou tvořili pouze pacienti s ortostatickou hypotenzí navozenou léčivy, není reprezentativní pro vyvození závěrů o účinnosti dihydroergotaminu u celkové populace pacientů s ortostatickou hypotenzí.
The CHMP also stated that the study population, consisting only of drug induced orthostatic hypotension patients, is not representative to conclude on the efficacy of dihydroergotamine in the total population of orthostatic hypotension patients.
Z hlediska rizika ergotismu nebyl přehled případů předložený držiteli rozhodnutí o registraci úplný a metody použité ke zjištění případů ergotismu byly u většiny držitelů rozhodnutí o registraci nejasné.
With regard to the risk of ergotism, the review of cases provided by the MAHs was not exhaustive and the methodology used to retrieve cases of ergotism was unclear for most of the MAHs.
Držitelé rozhodnutí o registraci předložili také své vlastní přehledy a kritické souhrny všech spontánních hlášení o fibrotických reakcích (srdečních reakcích s plicní arteriální hypertenzí či bez ní, plicních, pleurálních, peritoneálních, retroperitoneálních reakcích atd.)
The MAHs also submitted their own overviews and critical summaries of all spontaneous reports of fibrotic reactions (cardiac with or without pulmonary arterial hypertension, pulmonary, pleural, peritoneal, retroperitoneal, etc) and ergotism with their ergot derivatives-containing medicinal products.
Pokud jde o účinnost v indikaci „profylaxe migrény“, pocházejí údaje z několika randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií nebo dvojitě zaslepených studií bez placebové kontroly a otevřených studií, přičemž většina z nich byla provedena až po udělení výchozího rozhodnutí o registraci.
On the efficacy side for the indication “prophylaxis of migraine headache” data derive from a few randomised, double-blind, placebo-controlled studies or double-blind non placebo-controlled and open label studies, the majority of which was conducted after the granting of the initial marketingauthorisation.