natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Třetí byla studie fáze III A2303 nového perorálního přípravku s obsahem kalcitoninu provedená u postmenopauzálních žen s osteoporózou.
The third one was study A2303, a phase III study with the new oral calcitonin formulation, conducted in postmenopausal women with osteoporosis.
Dvě z těchto studií byly studie osteoartritidy (C2301 a C2302), ve kterých pacienti užívali dávku 0,8 mg dvakrát denně.
Two of these were osteoarthritis studies (C2301 and C2302), where patients received 0.8mg twice daily.
Podle údajů existuje určitá souvislost s karcinomem prostaty, ale tyto výsledky nelze zevšeobecňovat.
Data suggest that there is some relation for prostate cancer but it is not possible to generalise these results.
Tato stěžejní studie prokázala, že pouze jedna ze zkoumaných dávek200 IU kalcitoninu/den - byla spojena se statisticky významným účinkem, ale pro tuto dávku nebyla během analýzy pacientů s alespoň 2 novými frakturami obratlů prokázaná statistická významnost.
This pivotal study showed that only one of the investigated doses - 200IU calcitonin/day was associated with a statistical significant effect, although for this dose, statistical significance was not achieved when analysing patients with at least 2 new vertebral fractures.
Rozdíly nejsou považovány za dostatečně přesvědčivé, aby změnily předchozí závěry výboru CHMP ohledně zvýšeného rizika rozvoje nádorového onemocnění u léčivých přípravků obsahujících kalcitonin.
The differences are not considered to be sufficiently convincing to alter the previous CHMP conclusion regarding an increased risk of cancer with calcitonin-containing medicinal products.
Výbor CHMP souhlasí s tím, že studie PROOF podporuje účinnost přípravku z hlediska výskytu fraktur obratlů ve skupině s dávkou 200 IU, která odpovídá hodnotě p 0,032, bez statisticky významných změn ve skupinách s nižší (100 IU) a vyšší (400 IU) dávkou.
The CHMP agrees that the PROOF study provides support for the efficacy with regard to vertebral fracture rates in the 200 IU dose group corresponding to a p-value of 0.032 and with no statistically significant changes in the lower (100 IU) and higher (400 IU) dose groups.
Injekční kalcitonin je k dispozici ve formě injekčního nebo infuzního roztoku o síle 50, 100 nebo 200 mezinárodních jednotek (IU)/ml.
Injectable calcitonin is available as a solution for injection or infusion at 50, 100 or 200 International Units (IU)/ml.
• Léčba Pagetovy nemoci (injekční přípravek)
• Treatment of Paget's disease (injectable formulation)
• Bezpečnost
• Safety
Nicméně důkazy o účinnosti intranasálních léčivých přípravků obsahujících kalcitonin v této indikaci jsou omezené,
However the evidence of efficacy of intranasal calcitonin-containing medicines in this indication remains limited.
• výbor vzal v potaz výsledky postupu přezkoumání podle článku 31 směrnice 2001/83/ES vedeného ohledně přípravků obsahujících kalcitonin,
• The Committee considered the referral made under Article 31 of Directive 2001/83/EC for calcitonin-containing medicines;
Na základě těchto údajů výbor CHMP potvrdil přínosy injekčního kalcitoninu při krátkodobé léčbě Pagetovy nemoci.
Based on these data, the CHMP confirmed the benefits of injectable calcitonin in the short term treatment of the Paget's disease.
S ohledem na používání injekčního kalcitoninu v prevenci akutní ztráty kostní hmoty jsou důkazy o účinnosti založeny na publikované literatuře.
With regards to the use of injectable calcitonin in acute bone loss prevention, the evidence of efficacy is based on published literature.
Nicméně výbor CHMP byl toho názoru, že bez ohledu na to, zda byl použit OR nebo RR, existuje zřejmý signál, který lze dokonce částečně vyvodit i při pohledu na hrubé poměry.
However the CHMP was of the view that regardless of whether OR or RR are used, the signal is apparent, which can even be partly assessed by even looking at crude rates.
Výbor CHMP uvádí, že jakákoli metaanalýza provedená z důvodu signálu týkajícího se bezpečnosti je vždy, podle definice, provedená post-hoc, přičemž cílem této analýzy je kvantitativně vyloučit potenciální poškození pacientů.
The CHMP noted that any meta-analysis driven by a safety signal will always be, per definition, conducted post-hoc, the objective of such an analysis being to quantitatively rule out a potential harm to patients.
Z předchozí diskuze vyplývá, že účinnost kalcitoninu v léčbě Pagetovy nemoci je omezená a je částečně zdůvodněna jeho dobře známým užíváním a jeho farmakologickou pravděpodobností.
As discussed previously the efficacy of calcitonin in the treatment of Paget's disease is limited and is partially validated by its well known use and its pharmacological plausibility.
• Bezpečnostní aspekty
• Safety aspects
Rovněž bylo odsouhlaseno, že u těchto pacientů lze zvážit pravidelné opakování léčby s ohledem na možné přínosy a souvislost rozvoje nádorového onemocnění s dlouhodobým používáním kalcitoninu.
It was also agreed that periodic re-treatment may be considered in these patients taking into account the potential benefits and the association of cancer with long term calcitonin use.
Nicméně výbor CHMP již dříve došel k závěru, že existují obavy týkající se chybějící odpovědi na dávku, a také dalších metodologických omezení.
However, as previously concluded by CHMP there are concerns in relation to the lack of a dose response in this study as well as in relation to other methodological limitations.
Proto z velmi nízkého počtu případů nádorového onemocnění u pacientů, kteří jsou nebo byli léčeni kalcitoninem zjištěných v globálních bezpečnostních databázích, nelze vyvodit žádné závěry, zvláště při porovnání s údaji z klinických studií.
Therefore, the scarce number of cases of cancer in patients who are or have been treated with calcitonin that are found in global safety databases cannot lead to any conclusions, mainly when balanced against data coming from clinical trials.
Jak již bylo zmíněno dříve, panuje shoda, že studie PROOF prokázala mírnou účinnost kalcitoninu při snižování rizika fraktur obratlů.
As mentioned before, it is agreed that the PROOF study shows a modest efficacy of calcitonin in the reduction of the risk of vertebral fractures.
Rovněž byla analyzována data z farmakovigilanční databáze společnosti Sanofi-Aventis a globální databáze bezpečnosti společnosti Novartis s cílem identifikovat všechny případy zařazené do systému orgánové třídy s benigním, maligním nebo nespecifikovaným nádorovým onemocněním.
Data from the Sanofi-Aventis pharmacovigilance database and the Novartis Global Safety Database were also analysed to identify all cases mapping to the Neoplasms benign, malignant and unspecified system organ class (SOC).
Výbor CHMP uznal, že v této indikaci byly poskytnuty některé důkazy o účinnosti přípravků, a to především ze studie autorů Tsakalakose a kol.
The CHMP accepted that some evidence of efficacy in this indication has been provided, mainly by the study by Tsakalakos et al.
I když výbor CHMP připouští, že zahrnutí nebo vyloučení jednotlivých studií změní celkový poměr pravděpodobnosti (OR) v různých směrech, je známo, že je rozumné provést několik analýz citlivosti k posouzení váhy výsledků.
While it is recognised by the CHMP that the inclusion or exclusion of single trials will adjust the overall odds ratio (OR) in different directions, it is acknowledged that it is reasonable to conduct a list of sensitivity analyses to assess the robustness of the results.
Nicméně i když přehlédneme tato omezení, je celkový klinický přínos kalcitoninu u osteoporózy velmi mírný s absolutním snížením o přibližně 6% a u pacientů s ≥1 a ≥2 frakturami obratlů o 1,7% ve srovnání s pacienty léčenými placebem.
Even when overlooking these limitations, the overall clinical benefit of calcitonin in osteoporosis appears to be very modest, with an absolute reduction of approximately 6% and 1.7% in the patients with ≥1 and ≥2 new vertebral fracture respectively compared to patients treated with placebo.
S ohledem na skutečnost, že většina případů je zdokumentována velmi sporadicky, není stanovení kauzality pro nežádoucí účinek, jako je nádorové onemocnění, založené pouze na spontánních hlášeních možné.
Bearing in mind that the majority of the cases are very sparsely documented, establishing causality for an adverse event such as cancer based solely on spontaneous reports is not feasible.
• Posouzení celkového poměru přínosů a rizik
• Overall benefit-risk assessment
Indikace v prevenci fraktur u osteoporózy je podpořena výsledky z přiměřeně rozsáhlé, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studie známé jako studie PROOF (prevence opakování osteoporotických fraktur).
The indication of fracture prevention in osteoporosis, is supported by results from a reasonably sized, placebo controlled double blind study known as the PROOF (Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures) study.
• Prevence akutní ztráty kostní hmoty v důsledku imobilizace jako např. u pacientů s nedávnými osteoporotickými frakturami (injekční přípravky)
• Prevention of acute bone loss due to sudden immobilisation such as in patients with recent osteoporotic fractures (injectable formulation)
Pokud jde o karcinom prostaty, z informací o množství specifického prostatického antigenu (PSA) u všech pacientů mužského pohlaví v prvních dvou studiích osteoartrózy C2301 a C2302 vyplývá, že kalcitonin neovlivňuje hladiny PSA.
With regards to prostate cancer, information provided on prostate specific antigen (PSA) levels from all male patients in the first two osteoarthritis studies C2301 and C2302 showed that calcitonin does not have an effect on PSA levels.
• výbor zhodnotil všechna dostupná data týkající se účinnosti a bezpečnosti léčivých přípravků obsahujících kalcitonin, především nové údaje ohledně souvislosti s rizikem rozvoje nádorového onemocnění,
• The Committee considered all the available data on the efficacy and safety of calcitonin-containing medicines in particular new data in relation to the risk of cancer.
Držitel rozhodnutí o registraci namítá, že studie zahrnuté v metaanalýze neměly definovanou strukturu PICO (populace, terapie, porovnání a výsledek).
The MAH argues that the studies included in the meta-analysis lacked a defined PICO (population, intervention, comparison and outcome) statement.
Nejvýznamnějšími neklinickými studiemi jsou analýzy chronické karcinogenity u potkanů a myší, které ovšem nejsou průkazné z hlediska karcinogenní potenciálu kalcitoninu.
The most relevant non-clinical studies are the chronic carcinogenicity assays in rats and mice and they are not conclusive with regard to the carcinogenic potential of calcitonin.
Z množství publikovaných studií s použitím buněčných linií karcinomu prostaty a zvířecích modelů rovněž vyplývá role kalcitoninu v progresi karcinomu prostaty.
A number of published studies using prostate cancer cell lines and animal models have also suggested a role for calcitonin in prostate cancer progression.
Mezi vědecky sporné body uvedené v podrobném zdůvodnění držitelů rozhodnutí o registraci patřily aspekty účinnosti, bezpečnostní aspekty týkající se rizika rozvoje nádorového onemocnění (otázky neklinické, farmakovigilance a statistické) a celkové vyhodnocení přínosů a rizik.
The scientific points of disagreement presented in the MAHs detailed grounds included efficacy aspects, safety aspects in relation to the risk of cancer (non-clinical, pharmacovigilance, and statistical issues) and overall benefit-risk assessment.
Závěry, které výbor CHMP vyvodil v reakci na tyto body nadnesené držitelem rozhodnutí o registraci, jsou uvedeny níže.
The CHMP conclusions in response to these points raised by the MAH are given below.
Úmrtnost na nádorová onemocnění byla v těchto studiích znovu výrazně vyšší u pacientů léčených kalcitoninem ve srovnání s pacienty, kteří byli léčeni placebem, 7 případů (37,5%) ve srovnání s 2 případy (10,5%).
Importantly, cancer mortality was again considerably higher in calcitonin treated patients in these trials compared to placebo; 7 cases (37.5%) compared to 2 (10.5%).
Nejčastěji hlášenou malignitou v této studii byl karcinom prostaty.
The most commonly reported malignancy in this study was prostate cancer.
Z poklesu užívání kalcitoninu během posledních let vyplývá, že je omezený zájem pro další zkoumání souvislosti prostřednictvím epidemiologických studií, což by v každém případě bylo obtížné provést a adekvátně kontrolovat všechny možné faktory působící na rozvoj nádorového onemocnění.
The diminishing use of calcitonin over the last years suggest that there is limited scope to further investigate the association by means of epidemiological studies, which in any case would be difficult to conduct and adequately control for all possible confounders for cancer.
Přestože by tento argument mohl být odůvodněný u observačních studií, výbor CHMP je toho názoru, že potenciální zkreslení v randomizovaných klinických studiích, které by mohlo zvýhodňovat jedno z terapeutických ramen, je nepravděpodobné, protože randomizační postup vytváří dostatečně dobře vyvážené skupiny.
While this argument might be valid for observational studies, the CHMP is of the view that potential bias in randomised clinical trials that could favour one of the treatment arms is unlikely, as the randomisation procedure provides sufficiently well balanced groups.
Výbor CHMP vyhodnotil v současné době dostupné krátkodobé a dlouhodobé důkazy týkající se účinnosti kalcitoninu ve schválených indikacích (podle rozhodnutí Komise ze dne 12. června 2003) a údaje o riziku rozvoje nádoru v souvislosti s užíváním kalcitoninu z preklinických a klinických studií, spontánních hlášení po uvedení přípravku na trh, farmakoepidemiologických studií a zveřejněné literatury.
The CHMP reviewed the currently available short and long-term evidence of efficacy of calcitonin in the authorised indications (as per Commission Decision of 12 June 2003), and the information about the risk of cancer with calcitonin from pre-clinical studies, clinical trials, post-marketing spontaneous reports, pharmacoepidemiological studies and published literature.
Zvýšené riziko rozvoje nádorového onemocnění v souvislosti s užíváním kalcitoninu v dalších dvou studiích nového perorálního přípravku nedosáhlo statisticky významného poměru výskytu 1,61 (0,81-3,16) a 1,10 (0,82-1,48) pro studii C2302 a A2303.
The increased risk of cancer with calcitonin in the other two trials with the new oral formulation, was not statistically significant incidence rate ratio of 1.61 (0.81-3.16) and 1.10 (0.821.48) for studies C2302 and A2303 respectively.
• výbor rovněž zohlednil skutečnost, že se u pacientů s osteoporózou podává intranasální léčba kalcitoninem dlouhodobě,
• The Committee also took in to account that in patients with osteoporosis, intranasal calcitonin treatment is to be administered on a long-term basis.
Zvýšení absolutního rizika nádorového onemocnění u pacientů léčených kalcitoninem ve srovnání s placebem v intranasálních studiích dosáhlo 2,36 %.
The increase in absolute risk of cancer for patients treated with calcitonin compared with placebo in the intra-nasal trials was 2.36%.
Nicméně nové důkazy týkající se rizika rozvoje nádorového onemocnění mění bezpečnostní profil léčivých přípravků obsahujících kalcitonin.
However, the new evidence related to the risk of cancer impacts the safety profile of calcitonin-containing medicines.
Výbor CHMP se domnívá, že i když tento argument může být odůvodněný u metaanalýz studií s perorálními formami, nelze jej použít u analýzy všech studií s intranasální formou, kde žádná jasná heterogenita není pozorována.
The CHMP considers that while this argument might be valid for the metaanalysis conducted on the studies with the oral formulations, it cannot be supported in the analysis with all intranasal trials where no clear heterogeneity is observed.
Tyto údaje také podporuje metaanalýza tří studií (C2301, C2302 a A2303) s perorálními přípravky.
These data are also supported by the meta-analysis of the 3 studies (C2301, C2302 and A2303) performed with the oral formulations.
Držitel rozhodnutí o registraci rozebral nízký počet postmarketingových spontánních případů nádorového onemocnění, které byly hlášeny v souvislosti s kalcitoninem.
The MAH discussed the low number of post-marketing spontaneous cases of cancer reported with calcitonin.
Mezi možná vysvětlení těchto odlišných výsledků patří nižší dávka kalcitoninu podávaná ve studiích osteoporózy a předčasné ukončení účasti pacientů mužského pohlaví a program intenzivního skríningu karcinomu prostaty ve druhé studii osteoartrózy, který identifikoval další případy a mohl zakrýt možnou nevyváženost výskytu případů nádorových onemocnění v různých léčebných skupinách těchto studií.
Possible explanations for these discrepant results include the lower dose in the osteoporosis trial, and the premature discontinuation of male patients and an intensive prostate cancer screening programme in the second osteoarthritis trial, which identified additional cases and may have masked possible imbalances of cancer cases across the different treatment arms in these trials.
I tak výbor CHMP došel k závěru, že existují důkazy zvýšeného rizika rozvoje nádorového onemocnění u léčených jedinců, které se do určité míry shodují - zejména u větších studií.
Even so, the CHMP concluded that there is evidence of an increased risk of cancer among the exposed, with some degree of consistency - especially among the larger studies.
Držitel rozhodnutí o registraci rovněž zpochybňuje přesvědčivost důkazů dostupných klinických studií, které dokládají účinnost přípravku, a tvrdí, že důkazy nejsou z hlediska bezpečnosti opodstatněné z důvodu zavádějících faktorů.
The MAH also questions the validity of the evidence of the available clinical trials that substantiated the efficacy of the product, arguing that the evidence is not valid for safety because of confounding factors.
Další důkazy o možné souvislosti mezi kalcitoninem a rizikem rozvoje nádorového onemocnění poskytla meta-analýza 17 randomizovaných, kontrolovaných, dvojitě zaslepených studií s intranasálním kalcitoninem, kterou provedl jeden z držitelů rozhodnutí o registraci.
Further evidence of a possible association between calcitonin and the risk of cancer is provided by a meta-analysis of 17 randomised, controlled, double blind studies with intranasal calcitonin performed by one of the MAHs.
Ačkoliv byly tyto studie samy o sobě dosud považovány za nedostatečné pro určení kauzálního vztahu vzhledem k některým významným omezením a nedostatku zásadních důkazů o rizicích pro člověka, s ohledem na nedávno zjištěná data z klinických studií kalcitoninu pravděpodobně získají nový význam.
Although these studies in isolation were considered so far insufficient to establish a causal association due to some important limitations and the lack of any robust evidence of risk in humans, they assume a new significance in light of the more recent data from the calcitonin clinical trials.
Avšak žádný z uvedených argumentů nevyvrací závěr odvozený z výsledků studií s intranasálními (a perorálními) formami, které naznačují, že existuje zvýšené riziko rozvoje nádorového onemocnění ve spojitosti s použitím kalcitoninu.
However none of the arguments presented refute the conclusion derived from the results of the intranasal (and oral) studies, which suggests that that there is an increased risk of cancer associated with the use of calcitonin.
• Výbor dospěl k závěru, že s ohledem na zachování příznivého poměru přínosů a rizik pro výše uvedené indikace je nutné v informaci o přípravku provést další změny týkající se rizika rozvoje nádorového onemocnění (bod 4.2 Dávkování a způsob podání, bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití, bod 4.8 Nežádoucí účinky).
• The Committee considered that in order to maintain a positive benefit-risk for the above indications additional changes to the product information (section 4.2 Posology and method of administration, section 4.4 Special warnings and precautions for use and section 4.8 Undesirable effects) in relation to the risk of cancer should be included.
Možným vysvětlením relativně krátkého nástupu je skutečnost, že kalcitonin podporuje spíše než onkogenezi nádorovou progresi, což rovněž vyplývá z publikované literatury zabývající se rolí kalcitoninu u karcinomu prostaty.
A possible explanation, for the relatively short time of onset is that calcitonin promotes tumour progression rather than oncogenesis, as has also been suggested in the published literature addressing the role of calcitonin in prostate cancer.
Poměr pravděpodobnosti (OR) výskytu nádorového onemocnění v těchto studiích u pacientů léčených kalcitoninem byl 1,61 (1,11-2,34).
The Odds Ratio (OR) for the incidence of cancer in these trials in patients treated with calcitonin was 1.61 (1.11-2.34).
S ohledem na dostupnost alternativní léčby v této indikaci se výbor CHMP shodl na tom, že by používání kalcitoninu u Pagetovy nemoci mělo být zkráceno na 3 měsíce a omezeno jen na pacienty, kteří neodpovídají na alternativní léčbu nebo u kterých není tato léčba vhodná, např. u pacientů se závažným onemocněním ledvin.
Considering the availability of alternative treatments in this indication, the CHMP agreed that the use of calcitonin in Paget's disease should be limited to 3 months, and only in patients who do not respond to alternative treatments or for whom such treatments are not suitable, for example those with severe renal impairment.
Během postupu přezkoumání vzal výbor CHMP v úvahu rovněž údaje předložené třetími stranami.
The CHMP also considered information provided by third parties during the referral procedure.
Kromě zveřejněné literatury týkající se používání injekčního kalcitoninu k léčbě hyperkalcemie u malignit je tato indikace dále podložena ustáleným používáním kalcitoninu v klinické praxi.
In addition to the published literature in relation to the use of injectable calcitonin for hypercalcaemia in malignancy, this indication is further supported by its established use in clinical practice.
Držitel rozhodnutí o registraci zpochybňuje výsledky metaanalýzy z důvodu použití modelů fixních efektů při heterogenitě studií.
The MAH questions the results of the meta-analysis because of the use of fixed-effects models in the presence of heterogeneity.
Hypokalcemické vlastnosti kalcitoninu jsou zprostředkovány především inhibicí kostní resorpce vyvolávané osteoklasty.
Its hypocalcaemic properties are mediated primarily through the inhibition of osteoclast-mediated bone resorption.
Jak lze předpokládat, riziko rozvoje nádorového onemocnění je vyšší, pokud se vyloučí čtyři studie, kde k žádným případům nádorového onemocnění nedošlo.
As expected, the risk of cancer increases when excluding the four studies with no events.
Byly vzneseny obavy ohledně možné souvislosti mezi užíváním kalcitoninu a karcinomem prostaty a v různých obdobích hodnoceny.
Concerns of a possible association between calcitonin and prostate cancer have been raised and considered at different times.
V listopadu 2010 byly v průběhu dvou klinických studií nových perorálních přípravků kalcitoninu zaznamenány předběžné závěry týkající se bezpečnosti ve vztahu ke karcinomu prostaty.
In November 2010, preliminary safety findings relating to prostate cancer were observed during two clinical trials for the new oral formulation of calcitonin.
• výbor byl toho názoru, že data z klinických studií přinesla důkazy o zvýšeném riziku nádorových onemocnění při dlouhodobém užívání kalcitoninu.
• The Committee is of the opinion that data from clinical studies provide evidence for an increased risk of cancer with long-term use of calcitonin.
Výsledky nejrozsáhlejší studie provedené s intranasálním kalcitoninem - studie CT320 (rovněž zvané studie PROOF) - poskytují důkazy o zvýšeném riziku rozvoje nádorového onemocnění ve skupině užívající kalcitonin ve srovnání se skupinou užívající placebo i přesto, že hlášené výsledky nedosáhly statistické významnosti (relativní riziko, 95% CI: 1,47 (0,91-2,36)).
The results of the biggest of the trials conducted with intra-nasal calcitonin , study CT320 (also known as the PROOF study), provides some evidence of an increased risk of cancer in the calcitonin arm compared with placebo even though the reported results fail to reach statistical significance (relative risk, 95%CI: 1.47 (0.91-2.36)).