natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) agentury rozhodl, že přínosy přípravku Invanz převyšují jeho rizika, a proto doporučil, aby byl schválen k použití v EU.
The Agency's Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Invanz's benefits are greater than its risks and recommended that it be approved for use in the EU.
Co je Invanz a k čemu se používá?
What is Invanz and what is it used for?
Váže se na určité bílkoviny na povrchu bakteriálních buněk.
It attaches to certain proteins on the bacteria cells.
Před použitím přípravku Invanz by lékaři měli zohlednit oficiální pokyny pro správné používání antibiotik.
Before using Invanz, doctors should consider official guidance on the appropriate use of antibiotics.
To narušuje základní funkce, které udržují buňky naživu, a vede tak k usmrcení bakterií.
This upsets the essential functions that keep the cells alive, and so kills the bacteria.
Jaké přínosy přípravku Invanz byly prokázány v průběhu studií?
What benefits of Invanz have been shown in studies?
Účinnost byla posuzována na základě vymizení infekce 4 týdny po ukončení léčby a do studie bylo zařazeno 952 dospělých.
Effectiveness was measured as absence of infection 4 weeks after treatment, which involved 952 adults.
Přípravek Invanz je antibiotikum.
Invanz is an antibiotic.
Nesmějí jej užívat ani pacienti se závažnou alergií na jiné typy antibiotik, jako jsou peniciliny nebo cefalosporiny.
It must also not be used in patients who are severely allergic to other types of antibiotics, such as penicillins and cephalosporins.
Další informace o přípravku Invanz
Other information about Invanz
Prevence infekcí po kolorektálním chirurgickém zákroku
Prevention of infections after colorectal surgery
Infekce vymizela u přibližně 60 % pacientů užívajících přípravek Invanz oproti 49 % pacientů užívajících cefotetan.
Infection was absent in about 60% patients given Invanz compared with 49% of patients given cefotetan.
V rámci prevence infekce po kolorektálním chirurgickém zákroku u dospělých se podává jediná dávka přípravku Invanz 1 hodinu před operací.
For preventing infection after colorectal surgery in adults, a single dose of Invanz is given within 1 hour before the operation.
Tyto studie zkoumaly, zda po 7 až 28 dnech léčby (v závislosti na typu infekce) došlo k vyléčení infekce.
The studies examined if the infection was cured after 7 to 28 days of treatment, depending on the type of infection.
Přípravek Invanz může působit na celou řadu různých bakterií, jejichž seznam je uveden v souhrnu údajů o přípravku (rovněž součástí zprávy EPAR).
Invanz can work on a range of different bacteria, which are listed in the summary of product characteristics (also part of the EPAR).
U dětí byla účinnost přípravku Invanz srovnatelná s účinností srovnávacích antibiotik a dosahovala podobných hodnot jako u dospělých.
In children, Invanz was as effective as the comparator antibiotics and had similar effectiveness to that in adults.
Pokud jde o praktické informace o používání přípravku Invanz, pacienti by si měli přečíst příbalovou informaci nebo se obrátit na svého lékaře či lékárníka.
For practical information about using Invanz, patients should read the package leaflet or contact their doctor or pharmacist.
Léčivá látka v přípravku Invanz, ertapenem, patří do skupiny antibiotik nazývaných „karbapenemy“.
The active substance in Invanz, ertapenem, belongs to the group of antibiotics known as ‘carbapenems'.
Jakmile dojde ke zlepšení infekce, je možné pacienta převést na jiné antibiotikum podávané ústy.
Once the infection has improved, treatment can be switched to an antibiotic that can be given by mouth.
Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku Invanz (které mohou postihnout až 1 osobu z 10) jsou bolest hlavy, průjem, nauzea (pocit nevolnosti), zvracení, vyrážka (včetně plenkové vyrážky u dětí), svědění a problémy kolem místa podání infuze (včetně bolesti a zánětu žil).
The most common side effects with Invanz (which may affect up to 1 in 10 people) are headache, diarrhoea, nausea (feeling sick), vomiting, rash (including nappy rash in children), itching, and problems around the area where the medicine is infused (including pain and inflammation of the vein).
Výbor dospěl k závěru, že přípravek byl rovněž účinný v rámci léčby infekcí u dětí a v rámci prevence infekcí po kolorektálním chirurgickém zákroku u dospělých.
The Committee concluded that it was also effective for treatment of infection in children and for preventing infection after colorectal surgery in adults.
Získané údaje však nebyly dostatečné pro podporu použití přípravku Invanz v rámci léčby infekcí močových cest a infekcí kůže a měkkých tkání, s výjimkou léčby vředů na nohách u diabetických pacientů.
However, the data were not sufficient to support the use of Invanz in the treatment of urinary tract infections and skin and soft tissue infections, except foot ulcers in diabetes patients.
Výbor CHMP konstatoval, že byla prokázána účinnost přípravku Invanz, ačkoli v průběhu studií byl léčen pouze omezený počet závažných případů, a to při léčbě břišních infekcí, komunitní pneumonie, gynekologických infekcí a infekcí diabetické nohy.
The CHMP noted that Invanz was shown to be effective, albeit with a limited number of severe cases treated during the studies for abdominal infections, community-acquired pneumonia, gynaecological infections and diabetic foot infections.
Dospělým a dospívajícím se přípravek Invanz podává v dávce 1 g jednou denně.
Invanz is given at a dose of 1 g once a day in adults and adolescents.
Jaká rizika jsou spojena s přípravkem Invanz?
What are the risks associated with Invanz?
Přípravek Invanz nesmějí užívat osoby s přecitlivělostí (alergií) na ertapenem nebo na jiná antibiotika ze stejné skupiny (karbapenemy).
Invanz must not be used in people who are hypersensitive (allergic) to ertapenem or to other antibiotics of the same group (carbapenems).
Přípravek Invanz byl stejně účinný jako ceftriaxon nebo kombinace piperacilinu a tazobaktamu v rámci léčby břišních infekcí, komunitní pneumonie, gynekologických infekcí a infekcí nohy u diabetických pacientů: Přípravek Invanz byl účinný u 87 až 94 % pacientů zatímco srovnávací antibiotika byla účinná u 83 až 92 % pacientů.
Invanz was as effective as ceftriaxone or piperacillin/tazobactam for the treatment of abdominal infections, community-acquired pneumonia, gynaecological infections and foot infections in diabetes patients: Invanz was effective for 87 to 94% of patients compared with 83 to 92% for the comparator antibiotics.
Přípravek Invanz je k dispozici v injekční lahvičce obsahující prášek, který se před použitím rozpustí, aby se vytvořil infuzní roztok (kapání do žíly).
Invanz is available as a vial containing a powder which is dissolved before use to make up a solution for infusion (drip) into a vein.
Přípravek Invanz se dále používá u dospělých k prevenci infekce po kolorektálním chirurgickém zákroku (operaci dolní části střeva, včetně konečníku).
Invanz is also used in adults to prevent infection after colorectal surgery (surgery in the lower part of the bowel, including the rectum).
Další informace o léčbě přípravkem Invanz naleznete v příbalové informaci (rovněž součástí zprávy EPAR) nebo se obraťte na svého lékaře či lékárníka.
For more information about treatment with Invanz, read the package leaflet (also part of the EPAR) or contact your doctor or pharmacist.
Přípravek Invanz byl srovnáván s ceftriaxonem (jiným antibiotikem) v rámci léčby dospělých s komunitní pneumonií (u 866 pacientů) a infekcí močových cest (u 592 pacientů) a s kombinací piperacilinu a tazobaktamu v rámci léčby břišních infekcí (u 655 pacientů), gynekologických infekcí (u 412 pacientek), infekcí kůže a měkkých tkání (infekcí kůže a tkání nacházejících se pod kůží u 540 pacientů) a infekcí nohy u diabetických pacientů (u 576 pacientů).
Invanz was compared with ceftriaxone (another antibiotic) for the treatment of adults with communityacquired pneumonia (866 patients) and urinary tract infections (592 patients), and with a combination of piperacillin and tazobactam for the treatment of abdominal infections (655 patients), gynaecological infections (412 patients), skin and soft tissue infections (infections of the skin and the tissues just beneath the skin, 540 patients); and foot infections in diabetes patients (576 patients).
Používá se tehdy, pokud je pravděpodobné, že toto antibiotikum zahubí bakterie způsobující infekci.
Invanz is used when the bacteria that cause the infection are likely to be killed by the antibiotic.
Ve studiích provedených u dětí byl přípravek Invanz srovnáván s ceftriaxonem (v rámci léčby komunitní pneumonie u 389 dětí) a s kombinací tikarcilinu a klavulanátu (v rámci léčby nitrobřišních infekcí u 105 dětí).
In studies in children, Invanz was compared with ceftriaxone (for community-acquired pneumonia, 389 children) and with ticarcillin/clavulanate (for intra-abdominal infections, 105 children).
Do souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace byla zahrnuta doporučení a opatření pro bezpečné a účinné používání přípravku Invanz, která by měla být dodržována zdravotnickými pracovníky i pacienty.
Recommendations and precautions to be followed by healthcare professionals and patients for the safe and effective use of Invanz have been included in the summary of product characteristics and the package leaflet.
Přípravek Invanz byl v rámci prevence infekcí po kolorektálním chirurgickém zákroku srovnáván s cefotetanem.
Invanz was compared with cefotetan for preventing infection after colorectal surgery.
Úplný seznam nežádoucích účinků hlášených v souvislosti s přípravkem Invanz je uveden v příbalové informaci.
For the full list of all side effects reported with Invanz, see the package leaflet.
Jak přípravek Invanz působí?
How does Invanz work?
Jak se přípravek Invanz používá?
How is Invanz used?
Na základě čeho byl přípravek Invanz schválen?
Why is Invanz approved?
• infekce v břiše,
• infections within the abdomen;
Přípravek Invanz obsahuje léčivou látku ertapenem.
Invanz contains the active substance ertapenem.
Dávka pro menší děti závisí na tělesném povrchu dítěte a na ostatních léčivých přípravcích, které dítě užívá.
The dose for smaller children depends on the child's body surface area and the other medicines that the child is taking.
Přípravek infekci HIV neléčí, ale může oddálit poškození imunitního systému a zamezit rozvoji infekcí a onemocnění souvisejících s AIDS.
It does not cure HIV infection, but it can hold off damage to the immune system and avoid the development of infections and diseases associated with AIDS.
Jestliže je enzym blokován, virus se nemůže normálně množit, čímž se zpomaluje šíření infekce.
When the enzyme is blocked, the virus does not replicate normally, slowing down the spread of infection.
Dochází tak ke zvýšení hladin lopinaviru v krvi, což umožňuje podávat nižší dávku lopinaviru při zachování stejného antivirového účinku.
This increases the levels of lopinavir in the blood, allowing a lower dose of lopinavir to be used for the same antiviral effect.
Je dostupný ve formě tablet (100 mg lopinaviru a 25 mg ritonaviru; 200 mg lopinaviru a 50 mg ritonaviru).
It is available as tablets (100 mg lopinavir and 25 mg ritonavir; 200 mg lopinavir and 50 mg ritonavir).
Pokud lékař rozhoduje o použití jediné dávky jednou denně, měl by zohlednit skutečnost, že její účinnost, pokud jde o dlouhodobé udržení nízké hladiny HIV, nemusí být tak vysoká jako u dávky užívané dvakrát denně, přičemž tato jediná dávka může vyvolávat vyšší riziko vzniku průjmu.
When deciding to use once-daily dosing, the doctor should consider the fact that it might not be as effective as twice-daily dosing at keeping HIV levels low in the long term and may increase the risk of diarrhoea.
Plné znění zprávy EPAR a shrnutí plánu řízení rizik pro přípravek Lopinavir / Ritonavir Mylan je k dispozici na webových stránkách agentury na adrese ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports.
The full EPAR and risk management plan summary for Lopinavir/Ritonavir Mylan can be found on the Agency's website: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports.
let) za předpokladu, že jejich tělesná hmotnost je vyšší než 40 kg a jejich tělesný povrch (vypočítaný pomocí výšky a tělesné hmotnosti dítěte) přesahuje 1,4 m2.
This dose is also suitable for children (aged between two and 12 years) provided that they weigh more than 40 kg or have a body surface area (calculated using the child's height and weight) over 1.4 m2.
Dospělým (ve věku od 18 let) nakaženým virem HIV, který bude pravděpodobně reagovat na léčivé přípravky ze stejné třídy jako přípravek Lopinavir / Ritonavir Mylan (inhibitory proteázy), může lékař předepsat plnou denní dávku čtyř 200/50mg tablet v jedné dávce.
For adults (aged 18 years or over) who are infected with HIV that is likely to respond to medicines in the same class as Lopinavir/Ritonavir Mylan (protease inhibitors) the doctor may prescribe the full daily dose of four 200/50-mg tablets as a single dose.
Lopinavir / Ritonavir Mylan se používá v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě pacientů ve věku od dvou let infikovaných virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1), což je virus vyvolávající syndrom získané imunodeficience (AIDS).
Lopinavir/Ritonavir Mylan is used in combination with other medicines to treat patients over two years of age who are infected with human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1), a virus that causes acquired immune deficiency syndrome (AIDS).
Výbor doporučil, aby byl přípravek Lopinavir / Ritonavir Mylan schválen k použití v EU.
The Committee recommended that Lopinavir/Ritonavir Mylan be approved for use in the EU.
U dospělých a dospívajících (ve věku od 12 let) je doporučená dávka přípravku Lopinavir / Ritonavir Mylan dvě 200/50mg tablety dvakrát denně.
In adults and adolescents (aged 12 years and over), the recommended dose of Lopinavir/Ritonavir Mylan is two 200/50-mg tablets twice a day.
Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) agentury dospěl k závěru, že v souladu s požadavky Evropské unie bylo prokázáno, že přípravek Lopinavir / Ritonavir Mylan je kvalitativně srovnatelný a bioekvivalentní s přípravkem Kaletra.
The Agency's Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) concluded that, in accordance with EU requirements, Lopinavir/Ritonavir Mylan has been shown to have comparable quality and to be bioequivalent to Kaletra.
Tento dokument je souhrnem Evropské veřejné zprávy o hodnocení (European Public Assessment Report, EPAR) pro přípravek Lopinavir / Ritonavir Mylan.
This is a summary of the European public assessment report (EPAR) for Lopinavir/Ritonavir Mylan.
Léčivé látky v tomto léčivém přípravku, lopinavir a ritonavir, patří mezi inhibitory proteázy: blokují enzym nazývaný proteáza, který se podílí na replikaci (množení) viru HIV.
The active substances in this medicine, lopinavir and ritonavir, are protease inhibitors: they block an enzyme called protease that is involved in the replication of HIV.
Na základě tohoto plánu byly do souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace přípravku Lopinavir / Ritonavir Mylan zahrnuty informace o bezpečnosti, včetně příslušných opatření, která by měli dodržovat zdravotničtí pracovníci i pacienti.
Based on this plan, safety information has been included in the summary of product characteristics and the package leaflet for Lopinavir/Ritonavir Mylan, including the appropriate precautions to be followed by healthcare professionals and patients.
Pokud jde o praktické informace o používání přípravku Lopinavir / Ritonavir Mylan, pacienti by si měli přečíst příbalovou informaci nebo se obrátit na svého lékaře či lékárníka.
For practical information about using Lopinavir/Ritonavir Mylan, patients should read the package leaflet or contact their doctor or pharmacist.
Účelem tohoto dokumentu není poskytnout praktické rady o tom, jak přípravek Lopinavir / Ritonavir Mylan používat.
It is not intended to provide practical advice on how to use Lopinavir/Ritonavir Mylan.
Jelikož přípravek Lopinavir / Ritonavir Mylan je generikum, které je bioekvivalentní s referenčním léčivým přípravkem, jeho přínosy a rizika se považují za shodné s přínosy a riziky referenčního léčivého přípravku.
Because Lopinavir/Ritonavir Mylan is a generic medicine and is bioequivalent to the reference medicine, its benefits and risks are taken as being the same as the reference medicine's.
Jaká opatření jsou uplatňována k zajištění bezpečného a účinného používání přípravku Lopinavir / Ritonavir Mylan?
What measures are being taken to ensure the safe and effective use of Lopinavir/Ritonavir Mylan?
K zajištění co nejbezpečnějšího používání přípravku Lopinavir / Ritonavir Mylan byl vypracován plán řízení rizik.
A risk management plan has been developed to ensure that Lopinavir/Ritonavir Mylan is used as safely as possible.
Další informace o léčbě přípravkem Lopinavir / Ritonavir Mylan naleznete v příbalové informaci (rovněž součástí zprávy EPAR) nebo se obraťte na svého lékaře či lékárníka.
For more information about treatment with Lopinavir/Ritonavir Mylan, read the package leaflet (also part of the EPAR) or contact your doctor or pharmacist.
Přípravek Lopinavir / Ritonavir Mylan užívaný v kombinaci s jinými léčivými přípravky proti HIV snižuje množství viru HIV v krvi a udržuje jej na nízké úrovni.
Lopinavir/Ritonavir Mylan, taken with other HIV medicines, reduces HIV in the blood and keeps the virus at a low level.
Další informace o přípravku Lopinavir / Ritonavir Mylan
Other information about Lopinavir/Ritonavir Mylan
Lopinavir / Ritonavir Mylan je „generikum“.
Lopinavir/Ritonavir Mylan is a ‘generic medicine'.
Co je Lopinavir / Ritonavir Mylan a k čemu se používá?
What is Lopinavir/Ritonavir Mylan and what is it used for?
Vzhledem k tomu, že přípravek Lopinavir / Ritonavir Mylan je generikum, studie u pacientů se omezily pouze na testy zaměřené na prokázání jeho bioekvivalence s referenčním léčivým přípravkem Kaletra.
Because Lopinavir/Ritonavir Mylan is a generic medicine, studies in people have been limited to tests to determine that it is bioequivalent to the reference medicine, Kaletra.
Stanovisko výboru CHMP proto bylo takové, že stejně jako u přípravku Kaletra přínosy přípravku Lopinavir / Ritonavir Mylan převyšují zjištěná rizika.
Therefore, the CHMP's view was that, as for Kaletra, the benefit outweighs the identified risk.
Lopinavir / Ritonavir Mylan
Lopinavir/Ritonavir Mylan lopinavir / ritonavir
Lopinavir / Ritonavir Mylan obsahuje léčivé látky lopinavir a ritonavir.
Lopinavir/Ritonavir Mylan contains the active substances lopinavir and ritonavir.
Jaké jsou přínosy a rizika přípravku Lopinavir / Ritonavir Mylan?
What are the benefits and risks of Lopinavir/Ritonavir Mylan?
V přípravku Lopinavir / Ritonavir Mylan je lopinavir léčivou látkou a ritonavir je používán jako posilující látka (tzv. booster), která zpomaluje míru odbourávání lopinaviru v játrech.
In Lopinavir/Ritonavir Mylan, lopinavir provides the activity and ritonavir is used as a ‘booster' that slows down the rate at which lopinavir is broken down by the liver.
Znamená to, že přípravek Lopinavir / Ritonavir Mylan je obdobou „referenčního léčivého přípravku“, který je již v Evropské unii registrován, a sice přípravku Kaletra.
This means that it is similar to a ‘reference medicine' already authorised in the European Union (EU), called Kaletra.
Výdej tohoto léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis a léčbu by měl zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV.
Lopinavir/Ritonavir Mylan can only be obtained with a prescription and treatment should be started by a doctor who is experienced in managing HIV infection.
Jak byl přípravek Lopinavir / Ritonavir Mylan zkoumán?
How has Lopinavir/Ritonavir Mylan been studied?
Jak přípravek Lopinavir / Ritonavir Mylan působí?
How does Lopinavir/Ritonavir Mylan work?
Jak se přípravek Lopinavir / Ritonavir Mylan používá?
How is Lopinavir/Ritonavir Mylan used?
Na základě čeho byl přípravek Lopinavir / Ritonavir Mylan schválen?
Why is Lopinavir/Ritonavir Mylan approved?
• věk nad 60 let nebo
• > 60 years of age or
Další dávku si vezměte v obvyklou dobu.
Take your next dose at the usual time.
Riziko pro kojeného novorozence/dítě nelze vyloučit.
A risk to the newborn/infant cannot be excluded.
69800, Francie
69800, France
Velmi časté nežádoucí účinky: mohou postihnout více než 1 z 10 osob Bolest hlavy.
Very common side effects: may affect more than 1 in 10 people Headache.
Počáteční dávka má být zachována alespoň po dobu jednoho týdne.
The starting dose should be maintained for at least one week.
Mutagenní a kancerogenní potenciál
Mutagenic and carcinogenic potential
Neužívejte více tobolek, než Vám doporučil lékař.
Do not take more capsules than your doctor has recommended.
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny, ale četnost jejich výskytu není přesně známa:
The following side effects have been reported but it is not known exactly how often they occur:
V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Currently available data are described in sections 4.4, 4.8, 5.1 and 5.2, but no recommendation on a posology can be made.
Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léčivých přípravků:
Tell your doctor if you are taking any of the following medicines:
Každá lahvička obsahuje 100 tvrdých tobolek.
Each bottle contains 100 hard capsules.
U této populace pacientů existují omezené farmakokinetické údaje.
There are limited pharmacokinetic data for this patient population.
6545 CM Nijmegen Nizozemsko
6545 CM Nijmegen NETHERLANDS
V rámci systémů orgánových tříd jsou seřazeny pod následujícími nadpisy: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Within the system organ classes they are listed under the following headings: Very common (≥ 1/10); Common (≥ 1/100 to < 1/10); Uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100); Rare (≥ 1/10,000 to < 1/1,000); Very rare (< 1/10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Onemocnění může progredovat do myelofibrózy nebo AML.
The disease may progress to myelofibrosis or AML.
Jakékoli abnormality mají být ihned vyhodnoceny a mají být přijata vhodná opatření, která mohou také zahrnovat snížení dávky, přerušení nebo ukončení léčby.
Any abnormalities should be evaluated promptly and appropriate measures taken, which may also include dose reduction, interruption or discontinuation.
Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo plánujete těhotenství.
Tell your doctor if you are pregnant or are planning to become pregnant.
Přestože míra takové progrese není známa, trvá u dětí nemoc déle, a proto může v porovnání s dospělými existovat zvýšené riziko maligní transformace.
Although the rate of such progression is not known, children have a longer disease course and may, therefore, be at increased risk for malignant transformation, relative to adults.
Údaje o bezpečnosti jsou však omezené a neumožňují provést významné srovnání dospělých a pediatrických pacientů (viz bod 4.4).
However, safety data are limited and do not allow a meaningful comparison between adult and paediatric patients to be made (see section 4.4).
Specifické antidotum nebylo identifikováno.
A specific antidote for anagrelide has not been identified.
Bezpečnost anagrelidu byla zkoumána ve čtyřech otevřených klinických studiích.
The safety of anagrelide has been examined in 4 open label clinical studies.
Pouze krabička: PC:
Carton only: PC:
O ukončení léčby se má uvažovat u pediatrických pacientů, kteří přibližně po 3 měsících nereagují uspokojivě na léčbu.
Discontinuation of treatment should be considered in paediatric patients who do not have a satisfactory treatment response after approximately 3 months.
Z toho důvodu má být počet trombocytů pravidelně sledován.
Therefore, platelets should be monitored frequently.
Studie embryofetálního vývoje
Embryofoetal development studies
Rovněž existoval trend k vyšší expozici aktivnímu metabolitu při normalizované dávce.
There was also a trend to higher dose-normalised exposure to the active metabolite.