natgillin/translations-raw huggingface dataset:
nemají být, pokud je to možné, prováděny invazivní stomatologické zákroky (viz bod 4.8).
Invasive dental procedures should, if possible, be avoided in patients treated with Zaltrap and who have previously received or are receiving intravenous bisphosphonates (see section 4.8).
Stomatitida
Pregnancy
V rámci tří placebem kontrolovaných klinických studií fáze III (populace s kolorektálním, pankreatickým a plicním karcinomem) byl výskyt VTE (všech stupňů) 7,1 % u pacientů léčených přípravkem ZALTRAP a
Across the three Phase III placebo-controlled clinical studies (colorectal, pancreatic, and lung cancer populations), the incidence of VTE (all grades) was 7.1 % for patients treated with ZALTRAP and 7.1 % for patients treated with placebo.
pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI oproti 0,5 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI (viz bod 4.4).
In the pivotal study of MCRC patients, severe hypersensitivity reactions have been reported in 0.3 % of patients treated with the ZALTRAP/FOLFIRI regimen and 0.5 % of patients treated with the placebo/FOLFIRI regimen (see section 4.4).
3 pacientů (0,5 %) léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI a u 5 pacientů (0,8 %) léčených kombinací placebo/FOLFIRI.
In the pivotal study for MCRC, compromised wound healing was reported in 3 patients (0.5 %) treated with the ZALTRAP/FOLFIRI regimen and 5 patients (0.8 %) treated with the placebo/FOLFIRI regimen.
Jak přípravek ZALTRAP vypadá a co obsahuje toto balení
What is in this leaflet
Koncentrát pro infuzní roztok 100 mg/4 ml
100 mg / 4 ml 1 vial
MedDRA Preferovaný termín
MedDRA Preferred Term
• Na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky
• At the request of the European Medicines Agency
Zlepšení sluchu bylo zaznamenáno u nejméně jednoho ucha u všech čtyř subjektů.
Improved hearing was noted in at least one ear for all four subjects.
Datum posledního prodloužení registrace: 26.ledna 2011
Date of latest renewal: 26 January 2011
Jedna infuze potrvá přibližně 4 hodiny.
Each infusion will take approximately 4 hours.
Údaje dostupné v současné době jsou uvedeny v bodě 5.1.
Currently available data are described in section 5.1.
Viz též bod 4.3.
See also section 4.3.
Modul 5 - klinická
Module 5 - Clinical
I přes omezení daná velmi malým počtem zařazených pacientů, je možné z této studie vyvodit následující závěry:
Although limited by the very small number of patients that were enrolled, the conclusions that can be drawn from this study are the following:
Rychlost růstu zůstala během omezené doby sledování normální.
Growth rate remained normal over this limited follow-up period.
Použitelné do. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
The expiry date refers to the last day of that month.
Tato příbalová informace byla naposledy revidována MM/YYYY
This leaflet was last revised in MM/YYYY
Co je tento přípravek a k čemu se používá
What this medicine is and what it is used for
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 24.ledna 2006
DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION Date of first authorisation: 24 January 2006
Dávka závisí na Vaší tělesné hmotnosti.
The dose you receive is based on your body weight.
Je třeba dodržovat současné lékařské standardy pro akutní léčbu.
The current medical standards for emergency treatment are to be observed.
Neotevřené injekční lahvičky: 3 roky.
Unopened vials: 3 years.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Not all package sizes may be marketed.
Finální Zpráva o studii v rámci tohoto CSP bude předložena do 31. července 2020.
The final study report under this CSP will be submitted by 31 July 2020.
Perinatální a postnatální toxicita nebyla zkoumána.
Peri- and post-natal toxicity has not been investigated.
Hladiny GAG v moči poklesly o více než 70%, což je v souladu s výsledky u starších pacientů.
Urinary GAG levels decreased by more than 70%, consistent with results in older patients.
Zvláštní povinnosti:
Specific Obligations:
Jiné nežádoucí účinky s neznámou četností:
Other side effects with an unknown frequency:
Farmakokinetické parametry u pacientů při fázi 1 zůstávaly dlouhodobě stabilní (min. 194 týdnů).
Pharmacokinetic parameters in Phase 1 patients have remained stable over the long term (through at least 194 weeks).
Podrobné informace o klinickém stavu se budou shromažďovat při vstupu do studie a pak na každoroční bázi po dobu minimálně 15 let.
Detailed clinical status information will be collected at study entry and on an annual basis for at least 15 years.
V rámci CSP budou provedeny dílčí studie, které:
Substudies will be conducted within the CSP that will:
Časté účinky mají výskyt 1/100 až <1/10.
Common reactions have a frequency of 1/100 to <1/10.
Vyhodnotí bezpečnost a účinnost Naglazymu u 10 dětí mladších než
Evaluate the safety and efficacy of Naglazyme in 10 children less than
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Any unused product or waste material is to be disposed of in accordance with local requirements.
Další měření (GAG v moči, protilátky) se vyhodnocují častěji.
Other measures (urinary GAG, antibodies) are assessed more frequently.
Střední ( SD) poločas eliminace (t1/2) byl 22,8 ( 10,7) minut ve 24. týdnu.
The mean ( SD) elimination half-life (t1/2) was 22.8 ( 10.7) minutes at Week 24.
Jelikož existují nepatrné zkušenosti s obnovením léčby po delším přerušení, je třeba dbát opatrnosti vzhledem k teoreticky zvýšenému riziku hypersenzitivní reakce.
As there is little experience on resumption of treatment following prolonged interruption, caution is to be used due to the theoretical increased risk of hypersensitivity reaction.
Galsulfáza je protein a očekává se, že se metabolicky degraduje pomocí peptidové hydrolýzy.
Galsulfase is a protein and is expected to be metabolically degraded through peptide hydrolysis.
Jako u všech lyzozomálních genetických poruch je velmi důležité, zvláště u těžkých forem, zahájit léčbu co nejdříve, dříve než se objeví ireverzibilní klinická manifestace choroby.
As for all lysosomal genetic disorders, it is of primary importance, especially in severe forms, to initiate treatment as early as possible, before appearance of non-reversible clinical manifestations of the disease.
Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství ani na embryo-fetální vývoj (viz bod 5.3).
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy or embryo-foetal development (see section 5.3).
Klíčové je léčit děti mladší než 5 let, které trpí těžkou formou choroby, i když děti mladší než 5 let nebyly zahrnuty do pivotní studie 3.fáze.
A key issue is to treat children aged <5 years suffering from a severe form of the disease, even though children <5 years were not included in the pivotal phase 3 study.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 1 podle tříd orgánových systémů.
Adverse reactions are listed in Table 1 by System Organ Class.
Bezpečnost a účinnost Naglazymu u pacientů starších 65 let nebyla stanovena a u těchto pacientů nelze doporučit žádný alternativní režim dávkování.
The safety and efficacy of Naglazyme in patients older than 65 years has not been established, and no alternative dose regimen can be recommended in these patients.
• Do 60 dní po dosažení důležitého milníku /týkajícího se farmakovigilance nebo minimalizace rizik)
• Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached
K jednorázovému použití Veškerý nepoužitý roztok je nutné zlikvidovat
For single use only Any unused solution should be discarded
U pacientů mladších než 1 rok jsou dostupné pouze omezené údaje (viz bod 5.1.)
Limited data are available in patients < 1 year of age (see section 5.1).
Může být nutné Vám podat další léky k prevenci alergické reakce (např. antihistaminika a/nebo kortikosteroidy) nebo ke snížení horečky (antipyretika).
You may need to be given additional medicines to prevent an allergic reaction (e.g. antihistamines and/or corticosteroids) or to reduce fever (antipyretics).
Uchovávejte v chladničce (2 C - 8 C).
Store in a refrigerator (2C - 8C).
Bradykardie, tachykardie, cyanóza
Bradycardia, tachycardia, cyanosis
Tento lék může zlepšit příznaky MPS VI.
This medicine may improve the symptoms of MPS VI.
Infuzi lze znovu zahájit při rychlosti snížené na 50%-25% hodnoty, při níž k této reakci došlo.
The infusion can be restarted with a reduction of the infusion rate to 50% - 25% of the rate at which the reaction occurred.
U většiny pacientů (42 z 59; 71%) se vyskytl nejméně jeden nežádoucí účinek léku.
The majority (42/59; 71%) of patients experienced at least one Adverse Drug Reaction.
Po intravenózní infuzi se galsulfáza rychle odstraní z oběhu a buňky ji převedou do lyzozomů, nejpravděpodobněji prostřednictvím mannosa-6 fosfátových receptorů.
After intravenous infusion, galsulfase is rapidly removed from the circulation and taken up by cells into lysosomes, most likely via mannose-6 phosphate receptors.
Komprese páteřní nebo krční míchy (SCC) s následnou myelopatií je známou a závažnou komplikací, kterou může způsobovat MPS VI.
Spinal/cervical cord compression (SCC) with resultant myelopathy is a known and serious complication that can be due to MPS VI.
53 z 54 pacientů (98 %) bylo pozitivních na IgG protilátky vůči galsulfáze.
53/54 patients (98%) were positive for IgG antibodies to galsulfase.
Údaje CSP se budou analyzovat v ročních intervalech a výsledky budou předkládány jako výroční zprávy.
The CSP data will be analysed at yearly intervals and results will be submitted as annual reports.
Rovněž budou zkoumány údaje získané v postmarketingové fázi , aby se zjistilo, zda lze v souvislosti s cílovými parametry účinnosti použitými v klinických studiích doporučit vhodnou udržovací dávku Naglazymu .
Data collected in the post-marketing phase will also be examined to determine if a suitable Naglazyme maintenance dose can be recommended relative to the efficacy endpoints used in the clinical studies.
Některé reakce na infuzi začaly již v 1. týdnu, jiné až v 146. týdnu léčby přípravkem Naglazyme, a vyskytovaly se při opakovaných infuzích, i když ne vždy v po sobě jdoucích týdnech.
Infusion reactions began as early as Week 1 and as late as Week 146 of Naglazyme treatment, and occurred during multiple infusions though not always in consecutive weeks.
Stejně jako u všech intravenózních proteinových léčivých přípravků jsou možné těžké alergické reakce přecitlivělosti.
As with any intravenous protein medicinal product, severe allergic-type hypersensitivity reactions are possible.
• Gastroenteritida
• Gastroenteritis
Aktualizovaný plán řízení rizik bude předložen podle pokynů Výboru pro humánní léčivé přípravky (CHMP) k Systému řízení rizik u léčivých přípravků pro použití u člověka.
An updated Risk Management Plan should be provided as per the CHMP Guideline on Risk Management System for medicinal products for human use.
Nežádoucí účinky byly většinou u pacientů pozorovány během podávání léku nebo krátce poté („reakce spojené s infuzí“).
Side effects were mainly seen while patients were being given the medicine or shortly after (“infusion associated reactions”).
Nežádoucí účinky hlášené během období po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v kategorii četnosti „není známo“.
Adverse reactions reported during the Post Marketing period are included at a frequency category of “unknown”.
Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, enzymy, ATC kód: A16AB08.
Pharmacotherapeutic group: Other alimentary tract and metabolism products, enzymes, ATC code: A16AB08
OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 5 mg/5 ml
CONTENTS BY WEIGHT, BY VOLUME OR BY UNIT 5 mg/5 ml
Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency http://www.ema.europa.eu
Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury: http://www.ema.europa.eu/.
Detailed information on this medicine is available on the European Medicines Agency web site: http://www.ema.europa.eu/.
Reakce na infuzi, definované jako nežádoucí účinky, jež se vyskytují během infuzí přípravku Naglazyme anebo až do konce dne podání infuze, byly pozorovány u 33 (56%) z 59 pacientů léčených přípravkem Naglazyme v rámci pěti klinických studií.
Infusion reactions, defined as adverse reactions occurring during Naglazyme infusions or until the end of the infusion day, were observed in 33 (56%) of the 59 patients treated with Naglazyme across five clinical studies.
Dojde-li k těmto reakcím, doporučuje se okamžité vysazení přípravku Naglazyme a je nutné zahájit vhodnou léčbu.
If these reactions occur, immediate discontinuation of Naglazyme is recommended and appropriate medical treatment should be initiated.
Mělo by se zvážit i zavedení pozitivního přetlaku v dýchacích cestách při spánku nebo potenciální tracheostomie v klinicky vhodných situacích.
Institution of positive-airway pressure during sleep as well as potential tracheostomy in clinically appropriate situations should also be considered.
Dochází k jejich hromadění v mnoha tkáních těla, což vyvolává příznaky MPS VI.
They accumulate in many tissues in the body, which causes the symptoms of MPS VI.
Informace o premedikaci najdete v bodě 4.4 a další pokyny v bodě 6.6.
For information on pre-treatment see section 4.4 and for further instructions see section 6.6.
Rovněž budou shromážděny údaje o klinickém stavu, nežádoucích účincích, hodnoceních imunogenicity a potenciálních účincích na tvorbu protilátek.
Information will also be collected on clinical status, adverse events, assessments of immunogenicity and potential effects on antibody formation.
Molekula obsahuje 6 N-vazebních míst modifikace oligosacharidu.
The molecule contains 6 N-linked oligosaccharide modification sites.
V případě jediné těžké IAR je nutné infuzi zastavit, dokud symptomy nezmizí, a je třeba zvážit léčbu antihistaminiky a paracetamolem.
In case of a single severe IAR, the infusion should be stopped until the symptoms are resolved and treatment with antihistamines and paracetamol should be considered.
Velikosti balení: 1 a 6 injekčních lahviček.
Pack sizes: 1 and 6 vials.
Třicet osm pacientů se následně přihlásilo do rozšířené otevřené studie, kde dostávali každý týden 1 mg/1 kg Galsulfázy..
Thirty-eight patients subsequently enrolled in an Open Label extension study where they received 1 mg/kg of galsulfase every week.
Tento přípravek obsahuje sodík
This medicine contains Sodium
Jestliže jste užil(a) více přípravku Naglazyme, než jste měl(a) Naglazyme se podává pod dohledem sestry nebo lékaře, kteří zkontrolují, že byla podána správná dávka a pokud to bude nutné, provedou příslušná opatření.
If you are given more Naglazyme than you should Naglazyme is administered under the supervision of a nurse or doctor, he or she will check that the correct dose has been given and act accordingly if necessary.
Držitel rozhodnutí o registraci se zavazuje, že uskuteční studie a další činnosti v oblasti farmakovigilance podrobně uvedené v plánu farmakovigilance.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan.
Prudké a vážné toxicity jater se budou hodnotit pomocí PSUR, ale i analýzou těchto reakcí v databázi CSP.
Severe and serious liver toxicities will be assessed through the PSUR but also through analysis of these events in the CSP database.
Co je tento přípravek a k čemu se používá Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete tento přípravek používat Jak se tento přípravek používá
What this medicine is and what it is used for What you need to know before you are given this medicine How this medicine is given
Cílem léčby je náhradou enzymů obnovit úroveň enzymatické činnosti, která by byla dostatečná k hydrolyzaci nahromaděného substrátu a která by zabránila jeho dalšímu hromadění.
The rationale for enzyme replacement therapy is to restore a level of enzymatic activity sufficient to hydrolyze the accumulated substrate and to prevent further accumulation.
Několik pacientů dostalo svou celkovou dávku přípravku Naglazyme při zhruba dvojnásobné rychlosti infuze než je doporučená hodnota bez zjevných nežádoucích účinků.
Several patients have received their total dose of Naglazyme at approximately twice the recommended infusion rate without apparent adverse events.
Velmi častá
Very Common
• Snížené reflexy
• Poor reflexes
U většiny pacientů se projevovala malá tělesná výška, snížená odolnost a muskuloskeletální symptomy.
The majority of the patients presented with short stature, impaired endurance, and musculoskeletal symptoms.
- Informujte svého lékaře, jestliže máte bolesti ve svalech, necitlivé paže nebo dolní končetiny či jakékoli střevní potíže nebo problémy s močovým měchýřem, protože mohou být způsobeny tlakem na míchu.
- Please talk to your doctor if you experience muscle pain, numbness in your arms or legs, or any bowel or bladder problems as these may be caused by pressure on your spinal cord.
Z důvodu malého počtu pacientů jsou nežádoucí účinky zaznamenané u jediného pacienta klasifikovány jako časté.
Due to the small patient population, an adverse reaction in a single patient is classified as common.
Obdobně tvorba protilátek nepředpovídá sníženou účinnost, i když u subjektů s omezenou reakcí u parametrů odolnosti nebo u glykosaminoglykanů (GAG) v moči se projevuje tendence mít antigalsulfázové titry s vyšším vrcholem než u subjektů s dobrou reakcí.
Likewise, antibody development is not predictive of decreased efficacy although subjects with limited response in endurance parameters or urinary glycosaminoglycans (GAGs) tended to have higher peak anti-galsulfase titres than those with good response.
Farmakokinetika galsulfázy se vyhodnocovala u 13 pacientů s MPS VI, kteří dostávali 1 mg/1 kg galsulfázy jako 4-hodinovou infuzi.
The pharmacokinetics of galsulfase were evaluated in 13 patients with MPS VI who received 1 mg/kg of galsulfase as a 4 hour infusion.
Hypertenze1
Hypertension1
PŘÍLOHA II A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ B. PODMÍNKY REGISTRACE C. ZVLÁŠTNÍ POVINNOSTI DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ANNEX II A. MANUFACTURER OF THE BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE AND MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE B. CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION C. SPECIFIC OBLIGATIONS TO BE FULFILLED BY THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, včetně léků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.
Please tell your doctor if you are taking or have recently taken any other medicines, including medicines obtained without a prescription.
U pacientů, u kterých se během infuze přípravku Naglazyme vyskytly alergické reakce, je nutno při opětovném podání postupovat s opatrností; při infuzích musí být k dispozici patřičně vyškolený personál a vybavení pro neodkladnou resuscitaci (včetně epinefrinu).
In patients who have experienced allergic reactions during infusion with Naglazyme, caution should be exercised upon rechallenge; appropriately trained personnel and equipment for emergency resuscitation (including epinephrine) should be available during infusions.
V souladu s pokynem Výboru pro humánní léčivé přípravky k systémům řízení rizik pro humánní léčivé přípravky má být aktualizovaný plán řízení rizik předložen současně s příští periodicky aktualizovanou zprávou o bezpečnosti (PSUR).
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, any updated RMP should be submitted at the same time as the following Periodic Safety Update Report (PSUR).
Na základě údajů získaných během klinických zkoušek přípravku Naglazyme se u většiny pacientů očekával vývoj protilátek IgG na galsulfázu během 4-8 týdnů od počátku léčby.
Based on data obtained during Naglazyme clinical trials, the majority of patients are expected to develop IgG antibodies to galsulfase within 4-8 weeks of treatment initiation.
- Tento přípravek nebyl testován u pacientů s postižením ledvin nebo jater.
- This medicine has not been tested in patients with kidney or liver problems.
Nezabránila progresi dysplázie skeletu, vzniku hernií a progresi zkalení rohovky.
It did not prevent the progression of skeletal dysplasia and development of hernias and did not prevent the progression of corneal clouding.
U pacientů, kteří trpí akutní horečnatou nebo respirační chorobou, může být zapotřebí infúze Naglazymu odložit.
Patients who present with an acute febrile or respiratory illness may need to have their Naglazyme infusions delayed.
- Jestliže máte horečku nebo jestliže máte před podáním tohoto přípravku potíže s dýcháním, poraďte se se svým lékařem o možnosti odložení infuze přípravku Naglazyme.
- If you have a fever, or if you are having difficulty breathing before this medicine is given, talk with your doctor about delaying your Naglazyme infusion.
I když větší podíl subjektů s vyššími celkovými titry protilátek měl zkušenosti s opakujícími se reakcemi na infuzi, nebylo možné na základě titru antigalsulfázových protilátek předpovídat ani jejich častost, ani závažnost.
Although a larger proportion of subjects with high total antibody titres experienced recurrent infusion reactions, neither frequency nor severity could be predicted based on the anti-galsulfase antibody titre.
Bezpečnost a účinnost Naglazymu u pacientů s insuficiencí ledvin nebo jater nebyla stanovena (viz bod 5.2) a u těchto pacientů nelze doporučit žádný alternativní režim dávkování.
The safety and efficacy of Naglazyme in patients with renal or hepatic insufficiency have not been evaluated (see section 5.2) and no alternative dose regimen can be recommended in these patients.
Doporučuje se podávat pacientům zředěný roztok přípravku Naglazyme pomocí infúzní soupravy vybavené in-line filtrem 0,2 µm.
It is recommended that the diluted Naglazyme solution be administered to patients using an infusion set equipped with a 0.2 µm in-line filter.
Při použití 100 ml vaků lze objem přípravku Naglazyme přidat přímo do infúzního vaku.
When using 100 ml bags, the volume of Naglazyme may be added directly to the infusion bag.
Byly provedeny reprodukční studie u potkanů a králíků s dávkami až do 3 mg/kg/den a nebyl zjištěn žádný důkaz poruchy fertility nebo poškození embrya nebo plodu díky přípravku Naglazyme.
Reproduction studies have been performed in rats and rabbits at doses up to 3 mg/kg/day and have revealed no evidence of impaired fertility or harm to the embryo or foetus due to Naglazyme.
Stručná aktualizace bude předložena jako součást roční hodnotící zprávy
A brief update will be submitted as part of the Annual Reassessments.
Celkem byl ve všech klinických studiích zaznamenán jeden případ spánkové apnoe.
Overall, one case of sleep apnoea was experienced from all clinical studies.
U čtyř pacientů mladších než 1 rok se celkový bezpečnostní profil vyšší dávky (2 mg/kg/týden) nelišil významným způsobem od bezpečnostního profilu doporučované dávky 1 mg/kg/týden a odpovídal bezpečnostnímu profilu Naglazymu u starších dětí.
In four patients <1 year of age, the overall safety profile of a higher dose (2 mg/kg/week) did not differ in a clinically meaningful manner from that of the recommended 1 mg/kg/week dose, and was consistent with the safety profile of Naglazyme in older children.
Držitel rozhodnutí o registraci se zavazuje, že uskuteční studie a další činnosti v oblasti farmakovigilance podrobně uvedené v plánu farmakovigilance, tak jak byly schváleny ve verzi 002 plánu řízení rizik (RMP) uvedeného v modulu 1.8.2. schválené registrace, a v příštích aktualizacích plánu řízení rizik schválených Výborem pro humánní léčivé přípravky (CHMP).
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 002 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.