natgillin/translations-raw huggingface dataset:
• výbor proto dospěl k závěru, že poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících cilostazol zůstává za normálních podmínek použití příznivý pouze při použití v rámci druhé linie léčby u pacientů, u kterých nevedla úprava životního stylu a další vhodná opatření k dostatečnému zlepšení symptomů intermitentních klaudikací, a za předpokladu, že budou dodržena odsouhlasená opatření k minimalizaci rizik, včetně změn v informacích o přípravku,
• The Committee, as a consequence, concluded that the benefit-risk balance of cilostazol-containing medicinal products is positive under normal conditions of use only for second-line use, in patients in whom lifestyle modifications and other appropriate interventions have failed to sufficiently improve their intermittent claudication symptoms, and subject to the agreed risk minimisation measures, including changes to the product information.
Opatření v oblasti farmakovigilance by měla být posílena předkládáním pravidelně (každých 6 měsíců) aktualizovaných zpráv o bezpečnosti (PSUR) zaměřených na kardiovaskulární nežádoucí příhody, hemoragické nežádoucí příhody a použití mimo schválené indikace.
The pharmacovigilance measures should be increased by submitting 6-monthly PSURs including safety reports focused on cardiovascular adverse events, haemorrhagic adverse events and off-label use.
Co se týče bezpečnosti, údaje z klinických studií ukázaly, že nejčastěji udávané nežádoucí příhody zahrnují bolest hlavy, průjem, závrať, palpitace, periferní edém a tachykardii a tyto nežádoucí příhody byly uvedeny v informacích o přípravku.
In terms of safety, clinical trial data showed that the most commonly-reported adverse events are headaches, diarrhoea, dizziness, palpitations, peripheral oedema and tachycardia, and these adverse events were listed in the product information.
• výbor je toho názoru, že přínos cilostazolu je mírný, ale že u pacientů s intermitentními klaudikacemi byl oproti placebu prokázán statisticky významný rozdíl ve zvýšení vzdálenosti, kterou pacient ujde,
• The Committee considers that the benefit of cilostazol is modest but that a statistically significant increase in walking distance compared with placebo has been shown in patients with intermittent claudication;
Terapeutickou indikací, která byla schválena pro přípravky obsahující cilostazol v Evropě, je zlepšení maximální vzdálenosti, kterou je pacient schopen ujít, a maximální vzdálenosti, kterou pacient ujde bez bolesti, u pacientů s intermitentními klaudikacemi, kteří netrpí klidovou bolestí a nejsou u nich důkazy o přítomnosti nekrózy periferní tkáně (onemocnění periferních tepen, stadium II dle Fontaina).
The therapeutic indication that has been approved for cilostazol products in Europe is the improvement of the maximal and pain-free walking distances in patients with intermittent claudication (IC), who do not have rest pain and who do not have evidence of peripheral tissue necrosis (peripheral arterial disease (PAD) Fontaine stage II).
WMD odhady průměrného zlepšení vzdálenosti, kterou pacient ujde oproti začátku léčby, byly u cilostazolu podávaného v dávce 100 mg dvakrát denně 87,4 m a u placeba 43,7 m (p < 0,0001), přičemž průměrná vzdálenost, kterou byl pacient schopen ujít na začátku léčby, byla přibližně 133 m (66% zlepšení u cilostazolu).
The WMD estimates a mean improvement from baseline for walking distance of 87.4m for cilostazol 100mg bid and 43.7m for placebo (p<0.0001) with a mean baseline walking distance of about 133m (66% improvement with cilostazol).
Výsledky z klinických studií neukazovaly na závažné příhody ve smyslu srdečních arytmií, ale ze zdrojů spontánního hlášení / neintervenčních studií byl hlášen malý počet závažných příhod (komorová tachykardie, prodloužení QT intervalu na elektrokardiogramu (včetně torsade de pointes), přičemž některé z těchto příhod byly považovány za kompatibilní s chronotropními účinky cilostazolu.
The results from clinical trials did not generate any signal of serious cardiac arrhythmic events, but a small number of serious events (ventricular tachycardia, electrocardiogram QT prolongation (including Torsade de Pointes)) were received from spontaneous sources/non-interventional studies and some of these were considered compatible with the chronotropic effects of cilostazol.
Výbor CHMP také doporučil při souběžném použití s takovými léčivými přípravky snížit dávku na 50 mg cilostazolu dvakrát denně.
The CHMP also recommended a dose reduction to 50mg bid of cilostazol during concomitant use with such medicines.
Výbor CHMP tedy schválil sdělení, tzv. přímé sdělení zdravotnickým pracovníkům, s cílem rychle zdravotnické pracovníky informovat o výsledcích tohoto přezkumu.
Direct Healthcare Professional Communication (DHPC), to rapidly communicate the outcome of the present review.
Z pacientů, kteří dokončili studii, byl větší podíl pacientů hodnocen jako „pacienti reagující na léčbu“ ve skupině léčené cilostazolem oproti skupině léčené placebem (39,6 % oproti 26,3 %), přičemž „pacienti reagující na léčbu“ byli definováni jako pacienti, u nichž se vzdálenost, kterou byli schopni ujít, zlepšila o více než 50 % oproti začátku léčby.
A greater proportion of ‘completers' treated with cilostazol were classified as ‘responders' than those treated with placebo (39.6%, vs. 26.3% ) with ‘responders' defined as those patients whose walking distance had improved by 50% or more from baseline.
Výbor CHMP byl proto toho názoru, že u pacientů s intermitentními klaudikacemi má cilostazol statisticky významný, i když mírný účinek na vzdálenost, kterou je pacient schopen ujít, a že přínos u některých pacientů může být na klinicky významné úrovni.
The CHMP was therefore of the opinion that cilostazol has a statistically significant, albeit modest effect on walking distances in patients with IC and that some patients may benefit to a clinically relevant degree.
Vzhledem k nárůstu expozice cilostazolu v důsledku souběžného použití inhibitorů CYP3A4 a CYP2C19 (jako je erythromycin, ketokonazol a omeprazol) byl výbor CHMP toho názoru, že existuje vysoký potenciál interakcí s jinými léčivými přípravky, které by mohly zvýšit rizika spojená s cilostazolem.
Given the increase in exposure to cilostazol resulting from concomitant use of CYP3A4 and CYP2C19 inhibitors (such as erythromycin, ketoconazole and omeprazole), the CHMP considered that there is a high potential for interactions with other medicinal products that could increase the risks associated with cilostazol and therefore considered that the SmPC wording in section 4.5 should be strengthened.
Odhady sledovaných parametrů ze všech devíti studií hovořily ve prospěch cilostazolu podávanému v dávce 100 mg dvakrát denně oproti placebu a analýza prokázala statistickou nadřazenost cilostazolu oproti placebu v šesti z devíti studií.
Point estimates in all nine trials favoured cilostazol 100mg bid over placebo and the analysis demonstrated statistical superiority of cilostazol over placebo in six of the nine trials.
Sekundární sledované parametry účinnosti zahrnovaly maximální vzdálenost, kterou pacient ujde bez bolesti (počáteční klaudikační vzdálenost - ICD, z angl. initial claudication distance), měřenou pomocí testu na trenažeru chůze a hodnocení kvality života.
Secondary efficacy endpoints included painfree walking distance (initial claudication distance - ICD) measured by treadmill exercise; and Quality of Life assessments.
Výbor dospěl k názoru, že poměr přínosů a rizik přípravků obsahujících cilostazol v rámci zlepšení maximální vzdálenosti, kterou je pacient schopen ujít, a maximální vzdálenosti, kterou je pacient schopen ujít bez bolesti, u pacientů s intermitentními klaudikacemi, kteří netrpí klidovou bolestí a nejsou u nich důkazy o nekróze periferních tkání (onemocnění periferních tepen, stadium II dle Fontaina), zůstává za normálních podmínek použití pozitivní za předpokladu, že budou dodržena odsouhlasená omezení, upozornění, změny v informacích o přípravku a opatření k minimalizaci rizik.
The Committee concluded that the benefit-risk balance of cilostazol products for the improvement of the maximal walking distance and maximal pain-free walking distances in patients with intermittent claudication (IC), who do not have rest pain and who do not have evidence of peripheral tissue necrosis (peripheral arterial disease Fontaine stage II) remains positive under normal conditions of use, subject to restrictions, warning, changes to the product information and risk minimisation measures agreed.
Druhá studie používání léčiva bude mít za cíl vyhodnotit účinnost navrhovaných změn v souhrnu údajů o přípravku, vzdělávacích iniciativ i dalších zavedených opatření k minimalizaci rizik z hlediska snížení použití léčiva mimo schválené indikace a dodržování pokynů uvedených v souhrnu údajů o přípravku předepisujícími lékaři, a to na základě porovnání s výchozími údaji.
The second DUS will have the objective to evaluate the effectiveness of the proposed SmPC changes, educational initiatives and other implemented risk minimisation measures in terms of the mitigation of off-label use and adherence of prescribers to the SmPC, in comparison with baseline data.
Účinek cilostazolu na absolutní vzdálenost, kterou pacient ujde na trenažeru chůze, vyjádřený jako absolutní nárůst oproti vzdálenosti, kterou pacient ušel na začátku léčby, se pohyboval mezi +23 m až +109 m ve srovnání s -2 m až +65 m u placeba.
Cilostazol's effect on absolute walking distances on the treadmill, expressed as an absolute increase over baseline walking distance ranged from +23m to +109m, compared with -2m to +65m for placebo.
Výbor CHMP konstatoval, že prodloužení vzdálenosti, kterou je pacient schopen ujít na rovném podkladu, je pravděpodobně vyšší než zvýšení vzdálenosti naměřené na trenažeru chůze, který je nastaven v nakloněné pozici.
It was noted by the CHMP that the increase in walking distance on flat ground is likely to be greater than the increase measured on the treadmill - which is set on an incline.
Skupina přivítala návrh držitele rozhodnutí o registraci doporučit snížení dávky u některých podskupin pacientů na 50 mg dvakrát denně.
The proposal from the MAHs to recommend a reduction to 50mg bid in some patient sub-groups was welcomed by the group.
Cilostazol je dihydrochinolinonový derivát, který patří do farmakoterapeutické skupiny antitrombotik, inhibitorů agregace krevních destiček s výjimkou heparinu.
Cilostazol is a dihydro-quinolinone derivative that belongs to the pharmacotherapeutic group antithrombotic agents, platelet aggregation inhibitor excluding heparin.
Odborníci však zastávali názor, že existuje riziko krvácení při léčbě třemi léčivy najednou (cilostazolem a dvěma protisrážlivými léčivy) a že je nutné se této léčby vyvarovat.
However, they recognised that there is a risk of bleeding with triple therapy and that triple therapy should be avoided (cilostazol and two antiplatelet drugs).
Během střednědobých klinických studií účinnosti byly zjištěny také další nežádoucí příhody, na které je zaměřena pozornost, např. ischemie myokardu (infarkt myokardu, angina pectoris, onemocnění věnčitých tepen), městnavé srdeční selhání a hypotenze, přičemž vyšší incidence těchto příhod byla zaznamenána ve skupině léčené cilostazolem ve srovnání se skupinou léčenou placebem.
Other adverse events of interest such as myocardial ischemia (myocardial infarction, angina pectoris, coronary artery disease), congestive heart failure and hypotension, were also identified during the mid-term efficacy clinical trials, with a higher incidence in the cilostazol group compared to placebo.
Vzhledem k mírnému přínosu cilostazolu a existujícím obavám týkajícím se bezpečnosti je výbor CHMP toho názoru, že použití cilostazolu by mělo být omezeno na pacienty, pro něž by mohla být léčba největším přínosem, tj.
In view of the modest benefits of cilostazol and of the existing safety concerns, the Committee is of the view that the use of cilostazol should be restricted to those who would benefit the most from treatment, i.e. patients for whom life-style modifications (stopping smoking and exercise programs)
Nárůst vzdálenosti, kterou je pacient schopen ujít oproti této vzdálenosti na začátku léčby, byl u léčby cilostazolem o 35 % vyšší než u léčby placebem.
The increase in walking distance over baseline walking distance with cilostazol treatment was 35% higher than with placebo.
Cilostazol je u pacientů s intermitentními klaudikacemi spojen s mírným, ale statisticky významným zvýšením vzdálenosti, kterou jsou tito pacienti schopni ujít, oproti placebu, což bylo také prokázáno při použití ukazatelů kvality života.
Cilostazol is associated with a modest but statistically significant increase in walking distance compared with placebo in patients with IC, and this has also been demonstrated using quality of life measurements.
V klinických studiích, včetně studie CASTLE, nebylo pozorováno nic, co by nasvědčovalo zvýšené mortalitě.
No signal for increased mortality was observed in clinical trials, including the CASTLE study.
Důkaz, že současně akceptovaná míra CV MACE (závažných kardiovaskulárních nežádoucích účinků) ve studiích nových léčiv (kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu a mozková mrtvice) byla statisticky významně nižší ve skupině s léčivem, je i přes analýzy post hoc považován za významné ujištění o kardiovaskulární bezpečnosti.
Although a post-hoc analysis, the demonstration that the current accepted CV MACE in studies of new drugs (CV death, non-fatal MI and stroke) was statistically significantly lower in the treatment group was felt to give strong reassurance on CV safety.
V rámci první studie používání léčiva budou získány údaje na začátku léčby s cílem poskytnout popis charakteristik nových uživatelů cilostazolu, trvání používání cilostazolu i vzorců ukončení užívání léčiva.
The first DUS' will obtain baseline data with the objective to describe the characteristics of new users of cilostazol and the duration of the use of cilostazol and discontinuation patterns.
Aby se minimalizovalo riziko lékových interakcí, byla do souhrnu údajů o přípravku vložena upozornění a u pacientů, kteří užívají léčivé přípravky inhibující CYP3A4 nebo 2C19, je nyní doporučeno snížení dávky na 50 mg dvakrát denně.
In order to minimise the risk of drug metabolism interaction, warnings have been introduced in the SmPC and it is now recommended to reduce the dose to 50mg bid in patients taking medicines that inhibit CYP3A4 or 2C19.
Výbor CHMP schválil dvě studie používání léčiva (DUS), které vyhodnotí účinnost výše zmíněných opatření.
In order to measure the effectiveness of the above measures, the CHMP has agreed on two drug utilisation studies (DUS).
Cilostazol pomůže těmto pacientům překonat první překážku, což jim umožní dále zlepšovat vzdálenost, kterou jsou schopni ujít, prostřednictvím fyzického cvičení.
The experts were of the view that cilostazol has a beneficial effect in patients with limiting intermittent claudication who cannot manage an exercise program in getting such patients over “the first hurdle” that would then allow them to continue progression of their walking distance through exercise.
5 x 1 lahvička (jednotkové balení)
5 x 1 bottle (unit pack)
Ve všech třech médiích došlo u obou přípravků k uvolněné více než 85 % nebo téměř 85 % léčivé látky do 15 minut a více než 95 % do 20 minut.
In all three media, both products released more than 85% or close to 85% of the drug substance within 15 minutes and more than 95% in 20 minutes.
Studie proto bude zopakována, přičemž konečné výsledky se očekávají na konci června
The study will therefore be repeated, with the final results expected to be ready by the end of June 2013.
Zpráva pokrývá období od 1. ledna 2009 do 31. prosince 2011 a zjistila dvě případová hlášení, přičemž v obou případech se jednalo o lékařsky potvrzená hlášení popisující nezávažné nežádoucí reakce.
The report covers the period 1st January 2009 to 31st December 2011 and identified two case reports, both of which were medically confirmed reports describing non-serious adverse reactions.
Přípravek Cilazapril Teva je k dispozici ve formě 0,5mg, 1mg, 2,5mg a 5mg tablet.
Cilazapril Teva is available as 0.5 mg, 1 mg and 2.5 mg and 5 mg tablets.
Celkové shrnutí vědeckého hodnocení přípravku Cilazapril Teva a přípravků souvisejících názvů (viz příloha I)
Overall summary of the scientific evaluation of Cilazapril Teva and associated names (see Annex I)
Příloha II Vědecké závěry a zdůvodnění pozastavení rozhodnutí o registraci
Annex II Scientific conclusions and grounds for suspension of the marketing authorisations
Přípravek Cilazapril Teva obsahuje cilazapril, pyridazinový inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu (inhibitor ACE) používaný k léčbě hypertenze a městnavého srdečního selhání.
Cilazapril Teva contains cilazapril, a pyridazine angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACE inhibitor) used for the treatment of hypertension and congestive heart failure.
Konečně, držitel rozhodnutí o registraci uvádí, že pravidelně aktualizovaná zpráva o bezpečnosti (PSUR) č. 383/01/12 ze dne 13. února 2012 neudává zvýšený počet bezpečnostních rizik u cilazaprilu.
Finally the MAH noted that the periodic safety update report (PSUR) no. 383/01/12, dated February 13th 2012, reported no increased number of safety concerns with cilazapril.
• výbor zvážil postup podle článku 31 směrnice 2001/83/ES pro přípravek Cilazapril Teva a přípravky souvisejících názvů;
• The Committee considered the procedure under Article 31 of Directive 2001/83/EC for Cilazapril Teva and associated names.
výbor proto doporučil pozastavit rozhodnutí o registraci pro přípravek Cilazapril Teva a přípravky souvisejících názvů podle článku 116 směrnice 2001/83/ES, protože a. poměr přínosů a rizik nelze považovat za příznivý a b. podrobné údaje na podporu žádosti podle článku 10 směrnice 2001/83/ES nelze považovat za správné.
The Committee, as a consequence, recommended the suspension of the marketing authorisations for Cilazapril Teva and associated names, pursuant to Article 116 of Directive 2001/83/EC; as a. the risk-benefit balance cannot be considered favourable and b. the particulars supporting the application as provided in Article 10 of Directive 2001/83/EC cannot be considered correct
Držitel rozhodnutí o registraci konstatoval, že vypočtené hodnoty f2 ukazují na podobnou rozpustnost léčivých přípravků ve všech třech médiích, a konstatoval proto, že je vysoká pravděpodobnost, že se léčivo v žaludku uvolňuje.
The MAH stated that the calculated f2 values indicated dissolution similarity between the drug products in all three media, and therefore considered the probability of the drug being released in the stomach to be high.
Byly zjištěny pouze mírné nedostatky, u kterých se má za to, že neovlivňují výsledek klinické bioekvivalence (např. nebyla přesně specifikována matrix EDTA, nebyla udána velikost validované šarže, nebyl uveden vliv hemolytické nebo lipidemické plazmy, nebyl prokázán vliv matrix u 4 různých šarží plazmy).
Only minor deficiencies were identified, which were not considered to influence the outcome of the clinical bioequivalence (e.g. exact EDTA matrix not specified, validated batch size not given, no influence of haemolytic or lipidaemic plasma shown, matrix effect in 4 different plasma batches shown).
Výbor CHMP vzal v úvahu také údaje ze zprávy PSUR, které nenaznačují žádná bezpečnostní rizika, nicméně nejsou dostačující k potvrzení bioekvivalence přípravku.
The CHMP also noted the PSUR data, which did not indicate any safety concerns; however this is insufficient to confirm the bioequivalence of the product.
Výbor CHMP je toho názoru, že tyto výsledky nemohou být extrapolovány, aby potvrdily spolehlivost stěžejní studie bioekvivalence 2005-980.
The CHMP considered that these results could not be extrapolated to confirm the reliability of the pivotal bioequivalence study 2005-980.
Výbor CHMP vzal v úvahu také, že kvůli nedostupnosti vzorků není možné znovu analyzovat vzorky z klinické studie za účelem kontroly validity původních zjištění, nicméně výbor zvážil i záměr držitele rozhodnutí o registraci studii opakovat, přičemž konečné výsledky mají být k dispozici koncem června 2013.
The CHMP also noted that due to the lack of availability of samples, it was not possible to reanalyse the samples from the clinical study in order to check the validity of the original findings, but the CHMP acknowledged the MAH intention to repeat the study, with final results expected to be available by the end of June 2013.
U přípravku Cilazapril Teva držitel rozhodnutí o registraci nicméně uvedl, že nejsou k dispozici žádné vzorky ze studie 2005-980, a není proto možné údaje opětovně analyzovat.
However, for Cilazapril Teva, the MAH stated that no study samples were available for study 2005-980 and that there is therefore no possibility to reanalyse the data.
Kvalitu bioanalytické zprávy kontroloval interně držitel rozhodnutí o registraci a na základě v té době platného pokynu ji považoval za dobrou (Pokyny pro průmysl - Validace bioanalytické metody, květen 2001).
The quality of the bio-analytical report was checked internally by the MAH and was considered to be of good quality, based on the guideline applicable at that time (“Guideline for Industry - Bioanalytical Method Validation”, May 2001).
Výchozí žádost o registraci přípravku Cilazapril Teva tablety byla podpořena jedinou stěžejní studií bioekvivalence (studie 2005-980), porovnávající přípravek Cilazapril Teva s referenčním přípravkem Vascace registrovaným v EU, přičemž vzorky byly analyzovány společností BA Research International (nyní Cetero Research) v období od 26. května 2005 do 20. prosince 2005.
The initial marketing authorisations applications for the Cilazapril Teva tablets were supported by a single pivotal bioequivalence study (Study 2005-980), comparing Cilazapril Teva with the EU reference product Vascace, for which samples were analysed by BA Research International (now Cetero Research) between May 26th 2005 and December 20th 2005.
Držitel rozhodnutí o registraci se odvolává také na srovnávací údaje týkající se rozpustnosti přípravku Cilazapril Teva tablety a referenčního přípravku s použitím tří různých rozpouštěcích médií (0,1 N HCl, acetátový pufr s pH 4,5, fosfátový pufr s pH 6,8).
The MAH also referred to comparative dissolution data for the Cilazapril Teva tablets and the reference product, using three different dissolution media (0.1 N HCl, pH 4.5 acetate buffer and pH 6.8 phosphate buffer).
Zvážen byl také vysoce rozpustný charakter léčivé látky ve fyziologickém rozmezí pH a podobná rozpustnost přípravku Cilazapril Teva a referenčního přípravku.
The highly soluble nature of the drug substance over the physiological pH range and the dissolution similarity between Cilazapril Teva and the reference product was also acknowledged.
Vzhledem k závažným pochybnostem týkajícím se spolehlivosti a správnosti údajů z kritické stěžejní studie bioekvivalence 2005-980 předložené na podporu registrace a vzhledem k absenci spolehlivé studie bioekvivalence specificky navržené ke stanovení bioekvivalence přípravku Cilazapril Teva s jeho referenčním přípravkem registrovaným v EU, není výbor CHMP schopen učinit závěr ohledně bioekvivalence přípravku Cilazapril Teva.
Therefore, given the serious doubts regarding the reliability and the correctness of the data from the critical pivotal bioequivalence study 2005-980, submitted in support of the marketing authorisation, and in the absence of a reliable bioequivalence study specifically designed to establish the bioequivalence of Cilazapril Teva to its EU reference product, the CHMP was unable to conclude on the bioequivalence of Cilazapril Teva.
Držitel rozhodnutí o registraci je proto názoru, že léková forma tohoto přípravku s okamžitým uvolňováním má pouze malý vliv na biologickou dostupnost, což podporují dobré bodové odhady AUC a Cmax ve studii 2005-980.
The MAH was therefore of the view that the formulation of this immediate-release product will have only little influence on the bioavailability, which is supported by good point estimates for AUC and Cmax in study 2005-980.