natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Některé koeficienty variability a údaje o variabilitě hlavních farmakokinetických parametrů původního léku byly sice poskytnuty, ale nebylo možné určit jeho původ.
Some variability coefficients and data on the variability of the main pharmacokinetic parameters of the parent drug were provided but its origin could not be determined.
Ve studii žadatele byly průměrné výsledky tohoto farmakokinetického parametru 19,3 hodin pro referenční látku a 19,0 hodin pro zkoumanou látku.
In the Applicant study, mean results of this pharmacokinetic parameter were 19.3 and 19.0 hours for the reference and the test compounds, respectively.
1 Předložte, prosím, výpočty následujících parametrů po vyloučení dobrovolníků s hodnotami pod LOQ: a) AUCinf; b) AUCt; c) Cmax
Please produce calculations of the following after removal of volunteers with values below the LOQ: a. AUCinf; b. AUCt; c. Cmax
U dobrovolníka s číslem 24 byla prokázána snížená absorpce s 52 % bodů vzorkování pod limitem kvantifikace a pouze jeden vzorek s měřitelnými hodnotami z jeho maximální koncentrace.
Volunteer number 24 showed a decreased absorption with 52% of the sampling points BLQ, and only one sampling point with quantifiable values from his maximum concentration.
Téměř ve většině případů (65/70) nebyly získané hodnoty vyšší než trojnásobek LLOQ a v žádném případě nebyl poslední kvantifikovaný vzorek vyšší než čtyřnásobek LLOQ.
In nearly all cases (65/70), the obtained values were not higher than 3 times the LLOQ and in no cases was the last quantified sample higher than 4 times the LLOQ.
Jsou-li údaje u subjektu 24 zahrnuty, nelze bioekvivalenci prokázat, jelikož 90% intervaly spolehlivosti pro AUC a Cmax poté nespadají do rámce běžných kritérií přijatelnosti 80-125 %.
When including the data for subject 24, bioequivalence cannot be proven, as the 90% confidence intervals for AUC and Cmax then fall outside the normal acceptance criteria of 80 - 125%.
Výpočet AUCinf a λz mohl být ovlivněn skutečností, že eliminační fáze nebylo u některých dobrovolníků dosaženo, zejména kvůli předem schválenému limitu kvantifikace (LOQ).
The calculation of AUCinf and z could be affected by the fact that the elimination phase was not achieved in some volunteers, mainly due to the arbitrary acceptance of the limit of quantification (LOQ).
Přijatelným vysvětlením pro vyřazení farmakokinetických údajů nebo pro vyřazení subjektu hodnocení by byla porušení protokolu, která nebyla v této studii pozorována.
Acceptable explanations to exclude pharmacokinetic data or to exclude a subject would be protocol violations, which are not observed in this study.
Výsledky farmakokinetické a bioekvivalenční studie byly tedy s veškerými dostupnými údaji získanými od 35 z 36 dobrovolníků zahrnutých do studie analyzovány; vyřazen byl dobrovolník s číslem 24, který představoval zjevně atypický absorpční model, jenž bránil vyhodnocení plochy pod křivkou.
Therefore, pharmacokinetic and bioequivalence results were analysed with all the data available obtained from 35 of the 36 volunteers included in the study, after removing volunteer 24 who presented a clearly atypical absorption pattern that prevented evaluating the area under the curve.
Žadatel uvedl, že, jelikož metoda výpočtu plochy pod křivkou (AUC) není v evropských pokynech (EMA) popsána, byla použita metoda popsaná v pokynech FDA (strana 9, odstavec III.A.8c) za použití softwaru WinNonlin, který využívá modul NCA („Non compartmental Analysis“).
The Applicant stated that because the method to calculate the area under the curve is not described in the European guide (EMA), the method described in the FDA guide (page 9, paragraph III.A.8c) was used, applying the software WinNonlin which uses the module NCA (“Non compartmental Analysis”).
Pokud jde o předem schválený spodní limit kvantifikace (LLOQ), žadatel se domnívá, že LLOQ je v souladu s požadavky uvedenými agenturou FDA ve vztahu k „odpovědi oproti absolutní odpovědi“ a „určitost a přesnost“.
Regarding the arbitrary acceptance of the lower limit of quantification (LLOQ), the Applicant considered that the LLOQ is complying with the requirements recommended by the FDA in relation to “response compared to blank response” and “precision and accuracy”.
PŘÍLOHA I SEZNAM NÁZVŮ, LÉKOVÁ FORMA, SÍLA(SÍLY) LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU, ZPŮSOB PODÁNÍ, ŽADATEL / DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI V ČLENSKÝCH STÁTECH
ANNEX I LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM(S), STRENGTH(S) OF THE MEDICINAL PRODUCT(S), ROUTE(S) OF ADMINISTRATION, APPLICANT(S) / MARKETING AUTHORISATION HOLDER(S) IN THE MEMBER STATES
Pokud jde o sdělení, že eliminační fáze nebylo u některých dobrovolníků dosaženo, žadatel se domníval, že k hodnocení, zda dobrovolník dosáhl eliminační fáze, je třeba vzít v úvahu přesný okamžik odběru zkoumaného vzorku a dosažené hodnoty koncentrací.
Regarding the statement that elimination phase was not achieved in some volunteers, the Applicant considered that the assessment of whether a volunteer has achieved elimination phase needs to take into account the experimental sample points and the concentrations values obtained.
- výbor CHMP usoudil, že bioekvivalence nemohla být prokázána,
- of the CHMP considered that bioequivalence could not be shown,
Žádný dobrovolník nemusel být vyloučen kvůli nesprávnému výkladu nebo nesprávnému použití hodnot pod LOQ a žadatel navíc, po vyřazení subjektu 24, poskytl vypočtené 90% intervaly spolehlivosti u všech 36 subjektů.
No volunteers had to be removed by misinterpretation or an incorrect use of values below the LOQ and furthermore, the Applicant provided the calculated 90% confidence intervals for all 36 subjects and by exclusion of subject 24.
Jedním z metabolitů je hydroxyitrakonazol, který vykazuje antimykotickou aktivitu in vitro srovnatelnou s intrakonazolem.
One of the metabolites is hydroxy-itraconazole, which has in vitro antifungal activity comparable to itraconazole.
Nebyly předloženy žádné přesvědčivé argumenty k odůvodnění nedostatku spolehlivých farmakokinetických výpočtů, jelikož hodnota LOQ použitá v analytické metodě nebyla stanovena validačním postupem, ale byla libovolně stanovena jako 5 ng/ml (nejnižší kalibrátor).
No valid arguments were provided to justify the lack of credible pharmacokinetic calculations, as the LOQ value used in analytical method was not determined by a validation process, but arbitrarily accepted as 5 ng/ml (the lowest calibrator).
Žadatel rovněž předložil nezpracované údaje od všech dobrovolníků požadované výborem CHMP.
The Applicant also provided the raw data for all volunteers as requested by the CHMP.
Výbor CHMP nicméně poznamenal, že žadatel neurčil správně limity LOQ a že neposkytl podrobné údaje o výběru časových okamžiků pro výpočet terminální fáze ani údaje o bodech vybraných pro individuální profil a segmenty.
However, the CHMP noted that the Applicant did not properly determine the LOQ limits and did not provide detailed information on the choice of points for the calculation of the terminal phase, nor on the points chosen for the individual profile and segments.
Interindividuální variabilita v sérových koncentracích po perorálním podání itrakonazolu byla popsána v literatuře a je nejvýraznější u lékové formy tobolek (až 15násobné rozdíly).
Inter-patient variability in serum concentrations following oral administration of itraconazole has been described in the literature, and is most notable with the capsule formulation (up to 15-fold differences).
Žadatel poskytl z 6 získaných chromatogramů obě hodnoty (určitost a přesnost) pro oba přípravky (hydroxy-itrakonazol a itrakonazol).
The Applicant provided both values (precision and accuracy) for both products (hidroxi-itraconazol and itraconazol) from the 6 chromatograms obtained.
- vyřazení subjektu hodnocení není přijatelné, jelikož musí být vyhodnoceny všechny údaje,
- the exclusion of an outlier subject is not accepted, as the data must be interpreted in its totality,
Žadatel byl vyzván, aby odůvodnil výsledky předložené bioekvivalenční studie, zejména výpočet AUCinf a λz (poslední exponenciální eliminační konstanty), a rovněž aby poskytl veškeré údaje AUCt.
The applicant is asked to justify the results of the presented bioequivalence study, mainly the calculation of the AUCinf and z (last exponential elimination constant) as well as to provide all AUCt data.
V souladu s dokumentem Otázky a odpovědi podskupiny pro farmakokinetiku expertní pracovní skupiny (EWP) výboru CHMP o pokynech k biologické dostupnosti a bioekvivalenci není vyřazení údajů odůvodnitelné a nemůže být připuštěno pouze na základě statistické analýzy nebo farmakokinetických důvodů, protože nelze rozlišit vliv lékové formy a vlivy farmakokinetické.
In accordance with the Questions & Answers document of the CHMP EWP subgroup on pharmacokinetics on the bioavailability and bioequivalence guideline, exclusion of data is not justified and cannot be accepted on the basis of statistical analysis or for pharmacokinetic reasons alone, because it is impossible to distinguish between formulation effects and pharmacokinetic effects.
Vzhledem k těmto nevyřešeným otázkám a nedostatku dokumentace nebyl výbor CHMP schopen posoudit přípravek Prokanazol jako bioekvivalentní s referenčním přípravkem a usoudil, že k poskytnutí stanoviska potřebuje více údajů.
Due to these outstanding concerns and the lack of documentation, the CHMP was unable to consider Prokanazol as being bioequivalent to the reference product and considered that more data was needed before an opinion could be provided.
Maximálních hladin v krevní plazmě je dosaženo během 3 až 4 hodin po perorálním podání.
Peak plasma levels are reached within 3 to 4 hours following an oral dose.
Výbor CHMP poznamenal, že nebyly použity žádné hodnoty pod odhadovaným LOQ 5 ng/ml a že poslední hodnota nad LOQ byla použita k určení AUCinf.
The CHMP noted that no values were used below the estimated LOQ of 5 ng/ml and that the last value above the LOQ was used for the estimation of AUCinf.
Výbor CHMP vyjádřil pochybnosti o kvalitě LOQ a zaznamenal nedostatek souhrnu specifikací a dospěl k závěru, že shodné problémy reziduální plochy pravděpodobně ovlivní další subjekty hodnocení kromě již pěti zaznamenaných.
The CHMP expressed doubts on the quality of LOQ, noting the lack of summary specifications and concluded that similar problems of residual areas are likely to affect further subjects beyond the five already identified.
držitel rozhodnutí o registraci předloží výsledek řádně vedené bioekvivalenční studie, v souladu s dokumentem Otázky a odpovědi podskupiny pro famakokinetiku expertní pracovní skupiny (EWP) výboru CHMP o pokynech k biologické dostupnosti a bioekvivalenci.
The Marketing Authorisation Holder should submit the result of a properly conducted bioequivalence study, in compliance with the Questions & Answers document of the CHMP EWP subgroup on pharmacokinetics on the Bioavailability and Bioequivalence Guideline.
Itrakonazol má dosti dlouhý tmax (přibližně 6 hod), což je důsledkem dlouhého eliminačního poločasu, avšak odhad AUC byl nejméně čtyřnásobkem tmax, což naznačuje, že u subjektů hodnocení byl lék vstřebáván z gastrointestinálního traktu a že lék v organismu není závislý na rozdílech mezi 2 lékovými formami.
Itraconazole shows a rather long tmax (about 6 h) as a result of the long elimination half-life, however estimation of AUC was at least 4 times the tmax, indicating that in these subjects the drug has been absorbed from the gastrointestinal-tract, and that the drug in the body is not dependent on differences between the 2 formulations.
Žadatel předložil hodnoty Cmax, AUCt a AUCinf naměřené u všech dobrovolníků a uvedl, že plán studie obsahuje odběry vzorků ve fázi absorpce a v pozdní eliminační fázi za účelem použití výsledků nepřesahujících limit kvantifikace.
The Applicant submitted Cmax, AUCt and AUCinf values for all the volunteers and stated that the design of the study included sampling times in the absorption and late elimination phases in order to use results not exceeding the limit of quantification.
Přesnost výpočtů bodů estimátoru nemohla být hodnocena a nebyl uveden žádný souhrn specifikací výpočtů pro analýzu rpzdílů a intraindividuální a interindividuální variabilita, individuálních poměrů a rozdílů pro farmakokinetické parametry.
The correctness of the estimator point calculations could not be assessed and there is no summary of the specification calculations for the analysis of variance and intra- and inter-variability, individual ratios and differences for pharmacokinetic parameters.
Výbor CHMP usoudil, že bioekvivalence zkoumaného a referenčního přípravku nebyla dostatečně prokázána a že přípravek jako takový není považován za vhodný ke schválení pro požadované indikace.
The CHMP considered that the bioequivalence between the test and reference product has not been sufficiently proven, and that as such the product is not considered approvable for the sought indications.
Bioekvivalence nebyla na základě celkových údajů od všech 36 subjektů prokázána, a proto je poměr přínosů a rizik pro tento generický přípravek považován za nepříznivý.
Based on the totality of the data from all 36 subjects, bioequivalence has not been proven and as such the benefit risk ratio for this generic product is considered negative.
Žadatel zahrnul údaje o Clast a poskytl tak údaje o poslední kvantifikované koncentraci pro každého dobrovolníka a lékové formě a individuálních semilogaritmických farmakokinetických hodnotách.
The Applicant included data on Clast, providing the last quantified concentration for each volunteer and formulation and the individual semi-logarithm pharmacokinetic figures.
Výbor CHMP se domnívá, že použité metody pro výpočet AUCt a AUCinf a „poslední exponenciální eliminační konstanty“ jsou standardními a obecně přijatými metodami, a poznamenal, že byly poskytnuty požadované údaje včetně nejméně 3 referenčních bodů pro odhad eliminační fáze.
The CHMP considered that the applied methods for calculating the AUCt and AUCinf and the ‘last exponential elimination constant' are standard and general accepted methods and noted that the requested data were provided, with at least 3 data points being used for estimation of the elimination phase.
V souladu s doporučeními regulačních agentur byla použita farmakokinetická analýza nekompartmentální amodelistic.
The pharmacokinetic analysis applied, following the recommendations from the regulatory agencies, was non-compartmental amodelistic.
Algoritmus použitý k výpočtu „poslední exponenciální eliminační konstanty" v modulu NCA je založen na regresi nejmenších čtverců a úpravě determinačním koeficientem (druhá mocnina R) jako funkci řady bodů použitých ve výpočtech.
The algorithm used to calculate the “last exponential elimination constant” in the NCA module is based on least squares regression and adjustment by the determination coefficient (square R) as a function of the number of points employed in the calculations.
Mezi dotčenými členskými státy přetrvávaly neshody ohledně bioekvivalence přípravku Prokanazol a referenčního přípravku, jelikož se státy neshodly na limitech kvantifikace (LOQ) intrakonazolu, validace metody výpočtu poměru Cx/λz (kde Cx je poslední hodnotitelná koncentrace a λz je poslední exponenciální eliminační konstanta) nebo zdůvodnění hodnot reziduální AUC nad 20 % z celkové AUC.
Disagreement remained between the concerned member states regarding the bioequivalence of Prokanazol to the originator, as no agreement could be reached with regards to the limits of quantification (LOQ) of itraconazole, the validation of calculation method of Cx/ z ratio (Cx being the last evaluable concentration and z being the last exponential elimination constant) or the justification of values of AUC residual above 20% of AUC total.
Žadatel také neposkytl dostatečné informace o velikosti vzorku, síle testu nebo koeficientech interindividuální a intraindividuální variability.
In conclusion, the Applicant did not provide sufficient information on the sample size, the power test or the coefficients of inter- and intra-variability.
Podrobnější analýza měřitelných determinant ukázala, že v případě referenční lékové formy nedosáhly 4 z 9 koncentrací hodnot nad 4násobkem LOQ a v případě zkoumané lékové formy nedosáhla těchto hodnot žádná koncentrace.
A more detailed analysis of the quantifiable determinations indicated that in the case of the reference formulation, 4 of 9 concentrations did not reach values above 4xLOQ and none reached these levels for the test formulation.
U 35 subjektů, kteří byli zahrnuti do analýzy, lze tedy bioekvivalenci považovat za prokázanou.
Therefore, bioequivalence can be considered to be proven for the 35 subjects who were included in the analysis.
výbor CHMP doporučil zamítnutí udělení rozhodnutí o registraci přípravku Prokanazol a přípravků související názvů (viz příloha I) v dotčených členských státech a pozastavení rozhodnutí o registraci v referenčním členském státě, kde je přípravek v současné době registrován.
the CHMP has recommended the refusal of the granting of the Marketing Authorisations in the Concerned Member States and the suspension of the Marketing Authorisation in the Reference Member State, where the product is currently authorised, for Prokanazol and associated names (see Annex I).
Pro 3 parametry (Cmax, AUCt a AUCinf) byly předloženy intervaly spolehlivosti a hodnota relativní biologické dostupnosti.
The confidence intervals and the value of relative bioavailability for the 3 parameters (Cmax, AUCt and AUCinf) were provided.
Členský stát EU/EHP
EU/EEA
Síla
Form
Jsou-li tobolky užívány bezprostředně po jídle, je biologická dostupnost itrakonazolu po perorálním podání maximální.
The oral bioavailability of itraconazole is maximal when the capsules are taken immediately after a full meal.
Léková forma Způsob podání
Strength Pharmaceutical
Držitel rozhodnutí o registraci
Authorisation Holder
Slovensko
Slovak Republic
Tento přehled byl naposledy aktualizován v 10-2019.
This overview was last updated in 10-2019.
Dávka závisí na tělesné hmotnosti pacienta.
The dose depends on the patient's bodyweight.
Léčba by měla trvat alespoň 3 týdny a měla by pokračovat, dokud příznaky u pacienta nevymizí.
Treatment should last for at least 3 weeks and continue until the patient no longer has symptoms.
Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nové informace a tento přehled bude podle potřeby aktualizován.
Every year, the Agency will review any new information that becomes available and this overview will be updated as necessary.
Jaká opatření jsou uplatňována k zajištění bezpečného a účinného používání přípravku Defitelio?
What measures are being taken to ensure the safe and effective use of Defitelio?
Přípravek Defitelio se používá u dospělých a dětí od jednoho měsíce věku.
Defitelio is used in adults and in children from one month of age.
Přípravek se podává infuzí (kapáním) do žíly po dobu dvou hodin čtyřikrát denně.
It is given by infusion (drip) into a vein over 2 hours 4 times a day.
Přípravku Defitelio bylo uděleno rozhodnutí o registraci platné v celé EU dne 18. října 2013.
Defitelio received a marketing authorisation valid throughout the European Union on 18 October 2013.
Jako u všech léčivých přípravků jsou údaje o používání přípravku Defitelio průběžně sledovány.
As for all medicines, data on the use of Defitelio are continuously monitored.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla, že přínosy přípravku Defitelio převyšují jeho rizika a může tak být registrován k použití v EU.
The European Medicines Agency decided that Defitelio's benefits are greater than its risks and it can be authorised for use in the EU.
Ačkoli nebylo možné provést studii, která by přímo porovnávala přípravek Defitelio s placebem (neúčinným přípravkem), společnost předložila dostatečné údaje k prokázání toho, že pacienti léčení tímto léčivým přípravkem mají vyšší šanci na přežití.
Although it was not possible to conduct a study directly comparing Defitelio with placebo (dummy treatment), the company had provided sufficient data to show that patients treated with the medicine had improved chances of survival.
Závažné venookluzivní onemocnění se vyznačuje 75% a vyšší úmrtností.
Severe VOD has a high mortality rate of 75% or higher.
Pozorované nežádoucí účinky, např. krvácení, byly považovány za zvladatelné a nebylo možné s jistotou určit, zda byly způsobeny přípravkem Defitelio.
The side effects seen, such as bleeding, were considered manageable and it was not possible to determine with certainty whether they were caused by Defitelio.
Přínosy přípravku Defitelio byly pozorovány také na úrovni údajů z registru pacientů ve Spojených státech (shromažďujícího údaje o pacientech standardizovaným způsobem), v rámci kterého pacienti se závažným venookluzivním onemocněním po transplantaci krvetvorných kmenových buněk, kteří užívali přípravek Defitelio a dostávali standardní péči, vykazovali lepší výsledky než pacienti, kteří dostávali pouze standardní péči, včetně vyšší míry přežití po 100 dnech (39 % oproti 31 %) a vyššího podílu pacientů, u kterých venookluzivní onemocnění vymizelo (51 % oproti 29 %).
Benefits of Defitelio were also seen in data from a United States patient registry (information about patients collected in a standard way), where patients with severe VOD after blood stem cell transplantation who received Defitelio plus standard care had better outcomes than those given standard care alone, including a higher 100-day survival rate (39% versus 31%) and a higher proportion of patients whose VOD resolved (51% versus 29%).
Další informace o tomto vzácném onemocnění naleznete zde: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/Rare disease designation.
Further information on the orphan designation can be found here: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/Rare disease designation.
Další informace o přípravku Defitelio jsou k dispozici na internetových stránkách agentury na adrese ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports.
Further information on Defitelio can be found on the Agency's website: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports.
Více informací o používání přípravku Defitelio naleznete v příbalové informaci nebo se obraťte na svého lékaře či lékárníka.
For more information about using Defitelio, see the package leaflet or contact your doctor or pharmacist.
Přípravek Defitelio snížil úmrtnost za 100 dnů od transplantace na 62 %, přičemž 24 % pacientů nevykazovalo po 100 dnech žádné příznaky závažného venookluzivního onemocnění.
Defitelio lowered the mortality rate to 62% at 100 days after transplantation, and 24% of patients had no symptoms of severe VOD after 100 days.
Nežádoucí účinky nahlášené v souvislosti s přípravkem Defitelio jsou pečlivě hodnoceny a jsou učiněna veškerá nezbytná opatření, aby bylo chráněno zdraví pacientů.
Side effects reported with Defitelio are carefully evaluated and any necessary action taken to protect patients.
Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku Defitelio jsou hypotenze (nízký krevní tlak) a krvácení.
The most common side effects with Defitelio are hypotension (low blood pressure) and bleeding.
V jedné hlavní studii zahrnující 102 pacientů se závažným venookluzivním onemocněním po transplantaci krvetvorných kmenových buněk byl přípravek Defitelio porovnáván s předchozími záznamy u pacientů, kteří dostávali standardní podpůrnou léčbu.
In one main study involving 102 patients with severe VOD following blood stem cell transplantation, Defitelio was compared with past records of patients who had received standard supportive care.
Společnost dále provede analýzu údajů z výsledků transplantace u pacientů s venookluzivním onemocněním, kteří byli, nebo naopak nebyli léčeni přípravkem Defitelio.
The company will also analyse data on transplant outcomes in VOD patients who have and have not been treated with Defitelio.
Přípravek Defitelio se nesmí užívat společně s dalšími léčivými přípravky, které rozpouštějí krevní sraženiny.
Defitelio must not be used together with other medicines that break down blood clots.
Přehled pro přípravek Defitelio a proč byl přípravek registrován v EU
An overview of Defitelio and why it is authorised in the EU