natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Jakmile je dosaženo uspokojivého léčebného efektu, je možné léčbu přípravkem Sandimmun přerušit a v případě následného relapsu je možné léčbu přípravku Sandimmun znovu zahájit dříve účinnou dávkou.
Once satisfactory response is achieved, Sandimmun may be discontinued and subsequent relapse managed with re-introduction of Sandimmun at the previous effective dose.
Při současném užívání grapefruitové šťávy bylo zaznamenáno zvýšení biologické dostupnosti cyklosporinu.
The concomitant intake of grapefruit and grapefruit juice has been reported to increase the bioavailability of ciclosporin.
Případný relaps je možné zvládnout další léčebnou kúrou přípravkem Sandimmun.
Subsequent relapse may be managed with a further course of Sandimmun.
Opakované dávky ambrisentanu a cyklosporinu u zdravých dobrovolníků mělo za následek přibližně 2násobné zvýšení působení ambrisentanu, zatímco působení cyklosporinu bylo zvýšeno nepatrně (přibližně o 10 %).
Multiple dose administration of ambrisentan and ciclosporin in healthy volunteers resulted in an approximately 2-fold increase in ambrisentan exposure, while the ciclosporin exposure was marginally increased (approximately 10%).
Po otevření ampule musí být obsah použit okamžitě.
Once an ampoule is opened, the contents should be used immediately.
Pokud eGFR klesne pod výchozí hodnotu o více než 35 %, je nutné zvážit další redukci dávky přípravku Sandimmun.
If the eGFR decrease from baseline exceeds 35%, further reduction of the dose of Sandimmun should be considered.
U několika nemocných s psoriázou léčených přípravkem Sandimmun se vyskytly lymfoproliferativní poruchy.
In a few psoriatic patients treated with Sandimmun, lymphoproliferative disorders have occurred.
Je to čirá, žlutá až hnědožlutá tekutina s malým množstvím jemného sedimentu.
It is a clear, yellow to yellow-brownish liquid with a small amount of very fine sediment.
Před zahájením terapie je nutné stanovit sérový bilirubin a parametry, které určují funkci jater, a během léčby je nutné tyto hodnoty pečlivě sledovat.
The determination of bilirubin and parameters that assess hepatic function are required prior to starting therapy and close monitoring during treatment is recommended.
Žlutý až hnědožlutý roztok, čirý nebo s malým množstvím jemného sedimentu.
Yellow to brownish yellow liquid, clear or with a small amount of very fine sediment.
Dané dávkovací rozmezí pro perorální podání slouží pouze jako doporučení.
Posology The dose ranges given for oral administration are intended to serve as guidelines only.
Poraďte se svým lékařem, než začnete Sandimmun užívat:
Talk to your doctor before taking Sandimmun:
V takových případech je zahajovací perorální dávka 10-12,5 mg/kg/den s následným denním podáváním udržovací perorální dávky, která prokázala při předchozím podání dostatečnou účinnost.
In such cases an initial oral loading dose of 10 to 12.5 mg/kg should be given, followed by daily oral administration of the maintenance dose previously found to be satisfactory.
Sandimmun může být předepsán pouze lékařem se zkušeností s imunosupresivní terapií a/nebo transplantací orgánů nebo v úzké spolupráci s ním.
Sandimmun should only be prescribed by, or in close collaboration with, a physician with experience of immunosuppressive therapy and/or organ transplantation.
Atopická dermatitida
Atopic dermatitis
K čemu se Sandimmun používá a jak Sandimmun účinkuje Sandimmun se používá ke kontrole imunitního systému těla po transplantaci orgánů, včetně transplantace kostní dřeně a transplantace kmenových buněk.
What Sandimmun is used for and how it works Sandimmun is used to control the body's immune system following an organ transplant, including bone marrow and stem cell transplantation.
Přednost by měla mít antihypertenziva, která nenarušují farmakokinetiku cyklosporinu, např. isradipin (viz bod 4.5).
Preference should be given to an antihypertensive agent that does not interfere with the pharmacokinetics of ciclosporin, e.g. isradipine (see section 4.5).
Případy hlášení akutní nefrotoxicity zahrnovaly poruchy iontové homeostázy, jako je hyperkalémie a hypomagnezémie a hyperurikémie.
Cases of acute nephrotoxicity reported disorders of ion homeostasis, such as hyperkalaemia, hypomagnesaemia, and hyperuricaemia.
O dětech vystavených cyklosporinu in utero a až do věku cca 7 let, je omezený počet údajů.
A limited number of observations in children exposed to ciclosporin in utero are available, up to an age of approximately 7 years.
- Lahvičku uzavřete přiloženým krytem.
- Close the bottle with the cap provided.
Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy: {<{Název členského státu}> <{Název léčivého přípravku}> <{Název členského státu}> <{Název léčivého přípravku}>
This medicinal product is authorised in the Member States of the EEA under the following names:
Před zahájením léčby je nutné stanovit výchozí hodnotu renálních funkcí, a to pomocí minimálně dvou měření eGFR.
Before initiation of treatment a reliable baseline assessment of renal function should be established by at least two measurements of eGFR.
Obsah stříkačky vystříkněte do malé skleničky s trochou tekutiny, ale nikoli s grapefruitovým džusem.
Push the medicine out of the syringe into a small glass with some liquid (not grapefruit juice).
Cyklosporin se distribuuje hlavně mimo krevní objem, s průměrným zdánlivým distribučním objemem
Ciclosporin is distributed largely outside the blood volume, with an average apparent distribution volume of 3.5 l/kg.
- Migréna nebo těžká bolest hlavy s častým pocitem nevolnosti (nauzea, zvracení) a citlivostí na světlo.
• Migraine or severe headache often with feeling and being sick (nausea, vomiting) and being sensitive to light.
Koncentrát je čirá, hnědožlutá olejová tekutina.
The concentrate is a clear brown/yellow oily liquid.
Současné podání cyklosporinu a aliskirenu se nedoporučuje (viz bod 4.3).
Co-administration of ciclosporin and aliskiren is not recommended (see section 4.3).
Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Sandimmun Nepřerušujte léčbu přípravkem Sandimmun, dokud Vám lékař neřekne.
If you stop taking Sandimmun Do not stop taking Sandimmun unless your doctor tells you to.
- Methotrexát.
• Methotrexate.
V této dávce se pokračuje formou infuzí během bezprostředního období po transplantaci po dobu až dvou týdnů, než se přejde na perorální udržovací léčbu přípravkem Sandimmun v denní dávce asi 12,5 mg/kg rozdělenou do dvou dílčích dávek.
Infusion is continued at this dose level during the immediate post-transplant period of up to 2 weeks, before a change is made to oral maintenance therapy with Sandimmun at daily doses of about 12.5 mg/kg given in 2 divided doses.
- Rozpad červených krvinek zahrnující problémy s ledvinami s příznaky jako je otok tváře, žaludku, rukou a/nebo nohou, snížení množství moči, dýchací obtíže, bolest na hrudi, křeče, bezvědomí.
• Destruction of red blood cells, involving kidney problems with symptoms such as swelling of the face, stomach, hands and/or feet, decreased urination, breathing difficulty, chest pain, fits,
- Poruchy menstruačního cyklu, zvětšení prsou u mužů.
Changes in menstrual cycle, breast enlargement in men.
K čemu se Sandimmun používá a jak Sandimmun účinkuje
What Sandimmun is used for and how Sandimmun works
Přehledný souhrn nežádoucích účinků v klinických hodnoceních Nežádoucí účinky v klinických studiích (Tabulka 1) jsou řazeny podle MedDRA.
Tabulated summary of adverse drug reactions from clinical trials Adverse drug reactions from clinical trials (Table 1) are listed by MedDRA system organ class.
U 15 pacientů po transplantaci ledvin ve věku 3-16 let byla po intravenózní aplikaci Sandimmunu clearance cyklosporinu z plné krve 10,6 ± 3,7 ml/min/kg (metoda: Cyclo-trac specific RIA).
In 15 renal transplant patients aged 3 -16 years, ciclosporin whole blood clearance after intravenous administration of Sandimmun was 10.6±3.7 ml/min/kg (assay: Cyclo-trac specific RIA).
Kombinace s přípravky obsahujícími Hypericum perforatum (třezalku tečkovanou) (viz bod 4.5).
Combination with products containing Hypericum perforatum (St John´s Wort) (see section 4.5).
Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku se ředí v poměru 1:20 až 1:100 fyziologickým roztokem nebo 5% roztokem glukózy a podává se v pomalé intravenózní infuzi po dobu 2-6 hodin.
The concentrate for solution for infusion should be diluted 1:20 to 1:100 with normal saline or 5% glucose and given as a slow intravenous infusion over 2 to 6 hours.
Předpokládá se, že všechny induktory CYP3A4 a/nebo P-glykoproteinu snižují hladiny cyklosporinu.
All inducers of CYP3A4 and/or P-glycoprotein are expected to decrease ciclosporin levels.
Po dobu prvních 6 týdnů léčby se doporučuje dávka 3 mg/kg/den rozdělená do dvou dílčích dávek.
For the first 6 weeks of treatment the recommended dose is 3 mg/kg/day orally given in 2 divided doses.
Pro udržovací léčbu musí být dávka pozvolna snižována až na nejnižší účinnou dávku.
For maintenance treatment, the dose should be slowly reduced to the lowest effective level.
Křeče, parestezie
Convulsions, paraesthesia
Při udržovací léčbě musí být dávky postupně sníženy na nejnižší účinné množství, které v období remise nesmí přesáhnout 5 mg/kg/den.
For maintenance treatment, doses have to be titrated individually to the lowest effective level, and should not exceed 5 mg/kg/day.
Také obsah ethanolu v přípravku Sandimmun musí být u těhotných vzat v potaz (viz bod 4.4).
The ethanol content of the Sandimmun formulations should also be taken into account in pregnant women (see section 4.4).
Zvýšenou opatrnost je třeba dodržovat při kombinované léčbě přípravkem Sandimmun a methotrexátem, a to z důvodu synergického nefrotoxického účinku.
Special caution should be observed if Sandimmun is used in combination with methotrexate due to nephrotoxic synergy.
Po dosažení odpovídajícího terapeutického účinku by měla být dávka postupně snižována, a pokud to stav onemocnění dovoluje, měl by být Sandimmun úplně vysazen.
Once satisfactory response is achieved, the dose should be reduced gradually and, if possible, Sandimmun should be discontinued.
Před zahájením léčby je nutné stanovit výchozí hodnotu renálních funkcí, a to pomocí minimálně dvou měření.
Before initiation of treatment a reliable baseline level of renal function should be established by at least two measurements.
Pokud jsou statiny souběžně podávány s cyklosporinem, měla by být jejich dávka snížena nebo by se současnému užití s určitými statiny mělo zabránit podle doporučení uvedených v jejich informacích o přípravku.
When concurrently administered with ciclosporin, the dosage of the statins should be reduced and concomitant use of certain statins should be avoided according to their label recommendations.
Pokud není během této doby účinek léčby dostatečný, je možné denní dávku postupně zvyšovat podle individuální tolerance nemocného, nesmí však přesáhnout 5 mg/kg.
If the effect is insufficient, the daily dose may then be increased gradually as tolerability permits, but should not exceed 5 mg/kg.
ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ [Doplní se na národní úrovni]
SPECIAL STORAGE CONDITIONS [To be completed nationally]
Zkušenosti s použitím přípravku Sandimmun u dětí s atopickou dermatitidou jsou omezené.
Experience with Sandimmun in children with atopic dermatitis is limited.
Tato onemocnění zahrnují oční choroby, které ohrožují Váš zrak (endogenní uveitida, včetně Behçetovy uveitidy), závažné kožní choroby (atopická dermatitida nebo ekzém, psoriáza), závažnou revmatoidní artritidu a onemocnění ledvin nazývané nefrotický syndrom.
Such diseases include eye problems which threaten your vision (endogenous uveitis, including Behçet's uveitis), severe cases of certain skin diseases (atopic dermatitis, or eczema and psoriasis), severe rheumatoid arthritis and a kidney disease called nephrotic syndrome.
- Léky, které mohou zvýšit nebo snížit hladinu cyklosporinu v krvi (účinná látka přípravku
• Medicines which may increase or decrease the level of ciclosporin (the active substance of Sandimmun) in your blood.
4.1 Terapeutické indikace Transplantace
4.1 Therapeutic indications
Dříve, než sundáte stříkačku, odstraňte velké bubliny několikerým natažením a vytlačení obsahu stříkačky zpět.
Expel any large bubbles by depressing and withdrawing the plunger a few times before removing the syringe containing the prescribed dose from bottle.
Současné podávání s dabigatran-etexilátem se nedoporučuje vzhledem k inhibičnímu účinku cyklosporinu na P-gp (viz bod 4.3).
Concomitant administration of dabigatran extexilate is not recommended due to the P-gp inhibitory activity of ciclosporin (see section 4.3).
Sandimmun koncentrát pro infuzi obsahuje ricinomakrogol, který může způsobit závažné alergické reakce.
Sandimmun concentrate for solution for infusion contains castor oil which may cause severe allergic reactions.
Opatrnost je nutná při současném podávání přípravků šetřících draslík (např. draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory, antagonisté receptorů angiotensinu II) nebo přípravků obsahujících draslík, protože po jejich podání může dojít k významnému vzestupu hladiny draslíku v séru (viz bod 4.4).
Caution is required with concomitant use of potassium-sparing medicinal products (e.g. potassiumsparing diuretics, ACE inhibitors, angiotensin II receptor antagonists) or potassium-containing medicinal products since they may lead to significant increases in serum potassium (see section 4.4).
- Poté ji vraťte do obalu.
- Then, put the syringe back in its cover.
To se rovná téměř 15 ml piva nebo 5 ml vína v jedné dávce.
This is equivalent to nearly 15 ml beer or 5 ml wine per dose.
Sandimmun 50 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok obsahuje přibližně 34 % v/v ethanolu (27,8 % m/v).
Sandimmun 50 mg/ml concentrate for solution for infusion contains around 34% v/v ethanol (27.8% m/v ethanol).
- Žaludeční vřed.
Stomach ulcer.
- Mozkové problémy s příznaky jako jsou křeče, zmatenost, dezorientace, snížená schopnost reakcí, změna osobnosti, pocit neklidu, nespavost, poruchy zraku, slepota, kóma, částečné nebo úplné ochrnutí, ztuhnutí šíje, ztráta koordinace s nebo bez neobvyklého řečového projevu nebo očního pohybu.
• Brain problems with signs such as seizures, confusion, feeling disorientated, being less responsive, personality changes, feeling agitated, sleeplessness, changes to your sight, blindness, coma, paralysis of part or all of the body, stiff neck, loss of coordination with or without unusual speech or eye movements.
U léků, které zvyšují hladinu cyklosporinu a jsou podávány současně, je vhodnější pečlivě sledovat funkce ledvin a možné nežádoucí účinky cyklosporinu, než monitorovat hladiny cyklosporinu v krvi.
If medicinal products known to increase ciclosporin levels are given concomitantly, frequent assessment of renal function and careful monitoring for ciclosporin-related side effects may be more appropriate than blood level measurement.
Mnoho nežádoucích účinků spojených s podáváním cyklosporinu je závislých na dávce a reagují příznivě na její snížení.
Many side effects associated with ciclosporin therapy are dose-dependent and responsive to dose reduction.
Před použitím imunosupresiv musí být vyloučena infekční příčina uveitidy.
Infectious causes of uveitis should be ruled out before immunosuppressants can be used.
Zvláště po transplantaci Vám budou prováděny pravidelné krevní testy a kontroly v nemocnici.
You will have regular blood tests and visits to the hospital, especially after a transplant.
Kombinace s látkami, jež jsou substráty efluxního transportního systému P-glykoproteinu mnoha léků nebo transportních proteinů organických aniontů (OATP) a u kterých zvýšené plazmatické koncentrace mohou způsobit závažné a/nebo život ohrožující stavy, jako je bosentan, dabigatran etexilát a aliskiren (viz bod 4.5).
Combination with medicines that are substrates for the multidrug efflux transporter P-glycoprotein or the organic anion transporter proteins (OATP) and for which elevated plasma concentrations are associated with serious and/or life-threatening events, e.g. bosentan, dabigatran etexilate and aliskiren (see section 4.5).
První použití přípravku Sandimmun perorální roztok Odklopte kryt ve středu kovového uzávěru.
Initial use of Sandimmun oral solution Raise the flap in the centre of the metal sealing ring.
Při současném podávání bosentanu a cyklosporinu zdravým dobrovolníkům došlo k několikanásobnému zvýšení expozice bosentanu a expozice cyklosporinu se snížila o 35 %.
Co-administration of bosentan and ciclosporin in healthy volunteers increases the bosentan exposure several-fold and there was a 35% decrease in ciclosporin exposure.
Při současném užívání cyklosporinu a lerkandipinu došlo k 3násobnému zvýšení AUC lerkandipinu a AUC cyklosporinu se zvýšila o 21 %.
Following concomitant administration of ciclosporin and lercanidipine, the AUC of lercanidipine was increased three-fold and the AUC of ciclosporin was increased 21%.
U pacientů se steroid-dependentní nefropatií s minimálními změnami, kteří užívají Sandimmun déle než jeden rok, je nutné zvážit biopsii ledvin.
Renal biopsy should be considered for patients with steroid-dependent minimal-change nephropathy, in whom Sandimmun therapy has been maintained for more than 1 year.
Příznaky zahrnující bledou kůži, pocit únavy, udýchanost, tmavou moč (způsobeno rozpadem červených krvinek), tvorbu modřin nebo krvácení bez zjevných důvodů, pocit zmatenosti, dezorientovanost, snížená pozornost a problémy s ledvinami.
The signs include pale skin, feeling tired, being breathless, having dark urine (this is a sign of the breakdown of red blood cells), bruising or bleeding with no obvious reasons, feeling confused, feeling disorientated, being less alert and having kidney problems.
Pacienti s poruchou funkce ledvin (vyjma nefrotického syndromu s přijatelným stupněm poškození ledvin), nekontrolovanou hypertenzí, nekontrolovanými infekcemi nebo zhoubnými nádory nesmějí dostávat cyklosporin.
Patients with impaired renal function (except nephrotic syndrome patients with a permissible degree of renal impairment), uncontrolled hypertension, uncontrolled infections, or any kind of malignancy should not receive ciclosporin.
S akutním předávkováním cyklosporinem je jen málo zkušeností.
Experience with acute overdosage of ciclosporin is limited.
Pokud si nejste jistý/á, poraďte se svým lékařem, než začnete Sandimmun užívat.
If you are not sure, talk to your doctor before taking Sandimmun.
- jestliže jste alergický/á na cyklosporin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku
- if you are allergic to ciclosporin or any of the other ingredients of this medicine (listed in section 6).
Lékař Vám může doporučit užívání doplňků stravy s hořčíkem, zvláště pokud jste po transplantaci;
Your doctor may give you magnesium supplements to take, especially just after your transplant operation.
Údaje o konečném poločase cyklosporinu se velmi liší, záleží na použité metodě stanovení a vzorku populace.
There is a high variability in the data reported on the terminal elimination half-life of ciclosporin, depending on the assay applied and the target population.
Lahvičku uzavřete přiloženým krytem.
Close the bottle with the cap provided.
Jestliže se k zahájení terapie použije Sandimmun, doporučuje se den před transplantací podat denní dávku 12,5-15 mg/kg rozdělenou do dvou dílčích dávek.
If Sandimmun is used to initiate therapy, the recommended daily dose is 12.5 to 15 mg/kg given in 2 divided doses, starting on the day before transplantation.
Sandimmun koncentrát pro infuzi je dodáván v ampulích obsahujících 1 ml nebo 5 ml koncentrátu.
What Sandimmun looks like and contents of the pack Sandimmun concentrate for solution for infusion is supplied in ampoules containing 1 ml or 5 ml concentrate.
- Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.
Do not take a double dose to make up for a forgotten dose.
Ve většině případů se dává přednost intravenózní infuzi (Sandimmun koncentrát pro infuzní roztok).
In most cases, Sandimmun concentrate for solution for infusion is preferred for this purpose.
Při kožních lézích netypických pro lupenku nebo při podezření na malignitu nebo premalignitu je nezbytné před zahájením léčby přípravkem Sandimmun provést jejich bioptické vyšetření.
Skin lesions not typical for psoriasis, but suspected to be malignant or pre-malignant should be biopsied before Sandimmun treatment is started.
Cyklosporin je extenzivně metabolizován v játrech.
Ciclosporin is extensively metabolised by the liver.
Jsou to léky, které obsahují draslík, přípravky doplňující draslík, odvodňující léky (diuretika) nazývané kalium (draslík) šetřící diuretika a některé léky, které snižují krevní tlak.
These include medicines which contain potassium, potassium supplements, water tablets (diuretics) called potassium-sparing diuretics and some medicines which lower your blood pressure.
Léčba těžké aktivní revmatoidní artritidy.
Rheumatoid arthritis Treatment of severe, active rheumatoid arthritis.
Léčba přípravkem Sandimmun smí být zahájena pouze lékařem se zkušeností v diagnostice a léčbě atopické dermatitidy.
Sandimmun treatment should be initiated by physicians with experience in the diagnosis and treatment of atopic dermatitis.
To proto, že tento přípravek obsahuje alkohol (viz odstavec níže „Sandimmun obsahuje ricinomakrogol a ethanol”).
This is because this medicine contains alcohol (see section below “Sandimmun conatins castor oil and ethanol”).
Léčba buněčné rejekce transplantátu u nemocných léčených dříve jinými imunosupresivy.
Treatment of transplant cellular rejection in patients previously receiving other immunosuppressive agents.
U nemocných, u nichž nebylo v průběhu 6 týdnů při dávce 5 mg/kg/den dosaženo uspokojivého zlepšení psoriatických lézí, nebo u těch pacientů, u kterých není účinná dávka v souladu s bezpečnostními doporučeními, by měla být léčba přípravkem Sandimmun přerušena (viz bod 4.4).
Treatment should be discontinued in patients in whom sufficient response of psoriatic lesions cannot be achieved within 6 weeks on 5 mg/kg/day, or in whom the effective dose is not compatible with the established safety guidelines (see section 4.4).
Po transplantaci orgánů, kostní dřeně nebo po transplantaci kmenových buněk - Celková denní dávka je obvykle mezi 2-15 mg/kg tělesné hmotnosti.
Organ, bone marrow and stem cell transplantation The total dose each day is usually between 2 mg and 15 mg per kilogram body weight.
JINÉ [Doplní se na národní úrovni]
OTHER [To be completed nationally]
Zkušenosti s přípravkem Sandimmun u těhotných žen jsou omezené.
Experience with Sandimmun in pregnant women is limited.
U jiných indikací než transplantací je vhodné občas sledovat hladinu cyklosporinu v krvi, např. pokud je Sandimmun podáván současně s látkami, které mohou ovlivnit farmakokinetiku cyklosporinu nebo v případě neobvyklé klinické odpovědi (např. nízká účinnost nebo vyšší intolerance při renální dysfunkci).
In non-transplant patients, occasional monitoring of ciclosporin blood levels is recommended, e.g. when Sandimmun is co-administered with substances that may interfere with the pharmacokinetics of ciclosporin, or in the event of unusual clinical response (e.g. lack of efficacy or increased drug intolerance such as renal dysfunction).
Bílý uzávěr s kanylou zůstávají v lahvičce.
The white stopper and tube should remain in the bottle.
- Vysoká hladina kyseliny močové a draslíku v krvi, nízká hladina hořčíku v krvi.
High level of uric acid or patassium in your blood, low levels of magnesium in your blood.
Zkušenosti s přípravkem Sandimmun během těhotenství jsou omezené.
Experience with Sandimmun in pregnancy is limited.
Příbalová informace: informace pro pacienta Sandimmun 25 mg měkké tobolky Sandimmun 50 mg měkké tobolky Sandimmun 100 mg měkké tobolky
Sandimmun 25 mg soft capsules Sandimmun 50 mg soft capsules Sandimmun 100 mg soft capsules ciclosporin
Vzhledem ke zvýšenému riziku nefrotoxicity a farmakokinetické interakci via CYP3A4 a/nebo P-gp nemají být cyklosporin a takrolimus užívány současně (viz bod 4.4).
Concomitant use of ciclosporin and tacrolimus should be avoided due to the risk for nephrotoxicity and pharmacokinetic interaction via CYP3A4 and/or P-gp (see section 4.4).