natgillin/translations-raw huggingface dataset:
(zaokrouhleno na nejbližší celé číslo).
(rounded to the nearest integer value).
U těchto dvou hodnot pH byla prokázána podobná míra rozpustnosti.
For these two pH values similar dissolutions were proven.
Výsledky týkající se bezpečnosti
Safety results
Všechny testy odhalily přijatelné výsledky.
All tests revealed acceptable results.
V průběhu studie bylo hlášeno 80 nežádoucích příhod.
During the course of the study, 80 adverse events were reported.
Odpověď na třetí otázku (iii) poskytl žadatel zvlášť.
The response to the third part (iii) has been provided separately.
Co se týče dlouhodobé stability, bylo v rámci studie pozorováno snížení nominálního obsahu pantoprazolu o 6-8 %, což bylo považováno za přijatelné.
For long-term stability a reduction was seen in pantoprazole content of between 6-8% of the nominal content, which was considered acceptable.
Eliminační fáze trvala 7 dní.
The wash-out phase was 7 days.
Byly poskytnuty podrobné výsledky týkající se dlouhodobé stability lidských vzorků.
The detailed results of the long-term stability data of human samples were given.
Vzhledem k tomu, že se obsah dvou prvních otázek významnou měrou překrývá [(i) a (ii)], žadatel svou odpověď na tyto otázky spojil.
The Applicant, given the degree of overlap between the first two parts of the question [(i) and (ii)] combined its response to these.
Během studie nebyl zaznamenán výskyt úmrtí ani závažných nebo jiných významných nežádoucích příhod.
There were no deaths, and no serious or other significant adverse events in the course of the study.
Výbor CHMP byl toho názoru, že doba, která uplynula od snídaně do užití léku (30 minut), byla dostatečně krátká.
The CHMP considered that the drug intake after breakfast (30 minutes) was sufficiently short.
Počáteční studie bioekvivalence
Initial Bioequivalence Studies
Vzorky byly ihned uskladněny při teplotě -25°C a přesunuty do laboratoří provádějících analýzu.
The samples were immediately stored at -25°C and transferred to the analytical facility.
Sekundární analýza
Secondary Analysis
Časy odběru vzorků byly na konci období sledování prodlouženy, což pravděpodobně zohledňovalo slabé stránky předchozí studie.
The sampling times were extended at the end of the observation period, which seemed to be considering the weaknesses of the previous study.
Výbor CHMP považoval tuto otázku za vyřešenou.
The CHMP considered this issue resolved.
Důvodem změny názvu bylo převzetí společnosti.
The change of name was caused by company takeover.
Informace o referenčním léčivém přípravku byly upřesněny v uspokojivém rozsahu.
The information on the originator product has been clarified to a satisfactory extent.
Hlavní analýza
Main Analysis
Průměrný poměr „zkoumaný k referenčnímu“ byl vypočítán jako 85,6 s 90% intervalem spolehlivosti v rozmezí 77,6-95,6%.
The mean ratio “test over reference” was calculated as 85.6 with 90 % confidence intervals of 77.6-95.6 %.
V případě potřeby získat spolehlivý odhad terminálního poločasu eliminace je nutné odebrat alespoň tři až čtyři vzorky během terminální logaritmicky lineární fáze.
If a reliable estimate of terminal half-life is necessary this should be obtained by collecting at least three to four samples during the terminal log linear phase.
Ve všech testech bylo s pouze malými odchylkami dosaženo uspokojivých výsledků.
All tests achieved satisfactory results with only small deviations.
Statistická analýza provedená podle předem definovaných kritérií stanovených v protokolu byla předložena jako hlavní analýza.
The statistical analysis carried out according to the predefined criteria established in the protocol was presented as the main analysis.
Žadatel znovu potvrdil svou odpověď na výše zmíněnou otázku.
The Applicant reassured in its answer on the above.
Výbor CHMP považoval žadatelovu odpověď za přijatelnou.
The CHMP considered the Applicant's response acceptable.
SE-111 23 Stockholm Švédsko
SE-111 23 Stockholm Sweden
Všechny případy kromě jednoho byly klasifikovány jako klinicky nevýznamné nebo odezněly v průběhu dalšího sledování provedeného žadatelem.
All but one of them had either been classified as being clinically not significant or been resolved after the follow-up conducted by the Applicant.
Navíc poskytl úplné analytické osvědčení (zkoumaného a referenčního léčivého přípravku) spolu se všemi výsledky, které odpovídaly specifikacím.
Furthermore a complete analytical certificate (of test and reference product) was provided with all results being compliant with specifications.
CELKOVÉ SHRNUTÍ VĚDECKÉHO HODNOCENÍ PŘÍPRAVKU PANTOPRAZOLE BLUEFISH A PŘÍPRAVKŮ SOUVISEJÍCÍCH NÁZVŮ (VIZ PŘÍLOHA I)
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF PANTOPRAZOLE BLUEFISH AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
Na základě délky terminálního poločasu eliminace - přibližně 1 hodina - byl trojnásobek poločasu eliminace považován za dostatečný k pokrytí eliminace 83 % přípravku a pětinásobek poločasu eliminace zajistil téměř úplnou eliminaci přípravku z organizmu.
Based on a terminal elimination half-life of approximately 1 hour, three times the half-life was considered sufficient to cover the elimination of 83 % of the drug, and five times the half-life was considered to allow for almost complete elimination.
Žadatel uvedl, že počet pacientů se zvýšenou % extrapolací hodnoty AUC byl velmi nízký a variabilita obou požadovaných parametrů byla velmi vysoká.
The Applicant showed that the number of patients with an increased % of extrapolated AUC was very low and the variability in both parameters of interest was very high.
PŘÍLOHA I SEZNAM NÁZVŮ LÉČIVÉHOPŘÍPRAVKU, LÉKOVÁ FORMA, KONCENTRACE, ZPŮSOB PODÁNÍ, ŽADATEL V ČLENSKÝCH STÁTECH
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS IN THE MEMBER STATES
Žadatel odpověděl, že pro pantoprazol lze zažádat o zmírnění přísnosti požadavků a předložil zprávu týkající se předpokládaného klinického významu opožděného vstřebávání pantoprazolu, které bylo zaznamenáno ve studii 2009-2106.
The Applicant answered that a less strict requirement may apply for pantoprazole and submitted a report on the expected clinical relevance of the delayed absorption of pantoprazole observed in the study 2009-2106.
Absence rozdílů mezi přípravky
Absence of a Formulation Difference
Ve studii interakce přípravku s potravou byla protokolem stanovena kritéria pro mimořádné hodnoty, která vycházejí z pilotních údajů definujících možné výjimky založené na následujících skutečnostech:
In the food-interaction study, the protocol set-out criteria for outliers based on pilot data that defined possible exclusions based on the following:
Zkoumaná populace
Population studied
Toho je obvykle dosaženo v případě, kdy hodnota AUC odvozená z měření dosahuje alespoň 80 % hodnoty AUC extrapolované na nekonečno.
This, in general, is achieved if the AUC derived from measurements is at least 80 % of the AUC extrapolated to infinity.
• Procento krajních případů nesmí při zkoumání přípravku přesahovat referenční mez + 20 %
• The rate of outlying cases from the test formulation must be no greater than the reference + 20 %
Zahrnovala požadované údaje týkající se dlouhodobé stability vzorků lidské plazmy a údaje týkající se dlouhodobé stability roztoků základní látky (749 dní při teplotě25°C) a stability vzorku (122,5 hodin při teplotě 5°C).
It included the requested data about long-term stability of human plasma samples along with long-term stability data of stock solutions (749 days at -25°C) and auto-sampler stability (122.5 hours at 5°C).
(1991) může potrava prodloužit vyprazdňování žaludku až na 10-11 hodin a proto může mít vliv na dobu vstřebávání perorálně podaných léků.
et al. (1991) food may delay gastric emptying up to 10-11 hours and thus can influence the timing of the absorption of orally administered drugs.
Žadatel předložil pro studie analytické zprávy.
The Applicant submitted analytical reports for the studies.
Výbor CHMP posoudil analýzu celého vzorku včetně všech případů a rozhodl, že oba zkoumané přípravky lze považovat za bioekvivalentní.
The CHMP acknowledged the analysis of the whole sample including all cases and concluded that both of the formulations studied can be considered as bioequivalent.
Plán odebírání vzorků by měl zajišťovat přiměřený odhad hodnoty Cmax a měl by dostatečně pokrývat časovou křivku plazmatické koncentrace tak, aby poskytl spolehlivý odhad rozsahu absorpce.
As such, the planned sampling schedule should provide an adequate estimation of the Cmax and should cover the plasma concentration time curve sufficiently to provide a reliable estimate of the extent of absorption.
Výbor CHMP došel k závěru, že oba přípravky jsou rovnocenné a terapeuticky ekvivalentní a že nepředstavují riziko pro klinickou léčbu pacientů.
The CHMP concluded that both formulations are equivalent and are therapeutically equivalent and that there is no risk to the clinical management of the patients.
Navíc údaje o in vitro gastrorezistenci a in vitro rozpustnosti, které jsou uvedeny a projednávány v této zprávě, podporují závěr týkající se bioekvivalence.
Furthermore, the in vitro gastro-resistance and in vitro dissolution data presented and discussed in this response support bioequivalence conclusion.
Žadatel předložil další validační studii.
The Applicant submitted an additional validation study.
Registrační studie farmakokinetiky (kód studie: 2009- 2106)
Confirmatory Pharmacokinetic Study (study code: 2009-2106)
Výrobcem přípravku byla pro studie Pan 2006/006 a Pan 2006/007 společnost Altana a pro studii 2009-2106 společnost Nycomed.
The manufacturer was Altana for studies Pan 2006/006 and Pan 2006/007, and Nycomed for study 2009-2106.
PŘÍLOHA II VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ KLADNÉHO STANOVISKA
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR POSITIVE OPINION
Hodnocení doby prodlevy odhalilo klinicky zanedbatelné rozdíly týkající se opožděné absorpce pantoprazolu z těchto dvou přípravků.
The evaluation of the lag-time showed clinically negligible differences regarding the delay of absorption of pantoprazole from the two preparations.
Doba 15 hodin byla tedy považována za ideální pro stanovení alespoň 80 % z celkové hodnoty AUC (v souladu s doporučeními).
A period of 15 hours was consequently deemed to be suitable for quantification of at least 80 % of the total AUC, as recommended in the guidelines.
Výbor CHMP uvedl, že kritéria pro zařazení a vyřazení subjektů, subjekty zahrnuté do studie, počet a typ odchylek od protokolu byly považovány za přípustné.
The CHMP acknowledged that in and exclusion criteria, as well as subjects included, number and type of protocol deviations were considered acceptable.
Analytické metody a farmakokinetické proměnné
Analytical Methods and Pharmacokinetic Variables
(iii) Výsledky dalšího testování rozpustnosti navrženého tak, že napodobuje prostředí v žaludku po jídle, a další důkaz, který poskytují tyto údaje, spolu s diskusí o možném klinickém významu/použitelnosti.
(iii) The results of additional dissolution testing, designed to mimic the gastric environment under fed conditions, and the further support provided by these data together with the discussion of the possible clinical relevance/applicability.
Analytické metody - studie v podmínkách nalačno a po jídle
Analytical methods -fasted and fed studies
Výbor CHMP rozhodl, že z předložených údajů nelze vyvodit žádné pochybnosti týkající se bezpečnosti.
The CHMP concluded that no safety concerns can be derived from the submitted data.
Statistická analýza všech hodnocených dat získaných od všech dobrovolníků byla předložena jako sekundární analýza.
The statistical analysis carried out with all the evaluable data for all volunteers was presented as the secondary analysis.
Žadatel poukázal na skutečnost, že v určitých situacích, jako u pantoprazolu, je širší interval (75-133 %) pro hodnotu Cmax přípustný „v odůvodněném případě, a to zejména z hlediska jakýchkoli obav ohledně bezpečnosti nebo účinnosti přípravku u pacientů, kteří přešli od jedné lékové formy na jinou“.
The Applicant pointed out that in defined situations, as for pantoprazole, wider interval (75-133 %) for Cmax may be acceptable “if justified, addressing in particular any safety or efficacy concerns for patients switched between formulations”.
• Případ je považován za krajní, pokud je splněna alespoň jedna z následujících podmínek: - Úplné nebo téměř úplné chybění absorpce léčivého přípravku (hodnota AUClast je nižší než 10 %
• A case will be considered to be an outlier if at least one of the following conditions apply: - There is complete or almost complete lack of absorption of the drug (AUClast is less than 10 % of the mean values of the corresponding formulation) - If T-max is >12 h
Evropské směrnice stanovují kritéria pro návrh studií biologické dostupnosti a bioekvivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98).
The European Guidelines lay down the criteria for the design of bioavailability and bioequivalence studies (CPMP/EWP/QWP/1401/98).
Dokumentace týkající se analytických metod zahrnovala analytickou zprávu a zprávu o prodloužení doby platnosti.
The documentation of the analytical methods comprised an Analytical Report and a Re-validation report.
Registrační studie interakce s potravinami - 2009- 2106
Confirmatory Food Interaction Study -2009-2106
Všechny dostupné údaje byly do analýzy zahrnuty bez jakékoli úpravy ve smyslu extrapolace nebo dopočítávání.
All the available data were included without any imputation or extrapolation.
Je rovněž známo, že pantoprazol podaný perorálně spolu s jídlem vykazuje u některých jedinců opožděnou absorpci a zvýšenou farmakokinetickou variabilitu, ačkoli se má za to, že celkový rozsah absorpce [AUC] není ovlivněn (Radhofer-Welte, 1999, a Fitton a Wiseman a 1996 Andersson).
Pantoprazole is also known to exhibit delayed absorption and increased pharmacokinetic variability when taken with food in some individuals, though the extent of absorption [AUC] is generally considered not to be affected (Radhofer-Welte, 1999, and Fitton and Wiseman and 1996 Andersson).
- plánu odběru vzorků, - předem vymezených mimořádných hodnot, - výsledků registrační studie, testování rozpustnosti a výsledků dlouhodobé stability zmražené plazmy.
-the sampling schedule, -the pre-definition of outliers, -the results of the confirmatory study, the dissolution testing, and the result of long term stability of the frozen plasma.
Výbor CHMP byl toho názoru, že žadatel vyhověl požadavku a poskytl požadované údaje zároveň s dalšími údaji, které se týkají stability pantoprazolu v různých podmínkách.
The CHMP considered that the Applicant has complied with the requested response and submitted the data, along with additional data regarding stability of pantoprazole under different conditions.
Výbor CHMP poznamenal, že rozšíření stanoveného intervalu spolehlivosti pro hodnotu Cmax nebylo ve studijním protokolu vhodně definováno.
The CHMP noted that the expansion of the stated confidence interval for Cmax was not prospectively defined in the study protocol.
Výbor CHMP byl toho názoru, že souhrnná analytická dokumentace je dostatečná, avšak znovu vznesl hlavní námitku týkající se dlouhodobé stability a vyžádal si, aby žadatel předložil údaje o dlouhodobé stabilitě odpovídající na přijatý seznam nevyřešených otázek.
The CHMP considered that the overall analytical documentation was satisfactory, however retrieved the issue of long-term stability as a major objection and requested the Applicant to submit long-term stability data in the answer to the adopted LoOI.
Úvod do studie - PAN-2006-006, interakce s potravinami Žadatel předložil hlavní analýzu vzorků plazmy vyjma mimořádné hodnoty provedenou ve studii PAN2006/006 a rovněž analýzu celého vzorku včetně všech případů.
Introduction to the Study - PAN-2006-006, Food Interaction The Applicant presented the main analysis of the plasma samples excluding outliers in study PAN-2006/006 and also the analysis of the whole sample including all cases.
Zvýšení hodnoty T-max z 1-4 hodin v podmínkách podávání nalačno na 5 až 12 hodin (přisuzované prodloužené absorpci látky v podmínkách podávání s jídlem) bylo zveřejněno americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v souhrnu údajů o přípravku Protonix 20 mg a Protonix 40 mg. [Souhrn údajů o přípravku Protonix 20 mg a Protonix 40 mg vypracovaný americkým FDA].
Furthermore, an increase in T-max from 1-4 hours under fasting conditions to between 5 and 12 hours (attributed to delayed absorption with food) was published by the FDA in their Summary of Approval of the originator, Protonix 20 mg and Protonix 40 mg. [US FDA Summary of Approval Protonix 20 mg and Protonix 40 mg].
Žadatel hodnotil pravděpodobnost bioekvivalence s ohledem na výsledky hlavní analýzy a výsledkem byla hodnota nižší než 1% pro Cmax a 0,02 % pro AUClast.
Given the main analysis results, the probability for bioinequivalency was evaluated by the Applicant and it resulted to be less than 1 % for Cmax and 0.02 % for AUClast.
Širší požadovaný interval (75-133 %) pro bioekvivalenci se považuje za odůvodněný vzhledem k tomu, že vlastnosti pantoprazolu se významnou měrou liší při podávání po jídle.
The wider acceptance interval (75-133 %) for bioequivalence is considered justified, since pantoprazole is found to be highly variable under fed conditions.
V laboratorním hodnocení provedeném po ukončení studie byly celkem u 11 subjektů zaznamenány abnormální laboratorní nálezy.
There were laboratory abnormalities in the post-study laboratory evaluations for altogether 11 subjects.
Tato změna kinetiky je u pantoprazolu pozorována často a je důvodem pro uvedení následující informace v souhrnu údajů o přípravcích obsahujících pantoprazol, které jsou k dispozici ve státech EU: „Tabletu spolkněte celou před jídlem a zapijte vodou“.
This kinetic alteration appears frequently with pantoprazole and is the basis as to why the Summary of Product Characteristics for Pantoprazole products in the EU state: ‘Swallow whole with water before a meal'.
Pantoprazol je inhibitor protonové pumpy (PPI), který je určen k léčbě onemocnění gastrointestinálního traktu spojených s nadměrnou tvorbou kyseliny, jako je žaludeční vřed a vřed dvanáctníku či refluxní ezofagitida (léčba a prevence relapsu), a dále k léčbě neerozivní refluxní choroby jícnu (GERD), prevenci vzniku vředů v souvislosti s užíváním nesteroidních protizánětlivých léků (NSAIDs), Zollinger-Ellisonova syndromu a k eradikaci H. pylori.
Pantoprazole is a proton pump inhibitor (PPI), indicated for the treatment of gastrointestinal diseases associated with acid hypersecretion as gastric and duodenal ulcer, reflux oesophagitis (treatment and prevention of relapse) treatment of non-erosive gastroesophageal reflux disease (GERD), prevention non steroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs) related ulcers, Zollinger-Ellison-Syndrome and eradication of H. pylori.
V této studii se hodnota AUC pohybovala v požadovaném rozmezí pro bioekvivalenci (80-125).
In this study, the AUC met the required acceptance interval for bioequivalence (80-125).
Žadatel předložil několik odkazů z literatury, které vysvětlují FK variabilitu pantoprazolu.
The Applicant presented several literature references to justify the PK variability of pantoprazole.
Cílem této studie bylo otestovat vliv potravy na kinetiku dvou přípravků obsahujících pantoprazol a jejich stabilitu/degradaci, absenci prodloužení vstřebávání dávky přípravku a vyloučit rozdíly mezi přípravky.
The aim of this study was to test the effect of food on the kinetics of the two pantoprazole formulations and their stability/degradation, the absence of dose dumping, and to exclude formulation differences.
Farmakokinetické proměnné
Pharmacokinetic Variables
Referenčním členským státem pro žádost o decentralizovaný postup pro přípravek Pantoprazole Bluefish bylo Spojené království a dotčenými členskými státy byly: Česká republika, Německo, Polsko a Slovensko.
The Reference Member State (RMS) for the decentralised procedure for Pantoprazole Bluefish application was Sweden and the Concerned Member States (CMS) were: Austria, Germany, Denmark, Spain, Finland, France, Hungary, Ireland, Italy, The Netherlands, Norway, Poland and Portugal.
Platný souhrn údajů o přípravku, obaly a příbalová informace jsou konečnou verzí dosaženou během procedury vedené koordinační skupinou.
The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure.
V první části odborné zprávy jsou uvedeny základní údaje týkající se PK a PD pantoprazolu: předem známé vlastnosti pantoprazolu - 77% biologická dostupnost, pouze mírné opoždění vstřebávání, zvýšená variabilita, ale nezměněná rychlost a rozsah absorpce při podání s jídlem.
In its first part the expert report displays the basic facts on pantoprazole PK and PD: the previously known properties of pantoprazole of a 77% bioavailability, an only modest delay of absorption, increased variability, but unaltered rate and extent of absorption when given with food.
výbor CHMP doporučil udělit rozhodnutí o registraci za podmínek stanovených v příloze IV.
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisations subject to the conditions, as set out in Annex IV.
Žadatel zdůvodnil vysokou variabilitu farmakokinetických vlastností pantoprazolu po podání jídla na základě biofarmaceutického klasifikačního systému (BCS).
The Applicant justified the highly variable pharmacokinetics of pantoprazole, after food administration, referring to the biopharmaceutical classification system (BCS).
V odborné zprávě jsou uvedeny výsledky studie 2009-2106 a autor zprávy došel k závěru, že ve studii nebyl zaznamenán účinek ve smyslu opožděného vstřebávání dávky pantoprazolu, že opožděný nástup účinku na snížení sekrece byl zaznamenán v souvislosti s podáním první dávky a že další dávky přípravku měly nižší účinek na potlačení tvorby kyseliny.
The expert referred to the results of study 2009-2106 and concluded that there was no dose dumping effect, that a delayed start of the antisecretory effect was observed corresponding to the first dose, and subsequent doses had a minor effect on acid suppression.
Žadatel poskytl vyhodnocení dob prodlevy a % extrapolace hodnoty AUC.
The Applicant provided the evaluation of lag-times and % extrapolated AUC.
Ve statistické analýze nebyla použita metoda extrapolace ani dopočítávání.
No extrapolation or imputation has been used in the statistical analysis.
Nejdůležitější otázka - LoOI - Q1: Žadatel byl vyzván k předložení dokumentace týkající se dlouhodobé stability zmražené plazmy, aby mohla být plně prokázána správnost laboratorních hodnocení.
Major concern- LoOI - Q1: The Applicant was requested to submit the documentation of long-term stability of frozen plasma in order to fully document the accuracy of laboratory evaluations.
Žadatel uvedl, že „předem definované“ krajní případy byly v souladu se současnými pokyny k vedení výzkumu bioekvivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 a v EMEA/CHMP/EWP/40326/2006).
The Applicant showed that the ‘predefinition' of outliers was consistent with the current guidance on the investigation of bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 and in EMEA/CHMP/EWP/40326/2006).
Vzhledem k tomu, že v předchozích studiích bioekvivalence a v registrační studii byly použity jiné šarže přípravku, předložil žadatel pro tyto jiné šarže srovnávací studie rozpustnosti léčivého přípravku při pH 6 a 6,8.
Because different batches were used in the previous bioequivalence studies and in the confirmatory one, the Applicant presented comparative dissolution studies at pH 6 and 6.8 for these different batches.
Navíc byly k dispozici údaje ze studie 2009-2106 týkající se FK parametrů.
In addition, data on the PK parameters from study 2009-2106 were provided.