natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Krém v jednom sáčku k jednorázovému použití vystačí k ošetření oblasti s kondylomaty o rozloze 20 cm2.
A single-use sachet is sufficient to cover a wart area of 20 cm
Papulky v místě aplikace časté
Application site papules
Pacienti léčení krémem s imichimodem hlásili i některé systémové nežádoucí reakce, včetně bolestí ve svalech (2 %).
Some systemic adverse reactions, including myalgia (2%) were reported by imiquimod treated patients.
• Pokud nemáte normální krevní obraz, informujte o tom svého lékaře.
• Tell your doctor if you have an abnormal blood count.
Zevní kondylomata:
External genital warts:
Zánět c)
ANNEX I
Jeden sáček obsahuje množství krému k pokrytí plochy s kondylomaty o ploše 20 cm
One sachet contains enough cream to cover a wart area of 20 cm2 (approx. 3 square inches).
Tato příbalová informace byla naposledy revidována:
This leaflet was last revised in (MM/YYYY).
Zánět v místě aplikace
Application site inflammation
Návod k aplikaci - (pondělí, středa, pátek)
Application Instructions - (Mon, Wed and Fri)
Po nanesení Aldara krému nezakrývejte léčenou oblast žádným obvazem ani jiným krytím.
Do not cover the treated area with bandages or other dressings after you have applied Aldara cream.
Dyspareunie
Dyspareunia
Kojení
Pustules
Faryngolaryngeální bolest
Pharyngo laryngeal pain
Aplikuje se před ulehnutím ke spánku.
Imiquimod cream should be applied prior to normal sleeping hours.
KG
ul.
Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně
Musculoskeletal and connective tissue disorders:
Žadatel by měl zdůvodnit:
The Applicant should justify:
Rozmezí hodnot rovnocennosti bylo stanoveno na 80-125 %.
The equivalence limits were set at 80 - 125 %.
Žadatel byl vyzván k předložení tohoto vyjádření.
The Applicant is required to present this discussion.
Koncentrace Léková forma
Pharmaceutical Form
Závěry vyplývající z posouzení odpovědí žadatele na seznam nevyřešených otázek
Conclusion of the assessment of the Applicant response to the List of Outstanding Issues
Smyšlený název Název
(Invented) Name Strength
Žadatel na tyto nevyřešené otázky odpověděl v rámci ústního vysvětlení, které se konalo během listopadové schůze výboru CHMP.
The Applicant responded to the outstanding issues during an Oral Explanation held during the November CHMP meeting.
c) Slučování fází je opodstatněné na základě bezpečnosti a účinnosti s ohledem na zvláštní vlastnosti salbutamolu a na místo jeho působení.
c) Pooling of stages is justified based on safety and efficacy, taking into account the particularities of salbutamol and its site of action.
PŘÍLOHA I SEZNAM NÁZVŮ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU, LÉKOVÁ FORMA, KONCENTRACE, ZPŮSOB PODÁNÍ, ŽADATELÉ V ČLENSKÝCH STÁTECH
ANNEX I LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS IN THE MEMBER STATES
Podle stanoviska výboru CHMP nelze předpokládat, že by byl tento malý rozdíl klinicky významný, a není proto nutné provést farmakodynamickou studii.
In the opinion of the CHMP, this small difference is not expected to be clinically significant and a pharmacodynamic study does not seem to be required.
CELKOVÉ SHRNUTÍ VĚDECKÉHO HODNOCENÍ PŘÍPRAVKU SABUMALIN A PŘÍPRAVKŮ SOUVISEJÍCÍCH NÁZVŮ (VIZ PŘÍLOHA I)
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF SABUMALIN AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
Výbor CHMP proto dospěl k závěru, že tyto produkty by měly být považovány za zaměnitelné.
Therefore, the CHMP concluded that the products should be considered as interchangeable.
Žadatel by měl předložit důkazy na základě citlivých klinických studií (nejlépe studií, které zkoumají relativní účinek), že 20% rozdíl nemá klinický význam.
The Applicant should provide evidence based on sensitive clinical studies (preferably studies investigating the relative potency) that a 20 % difference lacks of clinical relevance.
a) Žadatel citoval pokyn navržený agenturou EMEA ohledně ústy inhalovaných přípravků (OIP), který nabízí možnost sloučení různých fází s použitím kaskádního impaktoru Andersen.
a) The Applicant quoted the EMEA draft guideline on orally inhaled products (OIP) which offers the possibility to pool different stages of the Andersen Cascade Impactor.
Vyjádřeny v absolutních číslech představují hodnoty, které jsou mimo +/-20% limit, zanedbatelný průměrný rozdíl, který je klinicky nevýznamný v kontextu jakéhokoliv celkového možného zvýšení systémové expozice.
In absolute terms, the values outside the +/20% limit represent a negligible mean difference which is clinically irrelevant in the context of any overall potential increase in systemic exposure.
Na základě těchto údajů se lze domnívat, že tyto dva preparáty mají rovnocenný terapeutický poměr a jsou klinicky zaměnitelné“.
On the basis of these data the two formulations are considered to exhibit an equivalent therapeutic ratio and to be clinically interchangeable”.
Otázka 2 - žadatelovo odůvodnění použití označeného výběru fází není přijatelné.
Question 2 - The Applicant´s justification of the selected pooling of stages is not acceptable.
Koeficient dávky jemných částic byl 1,01 a odpovídající interval spolehlivosti 0,97-1,04, a údaje tudíž jasně dokazují, že předpokládaný účinek oddělovače je shodný jak pro zkoumaný, tak pro referenční léčivý přípravek.
The fine particle dose ratio was 1.01 and the corresponding confidence interval was 0.97 - 1.04 and the data therefore clearly demonstrate that the expected spacer effect is identical for test and reference product.
Požadovanou indikací přípravku je „Symptomatická léčba bronchokonstrikce, která je způsobena bronchiálním astmatem, chronickou bronchitidou, chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) a rozedmou plic.
The indication sought is “Symptomatic treatment of bronchoconstriction due to bronchial asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and emphysema.
Výbor CHMP nesouhlasil se skutečností, že toto množství léku je příliš malé na to, aby mohlo být významné, a nemohl proto dále podporovat stanovisko žadatele, že fáze 1 se vztahuje pouze na bezpečnost přípravku.
The CHMP did not agree that this amount of drug is too small to be relevant and could furthermore not support the Applicant claim that stage 1 is related only to safety.
Platný souhrn údajů o přípravku, označení na obalu a příbalová informace jsou konečné verze, kterých bylo dosaženo v průběhu procedury Koordinační skupiny.
The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure.
Podle žadatele prokazuje srovnání výsledků různých přístupů (jednotlivé fáze 3, 4 a 5 versus sloučené fáze 3/4/5), že kromě fáze 3 (pod -15% limitem) vedly oba přístupy ke srovnatelným výsledkům.
According to the Applicant, a comparison of the results for the different approaches (individual stages 3, 4 and 5 versus pooled stages 3/4/5) demonstrates that except for stage 3 (below the -15% limit), both approaches lead to comparable results.
Profylaxe pozátěžového a alergického astmatu.“ Žadatel předložil dokumentaci týkající se bezpečnosti a farmaceutické a klinické účinnosti, ale řada členských států byla toho názoru, že schválit přípravek na základě předložených údajů, získaných pouze ze studií in vitro, není přípustné.
Prophylaxis of exercise and allergen induced asthma.” The Applicant submitted pharmaceutical and clinical efficacy and safety documentation, but a number of Member States did not consider the product to be approvable based on the submitted in vitro data only.
Použitá metoda slučování a přidání oddělovače pravděpodobně zakrývá rozdíly v kvalitě obou přípravků.
The pooling method used and the addition of the spacer is likely to mask differences in quality between the two products.
Žadatel byl toho názoru, že výsledky ze studie 2007-59-DOS-5 prokazují bioekvivalenci v míře a rozsahu celkové systémové absorpce inhalovaného salbutamolu.
The Applicant considered that the results from study 2007-59-DOS-5 demonstrate bioequivalence in terms of rate and extent of the total systemic absorption of inhaled salbutamol.
Pro fáze s menším ukládáním částic a relativně vysokou standardní odchylkou je zvláště obtížné dosáhnout stanoveného rozmezí hodnot intervalu spolehlivosti.
For stages with a small deposition of particles and a relatively high standard deviation it is particularly critical to reach a confidence interval within the defined limits.
Otázka 3 - žadatelovo odůvodnění rozšíření přijatelného rozmezí na základě navrženého pokynu není přijatelné.
Question 3 - The Applicant´s justification to widen the acceptance range taken from the draft guideline is not acceptable.
Byly vzneseny závažné námitky a vzhledem k tomu, že se nepodařilo vyřešit hlavní sporné otázky týkající se kvality (je-li přípravek in vitro rovnocenný s referenčním přípravkem) a nedostatečnosti klinických studií, byla záležitost dotčenými členskými státy, které vznesly námitky, postoupena výboru CHMP.
Major objections were raised and because the main issues on quality (in vitro equivalence to the reference product) and the insufficiency of the clinical studies could not be resolved, the procedure was referred to CHMP by a number of objecting concerned member states.
Nakonec tedy již nebylo patrné žádné možné závažné riziko pro veřejné zdraví a výbor CHMP dospěl k závěru, že oba přípravky jsou bioekvivalentní a poměr přínosů a rizik příznivý.
In conclusion a Potential Serious Risk to Public Health was no longer identified and the CHMP concluded that the products are bioequivalent and that the benefit-risk ratio is positive.
Výbor CHMP dále také nesouhlasil s tvrzením, že pro dokazování účinnosti nejsou významné částice větší než 6 µm, protože do periferních dýchacích cest mohou proniknout i takto velké částice.
Furthermore, the CHMP did not agree that particles larger then 6 µm are not relevant for the demonstration of efficacy, as even such large particles may penetrate to the peripheral airways.
Žadatel předložil primární údaje získané ze studií ve vlhkém prostředí, které jasně prokazují, že aerodynamické vlastnosti částic salbutamol sulfátu se v podmínkách vlhkého prostředí nijak nemění.
The Applicant provided raw data obtained under humid condition clearly demonstrating that the aerodynamic characteristic of salbutamol sulphate particles do not change under humid conditions.
Ze srovnání jedné fáze vyšlo najevo, že většina hodnot se pohybuje v rozmezí ±15 % (kromě fáze 0, 1 a fáze s použitím filtru) a po sloučení byly všechny hodnoty v rozmezí ± 15 %.
Single stage comparison revealed that most of the values are within the ± 15 % range (except from stage 0, 1 and filter) and after pooling, all values were within the ± 15 % range.
Proto může být významná různá velikost a tvar oblaku částic nebo vlhké prostředí dýchacích cest.
Therefore, the different cloud size/shape or the humid environment that exists in the respiratory tree may be relevant.
Žadatel také poskytl konsolidovaný závěrečný protokol složený ze všech dílčích protokolů, retrospektivně sloučených dohromady, a zprávu retrospektivně složenou ze všech odpovídajících zpráv z jednotlivých studií a obsahujících primární údaje a výsledky těchto studií.
In addition, the Applicant provided a consolidated final protocol consisting of all single protocols retrospectively combined and a retrospectively combined report from all the corresponding study reports including the raw data and study results.
Sabumalin je aerosolový inhalátor s odměřenou dávkou obsahující suspenzi salbutamol sulfátu 100 µg/sprej a HFA 134a jako hnací plyn.
Sabumalin is a metered dose aerosol inhaler containing a suspension formulation of salbutamol sulphate 100 µg/spray, with HFA 134a as propellant.
Jak vyplývá z předběžné analýzy, je intraindividuální proměnlivost ve studii plicní depozice přibližně dvakrát vyšší než ve studii systémové bezpečnosti, a to ukazuje, že proměnlivost se zvyšuje pouze při hodnocení plicní depozice.
As seen in the interim analysis, the intra-subject variability for the pulmonary deposition study is about twice as high as for the systemic safety study, demonstrating that variability increases when only pulmonary deposition is assessed.
Výbor CHMP vzal na vědomí postoj žadatele, ale byl toho názoru, že žadatel příliš zjednodušuje účinek všech uvolněných částic na dýchací a trávicí trakt a že je obtížné určit roli jednotlivých fází, pokud jde o bezpečnost a účinnost přípravku, v úvahu nutno vzít účinky, jako jsou rozdíly v dýchání, rychlost aerosolových částic při vstupu do dýchacích cest a tvar oblaku částic.
The CHMP noted the position of the Applicant but considered that this oversimplifies the effect of all generated particles on the respiratory and alimentary tract and that it is difficult to define the role of the individual stages in terms of safety and efficacy, effects such as differences in breathing patterns, aerosol velocity in entering the airways and the shape of the plume must be taken into account.
Na základě dalšího požadavku na provedení klinických studií inhalátorů s použitím oddělovače se žadatel rozhodl rozšířit dříve předloženou studii rovnocennosti in vitro o studii s použitím oddělovače, včetně 7 generických a 10 referenčních šarží (předtím srovnával se 2 a 3).
Following an additional request for clinical spacer studies, the Applicant decided to extend the previously submitted in vitro equivalence study with spacer use, including 7 generic and 10 reference batches (compared to 2 and 3 previously).
Žadatel dospěl k závěru, že údaje ze studií in vitro a zanedbatelnou klinickou významnost zjištěných rozdílů podpořila předložená studie in vivo.
The Applicant concluded that the in vitro data and the negligible clinical relevance of the differences detected were supported by the provided in vivo study.
U některých látek není klinická účinnost a bezpečnost vyjádřena určitou fází, ale rozsahem fází, a srovnáním jednotlivých fází proto nelze zjistit klinicky významné rozdíly mezi preparáty.
However, for some substances, clinical efficacy and safety is not represented by a specific stage but a range of stages and therefore, comparison of individual stages cannot detect differences between formulations that may have clinical relevance.
Údaje ze studií in vitro o depozici větších částic spolu s celkovou (plicní + střevní) systémovou biologickou dostupností vyjádřenou jako AUC jsou důkazem celkové systémové rovnocennosti.
Moreover, the in vitro data for larger particle deposition together with the total (lung +gut) systemic bioavailability as AUC show evidence of overall systemic equivalence.
Pro vědecké hodnocení byl referenčním léčivým přípravkem Ventoline Evohaler, 0,1 mg/dávka (GlaxoSmithKline AB).
The reference product in SE is Ventoline Evohaler, 0.1 mg/dose (GlaxoSmithKline AB).
K nežádoucímu zpětnému vylití ze suspenze do nádobky nedojde, pakliže jsou nádobky skladovány v obrácené nebo vodorovné poloze, ale může k němu dojít v případě, že jsou skladovány v poloze svislé.
The undesirable reflow from suspension formulation into the canister does not occur if the cans are stored in an inverted or lying position but may occur if the inhaler is stored in an upright position.
Z nového formálního protokolu provedené retrospektivní analýzy a nové závěrečné zprávy týkající se údajů in vitro vyplynulo, že 90% IS bylo mimo 15% nebo 20% přijatelné rozmezí ve fázi 0, 1 a 2 a ve fázi 3 byl 90% IS sice v rámci 20% IS, ale mimo 15% IS.
The new formal protocol of the performed retrospective analysis and the new final report on the in vitro data indicated that the 90% CI remained outside the 15% or 20% acceptance range for stage 0, stage 1 and stage 2 and within the 20% CI but outside the 15% CI for stage 3 the 90% CI.
Protože nelze předpokládat, že by tento rozdíl mohl být klinicky významný, má se za to, že oba preparáty vykazují rovnocennou bronchodilatační odpověď.
This difference is not expected to be of clinical relevance and the two products are therefore considered to exhibit an equivalent bronchodilator response.
Výbor CHMP konstatoval, že navržený pokyn doporučuje konzervativnější přístup k použitému přijatelnému rozmezí především kvůli tomu, že zkušenosti v této oblasti jsou nedostatečné a že metoda slučování může zakrývat rozdíly mezi hodnocenými přípravky, jako je tomu právě v případě tohoto přípravku.
The CHMP stated that the draft guideline proposed a more conservative approach to the applied acceptance range mainly due to lack of experience in this filed and the fact that pooling may mask the differences in the evaluated products, as is the case for the current product.
Žadatel uvedl, že ve farmakokinetických studiích se rovnocennost prokazuje obvykle s použitím +/20% limitu pro 90% IS, a tyto limity proto také použil při srovnávání na základě metody s přesně stanovenou dávkou (FDP), přestože agentura EMEA ve své nedávno vydané směrnici doporučuje +/15% limity pro rovnocennost in vitro a +/-20% limity pro farmakokinetickou rovnocennost in vivo.
The Applicant stated that for pharmacokinetic studies, equivalence is conventionally demonstrated by applying a +/- 20% limit for the 90% CI and therefore applied these limits to the FDP comparison, despite the recent EMEA guidance recommending +/- 15% limits for in vitro equivalence and +/- 20% limits for in vivo pharmacokinetic equivalence.
Co se týče fází reprezentujících velmi jemné částice (<1,1 µm), byla i u nich rovnocennost prokázána, s výjimkou usazování částic ve fázi s použitím filtru (mimo +15% interval, ale v rámci +20% intervalu).
For stages representing extra fine particles (<1.1µm), equivalence was also shown, with the exception of deposition in the filter stage (outside +15% but within +20%).
Funkčnosti aplikátoru se úprava nijak nedotkla, takže aerosolový oblak a distribuce velikosti aerodynamických částic zůstávají nezměněné.
The functionality of the applicator is not affected and therefore the aerosol cloud and the aerodynamic particle size distribution remain the same.
Předložené výsledky jako celek jasně dokládají, že generický přípravek není v porovnání s referenčním v žádném směru podřadný, a žadatel proto došel k názoru, že oba přípravky jsou plně zaměnitelné.
The results provided as a whole clearly indicate the non inferiority of the generic product to the reference product and the Applicant considered both products to be fully interchangeable.
- výbor CHMP usoudil, že byla prokázána podobná distribuce velikostí částic mezi zkoumaným a referenčním léčivým přípravkem,
- the CHMP considered that a similar particle size distribution between the test and the reference product was demonstrated,
Na základě navrženého pokynu pro ústy inhalované přípravky zahájil žadatel dvě farmakokinetické studie, v nichž byla zdravým dobrovolníkům podávána jedna 800µg dávka salbutamolu: studie 2007-59-DOS-5 (studie systémové bezpečnosti) a 2007-76-DOS-6 (studie plicní depozice).
Based on the draft OIP guideline, the Applicant initiated two parmacokinetic studies, both with a single dose administration of 800 µg salbutamol in healthy volunteers: studies 2007-59-DOS-5 (systemic safety study) and 2007-76-DOS-6 (pulmonary deposition study).
Otázka 6 - první část otázky 5 v seznamu nevyřešených otázek, „žadatel by měl na základě studií, které prokazují, že obrácená nebo vodorovná poloha inhalátoru je nejstabilnější, zvážit stabilitu přípravku při skladování“ nebyla plně zodpovězena, protože předložena byla pouze vyjádření ke svislé a vodorovné poloze, nikoliv k obrácené poloze inhalátoru.
Question 6 - The first part of question 5 of the LoQ, “The Applicant should discuss the storage stability of the product, in light of studies demonstrating that the inverted and lying orientations of the device are the most stable” has not been fully answered, since only discussions about upright and lying position, but not about inverted orientation has been submitted.
Žadatel uvedl, že před provedením srovnání přípravků in vitro nebyl žádný protokol zaveden, nýbrž byly použity interní dokumenty s předem stanovenými kritérii a že šarže testovaného přípravku prošly zkouškou uvolňování i stability v souladu s protokoly oddělení pro kontrolu kvality.
The Applicant stated that no protocol was established before the in vitro comparison but that in house documents with pre-specified criteria were used and that test product batches were subjected to release and stability testing according to protocols from the quality control department.
Otázka 5 - žadatel by měl odůvodnit, na základě čeho považuje přípravek za rovnocenný, když srovnání velikostí částic s použitím oddělovače neumožňuje prokázat rovnocennost v množství částic v hrdle + ve fázi 0 + ve fázi 1, při jejichž slučování se žadatel rozhodl počítat s 20% přijatelným rozmezím, a množství částic ve fázi 2 + 3, při jejichž slučování se žadatel rozhodl počítat s 15% přijatelným rozmezím, a to především z toho důvodu, že velikost srovnávaného vzorku nebyla náležitě propočítána.
Question 5 - The Applicant should justify why the product is considered equivalent when the particle size comparison with spacer is not able to demonstrate equivalence in the pool of throat + stage 0 + stage 1, pooled as desired by the Applicant with the 20 % acceptance range and pool of stages 2 + 3, as desired by the Applicant, with the 15 % acceptance range, mainly because the sample size of this comparison has not been calculated appropriately.
- výbor CHMP dospěl k závěru, že jsou přípravky bioekvivalentní a poměr přínosů a rizik příznivý,
- the CHMP concluded that the products are bioequivalent and that the benefit-risk ratio is positive,
Ve studii byla navíc nepřímo prokázána shodná depozice částic v plicích s tendencí k hlubšímu ukládání částic na základě vyšší hodnoty Cmax a kratšího času Tmax.
In addition, the study demonstrated indirectly the same lung deposition with a trend to a deeper lung deposition based on a higher ratio in Cmax and a shorter Tmax.
Jelikož však byly dále předloženy dvě klinické studie, které mají prokazovat rovnocennost přípravků in vivo a potvrzovat platnost údajů získaných ze studií in vitro, staly se výsledky ze studií in vitro ve vlhkém prostředí méně významné.
In addition, because two clinical studies are submitted for demonstration of in vivo equivalence and for confirming the in vitro data, the in vitro results obtained under humid condition become less important.
Důvod pro slučování fází by měl odrážet rozdíly v plicní depozici a měření velikosti částic pomocí nástrojů, jako je impaktor, představuje způsob, jak získat informace o velikosti částic přípravku ve formě aerosolu a o distribuci velikostí částic.
The reason for stage pooling is to become discriminative in terms of lung deposition and the measurement of particle size with an instrument such as an impactor is a way to obtain information on particle size of the aerosolized medication and the particle size distribution.
Testy in vitro provedené ve vlhkém prostředí neprokazují rovnocennost vzhledem k nadřazenosti zkoumaného přípravku ve fázích s nejjemnějšími částicemi, a to jak ve fázích oddělených, tak i sloučených.
The in vitro tests performed in humid environment show nonequivalence due to superiority in the stages with the finest particles both separately and after pooling.
Údaje ze studií in vitro bez použití oddělovače vykazují ve fázi 0, 1, 2 a 3 spíše menší hodnotu a ve fázi 4, 5, 6, 7 a fázi s použitím filtru jsou podobné, což naznačuje podobnou hodnotu Cmax a vyšší nebo podobné hodnoty AUC, pakliže by malé množství ve fázích 0/1/2 bylo zanedbatelné.
The in-vitro data without spacer suggests inferiority in stages 0, 1, 2 and 3 and similarity for stages 4, 5, 6, 7 and the filter stage, which suggests a similar Cmax and a superior AUC or similar AUC if the small amount in stages 0/1/2 were negligible.