natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01XE54
Pharmacotherapeutic group: antineoplastic agents, protein kinase inhibitors, ATC code: L01XE54
Diferenciační syndrom se objevil již dva dny a až 75 dnů po zahájení léčby přípravkem Xospata a byl pozorován se souběžnou leukocytózou nebo bez ní.
Differentiation syndrome occurred as early as two days and up to 75 days after Xospata initiation and has been observed with or without concomitant leukocytosis.
Na základě údajů in vitro se gilteritinib metabolizuje primárně prostřednictvím CYP3A4.
Based on in vitro data, gilteritinib is primarily metabolised via CYP3A4.
Farmakologická aktivita metabolitů vůči receptorům FLT3 a AXL není známa.
The pharmacological activity of the metabolites against FLT3 and AXL receptors is unknown.
Může se jednat o známky zánětu slinivky břišní (pankreatitida).
These may be signs of an inflammation of the pancreas (pancreatitis).
Byly hlášeny případy pankreatitidy.
There have been reports of pancreatitis.
MAH zajistí, že ve všech členských státech, kde je přípravek Xospata uveden na trh, budou hematologům, u kterých se očekává předpisování přípravku Xospata, a pacientům, kteří budou přípravek Xospata užívat, poskytnuty následující edukační materiály:
The MAH shall ensure that in each Member State where Xospata is marketed, haematologists who are expected to prescribe Xospata, and patients who are expected to use Xospata are provided with the following educational materials:
Xospata se používá k léčbě dospělých s akutní myeloidní leukemií (AML), rakovinou určitého typu bílých krvinek.
Xospata is used to treat adults with acute myeloid leukaemia (AML), a cancer of certain white blood cells.
Polykají se vcelku, zapíjejí se vodou a nemají se lámat ani drtit.
They should be swallowed whole with water and should not be broken or crushed.
Informační balíček pro pacienta:
The patient information pack:
Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, avšak vyskytly se ve studiích na zvířatech (bezpečnostní farmakologie/toxicita po opakovaných dávkách) při systémové expozici podobné expozici při klinickém podávání, a které mohou být důležité pro klinické použití:
Adverse reactions not observed in clinical studies, but seen in animals (safety pharmacology/repeat dose toxicity) at exposure levels similar to clinical exposure levels and with possible relevance to clinical use were as follows:
Většina pacientů ve studii byli běloši (59,3 %); 27,5 % Asiaté, 5,7 % černoši, 4 % jiné rasy a 3,5 % neznámé rasy.
Most patients in the study were Caucasian (59.3%); 27.5% Asian, 5.7% Black, 4% other races and 3.5% unknown.
V rámci klinických studií mělo 12 pacientů hodnotu QTcF > 500 ms. Tři pacienti přerušili a znovu zahájili léčbu bez opakovaného výskytu prodloužení QT.
In clinical studies, 12 patients had QTcF >500 msec. Three patients interrupted and reinitiated treatment without recurrence of QT prolongation.
Jestliže běžně užíváte kterýkoli z těchto léků, může Vám ho lékař během léčby přípravkem Xospata změnit a předepsat jiný lék.
If you normally take any of these medicines, your doctor might change it and prescribe a different medicine for you during your treatment with Xospata.
Edukační materiál je určen pro hematology, kteří léčí pacienty s leukemií, včetně AML, a pacienty s AML, kterým byl předepsán přípravek Xospata, jako poskytnutí dalších informací předpisujícím lékařům a pacientům o významném identifikovaném riziku diferenciačního syndromu.
The educational material is aimed at haematologists who treat patients with leukemias including AML, and patients with AML prescribed Xospata to further inform prescribers and patients regarding the important identified risk of differentiation syndrome.
a nebo vyššího, která se považuje za související s léčbou.
Other Grade 3a or higher toxicity considered related to treatment.
Zatímco studie zahrnovala pacienty s různými cytogenetickými abnormalitami spojenými s AML, pacienti s akutní promyelocytární leukemií (APL) nebo s léčbou související AML byli vyloučeni.
While the study included patients with various AML-related cytogenetic abnormalities, patients with acute promyelocytic leukaemia (APL) or therapy-related AML were excluded.
Vyvarujte se současného podávání těchto léčivých přípravků s přípravkem Xospata, pokud se jejich podání nepovažuje za nezbytné pro péči o pacienta.
Avoid concomitant use of these medicinal products with Xospata unless use is considered essential for the care of the patient.
Starší pacienti U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).
No dose adjustment is required in patients ≥65 years of age (see section 5.2).
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ KRABIČKA S „BLUE BOXEM”
PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING OUTER CARTON WITH BLUE BOX
Plazmatické koncentrace gilteritinibu klesaly biexponenciálním způsobem s populačním průměrným odhadovaným poločasem 113 hodin.
Gilteritinib plasma concentrations declined in a bi-exponential manner with a population mean estimated half-life of 113 hours.
• Přerušte léčbu gilteritinibem, pokud přetrvávají závažné známky a/nebo příznaky déle než 48 hodin po zahájení podávání kortikosteroidů.
• Interrupt gilteritinib if severe signs and/or symptoms persist for more than 48 hours after initiation of corticosteroids.
Medián OS byl 9,3 měsíců u pacientů užívajících gilteritinib a 5,6 měsíců u pacientů léčených chemoterapií.
The median OS was 9.3 months for patients receiving gilteritinib and 5.6 months for those receiving chemotherapy.
Gilteritinib byl spojen s diferenciačním syndromem (viz bod 4.8).
Gilteritinib has been associated with differentiation syndrome (see section 4.8).
Gilteritinib je primárně metabolizován enzymy CYP3A, které mohou být indukovány nebo inhibovány řadou současně podávaných léčivých přípravků.
Gilteritinib is primarily metabolised by CYP3A enzymes, which can be induced or inhibited by a number of concomitant medicinal products.
Gilteritinib může způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotným ženám.
Gilteritinib can cause foetal harm when administered to pregnant women.
Další klinicky významné závažné nežádoucí účinky zahrnovaly diferenciační syndrom (2,2 %), prodloužený QT interval na elektrokardiogramu (0,9 %) a posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom (0,6 %).
Other clinically significant serious adverse reactions included differentiation syndrome (2.2%), electrocardiogram QT prolonged (0.9%) and posterior reversible encephalopathy syndrome (0.6%).
Gilteritinib jako inhibitor nebo induktor
Gilteritinib as an inhibitor or inducer
Účinek závažného renálního poškození na expozici gilteritinibu nebyl zkoumán (viz bod 4.2).
The effect of severe renal impairment on gilteritinib exposure has not been investigated (see section 4.2).
Kulatá, světle žlutá potahovaná tableta s vyraženým logem společnosti a „235” na stejné straně.
Round, light yellow film-coated tablet, debossed with the company logo and ‘235' on the same side.
LoDAC a azacitidin byly podávány v kontinuálních 4týdenních cyklech, dokud se nevyskytla nepřijatelná toxicita nebo dokud nedošlo ke ztrátě klinického přínosu.
LoDAC and azacitidine were given in continuous 4-week cycles until unacceptable toxicity or lack of clinical benefit.
V rámci studie bylo randomizováno šestnáct pacientů, ale tito pacienti nebyli léčeni (1 pacient v rameni s gilteritinibem a 15 pacientů v chemoterapeutickém rameni).
Sixteen patients were randomised but not treated in the study (1 patient in the gilteritinib arm and 15 patients in the chemotherapy arm).
Současné podávání induktorů CYP3A/P-gp může vést ke snížené expozici gilteritinibu a následně k riziku nedostatečné účinnosti.
Co-administration of CYP3A/P-gp inducers may lead to decreased gilteritinib exposure and consequently a risk for lack of efficacy.
Xospata patří do skupiny protinádorových léků zvaných inhibitory proteinkináz.
Xospata belongs to a class of cancer medicines called protein kinase inihibitors.
Gilteritinib není inhibitorem ani induktorem CYP3A4 nebo inhibitorem MATE1 in vivo.
Gilteritinib is not an inhibitor or inducer of CYP3A4 or and inhibitor of MATE1 in vivo.
Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku gilteritinibu na lidskou fertilitu.
Fertility There are no data on the effect of gilterinitib on human fertility.
Doporučení v případě podezření na diferenciační syndrom viz body 4.2 a 4.4.
For recommendations in case of suspected differentiation syndrome see sections 4.2 and 4.4.
- Problémy se srdečním rytmem (QT prodloužení).
- Heart rhythm problems (QT prolongation).
Pokud k němu dojde, lékař Vás bude kontrolovat a podá Vám lék k léčbě Vašich obtíží.
If it occurs, your doctor will monitor you and may give you a medicine to treat your condition.
Pacienti randomizovaní do ramene s gilteritinibem měli významně delší přežití v porovnání s chemoterapeutickým ramenem (HR 0,637; 95% CI 0,490-0,830; jednostranná hodnota p: 0,0004).
Patients randomised to the gilteritinib arm had significantly longer survival compared to the chemotherapy arm (HR 0.637; 95% CI 0.490 - 0.830; 1 sided p-value: 0.0004).
Jedno balení obsahuje 84 potahovaných tablet.
Each pack contains 84 film-coated tablets.
Účinnost byla dále podpořena mírou kompletní remise (complete remission, CR) / kompletní remise s částečným hematologickým zotavením (CRh) a mediánem doby trvání CR/CRh (tabulka 3, obrázek 1).
Efficacy was further supported by the rate of complete remission (CR)/complete remission with partial haematologic recovery (CRh) (Table 3, Figure 1).
Lékař provede vyšetření, aby zjistil, zda se u Vás nerozvinul PRES syndrom, a ukončí léčbu přípravkem Xospata, jestliže se potvrdí, že máte PRES syndrom.
Your doctor may do a test to check if you have developed PRES and will stop Xospata treatment if it is confirmed that you have PRES.
Užívání přípravku Xospata - Užívejte přípravek Xospata jednou denně, každý den ve stejnou dobu.
- Take Xospata once a day at the same time each day.
Příznaky pankreatitidy
Symptoms of pancreatitis
Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly průjem (4,7 %), zvýšená ALT (4,1 %), dyspnoe (3,4 %), zvýšená AST (3,1 %) a hypotenze (2,8 %).
The most frequent serious adverse reactions were diarrhoea (4.7%), ALT increased (4.1%), dyspnea (3.4%), AST increased (3.1%) and hypotension (2.8%).
Gilteritinib inhibuje signalizaci a proliferaci zprostředkovanou receptorem FLT3 v buňkách exprimujících mutace FLT3 včetně FLT3-ITD, FLT3-D835Y a FLT3-ITD-D835Y a navodil apoptózu v leukemických buňkách exprimujících FLT3-ITD.
Gilteritinib inhibits FLT3 receptor signalling and proliferation in cells exogenously expressing FLT3 including FLT3-ITD, FLT3-D835Y, and FLT3-ITD-D835Y, and it induced apoptosis in leukemic cells expressing FLT3-ITD.
Gilteritinib podstupuje absorpci prvního řádu s odhadovanou absorpční rychlostí (ka) 0,43 h s dobou zpoždění 0,34 hodin na základě populačního FK modelování.
Gilteritinib undergoes first-order absorption with an estimated absorption rate (ka) of 0.43 h-1 with a lag time of 0.34 hours based on population PK modelling.
Analýza proměnných ukázala statistickou významnost věku (20 let až 90 let) a tělesné hmotnosti (36 kg až 157 kg); avšak predikovaná změna expozice gilteritinibu byla méně než 2násobná.
Covariate analysis indicated that age (20 years to 90 years), and body weight (36 kg to 157 kg) were statistically significant; however predicted change in gilteritinib exposure was less than 2-fold.
V případě AML se u pacientů vyvíjí velké množství abnormálních bílých krvinek.
In AML, patients develop large numbers of abnormal white blood cells.
Požádejte hematologa/onkologa pacienta o další informace a přečtěte si informace o gilteritinibu, které jsou k dispozici na adrese https://www.ema.europa.eu/.
Please contact the patient's Haematologist/Oncologist for more information and consult the Product Information for gilteritinib available at https://www.ema.europa.eu/.
U pacientů s relevantní anamnézou kardiologických onemocnění je nutná zvýšená opatrnost.
Caution is warranted in patients with relevant cardiac history.
Může se jednat o známky stavu zvaného diferenciační syndrom (může postihnout až 1 osobu z 10).
These may be signs of a condition called differentiation syndrome (may affect up to 1 in 10 people).
Jak Xospata vypadá a co obsahuje toto balení
What Xospata looks like and contents of the pack
Proto je třeba se vyvarovat současnému podávání gilteritinibu s těmito přípravky, pokud se jejich podání nepovažuje za nezbytné pro péči o pacienta (viz bod 4.5).
Therefore, concomitant use of gilteritinib with these products should be avoided unless use is considered essential for the care of the patient (see section 4.5).
Diferenciační syndrom se může vyskytnout kdykoli během prvních 3 měsíců léčby již od 2 dnů po jejím zahájení.
Differentiation syndrome can happen any time during the first 3 months of treatment from as early as 2 days after starting treatment.
U pacientů užívajících přípravek Xospata byly hlášeny závratě a je třeba je brát v úvahu při posuzování schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8).
Dizziness has been reported in patients taking Xospata and should be considered when assessing a patient's ability to drive or use machines (see section 4.8).
• dýchací potíže
• Trouble Breathing
Diferenciační syndrom je spojen s rychlou proliferací a diferenciací myeloidních buněk a může být život ohrožující nebo vést k úmrtí, pokud není léčen.
Differentiation syndrome is associated with rapid proliferation and differentiation of myeloid cells and may be life-threatening or fatal if not treated.
- Možné nežádoucí účinky).
- Possible side effects).
Proto je nutné před léčbou a během léčby přípravkem Xospata korigovat hypokalemii či hypomagnezémii.
Hypokalaemia or hypomagnesaemia should therefore be corrected prior to and during Xospata treatment.
Edukační materiál pro lékaře:
Physician educational material:
Xospata 40 mg potahované tablety jsou kulaté, světle žluté potahované tablety s logem společnosti a „235” vyraženými na jedné straně tablety.
Xospata 40 mg film-coated tablets are round, light yellow film-coated tablets with the company logo and ‘235' debossed on one side of the tablet.
Lékař může sledovat Váš zdravotní stav, přerušit Vaši léčbu a/nebo Vám podat lék k léčbě Vašich obtíží.
Your doctor will monitor you, may pause your treatment and/or may give you a medicine to treat your condition.
Medián OS byl 7,2 měsíců pro dávku 120 mg a 7,1 měsíců pro kombinované dávkové hladiny.
The median OS was 7.2 months and 7.1 months for the 120 mg dose and the combined dose levels, respectively.
- jestliže máte silnou bolest v horní části břicha a v zádech, pocit na zvracení nebo zvracíte.
- if you have severe pain in the upper abdomen and back, nausea and vomiting.
Před léčbou gilteritinibem mělo 39,4 % pacientů primární refrakterní AML a většina těchto pacientů byla klasifikována jako refrakterní po prvním cyklu léčby indukční chemoterapií, 19,7 % mělo relabující AML po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) a 41 % mělo relabující AML bez alogenní HSCT.
Prior to treatment with gilteritinib, 39.4% of patients had primary refractory AML and the majority of these patients were classified as refractory after 1 cycle of chemotherapy induction treatment, 19.7% had relapsed AML after an allogeneic haematopoietic stem cell transplant (HSCT) and 41% had relapsed AML with no allogeneic HSCT.
U potkanů bylo pozorováno snížení močení při dávce 30 mg/kg a vyšší a snížení defekace při dávce 100 mg/kg.
In rats, decreased urination at 30 mg/kg and higher and decreased defecation at 100 mg/kg were observed.
Poruchy nervového systému Závrať
Nervous system disorders
Informace o pediatrickém použití viz bod 4.2.
See 4.2 for information on paediatric use.
Gilteritinib fumarát je inhibitor FLT3 a AXL.
Gilteritinib fumarate is a FLT3 and AXL inhibitor.
Pokud dojde k vynechání dávky nebo není podána v obvyklou dobu, má se další dávka podat co nejdříve v ten samý den a následující den se mají pacienti vrátit k normálnímu rozvrhu dávkování.
If a dose is missed or not taken at the usual time, the dose should be administered as soon as possible on the same day, and patients should return to the normal schedule the following day.
Nejčastějšími nežádoucími účinky gilteritinibu byly zvýšená kreatinfosfokináza v krvi (93,4 %), zvýšená alaninaminotransferáza (ALT) (82,1 %), zvýšená aspartátaminotransferáza (AST) (80,6 %), zvýšená alkalická fosfatáza v krvi (68,7 %), průjem (35,1 %), únava (30,4 %), nauzea (29,8 %), zácpa (28,2 %), kašel (28,2 %), periferní otok (24,1 %), dyspnoe (24,1 %), závrať (20,4 %), hypotenze (17,2 %), bolest v končetině (14,7 %), astenie (13,8 %), artralgie (12,5 %) a myalgie (12,5 %).
The most frequent adverse reactions with gilteritinib were blood creatine phosphokinase increased (93.4%), alanine aminotransferase (ALT) increased (82.1%), aspartate aminotransferase (AST) increased (80.6%), blood alkaline phosphatase increased (68.7%), diarrhoea (35.1%), fatigue (30.4%), nausea (29.8%), constipation (28.2%), cough (28.2%), peripheral oedema (24.1%), dyspnea (24.1%), dizziness (20.4%), hypotension (17.2%), pain in extremity (14.7%), asthenia (13.8%), arthralgia (12.5%) and myalgia (12.5%).
Gilteritinib nenavodil genovou mutaci ani chromozomové aberace in vitro.
Gilteritinib did not induce gene mutation or chromosomal aberrations in vitro.
Gilteritinib byl podáván perorálně v počáteční dávce 120 mg denně, dokud se nevyskytla nepřijatelná toxicita nebo dokud přinášel klinický přínos.
Gilteritinib was given orally at a starting dose of 120 mg daily until unacceptable toxicity or lack of clinical benefit.
Plazmatických hladin ustáleného stavu je dosaženo během 15 dnů podávání dávky jednou denně s přibližně 10násobnou kumulací.
Steady-state plasma levels are reached within 15 days of once-daily dosing with an approximate 10-fold accumulation.
Je důležité, abyste tuto kartu nosil(a) vždy s sebou a předložil(a) ji každému zdravotnickému pracovníkovi, kterého navštívíte.
It is important that you keep this Alert Card with you and show it to any healthcare professional you see.
V této studii bylo 371 pacientů randomizováno v poměru 2:1 k podávání gilteritinibu nebo jedné z následujících záchranných chemoterapií (247 v rameni s gilteritinibem a 124 v rameni se záchrannou chemoterapií):
In this study, 371 patients were randomised in a 2:1 ratio to receive gilteritinib or one of the following salvage chemotherapies (247 in the gilteritinib arm and 124 in the salvage chemotherapy arm):
Léčba přípravkem Xospata se má přerušit u pacientů, kteří mají QTcF > 500 ms (viz bod 4.2).
Xospata should be interrupted in patients who have a QTcF >500 msec (see section 4.2).
Diferenciační syndrom je stav, který ovlivňuje krvinky a může být život ohrožující nebo smrtelný, není-li včas léčen.
Differentiation syndrome is a condition that affects your blood cells and may be life-threatening or lead to death if not treated in a timely manner.
Pokud závažné známky a/nebo příznaky přetrvávají déle než 48 hodin po zahájení podávání kortikosteroidů, má se podávání přípravku Xospata přerušit, dokud se známky a příznaky nezmírní (viz body 4.2 a 4.8).
If severe signs and/or symptoms persist for more than 48 hours after initiation of corticosteroids, Xospata should be interrupted until signs and symptoms are no longer severe (see sections 4.2 and 4.8).
Gilteritinib nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída Child-Pugh C).
Gilteritinib has not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C).
Léčbu přípravkem Xospata má zahajovat a dohlížet na ni lékař se zkušenostmi s podáváním protinádorových terapií.
Treatment with Xospata should be initiated and supervised by a physician experienced in the use of anti-cancer therapies.
Zahrnutí pacienti byli relabující nebo refrakterní po první linii terapie AML a byli stratifikováni podle odpovědi na předchozí AML léčbu a podle předem vybraného typu chemoterapie, tj.
Patients included were relapsed or refractory after first line AML therapy and were stratified by response to prior AML treatment and preselected chemotherapy i.e. high or low intensity.
U pacientů s těžkým renálním poškozením nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti (viz bod 5.2).
There is no clinical experience in patients with severe renal impairment (see section 5.2).
Ženám ve fertilním věku se doporučuje používat účinnou antikoncepci (metody, které vedou k méně než 1% míře otěhotnění) během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě.
Women of childbearing potential are recommended to use effective contraception (methods that result in less than 1% pregnancy rates) during and up to 6 months after treatment.
Průměrný věk při randomizaci byl 62 let (rozmezí 20 až 84 let) v rameni s gilteritinibem a 62 let (rozmezí 19 až 85 let) v rameni se záchrannou chemoterapií.
The median age at randomisation was 62 years (range 20 to 84 years) in the gilteritinib arm and 62 years (range 19 to 85 years) in the salvage chemotherapy arm.
Doporučená počáteční dávka je 120 mg gilteritinibu (tři 40mg tablety) jednou denně.
The recommended starting dose is 120 mg gilteritinib (three 40 mg tablets) once daily.
Gilteritinib byl spojen s prodlouženou repolarizací srdečních komor (QT interval) (viz body 4.8 a 5.1).
Gilteritinib has been associated with prolonged cardiac ventricular repolarisation (QT Interval) (see sections 4.8 and 5.1).
Experimenty in vitro prokázaly, že gilteritinib je substrátem P-gp a může potenciálně inhibovat BCRP a P-gp v tenkém střevu a OCT1 v játrech při klinicky relevantních koncentracích (viz bod 4.5).
In vitro experiments demonstrated that gilteritinib is a P-gp substrate and may potentially inhibit BCRP and P-gp in the small intestine, OCT1 in the liver at clinically relevant concentrations (see section 4.5).
Dostupné údaje u zvířat prokázaly vylučování gilteritinibu a jeho metabolitů do mléka laktujících potkanů a distribuci do tkání u mláďat potkanů prostřednictvím mléka (viz bod 5.3).
Available animal data have shown excretion of gilteritinib and its metabolites in the animal milk of lactating rats and distribution to the tissues in infant rats via the milk (see section 5.3).
Léčba přípravkem Xospata může být znovu zahájena u pacientů po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) (viz tabulka 1).
Xospata may be re-initiated in patients following haematopoietic stem cell transplantation (HSCT) (see Table 1).
Může se jednat o známky stavu zvaného diferenciační syndrom (viz bod 4 - Možné nežádoucí účinky).
These may be signs of a condition called differentiation syndrome (see section 4 - Possible side effects).
Proto je třeba se vyhnout současnému podávání gilteritinibu se silnými induktory CYP3A4/P-gp (viz bod.4.5).
Therefore, concomitant use of gilteritinib with strong CYP3A4/P-gp inducers should be avoided (see section 4.5).
Pokud pacient po podání dávky zvrací, nemá užívat další dávku, ale má se následující den vrátit k normálnímu rozvrhu dávkování.
If vomiting occurs after dosing, patients should not take another dose but should return to the normal schedule the following day.
Na základě údajů in vitro může gilteritinib snížit účinky léčivých přípravků, které se vážou na receptor 5HT2B nebo nespecifický receptor sigma (např. escitalopram, fluoxetin, sertralin).
Based on in vitro data, gilteritinib may reduce the effects of medicinal products that target 5HT2B receptor or sigma nonspecific receptor (e.g., escitalopram, fluoxetine, sertraline).
Je-li podávání přípravku Xospata znovu zahájeno na snížené dávce, je třeba provést EKG vyšetření po 15 dnech podávání a před zahájením tří následujících měsíců léčby.
If Xospata is re-introduced at a reduced dose, ECG should be performed after 15 days of dosing, and prior to the start of the next three subsequent months of treatment.