natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Měl by být vyhodnocen kardiovaskulární stav pacientů a kardiovaskulární rizikové faktory mají být během léčby nilotinibem sledovány a aktivně zvládány podle standardních doporučení.
The cardiovascular status of patients should be evaluated and cardiovascular risk factors monitored and actively managed during nilotinib therapy according to standard guidelines.
Na základě snížení tělesné hmotnosti obou pohlaví a zpoždění prepuciální separace u samců (které může být spojeno se snížením tělesné hmotnosti) byla stanovena výše dávky bez pozorovatelného efektu u juvenilních potkanů na 6 mg/kg/den.
Based on a reduction in body weight in both genders and a delayed preputial separation in males (which may be associated with the reduction in weight), the No-Observed-Effect-Level in juvenile rats was considered to be 6 mg/kg/day.
To může zvýšit množství přípravku Tasigna v krvi až ke škodlivé hladině.
It may increase the amount of Tasigna in the blood, possibly to a harmful level.
Nejvyšší předchozí dávka imatinibu byla 600 mg/den u 74 % všech pacientů a 40 % pacientů dostávalo dávky imatinibu 800 mg/den.
The highest prior imatinib dose was 600 mg/day in 74% of all patients, with 40% of patients receiving imatinib doses 800 mg/day.
Je proto důležité provádět časté monitorování hladin BCR-ABL a kompletní krevní obraz s diferenciálem k detekci možné ztráty remise (viz bod 4.2).
It is therefore crucial to perform frequent monitoring of BCR-ABL transcript levels and complete blood count with differential in order to detect possible loss of remission (see section 4.2).
Výskyt MCyR byl u 321 pacientů v CP 51 %.
The MCyR rate in 321 CP patients was 51%.
Rifampicin, silný induktor CYP3A4, snižuje Cmax nilotinibu o 64 % a snižuje AUC nilotinibu o 80 %.
Rifampicin, a potent CYP3A4 inducer, decreases nilotinib Cmax by 64% and reduces nilotinib AUC by 80%.
Pankreatitida, gastritida, citlivost zubů
Pancreatitis, gastritis, sensitivity of teeth
Medián trvání CCyR nebyl dosažen.
Median duration of CCyR has not been reached.
Bylo zjištěno, že nilotinib, který absorbuje světlo v pásmu UV-B a UV-A, je distribuován do kůže a má fototoxický potenciál in vitro, ale tento účinek nebyl pozorován in vivo.
Nilotinib was shown to absorb light in the UV-B and UV-A range, is distributed into the skin and showed a phototoxic potential in vitro, but no effects have been observed in vivo.
Většina respondérů dosáhla své MCyR rychle, během 3 měsíců (medián 2,8 měsíce) od zahájení léčby nilotinibem a tito pacienti byli stabilizováni.
Most responders achieved their MCyR rapidly within 3 months (median 2.8 months) of starting nilotinib treatment and these were sustained.
Nilotinib je také substrátem pro efluxní pumpu mnoha léků, P-glykoprotein (P-gp).
Nilotinib is also a substrate for the multi-drug efflux pump, P-glycoprotein (P-gp).
Přípravek Tasigna byl podáván kontinuálně (dvakrát denně 2 hodiny po jídle a žádné jídlo nebylo podáváno nejméně jednu hodinu po aplikaci přípravku), dokud nebyla prokázána inadekvátní odpověď nebo progrese onemocnění.
Tasigna was administered on a continuous basis (twice daily 2 hours after a meal and with no food for at least one hour after administration) unless there was evidence of inadequate response or disease progression.
Ukažte jim balení tvrdých tobolek a tuto příbalovou informaci.
Show them the pack of hard capsules and this package leaflet.
V pre- a postnatální výzkumné studii u potkanů expozice nilotinibu u matek způsobila snížení tělesné hmotnosti u mláďat spojené se změnami fyzických vývojových parametrů, stejně jako snížení ukazatelů páření a fertility u potomků.
In a pre- and postnatal development study in rats, maternal exposure to nilotinib caused reduced pup body weight with associated changes in physical development parameters as well as reduced mating and fertility indices in the offspring.
Jestliže se vyvine klinicky signifikantní středně těžká nebo těžká nehematologická toxicita, má být podávání přípravku přerušeno a pacienti mají být odpovídajícím způsobem sledováni a léčeni.
If clinically significant moderate or severe non-haematological toxicity develops, dosing should be interrupted, and patients should be monitored and treated accordingly.
Růstová retardace u pediatrických pacientů
Growth retardation in paediatric population
U některých dětí a dospívajících užívající přípravek Tasigna může být pozorován pomalejší růst, než je obvyklé.
Some children and adolescents taking Tasigna may have slower than normal growth.
Absorpce nilotinibu po perorálním podání byla přibližně 30 %.
Nilotinib absorption following oral administration was approximately 30%.
Zvýšení postimplantační ztráty bylo pozorováno jak ve studii fertility, která zahrnovala léčbu samců i samic, tak ve studii embryotoxicity, která zahrnovala léčbu samic.
Increased post-implantation loss was observed in both the fertility study, which involved treatment of both males and females, and the embryotoxicity study, which involved treatment of females.
U pediatrických pacientů musí být léčba přerušena až do stupně 1.
In paediatric patients, treatment must be interrupted until the event returns to Grade 1.
Proto absorpce a následná eliminace systémově absorbovaného nilotinibu může být ovlivněna látkami, které působí na CYP3A4 a/nebo P-gp.
Therefore, absorption and subsequent elimination of systemically absorbed nilotinib may be influenced by substances that affect CYP3A4 and/or P-gp.
Na základě in vitro experimentů je vazba na plazmatické proteiny přibližně 98 %.
Plasma protein binding is approximately 98% on the basis of in vitro experiments.
Rezistence na imatinib zahrnovala nedosažení kompletní hematologické odpovědi (do 3 měsíců), cytogenetické odpovědi (do 6 měsíců) nebo velké cytogenetické odpovědi (do 12 měsíců) nebo progresi onemocnění po předchozí cytogenetické nebo hematologické odpovědi.
Resistance to imatinib included failure to achieve a complete haematological response (by 3 months), cytogenetic response (by 6 months) or major cytogenetic response (by 12 months) or progression of disease after a previous cytogenetic or haematological response.
Přípravek Tasigna může být podáván v kombinaci s hematopoetickými růstovými faktory, jako je erytropoetin nebo faktor stimulující granulocytární kolonie (G-CSF), pokud je podání klinicky indikováno.
Tasigna may be given in combination with haematopoietic growth factors such as erythropoietin or granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) if clinically indicated.
Hyperbilirubinemie (včetně zvýšení krevního bilirubinu)
Hyperbilirubinaemia (including blood bilirubin increased)
Během období bez léčby může dojít k relapsu, údaje z dlouhodobých studií nejsou zatím k dispozici.
Molecular relapse can occur during the treatment-free phase, and long-term outcome data are not yet available.
Neužívejte více než jednu čajovou lžičku s každou tvrdou tobolkou a nepoužívejte jinou potravu než jablečnou šťávu.
Do not use more than one teaspoon of apple sauce for each hard capsule and do not use any food other than apple sauce.
Medián trvání MCyR nebyl dosažen.
Median duration of MCyR has not been reached.
Srdeční selhání bylo pozorováno u <1 % pacientů.
Cardiac failure was observed in <1% of patients.
Zdánlivý eliminační poločas stanovený z farmakokinetiky po opakovaném denním podávání byl přibližně 17 hodin.
The apparent elimination half-life estimated from the multiple-dose pharmacokinetics with daily dosing was approximately 17 hours.
Srdeční selhání, cyanóza
Cardiac failure, cyanosis
V porovnání s perorálním roztokem (pH 1,2 až 1,3) je relativní biologická dostupnost tobolky s nilotinibem přibližně 50 %.
As compared to an oral drink solution (pH of 1.2 to 1.3), relative bioavailability of nilotinib capsule is approximately 50%.
Jestliže Váš lékař doporučí přerušit léčbu přípravkem Tasigna Lékař Vám bude pravidelně vyhodnocovat léčbu pomocí konkrétního diagnostického testu a rozhodne, zda byste měl(a) tento přípravek i nadále užívat.
If your doctor recommends that you discontinue treatment with Tasigna Your doctor will regularly evaluate your treatment with a specific diagnostic test and decide whether you should continue to take this medicine.
Jestliže i po snížení dávky dojde k nežádoucí reakci, zvažte přerušení léčby.
If event occurs after dose reduction, consider discontinuing treatment.
517 mg/m2/den) a medián relativní intenzity dávky byl 94,7 % (rozmezí: 32 až 112 %).
149 to 517 mg/m2/day), and the median relative dose intensity was 94.7% (range: 32 to 112%).
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následnýc
The MAH shall perform the required pharmacovigilance activities and interventions detailed in the agreed RMP presented in Module 1.8.2 of the Marketing Authorisation and any agreed subsequent updates of the RMP.
Tyto testy budou sledovat: - počet krvinek ve Vašem těle (bílé krvinky, červené krvinky, krevní destičky), aby se zjistilo, jak přípravek Tasigna snášíte.
These tests will monitor: - the amount of blood cells (white blood cells, red blood cells and platelets) in the body to see how Tasigna is tolerated.
Byly hlášeny ojedinělé případy záměrného předávkování nilotinibem, kdy byl požit nespecifikovaný počet tvrdých tobolek Tasigny v kombinaci s alkoholem a jinými léčivými přípravky.
Isolated reports of intentional overdose with nilotinib were reported, where an unspecified number of Tasigna hard capsules were ingested in combination with alcohol and other medicinal products.
Přípravek Tasigna je dostupný v pouzdře obsahujícím 28 tvrdých tobolek a v krabičce obsahující 28 nebo 40 tvrdých tobolek.
Tasigna is available in a wallet containing 28 hard capsules and in a carton containing 28 or 40 hard capsules.
Blokátory H2 mají být užívány přibližně 10 hodin před a přibližně 2 hodiny poté, kdy jste užil(a) přípravek Tasigna; - antacida, která obsahují hydroxid hlinitý, hydroxid hořečnatý a simetikon, které neutralizují vysokou kyselost v žaludku.
H2 blockers should be taken approximately 10 hours before and approximately 2 hours after you take Tasigna; - antacids such as those containing aluminium hydroxide, magnesium hydroxide and simethicone, which neutralise high acidity in the stomach.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.
Detailed information on this medicine is available on the European Medicines Agency web site: http://www.ema.europa.eu/.
Vzhledem k tomu, že nilotinib ani jeho metabolity nejsou vylučovány ledvinami, nepředpokládá se u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin snížení celkové tělesné clearance.
Since nilotinib and its metabolites are not renally excreted, a decrease in total body clearance is not anticipated in patients with renal impairment.
Totální gastrektomie
Total gastrectomy
Jídlo může zvýšit vstřebávání přípravku Tasigna, a tak zvýšit množství přípravku Tasigna v krvi až na škodlivou hladinu.
Food may enhance the absorption of Tasigna and therefore increase the amount of Tasigna in the blood, possibly to a harmful level.
U pacientů, u kterých jsou induktory CYP3A4 indikovány, se má uvažovat o výběru alternativních přípravků s menším enzymovým indukčním potenciálem.
In patients for whom CYP3A4 inducers are indicated, alternative agents with less enzyme induction potential should be selected.
Studie reprodukční toxicity a fertility
Reproductive toxicity and fertility studies
Jestliže máte jakékoli dotazy týkající se toho, jak přípravek Tasigna účinkuje, nebo proč Vám či Vašemu dítěti byl předepsán, zeptejte se svého lékaře.
If you have any questions about how Tasigna works or why it has been prescribed for you or your child, ask your doctor.
Žádný pacient neměl během léčby LVEF <45 % a také žádný pacient neměl pokles LVEF o více než 15 %.
No patient had a LVEF of <45% during treatment nor an absolute reduction in LVEF of more than
Pacienti musí mít typické BCR-ABL transkripty umožňující kvantifikaci BCR-ABL, hodnocení hloubky molekulární odpovědi a určení možné ztráty molekulární remise po přerušení léčby nilotinibem.
Patients must have typical BCR-ABL transcripts to allow quantitation of BCR-ABL, evaluation of the depth of molecular response, and determination of a possible loss of molecular remission after discontinuation of treatment with nilotinib.
Lékař by Vám měl vyhodnotit hladinu tuků (lipidů) a cukru v krvi před zahájením léčby i během léčby.
Your doctor should assess the level of fats (lipids) and sugar in your blood before initiating treatment with Tasigna and during treatment.
Neexistují žádné zkušenosti s léčbou pediatrických pacientů do 2 let.
There is no experience with treatment of paediatric patients below 2 years of age.
Hematologická odpověď (%) Souhrnně (95%CI) Kompletní NEL
Haematological Response (%) Overall (95%CI) Complete NEL
Většina respondérů dosáhla HR při léčbě nilotinibem časně (medián 1,0 měsíc) a tato byla trvalá (medián trvání potvrzené HR byl 24,2 měsíce).
Most responders achieved a HR early with nilotinib treatment (median 1.0 months) and these have been durable (median duration of confirmed HR was 24.2 months).
* Pro prezentaci v této tabulce jsou procenta zaokrouhlená na celá čísla.
* Percentages are rounded to integer for presentation in this table.
Výskyt je častější u pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML, zejména u pacientů s akcelerovanou fází CML.
Occurrence is more frequent in patients with imatinib-resistant or intolerant CML, in particular in patients with accelerated-phase CML.
Nilotinib může být v případě potřeby užíván současně s esomeprazolem nebo jinými inhibitory protonové pumpy.
Nilotinib may be used concurrently with esomeprazole or other proton pump inhibitors as needed.
Pokud je potřeba podávat inhibitor HMG-CoA reduktázy (přípravek snižující hladinu lipidů), přečtěte si prosím před zahájením léčby bod 4.5, neboť některé inhibitory HMG-CoA reduktázy jsou rovněž metabolizovány systémem CYP3A4.
If a HMG-CoA reductase inhibitor (a lipid-lowering agent) is required, please refer to section 4.5 before initiating treatment since certain HMG-CoA reductase inhibitors are also metabolised by the CYP3A4 pathway.
Ke zvládnutí kardiovaskulárních rizikových faktorů má být předepsána příslušná léčba (viz bod 4.2 pro pokyny ke zvládání nehematologických toxicit).
Appropriate therapy should be prescribed to manage cardiovascular risk factors (see section 4.2 for instructions on managing non-haematological toxicities).
V klinické studii bylo přibližně 12 % jedinců ve věku 65 let a starších.
Approximately 12% of subjects in the clinical study were 65 years of age or over.
Jsou zahrnuty také bezpečnostní informace ze dvou studií, kde byla léčba přípravkem Tasigna přerušena.
Safety information from two Tasigna treatment discontinuation studies is also provided.
Po selhání léčby imatinibem bylo zaznamenáno 24 různých BCR-ABL mutací u 42 % pacientů v chronické fázi a 54 % pacientů v akcelerované fázi CML, u kterých byl hodnocen výskyt mutací.
After imatinib failure, 24 different BCR-ABL mutations were noted in 42% of chronic phase and 54% of accelerated phase CML patients who were evaluated for mutations.
Absorpce nilotinibu (relativní biologická dostupnost) může být snížena přibližně o 48 % u pacientů s totální gastrektomií a přibližně o 22 % u pacientů s částečnou gastrektomií.
Nilotinib absorption (relative bioavailability) might be reduced by approximately 48% and 22% in patients with total gastrectomy and partial gastrectomy, respectively.
Hypokalemie nebo hypomagnezemie musí být upraveny před podáním přípravku Tasigna a mají být pravidelně sledovány během léčby.
Hypokalaemia or hypomagnesaemia must be corrected prior to Tasigna administration and should be monitored periodically during therapy.
- funkci slinivky břišní a jater ve Vašem těle, aby se zjistilo, jak přípravek Tasigna snášíte.
- pancreas and liver function in the body to see how Tasigna is tolerated.
Z pacientů v CP bez výchozí CHR dosáhlo CHR 70 %, medián doby dosažení CHR byl 1 měsíc a medián trvání CHR byl 32,8 měsíce.
Of CP patients without a baseline CHR, 70% achieved a CHR, median time to CHR was 1 month and median duration of CHR was 32.8 months.
Pacienti s výchozí CHR dosáhli MCyR rychleji (1,9 vs 2,8 měsíce).
Patients with a CHR at baseline achieved a MCyR faster (1.9 versus 2.8 months).
Pacienti s hodnotami BCR-ABL ≤10 % ve 3 měsících léčby vykazovali vyšší poměr celkového přežití v 72 měsících v porovnání s pacienty, kteří nedosáhli této hodnoty molekulární odpovědi (94,5 % oproti 77,1 % [p=0,0005]).
Patients with BCR-ABL levels ≤10% at 3 months of treatment show a greater overall survival at 72 months compared to those who did not achieve this molecular response level (94.5% vs. 77.1% respectively [p=0.0005]).
Cenzurovaná pozorování
Censored observations
Pacienti byli diagnostikováni maximálně 6 měsíců před zařazením do studie a nebyli dříve léčeni s výjimkou hydroxykarbamidu (hydroxyurey) a/nebo anagrelidu.
Patients were within six months of diagnosis and were previously untreated, with the exception of hydroxyurea and/or anagrelide.
Tvrdé tobolky Tasigna obsahují laktózu.
Tasigna hard capsules contain lactose.
Přípravek Tasigna prokázal účinnost u pacientů majících různé BCR-ABL mutace související s rezistencí na imatinib, s výjimkou T315I.
Tasigna demonstrated efficacy in patients harboring a variety of BCR-ABL mutations associated with imatinib resistance, except T315I.
Váš lékař bude pravidelně vyhodnocovat léčbu a rozhodne, zda byste měl(a) přípravek Tasigna i nadále užívat.
Your doctor will regularly evaluate your treatment and decide whether you should continue to take Tasigna.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo procento pacientů bez potvrzené ztráty MR 4,0 nebo ztráty MMR během 48 týdnů po ukončení léčby.
The primary endpoint was the proportion of patients without confirmed loss of MR4.0 or loss of MMR within 48 weeks following treatment discontinuation.
Myelosuprese byla zpravidla reverzibilní a obvykle byla zvládnuta dočasným vysazením přípravku Tasigna nebo snížením dávky (viz bod 4.2).
Myelosuppression was generally reversible and usually managed by withholding Tasigna temporarily or dose reduction (see section 4.2).
Léčba nilotinibem je doprovázena (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria stupeň 3-4) trombocytopenií, neutropenií a anemií.
Treatment with nilotinib is associated with (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria grade 3-4) thrombocytopenia, neutropenia and anaemia.
Předchozí transplantace kostní dřeně * Chybějící informace o stavu rezistence/intolerance u jednoho pacienta.
Prior bone marrow transplant * Missing information on imatinib-resistant/intolerant status for one patient.
Rezistent ní (n=226)
Resistant (n=226)
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkinázy, ATC kód: L01XE08
Pharmacotherapeutic group: Antineoplastic agents, protein kinase inhibitors, ATC code: L01XE08
Celkový potvrzený výskyt HR u 137 pacientů v AP byl 50 %.
The overall confirmed HR rate in 137 AP patients was 50%.
Jestliže přechodné přerušení léčby není možné, je třeba nemocného pečlivě sledovat z hlediska prodloužení QT intervalu (viz body 4.2, 4.5 a 5.2).
If transient interruption of treatment is not possible, close monitoring of the individual for prolongation of the QT interval is indicated (see sections 4.2, 4.5 and 5.2).
Medián nejvyšší předchozí dávky imatinibu byl 600 mg/den.
The median highest prior imatinib dose had been 600 mg/day.
Třídy orgánových systémů Četnost
System organ class
Hladiny BCR-ABL transkriptů musí být hodnoceny před a během období přerušení léčby (viz body 4.2 a 5.1).
BCR-ABL transcript levels must be assessed prior to and during treatment discontinuation (see sections 4.2 and 5.1).
Výskyty MMR ve 12, 24, 36, 48, 60 a 72 měsících jsou uvedené v tabulce 7.
The MMR rate at 12, 24, 36, 48, 60 and 72 months is presented in Table 7.
Nepřestávejte užívat tento přípravek, dokud Vám to Váš lékař neřekne.
Do not stop taking this medicine unless your doctor tells you to do so.
Grapefruitová šťáva a jiné potraviny, o kterých je známo, že inhibují CYP3A4, nemají být požívány.
Grapefruit juice and other foods that are known to inhibit CYP3A4 should be avoided.
U pacientů, u nichž se po 3 měsících opětovného zahájení léčby nepodaří dosáhnout MMR, má být provedeno testování mutace BCR-ABL kinázové domény.
For patients who fail to achieve MMR after three months of treatment re-initiation, BCR-ABL kinase domain mutation testing should be performed.
Tyto léky byste neměl(a) užívat během léčby přípravkem Tasigna.
These medicines should be avoided during your treatment with Tasigna.
Velmi časté Myalgie Časté
Very common Myalgia Common
Pokud žena léčena nilotinibem plánuje otěhotnět, má být zvážena možnost vysazení léčby na základě kritérií způsobilých pro přerušení léčby, jak je popsáno v bodech 4.2 a 4.4.
If a woman who is being treated with nilotinib is considering pregnancy, treatment discontinuation may be considered based on the eligibility criteria for discontinuing treatment as described in sections 4.2 and 4.4.
Léčba musí být zahájena lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou pacientů s CML.
Therapy should be initiated by a physician experienced in the diagnosis and the treatment of patients with CML.
Medián doby léčby byl přibližně 70 měsíců v terapeutických skupinách s nilotinibem a 64 měsíců ve skupinách s imatinibem.
The median time on treatment was approximately 70 months in the nilotinib treatment groups and 64 months in the imatinib group.
Z celkového počtu 53 pacientů, kteří přerušili TFR fázi z důvodu potvrzené ztráty MR 4,0 nebo ztráty MMR, 51 pacientů léčbu nilotinibem znovu zahájilo a 2 pacienti léčbu trvale ukončili.
Among the 53 patients who discontinued the TFR phase due to confirmed loss of MR4.0 or loss of MMR, 51 patients restarted nilotinib and 2 patients discontinued the study.
Látky, jejichž systémové koncentrace mohou být změněny nilotinibem
Substances that may have their systemic concentration altered by nilotinib
Významné prodloužení QT intervalu se může objevit v případě, že je nilotinib nesprávně užíván se silnými inhibitory CYP3A4 a/nebo přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, a/nebo s potravou (viz bod 4.5).
Significant prolongation of the QT interval may occur when nilotinib is inappropriately taken with strong CYP3A4 inhibitors and/or medicinal products with a known potential to prolong the QT interval, and/or food (see section 4.5).
Primárním cílovým parametrem účinnosti u pacientů v akcelerované fázi (AP) byla úplná, potvrzená hematologická odpověď (HR), definovaná buď jako kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie, nebo návrat do chronické fáze onemocnění.
The primary endpoint in the AP patients was overall confirmed haematological response (HR), defined as either a complete haematological response, no evidence of leukaemia or return to chronic phase.
Je doporučeno, aby pacienti, kteří pozorují závratě, únavu, zhoršení zraku nebo jiné nežádoucí účinky s potenciálním vlivem na schopnost bezpečně řídit nebo obsluhovat stroje, nevykonávali tyto činnosti, dokud nežádoucí účinky přetrvávají (viz bod 4.8).
However, it is recommended that patients experiencing dizziness, fatigue, visual impairment or other undesirable effects with a potential impact on the ability to drive or use machines safely should refrain from these activities as long as the undesirable effects persist (see section 4.8).
Interakce s potravou
Food interactions
Studie na zvířatech neprokázaly vliv na fertilitu u samců a samic potkanů (viz bod 5.3).
Animal studies did not show an effect on fertility in male and female rats (see section 5.3).
Po čtyřech týdnech rekonvalescence byly obvykle změny klinické biochemie plně reverzibilní a histologické změny částečně reverzibilní.
In general the changes in clinical chemistry were fully reversible after a four-week recovery period and the histological alterations showed partial reversibility.