natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Imunitní odpověď zjištěná u dětí ve věku od 2 do 10 let byla velmi podobná jako ve výše zmiňovaném klinickém hodnocení V59P8.
Persistence of immune response and booster response in children 2 to 10 years of age Antibody persistence at 5 years after primary vaccination was assessed in study V59P20E1, this was an extension of study V59P20.
3 roky 5 let Posilovací dávka vakcíny Menveo byla podána 3 roky po primární vakcinaci vakcínou Menveo nebo
A booster dose of Menveo was administered 3 years after primary vaccination with Menveo or ACWY-D.
Při současném podání více než jedné vakcíny musí být přípravek aplikován na jiné místo.
Separate injection sites must be used if more than one vaccine is being administered at the same time.
poruchami krvácení ani u osob, kterým je podávána antikoagulační léčba.
Menveo has not been evaluated in persons with thrombocytopenia, bleeding disorders or that are receiving anticoagulant therapy, because of the risk of haematoma.
Léčivými látkami jsou:
These adverse reactions were:
Vakcína Menveo nechrání před záškrtem.
Menveo does not protect against diphtheria.
• Neisseriae meningitidis A oligosaccharidum
• Meningococcal group A oligosaccharide
Procento jedinců s hSBA ≥ 1:8
Percentages of subjects with hSBA≥1:8
Časté: erytém v místě vpichu (> 50 mm), ztvrdnutí v místě vpichu (> 50 mm), horečka (≥ 38 °C),
Common: injection site erythema (>50mm), injection site induration (>50mm), chills, fever ≥38oC
Konjugovaná vakcína proti meningokokům skupin A, C, W-135 a Y
Menveo powder and solution for solution for injection Meningococcal Group A, C, W-135 and Y conjugate vaccine
Nežádoucí účinky, které byly zaznamenány během klinických studií u dětí (ve věku 2 roky až 10 let),
In children (from 2 to 10 years of age), the side effects that were reported during clinical trials are listed below.
Ve dvou podpůrných klinických hodnoceních V59P8
In two supportive studies V59P8 and V59P10 immunogenicity of Menveo was compared to ACWY-PS.
Tηλ: + 30 210 68 82 100
Τηλ: + 357 22 39 70 00
Neisseriae meningitidis C oligosaccharidum 5 mikrogramů konjugovaných s 7,1-12,5 mikrogramy proteinu Corynebacterium diphtheriae CRM197
Meningococcal group C oligosaccharides 5 micrograms conjugated to Corynebacterium diphtheriae CRM197 protein 7.1-12.5 micrograms
Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com
GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com
Obsahy obou složek (z jedné i z druhé lahvičky) se musí před očkováním smísit, aby vznikla
The contents of the two components (vial and vial) are to be mixed prior to vaccination providing 1 dose of 0.5 ml.
Neisseriae meningitidis A oligosaccharidum 10 mikrogramů konjugovaných s 16,7-33,3 mikrogramy proteinu Corynebacterium diphtheriae CRM197
Meningococcal group A oligosaccharides 10 micrograms conjugated to Corynebacterium diphtheriae CRM197 protein 16.7-33.3 micrograms
Menveo (n = 216), byly podobné jako u příjemců tohoto přípravku ve skupině 11 až 55 let.
The reactogenicity profile and rates of adverse events among subjects aged 56-65 years who received Menveo (N=216), were similar to that observed in Menveo recipient subjects aged 11-55.
Neisseriae meningitidis W 135 oligosaccharidum 5 mikrogramů konjugovaných s 3,3-8,3 mikrogramy proteinu Corynebacterium diphtheriae CRM197
Meningococcal group W-135 oligosaccharides 5 micrograms conjugated to Corynebacterium diphtheriae CRM197 protein 3.3-8.3 micrograms
Podíl jedinců s hodnotou hSBA ≥ 1:8 byl non-inferiorní vůči ACWY-PS pro všechny čtyři séroskupiny a statisticky superiorní pro séroskupiny A a Y (viz tabulka 10).
ACWY-PS for all four serogroups and statistically superior for serogroups A and Y (Table 10).
Menveo prášek a roztok pro injekční roztok.
Menveo is a powder and a solution for injection.
KG Tel: +49 (0)89 36044 8701 de.impfservice@gsk.com
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel: +49 (0)89 36044 8701 de.impfservice@gsk.com
Časté: vyrážka, zarudnutí v místě vpichu (> 50 mm), zatvrdnutí v místě vpichu (> 50 mm), bolest kloubů, horečka ≥ 38 °C, zimnice.
Common: rash, injection site redness (> 50 mm), injection site firmness (> 50 mm), joint ache, fever ≥ 38°C, chills
Sérosk upina
Serogr oup
proti séroskupině Y. Hodnoty GMT činily 6,5 a 12 u séroskupiny C, 19 a 26 u séroskupiny W135 a 8,13 a 10 u séroskupiny Y. U séroskupiny A mělo hSBA ≥ 1:8 14 % jedinců ve věku 2 - 5 let (GMT 2,95) a 22 % jedinců ve věku 6 - 10 let (GMT 3,73).
and Y, with the percentages of subjects with hSBA ≥ 1:8 being 32% and 56% against serogroup C in subjects 2-5 and 6-10 years of age, respectively, 74% and 80% against serogroup W-135, and 48% and 53% against serogroup Y. GMTs were respectively 6.5 and 12 for serogroup C, 19 and 26 for serogroup W-135, and 8.13 and 10 for serogroup Y. For serogroup A, 14% and 22% of subjects 2-5
A n = 96 n = 96 n = 95 n = 95 n = 64 n = 64 n = 60 n = 60
CI) A N=96 N=96 N=95 N=95 N=64 N=64 N=60 N=60
Neisseriae meningitidis Y oligosaccharidum 5 mikrogramů konjugovaných s 5,6-10,0 mikrogramy proteinu Corynebacterium diphtheriae CRM197
Meningococcal group Y oligosaccharides 5 micrograms conjugated to Corynebacterium diphtheriae CRM197 protein 5.6-10.0 micrograms.
Roztok
Powder
1 dávka (0,5 ml)
CONTENTS BY WEIGHT, BY VOLUME OR BY UNIT 1 dose (0.5 ml)
Časté: vyrážka
Very common: nausea
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
GENERAL CLASSIFICATION FOR SUPPLY Medicinal product subject to medical prescription
U dětí (od 2 let věku), dospívajících a dospělých osob se vakcína obvykle podává do deltového svalu v horní části paže.
The vaccine is usually given into the upper arm muscle (deltoid) for children (from 2 years of age), adolescents and adults.
Konjugovaný MenCWY Intramuskulární podání
Intramuscular use
Méně časté: závrať, svědění v místě injekce.
Uncommon: dizziness, injection site itching
18 až 22 let byl hodnocen ve studii V59P6E1.
The onset of immune response after the primary vaccination with Menveo in healthy subjects 18 through 22 years of age was evaluated in study V59P6E1.
Menveo, a 73 % - 84 % jedinců, kteří dříve dostali vakcínu ACWY-PS, hSBA ≥ 1:8 proti séroskupinám A, C, W-135 a Y. Za jeden měsíc po vakcinaci bylo procento jedinců s hSBA ≥ 1:8
A booster dose of Menveo was administered 5 years after primary vaccination with Menveo or ACWY-PS. At 7 days after the booster dose, 98%-100% of subjects who previously received Menveo and 73%-84% of subjects who previously received ACWY-PS achieved hSBA ≥1:8 against serogroups A, C, W-135 and Y. At one month post vaccination, the percentages of subjects with hSBA≥1:8 were 98%-100% and 84%-96%, respectively.
V non-inferioritní studii V59P6 byla vyhodnocována imunogenita u dospívajících ve věku 11 - 17 let, kteří byli randomizováni pro podání vakcíny Menveo nebo srovnávací vakcíny ACWY-PS. Vakcína
In the non-inferiority study, V59P6, immunogenicity was assessed among adolescents aged 11-17 years who had been randomised to receive either Menveo or ACWY-PS. Menveo was shown to be non-inferior to ACWY-PS vaccine for all four serogroups (A, C, W-135 and Y) based on seroresponse, proportions achieving hSBA ≥1:8, and GMTs.
Časté: nevolnost, zvracení, průjem Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Common: nausea, vomiting, diarrhea
Imunogenita u dospívajících U populace věkové skupiny 11 - 18 let z hlavní studie V59P13 je imunogenita jediné dávky vakcíny
In the 11-18 year old population of the pivotal study, V59P13, the immunogenicity of a single dose of Menveo one month post vaccination is compared with the ACWY-D. Immunogenicity results at one month after Menveo are summarized below in Table 4.
Za 5 let po očkování procento příjemců vakcíny Menveo s hSBA ≥ 1:8 zůstalo významně vyšší v porovnání s příjemci vakcíny ACWY-PS
In 5 years post vaccination, the percentage of Menveo recipients with hSBA ≥ 1:8 remained significantly higher compared with ACWY-PS recipients for serogroups C and Y. Higher hSBA GMTs were observed for serogroups W-135 and Y (Table 7).
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o.
Příbalová informace: informace pro uživatele Menveo prášek a roztok pro injekční roztok
Package leaflet: Information for the user
Před boostere m
Sero grou p
- trpíte oslabeným imunitním systémem.
Immune system disorders
POUŽITELNOST
Posology
Tel: +39 (0)45 9218 111
GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: +39 (0)45 9218 111
1 měsíc po posilovací dávce
5 year persistence 1 month after booster
Konjugovaný MenA Intramuskulární podání
MenA Conjugate
V59P13E (3 roky po vakcinaci
V59P13E
Ve studii V59P20E1 bylo hodnoceno přetrvávání protilátek po 5 letech po primární vakcinaci.
In study V59P13E1, the persistence of immune responses against serogroups A, C, W-135 and Y was assessed at 21 months, 3 years and 5 years post primary vaccination among subjects aged 11-18 years at the time of vaccination.
U osob, které užívají léčivé přípravky k potlačení obranyschopnosti organismu, může být účinek vakcíny Menveo nižší.
Menveo's effect could be diminished when administered to individuals who are taking medicines that suppress the immune system.
Jeden měsíc po očkování vakcínou Menveo byla imunitní odpověď měřená jako procentuální podíl dětí se sérologickou odpovědí hSBA ≥ 1:8 a GMT přinejmenším stejná jako u vakcíny ACWY-PS.
The immune response observed in the children 2-10 years of age was very similar to those observed in the V59P8 study shown above: immune response to Menveo at 1 month post vaccination, as measured by percentage of subjects with seroresponse, hSBA≥1:8 and GMTs, was non-inferior to ACWY-PS.
prokázáno ubývání titrů baktericidních protilátek v séru proti séroskupině A. Není známo, nakolik je tento úbytek titrů hSBA protilátek proti séroskupině A klinicky významný.
The clinical relevance of the waning of hSBA serogroup A antibody titers is unknown.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Prášek
6.1 List of excipients
Před vakcinací je třeba smíchat obsah dvou různých injekčních lahviček (prášek MenA a roztok
The contents in the two different vials (MenA powder and MenCWY solution) are to be mixed prior to vaccination providing 1 dose of 0.5 ml.
Tabulka 8: Odpověď na booster: odpovědi baktericidních protilátek na booster vakcíny
Table 8: Response to Booster: bactericidal antibody responses to Menveo booster administered at 3 or 5 years after the primary vaccination with Menveo or ACWY-PS in subjects aged 11-17 years
Přezkoumání přípravků Protelos/Osseor bylo zahájeno v květnu 2013 na žádost Evropské komise podle článku 20 nařízení (ES) č. 726/2004.
• The Committee considered Protelos and Osseor (strontium ranelate) in the procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004, initiated by the European Commission.
Informace pro pacienty
Background information
„Výbor CHMP s celkovým hodnocením rizik přípravků Protelos/Osseor výborem PRAC souhlasil.
Overall summary of the scientific evaluation of Protelos/Osseor by the PRAC
Výsledky ukázaly u přípravků Protelos/Osseor v porovnání s placebem zvýšené riziko infarktu myokardu (1,7 % oproti 1,1 %) s relativním rizikem 1,6 (95% CI 1,07 až 2,38) a zvýšené riziko žilních trombotických a embolických příhod - 1,9 % oproti 1,3 % s relativním rizikem 1,5 (95% CI 1,04 až 2,19).
The relative risk reduction of proximal femur and hip area fractures with strontium ranelate over 3 years (FAS population from TROPOS) was not statistically significant compared with placebo: 15% (RR=0.85, 95% CI [0.61; 1.19], p=0.333) and 21% (RR=0.79, 95% CI [0.59; 1.06], p=0.112), respectively.
Při rozhodování o způsobu použití přípravků Protelos/Osseor vzal výbor CHMP v úvahu analýzu přínosů a rizik výboru PRAC i doporučení odborníků na osteoporózu, z nichž vyplývá, že existuje skupina pacientů, pro které mohou být tyto léčivé přípravky přínosem.
In view of the data provided and other treatment alternatives available, some experts, in particular the experts in osteoporosis were of the opinion that a patient population could benefit from the product.
Dostupné údaje neobsahují důkazy o zvýšeném kardiovaskulárním riziku u pacientů bez prokázané současné či dřívější ischemické choroby srdeční, onemocnění periferních tepen nebo cerebrovaskulárního onemocnění v anamnéze nebo u pacientů bez nekontrolované hypertenze.
In order to assess the impact of the restrictions introduced in the product information, namely the restriction to patients with severe osteoporosis and patients without the contraindications (current or previous venous thromboembolic events (VTE), including deep vein thrombosis and pulmonary embolism; temporary or permanent immobilisation due to e.g. post-surgical recovery or prolonged bed rest; established, current or past history of ischaemic heart disease, peripheral arterial disease and/or cerebrovascular disease, or uncontrolled hypertension), post-hoc subgroup analyses of the existing clinical trial data were performed.
Informace pro zdravotnické pracovníky
Scientific conclusions
Více o postupu
Overall conclusion
• Přípravky Protelos/Osseor by se měly používat pouze k léčbě závažné osteoporózy u postmenopauzálních žen a u mužů s vysokým rizikem zlomenin, u nichž není léčba jinými léčivými přípravky schválenými k léčbě osteoporózy možná, např. kvůli kontraindikacím nebo nesnášenlivosti.
Strontium ranelate has a different mechanism of action from other available products; this might be a valuable alternative, particularly in long-term treatment of osteoporosis and for patients for whom treatment with other medicinal products approved for the treatment of osteoporosis is not possible due to, for example, contraindications or intolerance.
Přípravky Protelos/Osseor (stroncium-ranelát) jsou registrovány v EU k léčbě závažné osteoporózy (onemocnění způsobujícího křehnutí kostí) u žen, u kterých již proběhla menopauza a u kterých existuje vysoké riziko zlomenin (fraktur), ke snížení rizika zlomenin páteře a kyčle.
Strontium ranelate is associated with a number of serious risks; namely serious cardiac disorders (including myocardial infarction), thromboembolic events (including VTE), serious skin reactions (including DRESS syndrome, Stevens-Johnson Syndrome, and Toxic Epidermal Necrolysis), disturbances in consciousness, seizures, hepatitis and blood cytopenic disorders.
Výbor CHMP byl toho názoru, že kardiovaskulární riziko u pacientů užívajících přípravky Protelos/Osseor může být zvládnuto omezením jejich použití na pacienty bez srdečních či oběhových problémů v anamnéze a na pacienty, kteří nemohou užívat jiné léčivé přípravky schválené k léčbě osteoporózy.
The risk minimisation measures included reducing the target population by excluding patients with high risk for ischemic cardiac disorders, and restricting the indication to patients with severe osteoporosis, who are most likely to benefit from treatment.
„Výbor PRAC během tohoto postupu úzce spolupracoval s výborem CHMP, a i když vezmeme v úvahu, že doporučení těchto dvou výborů se liší, jejich chápání profilů přínosů a rizik léčivých přípravků je velmi podobné a sdílíme společný názor na význam účinného sledování kardiovaskulárních rizik,“ uvedla June Raine, předsedkyně výboru PRAC.
The CHMP, having considered the PRAC recommendation dated January 2014 and the totality of the information provided by the MAH, is of the opinion that the benefit-risk balance of strontium ranelate remains positive in the restricted population, taking into account the agreed risk minimisation measures, including changes to the product information and additional pharmacovigilance activities.
Výbor CHMP při vytváření svých závěrů konstatoval, že údaje ze studií ukazují přínosný účinek při prevenci zlomenin, a to i u pacientů s vysokým rizikem zlomenin.
• The Committee considered that, when the fracture data from randomised, placebo-controlled studies in postmenopausal women are reviewed, the magnitude of the benefit in fracture prevention was found to be modest, particularly for the most serious types of fractures.
Riziko rozvoje kardiovaskulárního onemocnění u pacienta by mělo být posuzováno před začátkem léčby a poté pravidelně, obecně každých 6 až 12 měsíců.
In order to address the concern that cardiovascular risk may increase considerably over time in the predominantly elderly target population, the MAH proposed regular assessment of the patients' cardiovascular risk.
• Přípravky Protelos/Osseor byste neměli užívat, pokud máte nebo jste měli srdeční či oběhové problémy, např. mozkovou mrtvici, srdeční infarkt nebo uzávěr krevního toku v tepnách.
Strontium ranelate is associated with a number of serious adverse events including serious cardiac disorders, thromboembolic events, serious skin reactions, disturbances in consciousness, seizures, hepatitis and blood cytopenic disorders.
Výbor dospěl k závěru, že vzhledem k přínosům pozorovaným při prevenci zlomenin
In this respect, the magnitude of the benefit of strontium ranelate in the fracture prevention is considered unchanged.
Používá se také k léčbě závažné osteoporózy u mužů s vysokým rizikem zlomenin.
Benefits of strontium ranelate in the treatment of osteoporosis
Aby se zajistilo, že těmito léčivými přípravky budou léčeni pouze vhodní pacienti, zahrnují další opatření pro minimalizaci rizik poskytnutí vzdělávacích materiálů předepisujícím lékařům.
This indicates that the introduction of these contraindications was successful in minimizing the risks observed in the overall population of postmenopausal women.
„Výbor CHMP byl nicméně toho názoru, že riziko zjištěné výborem PRAC se u pacientů bez možnosti alternativní léčby při pravidelném provádění screeningu a sledování za účelem vyloučení kardiovaskulárního onemocnění výrazně sníží, takže tito pacienti mohou i nadále mít k těmto léčivým přípravkům přístup.“
However, the retrospective subgroup analyses performed by the MAH support the conclusion that the risks for vascular complications seemed to be reduced to a neutral level by the exclusion of patients with identified increased cardiovascular risk while anti-fracture efficacy seems to be preserved, even in the subset of patients with severe osteoporosis.
Další informace o doporučení výboru PRAC a podkladové informace k tomuto přezkoumání můžete najít na webových stránkách agentury.
The CHMP considered the PRAC recommendation and the additional information provided by the MAH both in writing and at an oral explanation.
Dále je důležité, že společnost byla požádána o provedení dalšího výzkumu za účelem prokázání účinnosti nových opatření.
This is expected to better characterise the risk in the restricted population and also to assess the effectiveness of the risk minimisation measures.
30 Churchill Place ● Canary Wharf ● London E14 5EU ● United Kingdom u pacientů s vysokým rizikem by přípravky Protelos/Osseor měly zůstat zachovány jako léčebná možnost pro pacienty bez kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze, kteří nemohou užívat jiné léčivé přípravky.
Study CLE-12911-021, for example, was an observational international prospective cohort survey (non-interventional) performed in seven EU countries with the main objective to follow-up during 3 years a cohort of post-menopausal women treated with strontium ranelate with a special focus on all potential safety concerns.
• Lékaři by měli rozhodnutí o léčbě přípravky Protelos/Osseor i nadále zakládat na hodnocení rizika u individuálního pacienta.
• The Committee considered that the exclusion of patients with contraindications relating to cardiovascular and thromboembolic risks impacted on the statistical significance of the observed increased risks.
První stadium tohoto přezkoumání provedl Farmakovigilanční výbor pro posuzování rizik léčiv (PRAC), výbor zodpovědný za hodnocení otázek bezpečnosti u humánních léčivých přípravků, a tento výbor vydal soubor doporučení.
The MAH has provided a study outline for a post-authorisation safety study using the EU-ADR Alliance databases.
Evropská agentura pro léčivé přípravky uzavřela přezkoumání přípravků Protelos/Osseor a vydala doporučení dále omezit použití těchto léčivých přípravků na pacienty, kteří nemohou být léčeni jinými léčivými přípravky schválenými k léčbě osteoporózy.
In addition, other relevant changes have been implemented in the product information of strontium ranelate, strengthening the contraindications and warnings as well as restricting the indication for strontium ranelate to patients at high risk of fracture for whom treatment with other medicinal products is not possible due to, for example, contraindications or intolerance.
Doporučení výboru PRAC byla poté zaslána Výboru pro humánní léčivé přípravky (CHMP), jenž má na starosti všechny otázky týkající se humánních léčivých přípravků; ten pak vydal konečné stanovisko agentury.
• The CHMP took into account the PRAC recommendation and all the information provided by the MAH in writing and at an oral explanation.
Toto konečné doporučení agentury EMA ohledně použití přípravků Protelos/Osseor je založeno na analýze sdružených údajů z randomizovaných studií u přibližně 7 500 postmenopauzálních žen s osteoporózou.
Regardless of the definition of severity of osteoporosis used, the estimates of cardiac and thromboembolic risks change in the restricted population (excluding those with contraindications) when compared to the whole PMO population dataset.
„Výbor PRAC bude nadále sledovat bezpečnost přípravků Protelos/Osseor i účinnost opatření k minimalizaci rizik při dlouhodobém používání.“
In line with the concerns expressed by the PRAC, the CHMP concluded that the benefit/risk balance of strontium ranelate needed to be re-evaluated and measures taken in order to minimize those risks so that the benefit in a newly defined target patient population could outweigh the risks.
Doporučená počáteční dávka závisí na výšce a tělesné hmotnosti pacienta.
The recommended starting dose depends on the patient's height and weight.
Pacienti se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater by měli být léčeni nižšími dávkami.
Patients with moderately or severely impaired liver function should be treated with lower doses.
• dospělí, jejichž onemocnění se zhoršuje po alespoň jednom jiném typu léčby a kteří již podstoupili nebo nemohou podstoupit transplantaci krevních kmenových buněk.
• adults whose disease is getting worse after at least one other treatment and who have already had, or cannot undergo, a blood stem-cell transplant.
Blokuje proteazom, což je systém, který v buňkách odbourává již nepotřebné bílkoviny.
It blocks the proteasome, which is a system within the cells that breaks down proteins when they are no longer needed.
Další informace o přípravku Bortezomib Fresenius Kabi jsou k dispozici na internetových stránkách agentury na adrese ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/bortezomib-fresenius-kabi.
Further information on Bortezomib Fresenius Kabi can be found on the Agency's website: ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/bortezomib-fresenius-kabi.
Více informací o generikách naleznete v příslušném dokumentu otázek a odpovědí zde.
For more information on generic medicines, see the question-andanswer document here.
Léčbu by měl zahájit a vést pouze lékař, který má zkušenosti s používáním protinádorových léčivých přípravků.
The medicine can only be obtained with a prescription and treatment should only be started and given under the supervision of a doctor who has experience in the use of cancer medicines.
Studie přínosů a rizik s léčivou látkou ve schváleném použití již byly provedeny s referenčním léčivým přípravkem Velcade, a nemusí se tedy opakovat s přípravkem Bortezomib Fresenius Kabi.
Studies on the benefits and risks of the active substance in the authorised use have already been carried out with the reference medicine, Velcade, and do not need to be repeated for Bortezomib Fresenius Kabi.
Společnost, která přípravek Bortezomib Fresenius Kabi dodává na trh, navíc zajistí, aby zdravotničtí pracovníci obdrželi vzdělávací materiály s vysvětlením, jak vypočítat dávku a jak léčivý přípravek připravovat a podávat.
The company that markets Bortezomib Fresenius Kabi will ensure that healthcare professionals receive educational material explaining how to calculate the dose and how to prepare and administer the medicine.