natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Rozdíly v Cmax byly považovány za méně důležité, protože nejvyšší hladina je udržována pouze po krátkou dobu, zatímco AUC představuje celkovou expozici léčivému přípravku, nicméně bylo zváženo, že by mělo být použito konvenční rozmezí.
Differences in Cmax were considered less important, because a peak level is maintained for only a short period of time, whereas AUC represents the total exposure to the drug, but it was felt that the conventional range should be used.
Odhad (%) pro zkoumaný / referenční přípravek (90% CI)
Fasting Point estimate (%) for test / reference (90% CI)
Držitel rozhodnutí uvedl, že tato otázka musí být projednána regulatorními orgány a měla by být zohledněna při hodnocení složení testovaného přípravku IDL, neboť by mohla sehrát rozhodující roli v oblasti bezpečnosti, neboť je známo, že účinnost byla v každém případě zachována, jak ostatně vyplývá z výsledků AUC.
The MAH stated that this issue needs to be addressed by the Regulatory Authorities and should be taken into consideration when evaluating IDL test product formulation, because this could play a definite role for safety issues, knowing that efficacy was preserved in any case as shown by the AUCs results.
Navíc se v pokynech pro pacienty po transplantaci (Transplant Patient Guide, Univerzita Jižní Kalifornie - Hrudní kardiochirurgie a program transplantace slinivky) doporučuje užívat cyklosporin před jídlem z důvodu jeho lepšího vstřebávání v žaludku.
In addition, in the Transplant Patient Guide (University of Southern California-Cardiothoracic Surgery and Pancreas Transplant Program), it is recommended to take ciclosporin before meals, for better absorption by the stomach.
PŘÍLOHA III PODMÍNKY PRO ODVOLÁNÍ POZASTAVENÍ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ANNEX III CONDITION FOR THE LIFTING OF THE MARKETING AUTHORISATIONS SUSPENSION
Referenční členský stát, Nizozemsko, vyhodnotí údaje z nové bioekvivalenční studie a, pokud budou splněny následující podmínky, může být pozastavení rozhodnutí o registraci odvoláno.
The RMS, the Netherlands, will assess data from a new bioequivalence study and, if the following condition is fulfilled and satisfactory data provided, the suspension of the Marketing Authorisations can be lifted:
Držitel rozhodnutí o registraci se rozhodl odvolat, čímž inicioval přezkoumání stanoviska výboru CHMP z následujících důvodů:
The MAH decided to appeal, and triggered a re-examination of the CHMP opinion on the following grounds:
U žádostí pro generické přípravky nejsou kromě bioekvivalence hodnoceny žádné jiné údaje, a schválení žádosti by tudíž mělo být založeno na přesvědčení, že toto riziko je zúžením intervalu spolehlivosti (CI) maximálně sníženo.
For generic applications no other data than bioequivalence is assessed and therefore approval should be based with confidence that such risk is reduced at maximum by narrowing the CI.
Farmaceutické vlastnosti přípravku Sandimmune Optoral a Ciclosporin IDL mikroemulze
Pharmaceutical properties of Sandimmune Optoral and Ciclosporin IDL micro emulsions
Držitel rozhodnutí o registraci odpověděl, že pravděpodobně neexistuje přesvědčivý důvod, proč by rozmezí (80-125 %) mělo být pro Cmax a AUC rozdílné.
The MAH answered that there doesn't seem to be a convincing reason why the range (80-125%) should be different for Cmax and AUC.
- cyklosporin je považován za „lék s kritickým dávkováním“ a s úzkým terapeutickým indexem.
Ciclosporin is considered a ‘critical dose drug' with narrow therapeutic index.
Držitel rozhodnutí o registraci uvedl, že specificky v případě cyklosporinu a z důvodu variability mezi jednotlivými subjekty studie je sledování koncentrací v krvi nejdůležitějším kritériem při prevenci jakýchkoli problémů v oblasti veřejného zdraví.
The MAH stated that in the particular case of ciclosporin, and because of inter-subject variability, the monitoring of blood concentrations is the most important criterion to prevent from any public health issue.
Mírně menší velikost částic přípravku Ciclosporin IDL by měla být vnímána jako výhoda při vstřebávání s ohledem na příjem potravy.
Slightly smaller particles size of Ciclosporin IDL should be seen as an advantage for the absorption regarding food intake.
Horní mez 90% intervalu spolehlivosti pro Cmax, která by se měla zohlednit v otázkách bezpečnosti, je pod přípustnou hranicí (111 %) pro léčivé přípravky s NTI.
The upper 90% interval confidence limit for Cmax, which should be considered for safety issues, is below the accepted limit (111%) for NTI products.
U přípravku ciclosporin IDL bylo namítáno, že protože rozdíly pozorované mezi zkoumaným a referenčním přípravkem v podmínkách podávání po jídle nebyly způsobeny zkoumaným přípravkem, ale velmi silným účinkem potravy na krevní hladiny referenčního přípravku, nevyvstaly žádné obavy týkající se bezpečnosti a horní 90% hranice spolehlivosti pro srovnání s Cmax (137 %) byla přijatelná (viz bod 4 níže).
For ciclosporin IDL, it was argued that because the differences observed between test and reference products under fed conditions were not due to the test product, but to the very profound effect of food on the blood levels of the reference product, no safety concern arose and the upper 90% confidence limit for comparison of Cmax (137%) was acceptable (see 4 below).
Cyklosporin je indikován u pacientů po transplantaci (například jako prevence nebo léčba rejekce transplantovaného orgánu, transplantace kostní dřeně, reakce štěpu proti hostiteli) a u pacientů s autoimunitním onemocněním (například nefrotický syndrom, revmatoidní artritida, psoriáza, atopická dermatitida).
Ciclosporin is indicated in transplantation (e.g. prevention or treatment of rejection of solid organ transplantation, bone marrow transplantation, graft-versus-host-disease) and auto-immune diseases (e.g nephrotic syndrome, rheumatoid arthritis, psoriasis, atopic dermatitis).
3) Třetí otázkou vznesenou výborem CHMP bylo, zda by stejný soubor požadavků měl být použit k hodnocení bioekvivalence po přijetí potravy s vysokým obsahem tuků.
3) The third point raised by CHMP was whether the same set of requirements should be applied for assessing bioequivalence under high-fat fed conditions.
Expertní skupina EWP PK, se kterou výbor CHMP věc konzultoval, uvedla, že v klinické praxi se často doporučuje užívat cyklosporin ve vztahu k potravě standardním způsobem.
The Efficacy Working Party PK expert group, consulted by the CHMP, understood that in clinical practice, ciclosporin is often recommended to be taken in a standardised way in relation to food.
Výbor CHMP se domníval, že velikost částic není relevantním argumentem pro přijetí širšího rozpětí bioekvivalence pro cyklosporin.
The CHMP considered that the size of the particles is not a relevant argument for accepting wider bioequivalence range for ciclosporin.
To může vést k závažným výkyvům v koncentraci referenčního přípravku v krvi, neboť bylo prokázáno, že příjem potravy má na vstřebávání (pokles Cmax až kolem 30 % a pokles AUC o 15 %) referenčního přípravku velmi negativní vliv.
This may result in major swings in blood concentrations, since it has been shown that the intake of food has a very negative effect on absorption (up to about 30% reduction of Cmax and 15% reduction in AUC) of the reference product.
Souhrn údajů o přípravku Sandimmun Optoral umožňuje jeho podávání bez ohledu na potravu, což ukazuje, že známý vliv potravy na cyklosporin (přibližně 26% snížení Cmax a 15% snížení AUC) není považován za klinicky relevantní.
The SPC for Sandimmun Optoral allows administration regardless of food, indicating that the known food effect for ciclosporin (approximately 26% reduction of Cmax and 15% reduction of AUC) is considered not clinically relevant.
Výbor CHMP zaslal držiteli rozhodnutí o registraci a expertní pracovní skupině pro farmakokinetiku (EWP PK) seznam otázek ke konzultaci těchto bodů:
The CHMP addressed a list of questions to the Marketing Authorisation Holder and to the Efficacy Working Party PK expert group for consultation on the following points:
Terapeutické monitorování renálních funkcí, jaterních funkcí a krevního tlaku je nezbytné, jelikož nežádoucí účinky jsou hlášeny jako velmi časté a pacientů po transplantaci mohou být klinicky zničující.
It is essential the therapeutic monitoring of renal, liver functions and blood pressure as adverse events are reported as very common and in a transplant population can be clinically devastating.
Nové údaje napovídají, že vhodné terapeutické monitorování může u nových příjemců výrazně snížit výskyt akutní rejekce transplantátu a zlepšit chronickou rejekci a sekundární účinky v udržovací léčbě pacientů po transplantaci, pokud jde o cyklosporin, je interindividuální a intraindividuální proměnlivost u pacientů ve skutečnosti problematičtější než terapeutický index.
There is emerging data indeed to suggest that appropriate therapeutic monitoring may radically reduce the incidence of acute rejection in de-novo recipients and ameliorate chronic rejection and secondary effects in maintenance transplant patients, as for ciclosporin, the patients inter and intra-variability is actually more problematic than the therapeutic index.
Je zřejmé, že se zde nejedná o problém zaměnitelnosti mezi přípravkem Sandimmune a jeho optimizovaným složením v podobě přípravku Neoral, ale o nedostatečné prokázání bioekvivalence, neboť v tomto případě jde o postup zahrnující generický léčivý přípravek.
The issue here is clearly not a problem of interchangeability between Sandimmune and its optimized formulation of Neoral, but a lack of proof of bioequivalence, since this is a generic procedure.
Výbor CHMP tedy potvrdil své stanovisko a hodnotící zprávu ze dne 23. dubna 2009, že bioekvivalence k původnímu přípravku nebyla prokázána a že poměr přínosu/rizika přípravku Ciclosporin IDL je považován za nepříznivý.
Thus the CHMP retains its opinion and assessment report dated 23 April 2009 that the bioequivalence to the originator has not been shown and the benefit/risk ratio of Ciclosporin IDL is considered to be negative.
Držitel rozhodnutí o registraci navíc nepředložil žádné údaje, které by prokazovaly, že hodnoty Cmax spadající mimo kritéria bioekvivalence nemění poměr účinnosti a bezpečnosti přípravku v porovnání s referenčním léčivým přípravkem.
Further, the MAH did not submit any data showing that Cmax values outside the bioequivalence criteria do not change the efficacy/safety performance of the product in comparison to the reference product.
Množství nežádoucích účinků může být spojováno s výraznými změnami koncentrací referenčního přípravku v krvi, které následují, je-li přípravek užíván bez ohledu na příjem potravy a při nedostatečném poučení ohledně příjmu potravy.
The number of adverse events may be associated with the huge variation in blood concentrations of the reference drug that will follow if it is taken regardless of food intake and the lack of instructions given regarding food intake.
Vliv potravy na koncentrace v krvi, velké rozdíly v krevních hladinách a výsledné nežádoucí účinky mohou být dalšími důvody pro to, aby byl referenční přípravek označen jako lék s NTI.
The effect of food on the blood concentrations, the large variation of the blood levels, and the resultant adverse events might well be other reasons for branding the reference product a NTI drug.
Ačkoliv může tato skutečnost objasňovat snížený vliv jídla na účinnost přípravku, nepřináší žádné dodatečné informace ve věci případného schválení přípravku Ciclosporin IDL jako generika bioekvivalentního k referenčnímu přípravku.
Although this may be the explanation of the diminished food effect of the product, do not add any additional information with regard to Ciclosporin IDL possibly being approved as a generic bioequivalent to a reference product.
Expertní skupina EWP PK uvedla, že vzhledem k tomu, že cyklosporin může být podáván jak s potravou, tak bez potravy, měly by být požadavky na bioekvivalenci stejné ve stavu nalačno i po přijetí potravy.
The EWP PK expert group advised that since ciclosporin may be given either with or without food, the requirements with regard to bioequivalence should be the same in both fasted and fed states.
Výbor CHMP souhlasil s postojem expertní skupiny EWP PK, že pokud je cyklosporin považován za lék s úzkým terapeutickým indexem, je třeba pro AUC použít úzké (90-111%) přijatelné rozmezí.
The CHMP agreed with the EWP PK expert group position that if ciclosporin is considered a narrow therapeutic index drug, a narrowed (90-111%) acceptance range should be applied for AUC.
1) První otázka vznesená výborem CHMP byla, zda má být běžné (80-125 %) nebo zúžené (90111 %) přijatelné rozmezí použito k hodnocení bioekvivalence v podmínkách podávání přípravku nalačno, vzhledem k tomu, že cyklosporin je považován za „vysoce variabilní lék“ s úzkým terapeutickým rozmezím.
1) The first issue raised by the CHMP was whether a normal (80-125%) or narrowed (90-111%) acceptance range should be applied for assessing bioequivalence under fasting conditions, considering ciclosporin is to be regarded a 'highly variable drug' with a Narrow Therapeutic Range.
Generický léčivý přípravek by měl být co do použití zaměnitelný s původním přípravkem, aniž by bylo nutné přijímat jakákoli zvláštní opatření.
A generic product should be possible to use interchangeably with an originator product without taking any extra measurements.
Hodnocení cyklosporinu jako léku s NTI mohlo být založeno na nežádoucích účincích spojených s jeho užíváním nebo na souběžném podávání jiných léků.
The classification of ciclosporin as an NTI drug could have been based on the adverse events associated with its use or on the concomitant use of other drugs.
Vezmeme-li to v úvahu, otázka zněla, zda má být snížený vliv potravy na farmakokinetiku generického cyklosporinu považován za přijatelný pro „žádost pro generický přípravek“ i v případě, že důsledkem je, že není v souladu s předem stanovenými kritérii přijatelnosti (např. 80-125 %) pro posuzování bioekvivalence po příjmu potravy (v tomto případě s 90% intervalem spolehlivosti pro Cmax 1,09-1,37).
Taking this into account, the question was whether a reduced effect of food on generic ciclosporin pharmacokinetics could be considered acceptable for a ‘generic application', even in case that this results in a failure to comply with the predefined acceptance criteria (e.g. 80-125%) for concluding bioequivalence under fed conditions (in this case with a 90% CI for Cmax of 1.09-1.37).
Autoři považovali jak cyklosporin, tak takrolimus za léky s kritickým dávkováním.
The authors considered both cyclosporine and tacrolimus to be critical-dose drugs.
Výbor CHMP se domníval, že podobná argumentace (založená na TDM) nesmí být v žádné případě použita k ospravedlnění neexistující bioekvivalence jakéhokoli generického léčivého přípravku.
The CHMP considered that similar argumentation (using TDM) must not be used to excuse any failed bioequivalence for any generic product.
Výbor CHMP přijal konečné negativní stanovisko, ve kterém doporučuje zamítnutí udělení rozhodnutí o registraci přípravku v dotčených členských státech a pozastavení rozhodnutí o jeho registraci ve státech, ve kterých je v současné době registrován.
The CHMP adopted a final negative opinion recommending the refusal of the Marketing Authorisation in the Concerned Member States and the suspension of the Marketing Authorisation where the product is currently authorised.
Držitel rozhodnutí o registraci odpověděl, že přestože je cyklosporin vysoce variabilním lékem, není považován za lék s úzkým terapeutickým indexem (NTI), protože pro tuto klasifikaci nejsou dostatečné klinické důkazy.
The MAH answered that ciclosporin, in spite of being highly variable drug, is not to be considered a Narrow Therapeutic Index (NTI) drug because the clinical evidence for such a classification is lacking.
Výbor CHMP došel k závěru, že získané údaje o bioekvivalenci nebyly dostatečné pro stanovení účinnosti a bezpečnosti.
CHMP concluded that the bioequivalence data observed were inadequate to establish efficacy and safety.
Údaje prokázaly, že s každým složením přípravku je variabilita mezi podáváním nalačno a po jídle mnohem nižší pro testovaný léčivý přípravek než pro referenční léčivý přípravek, ačkoliv plocha pod křivkou se příliš neliší.
The data showed that the variability with each formulation between fed versus fasted is much lower for the test then for the reference drug, although the area under the curve is not much different.
Výbor CHMP uznal, že výpočet terapeutického indexu (TI) nebyl pro cyklosporin nahlášen, ale nesouhlasil se stanoviskem držitele rozhodnutí o registraci, že je založen na profilu nežádoucích účinků.
The CHMP acknowledged that a therapeutic index (TI) calculation has not been reported for ciclosporin but disagreed with the statement from MAH that it is based on the adverse events profile.
Držitel rozhodnutí o registraci rozdělil svoji argumentaci do 2 částí: bioekvivalence a bezpečný přechod mezi přípravky a farmaceutické vlastnosti přípravku Sandimmune Optoral a přípravku Ciclosporin IDL mikroemulze.
The MAH divided its argumentation into 2 parts: bioequivalence and safe switch, and pharmaceutical properties of Sandimmune Optoral and Ciclosporin IDL micro emulsions
Jelikož je cyklosporin v klinické přípravě před transplantací podáván ve vysokých dávkách a po dlouhou dobu, odvolává se výbor CHMP na tuto indikaci jako na odůvodnění označení cyklosporinu jako léku s NTI.
As ciclosporin is administered in high doses and for long periods of time in the clinical setting of transplantation, the CHMP refer to this indication for the justification of ciclosporin as being a NTI
Podle názoru držitele rozhodnutí o registraci by měl být v případě studií, při kterých je podávána potrava s vysokým obsahem tuků, použit stejný soubor požadavků.
In the MAH view the same set of requirements should usually be applied in the case of studies under high fat fed conditions.
Výbor CHMP nesouhlasil s tím, že neexistují žádné pochybnosti v oblasti bezpečnosti při podávání přípravku nalačno, a neschválil použití asymetrických intervalů spolehlivosti.
The CHMP did not agree upon the lack of safety concerns in fasting conditions and did not endorse the use of asymmetric CIs.
ZDŮVODNĚNÍ ZAMÍTNUTÍ ŽÁDOSTI
GROUNDS FOR REFUSAL
Pro nedostatek dalších klinických údajů a bioekvivalenčních studií však není možné potvrdit, že zkoumaný přípravek je po podání potravy bioekvivalentní a že tudíž bude mít stejný profil bezpečnosti a účinnosti jako inovovaný přípravek.
However, in the absence of other data, it is not possible to confirm that under fed conditions the test product is bioequivalent and therefore will have the same efficacy and safety profile of the innovator.
Výsledky ukázaly, že velikost kapek emulze testovaného a referenčního přípravku je srovnatelná a malý rozdíl ve velikosti částic by mohl objasnit nižší dopad přítomnosti jídla na vstřebávání přípravku ve střevě.
As result, the size of the emulsion droplets of the test and the reference are comparable and the slight difference of the particles size could explain the lower impact of food on the intestinal absorption.
Důkaz bioekvivalence, která splňuje zúžená (90-111 %) kritéria přijatelnosti pro AUC v podmínkách podávání přípravku nalačno, splňuje standardní (80-125 %) kritéria přijatelnosti pro Cmax ve stavu nalačno a nesplňuje stejná standardní kritéria přijatelnosti při podávání po jídle, není považován za adekvátní pro podporu závěru o bioekvivalenci;
The evidence for bioequivalence, which meets narrow (90-111%) acceptance criteria for AUC under fasting conditions, meets standard (80-125%) acceptance criteria for Cmax in the fasted state, and fails to meet even standard acceptance criteria the fed state, is regarded as inadequate to support a conclusion of bioequivalence.
Držitel rozhodnutí o registraci tvrdil, že tyto výsledky prokázaly rovnocennost účinnosti při podávání nalačno, a to bez problémů v oblasti bezpečnosti.
The MAH claimed that these results showed efficacy equivalence without safety issues in fast conditions.
Výbor CHMP uznal, že vliv potravy pozorovaný u přípravku Ciclosporin IDL je nižší než vliv na inovovaný přípravek a že to může pro přípravek, který může být podáván s potravou nebo bez ní, znamenat výhodu.
The CHMP acknowledged that the food effect seen on Ciclosporin IDL is lower then the effect on the innovator and that it may represent an advantage for a product that can be administered with or without food.
Výbor CHMP dospěl k závěru, že vzhledem k tomu, že bioekvivalence nebyla uspokojivým způsobem prokázána, poměr přínosu/rizika se považuje za nepříznivý, a přípravek Ciclosporin IDL nemůže být doporučen k registraci.
The CHMP concluded that bioequivalence has not been satisfactorily demonstrated, the benefit/risk ratio is considered negative and Ciclosporin IDL cannot be recommended for approval.
Držitel rozhodnutí o registraci poznamenal, že v souhrnech údajů o přípravku pro přípravky Sandimune a Neoral se uvádí, že tyto dva léčivé přípravky nejsou bioekvivalentní, avšak přechod mezi nimi je povolen za předpokladu odpovídajícího terapeutického monitorování léku (therapeutic drug monitoring, TDM), z čehož vyplývá, že se jedná o zavedený postup při dávkování cyklosporinu na základě koncentrací v krvi.
The MAH noted that the SPCs of Sandimune and Neoral state that these two products are not bioequivalent, but a switch between these products is allowed with an appropriate therapeutic drug monitoring (TDM), indicating that this is well established common practice blood concentration guided dosing of ciclosporin.
výbor CHMP doporučil zamítnutí udělení rozhodnutí o registraci v dotčených členských státech a pozastavení rozhodnutí o registraci přípravku Ciclosporin IDL ve státech, ve kterých je v současné době registrován.
The CHMP has recommended the refusal of the granting of the Marketing Authorisations in the Concerned Member States and the suspension of the Marketing Authorisations for Ciclosporin IDL where the product is currently authorised.
Výbor CHMP došel po ústním vysvětlení k závěru, že předložené údaje a odůvodnění nejsou k potvrzení bioekvivalence mezi zkoumaným a referenčním přípravkem dostačující.
The CHMP, after the oral explanation, found that the data and the justification presented were not adequate to confirm the bioequivalence between the test and the originator.
Výbor CHMP se domnívá, že, jelikož je cyklosporin lékem s NTI, snížilo by zúžení rozmezí intervalu spolehlivosti (CI) na 90-111 % riziko nadměrné nebo nedostatečné expozice.
The CHMP considered that as ciclosporin is NTI drug, narrowing the Confidence Interval (CI) range to 90-111%, would minimize the risk of over or under exposure.
Pokud jde o přípravek Ciclosporin IDL, držitel rozhodnutí o registraci argumentoval, že bioekvivalence při užívání nalačno byla prokázána v intervalu spolehlivosti (80-125 %).
In the case of Ciclosporin IDL, the MAH argued that bioequivalence has been proven in the fasting state in CI (80-125%).
V předložené bioekvivalenční studii „nalačno“ nesplňuje 90% interval spolehlivosti pro parametr Cmax přísnější rozmezí kritérií přijatelnosti (90-111 %).
In the ‘fasting' bioequivalence trial presented, the 90% confidence interval for Cmax does not meet the tighter 90-111% acceptance criteria.
Držitel rozhodnutí o registraci zastává názor, že z údajů získaných ve studiích bioekvivalence vyplývá, že testovaný přípravek obsahující cyklosporin spadá ve studii zkoumající jeho podávání nalačno do rozmezí 90 %-111 % pro AUC a méně než 111 % pro Cmax, což odráží farmakokinetické parametry bez jakékoli interakce.
In view of the MAH, from the data generated by the bioequivalence studies, the ciclosporin test product is in the range 90%-111% for the AUC and less than 111% of the reference for the Cmax in the fasted conditions study which reflects the pharmacokinetic parameters without any interaction.
Další studie, ve které byl přípravek podáván po příjmu potravy, prokázala, že přípravek Ciclosporin IDL byl potravou ovlivněn v menší míře než referenční přípravek Novartis Neoral.
The other study in fed conditions showed that Ciclosporin IDL was less affected by food than Novartis Neoral reference product.