natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Hypersenzitivita na nintedanib, na arašídy nebo sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hypersensitivity to nintedanib, to peanut or soya, or to any of the excipients listed in section 6.1.
Celkový přínos léčby nintedanibem však neměl negativní vliv na kvalitu života hodnocenou pacienty.
Nevertheless, the overall treatment benefit of nintedanib was observed without adversely affecting self-reported quality of life.
V post-hoc analýze pacientů s adenokarcinomem, kteří progredovali a vstoupili do klinického hodnocení ≥ 9 měsíců od zahájení první linie léčby, nedosáhl rozdíl statistické významnosti (HR pro OS: 0,89, 95% CI: 0,66-1,19).
In a post-hoc analysis in adenocarcinoma patients having progressed and entered the trial ≥ 9 months since start of their first-line therapy the difference did not reach statistical significance (HR for OS: 0.89, 95 % CI 0.66 - 1.19).
Průjem stupně ≥ 2 po dobu delší než 7 po sobě následujících dnů, přestože byla podána protiprůjmová léčba
Diarrhoea ≥ grade 2 for more than 7 consecutive days despite anti-diarrhoeal treatment OR
Léčbu přípravkem Vargatef musí zahajovat a vést lékař, který má zkušenosti s použitím protinádorové léčby.
Treatment with Vargatef should be initiated and supervised by a physician experienced in the use of anticancer therapies.
V pivotním klinickém hodnocení 1199.13 bylo 85 pacientů (12,9 % pacientů s histologicky prokázaným adenokarcinomem) ve věku ≥ 70 let (medián věku: 72 let, rozpětí: 70-80 let) (viz bod
In the pivotal trial 1199.13, 85 patients (12.9 % of the patients with adenocarcinoma histology) were ≥ 70 years of age (median age: 72 years, range: 70 - 80 years) (see section 5.1).
Nintedanib je trojitý inhibitor angiokináz, který blokuje aktivitu kináz receptorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR 1-3), destičkového růstového faktoru (PDGFR α a ß) a fibroblastového růstového faktoru (FGFR 1-3).
Nintedanib is a triple angiokinase inhibitor blocking vascular endothelial growth factor receptors (VEGFR 1-3), platelet-derived growth factor receptors (PDGFR α and ß) and fibroblast growth factor receptors (FGFR 1-3) kinase activity.
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, včetně rostlinných přípravků a léků, které jste získal(a) bez lékařského předpisu.
Tell your doctor or pharmacist if you are taking, have recently taken or might take any other medicines, including herbal medicines and medicines obtained without a prescription.
Perforace Pankreatitida
Perforation Pancreatitis
Doporučená dávka jsou čtyři tobolky denně (to je celkem 400 mg nintedanibu denně).
The recommended dose is four capsules per day (this is a total of 400 mg nintedanib per day).
K dispozici nejsou žádné údaje z klinických studií pro pacienty s dědičnou predispozicí ke krvácení ani pacienty, kterým byly před zahájením léčby přípravkem Vargatef (zkušenosti po uvedení přípravku na trh viz bod „Krvácení‟ výše) podávány plné dávky antikoagulační léčby.
There are no data available from clinical trials for patients with inherited predisposition to bleeding or for patients receiving a full dose of anticoagulative treatment prior to start of treatment with Vargatef (for post-marketing experience, see ‘Haemorrhage' above).
Musíte být obzvlášť obezřetný(á) v případě, že se u Vás v průběhu léčby přípravkem Vargatef objeví následující nežádoucí účinky:
You need to pay special attention if you get the following side effects during treatment with Vargatef:
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, obalu a blistrech.
Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the carton, wrapper and blisters.
Jako úvodní opatření k zvládání nežádoucích účinků (viz tabulky 1 a 2) je třeba léčbu nintedanibem přerušit do doby, než je příslušný nežádoucí účinek zvládnut do té míry, že lze pokračovat v léčbě (stupeň 1 nebo výchozí stav).
As initial measure for the management of adverse reactions (see Tables 1 and 2) treatment with nintedanib should be temporarily interrupted until the specific adverse reaction has resolved to levels that allow continuation of therapy (to grade 1 or baseline).
Informace k léčbě vybraných nežádoucích účinků jsou uvedeny v bodě 4.4.
For the management of selected adverse reactions, see section 4.4.
V klinické studii LUME-Lung 1 (viz bod 5.1) měla většina pacientů mírný až středně závažný průjem.
In the clinical trial LUME-Lung 1 (see section 5.1), the majority of patients had mild to moderate diarrhoea.
Jako podpůrnou péči při výskytu nauzey a zvracení lze použít léčivé přípravky s antiemetickými vlastnostmi, např. glukokortikoidy, antihistaminika nebo antagonisty 5-HT3 receptoru, a adekvátní hydrataci.
Supportive care for nausea and vomiting may include medicinal products with anti-emetic properties, e.g. glucocorticoids, anti-histamines or 5-HT3 receptor antagonists and adequate hydration.
Léčbu přípravkem Vargatef je třeba ukončit u pacientů s život ohrožujícími venózními tromboembolickými reakcemi.
Vargatef should be discontinued in patients with life-threatening venous thromboembolic reactions.
Údaje o bezpečnosti poskytnuté v bodech níže vycházejí z globální, dvojitě zaslepené randomizované pivotní fáze 3 studie 1199.13 (LUME-Lung 1), která porovnávala léčbu nintedanibem a docetaxelem oproti placebu a docetaxelu u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nebo rekurentním NSCLC po léčbě první linie a na základě údajů zjištěných po uvedení přípravku na trh.
The safety data provided in the sections below are based on the global, double-blind randomised pivotal phase 3 trial 1199.13 (LUME-Lung 1) comparing treatment with nintedanib plus docetaxel against placebo plus docetaxel in patients with locally advanced, or metastatic, or recurrent NSCLC after first-line chemotherapy and based on data observed during the post-marketing period.
Průjem byl nejčastěji hlášeným gastrointestinálním nežádoucím účinkem, přičemž se objevoval v úzké časové souvislosti s podáním docetaxelu (viz bod 4.8).
Diarrhoea was the most frequently reported gastro-intestinal adverse reaction and appeared in close temporal relationship with the administration of docetaxel (see section 4.8).
Nintedanib je vylučován převážně žlučí a stolicí (> 90 %).
Nintedanib is predominantly eliminated via biliary/faecal excretion (> 90 %).
Nauzea a zvracení, většinou mírné nebo středně závažné intenzity, byly často hlášenými gastrointestinálními nežádoucími účinky (viz bod 4.8).
Nausea and vomiting, mostly of mild to moderate severity, were frequently reported gastrointestinal adverse reactions (see section 4.8).
Ženy, které mohou otěhotnět, musí během užívání přípravku Vargatef a nejméně 3 měsíce po ukončení léčby, používat účinnou kombinaci antikoncepčních metod, včetně bariérových metod jako druhé formy antikoncepce.
Women who can become pregnant must use an effective combination of birth control methods, including barrier methods as a second form of contraception, while they are taking Vargatef and for at least 3 months after stopping treatment.
Co přípravek Vargatef obsahuje
What Vargatef contains
SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Obsahuje sóju.
LIST OF EXCIPIENTS Contains soya.
Jestliže dojde k vynechání dávky nintedanibu, je jeho podávání třeba obnovit podáním doporučené dávky v následující plánovaný termín.
If a dose of nintedanib is missed, administration should resume at the next scheduled time at the recommended dose.
Průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha
Diarrhoea, Vomiting, Nausea, Abdominal pain
Analýzy vztahu mezi PK a účinností nebyly pro klinické cíle studie provedeny.
PK-efficacy analyses were not performed for clinical endpoints.
Jestliže doporučenou dávku 400 mg denně z důvodu nežádoucích účinků netolerujete (viz bod 4), lékař může denní dávku přípravku Vargatef snížit.
If you cannot tolerate the recommended dose of 400 mg per day because of side effects (see section 4), your doctor may reduce the daily dose of Vargatef.
Tabulka 3 poskytuje souhrn nežádoucích účinků dle třídy orgánových systémů.
Table 3 provides a summary of the adverse reactions by System Organ Class (SOC).
Pacienti s nedávnou anamnézou infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody byli z tohoto klinického hodnocení vyřazeni.
Patients with a recent history of myocardial infarction or stroke were excluded from this trial.
V toxikologických studiích s opakovaným podáváním u potkanů byly nežádoucí účinky (např. ztluštění epifyzárních štěrbin, léze na řezácích) spojené s mechanismem účinku nintedanibu (tedy inhibice VEGFR-2).
In repeat dose toxicology studies in rats, adverse effects (e.g. thickening of epiphyseal plates, lesions of the incisors) were mostly related to the mechanism of action (i.e. VEGFR-2 inhibition) of nintedanib.
Je třeba zvážit ukončení léčby přípravkem Vargatef.
Termination of the treatment with Vargatef should be considered.
V případě potřeby Vám může lékař denní dávku dále snížit na 200 mg denně (dvě 100 mg tobolky).
If necessary, your doctor may further reduce your daily dose to 200 mg per day (two capsules of 100 mg).
Přípravek Vargatef nelze užít v týž den, kdy je podána chemoterapie docetaxelem (= den 1).
Vargatef must not be taken on the same day of docetaxel chemotherapy administration (= day 1).
Příhody krvácení v době po uvedení přípravku na trh zahrnují zejména orgány gastrointestinálního, respiračního a centrálního nervového systému, přičemž nejčastěji postižen bývá respirační systém (viz také bod 4.4).
Post-marketing bleeding events include but are not limited to gastrointestinal, respiratory and central nervous system organs, with the most frequent being respiratory (see also section 4.4).
Zvýšení hladin AST a/nebo ALT na > 5x ULN
Elevation of AST and/or ALT values to > 5 x ULN
Ženy ve fertilním věku léčené přípravkem Vargatef je třeba poučit, aby se v době, kdy jsou léčeny tímto přípravkem, vyhnuly otěhotnění a aby během léčby a ještě nejméně 3 měsíce po poslední dávce přípravku Vargatef užívaly účinnou antikoncepci.
Women of childbearing potential being treated with Vargatef should be advised to avoid becoming pregnant while receiving this treatment and to use adequate contraception during and at least 3 months after the last dose of Vargatef.
Tím, že nintedanib zablokuje aktivitu těchto bílkovin, je schopen potlačit růst a šíření nádoru.
By blocking the activity of these proteins, nintedanib can help stop the growth and spread of the cancer.
Po požití stravy se expozice nintedanibu zvýšila o přibližně 20 % v porovnání s podáním nalačno (CI: 95,3-152,5%) a absorpce byla zpožděna (medián tmax nalačno: 2,00 hod.
After food intake, nintedanib exposure increased by approximately 20 % compared to administration under fasted conditions (CI: 95.3 - 152.5 %) and absorption was delayed (median tmax fasted: 2.00 hours; fed: 3.98 h).
Upozornění a opatření Před použitím tohoto přípravku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, - jestliže jste někdy měl(a) problémy s játry; jestliže máte nebo jste měl(a) problémy s krvácením, obzvláště krvácení do plic v nedávné době - jestliže máte nebo jste někdy měl(a) problémy s ledvinami - jestliže užíváte léčivé přípravky k ředění krve (jako je warfarin, fenprokumon, heparin nebo kyselina acetylsalicylová) k prevenci tvorby krevních sraženin.
Warnings and precautions Talk to your doctor or pharmacist before taking this medicine - if you have or had liver problems, if you have or had bleeding problems, particularly recent bleeding in the lung - if you have or ever had problems with your kidney - if you take blood-thinning medicines (such as warfarin, phenprocoumon, heparin or acetylsalicylic acid) to prevent blood clotting.
Doporučená dávka jsou dvě tobolky denně (to je celkem 300 mg nintedanibu denně).
The recommended dose is two capsules per day (this is a total of 300 mg nintedanib per day).
Tabulka 3 shrnuje frekvence nežádoucích účinků léku, které byly nahlášeny v pivotním klinickém hodnocení LUME-Lung 1 u pacientů s NSCLC s histologicky potvrzeným adenokarcinomem (n = 320) nebo po uvedení přípravku na trh.
Table 3 summarizes the frequencies of adverse drug reactions that were reported in the pivotal trial LUME-Lung 1 for patients with NSCLC of adenocarcinoma tumour histology (n = 320) or from the post-marketing period.
Přípravek Vargatef neužívejte ve stejný den, jako chemoterapii docetaxelem.
Do not take Vargatef on the same day as your chemotherapy treatment with docetaxel.
V programu klinického hodnocení nebylo u nintedanibu zjištěno žádné prodloužení QT intervalu (viz bod 5.1).
No QT prolongation was observed for nintedanib in the clinical trial program (see section 5.1).
V podobě nezměněné léčivé látky bylo během 48 hodin močí vyloučeno přibližně 0,05 % perorálně podané dávky (31,5 % gCV) a přibližně 1,4 % intravenózně podané dávky (24,2 % gCV); renální clearance byla 20 ml/min (32,6 % gCV).
Urinary excretion of the unchanged active substance within 48 h was about 0.05 % of the dose (31.5 % gCV) after oral and about 1.4 % of dose (24.2 % gCV) after intravenous administration; the renal clearance was 20 mL/min (32.6 % gCV).
Jestliže pacientka v průběhu léčby přípravkem Vargatef otěhotní, musí být informována o potenciálním nebezpečí pro plod.
If the patient becomes pregnant while receiving Vargatef, she should be apprised of the potential hazard to the foetus.
Při opakovaném podání docházelo k akumulaci 1,04krát u Cmax a 1,38krát u AUC.
Accumulation upon multiple administrations was 1.04-fold for Cmax and 1.38-fold for AUCτ.
Lékař může doporučenou dávku snížit na 300 mg denně (dvě 150 mg tobolky).
Your doctor may reduce your recommended dose to 300 mg per day (two capsules of 150 mg).
Primární analýza PFS na základě 713 zjištěných PFS příhod dle hodnocení IRC v celkové ITT populaci (332 příhod u pacientů s adenokarcinomem).
PFS events had been observed based on IRC-assessment in the overall ITT population (332 events in adenocarcinoma patients).
Jedna tobolka obsahuje 1,8 mg sójového lecithinu.
Each capsule contains 1.8 mg of soya lecithin.
V dedikovaném klinickém hodnocení fáze I s jednorázovou dávkou a v porovnání se zdravými jedinci byla expozice nintedanibu dle Cmax a AUC 2,2krát vyšší u dobrovolníků s lehkou poruchou funkce jater (Child Pugh A; 90% CI 1,3 - 3,7 u Cmax a 1,2 - 3,8 u AUC).
In a dedicated single dose phase I trial and compared to healthy subjects, exposure to nintedanib based on Cmax and AUC was 2.2-fold higher in volunteers with mild hepatic impairment (Child Pugh A; 90 % CI 1.3 - 3.7 for Cmax and 1.2 - 3.8 for AUC, respectively).
Obsah tobolky: Triacylglyceroly se středním řetězcem, tvrdý tuk, sójový lecithin (E 322) Obal tobolky: Želatina, glycerol 85%, oxid titaničitý (E 171), červený oxid železitý (E 172),
Capsule content:Triglyceridesmedium-chain, hard fat, soya lecithin (E322) Capsule shell:Gelatin, glycerol (85%), titanium dioxide (E171), iron oxide red (E172),
Jestliže doporučenou dávku 300 mg denně z důvodu nežádoucích účinků netolerujete (viz bod 4), lékař může Vaši doporučenou denní dávku přípravku Vargatef snížit na 200 mg denně (dvě 100mg tobolky).
If you cannot tolerate the recommended dose of 300 mg per day because of side effects (see section 4), your doctor may reduce your recommended daily dose of Vargatef to 200 mg per day (two capsules of 100 mg).
Hodnota p pro stratifikovaný log-rank test** Přežití bez progrese onemocnění (PFS)*** - následná analýza Počet pacientů
Stratified Log-Rank Test p-value** Progression free survival (PFS)*** - follow-up analysis Patients, n
Ženy by proto během léčby přípravkem Vargatef neměly kojit.
Therefore, women should not breast-feed during treatment with Vargatef.
Stabilní mozkové metastázy
Stable brain metastasis
Výsledky účinnosti klinického hodnocení LUME-Lung 1 pro pacienty s histologicky potvrzeným adenokarcinomem
Efficacy results for trial LUME-Lung 1 for patients with adenocarcinoma tumour histology
Jedna tobolka obsahuje 1,2 mg sójového lecithinu.
Each capsule contains 1.2 mg of soya lecithin.
V předklinických modelech onemocnění nintedanib, použitý samostatně, účinně narušil tvorbu a udržování cévního systému nádoru, což vedlo k inhibici růstu a následně zastavení růstu nádoru.
In preclinical disease models nintedanib, as single agent, effectively interfered with the formation and maintenance of the tumour vascular system resulting in tumour growth inhibition and tumour stasis.
Jak je uvedeno v tabulce 4, přidání nintedanibu k docetaxelu vedlo v celkové populaci ke statisticky významnému snížení rizika progrese nebo úmrtí, a to o 23 % u populace s adenokarcinomem (HR 0,77; 95% CI: 0,62-0,96).
As shown in Table 4, the addition of nintedanib to docetaxel led to a statistically significant reduction in the risk of progression or death by 23 % for the adenocarcinoma population (HR 0.77; 95 % CI: 0.62 - 0.96).
U pacientů s poruchou funkce jater se expozice zvýšila (Child Pugh A, Child Pugh B, viz bod 5.2).
Exposure increased in patients with hepatic impairment (Child Pugh A, Child Pugh B; see section 5.2).
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR (100 MG)
MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS BLISTER (100 mg)
Nádorová angiogeneze je klíčovým rysem, který přispívá k růstu nádorů, jejich progresi a tvorbě metastáz, přičemž k jejímu spuštění dochází převážně uvolněním proangiogenních faktorů vylučovaných nádorovou buňkou (např. VEGF a bFGF), jejichž úkolem je zajistit, aby endoteliální a perivaskulární buňky hostitele podporovaly dodávání kyslíku a živin cévním systémem hostitele.
Tumour angiogenesis is an essential feature contributing to tumour growth, progression and metastasis formation and is predominantly triggered by the release of pro-angiogenic factors secreted by the tumour cell (i.e. VEGF and bFGF) to attract host endothelial as well as perivascular cells to facilitate oxygen and nutrient supply through the host vascular system.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného vDodatkuV.Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět kzískání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
This includes any possible side effects not listed in this leaflet.You can also report side effects directly via the national reporting system listed in Appendix V. By reporting side effects you can help provide more information on the safety of this medicine.
žlutý oxid železitý (E 172)
iron oxide yellow (E172)
Léčba přípravkem Vargatef se u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater nedoporučuje (viz bod 4.2).
Treatment with Vargatef is not recommended in patients with moderate or severe hepatic impairment (see section 4.2).
Kaplan-Meierova křivka celkového přežití u pacientů s histologicky potvrzeným adenokarcinomem dle léčebné skupiny ve studii LUME-Lung 1
Figure 1: Kaplan-Meier curve for overall survival for patients with adenocarcinoma tumour histology by treatment group in trial LUME-Lung 1
Febrilní neutropenie a sepse (časté, může postihnout až 1 osobu z 10) Léčba přípravkem Vargatef může vést ke snížení počtu určitého typu bílých krvinek (neutropenie), které jsou důležité pro obranu těla proti bakteriálním a plísňovým infekcím.
Febrile neutropenia and sepsis (common, may affect up to 1 in 10 people) Treatment with Vargatef may lead to a reduced number of a type of your white blood cells (neutropenia) which are important for the body´s reaction against bacterial or fungal infections.
Hodnota p pro stratifikovaný log-rank test** Kontrola onemocnění [%] Odds ratio (95% CI) hodnota p
Stratified Log-Rank Test p-value** Disease control [%] Odds ratio (95 % CI) p-value+
Léčba pacientů se středně těžkou (Child Pugh B) nebo těžkou (Child Pugh C) poruchou funkce jater přípravkem Vargatef se nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).
Treatment of patients with moderate (Child Pugh B) and severe (Child Pugh C) hepatic impairment with Vargatef is not recommended (see sections 4.4 and 5.2).
Hlavní cestou eliminace lékové radioaktivity po perorálním podání [14C] nintedanibu bylo vylučování stolicí a žlučí (93,4 % dávky, 2,61 % gCV).
The major route of elimination of drug related radioactivity after oral administration of [14C] nintedanib was via faecal/biliary excretion (93.4 % of dose, 2.61 % gCV).
Febrilní neutropenie, abscesy, sepse
Febrile neutropenia, Abscesses, Sepsis
CYP dráhy byly součástí biotransformace nintedanibu pouze v malé míře, přičemž hlavním enzymem byl CYP 3A4.
Only a minor extent of the biotransformation of nintedanib consisted of CYP pathways with CYP 3A4 being the predominant enzyme involved.
Je důležité léčit průjem při prvních příznacích (viz bod 4) - jestliže zvracíte nebo je Vám nevolno (máte pocit na zvracení) - jestliže se u Vás objeví neobjasněné příznaky, jako je zežloutnutí kůže nebo očního bělma (žloutenka), tmavá nebo hnědá moč (barvy čaje), bolest v pravé horní části břicha, budete krvácet častěji než obvykle či se Vám budou snadněji tvořit podlitiny nebo se budete cítit unaven(a); mohlo by se jednat o příznaky závažných problémů s játry - jestliže budete mít horečku, protože ta by mohla být příznakem febrilní neutropenie nebo sepse (viz bod 4) - jestliže pociťujete silnou bolest v oblasti žaludku, máte horečku, zimnici, je Vám nevolno, zvracíte nebo máte napnuté břicho nebo se cítíte nafouklý(á), protože to by mohly být příznaky proděravění stěny trávicího traktu („gastrointestinální perforace“) - jestliže pociťujete bolest v končetině, nebo ji máte oteklou, zarudlou či teplou, nebo pokud budete pociťovat bolest na hrudi a obtíže při dýchání, protože to by mohly být příznaky krevní sraženiny v jedné z Vašich žil - jestliže máte velké krvácení - jestliže pociťujete tlak nebo bolest na hrudi, typicky na levé straně těla, bolest v šíji, čelisti, rameni nebo paži, máte zrychlený srdeční tep, jste dušný(á), máte pocit na zvracení, zvracíte, protože to by mohly být příznaky srdečního infarktu - jestliže se kterýkoli z nežádoucích účinků, které se u Vás případně vyskytnou (viz bod 4), stane závažným
This could be symptoms of serious liver problems - if you develop fever as this could be a symptom of febrile neutropenia or sepsis (see section 4) - if you experience severe pain in your stomach area, fever, chills, sickness, vomiting, or abdominal rigidity or bloating, as these could be symptoms of a hole in the wall of your gut (‘gastrointestinal perforation') - if you experience pain, swelling, reddening, warmth of a limb or if you experience chest pain and difficulty to breathe as these could be symptoms of a blood clot in one of your veins - if you have any major bleeding - if you experience chest pressure or pain, typically on the left side of the body, pain in the neck, jaw, shoulder or arm, a fast heartbeat, shortness of breath, nausea, vomiting, as this could be symptoms of a heart attack - if any side effect(s) you may get (see section 4) becomes serious
Pacienty je třeba poučit, aby byli v průběhu léčby přípravkem Vargatef při řízení a obsluze strojů opatrní.
Patients should be advised to be cautious when driving or using machines during treatment with Vargatef.
U většiny pacientů průjem odezněl po přerušení léčby, nasazení léčby proti průjmu a snížení dávky nintedanibu.
Most patients recovered from diarrhoea following treatment interruption, anti-diarrhoeal therapy and nintedanib dose reduction.