natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Příčinnou souvislost a velikost tohoto rizika lze nicméně pouze obtížně kvantifikovat vzhledem k absenci jasného signálu v klinických studiích a vzhledem k úrovni zkreslení z důvodu dalších přípravků souběžně užívaných těmito pacienty.
However, causality and magnitude of this risk is difficult to quantify given the lack of a clear signal in clinical trials and given the level of confounding due to the background concomitant medication used by these patients.
výbor CHMP tedy doporučil změnu podmínek rozhodnutí o registraci pro léčivé přípravky obsahující cilostazol uvedené v příloze I, a to v souladu se změnami v souhrnu údajů o přípravku, označení na obalu a příbalové informaci uvedenými v příloze III a pod podmínkou, že jsou splněny podmínky uvedené v příloze IV.
Therefore the CHMP recommended the variation to the terms of the Marketing Authorisations for the cilostazol-containing medicinal products referred to in Annex I, in accordance to the amendments to the Summary of Product Characteristics, Labelling and Package Leaflet set out in Annex III and subject to the conditions set out in Annex IV.
• výbor je toho názoru, že přínos léčby cilostazolem může být u některých pacientů na klinicky významné úrovni; vzhledem k existujícím obavám týkajícím se bezpečnosti nicméně výbor považuje za vhodné omezit použití na pacienty, u kterých nedošlo k reakci na úpravu životního stylu, a doporučuje pokračovat s léčbou pouze u těch pacientů, u kterých byla v prvních třech měsících léčby prokázána významná reakce,
• The Committee is of the opinion that some patients may benefit from cilostazol treatment to a clinically relevant degree; however, in view of the existing safety concerns, the Committee considered it appropriate to restrict use to those who have not responded to lifestyle treatment and to recommend that treatment is only continued in those who have shown a meaningful response within the first 3 months;
Při analýze byly zohledněny údaje vztahující se k hodnocení kvality života a analýze pacientů reagujících na léčbu, protože tyto údaje poskytují určitý vhled do problematiky klinického významu efektu léčby, která je komplikována skutečností, že u pacientů je pravděpodobná různá úroveň přínosu v závislosti na závažnosti jejich symptomů intermitentních klaudikací.
Data relating to quality of life assessments and responder analyses was considered in the assessment as these data give some insight into the issue of the clinical relevance of the treatment effect, which is complicated by the fact that patients are likely to have different levels of benefit depending on the severity of their intermittent claudication (IC) symptoms.
Skupina odborníků vzala v úvahu spontánní hlášení o krvácení při užívání jednoho nebo více protisrážlivých léčiv, odborníky nicméně uklidňuje absence důkazů z publikovaných studií kontrolovaných placebem.
The expert group noted the spontaneous reports of haemorrhage when used with one or two antiplatelet drugs, but were reassured by the absence of evidence from the published placebo-controlled studies.
Vhodnost léčby cilostazolem je nutné pečlivě posoudit spolu s dalšími léčebnými možnostmi, např. revaskularizací.
Suitability of treatment with cilostazol should be carefully considered, alongside other treatment options such revascularisation.
Odborníci konstatovali, že u některých pacientů byly běžně pozorovány méně významné nežádoucí účinky, ale žádný z odborníků nezaznamenal závažné nežádoucí účinky.
The experts acknowledged that minor adverse events were commonly seen in some patients but no major side effects were recorded by any of the experts.
Odborníci jsou také toho názoru, že přínos přípravků obsahujících cilostazol je malý, ale klinicky významný, a je dostatečný, aby některým pacientům vrátil samostatnost a umožnil jim zahájit jejich rehabilitační program.
It was recognised by the experts that the benefit of cilostazol products was small but was clinically significant, and enough to restore independence for some patients and to get them started with their rehabilitation program.
Zdůvodnění změny podmínek rozhodnutí o registraci
Grounds for the variation to the terms of the marketing authorisation
Odborníci byli nejprve požádáni, aby prodiskutovali současný standardní přístup v rámci klinické léčby okluzní nemoci periferních tepen, charakteristiky pacientů léčených cilostazolem a klinický význam přínosů cilostazolu.
The experts were first asked to discuss the current standard approach to the clinical management of peripheral arterial occlusive disease (PAOD), the characteristics of the patients treated with cilostazol and the clinical relevance of the benefits of cilostazol.
Účinnost cilostazolu byla hodnocena ve 14 klinických studiích, do kterých bylo zařazeno více než 4 000 pacientů s intermitentními klaudikacemi.
The efficacy of cilostazol has been evaluated in 14 clinical trials which enrolled more than 4000 intermittent claudication (IC) patients.
Studie bude mít také za cíl kvantifikovat použití mimo schválené indikace, popsat vzorce dávkování a identifikovat lékařskou specializaci lékařů předepisujících cilostazol.
The study will also aim to quantify off-label use, describe dosage patterns and identify the medical specialties of physicians prescribing cilostazol.
Vědecké závěry a zdůvodnění změny podmínek rozhodnutí o registraci
Annex II Scientific conclusions and grounds for the variation to the terms of the Marketing Authorisations
Kromě toho byla provedena i dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie účinnosti fáze IV (studie PACE) s pentoxifylinem jako srovnávací léčivou látkou.
In addition, a phase IV double-blind placebo-controlled efficacy study (PACE study), was performed also with pentoxifylline as active comparator.
• výbor přezkoumal veškeré údaje o nežádoucích účincích léčivého přípravku a údaje z klinických studií souvisejících s cilostazolem, zejména týkající se kardiovaskulárních příhod a krvácivých reakcí.
• The Committee has reviewed all adverse drug reaction data and clinical trial data associated with Cilostazol; in particular the cardiovascular events and bleeding reactions.
Skupina byla toho názoru, že v praxi je možné pacienty s vysokým kardiovaskulárním rizikem z léčby vyloučit a že by to omezilo riziko lékových interakcí s protisrážlivými přípravky (protože většina pacientů v těchto skupinách bude dostávat dva protisrážlivé přípravky).
The group considered that it was feasible to exclude high cardiovascular risk patients in practice, and that this would also limit the risk of drug interaction with antiplatelet agents (as most patients in these groups would receive dual antiplatelet therapy).
Cilostazol se metabolizuje zejména enzymy CYP3A4 a CYP2C19 a má dva hlavní aktivní metabolity, OPC-13015 (dehydrocilostazol, 3-7x silnější než cilostazol) a OPC-13213 (trans-hydroxy-cilostazol, 2-5x slabší než cilostazol).
Cilostazol is mainly metabolised by CYP3A4, and CYP2C19 and has two main active metabolites, OPC13015 (dehydrocilostazol, 3-7 times more potent than cilostazol), and OPC-13213 (trans-hydroxycilostazol, 2 - 5 times less potent than cilostazol).
Vazodilatační účinky cilostazolu mohou být také zprostředkovány vzestupem cAMP.
The vasodilatory effects of cilostazol may also be mediated through an increase in cAMP.
Metaanalýza rozdílu vážených průměrů (WMD, z angl. weighted mean difference) napříč devíti studiemi také prokázala konzistentní účinnost cilostazolu v těchto studiích.
The meta-analysis of weighted mean difference (WMD) across the nine trials also demonstrated consistent efficacy of cilostazol across the trials.
Odborníci souhlasili, že studie CASTLE měla určitá omezení (včetně časného ukončení a vysoké míry předčasného vystoupení ze studie, restriktivního charakteru studie u některých skupin pacientů, vyřazení vysoce rizikových pacientů a lékařských kontrol po 6 měsících), ale některá z nich je možné u podobné dlouhodobé studie fáze IV očekávat.
The experts agreed that the CASTLE study had some limitations (including early termination and high rate of dropout, study restrictive in certain patient groups, exclusion of high risk patients, and review of the patients by their doctors in a 6-month period) but that some of those were expected with such a long term Phase IV study.
Farmakologické účinky cilostazolu nicméně ukazují, že u některých pacientů by cilostazol mohl způsobit závažnější srdeční arytmie.
However, the pharmacological effects of cilostazol suggest that it may cause more serious cardiac arrhythmias in some patients.
• vzhledem k výše zmíněným obavám týkajícím se bezpečnosti výbor odsouhlasil řadu opatření k minimalizaci rizik, včetně změn informací o přípravku, jejichž cílem je rozšířit znění informací o přípravku za účelem snížení rizika hemoragických příhod, srdečních příhod a možných lékových interakcí (kontraindikace u rizikových pacientů, doporučení úpravy dávky, rozšíření upozornění, aby se zajistila vhodnost léčby cilostazolem).
• In view of the above safety concerns, the Committee agreed on a number of risk minimisation measures, including changes to the product information to strengthen the wording of the PI to reduce the risk of haemorrhagic events, cardiac events and potential drug-drug interactions (contra-indication in at-risk patients, recommendation of adjustment of the dose, strengthening of the warning to ensure suitability of the treatment with cilostazol).
Rozsah zlepšení v jednotlivých studiích se pohyboval od +28 % do +100 % u cilostazolu a od -10 % do +42 % u placeba.
The range of improvement was between +28% to +100% for cilostazol, and -10% to +42% for placebo in the individual trials.
Co se týče metabolismu cilostazolu, je výbor toho názoru, že existuje potenciál interakcí, které mohou zvyšovat rizika spojená s cilostazolem,
The Committee is of the opinion, considering the metabolism of cilostazol, that there is a potential for interactions that could increase the risks associated with cilostazol.
Vzhledem k veškerým dostupným údajům týkajícím se bezpečnosti a účinnosti cilostazolu i závěrů ad hoc setkání skupiny odborníků odsouhlasil výbor CHMP řadu opatření včetně omezení indikace na „použití druhé linie, u pacientů, u kterých úprava životního stylu (včetně ukončení kouření a programů fyzického cvičení [pod odborným dohledem]) a další vhodná opatření nevedla k dostatečnému zlepšení symptomů intermitentní klaudikace“ a zavedení tří nových kontraindikací u pacientů s anamnézou závažné tachyarytmie, u pacientů léčených souběžně dvěma nebo více protisrážlivými/antikoagulačními přípravky a u pacientů s nestabilní anginou pectoris, infarktem myokardu v posledních 6 měsících nebo koronární intervencí v posledních 6 měsících.
Considering all available data on the safety and efficacy of cilostazol as well as the conclusions of the ad-hoc expert group meeting, the CHMP has agreed on a number of measures including the restriction of the indication to “second-line use, in patients in whom lifestyle modifications (including stopping smoking and [supervised] exercise programs) and other appropriate interventions have failed to sufficiently improve their intermittent claudication symptoms”, and the introduction of three new contraindications, in patients with history of severe tachyarrhythmia, patients treated concomitantly with two or more additional anti-platelet/anticoagulant agents and patients with unstable angina pectoris, myocardial infarction within the last 6 months, or a coronary intervention in the last 6 months.
Klinická účinnost takové snížené dávky byla prokázána v klinických studiích u pacientů užívajících inhibitory CYP3A4 nebo CYP2C19.
This reduced dose has been shown to be clinically effective in clinical trials in patients using CYP3A4 or CYP2C19 inhibitors.
Vzhledem k jeho protisrážlivému působení se dá navíc očekávat, že cilostazol bude zvyšovat riziko krvácení.
In addition, considering its anti-platelet activity, cilostazol is expected to increase the risk of bleeding.
Poměr rizika u mortality (cilostazol versus placebo) byl 0,94, 95% interval spolehlivosti [0,63-1,39].
The hazard ratio for mortality (cilostazol vs. placebo) was 0.94, 95% CI [0.63-1.39].
Společná metaanalýza těchto studií s použitím poměru geometrických průměrů pro LOG (ACD při poslední návštěvě / ACD na začátku léčby) u cilostazolu oproti placebu prokázala účinek léčby 1,15 (95% interval spolehlivosti: 1,11-1,19) u ACD.
A pooled meta-analysis of these trials using the ratio of geometric means for LOG (ACD at last visit/ACD at baseline) for cilostazol vs. placebo demonstrated a treatment effect of 1.15 (95% CI: 1.11 - 1.19) for ACD.
Tyto studie zahrnovaly i osm dvojitě zaslepených kontrolovaných studií fáze III, z nichž dvě srovnávaly účinnost cilostazolu se srovnávací léčivou látkou (pentoxifylinem) a placebem po dobu 24 týdnů.
These included eight double-blind controlled phase III trials, two of which compared the efficacy of cilostazol with an active comparator (pentoxifylline) and placebo over 24 weeks.
Odborníci byli toho názoru, že zařazení pacienti byli dostatečně reprezentativní z hlediska skutečného života a že je složité zpochybnit uspokojivost studie, a shodli se na tom, že u cilostazolu byl prokázán konzistentní trend ve smyslu stejné bezpečnosti jako u placeba v souvislosti s hlavními kardiovaskulárními sledovanými parametry.
The experts considered that the included patients were a reasonable representation of real-life and it was hard to argue that the study was not reassuring and agreed that cilostazol has shown a consistent trend for being as safe as placebo across the major cardiovascular endpoints.
Bylo nicméně konstatováno, že účinnost cilostazolu jako inhibitoru enzymu fosfodiesterázy (PDE-3) zvyšuje potenciálně bezpečnostní riziko ve smyslu srdečních arytmií, k nimž může dojít v důsledku zvýšení klidové tepové frekvence (u cilostazolu bylo prokázáno, že zvyšuje srdeční frekvenci o přibližně 5,1, respektive 7,4 tepů za minutu v registrovaných dávkách).
However, it was noted that the activity of cilostazol as a phosphodiesterase enzyme (PDE-3) inhibitor raises a potential safety concern over cardiac arrhythmias that may result from the increase in resting heart rate (cilostazol has been demonstrated to increase heart rate by ~5.1 and ~7.4 beats per minute at the authorised doses).
Výbor na závěr odsouhlasil studie používání léčiva za účelem popisu charakteristik nových uživatelů cilostazolu a trvání použití cilostazolu i vzorců ukončení užívání léčiva, na základě kterých bude vyhodnocena účinnost zavedených opatření k minimalizaci rizik,
Finally The Committee agreed to drug utilisation studies to describe the characteristics of new users of cilostazol and the duration of the use of cilostazol and discontinuation patterns, and thereby to evaluate the effectiveness of the implemented risk minimisation measures;
Výbor CHMP byl toho názoru, že u těchto hlášení je obtížné hodnotit kauzalitu, zvláště vzhledem k úrovni zkreslení způsobeného dalšími onemocněními těchto pacientů.
The CHMP considered that causality was difficult to assess in these reports, especially given the level of confounding due to the background conditions in these patients.
Primární analýza, předem specifikovaná v protokolech, prokázala statisticky významně delší vzdálenost, kterou pacient ujde, u pacientů, kteří dostávali dvakrát denně 100 mg cilostazolu, oproti pacientům, kteří dostávali placebo.
The primary analysis, pre-specified in the protocols, demonstrated a statistically significant longer walking distance in patients receiving cilostazol 100mg bid over placebo.
Hlavní obavy španělského orgánu se soustředily na obdržené zprávy týkající se kardiovaskulárních reakcí (včetně fatálních případů infarktu myokardu, anginy pectoris a arytmií) a hemoragických reakcí i lékových interakcí.
The Spanish authority's main concerns centred on reports received of cardiovascular reactions (including fatal cases of MI, angina pectoris and arrhythmias) and haemorrhagic reactions as well as drug interactions.
Nejčastější nežádoucí příhody zahrnovaly bolest hlavy, průjem, abnormální stolici, závrať, palpitace a tachykardii, které jsou již uvedeny v informacích o přípravku.
The most common adverse events included headache, diarrhoea, abnormal stools, dizziness, palpitations and tachycardia, already listed in the Product Information.
Souběžná léčba aspirinem a klopidogrelem (podávanými společně) nicméně zvyšovala ve skupině léčené cilostazolem riziko krvácení ve srovnání s pacienty léčenými placebem.
However, concomitant aspirin and clopidogrel treatment together increased the risk of bleeding in the cilostazol group compared with the placebo patients.
Ve všech studiích účinnosti vykazoval cilostazol vyšší procentuální zlepšení u ACD ve srovnání s placebem a toto zlepšení bylo statisticky významné v 6 z 9 studií.
In all efficacy trials cilostazol showed a higher percentage improvement in ACD when compared with placebo and this was statistically significant in 6 of the 9 trials.
Cilostazol také inhibuje proliferaci hladkých svalových buněk cév a snižuje hladinu triglyceridů a zvyšuje hladinu HDL cholesterolu.
It also inhibits the vascular smooth muscle cell proliferation as well as decreases triglycerides and increases HDL-cholesterol.
Ve studii CASTLE byla pozorována nižší úroveň krvácivých událostí v rameni léčeném cilostazolem než v rameni léčeném placebem a souběžné použití aspirinu nezvyšovalo v podskupině léčené cilostazolem frekvenci krvácení.
In the CASTLE trial, a lower bleeding event rate was observed in the cilostazol arm than in the placebo arm and the use of concomitant aspirin did not increase the frequency of bleeding in the sub-group treated with cilostazol.
Výbor CHMP byl proto toho názoru, že cilostazol by měl být kontraindikován u pacientů s nestabilní anginou pectoris, infarktem myokardu v posledních 6 měsících nebo koronární intervencí v posledních 6 měsících a do informací o přípravku by mělo být zařazeno další upozornění.
The CHMP therefore considered that cilostazol should be contraindicated in patients with unstable angina pectoris, myocardial infarction within the last 6 months, or a coronary intervention in the last 6 months, and that additional warning should be included in the PI.
Léčbu cilostazolem by měli navíc zahajovat pouze lékaři se zkušenostmi s léčbou intermitentních klaudikací poté, co byla pečlivě zvážena vhodnost této léčby spolu s dalšími léčebnými možnostmi, např. revaskularizací.
Also, cilostazol should only be initiated by physicians experienced in the management of intermittent claudication after suitability of treatment with cilostazol has been carefully considered, alongside other treatment options such a revascularisation.
Obavy týkající se interakcí s dalšími léky (zejména inhibitory CYP3A4 a CYP2C19) a možnost zvýšeného rizika nežádoucích účinků byly zohledněny v rámci doporučení snížit dávku na 50 mg dvakrát denně u pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které tyto enzymy inhibují.
The concerns relating to interactions with other medications (in particular CYP3A4 and CYP2C19 inhibitors) and the possibility of an increased risk for adverse effects have been addressed by the recommendation of a dose reduction to 50mg bid in patients taking concomitant medicines that inhibit these enzymes.
Bylo konstatováno, že počet případů srdečního selhání (cilostazol: 2,9 % versus placebo: 2,4 %) a hypotenze (cilostazol: 0,7 % versus placebo: 0,1 %) ve studii CASTLE byl mírně vyšší.
It was noted that there was a small excess of cases of heart failure (cilostazol: 2.9%, vs. placebo: 2.4%) and hypotension (cilostazol: 0.7%, vs. placebo: 0.1%) in the CASTLE study.
Ačkoli údaje z klinických studií nepodporovaly obavy týkající se bezpečnosti, které vyplynuly ze spontánních hlášení nežádoucích účinků léčivého přípravku, výbor CHMP dospěl k závěru, že riziko krvácení a některých kardiovaskulárních příhod, včetně tachyarytmií, nelze u rizikových pacientů vyloučit.
Although clinical trial data did not substantiate safety concerns raised from spontaneous ADR reporting, the CHMP concluded that the risk of bleeding and some cardiovascular events including tachyarrhythmias cannot be excluded in at-risk patients.
Primárním sledovaným parametrem v devíti studiích účinnosti (tzv. střednědobé studie) byla maximální vzdálenost, kterou je pacient schopen ujít (absolutní klaudikační vzdálenost - ACD, z angl. absolute claudication distance), měřená pomocí testu na trenažeru chůze.
The primary endpoint in the nine efficacy trials (called mid-term trials) was maximum walking distance (absolute claudication distance - ACD), measured by exercise treadmill testing.
Protisrážlivé působení cilostazolu vyvolalo také obavu z hemoragických příhod.
The anti-platelet activity of cilostazol also raised a concern for haemorrhagic events.
Společné metaanalýzy výstupů udávaných pacienty na základě krátkodobých zdravotních přehledů (SF-36) a dotazníku poruchy chůze (WIQ, z angl. Walking Impairment Questionnaire) ukazují významný přínos cilostazolu oproti placebu u fyzického fungování a zlepšení fyzické komponenty skóre SF-36 i významné zlepšení skóre rychlosti a vzdálenosti dle WIQ.
Pooled meta-analyses of patient reported outcomes from the short-form health survey (SF-36) and the Walking Impairment Questionnaire (WIQ) demonstrated significant effects of cilostazol over placebo on physical functioning and the physical component score of the SF-36, as well as significant improvements in WIQ speed and distance scores.
V tomto přehledu byly použity bezpečnostní údaje dostupné pro cilostazol ze studií účinnosti (střednědobé studie), studie dlouhodobé bezpečnosti CASTLE a studií prevence mozkové mrtvice i kazuistiky ze spontánních zdrojů a neintervenčních studií.
Safety data for cilostazol available from the efficacy trials (mid-term trials), the long-term safety trial CASTLE and stroke prevention studies, as well as case reports from spontaneous sources and noninterventional studies were considered in this review.
Držitel rozhodnutí o registraci odsouhlasil provedení mechanistické studie, která má poskytnout další vhled do účinků cilostazolu na agregaci krevních destiček při současném užívání aspirinu a klopidogrelu a na jejich následky z hlediska délky krvácení.
In addition, the MAH agreed to perform a mechanistic study to provide further insight into the effects on platelet aggregation of cilostazol with aspirin or clopidogrel and their consequences on bleeding time.
Vzhledem k tomu byl výbor CHMP toho názoru, že cilostazol by měl být kontraindikován u pacientů s anamnézou závažných tachyarytmií a do informací o přípravku by měla být vložena další upozornění.
In view of this, the CHMP considered that cilostazol should be contraindicated in patients with a history of severe tachyarrhythmia and that additional warnings should be introduced in the PI.
Cilostazol je dihydrochinolinonový derivát, který inhibuje fosfodiesterázu cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP), čímž tlumí odbourávání cAMP a zvyšuje tak hladiny cAMP v krevních destičkách a krevních cévách.
Cilostazol is a dihydroquinolinone derivative that inhibits cyclic adenosine monophosphate (cAMP) phosphodiesterase, suppressing cAMP degradation and thereby increasing cAMP levels in platelets and blood vessels.
Celkově byla skupina toho názoru, že toto léčivo může plnit svou úlohu u malé skupiny pacientů s nízkým rizikem kardiovaskulárních přidružených onemocnění, s limitujícími intermitentními klaudikacemi, kteří nezvládají vstupní rehabilitační cvičení nebo u kterých není revaskularizace vhodná.
Overall, the group was of the view that for a small group of patients with low risk of cardiovascular co-morbidities, limiting intermittent claudication who cannot manage initial exercise rehabilitation, or who are unsuitable for revascularisation, this drug may have a role.