natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Studie také prokázala, že u dětí očkovaných přípravkem RotaTeq byl zaznamenán menší počet případů hospitalizace a návštěv pohotovosti z důvodu rotavirové gastroenteritidy.
The study also showed that there were fewer hospital admissions or visits to emergency clinics for rotavirus gastroenteritis in babies vaccinated with RotaTeq.
V důsledku očkování přípravkem RotaTeq došlo ke snížení počtu případů rotavirové gastroenteritidy způsobené viry se stejnými antigeny, jaké byly obsaženy ve vakcíně.
The number of cases of rotavirus gastroenteritis due to viruses with the same antigens as in the vaccine decreased following vaccination with RotaTeq.
Gastroenteritida může být způsobena různými typy rotavirů.
There are various types of rotaviruses that cause gastroenteritis.
Jak přípravek RotaTeq působí?
How does RotaTeq work?
Jak byl přípravek RotaTeq zkoumán?
How has RotaTeq been studied?
Na základě čeho byl přípravek RotaTeq schválen?
Why has RotaTeq been approved?
K čemu se přípravek RotaTeq používá?
What is RotaTeq used for?
Jak se přípravek RotaTeq používá?
How is RotaTeq used?
č. EMEA/331170/2008
Ref. EMEA/270168/2008
Co je DuoCover?
What is DuoCover?
OTÁZKY A ODPOVĚDI TÝKAJÍCÍ SE STAŽENÍ ŽÁDOSTI O VYDÁNÍ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI přípravku DUOCOVER
QUESTIONS AND ANSWERS ON THE WITHDRAWAL OF THE MARKETING APPLICATION for DUOCOVER
Dne 23. května 2008 společnost Bristol Myers Squibb Pharma EEIG oficiálně oznámila Výboru pro humánní léčivé přípravky (CHMP), že se rozhodla stáhnout svou žádost o vydání rozhodnutí o registraci léčivého přípravku DuoCover určeného k prevenci aterotrombotických příhod.
On 23 May 2008, Bristol Myers Squibb Pharma EEIG officially notified the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) that it wishes to withdraw its application for a marketing authorisation for DuoCover for the prevention of atherothrombotic events.
Na základě vyhodnocení dostupných údajů a odpovědí společnosti na seznamy otázek v době stažení žádosti měl výbor CHMP určité pochybnosti.
Based on the review of the data and the company's responses to the CHMP lists of questions at the time of the withdrawal, the CHMP had some concerns.
Léčivé látky v přípravku DuoCover, klopidogrel a kyselina acetylsalicylová, jsou kombinovaně podávány v jedné tabletě přípravku za účelem snížení počtu tablet, které pacient musí každodenně užívat.
The active substances in DuoCover, clopidogrel and acetylsalicylic acid, are combined into one tablet in DuoCover to reduce the number of tablets the patients need to take every day.
Na co měl být přípravek DuoCover používán?
What was DuoCover expected to be used for?
Byl však toho názoru, že společnost by se s příslušnými spornými body dokázala vypořádat, a jeho prozatímní stanovisko bylo, že přípravek DuoCover může být schválen k prevenci aterotrombotických příhod.
However the CHMP thought that the company could have addressed these concerns and was of the provisional opinion that DuoCover could have been approved for the prevention of atherothrombotic events.
Proto zastával výbor CHMP v době stažení žádosti názor, že společnost se plně nevypořádala s pochybnostmi na straně výboru a přínos kombinované tablety DuoCover oproti podání samostatných léčiv nebyl prokázán.
Therefore, at the time of the withdrawal, the CHMP's view was that the company had not fully addressed their concerns and the benefit of the DuoCover combined tablet compared with the separate medicines had not been demonstrated.
Výbor CHMP byl znepokojen tím, že provedené studie bioekvivalence nepostupovaly podle doporučované metodologie a neposkytly dostatečné důkazy o tom, že kombinovaná tableta se v lidském těla vstřebává stejným způsobem jako obě léčiva podávaná ve formě samostatných tablet.
The CHMP was concerned that the bioequivalence studies that were carried out did not use the recommended methods and did not provide sufficient evidence that the combined tablet was absorbed in the body in the same way as the two medicines given separately.
Společnost informovala výbor CHMP, že stažení žádosti nemá žádné důsledky pro pacienty, kteří měli být zařazeni do klinických studií přípravku DuoCover, ani pro pacienty, kteří jsou v současné době zařazeni do klinických studií zabývajících se klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou jako samostatnými léčivy.
The company informed the CHMP that there are no consequences for patients who are planned to be included in clinical trials with DuoCover or patients currently included in clinical trials with clopidogrel and acetylsalicylic acid as separate medicines.
Přípravek DuoCover měl být používán u dospělých pacientů, kteří již užívají klopidogrel a kyselinu acetylsalicylovou jako samostatné tablety.
DuoCover was expected to be used in adult patients already taking clopidogrel and acetylsalicylic acid as separate tablets.
DuoCover je léčivý přípravek obsahující dvě léčivé látky v jedné tabletě - klopidogrel a kyselinu acetylsalicylovou.
DuoCover is a medicine containing two active substances clopidogrel and acetylsalicylic acid in one tablet.
Jak měl přípravek DuoCover působit?
How is DuoCover expected to work?
Samostatně podávaný klopidogrel byl v EU schválen pod názvy léčivých přípravků Iscover a Plavix, určených k prevenci aterotrombotických příhod u pacientů s akutním koronárním syndromem,
Clopidogrel on its own has been approved by the EU under the names Iscover and Plavix, for the prevention of atherothrombotic events, in combination with acetylsalicylic acid, in patients with acute coronary syndrome.
Jaké jsou důsledky stažení žádosti pro pacienty zařazené do klinických studií nebo do programů, v nichž je přípravek DuoCover podáván v rámci zvláštní léčby z humánních důvodů (na základě principu tzv. compassionate use)?
What are the consequences of the withdrawal for patients undergoing clinical trials / compassionate use programmes with DuoCover?
Na podporu své žádosti o registraci přípravku DuoCover provedla společnost studie „bioekvivalence“ ke stanovení toho, zda se kombinovaná tableta v lidském těle vstřebává stejným způsobem jako obě léčiva podávaná jako samostatné tablety.
‘bioequivalence' studies to establish whether the combined tablet was absorbed in the body in the same way as the two medicines given separately.
K podpoře používání přípravku DuoCover u stejné indikace byly navíc využity studie přípravků Iscover a Plavix používaných spolu s kyselinou acetylsalicylovou ve formě samostatných tablet.
Furthermore, the studies of Iscover and Plavix used with acetylsalicylic acid as separate tablets were used to support the use of DuoCover in the same indication.
Není známo (frekvenci nelze určit z dostupných údajů)
Not known (frequency cannot be estimated from the available data)
Starší pacienti (≥65 let věku)
Elderly (≥ 65 years old)
• nízká hladina krevního cukru
• low blood sugar
Hispánští a latinskoameričtí pacienti představovali 15,6 až 36,1 % populace.
Hispanic or Latino patients comprised 15.6% to 36.1% of the population.
• potíže s ledvinami (někdy vyžadující dialýzu)
• kidney problems (sometimes requiring dialysis)
Přípravek Steglujan se má užívat perorálně jednou denně ráno, s jídlem nebo bez jídla.
Steglujan should be taken orally once daily in the morning, with or without food.
Poraďte se se svým lékařem o nejlepším způsobu, jak krmit Vaše dítě, pokud užíváte přípravek Steglujan.
Talk with your doctor about the best way to feed your baby if you take Steglujan.
Pacienti nemají užívat dvě dávky přípravku Steglujan ve stejný den.
Patients should not take two doses of Steglujan on the same day.
Rovněž snižuje množství cukru vytvářeného v těle.
It also lowers the amount of sugar made by your body.
Není známo, zda tento léčivý přípravek prostupuje do mateřského mléka.
It is not known if this medicine passes into breast milk.
Je nutno vyhodnotit další potenciální příčiny příhody a zahájit alternativní léčbu diabetes.
Other potential causes for the event should be assessed, and alternative treatment for diabetes initiated.
• Doporučená dávka přípravku Steglujan je jedna tableta jednou denně.
• The recommended dose of Steglujan is one tablet once a day.
Tyto účinky na ledviny a kosti nebyly po 1měsíčním zotavování plně zvráceny.
The effects on kidney and bone did not fully reverse after the 1 month recovery period.
(Ohledně výsledků studií kombinací a účinků na glykemickou kontrolu viz body 4.4, 4.5 a 5.1.)
(For study results with respect to combinations and effects on glycaemic control, see sections 4.4, 4.5, and 5.1)
• Sitagliptin pomáhá zvýšit hladiny inzulinu vytvářeného po jídle.
• Sitagliptin helps to increase the levels of insulin produced after a meal.
Absolutní biologická dostupnost sitagliptinu je přibližně 87 %.
The absolute bioavailability of sitagliptin is approximately 87%.
K nástupu těchto reakcí došlo během prvních 3 měsíců po zahájení léčby sitagliptinem, přičemž některá hlášení se objevila po první dávce.
Onset of these reactions occurred within the first 3 months after initiation of treatment, with some reports occurring after the first dose.
Bezpečnost a účinnost přípravku Steglujan u dětí mladších 18 let nebyla stanovena.
The safety and efficacy of Steglujan in children under 18 years of age have not been established.
• pokud užíváte digoxin (lék k léčbě nepravidelného tepu nebo jiných srdečních problémů).
• if you are taking digoxin (a medicine used to treat irregular heart beat and other heart problems).
• Tabletu spolkněte; pokud máte potíže s polykáním, tabletu můžete rozlomit nebo rozdrtit.
• Swallow the tablet; if you have difficulties with swallowing the tablet can be broken or crushed.
U starších pacientů je pravděpodobnější, že budou mít snížené renální funkce.
Elderly patients are more likely to have decreased renal function.
Nejsou k dispozici žádné informace o přítomnosti přípravku Steglujan nebo jeho jednotlivých složek v lidském mateřském mléce, vlivu na kojence ani o vlivu na tvorbu mléka.
There is no information regarding the presence of Steglujan or its individual components in human milk, the effects on the breast-fed infant, or the effects on milk production.
Léčbu přípravkem Steglujan lze opět zahájit, když se hodnoty ketonů normalizují a stav pacienta je stabilizovaný.
Treatment with Steglujan may be restarted when the ketone values are normal and the patient's condition has stabilised.
• Dávka přípravku Steglujan, kterou budete užívat, bude záviset na Vašem stavu a množství ertugliflozinu a sitagliptinu potřebném ke zvládání hladiny krevního cukru.
• The dose of Steglujan that you take will depend on your condition and the amount of ertugliflozin and sitagliptin needed to control your blood sugar.
Není známo, zda přípravek Steglujan může poškodit nenarozené dítě.
It is not known if Steglujan can harm your unborn baby.
Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu non-inferiority, který měl ukázat, že poměr rizik je nižší než 1,3.
For composite endpoints, the p-values correspond to a test of non-inferiority seeking to show that the hazard ratio is less than 1.3.
• Přípravek Steglujan lze užívat samotný nebo s některými dalšími léky, které snižují krevní cukr.
• Steglujan can be used alone or with some other medicines that lower blood sugar.
Pacienti mají být poučeni o charakteristickém symptomu akutní pankreatitidy: přetrvávající, těžké bolesti břicha.
Patients should be informed of the characteristic symptom of acute pancreatitis: persistent, severe abdominal pain.
Tabulka 5: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů
Table 5: Rates of composite cardiovascular outcomes and key secondary outcomes
• pokud metformin a/nebo derivát sulfonylmočoviny (SU) a jedna ze složek přípravku Steglujan neposkytují dostatečnou kontrolu glykémie
• when metformin and/or a sulphonylurea (SU) and one of the monocomponents of Steglujan do not provide adequate glycaemic control.
Zlepšení kontroly glykémie pozorované při užívání tohoto léčivého přípravku může být zprostředkováno zvýšením koncentrace aktivních inkretinových hormonů.
The improvement in glycaemic control observed with this medicinal product may be mediated by enhancing the levels of active incretin hormones.
• máte nebo jste měl(a) onemocnění slinivky břišní (jako je pankreatitida).
• have or have had a disease of the pancreas (such as pancreatitis).
• můžete být ohrožen(a) dehydratací (například pokud užíváte léky, které zvyšují produkci moči (diuretika), snižují krevní tlak, nebo pokud je Vám více než 65 let).
• might be at risk of dehydration (for example, if you are taking medicines that increase urine production [diuretics] or lower blood pressure or if you are over 65 years old).
Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-hodnota testu rozdílů v poměru rizik.
For all other endpoints, the p-values correspond to a test of differences in hazard rates.
Lékař Vám může předepsat lék k léčbě alergické reakce a jiný lék na cukrovku.
Your doctor may prescribe a medicine to treat your allergic reaction and a different medicine for your diabetes.
Před zahájením léčby ertugliflozinem/sitagliptinem zvažte v anamnéze pacienta faktory, které mohou zvýšit riziko amputace.
Before initiating ertugliflozin/sitagliptin, consider factors in the patient history that may increase the risk for amputation.
• Přípravek Steglujan snižuje hladinu cukru v krvi u dospělých pacientů (ve věku 18 let a starších)
• Steglujan lowers blood sugar levels in adult patients (aged 18 years and older) with type 2
Protože zvýšení v tomto rozsahu nejsou klinicky relevantní, u těchto pacientů není nutná úprava dávkování.
Because increases of this magnitude are not clinically relevant, dosage adjustment in these patients is not necessary.
Přesto mají být pacienti s rizikem toxicity digoxinu sledováni v případě, že se sitagliptin a digoxin podávají současně.
However, patients at risk of digoxin toxicity should be monitored for this when sitagliptin and digoxin are administered concomitantly.
Hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických reakcí*
Hypersensitivity reactions including anaphylactic responses*
Úprava dávky podle pohlaví, věku, rasy ani indexu tělesné hmotnosti (BMI) není nutná.
No dose adjustment is necessary based on gender, race, or body mass index (BMI).
60 ml/min), starších pacientů (≥65 let), pacientů léčených diuretiky nebo u pacientů léčených antihypertenzivy s hypotenzí v anamnéze.
60 ml/min), elderly patients (≥ 65 years), patients on diuretics, or patients on anti-hypertensive therapy with a history of hypotension.
Bezpečnost a účinnost přípravku Steglujan u pacientů s diabetes typu 1 nebyla stanovena, přípravek Steglujan se k léčbě pacientů s diabetes typu 1 nemá používat.
The safety and efficacy of Steglujan in patients with type 1 diabetes have not been established and Steglujan should not be used for treatment of patients with type 1 diabetes.
V těchto 3 studiích bylo 16,2 až 29,9 % pacientů ve věku ≥65 let a 2,3 až 2,8 % bylo ve věku ≥75 let.
Across the 3 studies, 16.2% to 29.9% of patients were ≥ 65 years of age and 2.3% to 2.8% were ≥ 75 years of age.
Váš lékař může rozhodnout, že léčbu přípravkem Steglujan dočasně nebo úplně vysadí.
Your doctor may decide to temporarily or permanently stop your treatment with Steglujan.
Tyto reakce zahrnují anafylaxi, angioedém a exfoliativní kožní stavy včetně Stevens-Johnsonova syndromu.
These reactions include anaphylaxis, angioedema, and exfoliative skin conditions including Stevens-Johnson syndrome.
Nicméně při řízení a obsluze strojů je nutno vzít v úvahu, že u sitagliptinu byly hlášeny závrať a ospalost.
However, when driving or using machines, it should be taken into account that dizziness and somnolence have been reported with sitagliptin.
Užívání inhibitorů dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4) je spojováno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy.
Use of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors has been associated with a risk of developing acute pancreatitis.
Ihned přestaňte přípravek Steglujan užívat a obraťte se na svého lékaře, pokud zaznamenáte některý z následujících závažných nežádoucích účinků:
Stop taking Steglujan and contact a doctor straight away if you notice any of the following serious side effects:
Dále platí, že GLP-1 neovlivňuje negativně normální odpověď glukagonu na hypoglykémii.
Further, GLP-1 does not impair the normal glucagon response to hypoglycaemia.
V případě podezření na pankreatitidu se musí přípravek Steglujan a další potenciálně podezřelé léčivé přípravky vysadit; pokud je akutní pankreatitida potvrzena, přípravek Steglujan nesmí být znovu nasazen.
If pancreatitis is suspected, Steglujan and other potentially suspect medicinal products should be discontinued; if acute pancreatitis is confirmed, Steglujan should not be restarted.
• silná a přetrvávající bolest břicha (v oblasti žaludku), která může vystřelovat do zad, s pocitem nevolnosti a zvracením nebo bez nich, protože může jít o známky zánětu slinivky břišní (pankreatitidy).
• Severe and persistent pain in the abdomen (stomach area) which might reach through to your back with or without nausea and vomiting, as these could be signs of an inflamed pancreas (pancreatitis).
Incidence a typ nežádoucích účinků v těchto třech studiích byly podobné nežádoucím účinkům pozorovaným u ertugliflozinu a jsou popsány dále v Tabulce 1.
The incidence and type of adverse reactions in these three studies were similar to the adverse reactions seen with ertugliflozin and are described below in Table 1.
• pokud užíváte další léky, které snižují cukr v krvi, jako je inzulin, nebo léky, které zvyšují uvolňování inzulinu ze slinivky břišní.
• if you are taking other medicines that lower the amount of sugar in your blood, such as insulin or medicines that increase insulin release from the pancreas.
Sledování renálních funkcí se doporučuje následovně: - před nasazením přípravku Steglujan a pravidelně během léčby (viz bod 4.2).
Monitoring of renal function is recommended as follows: - Prior to Steglujan initiation and periodically during treatment (see section 4.2).
V těchto 3 studiích se rasová distribuce pohybovala od 72,9 do 90,4 % bělochů, od 0,0 do 20,3 % Asiatů, od 1,9 do 4,5 % černochů a od 4,8 do 5,4 % ostatních.
Across the 3 studies, the racial distribution ranged from 72.9% to 90.4% White, 0.0% to 20.3% Asian, 1.9% to 4.5% Black and 4.8% to 5.4% Other.
Hospitalizace pro srdeční selhání * Incidence na 100 paciento-roků je počítána: 100 × (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou během určitého období expozice na celkový počet paciento-roků následného sledování).
*Incidence rate per 100 patient-years is calculated as 100 × (total number of patients with ≥ 1 event during eligible exposure period per total patient-years of follow-up).
Přibližně 79 % sitagliptinu se vylučuje v nezměněné podobě močí.
Approximately 79% of sitagliptin is excreted unchanged in the urine.
• máte nebo jste měl(a) žlučníkové kameny, trpíte nebo jste trpěl(a) závislostí na alkoholu nebo máte nebo jste měl(a) vysoké hladiny triglyceridů (forma tuku) v krvi.
• have or have had gallstones, alcohol dependence or very high levels of triglycerides (a form of fat) in your blood.
• závažná alergická reakce (četnost není známa) zahrnující vyrážku, kopřivku, puchýře na kůži/olupování kůže a otok obličeje, rtů, jazyka a hrdla, který může způsobovat potíže s dýcháním nebo polykáním.
• A serious allergic reaction (frequency not known), including rash, hives, blisters on the skin/peeling skin and swelling of the face, lips, tongue, and throat that may cause difficulty in breathing or swallowing.
• užíváte další léky na cukrovku; s jistými léky je pravděpodobnější, že budete mít nízkou hladinu cukru v krvi.
• take other diabetes medicines: you are more likely to get low blood sugar with certain medicines.
V případě podezření na Fournierovu gangrénu je třeba přípravek Steglujan vysadit a rychle zahájit léčbu (zahrnující antibiotika a chirurgický débridement).
If Fournier's gangrene is suspected, Steglujan should be discontinued and prompt treatment (including antibiotics and surgical debridement) should be instituted.
Studie kardiovaskulární bezpečnosti TECOS
TECOS Cardiovascular Safety Study
Ertugliflozin a sitagliptin jsou přítomny v mléce laktujících potkanů.
Ertugliflozin and sitagliptin are present in the milk of lactating rats.
Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení studie.
The analysis of hospitalisation for heart failure was adjusted for a history of heart failure at baseline.
Viz Studie kardiovaskulární bezpečnosti TECOS níže.
See TECOS Cardiovascular Safety Study below.
Studie transportu in vitro ukázaly, že sitagliptin je substrátem P-gp a OAT3.
In vitro transport studies showed that sitagliptin is a substrate for P-gp and OAT3.
U pacientů s normální funkcí ledvin hraje metabolismus, včetně cesty CYP3A4, pouze malou roli v clearance sitagliptinu.
In patients with normal renal function, metabolism, including via CYP3A4, plays only a small role in the clearance of sitagliptin.
Exfoliativní kožní stavy včetně Stevens-Johnsonova syndromu a,*,2
Exfoliative skin conditions including Stevens-Johnson syndrome a,
In vitro sitagliptin neinhibuje OAT3 (IC50 = 160 μM) nebo P-glykoprotein (až do 250 μM) zprostředkující transport v terapeuticky důležitých plazmatických koncentracích.
In vitro, sitagliptin did not inhibit OAT3 (IC50=160 M) or p-glycoprotein (up to 250 M) mediated transport at therapeutically relevant plasma concentrations.
• intersticiální plicní nemoc
• interstitial lung disease
Zkušenosti u pacientů s třídou I-II dle New York Heart Association (NYHA) jsou omezené, u pacientů s třídou III-IV dle NYHA nejsou z klinických studií přípravku Steglujan žádné zkušenosti.
Experience in New York Heart Association (NYHA) class I-II is limited, and there is no experience in clinical studies with Steglujan in NYHA class III-IV.
• Léčivými látkami jsou ertugliflozinum a sitagliptinum.
• The active substances are ertugliflozin and sitagliptin.
Vliv přípravku Steglujan na fertilitu u lidí nebyl studován.
The effect of Steglujan on fertility in humans has not been studied.
Inkretinové hormony včetně glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1) a na glukóze dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP) jsou v průběhu celého dne uvolňovány střevy a jejich koncentrace se v reakci na jídlo zvyšují.
Incretin hormones, including glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), are released by the intestine throughout the day, and levels are increased in response to a meal.
Užívání tohoto léčivého přípravku v kombinaci s inzulinem nebo léky, které zvyšují uvolňování inzulinu ze slinivky břišní, může vyvolat příliš velký pokles hladiny krevního cukru (hypoglykémii), což může vyvolat příznaky jako je třes, pocení a změny vidění a může ovlivnit Vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Taking this medicine in combination with insulin or medicines that increase insulin release from the pancreas can cause blood sugar levels to drop too low (hypoglycaemia), which may cause symptoms such as shaking, sweating or changes in vision and may affect your ability to drive and use machines.
Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin, pokud se přidal k běžné léčbě, nezvýšil ve srovnání s běžnou léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetes mellitus typu 2 riziko závažných kardiovaskulárních nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání (viz Tabulka 5).
After a median follow up of 3 years, sitagliptin, when added to usual care, did not increase the risk of major adverse cardiovascular events or the risk of hospitalisation for heart failure compared to usual care without sitagliptin in patients with type 2 diabetes (see Table 5).
V klinické studii měl sitagliptin malý vliv na plazmatické koncentrace digoxinu, ukazující, že sitagliptin může být mírným inhibitorem P-gp.
In a clinical study sitagliptin had a small effect on plasma digoxin concentrations indicating that sitagliptin may be a mild inhibitor of P-gp.
Při podávání digoxinu v dávce 0,25 mg současně se 100 mg sitagliptinu denně po dobu 10 dní se hodnota AUC digoxinu v plazmě zvýšila v průměru o 11 % a hodnota Cmax v plazmě v průměru o 18 %.
Following administration of 0.25 mg digoxin concomitantly with 100 mg of sitagliptin daily for 10 days, the plasma AUC of digoxin was increased on average by 11% and the plasma Cmax on average by 18%.