natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Po injekci radioaktivně značených lipozomů obsahujících mifamurtid byl průměrný poločas radioaktivně značeného materiálu bifazický s α fází okolo 15 minut a terminální poločas přibližně 18 hodin.
After injection of radiolabelled liposomes containing mifamurtide, mean half-life of radiolabelled material was biphasic with an α-phase of about 15 minutes and a terminal half-life of approximately 18 hours.
Podmínky uchovávání léčivého přípravku po rekonstituci, viz bod 6.3.
For storage conditions after reconstitution of the medicinal product, see section 6.3.
Ačkoliv ztrátu sluchu lze přisoudit ototoxické chemoterapii, např. cisplatině, není jasné, zda přípravek MEPACT podávaný současně s chemoterapií skládající se z mnoha léčiv může zvyšovat výskyt ztráty sluchu.
Although hearing loss may be attributable to ototoxic chemotherapy, like cisplatin, it is unclear whether MEPACT in conjunction with multi-agent chemotherapy may increase hearing loss.
Nebyl zjištěn žádný účinek u lehké poruchy funkce jater na systémovou expozici (AUCinf) celkového MTP-PE.
There was no effect of mild hepatic impairment on the systemic exposure (AUCinf) of total MTP-PE.
Byl proveden jen omezený počet studií interakcí mifamurtidu s chemoterapií.
Limited studies of the interaction of mifamurtide with chemotherapy have been conducted.
v břiše, v pažích či nohou, - kašel, potíže s dýcháním nebo zrychlené dýchání - nízká tělesná teplota, - nízký počet červených krvinek.
abdomen, arm or leg - cough, trouble breathing or rapid breathing - low body temperature - low number of red blood cells
Farmakokinetická variabilita byla u skupiny se středně těžkou poruchou funkce jater vyšší (koeficient změn v systémové expozici (AUC inf) byl 50 % oproti < 30 % v jiných skupinách hepatálních funkcí).
Pharmacokinetic variability was higher in the moderate hepatic impairment group (co-efficient of variation in systemic exposure [AUCinf] was 50% versus < 30% in the other hepatic function groups).
Viz bod 2 „Přípravek MEPACT obsahuje sodík“.
See section 2 “MEPACT contains sodium”
V případě výskytu těžké dechové nedostatečnosti se má podávání mifamurtidu přerušit a zahájit odpovídající léčba.
If a severe respiratory reaction occurs, administration of mifamurtide should be discontinued and appropriate treatment initiated.
Uchovávejte v chladničce (2 C - 8 C).
Store in a refrigerator (2 C-8 C).
V randomizované studii fáze III u 678 pacientů (věkového rozmezí od 1,4 do 30,6 let) s nově diagnostikovaným resekovatelným osteosarkomem vysokého stupně, vedlo přidání adjuvantního mifamurtidu k chemoterapii (doxorubicinem, cisplatinou a methothrexátem s ifosfamidem nebo bez něj) k výraznému zvýšení 6 letého celkového přežití a k relativnímu snížení rizika úmrtí o 28 % (p = 0,0313, míra rizika (HR) = 0,72 [95 % konfidenční interval (CI): 0,53, 0,97]).
In a randomised phase III study of 678 patients (age range from 1.4 to 30.6 years) with newly-diagnosed resectable high-grade osteosarcoma, the addition of adjuvant mifamurtide to chemotherapy (either doxorubicin cisplatin and methotrexate with or without ifosfamide), significantly increased the 6-year overall survival and resulted in a relative reduction in the risk of death by 28% (p = 0.0313, hazard ratio (HR) = 0.72 [95% confidence interval (CI): 0.53, 0.
Otoky, hrudní diskomfort, lokální reakce v místě podání infuze nebo zavedeného katétru a „pocit chladu“ byly u těchto pacientů hlášeny méně často, a to zvláště u pacientů s nádorovým onemocněním pokročilého stadia.
Oedema, chest discomfort, local infusion or catheter site reactions and ‘feeling cold' were less frequently reported in these patients, mostly with late stage malignant disease.
Při podávání přípravku MEPACT je třeba vyloučit pravidelné užívání kortikosteroidů, neboť to může ovlivnit účinek léku.
Regular use of corticosteroids should be avoided when using MEPACT as this may affect the way the medicine works.
Přípravek MEPACT je indikován u dětí, dospívajících a mladých dospělých k léčbě resekovatelného osteosarkomu vysokého stupně bez metastáz po makroskopicky kompletní chirurgické resekci.
MEPACT is indicated in children, adolescents and young adults for the treatment of high-grade resectable non-metastatic osteosarcoma after macroscopically complete surgical resection.
In vitro bylo také prokázáno, že vysoké dávky NSAID (inhibitorů cyklooxygenázy) mohou blokovat aktivující účinek lipozomálního mifamurtidu na makrofágy.
Also, it has been demonstrated in vitro that high-dose NSAIDs (cyclooxygenase inhibitors) can block the macrophage activating effect of liposomal mifamurtide.
Po odstranění jehly ze stříkačky, připojte stříkačku k filtru tak, že otevřete uzávěr luerové spojky filtru (obrázek 1).
After removing the needle from the syringe, the syringe should be attached to the filter by opening the filter luer connector cap (figure 1).
Spojení podávání mifamurtidu se známkami výrazné zánětlivé reakce, včetně perikarditidy a pleuritidy, bylo méně časté.
Association of mifamurtide with signs of pronounced inflammatory response, including pericarditis and pleuritis, was uncommon.
Materiál dodávaný v každém balení
Materials provided in each package
- jestliže jste v minulosti měl(a) astma nebo jiné poruchy dýchání.
if you have a history of asthma or other breathing disorders.
- jestliže máte alergickou reakci na jakékoli léky, jako např. vyrážku, potíže s dýcháním nebo máte vysoký krevní tlak.
if you have any allergic reactions to any medicines such as rash, breathlessness and high blood pressure.
Užívání vysokých dávek NSAID je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).
Therefore, the use of high-dose NSAIDs is contraindicated (see section 4.3).
Pediatrická populace ˂2 roky
Paediatric population < 2 years
Gastrointestinální toxicita se může zhoršovat, je-li mifamurtid používán v kombinaci s vysokými dávkami chemoterapie skládající se z více léčiv a byla-li spojena se zvýšeným používáním parenterální výživy.
Gastrointestinal toxicity may be exacerbated when mifamurtide is used in combination with high dose, multi-agent chemotherapy and was associated with an increased use of parenteral nutrition.
Bílý až téměř bílý homogenní lyofylizovaný koláč nebo prášek.
White to off-white homogeneous cake or powder.
Poruchy metabolismu a výživy Anorexie (21 %) byla hlášena velmi často ve studiích fáze I a II s mifamurtidem.
Metabolism and nutritional disorders Anorexia (21%) was very commonly reported in phase I and II studies of mifamurtide
Příklady zahrnují například podávání paracetamolu při horečce, třesavce a bolesti hlavy a antiemetik (jiných než steroidů) při nauzee a zvracení.
Examples include paracetamol for fever, chills and headache and anti-emetics (other than steroids) for nausea and vomiting.
Rekonstituovaná, přefiltrovaná a naředěná infuzní suspenze je homogenní, bílá až téměř bílá neprůhledná lipozomální suspenze bez viditelných částic a bez pěny a tukových hrudek.
The reconstituted, filtered and diluted suspension for infusion is a homogenous, white to off-white, opaque liposomal suspension, free of visible particles and free of foam and lipid lumps.
Přípravek MEPACT proto nemá být používán v průběhu těhotenství a u žen v plodném věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci.
Therefore, MEPACT should not be used during pregnancy and in women of childbearing potential not using effective contraception.
Mifamurtid byl studován v monotarapii u 248 pacientů s většinou pokročilými nádorovými onemocněními během časných jednoramenných klinických studií fáze I a II.
Mifamurtide was studied as a single agent in 248 patients with mostly advanced malignancies during the early, single arm phase I and II clinical studies.
Aktivace lidských makrofágů mifamurtidem je spojena s produkcí cytokinů, které zahrnují tumor nekrotizující faktor (TNF-), interleukin-1 (IL-1), IL-6, IL-8 a IL-12, a adhezivních molekul, včetně antigenu souvisejícího s funkcí lymfocytů 1 (LFA-1) a intercelulární adhezivní molekuly 1 (ICAM-1).
Activation of human macrophages by mifamurtide is associated with production of cytokines, including tumour necrosis factor (TNF-), interleukin-1 (IL-1), IL-6, IL-8, and IL-12 and adhesion molecules, including lymphocyte function-associated antigen-1 (LFA-1) and intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1).
Vzhledem k lipozomálnímu charakteru přípravku se při jeho podání nedoporučuje používat infuzní set s in-line filtrem.
Based on the liposomal nature of the product, use of an infusion set with an in-line filter during administration is not recommended.
Jeden pacient ve studii fáze III prodělal dvě epizody epileptického záchvatu stupně 4 během léčby chemoterapií a mifamurtidem.
One patient in the phase III study experienced 2 episodes of grade 4 seizure while on study therapy with chemotherapy and mifamurtide.
Během podávání mifamurtidu mají být u pacientů sledovány neobvyklé známky či příznaky, jako je artritida nebo synovitida, které mohou naznačovat nekontrolované zánětlivé reakce.
During mifamurtide administration, patients should be monitored for unusual signs or symptoms, such as arthritis or synovitis, suggestive of uncontrolled inflammatory reactions.
MEPACT obsahuje léčivou látku mifamurtid, která je podobná součásti buněčné stěny určitého druhu bakterie.
MEPACT contains the active substance mifamurtide, similar to a component of the cell wall of certain bacteria.
Neočekává se tedy, že by mifamurtid ovlivňoval metabolismus látek, které jsou substráty jaterního cytochromu P450.
Mifamurtide is, therefore, not expected to interact with the metabolism of substances that are hepatic cytochrome P450 substrates.
Doporučená dávka mifamurtidu pro všechny pacienty je 2 mg/m tělesného povrchu.
The recommended dose of mifamurtide for all patients is 2 mg/m body surface area.
Dehydratace, hypokalemie, snížená chuť k jídlu
Dehydration, Hypokalaemia, Decreased appetite
Typicky jsou mírné až středně závažné a přechodné a obvykle mohou být léčeny Vaším lékařem, např. podáním paracetamolu při horečce.
These are typically mild to moderate and transient and can usually be treated by your doctor, e.g. with paracetamol for fever.
Před použitím přípravku MEPACT se poraďte se svým lékařem: - jestliže máte nebo jste měl(a) problémy se srdcem či cévami, například krevní sraženiny (trombózu), krvácení (hemoragii) nebo zánět žil (vaskulitidu).
Talk to your doctor before using MEPACT: if you have or have had problems with your heart or blood vessels, like blood clots (thrombosis), bleeding (haemorrhage) or inflammation of the veins (vasculitis).
U pacientů s anamnézou astmatu nebo jiného chronického obstrukčního plicního onemocnění, má být zváženo profylaktické podávání bronchodilatačních přípravků.
In patients with a history of asthma or other chronic obstructive pulmonary disease, consideration should be given to administration of bronchodilators on a prophylactic basis.
- jestliže začnete mít zimnici, třesavku nebo pocit tepla.
if you develop chills or shivering, or feel warm.
V randomizované kontrolované studii byla incidence myeloidních malignit (akutní myeloidní leukémie/myelodysplastický syndrom) stejná u pacientů, kteří byli léčeni přípravkem MEPACT plus chemoterapií, jako u pacientů, kteří byli léčeni pouze chemoterapií (2,1 %).
In a randomised controlled study, the incidence of myeloid malignancy (acute myeloid leukaemia/myelodysplastic syndrome) was the same in patients receiving MEPACT plus chemotherapy as in patients receiving only chemotherapy (2.1%).
Další instrukce týkající se rekonstituce, filtrování přes přiložený filtr a ředění léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.
For further instructions on reconstitution, filtering using the filter provided and dilution of the medicinal product before administration, see section 6.6.
Používání mifamurtidu současně s cyklosporinem či dalšími inhibitory kalcineurinu je kontraindikováno kvůli jejich předpokládanému účinku na fagocytární funkci makrofágů a mononukleárních buněk ve slezině (viz bod 4.3).
The use of mifamurtide concurrently with ciclosporin or other calcineurin inhibitors is contraindicated due to their hypothesised effect on splenic macrophages and mononuclear phagocytic function (see section 4.3).
Nauzea, zvracení a ztráta chuti k jídlu jsou velmi časté nežádoucí účinky při podávání mifamurtidu (viz bod 4.8).
Nausea, vomiting and loss of appetite are very common adverse reactions to mifamurtide (see section 4.8).
Proto má být souhrn údajů o mifamurtidu aktualizován zahrnutím perikardiálního výpotku jako nežádoucího účinku v bodě 4.8, SOC Srdeční poruchy.
Therefore, the SmPC of mifamurtide should be updated with the inclusion of pericardial effusion as an ADR in section 4.8 under SOC Cardiac disorders.
Jestliže jste přestal(a) používat přípravek MEPACT
If you stop using MEPACT
S mifamurtidem nebyly provedeny žádné studie zaměřené na fertilitu (viz bod 5.3).
No dedicated fertility studies have been conducted with mifamurtide (see section 5.3).
Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).
Store in a refrigerator (2 C-8 °C).
6 hodin po injekci radioaktivně značených lipozomů, které obsahovaly 1 mg mifamurtidu, byla radioaktivita detekována v játrech, slezině, nosohltanu, štítné žláze a v menší míře v plicích.
At 6 hours after injection of radiolabelled liposomes containing 1 mg mifamurtide, radioactivity was found in liver, spleen, nasopharynx, thyroid, and, to a lesser extent, in lung.
• 1 jednorázová 60 ml nebo 100 ml injekční stříkačka s luerovou koncovkou,
• 1 single use 60 or 100 mL sterile syringe with luer lock
Mifamurtid (muramyltripeptidfosfatidylethanolamin, MTP-PE) je plně syntetický derivát muramyldipeptidu (MDP), nejmenší přirozeně se vyskytující součásti buněčných stěn, která stimuluje imunitní systém a pochází z bakterie Mycobacterium sp.
Mifamurtide (muramyl tripeptide phosphatidyl ethanolamine, MTP-PE) is a fully synthetic derivative of muramyl dipeptide (MDP), the smallest naturally-occurring immune stimulatory component of cell walls from Mycobacterium sp.
Doporučuje se, aby byla rekonstituce lipozomální suspenze prováděna aseptickou technikou v digestoři s laminárním prouděním za použití sterilních rukavic.
It is recommended that the reconstitution of the liposomal suspension should be performed in a laminar flow cabinet utilising sterile gloves using aseptic technique.
Byly také pozorovány následující příhody: krvácení a prodloužení koagulačních časů, infarkty, morfologické změny ve stěně malých tepen, otoky a překrvení centrálního nervového systému, mírné srdeční účinky a lehká hyponatremie.
The following events were also observed: haemorrhage and prolongation of coagulation times, infarcts, morphological changes in the wall of small arteries, oedema and congestion of the central nervous system, minor cardiac effects, and slight hyponatraemia.
Údaje z šestiměsíční studie na psech, kdy byly podávány intravenózní injekce až do 0,5 mg/kg (10 mg/m2) mifamurtidu, stanovily bezpečnostní hranici kumulativní expozice pro zjevnou toxicitu na 8-19násobek zamýšlené klinické dávky u lidí.
Data from a six-month dog study of daily intravenous injections of up to 0.5 mg/kg (10 mg/m mifamurtide provide an 8- to 19-fold cumulative exposure safety margin for overt toxicity for the intended clinical dose in humans.
Protože variabilita farmakokinetiky mifamurtidu je však u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater větší (viz bod 5.2) a údaje o bezpečnosti jsou u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater omezené, doporučuje se při podávání mifamurtidu pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater opatrnost.
However, as the variability in pharmacokinetics of mifamurtide is greater in subjects with moderate hepatic impairment (see section 5.2), and safety data in patients with moderate hepatic impairment is limited, caution when administering mifamurtide to patients with moderate hepatic impairment is recommended.
Co je přípravek MEPACT a k čemu se používá Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek MEPACT užívat Jak se přípravek MEPACT užívá
What MEPACT is and what it is used for What you need to know before you use MEPACT How to use MEPACT
Známky a příznaky, které souvisely s vyššími dávkami a/nebo byly limitovány velikostí dávky, nebyly život ohrožující a zahrnovaly horečku, třesavku, únavu, nauzeu, zvracení, bolest hlavy a hypotenzi nebo hypertenzi.
Signs and symptoms that were associated with higher doses and/or were dose limiting were not life-threatening, and included fever, chills, fatigue, nausea, vomiting, headache and hypoor hypertension.
Máte-li dlouhodobé nebo zhoršující se příznaky, oznamte to svému lékaři, protože léčbu přípravkem MEPACT možná bude potřeba odložit nebo přerušit.
If you have long-lasting or worsening symptoms, you should contact your doctor, as MEPACT treatment may need to be delayed or discontinued.
Před začátkem používání přípravku MEPACT, se poraďte se svým lékařem, zda byste zároveň s používáním přípravku MEPACT měl(a) brát také léky na astma.
Before using MEPACT, you should discuss with your doctor whether you should take medicine for your asthma when using MEPACT.
- jestliže jste prodělal(a) zánětlivé nebo autoimunitní onemocnění nebo pokud jste byl(a) léčen(a) kortikosteroidy nebo jinými léčivými přípravky, které mohou ovlivňovat Váš imunitní systém.
if you have a history of inflammatory or autoimmune disease or have been treated with corticosteroids or other medicines that may affect your immune system.
U 21 zdravých dospělých subjektů byl mifamurtid ze séra rychle odstraňován (minuty) s poločasem 2,05 ± 0,40 hodiny, což mělo za následek velmi nízké sérové koncentrace celkového (lipozomálního a volného) mifamurtidu.
In 21 healthy adult subjects mifamurtide was cleared rapidly from serum (minutes) with a half-life of 2.05 ± 0.40 hours, resulting in a very low serum concentration of total (liposomal and free) mifamurtide.
S ohledem na hodnotící zprávu výboru PRAC týkající se pravidelně aktualizované zprávy / aktualizovaných zpráv o bezpečnosti (PSUR) mifamurtidu dospěl výbor CHMP k těmto vědeckým závěrům:
Taking into account the PRAC Assessment Report on the PSUR(s) for mifamurtide, the scientific conclusions of the CHMP are as follows:
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce.
This medicine contains less than 1 mmol sodium (23 mg) per dosage unit.
Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné, protože maximální tolerovaná dávka (4-6 mg/m2) mifamurtidu je 2-3krát vyšší než doporučená dávka (2 mg/m
These changes were not considered to be clinically meaningful as the maximum tolerated dose (4-6 mg/m2) of mifamurtide is
Středně těžká porucha funkce jater měla za následek malé zvýšení AUCinf celkového MTP-PE, s průměrným poměrem (vyjádřeno v %) pro středně těžkou poruchu funkce jater ve srovnání se skupinou s normálními jaterními funkcemi 119 % (90 % interval spolehlivosti [CI]: 94,1 %-151 %).
Moderate hepatic impairment resulted in a small increase in AUCinf of total MTP-PE, with the geometric least square mean ratio (expressed as %) for moderate hepatic impairment in reference to the matched normal hepatic function group being 119% (90% confidence interval [CI]: 94.1%-151%).
Pokud jde o reprodukční toxicitu, jsou údaje ze studií na zvířatech nedostačující (viz bod 5.3).
Animal studies are insufficient with respect to reproductive toxicity (see section 5.3).
U 28 pacientů s osteosarkomem ve věku 6 až 39 let sérové koncentrace celkového mifamurtidu (lipozomálního a volného) rychle klesaly, a to s průměrným poločasem 2,04 ± 0,456 hodiny.
In 28 osteosarcoma patients aged 6 to 39 years serum total (liposomal and free) mifamurtide concentrations declined rapidly with a mean half-life of 2.04 ± 0.456 hours.
V časných studiích byla hlášena jedna závažná příhoda subakutní trombózy, ale ve velké randomizované kontrolované studii se v souvislosti s mifamurtidem nevyskytly žádné závažné srdeční příhody (viz bod 4.4).
One serious incident of subacute thrombosis was reported in early studies, but no serious cardiac events were associated with mifamurtide in a large randomised controlled study (see section 4.4).
Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání rekonstituovaného, přefiltrovaného a naředěného roztoku po otevření před použitím nesmí být delší než 6 hodin při teplotě 25 °C.
If not used immediately, the reconstituted, filtered and diluted solution in-use storage times and conditions prior to use of the reconstituted product must not be longer than 6 hours at 25 ºC.
vyrážka nebo zčervenání, zánět kůže, svědění, suchá kůže, bledost nebo přechodné zčervenání, - zánět kůže, šlach, svalů nebo podobných podpůrných tkání, - zánět žil, - bolest horní části břicha nebo hrudní stěny, pocit nadmutí nebo bolest břicha, porucha trávení nebo bolest v oblasti jater - jiná bolest, včetně bolesti krku, ramen, třísel, kostí nebo hrdla, pooperační bolest - svalové křeče nebo napětí, - pocit chladu, - pocit únavy, otupělosti nebo ospalosti, - pocit pálení, píchání/brnění, snížené citlivosti nebo vjemů bez podnětu - mimovolní pohyby (třes), - dehydratace, - nízká koncentrace draslíku v krvi - zánět sliznic, - překrvení nebo zánět nosu, hrdla nebo sliznice vedlejších nosních dutin, - infekce horních dýchacích cest (jako je nachlazení) nebo močových cest (jako je zánět močového měchýře), - generalizovaná infekce, - infekce virem herpes simplex, - produktivní kašel, sípot nebo námahová dušnost nebo nové se objevující dušnost, - vykašlávání krve nebo krvácení z nosu, - tekutina v pleurální dutině (prostor mezi plícemi a hrudní stěnou), - krev v moči, obtížné nebo bolestivé močení nebo časté močení, - spánkové obtíže, deprese, úzkost nebo zmatenost, - závrať, - ušní šelest, - rozmazané vidění, - vypadávání vlasů, - bolestivá menstruace, - ztráta sluchu, - nízký počet bílých krvinek s horečkou nebo bez ní, nízký počet krevních destiček.
Common side effects (may affect up to 1 in 10 people): - blue colour of tissues such as the skin or gums caused by too little oxygen - perceptible increase in frequency or force of heartbeat - swelling in arms or legs or other swelling - chest discomfort - upset stomach, decreased appetite or weight loss - injection site or catheter site redness, swelling, infection or other local reaction - rash or redness, inflammation of the skin, itching, dry skin, pale or transient red appearance - inflammation of skin, tendons, muscles or similar tissues that support body structure - inflammation of a vein - upper abdominal or chest wall pain; abdominal bloating or pain; indigestion or pain in your liver - other pain, including neck, shoulder, groin, bone or throat pain; pain after an operation - muscle spasms or stiffness - feeling cold - tired feeling, drowsiness or sleepiness - burning, pricking/tingling sensation, diminished sensitivity to sensation or feeling a sensation without stimulus - involuntary shaking movement - dehydration - low concentration of potassium in blood - mucosal inflammation - nose, throat, or sinus congestion or inflammation - infections of the upper respiratory tract (such as a cold) or the urinary tract (such as a bladder infection) - generalised infection - Herpes simplex (virus) infection - productive cough, wheezing or exertional or exacerbated shortness of breath - spitting of blood or nosebleed - fluid in the lung cavity - blood in urine, difficulty or pain in urination or frequent urination - difficulty sleeping, depression, anxiety or confusion - dizziness - ears ringing - blurred vision - hair loss - difficult, painful menstruation - hearing loss - low number of white blood cells with or without fever, low number of platelets
Hlavní toxické účinky související s těmito vysokými denními a kumulativními dávkami mifamurtidu byly hlavně vystupňované farmakologické účinky: pyrexie, příznaky projevující se zánětlivou reakcí, které se manifestovaly jako synovitida, bronchopneumonie, perikarditida a zánětlivá nekróza jater a kostní dřeně.
Major toxic effects associated with these high daily and cumulative doses of mifamurtide were mainly exaggerated pharmacological effects: pyrexia, signs of pronounced inflammatory response manifested as synovitis, bronchopneumonia, pericarditis and inflammatory necrosis of the liver and bone marrow.