natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Protože není k dispozici více klinických údajů, tato dávka se nedoporučuje.
In the absence of more clinical data, this dose is not recommended.
podle dostupnosti, aby nedošlo k ucpání filtru.
as available in order to avoid filter occlusion.
P-hodnota d
P-value d
Při pokračující léčbě po 12 měsících věku zemřel 1 další pacient ve věku 15 měsíců.
With continued treatment beyond 12 months of age, 1 additional patient died at age 15 months.
Frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí je stejná jako u dospělých.
Frequency, type and severity of adverse reactions in children are the same as in adults.
Z mikrobiologického hlediska má být naředěný roztok použit okamžitě.
From a microbiological point of view, the diluted solution should be used immediately.
Celkový objem infuze (ml)
Total infusion volume (ml)
Dávkování Léčbu je důležité zahájit co možná nejdříve po diagnóze deficitu LAL.
Posology It is important to initiate treatment as early as possible after diagnosis of LAL deficiency.
Dávka, kterou dostanete Vy nebo Vaše dítě, je založena na tělesné hmotnosti Vás nebo Vašeho dítěte.
The dose you or your child receives is based on your or your child's body weight.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 28. vznešený 2015
DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION 28 August 2015
Podávání přípravku KANUMA je nutné zahájit v co nejmladším věku a přípravek je určen k dlouhodobému podávání.
KANUMA should be started at as young an age as possible and is intended for long-term use.
Pokud bude infuze přerušena, může být obnovena při nižší rychlosti se zvýšením, pokud bude tolerováno.
If interrupted, the infusion may be resumed at a slower rate with increases as tolerated.
Sebelipáza alfa nebyla zkoumána u pacientů ve věku od 2 do 4 let nebo pacientů starších 65 let.
Sebelipase alfa has not been investigated in patients 2 to 4 years of age or patients aged 65 years or older.
Informujte svého lékaře, pokud jste Vy nebo Vaše dítě na kontrolované sodíkové dietě.
Tell your doctor if you or your child is on a controlled sodium diet.
Starší pacienti (≥ 65 let)
Elderly population (≥ 65 years old)
Před uvedením přípravku Kanuma na trh v každém členském státě musí držitel rozhodnutí o registraci odsouhlasit obsah a formát vzdělávacího materiálu včetně komunikačních médií, modalit distribuce a jakýchkoliv dalších aspektů programu s příslušným národním kompetentním úřadem.
Prior to launch of Kanuma in each Member State the Marketing Authorisation Holder (MAH) must agree about the content and format of the educational material including communication media, distribution modalities, and any other aspects of the programme, with the National Competent Authority.
Použijte aseptickou techniku.
Aseptic technique should be used.
Úpravy dávky lze zvážit podle toho, jak dobře budete Vy nebo Vaše dítě na léčbu reagovat.
Dose adjustments may be considered based on how well you or your child responds to treatment.
Neotevřené injekční lahvičky: 2 roky.
Unopened vials: 2 years.
Předběžná léčba antipyretiky a/nebo antihistaminiky může zabránit následným reakcím v těch případech, kdy se vyžaduje symptomatická léčba.
Pre-treatment with antipyretics and/or antihistamines may prevent subsequent reactions in those cases where symptomatic treatment was required.
* Objem infuze by měl být založen na předepsané dávce a je nutné jej připravit na konečnou koncentraci sebelipázy alfa 0,1-1,5 mg/ml.
* The infusion volume should be based on the prescribed dose and should be prepared to a final sebelipase alfa concentration of 0.1-1.5 mg/ml.
Co je přípravek KANUMA a k čemu se používá
What KANUMA is and what it is used for
Studie LAL-CL02 - děti a dospělí 1 mg/kg jednou každý druhý týden
Study LAL-CL02 - Children and Adults 1 mg/kg once every other week
Zlepšení růstu nastává v důsledku snížení substrátu ve střevu.
Improvement in growth occurs as a result of substrate reduction in the intestine.
Používají se následující termíny a frekvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Frequencies are defined according to the following convention: very common (≥ 1/10); common (≥ 1/100 to < 1/10), uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100), rare (≥ 1/10,000 to < 1/1,000), very rare (< 1/10,000) and not known (cannot be estimated from the available data).
Věk při první dávce: 4 až 58 let e
Age at first dose: 4 to 58 years e
Věkový rozsah při randomizaci byl 4-58 let (71 % bylo < 18 let).
The age range at randomisation was 4-58 years old (71% were < 18 years old).
Nenechávejte injekční lahvičky mimo chladničku déle než 24 hodin před naředěním k infuzi.
The vials should not be left outside the refrigerator longer than 24 hours prior to dilution for infusion.
Cíle účinnosti zahrnují vyšetření funkce jater v intervalu až 3 let a přežití po 12 měsících.
The efficacy objectives are assessment of hepatic function overtime up to 3 years and survival at 12 months.
d Hodnoty p jsou z Fisherova exaktního testu pro cílové parametry normalizace a Wilcoxonova dvouvýběrového testu pro všechny ostatní cílové parametry.
P-values are from Fisher's exact test for normalisation endpoints and Wilcoxon rank-sum test for all other endpoints.
Tabulka 3: Primární a sekundární cílové parametry účinnosti v LAL-CL02
Table 3: Primary and secondary efficacy endpoints in LAL-CL02 Endpoint
Věk 4-11 let n=24
4-11 years old N=24
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat.
If you are pregnant or breast-feeding, think you may be pregnant or are planning to have a baby, ask your doctor for advice before taking this medicine.
Tento přípravek je náhradní enzymová terapie,.
This medicine is an enzyme replacement therapy.
Pro zařazení do studie se od pacientů požadovalo, aby měli hladiny ALT ≥ 1,5násobku horní meze normálu (ULN).
For study entry, patients were required to have ALT levels of ≥1.5 X upper limit of normal (ULN).
Věk 12-17 let n=23
12-17 years old N=23
Studie pro vyhodnocení mutagenního a kancerogenního potenciálu sebelipázy alfa nebyly provedeny.
Studies to evaluate the mutagenic and carcinogenic potential of sebelipase alfa have not been performed.
U naředěných roztoků se doporučuje okamžité použití.
For diluted solutions, immediate use is recommended.
Celkový objem infuze by měl být podán přibližně za 2 hodiny.
The total volume of the infusion should be administered over approximately 2 hours.
a. Určete počet injekčních lahviček, které se mají naředit pro infuzi, na základě hmotnosti pacienta a předepsané dávky.
a. The number of vials to be diluted for infusion should be determined based on the patient's weight and prescribed dose.
Sebelipáza alfa je protein a očekává se, že bude metabolicky degradován hydrolýzou peptidů.
Sebelipase alfa is a protein and is expected to be metabolically degraded through peptide hydrolysis.
Dvacet čtyři pacientů bylo ve věku od 4 do 11 let, 23 bylo ve věku od 12 do 17 let a 18 bylo ≥ 18 let (tabulka 4).
Twenty-four patients were aged 411 years, 23 were aged 12-17 years, and 18 were aged ≥ 18 years (Table 4).
Preferovaný termín MedDRA
MedDRA preferred term
Z 32 pacientů, kteří podstoupili biopsii jater před vstupem do studie, mělo 100 % fibrózu a 31 % mělo cirhózu.
Of the 32 patients who had a liver biopsy at study entry, 100% had fibrosis and 31% had cirrhosis.
Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; enzymy; ATC kód: dosud nepřiřazen
Pharmacotherapeutic group: Other alimentary tract and metabolism products, Enzymes; ATC code: not yet assigned
Protože se jedná o rekombinantní humánní protein, je sebelipáza alfa nepravděpodobným kandidátem na mezilékové interakce zprostředkované cytochromem P450 nebo jiné mezilékové interakce.
Because it is a recombinant human protein, sebelipase alfa is an unlikely candidate for cytochrome P450 mediated or other drug-drug interactions.
Podíl pacientů, kteří dosáhli normalizace definované jako 34-59 U/l v závislosti na věku a pohlaví.
Proportion of patients who achieved normalisation defined as 34-59 U/l, depending on age and gender.
Většina účinků nastala během infuze nebo do 4 hodin od jejího dokončení.
The majority of reactions occurred during or within 4 hours of the completion of the infusion.
Nežádoucí účinky byly pozorovány během podávání léku pacientům nebo brzy poté (reakce na infuzi).
Side effects were seen while patients were being given the medicine or shortly after (infusion reactions).
Tento léčivý přípravek může obsahovat stopy vaječných bílkovin.
This medicinal product may contain traces of egg proteins.
• Pokyn pro zdravotníky
• Guide for healthcare professionals
Pacienti se známými alergiemi na vejce byli vyřazeni z klinických studií (viz bod 4.3).
Patients with known egg allergies were excluded from clinical studies (see section 4.3).
Případě závažných účinků souvisejících s infuzí a v případech, kdy účinek nenastává nebo se ztrácí, je nutné testovat pacienty na přítomnost protilátek.
In cases of severe infusion reactions and in cases of lack or loss of effect, patients should be tested for the presence of antibodies.
b. Doporučuje se nechat injekční lahvičky přípravku KANUMA dosáhnout teploty (15-25 °C) před rekonstitucí, aby se minimalizoval potenciál tvorby proteinových částic sebelipázy alfa v roztoku.
b. It is recommended to allow KANUMA vials to reach a temperature between 15°C and 25°C prior to reconstitution to minimize the potential for the formation of sebelipase alfa protein particles in solution.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence.
Adverse reactions are listed by System Organ Class and frequency.
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
The following information is intended for healthcare professionals only: In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products.
Věkový rozsah pacientů s cirhózou prokázanou biopticky byl 4-21 let.
The age range of patients with biopsy evidence of cirrhosis was 4-21 years old.
Po výskytu hypersenzitivní reakce je zapotřebí zvážit vhodné předléčení podle standardů péče (viz bod 4.4).
Following the occurrence of a hypersensitivity reaction, appropriate pre-treatment should be considered according to the standard of care (see section 4.4).
Anafylaxe se vyskytla během infuze a až 1 rok po zahájení léčby.
Anaphylaxis occurred during the infusion as late as 1 year after treatment initiation.
To znamená, že nahrazuje chybějící nebo defektní enzym LAL u pacientů s deficitem LAL.
This means that it replaces the missing or defective LAL enzyme in patients with LAL deficiency.
- Tento lék může obsahovat vaječné bílkoviny.
This medicine may contain egg proteins.
Hyperémie e, hypotenze
Hyperaemia e, hypotension
Přípravek KANUMA je nutné podávat přes 0,2 μm filtr (viz bod 6.6).
KANUMA should be administered through a 0.2 μm filter (see section 6.6).
Zvýšená tělesná teplotab,c
Body temperature increased b,c
Souvislost mezi vznikem ADA na sebelipázu alfa a snížením účinku léčby nebo výskytem nežádoucích účinků nebyla stanovena.
The association between the development of ADA to sebelipase alfa and reductions in treatment effect or the occurrence of adverse reactions has not been determined.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem KANUMA u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v deficitu LAL (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
The European Medicines Agency has deferred the obligation to submit the results of studies with KANUMA in one or more subsets of the paediatric population in LAL deficiency (see section 4.2 for information on paediatric use).
Absolutní snížení průměrné hladiny ALT bylo -57,9 U/l (-53 %) ve skupině léčené sebelipázou alfa a -6,7 U/l (-6 %) ve skupině s placebem.
The absolute reduction in mean ALT level was -57.9 U/l (-53%) in the sebelipase alfa-treated group and -6.7 U/l (-6%) in the placebo group.
Není známo, zda sebelipáza alfa přechází do mateřského mléka, proto se doporučuje, abyste přestala kojit nebo používat léčbu přípravkem KANUMA během kojení.
It is not known whether sebelipase alfa passes into breast milk; therefore it is recommended that you stop breast-feeding or using KANUMA treatment while breast-feeding.
Po první infúzi sebelipázy alfa, včetně první infúze po eskalaci dávky, je nutné pacienty sledovat 1 hodinu, aby se zachytily jakékoliv známky či příznaky anafylaxe nebo závažné hypersenzitivní reakce.
Following the first sebelipase alfa infusion, including the first infusion after a dose escalation, patients should be observed for 1 hour in order to monitor for any signs or symptoms of anaphylaxis or a severe hypersensitivity reaction.
Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás nebo Vašeho dítěte vyskytnou.
You can help by reporting any side effects you or your child may get.
Pokud máte Vy nebo Vaše dítě alergii na vejce nebo alergie na vejce ve své anamnéze, informujte o tom svého lékaře nebo zdravotní sestru (viz Přípravek KANUMA Vám nesmí být podán).
If you or your child has an egg allergy or a history of allergies to eggs, tell your doctor or nurse (see You must not be given KANUMA).
Není známo, zda se sebelipáza alfa vylučuje do lidského mateřského mléka.
It is not known whether sebelipase alfa is excreted in human milk.
• Informace o průběžně vedeném rejstříku deficitu LAL včetně důležitosti zařazování pacientů, rovněž i těch, kteří nebyli léčeni přípravkem Kanuma, a modalit účasti.
• Information on the ongoing LAL Deficiency Registry, including the importance of enrolling patients, also those not treated with Kanuma, and the modalities for participation.
Děti a dospělí s deficitem LAL
Children and adults with LAL deficiency
Tabulka 4: Průměrné populační farmakokinetické parametry
Table 4: Mean Population Pharmacokinetic Parameters
U většiny pacientů, u nichž se vytvořily ADA, k tomu došlo během prvních 2 měsíců expozice.
Most patients who developed ADA did so within the first 2 months of exposure.
Bezpečnost a účinnost přípravku KANUMA u pacientů s nadváhou nebyla důkladně hodnocena, a proto v současnosti nelze pro tyto pacienty doporučit alternativní režimy dávkování.
The safety and efficacy of KANUMA in overweight patients have not been thoroughly evaluated and therefore no alternative dose regimens can be recommended for these patients at this time.
Bezpečnost a účinnost přípravku KANUMA u pacientů starších 65 let nebyla hodnocena a nelze pro ně doporučit žádné alternativní režimy dávkování.
The safety and efficacy of KANUMA in patients older than 65 years have not been evaluated and no alternative dose regimens can be recommended for these patients.
Časté nežádoucí účinky hlášené u dětí a dospívajících (ve věku 4 až 18 let) a dospělých jsou: závažná alergická reakce (anafylaktická reakce)
Common side effects reported in children and adolescents (4 to 18 years old) and adults are: severe allergic reaction (anaphylactic reaction)
Kromě onemocnění jater mají pacienti s deficitem LAL zvýšené riziko kardiovaskulárního onemocnění a zrychlenou aterosklerózu.
In addition to liver disease, patients with LAL deficiency experience increased risk for cardiovascular disease and accelerated atherosclerosis.
Deficit LAL u kojenců je stav vyžadující naléhavou lékařskou péči s rychlou progresí onemocnění v průběhu týdnů, který je obvykle fatální během prvních 6 měsíců života.
LAL deficiency presenting in infants is a medical emergency with rapid disease progression over a period of weeks that is typically fatal within the first 6 months of life.
U těchto pacientů, u nichž se vytvořily ADA, k tomu došlo během prvních 3 měsíců expozice.
Those patients who developed ADA did so within the first 3 months of exposure.
• Informace pro zdravotníky o tom, že držitel rozhodnutí o registraci odpovídá za zajištění testu pro sledování pacientů pozitivních na ADA včetně modalit ohledně vyžádání testu.
• Information to healthcare professionals that it is the responsibility of the MAH to provide the test for the monitoring of ADA positive patients including the modalities for requesting the test.
Přípravek KANUMA by měl být podáván vyškoleným zdravotnickým pracovníkem, který dokáže zvládnout stavy vyžadující neodkladnou lékařskou péči.
KANUMA should be administered by a trained healthcare professional who can manage medical emergencies.
Po zjištění snášenlivosti pacienta lze uvažovat o 1hodinové infuzi.
A 1-hour infusion may be considered after patient tolerability is established.
Pokud se závažné reakce vyskytnou, je zapotřebí okamžitě zastavit infuzi sebelipázy alfa a zahájit vhodnou léčbu.
If severe reactions occur, the sebelipase alfa infusion should be immediately stopped and appropriate medical treatment should be initiated.
Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, že v každém členském státě, kde je přípravek Kanuma uveden na trh, budou mít ke vzdělávacímu materiálu přístup všichni zdravotníci, u nichž se očekává, že budou přípravek Kanuma používat.
The MAH shall ensure that in each Member State where Kanuma is marketed, all healthcare professionals who are expected to use Kanuma have access to the educational material.
U pacientů, kde došlo k alergickým reakcím během infuze, je při opakovaném podávání nutno postupovat opatrně.
For patients who have experienced allergic reactions during infusion, caution should be exercised upon re-administration.
Během analýzy kovariance farmakokinetického modelu populace pro sebelipázu alfa se zjistilo, že věk, tělesná hmotnost a pohlaví nemají významný vliv na CL a Vc sebelipázy alfa.
During the covariate analysis of the population pharmacokinetics model for sebelipase alfa, age, body weight, and sex were not found to have a significant influence on CL and Vc of sebelipase alfa.
Nejzávažnějšími nežádoucími účinky, které se projevily u 3 % pacientů v klinických studiích, byly známky a příznaky shodující se s anafylaxí.
The most serious adverse reactions experienced by 3% of patients in clinical studies were signs and symptoms consistent with anaphylaxis.
Sebelipáza alfa se váže na receptory na povrchu buněk prostřednictvím glykanů exprimovaných na proteinu a je následně internalizována do lysozomů.
Sebelipase alfa binds to cell surface receptors via glycans expressed on the protein and is subsequently internalized into lysosomes.
LAL-CL02 byla multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u 66 dětí a dospělých s deficitem LAL.
LAL-CL02 was a multicentre, double-blind, placebo-controlled study in 66 children and adults with LAL deficiency.
Podávání přípravku KANUMA kojencům s potvrzeným multiorgánovým selháním by se mělo provádět na základě úvahy ošetřujícího lékaře.
Administration of KANUMA to infants with confirmed multiple-organ failure should be at the discretion of the treating physician.
Jeden kojenec byl léčen 5 mg/kg jednou týdně v LAL-CL03; při této dávce nebyly hlášeny žádné nové nežádoucí účinky.
One infant was treated with 5 mg/kg once weekly in LAL-CL03; no new adverse reactions were reported at this dose.
Ve skupině léčené sebelipázou alfa bylo pozorováno statisticky významné zlepšení vícenásobných cílových parametrů v porovnání se skupinou na placebu při dokončení 20týdenního dvojitě zaslepeného období studie, jak je zobrazeno v tabulce 3.
A statistically significant improvement in multiple endpoints was observed in the sebelipase alfatreated group as compared to the placebo group at the completion of the 20-week double-blind period of the study, as shown in Table 3.
Pokyny ohledně preventivních opatření a sledování hypersenzitivních reakcí viz bod 4.4.
For instructions on the preventive measures and monitoring of hypersensitivity reactions, see section 4.4.
Deficit LAL je vzácné onemocnění spojené s významnou morbiditou a mortalitou, které postihuje jednotlivce od kojeneckého věku po dospělost.
LAL deficiency is a rare disease associated with significant morbidity and mortality, which affects individuals from infancy through adulthood.
Všichni pacienti dostávali 1 mg/kg jednou každý druhý týden.
All patients were receiving 1 mg/kg once every other week.
Eliminace sebelipázy alfa ledvinami se považuje za menší cestu clearance.
Renal elimination of sebelipase alfa is considered a minor pathway for clearance.
Co je přípravek KANUMA a k čemu se používá Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek KANUMA podán Jak se přípravek KANUMA podává
What KANUMA is and what it is used for What you need to know before you are given KANUMA How KANUMA is given
Rozdíl v expozici sebelipáze alfa mezi skupinami s dávkou jednou týdně 0,35 mg/kg a 3 mg/kg byl větší než přímo úměrný dávce, kdy 8,6násobné zvýšení dávky vedlo k 9,6násobnému zvýšení expozice pro AUC a 10,0násobnému zvýšení pro Cmax.
The difference in exposures to sebelipase alfa between the once weekly 0.35 mg/kg and 3 mg/kg groups was more than dose proportional, with a 8.6-fold increase in dose resulting in a 9.6-fold increase in exposure for AUC and a 10.0-fold increase for Cmax.
Pacienti na placebu měli trvale zvýšené hladiny sérových transamináz a abnormální hladiny sérových lipidů během dvojitě zaslepeného období.
Placebo patients had persistently elevated serum transaminase and abnormal serum lipid levels during the double-blind period.
• Podrobnosti o sledování kvůli potenciální tvorbě ADA po zahájení léčby přípravkem Kanuma, a to zvláště u pacientů na přípravku Kanuma, u nichž se objeví klinicky závažné hypersenzitivní reakce nebo potenciální ztráta klinické odpovědi.
• Details on how to monitor for potential ADA formation following initiation of treatment with Kanuma, particularly in patients on Kanuma who experience clinically important hypersensitivity reactions or potential loss of clinical response.
Mezi těmito léky mohou být antihistaminika, léky snižující horečku a/nebo kortikosteroidy (typ protizánětlivých léků).
These medicines may include antihistamines, fever-reducing medicines and/or corticosteroids (a type of antiinflammatory medicines).
Od výchozího stavu do 48. týdne se průměrný percentil hmotnosti podle věku zlepšil z 12,74 % na 29,83 % a průměrné koncentrace sérového albuminu vzrostly z 26,7 g/l na 38,7 g/l.
From baseline to week 48, mean weight-for-age percentile improved from 12.74% to 29.83% and mean serum albumin levels increased from 26.7 g/l to 38.7 g/l.
V podskupině pacientů s párovými biopsiemi jater došlo u 63 % (10/16) pacientů léčených přípravkem KANUMA ke zlepšení jaterní steatózy (alespoň ≥ 5% redukce) měřenému pomocí morfometrie v porovnání se 40 % (4/10) pacientů na placebu.
Of patients with paired liver biopsies, 63% (10/16) of KANUMA-treated patients had improvement in hepatic steatosis (at least ≥ 5% reduction) as measured by morphometry compared to 40% (4/10) of placebo patients.
Almac Pharma Services Seagoe Industrial Estate Craigavon BT63 5UA Velká Británie
Almac Pharma Services Seagoe Industrial Estate Craigavon BT63 5UA United Kingdom
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek KANUMA nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Driving and using machines KANUMA has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
Proto musí být při podávání sebelipázy alfa snadno dostupná vhodná medicínská podpora.
Therefore, appropriate medical support must be readily available when sebelipase alfa is administered.
V případě eskalace dávky lze dobu infuze prodloužit.
The infusion period may be extended in the event of dose escalation.
Doporučená dávka je 1 mg na kg tělesné hmotnosti jednou každý druhý týden kapačkou do žíly.
The recommended dose is 1 mg per kg body weight once every other week through a drip into a vein.
V souladu se známým mechanismem účinku byla pozorována asymptomatická zvýšení cholesterolu a triglyceridů v krvi po zahájení léčby.
Consistent with its known mechanism of action, asymptomatic increases in circulating cholesterol and triglycerides have been observed following initiation of treatment.