natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Заявителят трябва да представи доказателства, базирани на чувствителни клинични проучвания (за предпочитане проучвания, изследващи относителната активност), че разлика от 20% не е от клинична значимост.
The Applicant should provide evidence based on sensitive clinical studies (preferably studies investigating the relative potency) that a 20% difference lacks of clinical relevance.
Заявителят посочва, че за фармакокинетичните проучвания еквивалентността е традиционно доказана чрез прилагане на граница от + / - 20% за 90% доверителен интервал и затова прилага тези ограничения към сравнението с фибрин деградационни продукти (FDP) въпреки неотдавнашните насоки на ЕМЕА, препоръчващи + / - 15% ограничения за in vitro еквивалентност и + / - 20% ограничения за in vivo фармакокинетична еквивалентност.
The Applicant stated that for pharmacokinetic studies, equivalence is conventionally demonstrated by applying a +/ - 20% limit for the 90% CI and therefore applied these limits to the FDP comparison, despite the recent EMEA guidance recommending +/ - 15% limits for in vitro equivalence and +/ - 20% limits for in vivo pharmacokinetic equivalence.
Заявителят счита, че разширяването на границите на + / - 20% е оправдано и доказва, че получените резултати попадат в рамките на обхват от + / - 15%, с изключение на етап 3.
The Applicant considered that the widening of the limits to +/ - 20% is justifiable and demonstrated that the results obtained fall within the +/ - 15% range, except for stage 3.
За етапите, представляващи екстра фини частици (< 1, 1μm), еквивалентността също е показана, с изключение на етапа на отлагане във филтър (извън 15%, но в рамките на 20%).
For stages representing extra fine particles (< 1.1µm), equivalence was also shown, with the exception of deposition in the filter stage (outside +15% but within +20%).
В абсолютно изражение стойностите извън границата + / - 20% представляват незначителна средна разлика, която не е от клинично значение в контекста на дадено цялостно потенциално увеличение на системната експозиция.
In absolute terms, the values outside the +/ - 20% limit represent a negligible mean difference which is clinically irrelevant in the context of any overall potential increase in systemic exposure.
Въз основа на проектонасоката за орално вдишвани продукти заявителят започва две фармакокинетични проучвания с приложение на единична доза от 800 μg салбутамол при здрави доброволци: проучвания 2007- 59- DOS- 5 (проучване на системната безопасност) и 2007- 76- DOS- 6 (проучване на белодробно отлагане).
Based on the draft OIP guideline, the Applicant initiated two parmacokinetic studies, both with a single dose administration of 800 µg salbutamol in healthy volunteers: studies 2007-59-DOS-5 (systemic safety study) and 2007-76-DOS-6 (pulmonary deposition study).
Както се вижда при междинния анализ, индивидуалната вариабилност при проучването на белодробното отлагане е около два пъти по- висока, отколкото при проучването на системната безопасност, което показва, че променливостта се увеличава, когато се оценява само белодробното отлагане.
As seen in the interim analysis, the intra-subject variability for the pulmonary deposition study is about twice as high as for the systemic safety study, demonstrating that variability increases when only pulmonary deposition is assessed.
Заявителят счита, че
The Applicant considered that the results from study 2007-59-DOS-5 demonstrate bioequivalence in terms of rate and extent of the total systemic absorption of inhaled salbutamol.
8 резултатите от проучване 2007- 59- DOS- 5 демонстрират биоеквивалентност по отношение на скоростта и степента на общата системна абсорбция на инхалирания салбутамол.
Based on the submitted expert report from study 2007-76-DOS-6, the Applicant concluded that “ the presented in vitro data for fine particle dose and the in vivo data for lung bioavailability as Cmax clearly point to the presence of therapeutic equivalence within the 20% limits for both airway and systemic beta-2 adrenoceptor mediated peak effects.
Освен това in vitro данните за отлагане на по- големи частици, заедно с общата (бял дроб + черва) системна бионаличност като AUC, представят доказателства за цялостната системна еквивалентност.
Moreover, the in vitro data for larger particle deposition together with the total (lung +gut) systemic bioavailability as AUC show evidence of overall systemic equivalence.
Въз основа на тези данни се счита, че двете лекарствени формулировки показват еквивалентно терапевтично съотношение, както и че са клинично взаимозаменяеми “.
On the basis of these data the two formulations are considered to exhibit an equivalent therapeutic ratio and to be clinically interchangeable”.
СНМР заявява, че проектонасоките предлагат по- консервативен подход към заявения диапазон за одобрение, главно поради липсата на опит в тази насока и факта, че обединяването може да замаскира разликите при оценяваните продукти, както е в случая за настоящия продукт.
The CHMP stated that the draft guideline proposed a more conservative approach to the applied acceptance range mainly due to lack of experience in this filed and the fact that pooling may mask the differences in the evaluated products, as is the case for the current product.
СНМР е на мнение, че проучването на биоеквивалентността (2207- 59- DOS- 5) показва еквивалентност в профила на безопасност, когато се използва без спейсър, както и сходни C max и Tmax стойности.
The CHMP was of the opinion that the bioequivalence study (2207-59-DOS-5) demonstrated equivalency in safety profile when used without a spacer, as well as similar Cmax and Tmax values.
Въпрос 4 - Не са представени необработени данни на сравнението със спейсър, също така не са предоставени и обсъдени нито необработените данни, нито резултатите във влажни условия.
Question 4 - Raw data of the comparison with spacer have not been provided and neither the raw data nor results in humid conditions have been provided and discussed.
Заявителят представя необработени данни, получени във влажни условия, ясно демонстриращи, че аеродинамичната характеристика на частиците на салбутамол сулфат не се променят във влажни условия.
8 The Applicant provided raw data obtained under humid condition clearly demonstrating that the aerodynamic characteristic of salbutamol sulphate particles do not change under humid conditions.
В допълнение, тъй като за демонстриране на in vivo еквивалентността и за потвърждаване на in vitro данните са представени две клинични проучвания, in vitro резултатите, получени във влажни условия, стават по- маловажни.
In addition, because two clinical studies are submitted for demonstration of in vivo equivalence and for confirming the in vitro data, the in vitro results obtained under humid condition become less important.
Заявителят също така решава да генерира допълнителни спейсър данни с цел да получи по- достоверна информация за разпределението на частиците по размер, когато сравняваните инхалатори са снабдени с техните съответни спейсър устройства.
The Applicant also decided to generate additional spacer data in order to obtain more reliable information on the particle size distribution when the compared inhalers are fitted with their respective spacer devices.
Данните ясно показват, че спейсърът предизвиква значително понижение на големите частици в гърлото и увеличение на дозата на фините частици (частици < 5 μm) с доверителни интервали за отделните етапи на импактора в рамките на граница от + / - 20%, с изключение на етап 0.
The data clearly shows that the spacer induces a significant depletion of large particles in the throat and an increase in fine particle dose (< 5 µm particles), with the confidence intervals for the single impactor stages within the +/ - 20% limit, except for stage 0.
Въпрос 5 - Заявителят трябва да се обоснове защо продуктът се счита за еквивалентен, когато сравнението на големината на частиците със спейсър не е в състояние да докаже еквивалентност при обединяване на гърло+ етап 0 + етап 1, обединени, както е пожелано от заявителя с 20 - процентен диапазон на одобрение и обединяване на етапи 2 + 3, както е пожелано от заявителя, с 15- процентен диапазон на одобрение, главно защото обемът на извадката за това сравнение не е изчислен правилно.
Question 5 - The Applicant should justify why the product is considered equivalent when the particle size comparison with spacer is not able to demonstrate equivalence in the pool of throat + stage 0 + stage 1, pooled as desired by the Applicant with the 20% acceptance range and pool of stages 2 + 3, as desired by the Applicant, with the 15% acceptance range, mainly because the sample size of this comparison has not been calculated appropriately.
Границите на еквивалентност са поставени на 80 – 125%.
The equivalence limits were set at 80 - 125%.
Сравнението на отделните етапи показва, че по- голямата част от стойностите са в рамките на ± 15- процентен диапазон (с изключение на етап 0, 1 и филтър), а след като се обединят, всички стойности са в рамките на обхват ± 15%.
Single stage comparison revealed that most of the values are within the ± 15% range (except from stage 0, 1 and filter) and after pooling, all values were within the ± 15% range.
Коефициентът на дозата на фините частици е 1, 01 и съответният доверителен интервал е 0, 97 – 1, 04, като данните ясно показват, че очакваният спейсър ефект е еднакъв за изследвания и референтния продукт.
The fine particle dose ratio was 1.01 and the corresponding confidence interval was 0.97 – 1.04 and the data therefore clearly demonstrate that the expected spacer effect is identical for test and reference product.
Заявителят включва също резултати от сравнително фармакокинетично проучване, оценяващо системната безопасност, което показва еквивалентност, и счита, че еквивалентността на C max стойностите, определени от проучването на
The Applicant also included results from a comparative pharmacokinetic study evaluating systemic safety, which demonstrates equivalence and considered that the equivalence of the Cmax values as identified from the systemic safety study supports the prediction of equivalent lung bioavailability and equivalent lung deposition.
9 системната безопасност, подкрепя прогнозата за еквивалентна белодробна бионаличност и еквивалентно белодробно отлагане.
The CHMP noted the additional data but remained of the opinion that the pooling method masked the differences between the test products and that in addition, the used spacer decreased the amount of the larger particles and increased the amount of fine particles.
СНМР отбелязва допълнителните данни, но остава на мнението, че обединяващият метод прикрива разликите между изследваните продукти и че в допълнение използваният спейсър понижава количеството на по- големите частици и увеличава количеството на фините частици.
Although the claim of the Applicant that the PK bioequivalence study demonstrated equivalence without spacer was endorsed, the CHMP did not support the assumption that the data with the use of a spacer would provide the same evidence of equivalence and therefore considered that a PK study with a spacer is mandatory.
Въпрос 6 - Първата част на въпрос 5 от списъка с въпроси „ заявителят трябва да обсъди стабилността на продукта при съхранение в светлината на проучвания, доказващи, че обърнатите и лежащите положения на устройството са най- стабилни “ не е получила пълен отговор, тъй като са подадени само обсъжданията за позиция в изправено и лежащо положение, но не и за позицията в обърнато положение.
Question 6 - The first part of question 5 of the LoQ, “ The Applicant should discuss the storage stability of the product, in light of studies demonstrating that the inverted and lying orientations of the device are the most stable” has not been fully answered, since only discussions about upright and lying position, but not about inverted orientation has been submitted.
Резултатите, предоставени като цяло, ясно посочват липсата на по- ниско качество на генеричния продукт спрямо референтния продукт и заявителят счита двата продукта за напълно взаимозаменяеми.
The results provided as a whole clearly indicate the non inferiority of the generic product to the reference product and the Applicant considered both products to be fully interchangeable.
Функционалността на апликатора не е засегната и затова аерозолният облак и аеродинамичното разпределение на частиците по размер остават същите.
The functionality of the applicator is not affected and therefore the aerosol cloud and the
Въпрос 7 - За завършване на сравнителното проучване между референтния и изследвания продукт, трябва да бъде извършено сравнително проучване след съхранение в легнало положение (0°C) (начален етап от живота на контейнера и частично изпразнен контейнер), за да се потвърди сходството в представянето им.
Question 7 - In order to complete the comparative study between the reference and the test products, a comparative repriming study after storage at lying position (0°C) (initial stage of can life and partially emptied can) should be carried out to confirm their similarity of behaviour.
Както е посочено по- рано, заявителят представя първоначални проучвания за изследвания продукт, които са допълнени с проучване за референтния продукт, и CHMP счита, че макар данните да показват ефекта от позицията на дозиращия инхалатор за отложената доза, този ефект се наблюдава и при изследвания, и при референтния продукт.
As stated earlier, the Applicant provided initial repriming studies on the test product which were complemented with a repriming study with the reference product and the CHMP considered that while the data demonstrate the effect of the position of the MDI on the deposited dose, this effect is observed in both the test and the reference product.
Еквивалентността между изследвания и референтния продукт обаче все още не е напълно доказана, въпреки че това може да бъде постигнато чрез подаване на анализ на данните от текущото проучване 2007- 76- DOS- 6; СНМР поставя два неразрешени проблема, които следва да бъдат обсъдени от заявителя по време на устно обяснение:
However, equivalence between the test and reference products has still not been fully demonstrated although this may be addressed by submitting an analysis of the data from the ongoing study 2007-76-DOS-6, the CHMP addressed two outstanding issues to be discussed by the Applicant during an oral explanation:
Трябва да бъде проведено сравнение между белодробното отлагане при използване на референтния и изследвания продукт (проучване 2007- 76- DOS- 6).
A comparison between reference and test products pulmonary deposition should be addressed (Study 2007-76-DOS-6)
10 Заявителят отговаря на неразрешените проблеми по време на устно обяснение, проведено на срещата на CHMP през ноември.
The Applicant responded to the outstanding issues during an Oral Explanation held during the November CHMP meeting.
Заявителят е в състояние да представи и интерпретира данни от проучването на белодробното отлагане (проучване 2007- 76- DOS- 6) и тези нови in vitro данни (без спейсър в нормална и влажна среда и със спейсър в нормална среда) предполагат сходно разпределение на големината на частиците между изследвания и референтния продукт.
The Applicant was able to present data from the pulmonary deposition study (Study 2007- 76-DOS-6) were presented and interpreted and this new in vitro data (without spacer in a normal and humid environment and with spacer in a normal environment) suggested a similar particle size distribution between the test and the reference product.
В допълнение проучването показва индиректно същото белодробно отлагане с тенденция към по- дълбоко белодробно отлагане, основано на по- високо съотношение в Cmax и по- къс Tmax.
In addition, the study demonstrated indirectly the same lung deposition with a trend to a deeper lung deposition based on a higher ratio in Cmax and a shorter Tmax.
11 ОСНОВАНИЯ ЗА ПОЛОЖИТЕЛНО СТАНОВИЩЕ
10 GROUNDS FOR POSITIVE OPINION
СНМР е на мнение, че на базата на общия брой на подадените данни, включително данните от проучването на белодробното отлагане (проучване 2007- 76- DOS- 6), между изследвания и референтния продукт може да бъде доказано подобно разпределение на частиците по големина.
The CHMP was of the opinion that based on the totality of the data submitted, including the data from the pulmonary deposition study (Study 2007-76-DOS-6), a similar particle size distribution between the test and the reference product could be demonstrated.
В заключение вече не е налице потенциален сериозен риск за общественото здраве и CHMP заключава, че продуктите са биоеквивалентни и че съотношението полза/ риск е положително.
In conclusion a Potential Serious Risk to Public Health was no longer identified and the CHMP concluded that the products are bioequivalent and that the benefit-risk ratio is positive.
- СНМР счита, че между изследвания и референтния продукт е доказано подобно разпределение на
- the CHMP considered that a similar particle size distribution between the test and the reference product was
частиците по големина,
demonstrated,
- СНМР счита, че Sabumalin и референтният продукт притежават еднакъв системен профил на
- the CHMP considered that Sabumalin and the reference product possess the same systemic safety profile,
безопасност, както се доказва от биоеквивалентността на системно ниво (AUC и Cmax),
as demonstrated by the bioequivalence in systemic levels (AUC and Cmax),
- CHMP заключава, че продуктите са биоеквивалентни и че съотношението полза/ риск е
- the CHMP concluded that the products are bioequivalent and that the benefit-risk ratio is positive,
положително,
11 ANNEX III
Приложение I).
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
12 ПРИЛОЖЕНИЕ III
12 The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure.
Лондон, 17 март 2009 г.
Ref.
Документ за справка EMEA/ CHMP/ 194609/ 2009 EMEA/ H/ A- 29/ 990
EMEA/ CHMP/ 194784/ 2009 EMEA/ H/ A-29/ 990
Въпроси и отговори относно процедурата по сезиране за Sabumalin салбутамол, дозиращ аерозолен инхалатор, 100μg/ доза
Questions and answers on the referral for Sabumalin salbutamol, metered dose aerosol inhaler, 100 μ g/ dose
Европейската агенция по лекарствата (EMEA) приключва процедура по сезиране вследствие на разногласие между държавите- членки на Европейския съюз относно разрешаването на лекарството Sabumalin.
The European Medicines Agency (EMEA) has completed a referral procedure following a disagreement among Member States of the European Union regarding the authorisation of the medicine Sabumalin.
Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) на Агенцията заключава, че ползите от Sabumalin превишават рисковете и може да бъде издадено разрешение за употреба в Швеция, както и в следните държави- членки на Европейския съюз:
The Agency’ s Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) has concluded that the benefits of Sabumalin outweigh its risks, and that the marketing authorisation can be granted in Sweden as well as in the following Member States of the European Union:
Белгия, Дания, Естония, Финландия, Германия, Гърция, Унгария, Италия, Латвия, Литва, Нидерландия, Норвегия, Полша, Португалия, Словения, Испания и Обединеното кралство.
Belgium, Denmark, Estonia, Finland, Germany, Greece, Hungary, Italy, Latvia, Lithuania, the Netherlands, Norway, Poland, Portugal, Slovenia, Spain and the United Kingdom.
Преразглеждането е извършено в рамките на процедура по сезиране по „ член 29 “ 1.
The review was carried out under an ‘ Article 29’ referral 1.
Салбутамол е бета- 2 адренергичен рецепторен агонист.
Salbutamol is a beta2-adrenergic receptor agonist.
Това означава, че салбутамол активира бета- 2 рецепторите в организма.
This means that salbutamol activates the beta2- receptors in the body.
Когато се прилага чрез инхалация, както в случая на Sabumalin, салбутамол активира директно бета- 2 рецепторите в дихателната система.
When given by inhalation as in Sabumalin, salbutamol directly activates the beta2-receptors in the respiratory system.
Това предизвиква разширяване на дихателните пътища, позволявайки на въздуха да преминава по- свободно.
This makes the airways widen, allowing the air to flow more freely.
Sabumalin е „ генерично лекарство “.
Sabumalin is a ‘ generic medicine’.
Това означава, че Sabumalin е подобно на „ референтното лекарство “ Sultanol инхалатор, което вече е одобрено в Европейския съюз (ЕС).
This means that Sabumalin is similar to a ‘ reference medicine’ already authorised in the European Union (EU) called Sultanol inhaler.
Това е процедура, при която една държава- членка („ референтната държава- членка “, в случая Швеция) оценява лекарство с оглед издаване на разрешение за употреба, което ще бъде валидно както в страната, така и в други държави - членки („ заинтересованите държави- членки “, в случая Белгия, Дания, Естония, Финландия, Германия, Гърция, Унгария, Италия, Латвия, Литва, Нидерландия, Норвегия, Полша, Португалия, Словения, Испания и Обединеното кралство).
This is a procedure when one Member State (the ‘ reference Member State’, in this instance Sweden) assesses a medicine with a view of granting a marketing authorisation that will be valid in this country as well as in other member states (the ‘ concerned Member States’, in this instance Belgium, Denmark, Estonia, Finland, Germany, Greece, Hungary, Italy, Latvia, Lithuania, the Netherlands, Norway, Poland, Portugal, Slovenia, Spain and the United Kingdom).
1 Член 29 от Директива 2001/ 83/ ЕО, както е изменена, сезиране на основание на потенциална сериозна опасност за общественото здраве.
Based on evaluation of the currently available data and the scientific discussion within the Committee, the CHMP concluded that the benefits of Sabumalin outweigh its risks, and that therefore the marketing authorisation for Sabumalin should be granted in all concerned member states.
Отговор на компанията, предоставен на:
Company responses provided on:
Michal Pirożynski (Полша) Д- р Gonzalo Calvo Rojas (Испания) 19 март 2008 г.
Prof Michal Piroż ynski (Poland) Dr Gonzalo Calvo Rojas (Spain) 19 March 2008 30 May 2008, 20 October 2008 18 December 2008
1 Страна - членка
1 Member State EU/ EEA
Търговско име Име
(Invented) Name
Австрия
Salbutamol "Hexal"
Salbutamol "Hexal" 100 µg/ Dosis - Dosieraerosol
100 µg/ Dosis - Dosieraerosol
SalbuHEXAL N Dosieraerosol
Dosieraerosol
Ирландия
Salbul 100 micrograms
Salbul 100 micrograms Pressurised Inhalation Suspension
Pressurised Inhalation 100 μ g/ dose Suspension
100 µg/ доза
Salbutamol Hexal 100
Инхалаторно приложение
Pressurised
100 µg/ доза
mcg/ dosis suspensión 100 μ g/ dose para inhalación en envase a presión EFG
ОБЩО РЕЗЮМЕ НА НАУЧНАТА ОЦЕНКА ЗА SANOHEX И СРОДНИ ИМЕНА (ВЖ.
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF SANOHEX AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
Sanohex е дозиращ аерозолен инхалатор, съдържащ суспензия от салбутамол сулфат 100 µg/ спрей с HFA 134a като пропелент.
Sanohex is a metered dose aerosol inhaler containing a suspension formulation of salbutamol sulphate 100 µg/ spray, with HFA 134a as propellant.
Съществени възражения са повдигнати и тъй като основните проблеми относно качеството (in vitro еквивалентност на референтния продукт) и недостатъчното количество на клиничните проучвания не са могли да бъдат разрешени, редица възразяващи заинтересовани държави - членки отнасят процедурата CHMP.
Major objections were raised and because the main issues on quality (in vitro equivalence to the reference product) and the insufficiency of the clinical studies could not be resolved, the procedure was referred to CHMP by a number of objecting concerned member states.
4 СНМР отчита отговора на заявителя, но смята, че данните не са анализирани в съответствие с методологичните изисквания за клинично сравнение.
The CHMP noted the Applicant response, but considered that the data was not analysed according to the methodological requirements for clinical comparison.
Въпрос 2 - Обосновката на заявителя на избраното обединяване на етапите е неприемливо.
4 Question 2 - The Applicant´s justification of the selected pooling of stages is not acceptable.