natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Процентът от пациенти с преживяемост без прогресия (PFS) до 2 години е бил 86% (95% доверителен интервал [78% - 93%]) за дазатиниб и 65% (95% доверителен интервал [43% - 87%]) за иматиниб.
[43%-87%]) for imatinib.
При общо 43% от пациентите в дазатиниб рамото и 82% от пациентите в иматиниб рамото е наблюдаван неуспех от лечението, определен като прогресия на заболяването или преминаване към другия режим на лечение (липса на отговор, непоносимост към изпитваното лекарство и т. н.).
A total of 43% of the patients in the dasatinib arm, and 82% in the imatinib arm had treatment failure, defined as disease progression or cross-over to the other treatment (lack of response, study drug intolerance, etc.).
Степента на главен молекулярен отговор (определен като BCR- ABL/ контролни транскрипти ≤ 0. 1% чрез RQ- PCR в проби от периферна кръв) преди преминаване към другата схема на лечение е била 29% за дазатиниб и 12% за иматиниб.
The rate of major molecular response (defined as BCR-ABL/ control transcripts ≤ 0.1% by RQ-PCR in peripheral blood samples) prior to crossover was 29% for dasatinib and 12% for imatinib.
2 - Отворено, с едно рамо мултицентрово проучване е проведено при пациенти с резистентност или непоносимост към иматиниб (т. е. пациенти, претърпели значителна токсичност по време на лечението с иматиниб, което е попречило на по- нататъшното лечение).
14 2- An open-label, single-arm, multicenter study was conducted in patients resistant or intolerant to imatinib (i. e. patients who experienced significant toxicity during treatment with imatinib that precluded further treatment).
Средното време от диагнозата до началото на лечението е било 61 месеца.
The median time from diagnosis to start of treatment was 61 months.
Повече от пациентите (53%) са били на лечение с преди това с иматиниб за повече от 3 години.
The majority of the patients (53%) had received prior imatinib treatment for more than 3 years.
Средната продължителност на лечението с дазатиниб е била 24 месеца, като 51% от пациентите са лекувани > 24 месеца.
Median duration of treatment on dasatinib was 24 months with 51% of patients treated for > 24 months to date.
Резултатите по отношение на ефективността са представени на Таблица 5.
Efficacy results are reported in Table 5.
MCyR е постигнат при 55% от иматиниб - резистентните пациенти и 82% от пациентите с непоносимост към иматиниб.
MCyR was achieved in 55% of imatinib-resistant patients and 82% of imatinib-intolerant patients.
При минимум 24 месечно проследяване 21 от 240 пациенти при които е постигнат MCyR са имали прогресия на заболяването и при тях не е постигната средната продължителност на MCyR.
With a minimum of 24 months follow-up, 21 of the 240 patients who had achieved a MCyR had progressed and the median duration of MCyR had not been reached.
По метода на Kaplan- Meier 95% (95% доверителен интервал [92% - 98%]) от пациентите са задържали MCyR за 1 година и 88% (95% доверителен интервал [83% - 93%]) са задържали MCyR за 2 години.
[83%-93%]) maintained MCyR for 2 years.
Процентът от пациенти, задържали CCyR за 1 година, е 97% (95% доверителен интервал [94% - 99%]) и за 2 години е 90% (95% доверителен интервал [86% - 95%]).
[86%-95%]).
Петдесет и пет процента от иматиниб- резистентните пациенти без предшестващ MCyR към иматиниб (n= 288) са постигнали MCyR с дазатиниб.
Fifty-five percent of the imatinib-resistant patients with no prior MCyR to imatinib (n= 288) achieved a MCyR with dasatinib.
17 Установени са 45 различни BCR- ABL мутации при 38% от пациентите, включени в това изпитване.
There were 45 different BCR-ABL mutations in 38% of patients enrolled in this trial.
Цялостен хематологичен отговор или MCyR е постигнат при пациенти с разнообразни BCR- ABL мутации, свързани с резистентност към иматиниб, освен T315I.
Complete haematologic response or MCyR was achieved in patients harboring a variety of BCR-ABL mutations associated with imatinib resistance except T315I.
Степените на MCyR след 2 години са подобни, независимо дали пациентите са имали в началото BCR- ABL мутация, P- loop мутация или са били без мутация (63%, 61% и 62% съответно).
The rates of MCyR at 2 years were similar whether patients had any baseline BCR-ABL mutation, P-loop mutation, or no mutation (63%, 61% and 62%, respectively).
При иматиниб- резистентните пациенти степента на PFS е била 88% (95% доверителен интервал [84% - 92%]) на 1- та година и 75% (95% доверителен интервал [69% - 81%]) на 2- та година.
[69%-81%]) at 2 years.
При пациентите с непоносимост към иматиниб степента на PFS е била 98% (95% доверителен интервал [95% - 100%]) на 1- та година и 94% (95% доверителен интервал [88% - 99%]) на 2- та година.
[88%-99%]) at 2 years.
Степента на главен молекулярен отговор за 24 месеца е била 45% (35% за иматиниб- резистентни пациенти и 74% за пациентите с непоносимост към иматиниб).
The rate of major molecular response at 24 months was 45% (35% for imatinib-resistant patients and 74% for imatinib-intolerant patients).
Прогресивна фаза на ХМЛ:
Accelerated Phase CML:
Отворено, с едно рамо мултицентрово проучване е проведено при пациенти с непоносимост или резистентност към иматиниб.
An open-label, single-arm, multicenter study was conducted in patients intolerant or resistant to imatinib.
Средното време от диагнозата до началото на лечението е било 82 месеца.
The median time from diagnosis to start of treatment was 82 months.
Средната продължителност на лечението с дазатиниб е била 14 месеца, като 31% от пациентите са лекувани > 24 месеца.
Median duration of treatment on dasatinib was 14 months with 31% of patients treated for > 24 months to date.
Резултатите по отношение на ефективността са представени на Таблица 5.
Further efficacy results are reported in Table 5.
Миелоидна бластна фаза на ХМЛ:
Myeloid Blast Phase CML:
Средното време от диагнозата до началото на лечението е било 48 месеца.
The median time from diagnosis to start of treatment was 48 months.
Средната продължителност на лечението с дазатиниб е била 3, 5 месеца, като 12% от пациентите са лекувани > 24 месеца.
Median duration of treatment on dasatinib was 3.5 months with 12% of patients treated for > 24 months to date.
Клинични проучвания при лимфоидна бластна фаза на ХМЛ и Ph+ ОЛЛ:
Clinical trials in Lymphoid Blast Phase CML and Ph+ ALL:
Отворено, с една схема на лечение, мултицинтрово проучване е проведено при пациенти с лимфоидна бластна фаза на ХМЛ и Ph+ ОЛЛ, с непоносимост или резистентност към предшестващо лечение с иматиниб.
An open-label, single-arm, multicenter study was conducted in patients with lymphoid blast phase CML or Ph+ ALL who were resistant or intolerant to prior imatinib therapy.
Средното време от диагнозата до началото на лечението е било 28 месеца.
The median time from diagnosis to start of treatment was 28 months.
Средната продължителност на лечението с дазатиниб е била 3 месеца, като 2% от пациентите са лекувани > 24 месеца.
The rate of major molecular response (all 22 treated patients with a CCyR) was 50% at 24 months.
Средното време от диагнозата до началото на лечението е било 18 месеца.
Median duration of
Средната продължителност на лечението с дазатиниб е била 3 месеца, като 7% от пациентите са лекувани > 24 месеца.
15 treatment on dasatinib was 3 months with 7% of patients treated for > 24 months to date.
Резултатите по отношение на ефективността са представени на Таблица 5.
The rate of major molecular response (all 25 treated patients with a CCyR) was 52% at 24 months.
За отбелязване е, че главният хематологичен отговор (ГХО) е постигнат бързо (най- често в рамките на 35 дни от започване на приема на дазатиниб при пациентите с лимфоидна бластна ХМЛ и в рамките на 55 дни при пациентите с Ph+ ОЛЛ).
Of note, major haematologic responses (MaHR) were achieved quickly (most within 35 days of first dasatinib administration for patients with lymphoid blast CML, and within 55 days for patients with Ph+ ALL).
18 Taблица 5:
Table 5:
Ефективност на SPRYCEL при фаза II клинични проучвания с a схема на лечение
Efficacy in Phase II SPRYCEL Single-Arm
една
Chronic
Хронична Прогресираща Миелоидна
Blast Blast
Лимфоидна
(n= 174)
(n= 387) (n= 174) бластна (n= 109)
(n= 109)
бластна (n= 48)
(n= 48)
Ph+ ОЛЛ (n= 46)
(n= 46)
Хематологичен отговорb (%) MaHR (95% CI)
Haematologic Response Rateb (%) MaHR (95% CI)
(57- 72) 64
64% (57– 72)
33% (24- 43)
33% (24– 43)
35% (22- 51)
35% (22– 51)
41% (27- 57)
41% (27– 57)
CHR (95% CI) NEL (95% CI)
CHR (95% CI) NEL (95% CI)
91% (88- 94) n/ a
91% (88– 94) n/ a
(42- 58) (10- 21)
50% (42– 58) 14% (10 – 21)
26% (18- 35) 7% (3- 14)
26% (18– 35) 7% (3 – 14)
29% (17- 44) 6% (1- 17)
29% (17– 44) 6% (1 – 17)
35% (21- 50) 7% (1- 18)
35% (21– 50) 7% (1 – 18)
Продължителност на MаHR (%; по Kaplan- Meier)
Duration of MaHR (%; Kaplan-Meier Estimates)
1 година 2 години
1 Year 2 Year
n/ a n/ a
n/ a n/ a
79% (71- 87) 60% (50- 70)
79% (71-87) 60% (50-70)
71% (55- 87) 41% (21- 60)
71% (55-87) 41% (21-60)
29% (3- 56) 10% (0- 28)
29% (3-56) 10% (0-28)
32% (8- 56) 24% (2- 47)
32% (8-56) 24% (2-47)
Цитогенетичен отговор (%) MCyR
Cytogenetic Response (%) MCyR (95% CI) CCyR (95% CI)
54% (48- 59)
62% (57– 67) 54% (48 – 59)
33% (26- 41)
40% (33– 48) 33% (26 – 41)
27% (19- 36)
34% (25– 44) 27% (19 – 36)
46% (31- 61)
52% (37– 67) 46% (31 – 61)
54% (39- 69)
57% (41 – 71) 54% (39 – 69)
Преживяемост (%; по Kaplan- Meier) Без прогресия
Survival (%; Kaplan-Meier Estimates) Progression-Free
91% (88- 94) 80% (75- 84)
91% (88-94) 80% (75-84)
64% (57- 72) 46% (38- 54)
64% (57-72) 46% (38-54)
35% (25- 45) 20% (11- 29)
35% (25-45) 20% (11-29)
14% (3- 25) 5% (0- 13)
14% (3-25) 5% (0-13)
21% (9- 34) 12% (2- 23)
21% (9-34) 12% (2-23)
Общо a
Overall a
97% (95- 99) 94% (91- 97)
97% (95-99) 94% (91-97)
83% (77- 89) 72% (64- 79)
83% (77-89) 72% (64-79)
48% (38- 59) 38% (27- 50)
48% (38-59) 38% (27-50)
30% (14- 47) 26% (10- 42)
30% (14-47) 26% (10-42)
35% (20- 51) 31% (16- 47)
35% (20-51) 31% (16-47)
Числата в bold са резултатите за първичните показатели. b Критерии за хематологичен отговор (всички отговори са потвърдени след 4 седмици):
Numbers in bold font are the results of primary endpoints. b Haematologic response criteria (all responses confirmed after 4 weeks):
Главен хематологичен отговор:
Major haematologic response:
(MaHR) = цялостен хематологичен отговор (CHR) + няма данни за левкемия (NEL).
(MaHR) = complete haematologic response (CHR) + no evidence of leukemia (NEL).
CHR (хроночна ХМЛ):
CHR (chronic CML):
WBC) ≤ определената ULN, тромбоцити < 450 000/ mm3, няма бласти или промиелоцити в периферната кръв, < 5% миелоцити плюс метамиелоцити в периферната кръв, < 20% базофили в периферната кръв и без екстрамедуларно включване.
WBC ≤ institutional ULN, platelets < 450,000/ mm3, no blasts or promyelocytes in peripheral blood, < 5% myelocytes plus metamyelocytes in peripheral blood, basophils in peripheral blood < 20%, and no extramedullary involvement.
CHR (напреднала ХМЛ/ Ph+ ОЛЛ):
CHR (advanced CML/ Ph+ ALL):
WBC ≤ определената ULN, ANC ≥ 1 000/ mm3, тромбоцити ≥ 100 000/ mm3, няма бласти или промиелоцити в периферната кръв, бласти в костния мозък ≤ 5%, < 5% миелоцити плюс метамиелоцити в периферната кръв, < 20% базофили в периферната кръв и без екстрамедуларно включване.
WBC ≤ institutional ULN, ANC ≥ 1000/ mm3, platelets ≥ 100,000/ mm3, no blasts or promyelocytes in peripheral blood, bone marrow blasts ≤ 5%, < 5% myelocytes plus metamyelocytes in peripheral blood, basophils in peripheral blood < 20%, and no extramedullary involvement.
NEL: някои от критериите както за CHR, но ANC ≥ 500/ mm3 и < 1 000/ mm3 и/ или тромбоцити ≥ 20 000/ mm3 и ≤ 100 000/ mm3. c Критерии за цитогенетичен отговор: пълен (0% Ph+ метафази) или частичен (> 0% – 35%).
NEL: same criteria as for CHR but ANC ≥ 500/ mm3 and< 1000/mm3, or platelets ≥ 20,000/mm3 and ≤ 1 00,000/mm3. c Cytogenetic response criteria: complete (0% Ph+ metaphases) or partial (> 0%– 35%).
MCyR (0% – 35%) комбинира пълния и частичния отговор. n/ a = не приложимо
MCyR (0% – 35%) combines both complete and partial responses. n/ a = not applicable CI = confidence interval ULN = upper limit normal range.
Фаза III клинични проучвания Две рандомизирани, отворени проучвания са били проведени за оценка ефикасността на дазатиниб приложен ведъж дневно в сравнение със дазатиниб приложен два пъти дневно:
Phase III Clinical Trials Two randomised, open-label studies were conducted to evaluate the efficacy of dasatinib administered once daily compared with dasatinib administered twice daily:
1 - В проучването при хронична фаза на ХМЛ, първичната крайна точка е била MCyR при иматиниб- резистентни пациенти.
1- In the study of chronic phase CML, the primary endpoint was MCyR in imatinib-resistant patients.
Главната вторична крайна точка е била MCyR чрез общата дневна доза при иматиниб- резистентни пациенти.
The main secondary endpoint was MCyR by total daily dose level in the imatinib-resistant patients.
Други вторични крайни точки са били продължителност на MCyR, преживяемост без прогресия и обща преживяемост.
Other secondary endpoints included duration of MCyR, progression-free survival, and overall survival.
Общо 670 пациенти, от които 498 са били иматиниб- резистентни, са били рандомизирани към дазатиниб в групи 100 mg веднъж дневно, 140 mg веднъж дневно, 50 mg два пъти дневно или 70 mg два пъти дневно.
A total of 670 patients, of whom 498 were imatinib-resistant, were randomised to the dasatinib 100 mg once daily, 140 mg once daily, 50 mg twice daily, or 70 mg twice daily group.
Средната продължителност на лечението била приблизително 8 месеца (обхват < 1– 15 месеца).
Median duration of treatment was approximately 8 months (range < 1– 15 months).
19 Степените на повлияване са представени в Таблица 6.
16 Response rates are presented in Table 6.
Ефикасност е била постигната във всички групи, лекувани с дазатиниб, със схема ведъж дневно, показващи сравнима ефикасност (не по- малка) в сравнение със схемата два пъти дневно по отношение на първичната крайна точка за ефикасност (разлика в MCyR 2, 8%; 95% доверителен интервал [- 6% - 11, 6%]).
Efficacy was achieved across all dasatinib treatment groups with the once daily schedule demonstrating comparable efficacy (non-inferiority) to the twice daily schedule on the primary efficacy endpoint (difference in MCyR 2.8%; 95% confidence interval [-6% - 11.6%]).
Главниата вторична точка на проучването също е показала сравнима ефикасност (не по- малка) между 100 mg тотална дневна доза и 140 mg обща дневна доза (разлика в MCyR - 0, 8%; 95% доверителен интервал [- 9, 6% - 8, 0%]).
The main secondary endpoint of the study also showed comparable efficacy (non-inferiority) between the 100 mg total daily dose and the 140 mg total daily dose (difference in MCyR -0.8%; 95% confidence interval [-9.6% - 8.0%]).
Продължителност на MCyR, преживяемост без прогресия и обща преживяемост са били подобни при четирите лекувани групи.
Durations of MCyR, progression-free survival, and overall survival were similar across the four treatment groups.
Средната обща преживяемост не е била постигната при никоя от четирите лекувани групи.
The median overall survival had not been reached for any of the four treatment groups.
Ефикасност на SPRYCEL във Фаза III на проучване за оптимизиране на дозата: хронична фаза на ХМЛ 100 mg веднъж 50 mg два пъти 140 mg веднъж 70 mg два пъти дневно дневно дневно дневно n = 167 n = 168 n = 167 n = 168
Efficacy of SPRYCEL in Phase III Dose-Optimisation Study: Chronic 100 mg once daily 50 mg twice daily 140 mg once daily n = 167 n = 168 n = 167
Процент (%) пациенти a
Phase CML 70 mg twice daily n = 168
Степен на хематологичения отговор (%) CHR
Percent (%) of Patients a Haematologic Response Rate (%) CHR
пациенти (95% CI) Иматиниб -
Cytogenetic Response (%) MCyR All Patients (95% CI) Imatinib-
59 (51- 66)
59 (51-66)
54 (46- 61)
54 (46-61)
56 (48- 63)
56 (48-63)
55 (48- 63)
55 (48-63)
резистентни пациенти (n/ N)
resistant patients (n/ N) CCyR
53 (66/ 124)
53 (66/ 124)
47 (58/ 124)
47 (58/ 124)
50 (62/ 123)
50 (62/ 123)
51 (65/ 127)
51 (65/ 127)
CCyR Всички
All Patients Imatinib-
45
45
резистентни пациенти (n/ N)
resistant patients (n/ N) a
34 (42/ 124)
34 (42/ 124)
35 (43/ 124)
35 (43/ 124)
36 (44/ 123)
36 (44/ 123)
39 (50/ 127)
39 (50/ 127)
Критерии за хематологичен отговор (всички отговори потвърдени след 4 седмици):
Haematologic response criteria (all responses confirmed after 4 weeks):
CHR (хронична ХМЛ):
CHR (chronic CML):
WBC ≤ определените стойности на горната граница на нормата, тромбоцити < 450 000/ mm3, без бластни клетки или промиелоцити в периферната кръв, < 5% миелоцити плюс метамиелоцити в периферната кръв, базофили в периферната кръв < 20%, и без екстрамедуларно засягане. b Критерии за цитогенетичен отговор: пълен (0% Ph+ метафази) или частичен (> 0% – 35%).
WBC ≤ institutional ULN, platelets < 450,000/ mm3, no blasts or promyelocytes in peripheral blood, < 5% myelocytes plus metamyelocytes in peripheral blood, basophils in peripheral blood< 20%, and no extramedullary involvement. b Cytogenetic response criteria: complete (0% Ph+ metaphases) or partial (> 0%–35%).
MCyR (0% – 35%) комбинира двата, пъления и частичен отговори.
MCyR (0% – 35%) combines both complete and partial responses.
2 - В проучване при напреднала фаза на ХМЛ и Ph+ОЛЛ, първичната крайна точка е била MaHR.
2- In the study of advanced phase CML and Ph+ALL, the primary endpoint was MaHR.
Средната продължителност на лечението е била около 6 месеца (от < 1 до 16 месеца).
Median duration of treatment was approximately 6 months (range < 1-16 months).
Еднократния дневен прием е показал сравнима ефикасност (не по- малка) от тази при приема два пъти дневно по отношение на първичната крайна точка за ефикасност (разлика в MaHR 0, 2%; 95% доверителен интервал [- 7, 8% - 8, 1%]).
The once daily schedule demonstrated comparable efficacy (non-inferiority) to the twice daily schedule on the primary efficacy endpoint (difference in MaHR 0.2%; 95% confidence interval [-7.8% - 8.1%]).
Въпреки това, при 6- месечното проследяване, продължителността на отговора изглежда е в полза на двукратния дневен прием през различните фази на прогресивното заболяване, особено при фазата с лимфоидна трансформация.
However, with a follow-up of 6 months, the duration of response seems to favor the twice daily schedule across the different phases of advanced disease, particularly phases with lymphoid transformation.
Ето защо, 70 mg два пъти дневно остава препоръчвана схема на дозиране при иматиниб- резистентни пациенти или такива с непоносимост и прогресивна фаза на ХМЛ и Ph+ОЛЛ.
Therefore 70 mg twice daily remains the recommended dose schedule in imatinib-resistant or intolerant patients with advanced phase CML and Ph+ALL.
Фармакокинетиката на дазатиниб е оценена при 229 възрастни здрави индивида и при 84 пациенти.
The pharmacokinetics of dasatinib were evaluated in 229 adult healthy subjects and in 84 patients.
Дазатиниб се абсорбира бързо при пациентите след перорално приложение, с пикови плазмени концентрации между 0, 5- 3 часа.
Following oral administration, the increase in the mean exposure (AUC τ) is
След перорално приложение, повишението на средната  експозиция (AUCτ) е приблизително пропорционално на повишението на дозата при дози вариращи от 25 mg до 120 mg два пъти дневно.
17 approximately proportional to the dose increment across doses ranging from 25 mg to 120 mg twice daily.
Средният терминален полуживот на дазатиниб е средно 5- 6 часа при пациентите.
The overall mean terminal half-life of dasatinib is approximately 5-6 hours in patients.
Данните, получени от здравите индивиди, приемали единична доза от 100 mg дазатиниб 30 минути след богата на мазнини храна, показват 14% повишение на средната AUC на дазатиниб.
Data from healthy subjects administered a single, 100 mg dose of dasatinib 30 minutes following a high-fat meal indicated a 14% increase in the mean AUC of dasatinib.
Приемът на нискомаслена храна 30 минити преди дазатиниб води до 21% повишение на срадната AUC на дазатиниб.
A low-fat meal 30 minutes prior to dasatinib resulted in a 21% increase in the mean AUC of dasatinib.
При пациентите, е налици голям привиден обем на разпределение (2 505 l), което предполага, че лекарствения продукт се разпределя в значителна степен в извънсъдовото пространство.
In patients, dasatinib has a large apparent volume of distribution (2,505 l) suggesting that the medicinal product is extensively distributed in the extravascular space.
При хората дазатиниб се метаболизира значително, като при образуването на метаболитите вземат участие множество ензими.
Dasatinib is extensively metabolized in humans with multiple enzymes involved in the generation of the metabolites.
При здрави индивиди приемали 100 mg [14C] - белязан дазатиниб, непромененият дазатиниб представлява 29% oт циркулиращата радиоактивност в плазмата.
In healthy subjects administered 100 mg of [14C]-labelled dasatinib, unchanged dasatinib represented 29% of circulating radioactivity in plasma.
Плазмената концентрация и измерената in vitro активност паказват, че метаболитите на дазатиниб обикновено не играят голяма роля в наблюдаваната фармакология на продукта.
Plasma concentration and measured in vitro activity indicate that metabolites of dasatinib are unlikely to play a major role in the observed pharmacology of the product.
Елеминирането се осъществява предимно чрез фецеса, главно под формата на метаболити.
Elimination is predominantly in the faeces, mostly as metabolites.
След приложението на единична перорална доза [14C] - белязан дазатиниб, приблизително 89% от дозата се елиминира в рамките на 10 дни, като 4% и 85% от радиоактивността се открива съответно в урината и фецеса.
Following a single oral dose of [14C]-labelled dasatinib, approximately 89% of the dose was eliminated within 10 days, with 4% and 85% of the radioactivity recovered in the urine and faeces, respectively.
Непромененият дазатиниб възлиза на 0, 1% и 19% от дозата съответно в урината и фецеса, като останалата част от дозата е под формата на метаболите.
Unchanged dasatinib accounted for 0.1% and 19% of the dose in urine and faeces, respectively, with the remainder of the dose as metabolites.
Може да се очаква повишение на експозицията на дазатиниб при увреждане на чернодробната функция (вж. точка 4. 4).
Exposure to dasatinib may be expected to increase if liver function is impaired (see section 4.4).
Неклиничният профил на безопасност на дазатиниб е оценен с помощта на тестове, по време на in vitro и in vivo проучвания при мишки, плъхове, маймуни и зайци.
The non-clinical safety profile of dasatinib was assessed in a battery of in vitro and in vivo studies in mice, rats, monkeys, and rabbits.
Първичните токсикологични ефекти се наблюдават от страна на стомашно- чревната, хематопоетичната и лимфна системи.
The primary toxicities occurred in the gastrointestinal, haematopoietic, and lymphoid systems.
Стомашно- чревната токсичност е дозо- лимитираща при плъхове и маймуни, като тънките черва представляват постояне прицелен орган.
Gastrointestinal toxicity was dose-limiting in rats and monkeys, as the intestine was a consistent target organ.
При плъхове, минимално до леко понижение на еритроцитните параметри е било придружено с костно - мозъчни промени; подобни промени са наблюдавани при маймуни, при по- ниска честота.
In rats, minimal to mild decreases in erythrocyte parameters were accompanied by bone marrow changes; similar changes occurred in monkeys at a lower incidence.
Лимфоидната токсичност при плъхове се състои от лимфоидно изчерпване на лимфните възли, слезката и тимуса, както и намаляване теглото на лимфоидните органи.
Lymphoid toxicity in rats consisted of lymphoid depletion of the lymph nodes, spleen, and thymus, and decreased lymphoid organ weights.
Промените от страна на
Changes in the gastrointestinal, haematopoietic and lymphoid systems were reversible following cessation of treatment.
21 стомашно- чревната, хематопоетичната и лимфна системи са обратими след преустановяване на лечението.
Renal changes in monkeys treated for up to 9 months were limited to an increase in background kidney mineralization.
Бъбречните промени при маймуни третирани до 9 месеца се ограничават до повишаване на основната бъбречна минерализация.
Cutaneous haemorrhage was observed in an acute, single-dose oral study in monkeys but was not observed in repeat-dose studies in either monkeys or rats.