natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Повечето от нежеланите събития по- долу са съобщени при две големи клинични проучвания при възрастни, където нежеланите събития са били с най- малко умерен интензитет (степен 2 или по- висока), наблюдавани при най- малко 1% от пациентите и съобщени от изследователите като свързани с лекарствените продукти, използвани в клиничните изпитвания.
Most of the adverse events below were reported from two large clinical studies in adults, where the adverse events were of at least moderate intensity (Grade 2 or more) occurring in at least 1% of patients and reported by investigators as being attributable to the medicinal products used in the studies.
Обрив (виж по- долу текста “ Обрив/ кожни реакции ”)
Rash (see text below “ rash/ cutaneous reactions”)
Синдром на Стивънс- Джонсън
Stevens Johnson syndrome
Профилът на нежелани реакции при деца и подрастващи се основава на обединени данни за безопасност от две проучвания (APV29005 и APV20003), в които 126 инфектирани с HIV- 1 лица на възраст от 2 до 18 години са приемали фозампренавир с ритонавир след лечение с нуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза (вж. точка 5. 1 за информация за дозовите схеми, прилагани за всяка възрастова група).
The adverse event profile in children and adolescents is based on integrated safety data from two studies (APV29005 and APV20003) in which 126 HIV-1 infected subjects 2 to 18 years of age received fosamprenavir with ritonavir with background nucleoside reverse transcriptase inhibitor therapy (see section 5.1 for information on dosing regimens applied for each age group).
Експозицията при 70% от индивидите е била повече от 48 седмици.
70% of subjects received greater than 48 weeks of exposure.
Като цяло профилът на безопасност при тези 126 деца и подрастващи е бил сходен в сравнение с този, наблюдаван при възрастната популация.
Overall the safety profile in these 126 children and adolescents was similar to that observed in the adult population.
13 веднъж дневно в сравнение с APV29005 (39%), където са приемали фозампренавир / ритонавир два пъти дневно.
Drug-related adverse events were more common in APV20003 (55%) where subjects received once daily fosamprenavir / ritonavir when compared to APV29005 (39%) where subjects received twice daily fosamprenavir / ritonavir.
Обрив / кожни реакции: по време на лечение може да се появят еритематозни или макулопапулозни кожни обриви, със или без сърбеж.
Rash / cutaneous reactions: erythematous or maculopapular cutaneous eruptions, with or without pruritus, may occur during therapy.
Случаите на тежки или животозастрашаващи обриви, включително и синдром на Стивънс- Джонсън, са редки.
12 Severe or life-threatening cases of rash, including Stevens-Johnson syndrome are rare.
При тежък обрив или при обрив с лека или умерена интензивност, придружен от системни симптоми или засягане на лигавиците, лечението с фозампренавир с ритонавир трябва да се преустанови окончателно (вж. точка 4. 4).
Fosamprenavir with ritonavir therapy should be definitively stopped in case of severe rash or in case of rash of mild or moderate intensity associated with systemic or mucosal signs (see section 4.4).
Отклонения в лабораторните стойности: отклонения в лабораторните стойности (Степен 3 или 4), потенциално свързани с лечението с фозампренавир с ритонавир и съобщавани при 1% или повече от възрастните пациенти, са включвали: повишаване на АЛАТ (ALT) (често), АСАТ (AST) (често), серумната липаза (често) и триглицеридите (много често).
Clinical chemistry abnormalities: clinical chemistry abnormalities (Grade 3 or 4) potentially related to treatment with fosamprenavir with ritonavir and reported in greater than or equal to 1% of adult patients, included: increased ALT (common), AST (common), serum lipase (common) and triglycerides (very common).
Степен 3 или 4 покачване стойностите на общия холестерол са наблюдавани при по- малко от 1% от възрастните пациенти (< 1% APV30002; 0% APV 30003).
Grade 3 or 4 elevations in total cholesterol values were observed in less than 1% of adult patients (< 1% APV30002; 0% APV 30003).
Липодистрофия: комбинираната антиретровирусна терапия е свързана с преразпределение на телесната мастна тъкан (липодистрофия) при HIV пациенти, включително загуба на периферната и лицевата подкожна мастна тъкан, повишаване на интраабдоминалната и висцералната мастна тъкан, хипертрофия на гърдите и натрупване на мастна тъкан дорзоцервикално (бизонска гърбица) (вж. точка 4. 4).
Lipodystrophy: combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump) (see section 4.4).
Метаболитни нарушения: комбинираната антиретровирусна терапия е свързана с метаболитни нарушения като хипертриглицеридемия, хиперхолестеролемия, инсулинова резистентност, хипергликемия и хипрлактатемия (вж. точка 4. 4).
Metabolic abnormalities: combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
Хипергликемия: при пациенти на антиретровирусно лечение с протеазни инхибитори са съобщавани новопоявил се захарен диабет, хипергликемия или влошаване на вече съществуващ диабет (вж. точка 4. 4).
Hyperglycaemia: new onset of diabetes mellitus, hyperglycaemia or exacerbations of existing diabetes mellitus have been reported in patients receiving antiretroviral protease inhibitors (see section 4.4).
Пациенти с хемофилия: при пациенти с хемофилия, приемащи антиретровирусно лечение с протеазни инхибитори, са съобщавани случаи на повишено спонтанно кървене (вж. точка 4. 4).
Haemophiliac patients: there have been reports of increased spontaneous bleeding in haemophiliac patients receiving antiretroviral protease inhibitors (see section 4.4).
Синдром на имунна реактивация: при НІV- инфектирани пациенти с тежък имунен дефицит при започване на комбинирана антиретровирусна терапия (CART) може да се появи възпалителна реакция към асимптомни или остатъчни опортюнистични патогени (вж. точка 4. 4).
Immune Reactivation Syndrome: in HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
При предозиране пациентът трябва да се проследява за прояви на токсичност (вж. точка 4. 8) и при необходимост да се прилага стандартно поддържащо лечение.
If overdosage occurs, the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8) and standard supportive treatment applied as necessary.
Фармакотерапевтична група: антиретровирусни продукти за системна употреба, протеазен инхибитор, ATC код:
Antivirals for systemic use, protease inhibitor, ATC Code:
J05A E07
J05A E07
Ампренавир е конкурентен инхибитор на HIV- 1 протеазата.
Amprenavir is a competitive inhibitor of the HIV-1 protease.
Едновременното приложение на ритонавир с фозампренавир повишава плазмената AUC на ампренавир приблизително два пъти, а плазмената Cτ, ss с 4 до 6 пъти, в сравнение със стойностите, получени при прилагане на фозампренавир като монотерапия.
13 Co-administration of ritonavir with fosamprenavir increase plasma amprenavir AUC by approximately 2-fold and plasma C τ, ss by 4- to 6-fold, compared to values obtained when fosamprenavir is administered alone.
Приемът на фозампренавир 700 mg два пъти дневно с ритонавир 100 mg два пъти дневно води до плазмени концентрации на ампренавир (данни от изпитване APV30003 при пациенти с предшестваща антиретровирусна терапия), което води до коригирани спрямо протеин средни съотношения Cmin/ IC50 и Cmin/ IC95 съответно 21, 7 (в рамките на 1, 19- 240) и 3, 21 (в рамките на 0, 26- 30, 0).
Administration of fosamprenavir 700 mg twice daily with ritonavir 100 mg twice daily results in plasma amprenavir concentrations (data from study APV30003 in antiretroviral experienced patients) which results in protein adjusted median ratios of Cmin/ IC50 and Cmin/ IC95 of 21.7 (range 1.19-240) and 3.21 (range 0.26-30.0), respectively.
Антивирусната активност на ампренавир in vitro е била оценена срещу HIV- 1 IIIB както при остро, така и при хронично инфектирани лимфобластни клетъчни линии (MT- 4, CEM- CCRF, H9) и в лимфоцити от периферна кръв.
The in vitro antiviral activity of amprenavir was evaluated against HIV-1 IIIB in both acutely and chronically infected lymphoblastic cell lines (MT-4, CEM-CCRF, H9) and in peripheral blood lymphocytes.
Инхибиторната концентрация от 50% (IC50) на ампренавир е варирала от 0, 012 до 0, 08 μM при остро инфектираните клетки и е била 0, 41 μM при хронично инфектираните клетки (1 μM = 0, 50 μg/ ml).
The 50% inhibitory concentration (IC50) of amprenavir ranged from 0.012 to 0.08 µM in acutely infected cells and was 0.41 µM in chronically infected cells (1 µM = 0.50 µg/ ml).
Не е определена връзката между in vitro анти- HIV- 1 активността на ампренавир и инхибирането на HIV- 1 репликацията при хора.
The relationship between in vitro anti-HIV-1 activity of amprenavir and the inhibition of HIV-1 replication in humans has not been defined.
По време на in vitro серийни пасажни експерименти са подбрани HIV- 1 изолати с намалена чувствителност към ампренавир.
HIV-1 isolates with decreased susceptibility to amprenavir have been selected during in vitro serial passage experiments.
Намалената чувствителност към ампренавир е свързана с вирус, който е развил мутации I50V или I84V, или V32I+I47V, или I54M.
Reduced susceptibility to amprenavir was associated with virus that had developed I50V or I84V or V32I+I47V or I54M mutations.
a) Пациенти, които не са били лекувани с протеазен инхибитор (PI) или с ART
a) ART-naïve or PI-naïve patients Various regimens have been assessed in the amprenavir/ fosamprenavir development programs with and without co-administration of ritonavir.
Анализът на пробите с вирусологичен неуспех при тези схеми определя четири главни пътя на резистентност:
Analysis of the virological failure samples across these regimens defined four main resistance pathways:
Когато ART - нелекувани пациенти са лекувани с одобрените понастоящем дози на фозампренавир/ ритонавир, както и при други ритонавир подсилени PI схеми, описаните мутации са наблюдавани рядко.
When ART naïve patients were treated with the currently approved doses of fosamprenavir/ ritonavir, as for other ritonavir boosted PI regimens, the mutations described were infrequently observed.
При ESS100732 шестнадесет пациенти от 434 ART- нелекувани пациенти, получавали 700 mg фозампренавир/ 100 mg ритонавир два пъти дневно, са имали вирусологичен неуспех до 48- ма седмица с 14 генотипизирани изолата.
Sixteen of 434 ART-naïve patients who received fosamprenavir 700mg/ ritonavir 100mg twice daily in ESS100732 experienced virological failure by Week 48 with 14 isolates genotyped.
Три от 14- те изолата са 15 били с мутации за протеазна резистентност.
Three of 14 isolates had protease resistance mutations.
Една мутация за резистентност е наблюдавана във всеки от 3- те изолата: съответно K20K/ R, I54I/ L и I93I/ L.
K20K/ R, I54I/ L and I93I/ L respectively
Генотипният анализ на изолатите на 13 от 14 педиатрични пациенти с вирусологичен неуспех измежду 59 PI- нелекувани участващи пациенти, показва характеристики на резистентността, подобни на наблюдаваните при възрастни.
Genotypic analysis of isolates from 13 of 14 paediatric patients exhibiting virological failure among the 59 PI-naïve patients enrolled, demonstrated resistance patterns similar to those observed in adults.
При изпитването PRO30017 при пациенти, които вече са били лекувани с протеазен инхибитор (ампренавир 600 mg / ритонавир 100 mg два пъти дневно в под- изпитвания A и B съответно с 80 и 37 пациенти), са се появили следните мутации при пациентите с вирусологичен неуспех:
In the studies of PI-experienced patients, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg twice daily in sub-study A and B with 80 and 37 patients respectively), the following mutations emerged in patients with virological failure:
Фозампренавир
14 Fosamprenavir
При изпитвания при пациенти, които вече са били лекувани с протеазен инхибитор, APV30003 и неговото продължение APV30005 (фозампренавир 700 mg / ритонавир 100 mg два пъти дневно: n=107), са се появили следните мутации при пациентите, при които има вирусологичен неуспех през 96- те седмици:
In the studies of PI-experienced patients, APV30003 and its extension, APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg twice daily: n=107), the following mutations emerged in patients experiencing virological failure through 96 weeks:
При педиатричните изпитвания APV20003 и APV29005, 67 пациенти, които са приемали протеазен инхибитор преди, са лекувани с фозампренавир/ ритонавир, и от 22 генотипизирани изолата с вирусологичен неуспех, при девет пациенти са установени протеазни мутации, появили се по време на лечението.
In the paediatric studies APV20003 and APV29005, 67 PI-experienced patients were treated with fosamprenavir / ritonavir and of 22 virological failure isolates genotyped, nine patients were found with treatment-emergent protease mutations.
Профилите на мутациите са подобни на описаните при възрастни, които са приемали протеазен инхибитор преди и са лекувани с фозампренавир/ ритонавир.
The mutational profiles were similar to those described for PI-experienced adults treated with fosamprenavir / ritonavir.
Анализи, основани на тестовете за генотипна резистентност За определяне на активността на ампренавир / ритонавир или фозампренавир / ритонавир при лица с резистентни на протеазни инхибитори изолати, може да се използват системи за генотипна интерпретация.
Genotypic interpretation systems may be used to estimate the activity of amprenavir / ritonavir or fosamprenavir / ritonavir in subjects with PI-resistant isolates.
Анализи, основани на тестове за фенотипна резистентност Клинично валидираните системи за фенотипно интерпретиране могат да бъдат използвани заедно с генотипните данни за оценка на активността на ампренавир / ритонавир или фозампренавир / ритонавир при пациенти с изолати, резистентни към протеазни инхибитори.
Clinically validated phenotypic interpretation systems may be used in association with the genotypic data to estimate the activity of amprenavir / ritonavir or fosamprenavir / ritonavir in patients with PI- resistant isolates.
16 Кръстосана резистентност
Cross-Resistance
По време на in vitro серийни пасажни експерименти са подбрани HIV- 1 изолати с намалена чувствителност към ампренавир.
HIV-1 isolates with a decreased susceptibility to amprenavir have been selected during in vitro serial passage experiments.
Намалената чувствителност към ампренавир е свързана с вирус, който е развил мутации I50V, или I84V, или V32I+I47V, или I54M.
Reduced susceptibility to amprenavir was associated with virus that had developed I50V or I84V or V32I+I47Vor I54M mutations.
Всеки от тези четири генетични модела, свързани с намалена чувствителност към ампренавир, води до развитие на известна кръстосана резитентност към ритонавир, но чувствителността към индинавир, нелфинавир и саквинавир в общи линии се запазва.
Each of these four genetic patterns associated with reduced susceptibility to amprenavir produces some cross-resistance to ritonavir but susceptibility to indinavir, nelfinavir and saquinavir is generally retained.
Понастоящем има данни за кръстосана резистентност между ампренавир и останалите протеазни инхибитори за всичките 4- ри пътища на резистентност на фозампренавир, самостоятелно или в комбинация с други мутации.
There are currently data on cross-resistance between amprenavir and other protease inhibitors for all 4 fosamprenavir resistance pathways, either alone or in combination with other mutations.
Според данните, получени при двадесет и пет пациенти, които не са били подлагани на антиретровирусно лечение преди, неотговорили на лечение, включващо фозампренавир (един от които е с изходна резистентност към лопинавир и саквинавир и друг към типранавир), пътищата на резистентност, свързана с ампренавир, водят до ограничена кръстосана резистентност към атазанавир/ ритонавир (три от 25 изолата), дарунавир/ ритонавир (четири от 25 изолата), индинавир/ ритонавир (един от 25 изолата), лопинавир/ ритонавир (три от 24 изолата), саквинавир (три от 24 изолата) и типранавир/ ритонавир (четири от 24 изолата).
Based on data from twenty-five antiretroviral naïve patients failing a fosamprenavir containing regimen (one of whom showed Baseline resistance to lopinavir and saquinavir and another to tipranavir the resistance pathways associated with amprenavir produce limited cross-resistance to atazanavir/ ritonavir (three of 25 isolates), darunavir/ ritonavir (four of 25 isolates), indinavir/ ritonavir (one of 25 isolates), lopinavir/ ritonavir (three of 24 isolates, saquinavir (three of 24 isolates) and tipranavir/ ritonavir (four of 24 isolates).
Обратно на това, ампренавир запазва активността си към някои изолати с резистентност към други протеазни инхибитори и тази активност зависи от броя и вида на мутации за протеазна резистентност, налични в изолатите.
Conversely amprenavir retains activity against some isolates with resistance to other PIs and this retained activity would depend on the number and type of protease resistance mutations present in the isolates.
Броят на ключовите мутации за резистентност към протеазните инхибитори се повишава значително, колкото по- дълго продължава неуспешното лечение със схема, включваща протеазен инхибитор.
The number of key PI-resistance mutations increases markedly the longer a failing PI-containing regimen is continued.
Препоръчва се ранно преустановяване на неуспешното лечение, за да се огранични натрупването на множествени мутации, което може да е пагубно за последващото лечение.
Early discontinuation of failing therapies is recommended in order to limit the accumulation of multiple mutations, which may be detrimental to a subsequent rescue regimen.
Кръстосана резистентност между ампренавир и инхибиторите на обратната транскриптаза е малко вероятно да се появи, тъй като мишените на ензимите са различни.
Cross-resistance between amprenavir and reverse transcriptase inhibitors is unlikely to occur because the enzyme targets are different.
Не се препоръчва самостоятелното приложение на Telzir поради бързата поява на резистентни вируси.
Telzir is not recommended for use as monotherapy, due to the rapid emergence of resistant virus.
Клиничен опит
15 Clinical experience
Клиничният опит с фозампренавир, подсилен с ритонавир се основава главно на три отворени изпитвания.
Clinical experience with fosamprenavir boosted with ritonavir is mainly based on three open label studies.
Две изпитвания, проведени при пациенти, които не са подлагани на антиретровирусно лечение, едното в сравнение с нелфинавир (изпитване APV30002), а другото в сравнение с лопинавир / ритонавир (изпитване ESS100732) и едно изпитване при пациенти, лекувани с антиретровирусни лекарства в сравнение с лопинавир / ритонавир (изпитване APV30003).
Two studies performed in antiretroviral naïve patients, one in comparison to nelfinavir (study APV30002) and one in comparison to lopinavir / ritonavir (study ESS100732), and one study in antiretroviral experienced patients, in comparison to lopinavir / ritonavir (study APV30003).
При пациенти, които не са лекувани антиретровирусно, в изпитване APV30002, фозампренавир (1 400 mg), прилаган веднъж дневно в комбинация с ниски дози ритонавир (200 mg) като част от тройна схема на лечение, включваща абакавир (300 mg два пъти дневно) и ламивудин (150 mg два пъти дневно), е показал сходна ефикасност за период от 48 седмици в сравнение с нелфинавир (1 250 mg), прилаган два пъти дневно в комбинация с абакавир с ламивудин (300 и 150 mg два пъти дневно).
In antiretroviral naïve patients in APV30002, fosamprenavir (1400 mg) given once daily in combination with low dose ritonavir (200 mg) as part of a triple regimen including abacavir (300 mg twice daily) and lamivudine (150 mg twice daily) showed similar efficacy over 48 weeks compared to nelfinavir (1250 mg) given twice daily in combination with abacavir with lamivudine (300 and 150 mg twice daily).
Не е показан по- слаб ефект на фозампренавир и ритонавир в сравнение с нелфинавир въз основа на броя пациенти, при които са постигнати плазмени нива на HIV- 1 РНК (RNA) < 400 копия/ ml на 48- та седмица (основна цел).
Non-inferiority was demonstrated between fosamprenavir with ritonavir and nelfinavir based on the proportions of patients achieving plasma HIV-1 RNA levels < 400 copies/ ml at 48 weeks (primary endpoint).
17 ритонавир са постигнали < 400 копия/ ml в сравнение с 68% (221 / 327) от пациентите, приемащи нелфинавир.
In the ITT (Rebound or Discontinuation = Failure) analysis, 69% (221 / 322) of patients receiving fosamprenavir with ritonavir achieved < 400 copies/ ml compared to 68% (221 / 327) of patients receiving nelfinavir.
Средната плазмена HIV- 1 РНК (RNA) е намаляла съответно с 3, 1 log10 копия/ ml и 3, 0 log10 копия/ ml на 48- та седмица в групите на фозампренавир с ритонавир и на нелфинавир.
The median plasma HIV-1 RNA had decreased by 3.1 log10 copies/ ml and 3.0 log10 copies/ ml at Week 48 in the fosamprenavir with ritonavir and nelfinavir arms respectively.
Средният изходен брой на CD4 клетките е бил нисък (общо 170 клетки/ mm3) и в двете групи.
The median baseline CD4 cell count was low (170 cells/ mm3 overall) in both groups.
Броят на CD4 + клетките се е повишил както в групата на фозампренавир с ритонавир, така и в групата на нелфинавир, като средните повишения над изходните стойности са били сходни по размер на 48- та седмица (съответно + 203 и + 207 клетки/ mm3).
CD4 + cell counts increased in both the fosamprenavir with ritonavir and nelfinavir groups, with median increases above baseline being similar in magnitude at Week 48 (+ 203 and + 207 cells/ mm3, respectively).
Представените по- горе данни показват, че режимът на прилагане на фозампренавир с ритонавир веднъж дневно (1 400 / 200 mg OD) при пациенти, които не са приемали антиретровирусно лечение, има сходна ефикасност в сравнение с нелфинавир, прилаган два пъти дневно.
The data presented above demonstrates that the once daily regimen of fosamprenavir with ritonavir (1400 / 200 mg OD) in antiretroviral naïve patients showed similar efficacy compared to nelfinavir given twice daily.
Това изпитване, от гледна точка на дизайна (отворено спрямо нелфинавир), не е показало достатъчна по сила ефикасност при пациенти, които не са лекувани антиретровирусно, за да подкрепи дозов режим фозампренавир с ритонавир веднъж дневно.
This study in view of its design (open label versus nelfinavir) did not provide a sufficiently robust efficacy demonstration in antiretroviral naïve patients to support the once daily regimen of fosamprenavir with ritonavir.
Като консервативен подход, въз основа на повишените нива на Ctrough на ампренавир, е било препоръчано прилагане на режим на дозиране на фозампренавир с ритонавир два пъти дневно за оптимално терапевтично повлияване на тази популация (вж. точка 4. 2).
As a conservative approach, based on enhanced amprenavir Ctrough levels, the twice daily dosing regimen of fosamprenavir with ritonavir was recommended for optimal therapeutic management of this population (see section 4.2).