natgillin/translations-raw huggingface dataset:
10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 и 90.
10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 and 90.
При втория се оценяват HIV РНК промени от изходните мутации при пациентите с < или ≥ 4 от тези генни мутации 10, 46, 54, 82, 84 и 90.
10, 46, 54, 82, 84, 90.
В анализа направен за пациенти с ≥ 4 протеазни генни мутации измежду следните: 10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 и 90, резултатите са били значително в полза на лопинавир + ритонавир.
In the analysis performed for patients with ≥ 4 protease gene mutations among the following set of mutations 10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 and 90, the results significantly favoured the lopinavir + ritonavir arm.
Броят на пациентите с ≥ 4 от вторите по- специфични мутации (т. е. 10, 46, 54, 82, 84, 90) е твърде малък, за да може да се оцени сравнимостта на REYATAZ + ритонавир и лопинавир + ритонавир, но може да се очаква понижена вирологична активност сред пациентите с този профил на резистентност.
10, 46, 54, 82, 84, 90) to assess the comparability of the REYATAZ + ritonavir and lopinavir + ritonavir regimens, but reduced virologic activity may be anticipated among patients with this resistance profile.
REYATAZ + саквинавир е показал по- малка ефикасност спрямо лопинавир + ритонавир.
REYATAZ + saquinavir was shown to be inferior to lopinavir + ritonavir.
Фармакокинетичните свойства на атазанавир са оценени при здрави доброволци (възрастни) и при HIV- инфектирани пациенти, установени са значими различия между тези две групи.
The pharmacokinetics of atazanavir were evaluated in healthy adult volunteers and in HIV-infected patients; significant differences were observed between the two groups.
Фармакокинетика на атазанавир е не- линейна.
The pharmacokinetics of atazanavir exhibit a non-linear disposition.
При здрави индивиди, AUC на атазанавир капсули и перорален прах е сходна.
In healthy subjects, the AUC of atazanavir from the capsules and oral powder were similar.
При HIV- инфектирани пациенти (n= 33, комбинирани проучвания), многократното приложение на REYATAZ 300 mg веднъж дневно заедно с ритонавир 100 mg веднъж дневно с храна води до средно геометрична Cmax (CV%) на атазанавир от порядъка на 4466 (42%) ng/ ml,
Absorption: in HIV-infected patients (n=33, combined studies), multiple dosing of REYATAZ 300 mg once daily with ritonavir 100 mg once daily with food produced a geometric mean (CV%) for atazanavir, Cmax of 4466 (42%) ng/ ml, with time to Cmax of approximately 2.5 hours.
Средно геометричните (CV%) на Cmin и AUC на атазанавир са съответно 654 (76%) ng hr/ ml и 44185 (51%) ng hr/ ml.
The geometric mean (CV%) for atazanavir Cmin and AUC was 654 (76%) ng/ ml and 44185 (51%) ng• h/ ml, respectively.
Ефект на храната: едновременното прилагане на REYATAZ и ритонавир с храна оптимизира бионаличността на атазанавир.
Food effect: co-administration of REYATAZ and ritonavir with food optimizes the bioavailability of atazanavir.
Едовременното прилагане на еднократна доза от 300 mg REYATAZ и ритонавир 100 mg с лека храна води до 33 увеличаване на AUC и 40% повишение на Cmax и на 24- часовите концентрации на атазанавир в сравнение с приема на гладно.
Co-administration of a single 300-mg dose of REYATAZ and 100-mg dose of ritonavir with a light meal resulted in a 33% increase in the AUC and a 40% increase in both the Cmax and the 24-hour concentration of atazanavir relative to the fasting state.
24 - часовите концентрации след богата на мазнини храна се повишават с приблизително 33% поради забавена абсорбция; медианата на Тmax се увеличава от 2, 0 на 5, 0 часа.
The 24-hour concentration following a high fat meal was increased by approximately 33% due to delayed absorption; the median Tmax increased from 2.0 to 5.0 hours.
Приложението на REYATAZ с ритонавир с лека или с богата на мазнини храна намалява коефициента на промени на AUC и Cmax с приблизително 25% спрямо стойностите на гладно.
Administration of REYATAZ with ritonavir with either a light or a high-fat meal decreased the coefficient of variation of AUC and Cmax by approximately 25% compared to the fasting state.
Разпределение: атазанавир се свързва със серумните протеини в 86% при концентрации вариращи от 100 до 10 000 ng/ ml.
Distribution: atazanavir was approximately 86% bound to human serum proteins over a concentration range of 100 to 10,000 ng/ ml.
Атазанавир се свързва както с алфа- 1- киселинния гликопротеин (AAG) така и с албумина в сходна степен (съответно 89% и 86%, при 1 000 ng/ ml).
Atazanavir binds to both alpha-1-acid glycoprotein (AAG) and albumin to a similar extent (89% and 86%, respectively, at 1,000 ng/ ml).
В проучване с многократно приложение на 400 mg атазанавир веднъж дневно с лека храна за период от 12 седмици при HIV- инфектирани пациенти, атазанавир е установен в цереброспиналната и семенна течност.
In a multiple-dose study in HIV-infected patients dosed with 400 mg of atazanavir once daily with a light meal for 12 weeks, atazanavir was detected in the cerebrospinal fluid and semen.
Метаболизъм: in vitro проучвания при хора с помощта на човешки чернодробни микрозоми показват, че атазанавир се метаболизира предимно от CYP3A4 до оксигенирани метаболити.
Metabolism: studies in humans and in vitro studies using human liver microsomes have demonstrated that atazanavir is principally metabolised by CYP3A4 isozyme to oxygenated metabolites.
След това метаболитите се екскретират с жлъчката под формата, както на свободни, така и глюкуронирани метаболити.
Metabolites are then excreted in the bile as either free or glucuronidated metabolites.
Допълнителни второстепенни метаболити пътища включват N- деалкилиране и хидролиза.
Additional minor metabolic pathways consist of N-dealkylation and hydrolysis.
Елиминиране: след еднократна доза от 400 mg 14C- атазанавир, 79% и 13% радиоактивност е установена съответно във фецеса и урината.
18 Elimination: following a single 400-mg dose of 14C-atazanavir, 79% and 13% of the total radioactivity was recovered in the faeces and urine, respectively.
Непромененото количество във фецеса и урината е съответно около 20% и 7% от приетата доза.
Unchanged drug accounted for approximately 20% and 7% of the administered dose in the faeces and urine, respectively.
След 2- седмично приложение на 800 mg веднъж дневно, 7% от лекарството се екскретира чрез урината в непроменен вид.
Mean urinary excretion of unchanged drug was 7% following 2 weeks of dosing at 800 mg once daily.
При HIV- инфектирни пациенти (n= 33 комбинирани проучвания) средният елиминационен полуживот на атазанавир в интервала между дозите е 12 часа при стационарни плазмени концентрации след приема на 300 mg дневно заедно с ритонавир 100 mg, веднъж дневно, с лека храна.
In HIV-infected adult patients (n=33, combined studies) the mean half-life within a dosing interval for atazanavir was 12 hours at steady state following a dose of 300 mg daily with ritonavir 100 mg once daily with a light meal.
Нарушена бъбречна функция: при здрави индивиди, бъбречното елиминиране на непроменен атазанавир е около 7% от приетата доза.
Impaired renal function: in healthy subjects, the renal elimination of unchanged atazanavir was approximately 7% of the administered dose.
Няма данни относно фармакокинетиката при пациенти с бъбречна недостатъчност (вж. точка 4. 2); въпреки това се очаква минимално влияние на бъбречното увреждане върху елиминирането на атазанавир.
There are no pharmacokinetic data available on patients with renal insufficiency (see section 4.2); however, the impact of renal impairment on atazanavir elimination is anticipated to be minimal.
Нарушена чернодробна функция: атазанавир се метаболизира и елиминира главно през черния дроб.
Impaired hepatic function: atazanavir is metabolised and eliminated primarily by the liver.
При пациенти с умерено до тежко нарушение на чернодробната функция се очаква повишаване на концентрациите на атазанавир с или без ритонавир (вж. точки 4. 2, 4. 3, и 4. 4).
Concentrations of atazanavir with or without ritonavir are expected to be increased in patients with moderately or severely impaired hepatic function (see sections 4.2, 4.3, and 4.4).
Възраст/ пол: проведено е проучване върху фармакокинетиката на атазанавир при 59 здрави мъже и жени (29 млади и 30 в напреднала възраст).
Age/ Gender: a study of the pharmacokinetics of atazanavir was performed in 59 healthy male and female subjects (29 young, 30 elderly).
Раса: популационния фармакокинетичен анализ на фаза II клинични проучвания не показва някакъв ефект на расата върху фармакокинетиката на атазанавир.
Race: a population pharmacokinetic analysis of samples from Phase II clinical trials indicated no effect of race on the pharmacokinetics of atazanavir.
20 Новородени, кърмачета, деца и юноши: фармакокинетиката на атазанавир е проучена след многократни дози в педиатрията в отделните възрастови групи.
Infants, toddlers, children, and adolescents: the pharmacokinetics of atazanavir is being studied after multiple doses in paediatric patients, stratified by age.
В настоящия момент данните са недостатъчни за препоръчването на определена доза (вж. точка 4. 2).
There are insufficient data at this time to recommend a dose (see section 4.2).
Резултатите от токсикологични проучвания с многократни дози, проведени при мишки, плъхове и кучета, показват, че свързаните с атазанавир ефекти са ограничени предимно върху черния дроб и включват най- общо минимално до леко увеличение на серумния билирубин и чернодробните ензими, хепатоцелуларна вакуолизация и хипертрофия, като само при женските мишки е наблюдавана и некроза на единични клетки в черния дроб.
In repeat-dose toxicity studies, conducted in mice, rats, and dogs, atazanavir-related findings were generally confined to the liver and included generally minimal to mild increases in serum bilirubin and liver enzymes, hepatocellular vacuolation and hypertrophy, and, in female mice only, hepatic single-cell necrosis.
Системните ефекти на атазанавир при мишки (мъжки), плъхове и кучета, при дози водещи до чернодробни промени са сходни с тези наблюдавани при човека при приема 400 mg веднъж дневно.
Systemic exposures of atazanavir in mice (males), rats, and dogs at doses associated with hepatic changes were at least equal to that observed in humans given 400 mg once daily.
При женски мишки, дозите на атазанавир, водещи до некроза на единични клетки са 12 пъти по- високи от тези при човека, приемащ 400 mg веднъж дневно.
In female mice, atazanavir exposure at a dose that produced single-cell necrosis was 12 times the exposure in humans given 400 mg once daily.
Серумния холестерол и глюкозата са били минимално до леко увеличени при плъхове, но не и при мишки и кучета.
Serum cholesterol and glucose were minimally to mildly increased in rats but not in mice or dogs.
При in vitro условия клонирани човешки калиеви канали от сърдечна тъкан, hERG, се инхибират в 15% при концентрации (30 μM), което отговаря на 30 пъти по- високи Cmax концентрации на свободно лекарство при човека.
During in vitro studies, cloned human cardiac potassium channel (hERG), was inhibited by 15% at a concentration (30 μ M) of atazanavir corresponding to 30-fold the free drug concentration at Cmax in humans.
Подобни концентрации на атазанавир, повишават с 13% продължителността на акционния потенциал (APD90) при проучване върху влакната на Пуркиние при зайци.
Similar concentrations of atazanavir increased by 13% the action potential duration (APD90) in rabbit Purkinje fibres study.
Елекрокардиографски промени (синусова брадикардия, удължение на PR интервала, удължение на QT интервала и удължаване на QRS комплекса) са наблюдавани само в рамките на първите 2 седмици от проучване за токсичност при кучета, при перорално приложение.
Electrocardiographic changes (sinus bradycardia, prolongation of PR interval, prolongation of QT interval, and prolongation of QRS complex) were observed only in an initial 2-week oral toxicity study performed in dogs.
При следващи подобни токсикологични проучвани при кучета (при перорално приложение) проведени за 2 седмици и съответно 9 месеца не са наблюдавани електрокардиографски промени, свързани с лечението.
Subsequent 9-month oral toxicity studies in dogs showed no drug-related electrocardiographic changes.
Възможността за появата на сърдечни ефекти при приложението на този продукт при хора не може да бъде изключена (вж. точки 4. 4 и 4. 8).
Potential cardiac effects of this product in humans cannot be ruled out (see sections 4.4 and 4.8).
В случай на предозиране трябва да се има предвид възможността за удължаване на PR интервала (вж. точка 4. 9).
The potential for PR prolongation should be considered in cases of overdose (see section4.9).
При проучвания върху фертилитета и ранното ембрионално развитие при плъхове, атазанавир променя либидото, без да оказва ефект върху фертилитета.
In a fertility and early embryonic development study in rats, atazanavir altered oestrus cycling with no effects on mating or fertility.
При бременни зайци, са наблюданвани груби стомашни и интестинални лезии при приложението на смъртоносни дози, 2 и 4 пъти по- високи от тези прилагани по време на ембриотоксични проучвания.
In the pre- and postnatal development assessment in rats, atazanavir
При пре - и постнатално проследяване на развитието при плъхове, атазанавир води до преходно редуциране на телесното тегло на потомството при токсични за майката дози.
19 produced a transient reduction in body weight in the offspring at a maternally toxic dose.
Системните ефекти на атазанавир при токсични за майката дози са почти същите или малко по- изразени от тези наблюдавани при човека при приложението на дози от 400 mg веднъж дневно.
Systemic exposure to atazanavir at doses that resulted in maternal toxicity was at least equal to or slightly greater than that observed in humans given 400 mg once daily.
Анализа на резултатите върху обратимите мутации на Ames показва, че атазанавир има отрицателен ефект, но не води до хромозомни аберации in vitro както при наличието така и при липсата на метаболитно активиране.
Atazanavir was negative in an Ames reverse-mutation assay but did induce chromosomal aberrations in vitro in both the absence and presence of metabolic activation.
В in vivo проучвания при плъхове, атазанавир не води до образуването на микронуклеуси в костния мозък, увреждане на ДНК в дуоденума или неочаквана ДНК - репликация в черния дроб при плазмени и тъканни концентрации превишаващи кластогенните.
In in vivo studies in rats, atazanavir did not induce micronuclei in bone marrow, DNA damage in duodenum (comet assay), or unscheduled DNA repair in liver at plasma and tissue concentrations exceeding those that were clastogenic in vitro.
При продължителни проучвания върху канцерогенността на атазанавир при мишки и плъхове, е наблюдавана повишена честота на доброкаствен хепатоаденом, но само при женските мишки.
In long-term carcinogenicity studies of atazanavir in mice and rats, an increased incidence of benign hepatic adenomas was seen in female mice only.
Това вероятно се дължи на цитотоксичните чернодробни промени, манифистирани с некроза на единични клетки и се смята, че няма значение при терапевтичното приложение при човека.
The increased incidence of benign hepatic adenomas in female mice was likely secondary to cytotoxic liver changes manifested by single-cell necrosis and is considered to have no relevance for humans at intended therapeutic exposures.
При in vitro проучване върху очното дразнене, атазанавир води до потъмняване на роговицата при волове, което показва, че има дразнещ ефект върху очите при директен контакт с тях.
Atazanavir increased opacity of bovine corneas in an in vitro ocular irritation study, indicating it may be an ocular irritant upon direct contact with the eye.
Кросповидон Лактоза, монохидрат Магнезиев стеарат
Crospovidone Lactose monohydrate Magnesium stearate
Състав на капсулата:
Capsule shells:
Желатин Индигокармин (E132) Титанов диоксид (E171)
Gelatine Indigocarmin (E132) Titanium dioxide (E171)
Синьото мастило съдържа:
Blue ink containing:
Шеллак Пропилен гликол Амониев хидроксид Индигокармин (Е132)
Shellac Propylene glycol Ammonium hydroxide Indigocarmin (E132)
Бялото мастило съдържа:
White ink containing:
Шеллак Титанов диоксид (E171) Амониев хидроксид Пропилен гликол Симетикон
Shellac Titanium dioxide (E171) Ammonium hydroxide Propylene glycol Simethicone
Всяка опаковка съдържа 60 х 1 капсули; 10 блистера от 6 x 1 капсули, всяка в алуминий/ алуминий еднодозови перфорирани блистери в картонена кутия.
Each carton contains 60 x 1 capsules; 10 blister cards of 6 x 1 capsules each in Alu/ Alu perforated unit dose blisters.
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трабва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
22 7.
7.
EU/ 1/ 03/ 267/ 001- 002
EU/ 1/ 03/ 267/ 001-002
02 март 2004 Дата на първо подновяване на разрешението:
02 March 2004 Date of latest renewal:
{месец година}
{month year}
Всяка капсула съдържа 150 mg атазанавир (atazanavir) (като сулфат).
Each capsule contains 150 mg of atazanavir (as sulphate)
82, 18 mg лактоза за капсула.
82.18 mg of lactose per capsule.
Твърди капсули Непрозрачна капсула в синьо и светлосиньо, напечатана с бяло и синьо мастило, с „ BMS 150 mg ” на едната половина и с „ 3624 ” на другата половина.
Hard capsule Opaque blue and powder blue capsule printed with white and blue inks, with "BMS 150 mg" on one half and with "3624" on the other half.
24 при пациенти с леко чернодробно увреждане.
REYATAZ with ritonavir should be used with caution in patients with mild hepatic impairment.
Начин на приложение: перорално приложение.
22 Method of administration: for oral administration.
25 По време на клиничните проучвания с REYATAZ е наблюдавано дозо- зависимо асимптомно удължаване на PR интервала.
Dose related asymptomatic prolongations in PR interval with REYATAZ have been observed in clinical studies.
Има данни за усилване на кървенето, включително спонтанни кожни хематоми и хемартрози при пациенти с хемофилия тип А и В, лекувани с протеазни инхибитори.
23 There have been reports of increased bleeding, including spontaneous skin haematomas and haemarthroses, in type A and B haemophiliac patients treated with protease inhibitors.
26 Индинавир сащо е свързан с индиректна (неконюгирана) хипербилирубинемия в резултат на инхибиране на UGT.
Indinavir is also associated with indirect (unconjugated) hyperbilirubinaemia due to inhibition of UGT.
Примери за това са цитомегаловирусния ретинит, генерализирани и/ или огнищни микобактериални инфекции, както и причинена от Pneumocystis carinii пневмония.
24 Relevant examples are cytomegalovirus retinitis, generalised and/ or focal mycobacterial infections, and Pneumocystis carinii pneumonia.
27 Едновременното прилагане на REYATAZ с инхибитори на протонната помпа не се препоръчва (вж. точка 4. 5).
Co-administration of REYATAZ with proton pump inhibitors is not recommended (see section 4.5).
Други взаимодействия Взаимодействия между атазанавир/ ритонавир и протеазни инхибитори, антиретровирусни средства различни от протеазни инхибитори, и други лекарствени продукти, които не са антиретровирусни средства са описани в таблиците по- долу (увеличение е отбелязано като “ ↑ ”, намаление като “ ↓ ”, без промяна като “ ↔ ”, два пъти дневно като “ BID ” и веднъж дневно като “ QD ”).
25 Other interactions Interactions between atazanavir/ ritonavir and protease inhibitors, antiretroviral agents other than protease inhibitors, and other non-antiretroviral medicinal products are listed in the tables below (increase is indicated as “↑”, decrease as “↓”, no change as “↔”, twice daily as “ BID” and once daily as “ QD”).
28 Нуклеозид/ нуклеотид инхибитори на обратната транскриптаза (NRTIs) Ламивудин 150 mg BID +
Nucleoside/ nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) Lamivudine 150 mg BID +
(0, 91,
ritonavir 100 mg QD)
1, 10) 29
with food
(1, 08, 1, 27)
(0.91, 1.10)
(0, 49, 0, 69)
(1.08, 1.27)
ритонавир 100 mg QD)
(0.49, 0.69)
Въз основа на данните с други бустерирани PIs и кетоконазол, където AUC на кетоконазол показва 3- кратно увеличение, REYATAZ/ ритонавир се очаква да повиши концентрациите на кетоконазол или итраконазол.
27 Co-administered medicinal
СРЕДСТВА НАМАЛЯВАЩИ КИСЕЛИННОСТТА H2- Рецепторни антагонисти Фамотидин 40 mg BID
28 Co-administered medicinal
32 канали Бепридил
Bepridil
33 Жълт кантарион (Hypericum perforatum):
John’ s wort (Hypericum perforatum):
поддържаща доза
31
34 Мидазолам
products (dose in mg)
35 4. 8 Нежелани лекарствени реакции
4.8 Undesirable effects
При високи дози, водещи до висока експозиция на лекарството може да се наблюдава жълтеница в резултат на индиректна (неконюгирана) хипербилирубинемия (без промени във функционалните чернодробни тестове) или удължаване на PR интервала (вж. точки 4. 4 и 4. 8).
34 high drug exposures, jaundice due to indirect (unconjugated) hyperbilirubinaemia (without associated liver function test changes) or PR interval prolongations may be observed (see sections 4.4 and 4.8).
39 Според анализа на данните по протокол, който изключва незавършилите проучването (т. е. пациенти, които са прекратили участието си преди оценката на HIV RNA на 48 седмица) и пациенти с големи отклонения от протокола, процентът на пациенти с HIV РНК < 50 копия/ ml на 48 седмица е бил 86% (338/ 392) за REYATAZ/ ритонавир и 89% (332/ 372) за лопинавир/ ритонавир (изчисляване на разликата ATV/ RTV – LPV/ RTV: - 3% [95% доверителен интервал - 7, 6, 1, 5].
In a per protocol analysis which excluded non-completers (i. e. patients who discontinued before the week 48 HIV RNA assessment) and patients with major protocol deviations, the proportion of patients with HIV RNA < 50 copies/ ml at week 48 was 86% (338/ 392) for REYATAZ/ ritonavir and 89% (332/ 372) for lopinavir/ ritonavir (difference estimate of ATV/ RTV-LPV/ RTV: -3% [95% CI, -7.6%, 1.5%].
CD4 брой
36 CD4 count
40 Като основен критерий е използвана промяната спрямо изходното ниво в HIV РНК за периода от 48 седмици.
The primary endpoint was the time-averaged difference in change from baseline in HIV RNA through 48 weeks.
Елиминиране: след еднократна доза от 400 mg 14C- атазанавир, 79% и 13% радиоактивност е установена съответно във фецеса и урината.
38 Elimination: following a single 400-mg dose of 14C-atazanavir, 79% and 13% of the total radioactivity was recovered in the faeces and urine, respectively.
42 Новородени, кърмачета, деца и юноши: фармакокинетиката на атазанавир е проучена след многократни дози в педиатрията в отделните възрастови групи.
Infants, toddlers, children, and adolescents: the pharmacokinetics of atazanavir is being studied after multiple doses in paediatric patients, stratified by age.
При пре - и постнатално проследяване на развитието при плъхове, атазанавир води до преходно редуциране на телесното тегло на потомството при токсични за майката дози.
39 produced a transient reduction in body weight in the offspring at a maternally toxic dose.
44 7.
7.
EU/ 1/ 03/ 267/ 003- 004
EU/ 1/ 03/ 267/ 003-004
Всяка капсула съдържа 200 mg атазанавир (atazanavir) (като сулфат).
Each capsule contains 200 mg of atazanavir (as sulphate)
109, 57 mg лактоза за капсула.
109.57 mg of lactose per capsule.
Твърди капсули Непрозрачна синя капсула, напечатана с бяло мастило, с „ BMS 200 mg ” на едната половина и с „ 3631 ” на другата половина.
Hard capsule Opaque blue capsule printed with white ink, with "BMS 200 mg" on one half and with "3631" on the other half.
46 при пациенти с леко чернодробно увреждане.
REYATAZ with ritonavir should be used with caution in patients with mild hepatic impairment.
Начин на приложение: перорално приложение.
42 Method of administration: for oral administration.
47 По време на клиничните проучвания с REYATAZ е наблюдавано дозо- зависимо асимптомно удължаване на PR интервала.
Dose related asymptomatic prolongations in PR interval with REYATAZ have been observed in clinical studies.
Има данни за усилване на кървенето, включително спонтанни кожни хематоми и хемартрози при пациенти с хемофилия тип А и В, лекувани с протеазни инхибитори.
43 There have been reports of increased bleeding, including spontaneous skin haematomas and haemarthroses, in type A and B haemophiliac patients treated with protease inhibitors.