natgillin/translations-raw huggingface dataset:
анамнеза за тежка черепномозъчна травма, която изисква хоспитализация, интракраниална или гръбначномозъчна операция или хеморагичен инсулт в предишните 3 месеца, или всяка анамнеза за интрацеребрална артериовенозна малформация, мозъчна аневризма, или лезии на централната нервна система; пациенти с епидурален катетър или пациенти, при които се предвижда поставянето на епидурален катетър по време на инфузията на лекарствения продукт
history of severe head trauma that required hospitalization, intracranial or intraspinal surgery, or haemorrhagic stroke within the previous 3 months, or any history of intracerebral arteriovenous malformation, cerebral aneurysm, or central nervous system mass lesion; patients with an epidural catheter or who are anticipated to receive an epidural catheter during drug infusion
Във всяко от двете рандомизирани, плацебо контролирани клинични изпитвания, PROWESS и ADDRESS (вж. точка 5. 1) смъртността на 28- ия ден и вътреболничната смъртност са били по- високи при пациенти, лекувани с дротрекогин алфа (активиран) в сравнение с плацебо за субпопулацията пациенти с дисфункция на един орган и скорошна операция (n = 98 при PROWESS и n = 636 при ADDRESS).
In each of two randomised, placebo-controlled trials, PROWESS and ADDRESS (see section 5.1), 28- day and in-hospital mortality were higher in patients treated with drotrecogin alfa (activated) compared to placebo for the sub-population of patients with single organ dysfunction and recent surgery (n=98 in PROWESS and n=636 in ADDRESS).
• Наскоро приложена (в последните 3 дни) тромболитична терапия • Скорошен прием (в последните 7 дни) на перорални антикоагуланти • Скорошен прием (в последните 7 дни) на ацетилсалицилова киселина или други тромбоцитни инхибитори • Скорошен (в последните 3 месеца) исхемичен инсулт • Всяко друго състояние, при което лекарят счита, че е възможно значимо кървене.
• Recent administration (within 3 days) of thrombolytic therapy • Recent administration (within 7 days) of oral anticoagulants • Recent administration (within 7 days) of aspirin or other platelet inhibitors • Recent (within 3 months) ischaemic stroke • Any other condition in which the physician considers significant bleeding is likely
15 При процедури с висок риск от кървене прилагането на Xigris трябва да бъде прекъснато 2 часа преди началото на процедурата.
For procedures with an inherent bleeding risk, discontinue Xigris for 2 hours prior to the start of the procedure.
Честотата на случаите на сериозно кървене с Xigris е по- висока при пациенти със скорошна (в последните 30 дни) операция, отколкото при пациенти на консервативно лечение без операция (вж. точка.
The incidence of serious bleeding events with Xigris was higher in patients with recent [within 30 days] surgery than in “ medical” patients without surgery (see section 4.8).
Рискът от кървене трябва да се вземе под внимание, когато се обмисля съотношението полза/ риск за отделните пациенти.
14 Bleeding risk should be taken into account when considering the risk benefit for individual patients.
Наличните проби 16 впоследствие са изследвани и всички са били негативни за антителата срещу човешкия активиран протеин С.
Samples available were subsequently tested and all were negative for anti-human Activated Protein C antibody.
Данни от плацебо- контролирано клинично проучване не са установили ефикасността на Xigris при пациенти в детска възраст, страдащи от тежък сепсис, остра инфекция, системно възпаление и дисфункция на органите на дихателната и сърдечносъдовата системи.
15 Data from a placebo-controlled clinical trial did not establish efficacy of Xigris in paediatric patients suffering from severe sepsis, acute infection, systemic inflammation and respiratory and cardiovascular organ dysfunction.
Планиран междинен анализ (при 400 включени пациенти) показва малка вероятност за проявяване на значима разлика в основната крайна цел на „ Съставно време за пълно разрешаване на органната недостатъчност ” (“ Composite Time to Complete Organ Failure Resolution ”) (CTCOFR резултат средно 9, 8 срещу 9, 7 дни след 14- тия ден).
A planned interim analysis (with 400 patients enrolled) showed a low likelihood of demonstrating a significant difference in the primary endpoint of “ Composite Time to Complete Organ Failure Resolution” (CTCOFR score of 9.8 versus 9.7 mean days over 14 days).
Сходни са фаталните събития на кървене в ЦНС, сериозните събития на кървене (по време на инфузия и през 28- дневния период на изследване), сериозните нежелани събития и големите ампутации в групите на дротрекогин алфа (активиран) и плацебо.
Fatal CNS bleeding events, serious bleeding events (over the infusion period and over the 28-day study period), serious adverse events, and major amputations were similar in the drotrecogin alfa (activated) and placebo groups.
В рандомизирано проучване с хепарин срещу плацебо (XPRESS) при 1 935 възрастни пациенти с тежък сепсис, всички лекувани с дротрекогин алфа (активиран), профилактичното приложение на хепарин не е оказало нежелан ефект върху смъртността (хепарин 28, 3% срещу плацебо 31, 9% в цялата ITT популация и хепарин 30, 3% срещу плацебо 26. 9% при пациенти с мултиорганна дисфункция, лекувани в рамките на 24 часа от появата на тяхната първа сепсис- индуцирана органна дисфункция (n=890)).
In a randomised study of heparin versus placebo (XPRESS) in 1935 adult severe sepsis patients, all treated with drotrecogin alfa (activated), prophylactic heparin did not adversely affect mortality (heparin 28.3% versus placebo 31.9% in the overall ITT population, and heparin 30.3% versus placebo 26.9% in patients with multiple organ dysfunction treated within 24 hours of their first sepsis-induced organ dysfunction (n=890)).
Все пак причините за тази разлика не са известни и
In the subgroup of 885 patients who were already receiving prophylactic heparin at study entry, mortality was 26.9% in the group randomised to continue heparin versus 35.6% in the group whose randomisation (to placebo) led to the discontinuation of heparin.
17 могат да са свързани с други фактори.
However the reasons for this difference are unknown and could be related to other factors.
Не са провеждани проучвания с Xigris върху животни по отношение на ефектите върху бременността, ембрионалното/ феталното развитие, раждането и постнаталното развитие.
Animal studies with respect to effects on pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition and postnatal development have not been conducted with Xigris.
Международното, фаза 3b, мултицентрово, рандомизирано, двойно сляпо, плацебо- контролирано клинично проучване (PROWESS) включва 850 пациенти на лечение с дротрекогин алфа (активиран) и 840 пациенти на плацебо.
The Phase 3 international, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial (PROWESS) involved 850 drotrecogin alfa (activated)-treated and 840 placebo-treated patients.
Сериозни случаи на кървене по време на инфузиите Таблицата по- долу представя процента на пациентите в PROWESS и ENHANCE със сериозни случаи на кървене посредством мястото на кървене за периода на инфузия на проучваното лекарство
Serious bleeding events during the infusion period The following table lists the percent of patients in PROWESS and ENHANCE experiencing serious bleeding events by site of haemorrhage during the study drug infusion period (defined as the duration of infusion plus the next full calendar day following the end of the infusion).
18 (дефиниран като продължителност на инфузията плюс пълния следващ календарен ден след края на инфузията).
17
Кожа/ меки тъкани Назофарингеално Стави/ кости Неизвестно място2 Общо
Genitourinary Skin/ soft tissue Nasopharyngeal Joint/ Bone Site unknown2 Total
В периода на инфузия при проучванията PROWESS и ENHANCE честотата на случаите на сериозно кървене при Xigris е числено по- висока при пациенти със скорошна (в рамките на 30 дни) операция, отколкото при пациенти без операция (PROWESS:
During the infusion period in PROWESS and ENHANCE the incidence of serious bleeding events with Xigris was numerically higher in patients with recent [within 30 days] surgery than in patients without surgery (PROWESS:
3, 3% съответно 2, 0%; ENHANCE:
3.3% vs 2.0%; ENHANCE:
5, 0% съответно 3, 1%, съответно.
5.0% vs 3.1% respectively.
Честота при плацебо при PROWESS е съответно 0, 4% срещу 1, 2%,).
Placebo rates in PROWESS 0.4% vs 1.2% respectively).
Честотата на случаите на сериозно кървене по време на инфузията (определени като ден на изследването 0 до ден на изследването 6- ти, включително) са били 31 (2, 4%) и 15 (1, 2%) при пациенти, третирани с дротрекогин алфа (активиран) и плацебо, съответно (p = 0. 02).
The incidence of serious bleeding events during infusion (defined as study Day 0 through study Day 6) was 31 (2.4%) and 15 (1.2%) in drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively (p=0.02).
Честотата на случаите на кървене в ЦНС по време на инфузията са били 4 (0, 3%) и 3 (0, 2%) за третираните с дротрекогин алфа (активиран) и с плацебо пациенти, съответно.
The incidence of CNS bleeds during infusion was 4 (0.3%) and 3 (0.2%) for drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively.
В XPRESS – рандомизирано проучване на профилактично приложение на хепарин срещу плацебо при възрастни пациенти с тежък сепсис, всичките третирани с дротрекогин алфа (активиран) - честотата на сериозно кървене е съответна на тези, наблюдавана в предишни проучвания за период на лечение от 0- 6 дни, и профилактичното приложение на хепарин не повишава риска от сериозно кървене в сравнение с плацебо (2, 3% срещу 2, 5%, съответно), влючително и кървене в ЦНС (0, 3% при двете рамена).
In XPRESS, a randomised study of prophylactic heparin versus placebo in adult severe sepsis patients, all treated with drotrecogin alfa (activated), serious bleeding rates were consistent with those observed in previous studies over the treatment period of 0-6 days, and prophylactic heparin did not increase the risk of serious bleeding compared to placebo (2.3% vs 2.5%, respectively), including CNS bleeding (0.3% on both arms).
Все пак профилактичното приложение на хепарин повишава риска от не- сериозно кървене в сравнение с плацебо (съответно 8, 7% срещу 5, 7%, съответно; р=0, 0116).
However prophylactic heparin increased the risk of non-serious bleeding compared with placebo (8.7% vs 5.7%, respectively; p= 0.0116).
Сериозни случаи на кървене през 28- дневния период на проучването Честотата на случаите на сериозно кървене по време на 28- дневния период на проучване в проучването PROWESS е била 3, 5% при пациентите на дротрекогин алфа (активиран) и 2, 0% при
Serious bleeding events during the 28-day study period In PROWESS, the incidence of serious bleeding events during the 28-day study period was 3.5% and 2.0% in drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively.
Рискът от хеморагия в ЦНС може да се увеличи при наличие на тежка коагулопатия и тежка тромбоцитопения (. вж. точка 4. 3 и точка 4. 4).
The risk of CNS bleeding may increase with severe coagulopathy and severe thrombocytopenia (see sections 4.3 and 4.4).
В отвореното проучване ENHANCE честотата на случаите на сериозно кървене по време на 28- дневния период на проучване е била 6, 5%, а честотата на хеморагиите в ЦНС по време на 28- дневния период на проучване е била 1, 5%.
18 In the open-label ENHANCE study, the incidence of serious bleeding events during the 28-day study period was 6.5%, and the incidence of CNS bleeds during the 28-day study period was 1.5%.
Профилактичното приложение на хепарин не повишава риска от сериозно кървене в сравнение с плацебо (съответно 3, 9% срещу 5, 2%), включително кървене в ЦНС (съответно 1, 0% срещу 0, 7%).
Prophylactic heparin did not increase the risk of serious bleeding compared to placebo (3.9% vs 5.2%, respectively), including CNS bleeding (1.0% vs 0.7%, respectively).
В останалите съобщения наблюдаваните реакции съвпадат с известните нежелани ефекти на лекарствения продукт (вж.. точка 4. 8), с ефектите на лекарствения продукт върху лабораторните изследвания (вж.. точка 4. 4) или с последствията от подлежащото септично състояние.
For the other reports, the observed events were consistent with known undesirable effects of the drug (see section 4.8), effects of the drug on laboratory tests (see section 4.4), or consequences of the underlying condition of sepsis.
20 Фармакодинамични ефекти В плацебо- контролирани клинични проучвания при пациенти с тежък сепсис Xigris е проявил антитромботичен ефект чрез ограничаване образуването на тромбин и е подобрил коагулопатията, дължаща се на сепсиса.
Pharmacodynamic Effects In placebo-controlled clinical trials in patients with severe sepsis, Xigris exerted an antithrombotic effect by limiting thrombin generation and improved sepsis-associated coagulopathy, as shown by a more rapid improvement in markers of coagulation and fibrinolysis.
Xigris води до по- бързо понижение на маркерите за тромбоза като D- димер, протромбин F1. 2 и нивата на тромбин- антитромбин, както и до по- бързо увеличение нивата на протеин С и антитромбин.
Additionally, patients with severe
Нещо повече, нивата на интерлевкин– 6 (общ маркер на възпалението) са спадали по- бързо при пациентите с тежък сепсис, лекувани с Xigris с последваща логична редукция на възпалителния отговор.
19 sepsis treated with Xigris had a more rapid decline in interleukin-6 levels, a global marker of inflammation, consistent with a reduction in the inflammatory response.
В проучването PROWESS лечението е стартирало в първите 48 часа от началото на първата сепсис - индуцирана органна дисфункция.
In the PROWESS trial, treatment was initiated within 48 hours of onset of the first sepsis-induced organ dysfunction.
Лекуваните с Xigris пациенти са били с по- висок процент на преживяемост през 28- дневния интервал, в сравнение с пациентите, третирани с плацебо.
Patients treated with Xigris experienced improved 28-day survival compared to those treated with placebo.
Общата смъртност в края на 28- ия ден е била 24, 7% в групата пациенти на Xigris и 30, 8% в групата пациенти, получавали плацебо (p = 0, 005).
At 28 days, the overall mortality rates were 24.7% for the Xigris-treated group and 30.8% for the placebo-treated group (p=0.005).
Значима абсолютна редукция на смъртността е била отбелязана само в подгрупата пациентите с по - голяма тежест на заболяването, т. е. такива с първоначален резултат по APACHE II ≥ 25 или с остра дисфункция на поне 2 органа в началото.
Significant absolute death reduction was limited to the subgroup of patients with greater disease severity i. e. baseline APACHE II score ≥ 25 or at least 2 acute organ dysfunctions at baseline.
Не е наблюдавана редукция на смъртността в подгрупата пациентите с по- ниска тежест на заболяването.
No death reduction was observed in the subgroup of patients with lower disease severity.
21 и 33, 9% в групата пациенти на плацебо (216 от 637).
In the subgroup of patients with at least 2 acute organ dysfunctions at baseline, the mortality was 26.5% in the Xigris group (168 out of 634) and 33.9% in the placebo group (216 out of 637).
Допълнителни клинични данни В международното отворено клинично проучване с една изследвана група от фаза 3b (ENHANCE) 2 378 възрастни пациенти с тежък сепсис са получили дротрекогин алфа (активиран).
20 Further Clinical Experience In a Phase 3b international, single-arm, open-label clinical trial (ENHANCE), 2378 adult patients with severe sepsis received drotrecogin alfa (activated).
На 28- мия ден процентът на смъртност във фаза 3b проучването e бил 25, 3%.
At 28 days, the mortality rate in the Phase 3b study was 25.3%.
Изпитването е спряно след междинния анализ, поради малка вероятност да се демонстрира значима разлика в смъртността на 28- ия ден в края на изпитването.
The trial was stopped after an interim analysis due to a low likelihood of demonstrating a significant difference in 28-day mortality by the end of the trial.
На 28- ия ден, процентът на смъртност при пациентите с полиорганна дисфункция в ADDRESS е 20, 7% срещу 21, 9% за групата, лекувана с дротрекогин алфа (активиран) и плацебо- третираната група, съответно.
At 28 days, the mortality rates for multiple organ dysfunction patients in ADDRESS were 20.7% versus 21.9% for drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively.
В плацебо контролирани клинични проучвания ефектът от лечението е по- убедителен в центровете, включили по- голям брой пациенти.
In placebo controlled clinical trials, the treatment effect was most evident at sites enrolling larger numbers of patients.
22 наблюдава двуфазен спад на плазмените концентрации на дротрекогин алфа (активиран), който се състои от бърза начална фаза (t1/ 2α = 13 минути) и втора по- бавна фаза (t1/ 2β = 1, 6 часа).
Following the completion of an infusion, the decline in plasma drotrecogin alfa (activated) concentrations is biphasic and is comprised of a rapid initial phase (t1/ 2 α =13 minutes) and a slower second phase (t1/ 2 β =1.6 hours).
Късият полуживот от 13 минути става причина за приблизително 80% от площта под кривата „ плазмена концентрация – време ” и определя бързото първоначално нарастване плазмените концентрации на дротрекогин алфа (активиран) в посока на устойчиво състояние (steady state).
The short half-life of 13 minutes accounts for approximately 80% of the area under the plasma concentration curve and governs the initial rapid accrual of plasma drotrecogin alfa (activated) concentrations towards the steady-state.
При пациенти с тежък сепсис плазменият клирънс на дротрекогин алфа (активиран) е бил значимо намален от бъбречната недостатъчност и чернодробната дисфункция, но степента на разлики в клирънса (< 30%) не дава основание за адаптиране на дозата.
21 In patients with severe sepsis, the plasma clearance of drotrecogin alfa (activated) was significantly decreased by renal impairment and hepatic dysfunction, but the magnitude of the differences in clearance (< 30%) does not warrant any dosage adjustment.
Все пак, съобразявайки се с последното и с невъзможността да се прецени потенциалният риск при хората, Xigris не трябва да се използва по време на бременност, освен ако не е несъмнено необходимо (вж. точка 4, 6).
However, with respect to the latter, the potential risk for humans being unknown, Xigris should not be used during pregnancy unless clearly necessary (see section 4.6).
Захароза Натриев хлорид Натриев цитрат Лимонена киселина Хлороводородна киселина Натриев хидроксид
Sucrose, Sodium chloride Sodium citrate Citric acid Hydrochloric acid Sodium hydroxide
23 6. 2 Несъвместимости
6.2 Incompatibilities
2.
22 2.
Така ще се получи разтвор с концентрация приблизително 2 mg/ ml дротрекогин алфа (активиран).
Prior to administration, 5 mg vials of Xigris must be reconstituted with 2.5 ml of Sterile Water for Injection, resulting in a solution with a concentration of approximately 2 mg/ ml drotrecogin alfa (activated).
Прибавете разтворения дротрекогин алфа (активиран) в подготвена банка със стерилен 0, 9% разтвор на натриев хлорид за инжекции.
Add the reconstituted drotrecogin alfa (activated) into a prepared infusion bag of sterile 0.9% Sodium Chloride Injection.
24 След приготвяне разтворът за венозна инфузия може да бъде използван за период до 14 часа при стайна температура (15 до 30ºC).
After preparation, the intravenous infusion solution can be used at room temperature (15 to 30ºC) for a period up to 14 hours.
При прилагане на дротрекогин алфа (активиран) с бавна скорост (по- бавно от приблизително 5 ml/ час) инфузионната система трябва да се запълни за около 15 минути със скорост на инфузията от около 5 ml/ час.
When administering drotrecogin alfa (activated) at low flow rates (less than approximately 5 ml/ hr), the infusion set must be primed for approximately 15 minutes at a flow rate of approximately 5 ml/ hr.
9..
9.
EU/ 1/ 02/ 225/ 001
EU/ 1/ 02/ 225/ 001
Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската агенция по лекарствата (EMEA): http: // www. emea. europa. eu /
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/
25 ПРИЛОЖЕНИЕ II
24 ANNEX II
Lonza Biologicals Inc.
Lonza Biologicals Inc.
101 International Drive Portsmouth New Hampshire 03801- 2815 САЩ
101 International Drive Portsmouth New Hampshire 03801-2815 USA
KG Teichweg 3 D- 35396 Giessen Германия
KG Teichweg 3 D-35396 Giessen Germany
План за управление на риска Притежателят на разрешението за употреба се задължава да извърши проучвания и допълнителни дейности по лекарствената безопасност, описани подробно в Плана за лекарствена безопасност, в съответствие с версията от 18 април 2006 на Плана за управление на риска (ПУР), представен в Модул 1. 8. 2. на Заявлението за разрешение за употреба, както и във всички последващи актуализации на ПУР, в съответствие с изискванията на CHMP.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in the version dated 18 April 2006 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
27 Освен това, актуализиран ПУР трябва да се подаде • Когато е получена нова информация, която може да повлияе настоящата Спецификация на безопасността, Плана за лекарствена безопастност или дейностите за минимизиране на риска • В рамките на 60 дни след постигане на важно събитие (по отношение на лекарствена безопастност или минимизиране на риска) • По искане на Европейската агенция по лекарствата (EMEA)
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Притежателят на разрешението за употреба ще продължава да подава ежегодно периодични доклади за безопасност (ПДБ).
26 The Marketing Authorisation Holder will continue to submit yearly PSURs.
Клинични аспекти 1. “ В допълнение към некатегоричните резултати от клиничното проучване XPRESS, изследващо възможното взаимодействие между Xigris и хепарин, се изискват допълнителни пояснения за съотношението полза/ риск при Xigris.
Clinical aspects 1. “ Further to uncertain conclusions of the XPRESS study investigating the possible interaction between Xigris and heparin, additional clarifications on the benefit/ risk balance of Xigris are required.
По тази причина ПРУ поема ангажимент да проведе плацебо контролирано проучване при пациенти (които или са на ниски дози хепарин, или не получават никаква антитромботична профилактика) с тежък сепсис и доказана органна недостатъчност (напр., МОД (мултиорганна дисфункция) или септичен шок, зависим от вазопресори), когато се третират за строго определен период от време за определяне на профила полза/ риск на Xigris ”.
MOD or vasopressor dependent septic shock) when treated within a strictly defined time window, to assert the benefit/ risk profile of Xigris .”
28 ПРИЛОЖЕНИЕ III
LABELLING
ДАННИ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА
29 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING OUTER CARTON TEXT
Xigris 20 mg прах за инфузионен разтвор drotrecogin alfa (activated)
Xigris 20 mg powder for solution for infusion drotrecogin alfa (activated)
ДРУГО/ И СПЕЦИАЛНО/ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ/ Я, АКО Е НЕОБХОДИМО
OTHER SPECIAL WARNING(S), IF NECESSARY
32 МИНИМУМ ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖАТ МАЛКИТЕ ЕДИНИЧНИ ПЪРВИЧНИ ОПАКОВКИ ЕТИКЕТ НА ФЛАКОНА
31 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS VIAL TEXT
Xigris 20 mg прах за инфузия
Xigris 20 mg powder for infusion For intravenous infusion after reconstitution and dilution
33 ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА ТЕКСТ ВЪРХУ КАРТОНЕНАТА КУТИЯ
32 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING OUTER CARTON TEXT
Xigris 5 mg прах за инфузионен разтвор drotrecogin alfa (activated)
Xigris 5 mg powder for solution for infusion drotrecogin alfa (activated)
След разтваряне с 2, 5 ml вода за инжекции всеки ml съдържа 2 mg дротрекогин алфа (активиран).
After reconstitution with 2.5 ml of Water for Injection each ml contains 2 mg of Drotrecogin alfa (activated).