natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Според редица международни препоръки, доксициклин е препоръчван също за лечение на розацея, но е одобрен само в няколко страни от ЕС; вследствие на това употребата на доксициклин извън показанията му е широко разпространена в клиничната практика за продължително лечение (месеци до няколко години) на acne vulgaris в дози като цяло по- високи (100 mg дневно) от предложената дозировка за Oracea (40 mg дневно).
According to several international guidelines, doxycycline is also commonly recommended for the treatment of rosacea but is only approved in a few EU countries; consequently the off-label use of doxycycline is widely prescribed in clinical practice for long-term treatment (months to up to several years) of acne vulgaris, with dosages generally higher (100 mg daily) than the proposed dosage for Oracea (40 mg daily).
Вероятно това води до по- висок риск от нежелани реакции, например развитие на резистентност в нормалната микрофлора.
This probably leading to a higher risk for adverse reactions, such as development of resistance in the commensal microflora.
По този начин настоящото приложение на Oracea (доксициклин 40 mg таблетки) не е за „ нова химична единица “, но се цели разработването на форма, предназначена за перорален прием веднъж дневно, която да осигурява стабилни плазмени концентрации на доксициклин на противовъзпалително, но не и на антимикробно ниво.
Thus, the present application for Oracea (doxycycline 40 mg tablets) is not for a New Chemical Entity but aims to develop a formulation designed for once a day oral administration that could provide steady state doxycycline plasma concentrations at the anti-inflammatory level but not at the antimicrobial level.
Във връзка с това е сезиран Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP), който повдига редица въпроси чрез списък с въпроси и допълнителен списък с неуредени въпроси, по които заявителят взима отношение.
The procedure was referred to the CHMP, who raised a number of issues through a List of Questions and a subsequent List of Outstanding Issues, which were addressed by the Applicant.
CHMP счита, че безопасността на доксициклин (100- 200 mg дневно) е установена в продължение на много десетилетия клинична употреба и изразява увереност в толерантността към по- ниската доза на Oracea.
The CHMP considered that the safety of doxycycline (100-200 mg daily) has been established over many decades of clinical use, providing re-assurance on the tolerability of the lower dose of Oracea.
За разлика от по- високите антимикробни дози на доксициклин, които могат да доведат до развитие на резистентност и свръхрастеж на опортюнистични микроорганизми, опитът от дълготрайните клинични изпитвания с доксициклин 40 mg/ ден потвърждава добрата толерантност на доксициклин в тази доза по време на продължително лечение.
In contrast to higher, antimicrobial doses of doxycycline that may lead to the development of resistance and opportunistic overgrowth, long-term clinical trial experience with doxycycline 40 mg/ day confirms the good tolerability of doxycycline at this dose level during prolonged treatment.
Относно ефикасността заявителят демонстрира клиничната ефикасност на Oracea като монотерапия за намаляване на броя на папулопустуларните лезии чрез две фаза III двойно слепи, рандомизирани, плацебо- контролирани проучвания, обхващащи над 530 пациенти.
Regarding efficacy, the Applicant demonstrated the clinical efficacy of Oracea as monotherapy in reducing the papulo-pustular lesion count, through two Phase III double-blinded, randomized, placebo-controlled studies, including over 530 patients.
Тъй като няма проведени официални проучвания на зависимостта доза- отговор, данните от фаза III са анализирани, за да се проучи наличието на връзка доза- ефикасност.
Since no formal dose-response studies have been conducted, Phase III data were analyzed to investigate the existence of a dose– efficacy relationship.
Заявителят заключава, че по- високите mg/ kg дози водят до по- високи плазмени концентрации, но не и до по- висока клинична ефикасност и че противовъзпалителната доза доксициклин (40 mg лекарствена форма) дава максимална противовъзпалителна ефикасност при лечението на розацея.
The applicant concluded that higher mg/ kg doses led to higher plasma concentrations, but did not lead to increased clinical efficacy and that anti-inflammatory– dose doxycycline (40-mg formulation) conferred peak anti-inflammatory efficacy in the treatment of rosacea.
Освен това предварителните резултати от проучване, сравняващо Oracea (40 mg доксициклин) със 100 mg доксициклин дневно, и двете с прилагане на локален метранидазол, поддържат хипотезата за липса на по- ниска ефективност на дозовия режим на Oracea.
In addition, the preliminary results of a study comparing Oracea (40 mg doxycycline) to 100 mg doxycycline daily, both in conjunction with topical metronidazole, support the non-inferiority hypothesis of the Oracea dosing regimen.
Като се има предвид, че предложеното показание отразява първоначалната крайна точка на главните проучвания, както
Provided that the proposed indication mirrors the primary endpoint in the pivotal studies, as currently suggested, the CHMP considered that efficacy could be regarded as sufficiently demonstrated in the presently studied populations in the submitted phase 3 studies.
5 се предполага понастоящем, CHMP счита, че ефикасността може да се приеме за достатъчно демонстрирана при проучените до момента популации в предоставените фаза ІІІ проучвания.
The Applicant
Заявителят счита, че проучвания спрямо други активни лечения не са практични или основателни в случая на Oracea.
4 considered that studies against other active treatments were not practical or warranted, in the case of Oracea.
Въпреки това са проведени проучвания с цел оценка на ефикасността и безопасността на Oracea заедно с активно лечение като метранидазол, и те показват, че Oracea, приеман като допълнение към метранидазол, е далеч по- ефикасен от самостоятелното приложение на метранидазол и че не е намерена разлика в ефикасността на ниските и високите дози доксициклин.
However, studies were conducted to evaluate the efficacy and safety of Oracea in conjunction to active treatment such as metronidazole, showing that Oracea, given as an adjunct to metronidazole, is far superior to metronidazole alone and that no difference in efficacy was found between low and high doses of doxycycline.
Вследствие на това CHMP счита, че клиничната ефикасност на Oracea е достатъчно демонстрирана в две плацебо- контролирани фаза ІІІ проучвания, а въпросът – разрешен.
Consequently, the CHMP considered the clinical efficacy of Oracea to be sufficiently demonstrated in the two placebo-controlled phase 3 studies and the issue to be resolved.
Двойно сляпо, плацебо- контролирано проучване на Walker et al, 2005, изследващо ефекта на 20 mg доксициклин два пъти дневно, не показва статистически значими разлики между активната група и групата на плацебо по отношение на появата на резистентни към доксициклин или множество лекарствени средства бактерии във фекалните или вагиналните проби.
A double-blind, placebo controlled study by Walker et al, 2005 studying the effect of 20 mg doxycycline bid did not show any statistically significant differences between the active group and the placebo group in terms of emergence of doxycycline- or multidrug-resistant bacteria in faecal or vaginal samples.
След приема на формата с променено освобождаване 40 mg доксициклин максималните екскретирани концентрации на доксициклин ще бъдат между 0, 03 – 0, 16 mg/ l за всички механизми на екскреция.
Following the administration of the 40 mg modified release formulation of doxycycline, the maximum excreted concentrations of doxycycline will be between 0.03 – 0.16 mg/ L for all excretion mechanisms.
Заявителят предоставя също информация от шест плацебо- контролирани проучвания, извършени при над 400 пациенти, които не дават сведения за повишаване на резистентността на микробиологичната флора на гастроинтестиналния тракт (фецес), влагалище, кожа, слюнка или зъбна плака след продължително лечение с доксициклин 40 mg/ ден за 6 до 18 месеца, което съответства с фармакокинетичните изследвания в областта на приложение.
The Applicant also presented data from six placebo- controlled studies conducted in over 400 patients, showing no evidence of increase in resistance of the microbiological flora of the gastrointestinal tract (faeces), vagina, skin, saliva or dental plaque after long-term treatment with doxycycline 40 mg/ day for 6 to 18 months, which is in line with pharmacokinetic investigations on target site exposure.
CHMP признава, че наличните проучвания и фармакокинетични данни показват, че Oracea (40 mg доксициклин дневно) е по- малко вероятно да предизвика резистентност в нормалната микрофлора от 100 mg доксициклин дневно, и поради това не счита, че въпросът представлява
The CHMP acknowledges that available studies and pharmacokinetic data indicate that Oracea (40 mg doxycycline daily) is less likely to induce resistance in the normal micro biota than 100 mg doxycycline daily, and thus does not consider this issue to be a major objection that should preclude an approval of the product.
Заявителят е помолен също да включи информация по този въпрос в точки 4. 4 и 5. 1 от кратката характеристика на продукта (КХП).
The Applicant was also requested to reflect information on this issue in sections 4.4 and 5.1 of the SPC.
Накрая CHMP признава също трудността при разделянето на различните подгрупи на розацея, тъй като симптомите често се застъпват между различните подтипове, и приема, че Oracea е насочен по- скоро към лечение на папули и пустули, отколкото към лечение на розацеята като цяло или лечение на специфичен подтип.
Finally, the CHMP also acknowledged the difficulty in breaking down the different subgroups of rosacea since symptoms often overlap between the different subtypes and recognised that Oracea is aimed towards the treatment of papules and pustules rather than treatment of rosacea as a whole or treatment of a specific subtype.
Освен това CHMP е на мнение, че макар ефикасността на доксициклин 40 mg дневно да не е демонстрирана при пациенти с очна розацея, информацията от научната литература, наред с резултатите от двете плацебо- контролирани проучвания, не показва специфични проблеми с безопасността в тази подгрупа.
Furthermore, the CHMP was of the opinion that although the efficacy of doxycycline 40mg daily has not been demonstrated in patients with ocular rosacea, the literature data combined with the results from the
CHMP предлага промяна в точка 4. 4 от кратката характеристика на продукта (КХП), за да се намали рискът от въздържане от лечение при пациенти с очна розацея.
The CHMP proposed the amendment of section 4.4 of the SPC, in order to minimise the risk for withholding treatment from patients with ocular rosacea.
CHMP счита също, че изследването, представено от заявителя, което показва, че папулопустуларните лезии са лесно разпознаваеми и определяеми от дерматолозите – качествено, както и количествено измерване, – е с практическо значение; затова предложеното понастоящем показание се счита за клинично и практическо приложимо.
The CHMP also considered that the survey referred to by the Applicant, showing that papulopustular lesions are readily recognized and rated by dermatologists providing a qualitative as well as quantitative measurement, was relevant; therefore the currently proposed indication was considered clinically applicable and practical.
Обширният клиничен опит на продължително лечение с доксициклин в по- високи дози (100– 200 mg дневно) и фактът, че всички фаза ІІІ проучвания показват, че Oracea се понася добре и демонстрира профил за безопасност, сравним с плацебо, се считат за успокоителен.
The extensive clinical experience of long- term treatment with doxycycline at higher dosages (100-200 mg daily) and the fact that all Phase 3 studies indicate that Oracea is well tolerated and demonstrates a safety profile comparable to placebo was considered reassuring.
Вследствие на това CHMP изисква от заявителя готовност да осъществи подходящо постмаркетингово проучване, за да изясни допълнително риска от поява на резистентност в интестиналната микрофлора и в микрофлората на горните дихателни пътища, свързана с продължителната употреба на Oracea.
Consequently, the CHMP required a commitment from the Applicant to perform an appropriate post-marketing study in order to further elucidate the risk for emergence of resistance in the intestinal and upper respiratory microflora associated with the long- term use of Oracea.
Обхватът, планът и крайните точки трябва да са в съответствие с подобни изпитвания, публикувани в литературата, а протоколът за проучването трябва да бъде ратифициран и предоставен на националните компетентни органи на съответната държава- членка в рамките на три месеца от одобрението.
The scope, design and endpoints of the study should be in line with similar trials published in the literature and the study protocol should be validated by and submitted to the National Competent Authority of the Reference Member State within three months of approval.
Заявителят трябва да завърши проучването и да подаде доклад в рамките на разумен период от време (напр.
The Applicant should complete this study and file a report within a reasonable period of time (e. g.
2 години) от датата на одобрение.
2 years) from the date of approval.
Заявителят е помолен също да промени кратката характеристика на продукта (КХП) за Oracea в точки 4. 4 и 5. 1 поради липсата на опит при пациенти с очна розацея в съответствие с одобрената проверена информация за продукта.
The Applicant was also requested to revise the SPC for Oracea, in sections 4.4 and 5.1 due to the lack of experience in patients with ocular rosacea, as seen in the adopted revised Product Information.
При оценяването на съотношението полза/ риск за Oracea се взема предвид настоящата ситуация, характеризираща се с ограничени възможности за лечение на розацея, както и фактът, че се очаква Oracea да предостави алтернатива на международните указания, препоръчващи прилагане на доксициклин (или други тетрациклинови производни) извън показанията за лечение на розацея със свързаното намаляване на риска от нежелани реакции.
In assessing the benefit/ risk of Oracea, the current situation of limited treatment options for rosacea was taken into consideration, as well as the fact that Oracea is expected to provide an alternative to the international guidelines recommending off-label use of doxycycline (or other tetracycline derivates) for the treatment of rosacea, with the associated decrease in risk for adverse events.
Поради това CHMP счита, че ползите от пускането на пазара на системно лекарство като Oracea с настоящото показание са по- големи от риска от потенциални вредни реакции, свързани с развитието на резистентност, и следователно счита съотношението полза/ риск за положително.
Thus, the CHMP considers that the benefits of marketing a systemic drug such as Oracea in the present indication outweighs the risk for potential harmful effects related to resistance development and therefore consider the benefit-risk ratio to be positive.
7 ОСНОВАНИЯ ЗА ПРОМЯНА В КРАТКАТА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА, ОЗНАЧЕНИЯТА ВЪРХУ ОПАКОВКАТА И ЛИСТОВКАТА
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
- CHMP счита ефикасността на Oracea за намаляване на папулопустуларните лезии при
- The CHMP considers the efficacy of Oracea to reduce papulopustular lesions in adult patients with
възрастни пациенти с лицева розацея за достатъчно демонстрирана,
facial rosacea to be sufficiently demonstrated,
- CHMP счита, че Oracea се понася добре и е удовлетворен от профила за безопасност при
- The CHMP considers that Oracea is well tolerated and is satisfied with the safety profile when in
приемане на задължението да се извърши постмаркетингово проучване, както е описано в Приложение IV, и да се преработи кратката характеристика на продукта (КХП), както е описано в Приложение III,
conjunction with the commitment to carry out a post-marketing study as set out in Annex IV and the revision of the Summary of Product Characteristics as set out in Annex III,
- CHMP счита, че ползите от пускането на пазара на системно лекарство като Oracea по
- The CHMP considers that the benefits of marketing a systemic drug such as Oracea in the present
настоящото показание са по- големи от риска от потенциални вредни ефекти, свързани с развитието на резистентност, и затова счита съотношението полза/ риск за положително,
indication outweigh the risk for potential harmful effects related to resistance development and therefore considers the benefit-risk ratio to be positive,
8 ПРИЛОЖЕНИЕ III
8 1.
ORACEA 40 mg твърди капсули с модифицирано освобождаване
ORACEA 40 mg modified-release hard capsules
Всяка твърда капсула съдържа 102 – 150 mg захароза
Each hard capsule contains 102 – 150 mg of sucrose.
Твърда капсула с модифицирано освобождаване
Modified-release hard capsule
Бежова капсула, размер № 2 с отпечатано “ CGPI 40 ”.
2 size, bear the marking “ CGPI 40”.
Капсулата трябва да се приема сутрин с достатъчно количество вода, за да се намали рискът от възпаление и улцерации на хранопровода (вж. точка 4. 4).
The capsule should be taken in the morning with adequate amounts of water in order to reduce the risk of oesophageal irritation and ulceration (see section 4.4).
Чернодробно увреждане ORACEA трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане или приемащи потенциално хепатотоксични лекарствени продукти (вж. точка 4. 4).
Hepatic impairment ORACEA should be administered with caution to patients with hepatic impairment or to those receiving potentially hepatotoxic medicinal products (see section 4.4)
Доксициклинът е противопоказан при деца под 12 години (вж. точка 4. 3).
Doxycycline is contraindicated in children below age 12 (see section 4.3).
4. 3 Противопоказания
9 4.3 Contraindications
11 Свръхчувствителност към активното вещество, към други тетрациклини или към някое от помощните вещества.
Hypersensitivity to the active substance, to other tetracyclines or to any of the excipients.
ORACEA съдържа доксициклин под форма, предназначена да достигне плазмени нива под антимикробния праг.
ORACEA contains doxycycline in a formulation designed to yield plasma levels below the antimicrobial threshold.
ORACEA не трябва да се използва за лечение на инфекции, причинени от организми, които са чувствителни (или се подозира, че са чувствителни) към доксициклин.
ORACEA must not be used to treat infections caused by organisms susceptible (or suspected to be susceptible) to doxycycline.
За да се избегнат възпалението и улцерациите на хранопровода трябва да се приема достатъчно количество течност (вода) с този лекарствен продукт (вж. точка 4. 2).
To avoid oesophageal irritation and ulceration, adequate fluids (water) should be taken with this medicinal product (see section 4.2).
Докато по време на клиничните проучвания с ORACEA не е установен свръхрастеж на опортюнистични микроорганизми като гъбички, терапията с по- високи дози тетрациклини може да причини свръхрастеж на нечувствителни микроорганизми, включително гъбички.
Whilst no overgrowth by opportunistic microorganisms such as yeasts were noted during the clinical studies with ORACEA, therapy with tetracyclines at higher doses may result in overgrowth of non- susceptible microorganisms including fungi.
Въпреки че това не е наблюдавано при клинични проучвания с ORACEA, употребата на по - високи дози тетрациклини може да повиши честотата на вагиналната кандидиаза.
Although not observed in clinical trials with ORACEA, the use of tetracyclines at higher doses may increase the incidence of vaginal candidiasis.
Лечението с по- високи дози тетрациклини е свързано с появата на резистентни чревни бактерии като ентерококи и ентеробактерии.
Treatment with higher doses of tetracyclines is associated with emergence of resistant intestinal bacteria, such as enterococci and enterobacteria.
Въпреки, че по време на клиничните проучвания с ниски дози доксициклин (40 mg/ ден) това не е наблюдавано, рискът от развитие на резистентност в нормалната микрофлора не може да се изключи при пациенти, лекувани с ORACEA.
Although not observed during clinical studies with low dose doxycycline (40 mg/ day), the risk for development of resistance in the normal microflora cannot be excluded in patients treated with ORACEA.
Кръвните нива на доксициклин при пациенти, лекувани с ORACEA са по- ниски, отколкото при тези, лекувани с конвенционалните антимикробни форми на доксициклин.
Doxycycline blood levels in patients treated with ORACEA are lower than in those treated with conventional antimicrobial formulations of doxycycline.
Всички пациенти, приемащи доксициклин, включително ORACEA, трябва да бъдат съветвани да избягват прекомерна слънчева светлина или изкуствена ултравиолетова светлина, докато приемат доксициклин и да прекъснат терапията, ако настъпи фототоксичност (например кожен обрив и т. н.).
All patients receiving doxycycline, including ORACEA, should be advised to avoid excessive sunlight or artificial ultraviolet light whilst receiving doxycycline and to discontinue therapy if phototoxicity (eg skin eruption etc) occurs.
12 Както при употребата на всички антимикробни лекарства като цяло, при лечението с доксициклин има риск oт развитието на псевдомембранозен колит.
In common with the use of antimicrobial medicinal products in general, there is a risk of the development of pseudomembranous colitis with doxycycline treatment.
В случай на поява на диария при лечението с ORACEA, трябва да се има предвид възможността за псевдомембранозен колит и да се започне подходящо лечение.
This may include the discontinuation
Tова може да включва прекъсване на доксициклина и започване на специфична антибиотична терапия.
10 of doxycycline and the institution of specific antibiotic therapy.
ORACEA не трябва да се употребява при пациенти с очни прояви на розацея (като oчна розацея и/ или блефарит/ мейбомианит), тъй като има ограничени данни за ефикасността и безопасността при тази популация.
ORACEA should not be used in patients with ocular manifestations of rosacea (such as ocular rosacea and/ or blepharitis/ meibomianitis) as there are limited efficacy and safety data in this population.
Tази реакция е по- честа при продължителна употреба на лекарствения продукт, но е наблюдавана след многократни краткотрайни курсове.
This reaction is more common during long-term use of the medicinal product but has been observed following repeated short-term courses.
Както и при други тетрациклини, доксициклинът образува стабилен калциев комплекс във всяка костообразуваща тъкан.
As for other tetracyclines, doxycycline forms a stable calcium complex in any bone- forming tissue.
Намаление на растежа на фибулата е наблюдавано при недоносени деца, на които е даван перорално тетрациклин в дози от 25 mg/ kg всеки 6 часа.
A decrease in fibula growth has been observed in premature infants given oral tetracycline in doses of 25 mg/ kg every 6 hours.
Пациенти с редки наследствени проблеми на фруктозна непоносимост, глюкозо- галактозна малабсорбция или сукраза- изомалтазен дефицит не трябва да приемат това лекарство.
Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance, glucose-galactose malabsorption or sucrase-isomaltase insufficiency should not take this medicinal product.
Препоръките по- долу във връзка с потенциалните взаимодействия между доксициклин и други лекарствени продукти, са основани на опита с по- големи дози, обикновено използвани в антимикробните форми на доксициклин, отколкото с ORACEA.
The recommendations below regarding the potential interactions between doxycycline and other medicinal products are based upon experience with the larger doses generally used in antimicrobial formulations of doxycycline rather than with ORACEA.
Независимо от това, понастоящем, не съществуват достатъчно убедителни данни, че описаните взаимодействия при по- високи дози доксициклин няма да настъпят при ORACEA.
However, at the present time, insufficient data exist for reassurance that the interactions described with higher doses of doxycycline will not occur with ORACEA.