natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Cmax (mg/ l) – 0, 39 (31%), Tmax (h) – 2, 8 (18%) и
Following once daily dosing, steady state of plasma levels is obtained after 3 to 4 days with a 1.3-fold increase in Cmax and AUC.
При пациенти с фрактура на бедрената кост, свързана с напредналата им възраст, плазмените концентрации на фондапаринукс в стационарно състояние са:
ra Mean (CV%) steady state pharmacokinetic parameters estimates of fondaparinux in patients undergoing hip replacement surgery receiving fondaparinux 2.5 mg once daily are:
Cmax (mg/ l) –
Cmax (mg/ l) - 0.39
, к 0, 50 (32%), Cmin (mg/ l) – 0, 19 (58%).
e (31%), Tmax (h) - 2.8 (18%) and Cmin (mg/ l) -0.14 (56%).
у кт При лечение на дълбока венозна тромбоза и белодробен емболизъм пациентите, приемащи фондапаринукс 5 mg (телесно тегло < 50 kg), 7, 5 mg (телесно тегло 50- 100 kg включително) и
In hip fracture patients, associated with their ng increased age, fondaparinux steady state plasma concentrations are:
од 10 mg (телесно тегло > 100 kg) веднъж дневно, дозите, променени в зависимост от теглото
Cmax (mg/ l) - 0.50 (32%), Cmin (mg/ l) - 0.19 (58%). lo In DVT and PE treatment, patients receiving fondaparinux 5 mg (body weight< 50 kg), 7.5 mg (body weight 50- 100 kg inclusive) and 10 mg (body weight > 100 kg) once daily, the body weight-adjusted no
пр показват сходна експозиция във всички категории телесно тегло.
doses provide similar exposure across all body weight categories.
Средните (CV%) фармакокинетични параметри в стационарно състояние, определени за фондапаринукс при пациенти с дълбока венозна тромбоза, приемащи фондапаринукс по предложения дозов режим
The mean (CV%) steady state pharmacokinetic parameters estimates of fondaparinux in patients with VTE receiving the fondaparinux proposed dose regimen once daily are:
ен веднъж дневно са Cmax (mg/ l) – 1, 41 (23%), Tmax (h) – 2, 4 (8%) и Cmin (mg/ l) - 0, 52 (45%).
The associated 5th and 95th percentiles are, respectively, 0.97 and 1.92 for ct
в Свързаните 5 и 95 процента са съответно 0, 97 и 1, 92 за Cmax (mg/ l) и 0, 24 и 0, 95 за Cmin (mg/ l).
Cmax (mg/ l), and 0.24 and 0.95 for Cmin (mg/ l). du
ст Разпределение р ка Обемът на разпределение на фондапаринукс е ограничен (7- 11 литра).
Distribution The distribution volume of fondaparinux is limited (7-11 litres).
In vitro, фондапаринукс се свързва специфично и в голяма степен с белтъка антитромбин, като свързването е зависимо
In vitro, fondaparinux is highly and ro
Л е от дозата и плазмената концентрация (98, 6% до 97, 0% в границите на концентрации от 0, 5 до 2 mg/ l).
Fondaparinux does not bind lP
Фондапаринукс не се свързва значително с други плазмени протеини, включително и с тромбоцитен фактор 4 (PF4).
significantly to other plasma proteins, including platelet factor 4 (PF4).
Тъй като фондапаринукс не се свързва значително с други плазмени протеини, освен с антитромбин, не се очакват взаимодействия с други лекарствени продукти на базата на изместване от местата на свързване с плазмените протеини.
Since fondaparinux does not bind significantly to plasma proteins other than antithrombin, no na
34 Метаболизъм Въпреки че няма цялостна оценка, няма данни за метаболизиране на фондапаринукс и по - специално няма данни за образуване на активни метаболити.
Although not fully evaluated, there is no evidence of fondaparinux metabolism and in particular no evidence for the formation of active metabolites. ed
Поради тази причина не се очаква фондапаринукс да взаимодейства с други лекарствени продукти in vivo чрез инхибиране на CYP- медиирания
Thus, fondaparinux is not expected to interact with other medicinal M
ба метаболизъм.
products in vivo by inhibition of CYP-mediated metabolism.
Екскреция/ Eлиминиране е тр Елиминационният полуживот (t½) е около 17 часа при здрави, млади лица и около 21 часа при
Fondaparinux is excreted to 64 – 77% by the kidney as unchanged compound.
по здрави лица в напреднала възраст.
30 Special populations
ен Деца - Фондапаринукс не е изпитван при тази популация.
Paediatric patients - Fondaparinux has not been investigated in this population.
р в напреднала възраст.
Elderly patients - Renal function may decrease with age and thus, the elimination capacity for fondaparinux may be reduced in elderly.
При пациенти > 75 години, подложени на ортопедична операция и
In patients > 75 years undergoing orthopaedic surgery and receiving fondaparinux 2.5 mg once daily, the estimated plasma clearance was 1.2 to 1.4 times lower than in patients < 65 years.
аз приемащи фондапаринукс 2, 5 mg веднъж дневно, очакваният плазмен клирънс е бил 1, 2 до 1, 4
A similar pattern is observed in DVT and PE treatment patients.
р пъти по- нисък от този при пациенти < 65 години.
d Renal impairment - Compared with patients with normal renal function (creatinine clearance
че веднъж дневно, плазменият клирънс е с 1, 2 до 1, 4 пъти по- нисък при пациентите с леко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 50 до 80 ml/ min) и средно 2 пъти по- нисък при
e > 80 ml/ min) undergoing orthopaedic surgery and receiving fondaparinux 2.5 mg once daily, plasma clearance is 1.2 to 1.4 times lower in patients with mild renal impairment (creatinine clearance 50 to
пациенти с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30 до 50 ml/ min).
ris 80 ml/ min) and on average 2 times lower in patients with moderate renal impairment (creatinine clearance 30 to 50 ml/ min).
При тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/ min), плазменият клирънс е приблизително
In severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min), plasma
то 5 пъти по- нисък в сравнение с този при нормална бъбречна функция.
ho clearance is approximately 5 times lower than in normal renal function.
ой стойности на елиминационен полуживот са 29 часа при пациенти с умерено и 72 часа при пациенти с тежко бъбречно увреждане.
Associated terminal half-life values were 29 h in moderate and 72 h in patients with severe renal impairment.
Подобна закономерност е наблюдавана при лечение на
A similar pattern is observed in DVT and PE treatment patients.
повишение на 10 kg). у кт Телесно тегло - Плазменият клирънс на фондапаринукс се повишава с телесното тегло (9%
ut Body weight - Plasma clearance of fondaparinux increases with body weight (9% increase per 10 kg).
ен Раса - Фармакокинетични различия поради расова принадлежност не са проучвани
ra Gender - No gender differences were observed after adjustment for body weight.
в проспективно.
e Race - Pharmacokinetic differences due to race have not been studied prospectively.
Въпреки това, изпитвания, проведени при здрави лица от азиатски произход
However, studies ng performed in Asian (Japanese) healthy subjects did not reveal a different pharmacokinetic profile compared to Caucasian healthy subjects.
ст (японци), не са показали различен фармакокинетичен профил в сравнение със здрави лица от
Similarly, no plasma clearance differences were observed between black and Caucasian patients undergoing orthopaedic surgery. lo Hepatic impairment - Fondaparinux pharmacokinetics has not been evaluated in hepatic impairment. no
р кавказки произход.
5.3 Preclinical safety data
ка афроамериканци и лица от кавказки произход, подложени на ортопедична операция.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety ct
Предклинични данни за безопасност
pharmacology and genotoxicity.
Предклиничните данни не показват особен риск за хората на база на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност и генотоксичност.
The repeated dose and reproduction toxicity studies did not reveal any special risk but did not provide adequate documentation of safety margins due to limited exposure du
35
in the animal species. ro
ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
PHARMACEUTICAL PARTICULARS lP
Списък на помощните вещества
6.1 List of excipients na
Натриев хлорид Вода за инжекции Хлороводородна киселина
Sodium chloride Water for injections Hydrochloric acid ici
ба Натриев хидроксид
Sodium hydroxide ed
При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти. у за
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal M
6. 3
products.
ен 3 години.
3 years
Специални условия на съхранение
31 6.4 Special precautions for storage
Да не се замразява. р
Do not freeze.
Стъклен резервоар (1 ml) от стъкло тип І, градуиран с 27 разделения x 12, 7 mm игла с гумена
Type I glass barrel (1 ml) affixed with a 27 gauge x 12.7 mm needle and stoppered with a chlorobutyl elastomer plunger stopper.
не запушалка от хлоробутилов еластомер.
d Quixidar 5 mg/ 0.4 ml is available in pack sizes of 2, 7, 10 and 20 pre-filled syringes with an orange
то
ris 6.6 Special precautions for disposal and other handling
Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
ho The subcutaneous injection is administered in the same way as with a classical syringe.
ой Подкожната инжекция се прилага по същия начин, както с класическата спринцовка.
Parenteral solutions should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to
, к кт Парентералният разтвор трябва да се прегледа за наличието на частици или помътняване преди приложение. у од Указания за самостоятелно приложение са включени в листовката за пациента.
ut administration.
пр Quixidar предварително напълнена спринцовка е създадена с автоматична система за безопасност на иглата за предпазване от убождане от иглата след инжектиране.
ra Instruction for self-administration is mentioned in the Package Leaflet.
в ен Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в
The Quixidar pre-filled syringe has been designed with an automatic needle protection system to
ст съответствие с местните изисквания.
e prevent needle stick injuries following injection. ng Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Този лекарствен продукт е само за еднократно приложение. р
This medicinal product is for single use only. lo no
ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Glaxo Group Ltd Greenford ct
Л Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Великобритания
Middlesex UB6 0NN du
36
United Kingdom ro
НОМЕР( А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
MARKETING AUTHORISATION NUMBERS lP
EU/ 1/ 02/ 207/ 009- 011, 018
EU/ 1/ 02/ 207/ 009-011, 018 na
ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION ici
21 март 2007 е ба тр
21 March 2007 ed
ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
DATE OF REVISION OF THE TEXT M
1.
32 1.
Quixidar 7, 5 mg/ 0, 6 ml инжекционен разтвор, предварително напълнена спринцовка.
Quixidar 7.5 mg/ 0.6 ml solution for injection, pre-filled syringe.
ба Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 7, 5 mg фондапаринукс натрий (fondaparinux sodium) в 0, 6 ml разтвор за инжекции. е тр Помощно( и) вещество( а):
Each pre-filled syringe contains 7.5 mg of fondaparinux sodium in 0.6 ml solution for injection.
по практика не съдържа натрий.
d sodium free.
За пълния списък на помощните вещества, вж. точка 6. 1. у за ен
e For a full list of excipients, see section 6.1.
3.
ris ho 3.
еш Инжекционен разтвор.
Solution for injection.
р
ut The solution is a clear and colourless to slightly yellow liquid.
че изключение на хемодинамично нестабилни пациенти или пациенти, при които е необходима тромболиза или белодробна емболектомия.
e 4.1 Therapeutic indications ng Treatment of acute Deep Vein Thrombosis (DVT) and treatment of acute Pulmonary Embolism (PE), except in haemodynamically unstable patients or patients who require thrombolysis or pulmonary lo embolectomy. no
вка и начин на приложение в то ой
4.2 Posology and method of administration
За пациенти с телесно тегло < 50 kg, препоръчваната доза е
For patients with body weight < 50 kg, the ct
За пациенти с телесно тегло > 100 kg, препоръчваната доза е 10 mg.
For patients with body weight > 100 kg, the recommended dose is 10 mg. du
у кт Лечението трябва да продължи най- малко 5 дни и до установяване на адекватна перорална антикоагулация (международно нормализирано съотношение 2 до 3).
Treatment should be continued for at least 5 days and until adequate oral anticoagulation is established (International Normalised Ratio 2 to 3).
Съпътстващо перорално
Concomitant oral anticoagulation treatment should be initiated ro
од антикоагулантно лечение трябва да започне възможно най- рано и обикновено в рамките на 72
as soon as possible and usually within 72 hours.
Средната продължителност на приложение в клиничните изпитвания е била 7 дни и клиничният опит от лечение за повече от 10 дни е ограничен.
The average duration of administration in clinical trials was 7 days and the clinical experience from treatment beyond 10 days is limited. lP
При пациенти на
Elderly patients - No dosing adjustment is necessary.
р възраст ≥75 години, фондапаринукс трябва да се прилага с внимание, тъй като бъбречната
In patients ≥ 75 years, fondaparinux should be used with care, as renal function decreases with age (see section 4.4). ici
ка функция намалява с възрастта (вж. точка 4. 4).
Renal impairment - Fondaparinux should be used with caution in patients with moderate renal impairment (see section 4.4). ed
Л е Бъбречно увреждане - Фондапаринукс трябва да се прилага с внимание при пациенти с умерено бъбречно увреждане (вж. точка 4. 4).
In this subgroup, after an initial 10 mg daily M
В тази подгрупа, след прилагане на първоначална доза от 10 mg дневно, може да се обмисли намаляване на дневната доза до 7, 5 mg, основавайки се на фармакокинетично моделиране (вж. точка 4. 4).
dose, a reduction of the daily dose to 7.5 mg may be considered, based on pharmacokinetic modelling (see section 4.4).
Деца - Не се препоръчва употребата на фондапаринукс при деца под 17 години поради липса на
33 Paediatric population - Fondaparinux is not recommended for use in children below 17 years of age due to a lack of data on safety and efficacy.
по положение.
Method of administration Fondaparinux is administered by deep subcutaneous injection while the patient is lying down.
За да се избегне загуба на лекарствен продукт, когато се използва предварително напълнена спринцовка преди у за инжектиране, не трябва да се освобождава въздушното мехурче от спринцовката.
The whole length of the
Цялата игла трябва да бъде забита перпендикулярно в кожна гънка, захваната с палеца и показалеца;
d needle should be inserted perpendicularly into a skin fold held between the thumb and the forefinger;
ен кожната гънка трябва да се придържа по време на инжектирането.
e the skin fold should be held throughout the injection.
еш За допълнителни указания за употреба и изхвърляне вж. точка 6. 6.
ris For additional instructions for use and handling and disposal see section 6.6.
Противопоказания
ho 4.3 Contraindications
р
- hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients
-
ut
остър бактериален ендокардит
- acute bacterial endocarditis
е
ra
тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс
- severe renal impairment defined by creatinine clearance < 30 ml/ min.
Фондапаринукс е предназначен само за подкожно приложение.
e ng Fondaparinux is intended for subcutaneous use only.
Кръвоизливи у кт Фондапаринукс трябва да се прилага с внимание при пациенти, при които има повишен риск от
There is limited experience from treatment with fondaparinux in haemodynamically unstable patients lo and no experience in patients requiring thrombolysis, embolectomy or insertion of a vena cava filter. no
од развитие на кръвоизлив, като пациенти с вродени или придобити нарушения на кръвосъсирването (напр. брой на тромбоцитите < 50 000/ mm3), активно улцерозно стомашно -
Haemorrhage Fondaparinux should be used with caution in patients who have an increased risk of haemorrhage, such as those with congenital or acquired bleeding disorders (e. g. platelet count < 50,000/ mm3), active ulcerative gastrointestinal disease and recent intracranial haemorrhage or shortly after brain, spinal or ct
ен долу.
ophthalmic surgery and in special patient groups as outlined below. du
в ст Както при другите антикоагуланти, фондапаринукс трябва да се прилага с внимание при пациенти, които скоро са претърпели операция (< 3 дни) и само след като е извършена р ка хирургична хемостаза.
As for other anticoagulants, fondaparinux should be used with caution in patients who have undergone recent surgery (< 3 days) and only once surgical haemostasis has been established. ro
Л е Средства, които повишават риска от развитие на кръвоизлив не трябва да се прилагат едновременно с фондапаринукс.
Agents that may enhance the risk of haemorrhage should not be administered concomitantly with lP
По време на лечение на дълбока венозна тромбоза трябва да се прилага едновременно лечение с антагонист на витамин К според информацията, приложена в точка 4. 5.
During treatment of VTE, concomitant therapy with vitamin K antagonist should be administered in accordance with the na
При необходимост от едновременно приложение е необходимо строго наблюдение.
If co- administration is essential, close monitoring is necessary. ici
39 Спинална / Епидурална анестезия В случай на хирургични манипулации при пациенти, приемащи фондапаринукс по- скоро за лечение на венозна тромбоза, отколкото за профилактика, не трябва да се използва спинална/ епидурална анестезия.
Spinal / Epidural anaesthesia ed
Пациенти в напреднала възраст Пациентите в напреднала възраст са с повишен риск от кървене.
In patients receiving fondaparinux for treatment of VTE rather than prophylaxis, spinal/ epidural anaesthesia in case of surgical procedures should not be used.
Тъй като бъбречната функция
M
Случаите на кървене при пациенти на възраст < 65 години, 65- 75 години и > 75 години, приемащи е тр препоръчваната доза за лечение на дълбока венозна тромбоза или белодробен емболизъм са
The corresponding incidences in patients receiving the recommended regimen of enoxaparin in the treatment of DVT were 2.5%, 3.6% and 8.3% respectively, while the incidences in patients receiving
по били съответно 3, 0%, 4, 5% и 6, 5%.
34 the recommended regimen of UFH in the treatment of PE were 5.5%, 6.6% and 7.4%, respectively.
р се прилага с внимание в дневна доза от 5 mg при тази група пациенти (вж. точки 4. 2 и 5. 2).
Fondaparinux is known to be
Известно е, че е фондапаринукс се екскретира главно чрез бъбреците.
d excreted mainly by the kidney.
Случаите на кървене при пациенти,
Incidences of bleeding events in patients receiving the recommended
не приемащи препоръчителната доза за лечение на дълбока венозна тромбоза и белодробен емболизъм с нормална бъбречна функция, леко бъбречно увреждане, умерено бъбречно
e regimen in the treatment of DVT or PE with normal renal function, mild renal impairment, moderate renal impairment and severe renal impairment were 3.0% (34/ 1132), 4.4% (32/ 733), 6.6% (21/ 318),
че увреждане и тежко бъбречно увреждане са били съответно 3, 0% (34/ 1 132), 4, 4% (32/ 733), 6, 6% (21/ 318) и 14, 5% (8/ 55).
ris and 14.5% (8/ 55) respectively.
еноксапарин за лечение на дълбока венозна тромбоза са били съответно 2, 3% (13/ 559), 4, 6% (17/ 368), 9, 7% (14/ 145) и 11, 1% (2/ 18), а при пациенти, приемащи препоръчителната доза
The corresponding incidences in patients receiving the recommended regimen of enoxaparin in the treatment of DVT were 2.3% (13/ 559), 4.6% (17/ 368), 9.7% (14/ 145)
ой (36/ 523), 3, 1% (11/ 352), 11, 1% (18/ 162) и 10, 7% (3/ 28).
ho and 11.1% (2/ 18) respectively, and in patients receiving the recommended regimen of unfractionated heparin in the treatment of PE were 6.9% (36/ 523), 3.1% (11/ 352), 11.1% (18/ 162) and 10.7% (3/ 28), respectively.
, к Фондапаринукс e противопоказан при тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс
ut Fondaparinux is contra-indicated in severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min) and
кт < 30ml/ min) и трябва да се прилага с внимание при пациенти с умерено тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30- 50 ml/ min).
ra should be used with caution in patients with moderate renal impairment (creatinine clearance 30-50 ml/ min).
Продължителността на лечение не трябва да у превишава оценената по време на клинично проучване (средно 7 дни) (вж. точки 4. 2, 4. 3 и 5. 2).
The duration of treatment should not exceed that evaluated during clinical trial (mean 7 days) (see sections 4.2, 4.3 and 5.2).
од пр Няма опит в подгрупата пациенти с едновременно високо телесно тегло (> 100 kg) и умерено тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30- 50 ml/ min).
e ng There is no experience in the subgroup of patients with both high body weight (> 100 kg) and moderate renal impairment (creatinine clearance 30-50 ml/ min).
След прилагане на първоначална доза от 10 mg дневно,
After an initial 10 mg daily dose, a reduction of the daily dose to 7.5 mg may be considered, lo based on pharmacokinetic modelling (see section 4.2). no
в фармакокинетично моделиране (вж. точка 4. 2).
Severe hepatic impairment The use of fondaparinux should be considered with caution because of an increased risk of bleeding due to a deficiency of coagulation factors in patients with severe hepatic impairment (see section 4.2). ct
ст Тежко чернодробно увреждане р ка Приложението на фондапаринукс трябва да се обмисли внимателно, тъй като при пациенти с тежко чернодробно увреждане има повишен риск от кървене поради липса на фактори на
Patients with Heparin Induced Thrombocytopenia Fondaparinux does not bind to platelet factor 4 and does not cross-react with sera from patients with du
Л е кръвосъсирването (вж. точка 4. 2).
Heparin Induced Thrombocytopenia (HIT) type II.
Ефикасността и безопасността на фондапаринукс не са проучвани официално при пациенти с HIT тип II.
The efficacy and safety of fondaparinux have not been formally studied in patients with HIT type II. ro
Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction lP
които могат да потенцират риска от развитие на кръвоизливи (вж. точка 4. 4).
Bleeding risk is increased with concomitant administration of fondaparinux and agents that may enhance the risk of haemorrhage (see section 4.4). na
В клинични проучвания с фондапаринукс, перорални антикоагуланти (варфарин) не взаимодействат на фармакокинетично ниво с фондапаринукс; при приложение на доза от 10 mg
In clinical studies performed with fondaparinux, oral anticoagulants (warfarin) did not interact with the pharmacokinetics of fondaparinux; at the 10 mg dose used in the interaction studies, fondaparinux ici
ба в изпитвания за взаимодействие, фондапаринукс не повлиява антикоагулационната активност (INR) на варфарин. е тр Тромбоцитните инхибитори (ацетилсалицилова киселина), НСПВС (пироксикам) и дигоксин не
did not influence the anticoagulation monitoring (INR) activity of warfarin. ed
В изпитвания за взаимодействие, фондапаринукс, приложен в доза 10 mg, не повлиява времето на кървене при лечение с ацетилсалицилова киселина или пироксикам, нито фармакокинетиката на дигоксин в у за стационарно състояние.
At the 10 mg dose used in the interaction studies, fondaparinux did not influence the bleeding time under acetylsalicylic acid or piroxicam treatment, nor the M
ен
pharmacokinetics of digoxin at steady state.
аз експозиция.
35 Fondaparinux is excreted in rat milk but it is not known whether fondaparinux is excreted in human milk.
не човешката кърма.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
4. 7 че Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини е в Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.
No studies on the effect on the ability to drive and to use machines have been performed.
то ой
4.8 Undesirable effects
4. 8
e
Нежелани лекарствени реакции
d
, к Безопасността на фондапаринукс е оценявана при 2 517 пациенти, лекувани за венозна
The most common adverse
кт тромбоемболия с фондапаринукс за средно 7 дни.
ris reactions were bleeding complications (see section 4.4).