natgillin/translations-raw huggingface dataset:
При фармакокинетичния анализ на популацията, направен в проучвания фаза III, е изследван ефектът на най- често едновременно приемани лекарствени продукти при пациенти с псориазис (включително и парацетамол, ибупрофен, ацетилсалицилова киселина, метформин, аторвастатин, левотироксин) върху фармакокинетиката на устекинумаб.
In the population pharmacokinetic analysis of the phase III studies, the effect of the most frequently used concomitant medicinal products in patients with psoriasis (including paracetamol, ibuprofen, acetylsalicylic acid, metformin, atorvastatin, levothyroxine) on pharmacokinetics of ustekinumab was explored.
Не са наблюдавани признаци на взаимодействие с едновременно приемани лекарствени продукти.
There were no indications of an interaction with these concomitantly administered medicinal products.
Основа на този анализ е фактът, че най- малко 100 пациенти (> 5% от изследваната популация) са лекувани едновременно с тези лекарствени продукти през поне 90% от периода на проучването.
The basis for this analysis was that at least 100 patients (> 5% of the studied population) were treated concomitantly with these medicinal products for at least 90% of the study period.
Живи ваксини не трябва да се прилагат едновременно със STELARA (вж. точка 4. 4).
Live vaccines should not be given concurrently with STELARA (see section 4.4).
Не са оценявани безопасността и ефикасността на STELARA в комбинация с други имуносупресори, включително и биопрепарати или фототерапия (вж. точка 4. 4).
The safety and efficacy of STELARA in combination with other immunosuppressants, including biologics, or phototherapy have not been evaluated (see section 4.4).
Бременност Няма достатъчно данни за употребата на устекинумаб при бременни жени.
Pregnancy There are no adequate data from the use of ustekinumab in pregnant women.
Проучванията при животни не показват пряко или непряко вредно въздействие върху бременността, ембрионалното/ феталното развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5. 3).
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, embryonic/ foetal development, parturition or postnatal development (see section 5.3).
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективни методи на контрацепция по време на лечение и до 15 седмици след лечението.
Women of childbearing potential should use effective methods of contraception during treatment and up to 15 weeks after treatment.
Кърмене Не е известно дали устекинумаб се екскретира в човешката кърма.
4 Lactation It is unknown whether ustekinumab is excreted in human breast milk.
Проучванията при животни сочат, че устекинумаб се екскретира в малки количества в кърмата.
Animal studies have shown excretion of ustekinumab at low levels in breast milk.
Не е известно дали устекинумаб се абсорбира системно след употреба.
It is not known if ustekinumab is absorbed systemically after ingestion.
Поради потенциала за проява на нежелани лекарствени реакции към устекинумаб при кърмачетата трябва да се направи избор между спиране на кърменето по време на лечение и до 15 седмици след лечението и спиране на терапията със STELARA, като се вземе предвид ползата от кърменето за новороденото и ползата от терапията със STELARA за майката.
Because of the potential for adverse reactions in nursing infants from ustekinumab, a decision on whether to discontinue breast-feeding during treatment and up to 15 weeks after treatment or to discontinue therapy with STELARA must be made taking into account the benefit of breast-feeding to the child and the benefit of STELARA therapy to the woman.
Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.
No studies on the effects on the ability to drive and use of machines have been performed.
Данните за безопасност, предоставени по- долу, се получени след експозиция на устекинумаб в 3 проучвания върху 2 266 пациенти, от които 1 970 са били експозирани за най- малко 6 месеца, 1 285 – за най- малко 1 година, а 373 – за най- малко 18 месеца.
The safety data described below reflect exposure to ustekinumab in 3 studies of 2,266 patients, including 1,970 exposed for at least 6 months and 1,285 exposed for at least 1 year, and 373 for at least 18 months.
Докладвани са следните нежелани лекарствени реакции: • сериозни инфекции; • злокачествени новообразувания.
The following serious adverse reactions were reported: • Serious infections • Malignancies
Най- честите нежелани лекарствени реакции (> 10%) в контролирани и неконтролирани етапи от клиничните проучвания на псориазис с устекинумаб са назофарингит и инфекция на горните дихателни пътища.
The most common adverse reactions (> 10%) in controlled and uncontrolled portions of the psoriasis clinical studies with ustekinumab were nasopharyngitis and upper respiratory tract infection.
Много от тях се считат за леки и не налагат прекъсване на изследваното лечение.
Most were considered to be mild and did not necessitate discontinuation of study treatment.
В Таблица 1 са обобщени нежеланите лекарствени реакции от клинични проучвания на псориазис.
Table 1 provides a summary of adverse reactions from psoriasis clinical studies.
Нежеланите реакции са класифицирани по системо- органни класове и честота съласно следната конвенция:
The adverse reactions are classified by System Organ Class and frequency, using the following convention:
Много чести (> 1/ 10), Чести (> 1/ 100 до < 1/ 10), Нечести (> 1/ 1000 до < 1/ 100), Редки (> 1/ 10 000 до < 1/ 1000), Много редки (< 1/ 10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Very common (≥ 1/ 10), Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), Rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000), Very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
5 Таблица 1 Обобщение на нежелани реакции от клинични проучвания на псориазис Системо- органни класове
Table 1 Summary of adverse reactions in psoriasis clinical studies System Organ Class
Честота:
Adverse reaction
Нежелани реакции
Infections and infestations
Инфекции и инфестации Много чести: инфекции на горните дихателни пътища, назофарингит Чести: целулит, вирусни инфекции на горните дихателни пътища
Cellulitis, viral upper respiratory tract infection
Чести: депресия
Depression
Чести: замайване, главоболие
Dizziness, headache
Чести: фаринголарингеална болка, назална конгестия
Pharyngolaryngeal pain, nasal congestion
Чести: диария
Diarrhoea
Чести: сърбеж
Pruritus
Чести: болки в гърба, миалгия
Back pain, myalgia
Чести: умора, еритема на мястото на инжектиране Нечести: реакции на мястото на инжектиране (включително болка, подуване, сърбеж, втвърдяване, кръвоизлив, кръвонасядане и дразнене)
Injection site reactions (including pain, swelling, pruritus, induration, haemorrhage, bruising and irritation)
Инфекции В контролирани проучвания при пациенти с псориазис процентът на инфекциите или сериозните инфекции е сходен при пациентите, лекувани с устекинумаб, и при лекуваните с плацебо.
5 Infections In controlled studies of psoriasis patients, the rates of infection or serious infection were similar between ustekinumab-treated patients and those treated with placebo.
В плацебо- контролирания период на клиничните проучвания при пациенти с псориазис, процентът на инфекциите е 1, 39 инфекции за пациентогодина при пациенти, лекувани с устекинумаб, и 1, 21 при пациенти, лекувани с плацебо.
In the placebo-controlled period of clinical studies of psoriasis patients, the rate of infection was 1.39 per patient-year of follow-up in ustekinumab-treated patients, and 1.21 in placebo-treated patients.
Появилите се сериозни инфекции са 0, 01 за пациентогодина при пациенти, лекувани с устекинумаб (5 сериозни инфекции за 407 пациентогодини), и 0, 02 при пациенти, лекувани с плацебо (3 сериозни инфекции за 177 пациентогодини) (вж. точка 4. 4).
Serious infections occurred in 0.01 per patient-year of follow-up in ustekinumab-treated patients (5 serious infections in 407 patient-years of follow-up) and 0.02 in placebo-treated patients (3 serious infections in 177 patient-years of follow-up) (see section 4.4).
В контролираните и неконтролираните етапи на клиничните проучвания на псориазис процентът на инфекциите е 1, 24 инфекции за пациентогодина при пациенти, лекувани с устекинумаб, а честотата на сериозните инфекции при тях е 0, 01 за пациентогодина при проследяване (24 сериозни инфекции за 2 251 пациентогодини) и са докладвани сериозни инфекции, включително целулит, дивертикулит, остеомиелит, вирусни инфекции, гастроентерит, пневмония и инфекции на пикочните пътища.
In the controlled and non-controlled portions of psoriasis clinical studies, the rate of infection was 1.24 per patient-year of follow-up in ustekinumab-treated patients, and the incidence of serious infections was 0.01 per patient-year of follow-up in ustekinumab-treated patients (24 serious infections in 2,251 patient-years of follow-up) and serious infections reported included cellulitis, diverticulitis, osteomyelitis, viral infections, gastroenteritis, pneumonia, and urinary tract infections.
Честотата на немеланомен рак на кожата е 0, 74 случаи за 100 пациентогодини, проследени на
Malignancies In the placebo-controlled period of the psoriasis clinical studies, the incidence of malignancies excluding non-melanoma skin cancer was 0.25 per 100 patient-years of follow-up for ustekinumab-treated patients (1 patient in 406 patient-years of follow-up) compared with 0.57 for placebo-treated patients (1 patient in 177 patient-years of follow-up).
6 лечение с устекинумаб (3 пациенти за 406 пациентогодини) в сравнение с 1, 13 при пациентите, лекувани с плацебо (2 пациенти за 176 пациентогодини).
The incidence of non-melanoma skin cancer was 0.74 per 100 patient-years of follow-up for ustekinumab-treated patients (3 patients in 406 patient-years of follow-up) compared to 1.13 for placebo-treated patients (2 patients in 176 patient-years of follow-up).
В контролираните и неконтролираните етапи на клиничните проучвания на псориазис честотата на злокачествени новообразувания, с изключение на немеланомен рак на кожата, е 0, 36 за 100 пациентогодини при пациенти, лекувани с устекинумаб (8 пациенти за 2 249 пациентогодини), а са докладваните злокачествени новообразувания включват рак на гърдата, дебелото черво, главата и шията, бъбреците, простатата и щитовидната жлеза.
In the controlled and non-controlled portions of psoriasis clinical studies, the incidence of malignancies excluding non-melanoma skin cancers was 0.36 per 100 patient-years of follow-up for ustekinumab-treated patients (8 patients in 2,249 patient-years of follow-up) and malignancies reported included breast, colon, head and neck, kidney, prostate, and thyroid cancers.
Процентът на злокачествени новообразувания, докладван при пациенти, лекувани с устекинумаб, е сравним с процента, очакван при общата популация (стандартизиран коефициент на честота = 0, 68 [95% доверителен интервал:
The rate of malignancies reported in ustekinumab-treated patients was comparable to the rate expected in the general population (standardised incidence ratio = 0.68 [95% confidence interval:
0, 29, 1, 34]).
0.29, 1.34]).
Честотата на немеланомен рак на кожата е 0, 80 случая на 100 пациентогодини при пациенти, лекувани с устекинумаб (18 пациенти за 2 245 пациентогодини, при проследяване) (вж. точка 4. 4).
The incidence of non-melanoma skin cancer was 0.80 per 100 patient-years of follow-up for ustekinumab-treated patients (18 patients in 2,245 patient-years of follow-up) (see section 4.4).
Реакции на свръхчувствителност В проведените клинични проучвания на устекинумаб обрив и уртикария са наблюдавани при по- малко от 2% от пациентите.
Hypersensitivity reactions In clinical studies of ustekinumab, rash and urticaria have each been observed in < 2% of patients.
Имуногенност Приблизително 54% от пациентите, лекувани с устекинумаб, са развили антитела срещу устекинумаб, които като цяло са с нисък титър.
Immunogenicity Approximately 5% of ustekinumab-treated patients developed antibodies to ustekinumab, which were generally low-titer.
Не се наблюдава очевидна зависимост между образуването на антитела и реакциите на мястото на инжектиране.
No apparent correlation of antibody development to injection site reactions was seen.
Ефективността е по- ниска при пациенти с позитивен резултат за антитела срещу устекинумаб, но наличността на антитела не изключва клинично повлияване.
Efficacy tended to be lower in patients positive for antibodies to ustekinumab; however, antibody positivity does not preclude a clinical response.
Единични дози до 4, 5 mg/ kg са прилагани интравенозно в клинични проучвания без ограничаваща дозата токсичност.
Single doses up to 4.5 mg/ kg have been administered intravenously in clinical studies without dose-limiting toxicity.
Интерлевкинови инхибитори, ATC код:
Interleukin inhibitors, ATC code:
L04AC05
L04AC05.
Механизъм на действие Устекинумаб е изцяло човешко IgG1κ моноклонално антитяло, което се свързва с голям афинитет и специфичност към подгрупата p40 протеини на човешките цитокини IL- 12 и IL- 23.
Mechanism of action Ustekinumab is a fully human IgG1κ monoclonal antibody that binds with high affinity and specificity to the p40 protein subunit of the human cytokines IL-12 and IL-23.
Устекинумаб потиска активността на човешките IL- 12 и IL- 23, като предотвратява свързването на тези цитокини с техния IL- 12Rβ1 рецепторен протеин, разположен на повърхността на имунните клетки.
Ustekinumab inhibits the activity of human IL-12 and IL-23 by preventing these cytokines from binding to their IL-12Rβ 1 receptor protein expressed on the surface of immune cells.
Устекинумаб не може да се свърже с IL- 12 или с IL- 23, които вече са свързани с IL- 12Rβ1 рецептори по клетъчната повърхност.
Ustekinumab cannot bind to IL-12 or IL-23 that is pre-bound to IL-12Rβ 1 cell surface receptors.
Вероятно устекинумаб не въздейства върху комплемента или антитяло- медиираната цитотоксичност на клетките с рецептори.
Thus, ustekinumab is not likely to contribute to complement- or antibody-mediated cytotoxicity of the receptor-bearing cell.
IL- 12 и IL- 23 са хетеродимерни цитокини, секретирани от активирани антиген- носещи клетки, например макрофаги и дендритни клетки.
IL-12 and IL-23 are heterodimeric cytokines secreted by activated antigen presenting cells, such as macrophages and dendritic cells.
IL- 12 и IL- 23 участват в имунната функция, като предизвикват активация на естествени клетки убийци (NK) и диференциация и активация на CD4+ T- клетки.
IL-12 and IL-23 participate in immune function by contributing to natural killer (NK) cell activation and CD4+ T-cell differentiation and activation.
Абнормната регулация на IL- 12 и IL- 23 обаче се свързва с имунно медиирани заболявания като псориазис.
However, abnormal regulation of IL-12 and IL-23 has been associated with immune-mediated diseases, such as psoriasis.
Устекинумаб предотвратява предизвикването на имунна клетъчна активация, например вътреклетъчна сигнализация и
Ustekinumab prevents IL-12 and IL-23 contributions to immune cell activation, such as intracellular signaling and cytokine secretion.
Затова се смята, че устекинумаб прекъсва сигнализацията и каскадата на цитокини, които са свързани с патологията на псориазис.
Thus, ustekinumab is believed to interrupt signaling and cytokine cascades that are relevant to psoriasis pathology.
Клинична ефективност и безопасност Безопасността и ефективността на устекинумаб са оценени при 1 996 пациенти в две рандомизирани, двойно- слепи, плацебо контролирани проучвания при пациенти с умерен до тежък псориазис на плаки, кандидати за фототерапия или системна терапия.
Clinical efficacy and safety The safety and efficacy of ustekinumabwas assessed in 1,996 patients in two randomised, double-blind, placebo-controlled studies in patients with moderate to severe plaque psoriasis and who were candidates for phototherapy or systemic therapy.
В Проучване на псориазис 1 (PHOENIX 1) са оценени 766 пациенти.
Psoriasis Study 1 (PHOENIX 1) evaluated 766 patients.
Пациенти, първоначално рандомизирани за лечение с устекинумаб, които са достигнали ниво на повлияване 75 по индекса за област и тежест на псориазис (PASI) (подобрение по PASI от минимум 75% в сравнение с изходните стойности) в седмици 28 и 40, са повторно рандомизирани за лечение с устекинумаб на всеки 12 седмици или с плацебо (т. е. оттегляне от терапията).
Patients originally randomised to ustekinumab who achieved Psoriasis Area and Severity Index 75 response (PASI improvement of at least 75% relative to baseline) at both Weeks 28 and 40 were re-randomised to receive ustekinumab every 12 weeks or to placebo (i. e., withdrawal of therapy).
Пациентите, повторно рандомизирани за лечение с плацебо в седмица 40, са възобновили терапията със STELARA в първоначалната си схема на дозиране, след като подобрението им по PASI в седмица 40 е намаляло с минимум 50%.
Patients who were re-randomised to placebo at Week 40 reinitiated ustekinumab at their original dosing regimen when they experienced at least a 50% loss of their PASI improvement obtained at Week 40.
В Проучване на псориазис 2 (PHOENIX 2) са оценени 1 230 пациенти.
Psoriasis Study 2 (PHOENIX 2) evaluated 1230 patients.
61% от тях не са се повлияли, проявили са непоносимост или са имали противопоказание към друга системна терапия.
61% of these patients were either non- responsive, intolerant, or had a contraindication to other systemic therapy.
Изходните характеристики на заболяването и в двете проучвания са принципно последователни във всички групи на лечение, със средно изходно ниво на повлияване по PASI от 17 до 18 и средна изходна телесна повърхност (BSA) ≥20, среден дерматологичен индекс за качество на живот (DLQI) в границите от 10 до 12.
In both studies, baseline disease characteristics were generally consistent across all treatment groups with a median baseline PASI score from 17 to 18 and median baseline Body Surface Area (BSA) ≥ 20, median Dermatology Life Quality Index (DLQI) range from 10 to 12.
Близо една трета (PHOENIX 1) и една четвърт (PHOENIX 2) от пациентите имат псориатичен артрит (PsA).
Approximately one third (PHOENIX 1) and one quarter (PHOENIX 2) of subjects had Psoriatic Arthritis (PsA).
Таблица 2).
The primary endpoint in both studies was the proportion of patients who achieved PASI 75 response from baseline at Week 12 (see Table 2).
Обобщение на клиничното повлияване в Проучване на псориазис 1 (PHOENIX 1) и Проучване на псориазис 2 (PHOENIX 2)
7 Table 2 Summary of clinical response in Psoriasis Study 1 (PHOENIX 1) and Psoriasis Study 2 (PHOENIX 2)
Седмица 12 (2 инжекции)
Week 12 (2 injections)
Седмица 28 (3 инжекции)
Week 28 (3 injections)
Проучване на псориазис 1
Psoriasis Study 1
Плацебо
PBO
90 mg
90 mg
255
255
256
256
243
243
(%)
PASI 50 response N (%)
26 (10%)
26 (10%)
213 (84%) a
213 (84%) a 220
220 (86%) a
(86%) a
228 (91%)
228 (91%)
234 (96%)
234 (96%)
(%)
PASI 75 response N (%)
8 (3%)
8 (3%)
171 (67%) a
171 (67%) a
170 (66%) a
170 (66%) a
178 (71%)
178 (71%)
191 (79%)
191 (79%)
(%)
PASI 90 response N (%)
5 (2%)
5 (2%)
106 (42%) a
106 (42%) a
94 (37%) a
94 (37%) a
123 (49%)
123 (49%)
135 (56%)
135 (56%)
10 (4%)
PGAb of cleared or minimal 10 (4%) N (%)
151 (59%) a
151 (59%) a
156 (61%) a
156 (61%) a
146 (58%)
146 (58%)
160 (66%)
160 (66%)
Проучване на псориазис 2
Psoriasis Study 2
410
Number of patients 410 randomised
409
409
411
411
397
397
400
400
(%)
PASI 50 response N (%) 41 (10%)
342 (84%) a
342 (84%) a
367 (89%)
367 (89%) a
a 369 (93%)
369 (93%)
380 (95%)
380 (95%)
15 (4%)
15 (4%)
273 (67%) a
273 (67%) a
311 (76%)
311 (76%) a
a 276 (70%)
276 (70%)
314 (79%)
314 (79%)
3 (1%)
3 (1%)
173 (42%) a
173 (42%) a
209 (51%)
209 (51%) a
a 178 (45%)
178 (45%)
217 (54%)
217 (54%)
277 (68%) a
PGAb of cleared or minimal 18 (4%) N (%) a
300 (73%) a
277 (68%) a 300 (73%) a
241 (61%)
241 (61%)
279 (70%)
279 (70%)
p < 0. 001 за 45 mg или 90 mg в сравнение с плацебо б ООЛ = Обща оценка на лекаря
p < 0.001 for 45 mg or 90 mg in comparison b PGA = Physician Global Assessment
В Проучване на псориазис 1 поддържането на PASI 75 е значително по- високо при продължително лечение, в сравнение с това при оттегляне от лечението (p < 0. 001).
In Psoriasis Study 1 maintenance of PASI 75 was significantly superior with continuous treatment compared with treatment withdrawal (p < 0.001).
В седмица 52 89% от пациентите, повторно рандомизирани за поддържащо лечение, са се повлияли по PASI 75, в сравнение с 63% от пациентите, повторно рандомизирани за плацебо (оттегляне от лечението) (p < 0. 001).
At Week 52, 89% of patients re-randomised to maintenance treatment were PASI 75 responders compared with 63% of patients re-randomised to placebo (treatment withdrawal) (p < 0.001).
В седмица 76 84% от пациентите, повторно рандомизирани за поддържащо лечение, са се повлияли по PASI 75, в сравнение с 19% от пациентите, повторно рандомизирани за плацебо (оттегляне от лечението).
At week 76, 84% of patients re-randomised to maintenance treatment were PASI 75 responders compared with 19% of patients re-randomised to placebo (treatment withdrawal).
При пациентите, повторно рандомизирани за плацебо, които отново са преминали към първоначалната си схема на лечение с устекинумаб след загубата на ≥ 50% подобрение по PASI, 85% от тях са възстановили повлияването по PASI 75 в рамките на 12 седмици след възобновяване на терапията.
In patients re-randomised to placebo, and who reinitiated their original ustekinumab treatment regimen after loss of ≥ 50% of PASI improvement 85% regained PASI 75 response within 12 weeks after re-initiating therapy.
В Проучване на псориазис 1 в седмица 2 и седмица 12 се наблюдава значително подобрение спрямо изходните стойности на средния DLQI във всяка от групите на лечение с устекинумаб в
In Psoriasis Study 1, at Week 2 and Week 12, significantly greater improvements from baseline were demonstrated in the DLQI in each ustekinumab treatment group compared with placebo.
9 сравнение с плацебо.
The improvement was sustained through Week 28.
Подобрението се запазва до седмица 28.
Similarly, significant improvements were seen in Psoriasis Study 2 at Week 4 and 12, which were sustained through Week 24.
Подобно значително подобрение се наблюдава в Проучване на псориазис 2 в седмици 4 и 12, което се запазва до седмица 24.
In Psoriasis Study 1, improvements in nail psoriasis (Nail Psoriasis Severity Index), in the physical and mental component summary scores of the SF-36 and in the Itch Visual Analogue Scale (VAS) were also significant in each ustekinumab treatment group compared with placebo.
В Проучване на псориазис 2 клиничната скала за тревожност и депресия (HADS) и въпросникът за работни ограничения (WLQ) също показват значително подобрение във всяка от групите на лечение с устекинумаб в сравнение с плацебо.
In Psoriasis Study 2, the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) and Work Limitations Questionnaire (WLQ) were also significantly improved in each ustekinumab treatment group compared with placebo.
Абсорбция Средното време за достигане на максимална серумна концентрация (tmax) е 8, 5 дни след еднократно приложение на 90 mg подкожно при здрави пациенти.
Absorption The median time to reach the maximum serum concentration (tmax) was 8.5 days after a single 90 mg subcutaneous administration in healthy subjects.
Средните tmax стойности на устекинумаб след еднократно приложение на 45 mg или 90 mg подкожно при пациенти с псориазис са сходни с наблюдаваните при здрави пациенти.
The median tmax values of ustekinumab following a single subcutaneous administration of either 45 mg or 90 mg in patients with psoriasis were comparable to those observed in healthy subjects.
Абсолютната бионаличност на устекинумаб след еднократно подкожно приложение е изчислена на 57, 2% при пациенти с псориазис.
The absolute bioavailability of ustekinumab following a single subcutaneous administration was estimated to be 57.2% in patients with psoriasis.
Разпределение Средният обем на разпределение в терминалната фаза (Vz) след еднократно интравенозно приложение при пациенти с псориазис варира от 57 до 83 ml/ kg.
Distribution Median volume of distribution during the terminal phase (Vz) following a single intravenous administration to patients with psoriasis ranged from 57 to 83 ml/ kg.