natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Има редки съобщения за развитие на прогресираща чернодробна кома и смърт по време на лечение с азацитидин при пациенти със силно туморно натоварване поради метастатично заболяване и особено при такива пациенти с изходни нива на серумния албумин < 30 g/ l.
Patients with extensive tumour burden due to metastatic disease have been rarely reported to experience progressive hepatic coma and death during azacitidine treatment, especially in such patients with baseline serum albumin < 30 g/ l.
Азацитидин е противопоказан при пациенти с авансирали злокачествени тумори на черния дроб (вж. точка 4. 3).
Azacitidine is contraindicated in patients with advanced malignant hepatic tumours (see section 4.3).
Бъбречно увреждане Има редки съобщения за засягане на бъбречната функция, вариращи от повишаване на нивото на серумния креатинин до бъбречна недостатъчност и смърт, при пациенти, лекувани с интравенозен азацитидин в комбинация с други химиотерапевтични средства.
Renal impairment Renal abnormalities ranging from elevated serum creatinine to renal failure and death were reported rarely in patients treated with intravenous azacitidine in combination with other chemotherapeutic agents.
Допълнително, при 5 пациенти с хронична миелоидна левкемия (ХМЛ), лекувани с азацитидин и етопозид, се е развила бъбречна тубуларна ацидоза, дефинирана като спад на серумния бикарбонат до < 20 mmol/ l, свързан с алкализиране на уринaта и хипокалиемия (серумен калий < 3 mmol/ l).
If
Ако настъпи необясним спад на нивото на серумния бикарбонат (< 20 mmol/ l) или повишавания на серумния креатинин или BUN, дозата трябва да бъде намалена или прилагането й да се отложи (вж. точка 4. 2).
4 unexplained reductions in serum bicarbonate (< 20 mmol/ l) or elevations of serum creatinine or BUN occur, the dose should be reduced or administration delayed (see section 4.2).
Пациентите с бъбречно увреждане трябва да бъдат следени внимателно за токсичност, тъй като азацитидин и/ или неговите метаболити се екскретират основно от бъбреците (вж. точка 4. 2).
Patients with renal impairment should be closely monitored for toxicity since azacitidine and/ or its metabolites are primarily excreted by the kidney (see section 4.2).
Сърдечно или белодробно заболяване Пациенти с анамнеза за тежка застойна сърдечна недостатъчност, клинично нестабилно сърдечно заболяване или белодробно заболяване са били изключени от основното клинично проучване и затова безопасността и ефикасността на Vidaza при такива пациенти не са определени.
Cardiac and pulmonary disease Patients with a history of severe congestive heart failure, clinically unstable cardiac disease or pulmonary disease were excluded from the pivotal clinical study and therefore the safety and efficacy of Vidaza in these patients has not been established.
Въз основа на данните от in vitro проучвания метаболизмът на азацитидин изглежда не се медиира от изоензимите на цитохром P450 (CYPs), UDP- глюкуронозилтрансферазите (UGTs), сулфотрансферазите (SULTs) и глутатион- трансферазите (GSTs); затова взаимодействия in vivo, свързани с тези метаболизиращи ензими, се приемат за малко вероятни.
Based on in vitro data, azacitidine metabolism does not appear to be mediated by cytochrome P450 isoenzymes (CYPs), UDP-glucuronosyltransferases (UGTs), sulfotransferases (SULTs), and glutathione transferases (GSTs); interactions related to these metabolizing enzymes in vivo are therefore considered unlikely.
Клинично значими инхибиращи или индуктивни ефекти на азацитидин върху цитохром P450 ензимите са малко вероятни (вж. точка 5. 2).
Clinically significant inhibitory or inductive effects of azacitidine on cytochrome P450 enzymes are unlikely (see section 5.2).
Бременност Няма достатъчно данни за употребата на азацитидин при бременни жени.
Pregnancy There are no adequate data on the use of azacitidine in pregnant women.
Проучванията при мишки показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5. 3).
Studies in mice have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Мъжете и жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и до 3 месеца след това.
Men and women of childbearing potential must use effective contraception during and up to 3 months after treatment.
Кърмене Не е известно дали азацитидин или негови метаболити се екскретират с човешката кърма.
Lactation It is not known whether azacitidine or its metabolites are excreted in human milk.
Фертилитет Няма данни за ефекта на азацитидин върху фертилитета при хора.
Fertility There are no human data on the effect of azacitidine on fertility.
Има документирани нежелани реакции на азацитидин върху мъжкия фертилитет при животни (вж. точка 5. 3).
In animals, adverse effects of azacitidine on male fertility have been documented (see section 5.3).
Мъжете трябва да бъдат съветвани да не зачеват деца по време на лечението и трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и до 3 месеца след това.
Men should be advised not to father a child while receiving treatment and must use effective contraception during and up to 3 months after treatment.
Пациентите трябва да бъдат предупреждавани, че по време на лечението при тях може да се проявят реакции като умора.
Patients should be advised that they may experience undesirable effects such as fatigue, during treatment.
Затова трябва да се препоръчва повишено внимание при шофиране или работа с машини.
Therefore, caution should be recommended when driving a car or operating machines.
При 97% от пациентите са се развили нежелани реакции, за които се приема, че е възможно или вероятно да са свързани с приложението на Vidaza.
Adverse reactions considered to be possibly or probably related to the administration of Vidaza have occurred in 97% of patients.
Най- често съобщаваните нежелани реакции при лечение с азацитидин са хематологични реакции (71, 4%), включващи тромбоцитопения, неутропения и левкопения (обикновено 3- та−4- та степен), стомашно- чревни нарушения (60, 6%), включващи гадене, повръщане (обикновено 1- ва−2- ра степен) или реакции на мястото на инжектиране (77, 1%; обикновено 1- ва−2- ра степен).
5 The most commonly reported adverse reactions with azacitidine treatment were haematological reactions (71.4%) including thrombocytopenia, neutropenia and leukopenia (usually Grade 3-4), gastrointestinal events (60.6%) including nausea, vomiting (usually Grade 1-2) or injection site reactions (77.1%; usually Grade 1-2).
Най- често съобщаваните тежки нежелани реакции (> 2%), установени при основното проучване (AZA PH GL 2003 CL 001) и също така съобщени в поддържащите проучвания (CALGB 9221 и CALGB 8921), включват фебрилна неутропения (8, 0%) и анемия (2, 3%).
The most common serious adverse reactions (> 2%) noted from the pivotal study (AZA PH GL 2003 CL 001) and also reported in the supporting studies (CALGB 9221 and CALGB 8921) included febrile neutropenia (8.0%) and anaemia (2.3%).
Други по- рядко съобщавани тежки нежелани реакции (< 2%) включват неутропеничен сепсис, пневмония, тромбоцитопения и кръвоизливи (напр. мозъчен кръвоизлив).
Other less frequently reported serious adverse reactions (< 2%) included neutropenic sepsis, pneumonia, thrombocytopenia and haemorrhagic events (e. g. cerebral haemorrhage).
Таблицата по- долу съдържа нежеланите реакции, за които логично е могла да бъде установена причинно- следствена връзка с лечението с азацитидин.
The table below contains the adverse reactions for which a causal relationship with azacitidine treatment could reasonably be established.
Посочените честоти се базират на наблюденията от основното клинично проучване или от двете поддържащи клинични проучвания.
Frequencies given are based on the observations during the pivotal clinical study or two supporting clinical studies.
Честотите се дефинират като: много чести (≥ 1/ 10), чести (≥ 1/ 100 до < 1/ 10), нечести (≥ 1/ 1 000 до < 1/ 100), редки (≥ 1/ 10 000 до < 1/ 1 000), много редки (< 1/ 10 000), с неизвестна честота (от
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000); not known (cannot be estimated from the available data).
6 наличните данни не може да бъде направена оценка).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Системо - органна класификация
System Organ Class
пневмония, ринофарингит
pneumonia, nasopharyngitis
неутропеничен сепсис, инфекция на горните дихателни пътища, инфекция на пикочните пътища, синузит, фарингит, ринит, херпес симплекс
neutropenic sepsis, upper respiratory tract infection, urinary tract infection, sinusitis, pharyngitis, rhinitis, herpes simplex
фебрилна неутропения, неутропения, левкопения, тромбоцитопения, анемия
febrile neutropenia, neutropenia, leukopenia, thrombocytopenia, anaemia
костномозъчна недостатъчност, панцитопения
bone marrow failure, pancytopenia
реакции на свръхчувствителност
hypersensitivity reactions
състояние на обърканост, безпокойство, безсъние
confusional state, anxiety, insomnia
интракраниален кръвоизлив, летаргия
intracranial haemorrhage, lethargy eye haemorrhage, conjunctival haemorrhage
очни кръвоизливи, конюнктивални кръвоизливи
hypertension, hypotension, haematoma
хипертония, хипотония, хематом
dyspnoea
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
dyspnoea exertional, pharyngolaryngeal pain
диспнея
6 System Organ Class
диспнея при усилие, фаринго- ларингеална болка
Very common
Стомашно - чревни нарушения
Common
диария, повръщане, запек, гадене, коремна болка
Uncommon
петехии, пруритус, обрив, екхимози
diarrhoea, vomiting, constipation, nausea, abdominal pain
Нарушения на мускулно - скелетната система и съединителната тъкан
gastrointestinal haemorrhage, haemorrhoidal haemorrhage, stomatitis, gingival bleeding, dyspepsia
артралгия
Skin and subcutaneous tissue disorders
миалгия, мускулно - скелетни болки
petechiae, pruritus, rash, ecchymosis
7 Системо - органна класификация
purpura, alopecia, erythema, rash macular
Много чести
Musculoskeletal, and connective tissue disorders
Чести
arthralgia
Нечести
myalgia, musculoskeletal pain
умора, пирексия, болка в гърдите, еритем на мястото на инжектиране, болка на мястото на инжектиране, (неопределена) реакция на мястото на инжектиране
fatigue, pyrexia, chest pain, injection site erythema, injection site pain, injection site reaction (unspecified)
на мястото на инжектиране: кръвонасядане, хематом, индурация, обрив, пруритус, възпаление, промяна в цвета, възли и кървене; неразположение
injection site: bruising, haematoma, induration, rash, pruritus, inflammation, discoloration, nodule and haemorrhage. malaise
Хематологични нежелани реакции Най- често съобщаваните нежелани реакции, свързани с лечение с азацитидин, са хематологични, включващи тромбоцитопения, неутропения и левкопения и са обикновено от 3- та или 4- та степен.
Haematologic adverse reactions The most commonly reported adverse reactions associated with azacitidine treatment were haematological including thrombocytopenia, neutropenia and leukopenia, and were usually Grade 3 or 4.
Има голям риск от проява на тези реакции по време на първите 2 цикъла, след което те се проявяват по- рядко при пациенти с възстановяване на хематологичната функция.
There is a greater risk of these events occurring during the first 2 cycles, after which they occur with less frequency in patients with restoration of haematological function.
Лечението при повечето хематологични нежелани реакции е включвало проследяване на пълната кръвна картина и ако е необходимо, отлагане на приложението на азацитидин при следващия цикъл, профилактично прилагане на антибиотици и/ или поддържащи растежни фактори (напр.
Most haematological adverse reactions were managed by routine monitoring of complete blood counts and delaying azacitidine administration in the next cycle, prophylactic antibiotics and/ or growth factor support (e. g.
G- CSF) в случай на неутропения и трансфузия при анемия или тромбоцитопения.
G-CSF) for neutropenia and transfusions for anaemia or thromobocytopenia as required.
Инфекции Миелосупресията може да доведе до неутропения и повишен риск от инфекции.
Infections Myelosupression may lead to neutropenia and an increased risk of infection.
Има съобщения за тежки нежелани реакции като неутропеничен сепсис (0, 8%) и пневмония (2, 5%) при пациенти, лекувани с азацитидин.
Serious adverse reactions such as neutropenic sepsis (0.8%) and pneumonia (2.5%) were reported in patients receiving azacitidine.
Лечението при инфекциите може да включва прилагане на противоинфекциозни средства плюс поддържане с растежни фактори (напр.
Infections may be managed with the use of anti-infectives plus growth factor support (e. g.
G- CSF) при неутропения.
G-CSF) for neutropenia.
Кървене При пациенти, лекувани с азацитидин, може да се развие кървене.
Bleeding Bleeding may occur with patients receiving azacitidine.
Има съобщения за тежки нежелани реакции като стомашно- чревен кръвоизлив (0, 8%) и интракраниален кръвоизлив (0, 5%).
Serious adverse reactions such as gastrointestinal haemorrhage (0.8%) and intracranial haemorrhage (0.5%) have been reported.
Пациентите трябва да бъдат следени за признаци и симптоми на кървене, особено тези от тях, които са имали предварителна или свързана с лечението тромбоцитопения.
Patients should be monitored for signs and symptoms of bleeding, particularly those with pre-existing or treatment-related thrombocytopenia.
Свръхчувствителност Има съобщения за тежки реакции на свръхчувствителност (0, 25%) при пациенти, лекувани с азацитидин.
Hypersensitivity Serious hypersensitivity reactions (0.25%) have been reported in patients receiving azacitidine.
Нежелани реакции на кожата и подкожната тъкан Мнозинството от нежеланите реакции на кожата и подкожната тъкан са били свързани с мястото на инжектиране.
Skin and subcutaneous tissue adverse reactions The majority of skin and subcutaneous adverse reactions were associated with the injection site.
В основното проучване никоя от тези нежелани реакции не е довела до временно или окончателно прекратяване на лечението с азацитидин или намаляване на дозата на азацитидин.
The majority of adverse reactions occurred during the first
Мнозинството от нежеланите реакции са се проявили през първите 2 цикъла и са имали тенденция да намаляват при следващите цикли.
7 2 cycles and tended to decrease with subsequent cycles.
Нежеланите реакции на подкожната тъкан като обрив/ възпаление/ пруритус на мястото на инжектиране, обрив, еритем и кожни поражения може да наложат едновременно лечение с лекарствени продукти като антихистамини, кортикостероиди и нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС).
Subcutaneous adverse reactions such as injection site rash/ inflammation/ pruritus, rash, erythema and skin lesion may require management with concomitant medicinal products, such as antihistamines, corticosteroids and non-steroidal anti- inflammatory drugs (NSAIDs).
8 Стомашно- чревни нежелани реакции Най- често съобщаваните стомашно- чревни нежелани реакции, свързани с лечение с азацитидин, включват запек, диария, гадене и повръщане.
Gastrointestinal adverse reactions The most commonly reported gastrointestinal adverse reactions associated with azacitidine treatment included constipation, diarrhoea, nausea and vomiting.
Тези нежелани реакции са били лекувани симптоматично с антиеметици за гаденето и повръщането, антидиарични средства за диарията и лаксативни средства и/ или омекотяващи изпражненията средства за запека.
These adverse reactions were managed symptomatically with anti-emetics for nausea and vomiting; antidiarrhoeals for diarrhoea, and laxatives and/ or stool softeners for constipation.
Пациентът е имал диария, гадене и повръщане след интравенозно прилагане на единична доза от около 290 mg/ m2, което е почти 4 пъти повече от препоръчваната начална доза.
A patient experienced diarrhoea, nausea, and vomiting after receiving a single intravenous dose of approximately 290 mg/ m2, almost 4 times the recommended starting dose.
Антинеопластични средства, Пиримидинови аналози; ATC код:
Antineoplastic agent, Pyrimidine analogues; ATC code:
L01BC07
L01BC07
Механизъм на действие Приема се, че азацитидин осъществява антинеопластичните си ефекти чрез различни механизми, включително цитотоксичност върху абнормните хемопоетични клетки в костния мозък и хипометилиране на ДНК.
Mechanism of action Azacitidine is believed to exert its antineoplastic effects by multiple mechanisms including cytotoxicity on abnormal haematopoietic cells in the bone marrow and hypomethylation of DNA.
Включването на азацитидин в ДНК води до инактивиране на ДНК- метилтрансферазите, водещо до хипометилиране на ДНК.
Incorporation of azacitidine into DNA results in the inactivation of DNA methyltransferases, leading to hypomethylation of DNA.
Хипометилирането на ДНК на погрешно метилирани гени, участващи в нормалната регулация на клетъчния цикъл, диференциране и механизми на смърт, може да доведе до повторна експресия на гени и възстановяване на тумор- потискащите функции спрямо туморните клетки.
DNA hypomethylation of aberrantly methylated genes involved in normal cell cycle regulation, differentiation and death pathways may result in gene re-expression and restoration of cancer- suppressing functions to cancer cells.
Клинична ефикасност и безопасност Ефикасността и безопасността на Vidaza са били проучени в едно международно, многоцентрово, контролирано, отворено, рандомизирано, с паралелни групи сравнително проучване от фаза 3 (AZA PH GL 2003 CL 001) при пациенти с:
Clinical efficacy and safety The efficacy and safety of Vidaza were studied in an international, multicenter, controlled, open-label, randomised, parallel-group, Phase 3 comparative study (AZA PH GL 2003 CL 001) in patients with: intermediate-2 and high-risk MDS according to the International Prognostic Scoring System (IPSS), refractory anaemia with excess blasts (RAEB), refractory anaemia with excess blasts in transformation (RAEB-T) and modified chronic myelomonocytic leukaemia (mCMML) according to the French American British (FAB) classification system.
Според настоящата класификация на СЗО се приема, че пациентите с RAEB- T (21- 30% бласти) са с AML.
RAEB-T patients (21-30% blasts) are now considered to be AML patients under the current WHO classification system.
Азацитидин плюс най- добри поддържащи грижи (BSC - best supportive care) (n = 179) е сравнен с конвенционални терапевтични схеми.
Azacitidine plus best supportive care (BSC) (n = 179) was compared to conventional care regimens (CCR).
Пациентите са получавали тази предварително избрана терапевтична схема, ако не са били рандомизирани да получават Vidaza.
Patients were pre-selected by their physician to 1 of the 3 CCR prior to randomisation.
Като част от критериите за включване пациентите е трябвало да имат функционално състояние (performance
Patients received this pre-selected regimen if not randomised to Vidaza.
9 status) по Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) от 0- 2.
As part of the inclusion criteria, patients were required to have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0-2.
Vidaza е прилаган подкожно в доза от 75 mg/ m2 дневно за 7 дни, последвани от период на почивка с продължителност 21 дни (28- дневен цикъл на лечение) с медиана 9 цикъла (интервал = 1- 39) и средно по 10, 2 цикъла.
Vidaza was administered at a subcutaneous dose of 75 mg/ m2 daily for 7 days, followed by a rest period of 21 days (28-day treatment cycle) for a median of 9 cycles
В intent- to- treat популацията (ITT, всички пациенти, независимо дали са приключили проучването) медианата на възрастта е била 69 години (интервал 38 до 88 години).
Within the Intent to Treat population (ITT), the median age was 69 years (range 38 to 88 years).
В ITT анализа на 358 пациенти (179 с азацитидин и 179 с конвенционална терапевтична схема), лечението с Vidaza е било свързано с медиана на преживяемост от 24, 46 месеца срещу 15, 02 месеца за пациентите, лекувани с конвенционална терапевтична схема, с разлика от 9, 4 месеца, със стратифицирана log- rank p- стойност 0, 0001.
In the ITT analysis of 358 patients (179 azacitidine and 179 CCR), Vidaza treatment was associated with a median survival of 24.46 months versus 15.02 months for those receiving CCR treatment, a difference of 9.4 months, with a stratified log-rank p-value of 0.0001.
Коефициентът на рискa за ефекта на лечението е бил 0, 58 (95% CI:
The hazard ratio for the treatment effect was 0.58 (95% CI:
0, 43; 0, 77).
0.43, 0.77).
Двугодишната преживяемост е била 50, 8% при пациентите, лекувани с азацитидин, срещу 26, 2% при пациентите, лекувани с конвенционална терапевтична схема (p < 0, 0001).
The two-year survival rates were 50.8% in patients receiving azacitidine versus 26.2% in patients receiving CCR (p < 0.0001).
Log- Rank p = 0, 0001 HR 0, 58 [95% CI:
Log-Rank p = 0.0001 HR = 0.58 [95% CI:
0, 43; 0, 77] Смъртност:
0.43-0.77] Deaths:
AZA = 82, CCR = 113 Дял на преживелите
AZA = 82, CCR = 113 Proportion Surviving
Време (в месеци) от рандомизирането # с риск
Time (months) from Randomization # at risk
Легенда:
KEY:
AZA = азацитидин; CCR = конвенционални терапевтични схеми (Conventional Care Regimens); CI = доверителен интервал (confidence interval); HR = коефициент на риска (hazard ratio)
AZA = azacitidine; CCR = conventional care regimens; CI = confidence interval; HR = hazard ratio
10 конвенционална терапевтична схема, подобрение от 5, 4 месеца със стратифицирана log- rank p- стойност от 0, 0025.
Vidaza treatment was associated with a median time to death or transformation to AML of 13.0 months versus 7.6 months for those receiving CCR treatment, an improvement of 5.4 months with a stratified log-rank p-value of 0.0025.
От пациентите в групата на лечение с азацитидин, които са били зависими от трансфузията на еритроцити в изходния момент, 45, 0% са станали независими от трансфузията на еритроцити по време на лечението, в сравнение с 11, 4% от пациентите в комбинираната група на лечение с конвенционални терапевтични схеми (статистически значима (p < 0, 0001) разлика от 33, 6% (95% CI:
Of the patients in the azacitidine group who were RBC transfusion dependent at baseline, 45.0% of these patients became RBC transfusion independent during the treatment period, compared with 11.4% of the patients in the combined CCR groups (a statistically significant (p < 0.0001) difference of 33.6% (95% CI:
22, 4; 44, 6)).
22.4, 44.6).
Отговорът е бил оценяван от изследователя или от Независимата надзорна комисия (IRC - Independent Review Committee).
9 Response was assessed by the investigator or by the Independent Review Committee (IRC).
Общият отговор (пълна ремисия + частична ремисия), определен от изследователя, е бил 29% в групата на лечение с азацитидин и 12% в комбинираната група на лечение с конвенционални терапевтични схеми (p = 0, 0001).
Overall response (complete remission [CR] + partial remission [PR]) as determined by the investigator was 29% in the azacitidine group and 12% in the combined CCR group (p = 0.0001).
Общият отговор (пълна ремисия + частична ремисия), определен от IRC при проучването AZA PH GL 2003 CL 001, е бил 7% (12/ 179) в групата на лечение с азацитидин, в сравнение с 1% (2/ 179) в комбинираната група на лечение с конвенционални терапевтични схеми (p = 0, 0113).
Overall response (CR + PR) as determined by the IRC in AZA PH GL 2003 CL 001 was 7% (12/ 179) in the azacitidine group compared with 1% (2/ 179) in the combined CCR group (p = 0.0113).
Разликите в оценките на отговора от IRC и изследователя са били резултат от критериите на Международната работна група (IWG - International Working Group), които изискват подобрение на броя на кръвните клетки в периферната кръв и поддържане на това подобрение за минимум 56 дни.
The differences between the IRC and investigator assessments of response were a consequence of the International Working Group (IWG) criteria requiring improvement in peripheral blood counts and maintenance of these improvements for a minimum of 56 days.
Също така е установена полза по отношение на преживяемостта при пациенти, при които не е постигнат пълен/ частичен отговор след лечението с азацитидин.
A survival benefit was also demonstrated in patients that had not achieved a complete/ partial response following azacitidine treatment.