natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Нежелани лекарствени реакции, възникващи при ≥ 3% от пациентите и по- често при пациентите, приемащи Tracleer (125 и 250 mg два пъти дневно), в плацебо - контролираните опити при белодробна артериална хипертония
The table below shows the adverse drug reactions that occurred in ≥ 3% of patients treated with Tracleer (125 and 250 mg twice daily) in the phase 3 placebo-controlled trials in pulmonary arterial hypertension, and which were more frequent in these patients:
Система на организма / Нежелано събитие
Adverse drug reactions occurring in ≥ 3% of patients, and more frequently in patients on Tracleer (125 and 250 mg twice daily), in placebo-controlled trials in pulmonary arterial hypertension
Анемия Нарушения на нервната система
Sinusitis Blood and lymphatic system disorders
_
4
3, 1%
3.5%
Главоболие
Anaemia Nervous system disorders
25
–
39
8
15, 1%
3.1%
Синкоп Сърдечни нарушения
Headache Syncope Cardiac disorders
7
25 7
4, 1%
14.5% 4.1%
12
39 12
4, 7%
15.1% 4.7%
Палпитации Съдови нарушения
Palpitations Vascular disorders
3, 5%
3. 5%
Зачервяване Хипотония Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителната тъкан
Flushing Hypotension Musculoskeletal and connective tissue disorders
5 3
3 .9% 3.9%
7, 6% 4, 7% 2, 3%
7.8% 5.0% 3.1%
7, 8% 5, 0% 3, 1%
Liver function test abnormal
Нежеланите лекарствени реакции, които са възниквали при ≥ 1% и < 3% от тези пациенти, и по- често при Tracleer, отколкото при плацебо (≥ 2% разлика), са били повишение на чернодробните ензими (2, 7% при Tracleer срещу 0% при плацебо) и зачервяване на кожата (2, 47% при Tracleer срещу 0, 6% при плацебо).
Adverse drug reactions that occurred in ≥ 1% and < 3% of these patients and more frequently on Tracleer than on placebo (≥ 2% difference) were hepatic enzyme increased (2.7% on Tracleer versus 0% on placebo) and flushing (2.7% on Tracleer versus 0.6% on placebo).
32 Плацебо контролирани проучвания сред случаи на дигитални язви
Placebo-controlled trials in digital ulcers
На следната таблица са показани нежеланите лекарствени реакции, които са възникнали при ≥3% от пациентите, лекувани с Tracleer (по 125 mg два пъти дневно), в рамките на двете главни плацебо- контролирани проучвания при страдащи от дигитална язва, и които реакции са били по- чести сред пациентите, лекувани с Tracleer.
The table below shows the adverse drug reactions that occurred in ≥ 3% of patients treated with Tracleer (125 mg twice daily) in the two pivotal placebo-controlled trials in digital ulcers, and which were more frequent in Tracleer-treated patients:
Инфектирани кожни язви Инфекции на пикочните пътища Съдови нарушения
Infected skin ulcer Urinary tract infection Vascular disorders
8 3
8 3
15 7
15 9% 7 4%
Горещи вълни (зачервяване) Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Flushing Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
3
6 3%
2%
Dyspnoea
14% 3% 3%
24 14% 5 3% 5 3%
2 1 0
2 1 0
2% 1% 0%
2% 1% 0%
При всички случаи по време на клиничната програма те са се върнали
The y returned, in all cases during the clinical programme, to pre-treatment levels, without sequelae, within a few days to 9 weeks either spontaneously or after dose reduction or discontinuation.
33 до нивата преди лечението, без последици, в рамките на няколко дни до 9 седмици, спонтанно или след намаляване или спиране на дозата.
In the post-marketing period rare cases of liver cirrhosis and liver failure have been reported (see end of section 4.8).
При двете проучвания върху пациенти, страдащи от дигитална язва, честотата на случаите на повишаване на чернодробната аминотрансфераза (> 3 × ULN) бе 11, 3% сред пациентите, лекувани с бозентан (N = 168), в сравнение с 0, 8% сред лекуваните с плацебо пациенти (N = 129).
In the two studies in patients with digital ulcers the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 11.3% in bosentan-treated patients (N = 168) compared with 0.8% in placebo-treated patients (N = 1 29).
Хемоглобин
29 Haemoglobin
В постмаркетинговия период се съобщава за случаи на анемия, които налагат вливане на еритроцитна маса (вж. точка 4. 8).
In the post-marketing period cases of anaemia requiring red blood cell transfusion have been reported (see end of section 4.8).
Болшинството от нежеланите реакции, съобщавани в постмаркетинговия период, са подобни на тези, съобщавани при клиничните проучвания.
The majority of adverse events reported during the post-marketing period have been similar to those reported in clinical trials.
34 Нежеланите ефекти се подреждат по честота под наименованието на системата, според следното споразумение: много чести (≥ 1/ 10); чести (> 1/ 100, < 1/ 10); нечести (> 1/ 1, 000, ≤ 1/ 100); редки (> 1/ 10, 000, ≤ 1/ 1, 000); много редки (≤ 1/ 10, 000).
Undesirable effects are ranked under headings of frequency using the following convention;very common (≥ 1/10); common (> 1/100, < 1/10); uncommon (> 1/1,000, ≤ 1/100); rare (> 1/10,000, ≤ 1/1,000); very rare (≤ 1/10,000).
Нарушения на имунната система:
Rare: liver cirrhosis, liver failure Skin and subcutaneous tissue disorders:
Редки: анафилаксия и/ или ангиоедем
Immune system:
Нарушения на кръвта и лимфната системa:
Rare: anaphylaxis and/or angioedema Blood and lymphatic system disorders:
Чести анемия или понижаване на хемоглобина, които понякога изискват вливане на еритроцити (вж. точка 4. 4).
Common: anaemia or haemoglobin decreases, sometimes requiring red blood cell transfusion (see section 4.4) Uncommon: thrombocytopenia
В постмаркетинговия период са съобщавани редки случаи на неизяснена чернодробна цироза след продължително лечение с Tracleer при пациенти с множество съпътстващи заболявания и лекарствени лечения.
In the post-marketing period rare cases of unexplained hepatic cirrhosis were reported after prolonged therapy with Tracleer in patients with multiple co-morbidities and drug therapies.
Има и редки съобщения за чернодробна недостатъчност.
There have also been rare reports of liver failure.
В постмаркетинговия период има съобщение за предозиране с 10 000 mg бозентан, приети от юноша.
In the post-marketing period there was one reported overdose of 10,000 mg of bosentan taken by an
Той е имал симптоми на гадене, повръщане, хипотония, световъртеж, потене, замъглено виждане.
He had symptoms of nausea, vomiting, hypotension, dizziness, sweating, blurred vision.
Забележка: бозентан не се отстранява чрез хемодиализа.
Note: bosentan is not removed through dialysis.
35 мускулатура на съдовете.
and vascular smooth muscle cells.
Концентрациите на ET- 1 в тъканите и плазмата се повишават при някои сърдечносъдови разстройства и заболявания на съединителната тъкан, в това число белодробна артериална хипертония, склеродермия, остра и хронична сърдечна недостатъчност, исхемия на миокарда, системна хипертония и атеросклероза, което предполага патогенната роля на ET- 1 при тези заболявания.
ET-1 concentrations in tissues and plasma are increased in several cardiovascular disorders and connective tissue diseases, including pulmonary arterial hypertension, scleroderma, acute and chronic heart failure, myocardial ischaemia, systemic hypertension and atherosclerosis, suggesting a pathogenic role of ET-1 in these diseases.
При белодробна артериална хипертония и сърдечна недостатъчност, в отсъствието на ендотелин рецепторен антагонизъм, повишените концентрации на ET- 1 са силно свързани с тежестта и прогнозата на тези заболявания.
In pulmonary arterial hypertension and heart failure, in the absence of endothelin receptor antagonism, elevated ET-1 concentrations are strongly correlated with the severity and prognosis of these diseases.
125 mg два пъти на ден и 250 mg два пъти на ден, не са статистически значими, но има тенденция към подобряване на физическия капацитет в групата, приемаща 250 mg два пъти дневно.
31 250 mg twice daily were not statistically significant but there was a trend towards improved exercise capacity in the group treated with 250 mg twice daily.
36 Само в първото проучване е правена оценка на инвазивните хемодинамични параметри.
Invasive haemodynamic parameters were assessed in the first study only.
При лечението с Tracleer е наблюдавана редукция в симптоматиката на белодробната артериална хипертония.
A reduction in symptoms of pulmonary arterial hypertension was observed with Tracleer treatment.
Включените пациенти с белодробна артериална хипертония са били нелекувани (n = 156) или са били на постоянна доза силденафил (n = 29).
In a randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trial (AC-052-364; EARLY),185 PAH patients in WHO functional class II (mean baseline 6-minute walk distance of 435 metres) received bosentan 62.5 mg b.i.d. for 4 weeks followed by 125 mg b.i.d.
Ходене 6 минути Разстояние (м)
6-Minute Walk Distance (m)
Наблюдавани са една хоспитализация, дължаща се на влошаване на белодробната артериална хипертония в групата, лекувана с бозентан, и 3 хоспитализации в групата на плацебо.
The re was one hospitalisation related to PAH worsening in the bosentan group and 3 hospitalisations in the placebo group.Only one death occurred in each treatment group during the 6-month double-blind study period, therefore no conclusion can be drawn on survival.
Основната цел е да се докаже, че Tracleer не
The primary objective was to show that Tracleer did not worsen hypoxaemia.
37 влошава хипоксемията.
32 bosentan did not worsen hypoxemia.
След 16 седмици, в групата на бозентан средната кислородна сатурация се повишава с 1, 0% (95% CI – 0, 7; 2, 8%), в сравнение с групата на плацебо, което показва, че бозентан не влошава хипоксемията.
The mean pulmonary vascular resistance was significantly reduced in the bosentan group (with a predominant effect observed in the subgroup of patients with bidirectional intracardiac shunt).
След 16 седмици, средното плацебо - коригирано повишаване на изминатото разстояние с ходене за 6 минути е 53 метра (p = 0, 0079), което показва подобряване на капацитета за упражнения.
After 16 weeks, the mean placebo-corrected increase in 6-minute walk distance was 53 meters (p = 0.0079) reflecting improvement of exercise capacity.
Като част от оценката на безопасността, ефектът на бозентан върху антиретровирусната терапия (т. е. намалената системна концентрация на едновременно прилаганите антиретровирусни агенти с потенциален отрицателен ефект върху ефикасността на антиретровирусната терапия) е оценен посредством броя на CD4 клетките и HIV- 1 РНК титрите.
As part of the safety assessment, the effect of bosentan on the antiretroviral therapy (i.e. reduced systemic concentrations of the co- administered antiretroviral agents with a potential negative impact on the efficacy of the antiretroviral therapy) was assessed through CD4 cell counts and HIV-1 RNA titers.
Няма проучвания, които да доказват благоприятните ефекти върху преживяемостта при лечение с Tracleer.
The re are no studies to demonstrate beneficial effects on survival of treatment with Tracleer.
38 Комбинация с епопростенол Комбинацията на Tracleer и епопростенол е изследвана в две проучвания:
Combination with epoprostenol The combination of Tracleer and epoprostenol has been investigated in two studies:
AC- 052- 355 е мултицентрово, рандомизирано, двойно- сляпо, паралелно групово проучване на Tracleer срещу плацебо при 33 пациенти с тежка белодробна артериална хипертония, които са получавали съпътстваща терапия с епопростенол.
AC-052-355 was a multi-centre, randomised, double-blind, parallel-group trial of Tracleer versus placebo in 33 patients with severe pulmonary arterial hypertension who were receiving concomitant epoprostenol therapy.
Системна склероза с дигитална язвена болест Проведени са две рандомизирани, двойно слепи, мултицентрови, плацебо- контролирани проучвания върху 122 души (Проучване AC- 052- 401, RAPIDS- 1) и върху 190 души (Study AC - 052- 331, RAPIDS- 2) в активна възраст, страдащи от системна склероза и дигитална язвена болест (или в хода на дигитална язвена болест, или с анамнеза за дигитална язвена болест през последната година).
33 Systemic sclerosis with digital ulcer disease Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 122 (Study AC-052-401, RAPIDS-1) and 190 (Study AC-052-331, RAPIDS-2) adult patients with systemic sclerosis and digital ulcer disease (either ongoing digital ulcers or a history of digital ulcers within the last year).
39 Абсорбция
Absorption
При многократно дозиране, плазмените концентрации на бозентан намаляват постепенно до 50% – 65% от тези, наблюдавани при приложението на единична доза.
34 Upon multiple dosing, plasma concentrations of bosentan decrease gradually to 50%–65% of those seen after single dose administration.
При стабилно плазмено ниво, системното излагане при педиатрични пациенти, тежащи 10– 20 кг, 20– 40 кг и > 40 кг, е
At steady state the systemic exposure in paediatric patients weighing 10–20 kg, 20–40 kg and > 40kg were 43%, 67% and 75%, respectively, of the adult systemic exposure.
40 съответно 43%, 67% и 75% от системното излагане при възрастни.
The reason for this difference is unclear and possibly related to an increased hepatic metabolism and excretion.
Чернодробно увреждане При пациенти с леко увредена чернодробна функция (Child- Pugh клас A), не са наблюдавани значими промени във фармакокинетиката.
Hepatic impairment In patients with mildly impaired liver function (Child-Pugh class A) no relevant changes in the pharmacokinetics have been observed.
Има доказателства за лек дисбаланс на тиреоидните хормони, причинен от бозентана при плъхове.
The re was evidence for a mild thyroid hormonal imbalance induced by bosentan in rats.
Царевична скорбяла Прежелатинизирана скорбяла Натриев скорбелен глюконат Повидон Глицеролов дибехенат Магнезиев стеарат
Maize starch Pregelatinised starch Sodium starch glycollate Povidone Glycerol dibehenate Magnesium stearate
Да се съхранява при температура под 30°C.
Do not store above 30°C.
125 mg:
125 mg:
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
No t all pack sizes may be marketed.
EU/ 1/ 02/ 220/ 004 EU/ 1/ 02/ 220/ 005
EU/1/02/220/004 EU/1/02/220/005
15 май 2002
15 May 2002
Дата на подновяване:
Date of renewal:
1 D- 79111 Freiburg Германия
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH Basler Strasse 63-65 79100 Freiburg Germany
Лекарствен продукт, предмет на ограничено предписване (Вижте Приложение I:
Medicinal product subject to restricted medical prescription (See Annex I:
Притежателят на разрешението за употреба (ПРУ) трябва да съгласува подробностите на системата за контролирано отпускане с Националните компетентни власти и трябва да приложи съответната програма на територията на цялата държава, за да гарантира, че преди да бъде предприето предписване, всички здравни професионалисти, които имат намерение да предписват и/ или да отпускат Tracleer, ще бъдат снабдени с комплект за предписващи, който съдържа следното: • Информация относно Tracleer • Брошура с информация за пациента/ Карта с бележки на пациента
The MAH shall agree the details of a controlled distribution system with the National Competent Authorities and must implement such programme nationally to ensure that prior to prescribing all health care professionals who intend to prescribe and/or dispense Tracleer are provided with a Prescriber Kit containing the following:
ПРУ трябва да създаде и въведе програма за надзор/ регистрация с цел събиране на информация за демографската безопасност и на данни за изхода при пациенти, на които е предписан Tracleer за намаляване на броя на новопоявилите се дигитални язви при заболяване от системна склероза и в хода на заболяване от дигитална язвена болест.
The MAH shall set up a surveillance programme/registry to collect information on the demographics, safety and outcome data from patients prescribed Tracleer to reduce the number of new digital ulcers in patients with systemic sclerosis and ongoing digital ulcer disease.
Данните, които трябва да се събират, следва да бъдат предварително одобрени от Комитета за предписване в хуманната медицина (CHMP).
Details of the operation of the surveillance programme/registry shall be agreed with the National Competent Authorities in each Member State.
Предоставяната информацията за Tracleer трябва да съдържа следните ключови моменти: • Tracleer е тератогенен при животни
The information provided about Tracleer shall contain the following key elements:
o o o o
•
Налице е взаимодействие с хормоналните контрацептивни средства.
That Tracleer is teratogenic in animals o Use in pregnant women is contraindicated o The need for effective contraception o That there is an interaction with hormonal contraceptives o Monthly pregnancy tests in women of child bearing potential are recommended.
Необходимост от внимателно проследяване и уточняване на дозата, ако стойностите се повишат повече от 3 пъти над горната граница на нормата (ULN):
That Tracleer is hepatotoxic o Tracleer should not be used in Child Pugh Class B or C, ie moderate to severe hepatic impairment. o Need for liver function tests to be measured:
45 > 3 и ≤ 5 x ULN: повторете, за да потвърдите резултата, и ако се потвърди, намалете дневната доза или спрете лечението и продължете да следите функцията на черния дроб поне веднъж на 2 седмици. > 5 и ≤ 8 x ULN: повторете, за да потвърдите резултата, и ако се потвърди, спрете лечението и продължете да следите функцията на черния дроб поне веднъж на 2 седмици.
Prior to initiation of treatment At monthly intervals during complete course of the treatment Two weeks after any dose increase. o Need for close monitoring and dosage adjustment if levels rise above 3 x upper limit normal (ULN): > 3 and ≤ 5 x ULN:
В гореописаните случаи, ако нивата се понижат отново до стойности преди началото на лечението, може да се обсъди продължаване или повторно започване на лечението с Tracleer. > 8 x ULN или някои от гореизброените случаи, придружени с клинични симптоми на чернодробно увреждане:
Confirm levels and if confirmed stop treatment and monitor liver function at least every 2 weeks.
Лечението трябва да се спре и не може да се мисли за повторно започване на лечение с Tracleer.
In the above circumstances, if the levels return to pre-treatment values, continuing or re-introducing Tracleer may be considered.
• Лечението с Tracleer е свързано с намаляване на хемоглобина.
Treatment must be stopped and re-introduction of Tracleer is not to be considered.
Необходимост от следене на кръвните показатели преди започване на лечението; ежемесечно през първите 4 месеца; на всеки три месеца след това.
That treatment with Tracleer is associated with a decrease in haemoglobin. o Need for blood monitoring Prior to initiation of treatment Monthly during the first 4 months Quarterly thereafter.
• Едновременното прилагане на Tracleer с циклоспорин е противопоказано. • Базата данни за безопасност на Tracleer за показанието намаляване на броя на новопоявилите се дигитални язви при пациенти със системна склероза и в хода на заболяване от дигитална язвена болест е ограничена и, че лекарите се насърчават да включват пациентите си в програмата за надзор/ регистрация с цел бъдещо увеличаване на познанията за този продукт.
That the safety database of Tracleer in the indication to reduce the number of new digital ulcers in patients with systemic sclerosis and ongoing digital ulcer disease is limited and physicians are encouraged to enrol patients in the surveillance programme/registry to further increase knowledge about the product.
Програмата за надзор/ регистрация трябва да подканва лекарите да съобщават за нежеланите лекарствени реакции.
The surveillance programme/registry should prompt doctors to report adverse reactions.
Информацията за пациента трябва да съдържа следната информация: • Tracleer е тератогенен за животни. • Бременни жени не трябва да вземат Tracleer. • Жените в детеродна възраст трябва да прилагат ефикасни методи за предпазване от забременяване. • Хормоналните противозачатъчни, прилагани самостоятелно, са неефикасни. • Необходимостта от редовни тестове за бременност. • Tracleer предизвиква намаляване на хемоглобина и са необходими редовни изследвания на кръвта. • Tracleer е хепатотоксичен и нуждата от редовно проследяване на чернодробната функция.
That Tracleer is teratogenic in animals That pregnant women must not take Tracleer That women of child bearing potential must use effective contraception That hormonal contraceptives on their own are not effective The need for regular pregnancy tests That Tracleer causes a decrease in haemoglobin and the need for regular blood tests That Tracleer is hepatotoxic and the need for regular monitoring of liver function
Притежателят на разрешението за употреба трябва да се споразумее с всеки от националните компетентни органи за съдържанието на „ Напомнителното писмо ” до всички лица, за които е известно, че предписват Tracleer, с което им напомня за загрижеността относно безвредността на Tracleer във връзка с бременност.
The MAH shall agree with each National Competent Authority the content of a "Reminder Letter" to all known prescribers of Tracleer, reminding them of the safety concerns with Tracleer in relation to pregnancy.
ПРУ се задължава да проведе проучванията и допълнителните дейности, свързани с лекарствената безопасност, описани подробно в Плана за лекарствена безопасност, съгласно версията от 23 май 2008 г. на Плана за управление на риска (ПУР), представен в Модул 1. 8. 2 на Заявлението за разрешаване за употреба, както и във всички следващи актуализации на ПУР, съгласувани със CHMP.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version dated 23 May 2008 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Съгласно Указание на CHMP относно Системите за управление на риска при лекарствени продукти за хуманната медицина актуализираният ПУР трябва да бъде подаден едновременно със следващия Периодичен доклад за безопасност (ПДБ).
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
46 • Когато се получи нова информация, която може да повлияе настоящата Спецификация за безопасност, Плана за лекарствена безопасност или дейностите за минимизиране на риска • В рамките на 60 дни след съобщаване на важно събитие (във връзка с лекарствената безопасност или минимизиране на риска) • При поискване от EMEA
When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities
ПДБ
•
ПРУ трябва да предоставя на всеки 6- месеца периодични доклади за безопасност (PSUR), които да включват доклади относно черния дроб, освен ако не е уточнено друго от страна на CHMP.
Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached
47 ПРИЛОЖЕНИЕ III
At the request of the EMEA
ОЗНАЧЕНИЯ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА И ЛИСТОВКАТА
The MAH will submit 6-monthly PSURs including liver reports, unless otherwise specified by the CHMP.
48 A.
40 ANNEX III
49 ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА
LABELLING
[62, 5 mg: кутии с 14, 56 и 112 таблетки]
42 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING [62.5 mg: boxes with 14, 56 and 112 tablets]
bosentan
bosentan
Една филмирана таблетка съдържа 62, 5 mg бозентан (като монохидрат)
One film-coated tablet contains 62.5 mg bosentan (as monohydrate)
14 филмирани таблетки 56 филмирани таблетки 112 филмирани таблетки
14 film-coated tablets 56 film-coated tablets 112 film-coated tablets
Орална употреба Преди употреба прочетете листовката.
Oral use Read the package leaflet before use.
Да се съхранява при температура под 30°C
Do not store above 30°C.
50 10.
43 10.
Actelion Registration Ltd BSI Building 13th Floor 389 Chiswick High Road London W4 4AL Обединеното Кралство
Actelion Registration Ltd BSI Building 13th Floor 389 Chiswick High Road London W4 4AL United Kingdom
Партида №{ номер}
Lot {number}
Лекарствен продукт, който се отпуска по лекарско предписание
Medicinal product subject to medical prescription.
[125 mg: кутии с 56 и 112 таблетки]
44 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING [125 mg: boxes with 56 and 112 tablets]