natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Чести: повръщане, коремна болка и диария Нечести: метеоризъм Редки: пигментация на лигавицата на устната кухина, вкусови нарушения, диспепсия, панкреатит
Common: vomiting, abdominal pain, and diarrhoea Uncommon: flatulence Rare: oral mucosa pigmentation, taste disturbance dyspepsia, pancreatitis
Нечести: временно повишаване на стойностите на чернодробните ензими (AST, ALT) Редки: хепатит
Uncommon: transient rises in liver enzymes (AST, ALT) Rare: hepatitis
Чести: обрив, алопеция
Common: rash, alopecia
Чести: артралгия, мускулни нарушения Редки: рабдомиолиза
Common: arthralgia, muscle disorders Rare: rhabdomyolysis
15 Нежелани лекарствени реакции, свързани с абакавир:
Adverse reactions associated with
Голяма част от посочените по- горе нежелани лекарствени реакции се наблюдават често (гадене, повръщане, диария, повишена температура, сънливост, обрив) при пациенти със свръхчувствителност към абакавир.
13 Many of the adverse reactions listed above occur commonly (nausea, vomiting, diarrhoea, fever, lethargy, rash) in patients with abacavir hypersensitivity.
Поради тази причина пациенти с някои от тези симптоми трябва да бъдат изследвани внимателно за наличието на тази реакция на свръхчувствителност.
Therefore, patients with any of these symptoms should be carefully evaluated for the presence of this hypersensitivity reaction.
В случай че при пациенти, при които приемът на Trizivir е бил преустановен поради наличие на някои от тези симптоми, се вземе решение за прилагане отново на лекарствен продукт, съдържащ абакавир, това трябва да бъде направено при условия, позволяващи оказването на незабавна медицинска помощ (вж. точка 4. 4).
If Trizivir has been discontinued in patients due to experiencing any one of these symptoms and a decision is made to restart a medicinal product containing abacavir, this must be done in a setting where medical assistance is readily available (see Section 4.4).
Много рядко са наблюдавани случаи на erythema multiforme, синдром на Stevens- Johnson и токсична епидермална некролиза, при които не може да се изключи свръхчувствителност към абакавир.
Very rarely cases of erythema multiforme, Stevens Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis have been reported where abacavir hypersensitivity could not be ruled out.
При такива случаи приемът на лекарствени продукти, съдържащи абакавир, трябва да бъде напълно преустановен.
In such cases medicinal products containing abacavir should be permanently discontinued.
1 Хематологични нежелани реакции, свързани със зидовудин
Haematological adverse reactions with zidovudine
Анемия, неутропения и левкопения се наблюдават по- често при по- високи дозировки (1200 - 1500 mg/ дневно) и при пациенти с напреднало HIV заболяване (особено с беден костно - мозъчен резерв преди лечението) и особено при пациенти с брой на CD4 клетки под 100/ mm3.
Anaemia, neutropenia and leucopenia occurred more frequently at higher dosages (1200-1500 mg/ day) and in patients with advanced HIV disease (especially when there is poor bone marrow reserve prior to treatment) and particularly in patients with CD4 cell counts less than 100/ mm3.
Може да се наложи намаляване на дозата или прекратяване на терапията (вж. точка 4. 4).
Dosage reduction or cessation of therapy may become necessary (see section 4.4).
Честотата на неутропения е била по- висока при тези пациенти, при които броят на неутрофилните гранулоцити, стойностите на хемоглобина и серумния витамин В12 са били ниски в началото на терапията със зидовудин.
The incidence of neutropenia was also increased in those patients whose neutrophil counts, haemoglobin levels and serum vitamin B12 levels were low at the start of zidovudine therapy.
При лечение с нуклеозидни аналози са съобщавани случаи на лактатна ацидоза, понякога фатална, обикновено комбинирана с тежка хепатомегалия и чернодробна стеатоза (вж. точка 4. 4).
Treatment with nucleoside analogues has been associated with cases of lactic acidosis, sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, (see section 4.4).
Липодистрофия/ метаболитни нарушения
Lipodystrophy/ metabolic abnormalities
Комбинираната антиретровирусна терапия е свързана с преразпределение на телесните мазнини (липодистрофия) при HIV пациенти, включващо загуба на периферна и лицева подкожна мастна тъкан, увеличаване на интраабдоминалната и висцералната мастна тъкан, хипертрофия на гърдите и натрупване на дорзоцервикална мазнина (бизонска гърбица).
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
При НІV- инфектирани пациенти с тежък имунен дефицит при започване на комбинирана антиретровирусна терапия (CART) може да се появи възпалителна реакция в следствие на асимптомни или остатъчни опортюнистични патогени (вж. точка 4. 4).
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Не са установени специфични симптоми след остро предозиране със зидовудин или ламивудин извън изброените като нежелани реакции.
No specific symptoms or signs have been identified following acute overdose with zidovudine or lamivudine apart from those listed as undesirable effects.
По време на клинични проучвания на пациенти са прилагани единични дози абакавир до 1200 mg и дневни дози до 1800 mg.
Single doses up to 1200 mg and daily doses up to 1800 mg of abacavir have been administered to patients in clinical studies.
Не са установени ефектите при прием на по- високи дози.
The effects of higher doses are not known.
При предозиране пациентите трябва да се наблюдават за прояви на токсичност (вж. точка 4. 8) и ако е необходимо да се назначи стандартна поддържаща терапия.
14 If overdose occurs the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8), and standard supportive treatment applied as necessary.
J05A R04.
J05AR04.
Механизъм на действие: Абакавир, ламивудин и зидовудин са нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза и мощни селективни инхибитори на HIV- 1 и HIV- 2.
Mechanism of action: Abacavir, lamivudine and zidovudine are all NRTIs, and are potent selective inhibitors of HIV-1 and HIV-2. All three medicinal products are metabolised sequentially by intracellular kinases to the respective 5′ -triphosphate (TP).
И трите лекарствени продукта се метаболизират последователно от вътреклетъчните кинази до съответния 5 '- трифосфат (ТФ).
Lamivudine-TP, carbovir-TP (the active triphosphate form of abacavir) and zidovudine-TP are substrates for and competitive inhibitors of HIV reverse transcriptase (RT).
Трифосфатите на абакавир, ламивудин и зидовудин проявяват значително по- слаб афинитет към ДНК полимеразите на клетката- гостоприемник.
Abacavir, lamivudine and zidovudine triphosphates show significantly less affinity for host cell DNA polymerases.
Ламивудин и зидовудин са показали силно синергично действие по отношение инхибирането на репликацията на HIV в клетъчни култури.
Lamivudine has been shown to be highly synergistic with zidovudine, inhibiting the replication of HIV in cell culture.
Абакавир показва синергизъм in vitro в комбинация с невирапин и зидовудин.
Abacavir shows synergy in vitro in combination with nevirapine and zidovudine.
Комбинирането му с диданозин, ставудин и ламивудин има адитивен ефект.
It has been shown to be additive in combination with didanosine,, stavudine and lamivudine.
In vitro резистентност:
In vitro resistance:
Резистентността на HIV- 1 към ламивудин включва развитието на M184I или по- често M184V аминокиселинна промяна близо до активното място на вирусната обратна транскриптаза.
HIV-1 resistance to lamivudine involves the development of a M184I or, more commonly, M184V amino acid change close to the active site of the viral RT.
Резистентни към абакавир изолати от HIV- 1 са селектирани in vitro и са свързани със специфични генотипни промени в ОТ кодоновата област (кодони M184V, K65R, L74V и Y115F).
Abacavir-resistant isolates of HIV-1 have been selected in vitro and are associated with specific genotypic changes in the RT codon region (codons M184V, K65R, L74V and Y115F).
In vivo резистентност (Пациенти, които не са били подлагани на терапия):
In vivo resistance (Therapy naïve patients):
Повечето пациенти с наблюдаван вирусен неуспех при схема на лечение, съдържаща абакавир, в основно клинично изпитване с Combivir (комбинация от ламивудин и зидовудин във фиксирани дози) са показали или липса на промени от началното ниво (15%), свързани с нуклеозидния инхибитор на обратната транскриптаза, или само M184V или M184I селекция (78%).
Most patients experiencing virological failure with a regimen containing abacavir in a pivotal clinical trial with Combivir (fixed dose combination of lamivudine and zidovudine) showed either no NRTI-related changes from baseline (15%) or only M184V or M184I selection (78%).
Общата селекционна честота за M184V или M184I е била висока 17 (85%), а селекция на L74V, K65R и Y115F не е наблюдавана (вж. таблицата).
The overall selection frequency for M184V or M184I was high (85%), and selection of L74V, K65R and Y115F was not observed (see Table).
Наблюдавани са и тимидин аналогови мутации (TAM), селектирани от зидовудин (8%).
Thymidine analogue mutations (TAMs) which are selected by zidovudine (ZDV) were also found (8%).
Брой генотипи „ на лечение ”
Number of On-Therapy Genotypes
K65R L74V Y115F M184V/ I Tимидин аналогови мутации1 брой лица с ≥1 тимидин аналогови мутации.
Number of subjects with ≥ 1 TAM.
0 0 0 34 (85%) 3 (8%)
0 0 0 34 (85%) 3 (8%)
В един метаанализ от шест клинични изпитвания, тимидин аналогови мутации не са селектирани при схеми на лечение, съдържащи абакавир без зидовудин (0/ 127), но са селектирани при схеми на лечение, съдържащи абакавир и тимидиновия аналог зидовудин (22/ 86, 26%).
In a meta-analysis of six clinical trials, TAMs were not selected by regimens containing abacavir without zidovudine (0/ 127), but were selected by regimens containing abacavir and the thymidine analogue zidovudine (22/ 86, 26%).
В допълнение на това, селекцията на L74V и K65R е намалена при едновременно приложение със зидовудин (K65R: без зидовудин:
In addition, the selection of L74V and K65R was reduced when co-administered with ZDV (K65R: without ZDV:
13/ 127, 10%; със зидовудин:
13/ 127, 10%; with ZDV:
1/ 86, 1%; L74V: без зидовудин:
1/ 86, 1%; L74V: without ZDV:
51/ 127, 40%; със зидовудин:
51/ 127, 40%; with ZDV:
2/ 86, 2%).
2/ 86, 2%).
In vivo резистентност (Пациенти, които са били подлагани на терапия) Вариантите M184V или M184I се появяват при HIV- 1 инфектирани пациенти, лекувани с антиретровирусна терапия, включваща ламивудин, и водят до развитие на високостепенна резистентност към ламивудин.
The M184V or M184I variants arise in HIV-1 infected patients treated with lamivudine-containing antiretroviral therapy and confers high-level resistance to lamivudine.
In vitro данните насочват към предположението, че продължаването на приема на ламивудин като част от антиретровирусния режим, въпреки развитието на M184V може да осигури остатъчна антиретровирусна активност (вероятно поради увреждане на състоянието на вируса).
In vitro data tend to suggest that the continuation of lamivudine in anti- retroviral regimen despite the development of M184V might provide residual anti-retroviral activity (likely through impaired viral fitness).
Затова поддържането на лечението с ламивудин, въпреки появата на M184V мутация трябва да се обмисля само при случаи, когато няма други активни NRTI. По подобен начин наличието на тимидин аналогови мутации води до развитие на резистентност към зидовудин.
Similarly, the presence of TAMs gives rise to resistance to ZDV.
В един метаанализ от пет клинични изпитвания, при които за интензифициране на лечението е прибавен абакавир, от 166 пациенти 123 (74%) са имали M184V/ I, 50 (30%) са имали T215Y/ F, 45 (27%) са имали M41L, 30 (18%) са имали K70R и 25 (15%) са имали D67N.
In a meta-analysis of five clinical trials where abacavir was added to intensify therapy, of 166 subjects, 123 (74%) had M184V/ I, 50 (30%) had T215Y/ F, 45 (27%) had M41L, 30 (18%) had K70R and 25 (15%) had D67N.
Моделирането на вероятното влияние на генотипа чрез логистична регресия (нагласено спрямо основните плазмени нива на HIV- 1 РНК [вирусна РНК], броят на CD4+ клетките, броят и продължителността на предшестващите антиретровирусни лечения) е показало, че наличието на 3 или повече мутации, свързани с резистентност към нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза, е свързано с намален отговор на Седмица 4 (p=0, 015) или на 4 или повече мутации - на медианна седмица 24 (p≤0, 012).
Logistic regression modelling of the predictive value for genotype (adjusted for baseline plasma HIV-1 RNA [vRNA], CD4+ cell count, number and duration of prior antiretroviral therapies) showed that the presence of 3 or more NRTI resistance-associated mutations was associated with reduced response at Week 4 (p=0.015) or 4 or more mutations at median Week 24 (p≤ 0.012).
18 Седмица 4 (n = 166) Мутация на обратната Медианна транскриптаза при започване на
16 Week 4
Само M184V мутация, свързана с
M184V alone
нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза Всеки две мутации, свързани с
mutation
нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза Всеки три мутации, свързани с
associated mutations Any three NRTI-
нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза Четири или повече мутации, свързани с нуклеозидните
associated mutations Four or more NRTI-
Зидовудин, диданозин, ставудин и тенофовир запазват антиретровирусната си активност срещу такива варианти на HIV- 1.
Zidovudine, didanosine, stavudine and tenofovir maintain their antiretroviral activities against such HIV-1 variants.
Наличието на M184V с K65R предизвиква кръстосана резистентност между абакавир, тенофовир, диданозин и ламивудин, а M184V с L74V предизвиква кръстосана резистентност между абакавир, диданозин и ламивудин.
The presence of M184V with K65R does give rise to cross-resistance between abacavir, tenofovir, didanosine and lamivudine, and M184V with L74V gives rise to cross-resistance between abacavir, didanosine and lamivudine.
Малко вероятно е съществуването на кръстосана резистентност между абакавир, ламивудин или зидовудин и антиретровирусни лекарства от други класове, напр. протеазни инхибитори или ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза.
PIs or NNRTIs is unlikely.
Клиничен опит:
Clinical experience
Поради високото съотношение на преждевременно прекъсване (42% от пациентите са преустановили лечението до седмица 48), не може да бъде направено категорично заключение относно еквивалентността на лечебните схеми за 48 седмици.
Due to the high proportion of premature discontinuation (42% of patients discontinued randomised treatment by week 48), no definitive conclusion can be drawn regarding the equivalence between the treatment regimens at week 48.
Въпреки че е наблюдаван подобен антивирусен ефект на схемите на лечение, включващи абакавир и индинавир по отношение на процента пациенти с неустановимо вирусно натоварване (≤ 400 копия/ ml; включени в изпитването (ITT), 47% спрямо 49%; завършили изпитването (АT), 86% спрямо 94% съответно за комбинациите, включващи абакавир и индинавир), резултатите са в полза на комбинацията, включваща индинавир, особено по отношение на пациентите с високо вирусно натоварване (> 100 000 копия/ ml изходно ниво; ITT, 46% спрямо 55%; АT, 84% спрямо 93% съответно за комбинацията, включваща абакавир и индинавир).
Although a similar antiviral effect was observed between the abacavir and indinavir containing regimens in terms of proportion of patients with undetectable viral load (≤ 400 copies/ ml; intention to treat analysis (ITT), 47% versus 49%; as treated analysis (AT), 86% versus 94% for abacavir and indinavir combinations respectively), results favoured the indinavir combination, particularly in the subset of patients with high viral load (> 100,000 copies/ ml at baseline; ITT, 46% versus 55%; AT, 84% versus 93% for abacavir and indinavir respectively).
19 ACTG5095 е рандомизирано (1: 1: 1), двойно- сляпо, плацебо контролирано изпитване, проведено при 1 147 HIV- 1 инфектирани възрастни, неприемали досега антиретровирусна терапия и сравняващо 3 режима: зидовудин (ZDV), ламивудин (3TC), абакавир (ABC), ефавиренц (EFV) срещу ZDV/ 3TC/ EFV срещу ZDV/ 3TC/ ABC.
ACTG5095 was a randomised (1:1:1), double-blind, placebo-controlled trial performed in 1147 antiretroviral naïve HIV-1 infected adults, comparing 3 regimens: zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) vs ZDV/ 3TC/ EFV vs ZDV/ 3TC/ ABC.
След средно проследяване от 32 седмици е установено, че тритерапията с трите нуклеозида ZDV/ 3TC/ ABC е с по- лош вирусологичен отговор в сравнение с другите две рамена, независимо от изходното вирусно натоварване (< или > 100 000 копия/ ml), като 26% от лицата, приемащи ZDV/ 3TC/ ABC, 16% от лицата, приемащи ZDV/ 3TC/ EFV и 13% от лицата, приемащи четворната терапия са категоризирани като достигнали вирусологичен неуспех (HIV RNA > 200 копия/ ml).
After a median follow-up of 32 weeks, the tritherapy with the three nucleosides ZDV/ 3TC/ ABC was shown to be virologically inferior to the two other arms regardless of baseline viral load (< or > 100 000 copies/ml) with 26% of subjects on the ZDV/3TC/ABC arm, 16% on the ZDV/3TC/EFV arm and 13% on the 4 drug arm categorised as having virological failure (HIV RNA > 200 copies/ml).
На седмица 48 лицата с HIV RNA < 50 копия/ ml са 63%, 80% и 86% съответно за терапевтичните рамена ZDV/ 3TC/ ABC, ZDV/ 3TC/ EFV и ZDV/ 3TC/ ABC/ EFV.
At week 48 the proportion of subjects with HIV RNA < 50 copies/ ml were 63%, 80% and 86% for the ZDV/ 3TC/ ABC, ZDV/ 3TC/ EFV and ZDV/ 3TC/ ABC/ EFV arms, respectively.
По това време съветът, проследяващ данните и безопасността (Data Safety Monitoring Board) на проучването прекратява режима ZDV/ 3TC/ ABC в проучването въз основа на по- голямата група пациенти с вирусологичен неуспех.
The study Data Safety Monitoring Board stopped the ZDV/ 3TC/ ABC arm at this time based on the higher proportion of patients with virologic failure.
След средно проследяване от 144 седмици 25% от лицата, приемащи ZDV/ 3TC/ ABC/ EFV и 26% от лицата, приемащи ZDV/ 3TC/ EFV са категоризирани като, достигнали вирусологичен неуспех.
There was no significant
Не е установена значителна разлика във времето до първия вирусологичен неуспех (p=0. 73, log- rank test) между двете рамена.
17 difference in the time to first virologic failure (p=0.73, log-rank test) between the 2 arms.
При това изпитване, добавянето на ABC към ZDV/ 3TC/ EFV не подобрява значително ефикасността.
In this study, addition of ABC to ZDV/ 3TC/ EFV did not significantly improve efficacy.
ZDV/ 3TC/ AB C
ZDV/ 3TC/ ABC
ZDV/ 3TC/ EFV
ZDV/ 3TC/ EFV
ZDV/ 3TC/ ABC/ EFV
ZDV/ 3TC/ ABC/ EFV
Вирусологичен неуспех (HIV RNA > 200 копия/ ml)
Virologic failure (HIV 32 weeks RNA > 200 copies/ ml) 144 weeks Virologic success (48 weeks HIV RNA < 50 copies/ ml)
26% -
26% - 63%
16% 26%
16% 26% 80%
13% 25%
13% 25% 86%
В клинично проучване, продължаващо над 16 седмици при нелекувани пациенти, комбинацията абакавир, ламивудин и зидовудин е показала антивирусен ефект, подобен на този на комбинацията от нелфинавир, ламивудин и зидовудин.
In an ongoing clinical study over 16 weeks in treatment-naive patients, the combination of abacavir, lamivudine and zidovudine showed a similar antiviral effect to the combination with nelfinavir, lamivudine and zidovudine.
При пациенти, неприемали досега антиретровирусна терапия, комбинацията от абакавир, ламивудин и зидовудин води до по- добър ефект по отношение на продължителността на отговора, касаещ вирусното натоварване за повече от 48 седмици, в сравнение с лечение, включващо само ламивудин и зидовудин.
In antiretroviral-naïve patients the triple combination of abacavir, lamivudine and zidovudine was superior in terms of durability of viral load response over 48 weeks to lamivudine and zidovudine.
В подобна група е установена продължителност на антивирусния отговор над 120 седмици при около 70% от пациентите.
In a similar patient population durability of antiviral response over 120 weeks was demonstrated in approximately 70% of subjects.
В малко, продължаващо, отворено пилотно клинично проучване при пациенти, неприемали досега антиретровирусна терапия, лекувани с комбинация от абакавир, ламивудин, зидовудин и ефавиренц, процентът на пациентите с неоткриваемо вирусно натоварване (≤ 400 копия/ ml) е бил около 90%, от които 80% с < 50 копия/ ml след 24 седмици лечение.
In antiretroviral-naive patients treated with a combination of abacavir, lamivudine, zidovudine and efavirenz in a small, ongoing, open label pilot study, the proportion of patients with undetectable viral load (< 400 copies/ ml) was approximately 90% with 80% having < 50 copies/ ml after 24 weeks of treatment.
При пациенти с ниско изходно вирусно натоварване (< 5 000 копия/ ml) и умерена експозиция на антиретровирусна терапия, добавянето на абакавир към предишното лечение, включващо ламивудин и зидовудин, е довело до умерен ефект върху вирусното натоварване на 48- та седмица.
In patients with a low baseline viral load (< 5,000 copies/ ml) and moderate exposure to antiretroviral therapy, addition of abacavir to previous treatment including lamivudine and zidovudine, produced a moderate impact on viral load at 48 weeks.
Понастоящем липсват данни за приложение на Trizivir при пациенти, които са лекувани интензивно с антиретровирусни агенти, при пациенти, неповлияли се от други терапии или пациенти с напреднало заболяване (CD4 клетки < 50 клетки/ mm3).
Currently there are no data on the use of Trizivir in heavily pre-treated patients, patients failing on other therapies or patients with advanced disease (CD4 cells < 50 cells/ mm3).
Степента на отговор към тази нуклеозидна комбинация при пациенти, които са лекувани интензивно с антиретровирусни агенти ще зависи от вида и продължителността на предишната терапия, която може да е селектирала HIV- 1 варианти с кръстосана резистентност към абакавир, ламивудин и зидовудин.
The degree of benefit of this nucleoside combination in heavily pre-treated patients will depend on the nature and duration of prior therapy that may have selected for HIV-1 variants with cross-resistance to abacavir, lamivudine or zidovudine.
20 Данните за ефикасност и безопасност на Trizivir, прилаган едновременно с ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза или протеазни инхибитори, засега са недостатъчни.
To date there are insufficient data on the efficacy and safety of Trizivir given concomitantly with NNRTIs or PIs.
След перорален прием абакавир, ламивудин и зидовудин се резорбират бързо и в голяма степен в стомашно- чревния тракт.
Abacavir, lamivudine and zidovudine are rapidly and well absorbed from the gastro-intestinal tract following oral administration.
Абсолютната бионаличност при перорално приложение на абакавир, ламивудин и зидовудин при възрастни е около 83%, 80- 85% и 60- 70% съответно.
The absolute bioavailability of oral abacavir, lamivudine and zidovudine in adults is about 83%, 80 - 85% and 60 - 70% respectively.
При фармакокинетично проучване с HIV- 1 инфектирани пациенти, равновесните фармакокинетични параметри за абакавир, ламивудин и зидовудин са подобни, независимо дали се приема Trizivir или комбинация от зидовудин/ ламивудин и абакавир и също са подобни на тези стойности, получени при проучването за биоеквивалентност на Trizivir върху здрави доброволци.
In a pharmacokinetic study in HIV-1 infected patients, the steady state pharmacokinetic parameters of abacavir, lamivudine and zidovudine were similar when either Trizivir alone or the combination tablet lamivudine/ zidovudine and abacavir in combination were administered, and also similar to the values obtained in the bioequivalence study of Trizivir in healthy volunteers.