natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Nederland Walmolen 1NL- 3994 DL Houten Tel: + 31 - (0) 800 999 90 00
Nederland Walmolen 1NL-3994 DL Houten Tel: + 31-(0)800 999 90 00
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR- 174 55 Άλιμος Τηλ: + 30- 210 98 97 300
Ελλάδα Αγίου Δημητρίου 63 GR-174 55 Άλιμος Τηλ: + 30-210 98 97 300
Polska ul.
Polska ul.
Nacional I E- 28750 San Agustín de Guadalix - Madrid Tel: + 34- 91 848 85 00
Nacional I E-28 750 San Agustín de Guadalix - Madrid Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P- 2735- 557 Agualva- Cacém Tel: + 351- 21 433 93 00
Portugal Rua Agualva dos Açores 16 P-2735-557 Agualva-Cacém Tel: + 351-21 433 93 00
7, sector 1 Bucureşti, 013682- RO Tel. + 40 21 233 35 30
7, sector 1 Bucureşti, 013682-RO Tel. + 40 21 233 35 30
Ireland Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK United Kingdom Tel: + 44 - (0) 1 707 363 636
46 Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK United Kingdom Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Slovenija Dunajska 22 SI- 1000 Ljubljana Tel. + 386 01 3001070
SI-1000 Ljubljana Tel. + 386 01 3001070
Slovenská republika Strakova 5 SK- 811 01 Bratislava Tel.: + 421 (2) 5920 2712
Slovenská republika Strakova 5 SK-811 01 Bratislava Tel.: + 421 (2) 5920 2712
Italia Via fratelli Cervi snc
Italia Via fratelli Cervi snc Centro Direzionale Milano Due Palazzo Borromini I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
FIN- 02151 Espoo/ Esbo Puh/ Tel: + 358 - (0) 20 7570 300
Suomi/Finland PL 86/PB 86 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)20 7570 300
Latvija Bauskas 58a - 401 Rīga LV- 1004 Tel: + 371- 7 21 38 25
Latvija Bauskas 58a -401 Rīga LV-1004 Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44 - (0) 1707 363 636
United Kingdom Shire Park Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1707 363 636
65/ 40LT 08124 Vilnius Tel. + 370 52 101 868
65/40 LT 08124 Vilnius Tel. + 370 52 101 868
Подробна информация за това лекарство е предоставена на уеб сайта на Европейската агенция по лекарствата (ЕМЕА) http: // www. emea. europa. eu /
Detailed information on this medicine is available on the European Medicines Agency (EMEA) web site: http://www.emea.europa.eu
52 ТАЗИ ИНФОРМАЦИЯ Е ПРЕДНАЗНАЧЕНА САМО ЗА МЕДИЦИНСКИ И ЗДРАВНИ СПЕЦИАЛИСТИ:
47 THE FOLLOWING INFORMATION IS INTENDED FOR MEDICAL OR HEALTHCARE PROFESSIONALS ONLY:
Указания за употреба на препарата – разтваряне, разреждане и приложение
Instructions for use and handling – reconstitution, dilution and administration
Не използвайте флакона, ако в него няма вакуум.
Do not use the vial if the vacuum is not present.
Разредете разтворения Remicade прах за инжекционен разтвор с 250 ml натриев хлорид инфузионен разтвор 9 mg/ ml (0, 9%).
Dilute the total volume of the reconstituted Remicade solution dose to 250 ml with sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for infusion.
За целта може да изтеглите от 250- милилитровата стъклена бутилка или инфузионен сак количество 9 mg/ ml (0, 9%) разтвор на натриев хлорид, равно на обема на разтворения Remicade.
This can be accomplished by withdrawing a volume of the sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for infusion from the 250-ml glass bottle or infusion bag equal to the volume of reconstituted Remicade.
Бавно добавете цялото количество разтворен Remicade към 250- милилитровата бутилка или сак с разтвор на натриев хлорид.
Slowly add the total volume of reconstituted Remicade solution to the 250-ml infusion bottle or bag.
Разтворът трябва да се приложи за период, не по- кратък от препоръчваната за съответното показание продължителност на инфузията.
Administer the infusion solution over a period of not less than the infusion time recommended for the specific indication.
Не съхранявайте неизползвания разтвор за повторна употреба.
Do not store any un used portion of the infusion solution for reuse.
EMEA/ H/ C/ 254
EMEA/ H/ C/ 254
RENAGEL
RENAGEL
Renagel е лекарство, което съдържа активното вещество севеламер.
Renagel is a medicine containing the active substance sevelamer.
Предлага се под формата на бели овални таблетки (400 mg и 800 mg).
It is available as white oval tablets (400 mg and 800 mg).
Renagel се използва за контролиране на хиперфосфатемия (високи нива на фосфати в кръвта) при възрастни пациенти на диализа (техника за пречистване на кръвта).
Renagel is used to control hyperphosphataemia (high blood phosphate levels) in adult patients on dialysis (a blood clearance technique).
Може да се използва при пациенти на хемодиализа (които използват машина за филтриране на кръвта) или перитонеална диализа (при която течност се вкарва в корема и вътрешна телесна мембрана филтрира кръвта).
It can be used in patients undergoing haemodialysis (using a blood filtration machine) or peritoneal dialysis (where fluid is pumped into the abdomen and an internal body membrane filters the blood).
Renagel трябва да се използва с други лекарства като калциеви добавки и витамин D3, за да се контролира развиването на заболявания на костите.
Renagel should be used with other treatments such as calcium supplements and vitamin D3 to control the development of bone disease.
Как да използвате Renagel?
How is Renagel used?
Препоръчваната начална доза Renagel зависи от нивата на фосфати в кръвта и е в интервала от 800 до 1 600 mg три пъти на ден.
The recommended starting dose of Renagel depends on the level of phosphate in the blood and ranges from 800 to 1,600 mg three times a day.
Дозата Renagel трябва да се прецизира, за да се гарантира, че нивото на фосфати в кръвта се поддържа под 1, 76 mmol/ l.
The dose of Renagel should be adjusted to ensure that the blood phosphate level stays below 1.76 mmol/ l.
Пациентите трябва да приемат таблетките Renagel цели, с храна и да се придържат към предписаната диета.
Patients should take Renagel tablets whole with meals and stick to their prescribed diets.
Не е установена безопасността и ефективността на Renagel при деца.
The safety and effectiveness of Renagel have not been established in children.
Пациенти с тежки бъбречни заболявания не могат да отделят фосфати от организма.
Patients with severe kidney disease cannot eliminate phosphate from their bodies.
Това води до хиперфосфатемия, което в дългосрочен план може да предизвика усложнения като сърдечно заболяване.
This leads to hyperphosphataemia, which, in the long term, can cause complications such as heart disease.
Активното вещество в Renagel, севеламер, е вещество, което се свързва с фосфатите.
The active substance in Renagel, sevelamer, is a phosphate binder.
При приемане с храна, севеламер се свързва в червата с фосфатите от храната, като предотвратява абсорбирането им в тялото.
When taken with meals, sevelamer binds to phosphate from food within the gut, preventing it from being absorbed into the body.
Това спомага за намаляване на нивата на фосфати в кръвта.
This help to reduce the phosphate levels in the blood.
Ефектите на Renagel са изследвани при експериментални модели, преди да бъдат проучени при хора.
The second, which did not compare Renagel with any
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. other medicine, included 172 patients.
По- дългото проучване изследва използването на Renagel при 192 пациенти, мнозинството от които са приемали Renagel при предишни проучвания.
The longer study examined the use of Renagel in 192 patients, the majority of whom had taken Renagel in previous studies.
При перитонеална диализа е направено едно проучване на Renagel, при което е сравнена ефективността му с тази на калциев ацетат при 143 пациенти в продължение на 12 седмици.
In peritoneal dialysis, there has been one study of Renagel comparing its effectiveness with that of calcium acetate in 143 patients over 12 weeks.
При всички проучвания основната мярка за ефективност е промяната на нивата на фосфати в кръвта между началото и края на лечението.
In all studies, the main measure of effectiveness was the change in blood phosphate levels between the start and the end of treatment.
При всички проучвания Renagel води до значително понижаване в нивата на серумния фосфат.
Renagel produced a significant decrease in serum phosphate in all studies.
При сравнителното изследване на пациенти на хемодиализа се наблюдава средно намаляване от 0, 65 mmol/ l в течение на осем седмици лечение с Renagel, сравнено с 0, 68 mmol/ l при пациенти, които приемат калциев ацетат.
In the comparative study of patients undergoing haemodialysis, there was an average fall of 0.65 mmol/ l over the eight weeks of Renagel treatment, compared with 0.68 mmol/ l when the patients were taking calcium acetate.
При второто проучване при пациентите, които приемат Renagel се наблюдава подобно намаляване на фосфатните нива.
Patients taking Renagel had a similar fall in phosphate levels in the second study.
При третото проучване средното намаляване е 0, 71 mmol/ l за 44 седмици.
In the third, there was an average fall of 0.71 mmol/ l over 44 weeks.
При проучването с пациенти на перитонеална хемодиализа при пациентите, които приемат Renagel, се наблюдава подобно намаляване на фосфатите както при тези, които приемат калциев ацетат (0, 52 и 0, 58 mmol/ l, респективно).
In the study of patients undergoing peritoneal dialysis, the patients receiving Renagel had similar falls in phosphate to those receiving calcium acetate (0.52 and 0.58 mmol/ l, respectively).
Най- често срещаните нежелани реакции при Renagel (наблюдавани при повече от 1 на 10 пациенти) са гадене (прилошаване) и повръщане.
The most common side effects with Renagel (seen in more than 1 patient in 10) are nausea (feeling sick) and vomiting.
За пълния списък на всички наблюдавани при Renagel нежелани реакции – вижте листовката.
For the full list of all side effects reported with Renagel, see the Package Leaflet.
Renagel не трябва да се използва при хора, които биха могли да проявят свръхчувствителност (алергичност) към севеламер или някоя от другите съставки.
Renagel should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to sevelamer or any of the other ingredients.
Renagel не трябва да се използва също и при хора с хипофосфатемия (ниски нива на фосфати в кръвта) или с чревна непроходимост (блокиране на червата).
Renagel should also not be used in people with hypophosphataemia (low blood phosphate levels) or with bowel obstruction (a blockage in the gut).
Основания за одобряване на Renagel?
Why has Renagel been approved?
Комитетът за лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) решава, че ползите от Renagel са по- големи от рисковете при овладяване на хиперфосфатемиа при възрастни пациенти на хемодиализа или перитонеална диализа.
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Renagel’ s benefits are greater than its risks for the control of hyperphosphataemia in adult patients receiving haemodialysis or peritoneal dialysis.
Комитетът препоръчва на Renagel да бъде издадено разрешение за употреба.
The Committee recommended that Renagel be given marketing authorisation.
Първоначално Renagel е разрешен за употреба при „ Извънредни обстоятелства ” тъй като по време на одобряването му наличната информация е била силно ограничена по причини от научно естество.
Renagel was originally authorised under ‘ Exceptional Circumstances’, because, for scientific reasons, limited information was available at the time of approval.
„ Извънредните обстоятелства ” са отменени на 26 юни 2006 г., след като компанията предоставя поисканата допълнителна информация.
As the company had supplied the additional information requested, the ‘ Exceptional Circumstances ’ ended on 26 June 2006.
Допълнителна информация за Renagel:
Other information about Renagel:
Европейската комисия издава разрешение за употреба за Renagel, валидно за целия Европейски съюз, на Genzyme Europe B. V, на 28 януари 2000 г.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Renagel to Genzyme Europe B. V. on 28 January 2000.
Разрешението за употреба е подновено на 28 януари 2005 г.
The marketing authorisation was renewed on 28 January 2005.
Пълният текст на EPAR относно Renagel може да се намери тук.
The full EPAR for Renagel can be found here.
ЕС/ 1/ 99/ 123/ 005 Renagel
EU Numbers EU/ 1/ 99/ 123/ 005
400 mg Филмирана таблетка
Strengths 400 mg
Перорално приложение
Pharmaceutical Forms Film-coated tablet
Шише (HDPE)
Packaging Bottle (HDPE)
1 шише с 360 таблетки с картонена опаковка
Package sizes 1 bottle of 360 tablets with outer carton
ЕС/ 1/ 99/ 123/ 006 Renagel
EU/ 1/ 99/ 123/ 006
400 mg Филмирана таблетка
400 mg
ЕС/ 1/ 99/ 123/ 007 Renagel
EU/ 1/ 99/ 123/ 007
ЕС/ 1/ 99/ 123/ 008 Renagel
EU/ 1/ 99/ 123/ 008
800 mg Филмирана таблетка
800 mg
ЕС/ 1/ 99/ 123/ 009 Renagel
EU/ 1/ 99/ 123/ 009
ЕС/ 1/ 99/ 123/ 010 Renagel
EU/ 1/ 99/ 123/ 010
ЕС/ 1/ 99/ 123/ 011 Renagel
EU/ 1/ 99/ 123/ 011
ЕС/ 1/ 99/ 123/ 012 Renagel
EU/ 1/ 99/ 123/ 012
800 mg Филмирана таблетка
800mg
ЕС/ 1/ 99/ 123/ 013
EU/ 1/ 99/ 123/ 013
Renagel
Renagel
800 mg
800mg
Всяка таблетка съдържа 400 mg севеламер (sevelamer).
Each tablet contains 400 mg sevelamer.
Върху едната страна на почти белите, овални таблетки е отпечатано Renagel 400.
Film-coated tablet The off-white, oval tablets are imprinted with Renagel 400 on one side.
Renagel трябва да се използва в контекста на многостранен терапевтичен подход, който може да включва калциеви добавки, 1, 25 – дихидрокси витамин D3 или един от неговите аналози за контролиране развитието на бъбречната костна болест.
Renagel should be used within the context of a multiple therapeutic approach, which could include calcium supplements, 1,25 – dihydroxy Vitamin D3 or one of its analogues to control the development of renal bone disease.
Деца Безопасността и ефективността на този продукт не е установена при пациенти на възраст под 18 години.
Children The safety and efficacy of this product has not been established in patients below the age of 18 years.
Възрастни и хора в напреднала възраст (> 65 години) При пациенти, които не са на фосфат- свързващи препарати, дозировката се определя индивидуално, в зависимост от концентрацията на серумен фосфат, както е показано в таблицата по- долу.
Adults and elderly (> 65 years) For patients who are not on phosphate binders, dosage is determined individually based on serum phosphate concentration as indicated in the table below:
Ниво на серумен фосфат при пациенти, които не са на фосфат- свързващи препарати 1, 76 – 2, 42 mmol/ l (5, 5- 7, 5 mg/ dl) 2, 42 – 2, 91 mmol/ l (7, 5- 9 mg/ dl) > 2, 91 mmol/ l (> 9 mg/ dl)
Serum phosphate level in patients not on phosphate binders
Начална дозировка на Renagel таблетки от 400 mg По 2 таблетки 3 пъти дневно По 3 таблетки 3 пъти дневно По 4 таблетки 3 пъти дневно
of Renagel 400 mg tablets
В случай че Renagel е предписан като алтернативен фосфат- свързващ препарат, Renagel трябва да бъде прилаган в еквивалентни дози на mg тегло в сравнение с предишния фосфат- свързващ препарат на калциева основа на пациента.
If Renagel is prescribed as an alternative phosphate binder, Renagel should be given in equivalent doses on a mg weight basis compared to the patient’ s previous calcium based phosphate binder.
Нивата на серумен фосфат трябва да бъдат стриктно следени и дозата на Renagel да се коригира съответно с цел понижаване на серумния фосфат до 1, 76 mmol/ l (5, 5 mg/ dl) или по- ниско.
Serum phosphate levels should be closely monitored and the dose of Renagel adjusted accordingly with the goal of lowering serum phosphate to 1.76 mmol/ l (5.5mg/ dl) or less.
Дозировката може да варира между 1 и 10 таблетки от 400 mg на хранене.
The dose range may vary between 1 and 10 capsules per meal.
Таблетките трябва да бъдат поглъщани цели.
Patients should take Renagel with meals and adhere to their prescribed diets.
Да не се дъвчат.
The capsules must be swallowed whole.
4. 3 Противопоказания
2 4.3 Contra-indications
• Свръхчувствителност към севеламер или към някое от помощните вещества. • Хипофосфатемия или чревна непроходимост.
• Hypersensitivity to sevelamer or to any of the excipients.. • Hypophosphataemia or bowel obstruction.
Ефикасността и безопасността на Renagel не е проучвана при деца или при пациенти преди диализа.
Efficacy and safety of Renagel has not been studied in children or in predialysis patients.
Безопасността и ефикасността на Renagel не е проучвана при пациенти с нарушения в гълтането, нелекувана или тежка гастропареза и забавено стомашно изпразване.
The safety and efficacy of Renagel has not been studied in patients with swallowing disorders, untreated or severe gastroparesis, and retention of gastric contents.
Renagel следва да бъде прилаган при такива пациенти единствено след внимателна оценка на ползата и рисковете.
Renagel should only be used in these patients following careful assessment of benefit and risks.
Ефикасността и безопасността на Renagel не е проучвана при пациенти с активно възпалително заболяване на червата, стомашно- чревни нарушения в мотилитета, нарушена или нередовна перисталтика на червата и при пациенти, на които е правена сериозна стомашно- чревна операция.
Efficacy and safety of Renagel has not been studied in patients with active inflammatory bowel disease, gastrointestinal motility disorders, abnormal or irregular bowel motion and patients with a history of major gastrointestinal surgery.
Следователно трябва да се обръща особено внимание, когато Renagel се прилага при пациенти с подобни нарушения.
Consequently, caution should be exercised when Renagel is used in patients with these disorders.
В много редки случаи са наблюдавани чревна непроходимост и илеус/ субилеус при пациенти през време на лечението с Renagel.
In very rare cases, intestinal obstruction and ileus/ subileus have been observed in patients during treatment with Renagel.
Пациенти с констипация следва да се наблюдават внимателно докато се лекуват с Renagel.
Patients who are constipated should be monitored carefully while being treated with Renagel.
Лечението с Renagel следва да се преразгледа при пациенти, които развиват тежка констипация или други тежки стомашно- чревни симптоми.
Renagel treatment should be re- evaluated in patients who develop severe constipation or other severe gastrointestinal symptoms.
При пациенти с вторичен хиперпаратиреоидизъм Renagel трябва да бъде използван в контекста на многостранен терапевтичен подход, който може да включва калциеви добавки, 1, 25 – дихидрокси витамин D 3 или един от неговите аналози, за да се намалят нивата на интактния паратиреоиден хормон (iPTH).
In patients with secondary hyperparathyroidism Renagel should be used within the context of a multiple therapeutic approach, which could include calcium supplements, 1,25 - dihydroxy Vitamin D3 or one of its analogues to lower the intact parathyroid hormone (iPTH) levels.
Предклинични данни за безопасност).
In preclinical studies, sevelamer at the equivalent of 10 times the maximal human dose has been shown to reduce the absorption of vitamins D, E and K, and folic acid (see also 5.3 Preclinical safety data).
Ето защо, при пациенти, които не приемат тези витамини, трябва да се обмисли наблюдение на нивата на витамини A, D и E и оценка на статуса на витамин K посредством измерване на тромбопластиновото време и, ако е необходимо, да се предпишат на пациента съответните витамини.
Therefore, in patients not taking these vitamins, monitoring vitamin A, D and E levels and assessing vitamin K status through the measurement of thromboplastin time should be considered and the vitamins should be supplemented if necessary.
Препоръчва се допълнително проследяване на витамините и фолиевата киселина при пациенти на перитонеална диализа, тъй като в клиничното проучване не са измервани нивата на витамин А, Д, Е и К при тези пациенти.
Additional monitoring of vitamins and folic acid is recommended in patients receiving peritoneal dialysis, since in the clinical study, vitamin A, D, E and K levels were not measured in these patients.
3 Серумният хлорид може да се увеличи при лечение с Renagel, тъй като хлоридът може да се обменя с фосфора в чревния лумен.
Serum chloride may increase during Renagel treatment as chloride may be exchanged for phosphorus in the intestinal lumen.
Един грам Renagel съдържа приблизително 180 mg (5, 1mEq) хлорид.
One gram of Renagel contains approximately 180 mg (5.1mEq) chloride.
При редица проучвания е съобщено влошаване на метаболитната ацидоза при преминаването от друг фосфат- свързващ препарат към севеламер, когато при пациенти, лекувани със севеламер, са установявани по- ниски нива на бикарбонати в сравнение с пациенти, лекувани със свързващи препарати на калциева основа.
Worsening of acidosis has been reported upon switching from other phosphate binders to sevelamer in a number of studies where lower bicarbonate levels in the sevelamer-treated patients compared to patients treated with calcium-based binders were observed.
Следователно се препоръчва по- стриктно следене на серумните нива на бикарбонати.
Closer monitoring of serum bicarbonate levels is therefore recommended.
Съобщени са много редки случаи на хипотиреоидизъм при пациенти, при които се прилагат едновременно Renagel и левотироксин.
3 Very rare cases of hypothyroidism have been reported in patients co-administered Renagel and Levothyroxine.
Следователно се препоръчва по- стриктно следене на нивата на TSH при пациенти, които приемат и двата лекарствени продукта.
Closer monitoring of TSH levels is therefore recommended in patients receiving both medicinal products.
Пациенти, които приемат антиаритмични средства за контрол на аритмии и противогърчови средства за контрол на гърчове, са изключвани от клиничните изпитания.
Patients taking anti-arrhythmic medications for the control of arrhythmias and anti-seizure medications for the control of seizure disorders were excluded from clinical trials.
Трябва да се подхожда с повишено внимание, когато се предписва Renagel на пациенти, които приемат и такива лекарствени продукти.
Caution should be exercised when prescribing Renagel to patients also taking these medications.
Пациентите на диализа (ПД) са изожени на някои рискове за инфекция, специфична за начина на диализа.
Patients receiving dialysis are subject to certain risks for infection specific to the dialysis modality.
Следователно, пациентите на ПД трябва редовно да се проследяват, за да се осигури надеждно приложение на подходяща асептична техника с бързо разпознаване и лечение на всеки признак или симптоми свързани с перитонита.
Therefore, patients on PD should be closely monitored to ensure the reliable use of appropriate aseptic technique with the prompt recognition and management of any signs and symptoms associated with peritonitis.
Тъй като все още няма данни за непрекъснатото прилагане на севеламер за период по- дълъг от една година, не може напълно да се изключи евентуалното абсорбиране и акумулиране на севеламер при продължително непрекъснато лечение (вж. точка 5. 2 Фармакокинетични свойства).
As data on the chronic use of sevelamer for over one year are not yet available, potential absorption and accumulation of sevelamer during long-term chronic treatment cannot be totally excluded (see section 5.2 Pharmacokinetics).
Бионаличността обаче на ципрофлоксацин намалява с приблизително 50% при прилагане в комбинация с Renagel при проучване с прием на една доза.
However, the bioavailability of ciprofloxacin was decreased by approximately 50% when co-administered with Renagel in a single dose study.
Renagel може да повлиява бионаличността на други лекарствени продукти.
Renagel may affect the bioavailability of other medicinal products.
Съобщени са намалени нива на циклоспорин, микофенолат мофетил и такролимус при пациенти с трансплантация при съвместно приложение с Renagel без клинични последствия (т. е. отхвърляне на присадката).
Reduced levels of ciclosporin, mycophenolate mofetil and tacrolimus have been reported in transplant patients when coadministered with Renagel without any clinical consequences (i. e graft rejection).
Безопасността на Renagel не е установена при бременни или кърмещи жени.
The safety of Renagel has not been established in pregnant or lactating women.
От експерименталните проучванията върху животни няма доказателства, че севеламер предизвиква ембрио- фетална токсичност.
In animal studies there was no evidence that sevelamer induced embryo-foetal toxicity.