natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Рискът изглежда най- голям през първите 5 месеца от терапията.
The risk appears to be greatest during the first 5 months of therapy.
Препоръките за профилактика на тромбозата и дозиране/ антикоагулационна терапия са дадени в точка 4. 2.
Thromboprophylaxis and dosing/ anticoagulation therapy recommendations are provided in section 4.2.
Анамнеза за тромбоемболични събития или едновременно прилагане на еритропоетични средства или други средства, като например хормонозаместваща терапия, също могат да увеличат тромботичния риск при тези пациенти.
Previous history of thromboembolic events or concomitant administration of erythropoietic agents or other agents such as hormone replacement therapy, may also increase thrombotic risk in these patients.
Особено концентрацията на хемоглобин над 12g/ dl трябва да води до прекратяване на еритропоетичните средства.
Particularly, a haemoglobin concentration above 12g/ dl should lead to discontinuation of erythropoietic agents.
Пациентите и лекарите се съветват да следят за симптоми на тромбоемболизъм.
Patients and physicians are advised to be observant for the signs and symptoms of thromboembolism.
Пациентите трябва да се инструктират да търсят медицински грижи, ако развият такива симптоми като задух, болка в гърдите, отичане на ръцете и краката.
Patients should be instructed to seek medical care if they develop symptoms such as shortness of breath, chest pain, arm or leg swelling.
Периферната невропатия е много честа и потенциално тежка нежелана реакция при лечение с талидомид, която може да причини необратимо увреждане (вж. точка 4. 8).
Peripheral neuropathy is a very common, potentially severe, adverse reaction to treatment with thalidomide that may result in irreversible damage (see section 4.8).
В проучване фаза 3, медианата на времето до първото събитие на невропатия е 42, 3 седмици.
In a phase 3 study, the median time to first neuropathy event was 42.3 weeks.
Ако пациентът развие периферна невропатия, следвайте инструкциите за промяна на дозата и схемата, посочени в точка 4. 2.
If the patient experiences peripheral neuropathy, follow the dose and schedule modification instruction provided in section 4.2.
Лекарствени продукти, за които е известно, че са свързани с невропатия трябва да бъдат използвани с повишено внимание при пациенти, приемащи талидомид (вж. точка 4. 5).
Medicinal products known to be associated with neuropathy should be used with caution in patients receiving thalidomide (see section 4.5).
6 Талидомид също така може потенциално да влоши съществуваща вече невропатия и затова не трябва да се използва при пациенти с клинични симптоми на периферна невропатия, освен ако клиничните ползи не превишават рисковете.
Thalidomide may also potentially aggravate existing neuropathy and should therefore not be used in patients with clinical signs or symptoms of peripheral neuropathy unless the clinical benefits outweigh the risks.
Синкоп и брадикардия:
Syncope and bradycardia:
Пациентите трябва да бъдат мониторирани за синкоп и брадикардия като може да се наложи намаляване на дозата или прекъсване на лечението.
Patients should be monitored for syncope and bradycardia and dose reduction or discontinuation may be required.
Ако в който и да е момент пациентът получи токсична кожна реакция, напр. синдром на Stevens- Johnson, лечението трябва да бъде окончателно прекратено.
Stevens-Johnson Syndrome, the treatment should be discontinued permanently.
Сънливост:
Somnolence:
Пациентите трябва да бъдат мониторирани и може да се наложи намаляване на дозата.
Patients should be monitored and dose reduction may be required.
Пациентите трябва да бъдат информирани за възможността от нарушаване на психични и/ или физически способности, необходими за изпълнение на свързани с риск задачи (вижте точка 4. 7).
Patients should be advised as to the possible impairment of mental and/ or physical abilities required for the performance of hazardous tasks (see section 4.7).
Пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане:
6 Patients with renal or hepatic impairment:
Пациентите с тежко бъбречно или чернодробно увреждане трябва да бъдат внимателно мониторирани за нежелани ефекти.
Patients with severe renal or hepatic impairment should be carefully monitored for adverse effects.
Пациентите с редките наследствени състояния на непоносимост към галактоза, Lapp лактазен дефицит или глюкозо- галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.
Талидомид се метаболизира от цитохром P450 изоензимите в ниска степен и по тази причина е малко вероятно да възникнат клинично значими взаимодействия с лекарствени продукти, метаболизирани от тази ензимна система.
Thalidomide is a poor substrate for cytochrome P450 isoenzymes and therefore clinically important interactions with medicinal products metabolized by this enzyme system are unlikely.
Засилване на седативния ефект на други лекарствени продукти:
Increase of sedative effects of other medicinal products:
Брадикарден ефект:
Bradycardic effect:
Тъй като талидомид притежава потенциал да предизвиква брадикардия, лекарствени продукти, притежаващи същите фармакодинамични ефекти, като напр. активни вещества за които е известно, че причиняват torsade de pointes, бета- блокери или антихолинестеразни средства, трябва да се прилагат с повишено внимание.
Due to thalidomide’ s potential to induce bradycardia, caution should be exercised with medicinal products having the same pharmacodynamic effect such as active substances known to induce torsade de pointes, beta blockers or anticholinesterase agents.
Лекарствени продукти, за които е известно, че причиняват периферна невропатия:
Medicinal products known to cause peripheral neuropathy:
Лекарствени продукти, за които е известно, че са свързани с периферна невропатия (напр. винкристин и бортезомиб) трябва да се използват с повишено внимание при пациенти, приемащи талидомид.
Medicinal products known to be associated with peripheral neuropathy (e. g. vincristine and bortezomib) should be used with caution in patients receiving thalidomide.
7 Хормонални контрацептиви:
Hormonal contraceptives:
Фармакокинетичните профили на норетиндрон и етинил естрадиол са проучени при 10 здрави жени след прилагане на единократна доза, съдържаща 1, 0 mg норетиндрон ацетат и 0, 75 mg етинил естрадиол.
In 10 healthy women, the pharmacokinetic profiles of norethindrone and ethinyl estradiol following administration of a single dose containing 1.0 mg of norethindrone acetate and 0.75 mg of ethinyl estradiol were studied.
Резултатите до достигане на стационарно състояние при и без едновременно прилагане на 200 mg/ ден талидомид са сходни.
The results were similar with and without co-administration of thalidomide 200 mg/ day to steady-state levels.
При многократно приложение, дози от 200 mg талидомид веднъж на ден за 4 дни няма ефект върху международното нормализирано съотношение (INR) при здрави доброволци.
Multiple dose administration of 200 mg thalidomide q. d. for 4 days had no effect on the international normalized ratio (INR) in healthy volunteers.
Поради повишения риск от тромбоза при онкологични пациенти обаче, както и в резултат на потенциално ускорения метаболизъм на варфарин в присъствие на кортикостероиди, се препоръчва внимателно мониториране на стойностите на INR по време на лечение с комбинацията талидомид- преднизон, както и през първите седмици след неговия край.
However, due to the increased risk of thrombosis in cancer patients, and a potentially accelerated metabolism of warfarin with corticosteroids, close monitoring of INR values is advised during thalidomide-prednisone combination treatment as well as during the first weeks after ending these treatments.
В допълнение, приложението на единична доза от 0, 5 mg дигоксин няма забележим ефект върху фармакокинетиката на талидомид.
In addition, single dose administration of 0.5 mg digoxin had no apparent effect on thalidomide pharmacokinetics.
Thalidomide Celgene е противопоказан по време на бременност и при жени с детероден потенциал, освен ако са изпълнени условията на Програмата за превенция на бременността при лечение с Thalidomide Celgene (вж. точка 4. 3).
Thalidomide Celgene is contraindicated during pregnancy and in women of childbearing potential unless all the conditions of the Thalidomide Celgene Pregnancy Prevention Programme are met (see section 4.3)
Талидомид е вещество със силна тератогенност при хора и предизвиква тежки и животозастрашаващи вродени малформации с висока честота (около 30%) като: ектромелия (амелия, фокомелия, хемимелия) на горните и/ или долните крайници, микротия с аномалия на външния слухов проход (завършва сляпо или липсва), лезии на средното и вътрешното ухо (по - редки), очни лезии (анофталм, микрофталм), вродени сърдечни малформации, бъбречни аномалии.
Thalidomide is a powerful human teratogen, inducing a high frequency (about 30%) of severe and live-threatening birth defects such as: ectromelia (amelia, phocomelia, hemimelia) of the upper and/ or lower extremities, microtia with abnormality of the external acoustic meatus (blind or absent), middle
Описани са също и други, по- редки аномалии.
7 and internal ear lesions (less frequent), ocular lesions (anophthalmia, microphthalmia), congenital heart disease, renal abnormalities.
Жените с детероден потенциал трябва да използват един ефективен контрацептивен метод в продължение на 4 седмици преди началото на терапията, през целия курс на терапията и в продължение на 4 седмици след края на терапията с талидомид (вж. точка 4. 4).
Women of childbearing potential must use one effective method of contraception for 4 weeks before therapy, during therapy, and during 4 weeks after thalidomide therapy (see section 4.4).
Ако при жена на лечение с талидомид се установи бременност, лечението трябва да бъде прекратено незабавно и пациентката трябва да бъде насочена към лекар- тератолог или с опит в тератологията за оценка и съвет.
If pregnancy occurs in a woman treated with thalidomide, treatment must be stopped immediately and the patient should be referred to a physician specialised or experienced in teratology for evaluation and advice.
Пациенти от мъжки пол с партньорки с детероден потенциал:
Male patients with female partners of childbearing potential:
Тъй като талидомид се открива в спермата, по време на лечението с талидомид и за период от 1 седмица след прекъсване на приема и/ или при спиране на лечението, пациентите от мъжки пол трябва да използват презервативи, ако партньорката им е бременна или е жена с детероден потенциал, която не използва ефективна контрацепция.
As thalidomide is found in semen, male patients must use condoms during treatment and for 1 week after dose interruption and/ or cessation of treatment when having sexual intercourse with a pregnant woman or with a woman with childbearing potential who is not using effective contraception.
Ако се установи бременност при партньорка на пациент от мъжки пол, който е на лечение с талидомид, партньорката трябва да бъде насочена към лекар- тератолог или с опит в тератологията за оценка и съвет.
If pregnancy occurs in a partner of male patient taking thalidomide, the female partner should be referred to a physician specialised or experienced in teratology for evaluation and advice.
8 Кърмене:
Lactation:
Няма данни дали талидомид се отделя с човешката кърма.
It is unknown whether thalidomide is excreted in human breast milk.
Талидомид, обаче, може да причини сънливост и замъглено виждане (вж. точка 4. 8).
However thalidomide may cause somnolence and blurred vision (see section 4.8).
Най- често наблюдаваните нежелани реакции, свързани с използването на талидомид в комбинация с мелфалан и преднизон са: неутропения, левкопения, запек, сънливост, парестезия, периферна невропатия, анемия, лимфопения, тромбоцитопения, замаяност, дизестезия, тремор и периферен едем.
The most commonly observed adverse reactions associated with the use of thalidomide in combination with melphalan and prednisone are: neutropenia, leukopenia, constipation, somnolence, paraesthesia, peripheral neuropathy, anaemia, lymphopenia, thrombocytopenia, dizziness, dysaesthesia, tremor and peripheral oedema.
Клинично значимите нежелани реакции, свързани с използването на талидомид в комбинация с мелфалан и преднизон или дексаметазон включват: дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия, периферна невропатия, тежки кожни реакции, включително синдром на Stevens - Johnson и токсична епидермална некролиза, синкоп, брадикардия и замаяност( вж. точки 4. 2, 4. 4 и 4. 5).
The clinically important adverse reactions associated with the use of thalidomide in combination with melphalan and prednisone or dexamethasone include: deep vein thrombosis and pulmonary embolism, peripheral neuropathy, severe skin reactions including Stevens Johnson Syndrome and toxic epidermal necrolysis, syncope, bradycardia, and dizziness (see sections 4.2, 4.4 and 4.5).
В Таблица 2 се съдържат само нежеланите реакции, за които е установена основателна причинно- следствена зависимост от лечението с лекарствения продукт.
Table 2 contains only the adverse reactions for which a causal relationship with medicinal product treatment could reasonably be established.
Представените честоти се базират на наблюденията по време на едно основно сравнително клинично проучване, в което се изследва ефектът на талидомид в комбинация с мелфалан и преднизон при нелекувани по- рано пациенти с мултиплен миелом.
Frequencies given are based on the observations during a pivotal comparative clinical study investigating the effect of thalidomide in combination with melphalan and prednisone in previously untreated multiple myeloma patients.
В допълнение към нежеланите реакции, отбелязани в основното проучване, след Таблица 2 са представени нежеланите реакции, свързани с талидомид в комбинация с дексаметазон, а също така и тези, базиращи се на постмаркетинговия опит с лекарствения продукт.
In addition to the adverse reactions noted in the pivotal study, adverse reactions related to thalidomide in combination with dexamethasone and also those based on post-marketing experience with the medicinal product are provided after Table 2.
Честотите се дефинират като: много чести (≥1/ 10), чести (≥1/ 100 до < 1/ 10); нечести (≥1/ 1 000 до < 1/ 100); редки (≥1/ 10 000 до < 1/ 1 000); много редки (< 1/ 10 000, с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)).
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1000); very rare (< 1/ 10,000, not known (cannot be estimated from the available data)).
Честота на нежелани реакции на Талидомид в комбинация с мелфалан и преднизон
Frequency of adverse reactions with thalidomide in combination with melphalan and prednisone
Системно- органна класификация
System Organ Class Cardiac disorders
Чести
Common Cardiac failure Bradycardia
Сърдечни нарушения
Blood and lymphatic system disorders
Нарушения на кръвта и лимфната система
Neutropenia Leukopenia Anaemia Lymphopenia Thrombocytopenia
Периферна невропатия * Тремор Замаяност Парестезия Дизестезия 9
Peripheral neuropathy* Tremor Dizziness Paraesthesia Dysaesthesia Somnolence
Сънливост
Abnormal coordination
Белодробна емболия * Интерстициална белодробна болест Бронхопневмопатия Диспнея
Pulmonary embolism* Interstitial lung disease Bronchopneumopathy Dyspnea
Повръщане Сухота в устата
Vomiting Dry mouth
Инфекции и инфестации
Skin and subcutaneous tissue disorders
Пневмония
Toxic skin eruption Rash Dry skin
Съдови нарушения
Infections and infestations Vascular disorders
Дълбока венозна тромбоза *
Pneumonia Deep vein thrombosis*
Психични нарушения
Psychiatric disorders * - See detailed section below
Объркване Депресия
Confusional state Depression
В допълнение към горепосочените нежелани реакции, в други клинични проучвания талидомид в комбинация с дексаметазон е предизвиквал много честата нежелана реакция - умора; чести нежелани реакции - транзиторно исхемично събитие, синкоп, вертиго, хипотония, промени в настроението, тревожност, замъглено виждане, гадене и диспепсия; и нечести нежелани реакции – мозъчно- съдов инцидент, перфорация на дивертикул, перитонит, ортостатична хипотония и бронхит.
In addition to the adverse reactions outlined above thalidomide in combination with dexamethasone in other clinical studies led to the very common adverse reaction of fatigue; common adverse reactions of transient ischaemic event, syncope, vertigo, hypotension, mood altered, anxiety, blurred vision, nausea and dyspepsia; and uncommon adverse reactions of cerebrovascular accident, diverticular perforation, peritonitis, orthostatic hypotension and bronchitis.
Допълнителните нежелани реакции, които са свързани с постмаркетинговия опит с талидомид, но не са наблюдавани в основното сравнително клинично проучване включват: токсична епидермална некролиза, интестинална обструкция, хипотиреоидизъм и сексуална дисфункция.
Additional adverse reactions related to post-marketing experience with thalidomide and not seen in the pivotal study include: toxic epidermal necrolysis, intestinal obstruction, hypothyroidism and sexual dysfunction.
Нежеланите реакции в областта на хематологичните нарушения са представени в сравнение със сравнителното рамо, тъй като сравнителният продукт има значим ефект върху тези нарушения (Таблица 3)
Adverse reactions for haematological disorders are provided compared to the comparator arm, as the comparator has a significant effect on these disorders (Table 3)
Таблица 3:
9 Table 3:
Сравнение на хематологичните нарушения при комбинациите мелфалан, преднизон (МП) и мелфалан, преднизон, талидомид (МПТ) в проучване IFM 99- 06 (вж. точка 5. 1)
Comparison of haematological disorders for the melphalan, prednisone (MP) and melphalan, prednisone, thalidomide (MPT) combinations in study IFM 99-06 (see section 5.1)
MП (n=193) Степени
MP (n=193) Grades 3 and 4*
MПT (n=124) 3 и 4 *
MPT (n=124)
Неутропения Левкопения Анемия Лимфопения Тромбоцитопения * Критерии на СЗО
Neutropenia Leukopenia Anaemia Lymphopenia Thrombocytopenia * WHO Criteria
57 (29, 5) 32 (16, 6) 28 (14, 5) 14 (7, 3) 19 (9, 8)
57 (29.5) 32 (16.6) 28 (14.5) 14 (7.3) 19 (9.8)
53 (42, 7) 32 (25, 8) 17 (13, 7) 15 (12, 1) 14 (11, 3)
53 (42.7) 32 (25.8) 17 (13.7) 15 (12.1) 14 (11.3)
Тератогенност:
Teratogenicity:
Талидомид не трябва да се използва в нито един момент от бременността (вж. точки 4. 4 и 4. 6).
Thalidomide must not be used at any time during pregnancy (see sections 4.4 and 4.6).
10 Тромбоемболични събития:
Thromboembolic events:
Има съобщения за повишен риск от ДВТ и БЕ при пациенти, лекувани с талидомид (вж. точка 4. 4).
An increased risk of DVT and PE has been reported in patients treated with thalidomide (see section 4.4).
Периферната невропатия е много честа, потенциално тежка нежелана реакция при лечението с талидомид, която може да причини необратимо увреждане (вж. точка 4. 4).
Peripheral neuropathy is a very common, potentially severe, adverse reaction of treatment with thalidomide that may result in irreversible damage (see section 4.4).
По принцип, периферната невропатия се появява след хронична употреба в продължение на месеци.
However, reports following relatively short- term use also exist.
Съществуват, обаче и съобщения след относително краткотрайна употреба.
Incidence of neuropathy events leading to discontinuation, dose reduction or interruption increases with cumulative dose and duration of therapy.
В литературата има съобщения за 18 случая на предозиране, отнасящи се за дози до 14, 4 g.
Eighteen cases of overdose have been reported in the literature concerning doses up to 14.4 g.
В случай на предозиране трябва да бъдат мониторирани показателите на жизнените функции на пациента и трябва да бъде приложено подходящо подпомагащо лечение за поддържане на кръвното налягане и дихателния статус.
In the event of an overdose, the patient’ s vital signs should be monitored and appropriate supportive care given to maintain blood pressure and respiratory status.
Фармакотерапевтична група: имуносупресивен агент, ATC код:
Pharmacotherapeutic group: immunosuppressive agent, ATC code:
LO4AX 02.
LO4AX 02.
Талидомид има хирален център и клинично се използва под формата на рацемат на (+) - (R) - и (-) - (S) - талидомид.
Thalidomide has a chiral centre and is used clinically as a racemate of (+)-(R)- and (-)-(S)- thalidomide.
Данните от in vitro проучвания и клинични изпитвания подсказват, че имуномодулаторните, противовъзпалителните и антинеопластичните ефекти на талидомид могат да са свързани с подтискане на синтезирането на свръхколичества от туморния некротичен фактор- алфа (TNF- α), демодулация на избрани адхезионни молекули върху клетъчната повърхност, участващи в миграцията на левкоцитите и с антиангиогенна активност.
Data from in vitro studies and clinical trials suggest that the immunomodulatory, anti-inflammatory and anti-neoplastic effects of thalidomide may be related to suppression of excessive tumour necrosis factor-alpha (TNF-α) production, down-modulation of selected cell surface adhesion molecules involved in leukocyte migration and anti-angiogenic activity.
Талидомид също така е хипнотично седативно средство с централно действие, което не е бартбитурово производно.
Thalidomide is also a non-barbiturate centrally active hypnotic sedative.
Резултатите от IFM 99- 06 - Фаза 3 рандомизирано, открито, с паралелни групи, многоцентрово проучване демонстрират предимство по отношение на преживяемостта, когато талидомид се използва в комбинация с мелфалан и преднизон за 12 цикъла по 6 седмици за лечение на пациенти с новодиагностициран мултиплен миелом.
In
В това проучване възрастовият диапазон на пациентите е 65- 75 години, като 41% (183/ 447) от пациентите са на възраст 70 години или по- възрастни.
10 this study the age range of patients was 65-75 years, with 41% (183/ 447) of patients 70 years old or older.
Медианата на дозата талидомид е 217 mg и > 40% от пациентите преминават 9 цикъла.
The median dose of thalidomide was 217 mg and > 40% of patients received 9 cycles.
Мелфалан и преднизон са прилагани в дози съответно 0, 25 mg/ kg/ ден и 2 mg/ kg/ ден в дните от 1 до 4 на всеки 6- седмичен цикъл.
Melphalan and prednisone were dosed at 0.25 mg/ kg/ day and 2 mg/ kg/ day respectively on days 1 to 4 of each 6 weeks cycle.
Освен анализа по протокол, е извършена актуализация на проучването IFM 99- 06, като са представени данните от още 15 месеца проследяване.
Further to the per protocol analysis, an update was conducted for the IFM 99-06 study providing an additional 15 months follow-up data.
Медианата на общата преживяемост (OS) е съответно от 51, 6 ± 4, 5 и 33, 2 ± 3, 2 месеца в групите на МПТ и МП (97, 5% CI 0, 42 до 0, 84).
The median overall survival (OS) was 51.6 ± 4.5 and 33.2 ± 3.2 months in the MPT and MP groups, respectively (97.5% CI 0.42 to 0.84).
Фигура 1).
This 18 month difference was statistically significant with a hazard ratio of reduction of risk of death in the MPT arm of 0.59, 97.5% confidence interval of 0.42-0.84 and p-value of < 0.001 (see Figure 1).
Обща преживяемост според лечениетоError!
Overall survival according to treatment
0. 6
0.6
шение
Proportion
0. 2
0.4
O/ N +
O/ N +
Медиана наtime Survival medianна se (month) време ±
median ± se (month)
MP
MP
128/ 196
128/ 196
преживяемост 33. 2 ± 3. 2
33.2 ± 3.2
M P - T
MP -T
62/ 125
62/ 125
± se (месеци) 51. 6 ± 4. 5 33, 2 ± 3, 2 51, 6 ± 4, 5
51.6 ± 4.5
Време след рандомизацията (месец) Time from randomization (month) (месец)
Time from randomization (month)
Талидомид се резорбира бавно след перорален прием.
Absorption of thalidomide is slow after oral administration.
Максималните плазмени концентрации се достигат 2- 5 часа след приема.
The maximum plasma concentrations are reached 2-5 hours after administration.
Свързването на (+) - (R) и (-) - (S) енантиомерите с плазмените протеини е определено съответно като 55% и 65%.
The plasma protein binding of the (+)-(R) and (-)-(S) enantiomers was found to be 55% and 65% respectively.