natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Ритонавир, дозиран като фармакокинетичен енхансер или като антиретровирусно средство индуцира глюкоронидацията и като резултат се очаква да намалява плазмените концентрации на атоваквон.
Ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent induces glucuronidation and as a result is expected to decrease the plasma concentrations of atovaquone.
500 q12h, 200 q8h ↑ 77% ↑ 31%
500 q12h, 200 q8h ↑ 77% ↑ 31%
Метаболит 14- OH кларитромицин
14-OH clarithromycin metabolite
↓ 100%
↓ 100%
↓ 99%
↓ 99%
Дози кларитромицин по- големи от 1 g дневно не трябва да се прилагат едновременно с ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер.
Clarithromycin doses greater than 1 g per day should not be co- administered with ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer.
При пациенти с бъбречна недостатъчноост трябва да се има предвид намаляване на дозата: за пациенти с креатининов клирънс от 30 до 60 ml/ min, дозата трябва да се намали с 50%, а за пациенти с креатининов клирънс под 30 ml/ min, дозата трябва да се намали със 75%.
For patients with renal impairment, a clarithromycin dose reduction should be considered: for patients with creatinine clearance of 30 to 60 ml/min the dose should be reduced by 50%, for patients with creatinine clearance less than 30 ml/min the dose should be reduced by 75%.
Ритонавир, дозиран като фармакокинетичен енхансер или като антиретровирусно средство инхибира CYP3A4 и като резултат се очаква да повишава плазмените концентрации на еритромицин и итраконазол.
Ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent inhibits CYP3A4 and as a result is expected to increase the plasma concentrations of erythromycin and itraconazole.
200 дневно 500 q12h ↑ 3, 4- пъти ↑ 55%
200 daily 500 q12h ↑ 3.4-fold ↑ 55%
NV Ефекти на ритонавир върху не- антиретровирусни съвместно прилагани лекарствени продукти Едновременно прилаган продукт
15 Ritonavir effects on Non-antiretroviral Co-administered Drugs Co-administered Drug
Ритонавир, инхибира CYP3A- медиирания метаболизъм на кетоконазол.
Ritonavir inhibits CYP3A-mediated metabolism of ketoconazole.
Поради повишена честота на стомашно - чревни и чернодробни нежелани събития, трябва да се има предвид намаляване на дозата кетоконазол, когато се прилага едновременно с ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер.
Due to an increased incidence of gastrointestinal and hepatic adverse events, a dose reduction of ketoconazole should be considered when co- administered with ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer.
Сулфаметокзазол/ Триметоприм2
Sulfamethoxazole/Trimethoprim2
800/ 160, еднократна доза
800/160, single dose
↓ 20% / ↑ 20%
↓ 20% / ↑ 20%
При едновременно лечение с ритонавир не се налага промяна на дозата на сулфаметокзазол/ триметоприм.
Dose alteration of sulfamethoxazole/trimethoprim during concomitant ritonavir therapy should not be necessary.
Антипсихотици/ Невролептици Клозапин, пимозид
Antipsychotics/Neuroleptics Clozapine, pimozide
Едновременното приложение на ритонавир е възможно да доведе до повишени плазмени концентрации на клозапин или пимозид и затова е противопоказано (вж. раздел 4. 3).
Ritonavir co-administration is likely to result in increased plasma concentrations of clozapine or pimozide and is therefore contraindicated (see section 4.3).
Когато тези лекарствени продукти се прилагат едновременно с антиретровирусни дози ритонавир се препоръчва внимателно проследяване на терапевтичните и нежелани ефекти (вж. точка 4. 3).
Careful monitoring of therapeutic and adverse effects is recommended when these medicines are concomitantly administered with antiretroviral doses of ritonavir (see section 4.3).
Калциеви антагонисти Амлодипин, дилтиазем, нифедипин Ерготаминови производни
Calcium channel antagonists Amlodipine, diltiazem, nifedipine
Ритонавир, дозиран като фармакокинетичен енхансер или като антиретровирусно средство инхибира CYP3A4 и като резултат се очаква да повиши плазмените концентрации на калциевите антагонисти.
Ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent inhibits CYP3A4 and as a result is expected to increase the plasma concentrations of calcium channel antagonists.
Едновременното приложение на ритонавир е възможно да доведе до повишени плазмени концентрации на ерготаминовите производни и затова е противопоказано (вж. раздел 4. 3).
Ritonavir co-administration is likely to result in increased plasma concentrations of ergot derivatives and is therefore contraindicated (see section 4.3).
OM
Ritonavir co-administration is likely to result in increased plasma concentrations of cisapride and is therefore contraindicated (see section 4.3).
Ефекти на ритонавир върху не- антиретровирусни съвместно прилагани лекарствени продукти Едновременно прилаган продукт Средства, повлияващи стомашно- чревния мотилитет
16 Ritonavir effects on Non-antiretroviral Co-administered Drugs Co-administered Drug
Цизаприд HMG Co- A редуктазни инхибитори
HMG Co-A Reductase Inhibitors
Аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, росувастатин, симвастатин
Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravstatin, Rosuvastatin, Simvastatin
HMG- CoA редуктазните инхибитори, които са много зависими от CYP3A метаболизма, като ловастатин и симвастатин, се очаква да имат подчертано повишени плазмени концентрации, когато се прилагат едновременно с ритонавир, дозиран като антивирусно средство или като фамакокинетичен енхансер.
HMG-CoA reductase inhibitors which are highly dependent on CYP3A metabolism, such as lovastatin and simvastatin, are expected to have markedly increased plasma concentrations when co-administered with ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer.
Тъй като повишените концентрации на ловастатин и симвастатин могат да предразположат пациентите към миопатии, включително рабдомиолиза, комбинирането на тези лекарствени продукти с ритонавир е противопоказано (вж. точка 4. 3).
Since increased concentrations of lovastatin and simvastatin may predispose patients to myopathies, including rhabdomyolysis, the combination of these medicinal products with ritonavir is contraindicated (see section 4.3).
Аторвастатин е по- малко зависим от CYP3A метаболизма.
When used with ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent, the lowest possible doses of atorvastatin or rosuvastatin should be administered.
Ако е показано лечение с HMG- CoA редуктазни инхибитори се препоръчват правастатин или флувастатин.
If treatment with an HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin is recommended.
Хормонални контрацептиви Етинил естрадиол
Hormonal contraceptive Ethinyl estradiol
50 µg еднократна доза
50 µg single dose
↓ 40%
↓ 40%
ON Ефекти на ритонавир върху не- антиретровирусни съвместно прилагани лекарствени продукти Едновременно прилаган продукт
Due to reductions in ethinyl estradiol concentrations, barrier or other non-hormonal methods of contraception should be considered with concomitant ritonavir use when dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer.
Възможно е ритонавир да промени профила на маточно кървене и да намали ефективността на естрадиол- съдържащите контрацептиви (вж. точка 4. 4).
Ritonavir is likely to change the uterine bleeding profile and reduce the effectiveness of estradiol-containing contraceptives (see section 4.4).
Имуносупресори Циклоспорин, такролимус, еверолимус
Immunosupressants Cyclosporine, tacrolimus, everolimus
Ритонавир, дозиран като фармакокинетичен енхансер или като антиретровирусно средство инхибира CYP3A4 и като резултат се очаква да повиши плазмените концентрации на циклоспорин, такролимус или еверолимус.
Ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent inhibits CYP3A4 and as a result is expected to increase the plasma concentrations of cyclosporine, tacrolimus or everolimus.
Фосфодиестеразни инхибитори Силденафил
Phosphodiesterase inhibitors Sildenafil
100, еднократна доза
100, single dose
↑ 11- пъти
↑ 11-fold
↑ 4- пъти
↑ 4-fold
Не се препоръчва едновременната употреба на силденафил с ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер, и в никакъв случай дозите на силденафил не трябва да надвишават 25 mg за 48 часа (вж. също точка 4. 4).
Concomitant use of sildenafil with ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer is not recommended and in no instance should sildenafil doses exceed 25 mg in 48 hours (see also section 4.4).
Съвместната употреба на силденафил с ритонавир е противопоказана при пациенти с белодробна артериална хипертония.
Concomitant use of sildenafil with ritonavir is contraindicated in pulmonary arterial hypertension patients.
20, еднократна 200 q12h доза
20, single dose
↑ 124%
200 q12h
Едновременната употреба на тадалафил с ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер трябва да става с внимание в намалени дози, от не повече от 10 mg тадалафил за 72 часа, със засилено проследяне за нежелани събития (вж. точка 4. 4).
The concomitant use of tadalafil with ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer should be with caution at reduced doses of no more than 10 mg tadalafil every 72 hours with increased monitoring for adverse events (see section 4.4).
5, еднократна OO
5, single
600 q12h
dose
↑ 49- пъти
600 q12h
↑ 13- пъти
↑ 13-fold
Ефекти на ритонавир върху не- антиретровирусни съвместно прилагани лекарствени продукти Едновременно прилаган продукт
Ritonavir effects on Non-antiretroviral Co-administered Drugs Co-administered Drug
Доза на едновременн о прилагания продукт (mg) доза
Dose of Co- administered Drug (mg)
Едновременната употреба на варденафил с ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер трябва да става с внимание в намалени дози, от не повече от 2, 5 mg за 72 часа, със засилено проследяне за нежелани събития (вж. точка 4. 4).
The concomitant use of vardenafil and ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer should be with caution at reduced doses of no more than 2.5 mg every 72 hours with increased monitoring for adverse events (see section 4.4).
Седативи/ хипнотици Клоразепат, диазепам, естазолам, флуразепам, перорално и парентерално приложен мидазолам и триазолам
Sedatives/hynoptics Clorazepate, diazepam, estazolam, flurazepam, oral and parenteral midazolam and triazolam
Едновременното приложение на ритонавир е възможно да доведе до повишени плазмени концентрации на клоразепат, диазепам, естазолам и флуразепам и затова е противопоказано (вж. раздел 4. 3).
Ritonavir co-administration is likely to result in increased plasma concentrations of clorazepate, diazepam, estazolam and flurazepam and is therefore contraindicated (see section 4.3).
Не е провеждано проучване за лекарствените взаймодеиствия при едновременно приожение на Norvir с бензодиазепини.
No drug interaction study has been performed for the co-administration of Norvir with benzodiazepines.
Въз осова на данни от други CYP3A4 инхибитори, се очаква плазмената концентрация на мидазолам да бъде значително по- висока когато мидазолам се прилага перорално.
Based on data for other CYP3A4 inhibitors, plasma concentrations of midazolam are expected to be significantly higher when midazolam is given orally.
По тази причина, Norvir не трябва да се прилага едновеременно с перорално прилаган мидазолам (вж. точка 4. 3), а при едновременното приложение на Norvir и парентерално приложен мидазолам е необходимо повишено внимание.
Therefore, Norvir should not be co-administered with orally administered midazolam (see section 4.3), whereas caution should be used with co-administration of Norvir and parenteral midazolam.
Данните от едновременното приложение на парантерален мидазолам с други протеазни инхибитори предполагат възможно 3- 4 кратно увеличаване на плазмените нива на мидазолам.
Data from concomitant use of parenteral midazolam with other protease inhibitors suggest a possible 3 – 4 fold increase in midazolam plasma levels.
Ефекти на ритонавир върху не- антиретровирусни съвместно прилагани лекарствени продукти Едновременно прилаган продукт
If Norvir is co-administered with parenteral midazolam, it should be done in an intensive care unit (ICU) or similar setting which ensures close clinical monitoring and appropriate medical management in case of respiratory depression and/or prolonged sedation.
Доза на едновременн о прилагания продукт (mg) еднократна доза
Dosage adjustment for midazolam should be considered, especially if more than a single dose of midazolam is administered.
Доза на NORVIR (mg)
Triazolam
Едновременното приложение на ритонавир е възможно да доведе до повишени плазмени концентрации на триазолам и затова е противопоказано (вж. раздел 4. 3).
0.125 single dose 200, 4 doses ↑ > 20 fold ↑ 87% Ritonavir co-administration is likely to result in increased plasma concentrations of triazolam and is therefore contraindicated (see section 4.3).
50 перорална еднократна
50 oral single dose
↓ 62%
↓ 62%
↓ 59%
↓ 59%
Метаболит Нормеперидин
Normeperidine metabolite
↑ 47%
↑ 47%
↑ 87%
↑ 87%
Употребата на меперидин и ритонавир е противопоказана поради повишените концентрации на метаболита, нормеперидин, който има и аналгетична, и стимулираща ЦНС активност.
The use of meperidine and ritonavir is contraindicated due to the increased concentrations of the metabolite, normeperidine, which has both analgesic and CNS stimulant activity.
Повишените концентрации на нормеперидин могат да повишат риска от ЦНС ефекти (напр. гърчове), вж. точка 4. 3.
Elevated normeperidine concentrations may increase the risk of CNS effects (eg, seizures), see section 4.3.
1, еднократна доза
1, single dose
200 q12h, 2 ↑2, 5 пъти дни 500 q12h, ↓ 12% 10 дни
200 q12h, 2 days
↔ ↓ 16%
↔
Буспирон
18 Ritonavir effects on Non-antiretroviral Co-administered Drugs Co-administered Drug
Ритонавир, дозиран като фармакокинетичен енхансер или като антиретровирусно средство инхибира CYP3A4 и като резултат се очаква да повиши плазмените концентрации на буспирон.
Dose of Co- administered Drug (mg)
Сънотворни Золпидем
Dose of NORVIR (mg)
5
Effect on Co- administered Drug AUC
200, 4 дози ↑ 28%
Effect on Co- administered Drug Cmax
↑ 22%
Buspirone
Золпидем и ритонавир могат да се прилагат едновременно с внимателно проследяване за прекомерни седативни ефекти.
Careful monitoring of therapeutic and adverse effects is recommended when buspirone concomitantly administered with ritonavir.
Прекратяване на тютюнопушенето OQ Ефекти на ритонавир върху не- антиретровирусни съвместно прилагани лекарствени продукти Едновременно прилаган продукт
Sleeping agent Zolpidem
Доза на едновременн о прилагания продукт (mg)
5
Доза на NORVIR (mg)
200, 4 doses
Ефект въхру AUC на едновременн о прилагания продукт
↑ 22%
Ефект въхру Cmax на едновремен но прилагания продукт
Zolpidem and ritonavir may be co-administered with careful monitoring for excessive sedative effects.
Бупропион
Smoke cessation Bupropion
150mg 150mg
150 mg 150 mg
100mg q 12h 600mg q 12h
100 mg q12h 600 mg q12h
↓22% ↓66%
↓ 22% ↓ 66%
↓ 21% ↓62%
↓ 21% ↓ 62%
При едновременното прилагане на бупропион с ритонавир, прилаган мнотократно, се очаква понижаване нивото на бупропион.
Concurrent administration of bupropion with repeated doses of ritonavir is expected to decrease bupropion levels.
Тъй като е доказано, че ритонавир също така инхибира CYP2B6 in vitro, препоръчваната доза бупропион не трябва да бъде превишавана.
However, because ritonavir has also been shown to inhibit CYP2B6 in vitro, the recommended dose of bupropion should not be exceeded.
За разлика от дългосрочната употреба на ритонавир, не се наблюдава значимо взаймодействие с бупропион при краткосрочното прилагане на ниски дози ритонавир (200mg два пъти дневно за два дни), което предполага, че намаляването на концентрацията на бупропион настъпва няколко дни след започване на едновременно прилагане с ритонавир.
In contrast to long-term administration of ritonavir, there was no significant interaction with bupropion after short-term administration of low doses of ritonavir (200 mg twice daily for 2 days), suggesting reductions in bupropion concentrations may have onset several days after initiation of ritonavir co-administration.
Стероиди Флутиказон пропионат воден назален спрей
Steroids Fluticasone propionate aqueous nasal spray
200 µg qd
200 µg qd
↑ ~350- пъти
↑ ~350-fold
↑ ~ 25 - пъти
↑ ~ 25-fold
При пациенти, получаващи ритонавир и инхалаторен или интраназален флутиказон пропионат са съобщени системни кортикостероидни ефекти, включително синдром на Къшинг и адренална супресия (отбелязано е, че плазмените кортизолови нива са понижени 86% при горното проучване); подобни ефекти може да настъпят също с други кортикостероиди, метаболизирани от CYP3A, напр. будезонид.
Systemic corticosteroid effects including Cushing's syndrome and adrenal suppression (plasma cortisol levels were noted to be decreased 86% in the above study) have been reported in patients receiving ritonavir and inhaled or intranasal fluticasone propionate; similar effects could also occur with other corticosteroids metabolised by CYP3A eg, budesonide.
Следователно не се препоръчва едновременното приложение на ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер, и тези глюкокортикоиди, освен ако потенциалните ползи от лечението не надвишават рисковете от системни кортикостероидни ефекти (вж. точка 4. 4).
Consequently, concomitant administration of ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer and these glucocorticoids is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects (see section 4.4).
Трябва да се има предвид намаляване на дозата на глюкокортикоида с внимателно проследяване на локалните и системни ефекти или преминаване към глюкокортикоид, който не е субстрат на CYP3A4 (напр. беклометазон).
A dose reduction of the glucocorticoid should be considered with close monitoring of local and systemic effects or a switch to a glucocorticoid, which is not a substrate for CYP3A4 (eg, beclomethasone).
OR Ефекти на ритонавир върху не- антиретровирусни съвместно прилагани лекарствени продукти Едновременно прилаган продукт
Dexamethasone
Доза на едновременн о прилагания продукт (mg)
Careful monitoring of therapeutic and adverse effects is recommended when dexamethasone is concomitantly administered with ritonavir.
Доза на NORVIR (mg)
20 200 q12h ↑ 28% ↑ 9%
Ефект въхру AUC на едновременн о прилагания продукт
19 Ritonavir effects on Non-antiretroviral Co-administered Drugs Co-administered Drug
Ефект въхру Cmax на едновремен но прилагания продукт
Dose of Co- administered Drug (mg)
Дексаметазон
Dose of NORVIR (mg)
Ритонавир, дозиран като фармакокинетичен енхансер или като антиретровирусно средство инхибира CYP3A и като резултат се очаква да повиши плазмените концентрации на дексаметазон.
Effect on Co- administered Drug AUC
Преднизолон
Effect on Co- administered Drug Cmax
20 200 q12h ↑ 28% ↑ 9% Когато преднизолон се прилага едновременно с ритонавир се препоръчва внимателно проследяване на терапевтичните и нежелани ефекти.
Careful monitoring of therapeutic and adverse effects is recommended when prednisolone is concomitantly administered with ritonavir.
НО: неопределено 1.
Not determined 1.
Когато ритонавир се прилага едновременно с дизопирамид, мексилетин или нефазадон са съобщавани сърдечни и неврологични събития.
Cardiac and neurologic events have been reported when ritonavir has been co-administered with disopyramide, mexiletine or nefazadone.
Не може да бъде изключена възможността за лекарствени взаимодействия.
The possibility of drug interaction cannot be excluded.
В допълнение към посочените по- горе взаимодействия, тъй като ритонавир се свързва във висока степен с плазмените протеини, възможността за усилване на терапевтичния и токсичния ефект, поради изместване от местата за свързване с протеините от лекарствени продукти прилагани съвместно, трябва да се има предвид.
In addition to the interactions listed above, as ritonavir is highly protein bound, the possibility of increased therapeutic and toxic effects due to protein binding displacement of concomitant medications should be considered.
Важна информация по отношение на лекарствените взаимодействия при употреба на ритонавир като фармакокинетичен енхансер се съдържа в Кратката характеристика на продукта на едновременно прилаганите протеазни инхибитори.
Based on interaction studies with the ritonavir boosted protease inhibitors (lopinavir/ritonavir, atazanavir), concurrent administration of omeprazole or ranitidine does not significantly modify ritonavir efficacy as a pharmacokinetic enhancer despite a slight change of exposure (about 6 - 18%).
Тези данни се отнасят главно, когато ритонавир е използван в комбинирана терапия и не в терапевтични, а в по- ниски дози като фармакокинетичен енхансер на други протеазни инхибитори.
These data largely refer to exposures where ritonavir was used in combination therapy and not at therapeutic ritonavir doses but at lower doses as a pharmacokinetic enhancer for other PIs.
При опити с животни се наблюдава репродуктивна токсичност (вж. точка 5. 3).
Animal data have shown reproductive toxicity (see 5.3).
Употребата на Norvir по време на бременност е оправдано само, ако ползата надвишава риска по отношение на плода.
The use of Norvir may be considered in pregnancy only when the benefits outweigh the risk to the foetus.
OS Ритонавир взаимодейства неблагоприятно с перорални контрацептиви (OCs).
Ritonavir adversely interacts with oral contraceptives (OCs).
4. 7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
20 4.7 Effects on ability to drive and use machines
Тъй като сънливост и замаяност са сред известните нежелани ефекти, това трябва да се вземе под внимание, когато се касае за шофиране или работа с машини.
As somnolence and dizziness are known undesirable effects, this should be taken into account when driving or using machinery.
Нежеланите събития, свързани с употребата на ритонавир като фармакокинетичен енхансер са зависими от съответния едновременно прилаган протеазен инхибитор.
Adverse events associated with the use of ritonavir as a pharmacokinetic enhancer are dependent on the specific co-administered PI.
За информация за нежеланите събития, отнесете се към КХП на съответния съвместно прилаган протеазен инхибитор.
For information on adverse events refer to the SPC of the specific co-administered PI.
При първоначалните клинични проучвания (Фаза II/ III), нежелани събития с възможна, вероятна или неизвестна връзка с ритонавир са съобщени при ≥ 2% от 1033 пациента.
In the original clinical studies (Phase II/III), adverse events with possible, probable or unknown relationship to ritonavir were reported in ≥ 2% of 1033 patients.
В рамките на всяка група по честота, нежеланите ефекти са представени в последователност с намаляваща тежест: много чести (> 1/ 10); чести (> 1/ 100 до < 1/ 10); нечести (> 1/ 1 000 до < 1/ 100); редки (> 1/ 10 000 до < 1/ 1 000).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness: very common (> 1/10); common (> 1/100 to < 1/10); uncommon (> 1/1000 to < 1/100); rare( > 1/10,000 to < 1/1,000).
Нежелани ефекти от клинични проучвания и след пускане на пазара при възрастни пациенти Нарушения на имунната система
Undesirable Effects in Clinical Studies and Post-marketing in Adult Patients Immune system disorders
Алергични реакции, включително уртикария, леки кожни обриви, бронхоспазъм и ангиоедем
Allergic reactions including urticaria, mild skin eruptions, bronchospasm and angioedema
OT
Rare
Анафилаксия и синдром на Stevens Johnson
Anaphylaxis and Stevens Johnson syndrome
Понижен брой бели кръвни клетки, понижен хемоглобин, понижени неутрофили, повишени еозинофили
Decreased WBC, decreased haemoglobin, decreased neutrophils, increased eosinophils
Повишен брой бели кръвни клетки, повишени неутрофили и повишено протромбиново време
Increased WBC, increased neutrophils and increased prothrombin time
Неизвестна честота
Unknown frequency
Дехидратация, захарен диабет
Dehydration, diabetes mellitus