natgillin/translations-raw huggingface dataset:
При наличието на тези инфекции съотношението риск/ полза, свързано с употребата на Protopic, трябва да се прецени.
In the presence of these infections, the balance of risks and benefits associated with Protopic use should be evaluated.
Потенциалът за локална имуносупресия (която е възможно да доведе до инфекции или кожни злокачествени образувания) в дългосрочен план (напр. за период от няколко години) е неизвестен (вж. точка 5. 1).
The potential for local immunosuppression (possibly resulting in infections or cutaneous malignancies) in the long term (i. e. over a period of years) is unknown (see section 5.1).
При пациенти използващи
In transplant patients, prolonged systemic exposure to intense immunosuppression following systemic administration of calcineurin inhibitors has been associated with an increased risk of developing lymphomas and skin malignancies.
3 такролимус маз се съобщава за случаи на злокачествени новообразувания, включващи кожни и други типове лимфома и кожен карцином (вж. точка 4. 8).
In patients using tacrolimus ointment, cases of malignancies, including cutaneous and other types of lymphoma, and skin cancers have been reported (see section 4.8).
В клиничните изпитвания се съобщава за необичайни случаи (0, 8%) на лимфаденопатия.
Lymphadenopathy was uncommonly (0.8%) reported in clinical trials.
Пациентите с трансплантация, подложени на имуносупресивени режими (напр. системно приложен такролимус), са с увеличен риск от развитие на лимфома; затова пациентите, на които се прилага Protopic и развиват лимфаденопатия, трябва да се мониторират, за да се осигури овладяването на лимфаденопатията.
Transplant patients receiving immunosuppressive regimens (e. g. systemic tacrolimus) are at increased risk for developing lymphoma; therefore patients who receive Protopic and who develop lymphadenopathy should be monitored to ensure that the lymphadenopathy resolves.
В случай на персистираща лимфаденопатия трябва да се установи етиологията й.
In
При отсъствие на ясна етиология на лимфаденопатията или при наличие на остра инфекциозна мононуклеоза трябва да се обсъди прекратяване терапията с Protopic.
3 the absence of a clear aetiology for the lymphadenopathy or in the presence of acute infectious mononucleosis, discontinuation of Protopic should be considered.
Ако случайно мазта попадне в тази област, трябва веднага да се изтрие и/ или да се изплакне с вода.
If accidentally applied to these areas, the ointment should be thoroughly wiped off and/ or rinsed off with water.
Такролимус се метаболизира изключително в черния дроб и въпреки че кръвните му концентрации след локално приложение са ниски, мазта трябва да се използва внимателно при пациенти с чернодробна недостатъчност (вж. точка 5. 2).
Tacrolimus is extensively metabolised in the liver and although blood concentrations are low following topical therapy, the ointment should be used with caution in patients with hepatic failure (see section 5.2).
Употребата на Protopic маз при пациенти с генетични дефекти на епидермалната бариера като синдром на Netherton не се препоръчва поради възможността от непрекъснато увеличена системна резорбция на такролимус.
The use of Protopic ointment in patients with genetic epidermal barrier defects such as Netherton’ s syndrome is not recommended due to the potential for permanently increased systemic absorption of tacrolimus.
Безопасността на Protopic маз не е установена при пациенти с генерализирана еритродерма.
The safety of Protopic ointment has not been established in patients with generalised erythroderma.
Трябва да се внимава ако се прилага Protopic на пациенти с широко кожно засягане за продължителен период от време, особено при деца (вж. точка 4. 2).
Care should be exercised if applying Protopic to patients with extensive skin involvement over an extended period of time, especially in children (see section 4.2).
Системното излагане при кожно приложение на такролимус маз е ниско (< 1, 0 ng/ ml) и не е вероятно да се влияе от едновременната употреба на вещества, известни като инхибитори на СУР3А4.
Systemic exposure from topical application of tacrolimus ointment is low (< 1.0 ng/ ml) and is unlikely to be affected by concomitant use of substances known to be inhibitors of CYP3A4.
Все пак възможност за взаимодействия не може да се изключи и едновременното системно приложение на известни СУР3А4 инхибитори (напр. еритромицин, интраконазол, кетоконазол и дилтиазем) при пациенти с широко разпространено и/ или еритродермално заболяване трябва да се извършва с повишено внимание.
However, the possibility of interactions cannot be ruled out and the concomitant systemic administration of known CYP3A4 inhibitors (e. g. erythromycin, itraconazole, ketoconazole and diltiazem) in patients with widespread and/ or erythrodermic disease should be done with caution.
Не е проучено възможното взаимодействие между ваксинирането и прилагането на Protopic маз.
A potential interaction between vaccination and application of Protopic ointment has not been investigated.
Поради възможния риск от неуспешно ваксиниране ваксинацията трябва да се направи преди започване на лечението или по време на интервал, в който не се прилага Protopic с период от 14 дни между последното му приложение и ваксинацията.
Because of the potential risk of vaccination failure, vaccination should be administered prior to commencement of treatment, or during a treatment-free interval with a period of 14 days between the last application of Protopic and the vaccination.
Експерименталните проучвания при животни показват репродуктивна токсичност след системно приложение (вж. точка 5. 3).
Studies in animals have shown reproductive toxicity following systemic administration (see section 5.3).
Protopic маз не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.
Protopic ointment should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Въпреки че клиничните данни показват, че системното излагане при приложение на такролимус маз е ниско, кърменето по време на лечение с Protopic маз не се препоръчва.
Although clinical data have shown that systemic exposure from application of tacrolimus ointment is low, breast-feeding during treatment with Protopic ointment is not recommended.
Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.
4 No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Protopic маз се прилага върху кожата и не е вероятно да повлиява способността за шофиране и работа с машини.
Protopic ointment is administered topically and is unlikely to have an effect on the ability to drive or use machines.
Нежеланите реакции във вероятна връзка с лечението са изброени по- долу по системо- органни класове.
Adverse reactions with suspected relationship to treatment are listed below by system organ class.
Честотата се дефинира като много чести (> 1/ 10), чести (> 1/ 100, < 1/ 10), нечести (> 1/ 1 000, < 1/ 100).
Frequencies are defined as very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10) and uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100).
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение Много чести:
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
парене, пруритус на мястото на приложение
General disorders and administration site conditions Very common:
топлина, еритема, болка, дразнене, парестезия, обрив на мястото на приложение
Application site burning, application site pruritus Application site warmth, application site erythema, application site pain, application site irritation, application site paraesthesia, application site rash
Херпесни вирусни инфекции, (herpes simplex dermatitis [exzema herpeticum], herpes simplex [фебрилен херпес], варицелиформен обрив на Капоши)
Herpes viral infections (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], herpes simplex [cold sores], Kaposi’ s varicelliform eruption)
Нарушения на Чести:
Skin and subcutaneous tissue disorders Common:
Нечести: акне
Folliculitis, pruritus Acne
Съобщава се за следните нежелани реакции по време на пост- маркетинговото наблюдение:
The following adverse reactions have been reported during post-marketing experience:
Нарушение на кожата и подкожните тъкани:
Skin and subcutaneous tissue disorders:
Розацея
Rosacea
Съобщени са случаи на злокачествени новообразувания, включително кожна и други типове лимфома и кожен карцином при пациенти използващи такролимус маз (вж. точка 4. 4).
Post-marketing: cases of malignancies, including cutaneous and other types of lymphoma, and skin cancers, have been reported in patients using tacrolimus ointment (see section 4.4).
Фармакотерапевтична група:
5 Pharmacotherapeutic group:
Други дерматологични продукти, АТС код:
Other dermatologicals, ATC code:
D11AX14
D11AX14
Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти Механизмът на действие на такролимус при атопичния дерматит не е напълно изяснен.
Mechanism of action and pharmacodynamic effects The mechanism of action of tacrolimus in atopic dermatitis is not fully understood.
Чрез свързване към специфичен цитоплазмен имунофилин (FKBP12) такролимус инхибира калций зависими пътища на сигнално преобразуване в Т клетките, с което предотвратява транскрипцията и синтеза на IL- 2, IL- 3, IL- 4, IL- 5 и други цитокини като GM- CSF, TNF- α u IFN- γ.
Via its binding to a specific cytoplasmic immunophilin (FKBP12), tacrolimus inhibits calcium- dependent signal transduction pathways in T cells, thereby preventing the transcription and synthesis of IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 and other cytokines such as GM-CSF, TNF-α and IFN-γ.
In vitro, в Лангерхансови клетки, изолирани от нормална човешка кожа, такролимус понижава стимулиращата активност към Т- клетките.
In vitro, in Langerhans cells isolated from normal human skin, tacrolimus reduced the stimulatory activity towards T cells.
При пациентите с атопичен дерматит подобрението на кожните лезии по време на лечението с такролимус маз е свързано с намалена Fc рецепторна експресия в Лангерхансовите клетки и понижение на тяхната хиперстимулираща активност по отношение на Т- клетките.
In patients with atopic dermatitis, improvement of skin lesions during treatment with tacrolimus ointment was associated with reduced Fc receptor expression on Langerhans cells and a reduction of their hyperstimulatory activity towards T cells.
Резултати от клиничните изпитвания при пациенти Ефикасността и безопасността на Protopic са оценени при повече от 13 500 пациенти, лекувани с такролимус маз в клинични изпитвания от фаза І до фаза ІІІ.
Results from clinical studies in patients The efficacy and safety of Protopic was assessed in more than 13,500 patients treated with tacrolimus ointment in Phase I to Phase III clinical trials.
Тук са представени данните от четири големи изпитвания.
Data from four major trials are presented here.
В шестмесечно многоцентрово двойно- сляпо рандомизирано изпитване 0, 1% такролимус маз се прилага два пъти дневно при възрастни с умерен до тежък атопичен дерматит и се сравнява с режим на базата на кортикостероид за локално приложение (0, 1% хидрокортизон бутират върху торса и крайниците, 1% хидрокортизон ацетат върху лицето и врата).
In a six-month multicentre double-blind randomised trial, 0.1% tacrolimus ointment was administered twice-a-day to adults with moderate to severe atopic dermatitis and compared to a topical corticosteroid based regimen (0.1% hydrocortisone butyrate on trunk and extremities, 1% hydrocortisone acetate on face and neck).
Първичната крайна точка е степента на отговор на 3- ия месец, дефинирана като частта пациенти с най- малко 60% подобрение на m EASI (modified Eczema Area and Severity Index) между началната точка и 3- ия месец.
The primary endpoint was the response rate at month 3 defined as the proportion of patients with at least 60% improvement in the mEASI (modified Eczema Area and Severity Index) between baseline and month 3.
Степента на отговора при групата с 0, 1% такролимус (71, 6%) е значително по- висока от тази при групата с лечение на базата на локален кортикостероид (50, 8%); p < 0, 001, Таблица 1).
The response rate in the 0.1% tacrolimus group (71.6%) was significantly higher than that in the topical corticosteroid based treatment group (50.8%; p < 0.001; Table 1).
Степента на отговорите на 6- ия месец е сравнима с 3 месечните резултати.
The response rates at month 6 were comparable to the 3-month results.
6 Таблица 1 Ефективност на 3- ия месец
Efficacy at month 3
Такролимус 0, 1% (N=487)
Tacrolimus 0.1% (N=487)
Степен на отговорите с ≥ 60% подобрение на mEASI (първична крайна точка) §§
Response rate of ≥ 60% improvement in mEASI (Primary Endpoint)§§
71, 6%
71.6%
Подобрение ≥ 90% по обща лекарска оценка
Improvement ≥ 90% in Physician’ s 28.5% Global Evaluation
47, 7%
47.7%
§ Кортикостероиди с локално приложение = 0, 1% хидрокортизон бутират върху торса и крайниците, 1% хидрокортизон ацетат върху лицето и врата. §§ По- високи стойности = по- голямо подобрение
§ Topical corticosteroid regimen = 0.1% hydrocortisone butyrate on trunk and extremities, 1% hydrocortisone acetate on face and neck §§ higher values = greater improvement
Парене на кожата, herpes simplex, непоносимосткъм алкохол (зачервяване на лицето и кожна чувствителност след прием на алкохол), сърбеж на кожата, хиперстезия, акне и гъбичен дерматит се срещат по- често в групата с такролимус.
Skin burning, herpes simplex, alcohol intolerance (facial flushing or skin sensitivity after alcohol intake), skin tingling, hyperaesthesia, acne and fungal dermatitis occurred more often in the tacrolimus treatment group.
При второто изпитване при деца на възраст от 2 до 15 години с умерен до тежък атопичен дерматит се прилага два пъти дневно в продължение на три седмици 0, 03% такролимус маз, 0, 1% такролимус маз или 1% хидрокортизон ацетат маз.
In the second trial, children aged from 2 to 15 years with moderate to severe atopic dermatitis received twice daily treatment for three weeks of 0.03% tacrolimus ointment, 0.1% tacrolimus ointment or 1% hydrocortisone acetate ointment.
Резултатите от това многоцентрово, двойно сляпо, рандомизирано изпитване показват, че такролимус маз 0, 03% и 0, 1% е значително по- ефективен (p < 0, 001 за двата) отколкото 1% хидрокортизон ацетат маз (таблица 2).
The results of this multicentre, double-blind, randomised trial showed that tacrolimus ointment, 0.03% and 0.1%, is significantly more effective (p < 0.001 for both) than 1% hydrocortisone acetate ointment (Table 2).
Таблица 2 Ефективност на 3- та седмица
Efficacy at week 3
Такролимус 0, 03% (N=189)
Tacrolimus 0.03% (N=189)
Такролимус 0, 1% (N=186)
Tacrolimus 0.1% (N=186)
Средна mEASI като процент от базовата линия чрез AUC (първична крайна точка) §
as Percentage of
64, 0%
64.0%
44, 8%
44.8%
39, 8%
39.8%
Подобрение ≥ 90% по обща лекарска 15, 7% оценка § по- ниски стойности = по- голямо подобрение.
Baseline mean AUC (Primary Endpoint)§ Improvement ≥ 90% in Physician’ s Global Evaluation § lower values = greater improvement
38, 5%
38.5%
48, 4%
48.4%
Честотата на локалното кожно парене е по- висока при групите с такролимус отколкото при групата с хидрокортизон.
The incidence of local skin burning was higher in the tacrolimus treatment groups than in the hydrocortisone group.
Целта на третото многоцентрово двойно- сляпо рандомизирано изпитване е оценката на ефикасността и безопасността на 0, 03% такролимус маз, приложена веднъж или два пъти дневно в сравнение с 1% хидрокортизон ацетат маз два пъти дневно при деца с умерен до тежък атопичен дерматит.
The purpose of the third multicentre, double-blind, randomised study was the assessment of efficacy and safety of 0.03% tacrolimus ointment applied once or twice a day relative to twice daily administration of 1% hydrocortisone acetate ointment in children with moderate to severe atopic dermatitis.
7 Таблица 3 Ефективност на 3- та седмица
Table 3
Такролимус 0, 03% Веднъж дневно (N=207)
Tacrolimus 0.03% Once daily (N=207)
Такролимус 0, 03% Два пъти дневно (N=210)
Tacrolimus 0.03% Twice daily (N=210)
Средно процентно намаление 47, 2% на mEASI (първична крайна точка) §
47.2%
70, 0%
70.0%
78, 7%
78.7%
Подобрение ≥ 90% по обща 13, 6% лекарска преценка. § по- високи стойности = по- голямо подобрение
Decrease (Primary Endpoint)§ Improvement ≥ 90% in Physician’ s Global Evaluation
27, 8%
27.8%
36, 7%
36.7%
Статистически значимо по- голямо подобрение се наблюдава в групите с 0, 03% такролимус маз, приложен веднъж и два пъти дневно в сравнение с хидрокортизон ацетат маз 2 пъти дневно (p < 0, 001 за двата).
A statistically significant better improvement was shown for once daily and twice daily 0.03% tacrolimus ointment compared to twice daily hydrocortisone acetate ointment (p < 0.001 for both).
Лечението 2 пъти дневно с 0, 03% такролимус маз е по- ефективно от това веднъж дневно (Таблица 3).
Twice daily treatment with 0.03% tacrolimus ointment was more effective than once daily administration (Table 3).
Честотата на локалното кожно парене е по- висока при групата с такролимус, отколкото при хидрокортизоновата група.
The incidence of local skin burning was higher in the tacrolimus treatment groups than in the hydrocortisone group.
В четвъртото изпитване около 800 пациенти (на възраст ≥ 2 години) се лекуват с 0, 1% такролимус маз с прекъсване или непрекъснато в открито продължително изпитване за безопасност до 4 години, като 300 пациенти са лекувани поне 3 години и 79 пациенти са лекувани най- малко 42 месеца.
In the fourth trial, approximately 800 patients (aged ≥ 2 years) received 0.1% tacrolimus ointment intermittently or continuously in an open-label, long-term safety study for up to four years, with 300 patients receiving treatment for at least three years and 79 patients receiving treatment for a minimum of 42 months.
Трите най- чести нежелани реакции, за които се съобщава, са грипоподобни симптоми (простуда, инфлуенца, инфекция на горните дихателни пътища и др.), пруритус и парене на кожата.
The three most common adverse events reported were flu-like symptoms (cold, common cold, influenza, upper respiratory infection, etc.), pruritus and skin burning.
По време на това продължително изпитване не са наблюдавани нежелани реакции, за които да не е съобщавано в по- краткотрайните и/ или предишни изпитвания.
No adverse events previously unreported in shorter duration and/ or previous studies were observed in this long-term study.
Резорбция Данните от здрави доброволци показват, че системната експозиция на такролимус е малка или няма такава след единично или повторно приложение върху кожата на такролимус маз.
7 Absorption Data from healthy human subjects indicate that there is little or no systemic exposure to tacrolimus following single or repeated topical application of tacrolimus ointment.
Повечето пациенти с атопичен дерматит (възрастни и деца), лекувани с единични или повторни апликации на такролимус маз (0, 03- 0, 1%), и кърмачета над 5- месечна възраст, лекувани с такролимус маз (0, 03%), са с концентрация в кръвта < 1, 0 ng/ ml.
Most atopic dermatitis patients (adults and children) treated with single or repeated application of tacrolimus ointment (0.03 - 0.1%), and infants from age of 5 months treated with tacrolimus ointment (0.03%) had blood concentrations < 1.0 ng/ ml.
Когато са наблюдавани концентрации над 1, 0 ng/ ml, те са преходни.
When observed, blood concentrations exceeding 1.0 ng/ ml were transient.
При деца и възрастни със средно 50% третирана повърхност на тялото системната експозиция (т. е AUC) на такролимус от Protopic е около 30 пъти по- ниска от тази, наблюдавана при перорални имуносупресивни дози при пациенти с трансплантация на бъбрек и черен дроб.
AUC) of tacrolimus from Protopic is approximately 30-fold less than that seen with oral immunosuppressive doses in kidney and liver transplant patients.
Най- ниската кръвна концентрация на такролимус, при която се наблюдават системни ефекти, не е известна.
The lowest tacrolimus blood concentration at which systemic effects can be observed is not known.
8 Разпределение Тъй като при такролимус маз системната експозиция е ниска, високата степен на свързване на такролимус (> 98, 8%) с плазмените протеини не се счита за клиничнозначима.
Distribution As systemic exposure is low with tacrolimus ointment, the high binding of tacrolimus (> 98.8%) to plasma proteins is considered not to be clinically relevant.
Метаболизъм Метаболизъм на такролимус в човешката кожа не се установява.
Metabolism Metabolism of tacrolimus by human skin was not detectable.
Елиминиране Интравенозно приложеният такролимус е с ниска стойност на клирънса.
Elimination When administered intravenously, tacrolimus has been shown to have a low clearance rate.
Средният тотален телесен клирънс е около 2, 25 l/ h.
The average total body clearance is approximately 2.25 l/ h.
Токсичност при многократно приложение и локална поносимост Многократното приложение на такролимус маз или неговия вехикулум при плъхове, зайци и малки прасета е свързано с леки кожни промени като еритема, едема и папули.
Repeated dose toxicity and local tolerance Repeated topical administration of tacrolimus ointment or the ointment vehicle to rats, rabbits and micropigs was associated with slight dermal changes such as erythema, oedema and papules.
Малко по- ниското увеличение на телесното тегло при женските е единствената системна промяна, наблюдавана при малки прасета при високи единични дози маз (3%).
Slightly lower body weight gain in females was the only systemic change observed in micropigs at high ointment concentrations (3%).
Мутагенност Тестовете in vitro и in vivo не показват генотоксичен потенциал на такролимус.
Mutagenicity In vitro and in vivo tests did not indicate a genotoxic potential of tacrolimus.
Карциногенност Системните изпитвания за карциногенност при мишки (18 месеца) и плъхове (24 месеца) не доказват карциногенен потенциал на такролимус.
Carcinogenicity Systemic carcinogenicity studies in mice (18 months) and rats (24 months) revealed no carcinogenic potential of tacrolimus.
При 24 месечно изпитване за дермална карциногенност, проведено при мишки с 0, 1% маз, не са наблюдавани кожни тумори.
In a 24-month dermal carcinogenicity study performed in mice with 0.1% ointment, no skin tumours were observed.
Животните, третирани с такролимус маз, показват статистически значимо намаляване на времето до развитие на кожен тумор (карцином на сквамозни клетки) и увеличение броя на туморите.
Animals treated with tacrolimus ointment showed a statistically significant reduction in time to skin tumour (squamous cell carcinoma) development and an increase in the
Репродуктивна токсичност Ембрионално/ фетална токсичност е наблюдавана при плъхове и зайци, но само в дози, които предизвикват значителна токсичност у животните майки.
Reproduction toxicity Embryo/ foetal toxicity was observed in rats and rabbits, but only at doses that caused significant toxicity in maternal animals.
10 g, 30 g и 60 g.
10 g, 30 g and 60 g.
6. 6 Cпециални предпазни мерки при изхвърляне
6.6 Special precautions for disposal
Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str.
Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str.
61 D- 81673 München Германия
61 D-81673 München Germany
EU/ 1/ 02/ 201/ 001 EU/ 1/ 02/ 201/ 002 EU/ 1/ 02/ 201/ 005
EU/ 1/ 02/ 201/ 001 EU/ 1/ 02/ 201/ 002 EU/ 1/ 02/ 201/ 005
28/ 02/ 2002 Дата на подновяване на разрешението за употреба:
28/ 02/ 2002 Date of renewal:
20/ 11/ 2006
20/ 11/ 2006
10 10.
10.
Protopic 0, 1% маз
Protopic 0.1% ointment
1 g Protopic 0, 1% маз съдържа 1, 0 mg такролимус (tacrolimus) под формата на такролимус монохидрат 0, 1%.
1 g of Protopic 0.1% ointment contains 1.0 mg of tacrolimus as tacrolimus monohydrate (0.1%).
Употреба при възрастни (16 годишни и над 16 години) Protopic се предлага в две концентрации, Protopic 0, 03% и Protopic 0, 1% маз.
Use in adults (16 years of age and above) Protopic is available in two strengths, Protopic 0.03% and Protopic 0.1% ointment.
12 Употреба в напреднала възраст (65 годишни и над 65 години) При пациенти в напреднала възраст не са проведени специфични изпитвания.
Use in elderly (65 years of age and above) Specific studies have not been conducted in elderly patients.