natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Вземайки предвид тези аргументи, становището на мнозинството от членовете на СНМР е, че представените данни показват важността на видовете режими естроген- прогестоген за връзката с риска от рак на еднометриума.
Taking the above arguments on board, the majority of CHMP members were of the opinion that the data presented demonstrate the importance of types of oestrogen-progestogen regimens for the association with endometrial cancer risk.
Тези данни, заедно с данните за ефекта върху ендометриалната хиперплазия, убедително подкрепят предположението, че продължителните комбинирани режими предпазват ендометриума както от хиперплазия, така и от неоплазия, като защитният ефект е относителен и абсолютен (осигуряващ по- нисък риск, отколкото при нелекуваните жени) и се повишава с продължителността на приема.
These data, along with data on effects on endometrial hyperplasia, convincingly support the assumption that a continuous combined regimen protects the endometrium from both hyperplasia and neoplasia, a protective effect that seems to be both relative and absolute (i. e. conferring a lower risk than for untreated women) and that seems to increase with duration of intake.
Това наблюдение съвпада с известните фармакодинамични ефекти на добавените прогестогени върху ендометриума, т. е. понижаваща (down) регулация на нивата на естрогеновите рецептори (ЕР) и ендометриалната атрофия.
This observation is also consistent with the known pharmacodynamic effects of added progestogens on the endometrium, e. g. down regulation of oestrogen receptor (ER) levels and endometrial atrophy.
Въз основа на всички тези данни, мнозинството членове на СНМР смятат, че Activelle 0, 5 mg естрадиол/ 0, 1 mg NETA е безопасен по отношение на риска от ендометриална хиперплазия и неоплазия и че предлага нужната алтернатива от нискодозова хормонална заместителна терапия с положително съотношение полза- риск.
On the basis of all these data, the majority of the CHMP was of the opinion that Activelle 0.5 mg estradiol/ 0.1 mg NETA is safe in terms of endometrial hyperplasia and neoplasia risk and that it offers a needed low-dose hormone replacement alternative with a positive benefit-risk.
ОСНОВАНИЯ
10 GROUNDS
- безопасността на продукта Activelle 0, 5 mg естрадиол/ 0, 1 mg NETA за ендометриума е
- the endometrial safety of Activelle 0.5mg estradiol/ 0.1mg NETA product is sufficiently supported
убедително подкрепена от представените данни.
from the submitted data.
- по отношение на ендометриалната хиперплазия, проучването с продукта с 1 mg
- on the level of endometrial hyperplasia, the trial on the 1 mg estradiol/ 0.1 mg NETA product
естрадиол/ 0, 1 mg NETA показва достатъчен защитен ефект, въпреки че горната граница на доверителния интервал за честотата на хиперплазията надвишава препоръчаната в насоките.
indicates an adequate protective effect, albeit with an upper confidence limit of the hyperplasia rate estimate exceeding recommendation in the guideline.
- рискът от хиперплазия при Activelle 0, 5 mg естрадиол/ 0, 1 mg NETA e по- нисък, отколкото
- the risk of hyperplasia in Activelle 0.5 mg estradiol/ 0.1 mg NETA is lower than for the 1 mg
при продукта с 1 mg естрадиол/ 0, 1 mg NETA, който съдържа половината доза, в сравнение с наличния на пазара продукт за ХЗТ.
estradiol/ 0.1 mg NETA product, containing one half of the dose as compared with the commercially available HRT product.
- добавянето на прогестоген за 12 дни в месечния цикъл на лечение е достатъчно, за да
- the addition of a progestogen for 12 days of a monthly treatment cycle is considered sufficient to
предпази ендометриума от повишен риск от хиперплазия (и в крайна сметка от рак на ендометриума), и дори за по- дълги периоди, а продължителната комбинация ще осигури повишени протективни ефекти.
protect the endometrium from an excess risk of hyperplasia (and ultimately endometrial cancer), and even longer periods, and a continuous combination will confer increasing protective effects.
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА, ОЗНАЧЕНИЯ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА И ЛИСТОВКАТА
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisation(s) for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Activelle and associated names (see Annex I).
11 КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
11 ANNEX III
12 1.
12 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
Приложение І – Да се попълни съгласно националните изисквания]
Activelle and associated names (see Annex I) 0.5 mg/ 0.1 mg film-coated tablets [See Annex I – To be completed nationally]
Естрадиол (Еstradiol) 0, 5 mg (като хемихидрат) и норетистеронов ацетат (norеthisterone acetate) 0, 1 mg.
Estradiol 0.5 mg (as hemihydrate) and norethisterone acetate 0.1 mg.
Всяка филмирана таблетка съдържа лактоза монохидрат 37, 5 mg.
Each film-coated tablet contains lactose monohydrate 37.5 mg.
Таблетките са гравирани с „ NOVO 291 ” от едната страна и „ АПИС ” от другата.
The tablets are engraved with “ NOVO 291” on one side and the “ APIS” on the other side.
Хормонална заместителна терапия (ХЗТ) на симптомите на естрогенeн дефицит при жени, които са в менопауза повече от една година.
Hormone Replacement Therapy (HRT) for oestrogen deficiency symptoms in women more than one year after menopause.
За започване и продължаване на лечението на постменопаузалните симптоми трябва да се прилага най- ниската ефективна доза, за най- кратка продължителност (вж. също точка 4. 4).
For initiation and continuation of treatment of postmenopausal symptoms, the lowest effective dose for the shortest duration (see also section 4.4) should be used.
Ако след три месеца повлияването на симптомите е незадоволително, може да се мисли за преминаване към по- високо дозиран продукт, например Activelle 1 mg/ 0, 5 mg.
Activelle 1 mg/ 0.5 mg tablets, should be considered if the response after three months is insufficient for satisfactory symptom relief.
Ако пациентката е забравила да вземе една таблетка, пропуснатата таблетка трябва да се вземе възможно най- скоро в рамките на следващите 12 часа.
If the patient has forgotten to take a tablet, the tablet should be taken as soon as possible within the next twelve hours.
• Свръхчувствителност към активните вещества или някоя от съставките • Доказан, прекаран или суспектен рак на гърдата • Доказани или суспектни естроген- зависими злокачествени тумори (напр. рак на ендометриума) • Недиагностицирано генитално кръвотечение • Нелекувана ендометриална хиперплазия • Прекаран идиопатичен или настоящ венозен тромбемболизъм (тромбоза на дълбоките вени, белодробен емболизъм) • Активна или прекарана наскоро артериална тромбоемболична болест (напр. стенокардия, инфаркт на миокарда) • Остро чернодробно заболяване или прекарано чернодробно заболяване, при което функционалните чернодробни проби не са се нормализирали • Порфирия
• • •
4. 4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients Known, past or suspected breast cancer Known or suspected oestrogen-dependent malignant tumours (e.g. endometrial cancer)
За лечение на постменопаузални симптоми ХЗТ трябва да бъде започната само за симптоми, които негативно повлияват качеството на живот.
Undiagnosed genital bleeding Untreated endometrial hyperplasia Previous idiopathic or current venous thromboembolism (deep venous thrombosis, pulmonary embolism)
Във всички случаи трябва да се прави внимателна преценка за рисковете и ползите поне веднъж годишно и ХЗТ да бъде продължена само, ако ползата надвишава риска.
Active or recent arterial thromboembolic disease (e.g. angina, myocardial infarction) Acute liver disease, or a history of liver disease as long as liver function tests have failed to return to normal
Медицински преглед/ проследяване
4.4 Special warnings and precautions for use
Преди началото или при възобновяване на ХЗТ е необходимо да се снеме пълна лична и фамилна анамнеза.
In all cases, a careful appraisal of the risks and benefits should be undertaken at least annually and HRT should only be continued as long as the benefit outweighs the risk.
По време на лечението е препоръчително да се извършват периодични прегледи, като честотата и естеството им се определят индивидуално за всяка жена.
Women should be advised what changes in their breasts should be reported to their doctor or nurse (see section below “Breast cancer”).
Жените трябва да се съветват за кои промени в гърдите е необходимо да съобщават на лекуващия лекар или сестра (вж. точка “ Рак на гърдата ” по- долу).
Investigations, including mammography, should be carried out in accordance with currently accepted screening practices, modified to the clinical needs of the individual.
Трябва да се направят изследвания, включително мамография, според възприетата в момента скринингова практика съобразно клиничните нужди на пациентката.
Conditions which need supervision If any of the following conditions are present, have occurred previously, and/or have been aggravated during pregnancy or previous hormone treatment, the patient should be closely supervised.
Състояния, при които е необходимо наблюдение
It should be taken into account that these conditions may recur or be aggravated during treatment with Activelle in particular:
Пациентката трябва да се наблюдава внимателно, ако изброените по- долу състояния съществуват в момента, възникнали са в миналото и/ или са се засилили по време на бременност или предишна хормонална терапия.
•
• Лейомиома (фиброми на матката) или ендометриоза
Leiomyoma (uterine fibroids) or endometriosis
• Анамнестични данни или рискови фактори за тромбоемболични нарушения (вж. по- долу)
•
• Рискови фактори за естроген- зависими тумори, напр. наследственост по първа линия за рак на гърдата
A history of, or risk factors for, thromboembolic disorders (see below)
• Хипертония
•
• Чернодробни нарушения (напр. аденом на черния дроб)
1st degree heredity for breast cancer
• Захарен диабет със или без засягане на кръвоносните съдове
Hypertension
• Холелитиаза
•
• Мигрена или (силно) главоболие
Liver disorders (e.g. liver adenoma)
14 • Системен лупус еритематозус
•
• Анамнестични данни за хиперплазия на ендометриума (вж. по- долу)
Diabetes mellitus with or without vascular involvement
• Епилепсия
•
• Астма
Cholelithiasis
• Отосклероза
•
Причини за незабавно спиране на терапията
Migraine or (severe) headache
Терапията трябва да се прекрати, ако се открие противопоказание (вж. точка 4. 3) и в някой от следните случаи:
•
• Значително повишаване на кръвното налягане
Systemic lupus erythematosus
• Новопоявило се мигреноподобно главоболие
•
Хиперплазия на ендометриума
A history of endometrial hyperplasia (see below)
При самостоятелен прием на естрогени за продължително време рискът от хиперплазия на ендометриума и поява на карцином се увеличава (вж. точка 4. 8).
•
През първите месеци на лечението може да се наблюдава пробивно кръвотечение и зацапване.
Epilepsy
Рак на гърдата
•
Рандомизираното плацебо- контролирано проучване Women' s Health Initiative Study (WHI) и епидемиологични изследвания, вкл.
Asthma
В проучването MWS относителният риск за рак на гърдата с конюгирани конски естрогени (СЕЕ) или естрадиол (Е2) е по- голям, когато се добави прогестаген секвенциално или непрекъснато и независимо от типа на прогестагена.
•
ХЗТ, особено комбинираната естроген- прогестаген терапия, може да повиши плътността на мамографските изображения, което може да повлияе неблагоприятно радиологичното откриване на рак на гърдата.
Otosclerosis
15 Венозен тромбоемболизъм
15 Reasons for immediate withdrawal of therapy Therapy should be discontinued in case a contra-indication (see section 4.3) is discovered and in the following situations: • Jaundice or deterioration in liver function
Вероятността за появата на това усложнение е по- голяма през първата година на лечение с ХЗТ, отколкото по- късно.
• Significant increase in blood pressure
Няма постигнат консенсус дали варикозните вени допринасят за ВТЕ.
• New onset of migraine-type headache
Пациенти с анамнеза за ВТЕ или тромбофилни състояния са с повишен риск от развитие на ВТЕ.
Endometrial hyperplasia The risk of endometrial hyperplasia and carcinoma is increased when oestrogens are administered alone for prolonged periods (see section 4.8).
ХЗТ може да допринесе за увеличаване на този риск.
The addition of a progestagen for at least 12 days per cycle in non-hysterectomised women greatly reduces this risk.
Докато не се извърши пълно изследване на тромбофилните фактори или не се започне антикоагулантна терапия, приложението на ХЗТ трябва да се смята за противопоказано.
Breakthrough bleeding and spotting may occur during the first months of treatment.
Жените, които вече са на антикоагулантна терапия, изискват внимателна преоценка с оглед ползата и риска от ХЗТ.
If breakthrough bleeding or spotting appears after some time on therapy, or continues after treatment has been discontinued, the reason should be investigated, which may include endometrial biopsy to exclude endometrial malignancy.
Рискът от ВТЕ може временно да се увеличи при дълготрайна имобилизация, голяма травма или голяма хирургична операция.
Breast cancer A randomised placebo-controlled trial, the Women’s Health Initiative study (WHI), and epidemiological studies, including the Million Women Study (MWS), have reported an increased risk of breast cancer in women taking oestrogens, oestrogen-progestagen combinations or tibolone for HRT for several years (see section 4.8).
При всички пациентки в постоперативен стадий трябва да се отдава голямо значение на мерките за профилактика на ВТЕ след хирургичната намеса.
For all HRT, an excess risk becomes apparent within a few years of use and increases with duration of intake but returns to baseline within a few (at most five) years after stopping treatment.
При случаи на продължителна имобилизация след хирургична интервенция, особено при коремни или ортопедични операции на долните крайници, трябва да се има предвид временно преустановяване на ХЗТ, по възможност четири до шест седмици по- рано.
In the MWS, the relative risk of breast cancer with conjugated equine oestrogens (CEE) or estradiol (E2) was greater when a progestagen was added, either sequentially or continuously, and regardless of type of progestagen.
Лечението не може да се възобнови, докато жената не е напълно раздвижена.
There was no evidence of a difference in risk between the different routes of administration.
Ако ВТЕ се развие след започване на терапията, лекарството трябва да се спре.
In the WHI study, the continuous combined conjugated equine oestrogen and medroxyprogesterone acetate (CEE + MPA) product used was associated with breast cancers that were slightly larger in size and more frequently had local lymph node metastases compared to placebo.
Пациентките трябва да бъдат посъветвани веднага да се свържат със своя лекар, ако усетят наличието на потенциален тромбоемболичен симптом (напр. болезнен оток на крака, внезапна болка в гърдите, задух).
HRT, especially oestrogen-progestagen combined treatment, may increase the density of mammographic images which may adversely affect the radiological detection of breast cancer.
Коронарна артериална болест (КАБ)
Venous thromboembolism HRT is associated with a higher relative risk of developing venous thromboembolism (VTE), i.e. deep vein thrombosis or pulmonary embolism.
Две големи клинични проучвания (WHI и HERS (Heart and Estrogen/ progestin Replacement Study)) са показали възможен повишен риск от сърдечно- съдова заболеваемост през първата година от употребата и липса на полза като цяло.
For non-users it is estimated that the number of cases of VTE that will occur over a 5 year period is about 3 per 1000 women aged 50-59 years and 8 per 1000 women aged between 60-69 years.
За другите продукти за ХЗТ има само ограничени дании от рандомизирани, контролирани проучвания, оценяваци ползата за сърдечно- съдовата заболеваемост и смъртност.
It is estimated that in healthy women who use HRT for 5 years, the number of additional cases of VTE over a 5 year period will be between 2 and 6 (best estimate =4) per 1000 women aged 50-59 years and between 5 and 15 (best estimate =9) per 1000 women aged 60-69 years.
Поради това не е сигурно дали тези резултати се отнасят и за други ХЗТ продукти.
The occurrence of such an event is more likely in the first year of HRT than later.
Едно голямо рандомизирано проучване (WHI) установява като вторичен резултат повишен риск от исхемичен инсулт при здрави жени по време на лечение с продължителна комбинирана терапия с конюгирани естрогени и МРА.
Generally recognised risk factors for VTE include a personal history or family history, severe obesity (Body Mass Index > 30 kg/m2) and systemic lupus erythematosus (SLE).
Изчислено е, че при жени приемащи
There is no consensus about the possible role of varicose veins in VTE.
Не е известно дали този повишен риск се отнася и за други ХЗТ продукти.
16 Patients with a history of VTE or known thrombophilic states have an increased risk of VTE.
Рак на яйчника
HRT may add to this risk.
В някои епидемиологични проучвания продължителната (поне 5– 10 години) ХЗТ с лекарствени продукти, съдържащи само естроген при хистеректомирани жени се свързва с увеличен риск от развитие на рак на яйчника.
Personal or strong family history of thromboembolism, or recurrent spontaneous abortion, should be investigated in order to exclude a thrombophilic predisposition.
Не е сигурно дали продължителният прием на комбинирана ХЗТ носи различен риск от този на продуктите, съдържащи само естрогени.
Until a thorough evaluation of thrombophilic factors has been made or anticoagulant treatment initiated, use of HRT in such patients should be viewed as contraindicated.
Други състояния
Those women already on anticoagulant treatment require careful consideration of the benefit-risk of use of HRT.
Пациентки със сърдечни и бъбречни проблеми трябва внимателно да бъдат наблюдавани, тъй като естрогените могат да предизвикат задръжка на течности.
As in all postoperative patients, scrupulous attention should be given to prophylactic measures to prevent VTE following surgery.
Пациентки с терминална бъбречна недостатъчност също трябва да бъдат наблюдавани по- често, защото при тях може да се очаква повишаване на нивата на активните циркулиращи съставки на Activelle.
Treatment should not be restarted until the woman is completely mobilised.
Жени с предшестваща хипертриглицеридемия трябва да бъдат наблюдавани внимателно по време на заместителното лечение с естроген или хормонална заместителна терапия, тъй като във връзка с лечението с естроген са наблюдавани редки случаи на изразено увеличение на плазмените триглицериди, водещи до панкреатит.
Patients should be told to contact their doctors immediately when they are aware of a potential thromboembolic symptom (e.g. painful swelling of a leg, sudden pain in the chest, dyspnea).
Поглъщането на Т3 от смола е намалено в резултат на увеличения TBG.
Coronary artery disease (CAD) There is no evidence from randomised controlled trials of cardiovascular benefit with continuous combined conjugated oestrogens and medroxyprogesterone acetate (MPA).
Нивата на свободните Т4 и Т3 не се променят.
Two large clinical trials (WHI and HERS i.e.
Концентрациите на свободните или биологично активни хормони са непроменени.
Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) showed a possible increased risk of cardiovascular morbidity in the first year of use and no overall benefit.
Други плазмени белтъци могат да бъдат увеличени (ангиотензиноген/ ренин субстрат, алфа- І - антитрипсин и церулоплазмин).
Therefore, it is uncertain whether these findings also extend to other HRT products.
Няма убедителни доказателства за подобряване на когнитивната функция.
Stroke One large randomised clinical trial (WHI-trial) found, as a secondary outcome, an increased risk of ischaemic stroke in healthy women during treatment with continuous combined conjugated oestrogens and MPA.
Има някои доказателства от проучването WHI за повишен риск от възможна деменция при жени, които след 65- годишна възраст са започнали да приемат продължително комбинирани СЕЕ и МРА.
For women who do not use HRT, it is estimated that the number of cases of stroke that will occur over a 5 year period is about 3 per 1000 women aged 50-59 years and 11 per 1000 women aged 60-69 years.
Не е известно дали тези находки се отнасят за по- млади жени в постменопауза или за други продукти за ХЗТ.
It is estimated that for women who use conjugated oestrogens and MPA for 5 years, the number of additional cases will be between 0 and 3 (best estimate = 1) per 1000 users aged 50-59 years and between 1 and 9 (best estimate = 4) per 1000 users aged 60-69 years.
Activelle съдържа лактоза монохидрат.
It is unknown whether the increased risk also extends to other HRT products.
4. 5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Ovarian cancer Long-term (at least 5-10 years) use of oestrogen-only HRT products in hysterectomised women has been associated with an increased risk of ovarian cancer in some epidemiological studies.
Обмяната на естрогените и прогестагените може да се ускори при съвместно приложение с вещества, които индуцират лекарство- метаболизиращите ензими, особено цитохром Р450 ензими като антиконвулсанти (напр. фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и антиинфекциозни средства (напр. рифампицин, рифабутин, невирапин, ефавиренц).
Patients with terminal renal insufficiency should be closely observed, since it is expected that the level of circulating active ingredients in Activelle will increase.
Обратно, ритонавир и нелфинавир, известни като силни инхибитори, се проявяват като индуктори, когато се прилагат съвместно със стероидни хормони.
Women with pre-existing hypertriglyceridemia should be followed closely during oestrogen replacement or hormone replacement therapy, since rare cases of large increases of plasma triglycerides leading to pancreatitis have been reported with oestrogen therapy in this condition.
Билкови препарати, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum) могат да индуцират метаболизма на естрогените и прогестагените.
T3 resin uptake is decreased, reflecting the
17 В клиничен аспект увеличеният метаболизъм на естрогените и прогестагените може да доведе до намален ефект и промяна в профила на маточното кръвотечение.
Free T4 and free T3 concentrations are unaltered.
Активни вещества, които потискат активността на чернодробните лекарство- метаболизиращи микрозомални ензими, напр. кетоконазол, могат да повишат нивата на активните съставки на Activelle в кръвообращението.
Other binding proteins may be elevated in serum, i.e. corticoid binding globulin (CBG), sex-hormone-binding globulin (SHBG) leading to increased circulating corticosteroids and sex steroids, respectively.
4. 6 Бременност и кърмене
Free or biological active hormone concentrations are unchanged.
Activelle не е показан за употреба по време на бременност.
Other plasma proteins may be increased (angiotensinogen/renin substrate, alpha-I-antitrypsin, and ceruloplasmin).
В случай на бременност по време на приема на Activelle лечението трябва веднага да се преустанови.
There is some evidence from the WHI trial of increased risk of probable dementia in women who start using continuous combined CEE and MPA after the age of 65.
Данните от ограничен брой експонирани бременности показват неблагоприятните ефекти на норетистерон върху плода.
Activelle contains lactose monohydrate.
При дози, по- високи от обичайно използваните при орална контрацепция и ХЗТ, е наблюдавана маскулинизация на женските фетуси.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Резултатите от повечето епидемиологични проучвания досега, свързани с непредпазливо излагане на плода на въздействието на комбинации от естрогени и прогестагени, не показват тератогенен или фетотоксичен ефект.
Ritonavir and nelfinavir, although known as strong inhibitors, by contrast exhibit inducing properties when used concomitantly with steroid hormones.
Activelle не е показан за употреба по време на кърмене.
Herbal preparations containing St John’s Wort (Hypericum perforatum) may induce the metabolism of oestrogens and progestagens.
4. 7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Clinically, an increased metabolism of oestrogens and progestagens may lead to decreased effect and changes in the uterine bleeding profile.