natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Степен 1 с болка или Степен 2 (повлиява функцията, но не и ежедневните дейности)
Grade 1 with pain or Grade 2 (interfering with function but not with activities of daily living)
Намаление до 1, 0 mg/ m2
Reduce to 1.0 mg/ m2
Степен 2 с болка или Степен 3 (повлиява ежедневните дейности)
Grade 2 with pain or Grade 3 (interfering with activities of daily living)
Когато токсичността отзвучи, повторно въвеждане на лечение с VELCADE и намаляване на дозата до 0, 7 mg/ m2 и промяна на схемата на дозиране веднъж седмично.
When toxicity resolves re-initiate VELCADE treatment and reduce dose to 0.7 mg/ m2 and change treatment schedule to once per week.
Степен 4 (сензорна невропатия, която води до инвалидизиране или моторна невропатия, която е животозастрашаваща или води до парализа) и/ или тежка автономна невропатия
Grade 4 (sensory neuropathy which is disabling or motor neuropathy that is life threatening or leads to paralysis) and/ or severe autonomic neuropathy
* Основава се на модифициране на дозата при проучвания на мултиплен миелом, фаза II и ІІІ и постмаркетинговия опит.
*Based on posology modifications in Phase II and III multiple myeloma studies and post-marketing experience.
Педиатрични пациенти VELCADE не е предназначен за употреба при деца под 18 години поради липса на данни за безопасността и ефективността (вж. точка 5. 1 и 5. 2).
Paediatric patients VELCADE is not intended for use in children below 18 due to lack of data on safety and efficacy (see sections 5.1 and 5.2).
Пациенти в напреднала възраст Няма данни, които предполагат необходимост от адаптиране на дозата при пациенти над 65 години (вж. точка 4. 8).
Elderly patients There is no evidence to suggest that dose adjustments are necessary in the patients over 65 years of age (see section 4.8).
Бъбречно увреждане Фармакокинетиката на бортезомиб не се повлиява при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (CrCL (Creatinine Clearance) > 20 ml/ min/ 1, 73 m2), затова адаптиране на дозата не е необходимо за тези пациенти.
Renal impairment The pharmacokinetics of bortezomib are not influenced in patients with mild to moderate renal impairment (CrCL (Creatinine Clearance) > 20 ml/ min/ 1.73 m2); therefore, dose adjustments are not necessary for these patients.
Не е известно дали фармакокинетиката на бортезомиб се повлиява при пациенти с тежко бъбречно увреждане, които не са подложени на диализа (CrCL < 20 ml/ min/ 1, 73 m2,).
It is unknown if the pharmacokinetics of bortezomib are influenced in patients with severe renal impairment not undergoing dialysis (CrCL < 20 ml/ min/ 1.73 m2).
Тъй като диализата може да понижи концентрацията на бортезомиб, VELCADE трябва да се прилага след диализната процедура (вж. точка 5. 2).
Since dialysis may reduce bortezomib concentrations, VELCADE should be administered after the dialysis procedure (see section 5.2).
Чернодробно увреждане VELCADE не е проучен при пациенти с увредена чернодробна функция.
Hepatic impairment VELCADE has not been studied in patients with impaired hepatic function.
Значителното чернодробно увреждане може да окаже влияние на елиминирането на бортезомиб и може да повиши вероятността от взаимодействия с други активни вещества.
Significant hepatic impairment may have an impact on the elimination of bortezomib and may increase the likelihood of interactions with other active substances.
Пациентите с увредена чернодробна функция трябва да бъдат лекувани с особено внимание и трябва да се има предвид намаляване на дозата (вж. точки 4. 3 и 4. 4).
Patients with impaired liver function should be treated with extreme caution and a dose reduction should be considered (see sections 4.3 and 4.4).
Дозировка при комбинирана терапия VELCADE (бортезомиб) се прилага в комбинация с перорално приложени мелфалан и преднизон в продължение на девет 6- седмични цикъла на лечение, както е показано в Таблица
Posology for combination therapy VELCADE (bortezomib) is administered in combination with oral melphalan and oral prednisone for nine 6-week treatment cycles as shown in Table 2.
В цикли 1- 4 VELCADE се прилага два пъти седмично (ден 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в цикли 5- 9, веднъж седмично (ден 1, 8, 22 и 29).
In Cycles 5-9, VELCADE is administered once weekly (days 1, 8, 22 and 29).
Мелфалан и преднизон трябва да се прилагат перорално на ден 1, 2, 3 и 4 през първата седмица на всеки цикъл.
Melphalan and prednisone should both be given orally on days 1, 2, 3 and 4 of the first week of each cycle.
Препоръчвана дозировка за VELCADE, прилаган в комбинация с мелфалан и преднизон при пациенти с нелекуван мултиплен миелом VELCADE два пъти седмично (цикли 1- 4) Седмица
Table 2: Recommended posology for VELCADE in combination with melphalan and prednisone for patients with previously untreated multiple myeloma Twice weekly VELCADE (cycles 1-4)
1
Week
Vc (1, 3
6
Ден
3
-- -- Ден
Vc
Ден
--
Период
-- Day Day 8 Day
Ден
rest Day Day Day Day
Ден
rest
Ден
(
mg/ m2)
1.3 mg/ m2) 1
8
4
11
11 period
почивка
period
(9 mg/ m2)
M (9 mg/ m2)
Ден Ден
Day
Ден Ден
Day Day Day
--
-- --
Период
rest -- -- --
Период
-- -- rest -- -- -- --
P
rest
(60 mg/ m2)
P (60 mg/ m2)
1 2
3
3 4
4
на почивка
period
VELCADE веднъж седмично (цикли 5- 9)
Once weekly VELCADE (cycles 5-9)
-- -- --
Vc
Ден
-- -- --
Ден
Day 8
Vc (
rest
22
Day 22
почивка
rest
Ден Ден Ден
1.3 mg/ m2)
--
1
Период
period
--
period
--
M P
P (60 mg/ m2)
(9 mg/ m2) (60 mg/ m2)
1
Day 1
2
Day Day Day 2 3 4
4
--
на почивка
rest -- period
почивка
rest period
Vc = VELCADE; M=мелфалан, P=преднизон
Vc = VELCADE; M = melphalan, P=prednisone
Адаптиране на дозата при комбинирана терапия
Dose adjustments for combination therapy
Промяна на дозата и подновяване на терапията при едновременно прилагане на VELCADE с мелфалан и преднизон
Dose modification and re-initiation of therapy when VELCADE is administered in combination with melphalan and prednisone
Преди началото на всеки нов цикъл от терапията: броят на тромбоцитите трябва да е ≥70 x 109/ l, а абсолютният брой на неутрофилите трябва да е ≥ 1, 0 x 109/ l; нехематологичната токсичност трябва да е възстановена до степен 1 или до изходно ниво.
Prior to initiating a new cycle of therapy: • Platelet counts should be ≥ 70 x 109/ l and the absolute neutrophils count should be ≥ 1.0 x 109/ l • Non-haematological toxicities should have resolved to Grade 1 or baseline
Таблица 3:
Table 3: Posology modifications during subsequent cycles:
Промяна на дозите по време на последователни цикли:
Toxicity Haematological toxicity during a cycle
• Ако в предходния цикъл се наблюдава продължителна неутропения степен 4 или тромбоцитопения или тромбоцитопения с кървене
• If prolonged Grade 4 neutropenia or thrombocytopenia, or thrombocytopenia with bleeding is observed in the previous cycle
• Ако броят на тромбоцитите е ≤30 × 109/ l или ANC ≤0. 75 x 109/ l в деня за прилагане на дозата VELCADE (различен от ден 1)
• If platelet counts ≤ 30 × 109/ l or ANC ≤ 0.75 x 109/ l on a VELCADE dosing day (other than Day 1)
Трябва да се преустанови терапията с VELCADE
VELCADE therapy should be withheld
• Ако са пропуснати няколко дози VELCADE в един цикъл (3 или повече дози при приложение два пъти седмично или 2 или повече дози при приложение веднъж седмично)
• If several VELCADE doses in a cycle are withheld (≥ 3 doses during twice weekly administration or ≥ 2 doses during weekly administration)
Дозата VELCADE трябва да се намали с едно дозово ниво (от 1, 3 mg/ m2 на 1 mg/ m2 или от 1 mg/ m2 на 0, 7 mg/ m2)
VELCADE dose should be reduced by 1 dose level (from 1.3 mg/ m2 to 1 mg/ m2, or from 1 mg/ m2 to 0.7 mg/ m2) VELCADE therapy should be withheld until
преустанови, докато симптомите на токсичност не се възстановят до степен 1 или до изходно ниво.
symptoms of the toxicity have resolved to Grade 1 or baseline.
Тогава може да се възобнови приложението на VELCADE с едно ниво по - малко (от 1, 3 mg/ m2 на 1 mg/ m2 или от 1 mg/ m2 на 0, 7 mg/ m2).
Then, VELCADE may be reinitiated with one dose level reduction (from 1.3 mg/ m2 to 1 mg/ m2, or from 1 mg/ m2 to 0.7 mg/ m2).
При невропатична болка, свързана с употребата на VELCADE и/ или при периферна невропатия, преустановете и/ или променете дозата VELCADE, както е посочено в Таблица 1.
For VELCADE-related neuropathic pain and/ or peripheral neuropathy, hold and/ or modify VELCADE as outlined in Table 1.
Начин на приложение След разтваряне се прилага като болус интравенозна инжекция през периферен или централен интравенозен катетър за 3- 5 секунди, последвано от промивка с 9 mg/ ml (0, 9%) инжекционен разтвор на натриев хлорид.
Method of administration The reconstituted solution is administered as a 3-5 second bolus intravenous injection through a peripheral or central intravenous catheter followed by a flush with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection.
Свръхчувствителност към бортезомиб, бор или към някое от помощните вещества.
Hypersensitivity to bortezomib, boron or to any of the excipients.
Тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4. 4).
Severe hepatic impairment (see section 4.4).
Стомашно- чревна токсичност Стомашно- чревна токсичност, включително гадене, диария и констипация са много чести при лечение с VELCADE (вж. точка 4. 8.).
Gastrointestinal toxicity Gastrointestinal toxicity, including nausea, diarrhoea, vomiting and constipation are very common with VELCADE treatment.
Има нечести съобщения за случаи на илеус (вж. точка 4. 8), поради което пациентите, които имат констипация трябва да бъдат наблюдавани внимателно.
Cases of ileus have been uncommonly reported (see section 4.8); therefore patients who experience constipation should be closely monitored.
Хематологична токсичност Лечението с VELCADE много често е свързано с хематологична токсичност (тромбоцитопения, неутропения и анемия).
Haematological toxicity VELCADE treatment is very commonly associated with haematological toxicities (thrombocytopenia, neutropenia and anaemia).
Най- честата хематологична токсичност е преходната тромбоцитопения, която като цяло отзвучава между лечебните цикли.
The most common haematologic toxicity is transient thrombocytopenia.
Броят на тромбоцитите е бил най- нисък на ден 11 от всеки цикъл на лечението с VELCADE.
Platelets were lowest at Day 11 of each cycle of VELCADE treatment.
Не е имало данни за кумулативна тромбоцитопения, включително и през допълнителната фаза ІІ на проучването.
There was no evidence of cumulative thrombocytopenia, including in the Phase II extension study.
Средният спад на броя на тромбоцитите е бил изчислен приблизително на 40% от изходното ниво.
The mean platelet count nadir measured was approximately 40% of baseline.
При пациенти с напреднал миелом тежестта на тромбоцитопенията е била свързана с броя на тромбоцитите преди лечението: изходно ниво на тромбоцитите < 75 000/ μl, 90% от 21 пациенти са имали брой ≤25 000/ μl по време на проучването, включително 14% < 10 000/ μl; за разлика от тези с изходно ниво > 75 000/ μl, при които само 14% от 309 пациенти са имали брой ≤25 х 109/ l по време на проучването.
In patients with advanced myeloma the severity of thrombocytopenia was related to pre-treatment platelet count: for baseline platelet counts < 75,000/μ l, 90% of 21 patients had a count ≤ 25,000/ μ l during the study, including 14 %< 10,000/μl; in contrast, with a baseline platelet count > 75,000/μl, only 14% of 309 patients had a count ≤25×109/l during the study.
Броят на тробмоцитите трябва да се мониторира преди всяка доза VELCADE.
Platelet counts should be monitored prior to each dose of VELCADE.
Терапията трябва да се спре, когато броят на тромбоцитите е < 25 000/ μl и да се поднови с понижена доза след възстановяването на броя им (вж. точка 4. 2).
Therapy should be held when the platelet count is < 25,000/μ l and re-initiated at a reduced dose after resolution (see section 4.2).
По тази причина по време на лечението с VELCADE трябва често да се проследява пълнaта кръвна картина, включително броя на тромбоцитите.
Therefore, complete blood counts (CBC) including platelet counts should be frequently monitored throughout treatment with VELCADE.
5 Периферна невропатия Лечението с VELCADE много често се свързва с периферна невропатия, която е предимно сензорна.
Peripheral neuropathy Treatment with VELCADE is very commonly associated with peripheral neuropathy, which is predominantly sensory.
Пациентите с новопроявила се или влошаваща се периферна невропатия трябва да се подложат на неврологичен преглед и може да изискват модифициране на дозата или схемата на VELCADE (вж. точка 4. 2).
Patients experiencing new or worsening peripheral neuropathy should undergo neurological evaluation and may require the dose and schedule of VELCADE to be modified (see section 4.2).
Невропатията се овладява със съответна терапия и поддържащи грижи.
Neuropathy has been managed with supportive care and other therapies.
За подобряване или преодоляване на периферната невропатия се съобщава при 51% от пациентите със степен на периферна невропатия ≥2 в проучване фаза ІІІ на мултиплен миелом с един продукт и при 71% от пациентите със степен на периферна невропатия 3 или 4, както и периферна невропатия, водеща до преустановяване на лечението в проучвания фаза ІІ, съответно.
Improvement in, or resolution of, peripheral neuropathy was reported in 51% of patients with ≥ Grade 2 peripheral neuropathy in the single-agent Phase III multiple myeloma study and 71% of patients with grade 3 or 4 peripheral neuropathy or peripheral neuropathy leading to discontinuation of treatment in Phase II studies, respectively.
Като допълнение към периферната невропатия, за някои от нежеланите ракции като постурална хипотония и тежка констипация с илеус, може да има принос автономната невропатия.
In addition to peripheral neuropathy, there may be a contribution of autonomic neuropathy to some adverse reactions such as postural hypotension and severe constipation with ileus.
Хипотония Лечението с VELCADE често се асоциира с ортостатична/ постурална хипотония.
Hypotension VELCADE treatment is commonly associated with orthostatic/ postural hypotension.
Повечето нежелани реакции са леки до умерени по тежест и се наблюдават по време на лечението.
Most undesirable effects are mild to moderate in nature and are observed throughout treatment.
Развилите ортостатична хипотония пациенти с VELCADE са без предшестващи лечението данни за ортостатична хипотония.
Patients developing orthostatic hypotension on VELCADE did not have evidence of orthostatic hypotension prior to treatment with VELCADE.
Повечето пациенти, изискват лечение за тяхната ортостатична хипотония, малка част преживяват синкопни събития.
A minority of patients with orthostatic hypotension experienced syncopal events.
Ортостатичната / постуралната хипотония не е пряко свързана с болусинфузия на VELCADE.
Orthostatic/ postural hypotension was not acutely related to bolus infusion of VELCADE.
Лечението на ортостатичната/ постурална хипотония може да включва адаптиране на антихипертензивните лекарствени продукти, рехидратиране или приложение на минералкортикостероиди и/ или симпатикомиметици.
Management of orthostatic/ postural hypotension may include adjustment of antihypertensive medicinal products, rehydration or administration of mineralocorticosteroids and/ or sympathomimetics.
Сърдечна недостатъчност По време на лечение с бортезомиб се съобщава за остро развитие или обостряне на застойна сърдечна недостатъчност.
Heart failure Acute development or exacerbation of congestive heart failure, and/ or new onset of decreased left ventricular ejection fraction has been reported during bortezomib treatment.
При рандомизирани, сравнителни проучвания фаза ІІІ с един продукт, случаите на сърдечна недостатъчност при групата на лечение с VELCADE са били сходни с тези при групата на лечение с дексаметазон.
In a single agent Phase III randomised, comparative study the incidence of heart failure in the VELCADE group was similar to that in the dexamethasone group.
6 ЕКГ- изследвания Съществуват изолирани случаи на удължаване на QT- интервала при клинични проучвания, но не е била установена причинно- следствена връзка.
ECG investigations There have been isolated cases of QT-interval prolongation in clinical studies, causality has not been established.
Белодробни нарушения Рядко се съобщават случаи на остра дифузна инфилтаративна белодробна болест с неизвестна етиология, като пневмонит, интерстициална пневмония, белодробна инфилтрация и остър респираторен дистрес синдром (ОРДС) при пациенти получаващи VELCADE.
Pulmonary disorders There have been rare reports of acute diffuse infiltrative pulmonary disease of unknown aetiology such as pneumonitis, interstitial pneumonia, lung infiltration, and acute respiratory distress syndrome (ARDS) in patients receiving VELCADE (see section 4.8).
Преди лечението се препоръчва радиография на гръдния кош, за да се установи дали са необходими някакви допълнителни диагностични изследвания и която да послужи като изходно ниво за установяване на потенциални белодробни промени след лечението.
A pre-treatment chest radiograph is recommended to determine if any additional diagnostic measures are necessary and to serve as a baseline for potential post-treatment pulmonary changes.
В случай на нови или влошаващи се белодробни симптоми, трябва бързо да се уточни диагнозата и да се предприеме подходящо лечение.
In the event of new or worsening pulmonary symptoms (e. g. cough, dyspnoea), a prompt diagnostic evaluation should be performed and patients treated appropriately.
Трябва да се има предвид съотношението полза/ риск преди продъжаване на лечението с VELCADE.
The benefit/ risk ratio should be considered prior to continuing VELCADE therapy.
При клинично проучване двама пациенти (от 2), получаващи висока доза цитарабин (2 g/ m² дневно) чрез продължителна инфузия за 24 часа с даунорубицин и VELCADE за остра рецидивираща миелоидна левкемия, са починали от ОРДС в началото на терапията и проучването е прекратено.
In a clinical trial, two patients (out of 2) given high-dose cytarabine (2 g/ m2 per day) by continuous infusion over 24 hours with daunorubicin and VELCADE for relapsed acute myelogenous leukaemia died of ARDS early in the course of therapy, and the study was terminated.
Ето защо, тази специфична схема с едновременно прилагане на висока доза цитарабин (2 g/ m² дневно) чрез продължителна инфузия за 24 часа не се препоръчва.
Therefore, this specific regimen with concomitant administration with high-dose cytarabine (2 g/ m2 per day) by continuous infusion over 24 hours is not recommended.
Бъбречно увреждане Бъбречните усложнения са чести при пациенти с мултиплен миелом.
Renal impairment Renal complications are frequent in patients with multiple myeloma.
Такива пациенти трябва да бъдат внимателно проследявани (вж. точка 4. 2 и 5. 2).
Such patients should be monitored closely (see sections 4.2 and 5.2).
Чернодробно увреждане Пациентите с чернодробно увреждане трябва да бъдат лекувани с особено внимание и трябва да се има предвид намаление на дозата (вж. точки 4. 2, 4. 3 и 5. 2).
Hepatic impairment Patients with hepatic impairment should be treated with extreme caution and a dose reduction should be considered (see sections 4.2, 4.3 and 5.2).
Чернодробни реакции При пациенти, получаващи многобройни съпътстващи лекарства или имащи сериозни основни заболявания има редки съобщения за остра чернодробна недостатъчност.
6 Hepatic reactions Rare cases of acute liver failure have been reported in patients receiving multiple concomitant medications and with serious underlying medical conditions.
Тези промени може да бъдат обратими при пректратяване приема на ботезомиб (вж. точка 4. 8)
Such changes may be reversible upon discontinuation of bortezomib (see section 4.8).
Синдром на туморен разпад Тъй като бортезомиб е цитотоксичен агент и бързо убива злокачествените плазматични клетки, могат да възникнат усложнения на синдрома на туморен разпад.
Tumour lysis syndrome Because bortezomib is a cytotoxic agent and can rapidly kill malignant plasma cells, the complications of tumour lysis syndrome may occur.
С риск за развитие на синдром на туморен разпад са пациентите с висок туморен товар преди лечението.
The patients at risk of tumour lysis syndrome are those with high tumour burden prior to treatment.
Амилоидоза Не е известно влиянието на протеазомното инхибиране от бортезомиб върху нарушенията, свързани с натрупването на протеини като амилоидоза.
Amyloidosis The impact of proteasome inhibition by bortezomib on disorders associated with protein accumulation such as amyloidosis is unknown.
Препоръчва се внимание при такива пациенти.
Caution is advised in these patients.
Съпътстващи лекарствени продукти Пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани, когато бортезомиб се прилага в комбинация с мощни CYP3A4- инхибитори (например кетоконазол, ритонавир), CYP2C19 - инхибитори (флуоксетин) или CYP3A4- индуктори (например рифампицин).
Concomitant medicinal products Patients should be closely monitored when given bortezomib in combination with potent CYP3A4-inhibitors.
Повишено внимание изисква комбинирането на бортезомиб с CYP3A4 - или CYP2C19 субстрати.
Caution should be exercised when bortezomib is combined with CYP3A4- or CYP2C19 substrates (see section 4.5).
7 Пациентите, получаващи перорални хипогликемични лекарствени продукти изискват повишено внимание, като при тях трябва да бъде потвърдена нормална чернодробна функция (вж. точка 4. 5).
Normal liver function should be confirmed and caution should be exercised in patients receiving oral hypoglycemics (see section 4.5).
Има нечести съобщения за вероятно имунокомплекс- медиирани реакции, като серумна болест, полиартрит с обрив и пролиферативен гломерулонефрит.
Potentially immunocomplex-mediated reactions Potentially immunocomplex-mediated reactions, such as serum-sickness-type reaction, polyarthritis with rash and proliferative glomerulonephritis have been reported uncommonly.
4. 5 Взаймодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаймодействие
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
На основание на ограничения принос (7%) на CYP2D6 за метаболизма на бортезомиб, фенотипът на слабите метаболизатори на CYP2D6 не се очаква да повлияе цялостната диспозиция на бортезомиб.
Based on the limited contribution (7%) of CYP2D6 to the metabolism of bortezomib, the CYP2D6 poor metabolizer phenotype is not expected to affect the overall disposition of bortezomib.
Проучване за лекарствени взаимодействия, основаващо се на данни от 12 пациенти, оценяващо ефекта на кетоконазол, мощен CYP3A4 инхибитор, показва средно покачване на AUC на бортезомиб с 35% (CI90% [1, 032 to 1, 772]).
An interaction study based on data from 12 patients, assessing the effect of ketoconazole, a potent CYP3A4 inhibitor, showed a bortezomib AUC mean increase of 35% (CI90% [1.032 to 1.772]).
Следователно, пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани, когато им се прилага бортезомиб в комбинация с мощни CYP3A4 - инхибитори (например кетоконазол, ритонавир).
Therefore patients should be closely monitored when given bortezomib in combination with potent CYP3A4 inhibitors (e. g. ketoconazole, ritonavir).
При проучване за лекарствени взаимодействия, основаващо се на данни от 17 пациенти, оценяващо ефекта на омепразол, мощен CYP2C19- инхибитор, не се наблюдава значителен ефект върху фармакокинетиката на бортезомиб.
In an interaction study based on data from 17 patients, assessing the effect of omeprazole, a potent CYP2C19 inhibitor, there was no significant effect on the pharmacokinetics of bortezomib.
Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани, когато им се прилага бортезомиб в комбинация с CYP2C19- инхибитори (например флуоксетин).
Patients should be closely monitored when given bortezomib in combination with CYP2C19 inhibitors (e. g. fluoxetine).
Поради липсата на проучвания за лекарствени взаимодействия наблюдаващи ефекта на индукторите на CYP3A4 върху фармакокинетиката на бортезомиб, пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани, когато им се прилага бортезомиб в комбинация с мощни индуктори на CYP3A4 (напр. рифампицин).
In the absence of interaction studies investigating the effect of CYP3A4 inducers on the pharmacokinetics of bortezomib, patients should be closely monitored when given bortezomib in combination with potent CYP3A4 inducers (e. g. rifampicin).