natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Трябва да се избягва едновременното приложение на лапатиниб с лекарства с тесен терапевтичен прозорец, които са субстрати на CYP3A4 (напр. цизаприд, пимозид и хинидин) или CYP2C8 (напр. репаглинид) (вж. точки 4. 4 и 5. 2).
Coadministration of lapatinib with medicines with narrow therapeutic windows that are substrates of CYP3A4 (e. g. cisapride, pimozide and quinidine) or CYP2C8 (e. g. repaglinide) should be avoided (see sections 4.4 and 5.2).
При прилагане на лапатиниб в комбинация с паклитаксел (175 mg/ m2 всеки три седмици) могат да съвпаднат тежка неутропения и диария.
If lapatinib is administered in combination with paclitaxel (175 mg/ m2 every three weeks), severe neutropenia may coincide with diarrhoea.
Това изисква проследяване и ранно лечение на диарията.
This warrants monitoring and early treatment of diarrhoea.
Лапатиниб инхибира транспортните протеини Pgp, BCRP и OATP1B1 in vitro.
Lapatinib inhibits the transport proteins Pgp, BCRP and OATP1B1 in vitro.
Не може да се изключи влияние на лапатиниб върху фармакокинетиката на субстратите на Pgp (напр. дигоксин), BCRP (напр. топотекан) и OATP1B1 (напр. росувастатин) (вж. точка 5. 2).
It cannot be excluded that lapatinib will affect the pharmacokinetics of substrates of Pgp (e. g. digoxin), BCRP (e. g. topotecan) and OATP1B1 (e. g. rosuvastatin) (see section 5.2).
Едновременното приложение на лапатиниб с капецитабин или трастузумаб не променя значимо фармакокинетиката на тези средства (или метаболитите на капецитабин) или на лапатиниб.
Concomitant administration of lapatinib with capecitabine or trastuzumab did not meaningfully alter the pharmacokinetics of these agents (or the metabolites of capecitabine) or lapatinib.
Бионаличността на лапатиниб се повишава до около 4 пъти, в зависимост например от съдържанието на мазнини в храната (вж. точки 4. 2 и 5. 2).
The bioavailability of lapatinib is increased up to about 4 times by food, depending on e. g. the fat content in the meal (see sections 4.2 and 5.2).
Сокът от грейпфрут може да инхибира CYP3A4 в чревната стена и да повиши бионаличността на лапатиниб, поради което приемът му по време на лечение с лапатиниб трябва да се избягва.
Grapefruit juice may inhibit CYP3A4 in the gut wall and increase the bioavailability of lapatinib and should therefore be avoided during treatment with lapatinib.
Няма достатъчно данни за приложението на лапатиниб при бременни жени.
There are no adequate data from the use of lapatinib in pregnant women.
Лапатиниб не трябва да се използва по време на бременност освен в случай на категорична необходимост.
Lapatinib should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Жени с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция и да избягват забременяване по време на лечението с лапатиниб.
Women of childbearing potential should be advised to use adequate contraception and avoid becoming pregnant while receiving treatment with lapatinib.
Безопасността при приложение на лапатиниб по време на кърмене не е проучена.
The safe use of lapatinib during lactation has not been established.
Кърменето трябва да се спре при жени, които са на лечение с лапатиниб.
Breast feeding must be discontinued in women who are receiving therapy with lapatinib.
Фармакологичните свойства на лапатиниб не предполагат вредно влияние върху тези дейности.
The clinical status of
При оценка на способностите на пациента за извършване на дейности, които изискват преценка, двигателни или когнитивни умения, трябва да се имат предвид клиничният статус на пациента и профилът на нежелани реакции на лапатиниб.
5 the patient and the adverse event profile of lapatinib should be borne in mind when considering the patient's ability to perform tasks that require judgement, motor or cognitive skills.
Безопасността на лапатиниб е оценена при приложение на лекарството като монотерапия или в комбинация с други химиотерапевтици при различни видове рак, включително и при пациенти, които са приемали лапатиниб в комбинация с капецитабин (вж. точка 5. 1).
Safety of lapatinib has been evaluated as monotherapy or in combination with other chemotherapies for various cancers including patients who received lapatinib in combination with capecitabine (see section 5.1).
Най- често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции (> 25%) по време на лечение с лапатиниб плюс капецитабин са били от страна на гастроинтестиналния тракт (диария, гадене и повръщане) или кожата (палмо- плантарна еритродизестезия [PPE] и обрив).
The most common adverse reactions (> 25%) during therapy with lapatinib plus capecitabine were gastrointestinal (diarrhoea, nausea, and vomiting) or dermatologic (palmar-plantar erythrodysesthesia [PPE] and rash).
Честотата на PPE е била сходна в двете групи на лечение - лапатиниб плюс капецитабин и капецитабин като монотерапия.
The incidence of PPE was similar in both lapatinib plus capecitabine and capecitabine alone treatment arms.
Най- честата нежелана реакция е била диария, която е водела до прекъсване на лечението, със сходна честота в двете групи на лечение (лапатиниб плюс капецитабин:
Diarrhoea was the most common adverse reaction resulting in discontinuation of treatment and this had a similar incidence in both treatment groups (lapatinib plus capecitabine:
5%, капецитабин:
5%, capecitabine:
3%).
3%).
Нежеланите лекарствени реакции са класифицирани по честота по следната конвенция: много чести (≥ 1/ 10), чести (≥ 1/ 100 до < 1/ 10), нечести (≥ 1/ 1 000 до < 1/ 100), редки (≥ 1/ 10 000 до < 1/ 1 000), много редки (< 1/ 10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Very common ((≥ 1/ 10), Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), Rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000) and Very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Следните нежелани реакции са съобщавани като свързани с лапатиниб:
The following adverse reactions have been reported to be associated with lapatinib:
Сърдечни нарушения Чести
Cardiac disorders Common
Намалена фракция на изтласкване на лявата камера (вж. точка 4. 2 - намаляване на дозата – сърдечни проблеми и точка 4. 4)
Decreased left ventricular ejection fraction (see section 4.2 - dose reduction – cardiac events and section 4.4)
Интерстициална белодробна болест/ пневмонит
Interstitial lung disease/ pneumonitis
6 Стомашно- чревни нарушения Много чести
Gastrointestinal disorders Very common
Диария, която може да доведе до дехидратация (вж. точка 4. 2 - отлагане прием на доза и намаляване на дозата – други форми на токсичност и точка 4. 4).
Diarrhoea, which may lead to dehydration (see section 4.2 - dose delay and dose reduction – other toxicities and section 4.4).
Нарушения на кожата и подкожната тъкан Много чести
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common
Обрив (включително акнеформен дерматит) (вж. точка 4. 2 - отлагане прием на доза и намаляване на дозата – други форми на токсичност)
Rash (including dermatitis acneiform) (see section 4.2 - dose delay and dose reduction – other toxicities)
Нарушения на метаболизма и храненето Много чести
Metabolism and nutrition disorders Very common
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение Много чести Хепато- билиарни Чести
General disorders and administration site conditions Very common
Умора нарушения Хипербилирубинемия, хепатотоксичност
Fatigue
Изброените по- долу допълнителни нежелани реакции са съобщавани като свързани с лапатиниб в комбинация с капецитабин с разлика в честотата повече от 5%, в сравнение с монотерапия с капецитабин.
Hepatobiliary disorders Common
Стомашно- чревни нарушения Много чести
Hyperbilirubinaemia, hepatotoxicity
Диспепсия
The following additional adverse reactions have been reported to be associated with lapatinib in combination with capecitabine with a frequency difference of greater than 5% compared to capecitabine alone.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан Много чести
Gastrointestinal disorders Very common Skin and subcutaneous Very common
Суха кожа
Dyspepsia tissue disorders Dry skin
В допълнение, следните нежелани реакции са съобщавани като свързани с лапатиниб в комбинация с капецитабин, но честотата им е била подобна на тази в групата на монотерапия с капецитабин.
6 In addition, the following adverse reactions were reported to be associated with lapatinib in combination with capecitabine but were seen at a similar frequency in the capecitabine alone arm.
Нарушения на нервната система Чести
Nervous system disorders Common
Стомашно- чревни нарушения Много чести
Gastrointestinal disorders Very common Skin and subcutaneous Very common
Стоматит, запек, коремна болка
Stomatitis, constipation, abdominal pain tissue disorders Palmar-plantar erythrodysaesthesia
Нарушения на кожата и подкожната тъкан Много чести
Musculoskeletal and connective tissue disorders Very common General disorders and Very common Psychiatric disorders
Палмо- плантарна еритродизестезия
Pain in extremity, back pain administrative site conditions Mucosal inflammation
Психични нарушения Много чести
Very common
Намалена фракция на изтласкване на лявата камера Намаляване на фракцията на изтласкване на лявата камера (LVEF) е съобщено при приблизително 1% от пациентите на лечение с лапатиниб, като повече от 90% от случаите са били асимптоматични.
Decreased left ventricular ejection fraction Left ventricular ejection fraction (LVEF) decreases have been reported in approximately 1% of patients receiving lapatinib and were asymptomatic in more than 90% of cases.
Намаляването на LVEF отзвучава или се подобрява при повече от 60% от случаите при прекъсване на лечението с лапатиниб.
LVEF decreases resolved or improved in more than 60% of cases on discontinuation of treatment with lapatinib.
Симптоматично намаляване на LVEF е наблюдавано при приблизително 0, 1% от пациентите на монотерапия с лапатиниб.
Symptomatic LVEF decreases were observed in approximately 0.1% of patients who received lapatinib monotherapy.
Наблюдаваните симптоми включват диспнея, сърдечна недостатъчност и палпитации.
Observed symptoms included dyspnoea, cardiac failure and palpitations.
След прекъсване на лечението с лапатиниб всички събития отшумяват бързо.
All events resolved promptly on discontinuation of lapatinib.
Намаляване на LVEF е съобщено при 2, 5% от пациентите на лечение с лапатиниб в комбинация с капецитабин, в сравнение с 1, 0% от пациентите на монотерапия с капецитабин.
LVEF decreases were reported in 2.5% of patients who received lapatinib in combination with capecitabine, as compared to 1.0% with capecitabine alone.
7 Диария Диария е наблюдавана при приблизително 65% от пациентите, приемали лапатиниб в комбинация с капецитабин.
Diarrhoea Diarrhoea occurred in approximately 65% of patients who received lapatinib in combination with capecitabine.
Повечето случаи на диария са били с тежест 1- ва или 2- ра степен и не са довели до прекъсване на лечението с лапатиниб.
Most cases of diarrhoea were grade 1 or 2 and did not result in discontinuation of treatment with lapatinib.
Диарията се повлиява добре от активно лечение (вж. точка 4. 4).
Diarrhoea responds well to proactive management (see section 4.4).
Обрив Обрив е наблюдаван при приблизително 28% от пациентите, приемали лапатиниб в комбинация с капецитабин.
Rash Rash occurred in approximately 28% of patients who received lapatinib in combination with capecitabine.
Няма специфичен антидот за инхибиране на EGFR (ErbB1) и/ или ErbB2 (HER2) тирозин фосфорилирането.
There is no specific antidote for the inhibition of EGFR (ErbB1) and/ or ErbB2 (HER2) tyrosine phosphorylation.
Максималната перорална доза лапатиниб, прилагана в клинични изпитвания, е била 1 800 mg веднъж дневно.
The maximum oral dose of lapatinib that has been administered in clinical trials is 1800 mg once daily.
Съобщено е за един пациент, който е предозирал лапатиниб, като е приел 3 000 mg за 10 дни и на 10- тия ден е имал диария 3- та степен и повръщане.
There has been a report of one patient who took an overdose of 3000 mg of lapatinib for 10 days and suffered grade 3 diarrhoea and vomiting on day 10.
Симптомите са отзвучали след интравенозна хидратация и прекъсване на лечението с лапатиниб и летрозол.
The symptoms resolved following intravenous hydration and interruption of treatment with lapatinib and letrozole.
Лапатиниб не се екскретира в значителна степен през бъбреците и се свързва във висока степен с плазмените протеини, поради което не се очаква хемодилизата да бъде ефективен метод за засилване на елиминирането на лапатиниб.
Lapatinib is not significantly renally excreted and is highly bound to plasma proteins, therefore haemodialysis would not be expected to be an effective method to enhance the elimination of lapatinib.
Фармакотерапевтична група:
7 Pharmacotherapeutic group:
Протеинкиназни инхибитори, ATC код:
Protein kinase inhibitor, ATC code:
L01XE07
L01XE07
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по така наречената схема “ разрешаване под условие ”.
This medicinal product has been authorised under a so-called “ conditional approval” scheme.
Това означава, че се очакват допълнителни данни за този лекарствен продукт.
This means that furrther evidence on this medicinal product is awaited.
Европейската агенция по лекарствата (EMEA) ще преразглежда новата информация за продукта всяка година и тази КХП ще се актуализира според изискванията.
The European Medicines Agency (EMEA) will review new information on the product every year and this SPC will be updated as necessary.
Лапатиниб, 4- анилинохиназолин, е инхибитор на вътреклетъчните тирозинкиназни домени на рецепторите ЕGFR (ErbB1) и ErbB2 (HER2) (очакваните стойности на Kiapp са съответно 3nM и 13nM) с бавно отделяне от тези рецептори (полуживот 300 или повече минути).
Lapatinib a 4-anilinoquinazoline, is an inhibitor of the intracellular tyrosine kinase domains of both EGFR (ErbB1) and of ErbB2 (HER2) receptors (estimated Kiapp values of 3nM and 13nM, respectively) with a slow off-rate from these receptors (half-life greater than or equal to 300 minutes).
Лапатиниб запазва значителна активност in vitro срещу клетъчни линии от рак на гърдата, селектирани да растат продължително време в среда, съдържаща трастузумаб.
Lapatinib retained significant activity against breast cancer cell lines selected for long-term growth in trastuzumab-containing medium in vitro.
Ефективността и безопасността на лапатиниб в комбинация с капецитабин при пациенти с рак на гърдата в добро общо състояние са оценени в рандомизирано изпитване фаза ІІІ.
The efficacy and safety of lapatinib in combination with capecitabine in breast cancer patients with good performance status was evaluated in a randomized, phase III trial.
В изпитването са включени пациенти с локално авансирал или метастатичен карцином на гърдата със свръхекспресия на ErbB2 (HER2), прогресирал след предшестващо лечение, включващо
Patients eligible for enrolment had ErbB2 (HER2)-over-expressing, locally advanced or metastatic breast cancer, progressing after prior treatment that included taxanes, anthracyclines and trastuzumab.
LVEF е оценена при всички пациенти (с ехокардиография или MUGA) преди започване на лечението с лапатиниб, за да е сигурно, че изходната стойност на LVEF е в установените граници на нормата.
LVEF was evaluated in all patients (using echocardiogram or MUGA) prior to initiation of treatment with lapatinib to ensure baseline LVEF was within the institutions normal limits.
При клинични изпитвания LVEF е проследявана на интервали от приблизително осем седмици по време на лечение с лапатиниб, за да е сигурно, че стойностите й не падат под установената долна граница на нормата.
In clinical trials LVEF was monitored at approximately eight week intervals during treatment with lapatinib to ensure it did not decline to below the institutions lower limit of normal.
По- голяма част от случаите на намаляване на LVEF (повече от 60%) са наблюдавани през първите девет седмици от лечението, обаче има ограничени данни за дългосрочна експозиция.
The majority of LVEF decreases (greater than 60%) were observed during the first nine weeks of treatment, however limited data was available for long term exposure.
Пациентите са рандомизирани да приемат лапатиниб 1 250 mg веднъж дневно (за продължителен период от време) плюс капецитабин (2 000 mg/ m2/ дневно в дни 1- 14 през 21 дни) или да приемат само капецитабин (2 500 mg/ m2/ дневно в дни 1- 14 през 21 дни).
Patients were randomized to receive either lapatinib 1250 mg once daily (continuously) plus capecitabine (2000 mg/ m2/ day on days 1-14 every 21 days), or to receive capecitabine alone (2500 mg/ m2/ day on days 1-14 every 21 days).
Изпитването е прекъснато въз основа на резултатите от насрочения предварително междинен анализ, които са показали подобрение на TTP при пациентите, приемащи лапатиниб плюс капецитабин.
The study was halted based on the results of a pre-specified interim analysis that showed an improvement in TTP for patients receiving lapatinib plus capecitabine.
В таблицата по- долу е представен анализът на изследователите, въз основа на данните при прекъсване на включването.
Investigator analysis on data at the stop of enrolment is presented in the following table.
Лапатиниб (1 250 mg/ ден) +
Lapatinib (1,250 mg/ day)+
Капецитабин
Capecitabine (2,500 mg/ m2/ day)
Брой на TTP събития Медианно TTP, седмици Съотношение на риска (95% CI) p стойност
capecitabine (2,000 mg/ m2/ day) Number of TTP events
капецитабин (N
(N
(2 000 mg/ m2/ ден) = 198) 121 23, 9 0, 72 (0, 56; 0, 92) 0, 008
= 198) 121
(2 500 mg/ m2/ ден) (N = 201) 126 18, 3
= 201) 126
Независимата оценка на данните също показва, че лапатиниб, приложен в комбинация с капецитабин, увеличава значително времето до прогресия (съотношение на риска 0, 57 [95% CI 0, 43; 0, 77] p=0, 0001), в сравнение с монотерапията с капецитабин.
The independent assessment of the data also demonstrated that lapatinib when given in combination with capecitabine significantly increased time to progression (Hazard Ratio 0.57 [95% Cl 0.43, 0.77] p=0.0001) compared to capecitabine alone.
Резултатите от осъвременен анализ на данните за общата преживяемост до 28 септември 2007 г. са представени в таблицата по- долу.
8 Results of an updated analysis of the overall survival data to 28 September 2007 are presented in the table below.
Капецитабин (2 500 mg/ m2/ ден)
Capecitabine (2,500 mg/ m2/ day)
капецитабин (2 000 mg/ m2/ ден) Брой починали пациенти
capecitabine (2,000 mg/ m2/ day) Number of subjects who died
(N
(N
= 207) 148
= 207) 148
= 201) 154
= 201) 154
74, 0
74.0
65, 9
65.9
(95% CI)
(95% CI) p value
p стойност
(0.71, 1.12) 0.3
Серумните
The absolute bioavailability following oral administration of lapatinib is unknown, but it is incomplete and variable (approximately 70% coefficient of variation in AUC).
9 концентрации се регистрират след медиана на време на задържане (lag time) 0, 25 часа (в рамките на 0 до 1, 5 часа).
Serum concentrations appear after a median lag time of 0.25 hours (range 0 to 1.5 hours).
Прилагането на дневна доза 1 250 mg осигурява средни геометрични стойности в стационарно състояние (коефициент на вариабилност) на Cmax 2, 43 (76%) µg/ ml и AUC 36, 2 (79%) µg* hr/ ml.
Daily dosing of 1250 mg produces steady state geometric mean (coefficient of variation) Cmax values of 2.43 (76%) µg/ ml and AUC values of 36.2 (79%) µg*hr/ ml.
Стойностите на AUC при лапатиниб са били приблизително 3 и 4 пъти по- високи (Cmax приблизително 2, 5 и 3 пъти по- високи) при приложение съответно с нискомаслена (5% мазнини [500 калории]) или с високомаслена храна (50% мазнини [1 000 калории]).
Lapatinib AUC values were approximately 3- and 4-fold higher (Cmax approximately 2.5 and 3– fold higher) when administered with a low fat (5% fat [500 calories]) or with a high fat (50% fat [1,000 calories]) meal, respectively.
Лапатиниб се свързва в голяма степен (повече от 99%) с албумина и с алфа- 1 киселия гликопротеин.
Lapatinib is highly bound (greater than 99%) to albumin and alpha-1 acid glycoprotein.
In vitro проучвания показват, че лапатиниб е субстрат за транспортните протеини BCRP (ABCG1) и p- гликопротеин (ABCB1).
In vitro studies indicate that lapatinib is a substrate for the transporters BCRP (ABCG1) and p-glycoprotein (ABCB1).
В клинично значими концентрации лапатиниб е показал и in vitro инхибиране на ефлукса на тези транспортни протеини, както и на транспортния протеин за чернодробно захващане OATP 1B1 (стойностите на IC50 са били 2, 3 µg/ ml).
Lapatinib has also been shown in vitro to inhibit these efflux transporters, as well as the hepatic uptake transporter OATP 1B1, at clinically relevant concentrations (IC50 values were equal to 2.3 µg/ ml).
Не е изяснена клиничната значимост на тези ефекти върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти или върху фармакологичната активност на други противотуморни средства.
The clinical significance of these effects on the pharmacokinetics of other medicinal products or the pharmacological activity of other anti-cancer agents is not known.
В клинично значими концентрации лапатиниб инхибира in vitro CYP3A (Ki 0, 6 до 2, 3 µg/ ml) и CYP2C8 (0, 3 µg/ ml).
Lapatinib inhibits CYP3A (Ki 0.6 to 2.3 µg/ ml) and CYP2C8 (0.3 µg/ ml) in vitro at clinically relevant concentrations.
Лапатиниб не инхибира значимо следните ензими в човешките чернодробни микрозоми:
Lapatinib did not significantly inhibit the following enzymes in human liver microsomes:
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 или UGT (стойностите на IC50 in vitro са били по- високи или равни на 6, 9 µg/ ml).
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6 or UGT enzymes (in vitro IC50 values were greater than or equal to 6.9 µg/ ml).
Лапатиниб се елиминира главно чрез метаболизиране от CYP3A4/ 5.
Lapatinib is predominantly eliminated through metabolism by CYP3A4/ 5.
По- малко от 2% от перорално приложената доза (под формата на лапатиниб и негови метаболити) се екскретира в урината.
Less than 2% of the administered oral dose (as lapatinib and metabolites) excreted in urine.
Фармакокинетиката на лапатиниб не е проучвана специално при пациенти с бъбречно увреждане или при пациенти на хемодиализа.
9 Lapatinib pharmacokinetics have not been specifically studied in patients with renal impairment or in patients undergoing haemodialysis.
Фармакокинетиката на лапатиниб е проучена при пациенти с умерено (n = 8) или тежко (n = 4) чернодробно увреждане (скор по Child- Pugh съответно 7- 9, или повече от 9) и при 8 здрави контроли.
The pharmacokinetics of lapatinib were examined in subjects with moderate (n = 8) or severe (n = 4) hepatic impairment (Child-Pugh scores of 7-9, or greater than 9, respectively) and in 8 healthy control subjects.
Системната експозиция (AUC) на лапатиниб след приложение на еднократна доза 100 mg се е повишила съответно с приблизително 56% и 85% при пациенти с умерено и тежко чернодробно увреждане.
Systemic exposure (AUC) to lapatinib after a single oral 100 mg dose increased approximately 56% and 85% in subjects with moderate and severe hepatic impairment, respectively.
Лапатиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4. 2 и 4. 4).
Administration of lapatinib in patients with hepatic impairment should be undertaken with caution (see sections 4.2 and 4.4).
Лапатиниб е изпитван при бременни плъхове и зайци в перорални дози 30, 60 и 120 mg/ kg/ дневно.
Lapatinib was studied in pregnant rats and rabbits given oral doses of 30, 60, and 120 mg/ kg/ day.
Не са наблюдавани тератогенни ефекти; обаче при доза ≥60 mg/ kg/ дневно (4 пъти повече от очакваната клинична експозиция при хора) при плъховете са наблюдавани леки
There were no teratogenic effects; however, minor anomalies (left-sided umbilical artery, cervical rib and precocious ossification) occurred in rats at ≥ 60 mg/ kg/ day (4 times the expected human clinical exposure).
При зайци лапатиниб е свързан с токсичност за майката при дози 60 и 120 mg/ kg/ дневно (съответно 8% и 23% от очакваната клинична експозиция при хора) и аборти при доза 120 mg/ kg/ дневно.
In rabbits, lapatinib was associated with maternal toxicity at 60 and 120 mg/ kg/ day (8% and 23% of the expected human clinical exposure, respectively) and abortions at 120 mg/ kg/ day.
При доза ≥60 mg/ kg/ дневно са наблюдавани намалено фетално тегло и незначителни скелетни вариации.
At ≥ 60 mg/ kg/ day there were decreased foetal body weights, and minor skeletal variations.