natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Амбрисентан претърпява също и оксидативен метаболизъм основно от CYP3A4 и в по- малка степен от CYP3A5 и CYP2C19, при което се образува 4– хидроксиметил амбрисентан (21%), който впоследствие се глюкуронира до 4- хидроксиметил амбрисентан глюкуронид (5%).
Ambrisentan also undergoes oxidative metabolism mainly by CYP3A4 and to a lesser extent by CYP3A5 and CYP2C19 to form 4-hydroxymethyl ambrisentan (21%) which is further glucuronidated to 4-hydroxymethyl ambrisentan glucuronide (5%).
Афинитетът за свързване на 4- хидроксиметил амбрисентан към човешкия ендотелинов рецептор е 65 пъти по- нисък от този на амбрисентан.
The binding affinity of 4-hydroxymethyl ambrisentan for the human endothelin receptor is 65-fold less than ambrisentan.
По тази причина в концентрации, отчетени в плазмата (около 4% свързани с изходния амбрисентан), не се очаква 4- хидроксиметил амбрисентан да допринася за фармакологичната активност на амбрисентан.
Therefore at concentrations observed in the plasma (approximately 4% relative to parent ambrisentan), 4-hydroxymethyl ambrisentan is not expected to contribute to pharmacological activity of ambrisentan.
In vitro данни показват, че в терапевтични концентрации амбрисентан не инхибира UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 или цитохром P450 ензимите 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4.
In vitro data have shown that at therapeutic concentrations, ambrisentan does not inhibit UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 or cytochrome P450 enzymes 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 and 3A4.
Допълнителни in vitro проучвания показват, че амбрисентан не инхибира NTCP, OATP или BSEP.
Additional in vitro studies showed that ambrisentan does not inhibit NTCP, OATP or BSEP.
Освен това амбрисентан не индуцира MRP2, Pgp или BSEP.
Furthermore, ambrisentan does not induce MRP2, Pgp or BSEP.
Ефектите на амбрисентан в стационарно състояние (10 mg веднъж дневно) върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на еднократна доза варфарин (25 mg), измерени чрез протромбиновото време (PT) и международното нормализирано съотношение (INR), са проучени при 20 здрави доброволци.
10 The effects of steady-state ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose of warfarin (25 mg), as measured by PT and INR, were investigated in 20 healthy volunteers.
Освен това, едновременното прилагане с варфарин не оказва влияние върху фармакокинетиката на амбрисентан (вж. точка 4. 5).
Similarly, co-administration with warfarin did not affect the pharmacokinetics of ambrisentan (see section 4.5).
Ефектът на 7- дневно прилагане на силденафил (20 mg три пъти дневно) върху фармакокинетиката на еднократна доза амбрисентан и ефектите на 7- дневно прилагане на амбрисентан (10 mg веднъж дневно) върху фармакокинетиката на еднократна доза силденафил са проучени при 19 здрави доброволци.
The effect of 7-day dosing of sildenafil (20 mg three times daily) on the pharmacokinetics of a single dose of ambrisentan, and the effects of 7-day dosing of ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of sildenafil were investigated in 19 healthy volunteers.
Няма други промени във фармакокинетичните параметри на силденафил, N- дезметил- силденафил и амбрисентан, освен 13% увеличение на Cmax на силденафил след едновременно прилагане с амбрисентан.
With the exception of a 13% increase in sildenafil Cmax following co-administration with ambrisentan, there were no other changes in the pharmacokinetic parameters of sildenafil, N-desmethyl-sildenafil and ambrisentan.
Това слабо повишаване на Сmax на силденафил не се счита за клинично значимо (вж. точка 4. 5).
This slight increase in sildenafil Cmax is not considered clinically relevant (see section 4.5).
Освен това, едновременното прилагане с тадалафил не оказва влияние върху фармакокинетиката на амбрисентан (вж. точка 4. 5).
Similarly, co-administration with tadalafil did not affect the pharmacokinetics of ambrisentan (see section 4.5).
Експозицията на амбрисентан, оценена чрез AUC( 0- inf) и Сmax се повишава с 35% и съответно с 20%.
Exposures of ambrisentan as measured by AUC(0-inf) and Cmax were increased by 35% and 20%, respectively.
Малко вероятно е тази промяна в експозицията да има някаква клинична значимост и затова Volibris може да се прилага едновременно с кетоконазол.
This change in exposure is unlikely to be of any clinical relevance and therefore Volibris may be co-administered with ketoconazole.
12 Ефектите на многократно прилагане на амбрисентан (10 mg) върху фармакокинетиката на еднократна доза дигоксин са проучени при 15 здрави доброволци.
The effects of repeat dosing of ambrisentan (10 mg) on the pharmacokinetics of single dose digoxin were studied in 15 healthy volunteers.
Многократното прилагане на амбрисентан води до слабо увеличаване на AUC0- last и на най- ниската концентрация на дигоксин и до повишаване на Cmax на дигоксин с 29%.
Multiple doses of ambrisentan resulted in slight increases in digoxin AUC0-last and trough concentrations, and a 29% increase in digoxin Cmax.
Наблюдаваното увеличаване на експозицията на дигоксин в присъствието на многократни дози амбрисентан не се счита за клинично значимо и не се изисква коригиране на дозата на дигоксин (вж. точка 4. 5).
The increase in digoxin exposure observed in the presence of multiple doses of ambrisentan was not considered clinically relevant, and no dose adjustment of digoxin is warranted (see section 4.5).
Ефектите на 12 дневно дозиране на амбрисентан (10 mg веднъж дневно) върху фармакокинетиката на еднократна доза перорален контрацептив, съдържащ етинилестрадиол (35 μg) и норетиндрон (1 mg) са проучени при здрави доброволци от женски пол.
The effects of 12 days dosing with ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of oral contraceptive containing ethinyl estradiol (35 μ g) and norethindrone (1 mg) were studied in healthy female volunteers.
Сmax и AUC( 0– ∞) се понижават слабо при етинилестрадиол (8% и съответно 4%) и се повишават слабо при норетиндрон (13% и съответно 14%).
The Cmax and AUC(0 –∞) were slightly decreased for ethinyl estradiol (8% and 4%, respectively), and slightly increased for norethindrone (13% and 14%, respectively).
Тези промени в експозицията на етинилестрадиол или норетиндрон са малки и е малко вероятно да бъдат клинично значими (вж. точка 4. 5).
These changes in exposure to ethinyl estradiol or norethindrone were small and are unlikely to be clinically significant (see section 4.5).
Амбрисентан и неговите метаболити се елиминират предимно с жлъчката след чернодробен и/ или екстрахепатален метаболизъм.
Ambrisentan and its metabolites are eliminated primarily in the bile following hepatic and/ or extra-hepatic metabolism.
След перорално прилагане около 22% от предписаната доза се възстановява в урината, като 3, 3% е непроменен амбрисентан.
Approximately 22% of the administered dose is recovered in the urine following oral administration with 3.3% being unchanged ambrisentan.
Плазменият елиминационен полуживот при хора варира от 13, 6 до 16, 5 часа.
Plasma elimination half-life in humans ranges from 13.6 to 16.5 hours.
Основавайки се на резултатите от популационен фармакокинетичен анализ при здрави доброволци и пациенти с БАХ фармакокинетиката на амбрисентан не се повлиява значително от пола или възрастта (вж. точка 4. 2).
Based on the results of a population pharmacokinetic analysis in healthy volunteers and patients with PAH, the pharmacokinetics of ambrisentan were not significantly influenced by gender or age (see section 4.2).
Амбрисентан не претърпява значителен бъбречен метаболизъм или бъбречен клирънс (екскреция).
11 Ambrisentan does not undergo significant renal metabolism or renal clearance (excretion).
Степента на намаляване на клирънса след перорално приложение е умерена (20- 40%) при пациенти с умерено бъбречно увреждане и затова е малко вероятно да има някакво клинично значение.
The magnitude of the decrease in oral clearance is modest (20-40%) in patients with moderate renal impairment and therefore is unlikely to be of any clinical relevance.
Все пак, трябва да се обръща повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4. 2).
However, caution should be used in patients with severe renal impairment (see section 4.2).
Основните пътища на метаболизъм на амбрисентан са глюкурониране и окисление с последващо елиминиране с жлъчката и затова се очаква чернодробното увреждане да увеличи експозицията (Сmax и AUC) на амбрисентан.
The main routes of metabolism of ambrisentan are glucuronidation and oxidation with subsequent elimination in the bile and therefore hepatic impairment would be expected to increase exposure (Cmax and AUC) of ambrisentan.
Все пак степента на ефекта на билирубина е умерена (в сравнение с типичен пациент с билирубин 0, 6 mg/ dl, пациент с повишен билирубин 4, 5 mg/ dl би имал около 30% по- нисък клирънс след перорално приложение на амбрисентан).
However, the magnitude of effect of bilirubin is modest (compared to the typical patient with a bilirubin of 0.6 mg/ dl, a patient with an elevated bilirubin of 4.5 mg/ dl would have approximately 30% lower oral clearance of ambrisentan).
Фармакокинетиката на амбрисентан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (със или без цироза) не е проучена.
The pharmacokinetics of ambrisentan in patients with severe hepatic impairment (with or without cirrhosis) has not been studied.
По тази причина не трябва да се започва лечение с Volibris при пациенти с тежко чернодробно увреждане или с клинично значимо повишаване на чернодробните аминотрансферази (> 3xULN) (вж. точки 4. 3 и 4. 4).
Therefore Volibris should not be initiated in patients with severe hepatic impairment or clinically significant elevated hepatic aminotransferases (> 3xULN) (see sections 4.3 and 4.4).
13 5. 3 Предклинични данни за безопасност
5.3 Preclinical safety data
Поради първичния фармакологичен ефект на класа лекарства, висока еднократна доза амбрисентан (напр. свръхдоза) може да понижи артериалното налягане и притежава потенциал да предизвика хипотония и симптоми, свързани с вазодилатация.
Due to the class primary pharmacologic effect, a large single dose of ambrisentan (i. e. an overdose) could lower arterial pressure and have the potential for causing hypotension and symptoms related to vasodilation.
След продължително прилагане на високи дози амбрисентан при кучета, при експозиции над 20 пъти по- високи от наблюдаваните при пациентите, се наблюдава слаб възпалителен отговор.
In dogs, slight inflammatory responses were observed following chronic high dose administration of ambrisentan at exposures greater than 20– fold that observed in patients.
В назалната кухина на плъхове, третирани с амбрисентан при нива на експозиция 3- пъти по- високи от клиничната AUC, е наблюдавана хиперплазия на назалните кости на етмоидната спирална кост.
Nasal bone hyperplasia of the ethmoid turbinates has been observed in the nasal cavity of rats treated with ambrisentan, at exposure levels 3-fold the clinical AUC.
При плъхове хиперплазията на назалната спирална кост е отговор при назално възпаление - на базата на опита с други химични съединения.
In the rat, hyperplasia of nasal turbinate bone is a recognised response to nasal inflammation, based on experience with other compounds.
Не са наблюдавани данни за мутагенни или генотоксични ефекти на амбрисентан при бактерии или в две in vivo проучвания при гризачи.
No evidence for mutagenic or genotoxic effects of ambrisentan were seen in bacteria or in two in vivo rodent studies.
В двугодишни перорални проучвания при плъхове и мишки липсва повишаване на честотата на поява на тумори, свързано с лечението.
There were no treatment-related increases in the incidence of tumours in 2 year oral studies in rats and mice.
В изпитвания за токсичност и фертилитет с перорална многократна доза при мъжки плъхове и мишки се наблюдава тубулна атрофия на тестисите, която понякога се свързва с аспермия, без граница за безопасност.
Testicular tubular atrophy, which was occasionally associated with aspermia, was observed in oral repeat dose toxicity and fertility studies with male rats and mice without safety margin.
Не са наблюдавани обаче промени в тестисите в изпитвания с продължителност до 39 седмици при кучета, при експозиция, превишаваща 35 пъти наблюдаваната при хора – на базата на AUC.
However no testicular changes were observed in dog studies of up to 39 weeks duration at an exposure 35– fold that seen in humans based on AUC.
Амбрисентан е доказано тератогенен при плъхове и зайци.
12 Ambrisentan has been shown to be teratogenic in rats and rabbits.
При всички изпитвани дози са наблюдавани аномалии на долната челюст, езика и/ или небцето.
Abnormalities of the lower jaw, tongue, and/ or palate were seen at all doses tested.
Освен това в проучването при плъхове са наблюдавани дефекти на междукамерната преграда, дефекти на магистрални кръвоносни съдове, аномалии на щитовидната жлеза и тимуса, осификация на базалната част на сфеноидната кост и повишена честота на поява на лява умбиликална артерия.
In addition, interventricular septal defects, trunk vessel defects, thyroid and thymus abnormalities, ossification of the basisphenoid bone and increased incidence of left umbilical artery were seen in the rat study.
Тератогенността е предполагаем ефект на класа на ендотелин- рецепторните антагонисти.
Teratogenicity is a suspected class effect of ERAs.
14 Ядро на таблетката Лактоза монохидрат Микрокристална целулоза Кроскармелоза натрий Магнезиев стеарат
Tablet core Lactose monohydrate Microcrystalline cellulose Croscarmellose sodium Magnesium stearate
Филмово покритие Поливинилов алкохол (частично хидролизиран) Талк (Е553b) Титанов диоксид (E171) Макрогол / ПЕГ 3350 Лецитин (Соя) (Е322) Алура червен АС алуминиев лак (E129)
Film coat Polyvinyl alcohol (Partially Hydrolyzed) Talc (E553b) Titanium dioxide (E171) Macrogol / PEG 3350 Lecithin (Soya) (E322) Allura red AC Aluminium Lake (E129)
Блистери от PVC/ PVDC/ алуминий.
PVC/ PVDC/ aluminium foil blisters.
Опаковки от 10 или 30 филмирани таблетки.
Pack sizes of 10 or 30 film-coated tablets.
EU/ 1/ 08/ 451/ 001
EU/ 1/ 08/ 451/ 001
15 EU/ 1/ 08/ 451/ 002
EU/ 1/ 08/ 451/ 002
21 април 2008
21 April 2008
Всяка таблетка съдържа лактоза монохидрат (приблизително 90 mg), лецитин (соя) (Е322) (приблизително 0, 25 mg) и алура червен АС алуминиев лак (Е129) (приблизително 0, 45 mg).
Each tablet contains lactose monohydrate (approximately 90 mg), Lecithin (Soya) (E322) (approximately 0.25 mg) and Allura red AC Aluminium Lake (E129) (approximately 0.45 mg).
Тъмнорозова, овална, изпъкнала, филмирана таблетка, с вдлъбнато релефно означение "GS" от едната страна и "КЕ3" от другата страна.
Deep-pink, oval, convex, film-coated tablet with “ GS ” debossed on one side and “ KE3” on the other side.
17 Не се препоръчва употребата на Volibris при пациенти под 18 години поради липсата на данни за безопасност и ефикасност.
15 Volibris is not recommended for use in patients below 18 years of age due to a lack of data on safety and efficacy.
18 С БАХ са свързани отклонения в чернодробната функция.
16 Liver function abnormalities have been associated with PAH.
19 Не трябва да се започва лечение с Volibris при жени с детероден потенциал, освен ако резултатът от теста за бременност преди лечението е отрицателен и се използва надежден метод за контрацепция.
Volibris treatment must not be initiated in women of child-bearing potential unless the result of a pre-treatment pregnancy test is negative and reliable contraception is practiced.
Volibris таблетки съдържа лактоза монохидрат.
17 Volibris tablets contain lactose monohydrate.
20 Ефикасността и безопасността на Volibris при едновременно прилагане с други лекарства за лечение на БАХ (напр. простаноиди и инхибитори на фосфодиестеразата тип V) не са изучавани специфично в контролирани клинични проучвания (вж. точка 5. 1).
The efficacy and safety of Volibris when co-administered with other treatments for PAH (e. g. prostanoids and phosphodiesterase type V inhibitors) has not been specifically studied in controlled clinical trials (see section 5.1).
Прилагането на амбрисентан в стационарно състояние при здрави доброволци няма клинично значими ефекти върху фармакокинетиката при прилагане на еднократна доза дигоксин, който е субстрат за Pgp (вж. точка 5. 2).
18 Steady-state administration of ambrisentan in healthy volunteers had no clinically relevant effects on the single-dose pharmacokinetics of digoxin, a substrate for Pgp (see section 5.2).
22 Сърдечни нарушения Сърцебиене
Cardiac disorders
23 Честотата на понижаване на хемоглобина (анемия) е по- висока при приложение на Volibris 10 mg.
The frequency of decreased haemoglobin (anaemia) was higher with 10 mg Volibris.
В допълнение към нежеланите реакции, установени от клинични изпитвания, следните нежелани реакции са установени при използване на Volibris след разрешаване за употреба.
20 In addition to adverse reactions identified from clinical studies, the following adverse reactions were identified during post-approval use of Volibris.
24 • Амбрисентан блокира рецепторния субтип ЕТА, локализиран предимно върху клетките на гладката мускулатура на съдовете и върху сърдечните миоцити.
• Ambrisentan blocks the ETA receptor subtype, localized predominantly on vascular smooth muscle cells and cardiac myocytes.
Проведени са две рандомизирани, двойно- слепи, многоцентрови, плацебо контролирани, фаза III основни проучвания (ARIES- 1 и 2).
21 Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo controlled, Phase 3 pivotal studies were conducted (ARIES-1 and 2).
25 Ефектът на Volibris върху изхода на заболяването не е установен.
The effect of Volibris on the outcome of the disease is unknown.
В проучване фаза II (AMB220) сe наблюдава подобрение на хемодинамичните показатели при пациенти с БАХ (n=29) след 12 седмици.
22 An improvement in haemodynamic parameters was observed in patients with PAH after 12 weeks (n=29) in a Phase 2 study (AMB220).
26 Разпределението на амбрисентан в еритроцитите е ниско със средно съотношение кръв: плазма 0, 57 и 0, 61 при индивиди от мъжки и съответно женски пол.
The distribution of ambrisentan into red blood cells is low, with a mean blood: plasma ratio of 0.57 and 0.61 in males and females, respectively.
Ефектите на амбрисентан в стационарно състояние (10 mg веднъж дневно) върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на еднократна доза варфарин (25 mg), измерени чрез протромбиновото време (PT) и международното нормализирано съотношение (INR), са проучени при 20 здрави доброволци.
23 The effects of steady-state ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose of warfarin (25 mg), as measured by PT and INR, were investigated in 20 healthy volunteers.
27 Ефектите на многократно прилагане на амбрисентан (10 mg) върху фармакокинетиката на еднократна доза дигоксин са проучени при 15 здрави доброволци.
The effects of repeat dosing of ambrisentan (10 mg) on the pharmacokinetics of single dose digoxin were studied in 15 healthy volunteers.
Амбрисентан не претърпява значителен бъбречен метаболизъм или бъбречен клирънс (екскреция).
24 Ambrisentan does not undergo significant renal metabolism or renal clearance (excretion).
Амбрисентан е доказано тератогенен при плъхове и зайци.
25 Ambrisentan has been shown to be teratogenic in rats and rabbits.
Ядро на таблетката Лактоза монохидрат Микрокристална целулоза Кроскармелоза натрий Магнезиев стеарат
Tablet core Lactose monohydrate Microcrystalline cellulose Croscarmellose sodium Magnesium stearate
Филмово покритие Поливинилов алкохол (частично хидролизиран) Талк (Е553b) Титанов диоксид (E171) Макрогол / ПЕГ 3350 Алура червен АС алуминиев лак (E129) Лецитин (Соя) (Е322)
Film coat Polyvinyl alcohol (Partially Hydrolyzed) Talc (E553b) Titanium dioxide (E171) Macrogol / PEG 3350 Allura red AC Aluminium Lake (E129) Lecithin (Soya) (E322)
EU/ 1/ 08/ 451/ 003
EU/ 1/ 08/ 451/ 003
EU/ 1/ 08/ 451/ 004
EU/ 1/ 08/ 451/ 004
KG Industriestrasse 32- 36 D- 23843 Bad Oldesloe Германия
KG Industriestrasse 32-36 D-23843 Bad Oldesloe Germany
ПРУ трябва да направи постмаркетингово проучване за наблюдение съгласно резюмето в Европейския план за управление на риска.
The MAH shall set up a post-marketing surveillance study as per the synopsis in the EU-Risk Management Plan.
Подробностите за приложението на постмаркетинговото проучване за наблюдение трябва да се съгласуват с Националните компетентни органи във всяка страна- членка и да са налице преди пускането на продукта на пазара.
Details of the implementation of the post-marketing surveillance study should be agreed with the National Competent Authorities in each member state and put in place prior to marketing of the product.
ПРУ трябва да съгласува с Националните компетентни органи подробностите за контролирана дистрибуционна система и трябва да въведе такава програма на национално ниво, за да гарантира, че преди предписване (и където е подходящо и със съгласието на Националния компетентен орган, преди отпускане) всички медицински специалисти, които имат намерение да предписват (и където е подходящо, да отпускат) Volibris, са снабдени със следното:
The MAH must agree the details of a controlled distribution system with the National Competent Authorities and must implement such programme nationally to ensure that prior to prescribing (and where appropriate and in agreement with the National Competent Authority, dispensing) all health care professionals who intend to prescribe (and where appropriate, dispense) Volibris have been provided with the following:
• Информация за продукта (Кратка характеристика на продукта (КХП) и Листовка) • Информация за медицински специалисти относно Volibris • Списък за бърза справка преди предписване за лекари • Информация за постмаркетинговото проучване за наблюдение • Информационни брошури за пациентите • Информационни брошури за партньори от мъжки пол на пациенти от женски пол с детероден потенциал • Карти за напомняне на пациентите • Формуляри за съобщаване на бременност • Формуляри за съобщаване на нежелана лекарствена реакция
• Product information (Summary of Product Characteristics (SPC) and Package Leaflet) • Healthcare professional information regarding Volibris • Pre-prescription checklist for physicians • Information about the post marketing surveillance study • Information booklets for patients • Information booklets for male partners of female patients with child-bearing potential • Patient reminder cards • Pregnancy reporting forms • Adverse drug reaction reporting forms
33 • Пациентите трябва да бъдат способни да изпълняват изискванията за безопасна употреба на Volibris. • Необходимо е да дават разбираеми съвети и препоръки на пациентите. • Необходимо е да предоставят на пациентите съответната информационна брошура( и) и карта за напомняне. • Трябва да обмислят месечна доза за предписване, която да е достатъчна за 30 дни, за да гарантират преразглеждане на състоянието на пациентите и на основните резултати от изследването преди по- нататъшно предписване. • Базата данни за безопасност на Volibris е ограничена и лекарите се насърчават да включват пациенти в постмаркетингово проучване за наблюдение. • Да съобщават подозирани нежелани реакции и бременност.
29 • That patients should be capable of complying with the requirements for the safe use of Volibris. • The need to provide comprehensive advice and counselling to patients. • The need to provide patients with the appropriate information booklet(s) and patient reminder card. • Should consider monthly prescription of 30 day supply to ensure that patients and key test results are reviewed prior to further prescription. • That the safety database of Volibris is limited and physicians are encouraged to enrol patients in a post marketing surveillance study. • To report suspected adverse reactions and pregnancy.