natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Повишена аспартат аминотрансфераза Повишена аланин аминотрансфераза
Aspartate aminotransferase increased Alanine aminotransferase increased
Имуносупресията увеличава податливостта на развитие на лимфом и други злокачествени заболявания, особено на кожата (вж. точка 4. 4).
Immunosuppression increases the susceptibility to the development of lymphoma and other malignancies, particularly of the skin (see section 4.4).
Съобщават се случаи на свързана с BK вирус нефропатия, както и на свързана с JC вирус прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), при пациенти, лекувани с имуносупресори, включително Rapamune.
Cases of BK virus associated nephropathy, as well as cases of JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), have been reported in patients treated with immunosuppressants, including Rapamune.
Има данни за хепатотоксичност, като рискът може да нарасне с повишаване на нивото на сиролимус в края на дозовия интервал.
10 Hepatotoxicity has been reported, the risk may increase as the trough sirolimus level increases.
Съобщава се за редки случаи на фатална хепатална некроза при повишени нива на сиролимус в края на дозовия интервал.
There have been rare reports of fatal hepatic necrosis with elevated trough sirolimus levels.
Има случаи на интерстициално белодробно заболяване (в т. ч. пневмонит и рядко облитериращ бронхиолит (BOOP), прерастващ в пневмония, и белодробна фиброза), някои от които фатални, без определен инфекциозен причинител при пациенти на имуносупресиращи схеми на лечение, в т. ч. и Rapamune.
Cases of interstitial lung disease (including pneumonitis and infrequently bronchiolitis obliterans organising pneumonia (BOOP) and pulmonary fibrosis), some fatal, with no identified infectious etiology have occurred in patients receiving immunosuppressive regimens including Rapamune.
Рискът може да нарасне с повишаване на нивото на сиролимус в края на дозовия интервал.
The risk may be increased as the trough sirolimus level increases.
Има данни за нарушено зарастване на раните след трансплантационна хирургична намеса, в т. ч. дехисценция на фасциите, постоперативна херния след инцизия и изпускане на анастомозите (напр. рана, съдове, дихателни пътища, уретери, жлъчни пътища).
Impaired healing following transplant surgery has been reported, including fascial dehiscence, incisional hernia, and anastomotic disruption (e. g. wound, vascular, airway, ureteral, biliary).
Едновременната употреба на сиролимус с инхибитор на калциневрин може да увеличи риска от HUS/ TTP/ TM, индуцирани от инхибитора на калциневрин.
The concomitant use of sirolimus with a calcineurin inhibitor may increase the risk of calcineurin inhibitor-induced HUS/ TTP/ TMA.
В
In an ongoing study evaluating the safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus (target levels of 12 - 20 ng/ mL) in maintenance renal transplant patients, enrollment was stopped in the subset of patients (n=90) with a baseline glomerular filtration rate of less than 40 mL/ min (see section 5.1).
11 рамото на лечение със сиролимус се наблюдава по- висока степен на сериозни нежелани реакции, в т. ч. пневмония, остро органно отхвърляне, загуба на присадката и смърт (n=60, средно време след трансплантацията 36 месеца).
There was a higher rate of serious adverse events including pneumonia, acute rejection, graft loss and death in this sirolimus treatment arm (n=60, median time post-transplant 36 months).
Педиатрични пациенти При деца и юноши (< 18- годишна възраст) не са провеждани контролирани клинични проучвания с дозировка, сравнима с понастоящем показаната за употребата на Rapamune при възрастни, т. е. употреба в комбинация с циклоспорин и кортикостероиди за 2 до 3 месеца след трансплантация и последващо спиране на циклоспорина.
Paediatric population Controlled clinical trials with posology comparable to that currently indicated for the use of Rapamune in adults — that is, use in combination with ciclosporin and corticosteroids for 2 to 3 months post-transplantation followed by withdrawal of ciclosporin thereafter— have not been conducted in children or adolescents ( 18 years of age).
Безопасността е оценена при контролирано клинично проучване, при което са набрани пациенти с бъбречна трансплантация на възраст < 18 години, за които е преценено, че са с висок имунологичен риск, дефиниран като анамнеза за един или повече епизоди на остро отхвърляне на алоприсадката и/ или наличие на хронична нефропатия на алоприсадката при бъбречна биопсия (вж. точка 5. 1).
Safety was assessed in a controlled clinical trial enrolling renal transplant patients  18 years of age considered of high-immunologic risk, defined as a history of one or more acute allograft rejection episodes and/ or the presence of chronic allograft nephropathy on a renal biopsy (see section 5.1).
Употребата на Rapamune в комбинация с инхибитори на калциневрина и кортикостероиди е свързана с повишен риск от влошаване на бъбречната функция, патологични отклонения на серумните липиди (включително, но не само, повишени серумни триглицериди и холестерол) и инфекции на пикочните пътища.
The use of Rapamune in combination with calcineurin inhibitors and corticosteroids was associated with an increased risk of deterioration of renal function, serum lipid abnormalities (including but not limited to increased serum triglycerides and cholesterol), and urinary tract infections.
Проучената терапевтична схема (продължителна употреба на Rapamune в комбинация с инхибитор на калциневрина) не е показана нито за възрастни пациенти, нито за деца (вж. точка 4. 1).
The treatment regimen studied (continuous use of Rapamune in combination with calcineurin inhibitor) is not indicated for adult or paediatric patients (see section 4.1).
При друго проучване, при което са набрани пациенти с бъбречна трансплантация на възраст ≤20 години, с цел да се оцени безопасността на прогресивното спиране на кортикостероидите (започващо шест месеца след трансплантацията) от схема за имуносупресия, започната при трансплантацията, включваща имуносупресия с пълна доза Rapamune и инхибитор на калциневрина в комбинация с индукция с базиликсимаб, от набраните 274 пациенти при 19 (6, 9%) се съобщава, че развиват посттрансплантационен лимфопролиферативен процес (ПТЛПП).
In another study enrolling renal transplant patients  20 years of age that was intended to assess the safety of progressive corticosteroid withdrawal (beginning at six months post-transplantation) from an immunosuppressive regimen initiated at transplantation that included full-dose immunosuppression with both Rapamune and a calcineurin inhibitor in combination with basiliximab induction, of the 274 patients enrolled, 19 (6.9%) were reported to have developed post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD).
От 89 пациенти, за които е известно, че са били EBV серонегативни преди трансплантацията, при 13 (15, 6%) се съобщава, че са развили ПТЛПП.
Among 89 patients known to be EBV seronegative prior to transplantation, 13 (15.6%) were reported to have developed PTLD.
Всички пациенти, които са развили ПТЛПП, са били на възраст < 18 години.
All patients who developed PTLD were aged  18 years.
Няма достатъчно опит, за да се препоръча употребата на Rapamune при деца и юноши (вж. точка 4. 2).
There is insufficient experience to recommend the use of Rapamune in children and adolescents (see section 4.2).
4. 9 Предозиране
11 4.9 Overdose
Общо взето нежеланите реакции при предозиране съвпадат с изброените в точка 4. 8.
In general, the adverse effects of overdose are consistent with those listed in section 4.8.
Фармакотерапевтична група: селективни имунопосупресиращи средства.
Pharmacotherapeutic group: selective immunosuppressant agents.
L04A A10.
L04A A10.
Сиролимус инхибира активирането на T- клетки, индуцирано от повечето стимули, като блокира зависимата и независимата от калций интрацелуларна сигнална трансдукция.
Sirolimus inhibits T cell activation induced by most stimuli, by blocking calcium dependent and calcium independent intracellular signal transduction.
Проучванията показват, че неговите въздействия са медиирани от механизъм, различен от този на циклоспорин, такролимус, и други имуносупресори.
Studies demonstrated that its effects are mediated by a mechanism that is different from that of ciclosporin, tacrolimus, and other immunosuppressive agents.
Експерименталните данни предполагат, че сиролимус се свързва със специфичния цитозолен белтък FKPB- 12 и че комплексът FKPB 12- сиролимус инхибира активирането на ензим, който е прицелен за Rapamycin при бозайници (mTOR), и представлява киназа от критично значение за прогресията на клетъчния цикъл.
Experimental evidence suggests that sirolimus binds to the specific cytosolic protein FKPB-12 and that the FKPB 12-sirolimus complex inhibits the activation of the mammalian Target Of Rapamycin (mTOR), a critical kinase for cell cycle progression.
Инхибирането на mTOR води до блокиране на няколко специфични пътища за сигнална
The inhibition of mTOR results in blockage of several specific signal transduction pathways.
При животни сиролимус повлиява директно активирането на T и B клетките, като потиска имунно- медиирани реакции като отхвърляне на алографта.
In animals, sirolimus has a direct effect on T and B cell activation suppressing immune mediated reactions such as allograft rejection.
Клинични проучвания При фаза 3 проучванe със спиране на лечението с циклоспорин и поддържащо лечение с Rapamune са изследвани пациенти с нисък до умерен имунологичен риск, като участниците са получили бъбречен алографт от трупен или жив донор.
Clinical Trials Patients at low to moderate immunological risk were studied in the phase 3 ciclosporin elimination-Rapamune maintenance trial, which included patients receiving a renal allograft from a cadaveric or living donor.
Освен това са включени и реципиенти с ретрансплантация, чиито предишни графтове са били с преживяемост най- малко 6 месеца след трансплантацията.
In addition, re-transplant recipients whose previous grafts survived for at least 6 months after transplantation were included.
Лечението с циклоспорин не е прекратено при пациентите, претърпяващи епизоди на остро отхвърляне степен 3 по Banff, които са били зависими от диализа, които са имали серумен креатинин > 400 μmol/ l, или неадекватна бъбречна функция, за да понесат спирането на циклоспорин.
Ciclosporin was not withdrawn in patients experiencing Banff Grade 3 acute rejection episodes, who were dialysis-dependent, who had a serum creatinine > 400  mol/ l, or who had inadequate renal function to support ciclosporin withdrawal.
При проучванията със спиране на лечението с циклоспорин и поддържащо лечение с Rapamune не са изследвани достатъчно на брой пациенти с висок имунологичен риск от загуба на графта и за тях не се препоръчва тази схема на лечение.
Patients at high immunological risk of graft loss were not studied in sufficient number in the ciclosporin elimination- Rapamune maintenance trials and are not recommended for this treatment regimen.
Наблюдавана е значително по- висока степен на доказано с първа биопсия отхвърляне в групата със спиране на лечението с циклоспорин в сравнение с групата с поддържане на лечението с циклоспорин в периода до 12 месеца след рандомизацията (съответно 9, 8% към 4, 2%).
There was a significantly higher rate of first biopsy-proven rejection in the ciclosporin elimination group compared to the ciclosporin maintenance group during the period post-randomisation to 12 months (9.8% vs.
Средната изчислена скорост на гломерулна филтрация (GFR) на 12, 24, 36, 48 и 60 месеца е значително по- висока за пациенти, получаващи Rapamune след спиране на лечението с циклоспорин, отколкото за онези в групата на Rapamune и лечение с циклоспорин.
The mean calculated glomerular filtration rate (GFR) at 12, 24, 36, 48 and 60 months was significantly higher for patients receiving Rapamune following ciclosporin elimination than for those in the Rapamune with ciclosporin therapy group.
Въз основа на анализа на данни от 36 месеца и след това, показващи растяща разлика в преживяемостта на присадката и бъбречната функция, а така също и значително по- ниско кръвно налягане в групата със спиране на лечението с циклоспорин, е решено да се оттеглят обектите от групата на Rapamune и лечение с циклоспорин.
Based upon the analysis of data from 36 months and beyond, which showed a growing difference in graft survival and renal function, as well as significantly lower blood pressure in the ciclosporin elimination group, it was decided to discontinue subjects from the Rapamune with ciclosporin group.
До 60- ия месец честотата на некожни злокачествени заболявания е значително по- висока в групата, продължаваща с циклоспорин, в сравнение с групата, на която е прекратено лечението с циклоспорин (съответно 8, 4% към 3, 8%).
By 60 months, the incidence of non-skin malignancies was significantly higher in the cohort who continued ciclosporin as compared with the cohort who had ciclosporin withdrawn
Безопасността и ефикасността на преминаването от лечение с инхибитори на калциневрин към Rapamune за поддържане на пациенти след бъбречна трансплантация (6- 120 месеца след трансплантацията) са преценени в едно рандомизирано, многоцентрово, контролирано проучване, стратифицирано по изчислено изходно GFR (20- 40 ml/ min към > 40 ml/ min).
The safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to Rapamune in maintenance renal transplant patients (6-120 months after transplantation) was assessed in a randomised, multicentre, controlled trial, stratified by calculated GFR at baseline (20-40 mL/ min vs > 40 mL/ min).
Включването в подгрупата пациенти с изчислено изходно GFR < 40 ml/ min е прекратено поради дисбаланс в реакциите за безопасност (вж. точка 4. 8).
Enrollment in the patient stratum with baseline calculated GFR < 40 mL/ min was discontinued due to an imbalance in safety events (see section 4.8).
В подгрупата пациенти с изчислено изходно GFR < 40 ml/ min бъбречната функция като цяло не е подобрена.
In the patient stratum with baseline calculated GFR > 40 mL/ min, renal function was not improved overall.
Възникващи в резултат от лечението нежелани реакции се появяват по- често през първите 6 месеца след преминаване към Rapamune.
Treatment emergent adverse events occurred more frequently during the first 6 months after Rapamune conversion.
В подгрупата с изчислено изходно GFR < 40 ml/ min на 24- ия месец средните и медианни стойности на белтък в урината спрямо креатинин са значително по- високи в групата, преминала на Rapamune, в сравнение с тези на групата, продължила на инхибитори на калциневрин (вж. точка 4. 4).
In the stratum with baseline calculated GFR > 40 mL/ min, the mean and median urinary protein to creatinine ratios were significantly higher in the Rapamune conversion group as compared to those of the calcineurin inhibitors continuation group at 24 months (see section 4.4).
Съобщава се също за нова проява на нефроза (нефротичен синдром) (вж. точка 4. 8).
New onset nephrosis (nephrotic syndrome) was also reported (see section 4.8).
13 калциневрин (1, 8% и 6, 9%).
At 2 years, the rate of non-melanoma skin malignancies was significantly lower in the Rapamune conversion group as compared to the calcineurin inhibitors continuation group (1.8% and 6.9%).
В една подгрупа от изследваните пациенти с изходно GFR > 40 ml/ min и нормална уринарна екскреция на протеин, изчисленото GFR е по- високо на 1 и 2 години при пациенти, преминали на Rapamune, отколкото при съответстващата подгрупа пациенти, продължили на инхибитори на калциневрин.
In a subset of the study patients with a baseline GFR > 40 mL/ min and normal urinary protein excretion, calculated GFR was higher at 1 and 2 years in patients converted to Rapamune than for the corresponding subset of calcineurin inhibitor continuation patients.
В две многоцентрови клинични проучвания пациенти с de novo бъбречна присадка, лекувани с Rapamune, микофенолат мофетил (MMF), кортикостероиди и IL- 2 рецепторен антагонист имат значително по- висока степен на остро отхвърляне и по- висока смъртност в цифрово изражение в сравнение с пациенти, лекувани с инхибитор на калциневрин, микофенолат мофетил, кортикостероиди и IL- 2 рецепторен антагонист (вж. точка 4. 4).
In two multi-centre clinical studies, de novo renal transplant patients treated with Rapamune, mycophenolate mofetil (MMF), corticosteroids, and an IL-2 receptor antagonist had significantly higher acute rejection rates and numerically higher death rates compared to patients treated with a calcineurin inhibitor, MMF, corticosteroids, and an IL-2 receptor antagonist (see section 4.4).
Бъбречната функция не е по - добра в рамената на лечение de novo с Rapamune без инхибитор на калциневрин.
Renal function was not better in the treatment arms with de novo Rapamune without a calcineurin inhibitor.
В едно от проучванията е използван съкратен дозов режим с даклизумаб.
An abbreviated dosing schedule of daclizumab was used in one of the studies.
Rapamune е оценен при 36- месечно контролирано клинично проучване, при което са набрани пациенти с бъбречна трансплантация на възраст < 18 години с висок имунологичен риск, дефиниран като анамнеза за един или повече епизоди на остро отхвърляне на алоприсадката и/ или наличие на хронична нефропатия на алоприсадката при бъбречна биопсия.
Rapamune was assessed in a 36-month controlled clinical trial enrolling renal transplant patients  18 years of age considered at high-immunologic risk, defined as having a history of one or more acute allograft rejection episodes and/ or the presence of chronic allograft nephropathy on a renal biopsy.
Пациентите е трябвало да приемат Rapamune (таргетни концентрации на сиролимус от 5 до 15 ng/ ml) в комбинация с калциневринов инхибитор и кортикостеориди или да получават имуносупресия с калциневринов инхибитор без Rapamune.
Subjects were to receive Rapamune (sirolimus target concentrations of 5 to 15 ng/ mL) in combination with a calcineurin inhibitor and corticosteroids or to receive calcineurin-inhibitor-based immunosuppression without Rapamune.
Употребата на Rapamune в комбинация с калциневринови инхибитори и кортикостероиди е свързана с повишен риск от влошаване на бъбречната функция, патологични отклонения на серумните липиди (включително, но не само, повишени серумни триглицериди и общ холестерол) и инфекции на пикочните пътища (вж. точка 4. 8).
The use of Rapamune in combination with calcineurin inhibitors and corticosteroids was associated with an increased risk of deterioration of renal function, serum lipid abnormalities (including but not limited to increased serum triglycerides and total cholesterol), and urinary tract infections (see section 4.8).
При едно педиатрично клинично трансплантационно проучване се наблюдава неприемливо висока честота на ПТЛПП, когато на деца и юноши е прилагана пълна доза Rapamune в допълнение към пълна доза калциневринови инхибитори с базиликсимаб и кортикостероиди (вж. точка 4. 8).
An unacceptably high frequency of PTLD was seen in a paediatric clinical transplant study when full dose Rapamune was administered to children and adolescents in addition to full dose calcineurin inhibitors with basiliximab and corticosteroids (see section 4.8).
След прием на пероралния разтвор сиролимус бързо се абсорбира, с време до пиковата концентрация от 1 час при здрави лица, получаващи единични дози, и 2 часа при пациенти със стабилни бъбречни алографти, получаващи многократни дози.
Following administration of the oral solution, sirolimus is rapidly absorbed, with a time to peak concentration of 1 hour in healthy subjects receiving single doses and 2 hours in patients with stable renal allografts receiving multiple doses.
Системната наличност на сиролимус в комбинация с едновременно прилаган циклоспорин (Sandimune) е приблизително 14%.
Upon repeated
При повтаряне на приложението средната кръвна концентрация на сиролимус се увеличава приблизително 3 пъти.
13 administration, the average blood concentration of sirolimus is increased approximately 3-fold.
Терминалният полуживот при стабилни пациенти с бъбречна трансплантация след многократни перорални дози е 62±16 ч.
The terminal half-life in stable renal transplant patients after multiple oral doses was 62 16h.
Ефективният полуживот обаче е по- кратък и това означава, че стабилни концентрации се постигат след 5 до 7 дни.
The effective half-life, however, is shorter and mean steady-state concentrations were achieved after 5 to 7 days.
Съотношението кръв/ плазма (B/ P) е 36 и показва, че сиролимус се разпределя предимно във формените елементи на кръвта.
The blood to plasma ratio (B/ P) of 36 indicates that sirolimus is extensively partitioned into formed blood elements.
Cmax, ss 12, 2±6, 2 ng/ ml, tmax, ss 3, 01±2, 40h, AUCτ, ss 158±70 ng• h/ ml, CL/ F/ W 182±72 ml/ h/ kg (параметри, изчислени от резултатите от LC- MS/ MS хроматографския анализ).
Pharmacokinetic parameters for sirolimus obtained from 19 renal transplant patients receiving microemulsion ciclosporin (4 hours prior to Rapamune) and corticosteroids, following daily doses of 2 mg Rapamune solution in a phase III clinical trial, were; Cmax, ss 12.2 6.2 ng/ ml, tmax, ss 3.01  2.40h, AUC, ss 158  70 ng h/ ml, CL/ F/ W 182 72 ml/ h/ kg (parameters calculated from LC-MS/ MS assay results).
Не се наблюдава значима разлика за никой от тези параметри във времето до 6 месеца след трансплантацията.
There was no significant difference in any of these parameters over time up to 6 months after transplantation.
Средните нива на сиролимус в края на дозовия интервал в цяла кръв от същите фаза III проучвания са 7, 2 ng/ ml (4, 0 до 11 ng/ ml, изразено като стойности от хроматографски анализ; n=226) за дозата от 2 mg на ден и 14 ng/ ml (8, 0 до 22 ng/ ml, изразено като стойности от хроматографски анализ; n=219) за дозата от 5 mg на ден (вж. точка 4. 2).
Mean sirolimus whole blood trough levels from the same phase III trial were 7.2 ng/ ml (4.0 to 11 ng/ ml, expressed as chromatographic assay values; n=226) for the 2 mg per day dose and 14 ng/ ml (8.0 to 22 ng/ ml, expressed as chromatographic assay values; n=219) for the 5 mg per day dose (see section 4.2).
14 Сиролимус е субстрат както за цитохром P450 IIIA4 (CYP3A4), така и за P- гликопротеин.
Sirolimus is a substrate for both cytochrome P450 IIIA4 (CYP3A4) and P-glycoprotein.
Сиролимус се метаболизира значително от O- деметилиране и/ или хидроксилиране.
Sirolimus is extensively metabolised by O-demethylation and/ or hydroxylation.
В цяла кръв се откриват седем основни метаболита, в т. ч. хидроксил, деметил и хидроксидеметил.
Seven major metabolites, including hydroxyl, demethyl, and hydroxydemethyl, are identifiable in whole blood.
След единична доза [14C] сиролимус при здрави доброволци голямата част (91. 1%) от радиоактивността се установява във фекалиите и само малко количество (2. 2%) се екскретира в урината.
After a single dose of [14C] sirolimus in healthy volunteers, the majority (91.1%) of radioactivity was recovered from the faeces, and only a minor amount (2.2%) was excreted in urine.
Клиничните проучвания на Rapamune не включват достатъчен брой пациенти > 65 години, за да се определи дали те ще реагират различно от по- младите пациенти.
Clinical studies of Rapamune did not include a sufficient number of patients > 65 years of age to determine whether they will respond differently than younger patients.
Данните за концентрациите на сиролимус в края на дозовия интервал от 35 пациенти с бъбречна трансплантация > 65 години са подобни на тези при групата на възраст от 18 до 65 години (n=822).
Sirolimus trough concentration data in 35 renal transplant patients > 65 years of age were similar to those in the adult population (n=822) from 18 to 65 years of age.
При здрави доброволци храната с високо съдържание на мазнини променя характеристиките за бионаличност на пероралния сиролимус под формата на течност.
In healthy volunteers, a high fat meal altered the bioavailability characteristics of oral liquid sirolimus.