natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Повечето от тези случаи са свързани с инфекции (на кожата, дихателни, на зъбите) и се разрешават чрез подходяща терапия с антибиотици.
lymphadenopathy should be monitored to ensure that the lymphadenopathy resolves.
Лимфаденопатия налична при започване на лечението трябва да се изследва
In M
13 и държи под наблюдение.
case of persistent lymphadenopathy, the aetiology of the lymphadenopathy should be investigated.
В случай на персистираща лимфаденопатия трябва да се установи етиологията й.
In the absence of a clear aetiology for the lymphadenopathy or in the presence of acute infectious mononucleosis, discontinuation of Protopy should be considered.
ба Не се препоръчват оклузивни превръзки.
Occlusive dressings are not recommended.
уп концентрации след локално приложение са ниски, мазта трябва да се използва внимателно при пациенти с чернодробна недостатъчност (вж. точка 5. 2).
As with any topical medicinal product, patients should wash their hands after application if the hands are not intended for treatment.
за Употребата на Protopy маз при пациенти с генетични дефекти на епидермалната бариера като
12 Tacrolimus is extensively metabolised in the liver and although blood concentrations are low following topical therapy, the ointment should be used with caution in patients with hepatic failure (see section 5.2).
ен синдром на Netherton не се препоръчва поради възможността от непрекъснато увеличена системна резорбция на такролимус.
The use of Protopy ointment in patients with genetic epidermal barrier defects such as Netherton’ s syndrome is not recommended due to the potential for permanently increased systemic absorption of tacrolimus.
еш с генерализирана еритродерма.
Care should be exercised if applying Protopy to patients with extensive skin involvement over an extended period of time, especially in children (see section 4.2).
зр Трябва да се внимава ако се прилага Protopy на пациенти с широко кожно засягане за продължителен период от време, особено при деца (вж. точка 4. 2).
ed 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
is Formal topical drug interaction studies with tacrolimus ointment have not been conducted.
провеждани конвенционални изследвания за взаимодействие на средства за локално не
or Tacrolimus is not metabolised in human skin, indicating that there is no potential for percutaneous
приложение и такролимус маз. че
th interactions that could affect the metabolism of tacrolimus.
(СУР3А4).
au Systemically available tacrolimus is metabolised via the hepatic Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).
Системното излагане при кожно приложение на такролимус маз е ниско (< 1, 0 ng/ ml) йт
However, the
системно приложение на известни СУР3А4 инхибитори (напр. еритромицин, интраконазол, кетоконазол и дилтиазем) при пациенти с широко разпространено и/ или еритродермално, кт
er possibility of interactions cannot be ruled out and the concomitant systemic administration of known CYP3A4 inhibitors (e. g. erythromycin, itraconazole, ketoconazole and diltiazem) in patients with ng widespread and/ or erythrodermic disease should be done with caution. lo A potential interaction between vaccination and application of Protopy ointment has not been investigated.
заболяване трябва да се извършва с повишено внимание. ду
Because of the potential risk of vaccination failure, vaccination should be administered no
14 дни между последното му приложение и ваксинацията.
prior to commencement of treatment, or during a treatment-free interval with a period of 14 days between the last application of Protopy and the vaccination.
В случай на жива атенюирана ваксина периодът трябва да се разшири до 28 дни или да се има предвид употребата на н
In case of live attenuated vaccination, this period should be extended to 28 days or the use of alternative vaccines should be considered. ct
алтернативни ваксини. ве
4.6 Pregnancy and lactation du
Бременност и кърмене
There are no adequate data from the use of tacrolimus ointment in pregnant women.
р ст
Studies in animals ro
Няма достатъчно данни за употребата на такролимус маз при бременни жени. ка
The potential risk for humans is unknown. lp
Ле
Protopy ointment should not be used during pregnancy unless clearly necessary. a
Protopy маз не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.
Human data demonstrate that, after systemic administration, tacrolimus is excreted into breast milk. in
Въпреки че клиничните данни показват, че системното излагане при
Although clinical data have shown that systemic exposure from application of tacrolimus ointment is ic
14 приложение на такролимус маз е ниско, кърменето по време на лечение с Protopy маз не се препоръчва.
low, breast-feeding during treatment with Protopy ointment is not recommended. ed
Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
4.7 Effects on ability to drive and use machines M
ба машини.
4.8 Undesirable effects
от В клиничните изпитвания около 50% от пациентите са получили нежелани реакции на кожно
In clinical studies approximately 50% of patients experienced some type of skin irritation adverse reaction at the site of application.
Еритемата е
Burning sensation and pruritus were very common, usually mild to moderate in severity and tended to resolve within one week of starting treatment.
за честа нежелана реакция на кожно дразнене.
Erythema was a common skin irritation adverse reaction.
Честа е и непоносимостта към алкохол
Sensation of warmth, pain, paraesthesia and rash at the site of
ен (зачервяване на лицето или кожно дразнене след консумация на алкохолна напитка).
13 application were also commonly observed.
Пациентите може да бъдат с увеличен риск от поява на фоликулит, акне и херпесни вирусни
Alcohol intolerance (facial flushing or skin irritation after consumption of an alcoholic beverage) was common.
еш инфекции.
Patients may be at an increased risk of folliculitis, acne and herpes viral infections.
зр Нежеланите реакции във вероятна връзка с лечението са изброени по- долу по системо- органни класове.
Adverse reactions with suspected relationship to treatment are listed below by system organ class.
Честотата се дефинира като много чести (> 1/ 10), чести (> 1/ 100, < 1/ 10), нечести
Frequencies are defined as very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10) and uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100).
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Много чести:
General disorders and administration site conditions Very common:
парене, пруритус на мястото на приложение
Application site burning, application site pruritus
Чести:
ed Common:
топлина, еритема, болка, дразнене, парестезия, обрив на мястото на приложение че
Application site warmth, application site erythema, application site pain, application site irritation, application site paraesthesia, application site rash
Инфекции и инфестации ве
is Infections and infestations
Чести:
or Common:
Херпесни вирусни инфекции, (herpes simplex dermatitis [exzema herpeticum], herpes simplex [фебрилен херпес], варицелиформен обрив на Капоши) о йт
Herpes viral infections (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], herpes simplex [cold sores], Kaposi’ s varicelliform eruption)
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
th Skin and subcutaneous tissue disorders
Чести:
au Common:
фоликулит, пруритус ко
Folliculitis, pruritus Acne
Чести:
er Nervous system disorders Common:
Чести: пр
Metabolism and nutrition disorders ng lo Common:
Непоносимост към алкохол (зачервяване на лицето или кожно дразнене след
Alcohol intolerance (facial flushing or skin irritation after consumption of an alcoholic beverage) no
Съобщава се за следните нежелани реакции по време на пост- маркетинговото наблюдение: ве
The following adverse reactions have been reported during post-marketing experience:
Розацея ст
Rosacea ct
Съобщени са случаи на злокачествени новообразувания, включително кожна и р
Post-marketing: cases of malignancies, including cutaneous and other types of lymphoma, and skin du
други типове лимфома и кожен карцином при пациенти използващи такролимус маз (вж. точка ка
cancers, have been reported in patients using tacrolimus ointment (see section 4.4). ro
Ле
4.9 Overdose lp
Поради естеството
Due to the nature of the ointment vehicle, induction of a
15 на разтворителя на лекарствената форма не се препоръчва предизвикване на повръщане или стомашна промивка.
vomiting or gastric lavage is not recommended. in ic
Фармакодинамични свойства
5.1 Pharmacodynamic properties M
ба ре Фармакотерапевтична група:
Pharmacotherapeutic group:
уп провеждане на следните наблюдения клиничното им значение при атопичния дерматит не е известно.
While the following have been observed, the clinical significance of these observations in atopic dermatitis is not known.
ен транскрипцията и синтеза на IL- 2, IL- 3, IL- 4, IL- 5 и други цитокини като GM- CSF, TNF- α u IFN- γ.
Via its binding to a specific cytoplasmic immunophilin (FKBP12), tacrolimus inhibits calcium- dependent signal transduction pathways in T cells, thereby preventing the transcription and synthesis of IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 and other cytokines such as GM-CSF, TNF-α and IFN-γ.
еш In vitro, в Лангерхансови клетки, изолирани от нормална човешка кожа, такролимус понижава стимулиращата активност към Т- клетките.
14 In vitro, in Langerhans cells isolated from normal human skin, tacrolimus reduced the stimulatory activity towards T cells.
зр освобождаването на възпалителните медиатори от кожни мастоцити, базофили и еозинофили.
Tacrolimus has also been shown to inhibit the release of inflammatory mediators from skin mast cells, basophils and eosinophils.
ра спонтанни модели на дерматит, наподобяващи човешкия атопичен дерматит.
In animals, tacrolimus ointment suppressed inflammatory reactions in experimental and spontaneous dermatitis models that resemble human atopic dermatitis.
е При пациентите с атопичен дерматит подобрението на кожните лезии по време на лечението с такролимус маз е свързано с намалена Fc рецепторна експресия в Лангерхансовите клетки и не понижение на тяхната хиперстимулираща активност по отношение на Т- клетките.
In patients with atopic dermatitis, improvement of skin lesions during treatment with tacrolimus ointment was associated with reduced Fc receptor expression on Langerhans cells and a reduction of their hyperstimulatory activity towards T cells.
Такролимус маз не влияе върху синтеза на колаген при хора. че
Tacrolimus ointment does not affect collagen synthesis in humans.
Резултати от клиничните изпитвания при пациенти ве
ed Results from clinical studies in patients The efficacy and safety of Protopy was assessed in more than 13,500 patients treated with tacrolimus ointment in Phase I to Phase III clinical trials.
Първичната крайна точка е, кт
is In a six-month multicentre double-blind randomised trial, 0.1% tacrolimus ointment was administered
степента на отговор на 3- ия месец, дефинирана като частта пациенти с най- малко 60% подобрение на m EASI (modified Eczema Area and Severity Index) между началната точка и 3- ия ду
or twice-a-day to adults with moderate to severe atopic dermatitis and compared to a topical corticosteroid based regimen (0.1% hydrocortisone butyrate on trunk and extremities, 1%
месец.
th hydrocortisone acetate on face and neck).
Степента на отговора при групата с 0, 1% такролимус (71, 6%) е значително по- висока от тази при групата с лечение на базата на локален кортикостероид (50, 8%); p < 0, 001, Таблица 1). о
The primary endpoint was the response rate at month 3 defined as the proportion of patients with at least 60% improvement in the mEASI (modified Eczema
Степента на отговорите на 6- ия месец е сравнима с 3 месечните резултати. пр
au Area and Severity Index) between baseline and month 3.
Таблица 1 Ефективност на 3- ия месец н
The response rate in the 0.1% tacrolimus group (71.6%) was significantly higher than that in the topical corticosteroid based treatment group (50.8%; p < 0.001; Table 1).
ве
er Table 1
Режим с локално
Efficacy at month 3
Такролимус 0, 1%
regimen§
ст
ng
приложение на кортикостероиди§
Topical corticosteroid lo (N=485)
Степен на отговорите с ≥ 60%
Response rate of ≥ 60%
50, 8%
50.8% no
подобрение на mEASI (първична крайна точка) §§ Ле
improvement in mEASI (Primary Endpoint)§§
Подобрение ≥ 90% по обща лекарска оценка
Improvement ≥ 90% in Physician’ s 28.5% ct
28, 5%
47.7%
47, 7%
Global Evaluation § Topical corticosteroid regimen = 0.1% hydrocortisone butyrate on trunk and extremities, 1% du
§ Кортикостероиди с локално приложение = 0, 1% хидрокортизон бутират върху торса и крайниците, 1% хидрокортизон ацетат върху лицето и врата. §§ По- високи стойности = по- голямо подобрение
hydrocortisone acetate on face and neck §§ higher values = greater improvement ro
Парене на кожата, herpes simplex, непоносимосткъм алкохол (зачервяване на лицето и кожна чувствителност след прием на алкохол), сърбеж на кожата, хиперстезия, акне и гъбичен дерматит се срещат по- често в групата с такролимус.
Skin lp
При второто изпитване при деца на възраст от 2 до 15 години с умерен до тежък атопичен
burning, herpes simplex, alcohol intolerance (facial flushing or skin sensitivity after alcohol intake), skin tingling, hyperaesthesia, acne and fungal dermatitis occurred more often in the tacrolimus a
ба дерматит се прилага два пъти дневно в продължение на три седмици 0, 03% такролимус маз,
There were no clinically relevant changes in the laboratory values or vital signs in in
ре 0, 1% такролимус маз или 1% хидрокортизон ацетат маз.
either treatment group throughout the study. ic
от Резултатите от това многоцентрово, двойно сляпо, рандомизирано изпитване показват, че такролимус маз 0, 03% и 0, 1% е значително по- ефективен (p < 0, 001 за двата) отколкото 1%
In the second trial, children aged from 2 to 15 years with moderate to severe atopic dermatitis received twice daily treatment for three weeks of 0.03% tacrolimus ointment, 0.1% tacrolimus ointment or 1% ed
уп хидрокортизон ацетат маз (таблица 2).
The results of this multicentre, M
за Таблица 2 Ефективност на 3- та седмица
double-blind, randomised trial showed that tacrolimus ointment, 0.03% and 0.1%, is significantly more effective (p < 0.001 for both) than 1% hydrocortisone acetate ointment (Table 2).
Такролимус
15 Table 2
Такролимус
Efficacy at week 3
ацетат 1% (N=185)
Hydrocortisone acetate 1% (N=185)
0, 03% (N=189)
Tacrolimus 0.03% (N=189)
0, 1% (N=186)
Tacrolimus 0.1% (N=186)
еш
Median mEASI
Средна mEASI като процент от базовата линия чрез AUC (първична
as Percentage of
Подобрение ≥ 90% по обща лекарска 15, 7%
Baseline mean AUC (Primary Endpoint)§ Improvement ≥ 90% in Physician’ s Global Evaluation § lower values = greater improvement
38, 5%
15.7%
48, 4%
38.5%
ра оценка § по- ниски стойности = по- голямо подобрение.
48.4%
е Честотата на локалното кожно парене е по- висока при групите с такролимус отколкото при не групата с хидрокортизон.
ed The incidence of local skin burning was higher in the tacrolimus treatment groups than in the hydrocortisone group.
И при двете групи на лечение по време на клиничните изпитвания не че
There were no clinically relevant changes in the laboratory values or vital signs
се наблюдават клинично значими промени в лабораторните стойности или в жизнените показатели. ве
is in either treatment group throughout the clinical trial.
Целта на третото многоцентрово двойно- сляпо рандомизирано изпитване е оценката на о
or The purpose of the third multicentre, double-blind, randomised study was the assessment of efficacy
ефикасността и безопасността на 0, 03% такролимус маз, приложена веднъж или два пъти йт
th and safety of 0.03% tacrolimus ointment applied once or twice a day relative to twice daily administration of 1% hydrocortisone acetate ointment in children with moderate to severe atopic
Продължителността на лечението е до 3 седмици. ко
Treatment duration was for up to three weeks.
Таблица 3 Ефективност на 3- та седмица, кт
Efficacy at week 3
ду
er
Хидрокортизон ацетат 1% два
Hydrocortisone acetate 1% Twice daily (N=207)
Такролимус 0, 03% Два пъти дневно
Tacrolimus 0.03% Once daily (N=207)
пъти дневно
Tacrolimus 0.03% Twice daily (N=210)
(N=207)
ng lo Median mEASI Percentage Decrease (Primary Endpoint)§
(N=210)
47.2%
(N=207) пр
no
Подобрение ≥ 90% по обща
Improvement ≥ 90% in Physician’ s Global Evaluation
§ по- високи стойности = по- голямо подобрение р
§ higher values = greater improvement ct
Първичната крайна точка е дефинирана като намаление на процента mEASI от началната точка ка
The primary endpoint was defined as the percentage decrease in mEASI from the baseline to end of du
до края на лечението.
treatment.
Статистически значимо по- голямо подобрение се наблюдава в групите с Ле
A statistically significant better improvement was shown for once daily and twice daily 0.03% tacrolimus ointment compared to twice daily hydrocortisone acetate ointment (p < 0.001 for ro
0, 03% такролимус маз, приложен веднъж и два пъти дневно в сравнение с хидрокортизон ацетат маз 2 пъти дневно (p < 0, 001 за двата).
Twice daily treatment with 0.03% tacrolimus ointment was more effective than once daily administration (Table 3).
Лечението 2 пъти дневно с 0, 03% такролимус маз е по- ефективно от това веднъж дневно (Таблица 3).
The incidence of local skin burning was higher in the tacrolimus treatment lp
Честотата на локалното кожно парене е по- висока при групата с такролимус, отколкото при хидрокортизоновата група.
groups than in the hydrocortisone group.
Няма клинично релевантни промени в лабораторните стойности или в жизнените показатели при двете групи по време на изпитването.
There were no clinically relevant changes in the laboratory values or vital signs in either treatment group throughout the study. a in
17 В четвъртото изпитване около 800 пациенти (на възраст ≥ 2 години) се лекуват с 0, 1% такролимус маз с прекъсване или непрекъснато в открито продължително изпитване за безопасност до 4 години, като 300 пациенти са лекувани поне 3 години и 79 пациенти са лекувани най- малко 42 месеца.
In the fourth trial, approximately 800 patients (aged ≥ 2 years) received 0.1% tacrolimus ointment intermittently or continuously in an open-label, long-term safety study for up to four years, with 300 ic
ба възникването на нежеланите реакции показва тенденция към намаляване с напредване на
patients receiving treatment for at least three years and 79 patients receiving treatment for a minimum ed
ре изпитването при всички пациенти независимо от възрастта.
Based on changes from baseline in EASI score and body surface area affected, patients regardless of age had improvement in their atopic dermatitis at all subsequent time points.
Трите най- чести нежелани реакции, за които се съобщава, са грипоподобни симптоми (простуда, инфлуенца, инфекция на горните
The overall M
от дихателни пътища и др.), пруритус и парене на кожата.
incidence of adverse events tended to decrease as the study progressed for all patients independent of age.
По време на това продължително изпитване не са наблюдавани нежелани реакции, за които да не е съобщавано в
The three most common adverse events reported were flu-like symptoms (cold, common cold, influenza, upper respiratory infection, etc.), pruritus and skin burning.
уп по- краткотрайните и/ или предишни изпитвания.
No adverse events previously unreported in shorter duration and/ or previous studies were observed in this long-term study.
ен Клиничните данни показват, че концентрациите на такролимус в системното кръвообращение след локално приложение са ниски и когато са измерими - преходни.
Clinical data have shown that tacrolimus concentrations in systemic circulation after topical administration are low and, when measurable, transient.
зр Данните от здрави доброволци показват, че системната експозиция на такролимус е малка или няма такава след единично или повторно приложение върху кожата на такролимус маз.
16 Absorption Data from healthy human subjects indicate that there is little or no systemic exposure to tacrolimus following single or repeated topical application of tacrolimus ointment.
е такролимус маз (0, 03%), са с концентрация в кръвта < 1, 0 ng/ ml.
Most atopic dermatitis patients (adults and children) treated with single or repeated application of tacrolimus ointment (0.03 - 0.1%), and infants from age of 5 months treated with tacrolimus ointment (0.03%) had blood concentrations < 1.0 ng/ ml.
Системната експозиция се увеличава с увеличение не на третираните повърхности.
Systemic exposure increases with increasing treatment areas.
При деца и възрастни със средно 50% третирана че
In both adults and children with an average of 50% body surface area treated, systemic exposure (i. e.
повърхност на тялото системната експозиция (т. е AUC) на такролимус от Protopy е около 30 пъти по- ниска от тази, наблюдавана при перорални имуносупресивни дози при пациенти с ве
The lowest tacrolimus blood concentration at which systemic
трансплантация на бъбрек и черен дроб.
ed effects can be observed is not known.
Няма доказателства за системно кумулиране на такролимус при пациенти (възрастни и деца), йт
There was no evidence of systemic accumulation of tacrolimus in patients (adults and children) treated for prolonged periods (up to one year) with tacrolimus ointment.
лекувани продължително (до една година) с такролимус маз. ко
is or Distribution As systemic exposure is low with tacrolimus ointment, the high binding of tacrolimus (> 98.8%) to
такролимус (> 98, 8%) с плазмените протеини не се счита за клиничнозначима.
th plasma proteins is considered not to be clinically relevant.
След приложение върху кожата на такролимус маз, такролимус селективно навлиза в кожата с ду
Following topical application of tacrolimus ointment, tacrolimus is selectively delivered to the skin
минимална дифузия в системната циркулация. о
au with minimal diffusion into the systemic circulation.
Метаболизъм пр
Metabolism
Метаболизъм на такролимус в човешката кожа не се установява.
er Metabolism of tacrolimus by human skin was not detectable.
Системно наличният такролимус се метаболизира изключително в черния дроб чрез СУР3А4. н ве
Systemically available tacrolimus is extensively metabolised in the liver via CYP3A4.
Елиминиране Интравенозно приложеният такролимус е с ниска стойност на клирънса.
Elimination ng lo When administered intravenously, tacrolimus has been shown to have a low clearance rate.
телесен клирънс е около 2, 25 l/ h.
The average total body clearance is approximately 2.25 l/ h.
Чернодробният клирънс на системно наличния такролимус р
The hepatic clearance of systemically available no
едновременно с лекарствени продукти, които са мощни инхибитори на СУР3А4.
tacrolimus could be reduced in subjects with severe hepatic impairment, or in subjects who are co- treated with drugs that are potent inhibitors of CYP3A4.
След повторно локално приложение на тази маз средното време на полуелиминиране на Ле
Following repeated topical application of the ointment the average half-life of tacrolimus was ct
такролимус е 75 часа за възрастни и 65 часа за деца.
estimated to be 75 hours for adults and 65 hours for children. du
18
5.3 Preclinical safety data ro
Предклинични данни за безопасност
Repeated dose toxicity and local tolerance Repeated topical administration of tacrolimus ointment or the ointment vehicle to rats, rabbits and lp
Токсичност при многократно приложение и локална поносимост Многократното приложение на такролимус маз или неговия вехикулум при плъхове, зайци и малки прасета е свързано с леки кожни промени като еритема, едема и папули.
micropigs was associated with slight dermal changes such as erythema, oedema and papules.
Промените
The changes were caused by high systemic exposure of a
ба са предизвикани от високата системна експозиция на гризачите в резултат на високата
Slightly lower body weight gain in in
ре трансдермална резорбция на такролимус.
females was the only systemic change observed in micropigs at high ointment concentrations (3%). ic
Зайците са извънредно чувствителни към интравенозно приложение на такролимус, като са наблюдавани обратими кардиотоксични ефекти.
Rabbits were shown to be especially sensitive to intravenous administration of tacrolimus, reversible cardiotoxic effects being observed. ed
уп Мутагенност
Mutagenicity M