natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Ефикасността на схемата на лечение с приложение два пъти дневно в сравнение с приложение три пъти дневно е оценявана предимно при пациенти, нелекувани с ПИ (вж. точка 5. 1).
The efficacy of the BID (twice daily) regimen has been evaluated versus the TID (three times daily) regimen primarily in patients naïve to PIs (see section 5.1).
Пациенти на възраст от 3 до 13 години: при деца препоръчителната начална доза е 50 - 55 mg/ kg два пъти дневно или в дозировка 25- 30 mg/ kg телесно тегло, ако се прилага схема на лечение с приложение три пъти дневно.
Patients aged 3 to 13 years: for children, the recommended starting dose is 50-55 mg/kg BID or, if using a TID regimen, 25 – 30 mg/kg body weight per dose.
При деца, които не могат да приемат таблетки, може да се приложи VIRAСEPT перорален прах (вж.
For children unable to take tablets, VIRACEPT oral powder may be administered (see Summary of Product Characteristics for VIRACEPT oral powder).
21 Препоръчваната доза VIRACEPT филмирани таблетки, прилагана два пъти дневно при деца на възраст от 3 до 13 години, е следната:
The recommended dose of VIRACEPT film-coated tablets to be administered BID to children aged 3 to 13 years is as follows:
Телесно тегло (kg)
Weight kg
Брой филмирани таблетки VIRACEPT 250 mg на доза *
Number of VIRACEPT 250 mg film-coated tablets per dose*
18 до < 22 ≥ 22
18
4 5
4 5
Препоръчваната доза VIRACEPT филмирани таблетки, прилагана три пъти дневно при деца на възраст от 3 до 13 години, е следната:
19 The recommended dose of VIRACEPT film-coated tablets to be administered TID to children aged 3 to 13 years is as follows:
18 до < 23 ≥ 23
18
Кратката характеристика на продукта на VIRACEPT перорален прах за пациенти с телесно тегло под 18 kg.
*see Summary of Product Characteristics for VIRACEPT oral powder for patients with less than 18 kg body weight.
Няма достатъчно данни от пациенти с чернодробно увреждане, и поради това не могат да се направят специфични препоръки за дозиране (вж. точка 5. 2).
There are not sufficient data from patients with liver impairment and therefore specific dose recommendations cannot be made (see section 5.2).
Едновременно прилагане с лекарствени продукти с тесен терапевтичен прозорец, които са субстрати на CYP3A4 [напр. терфенадин, астемизол, цизаприд, aмиодарон, хинидин, пимозид, триазолам, перорално приложен мидазолам (за предпазни мерки при парентерално приложение на мидазолам, вж. точка 4. 5), ерго- производни; вж. точка 4. 5].
Co-administration with medicinal products with narrow therapeutic windows and which are substrates of CYP3A4 [e.g., terfenadine, astemizole, cisapride, amiodarone, quinidine, pimozide, triazolam, orally administered midazolam (for caution on parenterally administered midazolam, see section 4.5), ergot derivatives; see section 4.5].
Билкови продукти, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum), не трябва да се прилагат докато се приема нелфинавир поради риск от понижаване на плазмените концентрации и намаление на клиничните ефекти на нелфинавир (вж. точка 4. 5).
John’s wort (Hypericum perforatum) must not be used while taking nelfinavir due to the risk of decreased plasma concentrations and reduced clinical effects of nelfinavir (see section 4.5).
При започване на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ) на пациенти с НІV инфекция с тежък имунен дефицит може да възникне възпалителна реакция към асимптомни или
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of institution of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic pathogens may arise and cause serious clinical conditions, or aggravation of symptoms.
Подходящи примери са цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/ или фокални микобактериални инфекции и пневмония, причинена от Pneumocystis carinii.
Relevant examples are cytomegalovirus retinitis, generalised and/or focal mycobacterium infections, and Pneumocystis carinii pneumonia.
Безопасността и ефикасността на нелфинавир при пациенти със значими съпътстващи чернодробни увреждания не са установени.
The safety and efficacy of nelfinavir has not been established in patients with significant underlying liver disorders.
Пациенти с предшестваща чернодробна дисфункция, включително хроничен активен хепатит, имат повишена честота на отклонения в чернодробната функция по време на комбинирана антиретровирусна терапия и трябва да се проследяват съгласно обичайната практика.
Patients with pre-existing liver dysfunction including chronic active hepatitis have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be
При липсата на такива изпитвания трябва да се подхожда с повишено внимание, тъй като може да настъпи повишаване на нивата на нелфинавир и/ или повишаване на чернодробните ензими.
In the absence of such studies, caution should be exercised, as increases in nelfinavir levels and/or increases in liver enzymes may occur.
Въпреки че етиологията се приема за многофакторна (включваща приложение на кортикостероиди, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по- висок индекс на телесна маса), са съобщавани случаи на остеонекроза, особено при пациенти с напреднало HIV заболяване и/ или с продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ).
Although the aetiology is considered to be multifactorial (including corticosteroid use, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been reported particularly in patients with advanced HIV-disease and/or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Тъй като нелфинавир се свързва във висока степен с плазмените протеини, малко вероятно е значими количества от него да се отстранят чрез хемодиализа или перитонеална диализа.
Since nelfinavir is highly bound to plasma proteins, it is unlikely that it will be significantly removed by haemodiaylisis or peritoneal dialysis.
Комбиниране с други лекарствени продукти: препоръчва се внимание, когато VIRAСEPT се прилага едновременно с лекарства индуктори или инхибитори и/ или субстрати на CYP3A4; подобни комбинации може да наложат коригиране на дозата (вж. също точки 4. 3, 4. 5 и 4. 8) Метаболизмът на инхибиторите на HMG (хидрокси- 3- метил- глутарил) - CoA редуктазата симвастатин и ловастатин зависи в голяма степен от CYP3А4 и поради това не се препоръчва едновременното приложение на VIRAСEPT със симвастатин или ловастатин, заради повишен риск от миопатия, включително рабдомиолиза.
The HMG (hydroxyl-3-methyl-glutaryl)-CoA reductase inhibitors simvastatin and lovastatin are highly dependent on CYP3A4 for metabolism, thus concomitant use of VIRACEPT with simvastatin or lovastatin is not recommended due to an increased risk of myopathy including rhabdomyolysis.
Мощни индуктори на CYP3A (напр. фенобарбитал и карбамазепин) могат да понижат плазмените концентрации на нелфинавир.
Potent inducers of CYP3A (e.g., phenobarbital and carbamazepine) may reduce nelfinavir plasma concentrations.
23 Резорбцията на нелфинавир може да се намали в случаи на повишаване на pH на стомаха, независимо от причината.
The absorption of nelfinavir may be reduced in situations where the gastric pH is increased irrespective of cause.
Препоръчва се повишено внимание, когато нелфинавир се прилага едновременно с други инхибитори на протонната помпа (вж. точка 4. 5).
Caution is recommended when nelfinavir is co-administered with other proton pump inhibitors (see section 4.5).
Поради това, трябва да се има предвид прилагане на алтернативни контрацептивни мерки (вж. точка 4. 5).
Co-administration of the combination oral contraceptive containing norethindrone and 17 α-ethinylestradiol with VIRACEPT resulted in a decrease in AUC of the contraceptive drug; therefore alternative contraceptive measure should also be considered (see section 4.5).
При пациенти, лекувани с ПИ, се съобщава за отключване на захарен диабет, хипергликемия или обостряне на съществуващ захарен диабет.
New onset diabetes mellitus, hyperglycaemia or exacerbation of existing diabetes mellitus has been reported in patients receiving PIs.
Пациенти с хемофилия:
21 Patients with haemophilia:
Предполага се причинно - следствена връзка, независимо че механизмът на действие не е изяснен.
A causal relationship has been evoked, although the mechanism of action has not been elucidated.
Комбинираната антиретровирусна терапия при пациенти с НІV е била свързана с преразпределение на мастната тъкан (липодистрофия).
Combination antiretroviral therapy has been associated with the redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients.
24 Едновременното прилагане с лекарствени продукти, които индуцират CYP3A или с потенциално токсични лекарствени продукти, които от своя страна се метаболизират от CYP3A, трябва да става много внимателно (вж. точка 4. 3 и по- надолу).
Caution should be used when co-administering medicinal products that induce CYP3A or potentially toxic medicinal products which are themselves metabolised by CYP3A (see section 4.3 and below).
Други протеазни инхибитори (ПИ):
Other Protease Inhibitors (PIs):
Аналози на ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (ННИОТ):
22 Non-nucleoside Analogue Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs):
Други мощни индуктори на CYP3A (напр. фенобарбитал, карбамазепин) също могат да понижат плазмените концентрации на нелфинавир.
Other potent inducers of CYP3A (e.g., phenobarbital, carbamazepine) may also reduce nelfinavir plasma concentrations.
Стойностите на AUC на фенитоин и на свободния фенитоин обаче са били намалени с 29% и 28% съответно
However, AUC values of phenytoin and free phenytoin were reduced by 29% and 28% by co-administration of nelfinavir, respectively.
Жълт кантарион (Hypericum perforatum):
John’s wort (Hypericum perforatum):
Ако пациентът вече приема жълт кантарион, жълтият кантарион трябва да се спре, да се проверят вирусните нива и по възможност нивата на нелфинавир.
John’s wort, check viral levels and if possible nelfinavir levels.
Нивата на нелфинавир може да се увеличат след спирането на жълтия кантарион, като може да се наложи коригиране на дозата на VIRACEPT.
John’s wort, and the dose of VIRACEPT may need adjusting.
Индуциращият ефект на жълтия кантарион може да се запази в продължение на най- малко 2 седмици след преустановяване на лечението (вж. точка 4. 3).
John’s wort may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment (see section 4.3).
Метаболитни ензимни инхибитори: едновременното прилагане на нелфинавир и мощният инхибитор на CYP3A кетоконазол води до нарастване на плазмената AUC на нелфинавир с 35%.
Metabolic enzyme inhibitors: co-administration of nelfinavir and a strong inhibitor of CYP3A, ketoconazole, resulted in a 35% increase in nelfinavir plasma AUC.
Въз основа на метаболитните профили не би следвало да се очакват клинично значими лекарствени взаимодействия с други специфични инхибитори на CYP3A (напр. флуконазол, итраконазол, кларитромицин, eритромицин); такава вероятност обаче не може да бъде изключена.
Based on the metabolic profiles, a clinically relevant drug interaction would not be expected with other specific inhibitors of CYP3A (e.g., fluconazole, itraconazole, clarithromycin, erythromycin); however, the possibility cannot be excluded.
При едновременно прилагане на нелфинавир с инхибитори на CYP2C19 (напр. флуконазол, флуоксетин, пароксетин, лансопразол, имипрамин, амитриптилин и диазепам) може да се очаква да се понижи превръщането на нелфинавир в неговия основен активен метаболит М8 (терт- бутил хидрокси нелфинавир), като едновременно се повишат плазмените нива на нелфинавир (вж. точка 5. 2).
Co-administration of nelfinavir with inhibitors of CYP2C19 (e.g., fluconazole, fluoxetine, paroxetine, lansoprazole, imipramine, amitriptyline and diazepam) may be expected to reduce the conversion of nelfinavir to its major active metabolite M8 (tert-butyl hydroxy nelfinavir) with a concomitant increase in plasma nelfinavir levels (see section 5.2).
Резорбцията на нелфинавир може да се намали при състояния на повишено pH на стомаха, поради това едновременната употреба на VIRACEPT с инхибитори на протонната помпа не се препоръчва (вж. точка 4. 4), изключение прави омепразол, където тя е противопоказана (вж. точка 4. 3).
23 The absorption of nelfinavir may be reduced in conditions where gastric pH is increased, therefore concomitant use of VIRACEPT with Proton Pump Inhibitors is not recommended (see section 4.4), except for omeprazole which is contra-indicated (see section 4.3).
26 Meтадон:
Methadone:
Едновременното приложение на нелфинавир 1 250 mg два пъти дневно и метадон 80 + / - 21 mg веднъж дневно при НІV- отрицателни пациенти на поддържаща терапия с метадон води до намаление на AUC на метадон с 47%.
Co-administration of nelfinavir 1250 mg BID with methadone 80 +/- 21 mg once a day in HIV negative methadone maintenance patients resulted in a 47% decrease in methadone AUC.
Нелфинавир повишава плазмените концентрации на терфенадин; ето защо VIRAСEPT не трябва да се прилага едновременно с терфенадин поради съществуващия риск от сериозни и/ или животозастрашаващи сърдечни аритмии.
Nelfinavir increases terfenadine plasma concentrations; therefore, VIRACEPT must not be administered concurrently with terfenadine because of the potential for serious and/or life-threatening cardiac arrhythmias.
Поради това, VIRACEPT не трябва да се прилага едновременно с мидазолам за перорално приложение (вж. точка 4. 3), а при едновременното приложение на VIRACEPT и парентерално приложен мидазолам е необходимо повишено внимание.
Therefore VIRACEPT should not be co-administered with orally administered midazolam (see section 4.3), whereas caution should be used with co-administration of VIRACEPT and parenteral midazolam.
Ако VIRACEPT се прилага едновременно с парентерално приложен мидазолам, това трябва да се извърши в интензивно отделение (ИО) или в подобни условия, които осигуряват стриктно клинично наблюдение и подходящо медицинско лечение в случай на респираторна депресия и/ или продължителна седация.
If VIRACEPT is co-administered with parenteral midazolam, it should be done in an intensive care unit (ICU) or similar setting which ensures close clinical monitoring and appropriate medical management in case of respiratory depression and/or prolonged sedation.
При останалите съединения, които са субстрати на CYP3A (напр. калциеви антагонисти, включително бепридил, имуносупресори, включително такролимус и циклоспорин, и силденафил) едновременното прилагане с VIRAСEPT може да повиши плазмените им концентрации; поради това пациентите трябва да се проследяват за откриване на токсични ефекти, свързана с тези лекарства.
For other compounds that are substrates for CYP3A (e.g., calcium channel blockers including bepridil, immunosuppressants including tacrolimus and ciclosporin, and sildenafil) plasma concentrations may be elevated when co-administered with VIRACEPT; therefore, patients should be monitored for toxicities associated with such medicinal products.
Перорални контрацептиви: прилагането на 750 mg нелфинавир три пъти дневно и комбиниран перорален контрацептив, съдържащ 0. 4 mg норетиндрон и 35 μg 17 α- етинил естрадиол в продължение на 7 дни, води до намаление на плазмената AUC на етинил естрадиол с 47% и намаление на плазмената AUC на норетиндрон с 18%.
Oral contraceptives: administration of nelfinavir 750 mg TID and a combination oral contraceptive which included 0.4 mg of norethindrone and 35 μg of 17 α-ethinylestradiol for 7 days resulted in a 47% decrease in ethinylestradiol and an 18% decrease in norethindrone plasma AUC.
Таблица 1:
24 Table 1:
% промяна на фармакокинетичните показатели на едновременно прилаганите лекарства AUC Cmax Cmin Други / Коментар
% Change of Co-administered Drug Pharmacokinetic Parameters AUC Cmax Cmin
Други протеазни инхибитори (ПИ) Ритонавир 500 mg еднократна доза
Other/
27 Едновременно прилагано лекарство, Доза
Indinavir 800 mg 750 mg TID single dose X 7 days
Нелфинавир Доза
↑
% промяна на фармакокинетичните показатели на едновременно прилаганите лекарства
51%
Индинавир 800 mg еднократна доза
↔
750 mg 3 пъти дневно х 7 дни
C
↑ 51% ↔ Най- ниски Безопасността стойности на на C на 8- ми комбинацията час индинавир + ↑ 500% нелфинавир не е установена.
trough at 8 The safety of hrs combination ↑ 500% indinavir + nelfinavir has not been established.
Саквинавир меки желатинови капсули 1 200 mg еднократна доза
Saquinavir soft gelatin capsule 1200 mg single dose
750 mg 3 пъти дневно х 4 дни
750 mg TID X 4 days
Ампренавир
Amprenavir 800 mg TID
коригиране на дозата на двата продукта
No dosage adjustment needed for
Ефавиренц 600 mg веднъж дневно
either product Non-nucleoside Analogue Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs) Efavirenz 600 mg 750 mg TID QD
31%
↓ 31%
250 mg 2 пъти дневно и рифабутин се прилагат едновременно.
1250 mg BID and rifabutin are co- administered.
Аторвастатин 10 mg веднъж дневно
Combination of simvastatin and nelfinavir is
1250 mg 2 пъти дневно
Atorvastatin 1250 mg BID 10 mt QD∞
28 Таблица 2:
25 Table 2:
1 250 mg 2 пъти
Ritonavir 100 or 1250 mg BID 200 mg BID (evening
дневно (приложение вечер)
5.2 regarding the formation and further metabolism of M8.
Индинавир 800 mg веднъж
Indinavir 800 mg Q8H X 7 days
750 mg еднократна
750 mg single dose
Елиминационен полуживот ↑ 22%
Elimination half live ↑ 22% The safety of the combination has not been established
на 8 часа х 7 дни доза
Saquinavir 1200 mg TID
Саквинавир 750 mg 1 200 mg 3 пъти еднократна дневно доза
750 mg single dose
Ампренавир 750 mg 3 800 mg 3 пъти пъти дневно дневно
Amprenavir 800 mg TID
↔
750 mg TID
Не
↔
е необходимо коригиране на дозата и на двата продукта.
No dosage adjustment needed for either product
250 mg 2 пъти дневно се прилага едновременно с рифабутин.
1250 mg BID and rifabutin are co-administered.
29 клинични дози, не се отбелязват свързани с лечението нежелани лекарствени реакции.
No treatment-related adverse reactions were seen in animal reproductive toxicity studies in rats at doses providing systemic exposure comparable to that observed with the clinical dose.
Нежеланите реакции от клиничните изпитвания са обобщени в Таблица 3.
Adverse reactions in clinical studies are summarised in Table 3.
30 Постмаркетингов опит с нелфинавир По- долу са обобщени сериозните и несериозните нежелани реакции от постмаркетинговите спонтанни съобщения (когато нелфинавир е приеман като единствен протеазен инхибитор или в комбинация с друга антиретровирусна терапия), които не са споменавани преди това в точка 4. 8 и за които не може да се изключи причинно- следствена връзка с нелфинавир.
Post-marketing experience with nelfinavir Serious and non-serious adverse reactions from post-marketing spontaneous reports (where nelfinavir was taken as the sole protease inhibitor or in combination with other antiretroviral therapy), not mentioned previously in section 4.8, for which a causal relationship to nelfinavir cannot be excluded, are summarised below.
Нарушения на метаболизма и храненето:
27 Metabolism and nutrition disorders:
Нечести - редки (≥ 0, 01% - ≤ 1%):
Uncommon - rare (≥ 0.01% - ≤ 1%):
31 При пациенти с НІV инфекция с тежък имунодефицит в началото на комбинираната антиретровирусна терапия (КАРТ) може да се появи възпалителна реакция до асимптомни или остатъчни опортюнистични инфекции.
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise.
Фармакотерапевтична група:
Pharmacotherapeutic group: direct acting antivirals, ATC code:
J05AЕ04.
J05AE04
Антивирусна активност in vitro: антивирусната активност на нелфинавир in vitro е доказана при остра и хронична инфекция на HIV върху лимфобластни клетъчни линии, периферни кръвни лимфоцити и моноцити/ макрофаги.
Antiviral activity in vitro: the antiviral activity of nelfinavir in vitro has been demonstrated in both HIV acute and chronic infections in lymphoblastoid cell lines, peripheral blood lymphocytes and monocytes/macrophages.
32 Кръстосана резистентност:
Cross resistance:
Оценявана е ефикасността на схема на лечение с VIRACEPT 250 mg таблетки два пъти дневно, в сравнение със схема на лечение три пъти дневно основно при пациенти, които не са били лекувани преди това с ПИ.
29 The efficacy of the BID regimen has been evaluated versus the TID regimen with VIRACEPT 250 mg tablets primarily in patients naïve to PIs.
Проведено е едно рандомизирано, отворено клинично изпитване за сравнение на потискането на НІV РНК от нелфинавир 1 250 mg два пъти дневно с нелфинавир 750 mg три пъти дневно при пациенти, нелекувани с ПИ, получаващи също ставудин (30- 40 mg два пъти дневно) и ламивудин (150 mg два пъти дневно).
A randomised open-label study compared the HIV RNA suppression of nelfinavir 1250 mg BID versus nelfinavir 750 mg TID in PI naïve patients also receiving stavudine (30-40 mg BID) and lamivudine (150 mg BID).
Процент пациенти с НІV РНК под LOQ (чувствителни и ултрачувствителни тестове) на седмица 48 Тест
Proportion of patients with HIV RNA below LOQ (sensitive and ultrasensitive assays) at Week 48 Assay
Анализ
Analysis Observed data
33 самостоятелно, средният изходен брой на CD4 клетките е 288 клетки/ mm3, а средната изходна плазмена НІV РНК е 5, 21 log10 копия/ ml (160 394 копия/ ml).
In a study of 297 HIV-1 seropositive patients receiving zidovudine and lamivudine plus nelfinavir (2 different doses) or zidovudine and lamivudine alone, the mean baseline CD4 cell count was 288 cells/mm3 and the mean baseline plasma HIV RNA was 5.21 log10 copies/ml (160,394 copies/ml).
Схемите на лечение на няколко протеазни инхибитори, които участват в това взаимодействие, изискват едновременно приложение на ниски дози ритонавир („ подсилване ”), за да се повишат плазмените нива и да се оптимизира антивирусната ефикасност.
Treatment paradigms for several protease inhibitors, which are subject to this interaction, require the co-administration of low-dose ritonavir (‘boosting’) in order to enhance plasma levels and optimise antiviral efficacy.
Плазмените нива на нелфинавир, който се метаболизира основно от CYP2С19 и само частично от CYP3A4, не се увеличават в голяма степен при едновременно приложение с ритонавир и поради това прилагане на нелфинавир едновременно с ниски дози ритонавир не изглежда да прибавя допълнителна полза.
Plasma levels of nelfinavir, which is metabolised predominantly by CYP2C19 and only partially by CYP3A4, are not greatly increased by co-administration with ritonavir, and therefore co-administration of nelfinavir with low-dose ritonavir does not appear to be beneficial.
И в двете групи медианният изходен брой на CD4+ клетките е 232 клетки/ mm3.
Median baseline CD4+ cell count was 232 cells/mm3
На седмица 48, 63% от пациентите на лечение с нелфинавир и 75% от пациентите, лекувани с лопинавир/ ритонавир, са показали HIV- 1 РНК < 400 копия/ ml, докато 52% от пациентите на нелфинавир и 67%, лекувани с лопинавир/ ритонавир, са имали HIV- 1 РНК < 50 копия/ ml (намерение за лечение, липса на такова = неуспех).
At week 48, 63% nelfinavir and 75% lopinavir/ritonavir patients had HIV-1 RNA < 400 copies/ml, whereas 52% nelfinavir and 67% lopinavir/ritonavir patients had HIV-1 RNA < 50 copies/ml (intent-to-treat, missing = failure).
Средното увеличение в сравнение с изходното ниво на броя на CD4+ клетките на седмица 48 е било 195 клетки/ mm3 и 207 клетки / mm3 съответно в групата на лечение с нелфинавир и лопинавир/ ритонавир.
The mean increase from baseline in CD4+ cell count at week 48 was 195 cells/mm3 and 207 cells/mm3 in the nelfinavir and lopinavir/ritonavir groups respectively.
През периода на лечение от 48 седмици статистически значим по- висок процент от пациентите от групата с лопинавир/ ритонавир е имал HIV- 1 РНК < 50 копия/ ml в сравнение с групата с нелфинавир.
Through 48 weeks of therapy, a statistically significantly higher proportion of patients in the lopinavir/ritonavir arm had HIV-1 RN A< 50 copies/ml compared to the nelfinavir arm.