natgillin/translations-raw huggingface dataset:
нз пневмония, бронхит), вирусни инфекции (включително грип, херпесни инфекции), кандидоза, бактериални
(including influenza, herpes infections), candidiasis, bacterial infections (including urinary tract infections), upper respiratory infection lP
сепсис, абсцес, ставни инфекции, раневи инфекции,, кожни инфекции (включително целулит и импетиго),
opportunistic infections (including tuberculosis, histoplasmosis), sepsis, abscess,
аз повърхностни гъбични инфекции (включително на кожа, нокти и крака). ер
joint infection, wound infection, skin infection (including cellulitis and impetigo), superficial fungal infections (including skin, nail and foot) i dic
менингит, дивертикулит че
necrotising fasciitis, viral meningitis, diverticulitis
Неоплазми доброкачествени и
Neoplasms benign and malignant (including
кожен папилом ве
skin papilloma
злокачествени (вкл. кисти и полипи)
cysts and polyps)
лимфом, твърди тумори на вътрешни органи (включително на млечната жлеза, яйчниците и тестисите), плоскоклетъчен кожен карцином
lymphoma, solid organ tumours (including breast, ovarian, testicular), squamous cell carcinoma of the skin
Нарушения
29 Blood and the lymphatic system disorders
на Чести
Common
система
lymphopaenia
Нечести, кт
Uncommon
неутропения (включително агранулоцитоза), левкопения, тромбоцитопения, анемия,,
neutropaenia (including agranulocytosis), leucopaenia, thrombocytopaenia, anaemia,, lymphadenopathy, leucocytosis
тромбоцитопения пр
pancytopaenia, idiopathic thrombocytopaenia purpura
Нарушения на имунната система ен
ris Immune system disorders
Нарушения на в
Endocrine disorders
(включително гуша)
thyroid disorder (including goitre)
Ле
r
Психични нарушения
ge Psychiatric disorders
замаяност (включително вертиго), главоболие,, сетивни неврологични нарушения (включително парестезии)
dizziness (including vertigo), headache, neurologic sensation disorders (including paraesthesias)
ба
no
ре мултиплена склероза Редки
multiple sclerosis
т Нарушения на
Eye disorders
инфекции, дразнене или възпаление на окото
infection, irritation or inflammation of the eye
по окото
rod
инфекции, дразнене или възпаление на окото
vision disorder, ocular sensation disorders
панофталмит, ирит, глаукома
Panophthalmitis, iritis, glaucoma
нз Нарушения на ухото и лабиринта
Ear and labyrinth
в шум в ушите, ушен дискомфорт (включително болезненост и оток)
tinnitus, ear discomfort (including pain and
ше
na
ре Сърдечни нарушения
disorders i
аз Съдови нарушения
arrhythmias, tachycardia, palpitations
сърдечен арест, коронарна артериална недостатъчност, стенокардия, перикарден излив ер
cardiac arrest, coronary artery insufficiency, angina pectoris, pericardial effusion
хипертония, зачервяване, хематом не
hypertension, flushing, haematoma
зачервяване, хематом, съдова оклузия, аортна стеноза, че
vascular occlusion, aortic stenosis, thrombophlebitis, aortic aneurysm
тромбофлебит, аортна аневризма Респираторни,
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
кашлица, болка в назофарингса, ве
cough, nasopharyngeal pain
торакални и медиастинални
30
Редки ко
Rare
Стомашно- чревни нарушения
ed Gastrointestinal disorders
Чести, кт
Common
диария,, коремна болка, стоматит и язви в устата, гадене
diarrhoea, abdominal pain, stomatitis and mouth ulceration, nausea
ректални хеморагии, гастрит, повръщане, диспепсия,
rectal haemorrhage, gastritis, vomiting, dyspepsia, abdominal bloating, constipation,
ду
tho
Хепато- билиарни пр
au Hepato-biliary disorders
нарушения
hepatic enzymes increased
Нарушения на ен
r ge Skin and subcutaneous tissue disorders
уртикария, псориазис, екхимоза и повишено
lon
нараняване, пурпура, ст
urticaria, psoriasis, ecchymosis and increased bruising, purpura
Нарушения на мускулно - Ле
Musculoskeletal,
скелетната система и съединителната тъкан
connective tissue and bone disorders
33
Renal and urinary
хематурия, бъбречно увреждане, симптоми от страна на пикочния мехур и уретрата,
haematuria, renal impairment, bladder and
ба
rod
Нарушения на възпроизводителна
Reproductive system and breast disorders lP
ре та система и гърдата
General disorders and administration site conditions na
т по
Very Common
ау на приложение
i
пирексия, умора (включително астения и
pyrexia, fatigue (including asthenia and malaise)
нз неразположение)
dic
ше Изследвания
Investigations Me
повишена кръвна креатин фосфокиназа, удължено активирано парциално тромбопластиново време,
blood creatine phosphokinase increased, activated partial thromboplastin time
аз наличие на автоантитела
prolonged, autoantibodies present
Нараняване и
Injury and poisoning
, случайно нараняване, нарушено заздравяване на рани не
accidental injury, impaired healing
Реакция на мястото на инжектиране че
Injection site reactions
Повечето реакции о
31 In the twelve controlled trials, 16% of patients treated with Trudexa developed injection site reactions (erythema and/ or itching, haemorrhage, pain or swelling), compared to 10% of patients receiving placebo or active control.
лекарствения продукт. ко
Injection site reactions generally did not necessitate discontinuation of the medicinal product.
Инфекции,
Infections
В дванадесет контролирани проучвания честотата на инфекциите при пациентите лекувани с кт
The infections
пътища, бронхитe и на пикочните пътища.
ris consisted primarily of upper respiratory tract infections, bronchitis and urinary tract infections.
Trudexa е 0, 03 на пациенто- година, а при тези на лечение с плацебо или активна контрола е пр
tho The incidence of serious infections was 0.03 per patient year in Trudexa treated patients and 0.03 per patient year in placebo and active control− treated patients.
При контролираните и отворени проучвания с Trudexa са съобщавани сериозни инфекции (включително фатални инфекции, проявяващи се рядко), които включват ен
In controlled and open label studies with Trudexa, serious infections (including fatal infections, which
pneumocyctis carinii, аспергилоза и листериоза).
au occurred rarely) have been reported, which include reports of tuberculosis (including miliary and extra-pulmonary locations) and invasive opportunistic infections (e. g. disseminated histoplasmosis, pneumocystis carinii pneumonia, aspergillosis and listeriosis).
Повечето от случаите с туберкулоза са ст
Most of the cases of tuberculosis occurred within the first eight months after initiation of therapy and may reflect recrudescence of
възникнали през първите осем месеца след започване на лечението и могат да са израз на нова поява на латентно заболяване. р ка
r ge latent disease.
Малигнени новообразувания и лимфопролиферативни заболявания Ле
Malignancies and lymphoproliferative disorders lon During the controlled portions of ten Trudexa trials at least 12 weeks in duration (I-IX and CHARM) in patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and Crohn’ s disease, malignancies, other than lymphoma and non-melanoma skin cancer, were observed at a rate (95% confidence interval) of 5.7 (3.3, 10.1) per 1000 patient-years among no
Честотата на немеланомните форми на
2887 Trudexa treated patients versus a rate of 4.1 (1.5, 10.9) 1 per 1000 patient-years among 1570 control patients (median duration of treatment was 5.7 months for Trudexa and 5.5 months for control- treated patients).
ба рак на кожата при 95% интервал на достоверност е била 7, 6 (4, 7, 12, 4) на 1000 пациенто- години при пациентите, приемали Trudexa, и 2, 0 (0, 5, 8, 2) на 1000 пациенто- години при контролната
The rate (95% confidence interval) of non-melanoma skin cancers was 7.6 (4.7, 12.4) per 1000 patient-years among Trudexa-treated patients and 2.0 (0.5, 8.2) per 1000 patient-years t
ре група.
among control patients.
От тези форми на кожен рак плоскоклетъчният карцином с 95% интервал на достоверност е с честота 2, 4 (1, 0, 5, 7) на 1000 пациенто- години при лекуваните с Trudexa и 0 на
Of these skin cancers, squamous cell carcinomas occurred at rates (95% uc
т 1000 пациенто- години при контролната група.
confidence interval) of 2.4 (1.0, 5.7) per 1000 patient-years among Trudexa-treated patients and 0 per 1000 patient-years among control patients.
Честотата на лимфомите с 95% интервал на
The rate (95% confidence interval) of lymphomas was 1.0 rod
по достоверност е била 1, 0 (0, 2, 3, 8) на 1000 пациенто- години сред получавалите Trudexa и 1, 0 (0, 1, 7, 3) на 1000 пациенто- години сред контролната група.
(0.2, 3.8) per 1000 patient-years among Trudexa-treated patients and 1.0 (0.1, 7.3) per 1000 patient- years among control patients.
ау При комбиниране на контролирани части от десет проучвания (I- IX и CHARM) с открити, разширени проучвания със средна продължителност от приблизително 2, години, обхващащи
When combining controlled portions of ten trials (I-IX and CHARM) and ongoing open label lP
нз 4843 пациенти и повече от 13000 пациенто- години терапия, наблюдаваната честота на злокачествени заболявания, различни от лимфоми и немеланомни форми на кожен рак, е
The observed rate of non- melanoma skin cancers is approximately 9.0 per 1000 patient years, and the observed rate of na
ше приблизително 13, 6 на 1000 пациенто- години.
lymphomas is approximately 1.2 per 1000 patient years.
ре години за лимфомите.
In post-marketing experience from January 2003, predominately in patients with rheumatoid arthritis, i dic
аз В постмаркетингови изследвания от януари 2003 г. съобщаваната честота на злокачествените заболявания, различни от лимфоми и немеланомни форми на кожен рак, предимно при ер пациенти с ревматоиден артрит, е приблизително 1, 7 на 1000 пациенто- години.
the reported rate of malignancies other than lymphomas and non-melanoma skin cancers is approximately 1.7 per 1000 patient years.
Същите данни за лимфомите и немеланомните форми на рак на кожата са 0, 4 и 0, 2 на 1000 пациенто- години, съответно (вж. точка 4. 4). не
Me
Автоантитела че
Autoantibodies
В тези проучвания 11, 9% от пациентите на Trudexa и 8, 1% от тези на плацебо и ве
In these trials, 11.9% of patients treated with Trudexa and 8.1% of placebo and active control− treated patients that had negative baseline anti-nuclear antibody titres reported positive titres at week 24.
Само двама пациенти от 3441 болни, лекувани о
The patients
данни за новонастъпил лупусоподобен синдром.
32 improved following discontinuation of therapy.
централната нервна система.
No patients developed lupus nephritis or central nervous system symptoms.
Покачване на чернодробните ензими, кт
Liver Enzyme Elevations
Клинични проучвания при ревматоиден артрит: в контролираните клинични проучвания при ду
Rheumatoid arthritis clinical trials: in controlled rheumatoid arthritis clinical trials (Studies I− IV),
ревматоиден артрит (проучвания I- IV), покачването на ALT е подобно при пациентите, получаващи адалимумаб или плацебо.
ed elevations of ALT were similar in patients receiving adalimumab or placebo.
(продължителност на заболяването по- малко от 3 години) (проучване V), покачването на ALT е пр
In patients with early rheumatoid arthritis (disease duration of less than 3 years) (Study V), elevations of ALT were more common in the combination arm (Trudexa / methotrexate) compared to the methotrexate monotherapy
по- често при рамото на комбинирана терапия (Trudexa / метотрексат) в сравнение с рамото на монотерапия с метотрексат, или това на монотерапия с Trudexa. ен
ris arm or the Trudexa monotherapy arm.
Клинични проучвания при псориатичен артрит: повишаването на ALT при в
Psoriatic arthritis clinical trials: elevations in ALT were more common in psoriatic arthritis patients
пациентите от клинични проучвания с ревматоиден артрит. р
tho (Studies VI-VII) compared with patients in rheumatoid arthritis clinical studies.
Във всички проучвания (I- VII), пациентите с повишени ALT са били асимптоматични като в ка
In all studies (I-VII), patients with raised ALT were asymptomatic and in most cases elevations were transient and resolved on continued treatment.
Ле
au Crohn’ s disease clinical trials: in controlled clinical trials, elevations of ALT were similar in patients receiving adalimumab or placebo.
ба проследяване или фаза IV клиничните проучвания:
r Additional Adverse Reactions from Postmarketing Surveillance or Phase IV Clinical Trials
ре Таблица 2 Нежелани реакции от постмаркетинговото проследяване и от фаза IV клинични
ge The additional adverse reactions in Table 2 have been reported from postmarketing surveillance or Phase IV clinical trials: lon Table 2 Undesirable Effects in Postmarketing Surveillance and Phase IV Clinical Studies no
нз Нарушения на нервната система
System Organ Class Hepatobiliary Disorders Nervous system disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders t uc
ре Нарушения на кожата и подкожната тъкан
fibrosis Skin and subcutaneous tissue disorders Immune system disorders rod
Кожен васкулит
cutaneous vasculitis anaphylaxis
Анафилаксия ер
4.9 Overdose lP
Не е установена доза- зависима токсичност на Trudexa по време на клиничните проучвания.
No dose-limiting toxicity was observed during clinical trials.
Най- високите изследвани дозови нива са били многократни интравенозни дози от 10 mg/ kg. че ве
The highest dose level evaluated has been multiple intravenous doses of 10 mg/ kg. na
ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА о
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
5. 1 Фармакодинамични свойства йт
5.1 Pharmacodynamic properties i dic
L04AA17 ко
L04AA17
Механизъм на действие, кт
Mechanism of action Me
блокира взаимодействието на TNF с повърхностните клетъчни TNF- рецептори р55 и р75. о
Adalimumab binds specifically to TNF and neutralizes the biological function of TNF by blocking its interaction with the p55 and p75 cell surface TNF receptors.
Адалимумаб модулира също и биологичните отговори, предизвикани или регулирани от TNF, в пр
Adalimumab also modulates biological responses that are induced or regulated by TNF, including changes in the levels of adhesion molecules responsible for leukocyte migration (ELAM-1, VCAM-1, and ICAM-1 with an IC50 of 1-2 X 10-10 M).
Фармакодинамични свойства в
33 Pharmacodynamic effects
След лечение с Trudexa се установява бързо намаляване на нивата на маркерите на острата фаза ст
After treatment with Trudexa, a rapid decrease in levels of acute phase reactants of inflammation (C-reactive protein (CRP) and erythrocyte sedimentation rate (ESR)) and serum cytokines (IL-6) was observed compared to baseline in patients with rheumatoid arthritis.
Серумните нива на матриксните металопротеинази (ММР- 1 и ММР- 3), които предизвикват ка
Serum levels of matrix metalloproteinases (MMP-1 and MMP-3) that produce tissue remodelling responsible for cartilage
ремоделирането на тъканите водещо до деструкция на хрущялите, също намаляват след приложение на Trudexa.
ed destruction were also decreased after Trudexa administration.
хематологичните признаци на хроничното възпаление.
Patients treated with Trudexa usually experienced improvement in haematological signs of chronic inflammation.
При пациенти с болестта на Crohn се наблюдава бързо снижаване на нивата на CRP.
ris A rapid decrease in CRP levels was also observed in patients with Crohn’ s disease.
36 Клинични проучвания
Clinical trials
Ревматоиден артрит
tho Rheumatoid arthritis
ба Trudexa е изследвана при над 3 000 болни във всички клинични проучвания при ревматоиден артрит.
Trudexa was evaluated in over 3000 patients in all rheumatoid arthritis clinical trials.
Ефикасността и
Some patients
ре безопасността на приложение на Trudexa са оценени в пет рандомизирани, двойно- слепи и добре контролирани клинични проучвания.
The efficacy and safety of Trudexa for the treatment of rheumatoid arthritis were assessed in five randomised, double-blind and well-controlled studies.
т по Проучване I обхваща 271 болни с умерено изразена до тежка форма на активен ревматоиден артрит на възраст ≥18 години, при които е проведено неуспешно лечение с поне един
Study I evaluated 271 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18
ау модифициращ заболяването анти- ревматичен лекарствен продукт, и които са имали недостатъчен ефект от приложение на метотрексат в дози 12, 5 до 25 mg (10 mg при нисък толеранс към метотерксат) седмично и дозата на метотрексата е останала без промяна между 10
r ge years old, had failed therapy with at least one disease-modifying, anti rheumatic drug and had insufficient efficacy with methotrexate at doses of 12.5 to 25 mg (10 mg if methotrexate-intolerant) every week and whose methotrexate dose remained constant at 10 to 25 mg every week.
Прилагани са дози от 20, 40 или 80 mg Trudexa или плацебо през седмица в продължение на 24 седмици.
Doses of 20, 40 or 80 mg of Trudexa or placebo were given every other week for 24 weeks. lon Study II evaluated 544 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old and had failed therapy with at least one disease-modifying, anti-rheumatic drugs.
Прилагани са дози от 20 или 40 mg
Doses of 20 or 40 mg of Trudexa were given by subcutaneous injection every other week with placebo on no
аз Trudexa през седмица подкожно и плацебо в алтернативните седмици или ежеседмично за 26 седмици; плацебо е прилагано всяка седмица за същия период.
alternative weeks or every week for 26 weeks; placebo was given every week for the same duration.
Не са позволявани други ер модифициращи заболяването анти- ревматични лекарствени продукти.
No other disease-modifying anti-rheumatic drugs were allowed.
Проучване III обхваща 619 болни с умерено изразена до тежка форма на активен ревматоиден не
Study III evaluated 619 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 t uc
В това проучване че
years old, had insufficient efficacy to methotrexate at doses of 12.5 to 25 mg (10 mg if methotrexate- intolerant) every week and whose methotrexate dose remained constant at 12.5 to 25 mg every week.
има три групи пациенти.
There were three groups in this study.
Първата получава плацебо инжекции всяка седмица за 52 седмици.
The first received placebo injections every week for 52 weeks. rod
Третата получава 40 mg Trudexa през ве
The third group received 40 mg of Trudexa every other week with placebo injections on alternate weeks.
Проучване IV включва 636 болни с умерено изразенa до тежкa формa на активен ревматоиден ко
Patients were permitted to be either disease-modifying, na
На пациентите е позволено да бъдат или нелекувани досега с модифициращи заболяването анти- ревматични лекарствени продукти, или да останат на предишното си ревматологично лечение при условие, че то е стабилно за минимум 28 дни., кт
anti-rheumatic drug-naïve or to remain on their pre-existing rheumatologic therapy provided that therapy was stable for a minimum of 28 days.
Пациентите са рандомизирани и са получили 40 mg Trudexa или плацебо през седмица за ду
Patients were randomised to 40 mg of Trudexa i
24 седмици. о
or placebo every other week for 24 weeks. dic
до тежкa формa на ранен, активен ревматоиден артрит (средна продължителност на заболяването по- малко от 9 месеца).
Study V evaluated 799 methotrexate-naïve, adult patients with moderate to severely active early rheumatoid arthritis (mean disease duration less than 9 months).
Това проучване оценява ефективността на комбинацията ен
This study evaluated the efficacy of Me
Trudexa 40 mg, прилаган през седмица и метотрексат, монотерапията с Trudexa 40 mg през седмица и монотерапията с метотрексат, за редуциране на признаците и симптомите, както и в
Trudexa 40 mg every other week/ methotrexate combination therapy, Trudexa 40 mg every other week monotherapy and methotrexate monotherapy in reducing the signs and symptoms and rate of progression of joint damage in rheumatoid arthritis for 104 weeks.
Първичната цел на проучвания I, II и III и вторичната цел на проучване IV е установяване на р
The primary end point in Studies I, II and III and the secondary endpoint in Study IV was the percent of patients who achieved an ACR 20 response at week 24 or 26.
процента от пациенти, които са достигнали АКР 20 отговор на седмица 24 или 26.
The primary endpoint in Study V was the percent of patients who achieved an ACR 50 response at week 52.
Първичната ка
Study III and V had an
- да установят забавянето на прогресията на болестта (според рентгенологичните резултати).
34 additional primary endpoint at 52 weeks of retardation of disease progression (as detected by X-ray results).
37 Процентът на болните лекувани с Trudexa с отговор по АКР 20, 50 и 70 е постоянен в проучвания I, II и III.
The percent of Trudexa-treated patients achieving ACR 20, 50 and 70 responses was consistent across
ба Таблица 3:
Table 3:
АКР отговори при плацебо- контролирани проучвания
ACR Responses in Placebo-Controlled Trials
ре (процент пациенти)
ris (Percent of Patients)
по
tho
Плацебо /
Placebo/ MTXc n=60
Плацебо Trudexab
Trudexab/ MTXc Placebo Trudexab Placebo/ n=63 n=110 n=113 MTXc n=200
нз АКР 20
au ACR 20
13, 3% NA
13.3% NA
ше АКР 50
r ACR 50
ре
ge
аз АКР 70 a
ACR 70 lon a
6месеца 12 месеца
6 months 12 months
1, 8% ер NA
1.8% NA
Проучване I на 24 седмица, проучване II на 26 седмица и проучване III на 24 и 52 седмица не
Study I at 24 weeks, Study II at 26 weeks, and Study III at 24 and 52 weeks b 40 mg Trudexa administered every other week c MTX = methotrexate no
b 40 mg Trudexa приложени през седмица c MTX= метотрексат ** р < 0. 01, Trudexa спрямо плацебо че
**p < 0.01, Trudexa versus placebo
В проучвания I- IV са подобрени всички индивидуални критерии на въпросника на АКР (брой ве
In Studies I-IV, all individual components of the ACR response criteria (number of tender and swollen t
на болезнени и оточни стави, оценка на лекаря и пациента за активността на болестта и болката, индекс на инвалидизация, стойности на С- реактивен протеин в mg/ dl) на 24 или 26 о
joints, physician and patient assessment of disease activity and pain, disability index (HAQ) scores uc
седмици в сравнение с плацебо.
and CRP (mg/ dl) values) improved at 24 or 26 weeks compared to placebo.
В йт
In Study III, these improvements were maintained throughout 52 weeks.
допълнение, степента на АКР отговор се поддържа в повечето пациенти, проследени през откритата фаза, продължаваща до седмица 104. 114 от 207 пациента продължават да бъдат на ко
There rod
Trudexa 40 mg през седмица в продължение на 60 месеца.
were 114 out of 207 patients who continued on Humira 40 mg every other week for 60 months.
От тях 86, 72 и 41 пациента са дали на 60 месец респективно ACR 20/ 50/ 70 отговор.,
Among those, 86, 72, and 41 patients had ACR 20/ 50/ 70 response, respectively at month 60.
В проучване IV е постигнат сигнификантно по- добър АКР 20 отговор при пациенти лекувани с Trudexa и стандартно лечение, отколкото при пациенти получавали плацебо и стандартна о
In Study IV, the ACR 20 response of patients treated with Trudexa plus standard of care was lP
терапия (р < 0, 001). пр
statistically significantly better than patients treated with placebo plus standard of care (p < 0.001).
В проучвания I- IV, пациентите лекувани с Trudexa са достигали статистически значим по- бърз отговор по АКР 20 и 50 между първата и втора седмица, в сравнение с плацебо. ен
In Studies I-IV, Trudexa-treated patients achieved statistically significant ACR 20 and 50 responses na
В проучване V при пациенти с ранен ревматоиден артрит, нелекувани преди с метотрексат, в
compared to placebo as early as one to two weeks after initiation of treatment.
комбинираната терапия с Trudexa и метотрексат доведе до по- бърз и значимо по- добър АКР ст
In Study V with early rheumatoid arthritis patients who were methotrexate naïve, combination therapy i
отговор на 52 седмица, отколкото монотерапията с метотрексат и монотерапията с Trudexa.
with Trudexa and methotrexate led to faster and significantly greater ACR responses than dic
Отговорът се запази и до 104 седмица (вж. таблица 4). р ка
Me
АКР отговори в проучване V (процент пациенти) Ле
ACR Responses in Study V (percent of patients)
Trudexa/ MTX n=268
X
AKR 20
n=268 ACR 20
ре АКР 70
ACR 70
по a. p- value е от сравнението на групите монотерапия с метотрексат и комбинирана
a. p-value is from the pairwise comparison of methotrexate monotherapy and Trudexa/ methotrexate