natgillin/translations-raw huggingface dataset:
164 • намалена обща преживяемост и увеличена смъртност, отдадена на прогресия на заболяването на 4 месеца при пациенти с метастатичен тумор на млечната жлеза, получаващи химиотерапия, когато се прилага за достигане на хемоглобин от 12- 14 g/ dl (7, 5 - 8, 7 mmol/ l)
patients with metastatic breast cancer receiving chemotherapy when administered to target a haemoglobin of 12-14 g/ dl (7.5-8.7 mmol/ l) ct
ба • повишен риск от смърт, когато се прилага за достигане на хемоглобин 12 g/ dl (7, 5 mmol/ l) при пациенти с активно злокачествено заболяване, неполучаващи нито химиотерапия, нито
• increased risk of death when administered to target a haemoglobin of 12 g/ dl (7.5 mmol/ l) in patients with active malignant disease receiving neither chemotherapy nor radiation du
т по С оглед на горното, при някои клинични обстоятелства кръвопреливането трябва да бъде предпочитан метод на лечение за контролиране на анемията при пациенти с рак.
In view of the above, in some clinical situations blood transfusion should be the preferred treatment for the management of anaemia in patients with cancer.
ау прилагане на рекомбинантни еритропоетини трябва да бъде базирано на оценка на съотношението полза/ риск с участието на отделния пациент, като трябва да се вземе под внимание конкретният клиничен контекст.
Factors that should be considered a
Факторите, които трябва да се имат предвид при
in this assessment should include the type of tumour and its stage; the degree of anaemia; life- in
нз тази оценка, трябва да включват вида на тумора и неговия стадий, степента на анемия, очакваната преживяемост, условията, при които пациентът се лекува и предпочитанията на
expectancy; the environment in which the patient is being treated; and patient preference (see section ic
ше пациента (вж. точка 5. 1).
5.1). ed
ре При пациенти със солидни тумори или малигнени лимфопролиферативни образувания, ако хемоглобинът надхвърли 12 g/ dl (7, 5 mmol/ l), дозата трябва да бъде коригирана, като стриктно
In patients with solid tumours or lymphoproliferative malignancies, if the haemoglobin value exceeds 12 g/ dl (7.5 mmol/ l), the dosage adaptation described in section 4.2 should be closely respected, in M
4. 2, за да се избегне потенциалния риск от тромбоемболични усложнения.
order to minimise the potential risk of thromboembolic events.
Въпреки това не се изключват взаимодействия с лекарства с висок потенциал за че
However, there is potential for an interaction with drugs that are highly bound to red blood cells e. g. cyclosporin, tacrolimus.
на тяхната концентрация и дозата да се съобрази с покачването на хемоглобина. о
If darbepoetin alfa is given concomitantly with any of these drugs, blood levels of these drugs should be monitored and the dosage adjusted as the haemoglobin rises.
4. 6 Бременност и кърмене йт
151 4.6 Pregnancy and lactation
Няма налични клинични данни за влиянието на Nespo върху бременността. ко
For Nespo no clinical data on exposed pregnancies are available.
ембрионално/ фетално развитие, раждането или постнаталното развитие. кт ду
Animal studies do not indicate direct harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development.
Все пак се изисква повишено внимание, когато лекарството се предписва на бременни жени. ро
Caution should be exercised when prescribing to pregnant women.
В случаите, когато терапията с Nespo е абсолютно необходима, жените трябва да спрат нп
As there is no clinical experience with lactating women Nespo should not be administered to women who are breast-feeding.
кърменето.
When Nespo therapy is absolutely indicated women must stop breast-feeding.
4. 7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини ве
ed 4.7 Effects on ability to drive and use machines
Не е наблюдавано въздействие на Nespo върху способността за шофиране или работа с машини. р ст
There have been no observed effects with Nespo on the ability to drive and use machines.
4. 8 Нежелани лекарствени реакции ка
is or 4.8 Undesirable effects
Общи положения Ле
th General
Съобщени са случаи на сериозни алергични реакции, включително анафилактични реакции, ангиоедем, диспнея, кожни обриви и уртикария, причинени от дарбепоетин алфа.
au There have been reports of serious allergic reactions including anaphylactic reaction, angioedema, dyspnoea, skin rash and urticaria associated with darbepoetin alfa.
Опит от клинични изпитвания
Clinical Trial Experience er ng Chronic renal failure patients lo
165 Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност
Data presented from controlled studies included 1357 patients, 766 who received Nespo and 591 no
Данните са от контролирани проучвания върху 1 357 пациенти, 766 от които приемат Nespo и 591 пациенти, получаващи r- HuEPO.
patients who received r-HuEPO.
В групата на Nespo 83% са били на диализа и 17% не са
In the Nespo group, 83% were receiving dialysis and 17% were not receiving dialysis. ct
ре Болка в мястото на инжектиране, дължаща се на терапия с Nespo, е наблюдавана при подкожно приложение.
Injection site pain was reported as attributable to treatment in studies where Nespo was administered via subcutaneous injection.
Усещането за
The injection site du
по най- често след първата инжекция.
discomfort was generally mild and transient in nature and occurred predominantly after the first injection. ro
ау Честотата на нежеланите реакции, свързани с терапия с Nespo от контролирани клинични проучвания е следната:
Incidence of undesirable effects considered related to treatment with Nespo from controlled clinical lp
нз Системо- органни класове по
MedDRA system organ class in
ше MedDRA Сърдечни нарушения
Cardiac Disorders ic
ре Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders ed
аз Съдови нарушения
Vascular disorders M
Нечести (≥ 1/ 1 000 до Тромбоемболични събития < 1/ 100) ер
Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100)
Чести (≥ 1/ 100 до Болка в мястото на инжектиране < 1/ 10) не
Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
Онкологични пациенти
Injection site pain
При клиничните изпитвания са били включени пациенти със солидни тумори (напр. на белия дроб, на гърдата, на дебелото черво, на яйчниците) и злокачествени о
Adverse reactions were determined based on pooled data from seven randomised, double-blind, placebo-controlled studies of Nespo with a total of 2112 patients (Nespo 1200, placebo 912).
лимфоидни заболявания (напр. лимфом, мултиплен миелом). йт
Patients with solid tumours (e. g., lung, breast, colon, ovarian cancers) and lymphoid malignancies (e. g., lymphoma, multiple myeloma) were enrolled in the clinical studies.
Случаите на нежелани реакции, свързани с терапия с Nespo, от контролирани клинични ко
152 Incidence of undesirable effects considered related to treatment with Nespo from controlled clinical studies are:
Постмаркетингов опит р ка
ed Postmarketing Experience
Ле
is The following adverse reactions have been identified during postmarketing use of Nespo:
• Придобита (чиста) аплазия на еритроцитите.
or th • Pure Red Cell Aplasia.
В отделни случаи, главно при пациенти с ХБН, лекувани чрез подкожно приложение, се съобщава за придобита (чиста) аплазия на еритроцитите (ПАЕ), медиирана от неутрализиращи анти- еритропоетин антитела,
In isolated cases, neutralising anti-erythropoietin antibody mediated pure red cell aplasia (PRCA) associated with Nespo therapy have been reported predominantly in
166 свързана с лечението с Nespo.
au patients with CRF treated subcutaneously.
В случай, че се диагностицира ПАЕ, лечението с Nespo трябва да се преустанови и пациентите не трябва да преминат към лечение с друг рекомбинантен еритропоетинов протеин (вж. точка 4. 4).
In case PRCA is diagnosed, therapy with Nespo must be discontinued and patients should not be switched to another recombinant erythropoietic protein (see section 4.4).
• Алергични реакции, включително анафилактични реакции, ангиоедем, кожни обриви и
• er Allergic reactions, including anaphylactic reaction, angioedema, skin rash and urticaria. ng • Convulsions. lo
ре • Конвулсии.
4.9 Overdose no
ау Терапевтичната граница на Nespo е доста широка.
The therapeutic margin of Nespo is very wide.
Дори при доста високо серумно ниво, не са наблюдавани симптоми на предозиране.
Even at very high serum levels, no symptoms of overdose have been observed. ct du
нз В случай на полицитемия, лечението с Nespo следва да бъде временно преустановено (вж. точка 4. 2).
In the event of polycythaemia, Nespo should be temporarily withheld (see section 4.2).
Ако съществува клинична нужда, може да се приложи и флеботомия.
If clinically indicated, phlebotomy may be performed. ro lp
ше 5.
5.
ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES a
ре 5. 1 Фармакодинамични свойства
5.1 Pharmacodynamic properties in
аз ер Фармакотерапевтична група:
Pharmacotherapeutic group:
B03XA02.
B03XA02. ic ed
Производството на че
The production of erythropoietin primarily occurs in and is regulated by the M
При пациенти с ракови ве
kidney in response to changes in tissue oxygenation.
заболявания, подложени на химиотерапия, съществува многофакторна етиология на анемията.
Production of endogenous erythropoietin is impaired in patients with chronic renal failure and the primary cause of their anaemia is due to erythropoietin deficiency.
При тези болни еритропоетиновият дефицит и намаленият отговор на прекурсорите на о
In patients with cancer receiving chemotherapy the etiology of anaemia is multifactorial.
еритроцитите към ендогенния еритропоетин значително допринася за развитието на анемия. йт
In these patients, erythropoietin deficiency and a reduced response of erythroid progenitor cells to endogenous erythropoietin both contribute significantly towards their anaemia.
Дарбепоетин алфа стимулира еритропоезата по същия начин, както и ендогенния хормон. ко
Darbepoetin alfa stimulates erythropoiesis by the same mechanism as the endogenous hormone.
Допълнителните въглехидратни, кт
Darbepoetin alfa has five N-linked carbohydrate chains whereas the endogenous hormone and recombinant human erythropoietins (r-HuEPO) have three.
В резултат на повишеното си въглехидратно съдържание, дарбепоетин алфа има по- дълго крайно време на полуживот в ду
Due to its increased carbohydrate content darbepoetin alfa has a longer terminal half-life than r-HuEPO and consequently a greater
сравнение с r- HuEPO, съответно по- продължителна in vivo активност.
153 in vivo activity.
Въпреки тези молекулни различия дарбепоетин алфа запазва много тясно специфичен афинитет към еритропоетиновия ро
Despite these molecular changes, darbepoetin alfa retains a very narrow specificity for the erythropoietin receptor.
рецептор. нп
Cancer patients receiving chemotherapy
В проспективно, рандомизирано двойно– сляпо, плацебо- контролирано клинично проучване върху 314 пациенти с карцином на белия дроб, подложени на платиносъдържаща ст
In a prospective, randomised double-blind, placebo-controlled study conducted in 314 lung cancer patients receiving platinum containing chemotherapy there was a significant reduction in transfusion requirements (p < 0.001).
Клиничните проучвания доказват, че дарбепоетин алфа има сходна ефективност, когато се ка
Clinical studies have demonstrated that darbepoetin alfa had similar effectiveness when administered as a single injection either once every three weeks, once every two weeks, or weekly without any increase in total dose requirements.
Ле
ed The safety and effectiveness of once every three weeks dosing of Nespo therapy in reducing the requirement for red blood cell transfusions in patients undergoing chemotherapy was assessed in a
Безопасността и ефикасността на терапията с Nespo при еднократно дозиране за период от три седмици по отношение намаляване на необходимостта от трансфузия на еритроцити са оценявани в рандомизирано, двойно- сляпо многонационално изпитване.
This study was conducted in 705 anaemic patients with
Това изпитване е било проведено при 705 пациенти с анемия, получаващи мулти- циклична химиотерапия по повод 167 немиелоидни малигнени заболявания.
or non-myeloid malignancies receiving multi-cycle chemotherapy.
Пациентите са рандомизирани да получават Nespo 500 µg веднъж на всяка трета седмица или 2, 25 µg/ kg веднъж седмично.
Patients were randomized to receive Nespo at 500 μ g once every three weeks or 2.25 μ g / kg once weekly.
В групата на
In both groups, the dose was
В групата на ежеседмичен прием при 75% от пациентите се е наложило намаляване на
th reduced by 40% of the previous dose (e. g., for first dose reduction, to 300 μ g in the once every three weeks group and 1.35 μ g / kg in the once weekly group) if haemoglobin increased by more than 1 g/ dl
ре дозата.
au in a 14-day period.
Това изпитване е в подкрепа, че еднократният прием на 500µg всяка трета седмица е сравним с ежеседмичния прием по отношение на честотата на пациентите, получаващи най -
In the once every three weeks group, 72% of patients required dose reductions.
т по малко една трансфузия на еритроцити от 5 седмица до края на лечебната фаза.
This study supports 500 μ g once
ау В проспективно, рандомизирано двойно– сляпо, плацебо- контролирано клинично проучване върху 344 пациенти с анемия с лимфопролиферативни образувания, получаващи химиотерапия, е наблюдавана значителна редукция на трансфузионните нужди и подобряване на нивата на
er every three weeks being comparable to once weekly administration with respect to the incidence of subjects receiving at least one red blood cell transfusion from week 5 to the end of treatment phase. ng In a prospective, randomised double-blind, placebo-controlled study conducted in 344 anaemic lo patients with lymphoproliferative malignancies receiving chemotherapy there was a significant reduction in transfusion requirements and an improvement in haemoglobin response (p < 0.001). no
Наблюдава се също така и намаляване на умората на организма при пациентите, измерено спрямо Функционална скала за отчитане на умората от химиотерапията
Improvement in fatigue, as measured by the Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue) scale, was also observed. ct
ре Еритропоетин е растежен фактор, който главно стимулира производството на червените кръвни клетки.
Erythropoetin is a growth factor that primarily stimulates red blood cell production.
Еритропоетиновите рецептори могат да се експресират върху повърхността на
Erythropoietin receptors may be expressed on the surface of a variety of tumour cells. du
аз различни туморни клетки.
Survival and tumour progression have been examined in five large controlled studies involving a total ro
В две от изпитванията са включвани пациенти, лекувани с не
of 2833 patients, of which four were double-blind placebo-controlled studies and one was an open- label study.
химиотерапия.
The lp
В отвореното изпитване не е имало разлика в преживяемостта че
In the open-label study there was no difference in overall survival between patients treated a
и 2, 47 в полза на контролите.
In the four placebo-controlled studies the hazard in
контролите.
ratios for overall survival ranged between 1.25 and 2.47 in favour of controls.
Общият изход по отношение на преживяемостта в изпитванията не може да бъде йт
These studies have shown a consistent unexplained statistically significant excess mortality in patients who have anaemia ic
задоволително обяснен чрез честотата на тромбозите и свързаните усложнения между тези, ко
associated with various common cancers who received recombinant human erythropoietin compared ed
които получават рекомбинантен еритропоетин и тези в контролната група.
Overall survival outcome in the trials could not be satisfactorily explained by differences in the incidence of thrombosis and related complications between those given recombinant human M
Проведен е систематичен преглед, включващ 9 000 онкологични пациенти, участващи в 57, кт
erythropoietin and those in the control group.
клинични изпитвания.
A systematic review has also been performed involving more than 9000 cancer patients participating in 57 clinical trials.
0, 99, 1, 18; 42 ду
0.99, 1.18; 42 trials and 8167 patients).
изпитвания и 8 167 пациенти). ро
An increased relative risk of thromboembolic events (RR 1.67, 95% CI:
има значима вреда.
There is therefore consistent evidence to suggest that there may be significant harm to patients with cancer who are treated with recombinant human erythropoietin.
Не е ясно до каква степен този изход може да се отнесе до приложението на рекомбинантен човешки еритропоетин при пациенти с онкологично заболяване, лекувани с ст
The extent to which these outcomes might apply to the administration of recombinant human erythropoietin to patients with cancer, treated with
химиотерапия за достигане на концентрации на хемоглобина по- малко от 13 g/ dl, тъй като в р
154 chemotherapy to achieve haemoglobin concentrations less than 13 g/ dl, is unclear because few patients with these characteristics were included in the data reviewed.
5. 2 Фармакокинетични свойства Ле
5.2 Pharmacokinetic properties
168 от r- HuEPO, което позволява дарбепоетин алфа да се прилага по- рядко за постигането на същия биологичен отговор.
Due to its increased carbohydrate content the level of darbepoetin alfa in the circulation remains above the minimum stimulatory concentration for erythropoiesis for longer than the equivalent molar dose of r-HuEPO, allowing darbepoetin alfa to be administered less frequently to achieve the same biological response.
Крайното време на
ed The pharmacokinetics of darbepoetin alfa has been studied clinically in chronic renal failure patients following intravenous and subcutaneous administration.
ре полуживот на дарбепоетин алфа е 21 часа (SD 7, 5), когато е приложен интравенозно.
The terminal half-life of darbepoetin alfa is 21 hours (SD 7.5) when administered intravenously.
Клирънсът на дарбепоетин алфа е 1, 9 ml/ hr/ kg (SD 0, 56), а обемът на разпределение (Vss) е
Clearance of darbepoetin alfa is 1.9 ml/ hr/ kg
т приблизително равен на плазмения обем (50 ml/ kg).
is (SD 0.56) and the volume of distribution (Vss) is approximately equal to plasma volume (50 ml/ kg).
по е 37%.
or Bioavailability is 37% with subcutaneous administration.
По- дългият полуживот на
th 73 hours (SD 24).
ау дарбепоетин алфа при подкожно приложение в сравнение с интравенозното, се дължи на кинетиката на подкожната абсорбция.
The longer terminal half-life of darbepoetin alfa administered subcutaneously compared to intravenously is due to subcutaneous absorption kinetics.
При клиничните проучвания е наблюдавана минимална
In clinical studies, minimal
нз кумулация и при двата начина на приложение.
au accumulation was observed with either route of administration.
ше Данните от 809 пациента на терапия с Nespo от европейски клинични проучвания са анализирани за оценка на необходимата доза за поддържане на хемоглобина; не са
er Data from 809 patients receiving Nespo in European clinical studies were analysed to assess the dose ng required to maintain haemoglobin; no difference was observed between the average weekly dose administered via the intravenous or subcutaneous routes of injection. lo
аз Оценка на фармакокинетиката на дарбепоетин алфа при педиатрични пациенти (3- 16 години) с ер ХБН, които или са били на диализа или не, е определила фармакокинетичният профил след прилагане на еднократна подкожна или интервенозна доза за период на изследване до 1 не
Assessment of the pharmacokinetics of darbepoetin alfa in paediatric patients (3 to 16 years) with CRF no
седмица (168 часа).
who were either receiving or not receiving dialysis determined pharmacokinetic profiles for sampling periods up to 1 week (168 hours) after a single subcutaneous or intravenous dose.
Съпоставени с фармакокинетични данни при възрастни пациенти с ХБН, при които е използван същия период на изследване, сравнението показва, че фармакокинетиката на дарбепоетин алфа е била сходна за педиатрични и възрастни пациенти с че
Compared with pharmacokinetic data from adults with CRF where the same sampling duration was used, the ct
След интравенозно приложение е наблюдавана приблизително 25% разлика в площта под кривата от време 0 до безкрайност (AUC[ 0- ∞]) между педиатрични и възрастни пациенти, обаче ве
Following intravenous administration, an approximate 25% difference between du
тази разлика е била по- малка от два пъти границите на AUC (0- ∞), наблюдавана при педиатрични пациенти.
paediatric and adult patients in the area under the curve from time 0 to infinity (AUC[0-∞]) was observed; however, this difference was less than the 2-fold range in AUC(0- ∞) observed for the ro
педиатрични пациенти с ХБН.
AUC(0-∞) was similar between adult and paediatric patients with CRF following subcutaneous administration.
Полуживотът също е бил подобен при възрастни и педиатрични йт
Half-life was also similar between adult and paediatric patients with lp
пациенти след интравенозно и подкожно приложение. ко
CRF following both intravenous and subcutaneous administration. a
Онкологични пациенти на химиотерапия,
Cancer patients receiving chemotherapy in
При подкожно приложение на 2, 25 µg/ kg при възрастни пациенти, средната максимална кт
Following subcutaneous administration of 2.25 µg/ kg to adult cancer patients a mean peak ic
концентрация от 10, 6 ng/ ml (SD 5, 9) на дарбепоетин алфа e постигната за 91 часа (SD 19, 7). ду
concentration of 10.6 ng/ ml (SD 5.9) of darbepoetin alfa was reached at a mean time of 91 hours ed
Фармакокинетичните ро
Pharmacokinetic parameters did not M
параметри не се променят в следствие на многократен прием през 12 седмици (веднъж седмично или веднъж на две седмици).
change on multiple dosing over 12 weeks (dosing every week or every two weeks).
В тези случаи се наблюдава очаквано умерено нп
There was an expected moderate (< 2 fold) increase in serum concentration as steady state was approached, but no unexpected accumulation upon repeated administration.
Проведено е фармакокинетично проучване при пациенти с анемия, предизвикана от химиотерапия, лекувани ве
A pharmacokinetic study in patients with chemotherapy-induced anaemia treated with 6.75 µg/ kg darbepoetin alfa administered SC every 3 weeks in combination with chemotherapy was conducted which allowed for full characterisation of the terminal half-life.
проучване средната стойност за крайното време на полуживот е 74 (SD 27) часа. р ка
In this study, mean (SD) terminal half-life was 74 (SD 27) hours.
5. 3 Предклинични данни за безопасност Ле
5.3 Preclinical safety data
169 хипертрофия на слезката, както и на разширяване на QRS комплекса на ЕКГ при кучетата, но не се проявява аритмия, нито промяна на QT интервала.
These included myelofibrosis and splenic hypertrophy as well as broadening of the ECG-QRS complex in dogs but no dysrhythmia and no effect on the QT interval were observed.
Проучванията за хронична токсичност не са
In the chronic toxicity studies no tumourigenic or unexpected mitogenic responses were observed in any tissue type.
Карциногенният потенциал на дарбепоетин алфа не е бил обект на дългосрочни изследвания
The carcinogenic potential of darbepoetin alfa has not been evaluated in long-term animal studies.
по реакции при бременност, ембрионалното/ феталното развитие на плода, раждането или постнаталното развитие.
In studies performed in rats and rabbits no clinically relevant evidence of harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development was observed.
ау влияние върху фертилността.
No alteration of fertility was detected.
нз 6.
ed is 6.
ше 6. 1 Списък на помощните вещества
or 6.1 List of excipients
ре Натриев хидроген фосфат Динатриев фосфат
th Sodium phosphate monobasic Sodium phosphate dibasic
аз Натриев хлорид Полисорбат 80 Вода за инжекции ер не
au Sodium chloride Polysorbate 80
6. 2 Несъвместимости
for injections Incompatibilities
Поради липса на клинични проучвания за несъвместимост, Nespo не трябва да се смесва или че
ng
прилага като инфузия с други лекарствени продукти. ве
In the absence of incompatibility studies, Nespo should not be mixed or administered as an infusion with other medicinal products. no
6. 3 Срок на годност о
6.3 Shelf life ct
2 години. йт
2 years. du
6. 4 Специални условия на съхранение ко
6.4 Special precautions for storage ro
Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C).,
Store in a refrigerator (2°C – 8°C).
Да не се замразява. кт
Do not freeze. lp