natgillin/translations-raw huggingface dataset:
4. 3 Противопоказания
• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients • Child-Pugh Class B or C, i. e., moderate to severe hepatic impairment (see section 5.2) • Baseline values of liver aminotransferases, i. e., aspartate aminotransferases (AST) and/ or alanine aminotransferases (ALT), greater than 3 times the upper limit of normal (see section 4.4) • Concomitant use of cyclosporine A (see section 4.5) • Pregnancy • Women of childbearing potential who are not using reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.5 and 4.6)
Ако клиничното състояние се влошава (вижте част 4. 2), трябва да се обсъди преминаване към терапия, препоръчвана за тежката фаза на заболяването (например, епопростенол).
Transfer to a therapy that is recommended at the severe stage of the disease (e. g., epoprostenol) should be considered if the clinical condition deteriorates (see section 4.2).
Tracleer трябва да бъде започнат, само ако системното систолично кръвно налягане е по- високо от 85 mmHg.
Tracleer should only be initiated if the systemic systolic blood pressure is higher than 85 mmHg.
4 Чернодробна функция
Liver function
Свързаното с бозентан повишаване на чернодробните аминотрансферази, т. е., аспартат и аланин аминотрансферази (АСАТ и/ или АЛАТ), е дозозависимо.
Elevations in liver aminotransferases, i. e., aspartate and alanine aminotransferases (AST and/ or ALT), associated with bosentan are dose dependent.
Промените в чернодробните ензими обикновено възникват през първите 16 седмици от лечението (вижте част 4. 8).
Liver enzyme changes typically occur within the first 26 weeks of treatment but may also occur late in treatment (see section 4.8).
Рискът от чернодробна дисфункция може да се повиши и при едновременното приемане с бозентан на лекарствени продукти, които са инхибитори на експортната помпа за жлъчни соли (ЕПЖС), например, рифампицин, глибенкламид и циклоспорин A (вижте част 4. 3 и част 4. 5), но данните за това са ограничени.
Liver dysfunction risk may also be increased when medicinal products that are inhibitors of the bile salt export pump (BSEP), e. g., rifampicin, glibenclamide and cyclosporine A (see sections 4.3 and 4.5), are co- administered with bosentan, but limited data are available.
Освен това, нивата на чернодробните аминотрансферази трябва да бъдат изследвани 2 седмици след всяко покачване на дозата.
Liver aminotransferase levels must be measured prior to initiation of treatment and subsequently at monthly intervals for the duration of treatment with Tracleer.
Препоръки в случай на повишени АЛАТ / АСАТ
In addition, liver aminotransferase levels must be measured 2 weeks after any dose increase.
Нива на АСАТ / АЛАТ
Recommendations in case of ALT/ AST elevations
> 3 и ≤ 5 × ГГН
4 ALT/ AST levels > 3 and ≤ 5 × ULN
Потвърдете с друго чернодробно изследване; ако е потвърдено, намалете дневната доза или спрете лечението (вижте част 4. 2), проследявайте нивата на аминотрансферазите най- малко на всеки 2 седмици.
Treatment and monitoring recommendations Confirm by another liver test; if confirmed, reduce the daily dose or stop treatment (see section 4.2), monitor aminotransferase levels at least every 2 weeks.
Ако нивата на аминотрансферазите се върнат до стойностите преди лечението, обсъдете продължаването или повторното включване на Tracleer, според описаните по- долу условия.
If the aminotransferase levels return to pre-treatment values consider continuing or re-introducing Tracleer according to the conditions described below.
> 5 и ≤ 8 × ГГН
> 5 and ≤ 8 × ULN
Потвърдете с друго чернодробно изследване; ако е потвърдено, спрете лечението и проследявайте нивата на аминотрансферазите най- малко на всеки 2 седмици.
Confirm by another liver test; if confirmed, stop treatment and monitor aminotransferase levels at least every 2 weeks.
Ако нивата на аминотрансферазите се върнат до стойностите преди лечението, обсъдете повторното включване на Tracleer, според описаните по- долу условия.
If the aminotransferase levels return to pre-treatment values consider re-introducing Tracleer according to the conditions described below.
В случай на свързана с лечението клинична симптоматика на чернодробна увреда, т. е. гадене, повръщане, температура, болка в корема, жълтеница, необичайна отпуснатост или уморяемост, грипоподобен синдром (артралгия, миалгия, температура), лечението трябва да бъде спряно и да не се обсъжда повторно включване на Tracleer.
In case of associated clinical symptoms of liver injury, i. e., nausea, vomiting, fever, abdominal pain, jaundice, unusual lethargy or fatigue, flu-like syndrome (arthralgia, myalgia, fever), treatment must be stopped and re-introduction of Tracleer is not to be considered.
Повторно включване на лечението Повторно включване на лечението с Tracleer трябва да се обсъжда, само ако потенциалните ползи от лечението с Tracleer надвишават потенциалните рискове и когато нивата на чернодробните аминотрансферази са в рамките на стойностите преди лечението.
Re-introduction of treatment Re-introduction of treatment with Tracleer should only be considered if the potential benefits of treatment with Tracleer outweigh the potential risks and when liver aminotransferase levels are within pre-treatment values.
Повторното включване трябва да следва указанията, изброени в част 4. 2.
Re-introduction must follow the guidelines detailed in section 4.2.
В този случай нивата на аминотрансферазите трябва да бъдат изследвани до 3 дни след повторното включване, след това отново след още 2 седмици и по- нататък според горните препоръки.
Aminotransferase levels must then be checked within 3 days after re-introduction, then again after a further 2 weeks, and thereafter according to the recommendations above.
ГГН = Горна граница на нормата
ULN= Upper Limit of Normal
Лечението с бозентан е било свързано с дозозависимо понижение на концентрацията на хемоглобина (вижте точка 4. 8).
Treatment with bosentan has been associated with dose-related decreases in haemoglobin concentration (see section 4.8).
5 първите 4– 12 седмици от лечението.
In placebo-controlled studies, bosentan-related decreases in haemoglobin concentration were not progressive, and stabilised after the first 4– 12 weeks of treatment.
В периода след пускане на пазара, се съобщава за случаи на анемия, която изисква вливане на червени кръвни клетки (вж. точка 4. 8)
In the post-marketing period, cases of anaemia requiring red blood cell transfusion have been reported (see section 4.8).
Лечението с Tracleer не трябва да бъде започвано при жени с детероден потенциал, освен ако те не използват надеждна контрацепция (вижте точка 4. 5) и резултатът от теста за бременност преди лечението не е отрицателен (вижте точка 4. 6).
Tracleer treatment must not be initiated in women of child-bearing potential unless they practice reliable contraception (see section 4.5) and the result of the pre-treatment pregnancy test is negative (see section 4.6).
Пациентите и лекарите, предписващи лечението, трябва да знаят, че поради възможни фармакокинетични взаимодействия Tracleer може да предизвика неефикасност на хормоналната контрацепция (вижте точка 4. 5).
Patients and prescribers must be aware that, due to potential pharmacokinetic interactions, Tracleer may render hormonal contraceptives ineffective (see section 4.5).
Поради това жените с детероден потенциал не трябва да прилагат хормоналната контрацепция (включително перорални, инжекционни, трансдермални и имплантируеми лекарствени форми) като единствен метод за контрацепция, а трябва да ползват едновременно с това надеждни алтернативни методи на контрацепция.
Therefore, women of child-bearing potential must not use hormonal contraceptives (including oral, injectable, transdermal, and implantable forms) as the sole method of contraception but should use an additional or an alternative reliable method of contraception.
Ако съществува съмнение за това, какъв съвет да се даде на конкретен пациент, трябва да му се препоръча консултация с гинеколог.
If there is any doubt on what contraceptive advice should be given to the individual patient, consultation with a gynaecologist is recommended.
Поради съществуващата вероятност от неуспех от прилагането на хормонална контрацепция по време на лечение с Tracleer и като се има предвид рискът от тежко влошаване на белодробната хипертония при бременност, по време на лечението с Tracleer се препоръчва да се правят ежемесечни тестове за бременност с цел ранно откриване на бременността.
Because of possible hormonal contraception failure during Tracleer treatment and also bearing in mind the risk that pulmonary hypertension severely deteriorates with pregnancy, monthly pregnancy tests during treatment with Tracleer are recommended to allow early detection of pregnancy.
Белодробна венооклузивна болест
5 Pulmonary veno-occlusive disease
Обаче 1 611 пациенти (от които 804 са получавали Tracleer и 807 са получавали плацебо) с тежка хронична сърдечна недостатъчност (ХСН) са лекувани със средна продължителност от 1. 5 години в плацебо- контролирано проучване (проучване AC- 052- 301/ 302 [ENABLE 1 & 2]).
However, 1,611 patients (804 Tracleer- and 807 placebo-treated patients) with severe chronic heart failure (CHF) were treated for a mean duration of 1.5 years in a placebo- controlled study (study AC-052-301/ 302 [ENABLE 1 & 2]).
В това проучване има повишена честота на хоспитализациите, дължащи се на хроничната сърдечна недостатъчност, през първите 4– 8 седмици от лечението с Tracleer, което може да е в резултат от задръжката на течности.
In this study there was an increased incidence of hospitalisation due to CHF during the first 4 - 8 weeks of treatment with Tracleer, which could have been the result of fluid retention.
В края на проучването не е установена разлика в честотата на хоспитализациите във връзка със сърдечната недостатъчност, нито в смъртността между пациентите, приемали Tracleer или плацебо.
At the end of this study, there was no difference in overall hospitalisations for heart failure nor in mortality between Tracleer- and placebo-treated patients.
Следователно, препоръчва се пациентите да бъдат проследявани за признаци за задръжка на течности (например наддаване на тегло), особено ако страдат от съпътстваща тежка систолна дисфункция.
Consequently, it is recommended that patients be monitored for signs of fluid retention (e. g., weight gain), especially if they concomitantly suffer from severe systolic dysfunction.
Ако такива признаци се появят, се препоръчва да се започне лечение с диуретици или да се повиши дозата на приеманите
Should this occur, starting treatment with diuretics is recommended, or the dose of existing diuretics should be increased.
Опитът от клиничните проучвания с употреба на Tracleer при пациенти с белодробна артериална хипертония, свързана с HIV инфекция, лекувани с антиретровирусни лекарствени продукти, е ограничен (вижте част 5. 1).
There is limited clinical trial experience with the use of Tracleer in patients with PAH associated with HIV infection, treated with antiretroviral medicinal products (see section 5.1).
Не са провеждани специфични проучвания върху взаимодействията между бозентан и антиретровирусните лекарствени продукти.
No specific interaction studies between bosentan and antiretroviral medicinal products have been performed.
Поради потенциала за такива взаимодействия, особено свързани с индуциращия ефект на бозентана върху CYP450 (вижте част 4. 5), който може да окаже ефект върху ефикасността на антиретровирусната терапия, тези пациенти трябва да бъдат проследявани внимателно по отношение на контрола на HIV инфекцията.
Due to the potential for such interactions especially related to the inducing effect of bosentan on CYP450 (see section 4.5), which could affect the efficacy of antiretroviral therapy, these patients should be monitored carefully regarding control of their HIV infection.
Повишеният риск от чернодробна токсичност и хематологичните странични ефекти не могат да бъдат изключени при комбинирана употреба на бозентан с антиретровирусни лекарства.
An increased risk of hepatic toxicity and haematological adverse events cannot be excluded when bosentan is used in combination with antiretroviral medicinal products.
Глибенкламид:
Glibenclamide:
Tracleer не трябва да се използва едновременно с глибенкламид, поради увеличения риск от повишаване на чернодробните аминотрансферази (вижте част 4. 5).
Tracleer should not be used concomitantly with glibenclamide, due to an increased risk of elevated liver aminotransferases (see section 4.5).
При пациентите, при които се налага антидиабетично лечение, трябва да се използва алтернативен антидиабетичен лекарствен продукт.
An alternative antidiabetic medicinal product should be used in patients in whom an antidiabetic treatment is indicated.
Флуконазол: едновременната употреба на Tracleer с флуконазол не се препоръчва (вижте част 4. 5).
Fluconazole: concomitant use of Tracleer with fluconazole is not recommended (see section 4.5).
Въпреки че липсват изследвания, тази комбинация може да доведе до голямо повишаване на плазмените концентрации на бозентан.
Although not studied, this combination may lead to large increases in plasma concentrations of bosentan.
Рифампицин: едновременното приложение на Tracleer с рифампицин не се препоръчва (вижте част 4. 5).
Rifampicin: co-administration of Tracleer with rifampicin is not recommended (see section 4.5).
Едновременното приложение както с инхибитор на CYP3A4, така и с инхибитор на CYP2C9 трябва да се избягва (вижте част 4. 5).
Concomitant administration of both a CYP3A4 inhibitor and a CYP2C9 inhibitor should be avoided (see section 4.5).
Следователно, плазмените концентрации на веществата, които се метаболизират от тези изоензими, ще бъдат понижени при едновременното приложение на Tracleer.
Consequently, plasma concentrations of substances metabolised by these isoenzymes will be decreased when Tracleer is co-administered.
Трябва да се има предвид възможността да се промени ефективността на лекарствените продукти, които се метаболизират от тези изоензими.
The possibility 6 of altered efficacy of medicinal products metabolised by these isoenzymes should be considered.
Едновременното приложение с флуконазол, който потиска главно CYP2C9, но до известна степен и CYP3A4, може да доведе до голямо повишаване на плазмените концентрации на бозентан.
Concomitant administration with fluconazole, which inhibits mainly CYP2C9, but to some extent also CYP3A4, could lead to large increases in plasma concentrations of bosentan.
Комбинацията не се препоръчва (вижте част 4. 4).
The combination is not recommended (see section 4.4).
По същата причина не се препоръчва едновременното приложение на Tracleer както с мощен инхибитор на CYP3A4 (като кетоконазол, итраконазол и ритонавир), така и с инхибитор на CYP2C9 (като вориконазол) (вижте част 4. 4).
For the same reason, concomitant administration of both a potent CYP3A4 inhibitor (such as ketoconazole, itraconazole and ritonavir) and a CYP2C9 inhibitor (such as voriconazole) with Tracleer is not recommended (see section 4.4).
Специфичните проучвания на взаимодействията са показали следното:
Specific interaction studies have demonstrated the following:
Едновременното приложение на Tracleer 125 mg два пъти дневно в продължение на 7 дни с единична доза орален контрацептив, съдържащ норетистерон 1 mg + 7 етинил естрадиол 35 μг, намалява областта под кривата (AUC – Area Under the Curve) на норетистерон и етинил естрадиол, съответно с 14% и 31%.
Co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days with a single dose of oral contraceptive containing norethisterone 1 mg + ethinyl estradiol 35 mcg decreased the AUC of norethisterone and ethinyl estradiol by 14% and 31%, respectively.
Следователно самостоятелно приложени контрацептиви на основата на хормони, независимо от пътя им на въвеждане (т. е. орални, инжектабилни, трансдермални и имплантируеми лекарствени форми), не се считат за надеждни методи за контрацепция (вижте точка 4. 4 и точка 4. 6).
Therefore, hormone- based contraceptives alone, regardless of the route of administration (i. e. oral, injectable, transdermal, and implantable forms), are not considered as reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.6).
Циклоспорин A: едновременното приложение на Tracleer и циклоспорин A (инхибитор на калциневрин) е противопоказано (вижте част 4. 3).
Cyclosporine A: co-administration of Tracleer and cyclosporine A (a calcineurin inhibitor) is contraindicated (see section 4.3).
Действително, при едновременно приложение, началните ниски концентрации на бозентан са приблизително 30 пъти по- високи от измерените при приемане само на бозентан.
Indeed, when co-administered, initial trough concentrations of bosentan were approximately 30-fold higher than those measured after bosentan alone.
При достигане на стационарно състояние, плазмените концентрации на бозентан са 3 до 4 пъти по- високи, отколкото при приемане само на бозентан.
At steady state, bosentan plasma concentrations were 3- to 4-fold higher than with bosentan alone.
Не е известен механизмът на това взаимодействие.
The mechanism of this interaction is unknown.
Кръвните концентрации на циклоспорин A (субстрат на CYP3A4) намаляват приблизително с 50%.
The blood concentrations of cyclosporine A (a CYP3A4 substrate) decreased by approximately 50%.
Съпътстващото лечение с Tracleer може да намали плазмените концентрации на такролимус и сиролимус.
Tacrolimus, sirolimus: co-administration of tacrolimus or sirolimus and Tracleer has not been studied in man but co-administration of tacrolimus or sirolimus and Tracleer may result in increased plasma concentrations of bosentan in analogy to co-administration with cyclosporine A.
Глибенкламид: едновременното приложение с Tracleer 125 mg два пъти дневно в продължение на 5 дни понижава плазмените концентрации на глибенкламид (субстрат на CYP3A4) с 40%, с възможно значително намаляване на хипогликемичния ефект.
Glibenclamide: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of glibenclamide (a CYP3A4 substrate) by 40%, with potential significant decrease of the hypoglycaemic effect.
Освен това при пациентите, получаващи комбинирана терапия, се наблюдава по- голяма честота на повишаване на аминотрансферазите.
In addition, an increased incidence of elevated aminotransferases was observed in patients receiving concomitant therapy.
В контекста на това, тази комбинация не трябва да се използва (вижте част 4. 4).
In this context, this combination should not be used (see section 4.4).
Варфарин: едновременното приложение с бозентан 500 mg два пъти дневно в продължение на 6 дни понижава плазмените концентрации както на S- варфарин (субстрат на CYP2C9), така и на R- варфарин (субстрат на CYP3A4), съответно с 29% и с 38%.
Warfarin: co-administration of bosentan 500 mg twice daily for 6 days decreased the plasma concentrations of both S-warfarin (a CYP2C9 substrate) and R-warfarin (a CYP3A4 substrate) by 29% and 38%, respectively.
Клиничният опит от комбинираното приложение на бозентан и варфарин при пациенти с белодробна артериална хипертония не е довел до клинично значими промени в Международния нормализиран коефициент (INR - International Normalized Ratio) или в дозата на варфарина (в началото срещу края на клиничните проучвания).
Clinical experience of concomitant administration of bosentan with warfarin in patients with pulmonary arterial hypertension did not result in clinically relevant changes in International Normalized Ratio (INR) or warfarin dose (baseline versus end of the clinical studies).
Освен това, честотата на промените в дозата на варфарина по време на опитите, дължаща се на промени в INR или на нежелани реакции, е сходна при пациентите, получаващи бозентан или плацебо.
In addition, the frequency of changes in warfarin dose during the trials due to changes in INR or due to adverse events was similar among bosentan- and placebo-treated patients.
Не се налага корекция на дозата на варфарина или на други подобни орални антикоагулантни средства при започване на лечение с бозентан, но се препоръчва интензивно проследяване на INR, особено в началото на лечението и в периода на покачване на дозата.
No dose adjustment is needed for warfarin and similar oral anticoagulant agents when bosentan is initiated but intensified monitoring of INR is recommended, especially during bosentan initiation and the up-titration period.
Симвастатин: едновременното приложение с Tracleer 125 mg два пъти дневно в продължение на 5 дни понижава плазмените концентрации на симвастатин (субстрат на CYP3A4) и на неговия активен метаболит β- хидрокси киселина, съответно с 34% и с46%.
Simvastatin: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of simvastatin (a CYP3A4 substrate), and its active β -hydroxy acid metabolite by 34% 7 and 46%, respectively.
Кетоконазол: едновременното приложение на Tracleer 62, 5 mg два пъти дневно в продължение на 6 дни и кетоконазол, мощен инхибитор на CYP3A4, повишава плазмените концентрации на бозентан приблизително 2 пъти.
Ketoconazole: co-administration of Tracleer 62.5 mg twice daily for 6 days and ketoconazole, a potent CYP3A4 inhibitor, increased the plasma concentrations of bosentan approximately 2-fold.
Въпреки че не е доказано с проучвания ин виво, подобно повишаване на плазмените 8 концентрации на бозентан се очаква и с другите мощни инхибитори на CYP3A4 (като итраконазол и ритонавир).
Although not demonstrated through in vivo studies, similar increases in bosentan plasma concentrations are expected with the other potent CYP3A4 inhibitors (such as itraconazole and ritonavir).
Но когато се комбинира с инхибитор на CYP3A4, при пациентите, слаби метаболизатори на CYP2C9, има риск от повишаване на плазмените концентрации на бозентан в по- висока степен, което да доведе до възможни вредни нежелани реакции.
However, when combined with a CYP3A4 inhibitor, patients who are poor metabolisers of CYP2C9 are at risk of increases in bosentan plasma concentrations that may be of higher magnitude, thus leading to potential harmful adverse events.
Дигоксин: едновременното приложение с бозентан 500 mg два пъти дневно в продължение на 7 дни намалява областта под кривата (AUC – Area Under the Curve), максималната (Cmax) и минималната (Cmin) концентрация на дигоксина, съответно до 12%, 9% и 23%.
Digoxin: co-administration of bosentan 500 mg twice daily for 7 days decreased the AUC, Cmax and Cmin of digoxin by 12%, 9% and 23%, respectively.
Механизмът на това взаимодействие може да бъде индукция на P- гликопротеина.
The mechanism for this interaction may be induction of P-glycoprotein.
Епопростенол: ограничените данни, получени от проучване (AC- 052- 356, BREATHE- 3), при което 10 педиатрични пациенти са приемали комбинацията от Tracleer и епопростенол сочат, че както след прием на единична, така и на много дози, стойностите на максималната концентрация (Cmax) и на областта под кривата (AUC – Area Under the Curve) за бозентан са подобни при пациентите със или без постоянно вливане на епопростенол (вижте част 5. 1).
Epoprostenol: limited data obtained from a study (AC-052-356, BREATHE-3) in which 10 paediatric patients received the combination of Tracleer and epoprostenol indicate that after both single- and multiple-dose administration, the Cmax and AUC values of bosentan were similar in patients with or without continuous infusion of epoprostenol (see section 5.1).
Рифампицин: при 9 здрави пациента едновременното приложение на Tracleer 125 mg два пъти дневно в продължение на 7 дни и рифампицин, мощен индуктор на CYP2C9 и CYP3A4, понижава плазмените концентрации на бозентан с 58%, като в отделен случай това понижаване би могло да достигне почти 90%.
Rifampicin: co-administration in 9 healthy subjects of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days and rifampicin, a potent inducer of CYP2C9 and CYP3A4, decreased the plasma concentrations of bosentan by 58%, and this decrease could achieve almost 90% in an individual case.
В резултат на това се очаква значително намален ефект на бозентана при едновременното му приложение с рифампицин.
A subsequent significantly reduced effect of bosentan is expected when it is co-administered with rifampicin.