natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Липсват данни за другите индуктори на CYP3A4, например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и жълт кантарион, но тяхното едновременно приложение се очаква да доведе до намаляване на системното излагане на бозентан.
Data on other CYP3A4 inducers, e. g. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin and St John's wort are lacking, but their concomitant administration is expected to lead to reduced systemic exposure to bosentan.
Силденафил: комбинираното приложение на Tracleer 125 mg два пъти дневно (стационарно плазмено ниво) и силденафил 80 mg три пъти дневно (при стационарно плазмено ниво), прилагани едновременно в продължение на 6 дни при здрави доброволци, води до 63% намаляване на AUC за силденафил и 50% увеличение на AUC за бозентан.
Sildenafil: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily (steady state) with sildenafil 80 mg three times a day (at steady state) concomitantly administered during 6 days in healthy volunteers resulted in a 63% decrease of the sildenafil AUC and a 50% increase of the bosentan AUC.
При едновременното им приложение се препоръчва повишено внимание.
Caution is recommended in case of co-administration.
Проучванията при животни са показали репродуктивна токсичност (тератогенност, ембриотоксичност, вижте точка 5. 3)., Има минимално количество данни за употребата на Tracleer при бременни жени.
There are minimal data on the use of Tracleer in pregnant women.
Tracleer е противопоказен при бременност (вижте част 4. 3).
Tracleer is contraindicated in pregnancy (see section 4.3).
Пациентите и лекарите, предписващи лечението, трябва да знаят, че поради възможни фармакокинетични взаимодействия, Tracleer може да направи неефективни хормоналните контрацептиви (вижте точка 4. 5).
Patients and prescribers must be aware that due to potential pharmacokinetic interactions, Tracleer may render hormonal contraceptives ineffective (see section 4.5).
Поради това, жените с детероден потенциал не трябва да използват хормоналните контрацептиви (в това число орални, инжектабилни, трансдермални и под формата на имплантати) като единствен метод на контрацепция, а да използват допълнителен или алтернативен надежден метод на контрацепция.
Therefore, women of childbearing potential must not use hormonal contraceptives (including oral, injectable, transdermal, and implantable forms) as the sole method of contraception but must use an additional or an alternative reliable method of contraception.
9 Употреба по време на кърмене
8 Use during lactation
Не е известно дали бозентан се излъчва в майчиното мляко.
It is not known whether bosentan is excreted into human milk.
Не са правени проучвания за ефекта на Tracleer върху способността за шофиране и работа с машини.
No studies on the effect of Tracleer on the ability to drive and use machines have been performed.
Tracleer може да причини замаяност, която би повлияла способността за шофиране или работа с машини.
Tracleer may cause dizziness, which could influence the ability to drive or use machines.
Общи данни от плацебо- контролираните изпитвания
Integrated findings from placebo-controlled trials
При осем плацебо- контролирани проучвания, шест от които с различни показания от белодробна артериална хипертония, общо 677 пациенти са приемали бозентан в дневна доза от 100 mg до 2000 mg и 288 пациенти са приемали плацебо.
In eight placebo-controlled studies, six of which were for indications other than pulmonary arterial hypertension, a total of 677 patients were treated with bosentan at daily doses ranging from 100 mg to 2000 mg and 288 patients were treated with placebo.
Предвижданата продължителност на лечението е била от 2 седмици до 6 месеца.
The foreseen duration of treatment ranged from 2 weeks to 6 months.
Нежеланите лекарствени реакции, които са възниквали по- често при бозентан, отколкото при плацебо (≥ 3% от приемащите бозентан пациенти, с ≥ 2% разлика), са били главоболие (15, 8% срещу 12, 8%), зачервяване (6, 6% срещу 1, 7%), абнормна чернодробна функция (5, 9% срещу 2, 1%), оток на краката (4, 7% срещу,. 4%) и анемия (3, 4% срещу 1, 0%), като всички са били дозозависими.
The adverse drug reactions that occurred more frequently on bosentan than on placebo (≥ 3% of bosentan-treated patients, with ≥ 2% difference) were headache (15.8% vs 12.8%), flushing (6.6% vs 1.7%), abnormal hepatic function (5.9% vs 2.1%), leg oedema (4.7% vs 1.4%), and anaemia (3.4% vs 1.0%), all of which were dose related.
Плацебо- контролирани изпитвания при първична (идиопатична / наследствена) белодробна артериална хипертония и белодробна артериална хипертония, свързана със заболявания на съединителната тъкан
Placebo-controlled trials in primary (idiopathic/ familial) PAH and PAH associated with connective tissue diseases
Таблицата по- долу показва нежеланите лекарствени реакции, които са възникнали при ≥ 3% от пациентите, лекувани с Tracleer (125 и 250 mg два пъти дневно) във фаза ІІІ плацебо - контролираните опити при белодробна артериална хипертония и които са били по- чести при тези пациенти:
The table below shows the adverse drug reactions that occurred in ≥ 3% of patients treated with Tracleer (125 and 250 mg twice daily) in the phase 3 placebo-controlled trials in pulmonary arterial hypertension, and which were more frequent in these patients:
Нежелани лекарствени реакции, възникващи при ≥ 3% от пациентите и по- често при пациентите, приемащи Tracleer (125 и 250 mg два пъти дневно), в плацебо - контролираните опити при белодробна артериална хипертония
Adverse drug reactions occurring in ≥ 3% of patients, and more frequently in patients on Tracleer (125 and 250 mg twice daily), in placebo-controlled trials in pulmonary arterial hypertension
Tracleer (всички)
Body system / Adverse event
N = 172 No.%
Placebo N = 172
N = 258 No.%
Tracleer (all) N = 258
Инфекция на горните дихателни пътища Назофарингит Инфекция на дихателния тракт Синуит Нарушения на кръвта и лимфната система
Upper respiratory tract infection Nasopharyngitis Respiratory tract infection
11 14 5 4
11 14 5
6, 4% 8, 1% 2, 9% 2, 3%
6.4% 8.1% 2.9%
24 24 9 9
24 9.3% 24 9.3% 9 3.5%
9, 3% 9, 3% 3, 5% 3, 5%
Sinusitis Blood and lymphatic system disorders
Анемия Нарушения на нервната система
Anaemia Nervous system disorders
_
–
3, 1%
3.1%
Главоболие Синкоп Сърдечни нарушения
Headache Syncope Cardiac disorders
25 7
25 7
14, 5% 4, 1%
14.5% 4.1%
39 12
39 12
15, 1% 4, 7%
15.1% 4.7%
Палпитации
Palpitations Vascular disorders
Съдови нарушения
Flushing Hypotension Musculoskeletal and connective tissue disorders
5 3
5 3
2, 9% 1, 7%
2.9% 1.7%
10 10
10 10
3, 9% 3, 9%
3.9% 3.9%
Артралгия Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Arthralgia General disorders and administration site conditions
Периферен оток Гръдна болка Оток Изследвания
Oedema peripheral Chest pain Oedema Investigations
13 8 4
13 8 4
7, 6% 4, 7% 2, 3%
7.6% 4.7% 2.3%
20 13 8
20 13 8
7, 8% 5, 0% 3, 1%
7.8% 5.0% 3.1%
Включени са само нежелани събития от началото на лечение до 1 календарен ден след края на лечението.
Note: only AEs with onset from start of treatment to 1 calendar day after end of treatment are included.
Един пациент може да има повече от едно нежелано събитие.
One patient could have had more than one AE.
При препоръчваната поддържаща доза или при удвояването на дозата (т. е., 125 или 250 mg два пъти дневно), нежеланите лекарствени реакции, които са възниквали по- често при Tracleer, отколкото при плацебо (при ≥ 3% от приемащите Tracleer пациенти, с ≥ 2% разлика), са били инфекция на горните дихателни пътища, хипотония и анемия.
At the recommended maintenance dose or double the dose (i.e., 125 or 250 mg twice daily) the adverse drug reactions that occurred more frequently with Tracleer than with placebo (in ≥ 3% of Tracleer-treated patients, with ≥ 2% difference) were upper respiratory tract infection, hypotension, and anaemia.
Нежеланите лекарствени реакции, които са възниквали при ≥ 1% и < 3% от тези пациенти, и по- често при Tracleer, отколкото при плацебо (≥ 2% разлика), са били повишение на чернодробните ензими (2, 7% при Tracleer спрямо 0% при плацебо) и зачервяване (2, 47% спрямо 0, 6% при плацебо).
Adverse drug reactions that occurred in ≥ 1% and < 3% of these patients and more frequently on Tracleer than on placebo (≥ 2% difference) were hepatic enzyme increased (2.7% on Tracleer versus 0% on placebo) and flushing (2.7% on Tracleer versus 0.6% on placebo).
Преустановяването на лечението поради нежелани реакции по време на клиничните изпитвания при пациенти с белодробна артериална хипертония, при дози от 125 и 250 mg два пъти дневно, е било наблюдавано със същата честота (5, 8%) при лекуваните с бозентан и плацебо пациенти.
Treatment discontinuations due to adverse events, during the clinical trials in patients with pulmonary arterial hypertension, at doses of 125 and 250 mg twice daily, occurred with the same frequency (5.8%) in bosentan and placebo-treated patients.
Плацебо- контролирани проучвания при белодробна артериална хипертония, свързана с вродени сърдечни заболявания (BREATHE- 5)
Placebo-controlled trial in PAH associated with congenital heart disease (BREATHE-5)
Профилът на безопасност на Tracleer за тази популация е подобен на наблюдавания в основните проучвания при пациентите с белодробна артериална хипертония.
The safety profile of Tracleer in this population was similar to that observed in the pivotal trials in patients with PAH.
Нежеланите събития се появяват в по- голям процент при пациентите на Tracleer 62, 5 mg два пъти дневно за 4 седмици, последвано от 125 mg два пъти дневно (n = 37), отколкото при плацебо (n = 17), и включват периферен оток (18, 9% срещу 5, 9%), главоболие (13, 5% срещу 11, 8%), сърцебиене (10, 8% срещу 0%), замаяност (8, 1% срещу 5, 9%) и болка в гърдите (8, 1% срещу 0%).
5.9%) and chest pain (8.1% vs.
Четирима пациенти са прекъснали поради страничните ефекти, двама (5, 4%) от групата на бозентан и двама (11, 8%) от групата на плацебо.
Four patients discontinued due to adverse events, two (5.4%) in the bosentan group and two (11.8%) in the placebo group.
Неконтролирани проучвания при пациенти с белодробна артериална хипертония, свързана с HIV инфекция (BREATHE- 4)
Uncontrolled trial in patients with PAH associated with HIV infection (BREATHE-4)
Профилът на безопасност за тази популация (n = 16) при лечение с Tracleer 62, 5 mg два пъти дневно за 4 седмици, последвано от 125 mg два пъти дневно, е подобен на наблюдавания в основните проучвания при пациенти с белодробна артериална хипертония.
The safety profile in this population (n = 16) when treated with Tracleer 62.5 mg twice daily for four weeks, followed by 125 mg twice daily was similar to that observed in the pivotal trials in patients with PAH.
Най- честите нежелани лекарствени реакции са периферен оток (31%), главоболие (19%), абнормна чернодробна функция (13%), мускулни крампи (13%), задръжка на течности (13%) и повръщане (13%).
The most frequent adverse events were peripheral oedema (31%), headache (19%), abnormal liver function (13%), muscle cramps (13%), fluid retention (13%) and vomiting (13%).
При някои пациенти (вижте част 4. 4) са наблюдавани хематологични отклонения (анемия и намален брой на неутрофилите).
Haematological abnormalities (anaemia and decrease in neutrophil count) were observed in some patients (see section 4.4).
Плацебо контролирани проучвания сред случаи на дигитални язви
Placebo-controlled trials in digital ulcers
11 плацебо- контролирани проучвания при страдащи от дигитална язва, и които реакции са били по- чести сред пациентите, лекувани с Tracleer.
The table below shows the adverse drug reactions that occurred in ≥ 3% of patients treated with Tracleer (125 mg twice daily) in the two pivotal placebo-controlled trials in digital ulcers, and which were more frequent in Tracleer-treated patients:
Нежелани лекарствени реакции, възникващи при ≥3% от пациентите, и по- чести сред пациентите, приемащи Tracleer (по 125 mg два пъти дневно), в рамките на плацебо - контролирани проучвания върху страдащи от дигитална язва.
Adverse drug reactions occurring in ≥ 3% of patients, and more frequently in patients on Tracleer (125 mg twice daily), in the placebo-controlled trials in digital ulcers
N = 133 No.%
Placebo N = 133
N = 175 No.%
Tracleer (all) N = 175
Инфектирани кожни язви Инфекции на пикочните пътища Съдови нарушения
Infections and infestations
15 7
No.
6
%
3%
No.%
Диспнея Стомашно- чревни нарушения
Infected skin ulcer Urinary tract infection Vascular disorders
3
8 3
5
6 3%
3%
3
10 2 1 1
2%
8% 2% 1% 1%
5 3%
16 8 6 6
10 2 1 1
9% 5% 3% 3%
8% 2% 1% 1%
Еритема Дерматит Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителната тъкан
Erythema Dermatitis Musculoskeletal system disorders
3% 3%
6 3% 5 3%
Болки в крайниците Болка в гърба Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Pain in extremity Back pain General disorders and administration site conditions
7 4
7 4
5% 3%
5% 3%
6% 4%
10 6% 7 4%
Периферен оток Периферен оток – влошаване Умора Изследвания
Peripheral oedema Peripheral oedema-worsening Fatigue Investigations
6 0 3
6 0 3
5% 0% 2%
5% 0% 2%
24 5 5
24 14% 5 3% 5 3%
Аспартат аминотрансфераза - повишена Аланин аминотрансфераза - повишена Функционални чернодробни проби – в отклонение от нормата
Aspartate aminotransferase increased Alanine aminotransferase increased Liver function test abnormal
2 1 1% 0 0%
2 1 0
2%
2% 1% 0%
11 11 8
11 6% 11 6% 8 5%
Забележка: тук са включени само НЛР, появили се от започването на лечението до първия календарен ден след приключване на лечението.
Note: only AEs with onset from start of treatment to 1 calendar day after end of treatment are included.
При един пациент може да се проявили повече от една НЛР.
One patient could have had more than one AE.
Бозентан се свързва с дозозависимо повишаване на чернодробните аминотрансферази, т. е., аспартат и аланин аминотрансферази.
Bosentan has been associated with dose-related elevations in liver aminotransferases, i.e., aspartate and alanine aminotransferases.
Промените в чернодробните ензими обикновено са възниквали през първите 16 седмици от лечението, обикновено са се развивали постепенно и са били главно асимптомни.
In the clinical programme, liver enzyme changes generally occurred within the first 26 weeks of treatment, usually developed gradually, and were mainly asymptomatic.
При всички случаи по време на клиничната програма те са се върнали до нивата преди лечението, без последици, в рамките на няколко дни до 9 седмици, спонтанно или след намаляване или спиране на дозата.
In the post-marketing period rare cases of liver cirrhosis and liver failure have been reported (see end of section 4.8).
12 Механизмът на този страничен ефект не е ясен.
The mechanism of this adverse effect is unclear.
Това повишаване на аминотрансферазите може да се преодолее спонтанно, като лечението продължава с поддържаща доза Tracleer, или след намаляване на дозата, но може да бъде необходимо прекъсване или спиране на лечението (вижте част 4. 4).
These elevations in aminotransferases may reverse spontaneously while continuing treatment with the maintenance dose of Tracleer or after dose reduction, but interruption or cessation may be necessary (see section 4.4).
При осемте обединени плацебо- контролирани проучвания, шест от които с различни показания от белодробна артериална хипертония, повишаването на чернодробните аминотрансферази, по - голямо от 3 пъти горната граница на нормата (ГГН) е наблюдавано при 11, 2% от приемащите бозентан пациенти, в сравнение с 1, 8% от приемащите плацебо пациенти.
In the eight integrated placebo-controlled studies, six of which were for indications other than pulmonary arterial hypertension, elevations in liver aminotransferases by greater than 3 times the upper limit of normal (ULN) were observed in 11.2% of the bosentan-treated patients as compared to 1.8% of the placebo-treated patients.
При 2 от 658 (0, 3%) от пациентите, лекувани с бозентан, повишаването на билирубина до > 3 × ГГН е свързвано с повишаване на аминотрансферазите (> 3 × ГГН).
Bilirubin increases to > 3 × ULN were associated with aminotransferase increases (> 3 × ULN) in 2 of 658 (0.3%) of patients treated with bosentan.
Девет от 74 приемащи бозентан пациенти с повишени чернодробни аминотрансферази (> 3 × ГГН) са имали и симптоми като болка в корема, гадене / повръщане и температура.
Nine of the 74 bosentan-treated patients who had elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) also had symptoms such as abdominal pain, nausea/vomiting, and fever.
При проучвания на пациенти с белодробна артериална хипертония, честотата на повишаване на чернодробните аминотрансферази (> 3 × ГГН) е 12, 8% при приемащите бозентан пациенти (N = 257), 12, 3% от пациентите са приемали по 125 mg два пъти дневно и 14, 3% от пациентите са приемали по 250 mg два пъти дневно.
In studies in patients with pulmonary arterial hypertension, the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 12.8% in bosentan-treated patients (N = 257), 12.3% in patients treated with 125 mg twice daily and 14.3% in patients treated with 250 mg twice daily.
Осемкратно повишаване е наблюдавано при 3, 7% от пациентите с белодробна артериална хипертония на 125 mg два пъти дневно и при 7, 1% от пациентите с белодробна артериална хипертония на 250 mg два пъти дневно.
Eight-fold increases were seen in 3.7% of pulmonary arterial hypertension patients on 125 mg twice daily and 7.1% of pulmonary arterial hypertension patients on 250 mg twice daily.
При двете проучвания върху пациенти, страдащи от дигитална язва, честотата на случаите на повишаване на чернодробната аминотрансфераза (> 3 × ULN) бе 11, 3% сред пациентите, лекувани с бозентан (N = 168), в сравнение с 0, 8% сред лекуваните с плацебо пациенти (N = 129).
In the two studies in patients with digital ulcers the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 11.3% in bosentan-treated patients (N = 168) compared with 0.8% in placebo-treated patients (N = 129).
Повишаване до > 8 × ULN е наблюдавано при 2, 4% от пациентите, лекувани с бозентан, които са страдали от дигитални язви.
Elevations to > 8 × ULN were seen in 2.4% of bosentan-treated patients with digital ulcers.
Хемоглобин
11 Haemoglobin
Средното понижаване на концентрацията на хемоглобина от началото на опита до приключването му при приемащите бозентан пациенти е 0, 9 g/ dl, а при приемащите плацебо пациенти е 0, 1 g/ dl.
The mean decrease in haemoglobin concentration from baseline to trial completion for the bosentan- treated patients was 0.9 g/dl and for the placebo-treated patients was 0.1 g/dl.
При осем плацебо- контролирани проучвания, клинично значимо понижаване на хемоглобина (> 15% понижаване от стойностите в началото, водещо до стойности < 11 g/ dl) е наблюдавано при 5, 6% от приемащите бозентан пациенти, в сравнение с 2, 6% от приемащите плацебо пациенти.
In eight placebo-controlled studies, clinically relevant decreases in haemoglobin (> 15% decrease from baseline resulting in values < 11 g/dl) were observed in 5.6% of bosentan-treated patients as compared with 2.6% of placebo-treated patients.
При пациентите с белодробна артериална хипертония, приемащи дози от 125 и 250 mg два пъти дневно, клинично значимо понижаване на хемоглобина е установено съответно при 3, 0% и 1, 3% от приемащите бозентан и плацебо пациенти.
In patients with pulmonary arterial hypertension treated with doses of 125 and 250 mg twice daily, clinically relevant decreases in haemoglobin occurred in 3.0% and 1.3% of the bosentan- and placebo-treated patients, respectively.
При двете проучвания върху пациенти, страдащи от дигитални язви, случаи на клинично съотносимо понижаване на хемоглобина (намаляване спрямо изходното ниво, довело до стойности на хемоглобина < 10 g/ dL) са наблюдавани при 4, 2% от лекуваните с бозентан пациенти (N = 167), в сравнение с 3, 1% при лекуваните с плацебо пациенти (N = 129).
In the two studies in patients with digital ulcers, clinically relevant decreases in haemoglobin (decrease from baseline resulting in haemoglobin values < 10 g/dL) were observed in 4.2% of bosentan-treated patients (N = 167), compared with 3.1% of placebo-treated patients (N = 129).
В постмаркетинговия период се съобщава за случаи на анемия, които са изисквали вливане на еритроцитна маса (вж. точка 4. 8 в края).
In the post-marketing period cases of anaemia requiring red blood cell transfusion have been reported (see end of section 4.8).
, Болшинството от нежеланите реакции, съобщавани в постмаркетинговия период, са подобни на тези, съобщавани при клиничните проучвания.
The majority of adverse events reported during the post-marketing period have been similar to those reported in clinical trials.
Нежеланите ефекти се подреждат по честота под наименованието на системата, според следното споразумение: много чести (≥ 1/ 10); чести (> 1/ 100, < 1/ 10); нечести (> 1/ 1, 000, ≤ 1/ 100); редки (> 1/ 10, 000, ≤ 1/ 1, 000); много редки (≤ 1/ 10, 000).
Undesirable effects are ranked under headings of frequency using the following convention;very common (≥ 1/10); common (> 1/100, < 1/10); uncommon (> 1/1,000, ≤ 1/100); rare (> 1/10,000, ≤ 1/1,000); very rare (≤ 1/10,000).
13 Стомашно- чревни нарушения:
Gastrointestinal disorders:
Нечести: повръщане, болка в корема, диария.
Uncommon: vomiting, abdominal pain, diarrhoea.
Нечести: повишаване на аминотрансферазите, свързано с хепатит и/ или жълтеница.
Uncommon: aminotransferase elevations associated with hepatitis and/or jaundice.
Редки: чернодробна цироза, чернодробна недостатъчност Нарушения на кожата и подкожната тъкан:
Rare: liver cirrhosis, liver failure Skin and subcutaneous tissue disorders:
Нечести: реакции на свръхчувствителност, включващи дерматит, сърбеж и обрив.
Immune system:
Нарушения на имунната система:
Rare: anaphylaxis and/or angioedema Blood and lymphatic system disorders:
Редки: анафилаксия и/ или ангиоедем Нарушения на кръвта и лимфната системa Чести: анемия или понижаване на хемоглобина, които понякога налагат вливане на еритроцитна маса (вж. точка 4. 4) Нечести: тромбоцитопения В постмаркетинговия период са съобщавани редки случаи на неизяснена чернодробна цироза след продължително лечение с Tracleer при пациенти с множество съпътстващи заболявания и лекарствени лечения.
Common: anaemia or haemoglobin decreases, sometimes requiring red blood cell transfusion (see section 4.4) Uncommon: thrombocytopenia
Има и редки съобщения за чернодробна недостатъчност.
In the post-marketing period rare cases of unexplained hepatic cirrhosis were reported after prolonged therapy with Tracleer in patients with multiple co-morbidities and drug therapies.
Тези случаи подчертават значението на стриктното придържане към месечната схема за проследяване на чернодробната функция по време на лечението с Tracleer (вж. точка 4. 4)
These cases reinforce the importance of strict adherence to the monthly schedule for monitoring of liver function for the duration of treatment with Tracleer (see section 4.4).
Най- честата нежелана лекарствена реакция е била главоболие с лека до умерена интензивност.
The most common adverse event was headache of mild to moderate intensity.
В периода след пукане на пазара, се съобщава за един случай на предозиране с 10 000 mg бозентан, приет от един юноша.
In the post-marketing period there was one reported overdose of 10,000 mg of bosentan taken by an
Той е имал симптоми на гадене, повръщане, хипотония, виене на свят, потене, замъглено виждане.
He had symptoms of nausea, vomiting, hypotension, dizziness, sweating, blurred vision.
Фармакотерапевтична група: други антихипертензивни лекарства, ATC код:
Pharmacotherapeutic group: other antihypertensives, ATC code:
C02KX01
C02KX01
Бозентан намалява както белодробното, така и B
Bosentan decreases both pulmonary and systemic vascular resistance B
системното съдово съпротивление, което води до повишен сърдечен дебит, без да се повишава сърдечната честота.
resulting in increased cardiac output without increasing heart rate.
Той може да доведе до фиброза, клетъчна пролиферация, сърдечна хипертрофия и ремоделиране, като може да причини и възпаление.
The neurohormone endothelin-1 (ET-1) is one of the most potent vasoconstrictors known and can also promote fibrosis, cell proliferation, cardiac hypertrophy, and remodeling and is pro-inflammatory.