natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Затова е препоръчително дозата на венлафаксин да се понижава постепенно при спиране на лечението за период от няколко седмици или месеца според нуждите на пациента (вж. точка 4. 2).
It is therefore advised that venlafaxine should be gradually tapered when discontinuing treatment over a period of several weeks or months, according to the patient’ s needs (see section 4.2).
Акатизия/ психомоторно неспокойство
Akathisia/ psychomotor restlessness
Това настъпва най- често в рамките на първите няколко седмици от лечението.
This is most likely to occur within the first few weeks of treatment.
Необратими, неселективни МАОИ Венлафаксин не трябва да се използва в комбинация с необратими неселективни МАОИ.
Irreversible non-selective MAOIs Venlafaxine must not be used in combination with irreversible non-selective MAOIs.
Лечение с венлафаксин не трябва да се започва поне 14 дни след спиране на лечението с необратими неселективни МАОИ.
Venlafaxine must not be initiated for at least 14 days after discontinuation of treatment with an irreversible non- selective MAOI.
Лечението с венлафаксин трябва да се спре поне 7 дни преди започване на лечение с необратими неселективни МАОИ (вж. точки 4. 3 и 4. 4).
Venlafaxine must be discontinued for at least 7 days before starting treatment with an irreversible non-selective MAOI (see sections 4.3 and 4.4).
Обратим селективен инхибитор на MAO- A (моклобемид) Поради риска от серотонинов синдром комбинацията от венлафаксин с обратим и селективен МАОИ като моклобемид не се препоръчва.
Reversible, selective MAO-A inhibitor (moclobemide) Due to the risk of serotonin syndrome, the combination of venlafaxine with a reversible and selective MAOI, such as moclobemide, is not recommended.
След лечение с обратим инхибитор на МАО може да се използва период на отнемане, по- кратък от 14 дни, преди да се започне лечение с венлафаксин.
Following treatment with a reversible MAO-inhibitor, a shorter withdrawal period than 14 days may be used before initiation of venlafaxine treatment.
Препоръчва се венлафаксин да се спре най- малко 7 дни преди започване на лечение с обратим МАОИ (вж. точка 4. 4).
It is recommended that venlafaxine should be discontinued for at least 7 days before starting treatment with a reversible MAOI (see section 4.4).
Обратими неселективни МАОИ (линезолид) Антибиотикът линезолид е слаб, обратим и неселективен МАОИ и не трябва да се дава на пациентите, лекувани с венлафаксин (вж. точка 4. 4).
Reversible, non-selective MAOI (linezolid) The antibiotic linezolid is a weak reversible and non-selective MAOI and should not be given to patients treated with venlafaxine (see section 4.4).
27 Съобщават се тежки нежелани реакции при пациентите, при които наскоро е било спряно лечението с МАОИ и е започнат венлафаксин, или наскоро е била спряна терапията с венлафаксин преди започване на МАОИ.
27 Serotonin syndrome
Както и при останалите серотонинергични средства, така и при лечението с венлафаксин може да настъпи серотонинов синдром, особено при съпътстваща употреба на други средства, които могат да повлияят серотонинергичната невротрансмитерна система (включително триптани, SSRI средства, SNRI средства, литий, сибутрамин, трамадол или жълт кантарион [Hypericum perforatum]), с лекарствени продукти, които увреждат метаболизма на серотонина (включително МАОИ), или с прекурсори на серотонина (като триптофанови добавки).
John's Wort [Hypericum perforatum]), with medicinal agents which impair metabolism of serotonin (including MAOIs), or with serotonin precursors (such as tryptophan supplements).
Не се препоръчва съпътстващата употреба на венлафаксин със серотонинови прекурсори (като триптофанови добавки) (вж. точка 4. 4).
The concomitant use of venlafaxine with serotonin precursors (such as tryptophan supplements) is not recommended (see section 4.4).
ЦНС- активни вещества
CNS-active substances
Рискът от употреба на венлафаксин с други ЦНС- активни вещества не е системно оценяван.
The risk of using venlafaxine in combination with other CNS-active substances has not been systematically evaluated.
Следователно се препоръчва повишено внимание, когато венлафаксин се приема в комбинация с други ЦНС- активни вещества.
Consequently, caution is advised when venlafaxine is taken in combination with other CNS-active substances.
Въпреки това обаче, както и при всички ЦНС- активни вещества, пациентите трябва да се съветват да избягват консумацията на алкохол.
However, as with all CNS-active substances, patients should be advised to avoid alcohol consumption.
Кетоконазол (инхибитор на CYP3A4) Едно фармакокинетично проучване с кетоконазол при CYP2D6 екстензивни (ЕМ) и лоши метаболизатори (ЛМ) показва, че приложението на кетоконазол води до по- голяма AUC за венлафаксин (70% и 21% съответно при лицата CYP2D6 ЛМ и ЕМ) и за O- дезметилвенлафаксин (33% и 23% съответно при лицата CYP2D6 ЛМ и ЕМ).
Ketoconazole (CYP3A4 inhibitor) A pharmacokinetic study with ketoconazole in CYP2D6 extensive (EM) and poor metabolisers (PM) resulted in higher AUC of venlafaxine (70% and 21% in CYP2D6 PM and EM subjects, respectively) and O-desmethylvenlafaxine (33% and 23% in CYP2D6 PM and EM subjects, respectively) following administration of ketoconazole.
Съпътстващата употреба на CYP3A4 инхибитори (напр. атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кетоконазол, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин) и венлафаксин може да повиши нивата на венлафаксин и O- дезметилвенлафаксин.
Concomitant use of CYP3A4 inhibitors (e. g., atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, voriconazole, posaconazole, ketoconazole, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin) and venlafaxine may increase levels of venlafaxine and O-desmethylvenlafaxine.
Затова се препоръчва предпазливост, ако терапията на пациента включва инхибитор на CYP3A4 и венлафаксин едновременно.
Therefore, caution is advised if a patient’ s therapy includes a CYP3A4 inhibitor and venlafaxine concomitantly.
Литий При съпътстваща употреба на венлафаксин с литий може да настъпи серотонинов синдром (вж.
Lithium Serotonin syndrome may occur with the concomitant use of venlafaxine and lithium (see Serotonin syndrome).
Диазепам Венлафаксин няма никакви ефекти върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на диазепам и неговия активен метаболит дезметилдиазепам.
Diazepam does not appear to affect the pharmacokinetics of either venlafaxine or O-desmethylvenlafaxine.
Диазепам изглежда не повлиява
It is unknown whether a pharmacokinetic and/ or pharmacodynamic interaction with other benzodiazepines exists.
28 фармакокинетиката нито на венлафаксин, нито на O- дезметилвенлафаксин.
28 Imipramine Venlafaxine did not affect the pharmacokinetics of imipramine and 2-OH-imipramine.
Има дозозависимо повишение на AUC за 2- OH- дезипрамин с 2, 5 до 4, 5 пъти, когато се прилагат 75 mg до 150 mg венлафаксин дневно.
There was a dose-dependent increase of 2-OH-desipramine AUC by 2.5 to 4.5-fold when venlafaxine 75 mg to 150 mg daily was administered.
Имипрамин не повлиява фармакокинетиката на венлафаксин и O- дезметилвенлафаксин.
Imipramine did not affect the pharmacokinetics of venlafaxine and O-desmethylvenlafaxine.
Халоперидол Едно фармакокинетично проучване с халоперидол показва 42% понижение на общия перорален клирънс, 70% повишение на AUC, 88% повишение на Cmax, но не показва никаква промяна в полуживота на халоперидол.
Haloperidol A pharmacokinetic study with haloperidol has shown a 42% decrease in total oral clearance, a 70% increase in AUC, an 88% increase in Cmax, but no change in half-life for haloperidol.
Рисперидон Венлафаксин повишава AUC на рисперидон с 50%, но не променя значимо фармакокинетичния профил на общата активна част (рисперидон плюс 9- хидроксирисперидон).
Risperidone Venlafaxine increased the risperidone AUC by 50%, but did not significantly alter the pharmacokinetic profile of the total active moiety (risperidone plus 9-hydroxyrisperidone).
Метопролол Едновременното приложение на венлафаксин и метопролол на здрави доброволци при едно проучване за фармакокинетично взаимодействие за двата лекарствени продукта води до повишение на плазмените концентрации на метопролол с приблизително 30- 40%, без да променя плазмените концентрации на неговия активен метаболит α- хидроксиметопролол.
Metoprolol Concomitant administration of venlafaxine and metoprolol to healthy volunteers in a pharmacokinetic interaction study for both medicinal products resulted in an increase of plasma concentrations of metoprolol by approximately 30-40% without altering the plasma concentrations of its active metabolite, α -hydroxymetoprolol.
Метопролол не променя фармакокинетичния профил на венлафаксин или на активния му метаболит O- дезметилвенлафаксин.
Metoprolol did not alter the pharmacokinetic profile of venlafaxine or its active metabolite, O-desmethylvenlafaxine.
Индинавир Едно фармакокинетично проучване с индинавир показва 28% понижение на AUC и 36% понижение на Cmax за индинавир.
Indinavir A pharmacokinetic study with indinavir has shown a 28% decrease in AUC and a 36% decrease in Cmax for indinavir.
Индинавир не повлиява фармакокинетиката на венлафаксин и O- дезметилвенлафаксин.
Indinavir did not affect the pharmacokinetics of venlafaxine and O-desmethylvenlafaxine.
Както и при други инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI/ SNRI), могат да се появят симптоми на спиране при новородените, ако венлафаксин е използван до или малко преди раждането.
As with other serotonin reuptake inhibitors (SSRIs/ SNRIs), discontinuation symptoms may occur in the newborns if venlafaxine is used until or shortly before birth.
Някои новородени, изложени на венлафаксин късно през третия триместър, развиват усложнения, налагащи хранене през сонда, дихателна поддръжка или продължителна хоспитализация.
Such complications can arise immediately upon delivery.
Такива усложнения могат да се получат веднага след приложението.
The following symptoms may be observed in neonates if the mother has used an SSRI/ SNRI late in pregnancy: irritability, tremor, hypotonia, persistent crying, and difficulty in sucking or in sleeping.
29 Могат да се наблюдават следните симптоми при новородени, ако майката е използвала SSRI/ SNRI в късна бременност: раздразнимост, тремор, хипотония, персистиращ плач и затруднено сучене или сън.
29 These symptoms may be due to either serotonergic effects or exposure symptoms.
Венлафаксин и неговият активен метаболит O- дезметилвенлафаксин се екскретират в кърмата.
Venlafaxine and its active metabolite, O-desmethylvenlafaxine, are excreted in breast milk.
Затова трябва да се вземе решение за продължаване/ спиране на кърменето или за продължаване/ спиране на терапията с EFEXOR ДЕПО, като се има предвид ползата за детето от кърменето и ползата за жената от лечението с EFEXOR ДЕПО.
Therefore, a decision to continue/ discontinue breast-feeding or to continue/ discontinue therapy with Efexor depot should be made, taking into account the benefit of breast-feeding to the child and the benefit of Efexor depot therapy to the woman.
Най- често (> 1/ 10) съобщаваните нежелани реакции при клиничните проучвания са гадене, сухота в устата, главоболие и потене (включително нощни изпотявания).
The most commonly (> 1/ 10) reported adverse reactions in clinical studies were nausea, dry mouth, headache and sweating (including night sweats).
Нежеланите реакции са изброени по- долу по системо- органен клас и честота.
Adverse reactions are listed below by system organ class and frequency.
Честотите са дефинирани като: много чести (≥1/ 10), чести (≥1/ 100 до < 1/ 10), нечести (≥1/ 1 000 до < 1/ 100), редки (≥1/ 10 000 до < 1/ 1 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Система на организма Хематологичн а / Лимфна
Common Haematological / Lymphatic
Много чести
Ecchymosis, Gastrointestinal haemorrhage
Чести
Metabolic/ Nutritional
Нечести Екхимоза, Кървене от стомашно - чревния тракт
Serum cholesterol increased, Weight loss
Редки
Weight gain
С неизвестна честота Лигавично кървене, Удължено време на кървене, Тромбоцитопения, Дискразии на кръвта (включително агранулоцитоза, апластична анемия, неутропения и панцитопения)
Abnormal liver function tests, Hyponatraemia, Hepatitis, Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion (SIADH), Prolactin increased
30 Система на организма
30 Body System
Редки
Not Known
С неизвестна честота
Common Nervous
Метаболизъм / Хранене
Dry mouth (10.0%), Headache (30.3%)*
Повишен серумен холестерол, загуба на тегло
Apathy, Hallucinations, Myoclonus, Agitation, Impaired coordination and balance
Наддаване на тегло
Akathisia/ Psychomotor restlessness, Convulsion, Manic reaction
Патологични чернодробни функционални изследвания, Хипонатремия, Хепатит, Синдром на недостатъчна секреция на антидиуретичен хормон (СНСАХ), Повишен пролактин
Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS), Serotonergic syndrome, Delirium, Extrapyramidal reactions (including dystonia and dyskinaesia), Tardive dyskinaesia, Suicidal ideation and behaviours**
Нервна
Special Senses
Сухота в устата (10, 0%), Главоболие (30, 3%) *
Abnormality of accommodation, Mydriasis, Visual disturbance,
Патологични сънища, Понижено либидо, Замаяност, Повишен мускулен тонус (хипертония), Безсъние, Нервност, Парестезия, Седиране, Тремор, Обърканост, Деперсонализаци я
Altered taste sensation, Tinnitus
Апатия, Халюцинации, Миоклонус, Ажитираност, Нарушени координация и равновесие
Angle-closure glaucoma
Акатизия / Психомотор но неспокойств о, Конвулсии, Маниакална реакция
Cardiovascular
Невролептичен малигнен синдром (НМС), Серотонинергиче н синдром, Делир, Екстрапирамидни реакции (включително дистония и дискинезия), Тардивна дискинезия, Суицидна идеация и поведение **
Hypertension, Vasodilatation (mostly hot flashes/ flushes), Palpitations
Специализиран и сетива
Postural hypotension, Syncope, Tachycardia
Нарушена акомодация, Мидриаза, Зрителни нарушения
Hypotension, QT prolongation, Ventricular fibrillation, Ventricular tachycardia (including torsade de pointes)
Променени вкусови усещания, Тинитус
Respiratory
Закритоъгълна глаукома
Yawning
Сърдечно - съдова
Pulmonary eosinophilia
Хипертония, Вазодилатация (главно горещи вълни / зачервяване), Палпитации
Digestive
Постурална хипотония, Синкоп, Тахикардия
Nausea (20.0%)
Хипотония, Удължаване на QT интервала, Камерно мъждене, Камерна тахикардия (включително torsade de pointes)
Appetite decreased (anorexia), Constipation, Vomiting
Дихателна
Bruxism, Diarrhoea
Прозяване
Pancreatitis
Белодробна еозинофилия
Skin
Храносмилате лна
Sweating (includin g night sweats) [12.2%]
Гадене (20, 0%)
Rash, Alopecia
Намален апетит (анорексия), Запек, Повръщане
Erythema multiforme, Toxic epidermal necrolysis, Stevens- Johnson syndrome, Pruritus, Urticaria
Бруксизъм, Диария
Musculoskeletal
Панкреатит
Rhabdomyolysis
31 Система на организма
31 Body System
Кожа
Not Known
Обрив, Алопеция
Common Urogenital
Мултиформен еритем, Токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens- Johnson, Сърбеж, Уртикария
Abnormal ejaculation/ orgas m (males), Anorgasmia, Erectile dysfunction (impotence), Urination impaired (mostly hesitancy), Menstrual disorders associated with increased bleeding or increased irregular bleeding (e. g., menorrhagia, metrorrhagia), Pollakiuria
Мускулно - скелетна
Abnormal orgasm (females), Urinary retention
Рабдомиолиза
Body as a Whole
Урогенитална
Asthenia (fatigue), Chills
Организмът като цяло
Photosensitivit y reaction
* При сборни клинични проучвания честотата на главоболието е 30, 3% с венлафаксин спрямо 31, 3% с плацебо. ** Случаи на суицидна идеация и суицидно поведение се съобщават по време на терапията с венлафаксин или рано след спиране на лечението (вж. точка 4. 4).
*In pooled clinical trials, the incidence of headache was 30.3% with venlafaxine versus 31.3% with placebo. **Cases of suicidal ideation and suicidal behaviours have been reported during venlafaxine therapy or early after treatment discontinuation (see section 4.4).
Най- често съобщаваните реакции са замаяност, сетивни нарушения (включително парестезия), нарушения на съня (включително безсъние и напрегнати сънища), ажитираност или тревожност, гадене и/ или повръщане, тремор, главоболие и грипоподобен синдром.
Dizziness, sensory disturbances (including paraethesia), sleep disturbances (including insomnia and intense dreams), agitation or anxiety, nausea and/ or vomiting, tremor, headache and flu syndrome are the most commonly reported reactions.
Обикновено тези събития са леки до умерени и са самоограничаващи се, но при някои пациенти те могат да са тежки и/ или по- продължителни.
Generally, these events are mild to moderate and are self-limiting; however, in some patients, they may be severe and/ or prolonged.
Затова се препоръчва, когато лечението с венлафаксин не е необходимо повече, да се извърши спиране чрез постепенно понижаване на дозата (вж. точки 4. 2 и 4. 4).
It is therefore advised that when venlafaxine treatment is no longer required, gradual discontinuation by dose tapering should be carried out (see sections 4.2 and 4.4).
32 Педиатрични пациенти
Paediatric patients
Както и при възрастни, се наблюдават понижен апетит, загуба на тегло, повишено кръвно налягане и повишен серумен холестерол (вж. точка 4. 4).
As with adults, decreased appetite, weight loss, increased blood pressure, and increased serum cholesterol were observed (see section 4.4).
По- специално при деца се наблюдават следните нежелани реакции: коремна болка, ажитираност, диспепсия, екхимоза, епистаксис и миалгия.
Particularly, the following adverse reactions were observed in paediatric patients: abdominal pain, agitation, dyspepsia, ecchymosis, epistaxis, and myalgia.
При постмаркетинговия опит предозирането с венлафаксин се съобщава главно в комбинация с алкохол и/ или други лекарствени продукти.
In postmarketing experience, overdose with venlafaxine was reported predominantly in combination with alcohol and/ or other medicinal products.
Най- често съобщаваните събития при предозиране включват тахикардия, количествени промени на съзнанието (вариращи от сомнолентност до кома), мидриаза, конвулсия и повръщане.
The most commonly reported events in overdose include tachycardia, changes in level of consciousness (ranging from somnolence to coma), mydriasis,
Други съобщавани събития включват електрокардиографски промени (напр. удължаване на QT интервала, бедрен блок, удължаване на QRS комплекса), вентрикуларна тахикардия, брадикардия, хипотония, вертиго и смърт.
Other reported events include electrocardiographic changes (e. g., prolongation of QT interval, bundle branch block, QRS prolongation), ventricular tachycardia, bradycardia, hypotension, vertigo, and death.
Публикуваните ретроспективни проучвания съобщават, че предозирането на венлафаксин може да е свързано с повишен риск от фатален изход в сравнение с наблюдаваното при продукти на SSRI антидепресанти, но по- нисък от този за трицикличните антидепресанти.
Published retrospective studies report that venlafaxine overdosage may be associated with an increased risk of fatal outcomes compared to that observed with SSRI antidepressant products, but lower than that for tricyclic antidepressants.
Епидемиологичните проучвания показват, че лекуваните с венлафаксин пациенти имат повече рискови фактори за суицид, отколкото пациентите на SSRI.
Epidemiological studies have shown that venlafaxine- treated patients have a higher burden of suicide risk factors than SSRI patients.
Прескрипциите за венлафаксин трябва се изписват в най- малкото количество от лекарствения продукт, отговарящо на доброто лечение на пациента, за да се понижи рискът от предозиране.
Prescriptions for venlafaxine should be written for the smallest quantity of the medicinal product consistent with good patient management in order to reduce the risk of overdose.
Други антидепресанти − ATC код:
Other antidepressants - ATC code:
NO6A X16
NO6A X16.
Венлафаксин също инхибира слабо допаминовото захващане.
Preclinical studies have shown that venlafaxine and its major metabolite, O-desmethylvenlafaxine (ODV), are inhibitors of serotonin and noradrenaline reuptake.
Венлафаксин и
Venlafaxine also weakly inhibits dopamine uptake.
33 неговият активен метаболит понижават β- адренергичните отговори както при остро (единична доза), така и при хронично приложение.
Venlafaxine and its active metabolite reduce β -adrenergic responsiveness after both acute (single dose) and chronic administration.
Венлафаксин на практика няма никакъв афинитет in vitro към мускариновите, холинергичните, H1- хистаминергичните или α1- адренергичните рецептори от мозък на плъх.
Venlafaxine has virtually no affinity for rat brain muscarinic, cholinergic, H1-histaminergic or α 1-adrenergic receptors in vitro.
Фармакологичното действие върху тези рецептори може да е свързано с различни нежелани реакции, наблюдавани при други антидепресантни лекарствени продукти, като антихолинергични, седативни и сърдечно- съдови нежелани реакции.
Pharmacological activity at these receptors may be related to various side effects seen with other antidepressant medicinal products, such as anticholinergic, sedative and cardiovascular side effects.
Ефикасността на венлафаксин с незабавно освобождаване като лечение на големи депресивни епизоди е доказана при пет рандомизирани, двойно- слепи, плацебо контролирани, краткосрочни проучвания с продължителност от 4 до 6 седмици за дози до 375 mg/ ден.
The efficacy of venlafaxine prolonged-release as a
Ефикасността на венлафаксин с удължено освобождаване като лечение на големи депресивни епизоди е установена при две плацебо контролирани краткосрочни проучвания с продължителност от 8 и 12 седмици, които включват обхват на дозите от 75 до 225 mg/ ден.
33 treatment for major depressive episodes was established in two placebo-controlled, short-term studies for 8 and 12 weeks duration, which included a dose range of 75 to 225 mg/ day.
При едно по- дългосрочно проучване амбулаторните възрастни пациенти, които са се повлияли по време на едно 8- седмично открито проучване на венлафаксин с удължено освобождаване (75, 150 или 225 mg), са рандомизирани да продължат своята доза венлафаксин с удължено освобождаване или на плацебо за максимум 26 седмици наблюдение за рецидив.
In one longer-term study, adult outpatients who had responded during an 8-week open trial on venlafaxine prolonged-release (75, 150, or 225 mg) were randomised to continuation of their same venlafaxine prolonged-release dose or to placebo, for up to 26 weeks of observation for relapse.
При едно второ по- дългосрочно проучване ефикасността на венлафаксин за превенция на рецидивиращи депресивни епизоди за 12- месечен период е установена при едно плацебо контролирано, двойно- сляпо клинично изпитване при възрастни амбулаторни пациенти с рецидивиращи големи депресивни епизоди, които са се повлияли от лечение с венлафаксин (100 до 200 mg/ ден, по схема с прием два пъти на ден) на последния епизод на депресия.
In a second longer-term study, the efficacy of venlafaxine in prevention of recurrent depressive episodes for a 12-month period was established in a placebo-controlled double-blind clinical trial in adult outpatients with recurrent major depressive episodes who had responded to venlafaxine treatment (100 to 200 mg/ day, on a b. i. d. schedule) on the last episode of depression.
Ефикасността на венлафаксин капсули с удължено освобождаване като лечение за генерализирано тревожно разстройство (ГТР) е установена при две 8- седмични, плацебо контролирани проучвания с фиксирани дози (75 до 225 mg/ ден), едно 6- месечно, плацебо контролирано проучване с фиксирани дози (75 до 225 mg/ ден) и едно 6- месечно, плацебо контролирано проучване с промяна на дозите (37, 5, 75 и 150 mg/ ден) при възрастни амбулаторни пациенти.
The efficacy of venlafaxine prolonged-release capsules as a treatment for generalised anxiety disorder (GAD) was established in two 8-week, placebo-controlled, fixed-dose studies (75 to 225 mg/ day), one 6-month, placebo-controlled, fixed-dose study (75 to 225 mg/ day), and one 6-month, placebo-controlled, flexible-dose study (37.5, 75, and 150 mg/ day) in adult outpatients.