natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Едновременното прилагане на амбрисентан с фосфодиестеразен инхибитор - силденафил или тадалафил (и двата субстрати на CYP3A4) при здрави доброволци не повлиява значимо фармакокинетиката на фосфодиестеразния инхибитор или на амбрисентан (вж. точка 5. 2).
Co-administration of ambrisentan with a phosphodiesterase inhibitor, either sildenafil or tadalafil (both substrates of CYP3A4) in healthy volunteers did not significantly affect the pharmacokinetics of the phosphodiesterase inhibitor or ambrisentan (see section 5.2).
Прилагането на кетоконазол (мощен инхибитор на CYP3A4) при стационарно състояние не предизвиква клинично значимо повишаване на експозицията на амбрисентан (вж. точка 5. 2).
Steady state administration of ketoconazole (a strong inhibitor of CYP3A4) did not result in a clinically significant increase in exposure to ambrisentan (see section 5.2).
Не е известно въздействието на едновременното прилагане на Volibris с индуктори на CYP3A4 и 2C19.
The impact of the co-administration of Volibris with inducers of CYP3A4 and 2C19 is unknown.
В клинично проучване със здрави доброволци амбрисентан не повлиява фармакокинетиката в стационарно състояние и антикоагулантната активност на варфарин (вж. точка 5. 2).
Ambrisentan had no effects on the steady state pharmacokinetics and anti-coagulant activity of warfarin in a healthy volunteer study (see section 5.2).
Варфарин също така няма клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на амбрисентан.
Warfarin also had no clinically significant effects on the pharmacokinetics of ambrisentan.
Освен това, при пациенти амбрисентан няма общ ефект върху седмичната доза на антикоагуланти от типа на варфарин, протромбиновото време (PT) и международното нормализирано отношение (INR).
In addition, in patients, ambrisentan had no overall effect on the weekly warfarin-type anticoagulant dose, prothrombin time (PT) and international normalized ratio (INR).
Циклоспорин А е инхибитор на много метаболитни ензимни транспортери.
Cyclosporine A is an inhibitor of multiple metabolic enzymes and transporters.
Необходимо е повишено внимание, когато Volibris се прилага едновременно с циклоспорин А.
Use caution when Volibris is co-administered with cyclosporine A.
В клинично проучване при здрави доброволци дозиране на амбрисентан в стационарно състояние 10 mg веднъж дневно не повлиява значимо фармакокинетиката при еднократно дозиране на етинилестрадиол и норетиндрон, компоненти на комбиниран перорален контрацептив (вж. точка 5. 2).
In a clinical study in healthy volunteers, steady-state dosing with ambrisentan 10 mg once daily did not significantly affect the single-dose pharmacokinetics of the ethinyl estradiol and norethindrone components of a combined oral contraceptive (see section 5.2).
5 Ефикасността и безопасността на Volibris при едновременно прилагане с други лекарства за лечение на БАХ (напр. простаноиди и инхибитори на фосфодиестеразата тип V) не са изучавани специфично в контролирани клинични проучвания (вж. точка 5. 1).
The efficacy and safety of Volibris when co-administered with other treatments for PAH (e. g. prostanoids and phosphodiesterase type V inhibitors) has not been specifically studied in controlled clinical trials (see section 5.1).
Ето защо се препоръчва повишено внимание в случай на едновременно прилагане.
Therefore, caution is recommended in the case of co-administration.
In vitro амбрисентан няма инхибиторен ефект върху Р- гликопротеин (Pgp) - медиирания ефлукс на дигоксин и е слаб субстрат за Pgp- медиирания ефлукс.
In vitro, ambrisentan has no inhibitory effect on the P-glycoprotein (Pgp)-mediated efflux of digoxin and is a weak substrate for Pgp-mediated efflux.
Допълнителни in vitro проучвания при плъхове и човешки хепатоцити показват, че амбрисентан не инхибира натриево- таурохолатния котранспортер (NTCP), експортната помпа за органични аниони (OATP), експортната помпа за жлъчни соли (BSEP) и изоформа 2 на протеина, свързан с мултилекарствената резистентност (MRP2).
Additional in vitro studies in rat and human hepatocytes showed that ambrisentan did not inhibit sodium-taurocholate co-transporter (NTCP), organic anion export pump (OATP), bile salt export pump (BSEP) and multi-drug resistance protein isoform-2 (MRP2).
In vitro проучвания върху хепатоцити на плъхове също показват, че амбрисентан няма индуктивни ефекти върху Pgp, BSEP или MRP2.
In vitro studies in rat hepatocytes also showed that ambrisentan has no inductive effects on Pgp, BSEP or MRP2.
Прилагането на амбрисентан в стационарно състояние при здрави доброволци няма клинично значими ефекти върху фармакокинетиката при прилагане на еднократна доза дигоксин, който е субстрат за Pgp (вж. точка 5. 2).
5 Steady-state administration of ambrisentan in healthy volunteers had no clinically relevant effects on the single-dose pharmacokinetics of digoxin, a substrate for Pgp (see section 5.2).
Volibris е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4. 3).
Volibris is contraindicated in pregnancy (see section 4.3).
Не трябва да се започва лечение с Volibris при жени с детероден потенциал, освен ако резултатът от теста за бременност преди лечението е отрицателен и се използва надеждна контрацепция.
Volibris treatment must not be initiated in women of child-bearing potential unless the result of a pre-treatment pregnancy test is negative and reliable contraception is practiced.
По време на лечение с Volibris се препоръчва да се правят месечни тестове за бременност.
Monthly pregnancy tests during treatment with Volibris are recommended.
Жени, приемащи Volibris, трябва да бъдат предупредени за риска от увреждане на фетуса, а ако настъпи бременност, трябва да се започне алтернативно лечение (вж. точки 4. 3, 4. 4 и 5. 3).
Women receiving Volibris must be advised of the risk of foetal harm and alternative therapy initiated if pregnancy occurs (see sections 4.3, 4.4 and 5.3).
По тази причина кърменето е противопоказано при пациенти, приемащи Volibris (вж. точка 4. 3).
Therefore lactation is contraindicated in patients taking Volibris (see section 4.3).
Развитието на тубулна атрофия на тестисите при животни от мъжки пол е свързано с продължително прилагане на ендотелин- рецепторни антагонисти, включително амбрисентан (вж. точка 5. 3).
The development of testicular tubular atrophy in male animals has been linked to the chronic administration of ERAs, including ambrisentan (see section 5.3).
Ефектът върху фертилитета при мъже не е установен.
The effect on male human fertility is not known.
Опит от клинични проучвания
Experience from clinical studies
Безопасността на Volibris е оценена в клинични проучвания при повече от 483 пациенти с БАХ (вж. точка 5. 1).
Safety of Volibris has been evaluated in clinical trials of more than 483 patients with PAH (see section 5.1).
Нежеланите лекарствени реакции, установени от данни от 12- седмично плацебо контролирано клинично проучване, са представени по- долу според системо- органна класификация и честота.
Adverse drug reactions (ADR) identified from 12 week placebo controlled clinical trial data are listed below by system organ class and frequency.
При по- продължително наблюдение в неконтролирани проучвания (средна продължителност на наблюдение 79 седмици), профилът на безопасност е подобен на този, наблюдаван в краткосрочни проучвания.
With longer observation in uncontrolled studies (mean observation of 79 weeks), the safety profile was similar to that observed in the short term studies.
Честотите се дефинират като: много чести (≥ 1/ 10), чести (≥ 1/ 100 до < 1/ 10), нечести (≥ 1/ 1 000 до < 1/ 100), редки (≥ 1/ 10 000 до < 1/ 1 000), много редки (< 1/ 10 000).
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
За доза- свързаните нежелани реакции категорията по честота отразява по- високата доза Volibris.
For dose-related adverse reactions the frequency category reflects the higher dose of Volibris.
7 Сърдечни нарушения Сърцебиене
Cardiac disorders
Анемия (намален хемоглобин, намален хематокрит)
Anaemia (decreased haemoglobin, decreased haematocrit)
Нарушения на нервната система Главоболие (включително болка в синусите, мигрена) 1
Headache (including sinus headache, migraine)1
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения Конгестия в горните части на респираторната система (напр. назална2, синусна), синузит, назофарингит, ринит
Upper respiratory (e. g. nasal2, sinus) congestion, sinusitis, nasopharyngitis, rhinitis
Коремна болка Запек
Abdominal pain Constipation
Съдови нарушения Зачервяване
Vascular disorders Flushing
Периферен оток, задържане на течности3
Peripheral oedema, fluid retention3
Реакции на свръхчувствителност (напр. ангиоедем, обрив)
Hypersensitivity reactions (e. g. angioedema, rash)
1 Честотата на главоболие е по- висока при прилагане на Volibris 10 mg.
1 The frequency of headache appeared higher with 10 mg Volibris.
2 Честотата на назална конгестия е доза- зависима по време на лечение с Volibris.
2 The incidence of nasal congestion was dose related during Volibris therapy.
3 Периферен оток е съобщаван по- често при прилагане на Volibris 10 mg.
3 Peripheral oedema was reported more frequently with 10 mg Volibris.
В клинични проучвания периферен оток е съобщаван по- често и е по- тежък при пациенти ≥65 години (вж. точка 4. 4).
In clinical studies peripheral oedema was reported more commonly and tended to be more severe in patients ≥ 65 years (see section 4.4).
Понижен хемоглобин (вж. точка 4. 4).
Decreased haemoglobin (see section 4.4).
8 Честотата на понижаване на хемоглобина (анемия) е по- висока при приложение на Volibris 10 mg.
The frequency of decreased haemoglobin (anaemia) was higher with 10 mg Volibris.
По време на 12- седмични плацебо контролирани фаза ІІІ клинични проучвания средните концентрации на хемоглобин се понижават при пациентите в групите, приемащи Volibris, и се отчитат още на 4- тата седмица (намаление с 0, 83 g/ dl); промените от началните стойности средно се стабилизират през следващите 8 седмици.
Across the 12 week placebo controlled Phase III clinical studies, mean haemoglobin concentrations decreased for patients in the Volibris groups and were detected as early as week 4 (decrease by 0.83 g/ dl); mean changes from baseline appeared to stabilise over the subsequent 8 weeks.
Общо 17 пациенти (6, 5%) в групите на лечение с Volibris имат понижаване на хемоглобина с ≥15% от началната стойност, което е под долната граница на нормата.
A total of 17 patients (6.5%) in the Volibris treatment groups had decreases in haemoglobin of ≥ 15% from baseline and which fell below the lower limit of normal.
В допълнение към нежеланите реакции, установени от клинични изпитвания, следните нежелани реакции са установени при използване на Volibris след разрешаване за употреба.
7 In addition to adverse reactions identified from clinical studies, the following adverse reactions were identified during post-approval use of Volibris.
Честотите се определят като: "с неизвестна честота" (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Frequencies are defined as: ‘ not known’ (cannot be estimated from the available data).
Сърдечна недостатъчност4
Cardiac failure4
Диспнея5
Dyspnoea5
4 Повечето от докладваните случаи на сърдечна недостатъчност са свързани със задържане на течности.
4 Most of the reported cases of cardiac failure were associated with fluid retention.
5 Случаи на засилена диспнея с неясна етиология са съобщавани скоро след започване на лечението с Volibris.
5 Cases of worsening dyspnoea of unclear aetiology have been reported shortly after starting Volibris therapy.
При пациенти с БАХ няма опит за прилагане на Volibris в дневни дози, по- високи от 10 mg.
There is no experience in PAH patients of Volibris at daily doses greater than 10 mg.
При здрави доброволци единични дози от 50 и 100 mg (5 до 10 пъти над максималната препоръчвана доза) са свързани с главоболие, зачервяване, замайване, гадене и назална конгестия.
In healthy volunteers, single doses of 50 and 100 mg (5 to 10 times the maximum recommended dose) were associated with headache, flushing, dizziness, nausea and nasal congestion.
Поради механизма на действие, предозирането с Volibris би могло да доведе до хипотония (вж. точка 5. 3).
Due to the mechanism of action, an overdose of Volibris could potentially result in hypotension (see section 5.3).
В случай че се установи хипотония, може да се наложи активна сърдечно- съдова поддръжка.
In the case of pronounced hypotension, active cardiovascular support may be required.
Фармакотерапевтична група: други антихипертензивни, ATC код:
Pharmacotherapeutic group: other anti-hypertensives, ATC code:
C02KX02
C02KX02
9 • Амбрисентан блокира рецепторния субтип ЕТА, локализиран предимно върху клетките на гладката мускулатура на съдовете и върху сърдечните миоцити.
• Ambrisentan blocks the ETA receptor subtype, localized predominantly on vascular smooth muscle cells and cardiac myocytes.
Това предотвратява ендотелин- медиираната активация на вторичните сигнални системи, която предизвиква вазоконстрикция и пролиферация на гладкомускулни клетки. • Очаква се по- голямата селективност на амбрисентан за ЕТА рецептора в сравнение с ЕТВ рецептора да задържи образуването на вазодилататорите азотен оксид и простациклин, което се медиира от ЕТВ рецепторите.
This prevents endothelin-mediated activation of second messenger systems that result in vasoconstriction and smooth muscle cell proliferation. • The selectivity of ambrisentan for the ETA over the ETB receptor is expected to retain ETB receptor mediated production of the vasodilators nitric oxide and prostacyclin.
Проведени са две рандомизирани, двойно- слепи, многоцентрови, плацебо контролирани, фаза III основни проучвания (ARIES- 1 и 2).
8 Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo controlled, Phase 3 pivotal studies were conducted (ARIES-1 and 2).
Проучването ARIES- 1 включва 201 пациенти и сравнява Volibris 5 mg и 10 mg с плацебо.
ARIES-1 included 201 patients and compared Volibris 5 mg and 10 mg with placebo.
Проучването ARIES- 2 включва 192 пациенти и сравнява Volibris 2, 5 mg и 5 mg с плацебо.
ARIES-2 included 192 patients and compared Volibris 2.5 mg and 5 mg with placebo.
В двете проучвания Volibris e добавен към допълнителното/ основното лечение на пациентите, което може да е включвало комбинация от дигоксин, антикоагуланти, диуретици, кислород и вазодилататори (блокери на калциевите канали, ACE инхибитори).
In both studies, Volibris was added to patients’ supportive/ background medication, which could have included a combination of digoxin, anticoagulants, diuretics, oxygen and vasodilators (calcium channel blockers, ACE inhibitors).
Включените пациенти са имали ИБАХ или БАХ, свързани със заболяване на съединителната тъкан.
Patients enrolled had IPAH or PAH associated with connective tissue disease.
Повечето от пациентите са имали симптоми от функционален клас по СЗО ІІ (38, 4%) или ІІІ (55, 0%).
The majority of patients had WHO functional Class II (38.4%) or Class III (55.0%) symptoms.
Пациентите със съществуващо чернодробно заболяване (цироза или клинично значимо повишаване на аминотрансферазите), както и пациентите, приемащи друга таргетирана терапия за БАХ (напр. простаноиди), са били изключени.
Patients with pre-existent hepatic disease (cirrhosis or clinically significantly elevated aminotransferases) and patients using other targeted therapy for PAH (e. g. prostanoids) were excluded.
Хемодинамичните параметри не са оценявани в тези проучвания.
Haemodynamic parameters were not assessed in these studies.
Първичната крайна точка, определена за проучванията фаза III, е подобряване на капацитета при физическо натоварване, оценено чрез промяна в сравнение с изходното ниво за 6- минутно ходене пеша (6MWD) на 12- та седмица.
The primary endpoint defined for the Phase 3 studies was improvement in exercise capacity assessed by change from baseline in 6 minute walk distance (6MWD) at 12 weeks.
И в двете проучвания лечението с Volibris показва значително подобрение в 6MWD при всяка доза Volibris.
In both studies, treatment with Volibris resulted in a significant improvement in 6MWD for each dose of Volibris.
Коригираното спрямо плацебо подобрение в средното 6MWD през седмица 12, в сравнение с изходното ниво е 30, 6 m (95% CI:
The placebo-adjusted improvement in mean 6MWD at week 12 compared to baseline was 30.6 m (95% CI:
2, 9 до 58, 3; р=0, 008) и съответно 59, 4 m (95% CI:
2.9 to 58.3; p=0.008) and 59.4 m (95% CI:
29, 6 до 89, 3; р < 0, 001) при групата с прием на 5 mg в проучванията ARIES 1 и 2.
29.6 to 89.3; p < 0.001) for the 5 mg group, in ARIES 1 and 2 respectively.
Коригираното спрямо плацебо подобрение в средното 6MWD през седмица 12, при пациентите от групата, с прием на 10 mg в ARIES- 1 е 51, 4 m (95% CI:
The placebo-adjusted improvement in mean 6MWD at week 12 in patients in the 10 mg group in ARIES-1 was 51.4 m (95% CI:
26, 6 до 76, 2; р < 0, 001).
26.6 to 76.2; p < 0.001).
Проведен е предварително определен комбиниран анализ на проучванията фаза ІІІ (ARIES- C).
A pre-specified combined analysis of the Phase 3 studies (ARIES-C) was conducted.
Коригираното спрямо плацебо подобрение в средното 6MWD е 44, 6 m (95% CI:
The placebo-adjusted mean improvement in 6MWD was 44.6 m (95% CI:
24, 3 до 64, 9; p < 0, 001) при дозата от 5 mg и 52, 5 m (95% CI:
24.3 to 64.9; p < 0.001) for the 5 mg dose, and 52.5 m (95% CI:
28, 8 до 76, 2; p < 0, 001) при дозата от 10 mg.
28.8 to 76.2; p < 0.001) for the 10 mg dose.
В ARIES- 2, Volibris (комбинирана дозова група) значително удължава времето до клинично влошаване на БАХ в сравнение с плацебо (р < 0, 001), коефициентът на риск показва понижаване с 80% (95% CI:
In ARIES-2, Volibris (combined dose group) significantly delayed the time to clinical worsening of PAH compared to placebo (p < 0.001), the hazard ratio demonstrated a 80% reduction (95% CI:
47% до 92%).
47% to 92%).
В комбинираната дозова група е наблюдавано статистически значимо повишаване (3, 41 ± 6, 96) в скалата за телесно функциониране на Здравното проучване SF- 36 в сравнение с плацебо (- 0, 20 ± 8, 14; p=0, 005).
A statistically significant increase (3.41 ± 6.96) was observed for the combined dose group in the physical functioning scale of the SF-36 Health Survey compared with placebo (-0.20 ± 8.14, p=0.005).
Лечението с Volibris води до статистически значимо подобрение на индекса за диспнея на Borg (BDI) през 12- та седмица (коригиран спрямо плацебо BDI - 1, 1 (95% CI: - 1, 8 до - 0, 4; p=0, 019; комбинирана дозова група)).
Treatment with Volibris led to a statistically significant improvement in Borg Dyspnea Index (BDI) at week 12 (placebo-adjusted BDI of -1.1 (95% CI: -1.8 to -0.4; p=0.019; combined dose group)).
Пациентите, включени в ARIES 1 и 2, са отговаряли на критериите за включване в дългосрочно открито проучване с продължение ARIES E (n=383).
Patients enrolled into ARIES 1 and 2 were eligible to enter a long term open label extension study ARIES E (n=383).
10 Ефектът на Volibris върху изхода на заболяването не е установен.
The effect of Volibris on the outcome of the disease is unknown.
Наблюдаваната вероятност за преживяемост след 1 година за индивиди, приемащи Volibris (комбинирана Volibris дозова група), е 95%, а след 2 години е 84%.
The observed probability of survival at 1 year for subjects receiving Volibris (combined Volibris dose group) was 95% and at 2 years was 84%.
В открито проучване (АМВ222) Volibris е изпитван при 36 пациенти, за да се оцени честотата на повишаване на серумните концентрации на аминотрансферазите при пациенти, които са преустановили лечението с друг ендотелин- рецепторен антагонист поради аминотрансферазни аномалии.
In an open label study (AMB222), Volibris was studied in 36 patients to evaluate the incidence of increased serum aminotransferase concentrations in patients who had previously discontinued other ERA therapy due to aminotransferase abnormalities.
По време на лечение в продължение средно на 53 седмици с Volibris, при нито един от включените пациенти няма потвърдени данни за серумна ALT > 3xULN, налагащи прекъсване на лечението.
During a mean of 53 weeks of treatment with Volibris, none of the patients enrolled had a confirmed serum ALT > 3xULN that required permanent discontinuation of treatment.
През това време при петдесет процента от пациентите концентрацията на Volibris е повишена от 5 mg на 10 mg.
Fifty percent of patients had increased from 5 mg to 10 mg Volibris during this time.
Кумулативната честота на абнормни нива на серумните аминотрансферази > 3xULN във всички проучвания фаза ІІ и ІІІ (включително съответни открити продължения) е 17 от 483 пациенти при средна продължителност на експозицията 79, 5 седмици.
The cumulative incidence of serum aminotransferase abnormalities > 3xULN in all Phase 2 and 3 studies (including respective open label extensions) was 17 of 483 subjects over a mean exposure duration of 79.5 weeks.
Това е честота 2, 3 събития на 100 пациентогодини експозиция на Volibris.
This is an event rate of 2.3 events per 100 patient years of exposure for Volibris.
В проучване фаза II (AMB220) сe наблюдава подобрение на хемодинамичните показатели при пациенти с БАХ (n=29) след 12 седмици.
9 An improvement in haemodynamic parameters was observed in patients with PAH after 12 weeks (n=29) in a Phase 2 study (AMB220).
Лечението с Volibris води до повишаване на средния сърдечен индекс, понижаване на средното налягане в белодробната артерия и понижаване на средното белодробносъдово съпротивление.
Treatment with Volibris resulted in an increase in mean cardiac index, a decrease in mean pulmonary artery pressure, and a decrease in mean pulmonary vascular resistance.
Броят на пациентите, които са приемали едновременно Volibris и силденафил в ARIES- E и AMB222 е съответно 22 (5, 7%) и 17 (47%).
The number of patients who received concomitant Volibris and sildenafil in ARIES-E and AMB222 was 22 patients (5.7%) and 17 patients (47%), respectively.
Амбрисентан се резорбира бързо при хора.
Ambrisentan is absorbed rapidly in humans.
След перорално приложение максималните плазмени концентрации (Сmax) на амбрисентан обикновено се достигат 1, 5 часа след прилагане на дозата както на гладно, така и след хранене.
After oral administration, maximum plasma concentrations (Cmax) of ambrisentan typically occur around 1.5 hours post-dose under both fasted and fed conditions.
Cmax и площта под кривата плазмена концентрация- време (AUC) се увеличават пропорционално на дозата по време на прилагане на доза в терапевтичните граници.
Cmax and area under the plasma concentration-time curve (AUC) increase dose proportionally over the therapeutic dose range.
Стационарното състояние обикновено се достига след 4- дневно многократно прилагане.
Steady-state is generally achieved following 4 days of repeat dosing.
Свързването на амбрисентан с плазмените протеини in vitro e средно 98, 8% и не зависи от концентрацията в границите 0, 2 - 20 mcg/ ml.
The in vitro plasma protein binding of ambrisentan was, on average, 98.8% and independent of concentration over the range of 0.2 – 20 microgram/ ml.
Амбрисентан се свързва предимно с албумина (96, 5%) и в по- малка степен с алфа1- киселия гликопротеин.
Ambrisentan is primarily bound to albumin (96.5%) and to a lesser extent to alpha1-acid glycoprotein.
11 Разпределението на амбрисентан в еритроцитите е ниско със средно съотношение кръв: плазма 0, 57 и 0, 61 при индивиди от мъжки и съответно женски пол.
The distribution of ambrisentan into red blood cells is low, with a mean blood: plasma ratio of 0.57 and 0.61 in males and females, respectively.
Амбрисентан е несулфонамиден ендотелин- рецепторен антагонист (от класа на пропановата киселина).
Ambrisentan is a non-sulphonamide (proprionic acid) ERA.
Амбрисентан се глюкуронира посредством няколко UGT изоензима (UGT1A9S, UGT2B7S и UGT1A3S), при което се получава амбрисентан глюкуронид (13%).
Ambrisentan is glucuronidated via several UGT isoenzymes (UGT1A9S, UGT2B7S and UGT1A3S) to form ambrisentan glucuronide (13%).