natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Тези ефекти се осъществяват посредством свързването на ендотелина с ETA и ETB рецепторите, разположени в клетките на ендотелиума и гладката B
These effects are mediated by endothelin binding to ETA and ETB receptors located in the endothelium B
мускулатура на съдовете.
and vascular smooth muscle cells.
При белодробна артериална хипертония и сърдечна
ET-1 concentrations in tissues and plasma are increased in several cardiovascular disorders and connective tissue diseases, including pulmonary arterial hypertension, scleroderma, acute and chronic heart failure, myocardial ischaemia, systemic hypertension and atherosclerosis, suggesting a pathogenic role of ET-1 in these diseases.
14 недостатъчност, в отсъствието на ендотелин рецепторен антагонизъм, повишените концентрации на ET- 1 са силно свързани с тежестта и прогнозата на тези заболявания.
In pulmonary arterial hypertension and heart failure, in the absence of endothelin receptor antagonism, elevated ET-1 concentrations are strongly correlated with the severity and prognosis of these diseases.
Бозентан се конкурира за свързването с ET- 1 и другите ET пептиди, както за ETA, така и за ETB B
Bosentan competes with the binding of ET-1 and other ET peptides to both ETA and ETB receptors, B
рецепторите, с малко по- висок афинитет за ETA рецепторите (Ki = 4. 1– 43 nM), отколкото за ETB
with a slightly higher affinity for ETA receptors (Ki = 4.1–43 nM) than for ETB receptors B
рецепторите (Ki = 38- 730 nM).
(Ki = 38-730 nM).
Модели на животни Модели на животни на белодробна хипертония показват, че хроничното орално приложение на бозентан намалява белодробното съдово съпротивление и дава обратен ход на хипертрофията на белодробните съдове и дясната камера на сърцето.
Animal models In animal models of pulmonary hypertension, chronic oral administration of bosentan reduced pulmonary vascular resistance and reversed pulmonary vascular and right ventricular hypertrophy.
Ефикасност при възрастни пациенти с белодробна артериална хипертония Проведени са две рандомизирани, двойно- слепи, мултицентрови, плацебо- контролирани проучвания с 32 (Проучване AC- 052- 351) и 213 (Проучване AC- 052- 352, BREATHE- 1) възрастни пациенти с белодробна артериална хипертония III– IV функционален клас по СЗО (първична белодробна хипертония или белодробна хипертония, вторична главно на склеродермия).
Efficacy in adult patients with pulmonary arterial hypertension Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 32 (Study AC-052-351) and 213 (Study AC-052-352, BREATHE-1) adult patients with WHO functional class III–IV pulmonary arterial hypertension (primary pulmonary hypertension or pulmonary hypertension secondary mainly to scleroderma).
След 4 седмици на Tracleer 62. 5 mg два пъти дневно, изследваната поддържаща доза при тези изпитвания е 125 mg два пъти дневно при AC- 052- 351, 125 mg два пъти дневно и 250 mg два пъти дневно при AC- 052- 352.
After 4 weeks of Tracleer 62.5 mg twice daily, the maintenance doses studied in these trials were 125 mg twice daily in AC-052-351 and 125 mg twice daily and 250 mg twice daily in AC-052-352.
Tracleer е добавен към текущата терапия на пациентите, която би могла да включва комбинация от антикоагуланти, вазодилататори (например, блокери на калциевите канали), диуретици, кислород и дигоксин, но не и епопростенол.
Tracleer was added to patients' current therapy, which could include a combination of anticoagulants, vasodilators (e.g., calcium channel blockers), diuretics, oxygen, and digoxin, but not epoprostenol.
Първичната крайна точка в края на всяко проучване е промяната в изминатото разстояние след 6- минутно ходене на 12- та седмица при първото проучване и на 16- та седмица при второто проучване.
The primary endpoint for each study was change in 6-minute walk distance at 12 weeks for the first study and 16 weeks for the second study.
И при двете изпитвания, лечението с Tracleer води до значително повишаване на физическия капацитет.
In both trials, treatment with Tracleer resulted in significant increases in exercise capacity.
Плацебо- коригираното увеличаване на изминатото разстояние в сравнение с началото е съответно 76 метра (p = 0, 02; t- тест) и 44 метра (p = 0, 0002; Mann - Whitney U тест) като първична крайна точка в края на всяко изпитване.
The placebo-corrected increases in walk distance compared to baseline were 76 metres (p = 0.02; t-test) and 44 metres (p = 0.0002; Mann-Whitney U test) at the primary endpoint of each trial, respectively.
Разликите между двете групи:
The differences between the two groups 125 mg twice daily and
125 mg два пъти на ден и 250 mg два пъти на ден, не са статистически значими, но има тенденция към подобряване на физическия капацитет в групата, приемаща 250 mg два пъти дневно.
13 250 mg twice daily were not statistically significant but there was a trend towards improved exercise capacity in the group treated with 250 mg twice daily.
Подобрението в изминатото разстояние се установява след 4 седмици лечение, става съвсем явно след 8 седмици лечение и се поддържа до 28- та седмица при двойно- сляпото лечение в една подгрупа от популацията на пациентите.
The improvement in walk distance was apparent after 4 weeks of treatment, was clearly evident after 8 weeks of treatment and was maintained for up to 28 weeks of double-blind treatment in a subset of the patient population.
В ретроспективен анализ на респондентите, въз основа на промените в изминатото разстояние, функционалния клас по СЗО и диспнеята при 95 пациента, рандомизирани на Tracleer 125 mg два пъти дневно в плацебо- контролираните проучвания, е установено, че на 8- та седмица 66 пациенти са имали подобрение, 22 са били стабилизирани и 7 са се влошили.
In a retrospective responder analysis based on change in walking distance, WHO functional class and dyspnoea of the 95 patients randomised to Tracleer 125 mg twice daily in the placebo-controlled trials, it was found that at week 8, 66 patients had improved, 22 were stable and 7 had deteriorated.
От 22- та пациенти, стабилизирани на 8- та седмица, 6 са имали подобрение на 12/ 16- та седмица и 4 са се влошили, в сравнение с началото.
Of the 22 patients stable at week 8, 6 improved at week 12/16 and 4 deteriorated compared with baseline.
От 7 пациенти, които са били влошени на 8- та седмица, 3 са се подобрили на 12/ 16- та седмица и 4 са се влошили, в сравнение с началото.
Of the 7 patients that deteriorated at week 8, 3 improved at week 12/16 and 4 deteriorated compared with baseline.
Лечението с Tracleer е довело до значително увеличаване на сърдечния индекс, свързано със значително намаляване на белодробното артериално налягане, белодробното съдово съпротивление и средното налягане в дясното предсърдие.
Treatment with Tracleer led to a significant increase in cardiac index associated with a significant reduction in pulmonary artery pressure, pulmonary vascular resistance and mean right atrial pressure.
15 При лечението с Tracleer е наблюдавана редукция в симптоматиката на белодробната артериална хипертония.
A reduction in symptoms of pulmonary arterial hypertension was observed with Tracleer treatment.
Изследването на диспнеята по време на тестовете с ходене показва подобрение при приемащите Tracleer пациенти.
Dyspnoea measurement during walk tests showed an improvement in Tracleer-treated patients.
В началото на проучване AC- 052- 352, 92% от 213 пациенти са с функционален клас III, според класификацията на СЗО и 8% са с функционален клас IV.
In the AC-052-352 trial, 92% of the 213 patients were classified at baseline as WHO functional class III and 8% as class IV.
Лечението с Tracleer води до подобряване на функционалния клас по СЗО при 42, 4% от пациентите (плацебо 30, 4%).
Treatment with Tracleer led to a WHO functional class improvement in 42.4% of patients (placebo 30.4%).
Като цяло, промените във функционалния клас по СЗО по време на двете проучвания са значително по- добри при приемащите Tracleer пациенти, в сравнение с приемащите плацебо пациенти.
The overall change in WHO functional class during both trials was significantly better among Tracleer-treated patients as compared with placebo-treated patients.
Лечението с Tracleer се свързва със значително намаляване степента на клиничното влошаване, в сравнение с плацебо, на 28- та седмица (10, 7% срещу 37, 1%, съответно; p = 0, 0015).
Treatment with Tracleer was associated with a significant reduction in the rate of clinical worsening compared with placebo at 28 weeks (10.7% vs 37.1%, respectively; p = 0.0015).
Включените пациенти с белодробна артериална хипертония са били нелекувани (n = 156) или са били на постоянна доза силденафил (n = 29).
In a randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trial (AC-052-364; EARLY),185 PAH patie nts in WHO functional class II (mean baseline 6-minute walk distance of 435 metres) received bosentan 62.5 mg b.i.d. for 4 weeks followed by 125 mg b.i.d.
Първичните съставни крайни точки са процентните промени от изходно ниво на белодробното съдово съпротивление и промяната спрямо изходното ниво на изминато разстояние за 6 минути на шестия месец, сравнени с плацебо.
Enrolled patients were PAH-treatment-naïve (n = 156) or on a stable dose of sildenafil (n = 29).
Таблицата по- долу илюстрира анализа на предварително определения протокол.
The co-primary endpoints were percentage change from baseline in PVR and change from baseline in 6-minute walk distance to Month 6 versus placebo.
БСС (dyn. sec/ cm5)
PVR (dyn.sec/cm5)
Плацебо (n =88) Бозентан (n=80)
Placebo (n =88) Bosentan (n=80) Placebo (n=91) Bosentan (n=86) Baseline (BL); mean (SD) Change from BL; mean (SD) Treatment effect
Плацебо (n=91)
802 (365) 128 (465)
Бозентан (n=86)
-22.6%
802 (365) 851 (535)
851 (535) -69 (475)
431 (92)
431 (92) -8 (79)
95% доверителни граници
443 (83) 11 (74)
- 34, - 10
-34, -10
- 4, 42
-4, 42
р- стойност
P-value
0, 0758
0.0758
Лечението с бозентан се свързва с намаление на честотата на клинично влошаване, определено като прогресия на симптомите, хоспитализация поради белодробна артериална хипертония и смърт в сравнение с плацебо (пропорционално намаление на риска 77%, 95% ДИ 20% - 94%, р = 0, 0114).
Treatment with bosentan was associated with a reduction in the rate of clinical worsening, defined as a composite of symptomatic progression, hospitalisation for PAH and death, compared with placebo (proportional risk reduction 77%, 95% CI 20%–94%, p = 0.0114).
Наблюдавани са една хоспитализация, дължаща се на влошаване на белодробната артериална хипертония в групата, лекувана с бозентан, и 3 хоспитализации в групата на плацебо.
There was one hospitalisation related to PAH worsening in the bosentan group and 3 hospitalisations in the placebo group.
При всяка група на лечение е наблюдаван един случай на смърт през шестте месеца на двойно- слепия период на проучването, поради което не може да се направи заключение за преживяемостта.
Only one death occurred in each treatment group during the 6-month double-blind study period, therefore no conclusion can be drawn on survival.
В проспективно, мултицентрово, рандомизирано, двойно- сляпо, плацебо- контролирано проучване (BREATHE- 5) пациентите с белодробна артериална хипертония, функционален клас ІІІ по СЗО и физиология на Айзенменгер, свързана с вродено сърдечно заболяване, са получавали Tracleer 62, 5 mg два пъти дневно за 4 седмици, след което 125 mg два пъти дневно за още 12 седмици (n = 37) или плацебо (n = 17).
In a prospective, multi-centre, randomized, double-blind, placebo-controlled study (BREATHE-5), patients with pulmonary arterial hypertension WHO functional Class III and Eisenmenger physiology associated with congenital heart disease received Tracleer 62.5 mg bid for 4 weeks, then 125 mg b.i.d. for a further 12 weeks (n = 37), or placebo (n = 17).
Основната цел е да се докаже, че Tracleer не влошава хипоксемията.
The primary objective was to show that Tracleer did not worsen hypoxaemia.
След 16 седмици, в групата на бозентан средната кислородна сатурация се повишава с 1, 0% (95% CI – 0, 7; 2, 8%), в сравнение с групата на плацебо, което показва, че бозентан не влошава хипоксемията.
After 16 weeks, the mean oxygen saturation was increased in the bosentan group by 1.0% (95% CI –0.7; 2.8%) as compared to the placebo group, showing that
Средното белодробно съдово съпротивление е намалено значително в групата на бозентан (като преобладаващият ефект е наблюдаван в субгрупата от пациенти с двойно насочващ интракардиален шънт).
14 bosentan did not worsen hypoxemia.
След 16 седмици, средното плацебо -
The mean pulmonary vascular resistance was significantly reduced in the bosentan group (with a predominant effect observed in the subgroup of patients with bidirectional intracardiac shunt).
16 коригирано повишаване на изминатото разстояние с ходене за 6 минути е 53 метра (p = 0, 0079), което показва подобряване на капацитета за упражнения.
After 16 weeks, the mean placebo-corrected increase in 6-minute walk distance was 53 meters (p = 0.0079) reflecting improvement of exercise capacity.
Отворено, несравнително проучване (AC- 052- 362; BREATHE- 4) е проведено при 16 пациенти с белодробна артериална хипертония, клас ІІІ по СЗО, свързана с HIV инфекция.
An open label, non-comparative study (AC-052-362; BREATHE-4) was performed in 16 patients with WHO Class III PAH associated with HIV infection.
Пациентите са получавали Tracleer 62, 5 mg два пъти дневно за 4 седмици, след което 125 mg два пъти дневно още 12 седмици.
Patients were treated with Tracleer 62.5 mg bid for 4 weeks followed by 125 mg bid for a further 12 weeks.
След 16- седмично лечение е отчетено значително подобрение в капацитета за упражнения, в сравнение с началните стойности: средно повишаване при 6- минутния тест с ходене: +91, 4 метра, в сравнение с 332, 6 метра средни начални стойности (p < 0, 001).
After 16 weeks treatment, there were significant improvements from baseline in exercise capacity: mean increase in 6-minute walk test: +91.4 meters from 332.6 meters on average at baseline (p < 0.001).
Като част от оценката на безопасността, ефектът на бозентан върху антиретровирусната терапия (т. е., намалената системна концентрация на едновременно прилаганите антиретровирусни агенти с потенциален отрицателен ефект върху ефикасността на антиретровирусната терапия) е оценен посредством броя на CD4 клетките и HIV- 1 РНК титрите.
As part of the safety assessment, the effect of bosentan on the antiretroviral therapy (i.e. reduced systemic concentrations of the co- administered antiretroviral agents with a potential negative impact on the efficacy of the antiretroviral therapy) was assessed through CD4 cell counts and HIV-1 RNA titers.
Поради ограниченията на проучването (малък брой пациенти, нестандартизирани фармакокинетични изследвания на антиретровирусните лекарства, хетерогенността на лекарствените режими), не могат да бъдат направени съществени изводи относно ефектите на бозентан върху ефективността на антиретровирусната терапия.
Given the limitations of the study (small number of patients, non-standardized pharmacokinetic investigation of antiretroviral drugs, heterogeneity of drug regimens), no formal conclusion can be drawn regarding the effects of bosentan on antiretroviral drug efficacy.
При 5 пациента е наблюдавано повишаване на HIV вирусното натоварване (вж. точка 4. 4).
An increase in HIV viral load was observed in 5 patients (see also Section 4.4).
Няма клинични данни 16 седмици след това проучване.
No clinical data are available after 16 weeks from this study.
Няма проучвания, които да доказват благоприятните ефекти върху преживяемостта при лечение с Tracleer.
There are no studies to demonstrate beneficial effects on survival of treatment with Tracleer.
Но дългосрочният витален статус е документиран при всичките 235 пациенти, лекувани с бозентан при двете основни плацебо- контролирани проучвания (AC- 052 - 351 и AC- 052- 352) и/ или техните две неконтролирани, отворени продължения.
However, long-term vital status was recorded for all 235 patients who were treated with bosentan in the two pivotal placebo-controlled trials (AC-052-351 and AC-052-352) and/or their two uncontrolled, open- label extensions.
Средното продължение на излагането на бозентан е 1, 9 години ± 0, 7 години; [мин.:
The mean duration of exposure to bosentan was 1.9 years ± 0.7 years; [min:
0, 1; макс.:
0.1; max:
3, 3 години] и пациентите са наблюдавани средно 2, 0 ± 0, 6 години.
3.3 years] and patients were observed for a mean of 2.0 ± 0.6 years.
Болшинството от пациентите са диагностицирани с първична белодробна хипертония (72%) и с III функционален клас по СЗО (84%).
The majority of patients were diagnosed as PPH (72%) and were in WHO functional class III (84%).
В тази обща популация, оценките на преживяемостта по Kaplan- Meier са 93% и 84%, съответно 1 и 2 години след започване на лечението с Tracleer.
In this total population, Kaplan-Meier estimates of survival were 93% and 84% after 1 and 2 years after the start of treatment with Tracleer, respectively.
Оценките на преживяемостта са по- ниски в подгрупата от пациенти с белодробна артериална хипертония, вторична на системна склероза.
Survival estimates were lower in the subgroup of patients with PAH secondary to systemic sclerosis.
Оценките може да са повлияни от започването на лечение с епопростенол при 43/ 235 пациенти.
The estimates may have been influenced by the initiation of epoprostenol treatment in 43/235 patients.
Проведено проучване при деца с белодробна артериална хипертония При деца с белодробна хипертония е проведено едно проучване.
Study performed in children with pulmonary arterial hypertension One study has been conducted in children with pulmonary hypertension.
Tracleer е оценяван в отворено, неконтролирано проучване при 19 педиатрични пациента с белодробна артериална хипертония (AC- 052- 356, BREATHE- 3:
Tracleer has been evaluated in an open-label non-controlled study in 19 paediatric patients with pulmonary arterial hypertension (AC-052-356, BREATHE-3: primary pulmonary hypertension 10 patients, and pulmonary arterial hypertension related to congenital heart diseases 9 patients).
Това проучване първоначално е замисляно като фармакокинетично проучване (вижте част 5. 2).
This study was primarily designed as a pharmacokinetic study (see section 5.2).
Пациентите са разделени на три групи, в зависимост от телесното тегло, и съответно на това са определяни и дозите (вижте част 4. 2), в продължение на 12 седмици.
Patients were divided into and dosed according to three body- weight groups (see section 4.2) for 12 weeks.
Половината от пациентите от всяка група вече са били лекувани интравенозно с епопростенол, като дозата на епопростенола не е променяна по време на изпитването.
Half of the patients in each group were already being treated with intravenous epoprostenol and the dose of epoprostenol remained constant for the duration of the trial.
Възрастовият диапазон е 3– 15 години.
The age range was 3–15 years.
В началото пациентите са били с ІІ функционален клас по СЗО (N = 15 пациента, 79%) или с ІІІ функционален клас (N = 4 пациента, 21%).
Patients were in WHO functional class II (N = 15 patients, 79%) or class III (N = 4 patients, 21%) at baseline.
Средното повишаване на сърдечния индекс от началото на проучването е 0, 5 l/ min. / m2, намаляването на средното белодробно артериално налягане е средно 8 mmHg, а намаляването на белодробното съдово съпротивление е средно 389 dyn· sec· sm- 5.
The mean increase from baseline in cardiac index was 0.5 l/min/m2, the mean decrease in mean pulmonary arterial pressure was 8 mmHg, and the mean decrease in pulmonary vascular resistance was 389 dyn·sec·cm-5.
Тези подобрения на хемодинамиката от началото на проучването са сходни със или без едновременното приложение на епопростенол.
These haemodynamic improvements from baseline were similar with or without co-administration of epoprostenol.
Промените в параметрите на теста с натоварване на 12- та седмица от началото на проучването са много несигурни и не са значими.
Changes in exercise test parameters at week 12 from baseline were highly variable and none were significant.
Комбинация с епопростенол Комбинацията на Tracleer и епопростенол е изследвана в две проучвания:
Combination with epoprostenol The combination of Tracleer and epoprostenol has been investigated in two studies:
AC- 052- 355 (BREATHE- 2) и AC- 052- 356 (BREATHE- 3).
AC-052-355 (BREATHE-2) and AC-052-356 (BREATHE-3).
AC- 052- 355 е мултицентрово, рандомизирано, двойно- сляпо, паралелно групово проучване на Tracleer срещу плацебо при 33 пациенти с тежка белодробна артериална хипертония, които са получавали съпътстваща терапия с
AC-052-355 was a multi-centre, randomised, double-blind, parallel-group trial of Tracleer versus placebo in 33 patients with severe pulmonary arterial hypertension who were receiving concomitant epoprostenol therapy.
AC- 052- 356 е отворено, неконтролирано проучване; 10 от 19- те педиатрични пациента са били на съпътстваща терапия с Tracleer и епопростенол по време на 12- седмичното проучване.
AC-052-356 was an open-label, non-controlled trial; 10 of the 19 paediatric patients were on concomitant Tracleer and epoprostenol therapy during the 12-week trial.
Системна склероза с дигитална язвена болест Проведени са две рандомизирани, двойно слепи, мултицентрови, плацебо- контролирани проучвания върху 122 души (Проучване AC- 052- 401, RAPIDS- 1) и върху 190 души (Study AC - 052- 331, RAPIDS- 2) в активна възраст, страдащи от системна склероза и дигитална язвена болест (или в хода на дигитална язвена болест, или с анамнеза за дигитална язвена болест през последната година).
15 Systemic sclerosis with digital ulcer disease Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 122 (Study AC-052-401, RAPIDS-1) and 190 (Study AC-052-331, RAPIDS-2) adult patients with systemic sclerosis and digital ulcer disease (either ongoing digital ulcers or a history of digital ulcers within the last year).
В проучването AC- 052- 331, пациентите е трябвало да имат най- малко една новопоявила се дигитална язва, а сред двете проучвания общо 85% от пациентите дигитална язвена болест е била в ход към изходния момент.
In study AC-052-331, patients had to have at least one digital ulcer of recent onset, and across the two studies 85% of patients had ongoing digital ulcer disease at baseline.
След прилагане на Tracleer по 62, 5 mg два пъти дневно в продължение на 4 седмици, поддържащата доза, изследвана в рамките и на двете проучвания е била по 125 mg два пъти дневно.
After 4 weeks of Tracleer 62.5 mg twice daily, the maintenance doses studied in both these trials were 125 mg twice daily.
Продължителността на двойно- сляпото лечение е била 16 седмици при проучването AC- 052- 401, и 24 седмици при проучването AC- 052- 331.
The duration of double-blind therapy was 16 weeks in study AC-052-401, and 24 weeks in study AC-052-331.
Фоновото лечение на системната склероза и на дигиталните язви са били разрешени, ако са били постоянни в продължение на минимум 1 месец преди започване на лечението и през целия срок на двойно- слепите проучвания.
Background treatments for systemic sclerosis and digital ulcers were permitted if they remained constant for at least 1 month prior to the start of treatment and during the double-blind study period.
Лечението с Tracleer е довело до по- малко на брой новопоявили се дигитални язви през периода на прилагане на лечението в сравнение с плацебо групата.
Treatment with Tracleer resulted in fewer new digital ulcers for the duration of therapy, compared with placebo.
В проучването AC- 052- 401, в срока на 16- седмичното двойно- сляпо лечение, пациентите в групата, лекувана с бозентан, са развили средно 1, 4 новопоявили се дигитални язви, спрямо 2, 7 новопоявили се дигитални язви в плацебо групата (p = 0, 0042).
In study AC-052-331, during 24 weeks of double-blind therapy, the corresponding figures were 1.9 vs.
В проучването AC- 052- 331, в срока на 24- седмичното двойно- сляпо лечение, съответните стойности са 1, 9 спрямо 2, 7 новопоявили се дигитални язви, (p = 0, 0351).
In both studies, patients on bosentan were less likely to develop multiple new digital ulcers during the study and took longer to develop each successive new digital ulcer than did those on placebo.