natgillin/translations-raw huggingface dataset:
- Въздействието на Xeomin и Botox върху мобилността (статични и активни движения) е
- The influence of Xeomin and Botox on motility (static and active movements) was assessed within
оценено в рамките на проучване върху мишките с остра интравенозна токсичност до 68 LD/ kg.
an acute intravenous toxicity study in mice up to 68 LDU/ kg.
- Паралитичното действие на Xeomin и Botox е анализирано с електромиография (ЕМГ) на
- The paralytic efficacy of Xeomin and Botox was analysed by electromyography (EMG) in vivo in
живо при мъжки маймуни след единична мускулна инжекция от 16 LD/ kg в левия седалищен мускул.
male monkeys after a single intramuscular injection of 16 LDU/ kg in the left gluteus medius muscle.
Неклиничните данни ясно показват, че една единица Xeomin е равностойна на една единица Botox, като при двата животински вида е показано ясно съотношение доза- отговор.
The nonclinical data clearly demonstrated that one unit of Xeomin is equipotent to one unit of Botox and a clear dose-response was shown in two species.
На базата на тези резултати може да се заключи, че фармакологичният ефект на Xeomin и Botox е почти сравним при животни.
Based on the results, it could be concluded that pharmacological effect of Xeomin and Botox are almost comparable in animals.
• Клинични данни Двете фаза I проучвания показват, че равни дози Xeomin са толкова ефективни, колкото Botox в показателите на ЕМГ; ясно е показано, че паралитичните ефекти на Xeomin и Botox нарастват с увеличаване на дозите, а във фаза II на проучването се наблюдава съпоставима тенденция.
• Clinical data Both Phase I studies showed equal doses of Xeomin to be as effective as Botox in the EMG measurements; it was clearly demonstrated that the paralytic effects of Xeomin and Botox increased with ascending doses and a comparable trend was seen in a Phase II study.
Във фаза II проучването за определяне на дозата ефикасността при пациенти с ротационна цервикална дистония при три дози (10, 20 и 30 U) Xeomin е сравнена с оптималната доза Botox (30 U).
In Phase II dose finding trial, the efficacy in patients with rotational cervical dystonia at three doses (10, 20 and 30 U) of Xeomin was compared to the optimal dose of Botox (30 U).
Основният показател за ефикасност е спадането спрямо изходното на най- подходящото (т. е. с най- висока амплитуда) ниво на повърхностната електромиография (ЕМГ) в тонуса на стерноклеидомастоидния мускул по време на максимална спонтанна активация 14 дни след инжекцията.
The primary efficacy variable was the decrease from baseline of the most relevant (i. e. highest amplitude) surface electromyography (EMG) level in the dystonic sternocleidomastoid muscle during maximal voluntary activation 14 days post-injection.
Проучването не успя да определи оптималната терапевтична доза на Xeomin при лечението на спастичен тортиколис, тъй като не бяха наблюдавани значими статистически разлики в лечението (общо и по двойки), но беше показна сходна ефективност на Xeomin и Botox в ЕМГ измерванията.
The study failed with respect to the determination of the optimal therapeutic dose of Xeomin in the treatment of spasmodic torticollis, as no statistically significant treatment differences (overall or pair-wise) were observed, but similar effectiveness of Xeomin and Botox in EMG measurements could be demonstrated.
Въпреки това средната промяна в нивото на повърхностната ЕМГ на стерноклеидомастоидния мускул, считана за обективен параметър, показва ясна доза- зависимост от Xeomin.
Nevertheless, the mean change of surface EMG level in the sternocleidomastoid muscle, which is to be regarded as an objective parameter, showed a clear dose-trend of Xeomin.
Като се вземат предвид данните от неклиничните проучвания – началното фаза I проучване и заключенията от него, както и фаза II проучването (въпреки че от тях могат да се направят ограничени изводи), – дозировката на Xeomin и в двете фаза III проучвания се основава на установената доза Botox.
Considering the data from the non-clinical studies, the early Phase I study and its conclusions, and the Phase II study - although limited conclusions could be drawn from it, the dosage of Xeomin in both Phase III studies was based on the established dose of Botox.
Този подход се счита за приемлив.
This approach is considered acceptable.
EMEA не изиска и не препоръча да бъдат направени допълнителни фаза II проучвания преди извършването на фаза III проучвания.
During a Scientific Advice procedure in 2000, the EMEA did not require or recommend that further Phase II studies be conducted before the Phase III studies were performed.
Заявителят представи данни за ефикасността от фаза III проучването на спастичен тортиколис.
The applicant presented efficacy data of Phase III study in spasmodic torticollis.
Това проучване показва, че Xeomin (70- 300 U) не е по- лош в сравнение с Botox (70- 300 U).
This study showed the non-inferiority of Xeomin (70-300 U) compared to Botox (70-300 U).
По време на фаза III проучването на спастичен тортиколис, за Xeomin и Botox е показано подобно съотношение доза- ефикасност на повлияването след една инжекция.
A similar dose-efficacy response relationship has been demonstrated for Xeomin and Botox after one injection in spasmodic torticollis Phase III study.
Взети заедно данните от програмата за неклинични и клинични разработки, изготвена с помощта на научни консултации, предоставят достатъчно доказателства, че може да се определи съотношение 1: 1 за дозите Xeomin и Botox във връзка с ефикасността и безопасността
Taken altogether, the data from the non-clinical and clinical development program, which has been designed with support of Scientific Advice, provided sufficient evidence that a 1:1 dose ratio between Xeomin and Botox with respect to efficacy and safety can be concluded and the adoption of the dosage which has been established for Botox is adequately justified.
7 и че приемането на установената за Botox дозировка е обосновано.
Against this background a further extensive dose-ranging program would not have been justifiable from an ethical point of view.
Обобщение на нежеланите събития при фаза II проучването (BTC 9801) и при фаза III проучването на цервикална дистония (MRZ 0013)
6 • Safety data The numbers of adverse events in Phase II study and in Phase III dystonia Study are submitted in the following Table:
Фаза III проучването на цервикална дистония (ITT) (MRZ- 0013)
Due to the very low number in each group, results of this Phase II study were not considered to be useful from a safety point a view.
Поради прекалено малкия брой във всяка група резултатите от фаза II проучването не се считат за полезни от гледна точка на безопасността.
It should be noted that some adverse events have only been reported in patients who received Xeomin, such as dysphagia (reported in one patient in each of the Xeomin groups versus no patients in the Botox group).
В допълнение, две нежелани събития са оценени като свързани с изследваното лекарство срещу нито един в групата на Botox.
In addition, two adverse events have been assessed as related to study medication, versus none in the Botox group.
Двете нежелани събития са докладвани за същия пациент, получил 30/ 60Е Xeomin (една инжекция за болка на мястото и една за дисфагия).
The two related adverse events were reported in the same patient who received 30/ 60 U of Xeomin (one injection site pain and one dysphagia).
Фактът, че фаза III проуването е извършено при пациенти, лекувани преди това с Botox, е подходящо разгледан в кратката характеристика на продукта, където се казва, че ‘ има ограничен опит в лечението на нелекувани в миналото пациенти ’.
The fact that the Phase III studies were performed in patients pretreated with Botox is adequately addressed in the SPC, which now states that ‘ there is limited experience in treatment-naïve patients’.
Липса на данни за многократно прилагане и нуждата от данни за имуногенност • Неклинични данни Две неклинични проучвания, LPT10929 и LPT12444 с многократно прилагане на висока доза Xeomin (25 LDU/ животно в LPT10929 и 16- 40 LDU/ животно в LPT12444) и с много кратки инжекционни интервали са извършени върху зайци:
Lack of data on repeated administration and the need for data on immunogenicity • Non-clinical data Two non-clinical studies, LPT10929 and LPT12444 with repeated high dose administration of Xeomin (25 LDU/ animal in LPT10929 and 16-40LDU/ animal in LPT12444) at very short injection intervals were performed in rabbits:
- При LPT10929 на 12- ата седмица, две седмици след последното прилагане, антитела,
- In LPT10929, in study week 12, two weeks after the last administration, Botulinum neurotoxin type
неутрализиращи ботулинов невротоксин тип A, са открити в 4 от 8 оживелите зайци, лекувани с Botox, и в нито един от оживелите 10 зайци, лекувани с Xeomin.
A neutralising antibodies were found in 4 of 8 surviving rabbits treated with Botox, but in none of the 10 surviving rabbits treated with Xeomin.
- При LPT12444 на 36- ата седмица, три седмици след последната инжекция, тестът ELISA
- In LPT12444, in week 36, three weeks after the final injection, the ELISA test (indicating the
(показва наличието на антитела и ботулинов невротоксин тип A) разкрива, че седем от 20 заека, лекувани с Botox, са показали положителен отговор; четири от тези зайци са показали BoNT/ A неутрализираща активност в хемидиафрагмалния тест (HAD, хемидиафрагмалният тест показва дали антителата са неутрализиращи или не).
presence of antibodies against Botulinum neurotoxin type A) revealed that seven of the 20 rabbits treated with Botox showed a positive response and four of these rabbits displayed BoNT/ A neutralising activity in the hemidiaphragm assay (HDA indicating if antibodies are neutralising or non-neutralising).
Затова пък едно животно, лекувано с Xeomin, дава позитивни резултати в теста ELISA, но не е установена неутрализираща активност в хемидиафрагмалния тест.
In contrast, one animal treated with Xeomin was tested positively in the ELISA test, but no neutralising activity was detected in the HDA.
В неклиничните проучвания Xeomin не е повече или по- малко имуногенен от Botox, дори при дози, ясно надвишаващи препоръчителната за хора.
In the non-clinical study, Xeomin was not more or less immunogenic than Botox even at dose levels clearly exceeding the recommended human dose.
Botox има протеиново съдържание от 5ng/ 100Е, т. е.
• Clinical data Botox and Xeomin are different drug substances in terms of clostridial protein content, although both contain the same 150 kDa neurotoxin, which is the actual active substance.
150 kDa невротоксин и неефективни свързващи протеини, и след прилагане се разпада бързо на невротоксин и свързващи протеини.
Botox has a protein content of 5 ng/ 100U, i. e. the 150 kDa neurotoxin and non-effective complexing proteins, and quickly dissociates into the neurotoxin and the complexing proteins after administration.
Xeomin има протеиново съдържание от само 0, 6ng/ 100Е, тъй като съдържа само 150 kDa невротоксин без свързващи протеини.
Xeomin has a protein content of only 0,6 ng/ 100U as it only consists of the 150 kDa neurotoxin, free from complexing proteins.
Поради това малко 8 вероятно е една инжекция Xeomin да води до по- чести вторични терапевтични неуспехи отколкото Botox.
By reason of these facts it is implausible, that injection of Xeomin would lead to more frequent secondary therapeutic failures than Botox.
Xeomin е разработен с цел намаляване на риска от образуване на неутрализиращи антитела, което може да доведе до вторичен терапевтичен неуспех.
Publications of clinical studies have been mentioned
Цитирани са публикации от клинични проучвания (Jankovic et al, 20031, 20062, Barnes et al, 20053) в подкрепа на хипотезата, че количеството антителата е взаимосвързано с количеството нишковиден протеин и следователно при пациенти, лекувани с Xeomin, може да има по- нисък риск от вторична липса на отговор.
7 (Jankovic et al, 20031, 20062, Barnes et al, 20053) to support the hypothesis that the amount of antibodies is correlated to the amount of clostridial protein load and thus, that there might be a lower risk for patients treated with Xeomin to develop secondary non-response.
Янкович сравнява 130 пациенти, лекувани за цервикална дистония с оригиналния Botox (25ng протеин/ 100Е преди 1998 г.), 42 от които са третирани само с оригиналния Botox, а 119 – с настоящия Botox (5ng протеин/ 100Е след 1998 г.).
In 2003, Jankovic compared 130 patients treated for cervical dystonia with original Botox (25ng protein/ 100 U before 1998), 42 of whom were exposed only to the original Botox and 119 treated with the current Botox (5ng protein/ 100 U since 1998).
Блокиращи антитела са открити при 4 от 42 (9, 5%) пациенти, лекувани само с оригиналния Botox, и при нито един от пациентите, лекувани само с настоящия Botox, въпреки по- високата средна доза от настоящия Botox на посещение, отколкото оригиналния Botox.
Blocking antibodies were detected in 4 of 42 (9.5%) patients treated only with original Botox and in none of the patients treated with only the current Botox, despite a higher mean dose of current Botox per visit than original Botox.
Тези сведения трябва да се тълкуват внимателно, тъй като не всички пациенти са систематично тествани за антитела на ботулинов токсин.
These findings must be interpreted cautiously because all patients were not systematically tested for Botulinum toxin antibodies.
Имунологичните реакции към Xeomin са специално проучени във фаза III проучването MRZ - 0013 при пациенти с цервикална дистония.
The immunological reactions on Xeomin were specifically investigated in the Phase III study MRZ- 0013 in patients with cervical dystonia.
Представени са данни за промените по скалата за оценка на тежестта TWSTRS при пациенти с позитивен хемидиафрагмален тест (HAD) между контролната визита (3 седмици след еднократно инжектиране) и последната визита (12 седмици след еднократно инжектиране).
Data of changes in TWSTRS-Severity score in patients with hemidiaphragm assay (HAD) positive group between control visit (3 weeks after one injection) and final visit (12 weeks after one injection) were submitted.
Тези данни са разделени в 3 поддгрупи: пациенти с негативен HAD, пациенти с позитивни антитела < 5 mU/ mL и пациенти с позитивни антитела > 5 mU/ mL.
These data were divided into 3 subgroups: patients with HDA negative, patients with positive antibodies< 5 mU/mL and patients with positive antibodies> 5 mU/ mL.
От пациентите на Xeomin с негативен изходен резултат от хемидиафрагмалния тест върху мишки (HDA), показващ липсата на неутрализиращи антитела, 2 индивида са с положителен резултат (< 5 mU/ mL) при последното посещение.
Of the Xeomin patients with a negative mouse hemidiaphragm assay (HDA) result at baseline, indicating that no neutralising antibodies are present, 2 individuals had a positive result (< 5 mU/ mL) at the final visit.
От пациентите на Botox 4 индивида с негативен начален резултат са с позитивен резултат (< 5 mU/ mL в 3 пациенти, > 5 mU/ mL в 1 пациент) при последното посещение.
Of the Botox patients 4 individuals with a negative result at baseline had a positive result (< 5 mU/mL in 3 patients, > 5 mU/mL in 1 patient) at the final visit.
В допълнение титърът на HDA се увеличава от < 5 mU/ mL до > 5 mU/ mL при 2 пациенти във всяка лекувана група.
In addition, the HDA titer increased from< 5 mU/mL to > 5 mU/mL in 2 patients in each treatment group.
И в двете групи 4 пациенти с позитивен изходен резултат от HDA са с негативен резултат при последното посещение.
In both treatment groups, 4 patients with a positive HDA result at baseline had a negative result at the final visit.
Във фаза III проучването MRZ- 0003 при пациенти с блефароспазъм, нито един пациент и в двете лекувани групи няма HDA титър на антитела, по- висок от 1 mU/ l при изходното ниво или при последното посещение.
In the Phase III study MRZ-0003 in patients with blepharospasm, no patient in both treatment groups had a HDA antibody titer higher than 1 mU/ l at baseline or at final visit.
Информационната стойност на фаза III проучването относно имуногенността е ограничена, тъй като пациентите са лекувани преди това с Botox, а Xeomin е приложен само веднъж.
The informational value of the Phase III studies concerning immunogenicity is limited, as the patients were pretreated with Botox, and Xeomin was administered only once.
Следователно не могат да бъдат направени действителни заключения от резултатите относно имуногенността на Xeomin, сравнен с Botox.
However, there is no indication of a higher antigenic potential of Xeomin compared to Botox.
Въпреки това няма показания за по- висок антигенен потенциал на Xeomin в сравнение с Botox.
At present there are three ongoing clinical studies with Xeomin (all of which have a placebo- controlled single injection main period and subsequent extension periods, in which only Xeomin is administered).
Понастоящем се провеждат три клинични проучвания с Xeomin (всичките имат основен период на плацебо- контролирана единична инжекция и следващи периоди, при които е приложен само Xeomin).
One hundred and ten patients are in the 3rd and 13 patients in the 4th injection cycle.
За всяко от текущите проучвания данните са все още неразкрити, но досега не е докладвана неуспешна вторична терапия, дължаща се на развитие на антитела.
HDA tests are performed at baseline and repeatedly during the course of the study and the results which are, amongst others, available for 107 patients after the 2nd injection cycle and for 73 patients four weeks after 3rd injection did not show any neutralising antibodies.
В проучването на спастичността на горния крайник (MRZ 0410) 144 пациенти са влезли във втория инжекционен цикъл, при което се прилагат дози до 400 U Xeomin.
Up to now the FIA (Fluorescence Immuno Assay) screening test revealed no trend of a development of antibodies after Xeomin injection.
Сто и десет пациенти са в третия, а 13 пациенти в четвъртия инжекционен цикъл.
Meanwhile the respective results
HDA тестове са направени в 1 Jankovic J, Vuong KD, Ahsan J.
1 Jankovic J, Vuong KD, Ahsan J.
Comparison of efficacy and immunogenicity of original versus current botulinum toxin in cervical dystonia.
Comparison of efficacy and immunogenicity of original versus current botulinum toxin in cervical dystonia.
Neurology 2003; 60( 7):
Neurology 2003; 60(7):
1186- 1188.
1186-1188.
2 Jankovic J, Hunter C, Dolimbek BZ, Dolimbek GS, Adler CH, Brashear A, et al.
2 Jankovic J, Hunter C, Dolimbek BZ, Dolimbek GS, Adler CH, Brashear A, et al.
Clinicoimmunologic aspects of botulinum toxin type B treatment of cervical dystonia.
Clinicoimmunologic aspects of botulinum toxin type B treatment of cervical dystonia.
Neurology 2006; 67( 12):
Neurology 2006; 67(12):
2233- 2235.
2233-2235.
3 Barnes MP, Best D, Kidd L, Roberts B, Stark S, Weeks P, et al.
3 Barnes MP, Best D, Kidd L, Roberts B, Stark S, Weeks P, et al.
The use of Botulinum toxin type- B in the treatment of patients who have become unresponsive to Botulinum toxin type- A -- initial experiences.
The use of Botulinum toxin type-B in the treatment of patients who have become unresponsive to Botulinum toxin type-A -- initial experiences.
Eur J Neurol 2005; 12( 12):
Eur J Neurol 2005; 12(12):
947- 955.
947-955.
Досега FIA (флуоресцентен имунноанализ) скриниращият тест не е открил тенденция за развитие на антитела след инжектиране на Xeomin.
8 are available, showing one positive test result at baseline and before 3rd injection and two positive results four weeks after 1st injection and before 2nd injection.
Когато е предаден отговорът на заявителя, HDA тестовете на наличните проби още са в процес на анализ.
However, as one of the two positive results four weeks after 1st injection and before 2nd injection was found in a patient pretreated with Botox and the study is still blinded, no conclusions concerning immunogenicity of Xeomin can be drawn from these results.
Заявителят е помолен да представи резултатите от всички насрочени HDA тестове от проучването на спастичена горен крайник (MRZ 0410) и изследването на цервикална дистония (MRZ 0408) след разкриване на съответните проучвания.
The applicant is requested to submit the results of all scheduled HDA tests of the upper limb spasticity study (MRZ 0410) and the cervical dystonia study (MRZ 0408) after unblinding of the respective studies.
При проучването на блефароспазъм (MRZ 0433) 6 пациенти са получили втора инжекция.
In the blepharospasmus study (MRZ 0433) 6 patients received the 2nd injection.
Следователно досега няма случай на неуспех при вторичната терапия по време на текущите проучвания, при които Xeomin (или плацебо) е използван многократно при общо 213 пациенти, дори когато дозите Xeomin са били в част от случаите доста високи (което обикновено е рисков фактор за образуване на антитела).
Thus, up to now no case of secondary therapy failure can be derived from the ongoing studies, in which Xeomin (or placebo) has been used repetitively in a total of 213 patients, even though Xeomin doses are partially very high (which is usually a risk factor of antibody formation).
Заявителят обеща да извърши проследяващо проучване след разрешаването, в което имуногенността на Xeomin ще бъде допълнително изследвана след многократно прилагане (до 6 инжекционни сесии).
The applicant has committed to perform a post-marketing surveillance study, in which immunogenicity of Xeomin will be further investigated after repeated administration (up to 6 injection sessions).
Предложеното проучване е отворено, единично проучване, в което са планирани 74 пациенти с цервикална дистония (нелекувани и предварително лекувани).
The study proposed is an open, single arm study in which 74 patients with cervical dystonia (naïve and pre-treated) are planned.
Накрая в предложената кратка характеристика за Xeomin не е посочен потенциалният малък риск от развитие на антитела с продукта: “ Не е изследвано дали вторична липса на отговор, дължаща се на развитие на антитела, е по- рядко срещана при лечение с Xeomin, отколкото при лечение с конвенционални медикаменти, съдържащи ботулинов невротоксин тип A комплекс.
Lastly, the proposed SPC for Xeomin does not claim a potentially lower risk of development of antibodies with the product: “ It has not been investigated whether secondary non-response due to the development of antibodies is less frequent under Xeomin therapy than under treatment with conventional preparations containing the Botulinum neurotoxin type A complex.
При липсва на отговор трябва да се обмислят алтернативни лечения. ”
In cases of non- response, alternative therapies should be taken into consideration .”
Показатели за безопасност • Общо сравнение на нежеланите събития при фаза I- III проучвания Общо пет клинични изпитвания (BTC- 9901, MRZ- 0113, BTC- 9801, MRZ- 0013, MRZ- 0003) са завършени и предоставят данни за безопастността и ефикастността на Xeomin.
Safety profile • Overall Comparison of Adverse Events in Phase I – III Studies A total of five clinical trials (BTC-9901, MRZ-0113, BTC-9801, MRZ-0013, MRZ-0003) have been completed to provide data on the safety and efficacy of Xeomin.
Като цяло в тях са включени данните от 908 участници, като 466 пациенти са лекувани с Xeomin и 442 – с Botox.
Overall, safety data from 908 participants have been included in these trials, 466 subjects were treated with Xeomin and 442 subjects were treated with Botox.
От 908 участници 239 са имали нежелани събития (НЖ).
Of the 908 participants, 239 thereof experienced adverse events (AEs).
При почти идентичен процент в двете лекувани групи е докладвано за нежелани събития (26, 6% при групата с Xeomin и 26, 0% при групата с Botox).
An almost identical percentage of patients in both treatment groups reported AEs (26.6% in the Xeomin group and 26.0% in the Botox group).
Най- често срещаните НЖ (с честота ≥1%) са дисфагия, птозис, болка в гърба и скелета и мускулна слабост, по- голяма част от тях са оценени като леки или средно силни.
The most common AEs (i. e. with an incidence of ≥ 1%) were dysphagia, ptosis, back and skeletal pain and muscle weakness, the majority of them assessed as mild or moderate.
Единственият тежък случай на дисфагия е настъпил в групата с Botox.
The only severe case of dysphagia occurred in the Botox group.