natgillin/translations-raw huggingface dataset:
В същата популация са наблюдавани 2 случая на внезапна поява на тежка тромбоцитопения (0. 6%) (вж. точка 4. 4.)
In the same population two cases of severe thrombocytopenia (0.6%) of rapid onset were observed (See section 4.4).
През първите 12 седмици на плацебо- контролираните проучвания, честотата на псориазис като нежелано събитие е била 3, 2% в групата пациенти, лекувани с Raptiva и 1, 4% при пациентите, получаващи плацебо.
In the first 12 weeks of placebo-controlled studies, the rate of psoriasis adverse events was 3.2% in the Raptiva-treated patients and 1.4% in the placebo-treated patients.
От всички 3291 пациенти в комбинираната база данни за безопасност, при 39 пациенти е наблюдаван пустулозен или еритродермален псориазис (1, 2%).
Among 3291 patients in the combined safety database, 39 patients presented an erythrodermic or pustular psoriasis (1.2%).
При случаите появявящи се по време на лечението, повечето от тези събития( 16/ 22) са се появили при пациенти, които не са се повлияли от Raptiva.
In the cases occurring during treatment, most of these events (16/ 22) occurred in patients presenting no response to Raptiva.
През първите 12 седмици от плацебо контролираните проучвания при 1, 8% от лекуваните с Raptiva пациенти, както и при тези, получили плацебо, са наблюдавани артрити и обостряния или огнища на псориатични артрити.
In the first 12 weeks of placebo-controlled studies, arthritis and exacerbation or flare of arthritis were observed in 1.8% of Raptiva-treated patients and placebo-treated patients.
При тези проучвания появата на артрит от друг тип или свързани с артрит нежелани събития в групата пациенти, лекувани с Raptiva, са подобни на тези в плацебо- групата.
In these studies, the incidence of other types of arthritis-related adverse events were similar between the Raptiva and placebo groups.
8 Грипоподобни симптоми:
Flu-like symptoms:
В големи плацебо- контролирани клинични проучвания приблизително 20% повече от пациентите с плацебо са съобщавали за грипоподобни симптоми, включително главоболие, студени тръпки, повишена температура, гадене и миалгия.
In large placebo-controlled clinical studies, approximately 20% of patients in excess of placebo reported flu-like symptoms including headaches, chills, fever, nausea and myalgia.
Процентът на пациентите, съобщили за грипоподобни симптоми, е бил по- голям след първата инжекция и е намалял с повече от 50% след втората инжекция.
The percentage of patients reporting flu-like symptoms was greatest with the first injection and decreased by more than 50% with the second injection.
Главоболието е най- честият от грипоподобните симптоми.
Headache was the most frequent of the flu-like symptoms.
Нито една от тези реакции не е била сериозна и по- малко от 5% са определени като тежки.
None of those events was serious and less than 5% were considered severe.
Като цяло по- малко от 1% от пациентите са преустановили терапията поради остри грипоподобни симптоми.
Overall less than 1% of patients discontinued therapy because of acute flu-like symptoms.
В големи плацебо- контролирани клинични проучвания, процентът на пациентите, които са имали нежелано събитие, вероятно причинено поради свръхчувствителност, включително уртикария, обрив и алергична реакция, е бил малко по- висок в групата, лекувана с Raptiva (8%), отколкото в групата, получавала плацебо (7%) (вж. точка 4. 4.).
In large placebo-controlled clinical studies, the percentage of patients experiencing an adverse event suggestive of hypersensitivity, including urticaria, rash and allergic reactions was slightly higher in the Raptiva group (8%) than in the placebo group (7%).
Повишени стойности на алкална фосфатаза:
7 Elevation of alkaline phosphatase:
В големи плацебо- контролирани клинични проучвания в приблизително 4, 5% от пациентите развиват устойчиво повишение на стойностите на алкалната фосфатаза по време на лечението с Raptiva, в сравнение с 1% от пациентите в плацебо групата.
In large placebo-controlled clinical studies approximately 4.5% of patients developed sustained elevation of alkaline phosphatase throughout Raptiva therapy compared to 1% in placebo patients.
Всички стойности са 1, 5 до 3 пъти над горната граница на нормата и се възстановяват до изходните си нива след преустановяване на терапията.
All values were between 1.5 fold and 3 fold the ULN, and returned to baseline levels after therapy discontinuation.
При около 5, 7% от пациентите са наблюдавани повишени стойности на ALT по време на лечението с Raptiva в сравнение с 3, 5% в плацебо групата.
About 5.7% of patients developed elevation in ALT during Raptiva therapy compared to 3.5% in placebo.
Всички случаи са асимптоматични, като стойности над 2, 5% над горната граница на нормата не са по- чести в групата, лекувана с Raptiva, отколкото при плацебо групата.
All occurrences were asymptomatic and values above 2.5 fold ULN were not more frequent in the Raptiva group than in the placebo group.
Други терапии, които променят функцията на Т- лимфоцитите, са свързани с повишен риск от развитие на тежки инфекции.
Other therapies that alter T-lymphocyte function have been associated with increased risk of developing serious infections.
В плацебо контролирани клинични проучвания, честотата на инфекции в групата, лекувана с Raptiva, е била приблизително 27, 3% срещу 24, 0% в плацебо групата.
In placebo controlled clinical trials, infection rates in Raptiva-treated patients was approximately 27.3% versus 24.0% in placebo-treated patients.
В таргетната популация на проучване IMP24011 честотата на инфекциите при пациентите, третирани с Raptiva, е била приблизително 25, 7% срещу 22, 3% в плацебо групата.
In the target population studied in study IMP24011, the infection rate in Raptiva-treated patients was approximately 25.7% versus 22.3% in placebo-treated patients.
По отношение на сериозните инфекции, общият бройнахоспитализациите поради инфекции при контролирани и неконтролирани клинични проучвания, с продължителност до 12 седмици, е бил 2. 8 за 100 пациенто- години за групата лекувана с Raptiva, спрямо 1. 4 за 100 пациенто - години за пациентите, третирани с плацебо.
As regards serious infections, the overall incidence in both controlled and uncontrolled studies of up to 12 weeks was 2.8 per 100 patient-years for Raptiva-treated patients compared with 1.4 per 100 patient-years for placebo-treated patients.
Най- честите тежки инфекции са пневмония, целулит, неуточнени инфекции и сепсис.
The most frequent serious infections were pneumonia, cellulitis, infections not otherwise specified and sepsis.
При дългосрочно лечение, появата на сериозни инфекции е 1. 8 за 100 пациенто- години. (вж. точка 4. 4) При постмаркетинговото наблюдение има съобщение за инфекция с вируса на John Cunningham, водеща до прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия при пациент с псориазис, получаващ Raptiva (вж. точка 4. 4).
JC virus infection resulting in PML has been reported in post-marketing surveillance in a patient with psoriasis receiving Raptiva (see section 4.4).
Доброкачествени и злокачествени неоплазми:
A higher rate of malignancies has been associated with therapies affecting the immune system.
По- високата честота на злокачествените заболявания се свързва с прилагането на лечения, които повлияват имунната система.
In placebo controlled clinical trials, the overall incidences of malignancy (the majority of which were non-melanoma skin cancers) were similar in Raptiva-treated patients and in placebo-treated patients.
В допълнение към това, случаите на специфични тумори при групата с
In addition, the incidences of specific tumours in Raptiva patients were in line with those observed in control psoriasis populations.
9 Raptiva са подобни на случаите, наблюдавани при контролна популация с псориазис.
There was no evidence of an increased risk of any particular malignancy over time with the exception of non-melanoma skin cancer (0.3 vs.
Не е установено, че при продължително лечение съществува риск от развитие на определено злокачествено заболяване, с изключение на немеланомен кожен рак (вж. точка 4. 4.).
0.9 per 100 patient-years, short term and long term treatment, respectively) (See section 4.4).
Възпалителна полирадикулоневропатия:
Isolated cases have been observed during post-marketing surveillance.
По време на постмаркетингови наблюдения са наблюдавани отделни случаи на възпалителна полирадикулоневропатия (вж. точка 4. 4).
(See section 4.4).
В клинично проучване, в което участниците са получили по- високи дози ефализумаб (до 10 mg/ kg интравенозно), при един от участниците, получил 3 mg/ kg интравенозно, е наблюдавана хипертония, студени тръпки и повишена температура в деня на проучваната лекарствена доза, което е наложило хоспитализация.
In a clinical study, where subjects were exposed to higher doses of efalizumab (up to 10 mg/ kg intravenous), one subject receiving 3 mg/ kg intravenous dose experienced hypertension, chills, and fever on the day of study drug dosing, which required hospitalization.
Друг участник, който е получил 10 mg/ kg интравенозно, след приложението на ефализумаб е имал тежко повръщане, което също е довело до хоспитализация.
Another subject who received 10 mg/ kg intravenous dose experienced severe vomiting following administration of efalizumab, which also required hospitalization.
Дози до 4 mg/ kg/ седмично подкожно са прилагани в продължение на 10 седмици без никакви токсични ефекти.
Doses up to 4 mg/ kg/ week subcutaneously for 10 weeks have been administered without any toxic effect.
L04AA21
L04AA21
Механизъм на действие Ефализумаб е рекомбинантно хуманизирано моноклонално антитяло, което се свързва специфично към CD11a субединицата на LFA- 1 (свързан с лимфоцитната функция антиген 1), протеин от клетъчната повърхност на левкоцитите.
Mechanism of action Efalizumab is a recombinant humanized monoclonal antibody that binds specifically to the CD11a subunit of LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1), a leukocyte cell surface protein.
Чрез този механизъм ефализумаб инхибира свързването на LFA- 1 към ICAM- 1, което препятства адхезията на Т- лимфоцитите към други типове клетки.
By this mechanism, efalizumab inhibits the binding of LFA-1 to ICAM-1, which interferes with T lymphocytes adhesion to other cell types.
LFA- 1 се намира върху активираните Т- лимфоцити, а ICAM- 1 се подрежда по възходящ ред по повърхността на ендотелните клетки и кератиноцитите в псориатичните плаки.
LFA-1 is present on activated T lymphocytes, and ICAM-1 is up-regulated on endothelial cells and keratinocytes in psoriasis plaques.
Чрез предотвратяване свързването на ICAM- 1 / LFA- 1, ефализумаб може да облекчи признаците и симптомите на псориазис като инхибира няколко етапа в имунологичната каскада.
By preventing LFA-1/ ICAM binding, efalizumab may alleviate signs and symptoms of psoriasis by inhibiting several stages in the immunologic cascade.
Фармакодинамични ефекти При проучвания с първоначална доза от 0, 7 mg/ kg, последвана от 11 ежеседмични дози от 1, 0 mg/ kg, ефализумаб е редуцирал максимално експресията на CD11a върху циркулиращите Т - лимфоцити до приблизително15- 30% от изходните стойности преди дозирането и е наситил CD11a до < 5% от основното ниво на наличните места за свързване на CD11a.
Pharmacodynamic effects In studies using an initial dose of 0.7 mg/ kg followed by 11 weekly doses of 1.0 mg/ kg, efalizumab maximally reduced expression of CD11a on circulating T lymphocytes to approximately 15-30% of pre-dose baseline values and saturated CD11a to < 5% of baseline available CD11a binding sites.
В периода от 5 до 8 седмици след 12- та окончателна доза ефализумаб, приложен 1, 0 mg/ kg / седмично, стойностите на CD11a са се върнали в рамките на ±25% от изходните стойности.
Within 5 to 8 weeks following the 12th and final dose of efalizumab administered at 1.0 mg/ kg/ wk, CD11a levels returned to within a range of ±25% of baseline values.
Увеличаване на абсолютния брой става очевидно в рамките на 24 часа
Increased absolute counts were apparent within 24 hours of the first dose, remained elevated with weekly dosing, and returned to baseline after treatment cessation.
Най- голямо увеличение е наблюдавано в абсолютния брой на циркулиращите лимфоцити.
The largest increase occurred in the absolute count of circulating lymphocytes.
При клинични проучвания средните стойности в броя на лимфоцитите приблизително са удвоили стойностите на изходното ниво при пациенти, получаващи Raptiva в дози от 1 mg/ kg/ седмично.
In clinical trials, mean lymphocyte counts approximately doubled relative to baseline in subjects receiving 1.0 mg/ kg/ wk of Raptiva.
Увеличението включва CD4 T - лимфоцитите, CD8 T- лимфоцитите, B- лимфоцитите и NK- клетките, въпреки че увеличението при NK и CD4 е по- слабо изразено, отколкото при други типове клетки.
The increase included CD4 T-lymphocytes, CD8 T-lymphocytes, B-lymphocytes, and natural killer (NK) cells, although NK cells and CD4 cells increased less relative to other cell types.
При доза от 1 mg/ kg / седмично ефализумаб, приложен подкожно, нивата на лимфоцитите се връщат до 10% от изходните до 8 седмици след последната доза.
At a dose of 1.0 mg/ kg/ wk subcutaneous efalizumab, lymphocyte levels returned to within 10% of baseline by 8 weeks post last dose.
Клинична ефикасност Ефикасността на Raptiva, в сравнение с други системни терапии, при пациенти с псориазис в умерена до тежка форма не е оценявана в проучвания, които сравняват Raptiva директно с други системни терапии.
Clinical efficacy The efficacy of Raptiva versus other systemic therapies in patients with moderate to severe psoriasis has not been evaluated in studies directly comparing Raptiva with other systemic therapies.
2).
The present results of Raptiva versus placebo over 12 weeks of treatment with different populations indicate a PASI 75 response to Raptiva in 22% to 39% of patients (see Table 2).
Въз основа на събраните данни от клиничното проучване (вж. табл. 1) и дългосрочния опит, Raptiva се препоръчва за приложение при пациенти, както е определено в точка 4. 1.
Based on the clinical development data generated (see Table 1) and long-term experience, Raptiva is recommended for use in patients as defined in section 4.1.
Като неуспех при предишните системни терапии се определя недостатъчно повлияване (PASI < 50 и нива на PGA по- ниски от добри), или влошаване на заболяването при пациентите по време на лечението, които са получили съответна доза за достатъчно дълъг период, за да се оцени повлияването най- малко на всяка една от 3- те налични основни системни терапии.
Failure on prior systemic therapies is defined as insufficient response (PASI < 50 or PGA less than good), or worsening of disease in patients while on treatment, and who were adequately dosed for a sufficiently long duration to assess response with at least each of the 3 major systemic therapies as available.
Безопасността и ефикасността на Raptiva при лечение на умерена до тежка форма на плаков псориазис е демонстрирана в 5 рандомизирани, двойно слепи, плацебо- контролирани клинични изпитвания с препоръчваната доза (n = 1742).
The safety and efficacy of Raptiva in moderate to severe plaque psoriasis patients has been demonstrated in five randomized, double-blind, placebo-controlled trials at the recommended dose (n=1742).
В най- голямото проучване IMP24011 (n = 793) са включени пациенти (n = 526), които не са се повлияли, имали са противопоказания или непоносимост към две или повече системни терапии, което е преценявано спрямо анамнестични данни на пациентите при тяхното лечение на псориазис.
The largest study IMP24011 (n=793) included patients (n=526) who were not controlled by, contraindicated to, or intolerant to two or more systemic therapies as judged from the patients’ histories of psoriasis treatment.
Във всички проучвания първична крайна точка е определяне на съотношението на пациенти, които имат > 75% подобрение в областта с псориазис и в скора от Показателя на Тежестта (Severity index score) (ниво на отговор 75 по PASI) в сравнение с изходното положение, при оценка, извършена една седмица след 12- седмичен курс на лечение.
In all studies, the primary endpoint was the proportion of patients with a ≥ 75% improvement in the Psoriasis Area and Severity Index score (a PASI 75 response) relative to baseline when assessed one week after a 12-week treatment course.
Вторичните крайни точки включват определяне съотношението на пациенти, които са постигнали Минимални или Чисти нива според общата статична оценка на лекаря, Общата Тежест на Лезиите (OТЛ), съотношението на пациенти с ≥50% подобрение в PASI скора (ниво на повлияване 50 по PASI) в сравнение с изходното положение след 12- седмично лечение, продължителност на курса на лечение според осреднената оценка на подобренията по PASI спрямо изходното положение, подобрение в Дерматологичния Индекс на Качеството на Живот (Dermatology Life Quality Index = DLQI), Оценка на Симптомите на Псориазис (PSA= Psoriasis Symptom Assessment), Обща Оценка на Лекаря (PGA = Physician’ s Global Assessment) за промяната, промяна в компонентата дебелина по PASI и промяна в повлияната повърхност на тялото.
Secondary endpoints included the proportion of subjects who achieved a rating of Minimal or Clear on a static global assessment by the physician, the Overall Lesion Severity (OLS), the proportion of patients with a ≥ 50% improvement in 9 PASI score (a PASI 50 response) relative to baseline after 12 weeks of treatment, the time-course of mean PASI percentage improvement from baseline, improvement in the Dermatology Life Quality Index (DLQI), Psoriasis Symptom Assessment (PSA), the Physician’ s Global Assessment (PGA) of change, change in the PASI thickness component, and change in the body surface area affected.
Същите резултати са потвърдени при пациенти, които са били неподходящи за други системни терапии (вж. табл.
In all five studies, patients randomized to the Raptiva group achieved statistically significantly better responses than placebo on the primary endpoint.
1 по- долу).
The same results were confirmed in patients that were unsuitable for other systemic therapies (see Table 1 below).
11 Таблица 1 Първична крайна точка: съотношение на пациенти с ≥75% подобрение по PASI след 12 седмици на лечение (PASI 75)
Table 1 Primary Endpoint:
Ефализумаб a
Proportion of Subjects with ≥ 75% improvement in PASI after 12 weeks of Treatment (PASI 75) Efalizumab a
Лечебен
Placebo
mg/ kg/ седм.
1.0 mg/ kg/ wk
ефект (95% CI)
Treatment Effect [95% CI]
Пациенти, които не са се повлияли, които
Patients who are not controlled by,
(n=264) 3%
3%
(n=529) 30%
30%
[22%, 32%] 27%
27%
са a
a
с противопоказания или с непоносимост към две или повече системни терапии *
contraindicated to, or intolerant to two or more systemic therapies *
(n=184)
(n=184)
(n=342)
(n=342) b
[21%, 32%]
[21%, 32%]
р- стойности сравняват ефализумаб с плацебо, като се използва логистична регресия, включваща изходния PASI скор, предишно лечение на псориазис и b географския район като ковариати p < 0. 001. * Преценено според анамнестичните данни от пациенти, подложени на лечение на псориазис
p-values compared efalizumab with placebo using logistic regression including baseline PASI score, prior treatment for psoriasis and geographical region as covariates. b p < 0.001. * As judged from the patients’ histories of psoriasis treatments
Във всички пет проучвания пациентите, рандомизирани към групата, получаваща Raptiva, са постигнали статистически значимо по- добро повлияване, отколкото пациентите в плацебо групата по отношение на първичната крайна точка (ниво на повлияване 75 по PASI) (вж. табл. 2 по- долу) и на всички вторични крайни точки за ефикасност.
In all five studies, patients randomized to the Raptiva dose group achieved statistically significantly better responses than placebo on the primary endpoint (PASI 75 response) (see Table 2 below) and on all the secondary efficacy endpoints.
Таблица 2 Първична крайна точка:
Table 2 Primary Endpoint:
Съотношение на пациенти с ≥75% подобрение по PASI след 12- седмично лечение (PASI 75)
Proportion of Subjects with ≥ 75% improvement in PASI after 12 weeks of Treatment (PASI 75)
Плацебо
Study
Ефект от
Placebo
лечението [95% CI]
1.0 mg/ kg/ wk Treatment Effect [95% CI]
ACD2390g *
ACD2390g *
(n=187) 2%
(n=187)
(n=369) 39%
(n=369)
[16%, 29%] 37%
[16%, 29%]
(n=170)
2% (n=170)
(n=162)
39% (n=162) b
[28%, 46%]
37% [28%, 46%]
ACD2059g *
ACD2059g *
(n=122)
(n=122)
(n=232) b
(n=232)
[9%, 27%]
[9%, 27%]
ACD2600g *
ACD2600g *
21%
21%
IMP24011 *
IMP24011 *
(n=236) 4%
(n=236) 4%
(n=450) 31%
(n=450) 31%
b b
b b
[15%, 27%] 27%
[15%, 27%] 27%
(n=264)
(n=264)
(n=529)
(n=529)
[22%, 32%]
[22%, 32%]
IMP24011: p- стойности, сравняващи ефализумаб с плацебо, използвайки логистична регресия, включваща изходния PASI скор, предишно лечение на псориазис и географския район като ковариати.
10 a IMP24011: p-values compared efalizumab with placebo using logistic regression including baseline PASI score, prior treatment for psoriasis and geographical region as covariates.
Други проучвания: р- стойности, които сравняват всяка група ефализумаб с плацебо, използвайки точния тест b на Fisher при всяко проучване. p < 0. 001.
Other studies: p-values compared each efalizumab group with placebo using Fisher’ s exact test within each study. b p < 0.001.
Времето до поява на рецидив (≥ 50% загуба на ефекта на подобрение) е оценено в проучване ACD2058g и IMP 24011при пациенти, класифицирани като повлияни от лечението (≥ 75% подобрение в PASI) след 12- седмичен период на лечение.
Time to relapse (≥ 50% loss of improvement) was evaluated in Study ACD2058g and IMP 24011 for patients who were classified as responders (≥ 75% improvement on PASI) after 12 weeks of treatment.
В клиничното проучване IMP24011, около половината от пациентите (46. 8%), които частично са се повлияли от лечението (от 50% до 74% подобрение по PASI, подобно на добро ниво на PGA) след 12 – седмично лечение с Raptiva са постигнали ниво на отговор 75 по PASI през 24- та седмица.
In study IMP24011, approximately half of the patients (46.8%) who were partial responders (50% to 74% improvement on PASI, similar to PGA good) after 12 weeks of Raptiva treatment achieved a PASI 75 response at week 24.
След подкожно приложение на ефализумаб пикови плазмени концентрации се достигат след 1 - 2 дни.
After subcutaneous administration of efalizumab peak plasma concentrations are reached after 1- 2 days.
Сравнението с данни при интравенозно приложение показва средна бионаличност около 50% при препоръчваната доза от 1 mg/ kg/ седмично, приложена подкожно.
Comparison with intravenous data indicated an average bioavailability of about 50% at the recommended dose level of 1.0 mg/ kg/ wk subcutaneous.
Стационарно състояние се достига на 4- та седмица.
Steady state was achieved at week 4.
При дози от 1 mg/ kg/ седмично (при първоначална доза от 0, 7 mg/ kg през първата седмица) средните най- ниски плазмени стойности на ефализумаб са 11, 1±7, 9 µg / ml.
At the 1 mg/ kg/ wk dose level (with an initial dose of 0.7 mg/ kg the first week), mean efalizumab plasma trough values were 11.1±7.9 µg/ ml.
След еднократни интравенозни дози измерванията на обема на разпределение в централния компартимент са 110 ml/ kg при доза при 0, 03 ml/ kg и 58 ml/ kg при доза от 10 mg/ kg.
Measurements of volume of distribution of the central compartment after single intravenous doses were 110 ml/ kg at dose 0.03 mg/ kg and 58 ml/ kg at dose 10 mg/ kg.
Метаболизирането на ефализумаб става чрез усвояване от организма, последвано от вътреклетъчно разграждане, което е вследствие или на свързване към повърхностно- клетъчния CD11a или на ендоцитоза.
The metabolism of efalizumab is through internalisation followed by intracellular degradation as a consequence of either binding to cell surface CD11a or through endocytosis.
Средната стойност на клирънса при стационарно състояние е 24 mg/ kg/ ден (варира от 5 до 76 mg/ kg/ ден) при доза от 1 mg/ kg/ седмично, приложена подкожно.
Mean steady state clearance is 24 ml/ kg/ day (range 5-76 ml/ kg/ day) at 1 mg/ kg/ week subcutaneous.
Елиминационен полуживот е около 5, 5 – 10, 5 дни при дози от 1 mg/ kg/ седмично, приложени подкожно.
The elimination half-life was about 5.5-10.5 days at 1 mg/ kg/ week subcutaneous.