natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Не са провеждани проучвания с животни за изследване на влиянието на бортезомиб върху раждането и постнаталното развитие (вж. точка 5. 3).
Animal studies to determine the effects of bortezomib parturition and post-natal development were not conducted (see section 5.3).
Мъжете и жените с детероден потенциал трябва да използват ефективни контрацептивни средства по време на лечението и в продължение на 3 месеца след лечението.
Male and female patients of childbearing potential must use effective contraceptive measures during and for 3 months following treatment.
Изследователите считат, че следните нежелани ефекти имат поне възможна или вероятна причинно- следствена връзка с VELCADE по време на провеждане на 5 несравнителни изпитвания фаза ІІ и 1 сравнително изпитване фаза ІІІ на VELCADE спрямо дексаметазон при 663 пациенти с рецидивирал или рефрактерен мултиплен миелом, от които 331 са получавали VELCADE самостоятелно.
The following undesirable effects were considered by the investigators to have at least a possible or probable causal relationship to VELCADE during the conduct of 5 non-comparative Phase II studies and 1 comparative Phase III trial VELCADE vs dexamethasone in 663 patients with relapsed or refractory multiple myeloma, of whom 331 received VELCADE as single agent.
30 Таблица 4:
Table 4:
Нарушения на ендокринната система Нечести: некоординирана секреция на антидиуретичния хормон (АDH).
Endocrine disorders Uncommon: inappropriate antidiuretic hormone (ADH) secretion.
Нечести: възбуда, делириум, халюцинации, безпокойство, промени в настроението, изменения на психическия статус, смущения в съня, раздразнителност, необичайни сънища.
Nervous system disorders(see sections 4.4 and 4.7) Very common:
Нарушения на нервната система (вж. точки 4. 4 и 4. 7) Много чести: периферна невропатия, периферна сензорна невропатия (вж. точка 4. 4), парестезия, главоболие.
peripheral neuropathy, peripheral sensory neuropathy (see section 4.4),
Чести: полиневропатия, тежка периферна невропатия, замайване (изкл. вертиго), промяна във вкуса, дисестезия, хипоестезия, тремор.
Common: polyneuropathy, peripheral neuropathy aggravated, dizziness (excluding vertigo), dysgeusia, dysaesthesia, hypoaesthesia, tremor.
Нечести: параплегия, интракраниална хеморагия, субарахноидална хеморагия, конвулсии (вж. точка 4. 4) периферна двигателна невропатия, синкоп, пареза, нарушение на вниманието, повишена активност, агезия, сомнолентност, мигрена, когнитивни разстройства, резки движения, постурален световъртеж, ишиас, мононевропатия, смущения в говора, синдром на неспокойни крака.
Uncommon: paraplegia, intracranial haemorrhage, subarachnoid haemorrhage convulsions (see section 4.4), peripheral motor neuropathy, syncope, paresis, disturbance in attention, increased activity, ageusia, somnolence, migraine, cognitive disorder, jerky movements, dizziness postural, sciatica, mononeuropathy, speech disorder, restless leg syndrome.
Нарушения на очите Чести: замъглено зрение (вж. точка 4. 7), болка в очите.
Eye disorders Common: vision blurred (see section 4.7), eye pain.
Нечести: очен кръвоизлив, нарушено зрение, сухота в очите, конюнктивит, очна секреция, фотофобия, очно дразнене, повишено сълзене, конюнктивална хиперемия, подуване на очите.
Uncommon: eye haemorrhage, vision abnormal, dry eye, conjunctivitis, eye discharge, photophobia, eye irritation, lacrimation increased, conjunctival hyperaemia, eye swelling.
Нарушения на ухото и лабиринта Чести: вертиго.
Ear and labyrinth disorders Common: vertigo.
Нечести: глухота, шум в ушите, намален слух, увреден слух.
Uncommon: deafness, tinnitus, hypoacusis, hearing impaired.
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения Много чести: диспнея.
29 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Very Common:
Нарушения на кожата и подкожната тъкан Много чести: обрив.
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common:
Чести: периорбитален едем, уртикария, сърбящ обрив, сърбеж, зачервяване, засилено потене, суха кожа, екзема.
Common: periorbital oedema, urticaria, rash pruritic, pruritus, erythema, sweating increased, dry skin, eczema.
Нечести: васкулитен обрив, обрив със зачервяване, реакции на фоточувствителност, контузии, генерализиран сърбеж, макуларен обрив, папуларен обрив, псориазис, генерализиран обрив, подуване на клепачите, оток на лицето, дерматит, алопеция, нарушения на ноктите, промяна в цвета на кожата, атопичен дерматит, промяна в структурата на косъма, обрив от прегряване, нощни изпотявания, болезненост при натиск, ихтиоза, кожни възли.
Musculoskeletal and, connective tissue bone disorders Very Common:
32 Нарушения на мускулно- скелетната система, съединителната тъкан и костите Много чести: миалгия.
Common: muscle weakness, musculoskeletal pain, pain in limb, muscle cramps, arthralgia, bone pain, back pain, peripheral swelling.
Чести: мускулна слабост, мускулно- скелетна болка, болка в карайниците, мускулни крампи, артралгия, болка в костите, болка в гърба, периферни отоци.
Uncommon: muscle spasms, muscle twitching or sensation of heaviness, muscle stiffness, joint swelling, joint stiffness, buttock pain, swelling, pain in jaw.
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища Чести: бъбречно увреждане, дизурия.
Renal and urinary disorders Common: renal impairment, dysuria.
Чести: астения, слабост, летаргия, тръпки, неразположение, грипоподобно състояние, периферни отоци, гръдна болка, болка, оток.
Reproductive system and breast disorders Uncommon: testicular pain, erectile dysfunction.
Нечести: флебит на мястото
General disorders and administration site conditions Very Common:
прималяване, хеморагии на лигавицата, възпаление на лигавиците, невралгия, на инжектиране, екстравазално възпаление, чувствителност, зачервяване на
fatigue (see section 4.7), pyrexia.
мястото на инжектиране, чувство за студ, усещане за натиск върху гръдния кош, дискомфорт в гръдния кош, болка в слабините, стягане в гръдния кош.
Uncommon: fall, mucosal haemorrhage, mucosal inflammation, neuralgia, injection site phlebitis, extravasation inflammation tenderness, injection site erythema, feeling cold, chest pressure sensation, chest discomfort, groin pain, chest tightness.
Изследвания Чести: редукция на телесното тегло, повишена лактат дехидрогеназа в кръвта.
Investigations Common: weight decreased, blood lactate dehydrogenase increased.
Обобщение на данните за безопасност при пациенти с нелекуван мултиплен миелом:
30 Summary of safety data in patients with previously untreated multiple myeloma:
Свързани с лекарството нежелани реакции по време на лечението, съобщавани при 10% или по- малко от пациентите, лекувани с VELCADE в комбинация с мелфалан и преднизон -------------- Vc+M+P ------------ ---------------- M+P --------------- --
Treatment emergent drug-related adverse reactions reported in ≥ 10% of patients treated with VELCADE in combination with melphalan and prednisone -------------- Vc+M+P ------------ ---------------- M+P ---------------
(n=340)
(n=340)
(n=337)
(n=337)
MedDRA
MedDRA System Organ Class
(%)
Total Toxicity Grade, n
(%)
(%) Total Toxicity Grade, n (%)
Предпочитан термин Нарушения на кръвта и лимфната система
Preferred Term Infections and Infestations
(%)
n (%) 3
3 ≥4
≥ 4
Тромбоцитопения
Herpes Zoster Blood and lymphatic system disorders
(n=340)
39 (11)
(n=337)
11 (3)
Предпочитан термин
Thrombocytopenia Neutropenia Anaemia Leukopenia Lymphopenia Metabolism and nutrition disorders
109 (32) 41 (12) 108 (32) 64 (19)
164 (48) 60 (18) 160 (47) 101 (30) 33 109 (32) 41 (12) 108 (32) 64 (19) 78 (23) 46 (14)
(46) 61 (18) 93 (28) 53 (16)
57 (17) 140 (42) 48 (14) (10) 143 (42) 77 (23) 4 (1) 156 (46) 61 (18) 8 (2) 93 (28) 53 (16) 17 (5) 51 (15) 26 (8)
18 (5) 11 (3)
39 (12) 42 (12) 18 (5) 11 (3) 7 (2)
Лимфопения Стомашно- чревни нарушения
Anorexia Psychiatric disorders
78 (23) 46 (14)
64 (19) 6 (2)
134 (39)
0 19 (6) 0
Диария
Insomnia Nervous system disorders
119 (35)
35 (10) 1 (< 1)
20 (6)
0 21 (6) 0
Повръщане Запек Болки в горната част на корема Нарушения на нервната система
Peripheral Neuropathy Neuralgia Paraesthesia Gastrointestinal disorders
87 (26) 77 (23) 34 (10)
156 (46) 42 (12) 117 (34) 27 (8) 42 (12) 6 (2)
41 (12) 14 (4) 20 (6)
2 (1) 4 (1) 0 2 (1) 1 (< 1) 0 0 4 (1) 0
Периферна невропатия
Nausea Diarrhoea Vomiting Constipation Abdominal Pain Upper Skin and subcutaneous tissue disorders
156 (46) 42 (12)
134 (39) 10 (3) 119 (35) 19 (6) 87 (26) 13 (4) 77 (23) 2 (1) 34 (10) 1 (< 1)
2 (1)
0 70 (21) 1 (< 1) 2 (1) 20 (6) 1 (< 1) 0 41 (12) 2 (1) 0 14 (4) 0 0 20 (6) 0
4 (1)
0 0 0 0 0
Невралгия Парестезия Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Rash General disorders and administration site conditions
117 (34) 27 (8) 42 (12) 6 (2)
38 (11) 2 (1)
(1) 0
0 7 (2) 0
Умора Астения
Fatigue Asthenia Pyrexia
85 (25) 54 (16)
85 (25) 19 (6) 54 (16) 18 (5) 53 (16) 4 (1)
48 (14) 23 (7)
2 (1) 48 (14) 4 (1) 0 23 (7) 3 (1) 0 19 (6) 1 (< 1)
4 (1) 3 (1)
0 0 1 (< 1)
Пирексия Инфекции и инфестации
Herpes zoster virus reactivation
Херпес зостер Нарушения на метаболизма и храненето
In the Phase III study in patients with previously untreated multiple myeloma, 27% of patients received prophylactic antivirals in the Vc+M+P arm.
39 (11)
In this study, herpes zoster reactivation was more common in patients treated with Vc+M+P compared with M+P (11% vs 3% respectively).
11 (3)
Three (3%)
9 (3)
31 of the 91 patients in the Vc+M+P treatment group who received prophylactic anti-virals developed herpes zoster reactivation.
4 (1)
Post Marketing Experience
Анорексия Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Clinically significant adverse reactions are listed in Table 6, if they have been reported during post approval use of VELCADE and may or may not have been reported in clinical trials.
64 (19)
Their frequency is not known.
19 (6)
Table 6:
Обрив Психични нарушения
Immune system disorders
38 (11)
Herpes meningoencephalitis, septic shock
7 (2)
Not known:
Безсъние
Nervous system disorders
35 (10)
Angioedema
1 (< 1)
Not known:
21 (6)
Eye disorders
Тяхната честота е неизвестна.
Encephalopathy, autonomic neuropathy
Таблица 6:
Not known:
Нарушения на имунната система
Cardiac disorders
Ангиоедем
Ophthalmic herpes
Нарушения на нервната система
Cardiac tamponade, pericarditis, cardiac and cardiopulmonary arrest, Not known:
34
ventricular arrhythmias, atrio-ventricular block complete, atrial fibrillation, tachycardia, sinus and ventricular tachycardia
С неизвестна честота:
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders (see section 4.4) Pneumonitis, pneumonia, interstitial pneumonia, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), acute diffuse infiltrative pulmonary Not known:
Енцефалопатия, автономна невропатия
disease, pulmonary hypertension, respiratory failure, pulmonary alveolar haemorrhage, acute pulmonary oedema, pulmonary oedema, pulmonary embolism, peripheral embolism
Херпес офталмикус
Ischemic colitis
Исхемичен колит
Not known:
С неизвестна честота:
Liver failure
Предозиране при пациентите, превишаващо препоръчваната доза повече от два пъти, е свързано с поява на остра симптоматична хипотензия и тромбоцитопения с фатален изход За сърдечно- съдови предклинични фармакологични изследвания за безопасност, вижте точка 5. 3.
For preclinical cardiovascular safety pharmacology studies, see section 5.3.
5.
32 5.
Други противотуморни продукти, ATC код:
Other antineoplastic agent, ATC code:
Инхибирането на 26S протеазомата предотвратява
Inhibition of the 26S proteasome prevents this targeted proteolysis and affects multiple signalling cascades within the cell, ultimately resulting in cancer cell death.
Нуклеарният фактор NF- kB е фактор на транскрипция, чиято активация се изисква за много етапи на туморогенезата, включително клетъчния растеж и преживяване, ангиогенезата, взаимодействието клетка/ клетка и метастазите.
NF-kB is a transcription factor whose activation is required for many aspects of tumourigenesis, including cell growth and survival, angiogenesis, cell-cell interactions, and metastasis.
Експерименти показват, че бортезомиб е цитотоксичен за множество типове туморни клетки и че туморните клетки са по- чувствителни към проапоптотични ефекти на протеазомната инхибиция, в сравнение с нормалните клетки.
Experiments have demonstrated that bortezomib is cytotoxic to a variety of cancer cell types and that cancer cells are more sensitive to the proapoptotic effects of proteasome inhibition than normal cells.
Проведено е проспективно, международно, рандомизирано (1: 1), открито клинично проучване фаза ІІІ (VISTA) при 682 пациенти, за да се оцени дали терапията с VELCADE (1, 3 mg/ m2) в комбинация с мелфалан (9 mg/ m2) и преднизон (60 mg/ m2) води до подобряване на времето до прогресия (ВДП) в сравнение с терапията с мелфалан (9 mg/ m2) и преднизон (60 mg/ m2) при пациенти с нелекуван мултиплен миелом.
Clinical efficacy in previously untreated multiple myeloma A prospective Phase III, international, randomized (1:1), open-label clinical study (VISTA) of 682 patients was conducted to determine whether VELCADE (1.3 mg/ m2) in combination with melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) resulted in improvement in time to progression (TTP) when compared to melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) in patients with previously untreated multiple myeloma.
Характеристика на пациентите
Patient Characteristics
Раса: европеидна/ монголоидна/ негро - австралоидна/ друга
Caucasian/ asian/ black/ other Karnofsky performance status score ≤ 70 Hemoglobin < 100 g/ l Platelet count < 75 x 109/ l
88% /
88%
10% / 1% / 1%
/ 10% / 1% / 1% 35% 37% < 1%
87% /
87%
11% / 2% / 0%
/ 11% / 2% / 0% 33% 36% 1%
Тип миелом (%):
33 Disease Characteristics Type of myeloma (%):
IgG/ IgA/ лека верига Средно ниво на β2- микроглобулин (mg/ l) Средно ниво на албумин (g/ l) Креатининов клирънс ≤30 mL/ min [n (%)]
IgG/ IgA/ Light chain Median β 2-microglobulin (mg/ l)
64%
64% /
/ 24% / 8% 4. 2 33, 0 20 (6%)
24% / 8% 4.2
62%
62% /
/ 26% / 8% 4. 3 33, 0 16 (5%)
26% / 8% 4.3
Преживяемостта
Median albumin (g/ l)
36 продължава да се следи и след междинния анализ.
33.0
Таблица 8:
Creatinine clearance ≤ 30 ml/ min [n (%)]
Vc+M+P
20 (6%)
M+P
16 (5%)
Време до прогресия –
At the time of a pre-specified interim analysis, the primary endpoint, time to progression, was met and patients in the M+P arm were offered Vc+M+P treatment.
n=344
Vc+M+P n=344
n=338
M+P n=338
(%) Медианаа (95% доверителен интервал)
Events n (%) Mediana (95% CI)
101 (29) 20, 7 mo
101 (29) 20.7 mo
152 (45) 15, 0 mo
152 (45) 15.0 mo
(95% доверителен интервал) в
(95% CI) p-value c Progression-free survival
(0. 42, 0. 70)
(0.42, 0.70) 0.000002
(%) медианаа (95% доверителен интервал)
Events n (%) Mediana (95% CI)
135 (39) 18, 3 mo
135 (39) 18.3 mo
190 (56) 14, 0 mo
190 (56) 14.0 mo
(95% доверителен интервал) p- стойноств
(95% CI) p-value c Overall survival
(%) Коефициент на рискб
Events (deaths) n (%) Hazard ratiob (95% CI) p-value c
0, 61
0.61 (0.42, 0.88) 0.00782
n=337
n=337
n=331
n=331
(%) е
CRf n (%)
(%)
PRf n (%) nCR n (%) CR + PRf n (%) p-valued
238 (71)
136 (40) 5 (1) 238 (71)
< 10- 10
< 10-10
(35)
103 (31) 0 115 (35)
336 пациенти
Reduction in serum M-protein populationg n=667
331
n=336
пациенти
n=331
Медиана Медианаа на продължителност на повлияването
Median Mediana response duration
73 (21)
73 (21) NE
127 (38)
127 (38) 20.8 mo
(26, 1; НО)
(26.1, NE)
(18, 3; 28, 5)
(18.3, 28.5)
(95% доверителен интервал) p- стойноств Изчислена по метода на Kaplan- Meier
(95% CI) p-value c
(0, 39; 0, 70) 0, 000009
(0.39, 0.70) 0.000009
Коефициентът на риск е изчислен на базата на пропорционално- рисковия модел на Cox, адаптиран за стратификационни фактори: β2- микроглобулин, албумин и район.
a Kaplan-Meier estimate. b
37 г p- стойност на честотата на отговор (CR + PR) от chi- square теста на Cochran- Mantel- Haenszel, адаптиран за стратификационни фактори д Популацията с отговор включва пациентите с измеримо заболяване в началото на проучването е Критерии на EBMT (Европейска група за кръвни и костномозъчни трансплантации) ж Всички рандомизирани пациенти със заболяване на отделителната система НО: не е оценено
34
Клинична ефикасност при рецидивирал или рефрактерен мултиплен миелом
Hazard ratio estimate is based on a Cox proportional-hazard model adjusted for stratification factors: beta2-microglobulin, albumin, and region.
Безопасността и ефикасността на VELCADE са били оценявани в 2 проучвания при препоръчителна доза 1, 3 mg/ m2: в рандомизирано, сравнително проучване фаза ІІІ спрямо дексаметазон при 669 пациенти с рецидив или рефрактерен мултиплен миелом, които са получавали 1- 3 предишни терапевтични линии и с еднo проучване фаза ІІ с едно рамо при 202 пациенти с рецидив или рефрактерен мултиплен миелом, които са получавали най- малко 2 предишни терапевтични линии и при които заболяването е прогресирало при последната им терапия (вж. табл.
Clinical efficacy in relapsed or refractory multiple myeloma The safety and efficacy of VELCADE were evaluated in 2 studies at the recommended dose of 1.3 mg/ m2: a Phase III randomized, comparative study, versus dexamethasone (Dex), of 669 patients with relapsed or refractory multiple myeloma who had received 1-3 prior lines of therapy, and a Phase II single-arm study of 202 patients with relapsed and refractory multiple myeloma, who had received at least 2 prior lines of treatment and who were progressing on their most recent treatment.
Дозов режим при проучвания Фаза II и Фаза III Фаза
Dosing regimens in Phase II and Phase III studies Phase/ arm Treatment schedule
1, 3 mg/ m2 (интравенозен болус) a) Q3 седмици x 8, след това б) Q5 седмици x 3
Day 1,4,8,11, (rest Day 12-21) 1.3 mg/ m2 (intravenous bolus) Vc* 1.3 mg/ m2 a) Days 1,4,8,11, (Rest Day 12-21) (intravenous bolus) b) Days 1,8,15,22 Dex 40 mg (oral) c) Days 1– 4, 9 – 12, 17– 20Days 1– 4
40 mg (перорално) a) Q5 седмици x 4 б) Q4 седмици x 5
Q3 weeks x 8 cycles (extension**) a) Q3weeks x 8, then b) Q5 weeks x 3 a) Q5 week x 4 b) Q4 week x 5
Миелом IgG Миелом IgA Миелом на леките вериги Медианна продължителност след
Myeloma IgG Myeloma IgA Myeloma light chain Median duration since diagnosis (yrs) Chromosome 13 abnormalities
60% 24% 14%
60% 24% 14% 4.0 15%
60% 23% 12%
60% 23% 12% 3.5 25.7%
59% 24% 13%
59% 24% 13% 3.1 25.0%
диагностицирането (години)
35 Median β 2 microglobulin (mg/ l) Median number prior treatment lines* (range)
6 (2- 15)
3.5 6 (2-15)
2 (1- 7)
3.7 2 (1-7)
2 (1- 8)
3.6 2 (1-8)
* Включително стероиди, алкилиращи агенти, антрациклини, талидомид и трансплантация на стволови клетки
*Including steroids, alkylating agents, anthracyclines, thalidomide and stem cell transplants
Tаблица 11:
Table 11:
Фаза ІІІ Vс
Patient exposure to treatment with VELCADE during Phase II Vc
Фаза ІІІ Dex
Phase II and III studies Phase III Phase III Vc Dex
n=331 69%
n =331 69%
27% (8 цикъла) NA N=63 пациенти (средно 7 цикъла) или общо средно 14 цикъла (диапазон 7- 32)
27% (8 cycles) NA n = 63 pts (median 7 cycles) or total median 14 cycles (range 7-32)
Като резултат от предварително планирания анализ, лечението с дексаметазон е било прекъснато по препоръка от комитета за мониторинг на данните и на всички пациенти, рандомизирани на дексаметазон е бил предложен VELCADE в зависимост от статуса на заболяването.
As a result of a preplanned interim analysis, the dexamethasone arm was halted at the recommendation of the data monitoring committee and all patients randomised to dexamethasone were then offered VELCADE, regardless of disease status.
Tаблица 12:
36 Table 12:
Изход на заболяването при проучвания Фаза III и Фаза II 39
Summary of Disease Outcomes from the Phase III and Phase II studies
Фаза ІІІ
Phase III Phase III
Фаза ІІІ Фаза ІІІ 1 предшна
Phase III > 1 Prior line of
≥ 2
≥ 2
Фаза ІІ предишни
Phase II prior
терапевтична линия
1 Prior line of therapy
Vс Dex
Vc
Vс Dex
Dex Vc Dex Vc Dex
с времето
Dex Vc Dex Vc Dex
n = 336a
Vc
n = 132a
events TTP, days
n =
n
119a 169d
=333a 189b
n = 200a
n
n = 217a
=336a 106b
n = 202a
n
TTP, дни
=132a 212d
212d
n
[105,
=119a 169d
148b
n =200a 148b
87b
n =217a 87b
210
=202a 210
Най- добър отговор (%) CR
response (%) CR
Vс n=315c 20 (6) b
Vc n =315c 20 (6) b
Dex n=312c 2 (< 1) b
Dex n =312c 2 (< 1) b
Vс n=128 8 (6)
Vc n =128 8 (6)
Dex n=110 2 (2)
Dex n =110 2 (2)
Vс n=187 12 (6)
Vc n =187 12 (6)
Dex n=202 0 (0)
Dex n =202 0 (0)
Vс n=193
Vc n=193 (4)**
(4) **
CR
CR + nCR
+ nCR
41 (13) b
41 (13) b
5 (2) b
5 (2) b
16 (13)
16 (13)
4 (4)
4 (4)
25 (13)
25 (13)
1 (< 1)
1 (< 1)
(10) **
(10)**
CR+ nCR + PR
CR+ nCR + PR CR + nCR+
121 (38) b
121 (38) b
56 (18) b
56 (18) b
57 (45) d
57 (45) d
29 (26) d
29 (26) d
64 (34) b
64 (34) b
27 (13) b
27 (13) b
(27) **
(27)**
CR + nCR+ PR+MR Медианна
PR+MR Median duration
146 (46)
146 (46)
108 (35)
108 (35)
66 (52)
66 (52)
45 (41)
45 (41)
80 (43)
80 (43)
63 (31)
63 (31)
(35) **
(35)**
продължителност, дни (месеци) Време до отговор
Days (months)
246
246 (8.1)
CR + PR (дни) а
Time to response CR + PR (days) a
При концентрации на бортезомиб над диапазона 0, 01 до 1, 0 μg/ ml свързването in vitro с
The fraction of bortezomib bound to plasma proteins was not concentration-dependent.
Фракцията на бортезомиб, свързан с плазмените протеини не е зависим от концентрацията.
Metabolism In vitro studies with human liver microsomes and human cDNA-expressed cytochrome P450 isozymes indicate that bortezomib is primarily oxidatively metabolized via cytochrome P450 enzymes, 3A4,
Метаболизъм Проучвания in vitro с човешки чернодробни микрозоми и човешки сДНК- експресирани цитохром P450 изоензими показват, че бортезомиб се метаболизира главно оксидативно чрез цитохром P450 ензими, 3А4, 2С19 и 1А2.
The major metabolic pathway is deboronation to form two deboronated metabolites that subsequently undergo hydroxylation to several metabolites.
Елиминиране Средният елиминационен полуживот на бортезомиб след многократно прилагане варира от 40 до 193 часа.
Elimination The mean elimination half-life of bortezomib upon multiple dosing ranged from 40-193 hours.
Бъбречно увреждане Фармакокинетично проучване е провеждано при пациенти с различни степени на бъбречно увреждане, които се класифицират съобразно техните стойности на креатининовия клирънс (CrCL) в следните групи:
Renal impairment A pharmacokinetic study was conducted in patients with various degrees of renal impairment who were classified according to their creatinine clearance values (CrCL) into the following groups:
Бортезомиб е положителен за кластогенна активност (структурни хромозомни аберации) при in vitro проучване за хромозомни аберации с клетки от яйчник на китайски хамстер (CHO) при концентрации от порядъка на 3, 125 μg/ ml, която е най- ниската оценявана концентрация.
Bortezomib was positive for clastogenic activity (structural chromosomal aberrations) in the in vitro chromosomal aberration assay using Chinese hamster ovary cells (CHO) at concentrations as low as 3.125 μ g/ ml, which was the lowest concentration evaluated.
При мултициклични проучвания за обща токсичност, проведени с плъхове и маймуни, основните прицелни органи включват стомашно- чревен тракт, което довежда до повръщане и/ или диария, хемопоетична и лимфна тъкани, водещо до цитопении в периферната кръв, атрофия на лимфоидната тъкан и хипоцелуларност в хемопоетичния костен мозък, периферна невропатия (наблюдавана при маймуни, мишки и кучета), засягащи аксоните на сензорните
In multi-cycle general toxicity studies conducted in the rat and monkey, the principal target organs included the gastrointestinal tract, resulting in vomiting and/ or diarrhoea, haematopoietic and lymphatic tissues resulting in peripheral blood cytopenias, lymphoid tissue atrophy and hematopoietic bone marrow hypocellularity: peripheral neuropathy (observed in monkeys, mice and dogs) involving sensory nerve axons; and mild changes in the kidneys.
41 нерви и леки промени в бъбреците.
All these target organs have shown partial to full recovery following discontinuation of treatment.
Несъвместимости
6.3 Incompatibilities
За условията на съхранение на приготвеният лекарствен продукт, вижте. точка 6. 3.
For storage conditions of the reconstituted medicinal product, see section 6.3.
Флакон 10 ml от стъкло тип 1 със сива бромбутилова запушалка и алуминиева обкатка със зелена капачка.
Type 1 glass 10 ml-vial with a grey bromobutyl stopper and an aluminium seal, with a royal blue cap.