natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Повишената честота на синкопи може да се свърже с влошаване на заболяването или недостатъчна ефективност на продукта (вж. точка 4. 4).
The increased occurrence of syncopes can be related to the deterioration of the disease or insufficient effectiveness of the product (see section 4.4).
Честотата на периферния оток може да се свърже с влошаване на заболяването или недостатъчна ефективност на продукта.
The occurrence of peripheral oedema can be related to the deterioration of the disease or insufficient effectiveness of the product.
Според очакванията, случаите на кървене (най- често хематом) са обичайни в популацията на пациентите, приемащи антикоагуланти като допълнителна тератия.
Bleeding events (mostly haematoma) were common as expected in this patient population with a high proportion of patients taking anticoagulant co-medication.
Честотата на случаите с кървене не се различава между пациентите на илопрост и тези на плацебо.
The frequency of bleeding events did not differ between iloprost and placebo-treated patients.
Има съобщения за повръщане, гадене, диария и диспнея, свързани с инхалирането на Ventavis.
Vomiting, nausea, diarrhoea and dyspnoea have been reported in association with Ventavis inhalation.
Също така има съобщения за бронхоспазъм и хриптене при пациенти, лекувани с инхалиране на Ventavis (вж. точка 4. 4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба).
Bronchospasm and wheezing have also been reported in patients treated with Ventavis inhalation (see section 4.4 Special warnings and precautions for use).
Нежелани лекарствени реакции при здрави доброволци
Adverse events in healthy volunteers
В рамките на рандомизирано, плацебо- контролирано проучване при 160 здрави доброволци са правени инхалации с разтвор на илопрост по две схеми: фиксирана доза 2, 5 микрограма илопрост 6 пъти дневно (обща дневна доза 15 микрограма) или начална доза 5, 0 микрограма и увеличаване до 20 микрограма или до най- високата поносима доза за общо 6 инхалации (обща дневна доза 70 микрограма).
In a randomized placebo-controlled study in 160 healthy volunteers, inhaled doses of iloprost solution were given either with a fixed dose of 2.5 micrograms iloprost 6 times daily (total daily dose of 15 micrograms), or beginning with 5.0 microgram and increasing up to 20 micrograms, or the highest tolerated dose for a total of 6 dose inhalations (total daily dose of 70 micrograms).
В групата с фиксирана доза 2, 5 микрограма за инхалация болките в гърдите или неприятното усещане в гърдите (32, 5%), фаринго- ларингеалните болки, или дразнененто в гърлото (22, 5%) и гаденето (7, 5%) (всички леки по степен и несериозни) са били по- чести в сравнение с нежеланите лекарствени реакции наблюдавани при плацебо- контролираните от фаза II и III при пациенти с дози от 2, 5 микрограма или 5 микрограма за инхалация.
In the fixed dose group of 2.5 micrograms per inhalation chest pain, or chest discomfort (32.5%), pharyngolaryngeal pain, or throat irritation (22.5%) and nausea (7.5%) – (all non-serious and mild in intensity) – occurred more frequently in comparison with the adverse events obtained from the placebo controlled phase II and III studies in patients with doses of 2.5 micrograms or 5 micrograms per inhalation.
Петима доброволци не са достигнали до увеличаване на дозата до 20 микрограма за инхалация поради поява на леки до умерени болки в гърдите или неприятно усещане в гърдите, обикновено придружавани от главоболие, прилошаване и гадене.
Five volunteers were unable to increase the dose up to 20 micrograms per inhalation because of mild to moderate transient chest pain or chest discomfort, usually accompanied by headache, dizziness and nausea.
Предозиране
7 4.9 Overdose
• Симптоми
• Symptoms
Не се съобщава за нито един случай на предозиране.
No case of overdose has been reported.
Могат да се очакват хипотонични / вазовагални реакции, както и главоболие, зачервяване, гадене, повръщане и диария.
Hypotensive/ vasovagal reaction might be anticipated as well as headache, flushing, nausea, vomiting, and diarrhoea.
• Лечение
• Therapy
Инхибитори на тромбоцитната агрегация с изключение на хепарин, АТС код:
Platelet aggregation inhibitors excluding heparin, ATC code:
В01АС11
B01AC11
Илопрост, лекарственото вещество на Ventavis, е синтетичен простациклинов аналог.
Iloprost, the active substance of Ventavis, is a synthetic prostacyclin analogue.
• Инхибиране на тромбоцитната агрегация, адхезия и реакция на освобождаване
• Inhibition of platelet aggregation, platelet adhesion and release reaction
• Дилатация на артериолите и венулите
• Dilatation of arterioles and venules
• Повишаване на капилярната плътност и редукция на повишения съдов пермеабилитет, причинени от медиатори в микроциркулацията, като напр. серотонин или хистамин.
• Increase of capillary density and reduction of increased vascular permeability caused by mediators such as serotonin or histamine in the microcirculation
• Стимулиране на ендогенния фибринолитичен потенциал.
• Stimulation of endogenous fibrinolytic potential
Директна вазодилатация в ложето на белодробната артерия настъпва с последващо значително подобряване на налягането в белодробната артерия, белодробното съдово съпротивление и сърдечния дебит, както и смесена венозна кислородна сатурация.
Direct vasodilatation of the pulmonary arterial bed occur with consecutive significant improvement of pulmonary artery pressure, pulmonary vascular resistance and cardiac output as well as mixed venous oxygen saturation.
Няма данни от клинични проучвания, които да сравняват директно, при наблюдения на пациенти на живо, бързия хемодинамичен отговор след интравенозно с този след инхалаторно приложение на илопрост.
No clinical trial data are available comparing directly in intra-patient observations the acute haemodynamic response after intravenous to that after inhaled iloprost.
Наблюдаваните хемодинамични промени подсказват бърз отговор с преимуществен ефект на инхалаторното лечение върху белодробните съдове.
The haemodynamics observed suggest an acute response with preferential effect of inhaled treatment on the pulmonary vessels.
Белодробният вазодилатативен ефект от всяка една инхалация спада за 1 до 2 часа.
The pulmonary vasodilatory effect of each single inhalation levels off within one to two hours.
Счита се, обаче, че прогнозната стойност на данните от бързия хемодинамичен отговор е ограничена, тъй като той не корелира при всички случаи с дълготрайната полза от лечението с инхалаторен илопрост.
However, the predictive value of these acute haemodynamic data are considered to be of limited value as acute response does not in all cases correlate with long-term benefit of treatment with inhaled iloprost.
8 • Ефикасност при възрастни пациенти с белодробна хипертония
• Efficacy in adult patients with pulmonary hypertension
Проведено е рандомизирано, двойно- сляпо, мултицентрово, плацебо- контролирано проучване фаза ІІІ (под името RRA02997) при 203 възрастни пациенти със стабилна белодробна хипертония (инхалиран илопрост:
8 A randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled phase III trial (study RRA02997) has been conducted in 203 adult patients (inhaled iloprost:
N=101; плацебо n=102).
N=101; placebo n=102) with stable pulmonary hypertension.
Инхалираният илопрост (или плацебото) са добавяни към терапията на пациентите, която може да включва комбинация от антикоагуланти, вазодилататори (напр. калциеви антагонисти), диуретици, кислород и дигиталисов препарат, но не и PGI2 (простациклин или неговите аналози).
Inhaled iloprost (or placebo) was added to patients' current therapy, which could include a combination of anticoagulants, vasodilators (e. g. calcium channel blockers), diuretics, oxygen, and digitalis, but not PGI2 (prostacyclin or its analogues).
108 от пациентите, включени в проучването, са диагностицирани с първична белодробна хипертония, 95 – с вторична белодробна хипертония, от които 56 са с хронична тромбоемболична болест, 34 - със заболяване на съединителната тъкан (вкл.
108 of the patients included were diagnosed with primary pulmonary hypertension, 95 were diagnosed with secondary pulmonary hypertension of which 56 were associated with chronic thromboembolic disease, 34 with connective tissue disease (including CREST and scleroderma) and 4 were considered appetite suppressant drug related.
Базовите стойности от 6- минутния тест за ходене отразяват умерено ограничаване на способността за натоварване – в групата на илопрост средната стойност е 332 метра (средно:
The baseline 6-minute walk test values reflected a moderate exercise limitation: in the iloprost group the mean was 332 meters (median value:
340 метра), а в плацебо групата средната стойност е 315 метра (средно:
340 meters) and in the placebo group the mean was 315 meters (median value:
321 метра).
321 meters).
В групата на илопрост средната дневна инхалирана доза е 30 микрограма (в диапазон от 12, 5 до 45 микрограма/ дневно).
In the iloprost group, the median daily inhaled dose was 30 micrograms (range 12.5 to 45 micrograms/ day).
Основният резултат за ефикасността, дефиниран за това проучване, е комбиниран критерий за отговор на терапията, състоящ се от подобрение на способността за извършване на физически усилия (6- минутен тест за ходене) на 12- та седмица спрямо изходните стойности, и липса на влошаване на белодробната хипертония или смърт във времето преди 12- та седмица от началото на лечението.
The primary efficacy endpoint defined for this study, was a combined response criterion consisting of improvement in exercise capacity (6 minute walk test) at 12 weeks by at least 10% versus baseline, and improvement by at least one NYHA class at 12 weeks versus baseline, and no deterioration of pulmonary hypertension or death at any time before 12 weeks.
Процентът на повлиялите се от илопрост пациенти е 16, 8% (17/ 101), а този в групата на плацебо – 4, 9% (5/ 102) (р=0, 007).
The rate of responders to iloprost was 16.8% (17/ 101) and the rate of responders in the placebo group was 4.9% (5/ 102) (p=0.007).
В групата на илопрост, средната промяна в сравнение с изходните стойности при 6- минутния тест за ходене 12 седмици след началото на терапията, е увеличаване с 22 метра (- 3, 3 метра в плацебо групата, без данни за смърт или липсващи стойности).
In the iloprost group, the mean change from baseline after 12 weeks of treatment in the 6 minute walking distance was an increase of 22 meters (-3.3 meters in the placebo group, no data imputation for death or missing values).
В групата на илопрост, класът по NYHA се е подобрил при 26% от пациентите (плацебо:
In the iloprost group the NYHA class was improved in 26% of patients (placebo:
15%) (р=0, 0032), не се променил при 67, 7% (плацебо:
15%) (p = 0.032), unchanged in 67.7% of patients (placebo:
76%) и се е влошил при 6, 3% (плацебо:
76%) and deteriorated in 6.3% of patients (placebo:
Вътрегрупов анализ показва, че не се наблюдава ефект от лечението в сравнение с плацебо по отношение на 6- минутния тест за ходене в подгрупата на пациенти с вторична белодробна хипертония.
A subgroup analysis showed that no treatment effect was observed as compared to placebo on the 6-minute walk test in the subgroup of patients with secondary pulmonary hypertension.
При подгрупата от 49 пациента с първична белодробна хипертония, лекувани с инхалаторен илопрост в продължение на 12 седмици (плацебо- група от 46 пациента), се наблюдава средно подобрение на 6 - минутния тест за ходене от 44, 7 метра в сравнение с изходната средна стойност от 329 метра спрямо промяна с - 7, 4 метра в сравнение с изходната средна стойност от 324 метра при плацебо- групата (без данни за смърт или липсващи стойности).
A mean increase in the 6-minute walk test of 44.7 meters from a baseline mean value of 329 meters vs. a change of -7.4 meters from a baseline mean value of 324 meters in the placebo group (no data imputation for death or missing values) was observed in the subgroup of 49 patients with primary pulmonary hypertension receiving treatment of inhaled iloprost for 12 weeks (46 patients in the placebo group).
Не са правени проучвания с Ventavis при деца с белодробна хипертония.
No study has been performed with Ventavis in children with pulmonary hypertension.
• Абсорбция
• Absorption
При инхалаторно приложение на илопрост при пациенти с белодробна хипертония (доза на илопрост при мундщука:
When iloprost is administered via inhalation in patients with pulmonary hypertension (iloprost dose at the mouthpiece:
5 микрограма), пиковите серумни нива от 100 до 200 пикограма / ml се наблюдават в края на инхалаторната процедура.
These levels decline with half-lives between approximately 5 and 25 minutes.
Тези нива спадат с време на полуживот между приблизително 5 и 25 минути.
Within 30 minutes to 1 hour after the end of inhalation, iloprost is not detectable in the central compartment (limit of quantification 25 picograms/ ml).
30 минути до 1 час след края на инхалацията не може да се открие илопрост в централната камера на апарата (праг на откриваемост 25 пикограма/ ml).
Total plasma protein binding of iloprost is concentration-independent in the range of 30 to 3000 picograms/ ml and amounts to approximately 60%, of which 75% is due to albumin binding.
9 • Разпределение
9 • Metabolism
Не са правени проучвания след инхалация.
No studies performed following inhalation.
• Метаболизъм
Iloprost is extensively metabolised principally via ß-oxidation of the carboxyl side chain.
Не са правени проучвания след инхалация.
No unchanged substance is eliminated.
Илопрост се разгражда в голямата си част принципно чрез β- оксигениране на карбоксилната странична верига.
The main metabolite is tetranor-iloprost, which is found in the urine in free and conjugated form in 4 diastereoisomers.
Не се отделя непроменена субстанция.
Tetranor-iloprost is pharmacologically inactive as shown in animal experiments.
Експериментите при животни показват, че тетранор- илопрост е фармакологично неактивен.
Results of in vitro studies reveal that CYP 450-dependent metabolism plays only a minor role in the biotransformation of iloprost.
Последващи проучвания in- vitrо навеждат на мисълта, че метаболизмът на илопрост в белите дробове е подобен след интравенозно и инхалаторно приложение.
Further in vitro studies suggest that metabolism of iloprost in the lungs is similar after intravenous administration or inhalation.
• Елиминиране
• Elimination
При пациенти с нормална бъбречна и чернодробна функции, разпределението на илопрост след интравенозно приложение се характеризира в повечето случаи с двуфазен профил и средeн полуживот от 3 до 5 минути и от 15 до 30 минути.
In subjects with normal renal and hepatic function, the disposition of iloprost following intravenous infusion is characterised in most cases by a two-phase profile with mean half-lives of 3 to 5 minutes and 15 to 30 minutes.
Направено е балансирано проучване с помощта на 3Н- илопрост при здрави индивиди.
A mass-balance study was done using 3H-iloprost in healthy subjects.
Възстановяването на общата радиоактивност след интравенозно приложение е 81%, а съответните стойности в урината и фецеса са 68% и 12%.
Following intravenous infusion, the recovery of total radioactivity is 81%, and the respective recoveries in urine and faeces are 68% and 12%.
Метаболитите се елиминират от плазмата и урината в 2 фази, за които е изчислено, че полуживота е около 2 и 5 часа (плазма) и 2 и 18 часа (урина).
The metabolites are eliminated from plasma and urine in 2 phases, for which half-lives of about 2 and 5 hours (plasma) and 2 and 18 hours (urine) have been calculated.
• Фармакокинетика след употреба с различни пулверизатори
• Pharmacokinetics after use with different nebulisers
При едно рандомизирано кръстосано проучване, обхващащо 20 здрави възрастни мъже, е изследвана фармакокинетиката след инхалиране на Ventavis (5 mcg илопрост) с I- Neb AAD в сравнение с ProDose (5 mcg диск).
In a randomized, crossover study with 20 healthy adult men, pharmacokinetics was investigated following inhalation of Ventavis (5 mcg iloprost) by the I-Neb AAD in comparison to the ProDose (5 mcg disk).
Установено е по- високо максимално серумно ниво (Cmax) и системна експозиция (AUC( 0- tlast)), както и по- кратко време до достигане на максимална серумна концентрация (tmax) след инхалиране на Ventavis с помощта на INeb AAD в сравнение с пулверизатора ProDose.
Higher maximum serum level (Cmax) and systemic exposure (AUC(0-tlast)) as well as a shorter time to reach maximum serum concentration (tmax) were found following Ventavis inhalation via the I-Neb AAD in comparison to the ProDose nebulizer.
Фармакокинетичните резултати отразяват малко по- различните in vitro характеристики на тези пулверизатори (вж. точка 4. 2).
The pharmacokinetic results reflect the slightly different in vitro characteristics of these nebulizers (see Section 4.2).
Фармакокинетични параметри на илопрост след инхалиране на 5 mcg илопрост с I- Neb AAD в сравнение с ProDose
ProDose
t max
t max
AUC( 0- tlast)
AUC(0-tlast)
(pg/ mL)
(pg/ mL)
(h),
(h),
(pg· h/ mL)
(pg·h/ mL)
средно геометрично (CV%)
geometric mean (CV%)
медиана (диапазон)
median (range)
I- Neb
I-Neb
119 (41, 2%)
119 (41.2%)
0, 147 (0, 086 – 0, 268)
0.147 (0.086 – 0.268)
28, 9 (47, 4%)
28.9 (47.4%)
ProDose
ProDose
80, 0 (46, 7%)
80.0 (46.7%)
0, 183 (0, 133 – 0, 279)
0.183 (0.133 – 0.279)
18, 7 (50, 5%)
18.7 (50.5%)
AUC( 0- tlast) = Площ под кривата концентрация- време от началния момент (0h data point) до
Area under the concentration time curve from 0h data point up to last measurable
10 последното измерване на серумното ниво CV = коефициант на вариабилност
CV = coefficient of variation
• Особености при определени групи пациенти
10 • Characteristics in patients
При едно проучване с илопрост за интравенозно приложение, пациентите в последен стадий на бъбречна недостатъчност, подложени на интермитентна диализа, са показали значително по- нисък клирънс (среден CL = 5 ± 2 ml/ min/ kg) от пациентите с бъбречна недостатъчност, които не са били на интермитентно диализно лечение (среден CL = 18 ± 2 ml/ min/ kg).
In a study with intravenous infusion of iloprost, patients with end-stage renal failure undergoing intermittent dialysis treatment are shown to have a significantly lower clearance (mean CL = 5 ± 2 ml/ minute/ kg) than that observed in patients with renal failure not undergoing intermittent dialysis treatment (mean CL = 18 ± 2 ml/ minute/ kg).
Поради това, че илопрост се метаболизира изключително в черния дроб, плазмените нива на лекарственото вещество се влияят от промени в чернодробната функция.
Because iloprost is extensively metabolised by the liver, the plasma levels of the active substance are influenced by changes in hepatic function.
При едно проучване с интравенозно приложение, са получени резултати от 8 пациента, страдащи от чернодробна цироза.
In an intravenous study, results were obtained involving 8 patients suffering from liver cirrhosis.
Средният клирънс на илопрост e бил изчислен, че е 10 ml/ min/ kg.
The mean clearance of iloprost is estimated to be 10 ml/ minute/ kg.
Възраст и пол:
Age and gender:
Възрастта и полът на пациентите не са клинично значими за фармакокинетиката на илопрост.
Age and gender are not of clinical relevance to the pharmacokinetics of iloprost.
• Системна токсичност
• Systemic toxicity
В клиничните проучвания за остра токсичност, еднократни интравенозни и дози през устата са предизвикали тежки симптоми на интоксикация или смърт (интравенозно приложение) за дози два пъти по- големи от венозната терапевтична доза.
In acute toxicity studies, single intravenous and oral doses of iloprost caused severe symptoms of intoxication or death (IV) at doses about two orders of magnitude above the intravenous therapeutic dose.
Като се има предвид високия фармакологичен потенциал на илопрост и абсолютните дози, необходими за терапевтични цели, резултатите от проучванията за остра токсичност не разкриват риск от тежки нежелани реакции при хора.
Considering the high pharmacological potency of iloprost and the absolute doses required for therapeutic purposes the results obtained in acute toxicity studies do not indicate a risk of acute adverse effects in humans.
Както се очаква от един простациклин, илопрост води до хемодинамични ефекти (вазодилатация, зачервяване на кожата, хипотония, подтискане на тромбоцитната функция, респираторен дистрес) и общи признаци на интоксикация като апатия, разстройства на походката и промени в стойката.
As expected for a prostacyclin, iloprost produced haemodynamic effects (vasodilatation, reddening of skin, hypotension, inhibition of platelet function, respiratory distress) and general signs of intoxication such as apathy, gait disturbances, and postural changes.
Продължителната i. v. / s. c. инфузия на илопрост до 26 седмици при гризачи и други не води до никаква органна токсичност при дозови нива, превишаващи между 14 и 47 пъти (на база плазмени нива) човешката терапевтична системна експозиция.
Continuous IV/ SC infusion of iloprost up to 26 weeks in rodents and non-rodents did not cause any organ toxicity at dose levels which exceeded the human therapeutic systemic exposure between 14 and 47 times (based on plasma levels).
Въз основа на Cmax стойностите при плъхове, системната експозиция при тези парентерални проучвания е приблизително 3, 5 пъти по- висока от максимално достигнатата след инхалация.
Based on Cmax values in rats the systemic exposure in these parenteral studies was approximately 3.5 times higher than the maximum achievable exposure after inhalation.
Тази най- висока достижима доза от 48, 7 микрограма/ kg/ дневно е също така “ нивото без наблюдавани нежелани реакции ” както е изчислено при проучванията за инхалаторна токсичност при плъхове в продължение на 26 седмици.
This highest achievable dose of 48.7 micrograms/ kg/ day was also the “ no observed adverse effect level” (NOAEL) as evaluated in inhalation toxicity studies in rats up to 26 weeks.
Системната експозиция след инхалация, базирана на AUC стойностите при плъхове, превишава съответната терапевтична експозиция при хора приблизително 13 пъти.
Following inhalation the systemic exposure based on AUC values in rats exceeded the corresponding therapeutic exposure in human patients by approximately 13 times.
• Генотоксичен потенциал, туморогенност
Iloprost is not a gene mutagen in bacterial and mammalian cells in vitro and is not clastogenic in human lymphocytes up to cytotoxic concentrations and in the micronucleus test in vivo.
Илопрост не е генен мутаген в бактериални клетки и такива на бозайници in vitro и не е кластогенен по отношение на човешки лимфоцити в цитотоксични концентрации, както и при микроядрен тест in vivo.
No tumorigenic potential of iloprost could be demonstrated in tumorigenicity studies in rats and mice.
Не може да се открие никакъв туморогенен потенциал на илопрост при проучванията за туморогенност при плъхове и мишки.
In embryo- and foetotoxicity studies in rats continuous intravenous administration of iloprost led to anomalies of single phalanges of the forepaws in a few foetuses/ pups without dose dependence.
11 • Репродуктивна тоскичност
11 These alterations are not considered as true teratogenic effects, but are most likely related to iloprost induced growth retardation in late organogenesis due to haemodynamic alterations in the foetoplacental unit.
При сравнителни проучвания за ембриотоксичност при зайци и маймуни, не са наблюдавани такива аномалии на пръстите или на други големи структури на ембрионите/ младите организми, дори и при най- високата изследвана доза.
In comparable embryotoxicity studies in rabbits and monkeys no such digit anomalies or other gross-structural abnormalities were observed in the foetuses/ pups up to the highest tested dose.
При плъхове е наблюдавано преминаване на илопрост в кърмата в изключително малки количества.
In rats, passage of extremely low levels of iloprost into the milk was observed.
• Локална поносимост, контактно сенсибилизиране и антигенен потенциал
• Local tolerance, contact sensitising and antigenicity potential