natgillin/translations-raw huggingface dataset:
При клиничните проучвания най- честите нежелани реакции, свързани с лечението, са гастроинтестиналните нарушения, и по- специално гадене (43%) и повръщане (36%).
In clinical trials, the most frequently occurring treatment-related undesirable effects were gastrointestinal disorders, specifically nausea (43%) and vomiting (36%).
Тези реакции са обикновено от 1 или 2 степен (0 – 5 епизода на повръщане за 24 часа) и са или самоограничаващи се,
These reactions were usually
9 или лесно поддаващи се на контрол със стандартна антиеметична терапия.
9 Grade 1 or 2 (0 – 5 episodes of vomiting in 24 hours) and were either self-limiting or readily controlled with standard anti-emetic therapy.
В Таблица 5 са включени нежеланите реакции, за които се съобщава по време на клинични проучвания за лечение на рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом, както и тези, за които се съобщава в следрегистрационния период на Temodal.
Table 5 includes adverse reactions reported during clinical trials for recurrent or progressive malignant glioma and following the marketing of Temodal.
Неутропения или лимфопения (3- 4 степен) тромбоцитопения (3- 4 степен)
Neutropenia or lymphopenia (grade 3-4), thrombocytopenia (grade 3-4)
Панцитопения, анемия (3- 4 степен), левкопения
Pancytopenia, anaemia (grade 3-4), leukopenia
Анорексия Понижаване на теглото
Anorexia Weight decrease
Главоболие Сънливост, замаяност, парестезии
Headache Somnolence, dizziness, paresthesia
Повръщане, гадене, констипация Диария, болка в корема, диспепсия
Vomiting, nausea, constipation Diarrhoea, abdominal pain, dyspepsia
Обрив, сърбеж, алопеция Еритема мултиформе, еритродермия, уртикария, екзантем
Rash, pruritus, alopecia Erythema multiforme, erythroderma, urticaria, exanthema
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение Много чести:
General disorders and administration site conditions
Алергични реакции, включително анафилактични, ангиоедем
Fatigue Fever, asthenia, rigors, malaise, pain, taste perversion Allergic reactions, including anaphylaxis, angioedema
Тромбоцитопения и неутропения от 3 или 4 степен е наблюдавана съответно при 19% и 17% от пациентите, лекувани за малигнен глиом.
Grade 3 or 4 thrombocytopenia and neutropenia occurred in 19% and 17% respectively, of patients treated for malignant glioma.
Те са довели до хоспитализация и/ или прекъсване на лечението с TMZ съответно при 8% и 4% от пациентите.
This led to hospitalisation and/or discontinuation of TMZ in 8% and 4%, respectively.
Миелосупресията е предвидима (обикновено през първите няколко цикъла, с максимум между ден 21 и ден 28), като възстановяването е бързо, обикновено за 1- 2 седмици.
Myelosuppression was predictable (usually within the first few cycles, with the nadir between Day 21 and Day 28), and recovery was rapid, usually within 1-2 weeks.
При направен популационен фармакокинетичен анализ на данните от клинични проучвания, за обработка са налични данните за 101 жени и 169 мъже, при които са известни най- ниските стойности на неутрофилите, както и данните за 110 жени и 174 мъже, при които са известни най- ниските стойности на тромбоцитите.
In a population pharmacokinetics analysis of clinical trial experience there were 101 female and 169 male subjects for whom nadir neutrophil counts were available and 110 female and 174 male subjects for whom nadir platelet counts were available.
Честотата на неутропенията от 4 степен (абсолютен неутрофилен брой < 0, 5 x 109/ l) съответно при жени и мъже по време на първия цикъл е 12% срещу 5%, а на тромбоцитопенията от 4 степен (< 20 x 109/ l) – съответно 9% срещу 3%.
There were higher rates of Grade 4 neutropenia (ANC < 0.5 x 109/l), 12% vs 5%, and thrombocytopenia (< 20 x 109/l), 9% vs 3%, in women vs men in the first cycle of therapy.
Според данните за 400 пациенти с рецидив на малигнен глиом, по време на първия цикъл неутропения от 4 степен е
In a 400 subject recurrent glioma data set, Grade 4 neutropenia occurred in 8% of female vs 4% of male subjects and Grade 4 thrombocytopenia in 8% of female vs 3% of male
10 развита при 8% от жените срещу 4% от мъжете, а тромбоцитопения от 4 степен – при 8% от жените срещу 3% от мъжете.
In a study of 288 subjects with newly-diagnosed glioblastoma multiforme, Grade 4 neutropenia occurred in 3% of female vs 0% of male subjects and Grade 4 thrombocytopenia in 1% of female vs 0% of male subjects in the first cycle of therapy.
Антинеопластичните препарати, и особено алкилиращите агенти, се свързват с потенциален риск от развитие на миелодиспластичен синдром (МДС) и вторични неоплазии, включително левкози.
Antineoplastic agents, and notably alkylating agents, have been associated with a potential risk of myelodysplastic syndrome (MDS) and secondary malignancies, including leukaemia.
При пациенти, лекувани по схеми, включващи TMZ, много рядко се съобщава за МДС и вторични неоплазии, включително миелолевкоза.
Very rare cases of MDS and secondary malignancies, including myeloid leukaemia have been reported in patients treated with regimens that included TMZ.
Много рядко се докладва за протрахирана панцитопения, която може да доведе до развитие на апластична анемия.
Prolonged pancytopenia, which may result in aplastic anaemia has been reported very rarely.
Много рядко се съобщава за случаи на токсична епидермолиза и синдром на Stevens- Johnson. Много рядко се съобщава за случаи на интерстициалeн пневмонит/ пневмонит.
Cases of interstitial pneumonitis/pneumonitis have been reported very rarely.
При пациенти клинично са оценявани дози от 500, 750, 1 000 и 1 250 mg/ m2 (обща доза за 5- дневен цикъл).
Doses of 500, 750, 1,000, and 1,250 mg/m2 (total dose per cycle over 5 days) have been evaluated clinically in patients.
Доза- ограничаващата токсичност е хематологичната токсичност и за такава се съобщава при всеки дозов режим, но при по- високи дози се очаква да е по- тежка.
Dose-limiting toxicity was haematological and was reported with any dose but is expected to be more severe at higher doses.
Един от пациентите е приел свръхдоза от 10 000 mg (обща доза за единичен 5- дневен цикъл) и нежеланите реакции, за които е съобщено, са панцитопения, хиперпирексия, многоорганна недостатъчност и смърт.
An overdose of 10,000 mg (total dose in a single cycle, over 5 days) was taken by one patient and the adverse reactions reported were pancytopenia, pyrexia, multi- organ failure and death.
Съобщава се за пациенти, приемали препоръчваната доза в продължение на повече от 5 дни (до 64 дни) като съобщените странични събития включват костно- мозъчна супресия със или без инфекция, в някои случаи тежка и протрахирана, и довела до смърт.
There are reports of patients who have taken the recommended dose for more than 5 days of treatment (up to 64 days) with adverse events reported including bone marrow suppression, with or without infection, in some cases severe and prolonged and resulting in death.
Антинеопластични средства – Други алкилиращи средства, ATC код:
Antineoplastic agents - Other alkylating agents, ATC code:
L01AX03
L01A X03
Пациентите в групата на TMZ с ЛТ, са получавали едновременно TMZ (75 mg/ m2) веднъж дневно, като са започвали в първия ден на ЛТ и са продължавали до последния ден на ЛТ – в продължение на 42 дни (при максимален период 49 дни).
Patients in the TMZ + RT arm received concomitant TMZ (75 mg/m2) once daily, starting the first day of RT until the last day of RT, for 42 days (with a maximum of 49 days).
След това са преминавали на монотерапия с TMZ (150 – 200 mg/ m2) от 1 до 5 ден на всеки 28- дневен цикъл при максимум 6 цикъла, като монотерапията е започвала 4 седмици след края на ЛТ.
This was followed by monotherapy TMZ (150 - 200 mg/m2) on Days 1 - 5 of every 28-day cycle for up to 6 cycles, starting 4 weeks after the end of RT.
Профилактика на пневмоцистната пневмония (PCP) е необходима по време на ЛТ, както и при комбинираното лечение с TZM.
Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) prophylaxis was required during RT and combined TMZ therapy.
TMZ е прилаган като адювантна терапия по време на периода на проследяване при 161 пациенти от 282- та (57%) в групата, получавала само ЛТ, и при 62- ма пациенти от 277- те (22%) в групата, получавала TMZ и ЛТ.
TMZ was administered as salvage therapy in the follow-up phase in 161 patients of the 282 (57%) in the RT alone arm, and 62 patients of the 277 (22%) in the TMZ + RT arm.
11 По отношение на общата преживяемост коефициентът на риск (HR) е 1, 59 (HR 1, 33 – 1, 91 при 95% CI) с log- rank р < 0, 0001 в полза на групата, получавала TMZ.
11 The hazard ratio (HR) for overall survival was 1.59 (95% CI for HR=1.33 -1.91) with a log-rank p < 0.0001 in favour of the TMZ arm.
Очакваната 2 годишна преживяемост (26% срещу 10%) е по- висока за групата, получавала TMZ и ЛТ.
The estimated probability of surviving 2 years or more (26% vs 10%) is higher for the RT + TMZ arm.
Добавянето на TMZ към ЛТ, последвана от монотерапия с TMZ при лечението на пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом води до статистически значимо повишаване на общата преживяемост (OS) в сравнение със самостоятелна ЛТ.
The addition of concomitant TMZ to RT, followed by TMZ monotherapy in the treatment of patients with newly-diagnosed glioblastoma multiforme demonstrated a statistically significant improvement in overall survival (OS) compared with RT alone (Figure 1).
(Фигура 1).
Figure 1
Фигура 1 Криви на Каплан- Майер за общата преживяемост (intent- to- treat популация)
Kaplan-Meier curves for overall survival (intent-to-treat population)
Резултатите от проучването не се отнасят до пациентите в лошо състояние (PS=2 по скалата на СЗО, n=70), където общата преживяемост и времето до прогресия са сходни и в двете групи.
The results from the trial were not consistent in the subgroup of patients with a poor performance status (WHO PS=2, n=70), where overall survival and time to progression were similar in both arms.
Данните за клиничната ефикасност при болни с мултиформен глиобластом (скала на Karnofsky (KPS) ≥ 70), рецидивирал или прогресиращ след операция и лъчетерапия, са въз основа на две клинични проучвания с перорален TMZ.
Data on clinical efficacy in patients with glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status [KPS] ≥ 70), progressive or recurrent after surgery and RT, were based on two clinical trials with oral TMZ.
Едното е неконтролирано проучване при 138 пациенти (29% от тях са получавали предшестваща химиотерапия), а другото – рандомизирано проучване с активна контрола на TMZ спрямо прокарбазин при общо 225 пациенти (67% от тях са получавали предшестваща химиотерапия с нитрозоурейни препарати).
One was a non-comparative trial in 138 patients (29% received prior chemotherapy), and the other was a randomised active-controlled trial of TMZ vs procarbazine in a total of 225 patients (67% received prior treatment with nitrosourea based chemotherapy).
И при двете проучвания първоначалната цел е свободната от прогресия преживяемост, определена чрез ЯМР или неврологично влошаване.
In both trials, the primary endpoint was progression-free survival (PFS) defined by MRI scans or neurological worsening.
При неконтролираното проучване свободната от прогресия преживяемост на 6- ия месец е 19%, средната продължителност на преживяемостта без прогресия е 2, 1 месеца, а средната обща преживяемост – 5, 4 месеца.
In the non- comparative trial, the PFS at 6 months was 19%, the median progression-free survival was 2.1 months, and the median overall survival 5.4 months.
При рандомизираното активно контролирано проучване, преживяемостта без прогресия на 6 ия месец е значително по- висока в групата с TMZ, в сравнение с групата с прокарбазин (21% срещу 8%, съответно хи квадрат p = 0, 008) при средна продължителност на свободната от прогресия преживяемост съответно 2, 89 и 1, 88 месеца (log- rank p = 0, 0063).
The median survival was 7.34 and 5.66 months for TMZ and procarbazine, respectively (log rank p = 0.33).
Средната преживяемост е била съответно 7, 34 и 5, 66 месеца за TMZ и прокарбазин (log- rank p = 0, 33).
At 6 months, the fraction of surviving patients was significantly higher in the TMZ arm (60%) compared with the procarbazine arm (44%) (chi-square p = 0.019).
12 Данните за времето до влошаване на неврологичния статус дават предимство на TMZ пред прокарбазин, както и данните за времето до влошаване на общото състояние (понижаване на KPS под 70 или понижаването му с поне 30 точки) Средната продължителност на периода до прогресия при тези цели е по- дълъг с 0, 7 до 2, 1 месеца в групата, лекувана с TMZ, отколкото в групата, лекувана с прокарбазин (log- rank p = < 0, 01 до 0, 03).
The median times to progression in these endpoints ranged from 0.7 to 2.1 months longer for TMZ than for procarbazine (log rank p = < 0.01 to 0.03).
Рецидивиращ анапластичен астроцитом
12 Recurrent anaplastic astrocytoma
Медианата на продължителността на преживяемост без прогресия е 5, 4 месеца.
In a multicentre, prospective phase II trial evaluating the safety and efficacy of oral TMZ in the treatment of patients with anaplastic astrocytoma at first relapse, the 6 month PFS was 46%.
Средната обща преживяемост е 14, 6 месеца.
Median overall survival was 14.6 months.
Процентът на отговорили на лечението пациенти, преценен при централната обработка на резултатите, е 35% (13 пълни ремисии и 43 частични ремисии) за пациентите, подлежащи на лечение n=162.
Response rate, based on the central reviewer assessment, was 35% (13 CR and 43 PR) for the intent-to-treat population (ITT) n=162.
Шестмесечната преживяемост без проява на симптоми, за пациентите, подложени на лечение, е 44% при медиана на преживяемост без проява на симптоми 4, 6 месеца, което е сходно с резултатите за преживяемост, свободна от прогресия.
The 6-month event-free survival for the ITT population was 44% with a median event-free survival of 4.6 months, which was similar to the results for the progression-free survival.
Постигането на рентгенологично- обективен отговор или поддържането на свободен от прогресия живот е свързано със запазено или подобрено качество на живот.
Achieving a radiological objective response or maintaining progression-free status was strongly associated with maintained or improved quality of life.
TMZ се хидролизира спонтанно при физиологично рН, първоначално до активния метаболит, 3- метил - (триазен- 1- ил) имидазол- 4- карбоксамид (MTIC).
TMZ is spontaneously hydrolyzed at physiologic pH primarily to the active species, 3-methyl-(triazen- 1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC).
MTIC се хидролизира спонтанно до 5- амино- имидазол- 4- карбоксамид (AIC), известен междинен продукт в биосинтеза на пурини и нуклеинови киселини и до метилхидразин, който се счита за активното алкилиращо съединение.
MTIC is spontaneously hydrolyzed to 5-amino-imidazole-4- carboxamide (AIC), a known intermediate in purine and nucleic acid biosynthesis, and to methylhydrazine, which is believed to be the active alkylating species.
Експозицията на МТІС и АІС съответства приблизително на 2, 4% и на 23% от АUC на TMZ.
Relative to the AUC of TMZ, the exposure to MTIC and AIC is ~ 2.4% and 23%, respectively.
Іn vivo t1/ 2 на МТІC е подобeн на този на TMZ, 1, 8 часа.
In vivo, the t1/2 of MTIC was similar to that of TMZ, 1.8 hr.
След перорално приложение при възрастни пациенти TMZ се абсорбира бързо, като пиковите концентрации се достигат най- рано 20 минути след прилагане (средно между 0, 5 и 1, 5 часа).
After oral administration to adult patients, TMZ is absorbed rapidely, with peak concentrations reached as early as 20 minutes post-administration (mean time between 0.5 and 1.5 hours).
След перорално приложение на маркиран с 14C TMZ средната екскреция с фецеса на 14C в продължение на 7 дни след приема е била 0, 8%, което означава пълна абсорбция.
After oral administration of 14C-labelled TMZ, mean faecal excretion of 14C over 7 days post-dose was 0.8% indicationg complete absorption.
TMZ се свързва слабо с протеините (10- 20%), поради което не се очаква да взаимодейства с вещества, свързващи се с протеините във висока степен.
TMZ demonstrates low protein binding (10% to 20%), and thus it is not expected to interact with highly protein-bound substances.
Проникването в ЦСТ е потвърдено при един пациент.
PET studies in humans and preclinical data suggest that TMZ crosses the blood-brain barrier rapidly and is present in the CSF.
Бионаличността на TMZ в ЦСТ, преценена според AUC, е приблизително 30% от тази в плазмата, което се припокрива с данните при животни.
CSF penetration was confirmed in one patient; CSF exposure based on AUC of TMZ was approximately 30% of that in plasma, which is consistent with animal data.
13 Елиминиране
Elimination
Плазменият полуживот (t1/ 2) е приблизително 1, 8 часа.
The half-life (t1/2) in plasma is approximately 1.8 hours.
След перорално приложение около 5 до 10% от дозата се излъчва непроменена в урината в продължение на 24 часа, а остатъкът се екскретира като темозоломидова киселина, 5- аминоимидазол- 4- карбоксамид АІС или неидентифицирани полярни метаболити.
Following oral administration, approximately 5% to 10% of the dose is recovered unchanged in the urine over 24 hours, and the remainder excreted as temozolomide acid, 5-aminoimidazole-4- carboxamide (AIC) or unidentified polar metabolites.
Плазмената концентрация е дозозависима.
Plasma concentrations increase in a dose-related manner.
Популационният анализ на фармакокинетиката на TMZ показва, че плазменият клирънс на TMZ не зависи от възрастта, бъбречната функция или тютюнопушенето.
13 Analysis of population-based pharmacokinetics of TMZ revealed that plasma TMZ clearance was independent of age, renal function or tobacco use.
При отделно фармакокинетично проучване, плазмените фармакокинетичните профили при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане са сходни с тези, наблюдавани при болни с нормална чернодробна функция.
In a separate pharmacokinetic study, plasma pharmacokinetic profiles in patients with mild to moderate hepatic impairment were similar to those observed in patients with normal hepatic function.
При педиатрични пациенти AUC е по- голяма в сравнение с възрастни; въпреки това максималната толерирана доза (MTD) и за деца и възрастни е 1 000 mg/ m2 на цикъл.
Paediatric patients had a higher AUC than adult patients; however, the maximum tolerated dose (MTD) was 1,000 mg/m2 per cycle both in children and in adults.
Проучвания на токсичността при курс от един (5- дневен прием, 23- дневна пауза), 3 и 6 цикъла са правени при плъхове и кучета.
Single-cycle (5-day dosing, 23 days non-treatment), 3- and 6-cycle toxicity studies were conducted in rats and dogs.
Токсичните ефекти са основно върху костния мозък, лимфоретикуларната система, тестисите, храносмилателния тракт, а при по- високи дози, летални за 60% до 100% от плъховете и кучетата, е наблюдавана и дегенерация на ретината.
The primary targets of toxicity included the bone marrow, lymphoreticular system, testes, the gastrointestinal tract and, at higher doses, which were lethal to 60% to 100% of rats and dogs tested, degeneration of the retina occurred.
TMZ е по- силно токсичен за плъхове и кучета, отколкото за хора, и терапевтичната доза се доближава до минималната летална доза за плъхове и кучета.
TMZ is more toxic to the rat and dog than to humans, and the clinical dose approximates the minimum lethal dose in rats and dogs.
Дозозависимата левкопения и тромбоцитопения изглежда е чувствителен показател за токсичността.
Dose- related reductions in leukocytes and platelets appear to be sensitive indicators of toxicity.
14 Състав на капсулата: желатин, титанoв диоксид (E171), натриев лаурилсулфат, жълт железен оксид (Е 172), индигокармин (Е 132),
Capsule shell: gelatin, titanium dioxide (E 171), sodium laurilsulfate, yellow iron oxide (E 172), indigo carmine (E 132),
Бутилки от тъмно стъкло І тип със защитени от деца полипропиленови капачки, съдържащи 5 или 20 твърди капсули.
Type I amber glass bottles with polypropylene child-resistant closures containing 5 -or 20 hard capsules.
Пациентите трябва да бъдат съветвани да съхраняват капсулите на място, далеч от погледа и досега на деца, за предпочитане в заключен шкаф.
Patients should be advised to keep capsules out of the reach and sight of children, preferably in a locked cupboard.
EU/ 1/ 98/ 096/ 001 EU/ 1/ 98/ 096/ 002
EU/1/98/096/001 EU/1/98/096/002
26 януари 1999 г.
26 January 1999.
26 януари 2009 г.
26 January 2009
Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската агенция по лекарствата (EMEA) http: // www. emea. europa. eu /
15 Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
Всяка твърда капсула съдържа 182, 2 mg безводна лактоза
Each hard capsule contains 182.2 mg of anhydrous lactose.
На капачето има надпис „ Temodal ”.
The cap is imprinted with “Temodal”.
Върху тялото на капсулата има надпис „ 20 mg ”, логото на Schering - Plough и две ивици.
The body is imprinted with "20 mg", the Schering-Plough logo and two stripes.
Може да се приложи и антиеметично лечение (вж. точка 4. 4)
Anti-emetic therapy may be administered (see section 4.4).
Temodal твърди капсули се прилага в комбинация с фокална лъчетерапия (във фазата на комбинирано лечение), след което – до 6 цикъла като монотерапия с темозоломид (TMZ) (фаза на монотерапия).
Temodal hard capsules is administered in combination with focal radiotherapy (concomitant phase) followed by up to 6 cycles of temozolomide (TMZ) monotherapy (monotherapy phase).
TMZ се прилага перорално в доза 75 mg/ m2 дневно в продължение на 42 дни едновременно с фокална лъчетерапия (60 Gy, разделени на 30 фракции).
Concomitant phase TMZ is administered orally at a dose of 75 mg/m2 daily for 42 days concomitant with focal radiotherapy (60 Gy administered in 30 fractions).
Не е препоръчително да се редуцира дозата, но преценка за отлагане или прекъсване на лечението с TMZ трябва да се прави всяка седмица според критериите за хематологичната и нехематологична токсичност.
No dose reductionsare recommended, but delay or discontinuation of TMZ administration should be decided weekly according to haematological and non-haematological toxicity criteria.
Лечението с TMZ може да бъде продължено през целия 42- дневен период на комбинирано лечение (максимум 49 дни), ако са изпълнени всички представени по- долу условия:
TMZ administration can be continued throughout the 42 day concomitant period (up to 49 days) if all of the following conditions are met:
- абсолютен брой на неутрофилните гранулоцити (ANC) ≥ 1, 5 x 109/ l
- common toxicity criteria (CTC) non-haematological toxicity ≤ Grade 1 (except for alopecia, nausea
- тромбоцити ≥ 100 x 109/ l
and vomiting).
Прекратяване или прекъсване на приема на TMZ по време на комбинирано лечение лъчетерапия с TMZ
TMZ dosing interruption or discontinuation during concomitant radiotherapy and TMZ
Временно спиране на приема на TMZa
TMZ interruptiona
Абсолютен брой на неутрофилите ≥ 0, 5 и < 1, 5 x 10 / l 9 < 0, 5 x 109/ l
Absolute neutrophil count
Тромбоцитен брой Нехематологична токсичност по CTC (с изключение на алопеция,
9
≥ 10 и < 100 x 109/ l
≥ 0.5 and < 1.5 x 10 /l
< 10 x 109/ l
< 0.5 x 109/l
гадене и повръщане)
Thrombocyte count CTC non-haematological toxicity
2 степен по CTC
< 10 x 109/l
3 или 4 степен по CTC
(except for alopecia, nausea, vomiting)
Абсолютен брой на неутрофилите ≥ 1, 5 x 109/ l; тромбоцитен брой ≥ 100 x 109/ l; нехематологична токсичност по CTC ≤ 1 степен (с изключение на алопеция, гадене, повръщане).
Treatment with concomitant TMZ can be continued when all of the following conditions are met: absolute neutrophil count ≥ 1.5 x 109/l; thrombocyte count ≥ 100 x 109/l; CTC non-haematological toxicity ≤ Grade 1 (except for alopecia, nausea, vomiting).
Дозата при Цикъл 1 (монотерапия) е 150 mg/ m2 еднократно дневно в продължение на 5 дни, последвани от 23 дни без прием на Temodal.
Dose in Cycle 1 (monotherapy) is 150 mg/m2 once daily for 5 days followed by 23 days without treatment.