natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Обрив * Оток на лицето, сухота на кожата, пруритус *, еритема, фоликулит, хиперпигментация на кожата, екзантем, повишено потене, нощно изпотяване, алопеция
Rash* Face oedema, dry skin, pruritus*, erythema, folliculitis, skin hyperpigmentation, exanthema, increased sweating, night sweats, alopecia †
Нодозна еритема, уртикария, ангиоедем †, екзема, еритроза, еритематозен обрив, сърбящ обрив, папулозен обрив, хиперкератоза, напукване на кожата, акне, акнеподобен дерматит, склеротичен лишей, декубитални язви, пигментирани устни, пруриго, розацея, реакции на фоточувствителност, себореен дерматит, усещане за парене по кожата, десквамация на кожата, обезцветяване на кожата
Erythema nodosum, urticaria, angioedema, eczema, erythrosis, erythematous rash, pruritic rash, papular rash, hyperkeratosis, skin fissures, acne, dermatitis acneiforme, lichen sclerosus, decubitus ulcer, pigmentation lip, prurigo, rosacea, photosensitivity reaction, seborroeic dermatitis, skin burning sensation, skin desquamation, skin discolouration † †
Синдром на Stevens- Johnson †, токсична епидермална некролиза †
Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis
Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителната тъкан Много чести:
Musculoskeletal and connective tissue disorders Very Common:
Чести:
Muscle cramp*, muscle weakness Common:
Мускулни крампи *, мускулна слабост Стероидна миопатия, миопатия, миалгия, артралгия, болка в гърба, болка в костите, болка в крайниците, болка в гърдите, периферни отоци
Steroid myopathy, myopathy, myalgia, arthralgia, back pain, bone pain, pain in limb, chest wall pain, peripheral swelling
Остеонекроза, мускулна атрофия, амиотрофия, болка в ходилата, мускулни спазми, мускулно- скелетна болка, нощни крампи, болка в слабините, болка в челюстта, болка във врата, спондилит, скованост на ставите, отоци на ставите, мускулно- скелетна скованост, дискомфорт на крайниците, деформация на пръстите на крака, локален оток
Osteonecrosis, muscle atrophy, amyotrophy, pain in foot, muscle spasms, musculoskeletal pain, night cramps, groin pain, pain in jaw, neck pain, spondylitis, joint stiffness, joint swelling, musculoskeletal stiffness, limb discomfort, toe deformities, local swelling
12 Нарушения на бъбреците и пикочните пътища Чести:
Renal and urinary Common:
Бъбречна недостатъчност, хематурия Остра бъбречна недостатъчност, учестено уриниране, бъбречна тубулна некроза, цистит, задържане на урина, дизурия, придобит синдром на Fanconi, инконтиненция на урина, полиурия, повишаване на уреята в кръвта, повишаване на креатинина в кръвта, никтурия
disorders Renal failure, haematuria Acute renal failure, urinary frequency, renal tubular necrosis, cystitis, urinary retention, dysuria, acquired Fanconi Syndrome, urinary incontinence, polyuria, increased blood urea, increased blood creatinine, nocturia
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата Нечести:
11 Reproductive system and breast disorders Common:
Еректилна дисфункция, гинекомастия, метрорагия, болка в зърната
Erectile dysfunction, gynaecomastia, metrorrhagia, nipple pain
Вродени, фамилни и генетични нарушения Нечести:
Congenital, familial and genetic disorders Uncommon:
Хромозомна аномалия
Chromosome abnormality
Общи нарушения Много чести:
General disorders and administration site conditions Very Common:
и ефекти на мястото на приложение Умора *, астения *, периферни отоци Пирексия, схващане, възпаление на лигавиците, отоци, летаргия, неразположение
Pyrexia, rigors, mucosal inflammation, oedema, lethargy, malaise Hyperpyrexia, chest pain, chest tightness, pain, difficulty in walking, abnormal gait, thirst, chest pressure sensation, feeling cold, feeling jittery, influenza-like illness, submandibular mass, fall, impaired healing
Нечести:
Investigations
Изследвания Нечести:
Uncommon:
Удължено протромбиново време, удължено активирано парциално тромбопластиново време, увеличено Международно нормализирано отношение, повишаване нивото на алкалната фосфатаза в кръвта, повишаване нивото на лактат дехидрогеназата в кръвта, повишаване нивото на С- реактивния протеин, положителен резултат за антитела срещу Cytomegalovirus
Prolonged prothrombin time, prolonged activated partial thromboplastin time, increased International Normalised Ratio, increased blood alkaline phosphatase, increased blood lactate dehydrogenase, increased C-Reactive Protein, Cytomegalovirus antibody positive
Контузии Раневи усложнения
Contusion Wound complication
Хеморагични нарушения Хеморагичните нарушения са дадени под няколко системо- органни класове:
Haemorrhagic disorders Haemorrhagic disorders are listed under several system organ classes:
Нарушения на кръвта и лимфната система; нарушения на нервната система (интракраниален кръвоизлив); респираторни, гръдни и медиастинални нарушения (епистаксис); стомашно- чревни нарушения (кървене от венците, хемороиден кръвоизлив, ректален кръвоизлив); нарушения на бъбреците и пикочните пътища (хематурия); наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции (контузии) и съдови нарушения (екхимоза).
Blood and lymphatic system disorders; nervous system disorders (intracranial haemorrhage); respiratory, thoracic and mediastinal disorders (epistaxis); gastrointestinal disorders (gingival bleeding, haemorrhoidal haemorrhage, rectal haemorrhage); renal and urinary disorders (haematuria); Injury, poisoning and procedural complications (contusion) and vascular disorders (ecchymosis).
Лимитиращата дозата токсичност в тези проучвания е била основно хематологична.
There is no specific experience in the management of lenalidomide over dose in multiple myeloma patients, although in dose-ranging studies some patients were exposed to up to 50 mg.
Имуномодулиращи средства.
Immunomodulating agent.
L04 AX04.
L04 AX04.
TNF- α и IL- 6) от моноцитите.
Specifically, lenalidomide inhibits proliferation of certain haematopoietic tumour cells (including MM plasma tumour cells and those with deletions of chromosome 5), enhances T cell- and Natural Killer (NK) cell-mediated immunity and increases the number of NK T cells, inhibits angiogenesis by blocking the migration and adhesion of endothelial cells and the formation of microvessels, augments foetal haemoglobin production by CD34+ haematopoietic stem cells, and inhibits production of pro-inflammatory cytokines (e.g., TNF-α and IL-6) by monocytes.
Клинични проучвания Ефикасността и безопасността на леналидомид са оценени в две многоцентрови, рандомизирани, двойно- слепи, плацебо- контролирани и с контрол на паралелните групи проучвания от фаза III (MM- 009 и MM- 010) на лечение с леналидомид плюс дексаметазон срещу дексаметазон, прилаган самостоятелно, при пациенти с мултиплен миелом с предходно лечение.
Clinical trials The efficacy and safety of lenalidomide were evaluated in two Phase III multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group controlled studies (MM-009 and MM-010) of lenalidomide plus dexamethasone therapy versus dexamethasone alone in previously treated patients
От 353 пациенти в проучванията MM- 009 и MM- 010, които са получавали леналидомид/ дексаметазон, 45, 6% са били на 65 годишна възраст или повече.
Out of 353 patients in the MM-009 and MM-010 studies who received lenalidomide/dexamethasone, 45.6% were aged 65 or over.
От изследваните 704 пациенти в проучванията MM- 009 и MM- 010 44, 6% са били на 65 годишна възраст и повече.
Of the 704 patients evaluated in the MM-009 and MM-010 studies, 44.6% were aged 65 or over.
В двете проучвания пациентите от групата на леналидомид/ дексаметазон (лен/ декс) са приемали 25 mg леналидомид перорално веднъж дневно в дните 1 до 21 и съответна капсула с плацебо веднъж дневно в дните 22 до 28 от всеки 28- дневен цикъл.
In both studies, patients in the lenalidomide/dexamethasone (len/dex) group took 25 mg of lenalidomide orally once daily on Days 1 to 21 and a matching placebo capsule once daily on Days 22 to 28 of each 28-day cycle.
Пациентите в групата на плацебо/ дексаметазон (плацебо/ декс) са приемали по 1 капсула плацебо в дните 1 до 28 от всеки 28- дневен цикъл.
Patients in the placebo/dexamethasone (placebo/dex) group took 1 placebo capsule on Days 1 to 28 of each 28-day cycle.
Пациентите в двете лечебни групи са приемали 40 mg дексаметазон перорално веднъж дневно в дните 1 до 4, 9 до 12 и 17 до 20 от всеки 28- дневен цикъл от първите 4 цикъла на терапията.
Patients in both treatment groups took 40 mg of dexamethasone orally once daily on Days 1 to 4, 9 to 12, and 17 to 20 of each 28-day cycle for the first 4 cycles of therapy.
Дозата дексаметазон е била намалена до 40 mg перорално веднъж дневно в дните 1 до 4 от всеки 28- дневен цикъл след първите 4 цикъла от терапията.
The dose of dexamethasone was reduced to 40 mg orally once daily on Days 1 to 4 of each 28-day cycle after the first 4 cycles of therapy.
И в двете проучвания лечението е продължавало до прогресиране на заболяването.
In both studies, treatment was to continue until disease progression.
И в двете проучвания първичната крайна точка за ефикасност е била времето до прогресиране (ВДП).
The primary efficacy endpoint in both studies was time to progression (TTP).
Общо 353 пациенти са били оценени в проучването MM- 009; 177 в групата на леналидомид/ дексаметазон и 176 в групата на плацебо/ дексаметазон и общо 351 пациенти са били оценени в проучването MM- 010; 176 в групата на леналидомид/ дексаметазон и 175 в групата на плацебо/ дексаметазон.
In total, 353 patients were evaluated in the MM-009 study; 177 in the lenalidomide/dexamethasone group and 176 in the placebo/dexamethasone group and, in total, 351 patients were evaluated in the MM-010 study; 176 in the lenalidomide/dexamethasone group and 175 in the placebo/dexamethasone group.
В двете проучвания изходните демографски и свързаните със заболяването характеристики са били сравними между групите на леналидомид/ дексаметазон и на плацебо/ дексаметазон.
In both studies, the baseline demographic and disease-related characteristics were comparable between the lenalidomide/dexamethasone and placebo/dexamethasone groups.
Предварително планираните междинни анализи и на двете проучвания са показали, че лечението с леналидомид/ дексаметазон е статистически значимо по- добро (p < 0, 00001) от това само с дексаметазон по отношение на първичната крайна точка за ефикасност ВДП.
Complete response (CR) and overall response (OR) rates in the lenalidomide/dexamethasone arm were also significantly higher than the dexamethasone/placebo arm in both studies.
Делът на случаите с пълен отговор (ПО) и общ отговор (ОО) в групата на лечение с леналидомид/ дексаметазон също е бил значително по- висок в сравнение с групата на дексаметазон/ плацебо и при двете проучвания.
Results of these analyses subsequently led to an unblinding in both studies, in order to allow patients in the placebo/dexamethasone group to receive treatment with the lenalidomide/dexamethasone combination.
Впоследствие резултатите от тези анализи са
Table 1 summarises response rates based on the best response assessments for studies MM-009 and MM-010.
В сборния анализ от последващото наблюдение при проучванията MM- 009 и MM- 010 (n = 704) медианата на ВДП е била 48, 3 седмици (95% ДИ:
In a pooled follow-up analysis of studies MM-009 and MM-010 (N = 704), the median TTP was 48.3 weeks (95% CI:
41, 1; 60, 1) при пациенти, лекувани с леналидомид/ дексаметазон (n = 353), срещу 20, 1 седмици (95%, ДИ:
41.1, 60.1) in patients treated with lenalidomide/dexamethasone (n = 353) versus 20.1 weeks (95% CI:
19, 9; 20, 7) при пациенти, лекувани с плацебо/ дексаметазон (n = 351).
19.9, 20.7) in patients treated with placebo/dexamethasone (n = 351).
Медианата на продължителността на интервала без прогресиране (ИБП) е била 47, 3 седмици (95%, ДИ:
The median time of progression free survival (PFS) was 47.3 weeks (95% CI:
36, 9; 58, 4) при пациенти, лекувани с леналидомид/ дексаметазон, срещу 20, 1 седмици (95%, ДИ:
36.9, 58.4) in patients treated with lenalidomide/dexamethasone versus 20.1 weeks (95% CI:
18, 1; 20, 3) при пациенти, лекувани с плацебо/ дексаметазон.
18.1, 20.3) in patients treated with placebo/dexamethasone.
Медианата на продължителността на лечението е била 28, 1 седмици (мин.
The median duration of treatment was 28.1 weeks (min:
0, 1, макс.
0.1, max:
110, 7).
110.7).
Дяловете на пациенти с пълен отговор (ПО), частичен отговор (ЧО), както и на тези с общ отговор (ОО) в групата на леналидомид/ дексаметазон са били значително по- големи в сравнение с тези в групата на плацебо/ дексаметазон и при двете проучвания.
Complete response (CR), partial response (PR) and overall response (OR) rates in the lenalidomide/dexamethasone arm were significantly higher than in the dexamethasone/placebo arm in both studies.
Общата преживяемост (ОП) при сборните проучвания в края на първата година от началото на лечението е била 82% при пациенти, лекувани с леналидомид/ дексаметазон, срещу 75% при пациенти, лекувани с плацебо/ дексаметазон, с медиана на продължителност на периода на наблюдение 98, 0 седмици (мин.
The overall survival (OS) in the pooled studies at one year after the start of treatment was 82% in patients treated with lenalidomide/dexamethasone versus 75% in patients treated with placebo/dexamethasone, with a median follow-up duration of 98.0 weeks (min:
0, 3, макс.
0.3, max:
163, 3).
163.3).
Въпреки факта, че 170 от 351 пациенти, рандомизирани за лечение с плацебо/ дексаметазон, са получавали лечение с леналидомид/ дексаметазон след прекратяване на двойно- слепия протокол, сборния анализ на ОП е показал статистически значимо предимство при преживяемостта при групата на леналидомид/ дексаметазон в сравнение с тази на плацебо/ дексаметазон (относителен риск = 0, 75, 95% ДИ = [0, 59; 0, 95], p = 0, 015).
Despite the fact that 170 out of the 351 patients randomised to placebo/dexamethasone received treatment with lenalidomide/dexamethasone after the studies were unblinded, the pooled analysis of OS demonstrated a statistically significant survival advantage for lenalidomide/dexamethasone relative to placebo/dexamethasone (hazard ratio = 0.75, 95% CI = [0.59, 0.95], p=0.015).
Таблица 1 обобщава основните резултати по отношение на ефикасността от сборния анализ от последващото наблюдение при проучванията MM- 009 и MM- 010.
Table 1 summarises key efficacy results of the pooled follow-up analyses of studies MM-009 and MM-010.
Таблица 1:
13 Table 1:
Обобщение на резултатите от анализа на ефикасността към момента на прекратяване на двойно- слепия протокол — сборните проучвания MM- 009 и MM- 010
Summary of Results of Efficacy Analyses as of Dates Studies Were Unblinded — Pooled Studies MM-009 and MM-010
лен/ декс
len/dex
плацебо/ декс
placebo/dex
Относителен
Hazard ratio/odds ratioa,
(n=353)
(N=353)
(n=351)
(N=351)
риск/ съотношение на шансоветеa, 95% ДИ, p- стойност
95% CI, p-value
Медиана на Времето до прогресиране [седмици]
Median Time To Progression [weeks]
48, 3
48.3
0, 35 [0, 29; 0, 43] p < 0, 001 б
0.35 [0.29, 0.43]
[95% ДИ]
[95% CI]
[41, 1; 60, 1]
[41.1, 60.1] [19.9, 20.7]
[19, 9; 20, 7]
p < 0.001 b
отговор[ n,%]
Overall Response [n,%]
214 (60, 6)
214 (60.6)
77 (21, 9)
77 (21.9)
0, 18 [0, 13; 0, 25], p < 0, 001 в
0.18 [0.13, 0.25], p < 0.001 c
Пълен отговор [n,%]
Complete Response [n,%]
53 (15, 0)
53 (15.0)
7 (2, 0)
7 (2.0)
0, 12 [0, 05; 0, 26], p < 0, 001 в
0.12 [0.05,0.26], p < 0.001 c
Частичен отговор [n,%] Медиана на интервала без прогресиране [седмици]
Partial Response [n,%]
161 (45, 6) 47, 3
161 (45.6)
70 (19, 9) 20, 1
70 (19.9)
0, 30 [0, 21; 0, 42], p < 0, 001 в 0, 38 [0, 32; 0, 46] p < 0, 001 б
0.30 [0.21, 0.42], p < 0.001 c
[95% ДИ]
0.38 [0.32, 0.46]
[36, 9; 58, 4]
[95% CI]
[18, 1; 20, 3]
p < 0.001 b
Едногодишна обща преживяемост
1-year Overall Survival rate
82%
82%
0, 75 [0, 59; 0, 95] p = 0, 015 б
0.75 [0.59, 0.95] p = 0.015 b
Относителният риск се отнася за ВДП, ИБП и ОП; съотношението на шансовете се отнася за отговорите на лечението.
Hazard ratio is for TTP, PFS and OS, odds ratio is for response rates.
Стойност под 1, в комбинация с р- стойност под 0, 025, показва предимството на лен/ декс спрямо плацебо/ декс б:
A value below 1 in combination with a P value below 0.025 indicates superiority of len/dex over placebo/dex b:
Едностранен log rank тест в:
One- tailed log rank test c:
Едностранен коригиран за продължителността хи квадрат тест
One tailed continuity-corrected chi-square test
15 5. 2 Фармакокинетични свойства
5.2 Pharmacokinetic properties
Леналидомид има асиметричен въглероден атом и затова може да съществува в оптично - активните форми S (-) и R( +).
Lenalidomide has an asymmetric carbon atom and can therefore ex ist as the optically active forms S(-) and R(+).
Леналидомид обикновено е по- добре разтворим в органични разтворители, но показва най- голяма разтворимост в 0, 1N HCl буфер.
Lenalidomide is generally more soluble in organic solvents but exhibits the greatest solubility in 0.1N HCl buffer.
Абсорбция При здрави доброволци леналидомид се абсорбира бързо след перорален прием с достигане на максимална плазмена концентрация между 0, 625 и 1, 5 часа след прилагане на дозата.
Absorption Lenalidomide, in healthy volunteers, is rapidly absorbed following oral administration with maximum plasma concentrations occurring between 0.625 and 1.5 hours post-dose.
Едновременното приложение с храна не променя степента на абсорбция.
Co-administration with food does not alter the extent of absorption.
Максималната концентрация (Cmax) и площта под кривата концентрация- време (AUC) нарастват пропорционално с повишаване на дозата.
The maximum concentration (Cmax) and area-under-the- concentration time curve (AUC) increase proportionately with increases in dose.
Многократните дози не причиняват изразена кумулация на лекарствения продукт.
Multiple dosing does not cause marked drug accumulation.
Относителната експозиция на S - и R- енантиомерите на леналидомид в плазмата е съответно около 56% и 44%.
In plasma, the relative exposures of the S- and R- enantiomers of lenalidomide are approximately 56% and 44%, respectively.
Разпределение In vitro свързването на (14C) - леналидомид към плазмени протеини е ниско със средна стойност на свързване към плазмени протеини 22, 7% и 29, 2% съответно при пациенти с мултиплен миелом и при здрави доброволци.
Distribution In vitro (14C)-lenalidomide binding to plasma proteins was low with mean plasma protein binding at 22.7% and 29.2% in multiple myeloma patients and healthy volunteers, respectively.
Метаболизъм и екскреция In vitro проучвания показват, че леналидомид няма инхибиращ ефект върху CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A.
Metabolism and excretion In vitro studies indicate that lenalidomide has no inhibitory effect on CYP1 A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A.
По- голямата част от леналидомид се елиминира непроменена чрез екскреция с урината.
A majority of lenalidomide is eliminated unchanged through urinary excretion.
Делът на бъбречна екскреция от общия клирънс при индивиди с нормална бъбречна функция е 65- 85%.
The contribution of renal excretion to total clearance in subjects with normal renal function was 65-85%.
Наблюдавано е удължаване на полуживота на елиминиране с повишаване на дозата от около 3 часа при 5 mg до около 9 часа при дози от 400 mg (смята се, че по- високата доза предлага по- добра оценка на t½).
The half-life of elimination has been observed to increase with dose, from approximately 3 hours at 5 mg up to approximately 9 hours at doses of 400 mg (the higher dose is believed to provide a better estimate of t½).
Стационарните нива се достигат към четвъртия ден.
Steady-state levels are achieved by Day 4.
Фармакокинетични анализи при пациенти с увредена бъбречна функция показват, че с намаляването на бъбречната функция (< 50 ml/ min) тоталният лекарствен клирънс намалява пропорционално, което води до повишаване на AUC.
Pharmacokinetics analyses in patients with impaired renal function indicate that as renal function decreases (< 50 ml/min), the total drug clearance decreases proportionally resulting in an increase in AUC.
Полуживотът на леналидомид се повишава от около 3, 5 часа при индивиди с креатининов клирънс > 50 ml/ min до над 9 часа при индивиди с увредена бъбречна функция < 50 ml/ min.
The half-life of lenalidomide increased from approximately 3.5 hours in subjects with creatinine clearance > 50 ml/min to more than 9 hours in subjects with reduced renal function < 50 ml/min.
Препоръчителните адаптирания на дозата при пациенти с намалена бъбречна функция са описани в точка 4. 2.
Recommended dose adjustments in patients with impaired renal function are described in section 4.2.
Фармакокинетични анализи, базирани на проучвания при мултиплен миелом, показват, че леналидомид се абсорбира бързо при всички дозови нива, с достигане на максимална плазмена концентрация между 0, 5 и 4, 0 часа след прилагане на дозата, както на 1- ви, така и на 28- ми ден.
The Cmax and AUC values increase proportionally with dose
При пациенти с мултиплен миелом стойностите за Cmax и AUC се повишават пропорционално с дозата след единични или многократни дози.
14 following single and multiple doses in multiple myeloma patients.
Експозицията при пациентите с мултиплен миелом е малко по- висока, базирайки се на Cmax и AUC, в сравнение със здрави доброволци от мъжки пол, тъй като съотношението клирънс/ бионалична фракция на лекарствен продукт (CL/ F) при пациенти с мултиплен миелом е по- ниско (около 200 ml/ min в сравнение с 300 ml/ min) от това при здрави доброволци.
Exposure in multiple myeloma patients is slightly higher based on Cmax and AUC values as compared to healthy male volunteers since the clearance/bioavailable fraction of a drug (CL/F) in multiple myeloma patients is lower (approximately 200 ml/min compared to 300 ml/min) than it is in healthy volunteers.
Това съответства на нарушената бъбречна функция при пациентите с мултиплен миелом, вероятно като последица от възрастта им (средна възраст на пациентите 58 срещу 29 за здрави доброволци) и заболяването им.
29 for healthy volunteers) and their disease.
Проведено е проучване на ембриофеталното развитие при маймуни, на които е прилаган леналидомид в дози до 4 mg/ kg/ ден.
An embryofoetal development study has been conducted in monkeys administered lenalidomide at doses up to 4 mg/kg/day.
Предварителните находки при това продължаващо и в момента проучване показват, че леналидомид е предизвикал малформации (къси крайници, изкривени пръсти, китки и/ или опашка, наличие на допълнителни пръсти или липса на пръсти) при потомството на женски маймуни, които са получавали лекарствения продукт по време на бременността.
Preliminary findings from this on-going study showed that lenalidomide produced malformations (short limbs, bent digits, wrist and/or tail, supernumerary or absent digits) in the offspring of female monkeys who received the drug during pregnancy.
При същото проучване талидомид е предизвикал подобен тип малформации.
Thalidomide produced similar types of malformations in the same study.
Леналидомид има потенциал за остра токсичност; минималните летални дози след перорално приложение са били > 2 000 mg/ kg/ ден при гризачи.
Lenalidomide has a potential for acute toxicity; minimum lethal doses after oral administration were > 2000 mg/kg/day in rodents.
Многократното перорално приложение на 75, 150 и 300 mg/ kg/ ден при плъхове за 26 седмици е довело до обратимо, свързано с лечението повишаване на минерализацията в бъбречното легенче и при трите дози, особено изразено при женски плъхове.
Repeated oral administration of 75, 150 and 300 mg/kg/day to rats for up to 26 weeks produced a reversible treatment-related increase in kidney pelvis mineralisation in all 3 doses, most notably in females.
Приема се, че нивото, при което не са наблюдавани нежелани лекарствени реакции (NOAEL - no observed adverse effect level) е под 75 mg/ kg/ ден и е около 25 пъти по - високо от ежедневната експозиция при хора, базирано на сравняване на AUC.
The no observed adverse effect level (NOAEL) was considered to be less than 75 mg/kg/day, and is approximately 25-fold greater than the human daily exposure based on AUC exposure.