natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Всяка таблетка съдържа 7, 5 mg лактоза; това количество по всяка вероятност не е достатъчно да предизвика симптоми на лактозна непоносимост.
Each tablet contains 7.5 mg lactose; this quantity is probably not sufficient to induce symptoms of lactose intolerance.
Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо- галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose- galactose malabsorption should not take this medicine.
Пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/ min) трябва да се третират с внимание.
Patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min) should be treated with caution.
5. 2).
No information on the tolerability of tolcapone in these populations is available (see 5.2).
Полученото в резултат увеличение на допаминергичната стимулация може да доведе до допаминергичните нежелани реакции, наблюдавани след лечение с COMT инхибитори.
The consequent increase in dopaminergic stimulation can lead to the dopaminergic side effects observed after treatment with COMT inhibitors.
Най- често срещаните са засилена дискинезия, гадене, повръщане, коремна болка, синкоп, ортостатични оплаквания, констипация, нарушения на съня, сомнолентност, халюцинация.
The most common of these are increased dyskinesia, nausea, vomiting, abdominal pain, syncope, orthostatic complains, constipation, sleep disorders, somnolence, hallucination.
Пациенти, които са изпитали сомнолентност и/ или епизод на внезапно настъпване на сън, трябва да се въздържат от шофиране или работа с машини.
Patients who have experienced somnolence and/ or an episode of sudden sleep onset must refrain from driving or operating machines.
Освен това трябва да се помисли за намаляване на дозите леводопа или прекратяване на лечението.
Furthermore a reduction of levodopa dosage or termination of therapy may be considered.
Протеинно свързване:
Protein binding:
Въпреки че толкапон се свързва в голяма степен с протеините, проучванията in vitro показват, че в терапевтични концентрации той не измества варфарин, толбутамид, дигитоксин и фенитоин от техните места на свързване.
Although tolcapone is highly protein bound, in vitro studies have shown that tolcapone did not displace warfarin, tolbutamide, digitoxin and phenytoin from their binding sites at therapeutic concentrations.
Катехоли и други лекарства, метаболизирани от катехол- O- метилтрансфераза (COMT):
5 Catechols and other drugs metabolised by catechol-O-methyltransferase (COMT):
Толкапон може да повлияе фармакокинетиката на лекарства, метаболизирани от COMT.
Tolcapone may influence the pharmacokinetics of drugs metabolised by COMT.
Плазмените концентрации на бензеразид, наблюдавани след съвместно приложение на толкапон и бензеразид- 25 mg/ леводопа, са в диапазона на стойностите, наблюдавани само при леводопа/ бензеразид.
The plasma concentrations of benserazide observed after co-administration of tolcapone and benserazide-25 mg/ levodopa were still within the range of values observed with levodopa/ benserazide alone.
От друга страна, след съвместно приложение на толкапон и бензеразид - 50 mg/ леводопа, плазмените концентрации на бензеразид могат да се повишат над нивата, обикновено наблюдавани само при леводопа/ бензеразид.
On the other hand, after co-administration of tolcapone and benserazide-50 mg/ levodopa the benserazide plasma concentrations could be increased above the levels usually observed with levodopa/ benserazide alone.
Ефектът на толкапон върху фармакокинетиката на други метаболизирани от COMT лекарства като α- метилдопа, добутамин, апоморфин, адреналин и изопреналин не е оценяван.
The effect of tolcapone on the pharmacokinetics of other drugs metabolised by COMT such as α -methyldopa, dobutamine, apomorphine, adrenaline and isoprenaline have not been evaluated.
Предписващият лекар трябва да внимава за нежелани реакции, причинени от евентуално увеличените плазмени нива на тези лекарства, когато се комбинират с Tasmar.
The prescriber should be observant of adverse effects caused by putative increased plasma levels of these drugs when combined with Tasmar.
Въздействие на толкапон върху метаболизма на други лекарства:
Effect of tolcapone on the metabolism of other drugs:
Поради афинитета си към цитохром CYP2C9 in vitro, толкапон може да интерферира с лекарства, чийто клирънс зависи от този метаболитен път, като например толбутамид и варфарин.
Due to its affinity for cytochrome CYP2C9 in vitro, tolcapone may interfere with drugs whose clearance is dependent on this metabolic pathway, such as tolbutamide and warfarin.
6 Толкапон не променя фармакокинетиката на дезипрамин, въпреки че основен метаболитен път и за двете лекарства е глюкуронидирането.
Tolcapone did not change the pharmacokinetics of desipramine, even though both drugs share glucuronidation as their main metabolic pathway.
Лекарства, увеличаващи катехолaмините:
Drugs that increase catecholamines:
Тъй като толкапон интерферира с метаболизма на катехоламините, теоретически са възможни взаимодействия с други лекарства, засягащи нивата на катехоламините.
Since tolcapone interferes with the metabolism of catecholamines, interactions with other drugs affecting catecholamine levels are theoretically possible.
Толкапон не оказва влияние върху ефекта на ефедрин, симпатомиметик с индиректно действие, върху хемодинамичните параметри или плазмените нива на катехоламините, нито в спокойно състояние, нито при физическа дейност.
Tolcapone did not influence the effect of ephedrine, an indirect sympathomimetic, on hemodynamic parameters or plasma catecholamine levels, either at rest or during exercise.
Тъй като толкапон не променя поносимостта към ефедрин, тези лекарства могат да се прилагат едновременно.
Since tolcapone did not alter the tolerability of ephedrine, these drugs can be co-administered.
Когато Tasmar се прилага заедно с леводопа/ карбидопа и дезипрамин, няма значимо изменение в кръвното налягане, пулса и плазмените концентрации на дезипрамин.
When Tasmar was given together with levodopa/ carbidopa and desipramine, there was no significant change in blood pressure, pulse rate and plasma concentrations of desipramine.
Общо взето честотата на нежелани реакции слабо се увеличава.
Overall, the frequency of adverse events increased slightly.
Тези нежелани реакции са предсказуеми на базата на известните нежелани реакции към всяко от трите лекарства поотделно.
These adverse events were predictable based on the known adverse reactions to each of the three drugs individually.
Следователно, трябва да се подхожда с внимание, когато мощни инхибитори на обратното поемане на норадреналин като дезипрамин, мапротилин или венлафаксин се прилагат на пациенти с болест на Parkinson, лекувани с Tasmar и препарати с леводопа.
Therefore, caution should be exercised when potent noradrenaline uptake inhibitors such as desipramine, maprotiline, or venlafaxine are administered to Parkinson’ s disease patients being treated with Tasmar and levodopa preparations.
В клинични изпитвания пациенти, получаващи Tasmar/ препарати с леводопа, съобщават за подобен профил на нежелани събития, независимо дали едновременно им е прилаган селегилин (MAO- B инхибитор).
In clinical trials, patients receiving Tasmar/ levodopa preparations reported a similar adverse event profile independent of whether or not they were also concomitantly administered selegiline (a MAO-B inhibitor).
5. 3).
In rats and rabbits, embryo-foetal toxicity was observed after tolcapone administration (see 5.3).
Няма достатъчно данни от използването на толкапон при бременни жени.
There are no adequate data from the use of tolcapone in pregnant women.
В проучвания с животни толкапон се екскретира в майчината кърма.
In animal studies, tolcapone was excreted into maternal milk.
Безопасността на толкапон при кърмачета е неизвестна; следователно, жените не трябва да кърмят по време на лечение с Tasmar.
The safety of tolcapone in infants is unknown; therefore, women should not breast-feed during treatment with Tasmar.
Няма данни от клинични проучвания, че Tasmar оказва неблагоприятно влияние върху способността на пациента да шофира и да работи с машини.
There is no evidence from clinical studies that Tasmar adversely influences a patient’ s ability to drive and use machines.
Пациентите, обаче, трябва да бъдат посъветвани, че способността им да шофират и работят с машини може да се влоши от симптомите на болест на Parkinson.
However patients should be advised that their ability to drive and operate machines may be compromised due to their Parkinson’ s disease symptoms.
Пациенти, лекувани с леводопа и съобщаващи за епизоди на сомнолентност и/ или внезапно настъпване на сън, трябва да бъдат посъветвани да се въздържат от шофиране или участие в дейности, при които нарушената им бдителност може да създаде за самите тях или за околните риск от сериозни травми или смърт (напр. при работа с машини), докато подобни повтарящи се епизоди и сомнолентност престанат (вж. също точка 4. 4)
Patients being treated with Levodopa and presenting with somnolence and/ or sudden sleep episodes must be informed to refrain from driving or engaging in activities where impaired alertness may put themselves or others at risk of serious injury or death (e. g. operating machines) until such recurrent episodes and somnolence have resolved (see also Section 4.4)
Най- често наблюдаваните нежелани събития, свързвани с употребата на Tasmar и възникващи по- често, отколкото при лекувани с плацебо пациенти, са дадени в таблицата по- долу.
The most commonly observed adverse events associated with the use of Tasmar, occurring more frequently than in placebo-treated patients are listed in the table below.
За Tasmar като COMT инхибитор, обаче, е известно, че увеличава бионаличността на прилаганата едновременно леводопа.
However, Tasmar, as a COMT inhibitor, is known to increase the bioavailability of the co-adminstered levodopa.
Най- честите сред тях са повишена дискинезия, гадене, повръщане, коремна болка, синкоп, ортостатични оплаквания, констипация, нарушения на съня, сомнолентност, халюцинация.
The most common of these are increased dyskinesia, nausea, vomiting, abdominal pain, syncope, orthostatic complains, constipation, sleep disorders, somnolence, hallucination.
4. 4).
The only adverse event commonly leading to discontinuation of Tasmar in clinical trials was diarrhoea (see 4.4).
Увеличения на горната граница на нормалното (ГГН) на аланин аминотрансферазата (ALT) до над три пъти възникват у 1% от пациентите, получаващи Tasmar 100 mg три пъти дневно, и у 3% от пациентите на 200 mg три пъти дневно.
Increases to more than three times the upper limit of normal (ULN) in alanine aminotransferase (ALT) occurred in 1% of patients receiving Tasmar 100 mg three times daily, and 3% of patients at 200 mg three times daily.
Увеличения са приблизително два пъти по - вероятни при жените.
Increases were approximately two times more likely in females.
4. 4).
Rare cases of severe hepatocellular injury resulting in death have been reported during marketed use (see 4.4).
4. 4) се съобщават след намаляване или прекратяване на Tasmar и след въвеждане на Tasmar, съпроводено от значително намаляване на другите едновременно прилагани допаминергични лекарства.
Isolated cases of patients with symptoms suggestive of Neuroleptic Malignant Syndrome Symptom Complex (see 4.4) have been reported following reduction or discontinuation of Tasmar and following introduction of Tasmar when this was accompanied by a significant reduction in other concomitant dopaminergic medications.
Промяна на цвета на урината:
Urine discolouration:
Толкапон и неговите метаболити са жълти и могат да причинят безвредно засилване на цвета на урината на пациента.
Tolcapone and its metabolites are yellow and can cause a harmless intensification in the colour of the patient’ s urine.
Опитът с Tasmar, получен в паралелни, контролирани с плацебо, рандомизирани проучвания на пациенти с болест на Parkinson, е отразен в следващата таблица, където са изброени нежеланите реакции, потенциално свързани с Tasmar.
Experience with Tasmar obtained in parallel placebo-controlled randomised studies in patients with Parkinson’ s disease is shown in the following table, which lists adverse reactions with a potential relationship to Tasmar.
8 Обобщение на потенциално свързаните с Tasmar нежелани реакции, с приблизителна честота за фаза III плацебо- контролираните проучвания.
Summary of potentially Tasmar-related adverse reactions, with crude incidence rates for the phase III placebo-controlled studies:
100 mg три
100 mg tid
200 mg три
200 mg tid
Честота *
System organ class
Нежелани събития
Incidence*
Плацебо N=298 (%)
Adverse Events Placebo N=298 (%)
пъти дневно толкапон N=296 (%)
Tolcapone N=296 (%)
пъти дневно толкапон N=298 (%)
Tolcapone N=298 (%)
Стомашно- чревни нарушения
Gastrointestinal disorders Very common Nausea Anorexia Diarrhoea Common Vomiting Constipation Xerostomia
Много чести Гадене
17.8 12.8 7.7 3.7 5.0 2.3
12, 8 7, 7 3, 7 5, 0 2, 3 2, 7 1, 7
30.4 18.9 15.5 8.4 6.4 4.7
18, 9 15, 5 8, 4 6, 4 4, 7 4, 7 4, 1
34.9 22.8 18.1 9.7 8.4 6.4
22, 8 18, 1 9, 7 8, 4 6, 4 5, 7 3, 0
Abdominal pain 2.7 Dyspepsia 1.7
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
4.7 4.1
Чести
5.7 3.0
Болки в гърдите
General disorders and administration site conditions
1, 3
Common
3, 4
Chest pain 1.3
1, 0
3.4
3, 4
1.0
4, 7
Infections and infestations
7, 4
Common
Нарушения на нервната Много чести Дискинезия система
Upper 3.4 respiratory tract infection
41, 9
4.7
51, 3
7.4
Дистония Главоболие Замайване Чести Хипокинезия Психични нарушения Много чести Нарушен сън Ексесивно сънуване
Nervous system disorders Very common Dyskinesia Dystonia Headache Dizziness Common Hypokinesia Psychiatric disorders Very common Sleep disorder Excessive dreaming
17, 1 7, 4 9, 7 0, 7 18, 1 17, 1
19.8 17.1 7.4 9.7 0.7 18.1 17.1
18, 6 9, 8 13, 2 0, 7 23, 6 21, 3
41.9 18.6 9.8 13.2 0.7 23.6 21.3
22, 1 11, 4 6, 4 2, 7 24, 8 16, 4
51.3 22.1 11.4 6.4 2.7 24.8 16.4
Сомнолентност 13, 4 Объркване 8, 7 Халюцинации 5, 4
Somnolence Confusion Hallucination Renal and urinary Common Urine disorders discoloration
17, 9 10, 5 8, 4
13.4 8.7 5.4 0.7
14, 4 10, 4 10, 4
17.9 10.5 8.4 2.4
Промяна на 0, 7 цвета на урината
14.4 10.4 10.4 7.4
Респираторни, гръдни и Чести медиастинални нарушения
Respiratory, thoracic and Common Influenza mediastinal disorders
Нарушения на кожата и Чести подкожната тъкан
Skin and subcutaneous Common Sweating tissue disorders increased
Силно потене 2, 3
2.3
Съдови нарушения
Vascular disorders Very common Orthostatic complaints
Много чести Ортостатични 13, 8 оплаквания
13.8
16, 8
16.8
* Много чести (> 1/ 10); чести (> 1/ 100 < 1/ 10), нечести (> 1/ 1 000 < 1/ 100); редки (1/ 10 000 < 1/ 1 000); много редки (< 1/ 10 000)
* Very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100< 1/10), uncommon (> 1/1,000 < 1/ 100); rare (1/10,000 < 1/ 1,000); very rare (< 1/10,000)
Най- високата доза толкапон, прилагана на хора, е 800 mg три пъти дневно, с и без едновременна употреба на леводопа, в едноседмично проучване на здрави доброволци в напреднала възраст.
The highest dose of tolcapone administered to humans was 800 mg three times daily, with and without levodopa coadministration, in a one week study in healthy elderly volunteers.
Пиковите плазмени концентрации на толкапон при тази доза са средно 30 µg/ ml (в сравнение с 3 и 6 µg/ ml съответно при 100 mg три пъти дневно и 200 mg три пъти дневно толкапон).
The peak plasma concentrations of tolcapone at this dose were on average 30 µg/ ml (compared to 3 and 6 µg/ ml with 100 mg tid and 200 mg tid of tolcapone respectively).
Лечение на предозирането:
8 Management of overdose:
Препоръчва се хоспитализация.
Hospitalisation is advised.
Толкапон е перорално активен, селективен и обратим инхибитор на катехол- O - метилтрансферазата (COMT).
Tolcapone is an orally active, selective and reversible catechol-O-methyltransferase (COMT) inhibitor.
Прилаган едновременно с леводопа и инхибитор на декарбоксилазата на ароматни аминокиселини (AADC- I), той води до по- стабилни плазмени нива на леводопа, като редуцира метаболизма на леводопа до 3- метокси- 4- хидрокси- L - фениланин (3- OMD).
Administered concomitantly with levodopa and an aromatic amino acid decarboxylase inhibitor (AADC-I), it leads to more stable plasma levels of levodopa by reducing metabolism of levodopa to 3-methoxy-4-hydroxy-L-phenylalanine (3-OMD).
Високите нива на плазмен 3- OMD се асоциират със слаб отговор към леводопа у пациенти с болест на Parkinson.
High levels of plasma 3-OMD have been associated with poor response to levodopa in Parkinson’ s disease patients.
Толкапон забележимо редуцира образуването на 3- OMD.
Tolcapone markedly reduces the formation of 3-OMD.
Фармакотерапевтична група: антипаркинсонов препарат, ATC код:
Anti-Parkinson drug, ATC code:
NO4BX01
NO4BX01
Клинична фармакология
Clinical pharmacology
С 200 mg толкапон, максималното инхибиране на еритроцитната COMT активност е, като средна стойност, повече от 80%.
With 200 mg tolcapone, maximum inhibition of erythrocyte COMT activity is, on average, greater than 80%.
При дозиране с Tasmar 200 mg три пъти дневно еритроцитната COMT инхибиция в края на дозовия интервал e 30% до 45%, без да се развива толерантност.
During dosing with Tasmar 200 mg three times daily, erythrocyte COMT inhibition at trough is 30% to 45%, with no development of tolerance.
Едно проучване при пациенти с Паркинсон, обаче, потвърждава, че след прекратяване на лечението няма значима промяна във фармакокинетиката на леводопа или в отговора на пациентите към леводопа, в сравнение с нивата отпреди лечението.
However, a study in Parkinson’ s patients confirmed that after treatment discontinuation there was no significant change in levodopa pharmacokinetics or in patient response to levodopa compared to pretreatment levels.
Това се дължи на намаление на клирънса на L- допа, което води до удължаване на терминалния елиминационен полуживот (t1/ 2) на леводопа.
This is due to a decrease in clearance in L-dopa resulting in a prolongation of the terminal elimination half-life (t1/ 2) of levodopa.
Плазмените нива на 3- OMD забележимо и в зависимост от дозата се намаляват от
Plasma levels of 3- OMD were markedly and dose-dependently decreased by tolcapone when given with levodopa/ AADC-I (aromatic amino acid decarboxylase - inhibitor) (benserazide or carbidopa).
10 толкапон, когато се дава с леводопа/ AADC- I (инхибитор на декарбоксилазата на ароматни аминокиселини) (бензеразид или карбидопа).
Tolcapone’ s effect on levodopa pharmacokinetics is similar with all pharmaceutical formulations of levodopa/ benserazide and levodopa/ carbidopa; it is independent of levodopa dose, levodopa/ AADC-I (benserazide or carbidopa) ratio and the use of sustained-release formulations.
Двойно- слепи плацебо контролирани клинични проучвания показват значително редуциране от приблизително 20% до 30% в периоди с по- лошо овладяване (OFF time) и подобно увеличение в периоди с по- добро овладяване на симптомите (ON time), придружено от намалена тежест на симптомите у флуктуиращи пациенти, получаващи Tasmar.
Double blind placebo controlled clinical studies have shown a significant reduction of approximately 20% to 30% in OFF time and a similar increase in ON time, accompanied by reduced severity of symptoms in fluctuating patients receiving Tasmar.
Оценка на ефикасността на изследователите в глобален мащаб също показва значително подобрение.
Investigator’ s global assessments of efficacy also showed significant improvement.
В едно двойно- сляпо проучване Tasmar се сравнява с ентакапон при пациенти с болест на Parkinson, които имат поне три часа на ден с по- лошо овладяване (OFF time), докато получават оптимизирано лечение с леводопа.
A double-blind trial compared Tasmar with entacapone in Parkinson's disease patients who had at least three hours of OFF time per day while receiving optimised levodopa therapy.
Таблица 1).
The primary outcome was the proportion of patients with a 1 or more hour increase in ON time (see Table 1).
Табл.
9 Tab.
1 Първичен и вторичен резултат от двойно- сляпо изпитване Първичен резултат
1 Primary and Secondary Outcome of double-blind Trial Primary Outcome
Ентакапон Толкапон N=75 N=75
Entacapone N=75
р стой - ност
Tolcapon e N=75
Брой (процент) с ≥1 час отговор с по- добро овладяване на симптомите (ON time) Вторичен резултат
Number (proportion) with ≥ 1 hour ON time response Secondary Outcome
32 (43%) 40 (53%)
40 (53%)
P=0, 191
p=0.191
- 5, 2; 26, 6
-5.2; 26.6
19 (25%) 29 (39%)
19 (25%)
P=0, 080
p=0.080
- 1, 4; 28, 1
-1.4; 28.1
13 (17%)
13 (17%)
24 (32%)
24 (32%)
В терапевтичния диапазон фармакокинетиката на толкапон е линейна и независима от съвместно приложение на леводопа/ AADC- I (бензеразид или карбидопа).
In the therapeutic range, tolcapone pharmacokinetics are linear and independent of levodopa/ AADC-I (benserazide or carbidopa) coadministration.
Толкапон се абсорбира бързо с tmax приблизително 2 часа.
Tolcapone is rapidly absorbed with a tmax of approximately 2 hours.
Абсолютната бионаличност при перорално приложение е около 65%.
The absolute bioavailability of an oral administration is around 65%.
При тези дози Cmax е съответно приблизително 3 и 6 µg/ ml.
At these doses, Cmax is approximately 3 and 6 µg/ ml, respectively.
Храната забавя и намалява абсорбцията на толкапон, но въпреки това относителната бионаличност на доза толкапон, приета с храна, е 80% до 90%.
Food delays and decreases the absorption of tolcapone, but the relative bioavailability of a dose of tolcapone taken with a meal is still 80% to 90%.
Обемът на разпределение (Vss) на толкапон е малък (9 l).
The volume of distribution (Vss) of tolcapone is small (9 l).
Толкапон не се разпределя широко в тъканите поради неговата висока степен на свързване с плазмените протеини (> 99, 9%).
Tolcapone does not distribute widely into tissues due to its high plasma protein binding (> 99.9%).
Метаболизъм/ Елиминиране:
Metabolism/ Elimination:
Толкапон се метаболизира почти напълно преди екскретиране, като само много малко количество (0, 5% от дозата) се открива непроменено в урината.
Tolcapone is almost completely metabolised prior to excretion, with only a very small amount (0.5% of dose) found unchanged in urine.
Основният метаболитен път на толкапон е конюгиране към неговия неактивен глюкоронид.
The main metabolic pathway of tolcapone is conjugation to its inactive glucuronide.
11 цитохромите P450 3A4 и P450 2A6 до първичен алкохол (хидроксилиране на метиловата група), който впоследствие се окислява до карбоксилна киселина.
In addition, the compound is methylated by COMT to 3-O-methyl-tolcapone and metabolised by cytochromes P450 3A4 and P450 2A6 to a primary alcohol (hydroxylation of the methyl group), which is subsequently oxidised to the carboxylic acid.
Редукцията до евентуален амин, а така също и последващата N- ацетилация, се извършва в малка степен.
The reduction to a putative amine, as well as the subsequent N-acetylation, occurs to a minor extent.
След перорално приложение 60% от свързаните с лекарството вещества се екскретират в урината и 40% във фецеса.
After oral administration, 60% of drug-related material is excreted into urine and 40% into faeces.
Толкапон е лекарство с нисък коефициент на екстракция (коефициент на екстракция = 0, 15), с умерен системен клирънс от около 7 L/ ч.
Tolcapone is a low-extraction-ratio drug (extraction ratio = 0.15), with a moderate systemic clearance of about 7 L/ h.
Толкапон има t1/ 2 приблизително 2 часа.
The t1/ 2 of tolcapone is approximately 2 hours.
Поради риска от поражение на черния дроб, наблюдаван при употребата в постмаркетинговия период, Tasmar е противопоказан за пациенти с чернодробно заболяване или увеличени чернодробни ензими.
Because of the risk of liver injury observed during post-marketing use, Tasmar is contraindicated in patients with liver disease or increased liver enzymes.
При пациенти с умерено циротично чернодробно заболяване, обаче, клирънса на несвързания толкапон е намален с почти 50%.
However, in patients with moderate cirrhotic liver disease, clearance of unbound tolcapone was reduced by almost 50%.