natgillin/translations-raw huggingface dataset:
р повишават риска от кръвоизлив (като GPIIb/ IIIa инхибитори и тромболитици).
If ed
Също така при пациенти с нестабилна
M
в състояния, при които се налага спешна реваскуларизация, не се препоръчва приложението на
For treatment of UA/ NSTEMI and STEMI, fondaparinux should be used with caution in patients who are being treated concomitantly with other agents that increase the risk of haemorrhage (such as GPIIb/ IIIa inhibitors or thrombolytics).
то фондапаринукс преди и по време на перкутанна коронарна интервенция.
PCI and risk of guiding catheter thrombus In STEMI patients undergoing primary PCI, the use of fondaparinux prior to and during PCI is not recommended.
Това са пациенти с рефракторна или рекурентна стенокардия, свързана с динамично ST отклонение, сърдечна
These are
ой недостатъчност, животозастрашаващи аритмии или хемодинамична нестабилност.
13 patients with refractory or recurrent angina associated with dynamic ST deviation, heart failure, life- threatening arrhythmias or haemodynamic instability.
ен перкутанна коронарна интервенция при пациенти, лекувани с фондапаринукс (вж. точка 5. 1).
There are limited data on the use of UFH during non-primary PCI in patients treated with fondaparinux (see section 5.1).
При пациенти, претърпели непървична перкутанна коронарна интервенция 6- 24 часа след
In those patients who underwent non-primary PCI 6-24 hours after the
в последната доза фондапаринукс, медианата на дозата нефракциониран хепарин е била 8 000 IU,
d last dose of fondaparinux, the median dose of UFH was 8000 IU and the incidence of major bleeding
ст а честотата на голям кръвоизлив 2% (2/ 98).
e was 2% (2/ 98).
При пациенти, претърпели непървична перкутанна
In those patients who underwent non-primary PCI < 6 hours after the last dose of fondaparinux, the median dose of UFH was 5000 IU and the incidence of major bleeding was 4.1%
р коронарна интервенция < 6 часа след последната доза фондапаринукс, медианата на дозата
ho Clinical trials have shown a low but increased risk of guiding catheter thrombus in patients treated with fondaparinux for anticoagulation during PCI compared to control.
ка нефракциониран хепарин е била 5 000 IU, а честотата на голям кръвоизлив 4, 1% (2/ 49).
Incidences in non-primary PCI in UA/ NSTEMI were 1.0% vs 0.3% (fondaparinux vs. enoxaparin) and in primary PCI in STEMI were
Л е Клинични изпитвания са показали нисък, но повишен риск от тромб на насочващия катетър при пациенти, лекувани само с фондапаринукс като антикоагулант по време на перкутанна коронарна интервенция в сравнение с контрола.
ut 1.2% vs 0% (fondaparinux vs. control).
16 Спинална / Епидурална анестезия При пациенти, подложени на голяма ортопедична операция, не може да се изключи развитието на епидурални или спинални хематоми, които могат да доведат до дългосрочна или трайна парализа, при едновременното приложение на фондапаринукс и спинална/ епидурална анестезия или лумбална пункция.
ra Spinal / Epidural anaesthesia In patients undergoing major orthopaedic surgery, epidural or spinal haematomas that may result in long-term or permanent paralysis cannot be excluded with the concurrent use of fondaparinux and
Пациенти в напреднала възраст Пациентите в напреднала възраст са с повишен риск от кървене.
The risk of these rare events may be higher with post- ng operative use of indwelling epidural catheters or the concomitant use of other medicinal products affecting haemostasis. lo Elderly patients The elderly population is at increased risk of bleeding.
Тъй като бъбречната функция е ба тр обикновено намалява с възрастта, при пациентите в напреднала възраст може да се наблюдава
As renal function is generally decreasing with no
по намалено елиминиране и повишена експозиция на фондапаринукс (вж. точка 5. 2).
age, elderly patients may show reduced elimination and increased exposure of fondaparinux (see section 5.2).
Фондапаринукс трябва да се прилага с внимание при пациенти в напреднала възраст (вж. точка 4. 2). у Ниско телесно тегло за ен Пациентите с телесно тегло < 50 kg са с повишен риск от кървене.
Fondaparinux should be used with caution in elderly patients (see section 4.2). ct
Фондапаринукс трябва да се прилага с
Fondaparinux should be used with caution in these patients (see section 4.2). du
еш повишено внимание при тези пациенти (вж. точка 4. 2).
Renal impairment ro
Бъбречно увреждане р аз Известно е, че фондапаринукс се екскретира главно през бъбреците.
Fondaparinux is known to be mainly excreted by the kidney. lP
Профилактика на венозна тромбоемболия - Пациенти с креатининов клирънс < 50 ml/ min са с повишен риск от кървене и венозна тромбоемболия, и трябва да се лекуват с
• Prophylaxis of VTE - Patients with creatinine clearance < 50 ml/ min are at increased risk of bleeding and VTE and should be treated with caution (see sections 4.2, 4.3 and 5.2).
Има ограничени клинични данни за пациенти с креатининов клирънс, по- малък от 30 ml/ min.
There are limited clinical data available from patients with creatinine clearance less than 30 ml/ min. na
• че Лечение на нестабилна стенокардия/ миокарден инфаркт без елевация на е в ST- сегмента и миокарден инфаркт с елевация на ST- сегмента - Има ограничени
• Treatment of UA/ NSTEMI and STEMI - For the treatment of UA/ NSTEMI and STEMI, there are limited clinical data available on the use of fondaparinux 2.5mg once daily in patients with ici
По тази причина лекарят трябва да определи дали ползата от
creatinine clearance between 20 and 30 ml/ min.
, к лечението превишава риска (вж. точки 4. 2 и 4. 3).
Therefore the physician should determine if the benefit of treatment outweighs the risk (see sections 4.2 and 4.3). ed
кт Тежко чернодробно увреждане у од Не е необходима промяна на дозата на фондапаринукс.
Severe hepatic impairment Dosing adjustment of fondaparinux is not necessary.
Въпреки това, към приложение на фондапаринукс трябва да се пристъпи с повишено внимание поради повишения риск от
However, the use of fondaparinux should be M
пр кървене поради липса на фактори на кръвосъсирването при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4. 2).
considered with caution because of an increased risk of bleeding due to a deficiency of coagulation factors in patients with severe hepatic impairment (see section 4.2).
Ефикасността и безопасността
Patients with Heparin Induced Thrombocytopenia Fondaparinux does not bind to platelet factor 4 and does not cross-react with sera from patients with Heparin Induced Thrombocytopenia (HIT) type II.
р на фондапаринукс не са проучвани официално при пациенти с HIT тип II.
The efficacy and safety of fondaparinux have not been formally studied in patients with HIT type II.
Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
14 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
които могат да потенцират риска от развитие на кръвоизливи (вж. точка 4. 4).
Bleeding risk is increased with concomitant administration of fondaparinux and agents that may enhance the risk of haemorrhage (see section 4.4).
Фондапаринукс не повлиява
Fondaparinux neither influenced the INR activity of warfarin, nor the bleeding time under
17 нито INR активността на варфарин, нито времето на кървене при лечение с ацетилсалицилова киселина или пироксикам, нито фармакокинетиката на дигоксин в стационарно състояние.
d acetylsalicylic acid or piroxicam treatment, nor the pharmacokinetics of digoxin at steady state.
При необходимост от последващо лечение с антагонист на витамин К, лечението с
e Follow-up therapy with another anticoagulant medicinal product
ба фондапаринукс трябва да се продължи до достигане на определените стойности на INR.
ris If follow-up treatment is to be initiated with heparin or LMWH, the first injection should, as a general rule, be given one day after the last fondaparinux injection.
4. 6
ho If follow up treatment with a Vitamin K antagonist is required, treatment with fondaparinux should be continued until the target INR value has been reached.
Бременност и кърмене
ut 4.6 Pregnancy and lactation
Няма достатъчно данни за употребата на фондапаринукс при бременни жени.
ra There are no adequate data from the use of fondaparinux in pregnant women.
ен Фондапаринукс се екскретира в кърмата на плъхове, но не е известно дали се екскретира в
Animal studies are insufficient with respect to effects on pregnancy, embryo/ foetal development, parturition and postnatal
еш човешката кърма.
e development because of limited exposure.
Въпреки това, пероралната резорбция при деца е малко вероятна.
Fondaparinux should not be prescribed to pregnant women unless clearly necessary.
4. 7
ng
Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Fondaparinux is excreted in rat milk but it is not known whether fondaparinux is excreted in human lo milk.
р
4.7 Effects on ability to drive and use machines
Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. е не
No studies on the effect on the ability to drive and to use machines have been performed. ct
Нежелани лекарствени реакции
4.8 Undesirable effects du
че Безопасността на фондапаринукс в доза от 2, 5 mg е оценявана при:
The safety of fondaparinux 2.5 mg has been evaluated in: ro
- 327 пациенти, оперирани за фрактура на бедрената кост, лекувани за 3 седмици след
- 327 patients undergoing hip fracture surgery treated for 3 weeks following an initial prophylaxis
то начална профилактика за една седмица
lP
ой
of 1 week
- 1 407 пациенти, подложени на коремна операция, лекувани за период до 9 дни
- 1407 patients undergoing abdominal surgery treated up to 9 days
- 425 пациенти с риск от развитие на тромбоемболични усложнения и лекувани за период до
- 425 medical patients who are at risk for thromboembolic complications treated up to 14 days
кт
na
- 10 057 пациенти, подложени на лечение за остър коронарен синдром с нестабилна
- 10,057 patients undergoing treatment of UA or NSTEMI ACS
од елевация на ST- сегмента..
- 6,036 patients undergoing treatment of STEMI ACS.
пр При профилактика на венозна тромбоемболия нежеланите реакции, съобщени от изследователите като най- малко вероятно свързани с фондапаринукс, са представени във всяка
ici ed M
ен група по честота (много чести: ≥ 1/ 10; чести: ≥ 1/ 100 до < 1/ 10; нечести: ≥ 1/ 1 000 до ≤ 1/ 100;
15 For the prevention of VTE, the adverse reactions reported by the investigator as at least possibly related to fondaparinux are presented within each frequency grouping (very common ≥ 1/ 10; common: ≥ 1/ 100 to < 1/ 10; uncommon: ≥ 1/ 1,000 to ≤ 1/ 100; rare: ≥ 1/ 10,000 to ≤ 1/ 1,000; very rare ≤ 1/ 10,000) and system organ class by decreasing order of seriousness; these adverse reactions should be interpreted within the surgical and medical context.
Системо- органна класификация по MedDRA
System organ class MedDRA
Нежелани реакции при пациенти, подложени на голяма ортопедична операция на долните крайници и/ или коремна операция
Undesirable effects in patients undergoing major orthopaedic
ба
d surgery of lower limbs and/ or abdominal surgery
Инфекции и инфестации
e ris Infections and
тр
wound
е
ho infestations
Чести: постоперативен кръвоизлив, анемия
Common: post-operative
Чести: кървене (хематоми, хематурия, хемоптиза,
Common: bleeding
по
ut system disorders
Нечести: кървене (епистаксис, гастроинтестинално кървене, хемоптиза, хематурия, хематом), тромбоцитопения, пурпура, тромбоцитемия,
haemorrhage, anaemia Uncommon: bleeding (epistaxis,
кървене от венците) Нечести: анемия
(haematoma, haematuria, haemoptysis, gingival bleeding)
у
ra
ен тромбоцитни аномалии, нарушения на
gastrointestinal, haemoptysis, haematuria, haematoma) thrombocytopenia, purpura,
еш кръвосъсирването
Uncommon: anaemia
Редки: алергична реакция
e thrombocythaemia, platelet ng abnormal, coagulation disorder lo Immune system disorders Rare: allergic reaction no
Редки: хипокалиемия
Metabolism and nutrition Rare: hypokalaemia disorders ct
Нарушения на
Nervous system disorders Rare: anxiety, somnolence, du
Редки: безпокойство,
vertigo, dizziness, headache, confusion ro
не
Vascular
че обърканост
disorders lP
Редки: задух, кашлица
Respiratory, thoracic and Rare: dyspnoea, coughing mediastinal disorders na
ой нарушения
Gastrointestinal ici
Нечести: гадене, повръщане Редки: коремна болка,
Uncommon: nausea, vomiting
у диария
disorders ed
ен Редки: билирубинемия
Rare: abdominal pain, dyspepsia, gastritis, constipation, diarrhoea
Нарушения на кожата в ст и подкожната тъкан
Hepatobiliary disorders M
Нечести: обрив, сърбеж
Uncommon: hepatic enzymes increased, hepatic function
Нечести: обрив, сърбеж
abnormal Rare: bilirubinaemia
Общи нарушения и
16 Skin and subcutaneous tissue disorders
Нечести: гръдна болка
Uncommon: rash, pruritus
ефекти на мястото на
General disorders and administration site conditions
отоци, повишена температура,
Uncommon: oedema, oedema peripheral, fever, wound secretion Rare: chest pain, fatigue, hot flushes, leg pain, oedema genital,
секреция от раната
d flushing, syncope
Редки: гръдна болка, умора,
e ris In other studies or in post-marketing experience, rare cases of intracranial / intracerebral and retroperitoneal bleedings have been reported.
Л горещи вълни, болки в краката, генитален оток, зачервяване, синкоп
ho The adverse event profile reported in the ACS program is consistent with the adverse drug reactions identified for VTE prophylaxis.
В други изпитвания и по време на постмаркетинговото наблюдение са докладвани и редки случаи на вътречерепно/ вътремозъчно или ретроперитонеално кървене.
The incidence of
Честотата на установен голям кръвоизлив е била 2, 1% (фондапаринукс) спрямо
ra adjudicated major bleeding was 2.1% (fondaparinux) vs.
ба 4, 1% (еноксапарин) до и включително Ден 9 в UA/ NSTEMI клинично изпитване от фаза ІІІ, а честотата на установен тежък кръвоизлив с модифицирани TIMI критерии е била 1, 1% (фондапаринукс) спрямо 1, 4% (контрола [нефракциониран хепарин/ плацебо]) до и е тр включително Ден 9 във Фаза ІІІ STEMI клинично изпитване.
1.4% (control [UFH/ placebo]) up to and including Day 9 in
Най- често докладваните нежелани събития в UA/ NSTEMI клиничното изпитване от фаза III у (докладвани при най- малко 1% от пациентите на фондапаринукс) са били главоболие, гръдна по за болка и предсърдно мъждене.
e the Phase III STEMI study. ng In the Phase III UA/ NSTEMI study, the most commonly reported non-bleeding adverse events (reported in at least 1% of subjects on fondaparinux) were headache, chest pain and atrial fibrillation. lo In the Phase III study in STEMI patients, the most commonly reported non-bleeding adverse events no
еш при най- малко 1% от пациентите на фондапаринукс) са били предсърдно мъждене, пирексия, гръдна болка, главоболие, камерна тахикардия, повръщане и хипотония.
(reported in at least 1% of subjects on fondaparinux) were atrial fibrillation, pyrexia, chest pain, headache, ventricular tachycardia, vomiting, and hypotension.
Предозиране
4.9 Overdose ct du
Няма познат антидот на фондапаринукс. е не При предозиране, усложнено с кървене, лечението трябва да се прекъсне и да се потърси
There is no known antidote to fondaparinux. ro
че първичната причина.
Overdose associated with bleeding complications should lead to treatment discontinuation and search for the primary cause.
Трябва да се обмисли започване на подходящо лечение като хирургична хемостаза, кръвопреливане, преливане на прясна плазма, плазмафереза.
Initiation of appropriate therapy such as surgical haemostasis, blood lP
то
replacements, fresh plasma transfusion, plasmapheresis should be considered. na
ой Фармакодинамични свойства
5.1 Pharmacodynamic properties ici
, к кт Фармакотерапевтична група: антитромботични средства.
Pharmacotherapeutic group: antithrombotic agents. ed
B01AX05 у од Фармакодинамични ефекти
Pharmacodynamic effects M
пр Фондапаринукс е синтетичен и селективен инхибитор на активиран фактор X (Xa).
Fondaparinux is a synthetic and selective inhibitor of activated Factor X (Xa).
Чрез селективно свързване с ATIII,
The antithrombotic activity of fondaparinux is the result of antithrombin III (ATIII) mediated selective inhibition of Factor Xa.
в фондапаринукс потенцира (около 300 пъти) естествената неутрализация на фактор Xa от ATIII.
By binding selectively to ATIII, fondaparinux potentiates (about 300 times) the innate neutralization of Factor Xa by ATIII.
ст Неутрализирането на фактор Xa прекъсва коагулационната каскада и инхибира както
Neutralisation of Factor Xa interrupts the blood coagulation cascade and inhibits both thrombin formation and thrombus development.
ка (активиран фактор II) и не оказва ефект върху тромбоцитите.
Fondaparinux does not inactivate thrombin (activated Factor II) and has no effects on platelets.
Л е В доза от 2, 5 mg фондапаринукс не повлиява рутинните коагулационни тестове като активирано парциално тромбопластиново време (aPTT), активирано време на кръвосъсирване (ACT) или плазмените тестове за протромбиново време (PT) / международно стандартизирано съотношение (INR), както и време на кървене и фибринолитична активност.
17 At the 2.5 mg dose, fondaparinux does not affect routine coagulation tests such as activated partial thromboplastin time (aPTT), activated clotting time (ACT) or prothrombin time (PT)/ International Normalised Ratio (INR) tests in plasma nor bleeding time or fibrinolytic activity.
ба ортопедични операции на долните крайници, като фрактура на бедрената кост, големи
Prevention of Venous Thromboembolic Events (VTE) in patients undergoing major orthopaedic
В контролирани клинични
d surgery of the lower limbs treated up to 9 days
тр изпитвания фаза ІІ и ІІІ са включени повече от 8 000 пациенти (фрактура на бедрената кост – 1 711, смяна на тазобедрената става – 5 829, голяма операция на коляното – 1367).
e The fondaparinux clinical program was designed to demonstrate the efficacy of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolic events (VTE), i. e. proximal and distal deep vein thrombosis
по Фондапаринукс 2, 5 mg веднъж дневно, приложен 6 – 8 часа постоперативно, е сравнена с
Over 8,000 patients (hip
у еноксапарин 40 mg веднъж дневно, приложен 12 часа преди операцията, или 30 mg два пъти дневно, започнат 12- 24 часа след операцията.
ho fracture – 1,711, hip replacement – 5,829, major knee surgery – 1,367) were studied in controlled Phase II and III clinical studies.
за При обобщен анализ на тези изпитвания препоръчваният режим на дозиране на фондапаринукс
Fondaparinux 2.5 mg once daily started 6-8 hours postoperatively was compared with enoxaparin 40 mg once daily started 12 hours before surgery, or 30 mg twice daily
еш операцията.
ut started 12-24 hours after surgery.
р насрочена венография и са били главно дистална дълбока венозна тромбоза, като случаите на
ra In a pooled analysis of these studies, the recommended dose regimen of fondaparinux versus enoxaparin was associated with a significant decrease (54% - 95% CI, 44%; 63%) in the rate of VTE
аз проксимална дълбока венозна тромбоза също са намалели значително.
e evaluated up to day 11 after surgery, irrespective of the type of surgery performed.
Честотата на симптоматичната венозна тромбоемболия, включително на белодробния тромбоемболизъм, р между отделните терапевтични групи не е била значително различна.
The majority of endpoint events were diagnosed by a prescheduled venography and consisted mainly of distal DVT, ng but the incidence of proximal DVT was also significantly reduced.
е не При изпитвания спрямо еноксапарин 40 mg веднъж дневно, приложен 12 часа преди операцията, сериозно кървене е наблюдавано при 2, 8% от пациентите на лечение с
The incidence of symptomatic VTE, including PE was not significantly different between treatment groups. lo In studies versus enoxaparin 40 mg once daily started 12 hours before surgery, major bleeding was observed in 2.8% of fondaparinux patients treated with the recommended dose, compared to 2.6% no
че препоръчваната доза фондапаринукс, в сравнение с 2, 6% при пациентите на лечение с еноксапарин.
with enoxaparin.
Профилактика на венозна тромбоемболия при пациенти, подложени на операция при
Prevention of Venous Thromboembolic Events (VTE) in patients undergoing hip fracture ct
ой В едно рандомизирано, двойно- сляпо клинично изпитване 737 пациенти са лекувани с
surgery treated for up to 24 days following an initial prophylaxis of 1 week In a randomised double-blind clinical trial, 737 patients were treated with fondaparinux 2.5 mg once du
, к фондапаринукс 2, 5 mg веднъж дневно за 7 + / - 1 дни след операция при фрактура на бедрената кост.
daily for 7 +/ - 1 days following hip fracture surgery.
кт mg веднъж дневно или плацебо за допълнителен период от 21 + / - 2 дни.
At the end of this period, 656 patients were randomised to receive fondaparinux 2.5 mg once daily or placebo for an additional 21 +/ - 2 days.
Фондапаринукс е довел
Fondaparinux provided a significant reduction in the overall rate of VTE compared with placebo [3 ro
од плацебо [съответно 3 пациенти (1, 4%) спрямо 77 пациенти (35%)].
patients (1.4%) vs 77 patients (35%), respectively].
По- голяма част (70/ 80) от докладваните случаи на венозна тромбоемболия са открити чрез венография асимптомни
Fondaparinux also provided a lP
пр случаи на дълбока венозна тромбоза.
significant reduction in the rate of symptomatic VTE (DVT, and / or PE) [1 (0.3%) vs 9 (2.7%) patients, respectively] including two fatal PE reported in the placebo group.
Фондапаринукс е довел и до значително намаляване на случаите на клинично проявена венозна тромбоемболия (дълбока венозна тромбоемболия и/ или
Major bleedings, all at surgical site and none fatal, were observed in 8 patients (2.4%) treated with fondaparinux 2.5 mg na
ен белодробен тромбоемболизъм) [съответно 1 (0, 3%) спрямо 9 (2, 7%) пациенти], включително и два фатални случая на белодробен тромбоемболизъм, докладвани в групата на плацебо. в ст Сериозно кървене, на оперативното място и без фатални последици е наблюдавано при 8 пациенти (2, 4%), лекувани с фондапаринукс 2, 5 mg, в сравнение с 2 (0, 6%), лекувани с плацебо.
compared to 2 (0.6%) with placebo.
р ка Профилактика на венозна тромбоемболия при пациенти, подложени на коремна операция
Prevention of Venous Thromboembolic Events (VTE) in patients undergoing abdominal surgery ici
е и с преценен висок риск за тромбоемболични усложнения, като пациенти с операции за
who are judged to be at high risk of thromboembolic complications, such as patients undergoing abdominal cancer surgery ed
Л карцином в коремната област В едно двойно сляпо клинично изпитване 2 927 пациенти са рандомизирани да получават фондапаринукс 2, 5mg веднъж дневно или далтепарин 5 000 IU веднъж дневно с една предоперативна инжекция от 2 500 IU и с 2 500 IU първа постоперативна инжекция за 7+2 дни.
In a double-blind clinical study, 2927 patients were randomized to receive fondaparinux 2.5mg once daily or dalteparin 5000 IU once daily, with one 2500 IU preoperative injection and a first 2500 IU M
21 В това изпитване общият брой на случаи на венозна тромбоемболия е бил 4, 6% (47/ 1 027) с фондапаринукс, спрямо 6, 1%:
In this study, the incidence of total VTE was 4.6% (47/ 1027) with fondaparinux, versus 6.1%:
(62/ 1 021) с далтепарин: намалението на относителния риск [95% CI] = - 25, 8% [- 49, 7%, 9, 5%].
(62/ 1021) with dalteparin: odds ratio reduction [95%CI] = -25.8% [-49.7%, 9.5%].
Броят на случаи с клинично проявена дълбока венозна тромбоза е бил сходен в групите на лечение:
The difference in total VTE rates between the treatment groups, which was not statistically significant, was mainly due to a reduction of asymptomatic distal DVT.
6 пациенти (0, 4%) в
The incidence of symptomatic DVT was similar between
ба групата на фондапаринукс спрямо 5 пациенти (0, 3%) в групата на далтепарин.
6 patients (0.4%) in the fondaparinux group vs 5 patients (0.3%) in the dalteparin group.
В голямата подгрупа на пациенти с операция за карцином (69% от всички пациенти), нивата на венозна тромбоемболия са били 4, 7% в групата на лечение с фондапаринукс спрямо 7, 7% в групата на е тр далтепарин.
In the large subgroup of patients undergoing cancer surgery (69% of the patient population), the VTE rate was 4.7% in the fondaparinux group, versus 7.7% in the dalteparin group.