natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Всеки сак от 200 ml съдържа 400 mg ципрофлоксацин. • Помощните вещества са натриев хлорид, сярна киселина, натриев хидроксид за корекция на рН, вода за инжекции.
Each bag of 200 ml contains 400 mg of ciprofloxacin. • The other ingredients are sodium chloride, sulphuric acid, sodium hydroxide for pH adjustment, water for injections
Как изглежда Ciprofloxacin Kabi и какво съдържа опаковката Ciprofloxacin Kabi е стерилен, бистър и безцветен разтвор.
What Ciprofloxacin Kabi looks like and contents of the pack Ciprofloxacin Kabi is a sterile, clear and colourless solution.
Съдържа се в прозрачен, гъвкав полиолефинов сак с алуминиева обвивка, съдържащ 50 ml разтвор.
It is contained in a clear flexible polyolefine bag with aluminium overpouch containing 50 ml solution.
Съдържа се в прозрачен, гъвкав полиолефинов сак с алуминиева обвивка, съдържащ 100 ml разтвор.
It is contained in a clear flexible polyolefine bag with aluminium overpouch containing 100 ml solution.
Съдържа се в прозрачен, гъвкав полиолефинов сак с алуминиева обвивка, съдържащ 200 ml разтвор.
It is contained in a clear flexible polyolefine bag with aluminium overpouch containing 200 ml solution.
Притежател на разрешението за употреба и производител
53 Marketing Authorisation Holder and Manufacturer
Притежател на разрешението за употреба
[See Annex I – To be completed nationally]
Fresenius Kabi Norge AS Postboks 430 N- 1753 Halden Норвегия
Fresenius Kabi Norge AS Postboks 430 N-1753 Halden Norway
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба в страните- членки на ЕЕО под следните имена:
This medicinal product is authorised in the Member States of the EEA under following names:
Дата на последно одобрение на листовката
[See Annex I – To be completed nationally]
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
This leaflet was last approved in {MM/ YYYY}.
Посочената по- долу информация е предназначена само за медицински специалисти:
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- --
Да се прилага само, ако разтвора е бистър и опаковката е с ненарушена цялост.
The following information is intended for medical or healthcare professionals only:
Само за еднократна употреба.
Use only clear solutions and undamaged containers.
53 Да се използва веднага след отваряне на инфузионния сак.
Any unused solution and the bag should be adequately disposed of, in accordance with local requirements.
Ciprofloxacin Kabi е съвместим с изотоничен разтвор на натриев хлорид, Рингер разтвор, Рингер лактат разтвор 50 mg/ ml (5%) или 100 mg/ ml (10%) глюкозен разтвор и 50 mg/ ml (5%) глюкозен разтвор с 2, 25 mg/ ml (0, 225%) или 4, 5 mg/ ml (0, 45%) разтвор на натриев хлорид.
Ciprofloxacin Kabi is compatible with isotonic sodium chloride solution, Ringer’ s solution, Ringer’ s lactate solution, 50 mg/ ml (5%) or 100 mg/ ml (10%) glucose solution and 50 mg/ ml (5%) glucose solution with 2.25 mg/ ml (0.225%) or 4.5 mg/ ml (0.45%) sodium chloride solution.
Съвместимостта с тези разтвори доказана в разреждане 1+1 и 1+4, съответстващо на концентрация на ципрофлоксацин от 0, 4 до 1 mg/ ml.
Compatibility with these solutions has been proven in the dilution range of 1+1 and 1+4, corresponding to ciprofloxacin concentrations of 0.4 to 1 mg/ ml.
Химичната и физичната стабилност по време на употреба е установена за 24 часа при 25°С.
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 24 hours at 25°C.
Ако не е доказана съвместимост, инфузионния разтвор винаги трябва да се прилага отделно.
Unless compatibility is proven, the solution for infusion should always be administered separately.
СПИСЪК НА ИМЕНАТА, ЛЕКАРСТВЕНА/ И ФОРМА/ И, КОЛИЧЕСТВО НА АКТИВНОТО ВЕЩЕСТВО В ДОЗОВА ЕДИНИЦА, В%, ЗА ДАДЕН ОБЕМ ИЛИ МАСА, ПЪТ/ ИЩА НА ВЪВЕЖДАНЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ/ ТЕ ПРОДУКТ/ И, ЗАЯВИТЕЛ/ И, ПРИТЕЖАТЕЛ/ И НА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА УПОТРЕБА В СТРАНИТЕ- ЧЛЕНКИ Количество на активното Притежател на Страна -
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANT/ MARKETING AUTHORISATION HOLDER IN THE MEMBER STATES Member State
разрешението за
Marketing Authorisation Holder
Път на
Name
членка
Pharmaceutical Form
употреба
Route of administration
въвеждане
United Kingdom
Nycomed Danmark ApS, Langebjerg 1, 4000 Roskilde, Дания
Nycomed Danmark ApS Langebjerg 1 DK-4000 Roskilde Denmark
Ciprofloxacin
Ciprofloxacin
50 ml, 100 ml, 200 ml
50 ml, 100 ml, 200 ml
Ciprofloxacin Nycomed
Ciprofloxacin Nycomed
Nycomed Pharma AS Drammernsveien 852 NO- 1372 Asker Норвегия
Nycomed Pharma AS Drammernsveien 852 NO-1372 Asker Norway
Nycomed AB, Tegeluddsvägen 17- 21, 102 53 Stockholm, Швеция
Nycomed AB Tegeluddvägen 17-21 S-102 53 Stockholm Sweden
НАУЧНИ ЗАКЛЮЧЕНИЯ И ОСНОВАНИЯ ЗА ИЗМЕНЕНИЕ В КРАТКИТЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ НА ПРОДУКТА ПРЕДСТАВЕНИ ОТ ЕМЕА
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE PRODUCT INFORMATION
Приложение I)
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF Ciprofloxacin Nycomed and associated names (see Annex I)
Ciprofloxacin упражнява бърз бактерициден ефект, като инхибира ДНК гиразата, което има за резултат инхибиция на ДНК синтезата.
Ciprofloxacin exerts a rapid bactericidal effect by inhibiting DNA-gyrase, resulting in inhibition of DNA synthesis.
За да се избегне компрометиране на лечението и появата на резистентност, необходимо условие е дозировката и отговорът на пациента да бъдат адекватни.
Management of patients with complicated urinary tract infections (UTIs) currently includes empirical treatment with a broad-spectrum antibiotic (fluoroquinolone), and potential subsequent treatment for 10-14 days based on urine culture and sensitivity.
По време на процедурата на препращане към друга инстанция заявителят/ притежателят на разрешението за пускане на пазара беше помолен:
In order to avoid treatment failure and emergence of resistance it is a prerequisite that patient’ s compliance and dosing be adequate.
да представи клинични данни и да дискутира съотношението риск/ полза на предложената доза за инфекции на
During the referral procedure the Applicant/ Marketing Authorisation Holder was requested to:
пикочните пътища (ИПП).
1. submit clinical data and discuss the risk/ benefit of the proposed dose in urinary tract infections (UTI).
Заявителят/ притежателят на разрешението за пускане на пазара (ПРПП) трябваше да обсъди дозата от 100 mg два пъти дневно и дозата 200- 400 mg два пъти дневно от гледна точна на безопасност и ефикасност.
The applicant/ MAH should discuss both the 100 mg twice daily (bid) dose and the 200 – 400 mg bid dose from a safety and efficacy point of view.
При това заявителят/ ПРПП трябваше да обсъди данните по отношение на усложнените и неусложнените инфекции на горните и долните пикочни пътища.
In doing so the applicant/ MAH should discuss the data in relation to complicated and uncomplicated, upper and lower urinary tract infections.
2. да представи клинични данни и да дискутира съотношението риск/ полза при максималната дневна доза за възрастни, т. е. дали тя трябва да бъде 400 mg два пъти дневно или 400 mg три пъти дневно.
2. submit clinical data and discuss the risk/ benefit of the maximum adult daily dose, i. e. whether it should be 400 mg bid or 400 mg three times daily.
В подкрепа на препоръчваната дозировка от 200- 400 mg ciprofloxacin два пъти дневно за лечение на усложнени инфекции на пикочните пътища заявителят/ ПРПП предостави сериозни научни данни.
To support the recommended posology of 200-400 mg ciprofloxacin twice daily in the treatment of complicated urinary tract infections, the applicant/ MAH provided substantial scientific evidence.
Една голяма част от публикуваните проучвания доказват ефикасността и безопасността на ciprofloxacin, като е използвана интравенозна дозировка от 200- 400 mg два пъти дневно и съответната орална дозировка от 250- 500 mg два пъти дневно при лечението на инфекции на пикочните пътища.
A large number of published studies have demonstrated the efficacy and safety of ciprofloxacin, using the intravenous dose 200-400 mg twice daily and the corresponding oral dosage 250-500 mg bid in the treatment of urinary tract infections.
Допълнителните библиографски търсения показаха, че само малка част от публикуваната литература споменава използването на интравенозна доза от 100 mg ciprofloxacin два пъти дневно, напр.
Further literature searches showed that only a minority of the published literature mention the use of 100 mg intravenous ciprofloxacin twice daily, e. g.
Мартиндейл (Martindale) посочва, че обичайната интравенозна доза за възрастни е от 100 mg до 400 mg два пъти дневно, но дозировките не са свързани специално с лечението на инфекции на пикочните пътища.
Martindale indicates that the usual adult intravenous dose is 100 mg to 400 mg twice daily, but the dosages is not related specifically to treatment of urinary tract infections.
Не беше намерено нито едно клинично проучване, което да използва 100 mg интравенозна доза два пъти дневно за лечението на усложнени инфекции на пикочните пътища.
No clinical study using 100 mg intravenous twice daily for the treatment of complicated urinary tract infections, was identified.
Медицинската практика при лечението на ИПП с ciprofloxacin се е променила и развила от времето на първото лицензиране през 1987.
Medical practice in the treatment of UTI’ s with ciprofloxacin has changed and developed since the time of first licensing in 1987.
Препоръчваната дозировка от 200- 400 mg ciprofloxacin два пъти дневно е в съответствие с настоящата медицинска практика, като се подкрепя и от публикуваната литература от средата на 90- те години до днес.
The recommended posology of 200-400 mg ciprofloxacin twice daily is in line with current medical practice, supported by the published literature presented from the mid 1990’ s to date.
Освен това един зависим от дозата клиничен отговор от флуороквинолони при лечението на усложнени ИПП беше демонстриран в клиничен опит, проведен от Франкеншмит
In addition a dose-dependent clinical response of fluoroquinolones in the treatment of complicated UTI has been demonstrated in a clinical trial by Frankenschmidt et al (1).
Според фармакодинамичните проучвания ciprofloxacin, подобно на другите флуороквинолони, показва степен на унищожаване на бактериите, зависима от неговата концентрация.
According to pharmacodynamic studies, ciprofloxacin, like other fluoroquinolones, exhibits concentration dependent killing.
Така AUC (кривата на плазмената концентрация на лекарството спрямо времето) за МИК (минималната инхибираща концентрация) е определяща за ефикасността и следователно е от решаващо значение за достигане на значителни концентрации в мястото на прицелните патогени.
Thus AUC over MIC is determinative for efficacy and it is therefore crucial that substantial concentrations are achieved at the site of the target pathogens.
Антимикробната активност на флуороквинолоните в урината се намалява в зависимост от pH и различните разтворими вещества, основно катиони.
The antimicrobial activity of fluoroquinolones in urine is reduced depending on pH and various solubles, mainly cations.
Набер (Naber) и др.
In addition, in complicated UTI, biofilm formation may play an important role where susceptibility of the pathogens is several folds reduced compared with planctonic or pure culture cells.
(2) определиха ex vivo пикочните бактерицидни титри (ПБТ) на различни флуороквинолони и стигнаха до извода, че за един силно податлив щам на E.
Naber et al (2) determined the ex vivo urinary bactericidal titres (UBT) of various fluoroquinolones and concluded that for a highly susceptible strain of E. coli a low dose of ciprofloxacin e. g.
Coli ниска доза на ciprofloxacin, напр.
100 mg bid, may be
100 mg два пъти на ден, може да бъде достатъчна за лечението на неусложнените ИПП, докато за лечението на усложнените ИПП, причинени от Pseudomonas aeruginosa, е необходима доза от поне 500 mg ciprofloxacin два пъти дневно (еквивалентна на 400 mg интравенозно прилагане два пъти дневно).
4 sufficient for the treatment of uncomplicated UTI, while for the treatment of complicated UTI due to Pseudomonas aeruginosa at least a dose of 500 mg bid of ciprofloxacin is needed (equivalent to 400 mg intravenous twice daily).
Беше доказано, че експозицията на квинолони в субинхибиращи концентрации значително увеличава мутационната честотата на E. coli, стафилококи, пневмококи и Mycobacterium spp., както и селектирането на устойчиви щамове (3) само по себе си.
It has been shown that exposure to quinolones at subinhibitory concentrations significantly increase the mutation rate in E. coli, staphylococci, pneumococci and Mycobacterium spp., as well as selecting for resistance per se (3).
Важността на използването на режими на дозиране на флуороквинолони, които водят до in vivo концентрации, надвишаващи концентрациите, при които се предотвратява образуването на мутации, като по този начин се избягва формирането на мутанти от първо поколение, понастоящем се подчертава от водещите специалисти в тази област.
The importance of using dosage regimens of fluoroquinolones leading to in vivo concentrations exceeding the mutant prevention concentrations, thus avoiding first-step mutants, is currently stressed by leading experts within the field.
Едно адекватно дозиране за постигане на оптимална клинична ефикасност и предотвратяване на появата на антимикробна резистентност следователно е решаващо както за отделния пациент, така и за обществото, особено в контекста на увеличаването на резистентните уропатогени в наши дни.
An adequate dosing, in order to achieve optimal clinical efficacy and to prevent emergence of antimicrobial resistance, is therefore crucial both for the individual patient and for the society, especially in light of the current increase of resistant uropathogens.
В подкрепа на предложената максимална доза от 1200 mg (400 mg три пъти дневно) вместо 800 mg заявителят/ ПРПП се позова на публикуваната литература.
To support the proposed maximum dose of 1200 mg (400 mg three times daily) instead of 800 mg, the applicant/ MAH referred to the published literature.
Не бяха включени или разгледани никакви клинични проучвания от лечението на усложнени или животозастрашаващи инфекции на пикочните пътища с предложената висока 1200 mg интравенозна [или 1500 mg перорална] максимална доза.
No clinical studies in the treatment of complicated or life-threatening urinary tract infections with the high 1200 mg intravenous [or 1500 mg peroral] maximum dose proposed, were included or reviewed.
Все пак представените публикувани данни доказват безопасността и ефикасността на тази висока доза ciprofloxacin (дневна доза със или без възможност за преминаване към орален прием) при различни сериозни или животозастрашаващи инфекции (тежка пневмония, неутропения, остри бактериални рецидиви на хроничен бронхит, усложнени, придобити при контакт с хора кожни инфекции и инфекции на кожните структури, инфекции при пациенти с рак и бактериемия).
However the published data presented demonstrated the safety and efficacy of thus high-dose ciprofloxacin (daily dose of with or without an option to oral switch, in various serious and life threatening infections (severe pneumonia, neutropenia, acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis, complicated, community-acquired skin and skin structure infections, infections in cancer patients and bacteraemia).
Лечението се понасяше добре, като най- честите нежелани лекарствени реакции бяха стомашно- чревните нарушения.
The treatment was well tolerated, the most commonly occurring adverse event were gastrointestinal disorders.
В контекста на увеличаващата се честота на квинолонова резистентност на уринните патогени в Европа оптималният режим на дозиране следователно е от значение, защото недостатъчно високата дозировка може да доведе до влошен клиничен отговор и да създаде риск от поява на резистентни щамове.
In light of the increasing rate of quinolone resistance in urinary pathogens in Europe, an optimal dosage regimen is therefore considered important, because underdosing may lead to an impaired clinical response and pose a risk for emergence of resistant strains.
Развитието на резистентност се влияе не само от абсолютното количествено използване на квинолонови агенти, но също и от фармакокинетични и фармакодинамични (ФК/ ФД) фактори.
Resistance development is beside absolute quantitative use of quinolone agents also driven by pharmacokinetic and pharmacodynamic (PK/ PD) factors.
Настоящите ФК/ ФД данни акцентират върху важността от адекватно дозиране, за да се органични и избегне появяването на резистентност.
Current PK/ PD data stress the importance of adequate dosing in order to circumscribe emergence of resistance.
Тези препоръки са в съответствие и с настоящите общи указания за лечение, с клиничната практика в повечето европейски страни и с препоръките на вече одобрени европейски оригинални и генерични продукти на базата на ciprofloxacin.
These recommendations are also in line with current treatment guidelines, with clinical practice in most European countries and with the recommendations of previously approved European original and generic ciprofloxacin products.
5 Справочна литература (не всички предоставени източници са изброени)
References (not all submitted are listed)
Frankenschmidt A., Naber K. G., Bischoff W., Kullmann K.
Frankenschmidt A., Naber K. G., Bischoff W., Kullmann K.
Веднъж дневно спрямо два пъти дневно ciprofloxacin, при лечението на усложнени инфекции на пикочните пътища J Urol 1997; 158:
Once-Daily Fleroxacin Versus Twice-Daily Ciprofloxacin in the Treatment of Complicated Urinary Tract InfectionsJ Urol 1997; 158:
1494- 1499.
1494-1499.
Naber KG, Bergman B, Bishop MC, Bjerklund- Johansen TE, Botto H, Lobel B, Jinenez, Cruz F, Selvaggi FP; Работна група по инфекции на пикочните пътища (ИПП) на Офиса по здравеопазване (HCO) на Европейската асоциация по урология (EAU).
Naber KG, Bergman B, Bishop MC, Bjerklund-Johansen TE, Botto H, Lobel B, Jinenez, Cruz F, Selvaggi FP; Urinary Tract Infection (UTI) Working Group of the Health Care Office (HCO) of the European Association of Urology (EAU).
Marcusson LL et al.
Marcusson LL et al.
Концентрации на ciprofloxacin, предотвратяващи образуването на мутантни щамове при изолирани щамове на Escherichia coli при инфекции на пикочните пътища.
Mutant prevention concentrations of ciprofloxacin for urinary tract infection isolates of Escherichia coli.
2001; J.
2001; J.
Antimicrob.
Antimicrob.
Chemother.
Chemother.
2005; 55: 938- 943.
2005; 55:938-943.
ОСНОВАНИЯ ЗА ИЗМЕНЕНИЕ НА КРАТКИТЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ НА ПРОДУКТА
5 GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE PRODUCT INFORMATION
Като взе предвид че,
Whereas
адекватна обосновка, от гледна точка както на ефикасността, така и на безопасността, за режим на дозиране от 200- 400 mg ciprofloxacin два пъти на ден при лечението на усложнени ИПП.
from an efficacy and safety viewpoint, for the dosing regimen of 200-400 mg ciprofloxacin twice daily for the treatment of complicated UTI.
- Този продукт, който представлява разтвор, предназначен за венозна употреба, трябва да бъде
- This product being a solution intended for intravenous infusion, should be restricted to the treatment
ограничен само за лечението на усложнени ИПП.
of complicated UTI’ s.
- От публикуваните данни, които доказаха за предложената максимална доза от 400 mg
- From the published data, which have demonstrated for the proposed maximum dose 400 mg
интравенозно три пъти дневно като максимална доза една по- висока превенция на антибиотичната резистентност без значително увеличаване на нежеланите лекарствени реакции при сериозни и животозастрашаващи инфекции на други системи от органи, няма причина да се заключи, че този благоприятен профил риск/ полза, би се различавал съществено при лечението на усложнени ИПП.
intravenous three times daily as a maximum dose, a superior prevention of antibiotic resistance without a significant increase in adverse reactions in serious and life-threatening infections of other organ systems, there is no reason to conclude that this favourable risk/ benefit profile would differ significantly in the treatment of complicated UTIs.
CHMP препоръча предоставяне на разрешение( я) за пускане на пазара и промяна в кратките характеристики на продукта, данните върху опаковката и листовката на РСЧ (референтните страни членки).
The CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisation(s), as well as the text to be included in the Summary of Product Characteristics, Package Leaflet and Labelling.
Приложение I).
These are set out in Annex III for Ciprofloxacin Nycomed and associated names (see Annex I).
6 ПРИЛОЖЕНИЕ III
6 ANNEX III
ПРОМЕНИ В КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА, ОЗНАЧЕНИЯ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА И ЛИСТОВКАТА
AMENDMENTS TO SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS AND PACKAGE LEAFLET AND LABELLING
7 КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
7 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
8 Следният текст трябва да бъде включен в Кратката характеристика на продукта:
8 The following text shall be included in the Summary of Product Characteristics:
Лечение на следните инфекции при възрастни пациенти, когато са причинени от чувствителни към ципрофлоксацин микроорганизми, ако пероралната терапия е невъзможна или не е надеждна:
Treatment of the following infections in adults when caused by ciprofloxacin susceptible organisms, when oral therapy is not possible or not reliable:
- Пневмония, причинена от аеробни грам- отрицателни бактерии; Ципрофлоксацин не е
Ciprofloxacin is not the active substance
активното вещество на избор за лечение на пневмонии, причинени от S. pneumoniae;
of choice for the treatment of pneumonia caused by S. pneumoniae.
- Усложнени инфекции на пикочните пътища;
- Complicated urinary tract infections
- Простатит;
- Prostatitis
- Бактериален ентерит;
- Bacterial enteritis
- Инфекции на кожата и меките тъкани, причинени от грам- отрицателни бактерии;
- Skin and soft tissue infections caused by gram-negative bacteria
- Остеомиелит;
- Osteomyelitis
- Интраабдоминални инфекции (анаеробната компонента трябва да бъде покрита от
- Intra-abdominal infections (the anaerobic component should be covered by an appropriate
подходящо антибактериално средство);
antibacterial agent)
- Инфекции при имуносупресирани пациенти.
- Infections in immune-suppressed patients
Деца и юноши Остра екзацербация на белодробна форма на кистозна фиброза при деца и юноши (5- 17 години), причинена от Pseudomonas aeruginosa.
Children and adolescents Acute pulmonary exacerbation of cystic fibrosis in children and adolescents (5-17 years) caused by Pseudomonas aeruginosa.
Ciprofloxacin Nycomed не е показан за други инфекции при тази възрастова група.
Ciprofloxacin Nycomed is not indicated for other infections in this age group.
Трябва да се разгледа официалното ръководство за адекватното използване на антибактериални средства.
Consideration should be given to official guidance on the appropriate use of antibacterial agents.
Дозировката на ципрофлоксацин за интравенозно приложение се определя от тежестта и вида на инфекцията, чувствителността на причинителя( ите), както и от възрастта, теглото и бъбречната функция на пациентите.
The dosage of intravenous ciprofloxacin is determined by the severity and type of infection, the sensitivity of the causative organism(s) and the age, weight and renal function of the patient.
Препоръчваният дозов диапазон при възрастни при различни видове инфекции е представен на таблицата по- долу.
The recommended dosage range for adults in different types of infection is given in the table below.
Обичайният дозов диапазон при възрастни е 200- 400 mg два пъти дневно.
The usual dosage range for adults is 200-400mg twice daily.
При много сериозни или животозастрашаващи инфекции дозата може да бъде увеличена до 400 mg три пъти дневно.
In very serious or life threatening infections, the dosage can be increased to 400 mg three times daily.
Продуктът може да бъде приложен директно чрез краткосрочна инфузия с продължителност 30- 60 минути.
The product may be infused directly and administered by short-term infusion over periods of 30-60 minutes.
Дозата от 400 mg трябва да се въвежда за период от 60 минути.
The 400mg dose should be administered over a period of 60 minutes.