natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Ефектът на бозентан за намаляване на броя на новопоявилите се дигитални язви е бил по- силно проявен при пациенти с множествени дигитални язви.
The effect of bosentan on reduction of the number of new digital ulcers was more pronounced in patients with multiple digital ulcers.
Ограничените данни при пациентите показват, че излагането на бозентан при възрастни пациенти с белодробна артериална хипертония е приблизително 2 пъти по- голямо, отколкото при здрави възрастни индивиди.
Limited data in patients show that the exposure to bosentan in adult pulmonary arterial hypertension patients is approximately 2-fold greater than in healthy adult subjects.
При здрави индивиди, фармакокинетиката на бозентан е дозо - и времезависима.
In healthy subjects, bosentan displays dose- and time-dependent pharmacokinetics.
След орално приложение, системното излагане е пропорционално на дозата до 500 mg.
After oral administration, the systemic exposure is proportional to dose up to 500 mg.
При по- високи орални дози, Cmax и AUC се повишават по- слабо, а не пропорционално на дозата.
At higher oral doses Cmax and AUC increase less than proportionally to the dose.
При здрави индивиди, абсолютната бионаличност на бозентан е приблизително 50% и не се повлиява от храната.
In healthy subjects the absolute bioavailability of bosentan is approximately 50% and is not affected by food.
Максималните плазмени концентрации се достигат за 3– 5 часа.
The maximum plasma concentrations are attained within 3–5 hours.
18 Разпределение
Distribution
След единична интравенозна доза от 250 mg, освобождаването е 8. 2 l/ h.
After a single intravenous dose of 250 mg, the clearance was 8.2 l/h.
Терминалният полуживот на елиминация (t1/ 2) е 5. 4 часа.
The terminal elimination half-life (t1/2) is 5.4 hours.
При многократно дозиране, плазмените концентрации на бозентан намаляват постепенно до 50% – 65% от тези, наблюдавани при приложението на единична доза.
16 Upon multiple dosing, plasma concentrations of bosentan decrease gradually to 50%–65% of those seen after single dose administration.
Стационарни плазмени нива се достигат в рамките на 3– 5 дни.
Steady-state conditions are reached within 3–5 days.
По- малко от 3% от приложената орална доза се открива в урината.
Less than 3% of an administered oral dose is recovered in urine.
При възрастни пациенти, излагането на активния метаболит е по- голямо, отколкото при здрави индивиди.
In adult patients, the exposure to the active metabolite is greater than in healthy subjects.
Бозентан е индуктор на CYP2C9 и CYP3A4, като е възможно да е индуктор също на CYP2C19 и на P- гликопротеина.
Bosentan is an inducer of CYP2C9 and CYP3A4 and possibly also of CYP2C19 and the P-glycoprotein.
Няма данни за кинетиката при деца под 3- годишна възраст.
No kinetic data are available in children under 3 years.
Деца Фармакокинетиката при еднократно и многократно перорално дозиране е изследвана при педиатрични пациенти с белодробна артериална хипертония, при които дозите са определяни въз основа на телесното тегло (вижте част 4. 2 и част 5. 1).
Children The pharmacokinetics of single and multiple oral doses were studied in paediatric patients with pulmonary arterial hypertension who were dosed on the basis of body weight (see sections 4.2 and 5.1).
Излагането на бозентан намалява с времето по начин, съответстващ на известните автоиндукционни свойства на бозентана.
The exposure to bosentan decreased with time in a manner consistent with the known auto- induction properties of bosentan.
Средните стойности на AUC (CV%) за бозентан при педиатрични пациенти, лекувани с 31. 25, 62. 5 или 125 mg два пъти дневно, са съответно 3496 (49), 5428 (79), и 6124 (27) ng· h/ ml, и са по - ниски от стойността 8149 (47) ng· h/ ml, наблюдавана при възрастни пациенти с белодробна артериална хипертония, получаващи 125 mg два пъти дневно.
The mean AUC (CV%) values of bosentan in paediatric patients treated with 31.25, 62.5 or 125 mg b.i.d. were 3496 (49), 5428 (79), and 6124 (27) ng·h/ml, respectively, and were lower than the value of 8149 (47) ng·h/ml observed in adult patients with pulmonary arterial hypertension receiving 125 mg b.i.d.
При стабилно плазмено ниво, системното излагане при педиатрични пациенти, тежащи 10– 20 кг, 20– 40 кг и > 40 кг, е съответно 43%, 67% и 75% от системното излагане при възрастни.
At steady state the systemic exposure in paediatric patients weighing 10–20 kg, 20–40 kg and > 40kg were 43%, 67% and 75%, respectively, of the adult systemic exposure.
Причината за тази разлика не е ясна и вероятно е свързана с повишения чернодробен метаболизъм и екскреция.
The reason for this difference is unclear and possibly related to an increased hepatic metabolism and excretion.
Полът и едновременната употреба на интравенозен епопростенол не оказват значителен ефект върху фармакокинетиката на бозентана.
Gender and the concomitant use of intravenous epoprostenol had no significant effect on the pharmacokinetics of bosentan.
19 Чернодробно увреждане При пациенти с леко увредена чернодробна функция (Child- Pugh клас A), не са наблюдавани значими промени във фармакокинетиката.
Hepatic impairment In patients with mildly impaired liver function (Child-Pugh class A) no relevant changes in the pharmacokinetics have been observed.
Стационарното състояние на AUC за бозентан е с 9% по- високо и AUC за активния метаболит, Ro 48- 5033, е с 33% по- високо при пациентите с леко чернодробно увреждане, отколкото при здрави доброволци.
The steady state AUC of bosentan was 9% higher and the AUC of the active metabolite, Ro 48-5033, was 33% higher in patients with mild hepatic impairment than in healthy volunteers.
Фармакокинетиката на бозентан не е проучена при пациенти с чернодробно увреждане Child- Pugh клас B или C, и Tracleer е противопоказан при тази популация пациенти (вижте част 4. 3).
The pharmacokinetics of bosentan have not been studied in patients with Child- Pugh class B or C hepatic impairment and Tracleer is contra-indicated in this patient population (see section 4.3).
Бъбречно увреждане При пациентите с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 15– 30 ml/ min.), плазмените концентрации на бозентан намаляват с приблизително 10%.
Renal impairment In patients with severe renal impairment (creatinine clearance 15–30 ml/min), plasma concentrations of bosentan decreased by approximately 10%.
Поради физикохимичните свойства и високата степен на свързване с протеините, не се очаква диализата да отстрани бозентана от кръвообращението в значителна степен (вижте част 4. 2).
Based on physicochemical properties and the high degree of protein binding, bosentan is not expected to be removed from the circulation by dialysis to any significant extent (see section 4.2).
2- годишно проучване на карциногенността при мишки показва повишена честота на комбинирани хепатоцелуларни аденоми и карциноми при мъжки, но не и при женски мишки, при плазмени концентрации от около 2 до 4 пъти надвишаващи плазмените концентрации, достигани при терапевтични дози при хора.
A 2-year carcinogenicity study in mice showed an increased combined incidence of hepatocellular adenomas and carcinomas in males, but not in females, at plasma concentrations about 2 to 4 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
При плъхове, оралното приложение на бозентан за период от 2 години причинява малко, значимо повишаване на честотата на комбинираните фоликулоклетъчни аденоми и карциноми на щитовидната жлеза при мъжки, но не и при женски плъхове, при плазмени концентрации от около 9 до 14 пъти надвишаващи плазмените концентрации, достигани при терапевтични дози при хора.
In rats, oral administration of bosentan for 2 years produced a small, significant increase in the combined incidence of thyroid follicular cell adenomas and carcinomas in males, but not in females, at plasma concentrations about 9 to 14 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
Има доказателства за лек дисбаланс на тиреоидните хормони, причинен от бозентана при плъхове.
There was evidence for a mild thyroid hormonal imbalance induced by bosentan in rats.
Но няма доказателства за повлияване функциите на щитовидната жлеза (тироксин, тиреоид- стимулиращ хормон) от бозентана при хора.
However, there was no evidence of bosentan affecting thyroid function (thyroxine, TSH) in humans.
Доказано е, че бозентанът е тератогенен при плъхове при плазмени нива, по- високи от 1. 5 пъти плазмените концентрации, достигани при терапевтични дози при хора.
Bosentan has been shown to be teratogenic in rats at plasma levels higher than 1.5 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
При жени с детероден потенциал трябва да се вземат подходящи предпазни мерки (вижте част 4. 3, 4. 4, 4. 6).
Appropriate precautions must be taken for women of child-bearing potential (see sections 4.3, 4.4, 4.6).
При проучвания на фертилитета при мъжки и женски плъхове при плазмени концентрации, надвишаващи съответно 21 и 43 пъти очакваното терапевтично ниво при хора, не са наблюдавани ефекти върху броя, подвижността и жизнеспособността на сперматозоидите, нито върху способността за чифтосване или плодовитостта, не е имало и нежелани ефекти върху развитието на предимплантационния ембрион или имплантацията.
In fertility studies in male and female rats at plasma concentrations 21 and 43 times, respectively, the expected therapeutic level in humans, no effects on sperm count, motility and viability, or on mating performance or fertility were observed, nor was there any adverse effect on the development of the pre-implantation embryo or on implantation.
Царевична скорбяла Прежелатинизирана скорбяла Натриев скорбелен глюконат Повидон 20 Глицеролов дибехенат Магнезиев стеарат
Maize starch Pregelatinised starch Sodium starch glycollate Povidone Glycerol dibehenate Magnesium stearate
Хипромелоза Глицеролов триацетат Талк Титаниев диоксид (E171) Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, червен (E172) Етилцелулоза
Hypromellose Glycerol triacetate Talc Titanium dioxide (E171) Iron oxide yellow (E172) Iron oxide red (E172) Ethylcellulose
Да се съхранява при температура под 30°C.
18 Do not store above 30°C.
PVC/ PE/ PVDC/ алуминиеви блистери, съдържащи 14 филмирани таблетки.
PVC/PE/PVDC/aluminium-blisters containing 14 film-coated tablets.
62, 5 mg:
62.5 mg:
Actelion Registration Ltd BSI Building 13th Floor 389 Chiswick High Road London W4 4AL Обединеното кралство
Actelion Registration Ltd BSI Building 13th Floor 389 Chiswick High Road London W4 4AL United Kingdom
EU/ 1/ 02/ 220/ 001 EU/ 1/ 02/ 220/ 002 EU/ 1/ 02/ 220/ 003
EU/1/02/220/001 EU/1/02/220/002 EU/1/02/220/003
Дата на първото разрешение:
Date of first authorisation:15 May 2002
21 Дата на подновяване:
Date of renewal:
15 май 2007
15 May 2007
Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http: // www. emea. europa. eu /
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
Оранжево- бели, овални, двойноизпъкнали, филмирани таблетки, с щампа “ 125 ” от едната страна.
Orange-white, oval, biconvex, film-coated tablets, embossed with “125” on one side.
С доказана ефикасност при: • Първична (идиопатична и наследствена) белодробна артериална хипертония • Белодробна артериална хипертония, вторична на склеродермия, без значимо интерстициално белодробно заболяване • Белодробна артериална хипертония, свързана с вродени системно- белодробни шънтове и физиология на Айзенменгер.
Efficacy has been shown in: • Primary (idiopathic and familial) PAH • PAH secondary to scleroderma without significant interstitial pulmonary disease • PAH associated with congenital systemic-to-pulmonary shunts and Eisenmenger’s physiology
Пулмонална артериална хипертония.
Pulmonary arterial hypertension.
В случай на клинично влошаване (например, намаляване на разстоянието поне с 10% при 6 - минутния тест с ходене, в сравнение с изследването преди лечението), въпреки поне 8 - седмичното лечение с Tracleer (таргетна доза най- малко 4 седмици), трябва да се мисли за алтернативна терапия.
In the case of clinical deterioration (e.g., decrease in 6-minute walk test distance by at least 10% compared with pre-treatment measurement) despite Tracleer treatment for at least 8 weeks (target dose for at least 4 weeks), alternative therapies should be considered.
23 В случай на късно клинично влошаване, въпреки лечението с Tracleer (т. е., след няколко месечно лечение), трябва да се направи преоценка на лечението.
In the case of late clinical deterioration despite treatment with Tracleer (i.e., after several months of treatment), the treatment should be re-assessed.
Трябва да се направи внимателна оценка на риска / ползата, като се има предвид, че чернодробната токсичност е дозозависима (вижте част 4. 4 и част 5. 1).
A careful risk/benefit assessment should be made, taking into consideration that the liver toxicity is dose dependent (see sections 4.4 and 5.1).
Спиране на лечението
20 Discontinuation of treatment
Трябва да се прави внимателна оценка на съотношението полза/ риск, като се отчита чернодробната токсичност на бозентана (виж точка 4. 4 и 4. 8).
A careful risk/benefit assessment should be made, taking into consideration the liver toxicity of bosentan (see sections 4.4 and 4.8).
При пациенти с леко чернодробно увреждане (т. е., Child- Pugh клас A) не е необходимо коригиране на дозата (вижте част 5. 2).
No dose adjustment is needed in patients with mild hepatic impairment (i.e., Child-Pugh class A) (see section 5.2).
24 При проучване AC- 052- 356 (BREATHE- 3) е използван следният режим на дозиране:
The following dosing regimen was used in study AC-052-356 (BREATHE-3):
< × ≤ 40 > 40
< × ≤ 40 > 40
Но безопасността на по- високите дози при деца не е доказана.
There is no experience in children below 3 years.
Няма опит от прилагане при деца под 3- годишна възраст.
- Systemic sclerosis with ongoing digital ulcer disease:
-
There
Системна склероза в хода на дигитална язвена болест:
are no
4. 3 Противопоказания
• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients • Child-Pugh Class B or C, i.e., moderate to severe hepatic impairment (see section 5.2) • Baseline values of liver aminotransferases, i.e., aspartate aminotransferases (AST) and/or alanine aminotransferases (ALT), greater than 3 times the upper limit of normal (see section 4.4) • Concomitant use of cyclosporine A (see section 4.5) • Pregnancy • Women of childbearing potential who are not using reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.5 and 4.6)
Ако клиничното състояние се влошава (вижте част 4. 2), трябва да се обсъди преминаване към терапия, препоръчвана за тежката фаза на заболяването (например, епопростенол).
Transfer to a therapy that is recommended at the severe stage of the disease (e.g., epoprostenol) should be considered if the clinical condition deteriorates (see section 4.2).
25 Чернодробна функция
Liver function
Свързаното с бозентан повишаване на чернодробните аминотрансферази, т. е., аспартат и аланин аминотрансферази (АСАТ и/ или АЛАТ), е дозозависимо.
Elevations in liver aminotransferases, i.e., aspartate and alanine aminotransferases (AST and/or ALT), associated with bosentan are dose dependent.
Тези покачвания може да се дължат частично на конкурентното потискане на елиминацията на жлъчните соли от хепатоцитите, но вероятно във възникването на чернодробната дисфункция са включени и други механизми, които не са напълно установени.
The se increases may be partly due to competitive inhibition of the elimination of bile salts from hepatocytes but other mechanisms, which have not been clearly established, are probably also involved in the occurrence of liver dysfunction.
Рискът от чернодробна дисфункция може да се повиши и при едновременното приемане с бозентан на лекарствени продукти, които са инхибитори на експортната помпа за жлъчни соли (ЕПЖС), например, рифампицин, глибенкламид и циклоспорин A (вижте част 4. 3 и част 4. 5), но данните за това са ограничени.
Liver dysfunction risk may also be increased when medicinal products that are inhibitors of the bile salt export pump (BSEP), e.g., rifampicin, glibenclamide and cyclosporine A (see sections 4.3 and 4.5), are co- administered with bosentan, but limited data are available.
Нива на АСАТ / АЛАТ
Recommendations in case of ALT/AST elevations
> 3 и ≤ 5 × ГГН
22 ALT/AST levels > 3 and ≤ 5 × ULN
В случай на свързана с лечението клинична симптоматика на чернодробна увреда, т. е. гадене, повръщане, температура, болка в корема, жълтеница, необичайна отпуснатост или уморяемост, грипоподобен синдром (артралгия, миалгия, температура), лечението трябва да бъде спряно и да не се обсъжда повторно включване на Tracleer.
In case of associated clinical symptoms of liver injury, i.e., nausea, vomiting, fever, abdominal pain, jaundice, unusual lethargy or fatigue, flu-like syndrome (arthralgia, myalgia, fever), treatment must be stopped and re-introduction of Tracleer is not to be considered.
При плацебо- контролираните проучвания, свързаното с бозентан понижение на концентрацията на хемоглобина не се е задълбочавало, а се е
In placebo-controlled studies, bosentan-related decreases in haemoglobin concentration were not progressive, and stabilised after the first 4–12 weeks of treatment.
В постмаркетинговия период се съобщава за случаи на анемия, които са изисквали вливане на еритроцитна маса (вж. точка 4. 8).
In the post-marketing period, cases of anaemia requiring red blood cell transfusion have been reported (see section 4.8).
Преди започване на лечение с Tracleer при жени със запазен детеродeн потенциал трябва да се провери, че не е налице бременност, трябва да се дадат подходящи съвети относно надеждни методи за контрацепция, като трябва да се започне и прилагането на подходяща контрацепция.
Before the initiation of Tracleer treatment in women of child-bearing potential, the absence of pregnancy should be checked, appropriate advice on reliable methods of contraception provided, and reliable contraception initiated.
Белодробна венооклузивна болест
23 Pulmonary veno-occlusive disease
Обаче 1611 пациенти (от които 804 са получавали Tracleer и 807 са получавали плацебо) с тежка хронична сърдечна недостатъчност (ХСН) са лекувани със средна продължителност от 1, 5 години в плацебо- контролирано проучване (проучване AC- 052- 301/ 302 [ENABLE 1 & 2]).
However, 1,611 patients (804 Tracleer- and 807 placebo-treated patients) with severe chronic heart failure (CHF) were treated for a mean duration of 1.5 years in a placebo- controlled study (study AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]).
Ако такива признаци се появят, се
Consequently, it is recommended that patients be monitored for signs of fluid retention (e.g., weight gain), especially if they concomitantly suffer from severe systolic dysfunction.
27 препоръчва да се започне лечение с диуретици или да се повиши дозата на приеманите диуретици.
Should this occur, starting treatment with diuretics is recommended, or the dose of existing diuretics should be increased.
Трябва да се има предвид възможността да се промени ефективността на лекарствените продукти, които се метаболизират от тези изоензими.
The possibility 24 of altered efficacy of medicinal products metabolised by these isoenzymes should be considered.
28 Хормонални контрацептиви:
Hormonal contraceptives:
Едновременното приложение на Tracleer 125 mg два пъти дневно в продължение на 7 дни с единична доза орален контрацептив, съдържащ норетистерон 1 mg + етинил естрадиол 35 μг, намалява областта под кривата (AUC – Area Under the Curve) на норетистерон и етинил естрадиол, съответно с 14% и 31%.
Co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days with a single dose of oral contraceptive containing norethisterone 1 mg + ethinyl estradiol 35 mcg decreased the AUC of norethisterone and ethinyl estradiol by 14% and 31%, respectively.
Следователно самостоятелно приложени контрацептиви на основата на хормони, независимо от пътя им на въвеждане (т. е. орални, инжектабилни, трансдермални и имплантируеми лекарствени форми), не се считат за надеждни методи за контрацепция (вижте точка 4. 4 и точка 4. 6).
Therefore, hormone- based contraceptives alone, regardless of the route of administration (i.e. oral, injectable, transdermal, and implantable forms), are not considered as reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.6).
Симвастатин: едновременното приложение с Tracleer 125 mg два пъти дневно в продължение на 5 дни понижава плазмените концентрации на симвастатин (субстрат на CYP3A4) и на неговия активен метаболит β- хидрокси киселина, съответно с 34% и с46%.
Simvastatin: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of simvastatin (a CYP3A4 substrate), and its active β-hydroxy acid metabolite by 34% 25 and 46%, respectively.
Кетоконазол: едновременното приложение на Tracleer 62, 5 mg два пъти дневно в продължение на 6 дни и кетоконазол, мощен инхибитор на CYP3A4, повишава плазмените концентрации на 29 бозентан приблизително 2 пъти.
Ketoconazole: co-administration of Tracleer 62.5 mg twice daily for 6 days and ketoconazole, a potent CYP3A4 inhibitor, increased the plasma concentrations of bosentan approximately 2-fold.
Въпреки че не е доказано с проучвания ин виво, подобно повишаване на плазмените концентрации на бозентан се очаква и с другите мощни инхибитори на CYP3A4 (като итраконазол и ритонавир).
Although not demonstrated through in vivo studies, similar increases in bosentan plasma concentrations are expected with the other potent CYP3A4 inhibitors (such as itraconazole and ritonavir).
Рифампицин: при 9 здрави пациента едновременното приложение на Tracleer 125 mg два пъти дневно в продължение на 7 дни и рифампицин, мощен индуктор на CYP2C9 и CYP3A4, понижава плазмените концентрации на бозентан с 58%, като в отделен случай това понижаване би могло да достигне почти 90%.
Rifampicin: co-administration in 9 healthy subjects of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days and rifampicin, a potent inducer of CYP2C9 and CYP3 A4, decreased the plasma concentrations of bosentan by 58%, and this decrease could achieve almost 90% in an individual case.
Липсват данни за другите индуктори на CYP3A4, например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и жълт кантарион, но тяхното едновременно приложение се очаква да доведе до намаляване на системното излагане на бозентан.
Data on other CYP3 A4 inducers, e.g. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin and St John's wort are lacking, but their concomitant administration is expected to lead to reduced systemic exposure to bosentan.
Проучванията при животни са показали репродуктивна токсичност (тератогенност, ембриотоксичност, вижте точка 5. 3).
Studies in animals have shown reproductive toxicity (teratogenicity, embryotoxicity, see section 5.3).
Има минимално количество данни за употребата на Tracleer при бременните жени.
The re are minimal data on the use of Tracleer in pregnant women.
30 на белодробната хипертония при бременност, по време на лечението с Tracleer се препоръчва да се правят ежемесечни тестове за бременност с цел ранно откриване на бременността.
Because of possible hormonal contraception failure during Tracleer treatment, and also bearing in mind the risk that pulmonary hypertension severely deteriorates with pregnancy, monthly pregnancy tests during treatment with Tracleer are recommended to allow early detection of pregnancy.
Употреба по време на кърмене
26 Use during lactation
Не се препоръчва да се кърми по време на лечение с Tracleer..
Breast-feeding is not recommended during treatment with Tracleer.
Общи данни от плацебо- контролираните изпитвания
In tegrated findings from placebo-controlled trials
Плацебо- контролирани изпитвания при първична (идиопатична / наследствена) белодробна артериална хипертония и белодробна артериална хипертония, свързана със заболявания на съединителната тъкан
Placebo-controlled trials in primary (idiopathic/familial) PAH and PAH associated with connective tissue diseases