natgillin/translations-raw huggingface dataset:
51 На пациентите трябва да се съобщи, че по време на лечението с Viraferon може да се почувстват отпаднали, сънени или объркани, поради което се препоръчва да избягват шофирането и
Patients are to be advised that they may develop fatigue, somnolence, or confusion during treatment with Viraferon, and therefore it is recommended that they avoid driving or operating machinery.
ба работата с машини.
ed 4.8 Undesirable effects
ре При приложение на Viraferon в комбинация с рибавирин за лечение на пациенти с хроничен
ori with ribavirin in patients with chronic hepatitis C.
ау В клиничните проучвания, проведени при широк спектър от показания и дози (от 6 MIU/ m2/ седмично за косматоклетъчна левкемия до 100 MIU/ m2/ седмично за меланом),
In clinical trials conducted in a broad range of indications and at a wide range of doses (from 6 MIU/ m2/ week
нз нежеланите лекарствени реакции, за които има най- много съобщения, са били фебрилитет, отпадналост, главоболие и миалгии.
uth in hairy cell leukaemia up to 100 MIU/ m2/ week in melanoma), the most commonly reported undesirable effects were fever, fatigue, headache and myalgia.
ше В клинични проучвания, проведени при популация с хепатит С, пациентите са били лекувани с
ra In clinical trials conducted in the hepatitis C population, patients were treated with Viraferon alone or in combination with ribavirin for one year.
аз В Таблица 1 са представени по честота съобщенията за нежелани реакции (свързани с лечението), наблюдавани в клинични проучвания при нелекувани преди това пациенти,
In Table 1 the frequency of patients reporting (treatment related) undesirable effects is presented from clinical trials in naïve patients treated for one year.
ер подложени на терапия за период от една година.
Severity was generally mild to moderate.
Нежеланите реакции, представени в Таблица 1, се базират на опита от клинични проучвания и пост- маркетинговите наблюдения.
The adverse reactions listed in Table 1 are based on experience from clinical trials and post-marketing.
В рамките на системо- органната класификация, нежеланите реакции са групирани по честота в следните категории: много чести не (≥1/ 10); чести (≥1/ 100 до < 1/ 10); редки (≥1/ 10 000 до < 1/ 1 000); много редки (< 1/ 10 000); и с неизвестна честота.
Within the organ lon system classes, adverse reactions are listed under headings of frequency using the following categories: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); rarely (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rarely (< 1/ 10,000); not known.
реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. ве
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness. no
Нежелани реакции, съобщени при клинични проучвания или при постмаркетингово наблюдение на пациенти, лекувани с Viraferon като монотерапия или в комбинация с рибавирин Системо- органна класификация
Adverse reactions reported during clinical trials or following the marketing use of Viraferon alone or in combination with ribavirin System Organ Class
Инфекции и инфестации йт
Infections and infestations uc
ринити Редки:
Rarely:
,
rod
Нарушения на кръвта и лимфната кт
Pharyngitis*, infection viral* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistance), rhinitis Pneumonia§
Много чести:
Blood and lymphatic system disorders Very common:
Левкопения Тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения
Leukopaenia Thrombocytopaenia, lymphadenopathy, lymphopenia
пр
na
Aпластична анемия
Aplastic anaemia Pure red cell aplasia, idiopathic thrombocytopenic purpura, thrombotic thrombocytopenic purpura
Нарушения на имунната система§ Много редки: в
Immune system disorders§ Very rarely:
С неизвестна честота: ст
Not known:
Системен лупус еритематодес, васкулити, ревматоиден
dic
артрит (новопявил се или влошаване на вече съществуващ), синдром на Vogt- Koyanagi- Harada, остри р
i
реакции на свръхчувствителност включително ка
Sarcoidosis, exacerbation of sarcoidosis Systemic lupus erythematosus, vasculitis, rheumatoid
уртикария, бронхоспазъм, анафилаксия§ Нарушения на ендокринната система Ле
arthritis (new or aggravated), Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, acute hypersensitivity reactions including urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis§ Me
Хипотиреоидизъм§, хипертиреоидизъм§
Hypothyroidism§, hyperthyroidism§ Diabetes, aggravated diabetes
ба храненето Много чести:
Very common:
ре Много редки:
Very rarely: § Psychiatric disorders
т по Психични нарушения§ Много чести:
49 Very common:
ау Чести:
Common:
нз Много редки:
Very rarely:
ше С неизвестна честота:
Not known:
ре Много чести:
ed Nervous system disorders§ Very common:
Тремор, парестезии, хипоестезия, мигрена, флъш, сомнолентност, променен вкус
Dizziness, headache, concentration impaired, mouth dry Tremor, paresthesia, hypoesthesia, migraine, flushing,
ер Много редки:
ori Very rarely:
Мозъчен кръвоизлив, мозъчно- съдова исхемия, гърчове, нарушено съзнание, енцефалопатия, невропатия, полиневропатия не
Cerebrovascular haemorrhage, cerbrovascular ischaemia, seizure, impaired consciousness, encephalopathy, neuropathy, polyneuropathy
С неизвестна честота:
uth Not known:
Замъглено виждане че
Vision blurred
Конюнктивит, нарушения на зрението, нарушения на слъзните жлези, болка в очите ве
Conjunctivitis, vision abnormal, lacrimal gland disorder, eye pain
дегенерация на ретината§ ко
Retinal haemorrhages§, retinopathies (including macular
кт
Cardiac disorders
Вертиго, тинитус Загуба на слух, нарушение на слуха
Vertigo, tinnitus Hearing loss, hearing disorder no
Кардиомиопатия Инфаркт на миокарда, миокардна исхемия
Palpitation, tachycardia Cardiomyopathy Myocardial infarction, cardiac ischaemia
С неизвестна честота: пр
Not known:
Много редки: ен
rod
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения в
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Very common:
Много чести: ст
lp
Диспнея *, кашлица *
Dyspnoea*, coughing*
Чести: р
Common:
Много редки: ка
Very rarely:
Белодробни инфилтрати§, пневмонити§
na
Стомашно- чревни нарушения Ле
Pulmonary infiltrates§, pneumonitis§
Много чести:
Gastrointestinal disorders Very common:
Гадене/ повръщане, болка в корема, диария, стоматит, диспепсия
Nausea/ vomiting, abdominal pain, diarrhoea, stomatitis,
53 гингивит, констипация, кашави изпражнения
Stomatitis ulcerative, right upper quadrant pain, glossitis, gingivitis, constipation, loose stools
Много редки:
Me
ба от венците С неизвестна честота:
Hepatobiliary disorders
ре Хепато- билиарни нарушения Чести:
Common:
ау Много чести:
Very common:
нз Чести:
Common:
ше Много редки:
50 erythematous, eczema, erythema, skin disorder Very rarely:
аз Много чести:
Very common:
Миалгия, артралгия, мускулно- скелетни болки Артрити
Myalgia, arthralgia, musculoskeletal pain Arthritis
ер Много редки:
ed Very rarely:
Рабдомиолиза, миозит, крампи на краката, болка в гърба не
Rhabdomyolysis, myositis, leg cramps, back pain
Повишена честота на уриниране Бъбречна недостатъчност, нефрозен синдром че
Renal failure, renal insufficiency, nephrotic syndrome
система и гърдата Чести:
ori Reproductive system and breast disorders Common:
Аменорея, болки в гърдите, дисменорея, менорагия,
Amenorrhea, breast pain, dysmenorrhea, menorrhagia,
мястото на приложение йт
uth menstrual disorder, vaginal disorder General disorders and administration site conditions
фебрилитет§, грипоподобни симптоми§, астения, раздразнителност, болка в гръдния кош, неразположение, кт
Injection site inflammation, injection site reaction*, fatigue, rigors, fever§, flu-like symptoms§, asthenia, irritability, chest pain, malaise
ду
Investigations
* Тези реакции са били чести само при монотерапия с Viraferon пр
*These events were only common with Viraferon alone § See section 4.4 no
За тези нежелани реакции също се съобщава и при монотерапия с Viraferon. ен
These undesirable effects have also been reported with Viraferon alone.
Сърдечносъдовите (СС) нежелани реакции, в частност аритмиите, изглежда са свързани най - в
Cardiovascular (CVS) adverse events, particularly arrhythmia, appeared to be correlated mostly with pre- t
препарати (вж. точка 4. 4).
existing CVS disease and prior therapy with cardiotoxic agents (see section 4.4).
(вж. точка 4. 4). ка
Cardiomyopathy, that may uc
При лечение с интерферон алфа има съобщения за голям брой автоимунни и имунно - Ле
be reversible upon discontinuation of interferon alpha, has been reported rarely in patients without prior evidence of cardiac disease (see section 4.4). rod
медиирани нарушения, включително нарушения на функцията на щитовидната жлеза, системен лупус еритематодес, ревматоиден артрит (нов или влошаване на съществуващ), идиопатична и
A wide variety of autoimmune and immune-mediated disorders have been reported with alpha interferons including thyroid disorders, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis (new or aggravated), idiopathic and thrombotic thrombocytopenic purpura, vasculitis, neuropathies including mononeuropathies lp
54 тромботична тромбоцитопенична пурпура, васкулити, невропатии, включително мононевропатии (вж. точка 4. 4).
(see also section 4.4).
ба Най- честите клинично значими отклонения на лабораторните изследвания, проявяващи се при дози над 10 милиона IU дневно, включват понижение на гранулоцитния и левкоцитния брой;
Clinically significant laboratory abnormalities, most frequently occurring at doses greater than 10 million IU na
ре понижение на хемоглобина и тромбоцитите; повишаване на алкалната фосфатаза, LDH, серумния креатинин и серумния уреен азот.
daily, include reduction in granulocyte and white blood cell counts; decreases in haemoglobin level and platelet count; increases in alkaline phosphatase, LDH, serum creatinine and serum urea nitrogen levels. i
т хепатит, е установено повишаване на стойностите на АЛАТ/ АСАТ (СГПТ/ СГОT); такова е
Increase in serum ALT/ AST (SGPT/ SGOT) levels have been noted as an abnormality in some non-hepatitis dic
по наблюдавано и при някои пациенти с хроничен хепатит В, като това повишаване е съвпадало с изчезването на вирусната ДНК.
subjects and also in some patients with chronic hepatitis B coincident with clearance of viral DNAp.
ау За безопасността по отношение на трансмисивни инфекции вижте точка 4. 4.
Me
нз Педиатрична популация
Paediatric population
ше Деца и юноши – хроничен хепатит C При клинично проучване за лечение на 118 деца и юноши на възраст от 3 до 16 години, при 6%
Children and adolescents – Chronic Hepatitis C In clinical trials of 118 children or adolescents 3 to 16 years of age, 6% discontinued therapy due to adverse events.
Най- общо, профилът на нежеланите реакции в ограничената популация деца, която беше проучена, беше сходен с този
In general, the adverse event profile in the limited paediatric population studied was similar to that observed in adults, although there is a paediatric specific concern regarding growth inhibition as decrease in height (mean percentile decrease of growth velocity of 9%) and weight (mean percentile decrease of 13%)
ер темпа на растеж с 9%) и на теглото (средно понижение на темпа на наддаване на тегло с 13%) (вж. точка 4. 4).
51 percentile were observed during treatment (see section 4.4).
Освен това при деца има по- чести съобщения за суицидни мисли и опити за самоубийство по време на лечението и на 6- месечния период на проследяване, отколкото при не възрастни (2, 4% срещу 1%).
Furthermore, suicidal ideation or attempts were reported more frequently compared to adult patients (2.4% vs 1%) during treatment and during the 6 month follow-up after treatment.
Както и при възрастните, при децата и юношите също са наблюдавани и други психични нарушения (напр. депресии, емоционална лабилност, сомнолентност) (вж. точка 4. 4).
As in adult patients, children and adolescents also experienced other psychiatric adverse events (e. g., depression, emotional lability, and somnolence) (see section 4.4).
възрастни, са наблюдавани нарушения на мястото на инжектиране, фебрилитет, анорексия, повръщане и емоционална лабилност.
In addition, injection site disorders, fever, anorexia, vomiting, and emotional lability occurred more frequently in children and adolescents compared to adult patients.
пациентите, най- често заради анемия и неутропения.
Dose modifications were required in 30% of patients, most commonly for anaemia and neutropaenia.
Нежеланите реакции, изброени в Таблица 2, са въз основа на опита от клинични проучвания о
ed The adverse reactions listed in Table 2 are based on experience from paediatric clinical trials.
при педиатрични популации. йт
Within the organ system classes, adverse reactions are listed under headings of frequency using the following
В рамките на системо- органната класификация, нежеланите реакции са групирани по честота в следните категории: много чести (≥1/ 10) и чести (≥1/ 100 до < 1/ 10).
s categories: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
При всяко групиране в ко
Within each frequency grouping, undesirable
Нежелани реакции, за които има много чести и чести съобщения при клинични ду
ori effects are presented in order of decreasing seriousness.
проучвания при педиатрични пациенти Много чести (≥ 1/ 10) - Чести (≥ 1/ 100 до < 1/ 10) о
Table 2 Adverse reactions very commonly and commonly reported in paediatric clinical trials
Системо- органна
uth Very common (≥ 1/ 10) - Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) System Organ Class Infection and infestations
класификация Инфекции и инфестации Много чести: ен
ra Very common:
Гъбична инфекция, бактериална инфекция, белодробна инфекция, среден отит, зъбен абсцес, херпес симплекс,
Viral infection, pharyngitis Fungal infection, bacterial infection, pulmonary infection, otitis media, tooth abscess, herpes simplex, urinary tract infection,
неопределени (включително кисти и Ле
ge vaginitis, gastroenteritis Neoplasms benign, malignant and unspecified (including lon cysts and polyps) Common:
полипи) Чести:
Blood and lymphatic system disorders
Неоплазми (неопределени)
Neoplasm (unspecified) no
ба Много чести:
Very common:
Анемия, неутропения Тромбоцитопения, лимфаденопатия
Anaemia, neutropaenia Thrombocytopaenia, lymphadenopathy t
ре ендокринната система Много чести:
Very common:
Хипотиреоидизъм§
Hypothyroidism§, uc
по Чести:
Common:
ау Много чести:
disorders Very common:
Анорексия Хипертриглицеридемия§, хиперурикемия, повишен апетит
§
нз Психични нарушения§ Много чести:
lp
Депресия, емоционална лабилност, безсъние
Anorexia Hypertriglyceridemia§, hyperuricemia, increased appetite
ше Чести:
Common:
Суицидни мисли, агресивни реакции, объркване, поведенчески разстройства, възбуда, сомнамбулизъм, безпокойство, нервност, нарушения на съня, ярки сънища, апатия
Depression, emotional lability, insomnia Suicidal ideation, aggressive reaction, confusion, behaviour disorder, agitation, somnambulism, anxiety, nervousness, sleep
ре Нарушения на нервната система§
disorder, abnormal dreaming, apathy Nervous system disorders§ i
Главоболие, замайване Хиперкинезия, тремор, дисфония, парестези, хипоестезия,
Hyperkinesia, tremor, dysphonia, paresthaesia, hypoaesthesia, hyperaesthesia, concentration impaired, somnolence
ер хиперестезия, нарушена концентрация, сомнолентност Нарушения на очите Чести:
Common:
Конюнктивит, болка слъзните жлези
Conjunctivitis, eye pain, abnormal vision, lacrimal gland disorder
Болест на Raynaud, че
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
флъш, бледност
Raynaud’ s disease, flushing, pallor
Стомашно- чревни йт
Dyspnoea, tachypnea, epistaxis, coughing, nasal congestion, nasal irritation, rhinorrhea, sneezing
нарушения Много чести:
52 Very common:
Язви в устата, улцерозен стоматит, стоматит, болка в дясно подребрие, диспепсия, глосит, гастроезофагеален рефлукс, ректално нарушение, стомашно- чревно нарушение,
Diarrhoea, vomiting, nausea, abdominal pain Mouth ulceration, stomatitis ulcerative, stomatitis, right upper quadrant pain, dyspepsia, glossitis, gastroesophogeal reflux, rectal disorder, gastrointestinal disorder, constipation, loose stools, toothache, tooth disorder
Нарушения на кожата и подкожната тъкан Много чести: ен
ed Skin and subcutaneous tissue disorders Very common:
хематоми, повишено потене р
Photosensitivity reaction, maculopapular rash, eczema, acne, skin
Нарушения на мускулно - скелетната и ка
ori disorder, nail disorder, skin discolouration, pruritus, dry skin, erythema, bruise, sweating increased Musculoskeletal and
съединителната тъкан Ле
uth connective tissue disorders Very common:
Нарушения на
Reproductive system and breast disorders
ба възпроизводителната система и гърдата Чести:
General disorders and administration site conditions
ре вагинални нарушения Момчета: болка в тестисите
Female: amenorrhea, menorrhagia, menstrual disorder, vaginal disorder Male: testicular pain lon
нз симптоми§, неразположение, раздразнителност Чести:
fever§, influenza-like symptoms§, malaise, irritability
ше Изследвания Много чести:
Very common:
ре спрямо възрастта) § Наранявания и отравяния
Injury and poisoning Common:
аз Чести: § Вижте точка 4. 4
rod
ер 4. 9
§ See section 4.4
Предозиране
4.9 Overdose lp
Все пак, както и при предозиране на всяко друго фармакологично активно вещество, се препоръчва симптоматично лечение с чест контрол на жизнените показатели и наблюдение на пациента. че ве
However, as for any pharmacologically active compound, symptomatic treatment with frequent monitoring of vital signs and close na
ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА о
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES dic
5. 1 Фармакодинамични свойства йт
5.1 Pharmacodynamic properties Me
Viraferon е стерилен, стабилен препарат, съдържащ високо пречистен интерферон алфа- 2b,, кт
Viraferon is a sterile, stable, formulation of highly purified interferon alfa-2b produced by recombinant DNA techniques.
който е интегриран генетично получен плазмиден хибрид, включващ гена за продуцирания от човешки левкоцити интерферон алфа- 2b. о пр
It is obtained from a clone of E. coli, which harbours a genetically engineered plasmid hybrid encompassing an interferon alfa-2b gene from human leukocytes.
Активността на Viraferon се изразява в международни единици (IU), като 1 mg от рекомбинантния интерферон алфа- 2b съответства на 2, 6 x l08 IU.
53 The activity of Viraferon is expressed in terms of IU, with 1 mg of recombinant interferon alfa-2b protein corresponding to 2.6 x l08 IU.
Международните единици се определят чрез сравнение на активността на рекомбинантния интерферон алфа- 2b с ен
International Units are determined by comparison of the activity of the recombinant interferon alfa-2b with the activity of the international reference preparation of human leukocyte interferon established by the World Health Organisation.
Те се продуцират и секретират от клетките в отговор на вирусни р
They are produced and secreted by cells in response to viral infections or various synthetic
Известни са три ка
ed and biological inducers.
основни класа интерферони: алфа, бета и гама.
Three major classes of interferons have been identified: alpha, beta and gamma.
Известни са над 14 генетично различни Ле
More than 14 genetically distinct human alpha interferons have been identified.
Viraferon се класифицира като рекомбинантен интерферон алфа- 2b.
s Viraferon has been classified as recombinant interferon alfa-2b.
ба рецептор на клетъчната повърхност.
ori Interferons exert their cellular activities by binding to specific membrane receptors on the cell surface.
Човешкият рецептор за интерферон, изолиран от човешка лимфобластоидна клетъчна линия (Daudi), изглежда е силно асиметричен протеин.
Human interferon receptors, as isolated from human lymphoblastoid (Daudi) cells, appear to be highly
ре интерферони, което говори за видова специфичност.
They exhibit selectivity for human but not murine interferons, suggesting species specificity.
т податливи на фармакодинамична стимулация с човешки интерферон тип 1.
ra 1 interferons.
по Резултатите от няколко проучвания говорят, че веднъж свързан към клетъчната мембрана,
The results of several studies suggest that, once bound to the cell membrane, interferon initiates a complex
ау интерферонът отключва поредица от вътреклетъчни събития, които включват индукцията на определени ензими.
It is thought that this process, at least in part, is responsible for the various cellular responses to interferon, including inhibition of virus replication in virus-infected cells, suppression of cell proliferation and such immunomodulating activities as lon enhancement of the phagocytic activity of macrophages and augmentation of the specific cytotoxicity of lymphocytes for target cells.
Смята се, че този процес, поне донякъде, е отговорен за различните
Any or all of these activities may contribute to interferon's therapeutic effects.
нз клетъчни ефекти на интерфероните, включително инхибирането на вирусната репликация в инфектираните клетки, подтискането на клетъчната пролиферация, имуномодулирането в насока повишаване на фагоцитарната активност на макрофагите и засилването на специфичната
Recombinant interferon alfa-2b has exhibited antiproliferative effects in studies employing both animal and no
ше цитотоксичност на лимфоцитите спрямо таргетните клетки.
human cell culture systems as well as human tumour xenografts in animals.
Всеки един от тези ефекти може да допринася за терапевтичния ефект на интерфероните.
It has demonstrated significant immunomodulatory activity in vitro.
ре Рекомбинантният интерферон алфа- 2b проявява антипролиферативен ефект при проучвания
Although the exact antiviral t uc
Ин витро е доказана значителна имуномодулаторна активност.
mode of action of recombinant interferon alfa-2b is unknown, it appears to alter the host cell metabolism.
ер Рекомбинантният интерферон алфа- 2b инхибира вирусната репликация ин витро и ин виво.
This action inhibits viral replication or if replication occurs, the progeny virions are unable to leave the cell. rod
Хроничен хепатит В: ве
Chronic hepatitis B:
Наблюдавано е и подобрение в чернодробната хистология.
Current clinical experience in patients who remain on interferon alfa-2b for 4 to 6 months indicates that therapy can produce clearance of serum HBV-DNA.
При възрастни пациенти, о
An improvement in liver histology has been observed.
при които е постигнато негативиране на HBeAg и HBV ДНК, се наблюдава значително йт
In adult patients with loss of HBeAg and HBV-DNA, a significant reduction in morbidity and mortality has lp
намаление на заболеваемостта и смъртността. ко
been observed. na
Поради методологичен недостатък, ефикасността на,
Because of a methodological flaw, efficacy could not be demonstrated.
Освен това при децата, лекувани с интерферон алфа- 2b, се кт
Moreover children treated with interferon alfa-2b experienced a reduced rate of growth and some cases of depression were observed. i dic
Хроничен хепатит С: о
Chronic hepatitis C:
По- висока ефикасност е отчетена от комбинираното лечение с ПЕГ- интерферон и рибавирин (траен отговор 61%, постигнат в проучване при нелекувани пациенти, при доза на рибавирин > 10, 6 mg/ kg, p < 0, 01). ен
In adult patients receiving interferon in combination with ribavirin, the achieved sustained response rate is 47%.
Viraferon като монотерапия или в комбинация с рибавирин е бил обект на в
Superior efficacy has been demonstrated with the combination of pegylated interferon with ribavirin Me
проучване в четири рандомизирани фаза ІІІ проучвания при 2 552 нелекувани преди това с ст
(sustained response rate of 61% achieved in a study performed in naïve patients with a ribavirin dose > 10.6 mg/ kg, p < 0.01).
интерферон пациенти с хроничен хепатит С.
Adult patients:
В проучванията е била сравнявана ефикасността на монотерапията с Viraferon с комбинираната терапия с рибавирин.
Viraferon alone or in combination with ribavirin has been studied in 4 randomised Phase III clinical trials in 2,552 interferon-naïve patients with chronic hepatitis C.
Ефикасността е била р
The trials compared the efficacy of Viraferon used alone or in combination with ribavirin.
преценявана по трайния вирусологичен отговор на шестия месец след края на лечението. ка
Efficacy was defined as sustained virologic response, 6 months after the end of treatment.
Подходящи за включване в проучванията са били пациенти с хроничен хепатит С, потвърден чрез доказване на НСV РНК с полимеразна верижна реакция (PCR) (> 100 копия/ ml), Ле
Eligible patients for these trials had chronic hepatitis C confirmed by a positive HCV-RNA polymerase chain reaction assay (PCR) (> 100 copies/ ml), a liver biopsy consistent with