natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Освен това, в случай на преустановяване приема на глюкокортикостероиди може да се наложи прогресивно намаляване на дозата за по - продължителен период от време.
Moreover, in case of withdrawal of glucocorticoids progressive dose reduction may have to be performed over a longer period.
HMG- CoA редуктазни инхибитори: при показания за лечение с HMG- CoA редуктазен инхибитор се препоръчват правастатин или флувастатин, тъй като техният метаболизъм не зависи от CYP3A4 и не се очакват взаимодействия с протеазните инхибитори.
HMG-CoA reductase inhibitors: if treatment with a HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin is recommended because their metabolism is not dependent on CYP3A4 and interactions are not expected with protease inhibitors.
Тъй като повишени концентрации HMG- CoA редуктазни инхибитори могат да причинят миопатия, включително рабдомиолиза, комбинацията на ловастатин или симвастатин с Telzir с ритонавир не се препоръчва.
Since increased concentrations of HMG-CoA reductase inhibitors may cause myopathy, including rhabdomyolysis, the combination of lovastatin or simvastatin with Telzir with ritonavir is not
Cmax, AUC и Cmin на ампренавир са останали непроменени.
The Cmax, AUC and Cmin of amprenavir were unchanged.
При едновременна употреба с Telzir с ритонавир аторвастатин трябва да се прилага в дози не по- големи от 20 mg / дневно заедно с внимателно проследяване за токсични ефекти от страна на аторвастатин.
When used with Telzir with ritonavir, doses of atorvastatin no greater than 20 mg/ day should be administered, with careful monitoring for atorvastatin toxicity.
36 Лекарствени продукти, чиито плазмени нива могат да се понижат при едновременно прилагане с Telzir
Medicinal products whose plasma levels may be decreased when co-administered with Telzir
Едновременното приложение на фозампренавир 700 mg два пъти дневно + ритонавир 100 mg два пъти дневно с перорален контрацептив, съдържащ етинил естрадиол (ЕЕ) 0, 035 mg/ норетистерон (NE) 0, 5 mg веднъж дневно намалява AUC (0- τ) и Cmax на ЕЕ в плазмата съответно с 37% и 28% и намалява AUC (0- τ), Cmax и Cτ на NE съответно с 34%, 38% и 26%.
Co-administration of fosamprenavir 700 mg twice daily + ritonavir 100 mg twice daily with an oral contraceptive containing ethinyl estradiol (EE) 0.035 mg/ norethisterone (NE) 0.5 mg once daily decreased plasma EE AUC(0- τ) and Cmax by 37% and 28%, respectively, and decreased plasma NE AUC(0-τ), Cmax, and Cτ by 34%, 38%, and 26%, respectively.
Като допълнение на намалените експозиции на хормоналния контрацептив, едновременното приложение на фозампренавир с ритонавир и този перорален контрацептив при някои здрави лица води до клинично значимо покачване на чернодробните трансаминази.
In addition to the decreased hormonal contraceptive exposures, co-administration of fosamprenavir with ritonavir and this oral contraceptive resulted in clinically significant hepatic transaminase elevations in some healthy subjects.
Затова при жените с детероден потенциал се препоръчват алтернативни нехормонални методи за контрацепция (виж точка 4. 4).
Therefore alternative non-hormonal methods of contraception are recommended for women of childbearing potential (see section 4.4).
Пароксетин:
33 Paroxetine:
Сродни на ампренавир вещества са открити в млякото на плъхове, но не е известно дали ампренавир се екскретира в човешкото мляко.
Lactation Amprenavir-related material was found in rat milk, but it is not known whether amprenavir is excreted in human milk.
Безопасността на едновременното приложение на фозампренавир с ниски дози ритонавир е определена по време на две основни клинични проучвания фаза III:
The safety of the co-administration of fosamprenavir with low dose ritonavir was established in two pivotal Phase III trials:
APV30003 при пациенти, с предшестващо лечение с протеазен инхибитор, фозампренавир приеман в комбинация с ниски дози ритонавир или веднъж дневно (1 400 mg / 200 mg) (n = 106) или два пъти дневно (700 mg / 100 mg) (n = 106) в комбинация с два активни инхибитора на обратната транскриптаза (RTIs).
APV30003 in protease inhibitor experienced patients, fosamprenavir given in combination with low dose ritonavir either once daily (1400 mg / 200 mg) (n = 106) or twice daily (700 mg / 100 mg) (n = 106) in combination with two active reverse transcriptase inhibitors (RTIs).
Нежеланите реакции са изброени по системо- органната класификация по MedDRA и по абсолютна честота.
Frequencies. are defined as:
Обрив( виж по- долу текста “ Обрив / кожни реакции ”)
Rash (see text below “ rash/ cutaneous reactions”)
Нежеланите събития, свързани с лекарството са били по- чести в APV20003 (55%), където лицата са приемали фозампренавир / ритонавир веднъж дневно в сравнение с APV29005 (39%), където са приемали фозампренавир / ритонавир два пъти дневно.
Drug-related adverse events were more common in APV20003 (55%) where subjects received once daily fosamprenavir / ritonavir when compared to APV29005 (39%) where subjects received twice daily fosamprenavir / ritonavir.
Случаите на тежки или животозастрашаващи обриви, включително и на синдрома на Стивънс- Джонсън, са редки.
Severe or life-threatening cases of rash, including Stevens-Johnson syndrome are rare.
При тежък обрив или при обрив с лека или умерена интензивност, придружен от системни симптоми или засягане на лигавиците, лечението с фозампренавир с ритонавир трябва да се преустанови завинаги (вж. точка 4. 4).
Fosamprenavir with ritonavir therapy should be definitively stopped in case of severe rash or in case of rash of mild or moderate intensity associated with systemic or mucosal signs (see section 4.4).
Отклонения в лабораторните стойности: отклонения в лабораторните стойности (Степен 3 или 4), потенциално свързани с лечението с фозампренавир с ритонавир и съобщавани при 1% или повече от възрастните пациенти, са включвали: повишаване на АЛАТ (ALT) (често), АСАТ (AST) (често), серумната липаза (често) и триглицеридите (много често).
35 Clinical chemistry abnormalities: clinical chemistry abnormalities (Grade 3 or 4) potentially related to treatment with fosamprenavir with ritonavir and reported in greater than or equal to 1% of adult patients, included: increased ALT (common), AST (common), serum lipase (common) and triglycerides (very common).
39 Липодистрофия: комбинираната антиретровирусна терапия е свързана с преразпределение на телесната мастна тъкан (липодистрофия) при HIV пациенти, включително загуба на периферната и лицевата подкожна мастна тъкан, повишаване на интраабдоминалната и висцералната мастна тъкан, хипертрофия на гърдите и натрупване на мастна тъкан дорзоцервикално (бизонска гърбица) (вж. точка 4. 4).
Lipodystrophy: combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump) (see section 4.4).
Не е изяснено дали ампренавир може да се елиминира чрез перитонеално диализа или хемодиализа.
It is not known whether amprenavir can be removed by peritoneal dialysis or haemodialysis.
Едновременното приложение на ритонавир с фозампренавир повишава плазмената AUC на ампренавир приблизително два пъти, а плазмената Cτ, ss с 4 до 6 пъти, в сравнение със стойностите, получени при прилагане на фозампренавир като монотерапия.
Co-administration of ritonavir with fosamprenavir increase plasma amprenavir AUC by approximately 2-fold and plasma C τ, ss by 4- to 6-fold, compared to values obtained when fosamprenavir is administered alone.
Приемът на фозампренавир 700 mg два пъти дневно с ритонавир 100 mg два пъти дневно води до плазмени концентрации на ампренавир (данни от изпитване APV30003 при пациенти с предшестваща
Administration of fosamprenavir 700 mg twice daily with ritonavir 100 mg twice
40 антиретровирусна терапия), което води до протеин коригирани средни съотношения Cmin/ IC50 и Cmin/ IC95 съответно 21, 7 (в рамките на 1, 19- 240) и 3, 21 (в рамките на 0, 26- 30, 0).
36 daily results in plasma amprenavir concentrations (data from study APV30003 in antiretroviral experienced patients) which results in protein adjusted median ratios of Cmin/ IC50 and Cmin/ IC95 of 21.7 (range 1.19-240) and 3.21 (range 0.26-30.0), respectively.
Инхибиторната концентрация от 50% (IC50) на ампренавир е варирала от 0, 012 до 0, 08 μM при остро инфектираните клетки и е била 0. 41 μM при хронично инфектираните клетки (1 μM = 0, 50 μg/ ml).
The 50% inhibitory concentration (IC50) of amprenavir ranged from 0.012 to 0.08 µM in acutely infected cells and was 0.41 µM in chronically infected cells (1 µM = 0.50 µg/ ml).
a) Пациенти, които не са били лекувани с протеазен инхибитор (PI) или с ART
b) ART-naïve or PI-naïve patients
В програмите за разработване на ампренавир/ фозампренавир, с или без едновременно прилагане на ритонавир, са оценени различни схеми на лечение.
Various regimens have been assessed in the amprenavir/ fosamprenavir development programs with and without co-administration of ritonavir.
Три от 14- те изолата са били с мутации за протеазна резистентност.
Three of 14 isolates had protease resistance mutations.
41 Фозампренавир
Fosamprenavir
При изпитвания при пациенти, които вече са били лекувани с протеазен инхибитор, APV30003 и неговото продължение APV30005 (фозампренавир 700 mg / ритонавир 100 mg два пъти дневно: n=107), са се появили следните мутации при пациентите, при които има вирусологичен неуспех през 96- те седмици:
37 In the studies of PI-experienced patients, APV30003 and its extension, APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg twice daily: n=107), the following mutations emerged in patients experiencing virological failure through 96 weeks:
Всеки от тези четири генетични модела, свързани с намалена чувствителност към ампренавир, води до развитие на известна кръстосана резистентност към ритонавир, но чувствителността към индинавир, нелфинавир и саквинавир в общи линии се запазва.
Each of these four genetic patterns associated with reduced susceptibility to amprenavir produces some cross-resistance to ritonavir but susceptibility to indinavir, nelfinavir and saquinavir is generally retained.
Според данните, получени при двадесет и пет пациенти, които не са били подлагани на антиретровирусно лечение преди, неотговорили на лечение, включващо фозампренавир (един от които е с изходна резистентност към лопинавир и саквинавир и друг към типранавир), пътищата на резистентност, свързана с ампренавир, водят до ограничена кръстосана резистентност към атазанавир/ ритонавир (три от 25 изолата), дарунавир/ ритонавир (четири от 25 изолата), индинавир/ ритонавир (един от 25 изолата), лопинавир/ ритонавир (три от 24 изолата), саквинавир (три от 24 изолата) и типранавир/ ритонавир (четири от 24 изолата).
Based on data from twenty-five antiretroviral naïve patients failing a fosamprenavir containing regimen (one of whom showed Baseline resistance to lopinavir and saquinavir and another to tipranavir) the resistance pathways associated with amprenavir produce limited cross-resistance to atazanavir/ ritonavir (three of 25 isolates), darunavir/ ritonavir (four of 25 isolates), indinavir/ ritonavir (one of 25 isolates), lopinavir/ ritonavir (three of 24 isolates, saquinavir (three of 24 isolates) and tipranavir/ ritonavir (four of 24 isolates).
Обратно на това, ампренавир запазва активността си към някои изолати с резистентност към
Conversely amprenavir retains activity against some isolates with resistance to other PIs and this retained activity would depend on the number and type of protease resistance mutations present in the isolates.
42 други протеазни инхибитори и тази активност зависи от броя и вида на мутации за протеазна резистентност, налични в изолатите.
The number of key PI-resistance mutations increases markedly the longer a failing PI-containing regimen is continued.
Клиничният опит с фозампренавир, подсилен с ритонавир се основава главно на три отворени изпитвания.
38 Clinical experience with fosamprenavir boosted with ritonavir is mainly based on three open label studies.
При пациенти, които не са лекувани антиретровирусно, в изпитване APV30002, фозампренавир (1 400 mg), прилаган веднъж дневно в комбинация с ниски дози ритонавир (200 mg) като част от тройна схема на лечение, включваща абакавир (300 mg два пъти дневно) и ламивудин (150 mg два пъти дневно), е показал сходна ефикасност за период от 48 седмици в сравнение с нелфинавир (1 250 mg), прилаган два пъти дневно в комбинация с абакавир с ламивудин (300 и 150 mg два пъти дневно).
In antiretroviral naïve patients in APV30002, fosamprenavir (1400 mg) given once daily in combination with low dose ritonavir (200 mg) as part of a triple regimen including abacavir (300 mg twice daily) and lamivudine (150 mg twice daily) showed similar efficacy over 48 weeks compared to nelfinavir (1250 mg) given twice daily in combination with abacavir plus lamivudine (300 and 150 mg twice daily).
При ITT анализа (връщане на старите нива или прекъсване на лечението = неуспех) 69% (221 / 322) от пациентите на фозампренавир с ритонавир са постигнали < 400 копия/ ml в сравнение с 68% (221 / 327) от пациентите, приемащи нелфинавир.
In the ITT (Rebound or Discontinuation = Failure) analysis, 69% (221 / 322) of patients receiving fosamprenavir with ritonavir achieved < 400 copies/ ml compared to 68% (221 / 327) of patients receiving nelfinavir.
Броят на CD4 + клетките се е повишил както в групата на фозампренавир с ритонавир, така и в групата на нелфинавир, като средните повишения над изходните стойности са били сходни по размер на 48- та седмица (съответно + 203 и + 207 клетки/ mm3).
CD4+ cell counts increased in both the fosamprenavir with ritonavir and nelfinavir groups, with median increases above baseline being similar in magnitude at Week 48 (+203 and +207 cells/ mm3, respectively).
Представените по- горе данни показват, че режимът на прилагане на фозампренавир с ритонавир веднъж дневно (1 400 / 200 mg OD) при пациенти, които не са приемали антиретровирусно лечение, има сходна ефикасност в сравнение с нелфинавир, прилаган два пъти дневно.
The data presented above demonstrates that the once daily regimen of fosamprenavir with ritonavir (1400/ 200 mg OD) in antiretroviral naïve patients showed similar efficacy compared to nelfinavir given twice daily.
43 Като консервативен подход, въз основа на повишените нива на Ctrough на ампренавир, е било препоръчано прилагане на режим на дозиране на фозампренавир с ритонавир два пъти дневно за оптимално терапевтично повлияване на тази популация (вж. точка 4. 2).
As a conservative approach, based on enhanced amprenavir Ctrough levels, the twice daily dosing regimen of fosamprenavir with ritonavir was recommended for optimal therapeutic management of this population (see section 4.2).
Средното увеличение на броя на CD4 клетките е било 176 клетки/ mm3 в рамото фозампренавир с ритонавир и съответно 191 клетки / mm3 в рамото лопинавир / ритонавир през Седмица 48.
Median increase in CD4 cell count was 176 cells/ mm3 in the fosamprenavir with ritonavir arm and 191 cells/ mm3 in the lopinavir / ritonavir arm respectively by Week 48.
В рандомизирано отворено изпитване (APV30003) при пациенти, лекувани с протеазен инхибитор, с вирусен неуспех (два или по- малко протеазни инхибитора) комбинацията фозампренавир с ритонавир (700 / 100 mg два пъти дневно или 1 400 / 200 mg веднъж дневно) не е показала по- ниска ефикасност от лопинавир / ритонавир по отношение на вирусната супресия, измерена по средната площ под кривата минус изходната стойност (AAUCMB) за плазмената HIV- 1 РНК (RNA) след 48 седмици (основна цел).
39 In a randomised open-label study (APV30003) in protease inhibitor experienced patients with virological failure (less than or equal to two PIs) the fosamprenavir with ritonavir (700 / 100 mg twice daily or 1400 / 200 mg once daily) did not demonstrate non-inferiority to lopinavir / ritonavir with regard to viral suppression as measured by the average area under the curve minus baseline (AAUCMB) for plasma HIV-1 RNA over 48 weeks (the primary end point).
Всички пациенти в това изпитване са претърпели неуспех при предшестващо лечение с протеазен инхибитор (неуспехът се дефинира като плазмени нива на HIV- 1 РНК (RNA), които никога не са свалени до под 1 000 копия/ ml след най- малко 12 последователни седмици на лечение, или първоначална супресия на HIV- 1 РНК (RNA), която после се е върнала към ≥ 1 000 копия/ ml).
All patients in this study had failed treatment with a previous protease inhibitor regimen (defined as plasma HIV-1 RNA that never went below 1,000 copies/ ml after at least 12 consecutive weeks of therapy, or initial suppression of HIV-1 RNA which subsequently rebounded to ≥ 1,000 copies/ ml).
Средните AAUCMBs (log 10 c/ ml) при ITT (E) популацията (наблюдаван анализ) на 48- та седмица са описани в таблицата по- долу:
The mean AAUCMBs (log10 c/ ml) in the ITT (E) population (Observed analysis) at 48 weeks are described in the table below:
44 Стойности (log10 копия/ ml) на площта под кривата минус изходната стойност (AAUCMB) за плазмената HIV- 1 РНК (RNA) на седмица 48 според послойна рандомизация в изпитване APV30003 при ITT (E) популацията (наблюдаван анализ)
Plasma HIV-1 RNA Average Area Under the Curve Minus Baseline (AAUCMB) Values (log10 copies/ ml) at week 48 by Randomisation Strata in APV30003 ITT (E) Population (Observed Analysis)
Наблюдаван анализ FPV/ RTV BID N=107
Observed analysis Observed analysis FPV/ RTV BID LPV/ RTV BID
Наблюдаван анализ LPV/ RTV BID N=103
Observed analysis Mean Diff.
РНК (RNA) 1 000 – 10 000
Plasma HIV-1 RNA stratum 1000 – 10,000
FPV/ RTV BID спрямо LPV/ RTV BID
(97.5% CI) FPV/ RTV BID vs LPV/ RTV BID
копия/ ml > 10 000 – 100 000
copies/ ml > 10.000 – 100,000
- 2, 61 (14)
-1.38 (19) -2.61 (14)
1, 232 (0, 512, 1, 952)
1.232 (0.512, 1.952)
Обща популация
Total population
- 1, 53 (105)
-1.53 (105)
- 1, 76 (103)
-1.76 (103)
0, 244
0.244
(- 0, 047, 0, 536) Легенда:
(-0.047, 0.536)
При пациентите с високи изходни стойности на вирусно натоварване (> 100 000 копия/ ml) 7/ 14 (50%) пациенти в групата на лопинавир / ритонавир и 6/ 19 (32%) пациенти в групата на фозампренавир с ритонавир са били с плазмена HIV- 1 РНК (RNA) < 400 копия/ ml.
40 In patients with high viral load at baseline (> 100,000 copies/ ml) 7/ 14 (50%) patients in the lopinavir / ritonavir group and 6/ 19 (32%) patients in the fosamprenavir with ritonavir group had plasma HIV-1 RNA < 400 copies/ ml.
Схемите на прилагане на фозампренавир с ритонавир два пъти дневно и на лопинавир / ритонавир два пъти дневно са показали сходни имунологични подобрения за 48 седмици на лечение, измерено със средната промяна от изходния брой на CD4 + клетките (фозампренавир с ритонавир два пъти дневно:
The fosamprenavir with ritonavir twice daily regimen and the lopinavir / ritonavir twice daily regimen showed similar immunological improvements through 48 weeks of treatment as measured by median change from baseline in CD4+ cell count (fosamprenavir with ritonavir twice daily:
45 APV29005 включва 25 пациенти на възраст от 6 до 11 години (повечето от които, лекувани с фозампренавир / ритонавир 18/ 3 mg/ kg два пъти дневно или схемата на дозиране за таблетки при възрастни) и 29 пациенти на възраст от 12 до 18 години (повечето от които, лекувани със схемата на дозиране за таблетки при възрастни).
APV29005 enrolled 25 patients aged 6 to 11 (the majority of whom were treated with fosamprenavir / ritonavir 18/ 3 mg/ kg twice daily or the adult tablet regimen) and 29 patients aged 12 to 18 (the majority of whom were treated with the adult tablet regimen).
Общо, включени пациенти със средна 4, 6 HIV- 1 РНК log10 копия/ ml (33% от които са имали изходен брой > 100 000 копия/ ml) и среден% CD4+ клетки от 18% (37% от които са имали% CD4+ от < 15% в началото).
Overall, patients enrolled with a median 4.6 HIV-1 RNA log10 copies/ ml (33% of whom had > 100,000 copies/ ml at baseline) and a median% CD4+ cell of 18% (39% of whom had% CD4+ of < 15% at baseline).
Затова при възрастни пациенти Telzir перорална суспензия трябва да се приема без храна и на празен стомах (вж. точка 4. 2).
Therefore for adult patients the Telzir oral suspension should be taken without food and on an empty stomach (see section 4.2).
След прием на еднократна доза фозампренавир, максимална плазмена концентрация на ампренавир се наблюдава приблизително два часа след приложението.
41 After single dose administration of fosamprenavir, amprenavir peak plasma concentrations are observed approximately 2 hours after administration.
46 максимална плазмена концентрация на ампренавир (Cmax) 6, 08 (5, 38- 6, 86) μg/ ml се достига приблизително 1, 5 (0, 75- 5, 0) часа след прилагане на дозата (tmax).
After multiple dose oral administration of fosamprenavir 700 mg with ritonavir 100 mg twice daily, amprenavir was rapidly absorbed with a geometric mean (95% CI) steady state peak plasma amprenavir concentration (Cmax) of 6.08 (5.38-6.86) µg/ ml occurring approximately 1.5 (0.75-5.0) hours after dosing (tmax).
Прилагането на фозампренавир под форма на перорална суспензия с храна с високо съдържание на мазнини (967 kcal, 67 грама мазнини, 33 грама протеини, 58 грама въглехидрати) е намалило плазмения ампренавир AUC( 0- ∞) с 28% и Cmax с 46% и е забавило Тmax с 0, 72 часа.
Administration of the fosamprenavir oral suspension formulation with a high fat meal (967 kcal, 67 grams fat, 33 grams protein, 58 grams carbohydrate) reduced plasma amprenavir AUC(0- ∞) by 28% and Cmax by 46% and delayed Tmax by 0.72 hours.
При деца и подрастващи фозампренавир перорална суспензия трябва да се приема с храна.
In children and adolescents the fosamprenavir oral suspension should be taken with food.
По тази причина препоръчителните дози при тази популация зависят от наблюдавания ефект на храната (вж. точка 4. 2).
The dose recommendations for this population therefore take into account the observed food effect (see section 4.2).
В допълнение на това, ампренавир е и инхибитор на CYP3А4 ензима, но в по- малка степен от ритонавир.
Amprenavir in addition is also an inhibitor of the CYP3A4 enzyme, although to a lesser extent than ritonavir.
Елиминиране
42 Elimination
Главният път за елиминиране на ампренавир е чрез чернодробния метаболизъм, като по- малко от 1% се екскретира непроменен в урината и ампренавир не се открива във фекалиите.
The primary route of elimination of amprenavir is via hepatic metabolism with less than 1% excreted unchanged in the urine and no detectable amprenavir in faeces.
47 Количеството метаболити в урината е около 14% от приложената доза ампренавир и около 75% във фекалиите.
Metabolites account for approximately 14% of the administered amprenavir dose in the urine, and approximately 75% in the faeces.
При хора фозампренавир се трансформира в ампренавир.
The principal route of amprenavir and ritonavir elimination is hepatic metabolism.
Основният път на елиминиране на ампренавир и ритонавир е чрез чернодробния метаболизъм.
The plasma amprenavir pharmacokinetics were evaluated in a 14 day repeat-dose study in HIV-1 infected adult subjects with mild, moderate, or severe hepatic impairment receiving fosamprenavir with ritonavir compared to matched control subjects with normal hepatic function.
При едно 14- дневно проучване с многократно приложение, при HIV- 1 инфектирани възрастни с леко, умерено или тежко чернодробно увреждане, получаващи фозампренавир с ритонавир, сравнени със съответните контролни лица с нормална чернодробна функция, е оценена плазмената фармакокинетика на ампренавир.
In subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh score of 5-6), the dosage regimen of fosamprenavir 700 mg twice daily with a reduced dosing frequency of ritonavir 100 mg once daily