natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Автоантитела Лечението с абатацепт не води до повишено образуване на автоантитела, напр. антинуклеарни и анти- ДНК антитела, в сравнение с плацебо.
Autoantibodies Abatacept therapy did not lead to increased formation of autoantibodies, i. e., antinuclear and anti- dsDNA antibodies, compared with placebo.
Имуногенност Антителата, насочени срещу молекулата на абатацепт са оценени чрез ELISA метода при пациентите с ревматоиден артрит, лекувани до 3 години с абатацепт.
Immunogenicity Antibodies directed against the abatacept molecule were assessed by ELISA assays in rheumatoid arthritis patients treated for up to 3 years with abatacept.
Шестдесет и двама от 2 237 (2, 8%) пациента са развили свързващи антитела.
Sixty-two of 2,237 (2.8%) patients developed binding antibodies.
При пациентите изследвани за антитела най- малко 56 дни след прекратяване на абатацепт, 15 от 203 (7, 4%) са развили антитела.
In patients assessed for antibodies at least 56 days after discontinuation of abatacept, 15 of 203 (7.4%) developed antibodies.
За оценка наличието на неутрализиращи антитела, са използвани проби с потвърдена свързваща активност към CTLA- 4.
Samples with confirmed binding activity to CTLA-4 were assessed for the presence of neutralizing antibodies.
При осем от 13 оценявани пациента е установено наличието на неутрализиращи антитела.
Eight of 13 evaluable patients were shown to possess neutralizing antibodies.
Все пак, броят на пациентите развили антитела е доста ограничен за да се направи на окончателна оценка.
However, the number of patients that developed antibodies was too limited to make a definitive assessment.
Тъй като анализите за имуногенност са продукт - специфични, сравнението на нивата на антитела с други такива продукти не е подходящо.
Because immunogenicity analyses are product-specific, comparison of antibody rates with those from other products is not appropriate.
Информация относно безопасността, свързана с фармакологичния клас Абатацепт е първият селективен ко- стимулиращ модулатор.
Safety information related to the pharmacological class Abatacept is the first selective co-stimulation modulator.
Информацията относно относителната безопасност при клинично проучване спрямо инфликсиаб е обобщена в точка 5. 1.
Information on the relative safety in a clinical trial versus infliximab is summarized in section 5.1.
Прилагани са дози до 50 mg/ kg без появата на токсичен ефект.
Doses up to 50 mg/ kg have been administered without apparent toxic effect.
Фармакотерапевтична група: селективен имуносупресор, ATC код:
Pharmacotherapeutic group: selective immunosuppressants, ATC code:
L04AA24
L04AA24
Абатацепт е фузионен протеин, състоящ се от екстрацелуларен домейн на човешки цитотоксичен T- лимфоцит- свързващ антиген 4 (CTLA- 4), свързан с модифицирана Fc част на
Abatacept is a fusion protein that consists of the extracellular domain of human cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) linked to a modified Fc portion of human immunoglobulin G1 (IgG1).
9 човешкия имуноглобулин G1 (IgG1).
Abatacept is produced by recombinant DNA technology in Chinese hamster ovary cells.
Механизъм на действие Абатацепт селективно модулира основните ко- стимулиращи сигнали необходими за пълното активиране на T лимфоцитите, експресирайки CD28.
Mechanism of action Abatacept selectively modulates a key costimulatory signal required for full activation of T lymphocytes expressing CD28.
Пълното активиране на T лимфоцитите изисква два сигнала изпратени от антиген съдържащите клетки: разпознаване на специфичния антиген чрез рецептора на T клетката (сигнал 1) и втори, ко- стимулиращ сигнал.
Full activation of T lymphocytes requires two signals provided by antigen presenting cells: recognition of a specific antigen by a T cell receptor (signal 1) and a second, costimulatory signal.
Основният ко - стимулиращ път включва свързването на CD80 и CD86 молекулите разположени върху повърхността на антиген съдържащите клетки с CD28 рецептора върху T лимфоцитите (сигнал 2).
A major costimulatory pathway involves the binding of CD80 and CD86 molecules on the surface of antigen presenting cells to the CD28 receptor on T lymphocytes (signal 2).
Абатацепт селективно инхибира този ко- стимулиращ път, чрез специфично свързване с CD80 и CD86.
Abatacept selectively inhibits this costimulatory pathway by specifically binding to CD80 and CD86.
Проучванията показват, че отговора на нетретираните T лимфоцити е повлиян в по- голяма степен, спрямо този от така наречените помнещи T лимфоцити.
Studies indicate that naive T lymphocyte responses are more affected by abatacept than memory T lymphocyte responses.
In vitro проучванията и животинските модели показват, че абатацепт модулира отговора на T лимфоцит- зависимите антитела и възпалението.
Studies in vitro and in animal models demonstrate that abatacept modulates T lymphocyte-dependent antibody responses and inflammation.
In vitro, абатацепт отслабва активирането на човешките T лимфоцити, изразяващо се чрез намаляване на пролиферацията и образуването на цитокини.
In vitro, abatacept attenuates human T lymphocyte activation as measured by decreased proliferation and cytokine production.
Абатацепт понижава антиген специфичния TNFα, интерферон- γ и образуването на интерлевкин - 2 от T лимфоцитите.
Abatacept decreases antigen specific TNFα, interferon-γ, and interleukin-2 production by T lymphocytes.
Фармакодинамични ефекти При абатацепт е наблюдавано доза- зависимо понижение на серумните нива на разтворим интерлевкин- 2 рецептор, маркер за активирането на T лимфоцитите; серумен интерлевкин- 6, продукт на активираните синовиални макрофаги и фибробласто- подобни синовиоцити при ревматоиден артрит; ревматоидния фактор, който представлява едно автоантитяло образувано от клетките на плазмата; и C- реактивния протеин, реагент на острата фаза на възпалението.
Pharmacodynamic effects Dose-dependent reductions were observed with abatacept in serum levels of soluble interleukin-2 receptor, a marker of T lymphocyte activation; serum interleukin-6, a product of activated synovial macrophages and fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis; rheumatoid factor, an autoantibody produced by plasma cells; and C-reactive protein, an acute phase reactant of inflammation.
Освен това е установено понижение на серумните нива на матриксната металопротеиназа- 3, която причинява деструкция на хрущяла и тъканно ремоделиране.
In addition, serum levels of matrix metalloproteinase-3, which produces cartilage destruction and tissue remodelling, were decreased.
Наблюдавано е и понижение на серумня TNFα.
Reductions in serum TNFα were also observed.
Клинична ефикасност и безопасност Ефикасността и безопасността на абатацепт е оценена при рандомизирани, двойно- слепи, плацебо- контролирани клинични проучвания при възрастни пациенти с активен ревматоиден артрит, диагностициран съгласно критериите на American College of Rheumatology (ACR).
Clinical efficacy and safety The efficacy and safety of abatacept were assessed in randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trials in adult patients with active rheumatoid arthritis diagnosed according to American College of Rheumatology (ACR) criteria.
В проучване I, II, III и V при рандомизирането се е изисквало пациентите да имат най- малко 12 болезнени и 10 оточни стави.
Studies I, II, III, and V required patients to have at least 12 tender and 10 swollen joints at randomization.
При проучвания I, II и V ефикасността и безопасността на абатацепт в сравнение с плацебо, е оценена при пациенти с недостатъчен отговор към метотрексат, които продължават лечението си с определената им доза метотрексат.
In Studies I, II, and V the efficacy and safety of abatacept compared to placebo were assessed in patients with an inadequate response to methotrexate and who continued on their stable dose of methotrexate.
При проучване III ефикасността и безопасността на абатацепт е оценена при пациенти с недостатъчен отговор към TNF блокер, като преди рандомизирането приема на TNF блокера е преустановен; разрешени са други DMARDs.
In Study III the efficacy and safety of abatacept were assessed in patients with an inadequate response to a TNF blocking agent, with the TNF blocking agent discontinued prior to randomization; other DMARDs were permitted.
При проучване IV първичната оценка на безопасността при пациентите с активен ревматоиден артрит изисква допълнителна интервенция, въпреки съответното лечение с не - биологични и/ или биологични DMARDs; всички прилагани DMARDs при включване в проучването са продължени.
Study IV primarily assessed safety in patients with active rheumatoid arthritis requiring additional intervention in spite of current therapy with non-biological and/ or biological DMARDs; all DMARDs used at enrollment were continued.
При проучване I пациентите са рандомизирани да приемат абатацепт 2 или 10 mg/ kg или плацебо за 12 месеца.
Study I patients were randomized to receive abatacept 2 or 10 mg/ kg or placebo for 12 months.
При проучвания II, III и IV пациентите са рандомизирани да приемат фиксирана доза от 10 mg/ kg абатацепт или плацебо за 12 (проучване II и IV) или 6 месеца (проучване III).
Study II, III, and IV patients were randomized to receive a fixed dose approximating 10 mg/ kg of abatacept or placebo for 12 (Studies II and IV) or 6 months (Study III).
Дозата на абатацепт е 500 mg за пациентите с тегло под 60 kg, 750 mg за пациентите тежащи от 60 до 100 kg и 1 грам за пациентите с тегло над 100 kg.
The dose of abatacept was 500 mg for patients weighing less than 60 kg, 750 mg for patients weighing 60 to 100 kg, and 1 gram for patients weighing greater than 100 kg.
При проучване V пациентите са рандомизирани да приемат същата тази фиксирана схема на дозиране на абатацепт или 3 mg/ kg инфликсимаб или плацебо за 6 месеца.
Study V patients were randomized to receive this same fixed dose of abatacept or 3 mg/ kg infliximab or placebo for 6 months.
10 При проучване I, II, III, IV и V са оценени съответно 339, 638, 389, 1 441 и 431 пациента.
9 Studies I, II, III, IV, and V evaluated 339, 638, 389, 1,441, and 431 patients, respectively.
ACR отговор Процентът на лекуваните с абатацепт пациенти постигнали отговор ACR 20, 50 и 70 при проучване II (пациенти с недостатъчен отговор към метотрексат) и проучване III (пациенти с недостатъчен отговор към TNF блокери) е показан на таблица 3.
ACR response The percent of abatacept-treated patients achieving ACR 20, 50, and 70 responses in Study II (patients with inadequate response to methotrexate) and Study III (patients with inadequate response to TNF blocking agent) are shown in Table 3.
При лекуваните с абатацепт пациенти в проучвания II и III, статистически значимо подобрение на ACR 20 отговора спрямо плацебо е наблюдавано след прилагането на първата доза (ден 15), като по време на проучванията това подобрение е останало значимо.
In abatacept-treated patients in Studies II and III, statistically significant improvement in the ACR 20 response versus placebo was observed after administration of the first dose (day 15), and this improvement remained significant for the duration of the studies.
В проучване II, 43% от пациентите постигнали ACR 20 отговор на 6- ия месец са имали ACR 20 отговор и на 12- ия месец.
In Study II, 43% of the patients who had not achieved an ACR 20 response at 6 months developed an ACR 20 response at 12 months.
ACR отговор при плацебо- контролирани проучвания
Responses in Placebo-Controlled Trials
Процент пациенти Недостатъчен отговор Недостатъчен отговор към метотрексат (MTX) към TNF блокери Проучване II Проучване III a Абатацепт Плацебо Абатацептa Плацебо
Percent of Patients Inadequate Response to Inadequate Response to Methotrexate (MTX) TNF Blocking Agent Study II Study III a
Степен на повлияване ACR 20
Response Rate ACR 20
+MTX +MTX + DMARDsb + DMARDsb n = 424 n = 214 n = 256 n = 133
n = 424 n = 214 n = 256
Ден 15 На 6- ия месец На 12- ия месец ACR 50
Day 15 Month 6 Month 12 ACR 50
23% * 14% 18% ** 5% 68% *** 40% 50% *** 20% 73% *** 40% NAd NAd
23%* 14% 18%** 68%*** 40% 50%*** 73%*** 40% NAd
На 6- ия месец На 12- ия месец ACR 70
Month 6 Month 12 ACR 70
40% *** 17% 20% *** 4% 48% *** 18% NAd NAd
40%*** 17% 20%*** 48%*** 18% NAd
На 6- ия месец На 12- ия месец Голям клиничен отговорc *
Month 6 Month 12 Major Clinical
20% *** 7% 10% ** 2% 29% *** 6% NAd NAd 14% *** 2% NAd NAd
20%*** 7% 10%** 29%*** 6% NAd
p < 0, 05, абатацепт спрямо плацебо. ** p < 0, 01, абатацепт спрямо плацебо. *** p < 0, 001, абатацепт спрямо плацебо. a Фиксирана доза около 10 mg/ kg (вж. точка 4. 2). b Съпътстващите DMARDs включват един или повече от следните продукти: метотрексат, хлорохин/ хидроксихлорохин, сулфасалазин, лефлуномид, азатиоприн, злато и анакинра. c Голям клиничен отговор се дефинира като постигането на ACR 70 отговор за продължителен период от 6 месеца. d След 6 месеца, на пациентите е предоставена възможност да бъдат включени в отворено проучване.
p < 0.05, abatacept vs. placebo. ** p < 0.01, abatacept vs. placebo. *** p < 0.001, abatacept vs. placebo. a Fixed dose approximating 10 mg/ kg (see section 4.2). b Concurrent DMARDs included one or more of the following: methotrexate, chloroquine/ hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, gold, and anakinra. c Major clinical response is defined as achieving an ACR 70 response for a continuous 6-month period. d After 6 months, patients were given the opportunity to enter an open-label study.
При отвореното продължение на проучванията I, II и III продължителен и устойчив ACR 20, 50 и 70 отговор е наблюдаван съответно по време на 48, 24 и 18 месеца от лечението с абатацепт.
In the open-label extension of Studies I, II, and III durable and sustained ACR 20, 50, and 70 responses have been observed through 48, 24, and 18 months, respectively, of abatacept treatment.
При проучване I, ACR 20 отговор е наблюдаван при 71% (42/ 59) от пациентите, ACR 50 при 41% (24/ 59), ACR 70 при 31% (18/ 58) на 48- ия месец.
In study I, ACR 20 responses were observed in 71% (42/ 59) of patients, ACR 50 in 41% (24/ 59), and ACR 70 in 31% (18/ 58) at 48 months.
При проучване II, ACR 20 отговор е наблюдаван при 88% (291/ 332) от пациентите, ACR 50 при 62% (205/ 332), ACR 70 при 38% (127/ 334) на 24- ия месец.
In study II, ACR 20 responses were observed in 88% (291/ 332) of patients, ACR 50 in 62% (205/ 332), and ACR 70 in 38% (127/ 334) at 24 months.
При проучване III, ACR 20 отговор е наблюдаван при 70% (118/ 167) от пациентите, ACR 50 при 43% (73/ 168), а ACR 70 при 22% (37/ 169) на 18- ия месец.
In study III, ACR 20 responses were observed in 70% (118/ 167) of patients, ACR 50 in 43% (73/ 168), and ACR 70 in 22% (37/ 169) at 18 months.
11 По- голямо подобрение е наблюдавано при абатацепт, в сравнение с плацебо по отношение на останалите измерители за активността на ревматоидния артрит, невключени в критериите за отговор на ACR, като сутрешна скованост.
10 Greater improvements were seen with abatacept than with placebo in other measures of rheumatoid arthritis disease activity not included in the ACR response criteria, such as morning stiffness.
DAS28 отговор Активността на заболяването е оценена и с помощта на Скор за активността на заболяването 28 (DAS28 ESR).
DAS28 response Disease activity was also assessed using the Disease Activity Score 28 (DAS28 ESR).
Съществува значимо подобрение на DAS при проучвания II, III и V в сравнение с плацебо.
There was a significant improvement of DAS in Studies II, III, and V as compared to placebo.
Проучване V: абатацепт или инфликсимаб спрямо плацебо Проведено е рандомизирано, двойно- сляпо проучване за оценка на безопасността и ефикасността на абатацепт или инфликсимаб спрямо плацебо при пациенти с недостатъчен отговор към метотрексат (проучване V).
Study V: abatacept or infliximab versus placebo A randomized, double-blind study was conducted to assess the safety and efficacy of abatacept or infliximab versus placebo in patients with an inadequate response to methotrexate (Study V).
Първичната крайна точка е била средната промяна на активността на заболяването при пациентите на лечение с абатацепт, в сравнение с пациентите на плацебо на 6- ия месец, последвано от двойно- сляпа оценка на безопасността и ефикасността на абатацепт и инфликсимаб на 12- ия месец.
The primary outcome was the mean change in disease activity in abatacept- treated patients compared to placebo-treated patients at 6 months with a subsequent double-blind assessment of safety and efficacy of abatacept and infliximab at 12 months.
По- голямо подобрение (p < 0, 001) на DAS28 е наблюдавано при абатацепт и инфликсимаб, в сравнение с плацебо на 6- ия месец в плацебо - контролираната част на проучването; резултатите между групите на абатацепт и инфликсимаб са били подобни.
Greater improvement (p < 0.001) in DAS28 was observed with abatacept and with infliximab compared to placebo at six months in the placebo-controlled portion of the trial; the results between the abatacept and infliximab groups were similar.
По- нататъшно подобрение е наблюдавано на 12- тия месец при абатацепт.
Further improvement was observed at 12 months with abatacept.
На 6- тия месец, честотата на НЛР от инфекции е била 48, 1% (75), 52, 1% (86) и 51, 8% (57) и честотата на сериозни НЛР от инфекции е била 1, 3% (2), 4, 2% (7), и 2, 7% (3) съответно за абатацепт, инфликсимаб и плацебо групите.
At 6 months, the incidence of AE of infections were 48.1% (75), 52.1% (86), and 51.8% (57) and the incidence of serious AE of infections were 1.3% (2), 4.2% (7), and 2.7% (3) for abatacept, infliximab and placebo groups, respectively.
На 12- тия месец, честотата на НЛР от инфекции е била 59, 6% (93), 68, 5% (113) и честотата на сериозни НЛР от инфекции е била съответно 1, 9% (3) и 8, 5% (14) за абатацепт и инфликсимаб групите.
At 12 months, the incidence of AE of infections were 59.6% (93), 68.5% (113), and the incidence of serious AE of infections were 1.9% (3) and 8.5% (14) for abatacept and infliximab groups, respectively.
Рентгенографски отговор При проучване II е оценено рентгенографски структурното увреждане на ставите за период от две години.
Radiographic response Structural joint damage was assessed radiographically over a two-year period in Study II.
Резултатите са измерени с помощта на Genant- модифициран TSS (Total Sharp score) и неговите компоненти, ерозионният скор и скора на стеснението на свободното пространство в ставата (Joint Space Narrowing, JSN).
The results were measured using the Genant-modified total Sharp score (TSS) and its components, the erosion score and joint space narrowing (JSN) score.
Изходната медиана TSS е била 31, 7 при пациентите на лечение с абатацепт и 33, 4 при пациентите на плацебо.
The baseline median TSS was 31.7 in abatacept-treated patients and 33.4 in placebo-treated patients.
Абатацепт/ метотрексат намалява скоростта на прогресия на структурното увреждане, в сравнение с плацебо/ метотрексат след 12 месеца лечение, както е показано на таблица 4.
Abatacept/ methotrexate reduced the rate of progression of structural damage compared to placebo/ methotrexate after 12 months of treatment as shown in Table 4.
Средни рентгенографски промени на 12- ия месец при проучване II
The rate of progression of structural damage in year 2 was significantly lower than that in year 1 for patients randomized to abatacept (p < 0.0001).
анализ.
Table 4:
12
Mean Radiographic Changes Over 12 Months in Study II Abatacept/ MTX Placebo/ MTX
HAQc индекс на инвалидността Изходни стойности (средно)
Parameter Total Sharp score Erosion score JSN score a
Абатацептa Плацебо Абатацептa Плацебо +MTX +MTX +DMARDsb +DMARDsb 1, 69 1, 69 1, 83 1, 82 (n = 422) (n = 212) (n = 249) (n = 130)
n = 391 n = 195 P-valuea 1.21 2.32 0.012 0.63 1.14 0.029 0.58 1.18 0.009
Средно подобрение спрямо изходните стойности
Based on non-parametric analysis.
Месец 6
The results from Studies II and III are shown in Table 5.
0, 59 *** 0, 40 0, 45 *** 0, 11 (n = 420) (n = 211) (n = 249) (n = 130)
11
Месец 12 Процент на пациентите с клинично значимо подобрениеd
Improvement in Physical Function in Placebo-Controlled Trials Inadequate Response to Inadequate Response Methotrexate TNF Blocking Agent Study II Study III
0, 66 *** 0, 37 NAe NAe (n = 422) (n = 212)
+MTX 1.69 (n = 212)
Месец 6
0.40 (n = 211)
61% *** 45% 47% *** 23% *** e
0.45*** (n = 249)
***
0.11 (n = 130)
Месец 12
Month 12 Proportion of patients with a clinically meaningful improvementd
64% 39% NA NAe
47%*** NAe
p < 0, 001, абатацепт спрямо плацебо. a Фиксирана доза около 10 mg/ kg (вж. точка 4. 2). b Съпътстващите DMARDs включват един или повече от следните продукти: метотрексат, хлорохин/ хидроксихлорохин, сулфасалазин, лефлуномид, азатиоприн, злато и анакинра. c Въпросник за здравна оценка; 0 = най- добра, 3 = най- лоша; 20 въпроса; 8 категории: обличане и грижа за външния вид, ставане, хранене, разхождане, хигиена, обхват на движенията, стискане и активност. d Намаление на HAQ- DI с ≥ 0, 3 единици, спрямо изходните стойности. e След 6 месеца, на пациентите е предоставена възможност да бъдат включени в отворено проучване.
p < 0.001, abatacept vs. placebo. a Fixed dose approximating 10 mg/ kg (see section 4.2). b Concurrent DMARDs included one or more of the following: methotrexate, chloroquine/ hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, gold, and anakinra. c Health Assessment Questionnaire; 0 = best, 3 = worst; 20 questions; 8 categories: dressing and grooming, arising, eating, walking, hygiene, reach, grip, and activities. d Reduction in HAQ-DI of ≥ 0.3 units from baseline. e After 6 months, patients were given the opportunity to enter into an open-label study.
При проучване II, сред пациентите с клинично значимо подобрение на 12- ия месец, 88% са запазили отговора на 18- ия месец, а 85% и на 24- ия месец.
In Study II, among patients with clinically meaningful improvement at month 12, 88% retained the response at month 18, and 85% retained the response at month 24.
По време на отворения период на проучвания I, II и III, подобрението на физическата функция се е запазило съответно на 48 - ия, 24- ия и 18- ия месец.
During the open-label period of Studies I, II, and III, the improvement in physical function has been maintained through 48, 24, and 18 months, respectively.
Свързани със здравето резултати и качество на живот Свързаното със здравето качество на живот е оценено с помощта на SF- 36 въпросник на 6- ия месец при проучвания I, II и III и на 12- ия месец при проучвания I и II.
Health-related outcomes and quality of life Health-related quality of life was assessed by the SF-36 questionnaire at 6 months in Studies I, II, and III and at 12 months in Studies I and II.
При тези проучвания, клинично и статистически значимо подобрение е наблюдавано в групата на абатацепт, в сравнение с групата на плацебо, по отношение на всички 8 категории от SF- 36 въпросника (4 физически категории: физическа функция, изпълнението на определени физически дейности, болки в тялото, общо здравословно състояние; и 4 категории свързани с умствената активност: жизненост, социална дейност, емоционална роля, състояние на умствената дейност), наред с обобщеното представяне на физическия и умствения компонент.
In these studies, clinically and statistically significant improvement was observed in the abatacept group as compared with the placebo group in all 8 domains of the SF-36 (4 physical domains: physical function, role physical, bodily pain, general health; and 4 mental domains: vitality, social function, role emotional, mental health), as well as the Physical Component Summary and the Mental Component Summary.
След многократна интравенозна инфузия (ден 1, 15, 30 и на всеки 4 седмици, след това), фармакокинетиката на абатацепт при пациенти с ревматоиден артрит показва пропорционално на дозата повишение на Cmax и AUC при дози от 2 mg/ kg до 10 mg/ kg.
After multiple intravenous infusions (days 1, 15, 30, and every 4 weeks thereafter), the pharmacokinetics of abatacept in rheumatoid arthritis patients showed dose-proportional increases of Cmax and AUC over the dose range of 2 mg/ kg to 10 mg/ kg.
При 10 mg/ kg, средният терминален полуживот е 13, 1 дни, вариращ от 8 до 25 дни.
At 10 mg/ kg, the mean terminal half-life was 13.1 days, ranging from 8 to 25 days.