natgillin/translations-raw huggingface dataset:
От ко - инфектираните пациенти 3% от тези лекувани по схеми на лечение, включващи ефавиренц и 2% от контролната група, са прекъснали изследването поради нарушения в хепатобилиарната система.
Among these co-infected patients, elevations in AST to greater than five times ULN developed in 13% of patients in the efavirenz arms and 7% of those in the control arm, and elevations in ALT to greater than five times ULN developed in 20% of patients in the efavirenz arms and 7% of the patients in the control arm.
Причините за прекъсване сред ко- инфектираните, получаващи ефавиренц са включвали нарушения в чернодробните ензими.
Among co-infected patients, 3% of those treated with efavirenz-containing regimens and 2% in the control arm discontinued from the study because of liver or biliary system disorders.
Не са докладвани прекъсвания в хода на клиничното проучване, дължащи се на развитие на холестатичен хепатит, чернодробна недостатъчност или чернодробна стеатоза (вж. точка 4. 4).
Reasons for discontinuation among co-infected recipients of efavirenz included abnormalities in hepatic enzymes; there were no discontinuations reported in this study for cholestatic hepatitis, hepatic failure, or fatty liver (see section 4.4).
Амилаза: при анализа на 1 008 пациента от едно клинично проучване е наблюдавано безсимптомно повишение на серумните нива на амилазата повече от 1, 5 пъти над горната граница на нормата при 10% от пациентите лекувани с ефавиренц и 6% от контролните групи пациенти.
Amylase: in the clinical trial subset of 1,008 patients, asymptomatic increases in serum amylase levels greater than 1.5 times the upper limit of normal were seen in 10% of patients treated with efavirenz and 6% of patients treated with control regimens.
При някои здрави доброволци, третирани с ефавиренц, се наблюдава повишение на общия холестерол с 10 – 20%.
Lipids: increases in total cholesterol of 10 - 20% have been observed in some uninfected volunteers receiving efavirenz.
В клинични изпитвания с различни включващи ефавиренц схеми за лечение на непровеждали такова лечение пациенти, стойностите на общия холестерол, холестерола с висока плътност на липидите (HDL- холестерола) и триглицеридите за период на лечение от 48 седмици се повишават (съответно 21 – 31%, 23 – 34% и 23 – 49%).
In clinical trials of various efavirenz-containing regimens in treatment naive patients, total cholesterol, HDL-cholesterol, and triglycerides increased over 48 weeks of treatment (21 – 31%, 23 – 34%, and 23 – 49%, respectively).
Частта пациенти с отношение общ холестерол/ HDL- холестерол над 5 остава непроменено.
The proportion of patients with a total cholesterol/ HDL-cholesterol ratio greater than 5 was unchanged.
Големината на промените в нивата на липидите може да бъде повлияна от фактори като продължителност на лечението и други компоненти на антиретровирусната схема.
The magnitude of changes in lipid levels may be influenced by factors such as duration of therapy and other components of the antiretroviral regimen.
Взаимодействие с канабиноиден тест: ефавиренц не се свързва с канабиноидните рецептори.
Cannabinoid test interaction: efavirenz does not bind to cannabinoid receptors.
Съобщавани са фалшиво позитивни резултати от уринен канабиноиден тест при неинфектирани доброволци, приемащи ефавиренц.
False positive urine cannabinoid test results have been reported in uninfected volunteers who received efavirenz.
Фалшиво позитивните резултати са наблюдавани при прилагане на CEDIA DAU Multi- Level THC метод, който се използва за скрининг, и не са наблюдавани при други канабиноидни тест- методи, включително теста, използван за потвърждаване на позитивните резултати
False positive test results have only been observed with the CEDIA DAU Multi-Level THC assay, which is used for screening, and have not been observed with other cannabinoid assays tested including tests used for confirmation of positive results.
Пазарен опит: пазарният опит с ефавиренц показва появата на следните допълнителни нежелани лекарствени реакции, във връзка с използването на ефавиренц във включващите го антиретровирусни лечебни схеми: нарушение на церебeларната координация и равновесието, налудности, чернодробни нарушения, невроза, фотоалергичен дерматит, психози и извършени самоубийства.
Postmarketing experience with efavirenz has shown the following additional adverse reactions to occur in association with efavirenz-containing antiretroviral treatment regimens: cerebellar coordination and balance disturbances, delusion, hepatic failure, neurosis, photoallergic dermatitis, psychosis and completed suicide.
23 Пациенти в детска възраст:
19 Paediatric patients: undesirable effects in children were generally similar to those of adult patients.
Нежеланите реакции при деца като цяло показват сходство с тези при възрастни пациенти.
Rash was reported more frequently in children (in a clinical study including 57 children who received efavirenz during a 48-week period, rash was reported in 46%) and was more often of higher grade than in adults (severe rash was reported in 5.3% of children).
Може да се обсъди профилактиране с подходящи антихистаминови препарати преди започване на лечение с ефавиренц при деца.
Prophylaxis with appropriate antihistamines prior to initiating therapy with efavirenz in children may be considered.
Въпреки, че установяването на симптоми от страна на нервната система при малки деца е трудно, оказва се, че честотата им при деца е по- малка и като цяло са по- леко изразени.
Although nervous system symptoms are difficult for young children to report, they appear to be less frequent in children and were generally mild.
В проучване, включващо 57 деца, 3, 5% от пациентите са имали симптоми от страна на нервната система със средна степен на изява, предимно такива на замаяност.
In the study of 57 children, 3.5% of patients experienced nervous system symptoms of moderate intensity, predominantly dizziness.
Някои пациенти са съобщавали по- тежки неврологични прояви след случаен прием на 600 mg ефавиренц два пъти дневно.
Some patients accidentally taking 600 mg twice daily have reported increased nervous system symptoms.
Лечението при предозиране с ефавиренц трябва да включва общи поддържащи мерки, включително следене на жизнените показатели и клиничното състояние на болния.
Treatment of overdose with efavirenz should consist of general supportive measures, including monitoring of vital signs and observation of the patient ’ s clinical status.
За улесняване на елиминирането на неусвоения медикамент може да се даде активен въглен.
Administration of activated charcoal may be used to aid removal of unabsorbed efavirenz.
Тъй като ефавиренц се свързва в голяма степен с плазмените протеини, елиминирането на медикамента посредством хемодиализа е малко вероятно.
Since efavirenz is highly protein bound, dialysis is unlikely to remove significant quantities of it from blood.
Фармакотерапевтична група: ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза.
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
J05AG03
J05A G03
Механизъм на действие: ефавиренц е ННИОТ на HIV- 1.
Mechanism of action: efavirenz is a NNRTI of HIV-1.
Ефавиренц е неконкурентен инхибитор на HIV- 1 обратната транскриптаза (ОТ) и не потиска значимо HIV- 2 ОТ или клетъчните ДНК- полимерази (α, β, γ или δ).
Efavirenz is a non-competitive inhibitor of HIV-1 reverse transcriptase (RT) and does not significantly inhibit HIV-2 RT or cellular DNA polymerases (α, β, γ or δ).
Необходимата концентрация за потискане на 90 до 95% от дивите щамове или лабораторните и клинични изолати in vitro, резистентни на зидовудин, се движи между 0, 46 и 6, 8 nM за лимфобластоидни клетъчни линии, мононуклеарни клетки от периферна кръв и макрофаг/ моноцитни култури.
Antiviral activity: the free concentration of efavirenz required for 90 to 95% inhibition of wild type or zidovudine-resistant laboratory and clinical isolates in vitro ranged from 0.46 to 6.8 nM in lymphoblastoid cell lines, peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and macrophage/ monocyte cultures.
Резистентност: силата на действие на ефавиренц в клетъчни култури срещу варианти на вируса със субституирани аминокиселини на позиции 48, 108, 179, 181 или 236 в молекулата на обратната транскриптаза или варианти със субституирани аминокиселини на протеазата е сходна с тази срещу дивите щамове.
Resistance: the potency of efavirenz in cell culture against viral variants with amino acid substitutions at positions 48, 108, 179, 181 or 236 in RT or variants with amino acid substitutions in the protease was similar to that observed against wild type viral strains.
Единичните субституции, които са водели до най- висока честота на резистентност към efavirenz в клетъчни култури отговарят на левцин с изолевцин на позиция 100 (L100I, 17 до 22 пъти по- резистентен) и лизин с аспарагин на позиция 103 (K103N, 18 до 33 пъти по- резистентен).
The single substitutions which led to the highest resistance to efavirenz in cell culture correspond to a leucine-to-isoleucine change at position 100 (L100I, 17 to 22-fold resistance) and a lysine-to-asparagine at position 103 (K103N, 18 to 33-fold resistance).
Повече от стократна загуба на чувствителност е наблюдавана при варианти на HIV с експресия на K103N, както и на други субституции в молекулата на обратната транскриптаза.
Greater than 100-fold loss of susceptibility was observed against HIV variants expressing K103N in addition to other amino acid substitutions in RT.
K103N е най- честата субституция в обратната транскриптаза при вирусни изолати от пациенти със значително възстановяване на вирусния товар по време на клиничните изпитания на ефавиренц заедно с индинавир или зидовудин + ламивудин.
K103N was the most frequently observed RT substitution in viral isolates from patients who experienced a significant rebound in viral load during clinical studies of efavirenz in combination with indinavir or zidovudine + lamivudine.
Наблюдавана е също субституция на позиции 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225 в молекулата на обратната
Substitutions at RT positions 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 or 225 were also observed, but at lower frequencies, and often only in combination with K103N.
24 транскриптаза, макар и по- рядко и често само в съчетание с K103N.
The pattern of amino acid substitutions in RT associated with resistance to efavirenz was independent of the other antiviral medications used in combination with efavirenz.
Кръстосана резистентност: изследването на кръстосаната резистентност на ефавиренц, невирапин и делавирдин в клетъчни култури показва, че субституцията K103N осигурява загуба на чувствителност към трите ННИОТ.
Cross resistance: cross resistance profiles for efavirenz, nevirapine and delavirdine in cell culture demonstrated that the K103N substitution confers loss of susceptibility to all three NNRTIs.
Два от три изследвани резистентни към делавирдин клинични изолата показват кръстосана резистентност към ефавиренц и са K103N положителни.
Two of three delavirdine-resistant clinical isolates examined were cross-resistant to efavirenz and contained
Третият изолат, който е със субституирани аминокиселини остатъци на позиция 236 в молекулата на обратната транскриптаза, не показва кръстосана резистентност с ефавиренц.
A third isolate which carried a substitution at position 236 of RT was not cross-resistant to efavirenz.
Вирусните изолати от мононуклеари от периферна кръв на пациенти включени в клиничните изпитания на ефавиренц, при които лечението е неуспешно (възстановяване на вирусния товар), са изследвани за чувствителност към ННИОТ.
Viral isolates recovered from PBMCs of patients enrolled in efavirenz clinical studies who showed evidence of treatment failure (viral load rebound) were assessed for susceptibility to NNRTIs.
При пет от тези резистентни към ННИОТ е установена субституция K103N или заместване на валин с изолевцин на позиция 108 (V108I) в молекулата на обратната транскриптаза.
Five of these NNRTI-resistant isolates were found to have K103N or a valine-to-isoleucine substitution at position 108 (V108I) in RT.
Три от изследваните изолати от болни с неуспех на лечението с ефавиренц запазват чувствителност към ефавиренц в клетъчна култура и са чувствителни и към невирапин и делавирдин.
Three of the efavirenz treatment failure isolates tested remained sensitive to efavirenz in cell culture and were also sensitive to nevirapine and delavirdine.
Фармакодинамични ефекти
Pharmacodynamic effects:
Eфавиренц не е проучван прецизно при пациенти с напреднало HIV заболяване, по- конкретно при пациенти с CD4 брой < 50 клетки / mm3, или след терапевтичен режим, включващ ПИ или ННИОТ.
Efavirenz has not been studied in controlled studies in patients with advanced HIV disease, namely with CD4 counts < 50 cells/ mm3, or in PI or NNRTI experienced patients.
Две контролирани клинични проучвания (006 и ACTG 364) с продължителност приблизително една година с ефавиренц в комбинация с НИОТ и/ или ПИ показват редукция на вирусния товар под прага на чувствителност на тестовете и повишение на CD4 лимфоцитите при нелекувани с антиретровирусни препарати или лекувани с НИОТ пациенти, инфектирани с HIV.
Two controlled studies (006 and ACTG 364) of approximately one year duration with efavirenz in combination with NRTIs and/ or PIs, have demonstrated reduction of viral load below the limit of quantification of the assay and increased CD4 lymphocytes in antiretroviral therapy-naïve and NRTI-experienced HIV-infected patients.
При тези проучвания ефавиренц е прилаган в доза 600 mg веднъж дневно; дозата на индинавир е била 1 000 mg на всеки 8 часа, когато е използван в комбинация с ефавиренц, и 800 mg на 8 часа, когато е даван без ефавиренц.
In these studies the dose of efavirenz was 600 mg once daily; the dose of indinavir was 1,000 mg every 8 hours when used with efavirenz and 800 mg every 8 hours when used without efavirenz.
Дозата на нелфинавир е по 750 mg три пъти дневно.
The dose of nelfinavir was 750 mg given three times a day.
Началният брой на CD4 клетките средно е 341 клетки / mm3 и началото ниво средно на HIV- РНК e 60 250 копия/ ml.
The mean baseline CD4 cell count was 341 cells/ mm3 and the mean baseline HIV-RNA level was 60,250 copies/ ml.
Резултатите за ефективността от клиничното проучване 006 на базата на 614 пациента, които са включени за най- малко 48 седмици, са показани в Таблица 3.
Efficacy results for study 006 on a subset of 614 patients who had been enrolled for at least 48 weeks are found in Table 3.
При анализа на степента на отговор (незавършили се равнява на недостатъчен отговор [NC=F]), пациентите, които приключват с участието си в проучването по някаква причина рано или при които липсва измерване на HIV- РНК, което е или предшествано, или последвано от стойности над границата за количествена оценка, се считат, че имат HIV- РНК над 50 или над 400 копия/ ml по време на пропуснатите времеви точки.
In the analysis of responder rates (the non-completer equals failure analysis [NC = F]), patients who terminated the study early for any reason, or who had a missing HIV-RNA measurement that was either preceded or followed by a measurement above the limit of assay quantification were considered to have HIV-RNA above 50 or above 400 copies/ ml at the missing time points.
25 Таблица 3:
Table 3:
Резултати от проучването 006 за ефективност
Efficacy results for study 006
Честота на респонденти (отговорили) (NC=Fa) Плазмена HIV РНК
Responder rates (NC = Fa) Plasma HIV-RNA
изходния брой CD4 клетки
Mean change from baseline-CD4 cell count
< 50 копия/ ml
<
(95% C. I. b)
400 copies/ ml (95% C. I. b)
(95% C. I b.)
< 50 copies/ ml (95% C. I. b)
mm3 (S. E. M. c)
cells/ mm3 (S. E. M. c)
Схеми на лечениеd
Treatme
n
nt n
48 седмици 48 седмици
48 weeks
48 седмици
Regimend EFV +
EFV+ZDV+3TC 202
202
EFV+IDV IDV+ZDV+3TC 206
ZDV + 3TC EFV + IDV
206
206
(60 (47
(60
%, 73%) 54%, 61%) 45%
%, 73%) 54%
(55 (41
(41%, 55%)
%, 69%) 48%, 55%) 40%
cells/ mm3 (S. E. M. c)
(11, 8) 177 (11, 3) 153
153
a
ZDV a b c
(38
(38%, 52%)
(34
(34%, 47%)
(12. 3)
(12.3)
NC = F, незавършил = неуспешно лечение. b C. I., доверителен интервал c S. E. M., стандартна грешка на средната стойност. d EFV, ефавиренц; ZDV, зидовудин; 3TC, ламивудин; IDV, индинавир.
S. E. M., standard error of the mean. d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.
Дългосрочните резултати на 168 седмица при клиничното проучване 006 (160 пациента са завършили проучването при лечение с EFV + IDV, 196 пациента с EFV + ZDV + 3TC и 127 съответно с IDV + ZDV + 3TC), показват стабилност на отговора от гледна точка на съотношенията на пациенти с HIV RNA < 400 копия/ ml, HIV RNA < 50 копия/ ml и от гледна точка на средната промяна от първоначалния брой на CD4 клетките.
Long-term results at 168 weeks of study 006 (160 patients completed study on treatment with EFV +IDV, 196 patients with EFV + ZDV + 3TC and 127 patients with IDV + ZDV + 3TC, respectively), suggest durability of response in terms of proportions of patients with HIV RNA < 400 copies/ ml, HIV RNA < 50 copies/ ml and in terms of mean change from baseline CD4 cell count.
Резултатите за ефективност от проучванията ACTG 364 и 020 са посочени в Таблица 4.
Efficacy results for studies ACTG 364 and 020 are found in Table 4.
На лекуващите е позволено да променят режима на НИОТ на пациентите си при включването в изследването.
Physicians were allowed to change their patient ’ s NRTI regimen upon entry into the study.
Нивата на отговор са най- високи при пациентите с промяна в НИОТ.
Responder rates were highest in patients who switched NRTIs.
Резултатите за ефективност от проучванията ACTG 364 и 020
Efficacy results for studies ACTG 364 and 020
Честота на респонденти
Responder rates (NC = Fa)
Средна промяна
Mean change from
(отговорили) (NC=Fa) Плазмена HIV РНК
Plasma HIV-RNA
спрямо изходния брой CD4 клетки
baseline-CD4 cell count
Проучване номер / Схеми на лечениеb
Study Number/ Treatment Regimensb
(95% C. I. c)%
(95
(S. E. M. d)
cells/ mm3 (S. E. M. d)
< 500 копия/ ml
< 500 copies/ ml
< 50 копия/ ml
< 50 copies/ ml
EFV + NFV + NRTIs EFV + NRTIs NFV + NRTIs
EFV + NFV + NRTIs EFV + NRTIs NFV + NRTIs
65 65 66
65 65 66
70 58 30
70 58 30
(59, 82) (46, 70) (19, 42)
(59, 82) (46, 70) (19, 42)
--- --- --- --- --- ---
--- --- --- --- --- ---
107 114 94
107 114 94
(17, 9) (21, 0) (13, 6)
(17.9) (21.0) (13.6)
< 400 копия/ ml
< 400 copies/ ml
EFV + IDV + NRTIs
EFV + IDV + NRTIs IDV + NRTIs a
157
157 170
60
60 51
(52, 68)
(52, 68) (43, 59)
49
49 38
(41, 58)
(41, 58) (30, 45)
104
104 77
(30, 45)
(9.1) (9.9)
NC = F, незавършили = неуспешно лечение. b EFV, ефавиренц; ZDV, зидовудин; 3TC, ламивудин; IDV, индинавир; NRTI, нуклеозиди инхибитори на обратна транскриптаза; NFV, нелфинавир. c C. I., доверителен интервал за частта от пациентите в отговора. d S. E. M., стандартна грешка за средната стойност. ---, не е извършено.
NC = F, noncompleter = failure. b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor; NFV, nelfinavir. c C. I., confidence interval for proportion of patients in response. d S. E. M., standard error of the mean. ---, not performed.
Педиатрично клинично изпитване:
Paediatric trial:
То обхваща 57 деца, лекувани с НИОТ, (на възраст между 3 и 16 г.), и цели да се изследват фармакокинетиката, противовирусната активност и безопасността на ефавиренц в комбинация с нелфинавир (20- 30 mg/ kg на три приема) и един или повече нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза.
ACTG 382 is an ongoing uncontrolled study of 57 NRTI-experienced paediatric patients (3 - 16 years) which characterises the pharmacokinetics, antiviral activity and safety of efavirenz in combination with nelfinavir (20 - 30 mg/ kg given three times a day) and one or more NRTIs.
Началната доза на ефавиренц е еквивалентна на 600 mg веднъж дневно (съобразена с изчислената телесна площ, базирана на телесното тегло).
The starting dose of efavirenz was the equivalent of a 600 mg dose (adjusted from calculated body size based on weight).
Честотата на отговора, оценен въз основа на анализа NC=F на процента на болните, при които е постигнато намаление на виремията до плазмени нива на HIV- РНК под 400 копия/ ml след 48 - седмично лечение, е 60% (95%, C. I.
The response rate, based on the NC = F analysis of the percentage of patients with plasma HIV-RNA < 400 copies/ ml at 48 weeks was 60% (95%, C. I.
47, 72), и 53% (C. I.
47, 72), and 53% (C. I.
40, 66) въз основа на процента пациенти с плазмени нива на HIV- РНК под 50 копия/ ml.
40, 66) based on percentage of patients with plasma HIV-RNA < 50 copies/ ml.
Средният брой на CD4 лимфоцитите е нараснал съответно със 63 ± 34. 5 клетки/ mm3 в сравнение с изходните нива.
The mean CD4 cell counts were increased by 63 ± 34.5 cells/ mm3 from baseline.
Абсорбция: при здрави доброволци пикови плазмени нива 1, 6 - 9, 1 μM се постигат 5 часа след еднократна орална доза от 100 до 1 600 mg.
Absorption: peak efavirenz plasma concentrations of 1.6 - 9.1 μ M were attained by 5 hours following single oral doses of 100 mg to 1,600 mg administered to uninfected volunteers.
Пиковата плазмена концентрация и площта под кривата нарастват доза- зависимо при дози до 1 600 mg.
Dose related increases in Cmax and AUC were seen for doses up to 1,600 mg; the increases were less than proportional suggesting diminished absorption at higher doses.
При 35 болни, лекувани с ефавиренц 600 mg веднъж дневно, стационарната Cmax е 12, 9 ± 3. 7 μM (29%) [средно±стандартна грешка (% C. V.)], стационарната Cmin е 5, 6 ± 3, 2 μM (57%), и площта под кривата AUC е 184 ± 73 μM. h (40%).
(% C. V.)], steady state Cmin was 5.6 ± 3.2 μ M (57%), and AUC was 184 ± 73 μ M·h (40%).
Ефект на храната: бионаличността на еднократна доза ефавиренц твърди капсули от 600 mg при здрави доброволци нараства съответно с 22% и 17%, след богата на мазнини храна или храна с нормално съдържание на мазнини, отнесено към бионаличността на доза от 600 mg, дадена на гладно (вж. точка 4. 4)
Effect of food: the bioavailability of a single 600 mg dose of efavirenz hard capsules in uninfected volunteers was increased 22% and 17%, respectively, when given with a meal of high fat or normal composition, relative to the bioavailability of a 600 mg dose given under fasted conditions (see section 4.4).
Разпределение: ефавиренц се свързва във висока степен с плазмените протеини (приблизително 99, 5 - 99, 75%), най- значимо с албумина.
Distribution: efavirenz is highly bound (approximately 99.5 - 99.75%) to human plasma proteins, predominantly albumin.
При заразени с HIV- 1 болни (n = 9), лекувани с efavirenz 200 до 600 mg веднъж дневно в продължение поне на един месец, концентрацията в ликвора се е движила между 0, 26 и 1, 19% (средно 0, 69%) от съответната плазмена концентрация.
In HIV-1 infected patients (n = 9) who received efavirenz 200 to 600 mg once daily for at least one month, cerebrospinal fluid concentrations ranged from 0.26 to 1.19% (mean 0.69%) of the corresponding plasma concentration.
Това е приблизително три пъти повече от несвързаната с белтък (свободна) фракция на продукта в плазмата.
This proportion is approximately 3-fold higher than the non-protein-bound (free) fraction of efavirenz in plasma.
Биотрансформация: проучвания при хора и in vitro изследвания с микрозоми от човешки хепатоцити сочат, че ефавиренц се метаболизира основно по пътя на системата цитохром Р450 до хидроксилирани производни с последващо глюкурониране.
Biotransformation: studies in humans and in vitro studies using human liver microsomes have demonstrated that efavirenz is principally metabolised by the cytochrome P450 system to hydroxylated metabolites with subsequent glucuronidation of these hydroxylated metabolites.
Тези метаболити са на практика неактивни срещу HIV- 1.
These metabolites are essentially inactive against HIV-1.
Проучванията in vitro показват, че основните изоензими, ангажирани в обмяната на ефавиренц, са CYP3A4 и CYP2B6 и че препаратът инхибира P450 изоензими 2C9,
The in vitro studies suggest that CYP3A4 and CYP2B6 are the major isozymes responsible for efavirenz metabolism and that it inhibited P450 isozymes 2C9, 2C19, and 3A4.