natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Поради това заявителят счита, че съотношението полза/ риск за Rapinyl е положително и че резултатите от допълнителни клинични проучвания за безопасността и ефикасността на Rapinyl са предсказуеми и следователно ненужни.
The Applicant therefore believes the benefit/ risk for Rapinyl to be positive and that the outcome of any further clinical safety and efficacy studies with Rapinyl are predictable and hence, unnecessary.
Освен това възложителят предоставя няколко независими крайно положителни мнения на експерти по палиативни грижи за съотношението полза/ риск.
In addition, the sponsor provided a number of independent overwhelmingly positive benefit/ risk judgements from experts in palliative care.
CHMP не подкрепя твърденията на заявителя за зависисмост между дозите на Rapinyl и Actiq и следователно не може да даде заключение относно сравнимостта на системната експозиция при Rapinyl и Actiq.
The CHMP not endorse the Applicant claims of dose-relationship between Rapinyl and Actiq and therefore could not conclude on the comparability of systemic exposure obtained with Rapinyl and 10 Actiq.
За целта може да бъде установен профилът на ефикасност/ безопасност за Rapinyl.
Therefore the efficacy/ safety profile of Rapinyl could be established.
Предвид тесния терапевтичен диапазон на фентанил, профилът на ефикасност/ безопасност е твърде зависим от системната експозиция на лекарството и в резултат сравнимостта на системната експозиция има определящо значение.
Considering the narrow therapeutic margin of fentanyl, the efficacy/ safety profile is tightly dependant on systemic exposure to this drug and as a consequence the comparability of systemic exposure is pivotal.
Приемливо ниската интраиндивидуална изменчивост в плазмените концентрации на фентанил също се отбелязва – включително изменчивостта, свързана с прием на течности, рани в устата, ксеростомия (сухота в устата) и мукозит.
The reasonably low intra-individual variation in fentanyl plasma concentrations was also noted, including variation related to fluid intake, mouth wounds, xerostomia (dry mouth) and mucositis.
Въпреки това CHMP продължава да счита, че е необходимо допълнително изясняване на безопасността на Rapinyl – по- конкретно във връзка с многократното прилагане, дозата от 800 µg и титрирането на дозата.
However, the CHMP still considers that the safety of Rapinyl needs further clarification, in particular with regards to repeated administration, the 800 µg dose and the dose titration.
В заключение CHMP счита, че заявителят е предоставил ограничена информация за лечението на пациенти (титриране до ефикасна доза, многократно прилагане, прилагане до най- високата доза), което не позволява оценка на ефикасността и безопасността на Rapinyl в клинични условия и характеризиране на пълния клинично значим профил време/ ефект на лекарството.
In conclusion, the CHMP considered that the Applicant provided limited information on the patient treatment (titration towards an efficient dose, multiple administrations, administration up to the highest dosage) which prevented an evaluation of efficacy and safety of Rapinyl in the clinical setting and characterisation of the full clinically relevant time effect profile of the drug.
Следователно – макар CHMP да смята, че Rapinyl може да се прилага за лечение на пробивни болки при раково болни пациенти – наличните фармакокинетични, фармакологични и клинични данни в тяхната съвкупност се разглеждат като недостатъчни и CHMP изисква от заявителя да предостави клинична демонстрация за ефикасността и безопасността на Rapinyl в предложените дозировки, включително най- високата.
Therefore, although the CHMP considers that Rapinyl could be used for the treatment of breakthrough pain in cancer patients the combined available pharmacokinetic, pharmacological and clinical data were considered insufficient and the CHMP requested the Applicant to provide clinical demonstration of the efficacy and safety of Rapinyl at the proposed dosages, including the highest one.
CHMP счита, че в отсъствието на причини за съмнение относно ефективността на индивидуализираното титриране на дозата за по- голямата част от пациентите, може да се отбележи, че най- високата доза не е проучена, и счита, че мащабът на проучването (n=8) е твърде малък, за да позволи надеждни изводи поради ограничения брой наблюдения и отсъствието на статистически анализ на наличните данни.
The CHMP considered that while there are no reasons to suspect that individualised dose titration would not work for the majority of the patients, the CHMP noted that the highest dose was not studied and considered the study size (n=8) to be too small to draw any reliable conclusions due to the limited number of observations and the absence of statistical analysis of the available data.
13 Заключение относно списъка с въпроси В заключение CHMP отбелязва, че заявителят не е предоставил нови данни в хода на процедурата, като не се съгласява с мнението на заявителя, че не са необходими допълнителни клинични данни за ефикасност и безопасност; всъщност обосновката разчита изцяло на стратегия за свързване, която приема, че получената при прилагане на Rapinyl бионаличност е два пъти по- голяма от получената при прилагане на Actiq в същата моларна доза.
Conclusion on LoQ In conclusion, the CHMP noted that no new data was provided by the Applicant during the procedure but disagreed with the Applicant point of view that further clinical efficacy and safety data are not needed, indeed the justification relies entirely on a bridging strategy that assumes that the bioavailability obtained with Rapinyl is twice higher than that obtained with Actiq at the same molar dose.
CHMP счита, че това не се демонстрира от предоставените данни поради спорната надеждност на проучването EN3267- 001, тъй като данните не позволяват оценяване на бионаличността на двата препарата, а сборният анализ не може да бъде подкрепен.
The CHMP considered that this was not demonstrated by the data provided due to the questionability of the reliability of study EN3267-001, because the data does not allow the evaluation of the bioavailability of the two formulations, and because the pooled analysis cannot be endorsed.
Отговори по списъка с нерешени проблеми и оценка на CHMP
11 Responses to the LoOI and CHMP assessment
В отговор на списъка с нерешени проблеми заявителят е в състояние да предостави междинните анализи от 2 фаза III клинични проучвания за безопасност и ефикасност (EN3267 - 005 и EN3267- 007), проведени в САЩ от Endo.
The Applicant was able to provide in the response to the LoOI the interim analyses from 2 ongoing Phase III safety and efficacy clinical studies (EN3267-005 and EN3267-007), performed in the US by Endo.
Заявителят предоставя също данни, които демонстрират, че Rapinyl отговаря на основния количествен показател за ефикасност (сума от разликите в интензитета на болката от изходните стойности до тези след 30 минути (SPID30)) и че резултатите са статистически значими във висока степен (p=0, 0004).
The Applicant also provided data demonstrating that Rapinyl met the primary efficacy endpoint (Sum of Pain Intensity Difference from baseline to 30 minutes (SPID30)) and that the results were highly statistically significant (p=0.0004).
Освен това са доказани клинично значим профил време/ ефект, подходящ за епизод на пробивна болка, и съществени клинични ползи за пациента; пациентите са могли да идентифицират ефективна доза Rapinyl и да я използват успешно за контролиране на многократни епизоди на пробивна болка.
In addition, a clinically relevant time-effect profile appropriate for an episode of breakthrough painl and meaningful clinical benefits for the patients were shown; patients could identify an effective dose of Rapinyl and use it successfully to control multiple episodes of breakthrough pain.
Заявителят счита, че скоростта и степента на абсорбцията са сходни за Rapinyl и за Actiq и че е установено сходството във фармакокинетичните профили през първата 30- минутна фаза на бърза абсорбция.
The Applicant considered the rate and extent of absorption to be similar for Rapinyl and Actiq and that the similarity in the PK profiles during the first 30-minute rapid absorption phase is established.
Предоставени са и данни за безопасност от EN3267- 005 и EN3267- 007, основаващи се на междинен срез на базата данни за безопасност от януари 2008 г., съдържащ само сериозни нежелани реакции.
Safety data from EN3267-005 and EN3267-007 have also been provided based on an interim cut of the safety database in January 2008, comprising only serious adverse events (SAEs).
В заключение заявителят счита, че резултатите от проучванията EN3267- 005 и EN3267- 007 потвърждават изводите, основани на изходната стратегия за свързване, и демонстрират, че Rapinyl може да бъде прилаган безопасно и ефективно за лечение на множествени епизоди на пробивна болка при раковоболни пациенти с поносимост към опиоиди.
In conclusion, the Applicant considered that the results from studies EN3267-005 and EN3267-007 confirm the conclusions based on the original bridging strategy and demonstrate that Rapinyl can be safely and effectively used to treat multiple episodes of cancer breakthrough pain in opioid-tolerant patients.
Заявителят смята, че изходната стратегия за свързване плюс предоставеният значим обем доказателствени данни за ефикасност и безопасност при раковоболни пациенти демонстрират безспорното наличие на положителен профил полза/ риск за Rapinyl.
The Applicant believes that the original bridging strategy plus the significant body of confirmatory efficacy and safety data in cancer patients provided demonstrate that Rapinyl does indeed have a positive benefit-risk profile.
Независимо от това заявителят потвърждава
Notwithstanding this, the Applicant remains committed to the proposed comprehensive risk management plan that will be put in place.
CHMP приема изпратените данни, като отбелязва и оценява данните от клинични проучвания EN3267- 005 и EN3267- 007.
The CHMP acknowledged the data submitted, noting and assessing the data from the clinical studies EN3267-005 and EN3267-007.
Основното приложение на посочените междинни анализи е за откриване на всякакви нови сигнали във връзка с безопасността и за сравнение на ефикасността във връзка с по- ранни находки.
The main use of the referred interim analyses is in the detection of any new safety signals and as a comparison of the efficacy in relation to earlier findings.
Макар че междинните данни подкрепят предложения дозов диапазон за Rapinyl, CHMP все пак изисква допълнителни клинични данни, нагледно демонстриращи ефикасността/ безопасността на Rapinyl.
However, although the interim data support the proposed dose range for Rapinyl, the CHMP requested additional clinical data clearly demonstrating the efficacy/ safety of Rapinyl.
CHMP счита, че – макар данните за ефикасност да показват статистически значима разлика в полза на Rapinyl спрямо плацебо по отношение на SPID 30 – основните количествени показатели трябва да включат оценяване на разликата в интензитета на болката с помощта на проста скала и да определят респондери.
The CHMP considered that while the efficacy data showed statistically significant difference in favour of Rapinyl versus placebo on SPID 30, the CHMP considered that the primary endpoints should include the assessment of pain intensity difference by simple scale and to define responder.
Становището на CHMP е, че заявителят трябва да предостави анализ на процента (30% и 50%) респондери на 10- ата и 15- ата минута с цел да се оцени по- добре клинично значимият профил време/ ефект.
Furthermore, while the reasons given by the
Освен това, макар че на този етап се подкрепят представените от заявителя основания за анализиране само на сериозни нежелани реакции и отсъствието на нови важни проблеми с безопасността да се разглежда от CHMP като успокояващо, заявителят трябва да представи пълен анализ на безопасността.
12 Applicant for analyzing only SAEs at this stage are endorsed, and the absence of new important safety issues was considered re-assuring by the CHMP, a full safety analysis should be provided by the Applicant.
Заявителят потвърждава, че таблетките, използвани във фаза III проучвания EN3267- 005 и EN3267- 007 на Endo, са качествено и количествено идентични с таблетките, които понастоящем са в процес на разглеждане в Европа, и че процесът на производство е същият при използване на фентанил цитрат от същия доставчик, с идентични спецификации.
The Applicant confirmed that the tablets used in the Endo Phase III studies, EN3267-005 and EN3267-007, are qualitatively and quantitatively identical to the tablets currently under review in Europe and that the manufacturing process is the same using fentanyl citrate from the same supplier, with identical specifications.
Заявителят формулира ревизирано предупреждение в точка 4. 4 на КХП, като препоръчва повишено внимание по време на титрирането при пациенти с рани в устата или мукозит.
The Applicant provided further reassurances on the use of Rapinyl in patiens with mucositis, based on publications and guidelines, concluding that patients with mild/ moderate mucositis can use oral medication, while transmucosal forms of fentanyl are not suitable for use in patients with severe mucositis where other routes of analgesia administration are preferable.
Заявителят освен това описва данни от
The Applicant implemented a revised a cautionary statement in section 4.4 of the SPC, recommending extra caution during the titration of patients with mouth wounds or mucositis.
15 периода на среза на базата данни за безопасност (януари 2008 г.) и счита, че получената информация се сравнява в благоприятен аспект със стойностите, цитирани за Effentora и Actiq, макар причината за отпадането на пациенти да не е представена от възложителя.
The Applicant further described data from the time of the safety cut-off (Jan-08) and considered that the derived information compared favourably to values quoted for Effentora and Actiq, although the reason for patient drop-out was not provided by the sponsor.
Освен това устната кухина е инспектирана от клиницист или медицинска сестра 15- 20 минути след лечението, за да се провери за местно дразнене, при което не са установени абнормни резултати, а таблетките се понасят добре, както след еднократни, така и след многократни дози.
In addition, the oral cavity was inspected by the clinician or nurse 15-20 minutes after treatment to check for local irritation, no abnormal results were identified and the tablets were well tolerated after both single and repeat doses.
CHMP счита, че броят на пациентите, които успешно се титрират до ефективна доза, е близък до наблюдавания за Actiq и Effentora, и забелязва, че тъй като 97% от пациентите, които успешно се титрират до ефективна доза, са в състояние да завършат рандомизационната фаза на проучването, не се установяват конкретни проблеми, свързани с безопасността.
The CHMP considered that the number of patients successfully titrating to an effective dose is close to the one observed for both Actiq and Effentora and observed that as 97% of the patients successfully titrating to an effective dose were able to complete the randomisation phase of the study, no particular safety issues were identified.
Заявителят посочва предоставения анализ на разликата в интензитета на болката (PID) за Rapinyl в сравнение с плацебо на 10- ата минута в проучване EN3267- 005.
The Applicant referred to the provided analysis of Pain Intensity Difference (PID) for Rapinyl compared to placebo from the 10 minute time point in the EN3267-005 study.
Тъй като при междинния анализ не е проведен анализ на процента респондери (30% и 50%) на 10- ата и 15 - ата минута, този анализ е изискан от възложителя в окончателния доклад за клиничното проучване.
While no analysis of 30% and 50% responders at 10 and 15 minutes was conducted in the interim analysis, this analysis was requested from the sponsor in the final clinical study report.
В отсъствието на тези данни заявителят предоставя данни, демонстриращи пряка корелация между анализа на респондерите в 33% и PID, и използва наличните в момента данни за болката и PID стойностите за оценка на процента на повлияване при лечение с активно вещество и с плацебо в по- ранни моменти във времето.
In the absence of the data, the Applicant provided data demonstrating a direct correlation between 33% responder analysis and PID, and used the current available pain data and the PID values to estimate the responder rates between active and placebo treatment at earlier time points.
В заключение заявителят смята, че демонстрирането на статистически значимо подобрение в PID на 10- ата и 15- ата минута в EN3267- 005 е подходящата клинично значима мярка за ранната ефективност на Rapinyl и че подобрението в PID се отразява пряко в повишение на процента на респондерите.
In conclusion, the Applicant believes that the demonstration of a statistically significant improvement in PID at 10 and 15 minutes in EN3267- 005 is the appropriate, clinically relevant measure of the early effectiveness of Rapinyl, and that an improvement in PID is directly reflected in an increase in responder rate.
Също така заявителят описва и подробно обсъжда данните за експозицията за 131 пациенти, които са титрирани успешно в проучвания EN3267- 005 и 007, както и за пациентите, завършили 3 - и 12- месечните периоди на проследяване.
The Applicant also presented and extensively discussed exposure data for the 131 patients that successfully titrated in studies EN3267-005 and 007 and for the patients completing the 3 and 12-month follow-up periods.
Заявителят обсъжда предоставените преди това данни за СНР до среза от 18 януари 2008 г. на базата данни за безопасност и счита, че новите данни за безопасността допълват стратегията за свързване и са в съгласие с допълнителната ревизия на данните за сериозни нежелани реакции до 15 май 2008 г.
The Applicant discussed the previously provided SAE dataset up to the 18th January 2008 safety cut- off and considered that the new safety data supplemented the bridging strategy and was in line with a further review of SAE data up to the 15th May-08.
CHMP се убеждава от докладваното отсъствие на сигнали за безопасността, свързани със сериозни нежелани реакции, но изисква от заявителя да изпрати пълен анализ на безопасността като условия за получаване на разрешения за употреба.
The CHMP was reassured by the 13 absence of safety signals related to SAEs were reported but requested the Applicant to submit a full safety analysis as conditions to the Marketing Authorisations.
Един пациент осъществява успешен опит за самоубийство, но макар да е известно, че суицидните мисли са по- чести при раковоболни пациенти, отколкото в общата популация, самоубийство или суицидни мисли не са докладвани като свързано с Actiq или Fentora/ Effentora нежелано събитие, и на базата на сходния фармакокинетичен профил на Rapinyl и Actiq заявителят разглежда този случай като спорадичен и в съгласие с оценката на изследователя като несвързан с проучваното лекарство.
One patient had a successful suicide attempt but while suicidal ideation is known to be more common in patients with cancer than in the general population, neither suicide nor suicidal ideation has been reported as an adverse event associated with Actiq nor with Fentora/ Effentora and based on the similar pharmacokinetic profile of Rapinyl and Actiq, the Applicant believes that this was a sporadic case, consistent with the investigator’ s assessment as being unrelated.
16 счита, че подобни събития трябва да бъдат наблюдавани стриктно и изисква проблемът да бъде проследен в постмаркетинговите наблюдения за лекарствена безопасност.
However, the successful suicidal attempt requires attention, and because depression and mood liability are adverse events listed in the SPC of Actiq, the CHMP considered that these kinds of events should be closely monitored and requested the issue to be followed up in post-marketing Pharmacovigilance.
ОСНОВАНИЯ ЗА ИЗМЕНЕНИЕ НА КРАТКИТЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ НА ПРОДУКТА, ДАННИТЕ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА И ЛИСТОВКАТА
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARIES OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
Това се подкрепя от познатите свойства на фентанила, изпратените клинични данни, ревизираната версия на КХП, препоръчваща стриктно индивидуално титриране на дозата, и предложения „ План за управление на риска “.
This was supported by the known properties of fentanyl, the submitted clinical data, the revised SPC version recommending strict individual dose titration, and the proposed Risk Management Plan.
Екстраполация на PID на 10 - ата и 15- ата минута за процента на респондерите е предоставена от заявителя.
An extrapolation of the PID at 10 and 15 minutes to responder rates has been provided by the Applicant.
Поради малкия брой пациенти с продължителна експозиция трябва да бъдат предоставени окончателните резултати от проучвания EN3267- 005 и EN3267- 007 като условие за получаване на разрешения за употреба.
Due to the low number of patients exposed for a long time, the final results of the studies EN3267-005 and EN3267-007 should be provided as conditions to the Marketing Authorisations.
Все пак поради твърде малкия брой пациенти с продължителна експозиция от заявителя е поискано да предостави окончателните резултати от проучвания EN3267- 005 и EN3267- 007 и пълните данни от анализа на безопасността за сериозни нежелани реакции като условия за получаване на разрешения за употреба.
However, due to the quite low number of patients exposed for a long time, the Applicant was asked to provide the final results of the studies EN3267-005 and EN3267-007 and the full safety analysis data on SAEs as conditions to the Marketing Authorisations.
На базата на прегледа на данните и на отговорите на заявителя на въпросите от списъка с нерешени и оставащи проблеми CHMP счита, че съотношението полза/ риск за Rapinyl е положително и заявлението за Rapinyl сублингвални таблетки от 50, 100, 200, 300, 400, 600 и 800 µg може да бъде одобрено, при условие че заявителят направи промените в текста на информацията за продукта и изпълни условията за издаване на разрешение за употреба съгласно описанието в Приложение IV.
Based on the review of the data and on the Applicant responses to list of outstanding issues and to the remaining issues, the CHMP considered the benefit/ risk ratio of Rapinyl to be positive and the application for Rapinyl sublingual tablet 50, 100, 200, 300, 400, 600 and 800 μ g to be approvable, provided that the Applicant implements the amendments made to the text of the Product Information and fulfills the conditions to the Marketing Authorisation as described in Annex IV.
- предоставените от заявителя отговори, и по- конкретно допълнителните клинични данни,
- the responses provided by the Applicant, in particular the additional clinical data submitted during
изпратени по време на процедурата за сезиране до CHMP, успешно отговарят на поставените от CHMP въпроси,
the CHMP referral procedure, successfully addressed the CHMP concerns,
- дозовият диапазон на Rapinyl и дозовата пропорционалност между Actiq и Rapinyl се считат за
- the dose range of Rapinyl and the dose proportionalilty between Actiq and Rapinyl was considered
установени
as established
- и ако заявителят изпълнява условията за издаване на разрешение за употреба по списъка в
- and provided that the Applicant fulfils the conditions to the Marketing Authorisation as listed in
- CHMP счита, че съотношението полза/ риск за Rapinyl е положително и
- the CHMP considered the benefit/ risk of Rapinyl to be positive
Приложение I).
the CHMP has recommended the amendment of the Summaries of Product Characteristics and the granting of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Rapinyl and associated names (see Annex I).
18 ПРИЛОЖЕНИЕ III
15 ANNEX III
19 КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
16 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
Приложение 1 – да се попълни съгласно националните изисквания]
Rapinyl and associated names (see Annex I) 50 microgram sublingual tablets [See Annex I - To be completed nationally]