natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Безопасността на Kaletra е изследвана при 612 пациента в клинични проучвания фаза ІІ/ ІІІ, в които 442 от тях са приемали доза от 400/ 100 mg (3 капсули) два пъти дневно.
The safety of Kaletra has been investigated in 612 patients in Phase II/ III clinical trials, of which 442 have received a dose of 400/ 100 mg (3 capsules) twice daily.
В някои проучванията Kaletra беше използвана в комбинация с ефавиренц или невирапин.
In some studies, Kaletra was used in combination with efavirenz or nevirapine.
Най- честата нежелана реакция, свързана с терапията с Kaletra е диария, която в общия случай е с лека до умерена тежест.
The most common adverse event associated with Kaletra therapy was diarrhoea and was generally of mild to moderate severity.
За 48 седмичния период на терапия, прекъсването поради нежелани реакции е 4, 5% (при пациентите, лекувани за първи път) и 9% (за вече лекуваните пациенти).
Discontinuation due to adverse reactions was 4.5% (naïve patients) and 9% (experienced patients) over a 48 week period.
Освен това, има редки случаи на удължаване на PR интервала по време на лечение с Kaletra.
It is important to note that cases of pancreatitis have been reported in patients receiving Kaletra, including those who developed hypertriglyceridaemia.
(вж. точка 4. 4: точки панкреатит и повишение на липидите).
Furthermore, rare increases in PR interval have been reported during Kaletra therapy (see section 4.4: sections pancreatitis and lipid elevations).
При протеазните инхибитори са докладвани повишени нива на креатинин фосфокиназата (СРК), миалгия, миозит и, в редки случаи, рабдомиолиза, особено при комбинации с нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза.
Increased CPK, myalgia, myositis, and rarely, rhabdomyolysis have been reported with protease inhibitors, particularly in combination with nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Комбинираното антиретровирусно лечение се свързва с преразпределение на мастната тъкан (липодистрофия) при пациенти с НІV, включително загуба на периферна и лицева подкожна мастна тъкан, увеличена интраабдоминална и висцерална мастна тъкан, хипертрофия на гърдите и дорзоцервикално натрупване на мастна тъкан (биволска гърбица).
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
Комбинираното антиретровирусно лечение се свързва с метаболитни нарушения като хипертриглицеридемия, хиперхолестеролемия, инсулинова резистентност, хипергликемия и хиперлактатемия (вж. точка 4. 4).
11 Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
По време на започване на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ), при инфектирани с HIV пациенти с тежък имунен дефицит може да се прояви възпалителна реакция към асимптоматични или остатъчни опортюнистични инфекции (вж. точка 4. 4).
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Нежелани реакции:
Adverse reactions:
Докладвани са следните нежелани лекарствени реакции с умерен или тежък интензитет, с възможна или вероятна връзка с Kaletra.
The following adverse reactions of moderate to severe intensity with possible or probable relationship to Kaletra have been reported.
Нежеланите реакции са представени по система орган клас.
The adverse reactions are displayed by system organ class.
Вътре във всяка група по честота, нежеланите ефекти са подредени в реда на намаляваща сериозност: много чести > 1/ 10; чести > 1/ 100, < 1/ 10; нечести > 1/ 1 000, < 1/ 100.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness: very common > 1/ 10, common > 1/ 100 ,< 1/10, uncommon > 1/ 1000, < 1/ 100.
13 Нежелани лекарствени реакции при клинични проучвания при възрастни пациенти Инфекции и инфестации
Undesirable effects in clinical studies in adult patients Infections and infestations
отит на средното ухо, бронхит, синуит, фурункулоза, бактериална инфекция, вирусна инфекция
Otitis media, bronchitis, sinusitis, furunculosis, bacterial infection, viral infections
Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неоределени (вкл. кисти и полипи)
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Доброкачествени кожни неоплазми, кисти
Skin benign neoplasm, cyst
Анемия, левкопения и лимфаденопатия
Anaemia, leucopenia and lymphadenopathy
Хипогонадизъм при мъжете, синдром на Cushing, хипотиреоидизъм
Hypogonadism male, Cushing syndrome, hypothyroidism
Авитаминоза, дехидратация, едем, увеличен апетит, лактат ацидоза, затлъстяване, анорексия, захарен диабет, хипергликемия, хипохолестеремия
Avitaminosis, dehydration, oedema, increased appetite, lactic acidosis, obesity, anorexia, diabetes, mellitus, hyperglycaemia, hypocholesteremia
Кошмари, възбуда, тревожност, обърканост, депресия, дискинезия, емоционална лабилност, понижено либидо, нервност, нарушена мисъл
Abnormal dreams, agitation, anxiety, confusion, depression, dyskenesia, emotional liability, decreased libido, nervousness, abnormal thinking
Чести Нечести
Nervous system disorders
Главоболие, парестезии Световъртеж, амнезия, атаксия, енцефалопатия, лицева парализа, хипертония, невропатия,, периферен неврит, сънливост, тремор, промени във вкуса, мигрена, екстрапирамиден синдром
Common
Нарушено зрение, очни нарушения Шум в ушите
Headache, parathesia
Сърцебиене, белодробен едем, миокарден инфаркт 1
Dizziness, amnesia, ataxia, encephalopathy, facial paralysis, hypertonia, neuropathy, peripheral neuritis, somnolence, tremor, taste perversion, migraine, extrapyramidal syndrome
Съдови нарушения
Eye disorders Ear and labyrinth disorders Cardiac disorders Vascular disorders
Нечести
Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon
Хипертония, тромбофлебит, васкулит, варикозно разширени вени, дълбок тромбофлебит, съдови изменения
Abnormal vision, eye disorder Tinnitus Palpitation, lung oedema, myocardial infarct1 Hypertension, thrombophebitis, vasculitis, varicose vein, deep thrombophlebitis, vascular disorder
Диспнея, ринит, засилена кашлица
Dyspnoea, rhinitis, cough increased
Стомашно- чревни нарушения
12 Gastrointestinal disorders
Много чести Чести
Very Common
Диария Гадене, повръщане, коремна болка, абнормни изпражнения, диспепсия, метеоризъм, стомашно- чревно разстройство
Nausea, vomiting, abdominal pain, abnormal stools, dyspepsia, flatulence, gastrointestinal disorder
Подуване на корема, запек, сухота в устата, дисфагия, ентероколит, оригване, езофагит, фекална инконтиненция, гастрит, гастроентерит, хеморагичен колит, язви в устата, панкреатит2, сиаладенит, стоматит, улцерозен стоматит, периодонтит
Abdomen enlarged, constipation, dry mouth, dysphagia, enterocolitis, eructation, oesophagitis, faecal incontinence, gastritis, gastroenteritis, haemorrhagic colitis, mouth ulcerations, pancreatitis2, sialadenitis, stomatitis, ulcerative stomatitis, periodontitis
Холецистит, хепатит, хепатомегалия, отлагане на мазнини в черния дроб, чернодробна болезненост
Cholecystitis, hepatitis, hepatomegaly, liver fatty deposit, liver tenderness
Обрив, липодистрофия, акне
Rash, lipodystrophy, acne
Алопеция, суха кожа, екзема, ексфолиативен дерматит, макулопапуларен обрив, увреждане на ноктите, сърбеж, себорея, промяна в цвета на кожата, кожна язва, оток на лицето, изпотяване, кожни стрии
Alopecia, dry skin, eczema, exfoliative dermatitis, maculopapular rash, nail disorder, pruritis, seborrhoea, skin discoloration, skin ulcer, face oedema, sweating, skin striae
Нарушения на мускулно - скелетната система и съединителната тъкан
Musculoskeletal and connective tissue disorder
Артралгия, артроза, миалгия, болки в гърба, ставни нарушения
Arthralgia, arthrosis, myalgia, back pain, joint disorder
Камъни в бъбреците, промени в урината, албуминурия, хиперкалцинурия, хиперурикемия
Kidney calculus, urine abnormality, albuminuria, hypercalcinuria, hyperuricemia
Абнормна еякулация, уголемяване на гърдите, гинекомастия, импотентност, менорагия
Abnormal ejaculation, breast enlargement, gynecomastia, impotence, menorrhagia
Астения, болка
Asthenia, pain
Гръдна болка, субстернална гръдна болка, втрисане, висока температура, грипоподобен синдром, физическо неразположение, периферен едем, лекарствени взаимодействия
Chest pain, chest pain substernal, chills, fever, flu syndrome, malaise, peripheral oedema, drug interactions
Много чести (степен 3 или 4)
Very common (Grade 3 or 4)
Повишени триглицериди, повишен общ холестерол, повишена GGT
Increased triglycerides, increased total cholesterol, increased GGT
Чести (степен 3 или 4)
Common (Grade 3 or 4)
Повишена глюкоза, повишена амилаза, повишени SGOT/ AST, повишени SGPT/ ALT, отклонения в изследванията за чернодробна функция
Increased glucose, increased amylase, increased SGOT/ AST, increased SGPT/ ALT, liver function tests abnormal
Тази реакция е с фатален изход.
This event had a fatal outcome
Намалена глюкозна поносимост, увеличение на телесната маса, загуба на телесна маса, повишен билирубин, нарушено хормонално ниво, отклонения в лабораторните изследвания
Decreased glucose tolerance, weigh gain, weight loss, increased bilirubin, hormone level altered, lab test abnormal
Вж. точка 4. 4: панкреатит и липиди.
See Section 4.4 pancreatitis and lipids
15 Педиатрични пациенти
13 Paediatric patients
При деца на 2 и над 2 годишна възраст, профила на безопасност е подобен на този при възрастните пациенти.
In children 2 years of age and older, the nature of the safety profile is similar to that seen in adults.
Нежелани лекарствени реакции при клинични изпитвания при педиатрични пациенти
Undesirable effects in clinical studies in paediatric patients Infections and infestations
Инфекции и инфестации
Nervous system disorders
Вирусна инфекция
Taste perversion
Нарушения на нервната система Чести Стомашно- чревни нарушения Чести Хепато- билиарни нарушения Чести Нарушения на кожата и Чести подкожната тъкан
Gastrointestinal disorders Hepatobiliary disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
Промени във вкуса Запек, повръщане, панкреатит * Хепатомегалия Обрив, суха кожа
Constipation, vomiting, pancreatitis Hepatomegaly Rash, Dry skin
Общи нарушения и ефекти на Чести мястото на приложение
General disorders and administration site conditions
Висока температура
Investigations
Изследвания Чести (степен 3 или 4)
Common (Grade 3 or 4)
Повишено активирано парциално тромбопластиново време, понижен хемоглобин, понижени тромбоцити, повишен натрий, повишен калий, повишен калций, повишен билирубин, повишени SGPT/ ALT, повишени SGOT/ ALT, повишен общ холестерол, повишена амилаза, повишена пикочна киселина, понижен натрий, понижен калий, понижен калций, понижени неутрофили
Increased activated partial thromboplastin time, decreased haemoglobin, decreased platelets, increased sodium, increased potassium, increased calcium, increased bilirubin, increased SGPT/ ALT, increased SGOT/ AST, increased total cholesterol, increased amylase, increased uric acid, decreased sodium, decreased potassium, decreased calcium, decreased neutrophils
* Вж. точка 4. 4: панкреатит и липиди.
*see section 4.4: pancreatitis and lipids
Следрегистрационен опит
Post marketing experience
Хепатит и рядко жълтеница са докладвани при пациенти, приемащи Kaletra, с или без наличието на рискови фактори за хепатит.
Hepatitis, and rarely jaundice, have been reported in patients on Kaletra therapy in the presence or absence of identifiable risk factors for hepatitis.
Съобщава се за синдром на Stevens- Johnson и еритема мултиформе.
Stevens-Johnson syndrome and erythema multiforme have been reported.
Засега има ограничени данни за случаи на остро предозиране на Kaletra при хора.
To date, there is limited human experience of acute overdose with Kaletra.
Нежеланите клинични признаци, наблюдавани при кучета включват саливация, повръщане и диария/ абнормни изпражнения.
The adverse clinical signs observed in dogs included salivation, emesis and diarrhoea/ abnormal stool.
Белезите на токсичност наблюдавани при мишки, плъхове или кучета включват намалена активност, атаксия, изтощение, дехидратация и тремори.
The signs of toxicity observed in mice, rats or dogs included decreased activity, ataxia, emaciation, dehydration and tremors.
При предозиране на Kaletra няма специфичен антидот.
There is no specific antidote for overdose with Kaletra.
Лечението на предозиране на Kaletra се състои от общи поддържащи мерки, включително мониториране на жизнените показатели и наблюдение на клиничния статус на пациента.
Treatment of overdose with Kaletra is to consist of general supportive measures including monitoring of vital signs and observation of the clinical status of the patient.
Ако е показано, трябва да се постигне елиминиране на нерезорбираното количество лекарствено вещество чрез повръщане или промивка на стомаха.
If indicated, elimination of unabsorbed active substance is to be achieved by emesis or gastric lavage.
Прилагането на активен въглен може също да бъде използвано за подпомагане отстраняването на нерезорбираното лекарствено вещество.
Administration of activated charcoal may also be used to aid in removal of unabsorbed active substance.
Тъй като Kaletra се свързва с плазманите протеини във висока степен, малко вероятно е диализата да бъде от значителна полза за отстраняване на лекарственото вещество.
Since Kaletra is highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of the active substance.
16 5.
14 5.
Фармакотерапевтична група: протеазен инхибитор, АТС код:
Pharmaco-therapeutic group: protease inhibitor, ATC code:
J05AE06.
J05AE06
Лопинавир осигурява антивирусната активност на Kaletra. лопинавир e инхибитор на протеазите на НІV- 1 и НІV- 2.
Lopinavir is an inhibitor of the HIV-1 and HIV-2 proteases.
Инхибирането на HIV протеазата предотвратява разцепването на полипротеина gag- pol, което води до производство на незрял, невирулентен вирус.
Inhibition of HIV protease prevents cleavage of the gag-pol polyprotein resulting in the production of immature, non-infectious virus.
Влияние върху електрокардиограмата:
Effects on the electrocardiogram:
QTcF интервалът е бил оценен при рандомизирано, плацебо и активно (моксифлоксацин 400 mg един път на ден) контролирано кръстосано проучване при 39 здрави възрасни, с 10 измервания за 12 часа на ден 3- ти.
QTcF interval was evaluated in a randomised, placebo and active (moxifloxacin 400 mg once daily) controlled crossover study in 39 healthy adults, with 10 measurements over 12 hours on Day 3.
Средните максимални разлики (95% горна граница на доверителния интервал) в QTcF, получени при плацебо, са съответно 3, 6 (6, 3) и 13, 1( 15, 8) за 400/ 100 mg два пъти дневно и супратерапевтичните 800/ 200 mg два пъти дневно LPV/ r.
The maximum mean (95% upper confidence bound) differences in QTcF from placebo were 3.6 (6.3) and 13.1(15.8) for 400/ 100 mg twice daily and supratherapeutic 800/ 200 mg twice daily LPV/ r, respectively.
Индуцираното удължаване на QRS интервала от 6 ms на 9, 5 ms при високи дози лопинавир/ ритонавир (800/ 200 mg два пъти дневно) съответсва на QT удължаването.
The induced QRS interval prolongation from 6 ms to 9.5 ms with high dose lopinavir/ ritonavir (800/ 200 mg twice daily) contributes to QT prolongation.
Резултатите от двете схеми на прилагане при експозицията на третия ден са били приблизително 1, 5 и 3 пъти по – високи от тези наблюдавани при препоръчваната доза LPV/ r, веднъж или два пъти дневно, в стационарно състояние.
The two regimens resulted in exposures on Day 3 which were approximately 1.5 and 3-fold higher than those observed with recommended once daily or twice daily LPV/ r doses at steady state.
При никой от участниците не е наблюдавано удължаване на QTcF ≥ 60 msec в сравнение с изходното ниво или QTcF интервал, превишаващ потенциално клинично значимия праг от 500 msec.
No subject experienced an increase in QTcF of ≥ 60 msec from baseline or a QTcF interval exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec.
При същото проучване на ден 3- ти е наблюдавано и умерено удължаване на PR - интервала при лица, получаващи лопинавир/ ритонавир.
Modest prolongation of the PR interval was also noted in subjects receiving lopinavir/ ritonavir in the same study on Day 3.
Средните промени на PR – интервала в сравнение с изходното ниво, са в границите от 11, 6 ms до 24, 4 ms в 12 - часовия интервал след прилагане на дозата.
The mean changes from baseline in PR interval ranged from 11.6 ms to 24.4 ms in the 12 hour interval post dose.
Максималният PR интервал е бил 286 msec и не е наблюдаван сърдечен блок ІІ- ра или ІІІ- та степен (вж. точка 4. 4).
Maximum PR interval was 286 msec and no second or third degree heart block was observed (see section 4.4).
Антивирусната активност на лопинавир in vitro срещу лабораторни и клинични НІV щамове беше оценено в съответно остро инфектирани лимфобластни клетъчни линии и периферни кръвни лимфоцити.
Antiviral activity in vitro: the in vitro antiviral activity of lopinavir against laboratory and clinical HIV strains was evaluated in acutely infected lymphoblastic cell lines and peripheral blood lymphocytes, respectively.
В отсъствие на човешки серум, средната стойност на IС50 на лопинавир срещу 5 различни HIV- 1 лабораторни щамове е 19 nM.
In the absence of human serum, the mean IC50 of lopinavir against five different HIV-1 laboratory strains was 19 nM.
В отсъствие и в присъствие на 50% човешки серум, средната стойност на IС50 на лопинавир срещу HIV- 1IIIB в MT4 клетките е съответно 17 nM и 102 nM.
In the absence and presence of 50% human serum, the mean IC50 of lopinavir against HIV-1IIIB in MT4 cells was 17 nM and 102 nM, respectively.
В отсъствие на човешки серум средната IС50 на лопинавир срещу няколко клинични изолата на НІV- 1 е 6, 5 nM.
In the absence of human serum, the mean IC50 of lopinavir was 6.5 nM against several HIV-1 clinical isolates.
In vitro изследване за резистентност:
In vitro selection of resistance:
Селектирани са in vitro HIV- 1 изолати с понижена чувствителност към лопинавир.
HIV-1 isolates with reduced susceptibility to lopinavir have been selected in vitro.
HIV- 1 ce пасира (пресява) in vitro само с лопинавир и с лопинавир плюс ритонавир, в съотношения на концентрациите, представляващи плазмените концентрационни съотношения, установени при терапията с Kaletra.
HIV-1 has been passaged in vitro with lopinavir alone and with lopinavir plus ritonavir at concentration ratios representing the range of plasma concentration ratios observed during Kaletra therapy.
Генотипният и фенотипният анализ на вирусите, селектирани при тези пасажи, предполага, че присъствието на ритонавир в такива съотношения на концентрациите, не повлиява измеримо селекцията на резистентни към лопинавир вируси.
Genotypic and phenotypic analysis of viruses selected in these passages suggest that the presence of ritonavir, at these concentration ratios, does not measurably influence the selection of lopinavir-resistant viruses.
Като цяло in vitro характеризирането на фенотипната кръстосана резистентност между лопинавир и другите протеазни инхибитори показва, че намалената чувствителност към лопинавир корелира тясно с намалената чувствителност към ритонавир и индинавир, но не корелира тясно с намалената чувствителност към ампренавир, саквинавир и нелфинавир.
Overall, the in vitro characterisation of phenotypic cross-resistance between lopinavir and other protease inhibitors suggest that decreased susceptibility to lopinavir correlated closely with decreased susceptibility to ritonavir and indinavir, but did not correlate closely with decreased susceptibility to amprenavir, saquinavir, and nelfinavir.
Анализ на резистентността при пациенти, нелекувани с ARV препарати:
Analysis of resistance in ARV-naïve patients:
При Фаза II проучване (M97- 720) през 204- седмичния период на лечение е успешно осъществен генотипен анализ на вирусен материал при 11 от 16 пациенти с установена HIV RNA над 400 17 копия/ ml, при което не са установени първични или активни мутации в протеазата (аминокиселини на позиции 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 и 90) или във фенотипната резистентност на протеазния инхибитор.
In a Phase II study (M97-720) through 204 weeks of treatment, genotypic analysis of viral isolates was successfully conducted in 11 of 16 patients with confirmed HIV RNA above 400 copies/ ml revealed no primary or active site mutations in protease (amino acids at positions 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 and 90) or protease inhibitor phenotypic resistance.
При Фаза III проучване (M98- 863) върху 653 пациенти, рандомизирани на ставудин плюс ламивудин едновременно с лопинавир/ ритонавир или нелфинавир, 113 от пациентите, лекувани с нелфинавир и 74 от лекуваните с лопинавир/ ритонавир са имали HIV RNA над 400 копия/ ml по време на терапията от 24 до 96 седмица.
In a Phase III study (M98-863) of 653 patients randomised to receive stavudine plus lamivudine with either lopinavir/ ritonavir or nelfinavir, 113 nelfinavir-treated subjects and 74 lopinavir/ ritonavir- treated subjects had an HIV RNA above 400 copies/ ml while on treatment from Week 24 through Week 96.
При 96 пациенти, лекувани с нелфинавир и при 51 от лекуваните с лопинавир/ ритонавир е изследван материал за резистентност.
Of these, isolates from 96 nelfinavir-treated subject and 51 lopinavir/ ritonavir-treated
Резистентност към нелфинавир, дефинирана като наличие на D30N или L90M мутация в протеазата, е установена при 41/ 96 (43%) от изследваните.
Resistance to nelfinavir, defined as the presence of the D30N or L90M mutation in protease, was observed in 41/ 96 (43%) subjects.
Резистентност към лопинавир, дефинирана като наличие на каквато и да е първична или активна мутация в протеазата (виж по- горе), е установена при 0/ 51 (0%) от изследваните.
Resistance to lopinavir, defined as the presence of any primary or active site mutations in protease (see above), was observed in 0/ 51 (0%) subjects.
Липсата на резистентност към лопинавир е потвърдена чрез фенотипен анализ.
Lack of resistance to lopinavir was confirmed by phenotypic analysis.
Анализ на резистентността при пациенти, лекувани с PI препарати:
Analysis of resistance in PI-experienced patients:
Изследването на резистентността към лопинавир при пациенти, при които в миналото безуспешно е прилагана терапия с протеазни инхибитори, се характеризира чрез анализ на лонгитудиален материал от 19 пациенти, на които е прилагана терапия с протеазни инхибитори в 2 проучвания фаза II и в едно проучване фаза III, при които е постигната или непълна вирусологична супресия, или е регистриран вирусологичен ребаунд след първоначален отговор към Kaletra, и при които е установена увеличена in vitro резистентност между изходните данни и момента на ребаунд (дефинирана като поява на нови мутации или двукратна промяна във фенотипната чувствителност към лопинавир).
The selection of resistance to lopinavir in patients having failed prior protease inhibitor therapy was characterised by analysing the longitudinal isolates from 19 protease inhibitor-experienced subjects in 2 Phase II and one Phase III studies who either experienced incomplete virologic suppression or viral rebound subsequent to initial response to Kaletra and who demonstrated incremental in vitro resistance between baseline and rebound (defined as emergence of new mutations or 2-fold change in phenotypic susceptibility to lopinavir).
Повишената резистентност е най- честа при пациенти, при които в изходния материал са установени няколко мутации, свързани с протеазните инхибитори, но < 40- пъти намалена чувствителност към лопинавир.
Incremental resistance was most common in subjects whose baseline isolates had several protease inhibitor-associated mutations, but < 40-fold reduced susceptibility to lopinavir at baseline.
Най- често възникват мутациите V82A, I54V и M46I.
Mutations V82A, I54V and M46I emerged most frequently.
Наблюдават се и мутации L33F, I50V и V32I, комбинирани с I47V/ A.
Mutations L33F, I50V and V32I combined with I47V/ A were also observed.