natgillin/translations-raw huggingface dataset:
При дългосрочната 26 - седмична поддържаща фаза на плацебо контролирано проучване, честотата на EPS при пациентите на лечение с арипипразол е била 18, 2% и 15, 7% при пациентите от групата на плацебо.
In the long term 26-week maintenance phase of a placebo-controlled trial, the incidence of EPS was 18.2% for aripiprazole-treated patients and 15.7% for placebo-treated patients.
При плацебо контролирани проучвания, честотата на акатизия при пациенти с биполярно разстройство е била 12, 1% при лекуваните с арипипразол и 3, 2% при групата на плацебо.
In placebo-controlled trials, the incidence of akathisia in bipolar patients was 12.1% with aripiprazole and 3.2% with placebo.
При пациентите с шизифрения честотата на акатизия е била 6, 2% при лекуваните с арипипразол и 3, 0% при групата на плацебо.
In schizophrenia patients the incidence of akathisia was 6.2% with aripiprazole and 3.0% with placebo.
При сравнението на арипипразол и плацебо, по отношение на броя пациенти при които са наблюдавани клинично значими промени в рутинните лабораторни параметри, не са наблюдавани клинично значими различия.
Comparisons between aripiprazole and placebo in the proportions of patients experiencing potentially clinically significant changes in routine laboratory parameters revealed no medically important differences.
Повишаване на CPK (креатинин фосфокиназата), 7 обикновено преходно и асимптомно е наблюдавано при 3, 5% от пациентите на лечение с арипипразол, в сравнение 2, 0% от пациентите на плацебо.
Elevations of CPK (Creatine Phosphokinase), generally transient and asymptomatic, were observed in 3.5% of aripiprazole treated patients as compared to 2.0% of patients who received placebo.
Други резултати:
Other findings:
Нежеланите ефекти, за които е известно, че са свързани с антипсихотичното лечение, съобщавани и при лечението с арипипразол, включват невролептичен малигнен синдром, тардивна дискинезия, гърчове, церебро- васкуларни нежелани реакции и повишена смъртност при възрастни пациенти с деменция, хипергликемия и захарен диабет (вж. точка 4. 4).
Undesirable effects known to be associated with antipsychotic therapy and also reported during treatment with aripiprazole include neuroleptic malignant syndrome, tardive dyskinesia, seizure, cerebrovascular adverse events and increased mortality in elderly demented patients, hyperglycaemia and diabetes mellitus (see section 4.4).
Пост- маркетингови данни:
Post-Marketing:
Следните нежелани събития се съобщават по време на пост- маркетинговия период.
The following adverse events have been reported during post-marketing surveillance.
Честотата на тези събития се смята за неизвестна (не може да бъде изчислена от наличните данни).
The frequency of these events is considered not known (cannot be estimated from the available data).
8 Изследвания:
Investigations:
повишение на креатин фосфокиназата, увеличение на кръвната захар, флуктуация на кръвната захар, увеличение на гликозилирания хемоглобин
increased Creatine Phosphokinase, blood glucose increased, blood glucose fluctuation, glycosylated haemoglobin increased
удължаване на QT, внезапна смърт, cardiac arrest, torsades de pointes, брадикардия
QT prolongation, ventricular arrhythmias, sudden unexplained death, cardiac arrest, torsades de pointes, bradycardia
Нарушения на кръвта и лимфната система:
Blood and the lymphatic system disorders:
левкопения, неутропения, тромбоцитопения
leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia
нарушение на говора, Невролептичен малигнен синдром (NMS), гърчове grand mal
speech disorder, Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS), grand mal convulsion
орофарингиален спазъм, ларингоспазъм, аспирационна пневмония
oropharyngeal spasm, laryngospasm, aspiration pneumonia
Стомашно- чревни нарушения:
Gastrointestinal disorders:
панкреатит, дисфагия, коремен дискомфорт, стомашен дискомфорт, диария
pancreatitis, dysphagia, abdominal discomfort, stomach discomfort, diarrhoea
инконтиненция на урина, задържане на урина
urinary incontinence, urinary retention
обрив, светочувствителна реакция, алопеция, хиперхидроза
rash, photosensitivity reaction, alopecia, hyperhidrosis
Нарушения на мускулно - скелетната система и съединителната тъкан:
Musculoskeletal and connective tissue disorders:
pабдомиолиза, миалгия, скованост
rhabdomyolysis, myalgia, stiffness
хипергликемия, захарен диабет, диабетна кетоацидоза, диабетна хиперосмоларна кома
hyperglycaemia, diabetes mellitus, diabetic ketoacidosis, diabetic hyperosmolar coma
увеличаване на теглото, намаляване на теглото, анорексия, хипонатриемия
weight gain, weight decreased, anorexia, hyponatremia
синкоп, хипертония, тромбоемболични събития
syncope, hypertension, thromboembolic events
нарушение на температурната регулация (например, хипотермия, пирексия), болка в гърдите, периферен оток
temperature regulation disorder (e. g. hypothermia, pyrexia), chest pain, peripheral oedema
алергична реакция (напр. анафилактична реакция, ангиоедем вклщчващ подуване на езика, оток на езика, оток на лицето, пруритус или уртикария)
allergic reaction (e. g. anaphylactic reaction, angioedema including swollen tongue, tongue oedema, face oedema, pruritus, or urticaria)
Хепато- билиарни нарушения:
Hepatobiliary disorders:
жълтеница, хепатит, повишение на аланин аминотрансферазата (ALT), повишение на аспартат аминотрансферазата (AST), повишение на гама глутамил трансферазата (GGT), повишение на алкалната фосфатаза
jaundice, hepatitis, increased Alanine Aminotransferase (ALT), increased Aspartate Aminotransferase (AST), increased Gamma Glutamyl Transferase (GGT), increased alkaline phosphatase
приапизъм
priapism
възбуда, нервност, суициден опит, суицидни намерения и извършено самоубийство (вж. точка 4. 4)
agitation, nervousness; suicide attempt, suicidal ideation, and completed suicide (see section 4.4)
4. 9 Предозиране
4.9 Overdose
При клинични проучвания и от пост- маркетингов опит е установено, че случайното или умишлено остро предозиране само с арипипразол при възрастни пациенти, за които е събщено, че са приели приблизително дози до 1 260 mg, не е довело до фатални последици.
In clinical trials and post-marketing experience, accidental or intentional acute overdosage of aripiprazole alone was identified in adult patients with reported estimated doses up to 1,260 mg with no fatalities.
Ето защо, е необходим незабавен контрол на сърдечно- съдовата система и включването на непрекъснато електрокардиографско проследяване за улавянето на възможна аритмия.
Therefore cardiovascular monitoring should be started immediately and should include continuous electrocardiographic monitoring to detect possible arrhythmias.
Активен въглен (50 g), приложен до 1 час след приема на арипипразол, намалява Cmax на арипипразол с около 41% и AUC с около 51%, което предполага възможност за лечение на предозирането с активен въглен.
Activated charcoal (50 g), administered one hour after aripiprazole, decreased aripiprazole Cmax by about 41% and AUC by about 51%, suggesting that charcoal may be effective in the treatment of overdose.
5. 1 Фармакодинамични свойства
5.1 Pharmacodynamic properties
Фармакотерапевтична група: антипсихотици, ATC код:
Pharmacotherapeutic group: antipsychotics, ATC code:
N05AX12
N05AX12
Предполага се, че ефективността на арипипразол при шизофрения и биполярно афективно разстройство се дължи на комбинацията от частичен агонизъм спрямо допаминовите D2 и серотониновите 5HT1a рецептори и антагонизъм спрямо серотониновите 5HT2а рецептори.
8 It has been proposed that aripiprazole’ s efficacy in schizophrenia and Bipolar I Disorder is mediated through a combination of partial agonism at dopamine D2 and serotonin 5HT1a receptors and antagonism of serotonin 5HT2a receptors.
Арипипразол проявява висок афинитет на свързване in vitro с допаминовите D2 и D3, серотонинови 5HT1a и 5HT2a рецептори и умерен афинитет спрямо допаминовите D4, серотониновите 5HT2c и 5HT7, алфа1- адренергичните и H1 хистаминови рецептори.
Aripiprazole exhibited high binding affinity in vitro for dopamine D2 and D3, serotonin 5HT1a and 5HT2a receptors and moderate affinity for dopamine D4, serotonin 5HT2c and 5HT7, alpha-1 adrenergic and histamine H1 receptors.
Дози арипипразол от 0, 5 до 30 mg, приемани веднъж дневно от здрави доброволци за период от 2 седмици, водят до дозо- зависимо намаляване на свързването с 11 C- раклоприд, специфичен D2/ D3 рецепторен лиганд, в областта на опашката и путамена, установено с помощта на позитронна емисионна томография.
Aripiprazole doses ranging from 0.5 to 30 mg administered once a day to healthy subjects for 2 weeks produced a dose-dependent reduction in the binding of 11C-raclopride, a D2/ D3 receptor ligand, to the caudate and putamen detected by positron emission tomography.
Допълнителна информация от клинични проучвания:
Further information on clinical trials:
В три краткотрайни (4 до 6 седмици) плацебо- контролирани проучвания включващи 1 228 пациента с шизофрения, проявяваща се с позитивни и негативни симптоми, арипипразол е показал статистически значимо по- голямо подобрение на психичните симптоми, в сравнение с плацебо.
In three short-term (4 to 6 weeks) placebo-controlled trials involving 1,228 schizophrenic patients, presenting with positive or negative symptoms, aripiprazole was associated with statistically significantly greater improvements in psychotic symptoms compared to placebo.
10 ABILIFY е ефективен по отношение на запазване на клиничното подобрение при продължително лечение при пациенти, показали отговор при започване на лечението.
ABILIFY is effective in maintaining the clinical improvement during continuation therapy in patients who have shown an initial treatment response.
При сравнително проучване с халоперидол, броя на пациентите при които отговора спрямо лекарствения продукт се е запазил в продължение на 52- седмици е сходен при двете групи (арипипразол 77% и халоперидол 73%).
In a haloperidol-controlled trial, the proportion of responder patients maintaining response to medicinal product at 52-weeks was similar in both groups (aripiprazole 77% and haloperidol 73%).
По отношение на броя пациенти завършили проучването, при групата на арипипразол той е значително по- голям (43%), в сравнение с халоперидол (30%).
The overall completion rate was significantly higher for patients on aripiprazole (43%) than for haloperidol (30%).
Резултатите от скалите, използвани за проследяване на вторичните критерии, включително PANSS и Montgomery- Asberg Depression Rating Scale показват значително подобрение спрямо халоперидол.
Actual scores in rating scales used as secondary endpoints, including PANSS and the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale showed a significant improvement over haloperidol.
При 26- седмично, плацебо- контролирано проучване при стабилизирани пациенти с хронична шизофрения, арипипразол е показал значително по- голямо редуциране честотата на пристъпите, 34% при групата на арипипразол и 57% при плацебо.
In a 26-week, placebo-controlled trial in stabilised patients with chronic schizophrenia, aripiprazole had significantly greater reduction in relapse rate, 34% in aripiprazole group and 57% in placebo.
Увеличаване на теглото: в клинични проучвания, арипипразол не е показал, че води до клинично значимо повишаване на теглото.
Weight gain: in clinical trials aripiprazole has not been shown to induce clinically relevant weight gain.
В 26- седмично, двойно- сляпо, мулти- национално, сравнително проучване с оланзапин при 314 пациента с шизофрения, в което увеличението на теглото е първична крайна точка, значително по- малко пациенти са имали най- малко 7% увеличение на теглото, спрямо изходните стойности (например увеличение на теглото с най - малко 5. 6 kg при средно изходно тегло ~80, 5 kg) при групата на арипипразол (N= 18, или 13% от оценените пациенти), в сравнение с оланзапин (N= 45, или 33% от оценените пациенти).
In a 26-week, olanzapine-controlled, double-blind, multi-national study of schizophrenia which included 314 patients and where the primary end-point was weight gain, significantly less patients had at least 7% weight gain over baseline (i. e. a gain of at least 5.6 kg for a mean baseline weight of ~80.5 kg) on aripiprazole (N= 18, or 13% of evaluable patients), compared to olanzapine (N= 45, or 33% of evaluable patients).
Манийни епизоди при биполярно афективно разстройство:
Manic episodes in Bipolar I Disorder:
Тези изпитвания са включвали пациенти със или без психотични симптоми и със или без бързо циклично протичане.
In two 3-week, flexible-dose, placebo-controlled monotherapy trials involving patients with a manic or mixed episode of Bipolar I Disorder, aripiprazole demonstrated superior efficacy to placebo in reduction of manic symptoms over 3 weeks.
В едно 3- седмично плацебо контролирано изпитване на монотерапия с фиксирана доза при пациенти с маниен или смесен епизод на биполярно афективно разстройство арипипразол не е показал по- висока ефикасност спрямо плацебо.
In one 3-week, fixed-dose, placebo-controlled monotherapy trial involving patients with a manic or mixed episode of Bipolar I Disorder, aripiprazole failed to demonstrate superior efficacy to placebo.
В две 12- седмични, контролирани с плацебо и активно вещество, изпитвания на монотерапия при пациенти с маниен или смесен епизод на биполярно афективно разстройство, със или без психотични симптоми, арипипразол е показал по- висока ефикасност спрямо плацебо на 3- та седмица и поддържане на ефект сравним с литий или халоперидол, на 12- та седмица.
In two 12-week, placebo- and active-controlled monotherapy trials in patients with a manic or mixed episode of Bipolar I Disorder, with or without psychotic features, aripiprazole demonstrated superior efficacy to placebo at week 3 and a maintenance of effect comparable to lithium or haloperidol at week 12.
Арипипразол е показал и достигане на симптоматична ремисия на манията на 12- та седмица при част от пациентите, сравнима с тази при литий и халоперидол.
Aripiprazole also demonstrated a comparable proportion of patients in symptomatic remission from mania as lithium or haloperidol at week 12.
В едно 6- седмично плацебо контролирано изпитване при пациенти с маниен или смесен епизод на биполярно афективно разстройство, със или без психотични симптоми, които частично не се повлияват от монотерапия с литий или валпроат при терапевтични серумни нива за 2 седмици, добавянето на арипипразол като адювантно лечение е довело до по- висока ефикасност при намаляване на манийните симптоми в сравнение с монотерапията с литий или валпроат.
In a 6-week, placebo-controlled trial involving patients with a manic or mixed episode of Bipolar I Disorder, with or without psychotic features, who were partially non-responsive to lithium or valproate monotherapy for 2 weeks at therapeutic serum levels, the addition of aripiprazole as adjunctive therapy resulted in superior efficacy in reduction of manic symptoms than lithium or valproate monotherapy.
В едно 26- седмично плацебо контролирано изпитване, със 74- седмично продължение, при манийни пациенти постигнали ремисия с арипипразол по време на стабилизационната фаза преди рандомизация, арипипразол е показал превъзходство над плацебо за предотвратяване на биполярни рецидиви, предимно за предотвратяване на мания, но не е показал превъзходство над плацебо за предотвратяване на рецивите на депресия.
9 In a 26-week, placebo-controlled trial, followed by a 74-week extension, in manic patients who achieved remission on aripiprazole during a stabilization phase prior to randomization, aripiprazole demonstrated superiority over placebo in preventing bipolar recurrence, primarily in preventing recurrence into mania but failed to demonstrate superiority over placebo in preventing recurrence into depression.
5. 2 Фармакокинетични свойства
5.2 Pharmacokinetic properties
Арипипразол се абсорбира добре, като пикови плазмени концентрации се постигат в рамките на 3- 5 часа след приема.
Aripiprazole is well absorbed, with peak plasma concentrations occurring within 3-5 hours after dosing.
Арипипразол претърпява минимален пре- системен метаболизъм.
Aripiprazole undergoes minimal pre-systemic metabolism.
11 Абсолютната перорална бионаличност при таблетната форма е 87%.
The absolute oral bioavailability of the tablet formulation is 87%.
Арипипразол се разпределя в целия организъм, като обема на разпределение е 4, 9 l/ kg, показващ екстензивното екстраваскуларно разпределение.
Aripiprazole is widely distributed throughout the body with an apparent volume of distribution of 4.9 l/ kg, indicating extensive extravascular distribution.
При терапевтични концентрации, арипипразол и дехидро- арипипразол се свързват със серумните протеини, предимно с албумина, повече от 99%.
At therapeutic concentrations, aripiprazole and dehydro-aripiprazole are greater than 99% bound to serum proteins, binding primarily to albumin.
Арипипразол се метаболизира активно в черния дроб, чрез три биотрансформационни пътя: дехидрогениране, хидроксилиране и N- деалкилиране.
Aripiprazole is extensively metabolised by the liver primarily by three biotransformation pathways: dehydrogenation, hydroxylation, and N-dealkylation.
Арипипразол е лекарствен продукт, разпределящ се предимно в системната циркулация.
Aripiprazole is the predominant medicinal product moiety in systemic circulation.
При стационарно състояние, дехидро- арипипразол, който е активен метаболит, представлява около 40% от AUC на арипипразол в плазмата.
At steady state, dehydro-aripiprazole, the active metabolite, represents about 40% of aripiprazole AUC in plasma.
Средният елиминационен полуживот на арипипразол е приблизително 75 часа при бързи метаболизаторти на CYP2D6 и около 146 часа при бавни метаболизатори на CYP2D6.
The mean elimination half-lives for aripiprazole are approximately 75 hours in extensive metabolisers of CYP2D6 and approximately 146 hours in poor metabolisers of CYP2D6.
Общия телесен клирънс на арипипразол е 0, 7 ml/ min/ kg, като той е предимно чернодробен.
The total body clearance of aripiprazole is 0.7 ml/ min/ kg, which is primarily hepatic.
След еднократна перорална доза [14C] - маркиран арипипразол, около 27% приетата радиоактивност се открива в урината, а около 60% в изпражненията.
Following a single oral dose of [14C]-labelled aripiprazole, approximately 27% of the administered radioactivity was recovered in the urine and approximately 60% in the faeces.
По- малко от 1% от непроменения арипипразол се екскретира с урината, около 18% се откриват в изпражненията в непроменен вид.
Less than 1% of unchanged aripiprazole was excreted in the urine and approximately 18% was recovered unchanged in the faeces.
Пациенти в напреднала възраст:
Elderly:
Не са установени различия във фармакокинетиката на арипипразол при здрави възрастни доброволци и по- млади индивиди, както и някакви забележими ефекти на възрастта при популационния фармакокинетичен анализ на пациентите с шизофрения.
There are no differences in the pharmacokinetics of aripiprazole between healthy elderly and younger adult subjects, nor is there any detectable effect of age in a population pharmacokinetic analysis in schizophrenic patients.
Пушене и раса:
Smoking and Race:
Популационната фармакокинетична оценка не е установила клинично значими свързани с расата или пушенето различия във фармакокинетиката на арипипразол.
Population pharmacokinetic evaluation has revealed no evidence of clinically significant race-related differences or effects from smoking upon the pharmacokinetics of aripiprazole.
Бъбречно заболяване:
Renal Disease:
Установено е, че фармакокинетичните свойства на арипипразол и дехидро- арипипразол при пациенти с тежко бъбречно заболяване са сходни с тези при млади здрави индивиди.
The pharmacokinetic characteristics of aripiprazole and dehydro-aripiprazole were found to be similar in patients with severe renal disease compared to young healthy subjects.
Чернодробно заболяване:
10 Hepatic Disease:
При проучване с еднократна доза, при пациенти с различна степен на чернодробна цироза (Child- Pugh Classes A, B и C) не е установен значитлен ефект на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на арипипразол и дехидро- арипипразол, но в проучването са били включени само 3 пациента с клас C чернодробна цироза, което е недостатъчно за правенето на заключение относно техния метаболитен капацитет.
A single-dose study in subjects with varying degrees of liver cirrhosis (Child-Pugh Classes A, B, and C) did not reveal a significant effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of aripiprazole and dehydro-aripiprazole, but the study included only 3 patients with Class C liver cirrhosis, which is insufficient to draw conclusions on their metabolic capacity.
12 5. 3 Предклинични данни за безопасност
5.3 Preclinical safety data
Предклиничните данни за безопасност не са показали някакъв специфичен отрицателен ефект при човека на базата на конвенционални проучвания върху фармакологията на безопасността, токсичността при многокротното приложение, генотоксичността, канцерогенността и репродуктивната токсичност.
Non-clinical safety data revealed no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeat-dose toxicity, genotoxicity, carcinogenic potential, and toxicity to reproduction.
Те включват: дозо - зависима адренокортикална токсичност (липофусцин пигментно акумулиране и/ или загуба на паренхимни клетки) при плъхове, при 104- седмично приложение на дози от 20 до 60 mg/ kg/ дневно (3 до 10 пъти спрямо средната стационарна AUC при максималната препоръчана доза при човек) и повишаване честотата на адренокортикалните карциноми и комбинираните адренокортикални аденоми/ карциноми при женски плъхове, при доза 60 mg/ kg/ дневно (10 пъти спрямо средна стационарна AUC при максималната препоръчана доза при човек).
These included: dose-dependent adrenocortical toxicity (lipofuscin pigment accumulation and/ or parenchymal cell loss) in rats after 104 weeks at 20 to 60 mg/ kg/ day (3 to 10 times the mean steady-state AUC at the maximum recommended human dose) and increased adrenocortical carcinomas and combined adrenocortical adenomas/ carcinomas in female rats at 60 mg/ kg/ day (10 times the mean steady-state AUC at the maximum recommended human dose).
Най- високата нетуморогенна експозиция при женски плъхове е надвишавала 7 пъти експозицията на препоръчаната доза при хора.
The highest nontumorigenic exposure in female rats was 7 times the human exposure at the recommended dose.
Допълнително е наблюдавана и холелитиаза в резултат на преципитиране на сулфатните конюгати на хидроксилираните метаболити на арипипразол в жлъчката на маймуни след многократни перорални дози от 25 до 125 mg/ kg/ дневно (1 до 3 пъти спрямо средна стационарна AUC на максималната препоръчана клинична доза или 16 до 81 пъти максималната препоръчана доза при човека на база mg/ m2).
An additional finding was cholelithiasis as a consequence of precipitation of sulphate conjugates of hydroxy metabolites of aripiprazole in the bile of monkeys after repeated oral dosing at 25 to 125 mg/ kg/ day (1 to 3 times the mean steady-state AUC at the maximum recommended clinical dose or 16 to 81 times the maximum recommended human dose based on mg/ m2).
Освен това, концентрациите на сулфатните конюгати на хидрокси арипипразол в човешката жлъчка при максималната допустима доза от 30 mg дневно, не са повече от 6% от концентрациите установени в жлъчката на маймуни при 39- седмично проучване и са под техните граници (6%) на in vitro разтворимост.
However, the concentrations of the sulphate conjugates of hydroxy aripiprazole in human bile at the highest dose proposed, 30 mg per day, were no more than 6% of the bile concentrations found in the monkeys in the 39-week study and are well below (6%) their limits of in vitro solubility.