natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Пълна алопеция, свързана/ възможно свързана с прилагането на топотекан, е наблюдавана при 9% от пациентите, а частична алопеция свързана/ възможно свързана с прилагането на топотекан – при 11% от пациентите.
Complete alopecia related/ possibly related to topotecan administration was observed in 9% of patients and partial alopecia related/ possibly related to topotecan administration in 11% of patients.
Терапевтичната намеса, свързана с нехематологични ефекти е включвала антиеметични средства, прилагани на 47% от пациентите при 38% от курсовете и антидиарични средства, прилагани на 15% от пациентите при 6% от курсовете.
Therapeutic interventions associated with non-haematological effects included anti-emetic agents, given to 47% of patients in 38% of courses and anti-diarrhoeal agents, given to 15% of patients in 6% of courses.
5- HT3 антагонисти са прилагани при 30% от пациентите при 24% от курсовете.
A 5-HT3 antagonist was administered to 30% of patients in 24% of courses.
Лоперамид е прилаган на 13% от пациентите при 5% от курсовете.
Loperamide was administered to 13% of patients in 5% of courses.
Медианното време за развитие на диария степен 2 или по- тежка е било 9 дни.
The median time to onset of grade 2 or worse diarrhoea was 9 days.
33 4. 9 Предозиране
4.9 Overdose
Очаква се основните усложнения при предозиране да бъдат супресия на костния мозък и мукозит.
The primary complications of overdose are anticipated to be bone marrow suppression and mucositis.
Антитуморната активност на топотекан включва инхибиране на топоизомераза- I, ензим който участва непосредствено в репликацията на ДНК, като освобождава торзионното напрежение пред движещата се репликационна вилица.
31 The anti-tumour activity of topotecan involves the inhibition of topoisomerase-I, an enzyme intimately involved in DNA replication as it relieves the torsional strain introduced ahead of the moving replication fork.
Рецидивиращ дребноклетъчен белодробен карцином Изпитване във фаза ІІІ (изпитване 478) сравнява топотекан, приет перорално, плюс най- добрата поддържаща терапия [BSC] [n=71] с BSC самостоятелно [n=70] при пациенти с рецидив след лечение от първа линия [медианно време до прогресия [TTP] при лечението от първа линия:
Relapsed SCLC A phase III trial (study 478) compared oral topotecan plus Best Supportive Care [BSC] [n=71] with BSC alone [n=70] in patients who had relapsed following first line therapy [median time to progression [TTP] from first-line therapy:
84 дни за перорално приет топотекан + BSC, 90 дни за BSC] и при които повторно лечение с интравенозна химиотерапия не се счита за подходящо.
84 days for oral topotecan + BSC, 90 days for BSC] and for whom retreatment with intravenous chemotherapy was not considered appropriate.
Групата на топотекан, приложен перорално, плюс BSC е имала статистически значимо подобрение в общата преживяемост в сравнение с групата само на BSC (логаритмично трансформиран ренков тест p=0, 0104).
Oral topotecan plus BSC group had a statistically significant improvement in overall survival compared with the BSC alone group (Log-rank p=0.0104).
Медианната преживяемост при пациентите, лекувани с топотекан + BSC е била 25, 9 седмици [95% CI:
The median survival for patients treated with topotecan + BSC was 25.9 weeks [95% C. I.
18, 3; 31, 6], в сравнение с 13, 9 седмици [95% CI:
18.3, 31.6] compared to 13.9 weeks [95% C. I.
11, 1; 18, 6] при пациентите, приемащи само BSC.
11.1, 18.6] for patients receiving BSC alone.
Проведени са едно изпитване фаза ІІ (изпитване 065) и едно изпитване фаза ІІІ (изпитване 396) за оценка на ефикасността на топотекан, приложен перорално, спрямо топотекан, приложен интравенозно, при пациенти, които са имали рецидив ≥90 дни след завършването на една предхождаща схема на химиотерапия (вж. таблица 1).
One Phase 2 study (Study 065) and one Phase 3 study (Study 396) were conducted to evaluate the efficacy of oral topotecan versus intravenous topotecan in patients who had relapsed ≥ 90 days after completion of one prior regimen of chemotherapy. (see Table 1) Oral and intravenous topotecan were associated with similar symptom palliation in patients with relapsed sensitive SCLC in patient self- reports on an unblinded symptom scale assessment in each of these two studies.
34 Таблица 1.
Table 1.
топотекан -
Intravenous Oral topotecan
интравенозно (N = 54)
(N = 54) (N
перорално (N = 153)
= 153)
32, 3
32.3
25, 1
25.1
33, 0
33.0
35, 0
35.0
(26, 3; 40, 9)
(26.3, 40.9)
(21, 1; 33, 0)
(21.1, 33.0)
(29, 1; 42, 4)
(29.1, 42.4)
(31, 0; 37, 1)
(31.0, 37.1)
Коефициент на риск
Hazard ratio (95% CI)
0, 88 (0, 59, 1, 31)
0.88 (0.59, 1.31)
0, 88 (0, 7; 1, 11)
0.88 (0.7, 1.11)
(95% CI) Степен на повлияване (%)
Response rate (%)
23, 1
23.1
14, 8
14.8
18, 3
18.3
21, 9
21.9
(11, 6; 34, 5)
(11.6, 34.5)
(5, 3; 24, 3)
(5.3, 24.3)
(12, 2; 24, 4)
(12.2, 24.4)
(15, 3; 28, 5)
(15.3, 28.5)
8, 3 (- 6, 6; 23, 1)
8.3 (-6.6, 23.1)
- 3, 6 (- 12, 6; 5, 5)
-3.6 (-12.6, 5.5)
14, 9
14.9
11, 9
11.9
14, 6
14.6
(95% CI) Коефициент на риск (95% CI)
(95% CI)
(8, 3; 21, 3) 0, 90 (0, 60;
(8.3, 21.3)
(11, 6; 18, 3) 1, 35)
(11.6, 18.3)
(9, 7; 14, 1) 1, 21 (0, 96;
(9.7, 14.1)
(13, 3; 18, 9) 1, 53)
(13.3, 18.9)
N = общ брой лекувани пациенти CI = Доверителен интервал
Hazard ratio (95% CI) total number of patients treated.
Педиатрия Безопасността и ефикасността на перорално прилаган топотекан при педиатрични пациенти не са установени.
32 Paediatrics Safety and effectiveness of oral topotecan in paediatric patients have not been established.
Фармакокинетиката на топотекан след перорално приложение е оценена при онкологични пациенти след дози от 1, 2 до 3, 1 mg/ m2/ ден и 4 mg/ m2/ ден, прилагани ежедневно за 5 дни.
The pharmacokinetics of topotecan after oral administration have been evaluated in cancer patients following doses of 1.2 to 3.1 mg/ m2/ day and 4 mg/ m2/ day administered daily for 5 days.
Бионаличността на перорално приложен топотекан (общ и лактон) при човека е около 40%.
The bioavailability of oral topotecan (total and lactone) in humans is approximately 40%.
Пиковите плазмени концентрации на общия топотекан (т. е. лактонна и карбоксилатна форма) и топотекан лактон (активна форма) се достигат след, съответно, около 2, 0 часа и 1, 5 часа и намаляват биекспоненциално със среден терминален полуживот от около 3, 0 до 6, 0 часа.
Plasma concentrations of total topotecan (i. e. lactone and carboxylate forms) and topotecan lactone (active moiety) peak at approximately 2.0 hours and 1.5 hours, respectively, and decline bi-exponentially with mean terminal half-life of approximately 3.0 to 6.0 hour.
Освен чрез хидролиза топотекан се елиминира предимно през бъбреците с малко количество, метаболизиращо се до N- дезметил метаболит (SB- 209780), което се открива в плазмата, урината и фецеса.
Other than hydrolysis, topotecan is cleared predominantly renally, with a minor component metabolized to the N-desmethyl metabolite (SB-209780) identified in plasma, urine and faeces.
Общото възстановяване на вещества, свързани с топотекан след пет дневно приложение на топотекан е било 41 до 76% (средно 57%) от перорално приложената доза.
Overall recovery of topotecan-related material following five daily doses of topotecan was 41 to 76% (mean 57%) of the administered oral dose.
Приблизително 20% се екскретира като общ топотекан, а 2% се екскретира под формата на N- дезметил топотекан в урината.
Approximately 20% was excreted as total topotecan and 2% was excreted as N-desmethyl topotecan in the urine.
Количеството на общия топотекан, елиминиран с фецеса е 33%, докато количеството N- дезметил топотекан, елиминиран с фецеса е 1, 5%.
Faecal elimination of total topotecan accounted for 33% while faecal elimination of N-desmethyl topotecan was 1.5%.
O- глюкурониди на топотекан и N- дезметил топотекан
Overall, the N-desmethyl metabolite contributed a mean of less than 6% (range 4-8%) of the total topotecan related material accounted for in the urine and faeces.
35 са установени в урината.
O-glucuronides of both topotecan and N- desmethyl topotecan have been identified in the urine.
Средното съотношение на плазмената AUC на главния метаболит: основното вещество е било по- малко от 10% за общия топотекан и за топотекан лактона.
The mean metabolite: parent plasma AUC ratio was less than 10% for both total topotecan and topotecan lactone.
In vitro, топотекан не инхибира човешките P450 ензими CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/ 9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A или CYP4A, нито инхибира човешките цитозолни ензими дихидропиримидин или ксантин оксидаза.
In vitro, topotecan did not inhibit human P450 enzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/ 9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, or CYP4A nor did it inhibit the human cytosolic enzymes dihydropyrimidine or xanthine oxidase.
След едновременно прилагане на ABCB1 (P- gp) и ABCG2 (BCRP) инхибитор, елакридар (GF120918) в количество 100 до 1 000 mg и топотекан, приложен перорално, AUC0- ∞ на топотекан лактона и общия топотекан са се увеличили около 2, 5 пъти (вж. точка 4. 5 за упътване).
Following coadministration of the ABCB1 (P-gp) and ABCG2 (BCRP) inhibitor, elacridar (GF120918) at 100 to 1,000 mg with oral topotecan, the AUC0- ∞ of topotecan lactone and total topotecan increased approximately 2.5-fold (see section 4.5 for guidance).
Пероралното приложение на циклоспорин А (15 mg/ kg), инхибитор на транспортните ABCB1 (P- gp) и ABCC1 (MRP- 1) и метаболизиращия ензим CYP3A4 в рамките на 4 часа от приложението на топотекан, перорално, повишава доза- нормализираната AUC0- 24h на топотекан лактона и общия топотекан, съответно, около 2, 0 - и 2, 5- пъти (вж. точка 4. 5).
Administration of oral cyclosporine A (15 mg/ kg), an inhibitor of transporters ABCB1 (P-gp) and ABCC1 (MRP-1) as well as the metabolising enzyme CYP3A4, within 4 hours of oral topotecan increased the dose normalised AUC0-24h of topotecan lactone and total topotecan approximately 2.0- and 2.5-fold, respectively (see section 4.5).
Степента на експозиция е била сходна след прием на храна с високо съдържание на мазнини и на гладно, докато t max е било забавено от 1, 5 до 3 часа (топотекан лактон) и от 3 до 4 часа (общ топотекан).
The extent of exposure was similar following a high fat meal and fasted state while tmax was delayed from 1.5 to 3 hours (topotecan lactone) and from 3 to 4 hours (total topotecan).
Фармакокинетиката на топотекан, приложен перорално, не е проучвана при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане (вж. точки 4. 2 и 4. 4).
The pharmacokinetics of oral topotecan has not been studied in patients with renal or hepatic impairment (see section 4.2 and 4.4).
Няма достатъчно данни за да се определи ефектът на расата върху фармакокинетиката на топотекан, приложен перорално.
There are insufficient data to determine an effect of race on pharmacokinetics of oral topotecan.
Също така, прилаган на плъхове и зайци, топотекан води до ембрио- фетален леталитет.
Topotecan was also 33 shown to cause embryo-foetal lethality when given to rats and rabbits.
Хидрогенирано растително масло Глицерилмоностеарат
Hydrogenated vegetable oil Glyceryl monostearate
Желатин Титанов диоксид (Е171)
Gelatin Titanium dioxide (E171)
36 Запечатваща ивица:
Sealing band:
Черен железен оксид (Е172) Шеллак Безводен етанол – вижте листовката за допълнителна информация Пропиленгликол Изопропилов алкохол Бутанол Концентриран разтвор на амоняк Калиев хидроксид
Black ink comprising: black iron oxide (E172) shellac anhydrous ethanol – see leaflet for further information propylene glycol isopropyl alcohol butanol concentrated ammonia solution potassium hydroxide
Блистерите са запечатани с компонент на принципа “ обелете- натиснете ” (peel- push), защитен срещу отваряне от деца.
The blisters are sealed with a peel-push child resistant opening feature.
Всеки блистер съдържа 10 капсули.
34 Each blister card contains 10 capsules.
37 Дата на първо разрешаване:
Date of first authorisation:
12/ 11/ 1996 Дата на последно подновяване:
12/ 11/ 1996 Date of latest renewal:
Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската агенция по лекарствата (ЕМЕА) http: // www. emea. europa. eu /.
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
38 1.
35 1.
Капсулите са непрозрачни, розови и с отпечатано “ HYCAMTIN ” и "1 mg ”.
The capsules are opaque pink and imprinted with ‘ HYCAMTIN’ and ‘ 1 mg’.
HYCAMTIN капсули трябва да бъде предписван и терапията да се наблюдава само от лекар с опит в приложението на химиотерапевтични срадства.
Therapy with HYCAMTIN capsules should only be prescribed and therapy supervised by a physician experienced in the use of chemotherapeutic agents.
Преди началото на първия курс с топотекан пациентите трябва да имат изходен брой неутрофили ≥ 1, 5 x 109/ l, брой тромбоцити ≥ 100 x 109/ l и ниво на хемоглобина ≥ 9 g/ dl (след кръвопреливане при необходимост).
Prior to administration of the first course of topotecan, patients must have a baseline neutrophil count of ≥ 1.5 x 109/ l, a platelet count of ≥ 100 x 109/ l and a haemoglobin level of ≥ 9 g/ dl (after transfusion if necessary)...
Следващи дози Приложението на топотекан може да продължава само ако броят на неутрофилите е ≥ 1 x 109/ l, броят на тромбоцитите е ≥ 100 x 109/ l и нивото на хемоглобина е ≥ 9 g/ dl (след кръвопреливане при необходимост).
Subsequent doses Topotecan should not be re-administered unless the neutrophil count is ≥ 1 x 109/ l, the platelet count is ≥ 100 x 109/ l, and the haemoglobin level is ≥ 9 g/ dl.
39 да бъде намалена с 0, 4 mg/ m2 на ден до 1, 9 mg/ m2 на ден (която впоследствие да бъде намалена до 1, 5 mg/ m2 на ден при необходимост).
If dose reduction is chosen for patients who experience severe neutropenia (neutrophil count < 0.5 x 109/ l) for 7 days or more, or severe neutropenia associated with fever or infection, or who have had treatment delayed due to neutropenia, the dose should be reduced by 0.4 mg/ m2/ day to 36 1.9 mg/ m2/ day (or subsequently down to 1.5 mg/ m2/ day if necessary).
При пациенти, които имат диария степен 3 или 4, дозата трябва да се намали с 0, 4 mg/ m2 на ден при следващи курсове (вж. точка 4. 4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба).
For patients who experience Grade 3 or 4 diarrhoea, the dose should be reduced by 0.4 mg/ m2/ day for subsequent courses (see section 4.4 Special warnings and precautions for use).
В клинични проучвания с топотекан са съобщавани смъртни случаи, дължащи се на
Fatalities due to neutropenic colitis have been reported in clinical trials with topotecan.
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за белодробни симптоми, насочващи към интерстициална белодробна болест (напр. кашлица, повишена температура, диспнея и/ или хипоксия) и лечението с топотекан трябва да се прекрати ако се потвърди нова диагноза интерстициална белодробна болест.
37 cough, fever, dyspnoea and/ or hypoxia), and topotecan should be discontinued if a new diagnosis of ILD is confirmed.
41 4. 5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Прилагането на циклоспорин А (инхибитор на ABCB1, ABCC1 [MRP- 1] и CYP3A4) с перорално приложен топотекан увеличава AUC на топотекан с приблизително 2 - 2, 5 пъти в сравнение с контролата.
Cyclosporin A (an inhibitor of ABCB1, ABCC1 [MRP-1], and CYP3A4) administered with oral topotecan increased topotecan AUC to approximately 2-2.5-fold of control.
За подобряване на поносимостта при комбиниране на топотекан с други химиотерапевтични средства може да се изисква намаляване на дозата на всеки от лекарствените продукти.
38 In combining topotecan with other chemotherapy agents, reduction of the doses of each medicinal product may be required to improve tolerability.
Все пак, както и други цитотоксични лекарствени продукти, топотекан е генотоксичен и не може да се изключат ефекти върху фертилитета, включително мъжкия фертилитет.
However, as with other cytotoxic medicinal products topotecan is genotoxic and effects on fertility, including male fertility, can not be excluded.
42 4. 7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
4.7 Effects on ability to drive and use machines
4. 8 Нежелани лекарствени реакции
39 4.8 Undesirable effects
Представената честота на хематологичните и нехематологични нежелани събития, е за нежелани събития, за които се счита че са свързани/ възможно свързани с лечението с перорално приложен топотекан.
The frequencies associated with the haematological and non-haematological adverse events presented are for adverse events considered to be related/ possibly related to oral topotecan therapy.
43 Нарушения на имунната система Чести: реакция на свръхчувствителност, включително обрив.
Immune system disorders Common: hypersensitivity reaction including rash Not known: anaphylactic reaction, angioedema, urticaria.
Честотата на случаите на посочените по- горе нежелани събития вероятно е по- висока при пациентите в лошо общо състояние (вж. точка 4. 4).
The incidence of adverse events listed above have the potential to occur with a higher frequency in patients who have a poor performance status (see section 4.4).
Данните за безопасност са представени въз основа на обединени данни от 682 пациенти с рецидив на белодробен карцином, при които са приложени 2 536 курса на монотерапия с топотекан, перорално (275 пациенти с рецидив на дребноклетъчен белодробен карцином и 407 с рецидив на недребноклетъчен белодробен карцином).
40 Safety data are presented based on an integrated data set of 682 patients with relapsed lung cancer administered 2536 courses of oral topotecan monotherapy (275 patients with relapsed SCLC and 407 with relapsed non-SCLC).
44 Терапевтичната намеса, свързана с нехематологични ефекти е включвала антиеметични средства, прилагани на 47% от пациентите при 38% от курсовете и антидиарични средства, прилагани на 15% от пациентите при 6% от курсовете.
Therapeutic interventions associated with non-haematological effects included anti emetic agents, given to 47% of patients in 38% of courses and anti-diarrhoeal agents, given to 15% of patients in 6% of courses.
Антитуморната активност на топотекан включва инхибиране на топоизомераза- I, ензим който участва непосредствено в репликацията на ДНК, като освобождава торзионното напрежение пред движещата се репликационна вилица.
The anti-tumour activity of topotecan involves the inhibition of topoisomerase-I, an enzyme intimately involved in DNA replication as it relieves the torsional strain introduced ahead of the moving replication fork.
Проведени са едно изпитване фаза ІІ (изпитване 065) и едно изпитване фаза ІІІ (изпитване 396) за оценка на ефикасността на топотекан, приложен перорално, спрямо топотекан, приложен интравенозно, при пациенти, които са имали рецидив ≥90 дни след завършването на една предхождаща схема на химиотерапия (вж. таблица 1).
(see Table 1).
Топотекан, приложен перорално и топотекан, приложен интравенозно са били свързани със сходно облекчаване на симптомите при пациенти с рецидивирал чувствителен дребноклетъчен белодробен карцином при съобщенията на самите пациенти по откритата скала за оценка на симптомите във всяко от тези две проучвания.
Oral and intravenous topotecan were associated with similar symptom palliation in patients with relapsed sensitive SCLC in patient self- reports on an unblinded symptom scale assessment in each of these two studies.
45 Таблица 1.
Table 1.
Педиатрия Безопасността и ефикасността на перорално прилаган топотекан при педиатрични пациенти не са установени.
42 Paediatrics Safety and effectiveness of oral topotecan in paediatric patients have not been established.
46 са установени в урината.
O-glucuronides of both topotecan and N- desmethyl topotecan have been identified in the urine.
Пероралното приложение на циклоспорин А (15 mg/ kg), инхибитор на транспортните ABCB1 (P- gp) и ABCC1 (MRP- 1) и метаболизиращия ензим CYP3A4 в рамките на 4 часа от приложението на топотекан, перорално, повишава доза- нормализираната AUC0- 24h на топотекан лактона и общия топотекан, съответно, около 2, 0 - и 2, 5- пъти (вж. точка 4. 5).
Administration of oral cyclosporine A (15 mg/ kg), an inhibitor of transporters ABCB1 (P-gp) and ABCC1 (MRP-1) as well as the metabolising enzyme CYP3A4, within 4 hours of oral topotecan increased the dose normalised AUC0-24h of topotecan lactone and total topotecan approximately 2.0- and 2.5-fold respectively (see section 4.5).
Поради механизма на действието си топотекан е генотоксичен за клетките на бозайници (клетки от миши лимфом и човешки лимфоцити) при условия in vitro и за клетки от костен мозък на мишка при условия in vivo.
43 Resulting from its mechanism of action, topotecan is genotoxic to mammalian cells (mouse lymphoma cells and human lymphocytes) in vitro and mouse bone marrow cells in vivo.
Хидрогенирано растително масло Глицерилмоностеарат
Hydrogenated vegetable oil, Glyceryl monostearate
Желатин Титанов диоксид (Е171) Червен железен оксид (Е172)
Gelatin, Titanium dioxide (E171), red iron oxide (E172)
47 Запечатваща ивица:
Sealing band:
Черен железен оксид (Е172) Шеллак Безводен етанол – вижте листовката за допълнителна информация Пропиленгликол Изопропилов алкохол Бутанол Концентриран разтвор на амоняк Калиев хидроксид
Black ink comprising: black iron oxide (E172) shellac anhydrous ethanol – see leaflet for further information, propylene glycol isopropyl alcohol butanol concentrated ammonia solution potassium hydroxide
6. 5 Данни за опаковката
44 6.5 Nature and contents of container
48 Дата на първо разрешаване:
Date of first authorisation:
50 A.
46 A.
Име и адрес на производителя, отговорен за освобождаване на партидите
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDERS RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
GlaxoSmithKline Manufacturing S. p. A.
Name and address of the manufacturer responsible for batch release GlaxoSmithKline Manufacturing S. p. A.
Strada Provinciale Asolana 90 43056 San Polo di Torrile Parma Италия
Strada Provinciale Asolana 90 43056 San Polo di Torrile Parma Italy
Система за лекарствена безопасност ПРУ трябва да осигури наличието на системата за лекарствена безопасност, описана във версия 05, представена в Модул 1. 8. 1. на Заявлението за разрешаване за употреба, която да функционира преди пускането на продукта на пазара и през цялото време, за което продуктът е на пазара.
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 05 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
План за управление на риска ПРУ се задължава да извършва проучванията и допълнителните дейности, описани подробно в Плана за лекарствена безопасност, съгласно версия 01 на Плана за управление на риска (ПУР), представен в Модул 1. 8. 2. на Заявлението за разрешаване за употреба, както и във всички следващи актуализации на ПУР, съгласувани с CHMP.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 01 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Актуализираният ПУР трябва да се подаде едновременно със следващия Периодичен доклад за безопасност (ПДБ), съгласно CHMP Указание за Системи за управление на риска при лекарствени продукти за хуманна употреба.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).