natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Средните стойности на AUC, Cmax и Cmin на лопинавир при стационарно състояние са 72. 6 ± 31, 1 mcg• h/ ml, 8, 2 ± 2, 9 mcg / ml и 3, 4 ± 2, 1 mcg/ ml, респективно след доза Kaletra перорален разтвор от 230/ 57, 5mg/ m2 два пъти дневно без невирапин (n = 12) и 85, 8± 36, 9 mcg• h/ ml, 10. 0 ± 3, 3 mcg / ml и 3, 6 ± 3, 5 mcg / ml, респективно след доза Kaletra от 300/ 75mg/ m2 два пъти дневно, съвместно с невирапин (n = 12).
The lopinavir mean steady- state AUC, Cmax, and Cmin were 72.6 ± 31.1 μ g• h/ ml, 8.2 ± 2.9 μ g/ ml and 3.4 ± 2.1 μ g/ ml, respectively after Kaletra oral solution 230/ 57.5 mg/ m2 twice daily without nevirapine (n=12), and were 85.8 ± 36.9 μ g• h/ ml, 10.0 ± 3.3 μ g/ ml and 3.6 ± 3.5 μ g/ ml, respectively after 300/ 75 mg/ m2 twice daily with nevirapine (n=12).
Пол, Раса и Възраст:
Gender, Race and Age:
69 Бъбречна недостатъчност:
Renal Insufficiency:
При плъхове, но не и при мишки и кучета, се установяват Coombs- негативна анизоцитоза и пойкилоцитоза.
Enlarged spleens with
При плъхове се установява увеличение на слезката с хистиоцитоза; такова не се наблюдава при другите видове.
61 histiocytosis were seen in rats but not other species.
70 Дългосрочни проучвания за карциногенност на лопинавир/ ритонавир при мишки разкриха негенотоксична, митогенна индукция на чернодробни тумори, за които като цяло се счита, че имат малко значение за риска при хора.
Long-term carcinogenicity studies of lopinavir/ ritonavir in mice revealed a nongenotoxic, mitogenic induction of liver tumours, generally considered to have little relevance to human risk.
Коповидон, Сорбитан лаурат, Колоидален силициев диоксид Натриев стеарилфумарат
Copovidone Sorbitan laurate Colloidal anhydrous silica Sodium stearyl fumarate
Хипромелоза Титанов диоксид Макроголи тип 400 (Полиетилен гликол 400) Хидроксипропилцелулоза Талк Колоидален силициев диоксид Макроголи тип 3350 (Полиетилен гликол 3350) Жълт железен оксид Е172 Полисорат 80.
Hypromellose Titanium dioxide Macrogols type 400 (Polyethylene glycol 400) Hydroxypropyl cellulose Talc Colloidal anhydrous silica Macrogols type 3350 (Polyethylene glycol 3350) Yellow ferric oxide E172 Polysorbate 80
6. 2 Несъвместимости
62 6.2 Incompatibilities
Всяка опаковка съдържа 1 бутилки (120 таблетки).
Each pack contains 1 bottle (120 tablets).
Всяка опаковка съдържа 5 блистера по 8 таблетки (40 таблетки).
Each carton contains 5 foil blisters each containing 8 film-coated tablets (40 tablets).
Всяка кутия съдържа 3 опаковки (120 таблетки).
Each pack contains 3 cartons (120 tablets).
71 7.
7.
EU/ 1/ 01/ 172/ 004 EU/ 1/ 01/ 172/ 005
EU/ 1/ 01/ 172/ 004 EU/ 1/ 01/ 172/ 005
72 1.
63 1.
Kaletra 100 mg/ 25 mg филмирани таблетки
Kaletra 100 mg/ 25 mg film-coated tablets
Бледожълти, с вдлъбнато релефно означение [Abbott лого] и “ KС ”.
Pale yellow debossed with [Abbott logo] and “ KC”.
4. 1 Терапевтични показания
CLINICAL PARTICULARS
Kaletra е показана за лечение на инфектирани с HIV- 1 деца над 2 годишна възраст и възрастни в комбинация с други антиретровирусни продукти.
4.1 Therapeutic indications
4. 2 Дозировка и начин на приложение
Kaletra is indicated for the treatment of HIV-1 infected children above the age of 2 years and adults, in combination with other antiretroviral agents.
Kaletra трябва да се назначава от лекари, които имат опит в лечението на инфекцията с HIV.
There are limited data on salvage therapy on patients who have failed therapy with Kaletra.
Таблетките Kaletra трябва да се поглъщат цели, да не се дъвчат, счупват или разтрошават.
The choice of Kaletra to treat protease inhibitor experienced HIV-1 infected patients should be based on individual viral resistance testing and treatment history of patients (see sections 4.4 and 5.1).
Наличен е перорален разтвор за пациенти със затруднено преглъщане.
4.2 Posology and method of administration
При деца, които не могат да гълтат таблетки, моля отнесете се към Кратката характеристика на продукта на Kaletra перорален разтвор.
Kaletra should be prescribed by physicians who are experienced in the treatment of HIV infection.
Ако детето не е в състояние да глътне Kaletra таблетка, трябва да бъде предписан пероралния разтвор Kaletra.
Kaletra tablets should be swallowed whole and not chewed, broken or crushed.
Следващата таблица съдържа указания за дозиране на Kaletra 100/ 25 mg таблетки, въз основа на ТП.
Adult and adolescent use: the recommended dosage of Kaletra tablets is two 200/ 50 mg tablets twice daily taken with or without food.
Указания за дозиране в педиатрията
Oral solution is available to patients who have difficulty swallowing.
Телесна повърхност (m2)
Paediatric use (2 years of age and above): the adult dose of Kaletra tablets (400/ 100 mg twice daily) may be used in children 40 kg or greater or with a Body Surface Area (BSA)* greater than 1.4 m2.
Препоръчван брой таблетки от 100/ 25 mg два пъти дневно
Before prescribing Kaletra 100/ 25 mg tablets, infants and young children should be assessed for the ability to swallow intact tablets.
2 таблетки (200/ 50 mg) 3 таблетки (300/ 75 mg) 4 таблетки (400/ 100 mg)
If a child is unable to reliably swallow a Kaletra tablet, Kaletra oral solution formulation should be prescribed.
За удобство на пациента, за постигане на препоръчваната доза могат да бъдат използвани таблетките Kaletra 200/ 50 mg, самостоятелно или в комбинация с таблетките Kaletra 100/ 25 mg.
64 The following table contains dosing guidelines for Kaletra 100/ 25 mg tablets based on BSA.
Деца под 2- годишна възраст:
Paediatric Dosing Guidelines
Препоръчван
Recommended number of
брой таблетки от 100/ 25 mg два пъти дневно
100/ 25 mg tablets twice-daily
≥ 0, 5 до < 0, 8 ≥ 0, 8 до < 1, 2 ≥ 1, 2 до < 1, 4 ≥1, 4
≥ 0.5 to < 0.9 ≥ 0.9 to < 1.4
2 таблетки (200/ 50 mg) 3 таблетки (300/ 75 mg) 4 таблетки (400/ 100 mg) 5 таблетки (500/ 125 mg)
2 tablets (200/ 50 mg) 3 tablets (300/ 75 mg)
За удобство на пациента, за постигане на препоръчваната доза могат да бъдат използвани таблетките Kaletra 200/ 50 mg, самостоятелно или в комбинация с таблетките Kaletra 100/ 25 mg.
If more convenient for patients, the Kaletra 200/ 50 mg tablets may also be considered alone or in combination with the Kaletra 100/ 25 mg tablet to achieve the recommended dose.
Няма данни за пациенти с тежка чернодробна недостатъчност.
* Body surface area can be calculated with the following equation:
Kaletra не трябва да се прилага при тези пациенти (вж. точка 4. 3).
BSA (m2) = √ (Height (cm) X Weight (kg) / 3600)
Бъбречни увреждания:
Children less than 2 years of age:
(вж. точка 4. 4).
Kaletra is not recommended for use in children below 2 years of age due to insufficient data on safety and efficacy (see section 5.1).
74 4. 3 Противопоказания
Efavirenz or nevirapine
Пациенти с известна свръхчувствителност към активните вещества или някое от помощните вещества.
The following table contains dosing guidelines for Kaletra 100/ 25 mg tablets based on BSA when used in combination with efavirenz or nevirapine in children.
Пациенти с тежка чернодробна недостатъчност.
Paediatric Dosing Guidelines with concomitant efavirenz or nevirapine
Kaletra съдържа лопинавир и ритонавир, и двете са инхибитори на Р450 изоензим CYP3А.
Body Surface Area (m2)
Растителни продукти, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum), не трябва да се употребяват, докато се прилагат лопинавир и ритонавир, поради риск от понижени плазмени концентрации и намалено клинично действие на лопинавир и ритонавир (вж. точка 4. 5).
Recommended number of
4. 4 Специални предупреждения и предпазни мерки за употреба
100/ 25 mg tablets twice-daily
Пациенти със съпътстващи заболявания
≥ 0.5 to < 0.8 ≥ 0.8 to < 1.2
Kaletra е противопоказана при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност (вж. точка 4. 3).
2 tablets (200/ 50 mg) 3 tablets (300/ 75 mg)
По време на комбинираното антиретровирусно лечение, пациентите със съпътстващо чернодробно нарушение, включително хроничен хепатит имат повишена честота на чернодробни функционални отклонения и трябва да бъдат проследявани според стандартната практика.
≥ 1.2 to < 1.4 ≥ 1.4
Бъбречно увреждане:
4 tablets (400/ 100 mg) 5 tablets (500/ 125 mg)
Тъй като бъбречния клирънс на лопинавир и ритонавир e незначителен, не се очакват повишени плазмени концентрации при пациенти с бъбречна недостатъчност.
If more convenient for patients, the Kaletra 200/ 50 mg tablets may also be considered alone or in combination with the Kaletra 100/ 25 mg tablet to achieve the recommended dose.
Хемофилия:
Hepatic impairment:
Има съобщения за повишен риск от кървене, включващо спонтанни кожни хематоми и хемартрози при пациенти с хемофилия тип А и В, лекувани с протеазни инхибитори.
In HIV-infected patients with mild to moderate hepatic impairment, an increase of approximately 30% in lopinavir exposure has been observed but is not expected to be of clinical relevance (see section 5.2).
При някои пациенти е бил даван допълнително фактор VIII.
No data are available in patients with severe hepatic impairment.
Била е предизвикана случайна връзка, въпреки че механизмът на действие не е изяснен.
Kaletra should not be given to these patients (see section 4.3).
Повишение на липидите
Renal impairment: no dose adjustment is necessary in patients with renal impairment.
Лечението с Kaletra води до увеличаване, понякога подчертано, на нивата на общия холестерол и триглицериди.
4.3 Contraindications
75 (вж. също точка 4. 5 за допълнителна информация за потенциалните взаимодействия с HMG - CoA редуктазните инхибитори).
Hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients.
Панкреатит
Patients with severe hepatic insufficiency.
Има съобщения за случаи на панкреатит при пациенти, приемащи Kaletra, включително онези които развиват хипертриглицеридемия.
Kaletra contains lopinavir and ritonavir, both of which are inhibitors of the P450 isoform CYP3A.
В повечето от тези случаи пациентите са имали анамнестични данни за панкреатит и/ или съпътстващо лечение с други лекарствени продукти, асоцииращи се с панкреатит.
Kaletra should not be co-administered with medicinal products that are highly dependent on CYP3A
Изразеното повишение на нивата на триглицеридите представлява рисков фактор за развитие на панкреатит.
65 for clearance and for which elevated plasma concentrations are associated with serious and/ or life threatening events.
Пациентите в напреднала фаза на НІV/ СПИН може да са изложени на риск от повишени нива на триглицеридите и панкреатит.
These medicinal products include astemizole, terfenadine, oral midazolam (for caution on parenterally administered midazolam, see section 4.5), triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone, ergot alkaloids (e. g. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine and methylergonovine) and vardenafil.
Пациентите с подобни признаци или симптоми трябва да се оценяват, а лечението с Kaletra да бъде преустановено, ако се постави диагноза панкреатит (вж. точка 4. 8).
Herbal preparations containing St John’ s wort (Hypericum perforatum) must not be used while taking lopinavir and ritonavir due to the risk of decreased plasma concentrations and reduced clinical effects of lopinavir and ritonavir (see section 4.5).
Хипергликемия
4.4 Special warnings and precautions for use
Преразпределение на мастната тъкан и метаболитни разстройства
Patients with coexisting conditions
Трайните последствия от тези събития понастоящем не са известни.
Hepatic impairment: the safety and efficacy of Kaletra has not been established in patients with significant underlying liver disorders.
Познанията за механизма са непълни.
Kaletra is contraindicated in patients with severe liver impairment (see section 4.3).
Предполага се връзка между висцералната липоматоза и протеазните инхибитори, и между липоатрофията и нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза.
Patients with chronic hepatitis B or C and treated with combination antiretroviral therapy are at an increased risk for severe and potentially fatal hepatic adverse reactions.
Клиничното изследване трябва да включва оценка на физикалните признаци на преразпределение на мастната тъкан.
In case of concomitant antiviral therapy for hepatitis B or C, please refer to the relevant product information for these medicinal products.
Внимание трябва да се обръща на измерването на серумните липиди и кръвната захар на гладно.
Patients with pre-existing liver dysfunction including chronic hepatitis have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be monitored according to standard practice.
Липидните разстройства трябва да се контролират с подходящи клинични средства (вж. точка 4. 8).
If there is evidence of worsening liver disease in such patients, interruption or discontinuation of treatment should be considered.
Синдром на имунно реактивиране
Because lopinavir and ritonavir are highly protein bound, it is unlikely that they will be significantly removed by haemodialysis or peritoneal dialysis.
Такива реакции типично са наблюдавани в рамките на първите няколко седмици или месеци от започването на КАРТ.
Haemophilia: there have been reports of increased bleeding, including spontaneous skin haematomas and haemarthrosis in patients with haemophilia type A and B treated with protease inhibitors.
Подходящи примери са цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/ или локализирани микобактериални инфекции, и пневмония, причинена от Pneumocystis carinii.
In more than half of the reported cases, treatment with protease inhibitors was continued or reintroduced if treatment had been discontinued.
Всички възпалителни симптоми трябва да бъдат оценявани и, когато е необходимо, да бъде започнато лечение.
Haemophiliac patients should therefore be made aware of the possibility of increased bleeding.
Остеонекроза
Lipid elevations
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да търсят лекарски съвет, ако получат болки в ставите, скованост на ставите или затруднение в движенията.
Treatment with Kaletra has resulted in increases, sometimes marked, in the concentration of total cholesterol and triglycerides.
Удължаване на PR интервала
Triglyceride and cholesterol testing is to be performed prior to initiating Kaletra therapy and at periodic intervals during therapy.
Доказано е, че комбинацията лопинавир/ ритонавир причинява умерено асимптоматично удължаване на PR- интервалa при някои пациенти.
Particular caution should be paid to patients with high values at baseline and with history of lipid disorders.
Kaletra трябва да се прила с повишено внимание при тези пациенти (вж. точка 5. 1).
Lipid disorders are to be managed as clinically appropriate (see also section 4.5 for additional information on potential interactions with HMG-CoA reductase inhibitors).
Взаимодействия с лекарствени продукти
Pancreatitis
Kaletra съдържа лопинавир и ритонавир, които са инхибитори на Р450 изоензим CYP3A.
Cases of pancreatitis have been reported in patients receiving Kaletra, including those who developed hypertriglyceridaemia.
Има вероятност Kaletra да предизвиква повишение на плазмените концентрации на лекарствени продукти, които се метаболизират главно от CYP3A.
In most of these cases patients have had a prior history of pancreatitis and/ or concurrent therapy with other medicinal products associated with pancreatitis.
Тези повишени плазмени концентрации на съпътстващи лекарствени продукти може да увеличат или удължат техния терапевтичен ефект и нежеланите им реакции (вж. точки 4. 3 и 4. 5).
Patients with advanced HIV disease may be at risk of elevated triglycerides and pancreatitis
Ако е показано лечение с HMG- CoA редуктазни инхибитори, се препоръчва правастатин или флувастатин (вж. точка 4. 5).
Pancreatitis should be considered if clinical symptoms (nausea, vomiting, abdominal pain) or abnormalities in laboratory values (such as increased serum lipase or amylase values) suggestive of
Сърдечни събития при употреба на Kaletra са докладвани в предклинични изпитвания; следователно потенциалните сърдечни ефекти на Kaletra засега не могат да бъдат изключени (вж. точки 4. 8 и 5. 3).
Patients who exhibit these signs or symptoms should be evaluated and Kaletra therapy should be suspended if a diagnosis of pancreatitis is made (see section 4.8).
Съвместното приложение на Kaletra и рифампицин не се препоръчва.
New onset diabetes mellitus, hyperglycaemia or exacerbation of existing diabetes mellitus has been reported in patients receiving protease inhibitors.
Рифампицин в комбинация с Kaletra предизвиква силно понижение на концентрацията на лопинавир, което от своя страна може значително да намали терапевтичния ефект на лопинавир.
In some of these the hyperglycaemia was severe and in some cases also associated with ketoacidosis.
Следователно, такова съвместно приложение трябва да се избягва, освен ако не се прецени като строго необходимо (вж. точка 4. 5).
Many patients had confounding medical conditions some of which required therapy with agents that have been associated with the development of diabetes mellitus or hyperglycaemia.
Други
Fat redistribution and metabolic disorders
Kaletra не лекува дефинитивно HIV инфекцията или СПИН.
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients.
Тя не намалява риска от предаване на HIV на други лица чрез полов контакт или по кръвен път.
Knowledge about the mechanism is incomplete.
Необходимо е да се предприемат подходящи предпазни мерки.
A connection between visceral lipomatosis and protease inhibitors (PIs) and lipoatrophy and nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) has been hypothesised.
За пациентите, приемащи Kaletra все още има риск да развият инфекции или други заболявания, свързани с HIV и СПИН.
A higher risk of lipodystrophy has been associated with individual factors such as older age, and with drug related factors such as longer duration of antiretroviral treatment and associated metabolic disturbances.
77 Не се препоръчва съвместно приложение на Kaletra и флутиказон, или други глюкокортикоиди, които се метаболизират от CYP3A4, освен ако потенциалните ползи от лечението не надвишават риска от системи кортикостероидни ефекти, включително синдром на Cushing и адренална супресия (вж. точка 4. 5).
Lipid disorders should be managed as clinically appropriate (see section 4.8).
4. 5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Immune Reactivation Syndrome
Kaletra съдържа лопинавир и ритонавир, които са инхибитори на CYP3A изоформата на P450 in vitro.
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of institution of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymtomatic or residual opportunistic pathogens may arise and cause serious clinical conditions, or aggravation of symptoms.
Едновременното приложение на Kaletra и лекарствени продукти, които се метаболизират основно от CYP3A може да доведе до повишени плазмени концентрации на другия лекарствен продукт, което може да усили или удължи неговите терапевтични и нежелани реакции.
Relevant examples are cytomegalovirus retinitis, generalised and/ or focal mycobacterial infections, and Pneumocystis carinii pneumonia.
Kaletra не инхибира CYP2C6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6, CYP1A2 при клинично значимите концентрации (вж. точка 4. 3).
Any inflammatory symptoms should be evaluated and treatment instituted when necessary.
Демонстрирано е, че in vivo Kaletra индуцира собствения си метаболизъм и увеличава биотрансформацията на някои лекарствени продукти, метаболизирани от ензимната система цитохром Р450 и чрез глюкуронизация.
Osteonecrosis
Лекарствените продукти, които са противопоказани, особено поради очакваната степен на взаимодействие и потенциал за сериозни нежелани събития, са изброени в точка 4. 3.
Although the etiology is considered to be multifactorial (including corticosteroid use, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been reported particularly in patients with advanced HIV-disease and/ or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Всички проучвания за взаимодействия, освен когато не е посочено друго, са проведени с използване на Kaletra капсули, които дават приблизително 20% по- ниска експозиция на лопинавир, в сравнение с таблетките от 200/ 50 mg.
Patients should be advised to seek medical advice if they experience joint aches and pain, joint stiffness or difficulty in movement.
Антиретровирусни агенти
PR interval prolongation
Нуклеозидни/ нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTIs)
Lopinavir/ ritonavir has been shown to cause modest asymptomatic prolongation of the PR interval in some healthy adult subjects.
Ставудин и ламивудин: не се наблюдава промяна във фармакокинетиката на лопинавир, когато Kaletra се прилага самостоятелно или в комбинация с ставудин и ламивудин при клиничните проучвания.
Kaletra should be used with caution in such patients (see section 5.1).
Диданозин: препоръчва се диданозин да се прилага на празен стомах; поради това диданозин може да се приема съвместно с таблетките Kaletra, без храна.
Interactions with medicinal products
Зидовудин и Абакавир:
Kaletra contains lopinavir and ritonavir, both of which are inhibitors of the P450 isoform CYP3A.
Kaletra индуцира глюкоронидиране, поради това Kaletra има потенциал да намалява плазмените концентрации на зидовудин и абакавир.
Kaletra is likely to increase plasma concentrations of medicinal products that are primarily metabolised by CYP3A.
Клиничната значимост на това потенциално взаимодействие е неизвестна.
These increases of plasma concentrations of co-administered medicinal products could increase or prolong their therapeutic effect and adverse events (see sections 4.3 and 4.5).
Тенофовир: при едновременно приложение на тенофовир дизопроксил фумарат с Kaletra, концентрациите на тенофовир нарастват с около 30% без промяна в концентрациите на лопинавир или на ритонавир.
67 The HMG-CoA reductase inhibitors simvastatin and lovastatin are highly dependent on CYP3A for metabolism, thus concomitant use of Kaletra with simvastatin or lovastatin is not recommended due to an increased risk of myopathy including rhabdomyolysis.
По- високите концентрации на тенофовир могат да потенцират нежеланите ефекти на тенофовир, включително бъбречни нарушения.
Caution must also be exercised and reduced doses should be considered if Kaletra is used concurrently with rosuvastatin or with atorvastatin, which is metabolised to a lesser extent by CYP3A4.
Ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTIs)
If treatment with a HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin is recommended (see section 4.5).
В проучване проведено с здрави доброволци, за изследване на взаимодействията между Kaletra таблетки (400/ 100 mg два пъти дневно) и ефавиренц (600 mg веднъж дневно) е показано, че ефавиренц намалява концентрациите на лопинавир с 30- 40%.
Particular caution must be used when prescribing Kaletra and medicinal products known to induce QT interval prolongation such as: chlorpheniramine, quinidine, erythromycin, clarithromycin.
Ето защо, дозата на таблетките Kaletra трябва да бъде повишена
Indeed, Kaletra could increase concentrations of the co-administered medicinal products and this may result in an increase of their associated cardiac adverse events.
78 до 500/ 125 mg, два пъти дневно, при едновременното приложение с ефавиренц 600 mg веднъж дневно.
Cardiac events have been reported with Kaletra in preclinical studies; therefore, the potential cardiac effects of Kaletra cannot be currently ruled out (see sections 4.8 and 5.3).
Очакват се подобни взаимодействия за съвместното приложение на таблетките Kaletra с ненуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTI) невирапин и с протеазните инхибитори нелфинавир и ампренавир.
Rifampicin in combination with Kaletra causes large decreases in lopinavir concentrations which may in turn significantly decrease the lopinavir therapeutic effect.
Същите препоръки за проследяване се отнасят за тези случаи на съвместно приложение.
Adequate exposure to lopinavir/ ritonavir may be achieved when a higher dose of Kaletra is used but this is associated with a higher risk of liver and gastrointestinal toxicity.
Едновременно приложение с други протеазни инхибитори (PIs)
Therefore, this co-administration should be avoided unless judged strictly necessary (see section 4.5).