natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Следователно, APTIVUS, приложен заедно с ниска доза ритонавир, може да бъде свързан с промени в стойностите на INR (International Normalised Ratio) и може да повлияе антикоагулацията (тромбогенен ефект) или да повиши риска от кървене.
Consequently, APTIVUS co-administered with low dose ritonavir, may be associated with changes in INR (International Normalised Ratio) values, and may affect anticoagulation (thrombogenic effect) or increase the risk of bleeding.
При комбиниране на тези лекарствени продукти се препоръчва често клинично и лабораторно (измервания на INR) мониториране.
Close clinical and biological (INR measurement) monitoring is recommended when these medicinal products are combined.
Антиацидни средства:
Antacids:
Когато APTIVUS, приложен заедно с ниска доза ритонавир, е приложен едновременно с 20 ml с течни антиацидни средства, съдържащи алуминий и магнезий AUC12h, Cmax и Cmin на типранавир са намалени с 25- 29%.
When APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, was co-administered with 20 ml of aluminium- and magnesium-based liquid antacid, tipranavir AUC12h, Cmax and Cmin were reduced by 25-29%.
Приемът на APTIVUS, приложен заедно с ниска доза ритонавир, и антиациди трябва да бъде разделен във времето от минимум двучасов интервал.
Dosing of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, with antacids should be separated by at least a two hours time interval.
Инхибитори на протонната помпа:
12 Proton pump inhibitors:
При клинични фармакокинетични проучвания на типанавир/ ритонавир, приложени в комбинация с омепразол (40 mg веднъж дневно), не са наблюдавани клинично значими промени в плазмените концентрации на типанавир/ ритонавир и следователно не се налага коригиране на дозата на типанавир/ ритонавир.
In clinical pharmacokinetic studies of tipranavir/ ritonavir in combination with omeprazole (40 mg qd), no clinically important changes in tipranavir/ ritonavir plasma concentrations were observed and thus no tipranavir/ ritonavir dose adjustment is required.
В стационарно състояние типанавир/ ритонавир води до намаляване на AUC и Cmax на омепразол съответно с 71% и 73%.
Tipranavir/ ritonavir at steady state resulted in decreases in omeprazole AUC and Cmax by 71% and 73%, respectively.
Подобни резултати са наблюдавани и за неактивния енантиомер (S- enantiomer) езомепразол.
Similar effects were observed for the S-enantiomer, esomeprazole.
Следователно, едновременната употреба на типанавир/ ритонавир с омепразол или с езомепразол не се препоръчва( вж. точка 4. 4).
Therefore, the combined use of tipranavir/ ritonavir with either omeprazole or esomeprazole is not recommended (see section 4.4).
Липсват данни, показващи, че с коригиране на дозите на омепразол или езомепразол ще се преодолее
If unavoidable, upward dose adjustments for either omeprazole or esomeprazole may be considered based on clinical response to therapy.
13 наблюдаваното фармакокинетично взаимодействие.
There are no data available indicating that omeprazole or esomeprazole dose adjustments will overcome the observed pharmacokinetic interaction.
H2- рецепторни антагонисти:
H2-receptor antagonists:
Липсват данни с H2- рецепторни антагонисти в комбинация с типанавир и ниска доза ритонавир.
No data are available for H2-receptor antagonists in combination with tipranavir and low dose ritonavir.
Не се очаква, че повишаването на стомашното pH, което може да настъпи в следствие на лечението с H2- рецепторни антагонисти ще има въздействие върху плазмените концентрации на типанавир.
An increase in gastric pH that may result from H2-receptor antagonist therapy is not expected to have an impact on tipranavir plasma concentrations.
Необходимо е повишено внимание, когато такива лекарства се комбинират с типанавир и ниска доза ритонавир.
Caution should be exercised when such drugs are combined with tipranavir and low dose ritonavir.
Теофилин:
Theophylline:
Въз основа на данните от проучване на комбинирано лечение, където AUC на кофеин (CYP1A2 субстрат) намалява с 43%, APTIVUS/ ритонавир води до очаквано понижение на концентрациите на теофилин.
Based on data from the cocktail study where caffeine (CYP1A2 substrate) AUC was reduced by 43%, APTIVUS/ ritonavir is expected to decrease theophylline concentrations.
Плазмените концентрации на теофилин трябва да бъдат мониторирани през първите две седмици на едновременното прилагане с APTIVUS/ ритонавир и дозата на теофилин трябва да се увеличи, когато е необходимо.
Theophylline plasma concentrations should be monitored during the first two weeks of co- administration with APTIVUS/ ritonavir and the theophylline dose should be increased as needed.
Дезипрамин:
Desipramine:
APTIVUS, приложен заедно с ниска доза ритонавир, води до очаквано повишение на концентрациите на дезипрамин.
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, is expected to increase desipramine concentrations.
Мидазолам: Едновременната употреба на APTIVUS/ ритонавир и перорално приложен мидазолам е противопоказана (вж. точка 4. 3).
Concomitant use of APTIVUS/ ritonavir and oral midazolam is contra-indicated (see section 4.3).
Ритонавир е мощен инхибитор на CYP3A4 и затова ще повлияе на лекарствата, които се метаболизират от този ензим.
Ritonavir is a potent inhibitor of CYP3A4 and therefore will affect drugs metabolised by this enzyme.
Стационарните концентрации на интравенозно приложена еднократна доза мидазолам се повишават 2, 8 пъти (AUC0- 24h) и концентрациите на перорално приложен мидазолам се повишават 10 пъти, когато се прилагат едновременно с APTIVUS/ ритонавир.
When co-administered with APTIVUS/ ritonavir at steady-state concentrations of intravenously administered single dose midazolam were increased 2.8 fold (AUC0-24h) and concentrations of orally administered midazolam were increased 10 fold.
Трябва да се провежда често клинично мониториране за респираторна депресия и/ или продължителна седация и да се има предвид коригиране на дозировката, ако APTIVUS/ ритонавир се прилага с парантерална форма на мидазолам.
If APTIVUS/ ritonavir is administered with parenteral midazolam, close clinical monitoring for respiratory depression and/ or prolonged sedation should be instituted and dosage adjustment should be considered.
APTIVUS, приложен заедно с ниска доза ритонавир може да удвои експозицията на перорално приложен дигоксин след първата доза, докато крайния ефект при стационарно състояние може по- скоро да представлява слабо намаляване на експозицията на дигоксин.
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, may double the exposure of orally administered digoxin at first dose, while the net effect at steady state may rather consist in a slight decrease in digoxin exposure.
Препоръчва се мониториране на серумните концентрации на дигоксин до досигане на стационарно състояние.
Monitoring of digoxin serum concentrations is recommended until steady state has been obtained.
Във фармакокинетично проучване, проведено при здрави доброволци, едновременната употреба на ниска доза ритонавир (200 mg два пъти дневно) с еднократна доза тразодон води до покачване на плазмените концентрации на тразодон (AUC се увеличава с 2, 4 пъти).
In a pharmacokinetic study performed in healthy volunteers, concomitant use of low dose ritonavir (200 mg twice daily) with a single dose of trazodone led to an increased plasma concentration of trazodone (AUC increased by 2.4 fold).
След едновременно приложение на тразодон и ритонавир в това проучване са наблюдавани нежелани реакции като гадене, замаяност, хипотония и синкоп.
Adverse events of nausea, dizziness, hypotension and syncope have been observed following co-administration of trazodone and ritonavir in this study.
Въпреки това, няма данни дали комбинацията от типранавир/ ритонавир може да предизвика по- голямо повишение на експозицията на тразодон.
However, it is unknown whether the combination of tipranavir/ ritonavir might cause a larger increase in trazodone exposure.
Комбинацията трябва да се използва с особено внимание и трябва да се обмисли по- ниска доза тразодон.
The combination should be used with caution and a lower dose of trazodone should be considered.
APTIVUS, приложен заедно с ниска доза ритонавир при стационарно състояние води до понижаване на Cmax и AUC0- 12h на бупропион с приблизително 50%.
APTIVUS co-administered with low-dose ritonavir at steady-state resulted in approximately a 50% decrease in bupropion Cmax and AUC0-12h.
Този ефект може да се дължи на индукцията на метаболизма на бупропион.
This effect may be due to induction of bupropion metabolism.
Няма значими промени в Cmin на типранавир.
There was no relevant change in TPV Cmin.
Ако едновременното приложение с бупропион се сметне за неизбежно, то трябва да се провежда като внимателно се мониторира ефикасността на бупропион, без да се надвишава препоръчваната доза, независимо от наблюдаваната индукция.
If the co- administration with bupropion is judged unavoidable, this should be done under close clinical monitoring for bupropion efficacy, without exceeding the recommended dosage, despite the observed induction.
Лоперамид:
Loperamide:
Проучване за фармакодинамично взаимодействие при здрави доброволци демонстрира, че приложението на лоперамид и APTIVUS, приложен заедно с ниска доза ритонавир, не предизвиква клинично значима промяна в респираторния отговор към въглероден диоксид.
The pharmacokinetic
Фармакокинетичният анализ показва, че AUC и Cmax на лоперамид намаляват с 51% и, съответно, 61%, а Cmin на типранавир с 26%.
13 analysis showed that the AUC and Cmax of loperamide are reduced by 51% and 61%, respectively, and the Cmin of tipranavir by 26%.
Клиничното значение на тези промени е неизвестно.
The clinical relevance of these changes is unknown.
14 Флутиказон пропионат (взаимодействие с ритонавир):
Fluticasone propionate (interaction with ritonavir):
В клинично проучване, където ритонавир 100 mg капсули два пъти дневно са приложени едновременно с 50 µg интраназален флутиказон пропионат (4 пъти дневно) за 7 дни при здрави лица, плазмените нива на флутиказон пропионат нарастват значимо, докато обичайните кортизолови нива намаляват с приблизително 86% (90% доверителен интервал 82- 89%).
In a clinical study where ritonavir 100 mg capsules bid were co-administered with 50 µg intranasal fluticasone propionate (4 times daily) for 7 days in healthy subjects, the fluticasone propionate plasma levels increased significantly, whereas the intrinsic cortisol levels decreased by approximately 86% (90% confidence interval 82-89%).
Това може да настъпи също и с други кортикостероиди метаболизиращи се по пътя на P450 3A, например, будезонид.
Systemic corticosteroid effects including Cushing's syndrome and adrenal suppression have been reported in patients receiving ritonavir and inhaled or intranasally administered fluticasone propionate; this could also occur with other corticosteroids metabolised via the P450 3A pathway eg budesonide.
Следователно, едновременното приложение на типранавир, приложен заедно с ниска доза ритонавир, и тези кортикостероиди не се препоръчва, освен когато потенциалната полза от лечението надхвърля риска от системни кортикостероидни ефекти (вж. точка 4. 4).
Consequently, concomitant administration of tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, and these glucocorticoids is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects (see section 4.4).
Трябва да се има предвид намаляване на дозата на кортикостероида с често мониториране за локални и системни ефекти или преминаване към глюкокортикоиди, който не е субстрат на CYP3A4 (например беклометазон).
A dose reduction of the glucocorticoid should be considered with close monitoring of local and systemic effects or a switch to a glucocorticoid, which is not a substrate for CYP3A4 (e. g. beclomethasone).
Нещо повече, в случай на преустановяване приема на глюкокортикоидите може да се наложи прогресивно намаляване на дозата за по- дълъг период.
Moreover, in case of withdrawal of glucocorticoids progressive dose reduction may have to be performed over a longer period.
Ефектите на високата системна експонация на флутиказон върху плазмените нива на ритонавир са все още неизвестни.
The effects of high fluticasone systemic exposure on ritonavir plasma levels are as yet unknown.
Няма достатъчно данни за употребата на APTIVUS при бременни жени.
There are no adequate data from the use of APTIVUS in pregnant women.
APTIVUS взаимодества с пероралните контрацептиви и повлиява неблагоприятно тяхното действие.
APTIVUS adversely interacts with oral contraceptives.
Следователно, по време на лечението трябва да се използва алтернативен, ефективен и сигурен метод за контрацепция.
Therefore, an alternative, effective, safe method of contraception should be used during treatment.
В съответствие с препоръката, че майки инфектирани с НІV при никакви обстоятелства не трябва да кърмят децата си, за да се избегне риска от следродова трансмисия на НІV, те трябва да спрат да кърмят, ако получават APTIVUS.
Consistent with the recommendation that HIV-infected mothers should not breast-feed their infants under any circumstances to avoid risking postnatal transmission of HIV, mothers should discontinue breast-feeding if they are receiving APTIVUS.
Пациентите трябва да бъдат информирани, че APTIVUS меки капсули съдържа малки количества алкохол (7% етанол, т. е.
Patients should be informed that APTIVUS soft capsules contain small amounts of alcohol (7% ethanol, ie 100 mg per capsule or 200 mg per dose).
APTIVUS, приложен заедно с ниска доза ритонавир, е свързан със съобщения за значима чернодробна токсичност.
APTIVUS co-administered with low dose ritonavir, has been associated with reports of significant liver toxicity.
Във фаза ІІІ проучванията RESIST честотата на повишените трансаминази е значимо по- голяма в групата с APTIVUS/ ритонавир, отколкото в контролната група.
In Phase III RESIST trials, the frequency of transaminase elevations was significantly increased in the APTIVUS/ ritonavir arm compared to the comparator arm.
По тази причина, при пациенти, лекувани с APTIVUS, приложен заедно с ниска доза ритонавир, е необходимо често мониториране (вж. точка 4. 4.)
Close monitoring is therefore needed in patients treated with APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir (see section 4.4).
Понастоящем има ограничени данни за употребата на APTIVUS, приложен заедно с ниска доза ритонавир, при пациенти инфектирани едновременно с хепатит В или С.
Limited data are currently available for the use of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, in patients co-infected with hepatitis B or C.
Следователно, APTIVUS трябва да бъде използван с повишено внимание при пациенти, едновременно инфектирани с хепатит В или С.
APTIVUS should therefore be used with caution in patients co-infected with hepatitis B or C.
APTIVUS трябва да бъде прилаган в тази популация пациенти, само ако потенциалната полза превишава потенциалния риск и при засилено клинично и лабораторно наблюдение.
APTIVUS should be used in this patient population only if the potential benefit outweighs the potential risk, and with increased clinical and laboratory monitoring.
15 Типранавир, приложен заедно с ниска доза ритонавир, е проучен при общо 6308 НІV - положителни възрастни като комбинирано лечение в клинични проучвания, включително и проучвания по програми с милосърдна цел (compassionate use programs).
Tipranavir, co-administered with low dose ritonavir has been studied in a total of 6308 HIV-positive adults as combination therapy in clinical studies, including compassionate use studies.
5219 от тези пациенти получават дозата от 500 mg/ 200 mg два пъти дневно.
909 adults in clinical trials, including 541 in
909 възрастни в клинични проучвания, включително 541 в главните фаза ІІІ проучвания RESIST- 1 и RESIST- 2, са лекувани с 500 mg/ 200 mg два пъти дневно за минимум 48 седмици.
14 the RESIST-1 and RESIST-2 Phase III pivotal trials, have been treated with 500 mg/ 200 mg twice daily for at least 48 weeks.
Следните клинични показатели, имащи отношение към безопасността (хепатотоксичност, хиперлипидемия, хеморагични реакции, обрив) в проучванията RESIST са наблюдавани по - често сред лекуваните с APTIVUS/ ритонавир пациенти, отколкото при пациентите в контролните терапевтични групи или при приложение на APTIVUS/ ритонавир.
The following clinical safety features (hepatotoxicity, hyperlipidaemia, bleeding events, rash) were seen at higher frequency among APTIVUS/ ritonavir treated patients when compared with the comparator arm treated patients in the RESIST trials, or have been observed with APTIVUS/ ritonavir administration.
Хепатотоксичност:
Hepatotoxicity:
След 48- седмично проследяване честотата на промените на ALAT и/ или ASAT от степен 3 или 4 е по- висока при пациенти, лекувани с APTIVUS/ ритонавир, отколкото сред пациентите от контролната група (съответно 10% и 3, 4%).
After 48 weeks of follow-up, the frequency of Grade 3 or 4 ALAT and/ or ASAT abnormalities was higher in APTIVUS/ ritonavir patients compared with comparator arm patients (10% and 3.4%, respectively).
Повечето пациенти са могли да продължат лечението с APTIVUS/ ритонавир.
Most patients were able to continue treatment with APTIVUS/ ritonavir.
Хиперлипидемия:
Hyperlipidaemia:
Степен 3 или 4 повишение на триглицеридите е настъпило по често в APTIVUS/ ритонавир терапевтичното рамо, отколкото в контролната група.
Grade 3 or 4 elevations of triglycerides occurred more frequently in the APTIVUS/ ritonavir arm compared with the comparator arm.
След 48 седмици честотата е 25, 2% сред пациентите в APTIVUS/ ритонавир терапевтичната група и 15, 6% в контролната група.
At 48 weeks these rates were 25.2% of patients in the APTIVUS/ ritonavir arm and 15.6% in the comparator arm.
Хеморагии:
Bleeding:
След 24 месеца относителния риск е 1, 98 (95% СІ=1, 03; 3, 80).
At 48-weeks the relative risk decreased to 1.27 (95% CI=0.76, 2.12).
Наблюдаван е предшестващ повишен риск от възникване на интракраниална хеморагия при пациенти с напреднало HIV заболяване/ СПИН, както този при пациентите, лекувани в клиничните проучвания с APTIVUS.
An increased risk of ICH has previously been observed in patients with advanced HIV disease/ AIDS such as those treated in the APTIVUS clinical trials.
Проучване за взаимодействие при жени между APTIVUS, приложен заедно с ниска доза ритонавир, и етинил естрадиол/ норетиндрон демонстрира висока честота на нетежък обрив.
An interaction study in women between APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, and ethinyl oestradiol/ norethindrone demonstrated a high frequency of non-serious rash.
В проучванията RESIST рискът от обрив е сходен между APTIVUS/ ритонавир и контролните групи (16, 3% спрямо 12, 5%, съответно, виж точка 4. 4).
12.5%, respectively; see section 4.4).
В програмата за клинично преследяване на APTIVUS не са регистрирани случаи на синдром на Stevens- Johnson или токсична епидермална некролиза.
No cases of Stevens-Johnson Syndrome or Toxic Epidermal Necrolysis have been reported in the clinical development programme of APTIVUS.
Най- честите нежелани лекарствени реакции с всякакъв интензитет (степен 1- 4), съобщени във клиничните проучвания фаза ІІI в групите с APTIVUS/ ритонавир (n=749) са описани по- долу в съответствие с системо- органната класификация и според честотата, като са използвани следните категории:
The most frequent adverse reactions of any intensity (Grades 1-4) reported in the Phase III clinical studies in the APTIVUS/ ritonavir arms (n=749) are listed below by system organ class and frequency according to the following categories:
Много чести (≥1/ 10), чести (≥1/ 100 до < 1/ 10)
Very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
16 Нарушения на нервната система:
Nervous system disorders:
Много чести: диария, гадене.
Very common: diarrhoea, nausea.
Чести: повръщане, метеоризъм, подуване на корема, болки в корема, редки изпражнения, диспепсия.
Common: vomiting, flatulence, abdominal distension, abdominal pain, loose stools, dyspepsia.
Чести: обрив, пруритус.
Common: rash, pruritus.
Нарушения на метаболизма и храненето:
15 Metabolism and nutrition disorders:
Чести: хипертриглицеридемия, хиперлипидемия, анорексия.
Common: hypertriglyceridaemia, hyperlipidaemia, anorexia.
Общи нарушения и ефекти ма нястото на приложение:
General disorders and administration site conditions:
Чести: умора.
Common: fatigue.
Клинично значимите нежелани лекарствени реакции с умерен до силен интензитет, настъпващи при под 1% (< 1/ 100) от възрастните пациенти във всички фаза ІІ и ІІІ проучвания, лекувани с дозата от 500 mg/ 200 mg типранавир/ ритонавир (n=1397) са описани по- долу в съответствие с системо- органната класификация и според честотата, като са използвани следните категории:
Clinically meaningful adverse reactions of moderate to severe intensity occurring in less than 1% (< 1/ 100) of adult patients in all Phase II and III trials treated with the 500 mg/ 200 mg tipranavir/ ritonavir dose (n=1397) are listed below by system organ class and frequency according to the following categories:
Нечести (≥1/ 1 000 до < 1/ 100), редки (≥1/ 10 000 до < 1/ 1 000)
Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000)
Нечести: повишени чернодробни ензими (ALAT, ASAT), повишена липаза, отклонения в показателите за функцията на черния дроб (ALAT/ ASAT) при лабораторни изследвания, намаляване на телесното тегло.
Uncommon: hepatic enzymes increased (ALAT, ASAT), lipase increased, liver function test abnormal (ALAT, ASAT), weight decreased.
Нечести: анемия, неутропения, тромбоцитопения.
Uncommon: anaemia, neutropenia, thrombocytopenia.
Нечести: замаяност, периферна невропатия, сънливост.
Uncommon: dizziness, neuropathy peripheral, somnolence.
Нечести: диспнея.
Uncommon: dyspnoea.
Нечести: гастроезофагеална рефлуксна болест, панкреатит.
Uncommon: gastrooesophageal reflux disease, pancreatitis.
Нечести: бъбречна недостатъчност.
Uncommon: renal insufficiency.
Нечести: екзантем, липоатрофия, придобита липодистрофия, липохипертрофия.
Uncommon: exanthem, lipoatrophy, lipodystrophy acquired, lipohypertrophy.
17 Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителната тъкан:
Musculoskeletal and connective tissue disorders:
Нечести: мускулни крампи, миалгия.
Uncommon: muscle cramp, myalgia.
Нечести: понижен апетит, захарен диабет, хиперамилаземия, хиперхолестеролемия.
Uncommon: decreased appetite, diabetes mellitus, hyperamylasaemia, hypercholesterolaemia.
Редки: дехидратация, отпускане (отслабване) на лицето, хипергликемия.
Rare: dehydration, facial wasting, hyperglycaemia.
Нечести: грипоподобно заболяване, неразположение, пирексия.
Uncommon: influenza like illness, malaise, pyrexia.
Нечести: свръхчувствителност.
Uncommon: hypersensitivity.
Нечести: цитолитичен хепатит, чернодробна стеатоза, хепатит, токсичен хепатит.
Uncommon: cytolytic hepatitis, hepatic steatosis, hepatitis, toxic hepatitis.
Редки: чернодробна недостатъчност (включително и с фатален край), хипербилирубинемия.
Rare: hepatic failure (including fatal outcome), hyperbilirubinaemia.
Нечести: безсъние, нарушение на съня.
Uncommon: insomnia, sleep disorder.
Честотата на значителните клинико- лабораторни отклонения (степен 3 или 4), регистрирани при минимум 2% от пациентите в групите с APTIVUS/ ритонавир във фаза ІІІ клиничните проучвания (RESIST- 1 и RESIST- 2) след 48 седмици е, както следва: повишение на ASAT (6, 1%), повишение на ALAT (9, 7%), повишена амилаза (6, 0%), повишен холестерол (4, 2%), повишени триглицериди (24, 9%) и понижение на левкоцитите (5, 7%).
16 Frequencies of marked clinical laboratory abnormalities (Grade 3 or 4) reported in at least 2% of patients in the APTIVUS/ ritonavir arms in the phase III clinical studies (RESIST-1 and RESIST-2) after 48-weeks were increased ASAT (6.1%), increased ALAT (9.7%), increased amylase (6.0%), increased cholesterol (4.2%), increased triglycerides (24.9%), and decreased white blood cell count (5.7%).