natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Нежеланите лекарствени реакции, съобщени, когато надхвърлят тези при плацебо (> 0, 5%) и повече от отделни случаи при пациенти, получаващи пиоглитазон в комбинация с метформин, при двойно - сляпо изследване, са изброени по- долу с предпочитаните по MedDRA термини системо- органна класификация и абсолютна честота.
Adverse reactions reported in excess (> 0.5%) of placebo and as more than an isolated case in patients receiving pioglitazone in combination with metformin in double-blind studies are listed below as MedDRA preferred term by system organ class and absolute frequency.
Честотата е дефинирана както следва: чести (1 > 100, < 1/ 10); нечести (> 1/ 1 000, < 1/ 100); редки (> 1/ 10 000, < 1/ 1 000); много редки (< 1/ 10 000); отделни съобщения: с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Frequencies are defined as: common (> 1/ 100 ,< 1/10); uncommon (> 1/1000 ,< 1/100); rare (> 1/ 10000 ,< 1/1000); very rare (< 1/10000); isolated reports; not known (cannot be estimated from the available data).
ПИОГЛИТАЗОН В КОМБИНИРАНА ТЕРАПИЯ С МЕТФОРМИН
PIOGLITAZONE IN COMBINATION THERAPY WITH METFORMIN
7 Стомашно- чревни нарушения Нечести:
Gastrointestinal disorders
увеличено тегло
weight increased
Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителната тъкан Чести:
Musculoskeletal system and connective tissue disorders
aртралгия
arthralgia
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища Чести:
Renal and urinary disorders
хематурия
Reproductive system
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата Чести:
and breast disorders
При контролирани проучвания с активно вещество в сравнителната група, едем е съобщен при 6, 3% oт пациентите, лекувани с метформин и пиоглитазон, докато прибавянето на сулфанилуреен препарат към лечението с метформин има за резултат едем при 2, 2% oт пациентите.
In active comparator controlled trials oedema was reported in 6.3% of patients treated with metformin and pioglitazone, whereas the addition of sulphonylurea to metformin treatment resulted in oedema in 2.2% of patients.
Съобщените едеми са били главно леки до умерени и обикновено не се е налагало прекратяване на лечението.
The reports of oedema were generally mild to moderate and usually did not require discontinuation of treatment.
При контролирани проучвания с активно вещество в сравнителната група, увеличението на средното тегло с пиоглитазон като монотерапия е била 2 – 3 kg за една година.
In active comparator controlled trials mean weight increase with pioglitazone given as monotherapy was 2 – 3 kg over one year.
При проучвания с комбинацията, средното тегло нарастнало с 1, 5 kg за една година, в резултат на прибавянето на пиоглитазон към метформин.
In combination trials pioglitazone added to metformin resulted in mean weight increase over one year of 1.5 kg.
Нарушение на зрението е било съобщено главно в началото на лечението и е свързано с промени в кръвната захар и се дължи на временното нарушение на заоблеността и коефициента на пречупване на лещите, както е наблюдавано при други хипогликемични средства.
Visual disturbance has been reported mainly early in treatment and is related to changes in blood glucose due to temporary alteration in the turgidity and refractive index of the lens as seen with other hypoglycaemic agents.
При клинични проучвания с пиоглитазон честотата на повишени ALT повече от три пъти над горната граница на нормата е била равна на тази с плацебо, но по- малка от тази при сравнителните групи с метформин или сулфанилурейни препарати.
In clinical trials with pioglitazone the incidence of elevations of ALT greater than three times the upper limit of normal was equal to placebo but less than that seen in metformin or sulphonylurea comparator groups.
Има редки случаи на повишени чернодробни ензими и хепатоцелуларна дисфункция по време на постмаркетинговия опит.
Rare cases of elevated liver enzymes and hepatocellular dysfunction have occurred in post-marketing experience.
Макар че в много редки случаи има съобщен фатален изход, причинно- следствена връзка не е била установена.
Although in very rare cases fatal outcome has been reported, causal relationship has not been established.
При контролирани клинични проучвания при лечение с пиоглитазон, честотата на съобщенията за сърдечна недостатъчност е същата, както и в групата на плацебо, метформин и сулфанилуреен препарат, но е увеличена при употребата му в комбинирана терапия с инсулин.
In controlled clinical trials the incidence of reports of heart failure with pioglitazone treatment was the same as in placebo, metformin and sulphonylurea treatment groups, but was increased when used in combination therapy with insulin.
При проучване с краен резултат, при пациенти с предхождащо значимо макроваскуларно заболяване, честотата на тежката сърдечна недостатъчност е с 1, 6% по- висока при пиоглитазон, отколкото при плацебо, когато е добавен към терапия, която включва инсулин.
In an outcome study of patients with pre-existing major macrovascular disease, the incidence of serious heart failure was 1.6% higher with pioglitazone than with placebo, when added to therapy that included insulin.
Това не е довело, обаче, до повишена смъртност при това проучване.
However, this did not lead to an increase in mortality in this study.
Сърдечна недостатъчност е съобщавана рядко след пускането в продажба на пиоглитазон, но по- често когато пиоглитазон е използван в комбинация с инсулин или при пациенти с анамнеза за сърдечна недостатъчност.
Heart failure has been reported rarely with marketing use of pioglitazone, but more frequently when pioglitazone was used in combination with insulin or in patients with a history of cardiac failure.
Допълнителна информация за отделните активни вещества в комбинация с фиксирана доза
Additional information on the individual active substances of the fixed dose combination
Пиоглитазон При двойно- слепи контролирани с плацебо клинични проучвания с пиоглитазон, инфекциите на горните дихателни пътища и хипоестезия са били чести; синузит и безсъние са били нечести.
In double blind placebo controlled clinical trials with pioglitazone upper respiratory tract infection and hypoaesthesia were common; sinusitis and insomnia were uncommon.
8 ПОСТМАРКЕТИНГОВИ ДАННИ
POST-MARKETING DATA
Нарушения на очите Maкуларен едем: неизвестна честота
Macular oedema: not known
Mетформин
8 Metformin
Намалена абсорбция на витамин B12 с намалени серумни нива след продължителна употреба на метформин.
Decrease of vitamin B12 absorption with decrease of serum levels during long-term use of metformin.
Препоръчва се да се обмисли подобна етиология, ако пациентът има мегалобластна анемия.
Consideration of such aetiology is recommended if a patient presents with megaloplastic anaemia.
Лактатна ацидоза (вж.
Lactic acidosis (see 4.4 Special warnings and precautions for use).
Нарушения на нервната система Чести:
Nervous system disorders:
Стомашно- чревни нарушения Много чести:
Gastrointestinal disorders:
Стомашно- чревни нарушения като гадене, повръщане, диарея, абдоминална болка и загуба на апетит.
Gastrointestinal disorders such as nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain and loss of appetite.
Тези нежелани ефекти настъпват най- често при започване на лечението и в повечето случаи отзвучават спонтанно.
These undesirable effects occur most frequently during initiation of therapy and resolve spontaneously in most cases.
Хепато- билиарни нарушения Отделни съобщения:
Hepatobiliary disorders:
Абнормни чернодробни тестове или хепатит, които се нормализират след преустановяване на метформина.
Liver function tests abnormalities or hepatitis resolving upon metformin discontinuation.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан Много редки:
Skin and subcutaneous tissue disorders:
Кожни реакции като еритема, пруритус и уртикария.
Skin reactions such as erythema, pruritis, urticaria.
Няма налични данни за случаи на предозиране на Competact.
No data are available with regard to overdose of Competact.
Някои пациенти са приемали по- високи дози от най- високата препоръчвана доза от 45 mg пиоглитазон дневно.
Patients have taken pioglitazone at higher than the recommended highest dose of 45 mg daily.
Максималната съобщена доза от 120 mg/ дневно за четири дни, след което 180 mg/ дневно за седем дни, не е била свързана с никакви симптоми.
The maximum reported dose of 120 mg/ day for four days, then 180 mg/ day for seven days was not associated with any symptoms.
Хемодиализата е най- ефикасният метод за отстраняване на лактат и метформин.
The most effective method to remove lactate and metformin is haemodialysis.
9 5.
9 5.
Комбинации от перорални антидиабетни лекарства, ATC код:
Combinations of oral blood glucose lowering drugs, ATC code:
A10BD05.
A10BD05.
Competact комбинира две антихипергликемични средства с комплементарен механизъм на действие с цел подобряване на гликемичния контрол при пациенти с диабет тип 2: пиоглитазон, от класа тиазолидиндиони и метформин хидрохлорид, от класа бигваниди.. Тиазолидиндионите действат основно като понижават инсулиновата резистентност, а бигванидите действат предимно като понижават ендогенната хепатална продукция на глюкоза.
Thiazolidinediones act primarily by reducing insulin resistance and biguanides act primarily by decreasing endogenous hepatic glucose production..
Пиоглитазон изглежда действа чрез активиране на специфични рецептори в ядрото (гама рецептор, активиран от пероксизомен пролифератор), което води до повишена чувствителност към инсулин в черния дроб, мастните и скелетно- мускулните клетки при животни.
Pioglitazone appears to act via activation of specific nuclear receptors (peroxisome proliferator activated receptor gamma) leading to increased insulin sensitivity of liver, fat and skeletal muscle cells in animals.
Лечението с пиоглитазон е показало, че води до намаление на чернодробното отделяне на глюкоза и повишена перифернa диспозиция на глюкоза в случаите на резистентност към инсулин.
Treatment with pioglitazone has been shown to reduce hepatic glucose output and to increase peripheral glucose disposal in the case of insulin resistance.
Клинично проучване с пиоглитазон в сравнение с гликлазид като монотерапия, е било удължено до две години, за да се оцени времето на поява на лечебна неефикасност (определена като поява на HbA1c ≥ 8, 0% след първите шест месеца на лечение).
A clinical trial of pioglitazone vs. gliclazide as monotherapy was extended to two years in order to assess time to treatment failure (defined as appearance of HbA1c ≥ 8.0% after the first six months of therapy).
Анализ на Kaplan- Meier е показал по- кратко време на поява на лечебна неефикасност при пациенти, лекувани с гликлазид, в сравнение с пиоглитазон.
Kaplan-Meier analysis showed shorter time to treatment failure in patients treated with gliclazide, compared with pioglitazone.
След две години, гликемичният контрол, (определен като HbA1c < 8, 0%) е бил поддържан при 69% oт пациентите, лекувани с пиоглитазон, в сравнение с 50% oт пациентите на гликлазид.
At two years, glycaemic control (defined as HbA1c < 8.0%) was sustained in 69% of patients treated with pioglitazone, compared with 50% of patients on gliclazide.
При двугодишно проучване на комбинирана терапия, сравняваща пиоглитазон с гликлазид, когато е добавен метформин, гликемичният контрол, измерен като средна промяна на изходната стойност на HbA1c е бил подобен при лекуваните групи след една година.
In a two-year study of combination therapy comparing pioglitazone with gliclazide when added to metformin, glycaemic control measured as mean change from baseline in HbA1c was similar between treatment groups after one year.
Скоростта на влошаване на HbA1c през втората година е била по- малка при пиоглитазон, отколкото при гликлазид.
The rate of deterioration of HbA1c during the second year was less with pioglitazone than with gliclazide.
При плацебо- контролирано проучване, пациентите с неадекватен гликемичен контрол, въпреки тримесечния период на оптимизация с инсулин, са рандомизирани на пиоглитазон или плацебо за 12 месеца.
In a placebo controlled trial, patients with inadequate glycaemic control despite a three month insulin optimisation period were randomised to pioglitazone or placebo for 12 months.
В групата, лекувана с пиоглитазон има намаление на инсулиновата доза.
Patients receiving pioglitazone had a mean reduction in HbA1c of 0.45% compared with those continuing on insulin alone, and a reduction of insulin dose in the pioglitazone treated group.
Анализ на HOMA показва, че пиоглитазон подобрява функцията на бета клетките така както и повишава чувствителността към инсулин.
HOMA analysis shows that pioglitazone improves beta cell function as well as increasing insulin sensitivity.
При едногодишни проучвания, пиоглитазон е дал повтарящо се статистически значимо намаление на съотношението aлбумин/ креатинин, сравнено с изходната стойност.
In one year clinical trials, pioglitazone consistently gave a statistically significant reduction in the albumin/ creatinine ratio compared to baseline.
Ефектът на пиоглитазон (45 mg монотерапия срещу плацебо) е изпитван в малко 18- седмично проучване на пациенти с тип 2 диабет.
The effect of pioglitazone (45 mg monotherapy vs. placebo) was studied in a small 18-week trial in type 2 diabetics.
Пиоглитазон е бил свързан със значимо увеличение на тегло.
Pioglitazone was associated with significant weight gain.
При
Similar changes in body fat distribution on pioglitazone have been accompanied by an improvement in insulin sensitivity.
10 повечето клинични проучвания е било наблюдавано намаление на плазмените триглицериди и свободни мастни киселини и повишение на нивото на HDL- холестерол, в сравнение с плацебо, с леко, но не клинично значимо повишение на нивото на LDL - холестерол.
In most clinical trials, reduced total plasma triglycerides and free fatty acids, and increased HDL- cholesterol levels were observed as compared to placebo, with small, but not clinically significant increases in LDL-cholesterol levels.
При клинични проучвания, продължили до две години, пиоглитазон е намалил общите плазмени триглицериди и свободни мастни киселини и е повишил нивото на HDL- холестерол, в сравнение с плацебо, метформин или гликлазид.
In clinical trials of up to two years duration, pioglitazone reduced total plasma triglycerides and free fatty acids, and increased HDL-cholesterol levels, compared with placebo, metformin or gliclazide.
Пиоглитазон не е причинил статистически значимо повишение на нивото на LDL - холестерол, в сравнение с плацебо, докато намаления са наблюдавани при метформин и гликлазид.
Pioglitazone did not cause statistically significant increases in LDL- cholesterol levels compared with placebo, whilst reductions where observed with metformin and gliclazide.
При едно 20- седмично проучване, пиоглитазон е намалил, както триглицеридите на гладно, така и постпрандиалната хипертриглицеридемия, чрез въздействие едновременно върху абсорбираните и синтезираните в черния дроб триглицериди.
In a 20-week study, as well as reducing fasting triglycerides, pioglitazone reduced postprandial hypertriglyceridaemia through an effect on both absorbed and hepatically synthesised
Тези ефекти са били независими от ефектите на пиоглитазон върху гликемията и са били статистически значимо различни от глибенкламид.
These effects were independent of pioglitazone’ s effects on glycaemia and were statistically significantly different to glibenclamide.
При проучването PROactiv на крайния сърдечно- съдов резултат, 5 238 пациенти с с захарен диабет тип 2 и предходно значимо макроваскуларно заболяване са рандомизирани на пиоглитазон или плацебо, добавени към съществуваща антидиабетна и сърдечно- съдова терапия за период до 3, 5 години.
In PROactive, a cardiovascular outcome study, 5238 patients with type 2 diabetes mellitus and pre- existing major macrovascular disease were randomised to pioglitazone or placebo in addition to existing antidiabetic and cardiovascular therapy, for up to 3.5 years.
Проучваната популация е със средна възраст 62 години и средна продължителност на диабет 9, 5 години.
The study population had an average age of 62 years; the average duration of diabetes was 9.5 years.
Приблизително една трета от пациентите са приемали инсулин в комбинация с метформин и/ или сулфонилуреен препарат.
Approximately one third of patients were receiving insulin in combination with metformin and/ or a sulphonylurea.
За да бъдат одобрени за участие, пациентите е трябвало да имат едно или повече от следното: миокарден инфаркт, мозъчен удар, перкутанна сърдечна интервенция или коронаро- артериален байпас, остър коронарен синдром, заболяване на коронарна артерия, или периферна артериална обструктивна болест.
To be eligibile patients had to have had one or more of the following: myocardial infarction, stroke, percutaneous cardiac intervention or coronary artery bypass graft, acute coronary syndrome, coronary artery disease, or peripheral arterial obstructive disease.
Приблизително половината от проучваната популация е имала най- малко два от кардиоваскуларните анамнестични критерии за участие.
Approximately half of the study population had at least two of the cardiovascular history entry criteria.
Почти всички участници (95%) са приемали сърдечно- съдови лекарства (бета- блокери, АСЕ - инхибитори, антагонисти на ангиотензин II, блокери на калциевите канали, нитрати, диуретици, аспирин, статини и фибрати).
Almost all subjects (95%) were receiving cardiovascular medications (beta blockers, ACE inhibitors, angiotensin II antagonists, calcium channel blockers, nitrates, diuretics, aspirin, statins, fibrates).
Независимо от неуспеха на проучването по отношение на първичната крайна точка, която е съставена от смъртност по всякакви причини, нефатален миокарден инфаркт, мозъчен удар, остър коронарен синдром, голяма ампутация на крак, коронарна реваскуларизация и реваскуларизация на крак, резултатите показват, че няма дългосрочни сърдечно- съдови проблеми по отношение на употребата на пиоглитазон.
Although the study failed regarding its primary endpoint, which was a composite of all-cause mortality, non-fatal myocardial infarction, stroke, acute coronary syndrome, major leg amputation, coronary revascularisation and leg revascularisation, the results suggest that there are no long-term cardiovascular concerns regarding use of pioglitazone.
Независимо от това, честотата на едем увеличено тегло и сърдечна недостатъчност е повишена.
However, the incidence of oedema, weight gain and heart failure were increased.
Mетформин е бигванидин с антихипергликемично действие, който понижава базалната и постпрандиалната плазмена захар.
Metformin is a biguanide with antihyperglycaemic effects, lowering both basal and postprandial plasma glucose.
- Чрез намаляване производството на чернодробна глюкоза като потиска глюконеогенезата
- by reduction of hepatic glucose production by inhibiting gluconeogenesis and glycogenolysis
- Чрез слабо повишение на чувствителността към инсулин, подобрение на периферния
utilisation
- Чрез забавяне на чревната абсорбция на глюкоза
- by delaying intestinal glucose absorption.
Mетформин стимулира синтеза на интрацелуларен гликоген като действа върху синтеза на гликоген.
Metformin stimulates intracellular glycogen synthesis by acting on glycogen synthase.
Mетформин повишава транспортния капацитет на определен тип мембранни преносители на глюкоза (GLUT- 1 и GLUT- 4).
Metformin increases the transport capacity of specific types of membrane glucose transporters (GLUT-1 and GLUT-4).
При хората, независимо от действието върху гликемията, метформин има благоприятно действие върху липидния метаболизъм.
In humans, independently of its action on glycaemia, metformin has favourable effects on lipid metabolism.
11 контролирани, средно дълги или дългосрочни клинични проучвания: метформин намалява общия холестерол, LDLc и нивото на триглицеридите.
This has been shown at therapeutic doses in controlled, medium-term or long-term clinical studies: metformin reduces total cholesterol, LDLc and triglyceride levels.
- значимо намаление на абсолютния риск за каквото и да е усложнение, свързано с диабет,
- a significant reduction of the absolute risk of any diabetes-related complication in the metformin
в групата на метформин (29, 8 събития/ 1 000 пациент- години) сравнено с групата само на диета (43, 3 събития/ 1 000 пациент- години), p=0, 0023 и сравнено с групите на комбинирана с сулфанилуреен препарат и инсулин монотерапия (40, 1 събития/ 1 000 пациент- години), p=0, 0034
group (29.8 events/ 1,000 patient-years) versus diet alone (43.3 events/ 1,000 patient-years), p=0.0023, and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups (40.1 events/ 1,000 patient-years), p=0.0034
- значимо намаление на абсолютния риск за каквато и да е смъртност, свързана с диабет,:
- a significant reduction of the absolute risk of any diabetes-related mortality: metformin 7.5
метформин 7, 5 събития / 1 000 пациент- години, само на диета 12, 7 събития / 1 000 пациент- години, p=0, 017
events/ 1,000 patient-years, diet alone 12.7 events/ 1,000 patient-years, p=0.017
- значимо намаление на абсолютния риск за смъртност като цяло: метформин 13, 5 събития
- a significant reduction of the absolute risk of overall mortality: metformin 13.5 events/ 1,000
/ 1 000 пациент- години сравнено с групата само на диета 20, 6 събития / 1 000 пациент - години, (p=0, 011), сравнено с групите на комбинирана с сулфанилуреен препарат и инсулин монотерапия 18, 9 събития / 1 000 пациент- години (p=0, 021)
patient-years versus diet alone 20.6 events/ 1,000 patient-years, (p=0.011), and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups 18.9 events/ 1,000 patient-years (p=0.021)
- значимо намаление на абсолютния риск за инфаркт на миокарда: метформин 11 събития
- a significant reduction in the absolute risk of myocardial infarction: metformin 11 events/ 1,000
/ 1 000 пациент- години, само на диета 18 събития / 1 000 пациент- години, (p=0, 01).
patient-years, diet alone 18 events/ 1,000 patient-years, (p=0.01).
5. 2 Фармакокинетични свойства
11 5.2 Pharmacokinetic properties
Competact
Competact
Изпитвания за биоеквивалентност с доброволци са показват, че Competact е биоеквивалентен на пиоглитазон и метформин, приложени като отделни таблетки.
Bioequivalence studies in healthy volunteers have shown Competact to be bioequivalent to the administration of pioglitazone and metformin given as separate tablets.
Независимо от това, обаче, в случая с метформин, след нахранване средните стойности на AUC и Cmax са по- ниски (съответно 13% и 28%).
However, in the case of metformin, in the fed state the mean AUC and Cmax were lower (13% and 28% respectively).
Tmax е забавено от храната с приблизително 1, 9 часа за пиоглитазон и 0, 8 часа за метформин.
Tmax was delayed by food by approximately 1.9h for pioglitazone and 0.8 h for metfomin.
Абсорбция Пиоглитазон се абсорбира бързо след перорален прием, като пиковата плазмена концентрация на непроменения пиоглитазон се достига обикновенно 2 часа след приема.
Following oral administration, pioglitazone is rapidly absorbed, and peak plasma concentrations of unchanged pioglitazone are usually achieved 2 hours after administration.
Пропорционално увеличение на плазмената концентрация е наблюдавано при дози от 2 - 60 mg.
Proportional increases of the plasma concentration were observed for doses from 2 – 60 mg.
Стационарно състояние се постига след 4– 7 дни приложение.
Steady state is achieved after 4– 7 days of dosing.
Многократното дозиране не води до кумулация на основния продукт или неговите метаболити.
Repeated dosing does not result in accumulation of the compound or metabolites.
Абсолютната бионаличност е по- голяма от 80%.
Absolute bioavailability is greater than 80%.
Разпределение Обемът на разпределение при хора е 0, 25 l/ kg.
The estimated volume of distribution in humans is 0.25 l/ kg.
Пиоглитазон и всички активни метаболити се свързват в голяма степен с плазмен протеин (> 99%).
Pioglitazone and all active metabolites are extensively bound to plasma protein (> 99%).
Meтаболизъм Пиоглитазон е подложен на екстензивен хепатален мeтаболизъм чрез хидроксилиране на алифатната метиленова група.
Pioglitazone undergoes extensive hepatic metabolism by hydroxylation of aliphatic methylene groups.