natgillin/translations-raw huggingface dataset:
(Формула на Mosteller 4)
(Mosteller 4 Formula)
Алтернативно количеството (ml) c разтворен CANCIDAS може да се прибави към редуциран обем от 0, 9%, 0, 45% или 0, 225%
Aseptically transfer this volume (ml)c of reconstituted CANCIDAS to an IV bag (or bottle) containing 250 ml of 0.9%, 0.45%, or 0.225% Sodium Chloride Injection, or Lactated Ringers Injection.
60 натриев хлорид за инжекция или лактат Рингер за инжекция, като не трябва да надвишава крайна концентрация от 0, 5 mg/ ml.
Alternatively, the volume (ml)c of reconstituted CANCIDAS can be added to a reduced volume of 0.9%, 0.45%, or 0.225% Sodium Chloride Injection or Lactated Ringers Injection, not to exceed a final concentration of 0.5 mg/ ml.
Приготвяне на 50 mg/ m2 инфузия за деца на възраст > 3 месеца (с флакон от 70 mg) 1.
Preparation of the 50 mg/ m2 infusion for paediatric patients > 3 months of age (using a 70-mg vial) 1.
CANCIDAS е приготвен за прилагане на пълната съгласно документацията доза на флакон (70 mg), когато от флакона се изтеглят 10 ml.
c CANCIDAS is formulated to provide the full labeled vial dose (70 mg) when 10 ml is withdrawn from the vial.
61
58
EMEA/ H/ C/ 461
EMEA/ H/ C/ 461
CARBAGLU
CARBAGLU
Carbaglu е лекарство, съдържащо активното вещество карглумова киселина.
Carbaglu is a medicine that contains the active substance carglumic acid.
„ Диспергиращи се “ означава, че таблетките могат да се разтварят (смесват) във вода.
It is available as dispersible tablets. ‘ Dispersible ’ means that the tablets can be dispersed (mixed) in water.
Carbaglu се използва за лечение на хиперамонемия (високо съдържание на амоняк в кръвта) при пациенти с недостиг на ензим, наречен N- ацетилглутамат синтаза (NAGS).
Carbaglu is used for the treatment of hyperammonaemia (high blood levels of ammonia) in patients who lack an enzyme called N-acetylglutamate synthase (NAGS).
Обикновено този ензим участва в разграждането на амоняка.
This enzyme normally helps to break down ammonia.
Когато той липсва, амонякът не може да се разгражда и се натрупва в кръвта.
The disease is extremely rare.
Това заболяване е изключително рядко.
Patients with severe complete NAGS deficiency rapidly develop high levels of ammonia in the blood soon after birth.
При пациенти с остър пълен недостиг на N- ацетилглутамат синтаза скоро след раждането се натрупват високи нива на амоняк в кръвта.
Patients with partial NAGS deficiency (a milder form of the disease) can have symptoms at almost any time of life following a stressful event such as an infection or a viral illness.
Тъй като броят на пациентите с недостиг на N- ацетилглутамат синтаза е малък, заболяването се счита за „ рядко “ и Carbaglu е определен за „ лекарство сирак “ (лекарство, използвано при редки заболявания) на 3 февруари 2003 г.
Because the number of patients with NAGS deficiency is low, it is considered ‘ rare’ and Carbaglu was designated an ‘ orphan medicine ’ (a medicine used in rare diseases) on 18 October 2000.
Лечение с Carbaglu трябва да се започне от лекар с опит в лечението на пациенти с метаболитни заболявания.
Carbaglu treatment should be started by a doctor who has experience in treating patients with metabolic diseases.
Лечението може да се започне още от първия ден на живота.
Treatment may be started as early as the first day of life.
Началната дневна доза трябва да бъде 100 mg на килограм телесно тегло, като може да достигне 250 mg/ kg, ако е необходимо.
The first daily dose should be 100 mg per kilogram body weight, but up to 250 mg/ kg can be used if necessary.
След това дозата трябва да се коригира, за да се поддържат нормални плазмени нива на амоняка: дневните дози обикновено варират от 10 до 100 mg/ kg.
The dose should then be adjusted to maintain normal blood ammonia levels: the daily doses usually range from 10 to 100 mg/ kg.
Преди да се дадат на пациента таблетките се разтварят (смесват) в малко количество вода.
The medicine is used for the patient ’ s whole life.
Таблетките могат лесно да бъдат разчупени на две равни половини.
When this happens, ammonia builds up in the blood.
Лекарството се прилага през целия живот на пациента.
Carbaglu is very similar in structure to N-acetylglutamate, which activates an enzyme that breaks down ammonia.
Как действа Carbaglu?
How has Carbaglu been studied?
Когато това се случи, амонякът се натрупва в кръвта.
Carbaglu has been studied in 20 patients, 12 of whom had NAGS deficiency and were treated for an average of about three years.
Това е токсично за тялото, особено за мозъка.
The other eight patients were treated for hyperammonaemia of another cause.
Carbaglu е структурно подобен на N- ацетилглутамат, който активира разграждащия амоняка ензим.
The company also presented information from the published literature on a further four patients treated with the active substance in Carbaglu.
Как е проучен Carbaglu?
What benefit has Carbaglu shown during the studies?
Какви ползи от Carbaglu са установени в проучванията?
In most patients, ammonia levels were brought back to normal after Carbaglu treatment.
След лечение с Carbaglu при повечето пациенти нивата на амоняк се нормализират.
Patients on Carbaglu could be kept stable without a need for restrictions to the diet or the use of other medicines.
Най- честата нежелана реакция при Carbaglu (наблюдавана при 1 до 10 от 100 пациенти) е повишено потене.
The most common side effect with Carbaglu (seen in between 1 and 10 patients in 100) is increased sweating.
За пълния списък на всички наблюдавани при Carbaglu нежелани реакции – вижте листовката.
For the full list of side effects reported with Carbaglu, see the Package Leaflet.
Carbaglu е противопоказен при лица, които биха могли да проявят свръхчувствителност (алергични реакции) към карглумова киселина или някоя от другите съставки.
Carbaglu should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to carglumic acid or any of the other ingredients.
Основания за одобряване на Carbaglu?
Why has Carbaglu been approved?
Недостигът на N- ацетилглутамат синтаза е рядко и сериозно заболяване с потенциално пагубни последствия, за което няма други подобни лечения.
NAGS deficiency is a rare, serious disease, with potentially devastating consequences and for which there are no other similar treatments.
Въз основа на представената ограничена информация относно ефективността и безопасността, Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) заключава, че Carbaglu е ефективен за намаляване и нормализиране на плазмените нива на амоняка.
On the basis of the limited information on effectiveness and safety that was submitted, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) concluded that Carbaglu was effective in reducing blood ammonia to normal levels.
Комитетът решава, че ползите от Carbaglu са по- големи от рисковете за лечение на хиперамонемия, дължаща се на недостиг на N- ацетилглутамат синтаза.
The Committee decided that Carbaglu’ s benefits are greater than its risks for the treatment of hyperammonaemia due to NAGS deficiency.
След като компанията е предоставила необходимата допълнителна информация, на 26 юни 2006 г.
Carbaglu was originally authorised under ‘ Exceptional Circumstances’, because, as the disease is rare, it had not been possible to obtain complete information on the medicine.
„ извънредните обстоятелства “ отпадат.
As the company had supplied the additional information requested, the ‘ Exceptional Circumstances ’ ended on 26 June 2006.
Допълнителна информация за Carbaglu:
Other information about Carbaglu:
Европейската комисия издава разрешение за употреба, валидно в рамките на Европейския съюз, за Carbaglu на Orphan Europe на 24 януари 2003 г.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Carbaglu to Orphan Europe on 24 January 2003.
Разрешението за употреба е подновено на 24 януари 2008 г.
The marketing authorisation was renewed on 24 January 2008.
Протоколът за определянето на Carbaglu като лекарство сирак може да се намери тук.
The record of Carbaglu’ s designation as an orphan medicine is available here.
Пълният текст на EPAR относно Carbaglu може да се намери тук.
The full EPAR for Carbaglu is available here.
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6. 1.
For a full list of excipients, see section 6.1
Диспергираща се таблетка Таблетките са бели и продълговати с три делителни черти.
Dispersible tablet The tablets are white and elongated with three score marks.
Лечение на хиперамонемия, дължаща се на недостиг на N- ацетилглутамат синтаза.
Treatment of hyperammonaemia due to N-acetylglutamate synthase deficiency.
Началната дневна доза трябва да бъде от 100 mg/ kg, до 250 mg/ kg, ако се налага.
The initial daily dose should be 100 mg/ kg, up to 250 mg/ kg if necessary.
След това дозата трябва да се коригира индивидуално, за да се поддържат нормални плазмени нива на амоняка (вж. точка 4. 4).
It should then be adjusted individually in order to maintain normal ammonia plasma levels (see section 4.4).
Дневните дози варират от 10 mg/ kg до 100 mg/ kg.
In the long term, it may not be necessary to increase the dose according to body weight as long as adequate metabolic control is achieved; daily doses range from 10 mg/ kg to 100 mg/ kg.
Изследване за реактивност към карглумова киселина Препоръчва се изследване на реактивността на индивида към карглумова киселина, преди започване на всяко дългосрочно лечение.
Carglumic acid responsiveness test It is recommended to test individual responsiveness to carglumic acid before initiating any long term treatment.
- При дете в коматозно състояние започнете с доза от 100 до 250 mg/ kg/ ден и определяйте
- In a comatose child, start with a dose of 100 to 250 mg/ kg/ day and measure ammonia plasma
плазмената концентрация на амоняка най- малко преди всяко приложение; тя трябва да се нормализира в рамките на няколко часа след първото прилагане на Carbaglu.
concentration at least before each administration; it should normalise within a few hours after starting Carbaglu.
- При пациент с умерена хиперамонемия приложете тестова доза от 100 до 200 mg/ kg/ ден в
- In a patient with moderate hyperammonaemia, administer a test dose of 100 to 200 mg/ kg/ day
продължение на 3 дни, през които да се приема константно количество протеини, и определяйте неколкократно плазмената концентрация на амоняка (преди хранене и 1 час след това); коригирайте дозата, така че да се поддържат нормални плазмени нива на амоняка.
for 3 days with a constant protein intake and perform repeated determinations of ammonia plasma concentration (before and 1 hour after a meal); adjust the dose in order to maintain normal ammonia plasma levels.
Таблетките трябва да се диспергират в минимум 5- 10 ml вода и да се погълнат веднага или да се приложат с бързо впръскване със спринцовка през назогастрална сонда.
The tablets must be dispersed in a minimum of 5-10 ml of water and ingested immediately or administered by fast push through a syringe via a nasogastric tube.
2 Суспензията има леко кисел вкус.
The suspension has a slightly acidic taste.
Кърменето по време на употреба на карглумова киселина е противопоказано (вж. точки 4. 6 и 5. 3).
Breast-feeding during the use of carglumic acid is contraindicated (see sections 4.6 and 5.3).
Терапевтичен мониторинг Плазмените нива на амоняка и аминокиселините трябва да се поддържат в рамките на нормалните стойности.
Therapeutic monitoring Plasma levels of ammonia and amino acids should be maintained within normal limits.
Регулиране на храненето В случаи на ниска поносимост към протеини може да се наложи ограничаване на протеините и добавяне на аргинин.
Nutritional management Protein restriction and arginine supplementation may be indicated in case of low protein tolerance.
Проучванията при животни показват минимална токсичност при развитието (вж. точка 5. 3).
Animal studies have revealed minimal developmental toxicity (see section 5.3).
Въпреки че не е известно дали карглумовата киселина се излъчва в човешката кърма, доказано е, че тя присъства в млякото на лактиращи плъхове (вж. точка 5. 3).
Although it is not known whether carglumic acid is secreted into human milk, it has been shown to be present in the milk of lactating rats (see section 5.3).
Ето защо кърменето, по време на употреба на карглумова киселина, е противопоказано (вж. точка 4. 3).
(see section 4.3).
Клиничен опит е събран от около 170 пациентогодини.
Clinical experience has been collected in about 170 patient-years.
Съобщените нежелани реакции са изброени по- долу по системно- органни класове и честота.
Reported adverse reactions are listed below, by system organ class and by frequency.
Честотите са дефинирани като: много чести (≥ 1/ 10), чести (≥1/ 100 до < 1/ 10) и нечести (≥1/ 1 000 до < 1/ 100).
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) and uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100).
При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness
3 4. 9 Предозиране
4.9 Overdose
При един пациент, лекуван с карглумова киселина, където дозата е увеличена до 750 mg/ kg/ ден, се проявяват симптоми на интоксикация, които може да се определят като симпатикомиметична реакция: тахикардия, обилно потене, увеличена бронхиална секреция, повишена телесна температура и безпокойство.
In one patient treated with carglumic acid, where the dose was increased up to 750 mg/ kg/ day, symptoms of intoxication occurred which can be characterised as a sympathomimetic reaction: tachycardia, profuse sweating, increased bronchial secretion, increased body temperature and restlessness.
Аминокиселини и производни; ATC код:
Amino acids and derivatives; ATC code:
A16AA05
A16AA05
Карглумовата киселина е структурен аналог на N- ацетилглутамата, който е естествено срещащият се активатор на карбамоилфосфат синтетаза, първият ензим от урейния цикъл.
Carglumic acid is a structural analogue of N-acetylglutamate, which is the naturally occurring activator of carbamoyl phosphate synthetase, the first enzyme of the urea cycle.
- Митохондрийната мембрана е по- пропусклива за карглумова киселина отколкото за
Despite a lower affinity of carbamoyl phosphate synthetase for carglumic acid than for N-acetylglutamate, carglumic acid has been shown in vivo to stimulate carbamoyl phosphate synthetase and to be much more effective than N-acetylglutamate in protecting against ammonia intoxication in rats.
- Карглумовата киселина е по- резистентна от N- ацетилглутамата спрямо хидролиза от
This could be explained by the following observations: i) The mitochondrial membrane is more readily permeable for carglumic acid than for N- acetylglutamate ii) Carglumic acid is more resistant than N-acetylglutamate to hydrolysis by aminoacylase present in the cytosol.
наличната в цитозола аминоацилаза.
Other studies have been conducted in rats under different experimental conditions leading to increased ammonia availability (starvation, protein-free or high-protein diet).
Други проучвания са проведени върху плъхове при различни експериментални условия, водещи до увеличена наличност на амоняк (гладуване, безпротеинова или високопротеинова диета).
Carglumic acid was shown to decrease blood ammonia levels and increase urea levels in blood and urine, whereas the liver content of carbamoyl phosphate synthetase activators was significantly increased.
При пациенти с дефицит на N- ацетилглутамат синтаза е доказано, че карглумовата киселина индуцира бързо нормализиране на нивата на плазмения амоняк, обикновено в рамките на 24 часа.
In patients with N-acetylglutamate synthase deficiency, carglumic acid was shown to induce a rapid normalisation of plasma ammonia levels, usually within 24 hours.
Фармакокинетиката на карглумовата киселина е проучена при здрави доброволци- мъже, като е използван и белязан, и небелязан радиоизотопен продукт.
The pharmacokinetics of carglumic acid has been studied in healthy male volunteers using both radiolabelled and unlabelled product.
Абсорбция След единична перорална доза от 100 mg/ kg телесно тегло е оценено, че се абсорбират приблизително 30% от карглумовата киселина.
Absorption After a single oral dose of 100 mg/ kg body weight, approximately 30% of carglumic acid is estimated to be absorbed.
При това дозово ниво при 12 доброволци, приели таблетки Carbaglu, плазмените концентрации се повишават до 2, 6 µg/ ml (медиана; граници 1, 8- 4, 8) след 3 часа (медиана; граници 2- 4).
At that dose-level, in 12 volunteers given Carbaglu tablets, plasma concentration peaked at 2.6 µg/ ml (median; range 1.8-4.8) after 3 hours (median; range 2-4).
Разпределение Кривата на елиминиране от плазмата на карглумовата киселина е двуфазна, с бърза фаза през първите 12 часа след приложението, последвана от бавна фаза (терминален полуживот до 28 часа).
Distribution The plasma elimination curve of carglumic acid is biphasic with a rapid phase over the first 12 hours after administration followed by a slow phase (terminal half life up to 28 hours).
4 Част от карглумовата киселина се метаболизира.
Metabolism A proportion of carglumic acid is metabolised.
В плазмата се откриват метаболити с пик на 36- 48- ия час и много бавен спад (полуживот около 100 часа).
Metabolites are detectable in plasma with a peak at 36-48 hours and a very slow decline (half-life around 100 hours).
Елиминиране След единична перорална доза от 100 mg/ kg телесно тегло 9% от дозата се екскретира непроменена в урината и до 60% във фецеса.
Elimination After a single oral dose of 100 mg/ kg body weight, 9% of the dose is excreted unchanged in the urine and up to 60% in the faeces.
Плазмените нива на карглумовата киселина са определени при пациенти от всички възрастови категории, от новородени до юноши, лекувани с различни дневни дози (7 – 122 mg/ kg/ ден).
Their range was consistent with
Границите на плазмените нива са съвместими с тези, измерени при здрави възрастни, дори при новородени.
4 those measured in healthy adults, even in newborn infants.
Независимо от дневната доза, те бавно спадат в продължение на 15 часа до нива около 100 ng/ ml.
Whatever the daily dose, they were slowly declining over 15 hours to levels around 100 ng/ ml.
Фармакологичните проучвания за безопасност показват, че приложен перорално в дози от 250, 500, 1 000 mg/ kg Carbaglu няма статистически значим ефект върху дишането, централната нервна система и сърдечно- съдовата система.
Safety pharmacology studies have shown that Carbaglu administered orally at doses of 250, 500, 1000 mg/ kg had no statistically significant effect on respiration, central nervous system and cardiovascular system.
Единични дози карглумова киселина до 2 800 mg/ kg перорално и 239 mg/ kg интравенозно не причиняват никаква смъртност или абнормни клинични признаци при възрастни плъхове.
Single doses of carglumic acid up to 2800 mg/ kg orally and 239 mg/ kg intravenously did not induce any mortality or abnormal clinical signs in adult rats.
При новородени плъхове, получаващи ежедневно карглумова киселина перорално чрез гаваж в продължение на 18 дни, а също и при млади плъхове, получаващи ежедневно карглумова киселина в продължение на 26 седмици, нивото без наблюдаван ефект (NOEL - No Observed Effect Level) се установява при 500 mg/ kg/ ден, а нивото без наблюдаван нежелан ефект (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level) при 1 000 mg/ kg/ ден.
In newborn rats receiving daily carglumic acid by oral gavage for 18 days as well as in young rats receiving daily carglumic acid for 26 weeks, the No Observed Effect Level (NOEL) was established at 500 mg/ kg/ day and the No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) was established at 1000 mg/ kg/ day.
Карглумовата киселина се екскретира в млякото на лактиращи плъхове и въпреки че параметрите на развитие не са засегнати, има известни ефекти върху телесното тегло/ наддаването на телесно тегло при малките, кърмени от майки, третирани с 500 mg/ kg/ ден, и по- висока смъртност на малките на майки, третирани с 2 000 mg/ kg/ ден, доза, която причинява токсичност при майката.
Carglumic acid is secreted in the milk of lactating rats and although developmental parameters were unaffected, there were some effects on body weight / body weight gain of pups breast-fed by dams treated with 500 mg/ kg/ day and a higher mortality of pups from dams treated with 2000/ kg/ day, a dose that caused maternotoxicity.
Системната експозиция на майката след 500 и 2 000 mg/ kg/ ден е съответно двадесет и пет пъти и седемдесет пъти по - голяма от очакваната експозиция при хора.
The maternal systemic exposures after 500 and 2000 mg/ kg/ day were twenty five times and seventy times the expected human exposure.
5 6.
6.
30 месеца След първо отваряне на контейнера с таблетките:
30 months After first opening of the tablet container:
6. 4 Специални условия на съхранение
5 6.4 Special precautions for storage
Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C).
Store in a refrigerator (2°C – 8°C)
Полипропиленови контейнери с по 5, 15 или 60 таблетки, затворени с полиетиленова капачка със сушител.
5-, 15- or 60- polypropylene tablet containers closed by a polyethylene cap with a desiccant unit.
Orphan Europe Immeuble “ Le Wilson ” F- 92058 Paris La Défense Франция
Orphan Europe Immeuble “ Le Wilson” F-92058 Paris La Défense France
6 8.
8.
EU/ 1/ 02/ 246/ 001 (15 диспергиращи се таблетки) EU/ 1/ 02/ 246/ 002 (60 диспергиращи се таблетки) EU/ 1/ 02/ 246/ 003 (5 диспергиращи се таблетки)
EU/ 1/ 02/ 246/ 001 (15 dispersible tablets) EU/ 1/ 02/ 246/ 002 (60 dispersible tablets) EU/ 1/ 02/ 246/ 003 (5 dispersible tablets)
24 януари 2003
24 January 2003
7 ПРИЛОЖЕНИЕ II
7 A.
Orphan Europe, Immeuble ‘ Le Wilson ’, 70 avenue du Général de Gaulle, F- 92800 Puteaux, Франция
Orphan Europe, Immeuble ‘ Le Wilson’, 70 avenue du Général de Gaulle, F-92800 Puteaux, France
9 ПРИЛОЖЕНИЕ III
9 A.
10 A.
LABELLING
11 ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА И ПЪРВИЧНАТА ОПАКОВКА
10 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
Перорално приложение Преди употреба прочетете листовката.
Oral use Read the package leaflet before use
{ММ/ ГГГГ} Изхвърлете един месец след първото отваряне.
EXP {MM/ YYYY} Discard one month after first opening.
12 9.
11 9.
След първо отваряне на контейнера с таблетките: да не се замразява, да не се съхранява над 30°C.
After first opening of the tablet container: do not refrigerate, do not store above 30°C.
EU/ 1/ 02/ 246/ 003
EU/ 1/ 02/ 246/ 003
{номер}
Batch {number}
Carbaglu 200 mg
Carbaglu 200 mg
13 ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА И ПЪРВИЧНАТА ОПАКОВКА
12 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
14 9.
9.
EU/ 1/ 02/ 246/ 001
EU/ 1/ 02/ 246/ 001
1.
14 1.
Перорално приложение Преди употреба прочетете листовката.
Oral use Read the package leaflet before use.
EU/ 1/ 02/ 246/ 002
EU/ 1/ 02/ 246/ 002
ЛИСТОВКА
17 PACKAGE LEAFLET: INFORMATION FOR THE USER
Не го преотстъпвайте на други хора.
- This medicine has been prescribed for you personally and you should not pass it on to others.
То може
It
да им навреди, независимо от това, че техните симптоми са същите както Вашите.
may harm them, even if their symptoms are the same as yours.
Какво представлява Carbaglu и за какво се използва 2.
What Carbaglu is and what it is used for 2.
Преди да приемете Carbaglu 3.
Before you take Carbaglu 3.
Как да приемате Carbaglu 4.
How to take Carbaglu 4.
Възможни нежелани реакции 5 Как да съхранявате Carbaglu 6.
Possible side effects 5 How to store Carbaglu 6.
Carbaglu може да помогне за премахване на прекомерната хиперамонемия (повишено ниво на амоняк в кръвта), дължаща се на липсата на специфичния чернодробен ензим N- ацетилглутамат синтаза.
Carbaglu can help eliminating excess of hyperammonaemia (elevated ammonia level in the blood), due to the lack of a specific liver enzyme N- acetylglutamate synthase.
Този разграден азотен продукт е под формата на амоняк, който е особено токсичен за мозъка и води, в тежки случаи, до загуба на съзнанието и до кома.
Nitrogen waste is in the form of ammonia, which is especially toxic for the brain and leads, in severe cases, to reduced levels of consciousness and to coma.