natgillin/translations-raw huggingface dataset:
диабета, при групата на метформин (29, 8 случая/ 1 000 пациент- години) спрямо групата на самостоятелно прилагана диета (43, 3 случая/ 1 000 пациент- години), p=0, 0023 и спрямо групите на комбинирана терапия със сулфанилурейни продукти и групите на монотерапия с инсулин (40, 1 случая / 1 000 пациент- години), p=0, 0034
group (29.8 events/ 1,000 patient-years) versus diet alone (43.3 events/ 1,000 patient-years), p=0.0023, and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups (40.1 events/ 1,000 patient-years), p=0.0034
- значително намаляване на абсолютния риск от свързаната с диабета смъртност:
- a significant reduction of the absolute risk of diabetes-related mortality: metformin
метформин 7, 5 случая/ 1 000 пациент- години, само на диета 12, 7 случая/ 1 000 пациент - години, p=0, 017
7.5 events/ 1,000 patient-years, diet alone 12.7 events/ 1,000 patient-years, p=0.017
- значително намаляване на абсолютния риск от обща смъртност: метформин
- a significant reduction of the absolute risk of overall mortality: metformin 13.5 events/ 1,000
13, 5 случая/ 1 000 пациент- години спрямо самостоятелно прилагана диета 20, 6 случая/ 1 000 пациент- години (p=0, 011), и спрямо групите на комбинирана терапия със сулфанилурейни продукти и монотерапия с инсулин 18, 9 случая/ 1 000 пациент - години (p=0, 021)
patient-years versus diet alone 20.6 events/ 1,000 patient-years (p=0.011), and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups 18.9 events/ 1,000 patient-years (p=0.021)
- значително намаляване на абсолютния риск от инфаркт на миокарда: метформин
- a significant reduction in the absolute risk of myocardial infarction: metformin 11 events/ 1,000
11 случая/ 1 000 пациент- години, самостоятелно прилагана диета 18 случая/ 1 000 пациент - години (p=0, 01).
patient-years, diet alone 18 events/ 1,000 patient-years (p=0.01).
AVANDAMET Резорбция Не са наблюдавани статистически значими разлики между характеристиките на резорбцията на розиглитазон и метформин в таблетка AVANDAMET и тези, получени съответно от таблетки розиглитазон малеат и метформин хидрохлорид.
AVANDAMET Absorption No statistically significant difference was observed between the absorption characteristics of rosiglitazone and metformin from the AVANDAMET tablet and those obtained from rosiglitazone maleate and metformin hydrochloride tablets, respectively.
15 Приемът на храна не оказва ефект върху AUC на розиглитазон или метформин при прилагане на AVANDAMET на здрави доброволци.
Food had no effect on the AUC of rosiglitazone or metformin when AVANDAMET was administered to healthy volunteers.
След прием на храна Cmax е било най- ниско (22% розиглитазон и 15% метформин), а tmax е забавено (с приблизително 1, 5 часа за розиглитазон и 0, 5 часа за метформин).
In the fed state, Cmax was lower (22% rosiglitazone and 15% metformin) and tmax delayed (by approximately 1.5 h rosiglitazone and 0.5 h metformin).
Посочените по- долу данни отразяват фармакокинетичните свойства на отделните активни вещества на AVANDAMET.
The following statements reflect the pharmacokinetic properties of the individual active substances of AVANDAMET.
Розиглитазон Резорбция Абсолютната бионаличност на розиглитазон след перорална доза от 4 mg и 8 mg е около 99%.
13 Absolute bioavailability of rosiglitazone following both a 4 and an 8 mg oral dose is approximately 99%.
Приемането на розиглитазон с храна не води до промени в общата експозиция (AUC), макар че се наблюдава леко понижаване на Сmax (около 20- 28%) и забавяне на tmax (с приблизително 1, 75 часа), сравнено с дозирането на гладно.
Administration of rosiglitazone with food resulted in no change in overall exposure (AUC), although a small decrease in Cmax (approximately 20-28%) and a delay in tmax (approximately 1.75 h) were observed compared to dosing in the fasting state.
Основните пътища на метаболизъм са N- деметилиране и хидроксилиране, последвано от конюгация със сулфат и глюкуронова киселина.
The major routes of metabolism are N-demethylation and hydroxylation, followed by conjugation with sulphate and glucuronic acid.
In vitro, розиглитазон показва умерено инхибиране на CYP2C8 (IС50 18 μМ) и слабо инхибиране на CYP2С9 (IС50 50 μМ) (вж. точка 4. 5).
Rosiglitazone showed moderate inhibition of CYP2C8 (IC50 18 µM) and low inhibition of CYP2C9 (IC50 50 µM) in vitro (see section 4.5).
Елиминиране Общият плазмен клирънс на розиглитазон е около 3 l/ h и крайният елиминационен полуживот на розиглитазон е около 3 до 4 часа.
Elimination Total plasma clearance of rosiglitazone is around 3 l/ h and the terminal elimination half-life of rosiglitazone is approximately 3-4 h.
Основният път на екскреция е чрез урината, като две- трети от дозата се отделят по този начин, а отделеното количество чрез фецеса е около 25% от дозата.
The major route of excretion is the urine with approximately two-thirds of the dose being eliminated by this route, whereas faecal elimination accounts for approximately 25% of dose.
16 при многократно дозиране, особено на основния метаболит (парахидроксисулфат), за който се очаква 8 пъти по- голямо кумулиране.
Accumulation of the metabolites in plasma is expected upon repeated dosing, especially that of the major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) for which an 8-fold accumulation is anticipated.
Специални групи Пол:
Special populations Gender:
При обобщен популационен фармакокинетичен анализ, не са отбелязани различия във фармакокинетиката на розиглитазон при мъже и жени.
In the pooled population pharmacokinetic analysis, there were no marked differences in the pharmacokinetics of rosiglitazone between males and females.
При обобщен популационен фармакокинетичен анализ, не е наблюдавано значимо повлияване на фармакокинетиката на розиглитазон, обусловено от възрастта.
In the pooled population pharmacokinetic analysis, age was not found to influence the pharmacokinetics of rosiglitazone to any significant extent.
Популационен фармакокинетичен анализ, включващ 96 деца на възраст от 10 до 18 години с тегло от 35 до 178 kg предполага сходно средно съотношение CL/ F при деца и възрастни.
Population pharmacokinetic analysis including 96 paediatric patients aged 10 to 18 years and weighing 35 to 178 kg suggested similar mean CL/ F in children and adults.
Индивидуалното съотношение CL/ F в педиатричната популация е било в същия обхват както индивидуалните данни при възрастни.
Individual CL/ F in the paediatric population was in the same range as individual adult data.
Съотношението CL/ F изглежда не зависи от възрастта, но се увеличава с теглото в педиатричната популация.
CL/ F seemed to be independent of age, but increased with weight in the paediatric population.
Чернодробно увреждане:
14 Hepatic impairment:
При циротични пациенти с умерена форма (Child- Pugh B) на чернодробно увреждане, стойностите под кривата Cmax и AUC за несвързаната фракция са от 2 до 3 пъти по- високи от тези при здрави индивиди.
In cirrhotic patients with moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment, unbound Cmax and AUC were 2- and 3-fold higher than in normal subjects.
Няма клинично значими различия във фармакокинетиката на розиглитазон при пациенти с бъбречно увреждане или при тези в краен стадий на бъбречна недостатъчност, на хронична хемодиализа
There are no clinically significant differences in the pharmacokinetics of rosiglitazone in patients with renal impairment or end stage renal disease on chronic dialysis.
Метформин Резорбция След прием на перорална доза метформин tmax се достига за 2, 5 часа.
Metformin Absorption After an oral dose of metformin, tmax is reached in 2.5 h.
Абсолютната бионаличност след прием на таблетка метформин от 500 mg при здрави индивиди е приблизително 50- 60%.
Absolute bioavailability of a 500 mg metformin tablet is approximately 50-60% in healthy subjects.
След перорален прием нерезорбираното количество, което се открива във фецеса е 20- 30%.
After an oral dose, the non-absorbed fraction recovered in faeces was 20-30%.
При прием на обичайни дози метформин и нормален дозов режим, равновесни плазмени концентрации се достигат за 24- 48 часа и обикновено са по- малки от 1 µg/ ml.
At the usual metformin doses and dosing schedules, steady state plasma concentrations are reached within 24-48 h and are generally less than 1 µg/ ml.
В контролирани клинични проучвания максималните плазмени нива на метформин (Cmax) не са превишили 4 µg/ ml, дори и при максимални дози.
In controlled clinical trials, maximum metformin plasma levels (Cmax) did not exceed 4 µg/ ml, even at maximum doses.
След прием на доза от 850 mg, са наблюдавани 40% по- ниска върхова плазмена концентрация, 25% намаление на AUC и удължаване на времето за достигане на върхова плазмена концентрация с 35 min.
Following administration of a dose of 850 mg, a 40% lower plasma peak concentration, a 25% decrease in AUC and a 35 min prolongation of time to peak plasma concentration was observed.
Разпределение Свързването с плазмените белтъци е незначително.
Distribution Plasma protein binding is negligible.
Пиковите концентрации в кръвта са по- ниски от тези в плазмата и се наблюдават приблизително по същото време.
The blood peak is lower than the plasma peak and appears at approximately the same time.
Най- вероятно червените кръвни клетки представляват вторична област на разпределение.
The red blood cells most likely represent a secondary compartment of distribution.
Метаболизъм Метформин се екскретира непроменен в урината.
Metabolism Metformin is excreted unchanged in the urine.
17 Елиминиране Бъбречният клирънс на метформин е > 400 ml/ min, което показва, че метформин се елиминира чрез гломерулна филтрация и тубулна секреция.
Elimination Renal clearance of metformin is > 400 ml/ min, indicating that metformin is eliminated by glomerular filtration and tubular secretion.
След перорален прием крайният елиминационен полуживот е приблизително 6, 5 часа.
Following an oral dose, the apparent terminal elimination half-life is approximately 6.5 h.
Посочените по- долу данни са от самостоятелни изпитвания с розиглитазон или метформин.
The following data are findings in studies performed with rosiglitazone or metformin individually.
Розиглитазон Наблюдаваните в проучвания при животни нежелани ефекти, с възможно отношение към клиничното приложение на лекарствения продукт са както следва: увеличаване на плазмения обем, придружено от понижаване на параметрите на червените кръвни клетки и повишаване на теглото на сърцето.
An increase in plasma volume accompanied by decrease in red cell parameters and increase in heart weight.
В допълнение, розиглитазон подтиска синтеза на естрадиол и прогестерон в яйчниците, и понижава плазмените нива на тези хормони, което води до ефекти върху еструса, менструалния цикъл и фертилитета (вж. точка 4. 4).
In addition, rosiglitazone inhibited ovarian oestradiol and progesterone synthesis and lowered plasma levels of these hormones resulting in effects on oestrus/ menstrual cycles and fertility (see section 4.4).
В животински модел с фамилна аденоматозна полипоза (FAP), лечението с розиглитазон с доза 200 пъти по- висока от фармакологично активната, води до повишено туморно мултиплициране в дебелото черво.
However, rosiglitazone promoted differentiation and reversal of mutagenic
Значението на това откритие е неизяснено.
15 changes in human colon cancer cells in vitro.
Все пак, in vitro, розиглитазон допринася за диференциацията и обратимостта на мутагенните промени в човешки ракови клетки от дебелото черво.
In addition, rosiglitazone was not genotoxic in a battery of in vivo and in vitro genotoxicity studies and there was no evidence of colon tumours in lifetime studies of rosiglitazone in two rodent species.
Метформин Предклиничните данни за метформин не показват специфичен риск за хората на основата на конвенционални фармакологични изпитвания на безопасността, токсичността при многократно дозиране, генотоксичността, карциногенния потенциал и репродуктивната токсичност.
Metformin Non-clinical data for metformin reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, carcinogenic potential, toxicity to reproduction.
Натриев нишестен гликолат Хипромелоза (Е464) Микрокристална целулоза (Е460) Лактоза монохидрат Повидон (Е1201) Магнезиев стеарат.
Sodium starch glycollate Hypromellose (E464) Microcrystalline cellulose (E460) Lactose monohydrate Povidone (E1201) Magnesium stearate.
Хипромелоза (Е464) Титанов диоксид (Е171) Макрогол Жълт железен оксид (Е172).
Hypromellose (E464) Titanium dioxide (E171) Macrogol Iron oxide yellow (E172).
Непрозрачни блистери (PVC/ PVdC/ алуминий).
Opaque blisters (PVC/ PVdC/ aluminium).
8.
16 8.
EU/ 1/ 03/ 258/ 001- 003 EU/ 1/ 03/ 258/ 015 EU/ 1/ 03/ 258/ 019
EU/ 1/ 03/ 258/ 001-003 EU/ 1/ 03/ 258/ 015 EU/ 1/ 03/ 258/ 019
20 октомври 2003 Дата на последно подновяване:
20 October 2003 Date of latest renewal:
20 октомври 2008
20 October 2008
Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската агенция по лекарствата (ЕМЕА) http: // www. emea. europa. eu
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
AVANDAMET 2 mg/ 500 mg филмирани таблетки
AVANDAMET 2 mg/ 500 mg film-coated tablets
Бледо розови филмирани таблетки, маркирани с “ gsk ” от едната страна и с “ 2/ 500 ” от другата.
Pale pink film-coated tablets marked "gsk" on one side and "2/ 500" on the other.
20 Тройна перорална терапия (розиглитазон, метформин и сулфанилуреен продукт) (вж. точка 4. 4)
Triple oral therapy (rosiglitazone, metformin and sulphonylurea) (see section 4.4)
Пациенти с бъбречно увреждане AVANDAMET не трябва да се прилага при пациенти с бъбречна недостатъчност или увредена бъбречна функция, напр. нива на серумен креатинин > 135 µmol/ l при мъже и > 110 μmol/ l при жени и/ или креатининов клирънс < 70 ml/ min (вж. точки 4. 3 и 4. 4).
Patients with renal impairment AVANDAMET should not be used in patients with renal failure or renal dysfunction e. g. serum creatinine levels > 135 μ mol/ l in males and > 110 μ mol/ l in females and/ or creatinine clearance < 70 ml/ min (see sections 4.3 and 4.4).
- свръхчувствителност към розиглитазон, метформин хидрохлорид или някое от
- hypersensitivity to rosiglitazone, metformin hydrochloride or to any of the excipients
21 4. 4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
4.4 Special warnings and precautions for use
22 Комбинация с инсулин При клинични изпитвания е наблюдавана по- голяма честота на случаите на сърдечна недостатъчност при прилагането на розиглитазон в комбинация с инсулин.
Combination with insulin An increased incidence of cardiac failure has been observed in clinical trials when rosiglitazone is used in combination with insulin.
Остър коронарен синдром (ACS) Пациенти с остър коронарен синдром не са проучвани в контролирани клинични изпитвания с розиглитазон.
20 Acute Coronary Syndrome (ACS) Patients experiencing an ACS have not been studied in rosiglitazone controlled clinical trials.
Не трябва да се започва лечение с розиглитазон при пациенти с остро коронарно събитие и то трябва да се преустанови по време на острата фаза, поради възможно развитие на сърдечна недостатъчност при тези пациенти (вж. точка 4. 3).
In view of the potential for development of heart failure in these patients, rosiglitazone should therefore not be initiated in patients having an acute coronary event and it should be discontinued during the acute phase (see section 4.3).
23 Анемия Лечението с розиглитазон се асоциира с дозосвързано понижаване на нивата на хемоглобина.
Anaemia Rosiglitazone treatment is associated with a dose-related reduction of haemoglobin levels.
Нарушения на костите В дългосрочно проучване е установена повишена честота на фрактури на костите (в областта на стъпалото, дисталната и проксимална част на ръката) при пациенти от женски пол, приемащи розиглитазон като монотерапия (вж. точка 4. 8).
21 Bone disorders In a long-term study an increased incidence of bone fractures (foot, hand and arm) was observed in female patients taking rosiglitazone as monotherapy (see section 4.8).
24 4. 5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Едновременното прилагане на розиглитазон с рифампицин (индуктор на CYP2C8) води до намаляване на плазмените концентрации на розиглитазон с 66%.
22 Co-administration of rosiglitazone with rifampicin (an inducer of CYP2C8) resulted in a 66% decrease in rosiglitazone plasma concentrations.
25 кръвта, особено при започване на лечението.
The patient should be informed and more frequent blood glucose monitoring performed, especially at the beginning of treatment.
Нежеланите реакции за всеки режим на лечение са представени по- долу в зависимост от системо – органна класификация и абсолютна честота.
23 Adverse reactions for each treatment regimen are presented below by system organ class and absolute frequency.
26 В едно проучване (n=322), в което към терапията с AVANDAMET на пациенти е добавен инсулин, не са наблюдавани повече нови нежелани събития от вече установените за AVANDAMET или комбинирани терапии с розиглитазон.
Clinical trial data (addition of insulin to established AVANDAMET therapy) In a single study (n=322) where insulin was added to patients established on AVANDAMET, no new adverse events were observed in excess of those already defined for either AVANDAMET or rosiglitazone combination therapies.
27 Таблица 1.
24 Table 1.
Нарушения на кръвта и лимфната система анемия гранулоцитопения
Blood and the lymphatic system disorders Anaemia granulocytopaenia
хиперлипемия покачване на теглото повишаване на апетита
Hyperlipaemia weight increase increased appetite
хипогликемия
Hypoglycaemia
Стомашно- чревни нарушения запек
Gastrointestinal disorders Constipation
на мястото на приложение
General disorders and administration site conditions Oedema
28 при комбинация с инсулин (розиглитазон, добавен към установената инсулинова терапия) са били 2, 4% в сравнение с инсулин самостоятелно, 1, 1%.
In a placebo-controlled one-year trial in patients with congestive heart failure NYHA class I-II, worsening or possible worsening of heart failure occurred in 6.4% of patients treated with rosiglitazone, compared with 3.5% on placebo.
3 В ретроспективен анализ на данни от 42 сборни краткосрочни клинични проучвания, общата честота на събитията, типично свързани със сърдечна исхемия, е по- голяма за схеми, включващи розиглитазон, 1, 99% спрямо комбинацията от контролите активно вещество и плацебо, 1, 51% [Коефициент на риск 1, 31 (95% доверителен интервал 1, 01 - 1, 70)].
25 3 In a retrospective analysis of data from 42 pooled short-term clinical studies, the overall incidence of events typically associated with cardiac ischaemia was higher for rosiglitazone containing regimens, 1.99% versus combined active and placebo comparators, 1.51% [Hazard ratio 1.31 (95% confidence interval 1.01 - 1.70)].
29 Таблица 2.
Table 2.
Много редки Много редки
Angioedema skin reactions (e. g. urticaria, pruritis, rash) 5
Метформин
26 Metformin
30 Таблица 3.
Table 3.
уртикария еритем пруритус 6
urticaria Erythema Pruritis 6
5. 1 Фармакодинамични свойства
27 5.1 Pharmacodynamic properties
31 AVANDAMET комбинира две антихипергликемични активни вещества с допълващи се механизми на действие за подобряване на гликемичния контрол при пациенти с диабет тип 2: розиглитазон малеат, който принадлежи към групата на тиазолидиндионите и метформин хидрохлорид, принадлежащ към групата на бигванидите.
AVANDAMET combines two antihyperglycaemic agents with complimentary mechanisms of action to improve glycaemic control in patients with type 2 diabetes: rosiglitazone maleate, a member of the thiazolidinedione class and metformin hydrochloride, a member of the biguanide class.
32 отнасящи се до безопасността при деца в сравнение с възрастни пациенти със захарен диабет тип 2.
Following rosiglitazone treatment, there were no new safety concerns noted in children compared to adult patients with type 2 diabetes mellitus.
Не са завършени проучванията, оценяващи дълготрайното повлияване на сърдечната дейност на пациенти, лекувани с розиглитазон в комбинация с метформин.
28 There are no studies completed assessing long-term cardiovascular outcome in patients receiving rosiglitazone in combination with metformin.
Метформин Метформин е бигванид с антихипергликемични ефекти, намаляващ нивата на плазмената глюкоза както на гладно, така и след нахранване.
29 Metformin Metformin is a biguanide with antihyperglycaemic effects, lowering both basal and postprandial plasma glucose.
- намаляване продукцията на глюкоза в черния дроб чрез инхибиране на глюконеогенезата
- by reduction of hepatic glucose production by inhibiting gluconeogenesis and glycogenolysis
и гликогенолизата
- in muscle, by modestly increasing insulin sensitivity, improving peripheral glucose uptake and
- умерено повишаване на инсулиновата чувствителност, подобрявайки периферното
utilisation
33 Приемът на храна не оказва ефект върху AUC на розиглитазон или метформин при прилагане на AVANDAMET на здрави доброволци.
Food had no effect on the AUC of rosiglitazone or metformin when AVANDAMET was administered to healthy volunteers.
Розиглитазон Резорбция Абсолютната бионаличност на розиглитазон след перорална доза от 4 mg и 8 mg е около 99%.
Rosiglitazone Absorption Absolute bioavailability of rosiglitazone following both a 4 and an 8 mg oral dose is approximately 99%.
Приемането на розиглитазон с храна не води до промени в общата експозиция (AUC), макар че се наблюдава леко понижаване на Сmax (около 20- 28%) и забавяне на tmax (с приблизително 1, 75 часа), сравнено с дозирането на гладно.
Administration of rosiglitazone with food resulted in no change in overall exposure (AUC), although a small decrease in Cmax (approximately 20-28%) and a delay in tmax (approximately 1.75 h) were
34 при многократно дозиране, особено на основния метаболит (парахидроксисулфат), за който се очаква 8 пъти по- голямо кумулиране.
Accumulation of the metabolites in plasma is expected upon repeated dosing, especially that of the major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) for which an 8-fold accumulation is anticipated.
35 Елиминиране Бъбречният клирънс на метформин е > 400 ml/ min, което показва, че метформин се елиминира чрез гломерулна филтрация и тубулна секреция.
Elimination Renal clearance of metformin is > 400 ml/ min, indicating that metformin is eliminated by glomerular filtration and tubular secretion.
В животински модел с фамилна аденоматозна полипоза (FAP), лечението с розиглитазон с доза 200 пъти по- висока от фармакологично активната, води до повишено туморно мултиплициране в дебелото черво.
In an animal model for familial adenomatous polyposis (FAP), treatment with rosiglitazone at 200 times the pharmacologically active dose increased tumour multiplicity in the colon.
Метформин Предклиничните данни за метформин не показват специфичен риск за хората на основата на конвенционални фармакологични изпитвания на безопасността, токсичността при многократно дозиране, генотоксичността, карциногенния потенциал и репродуктивната токсичност.
32 Metformin Non-clinical data for metformin reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, carcinogenic potential, toxicity to reproduction.
Хипромелоза (Е464) Титанов диоксид (Е171) Макрогол Червен железен оксид (Е172).
Hypromellose (E464) Titanium dioxide (E171) Macrogol Iron oxide red (E172).
EU/ 1/ 03/ 258/ 004- 006 EU/ 1/ 03/ 258/ 016 EU/ 1/ 03/ 258/ 020
EU/ 1/ 03/ 258/ 004-006 EU/ 1/ 03/ 258/ 016 EU/ 1/ 03/ 258/ 020
AVANDAMET 2 mg/ 1 000 mg филмирани таблетки
AVANDAMET 2 mg/ 1000 mg film-coated tablets
Жълти филмирани таблетки, маркирани с “ gsk ” от едната страна и с “ 2/ 1000 ” от другата.
Yellow film-coated tablets marked "gsk" on one side and "2/ 1000" on the other.
38 Приемът на AVANDAMET по време на или непосредствено след хранене може да намали симптомите от страна на гастро- интестиналната система, свързани с метформин.
Taking AVANDAMET with or just after food may reduce gastrointestinal symptoms associated with metformin.