natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Следващите инжекции на Ceplene могат да се въвеждат от самите пациенти в домашни условия, но само от такива пациенти, които демонстрират разбиране за необходимите предпазни мерки и притежават умения за самоинжектиране в достатъчна степен.
Subsequent injections of Ceplene may be self-administered at home by a patient who demonstrates a good understanding of necessary precautions and who has demonstrated adequate injection skills.
Препоръчително е инжектирането да става под наблюдението на възрастен член на семейството, приятел( ка) или някой, който е ангажиран с грижата за пациента и е в състояние да реагира правилно, ако се появят признаци или симптоми на хипотония.
Injections should be preferably administered in a supervised setting in the presence of an adult family member, friend, or other care provider who is capable of responding appropriately should signs or symptoms of hypotension occur.
Ceplene не трябва да се инжектира в същата анатомична зона като IL- 2.
Ceplene should not be injected into the same anatomic region as IL-2.
Двукратната дневна доза от IL- 2 и Ceplene трябва да е разделена от минимум 6 часа.
The twice daily dosing of IL-2 and Ceplene should be separated by a minimum of 6 hours.
• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества. • Пациенти със сериозно компрометирана сърдечна функция, т. е. клас III/ IV по NYHA. • Пациенти на системна стероидна терапия, терапия с клонидин и H2- блокери. • Пациенти, получили алогенна присадка на костен мозък. • По време на бременност. • По време на кърмене.
• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients. • Patients with significantly compromised cardiac function, e. g., NYHA Class III/ IV. • Patients receiving systemic steroid therapy, clonidine and H2 blocking agents. • Patients who have received an allogenic stem cell transplant. • During pregnancy. • During breast feeding.
4. 4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
4.4 Special warnings and special precautions for use
Ceplene трябва да се въвежда 1 до 3 минути след IL- 2, но никога едновременно с него. • Бързото подкожно инжектиране или инжектирането в богато кръвоснабдена област може да доведе до тежка хипотония, тахикардия или синкоп.
Ceplene should be administered 1 to 3 minutes after IL-2 administration, and not concomitantly. • Rapid subcutaneous injection or injection into a vascular space may result in severe hypotension, tachycardia, or syncope.
Терапията с Ceplene в комбинация с IL- 2 трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с декомпенсирана сърдечна функция.
Treatment with Ceplene in conjunction with IL-2 should be used with caution in patients with poorly compensated cardiac function.
Ceplene трябва да се въвежда
Patients with cardiac disease should be evaluated for ventricular ejection fraction and wall function by echocardiography or nuclear medicine stress test and then treated with caution. • Patients should be monitored during treatment for possible clinical complications due to hypotension or hypovolaemia.
5 в клинични условия под лекарско наблюдение в първия ден от терапията.
Ceplene should be administered in the clinic under supervision of the physician on day 1 of the initial treatment cycle.
Наблюдението на пациента в този първи ден трябва да включва проследяване на жизнените показатели – пулс, кръвно налягане и дихателна честота. • По време на следващите терапевтични цикли пациентите трябва да се наблюдават само ако продължават да имат сериозни промени в жизнените показатели по време на въвеждане на Ceplene.
Patient monitoring on day 1 should include vital signs, including pulse, blood pressure and respiratory rate. • Patient monitoring during subsequent treatment days or cycles should be performed as long as the patient continues to experience significant changes in vital signs during administration of Ceplene.
- H1- блокери и невролептици (aнтипсихотични средства) с H1- блокерни свойства.
If significant hypotension or related symptoms are observed in subsequent treatment cycles, dose reduction should be initiated and if required, administered in hospital until responses to treatment allow for home administration.
- Трициклични антидепресанти, които могат да притежават H1 - и H2- блокерни
5 • Caution should be used for patients with any of the following: symptomatic peripheral arterial disease, past or present peptic or oesophageal ulcer disease with a history of bleeding, clinically significant renal disease and stroke within the last 12 months.
- Инхибитори на моноаминооксидазата и антималарийни и антитрипанозомни
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
- Невромускулни блокери, наркотични аналгетици и някои контрастни материи.
While posology differs, when Ceplene is used in conjunction with IL-2, physicians should also refer to the SmPC for IL-2 and observe the respective medical product interactions.
H2- антагонисти с имидазолов пръстен, подобни на хистамина, напр. циметидин, системни стероиди и клонидин, не трябва да се прилагат по време на терапия с Ceplene (вж. точка 4. 3).
H2 receptor antagonists with imidazole structures similar to histamine, e. g., cimetidine, systemic steroids and clonidine, must not be used during treatment with Ceplene (see section 4.3).
Бета- блокери и други антихипертензивни средства трябва да се прилагат с повишено внимание по време на терапията с Ceplene.
Beta-blockers and other anti-hypertensive agents should be used with caution during treatment with Ceplene.
H1- блокиращите антихистамини или невролептиците (антипсихотични средства) с H1- блокерни свойства, които могат да намалят ефикасността на Ceplene, трябва да се избягват.
H1 receptor blocking antihistamines or neuroleptics (anti-psychotics) with H1 receptor blocking properties that might decrease efficacy of Ceplene should be avoided.
Трицикличните антидепресанти могат да имат H1 - и H2- блокерни свойства и трябва да се избягват.
Tricyclic anti-depressants may have H1 and H2 receptor blocking properties and should be avoided.
6 Активните вещества на инхибиторите на моноаминооксидазата, антималарийните и антитрипанозомните средства могат да изменят метаболизма на Ceplene и трябва да се избягват (вж. точка 4. 4).
Monoamine oxidase inhibitors, anti-malarial, and anti-trypanosomal active substances may alter the metabolism of Ceplene and should be avoided (see section 4.4).
Има данни, че невромускулните блокери, наркотичните аналгетици и някои контрастни вещества могат да индуцират освобождаването на ендогенния хистамин; следователно при пациенти на диагностични или хирургични манипулации трябва да се отчита кумулативният ефект на терапията с Ceplene преди началото на манипулацията (вж. точка 4. 4).
It has been noted that neuromuscular blocking agents, narcotic analgesics, and various contrast media can induce the release of endogenous histamine; therefore in patients undergoing diagnostic or surgical procedures, the additive effect of Ceplene treatment should be considered prior to the procedure (see section 4.4).
Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност, но само при дози, токсични за майката, и не показват пряко вредно въздействие върху бременността, ембрионалното/ феталното развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5. 3).
Animal studies showed reproductive toxicity but only at maternotoxic doses, and did not indicate direct harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development (see Section 5.3).
По време на бременност Ceplene не трябва да се прилага в комбинация с IL- 2.
Ceplene in conjunction with IL-2 must not be used during pregnancy.
Не са правени проучвания върху животни, но при токсични за майката дози при плъхове се наблюдава слаба токсичност при родените плъхчета по време на ранното кърмене (вж. точка 5. 3).
The excretion of histamine in milk has not been studied in animals, but at maternotoxic doses in rats, offspring showed slight toxicity during early lactation (see Section 5.3).
По време на кърмене Ceplene не трябва да се прилага в комбинация с IL- 2.
Ceplene in conjunction with IL-2 must not be used during breast-feeding.
Няма клинични данни за влиянието на Ceplene върху фертилитета.
6 No clinical data are available on the effects of Ceplene on fertility.
Проучвания при животни показват отсъствие на нежелани реакции по отношение на фертилността с изключение на леко редуциране на броя на имплантациите и на жизнеспособните фетуси (вж. точка 5. 3).
Animal studies revealed no adverse effects on fertility apart from a slight reduction in implantations and viable foetuses (see section 5.3).
Жени с детероден потенциал и сексуално активни мъже трябва да използват ефективни контрацептивни методи по време на терапия с Ceplene и IL- 2.
Women of childbearing potential and sexually active men must use effective methods of contraception during treatment with Ceplene and IL-2.
За информация относно бременността и кърменето при прилагане на IL- 2 вижте КХП на IL- 2.
Refer to the IL-2 SmPC for information on pregnancy and lactation with IL-2.
Остра миелоидна левкемия
Acute Myeloid Leukaemia
Съобщава се за възможна връзка между терапията с IL- 2 и Ceplene и появата на нежелани лекарствени реакции при всички пациенти в хода на проучвания върху острата миелоидна левкемия (ОМЛ).
Adverse reactions were reported to be at least possibly related to IL-2 and Ceplene treatment in almost all patients in studies in acute myeloid leukaemia (AML).
Най- честите нежелани лекарствени реакции, възникнали при най- малко 30% от пациентите на терапия с IL- 2 и Ceplene (изброени по низходящ ред на честотата), са: зачервяване, главоболие, умора, гранулом на мястото на инжектиране, пирексия и еритема на мястото на инжектиране.
The most common adverse reactions experienced by 30% or more of patients receiving IL-2 and Ceplene (listed in descending order of frequency) were: flushing, headache, fatigue, injection site granuloma, pyrexia and injection site erythema.
Нежеланите лекарствени реакции, възникващи при най- малко 5% от пациентите и смятани за свързани в известна степен с терапията с ниски дози IL- 2 с Ceplene при проучвания върху острата миелоидна левкемия (n=196 за IL- 2 и Ceplene терапевтичен клон), са изброени по- долу по органни системи, класове и честота.
The adverse reactions occurring in at least 5% of patients considered at least possibly related to the treatment of low-dose IL-2 with Ceplene in AML studies (n=196 for the IL-2 and Ceplene treatment arm) are listed below by body system organ, class and frequency.
В рамките на всяка честотна група нежеланите реакции са представени по степен на намаляваща сериозност.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Честотата им се определя като много чести (≥ 1/ 10) и чести (≥ 1/ 100 до < 1/ 10).
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10) and common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
7 Нарушения на кръвта и лимфната система Много чести: еозинофилия, тромбоцитопения
Blood and lymphatic system disorders Very common: eosinophilia, thrombocytopenia
Психични нарушения Чести: безсъние
Psychiatric disorders Common: insomnia
Нарушения на нервната система Много чести: главоболие, световъртеж, дисгеузия
Nervous system disorders Very common: headache, dizziness, dysgeusia
Сърдечни нарушения Много чести: тахикардия Чести: сърцебиене
Cardiac disorders Very common: tachycardia Common: palpitations
Съдови нарушения Много чести: зачервяване, хипотония
Vascular disorders Very common: flushing, hypotension
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения Много чести: кашлица, диспнея Чести: назална конгестия
Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Very common: cough, dyspnoea Common: nasal congestion
Стомашно- чревни нарушения Много чести: гадене, диспепсия, диария.
Gastrointestinal disorders Very common: nausea, dyspepsia, diarrhoea.
Чести: повръщане, болки в горната коремна област, сухота в устата
Common: vomiting, upper abdominal pain, dry mouth
Нарушения на кожата и подкожната тъкан Много чести: обрив Чести: еритема, засилено потоотделяне, нощни изпотявания, сърбеж
7 Skin and subcutaneous tissue disorders Very common: rash Common: erythema, increased sweating, night sweats, pruritus
Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителната тъкан Много чести: болки в ставите и мускулите Чести: болки в крайниците и кръста
Musculoskeletal and connective tissue disorders Very common: arthralgia, myalgia Common: limb pain, back pain
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение Много чести: гранулом на мястото на инжектиране, умора, пирексия, еритема на мястото на инжектиране, горещи вълни, реакция на мястото на инжектиране, сърбеж на мястото на инжектиране, грипоподобно заболяване, втвърдяване, възпаление на мястото на инжектиране, болезненост на мястото на инжектиране Чести: уртикария на мястото на инжектиране, посиняване на мястото на инжектиране, обрив на мястото на инжектиране, подуване на мястото на инжектиране, слабост, болки в гърдите
General disorders and administration site conditions Very common: injection site granuloma, fatigue, pyrexia, injection site erythema, feeling hot, injection site reaction, injection site pruritus, influenza like illness, rigors, injection site inflammation, injection site pain Common: injection site urticaria, injection site bruising, injection site rash, injection site swelling, weakness, chest pain
В хода на клинични проучвания са изследвани Ceplene и прилагането на ниски дози IL- 2 в различни дозови режими (1, 0 mg хистамин дихидрохлорид два пъти дневно) и с различни дозови режими на ниските дози IL- 2 и интерферон- алфа.
Ceplene and low dose IL-2 have been investigated in other clinical studies at different doses (1.0 mg histamine dihydrochloride twice a day) and with different dose regimens of low-dose IL-2 and interferon-alfa.
Съобщават се следните нежелани реакции, непосочени по- горе, при поне 5% от пациентите, за които се смята, че са свързани в известна степен с проучваното лекарствено средство:
The following adverse events, not listed above, were reported in at least 5% of patients and as at least possibly related to the study medicine:
Нарушения на кръвта и лимфната система Чести: анемия
Blood and lymphatic system disorders Common: anaemia
Нарушения на кожата и подкожната тъкан Много чести: суха кожа
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common: dry skin
8 Нарушения на ухото и лабиринта Чести: световъртеж
Ear and labyrinth disorders Common: vertigo
Нарушения на ендокринната система Чести: придобит хипотироидизъм
Endocrine disorders Common: acquired hypothyroidism
Нарушения на метаболизма и храненето Много чести: намален апетит Чести: обезводняване
Metabolism and nutrition disorders Very common: decreased appetite Common: dehydration
Психични нарушения Много чести: тревожност чести: депресия
Psychiatric disorders Very common: anxiety Common: depression
Нарушения на нервната система Чести: парестезия
Nervous system disorders Common: paraesthesia
Съдови нарушения Чести: горещи вълни
Vascular disorders Common: hot flushes
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения Чести: хрипове
Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Common: wheezing
Стомашно- чревни нарушения Чести: запек, чувство за разпъване на корема, стоматит
Gastrointestinal disorders Common: constipation, abdominal distention, stomatitis
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение Много чести: отпадналост, периферни отоци, намалено тегло Чести: фиброза на мястото на инжектиране, болки
General disorders and administration site conditions Very common: malaise, oedema peripheral, weight decreased
4. 9 Предозиране
8 Common: injection site fibrosis, pain
Въвеждането на Ceplene или IL- 2 чрез бърза инфузия или в богато кръвоснабдена област при дози, по- високи от обичайните, може да засили свързаните с Ceplene нежелани реакции.
Administration of Ceplene or IL-2 by rapid infusion or into vascular spaces, at higher doses than the approved ones, may exaggerate the adverse reactions associated with Ceplene.
Фармакотерапевтична група: други цитокини и имуномодулатори; ATC код:
Other cytokines and immunomodulators; ATC code:
L03AX14.
L03AX14.
Ролята на Ceplene е да защитава лимфоцитите и в частност „ естествените убийци “ (NK- клетки) и T- клетките, отговорни за имунно медиираното унищожаване на остатъчните левкемични клетки.
Ceplene/ IL-2 is an immunotherapy which aims to induce immune-mediated destruction of residual myeloid leukaemic cells and thereby to prevent relapse of leukaemia.
Ролята на IL- 2 е да стимулира функцията на NK- клетките и T- клетките чрез активиране на техните антилевкемични свойства и увеличаване на същите клетъчни популации чрез индуциране на цикъла на клетъчна пролиферация.
The role of Ceplene is to protect lymphocytes, in particular NK cells and T cells, which are responsible for the immune- mediated destruction of residual leukaemic cells.
Механизмът, чрез който Ceplene подобрява антилевкемичната функция на лимфоцитите при ОМЛ, не е напълно проучен.
The role of IL-2 is to promote the functions of NK cells and T cells by activating the anti-leukaemic properties of these cells and by expanding these cell populations by inducing cell cycle proliferation.
Смята се, че вероятно става дума за инхибиране на свободните кислородни радикали (СКР), които се синтезират в моноцитите/ макрофагите и гранулоцитите.
The mechanism by which Ceplene improves the anti- leukaemic function of lymphocytes in AML is not completely established; it is considered to be by inhibition of reactive oxygen species (ROS or “ oxygen free radicals”), which are synthesised by monocytes/ macrophages and granulocytes.
Известно е, че СКР ограничават антилевкемичния ефект на лимфоцитните активатори като IL- 2 чрез отключване на механизма на клетъчна апоптоза, довеждащ до дисфункцията и смъртта на NK- клетките и T- клетките.
ROS are known to limit the anti-leukaemic effects of lymphocyte activators such as IL-2, by triggering dysfunction and death by apoptosis in NK cells and T cells.
9 Ceplene инхибира NAPDH- оксидазата, която инициира образуването и освобождаването на СКР от фагоцитите.
Ceplene inhibits NAPDH oxidase which initiates the formation and release of ROS from phagocytes.
Като инхибира функцията на оксидазата и намалява производството на СКР, Ceplene защитава IL- 2- активираните NK- клетки и T- клетки от индуцирано от свободни радикали инхибиране и апоптоза.
By inhibiting oxidase function and reducing ROS production, Ceplene protects IL-2- activated NK cells and T cells from oxygen free radical-induced inhibition and apoptosis.
Следователно едновременното въвеждане на Ceplene и IL- 2 има за цел оптимизиране на антилевкемичните функции на NK- клетките и T- клетките.
The concomitant administration of Ceplene and IL-2 therefore aims to optimise the anti-leukaemic functions of NK cells and T cells.
Първото проучване, ОМЛ- 1 е с опознавателен характер и в него участват 39 пациенти с ОМЛ в ремисия.
Study AML-1 was exploratory, enrolling 39 AML patients in remission to determine the dose and feasibility of Ceplene administered together with IL-2.
Целта е била да се определи дозата и ползата от едновременното прилагане на Ceplene и IL- 2.
Results of this pilot study were used to design and implement a multi-national phase 3 trial.
Рандомизираното фаза 3 проучване (0201) сравнява терапията с Ceplene+IL- 2 с липсата на терапия при 261 пациенти в първа ремисия (CR1) и при други 59 пациенти в последваща ремисия след рецидив на заболяването (CR > 1).
The randomised phase 3 trial (0201) compared Ceplene+IL-2 treatment to no treatment in 261 patients in first remission (CR1) and in another 59 patients in subsequent remission after relapse (CR > 1).
За CR1 пациентите средната продължителност на преживяемостта без развитие на левкемия нараства от 291 дни (9, 7 месеца) до 450 дни (15 месеца) след прилагане на Ceplene/ IL- 2 срещу липса на поддържаща терапия (ITT, p=0, 01. n=261).
For CR1 patients, the median duration of leukaemia-free survival increased from 291 days (9.7 months) to 450 days (15 months) after Ceplene/ IL-2 versus no maintenance treatment (ITT, p=0.01. n=261).
Броят на CR1 пациентите, които не развиват левкемия в продължение на 3 години, е 40% след прилагане на Ceplene+IL- 2 срещу 26% при пациенти без терапия (p=0, 01).
The number of CR1 patients remaining leukaemia-free for 3 years was 40% after Ceplene+IL-2 versus 26% in patients not receiving this treatment (p=0.01).
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „ Извънредни обстоятелства “.
This medicinal product has been authorised under “ Exceptional circumstances”.
Пациентите демонстрират по- голяма степен на вариабилност по отношение на системната експозиция в сравнение със здравите индивиди.
Patients showed a higher degree of variability with respect to systemic exposure as compared to healthy subjects.
Основните ензими, ангажирани в метаболизма на хистамина, са HNMT (хистамин- N - метилтрансфераза) и DAO (диаминоксидаза).
The main enzymes involved in the metabolism of histamine are HNMT (histamine-N-methyltransferase) and DAO (diamine
Метаболитите се излъчват главно в урината.
The metabolites are mainly excreted in urine.
Средният полуживот е 0, 75 до 1, 5 часа при пациентите.
The mean half-life was 0.75 to 1.5 hours in patients.
Клирънсът на Ceplene е почти два пъти по- висок при жените, което води до значително по- ниска системна експозиция в сравнение с мъжете.
Clearance of Ceplene is almost twice as high in females resulting in considerably lower systemic exposure than in males.
Бъбречна недостатъчност Фармакокинетиката на хистамина на здрави доброволци с нормална бъбречна функция е сходна с тази на доброволци с лека, умерена или тежка бъбречна недостатъчност.
Renal impairment The pharmacokinetics of histamine are similar in healthy volunteers with normal renal function compared to volunteers with mild, moderate, or severe renal impairment.
Затова индивидите с тежка бъбречна недостатъчност могат да са по- чувствителни към хипотензивните ефекти на екзогенно въведения хистамин в сравнение с лицата с нормална бъбречна функция или лица с лека или умерена бъбречна недостатъчност.
Thus, subjects with severe renal impairment may be more sensitive to the blood pressure lowering effects of exogenously administered histamine than subjects with normal renal function or subjects with mild or moderate renal impairment.
10 Чернодробна недостатъчност Направено бе проучване за определяне на PK на хистамина при здрави доброволци в сравнение с пациенти с лека, умерена и тежка чернодробна недостатъчност.
Hepatic impairment A study was performed to measure the PK of histamine in normal volunteers compared to patients with mild, moderate, and severe hepatic impairment.
Плазмените хистаминови концентрации варират в значителна степен и са много по- големи в групите пациенти с умерена или тежка чернодробна недостатъчност (средни стойности 10 и 5 пъти стойностите при здравите доброволци, съответно).
Plasma histamine concentrations were highly variable and were considerably higher in the groups of patients with moderate or severe hepatic impairment (medians 10 and 5 times the normal volunteers respectively).
Пациентите с някаква степен на чернодробна недостатъчност могат да имат тахикардия или хипотония в продължение на 30- 60 минути след въвеждането на Ceplene+IL- 2.
Patients with all degrees of hepatic impairment may have tachycardia or hypotension for 30-60 minutes after Ceplene+IL-2 administration.
При неклиничните изпитвания само при експозиции, за които се смята, че са в достатъчна степен по- големи от максималната експозиция при хора, се наблюдават ефекти, които показват малко значение за клиничната употреба.
Effects in non-clinical studies were observed only at exposures considered sufficiently in excess of the maximum human exposure, indicating little relevance to clinical use.
Хистамин дихидрохлорид не притежава тератогенен ефект върху плъхове и зайци в дози, надхвърлящи стотици пъти системните експозиции в сравнение с клиничната експозиция.
Histamine dihydrochloride was not teratogenic in rats or rabbits at doses resulting in several hundred- fold greater systemic exposures than the clinical exposure.