natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Капсулно съдържимо: d- алфа токоферил полиетилен гликол 1000 сукцинат (TPGS), макрогол 400 (PEG 400), пропилен гликол.
Capsule contents: d-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (TPGS), macrogol 400 (PEG 400), propylene glycol.
21 6. 2 Несъвместимости
6.2 Incompatibilities
7.
20 7.
Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Великобритания
Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN United Kingdom
20 октомври 2000 Дата на последно подновяване:
20 October 2000 Date of last renewal:
17 ноември 2005
17 November 2005
Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската агенция по лекарствата http: // www. emea. europa. eu
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.
22 1.
21 1.
Всяка капсула съдържа 150 mg ампренавир (amprenavir).
Each capsule contains 150 mg amprenavir.
Помощни вещества: d- сорбитол (E420)
Sorbitol (E420)
Капсулите са продълговати, непрозрачни, светлокремави на цвят, с надпис ‘ GX CC2 ’.
Oblong, opaque, off-white to cream coloured, printed with ‘ GX CC2’.
Ако Agenerase капсули се прилагат без подсилващия ефект на ритонавир, трябва да се приемат по- високи дози Agenerase (1200 mg два пъти дневно).
If Agenerase capsules are used without the boosting effect of ritonavir higher doses of Agenerase (1200 mg twice daily) should be used.
Препоръчаната доза Agenerase капсули е 20 mg/ kg телесна тегло 2 пъти дневно в комбинация с други антиретровирусни лекарства, с максимална дневна доза 2400 mg (вж. точка 5. 1).
22 Children (4 to 12 years) and patients less than 50 kg body weight: the recommended dose of Agenerase capsules is 20 mg/ kg body weight twice a day, in combination with other antiretroviral agents, without exceeding a total daily dose of 2400 mg (see section 5.1).
24 Agenerase в комбинация с ритонавир не трябва да се прилагат едновременно с лекарствени продукти с тясна терапевтична ширина, които са силно зависими от CYP2D6 метаболизма, напр. флекаинид и пропафенон (вж. точка 4. 5).
Agenerase with ritonavir must not be co-administered with medicinal products with narrow therapeutic windows that are highly dependent on CYP2D6 metabolism, e. g. flecainide and propafenone (see section 4.5).
4. 4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
23 4.4 Special warnings and precautions for use
При едновременна употреба на Agenerase с делавирдин (вж. точка 4. 5) се изисква особено внимание.
Caution is advised when Agenerase is used concomitantly with delavirdine (see section 4.5).
Препоръчително е намаляване на дозата на рифабутин с най- малко 50% при приложението му с Agenerase.
24 A reduction of rifabutin dosage of at least 50% is recommended when administered with Agenerase.
Agenerase капсули съдържа витамин Е (109 IU/ 150 mg капсули), затова не се препоръчва допълнителен прием на витамин Е.
Agenerase capsules contain vitamin E (109 IU/ 150 mg capsule), therefore additional vitamin E supplementation is not recommended.
Обриви/ Кожни реакции При повечето пациенти с лека или умерена форма на обрив може да се продължи прилагането на Agenerase.
Most patients with mild or moderate rash can continue Agenerase.
26 Хипергликемия
Hyperglycaemia
Има данни за засилено кървене, включващо спонтанни кожни хематоми и хемартрози, при пациенти с хeмофилия тип А и В, лекувани с протеазни инхибитори.
In some
При някои от пациентите е даван допълнително фактор VIII.
25 patients, additional factor VIII was given.
Едновременната употреба може да доведе до конкурентно инхибиране на метаболизма на тези активни вещества и по този начин до повишаване на плазмените им нива и до сериозни и/ или животозастрашаващи нежелани реакции като сърдечна аритмия (напр. амиодарон, астемизол, бепридил, цизаприд, пимозид, квинидин, терфенадин) или периферен вазоспазъм или исхемия (напр. ерготамин, дихидроерготамин).
Co-administration may result in competitive inhibition of the metabolism of these active substances thus increasing their plasma level and leading to serious and / or life-threatening adverse reactions such as cardiac arrhythmia (e. g. amiodarone, astemizole, bepridil, cisapride, pimozide, quinidine, terfenadine) or peripheral vasospasm or ischaemia (e. g. ergotamine, dihydroergotamine) (see section 4.3).
Установено е, че води до намаляване на AUC на ампренавир с 82%, което може да доведе до вирусологичен неуспех и развитие на резистентност.
26 Rifampicin Rifampicin is a strong CYP3A4 inducer and has been shown to cause an 82% decrease in amprenavir AUC, which can result in virological failure and resistance development.
Индуциращият ефект може да персистира за най- малко 2 седмици след прекратяване на лечението с продукта, съдържащ жълт кантарион.
The inducing effect may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment with St John’ s wort (see section 4.3).
28 Антиретровирусни лекарства
Antiretroviral agents
AUC и Cmin на ампренавир се увеличават съответно с 64% и 508%, а Cmax намалява с 30% когато ритонавир (100 mg два пъти дневно) се приема едновременно с ампренавир (600 mg два пъти дневно), в сравнение със стойностите, получени след прием на ампренавир (1 200 mg два пъти дневно).
Ritonavir: the AUC and Cmin of amprenavir were increased by 64% and 508% respectively and the Cmax decreased by 30% when ritonavir (100 mg twice daily) was coadministered with amprenavir capsules (600 mg twice daily) compared to values achieved after 1200 mg twice daily doses of amprenavir capsules.
Плазмените Cmin стойности на ампренавир, достигнати при прием на комбинацията от ампренавир (600 mg два пъти дневно) и Kaletra (400 mg лопинавир + 100 mg ритонавир два пъти дневно) са по- ниски с приблизително 40- 50% в сравнение със стойностите, достигнати при прием на ампренавир (600 mg два пъти дневно) и ритонавир (100 mg два пъти дневно).
The amprenavir plasma Cmin values achieved with the combination of amprenavir (600 mg twice daily) in combination with Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir twice daily) are approximately 40- 50% lower than when amprenavir (600 mg twice daily) is given in combination with ritonavir 100 mg
AUC, Cmin и Cmax на абакавир остават непроменени при едновременен прием с ампренавир.
Abacavir: the AUC, Cmin, and Cmax of abacavir were unaltered when given with amprenavir.
AUC, Cmin и Cmax на ампренавир се увеличават съответно със 29%, 27% и 47%.
The AUC, Cmin, and Cmax of amprenavir were increased by 29%, 27%, and 47%, respectively.
Има наблюдения, че при възрастни ефавиренц намалява Cmax, AUC и Cmin, ss на ампренавир с приблизително 40%.
Efavirenz: efavirenz has been seen to decrease the Cmax, AUC, and Cmin, ss of amprenavir by approximately 40% in adults.
Не могат да бъдат направени препоръки за дозирането при едновременното приложение на ампренавир и ритонавир ниски дози с делавирдин.
If these medicinal products are used concomitantly care is advised, and
При едновременно приложение на тези лекарства се препоръчва внимателно клинично и вирусологично проследяване, тъй като е трудно да се предвиди ефектът на комбинацията от ампренавир и ритонавир върху делавирдин.
28 close clinical and virological monitoring should be performed since it is difficult to predict the effect of the combination of amprenavir and ritonavir on delavirdine.
Антибиотици/ антимикотици:
Antibiotics/ antifungals
AUC, Cmin и Cmax на ампренавир се увеличават съответно с 18%, 39% и 15%.
The AUC, Cmin and Cmax of amprenavir were increased by 18%, 39%, and 15% respectively.
AUC и Cmax на кетоконазол се увеличават съответно с 44% и 19% при едновременен прием с ампренавир самостоятелно.
Ketoconazole / Itraconazole: the AUC and Cmax of ketoconazole were increased by 44% and 19% respectively when given with amprenavir alone.
Въз основа на информацията за други протеазни инхибитори трябва да се подхожда внимателно при предписването на PDE5 инхибитори (силденафил и варденафил) на пациенти, приемащи Agenerase.
29 Erectile dysfunction agents: based on data for other protease inhibitors caution should be used when prescribing PDE5 inhibitors (e. g. sildenafil and vardenafil) to patients receiving Agenerase.
31 понижили с приблизително 86% (при 90% интервал на доверителност 82- 89%).
Fluticasone propionate (interaction with ritonavir): in a clinical study where ritonavir 100 mg capsules bid were co-administered with 50 µg intranasal fluticasone propionate (4 times daily) for 7 days in healthy subjects, the fluticasone propionate plasma levels increased significantly, whereas the intrinsic cortisol levels decreased by approximately 86% (90% confidence interval 82-89%).
При сравнение с контролна група е установено, че едновременното приложение на метадон и ампренавир води до намаляване на AUC, Cmax и Cmin на серумния ампренавир съответно с 30%, 27% и 25%.
30 As compared to a non-matched historical control group, co-administration of methadone and amprenavir resulted in a 30%, 27% and 25% decrease in serum amprenavir AUC, Cmax and Cmin respectively.
Перорални антикоагуланти: препоръчва се засилено проследяване на международното стандартизирно съотношение в случай на прилагане на Agenerase с варфарин или други перорални антикоагуланти поради възможното намаляване или повишаване на антитромботичния им ефект (вж. точка 4. 4).
Oral anticoagulants: a reinforced monitoring of the International Normalised Ratio is recommended in case of administration of Agenerase with warfarin or other oral anticoagulants, due to a possible decrease or increase of their antithrombotic effect (see section 4.4).
33 4. 8 Нежелани лекарствени реакции
4.8 Undesirable effects
Безопасността на Agenerase в комбинация с други антиретровирусни лекарства при възрастни и деца над 4- годишна възраст е проучена в контролирани клинични изпитвания.
The safety of Agenerase has been studied in adults and children of at least 4 years of age, in controlled clinical trials, in combination with various other antiretroviral agents.
Нежеланите реакции, за които се приема, че са свързани с лечението с Agenerase, са гастроинтестинални прояви, обриви и орална/ периорална парестезия.
Adverse events considered associated with the use of Agenerase are gastro-intestinal symptoms, rash and oral/ peri-oral
Данните за повечето от нежеланите събития по- долу са от две клинични изпитвания (PROAB3001, PROAB3006) при пациенти, нелекувани досега с протеазни инхибитори и приемащи Agenerase 1200 mg два пъти дневно.
Most of the adverse events below come from two clinical trials (PROAB3001, PROAB3006) involving PI naïve subjects receiving Agenerase 1200mg twice daily.
34 Комбинираното антиретровирусно лечение е свързано с метаболитни патологични състояния като хипертриглицеридемия, хиперхолестеролемия, инсулинова резистентност, хипергликемия и хипрлактатемия (вж. точка 4. 4).
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
Стомашно- чревни нарушения
32 Gastrointestinal disorders
35 При HIV- инфектирани пациенти с тежък имунен дефицит по време на започване на комбинираното антиретровирусно лечение, може да се наблюдават възпалителни реакции от асимптомни или остатъчни опортюнистични инфекции (вж. точка 4. 4).
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
При предозиране пациентът трябва да се наблюдава за възможни токсични прояви (вж. точка 4. 8.).
If overdose occurs, the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8), and standard supportive treatment provided as necessary.
5.
33 5.
Фармакотерапевтична група: протеазен инхибитор, ATC код:
Pharmacotherapeutic group; protease inhibitor; ATC Code:
HIV- 1 изолати с намалена чувствителност към ампренавир са селектирани по време на серийни пасажни експерименти in vitro.
HIV-1 isolates with decreased susceptibility to amprenavir have been selected during in vitro serial passage experiments Reduced susceptibility to amprenavir was associated with virus that had developed I50V or I84V or V32I+I47V or I54M mutations.
a) Пациенти, които не са били лекувани с протеазен инхибитор (PI) или с ART
a) ART-naïve or PI-naïve patients
(Забележка:
(Note:
36 В програмите за разработване на ампренавир/ фозампренавир, с или без едновременно приложение на ритонавир, са оценени различни схеми на лечение.
Various regimens have been assessed in the amprenavir/ fosamprenavir development programs with and without co-administration of ritonavir.
б) Пациенти, които са били лекувани с протеазен инхибитор
34 b) PI-experienced patients
При проучването PRO30017 при пациенти, които вече са били лекувани с протеазен инхибитор (ампренавир 600 mg / ритонавир 100 mg два пъти дневно в под- проучвания A и B съответно с 80 и 37 пациенти), са се появили следните мутации при пациентите с вирусологичен неуспех:
In the studies of PI-experienced patients, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg twice daily in sub-study A and B with 80 and 37 patients respectively), the following mutations emerged in patients with virological failure:
37 Анализи, основани на тестовете за фенотипна резистентност Клинично валидираните системи за фенотипно интерпретиране могат да бъдат използвани заедно с генотипните данни за оценка на активността на ампренавир / ритонавир или фозампренавир / ритонавир при пациенти с изолати, резистентни към протеазни инхибитори.
Clinically validated phenotypic interpretation systems may be used in association with the genotypic data to estimate the activity of amprenavir / ritonavir or fosamprenavir / ritonavir in patients with PI- resistant isolates.
Броят на ключовите резистентни към PI мутации забележимо се увеличава, колкото по- дълго продължава лечение с неуспешната комбинация, включваща протеазни инхибитори.
35 The number of key PI-resistance mutations increases markedly the longer a failing PI-containing regimen is continued.
Данните за ефикасност на Agenerase, в комбинация с ритонавир 100 mg два пъти дневно, се основават на проучване PRO30017, рандомизирано, отворено проучване, при което възрастни, които са били лекувани с протеазен инхибитор с вирусологичен неуспех (вирусен товар ≥ 1000 копия/ ml) са получили Agenerase (600 mg два пъти дневно) в комбинация с ритонавир (100 mg два пъти дневно) и нуклеозидни аналози (NRTI) или протеазен инхибитор (PI) в стандартен режим на грижа (SOC), главно подсилван с ниска доза ритонавир (RTV).
The evidence of efficacy of Agenerase in combination with ritonavir 100 mg twice daily is based on study PRO30017, a randomized, open-label study, in which PI-experienced adults experiencing virological failure (viral load ≥ 1000 copies/ ml) received either Agenerase (600 mg twice daily) in combination with ritonavir (100 mg twice daily) and nucleoside analogues (NRTI) or a standard of care (SOC) PI, predominantly boosted with low-dose RTV.
38 на седмица 16, като е използвана неинфериорна разлика (non- inferiority margin) от 0, 4 log10 копия/ ml.
The primary analysis assessed the non- inferiority of APV/ r to the SOC PI group with respect to time-weighted average change from baseline (AAUCMB) in plasma viral load (HIV-1 RNA) at week 16 using a non-inferiority margin of 0.4 log10 copies/ ml.
Резултати на 16- та седмица
Results at week 16
4, 10 (2, 34– 6, 07)
(2.34– 6.07)
322 (36– 955)
322
1, 0 (обхват 0- 2)
(range 0-2)
Плазмена HIV- 1 РНК под 400 копия/ ml (%) a
Plasma HIV-1 RNA below 400 copies/ ml (%)
39 на поне един (78%) или два (42%) от нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза, едновременно приемани с Agenerase.
Concomitant low dose ritonavir was not administered and the majority of the PI experienced subjects had prior exposure to at least one (78%) or two (42%) of the NRTIs co-administered with Agenerase.
На 48- ма седмица, приблизително 25% от включените са имали плазмена HIV- 1 РНК < 10 000 копия/ ml и 9% < 400 копия/ ml с медианна промяна от изходните CD4+и от 26 клетки/ mm3( n=74).
At Week 48, approximately 25% of those enrolled had plasma HIV-1 RNA < 10,000 copies/ ml and 9% < 400 copies/ ml with a median change from baseline in CD4+ cells of 26 cells/ mm3 (n=74).
AUC и Cmin на ампренавир са се повишили съответно с 64% и 508%, а Cmax е намаляло с 30% при едновременно приложение на ритонавир (100 mg два пъти дневно) с ампренавир (600 mg два пъти дневно), в сравнение със стойностите, получени след прием на 1 200 mg два пъти дневно ампренавир.
The AUC and Cmin of amprenavir were increased by 64% and 508% respectively and the Cmax decreased by 30% when ritonavir (100 mg twice daily) was coadministered with amprenavir (600 mg twice daily) compared to values achieved after 1200 mg twice daily doses of amprenavir.
Ампренавир се свързва предимно с алфа- 1- киселинния гликопротеин (AAG), както и с албумина.
Concentrations of AAG have
По време на курс с антиретровирусни средства концентрациите на AAG спадат.
37 been shown to decrease during the course of antiretroviral therapy.
40 Клинично значими взаимодействия с изместване от мястото на свързване с лекарства, свързани с AAG, не са наблюдавани.
Clinically significant binding displacement interactions involving medicinal products primarily bound to AAG are generally not observed.
Затова лекарства индуктори, инхибитори или субстрати на ензима трябва да се прилагат с внимание, когато са предписани едновременно с Agenerase (вж. точки 4. 3, 4. 4 и 4. 5).
Therefore medicinal products that are inducers, inhibitors or substrates of CYP3A4 must be used with caution when administered concurrently with Agenerase (see sections 4.3, 4.4 and 4.5).
Главният път за елиминиране на ампренавир е чрез чернодробния метаболизъм, като по- малко от 3% се екскретира непроменен в урината.
The primary route of elimination of amprenavir is via hepatic metabolism with less than 3% excreted unchanged in the urine.
Количеството непроменен ампренавир и метаболитите му в урината е около 14% от приложената доза и около 75% във фекалиите.
The metabolites and unchanged amprenavir account for approximately 14% of the administered amprenavir dose in the urine, and approximately 75% in the faeces.
Фармакокинетиката на ампренавир се променя значително при пациенти с умерено и тежко чернодробно увреждане.
The AUC increased nearly three fold in patients with moderate impairment and four fold in patients with severe hepatic impairment.
В дългосрочни изследвания за канцерогенност на ампренавир при мишки и плъхове са наблюдавани доброкачествени хепатоцелуларни аденоми при мъжки индивиди при нива еквивалентни на 2, 0- кратна (мишки) или 3, 8- кратна (плъхове) доза от 1200 mg ампренавир два пъти дневно при хора.
In long-term carcinogenicity studies with amprenavir in mice and rats, there were benign hepatocellular adenomas in males at exposure levels equivalent to 2.0-fold (mice) or 3.8-fold (rats) those in humans given 1200 mg twice daily of amprenavir alone.
При всички групи мишки от мъжки пол, третирани с ампренавир е наблюдавана по- висока честота на хепатоцелуларен карцином.
38 A higher incidence of hepatocellular carcinoma was seen in all amprenavir male mouse treatment groups.
Тези резултати предполагат, че при млади животни липсват добре развити метаболитни пътища и те не могат адекватно да метаболизират и екскретират ампренавир или някои от критичните компоненти на лекарствената форма (като пропиленгликол, PEG400).
These results imply that young animals lack fully developed metabolic pathways enabling them to excrete amprenavir or some critical components of the formulation (e. g. propylene glycol, PEG400).
42 6. 2 Несъвместимости
6.2 Incompatibilities
6. 3 Срок на годност
39 6.3 Shelf life
EU/ 1/ 00/ 148/ 002 EU/ 1/ 00/ 148/ 003
EU/ 1/ 00/ 148/ 002 EU/ 1/ 00/ 148/ 003
Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската агенция по лекарствата http: // www. emea. europa. eu
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
43 1.
40 1.
Agenerase 15 mg/ ml перорален разтвор.
Agenerase 15 mg/ ml oral solution.
Agenerase перорален разтвор съдържа 15 mg/ ml ампренавир (amprenavir).
Agenerase oral solution contains 15 mg/ ml of amprenavir.
Agenerase перорален разтвор в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти е показан за лечение на възрастни и деца над 4 години, инфектирани с вируса на НIV- 1, които са били лекувани с протеазен инхибитор (PI).
Agenerase oral solution, in combination with other antiretroviral agents, is indicated for the treatment of protease inhibitor (PI) experienced HIV-1 infected adults and children above the age of 4 years.
Поради тази причина Agenerase капсули и Agenerase перорален разтвор не са взаимозаменяеми на база милиграм за милиграм (вж. точка 5. 2).
Amprenavir is 14% less bioavailable from the Agenerase oral solution than from the capsules; therefore, Agenerase capsules and Agenerase oral solution are not interchangeable on a milligram per milligram basis (see section 5.2).
Пациентите трябва да преустановят приема на Agenerase перорален разтвор веднага щом стане възможно да приемат капсулната форма (вж. точка 4. 4).
Patients should discontinue Agenerase oral solution as soon as they are able to swallow the capsule formulation (see section 4.4).
Препоръчаната доза Agenerase перорален разтвор е по 17 mg (1, 1 ml) / kg три пъти дневно в комбинация с други антиретровирусни лекарства, без да се надвишава обща дневна доза от 2 800 mg (вж. точка 5. 1).
Patients of 4 years and older unable to swallow Agenerase capsules: the recommended dose of Agenerase oral solution is 17 mg (1.1 ml)/ kg three times a day, in combination with other antiretroviral agents, without exceeding a total daily dose of 2800 mg (see section 5.1).
44 Фармакокинетичните взаимодействия между Agenerase и ниски дози ритонавир или други протеазни инхибитори при деца не са достатъчно добре проучени.
The pharmacokinetic interactions between amprenavir and low doses of ritonavir or other protease inhibitors have not yet been evaluated in children.
Деца под 4 години:
41 Children less than 4 years of age:
Употребата на Agenerase перорален разтвор е противопоказана при деца под 4- годишна възраст (вж. точки 4. 3. и 5. 3).
(see sections 4.3 and 5.3).
Пациенти в напреднала възраст:
Elderly: the pharmacokinetics, efficacy and safety of amprenavir have not been studied in patients over 65 years of age.
Фармакокинетиката, ефикасността и безопасността на ампренавир не са изследвани при пациенти над 65- годишна възраст (вж. точка 5. 2).
(see section 5.2).
Въпреки че при пациенти с бъбречно увреждане не се налага промяна в прилаганата доза ампренавир, Agenerase перорален разтвор е противопоказан при пациенти с бъбречна недостатъчност (вж. точка 4. 3).
Renal impairment: although no dose adjustment is considered necessary for amprenavir, Agenerase oral solution is contraindicated in patients with renal failure (see section 4.3).
Agenerase перорален разтвор е противопоказан при пациенти с чернодробно увреждане или недостатъчност (вж. точка 4. 3 и Кратката характеристика на продукта Agenerase капсули).
Agenerase oral solution is contraindicated in patients with hepatic impairment or failure (see section 4.3) (see Summary of Product Characteristics of Agenerase Capsules for prescribing information)
Поради потенциалния риск от токсичност от голямото количество на помощната съставка пропилен гликол Agenerase перорален разтвор е противопоказан при бебета и деца до 4 - годишна възраст, бременни жени, пациенти с чернодробно увреждане или недостатъчност и пациенти с бъбречна недостатъчност.
Because of the potential risk of toxicity from the large amount of the excipient propylene glycol, Agenerase oral solution is contraindicated in infants and children below the age of 4 years, pregnant women, patients with hepatic impairment or failure and patients with renal failure.