natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Тези проучвания включват пациенти с ревматоиден артрит с открито наскоро заболяване или такова с голяма давност, полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит, както и пациенти с псориатичен артрит, анкилозен спондилит, болестта на Crohn и псориазис.
These trials included rheumatoid arthritis patients with short term and long standing disease, polyarticular juvenile idiopathic arthritis as well as psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn’ s disease and psoriasis patients.
Данните в таблица 1 обхващат основните контролираните проучвания, които включват 4 355 болни на лечение с Humira и 2 487 пациенти, получаващи плацебо или активна контрола по време на контролирания период от проучванията.
The data in Table 1 is based on the pivotal controlled Studies involving 4,355 patients receiving Humira and 2,487 patients receiving placebo or active comparator during the controlled period.
Във всяка от честотните групи, нежеланите ефекти са представени по ред на намаляващата тежест на проявите.
Adverse events at least possibly causally-related to adalimumab for pivotal studies, both clinical and laboratory, are displayed by system organ class and frequency (very common ≥ 1/ 10; common
Включена е най- високата честота наблюдавана сред различните индикации.
90 ≥ 1/ 100 to < 1/ 10; uncommon ≥ 1/ 1000 to < 1/ 100and rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000) in Table 1 below.
С астерикс (*) в колоната за Системо- органна класификация е отбелязано наличието на допълнителна информация, която може да бъде намерена в точка 4. 3, 4. 4 и 4. 8.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
95 Таблица 1:
Table 1 Undesirable Effects in Clinical Studies
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения *
91 System Organ Class Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
96 Нарушения на мускулно - скелетната система и съединителната тъкан
Musculoskeletal, connective tissue and
Инфекции и инфестации *
92 System Organ Class Infections and infestations
нарушения в настроението, тревожност (включително нервност и възбуда) 97
menstrual cycle and uterine bleeding disorders
Реакция на мястото на инжектиране
93 Injection site reactions
В основни контролирани проучвания честотата на инфекциите при пациентите, лекувани с Humira е 1, 58 на пациенто- година, а при болните в плацебо групата и тази на активна контрола – 1, 42 на пациенто- година.
In the pivotal controlled trials, the rate of infection was 1.58per patient year in the Humira treated patients and 1.42 per patient year in the placebo and active control-treated patients.
Честотата на сериозните инфекции при пациентите на Humira е 0, 03 на пациенто- година, а при тези на лечение с плацебо или активна контрола е 0, 04 на пациенто- година.
The incidence of serious infections was 0.04 per patient year in Humira treated patients and 0.03 per patient year in placebo and active control − treated patients.
При контролираните и отворени проучвания с Humira са съобщавани сериозни инфекции (включително фатални инфекции, проявяващи се рядко), които включват съобщения за туберкулоза (включително милиарна и с извънбелодробни локализации) и инвазивни опортюнистични инфекции (например дисеминирана хистоплазмоза, или екстрапулмонарна хистоплазмоза, бластомикоза, коксидиодомикоза, пневмоцити, кандидиази, аспергилоза и листериоза)).
In controlled and open label studies with Humira, serious infections (including fatal infections, which occurred rarely) have been reported, which include reports of tuberculosis (including miliary and extra-pulmonary locations) and invasive opportunistic infections (e. g. disseminated or extrapulmonary histoplasmosis, blastomycosis, coccidioidomycosis, pneumocystis, candidiasis, aspergillosis and listeriosis).
В хода на контролирани изследвания при основни клинични проучвания на Humira с минимална продължителност 12 седмици при пациенти с умерена до тежка форма на ревматоиден артрит, псориатичен артрит, анкилозиращ спондилит, болестта на Crohn и псориазис, са наблюдавани злокачествени заболявания, различни от лимфома и немеланомен рак на кожата, при честота от 5, 9 (3, 5; 9, 9) на 1000 пациенто- години сред 3853 лекувани с Humira пациенти (95% интервал на достоверност) спрямо честота от 4, 3 (1, 8; 10, 4) на 1000 пациенто- години сpед 2183 пациенти от контролната група (при средна продължителност на лечението от 5, 5 месеца за групата с Humira и 3, 9 месеца за контролната група).
During the controlled portions of pivotal Humira trials at least 12 weeks in duration in patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn’ s disease and psoriasis, malignancies, other than lymphoma and non-melanoma skin cancer, were observed at a rate (95% confidence interval) of 5.9 (3.5, 9.9) per 1,000 patient-years among 3,853 Humira treated patients versus a rate of 4.3 (1.8, 10.4) per 1,000 patient-years among 2,183 control patients (median duration of treatment was 5.5 months for Humira and 3.9 months for control-treated patients).
Честотата на лимфомите с 95% интервал на достоверност е била 0, 8 (0, 2; 3, 3) на 1000 пациенто- години сред получавалите Humira и 0, 9 (0, 1; 6, 1) на 1000 пациенто- години сред контролната група.
The rate (95% confidence interval) of lymphomas was 0.8 (0.2, 3.3) per 1000 patient-years among Humira-treated patients and 0.9 (0.1, 6.1) per 1,000 patient-years among control patients.
Наблюдаваната честота при немеланомните форми на рак на кожата е приблизително 9, 3 на 1000 пациенто- години и 1. 1на 1000 пациенто - години за лимфомите.
The observed rate of non-melanoma skin cancers is approximately 9.0 per 1,000 patient years, and the observed rate of lymphomas is approximately 1.1 per 1,000 patient years.
98 В постмаркетингови изследвания от януари 2003 г. съобщаваната честота на злокачествените заболявания, различни от лимфоми и немеланомни форми на кожен рак, предимно при пациенти с ревматоиден артрит, е приблизително 1, 7 на 1000 пациенто- години.
In post-marketing experience from January 2003, predominately in patients with rheumatoid arthritis, the reported rate of malignancies other than lymphomas and non-melanoma skin cancers is approximately 1.7 per 1,000 patient years.
Автоантитела
94 Autoantibodies
Във всички проучвания на ревматоиден артрит, полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит и псориатичен артрит, пациентите с повишени ALT са били асимптоматични като в повечето случаи повишаването е било преходно и е отшумяло в хода на терапията.
In all rheumatoid arthritis, polyarticular juvenile idiopathic arthritis, and psoriatic arthritis studies, patients with raised ALT were asymptomatic and in most cases elevations were transient and resolved on continued treatment.
Клинични проучвания припсориазис: в контролираните клинични изпитвания на псориазис, нарастването на ALT са сходни при пациентите получаващи адалимумаб и плацебо.
Psoriasis clinical trials: in controlled psoriasis clinical trials, elevations of ALT were similar in patients receiving adalimumab or placebo
99 Допълнителни нежелани реакции от постмаркетинговото проследяване или от фаза IV клинични проучвания
Additional Adverse Reactions from Postmarketing Surveillance or Phase IV Clinical Trials
Системо - органна класификация Сърдечни нарушения * Нарушения на нервната система *
System Organ Class Gastrointestinal disorders Hepatobiliary disorders Nervous system disorders
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения *
Adverse Reaction intestinal perforation reactivation of hepatitis B demyelinating disorders (e. g. optic neuritis, Guillain-Barré syndrome)
Стомашно- чревни нарушени *
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Интестинална перфорация
interstitial lung disease, including pulmonary fibrosis
Инфекции и инфестации * Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (включително кисти и полипи) *
Skin and subcutaneous tissue disorders Immune system disorders Neoplasm benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Дивертикулит Хепатолиенален T- клетъчен лимфом, лимфом
cutaneous vasculitis anaphylaxis hepatosplenic T-cell lymphoma
4. 9 Предозиране
95 4.9 Overdose
100 Фармакодинамични свойства
Pharmacodynamic effects
При пациенти с полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит се наблюдава бързо снижаване на нивата на CRP.
A rapid decrease in CRP levels was also observed in patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis
Humira е изследвана при над 3000 болни във всички клинични проучвания при ревматоиден артрит.
Humira was evaluated in over 3000 patients in all rheumatoid arthritis clinical trials.
RA проучване III обхваща 619 болни с умерено изразена до тежка форма на активен ревматоиден артрит на възраст ≥18 години, които са имали неефективен отговор от приложението на метотрексат в дози 12, 5 до 25 mg или са имали непонсимост към 10 mg метотрeксат.
RA study III evaluated 619 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old, and who had anineffective response to methotrexate at doses of 12.5 to 25 mg or have
101 RA проучване V обхваща 799 нелекувани с метотрексат възрастни пациенти, с умерено изразенa до тежкa формa на ранен, активен ревматоиден артрит (средна продължителност на заболяването по- малко от 9 месеца).
RA study V evaluated 799 methotrexate-naïve, adult patients with moderate to severely active early rheumatoid arthritis (mean disease duration less than 9 months).
Първичната цел на RA проучванията I, II и III и вторичната цел на RA проучване IV е установяване на процента от пациенти, които са достигнали АКР 20 отговор на седмица 24 или 26.
The primary end point in RA studies I, II and III and the secondary endpoint in RA study IV was the percent of patients who achieved an ACR 20 response at Week 24 or 26.
Процентът на болните лекувани с Humira с отговор по АКР 20, 50 и 70 е постоянен в проучвания RA I, II и III.
The percent of Humira-treated patients achieving ACR 20, 50 and 70 responses was consistent across RA studies I, II and III.
В допълнение, степента на АКР отговор се поддържа в повечето пациенти, проследени през откритата фаза, продължаваща до седмица 104.
In addition, ACR response rates were 97 maintained in the majority of patients followed in the open-label extension phase to Week 104.
102 В RA проучване IV е постигнат сигнификантно по- добър АКР 20 отговор при пациенти лекувани с Humira и стандартно лечение, отколкото при пациенти получавали плацебо и стандартна терапия (р < 0, 001).
In RA study IV, the ACR 20 response of patients treated with Humira plus standard of care was statistically significantly better than patients treated with placebo plus standard of care (p < 0.001).
В RA проучване V при пациенти с ранен ревматоиден артрит, нелекувани преди с метотрексат, комбинираната терапия с Humira и метотрексат доведе до по- бърз и значимо по- добър АКР отговор на 52 седмица, отколкото монотерапията с метотрексат и монотерапията с Humira.
In RA study V with early rheumatoid arthritis patients who were methotrexate naïve, combination therapy with Humira and methotrexate led to faster and significantly greater ACR responses than methotrexate monotherapy and Humira monotherapy at week 52 and responses were sustained at Week 104 (see Table 4).
p - стойностb
p-valuea
p - стойностc
p-valueb
AKR 20
p-valuec
52 седмица 104 седмица АКР 70
ACR 50
52 седмица 104 седмица
ACR 70
От тях 66 пациенти не показват развитие на структурни увреждания, определени чрез промяната на TSS на нула или по- ниско..
Among those, 66 patients showed no progression of structural damage defined by a change in the TSS of zero or less.
Средна рентгенологична промяна след 12 месеца в RA проучване III
98 Table 5 Radiographic Mean Changes Over 12 Months in RA Study III
104 Качество на живот и физически функции
Quality of life and physical function
В RA проучване III, подобрението във физическата функция и качество на живот се запазва и на 260 седмица (60 месеца) от откритото лечение.
99 In RA study III, improvement in physical function was maintained through Week 260 (60 months) of open-label treatment.
Подобрение в качеството на живот е било отчитано до 156 седмица (36 месеца) и е поддържано през това време. седмица от откритото лечение.
Improvement in quality of life was measured up to Week 156 (36 months) and improvement was maintained through that time.
В RA проучване V, подобрението в индекса на инвалидизация по ВОЗ и физическия показател по SF 36, показват по- значително подобрение (p < 0, 001) на седмица 52 при комбинираната терапия с Humira/ метотрексат спрямо монотерапия с метотрексат и монотерапия с Humira, което се запазва до 104 седмица.
In RA study V, the improvement in the HAQ disability index and the physical component of the SF 36 showed greater improvement (p < 0.001) for Humira/ methotrexate combination therapy versus methotrexate monotherapy and Humira monotherapy at week 52, which was maintained through Week 104.
Критерии за изостряне на заболяването са влошаване ≥ 30% спрямо изходното състояние при ≥ 3 от 6 основни Pediatric ACR критерия, засягане на ≥ 2 активни 105 стави и подобрение > 30% при не повече от 1 от 6 критерия.
Disease flare criteria were defined as a worsening of ≥ 30% from baseline in ≥ 3 of 6 Pediatric ACR core criteria, ≥ 2 active joints, and improvement of > 30% in no more than 1 of the 6 criteria.
Таблица 8 PedACR отговор при JIA проучването
100 Table 8 Ped ACR Responses in the JIA study
Група Фаза OL- LI 16 седмица
Stratum Phase OL-LI 16 week
Humira 40 mg, прилагана през седмица, е изследвана на пациенти с умерено изразена до тежка форма на активен псориатичен артрит в две плацебо- контролирани проучвания, PsA проучвания I и II.
Humira, 40 mg every other week, was studied in patients with moderately to severely active psoriatic arthritis in two placebo-controlled studies, PsA I and II.
АКР отговори в плацебо- контролирано проучване при псориатичен артрит (процент пациенти)
101 Table 9 ACR Response in Placebo-Controlled Psoriatic Arthritis Studies (Percent of Patients)
Проучване VI
PsA Study I
Проучване VII
PsA Study II
АКР отговорът в PsA проучване VI е подобен на едновременното лечение с и без метотрексат.
ACR responses in PsA study I were similar with and without concomitant methotrexate therapy.
АКР отговорът e затвърден и от откритото продължение на проучването в период от 136 седмици.
ACR responses were maintained in the open-label extension study for up to 136 weeks.
Използван е модифициран общ скор по Sharp (mTSS), който включва интерфалангеалната става (т. е. не е идентичен на TSS, използван при ревматоидният артрит).
A modified Total Sharp Score (mTSS), which included distal interphalangeal joints (i. e., not identical to the TSS used for rheumatoid arthritis), was used.
Лечението с Humira, забавя степента на прогресиране на периферното ставно, увреждане сравнено с плацебо проучванията, определено с промяната от началното ниво в mTSS скор (средно+SD) 0, 8±2, 5 при плацебо групата (определено на 24 седмица), сравнено с 0, 0±1, 9; (p < 0, 001) в групата на Humira (определено на 48 седмица).
Humira treatment reduced the rate of progression of peripheral joint damage compared with placebo treatment as measured by change from baseline in mTSS (mean ± SD) 0.8 ± 2.5 in the placebo group (at Week 24) compared with 0.0 ± 1.9( p < 0.001) in the Humira group (at Week 48).
107 Седемдесет и девет пациенти (20, 1%) са лекувани едновременно с модифициращи заболяването антиревматични лекарствени продукти и 37 пациенти (9, 4%) – с глюкокортикоиди.
Seventy-nine (20.1%) patients were treated concomitantly with disease modifying anti − rheumatic drugs, and 37 (9.4%) patients with glucocorticoids.
Ефекти от лечението при плацебо- контролирано проучване на анкилозиращ спондилит – Проучване I Редуциране на признаците и симптомите
102 Table 10 Efficacy Responses in Placebo-Controlled AS Study – Study I Reduction of Signs and Symptoms
108 Болест на Crohn
Crohn’ s disease
Поддържането на клинична ремисия стана обект на CD проучване III.
103 Maintenance of clinical remission was evaluated in CD Study III (CHARM).
В CD проучване III, 854 пациенти получават в открито проучване 80 mg Humira през седмица 0 и 40 mg Humira през седмица 2.
In CD Study III, 854 patients received open-label 80 mg at Week 0 and 40 mg at Week 2.
През седмица 4 пациентите са рандомизирани в следните групи:
At Week 4 patients were randomised to 40 mg every other week, 40 mg every week, or placebo with a total study duration of 56 weeks.
40 mg през седмица, 40 mg ежеседмично или плацебо с обща продължителност на изследването 56 седмици.
Patients in clinical response (decrease in CDAI ≥ 70) at Week 4 were stratified and analysed separately from those not in clinical response at Week 4.
В таблица 11 са представени индуцирането на ремисия и отговорът в хода на CD проучване I и CD проучване II.
CD Study I and CD Study II induction of remission and response rates are presented in Table 9.
CD проучване II:
CD Study I:
Клинична ремисия Клиничен отговор (CR- 100)
Clinical remission
12% 24% 36% * 24% 37% 49% **
12% 24% 36%* **
7% 25%
7% 21%*
21% * 38% **
24% 37% 49%
Всички стойности на p се отнасят за сравняване на съотношенията Humira срещу плацебо по двойки * p < 0, 001 ** p < 0, 01
All p-values are pairwise comparisons of proportions for Humira versus placebo * p < 0.001 ** p < 0.01
При схемите на индуциране с дози 160/ 80 mg и 80/ 40 mg до седмица 8 са наблюдавани сходни честоти на ремисиите, а нежеланите събития са наблюдавани по- често при групата, приемала 160/ 80 mg.
Similar remission rates were observed for the 160/ 80 mg and 80/ 40 mg induction regimens by week 8 and adverse events were more frequently noted in the 160/ 80 mg group.
109 В CD проучване III през седмица 4, 58% (499/ 854) от пациентите са в клиничен отговор и оценени при първичния анализ.
In CD Study III, at Week 4, 58% (499/ 854) of patients were in clinical response and were assessed in the primary analysis.
Поддържне на клинична ремисия и отговор (% пациенти)
104 Table 12 Maintenance of Clinical Remission and Response (Percent of Patients)
Тези резултати подсказват, че при някои пациенти, при които отговорът не идва до седмица 4, настъпва положителен ефект от продължителната поддържаща терапия до седмица 12.
These results suggest that some patients who have not responded by Week 4 benefit from continued maintenance therapy through week 12.
При CD проучване I и CD проучване II се постигна статистически значимо подобрение в общия скор на въпросника за специфичната възпалителна болест на червата (IBDQ) през седмица 4 при пациентите, рандомизирани да получават Humira 80/ 40 mg и 160/ 80 mg в сравнение с плацебо, както и през седмици 26 и 56 на CD проучване III, при групите, лекувани с адалимумаб в сравнение с плацебо групата.
In CD Stusy I and CD Study II, statistically significant improvement in the disease-specific inflammatory bowel disease questionnaire (IBDQ) total score was achieved at Week 4 in patients randomised to Humira 80/ 40 mg and 160/ 80 mg compared to placebo and was seen at Weeks 26 and 56 in CD Study III as well among the adalimumab treatment groups compared to the placebo group.
След 16 седмици от лечението, пациентите които да постигнали поне PASI 75 отговор (PASI 110 резултат на подобрение от поне 75% спрямо началното ниво), влизат в период B и получават открито 40 mg Humira през седмица.
After 16 weeks of therapy, patients who achieved at least a PASI 75 response (PASI score improvement of at least 75% relative to baseline), entered period B and received open-label 40 mg Humira every other week.
Във всички подложени на лечение групи, средният резултат спрямо първоначалния PASI резултат е бил 18, 9 и първоначалния резултат на PGA (Physician’ s Global Assessment) варирал в границите от “ умерен ” (53%) от включените лица), до“ тежък ” (4, 1%), и “ много тежък ” (6%).
Across all treatment groups, the mean baseline PASI score was 18.9 and the baseline Physician’ s Global Assessment (PGA) score ranged from “ moderate” (53% of subjects included) to “ severe” (41%) to “ very severe” (6%).
Пациентите са получавали плацебо, първоначална доза MTX от 7, 5 mg, и след това - нарастваща доза до 12 седмица, с максимална доза от 25 mg, или първоначална доза от 80 mg Humira последвана от 40 mg през седмица (започвайки една седмица след първоначалната доза) за 16 седмици.
Patients received placebo, an initial dose of MTX 7.5 mg and thereafter dose increases up to Week 12, with a maximum dose of 25 mg or an initial dose of 80 mg Humira followed
Липсват данни сравняващи Humira и MTX след 16 седмици на лечение.
There are no data available comparing Humira and MTX beyond 16 weeks of therapy.
Пациенти получаващи MTX, които са постигнали ≥PASI 50 отговор на 8 и/ или на 12 седмица, не са получили по- нататъшно увеличаване на дозата.
Patients receiving MTX who achieved a ≥ PASI 50 response at Week 8 and/ or 12 did not receive further dose increases.
Във всички подложени на лечение групи, средният основен резултат PASI е бил 19, 7 и основният PGA резултат е бил в границите от “ лек ” (< 1%) до “ умерен ” (48%) до “ тежък ” (46%) до “ много тежък ” (6%).
Across all treatment groups, the mean baseline PASI score was 19.7 and the baseline PGA score ranged from “ mild” (< 1%) to “ moderate” (48%) to “ severe” (46%) to “ very severe” (6%).
Проучване на псориазис – Проучване I (REVEAL) Резултати за ефикасност на 16 седмица
Table 13 Ps Study I (REVEAL)-Efficacy Results at 16 Weeks
Процент на пациентите постигнали PASI 75 е бил изчисляван като усреднен брой b p < 0, 001 Humira спрямо плацебо
Percent of patients achieving PASI75 response was calculated as center- adjusted rate b p < 0.001, Humira vs. placebo
В проучването за псориазис І, 28% от пациентите които са били отговарящи с PASI 75 и са били прерандомизирани на плацебо на 33 седмица сравнени с 5% продължаващи на Humira, p < 0. 001, са показали “ загуба на адекватен отговор ” (PASI резултат след 33 и на, или преди 52 седмица, който е довел до < PASI 50 в сравнение с основния резултат, с минимум 6 точки увеличение на PASI резултата, отнесен към 33 седмица) На пациентитер които са загубили
In Psoriasis Study I, 28% of patients who were PASI 75 responders and were re-randomised to placebo at Week 33 compared to 5% continuing on Humira, p < 0.001, experienced “ loss of adequate response” (PASI score after Week 33 and on or before Week 52 that resulted in a < PASI 50 response relative to baseline with a minimum of a 6-point increase in PASI score relative to week 33).
111 адекватен отговор след прерандомизиране към пласебо, които след това са били вписани в отворено проследяващо проучване, 38% (25/ 26) и 55% (36/ 66) получили отново PASI 75 отговор след 12 и респективно 24 седмица на повторно лечение.
Of the patients who lost adequate response after re-randomization to placebo who then enrolled into the open- label extension trial, 38% (25/ 66) and 55% (36/ 66) regained PASI 75 response after 12 and 24 weeks of re-treatment, respectively.
В едно отворено проследяващо проучване, за пациенти чиято доза се е увеличила от 40 mg през седмица до 40 mg седмично поради PASI отговор под 50, и са били оценявани на 12 седмица след увеличаване на дозата, 59/ 243 (24, 3%) от пациентите постигнали отново PASI 75 отговор.
In an open-label extension study, for patients who dose escalated from 40 mg every other week to 40 mg weekly due to a PASI response below 50 and were evaluated at 12 weeks after dose escalation, 59/ 243 (24.3%) of patients regained PASI 75 response.
Имуногенност
106 Immunogenicity
След
After single intravenous doses ranging from 0.25 to 10 mg/ kg, concentrations were dose proportional.
112 дози от 0, 5 mg/ kg (~40 mg), клирънсът варира от 11 до 15 ml/ час, a oбемът на разпределение (Vss) варирa между 5 и 6 литра, а средното крайно време на полуживот е около две седмици.
After doses of 0.5 mg/ kg (~40 mg), clearances ranged from 11 to 15 ml/ hour, the distribution volume (Vss) ranged from 5 to 6 litres and the mean terminal phase half- life was approximately two weeks.