natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Ефект върху всички клинични фрактури Променливите за честотата на основни клинични фрактури са представени в Таблица 4.
Effect on all clinical fractures The incidence rates of key clinical fracture variables are presented in Table 4.
Aclasta
9 Table 4
Плацебо
Between treatment comparisons of the incidence of key clinical fracture variables
Абсолютно
Outcome
Понижаване на
Aclasta Placebo Absolute reduction (N=1,065) (N=1,062) in fracture event
честота на честота на събитието събитието (%) (%)
event rate event rate (%) (%)
Всяка клинична фрактура (1) Клинична вертебрална фрактура (2)
Any clinical fracture (1) Clinical vertebral fracture (2) Non-vertebral fracture (1) *p-value < 0.05, **p-value < 0.01
8, 6 13, 9 1, 7 3, 8
8.6 13.9 1.7 3.8 7.6 10.7
5, 3 (2, 3, 8, 3) 2, 1 (0, 5, 3, 7)
5.3 2.1 3.1
35 (16, 50) ** 46 (8, 68) *
(2.3, 8.3) (0.5, 3.7) (0.3, 5.9)
3, 1 (0, 3, 5, 9) 27 (2, 45) *
35 (16, 50)** 46 (8, 68)* 27 (2, 45)*
(1) С изключение на фрактури на пръстите на ръката, на крака и лицето (2) Включително клинични фрактури на гръдния кош и клинични фрактури на лумбалните прешлени
(1) Excluding finger, toe and facial fractures (2) Including clinical thoracic and clinical lumbar vertebral fractures
Дизайнът на проучването не позволява измерването на статистически значими различия в честотата на фрактурите на бедрената кост, но се наблюдава тенденция към намаляване на честотата на нововъзникнали бедрени фрактури.
The study was not designed to measure significant differences in hip fracture, but a trend was seen towards reduction in new hip fractures.
Общата смъртност е 10% (101 пациента) в групата на лечение с Aclasta спрямо 13% (141 пациента) в групата на плацебо.
All cause mortality was 10% (101 patients) in the Aclasta-treated group compared to 13% (141 patients) in the placebo group.
Това съответства на 28% редукция на общата смъртност (p=0, 01).
This corresponds to a 28% reduction in the risk of all cause mortality (p=0.01).
Честотата на случаите със забавено зарастване на фрактурите е сравнима между Aclasta (34 [3, 2%]) и плацебо (29 [2, 7%]).
The incidence of delayed hip fracture healing was comparable between Aclasta (34 [3.2%]) and placebo (29 [2.7%]).
Ефект върху костната минерална плътност (KMП) В проучването HORIZON- RFT лечението с Aclasta значимо повишава КМП в областта на цялата бедрената кост и в областта на бедрената шийка в сравнение с лечението с плацебо във всички времеви точки.
Effect on bone mineral density (BMD) In the HORIZON-RFT study Aclasta treatment significantly increased BMD at the total hip and femoral neck relative to treatment with placebo at all timepoints.
Лечението с Aclasta води до повишаване с 5, 4% на КМП в цялата бедрена кост и с 4, 3% в областта на шийката на бедрената кост за период от 24 месеца в сравнение с плацебо.
Treatment with Aclasta resulted in an increase in BMD of 5.4% at the total hip and 4.3% at the femoral neck over 24 months as compared to placebo.
Клинична ефикасност при мъже В проучването HORIZON- RFT са рандомизирани 508 мъже, като при 185 пациента е направена оценка на КМП на 24- тия месец.
Clinical efficacy in men In the HORIZON-RFT study 508 men were randomised into the study and 185 patients had BMD assessed at 24 months.
Резултатите на 24 – тия месец показват значимо повишаване с 3, 6% на КМП в цялата бедрена кост, което е подобно на наблюдаваните в хода на проучването HORIZON- PFT клинични ефекти при жени след менопауза.
At 24 months a similar significant increase of 3.6% in total hip BMD was observed for patients treated with Aclasta as compared to the effects observed in post-menopausal women in the HORIZON-PFT study.
Проучването няма възможност да покаже понижение в честотата на клиничните фрактури при мъже, честотата на клиничните фрактури е 7, 5% в групата на лечение с Aclasta спрямо 8, 7% в групата на лечение с плацебо.
The study was not powered to show a reduction in clinical fractures in men; the incidence of clinical fractures was 7.5% in men treated with Aclasta versus 8.7% for placebo.
В друго проучване при мъже (проучването CZOL446M2308) ежегодната инфузия на Aclasta е сравнима с ежеседмичното приложение на алендронат по отношение промяна в процента на КМП на лумбалните прешлени на 24 – тия месец спрямо изходните стойности.
In another study in men (study CZOL446M2308) an annual infusion of Aclasta was non-inferior to weekly alendronate for the percentage change in lumbar spine BMD at month 24 relative to baseline.
Клинична ефикасност при лечение на болест на Paget по костите Aclasta е проучван при мъже и жени на възраст над 30 години основно с леки до умерено- тежки форми на костна болест на Paget (средни серумни нива на алкалната фосфатаза, при включване в проучването 2, 6- 3, 0 пъти над горната граница на нормата за съответната възрастова група) потвърдени рентгенологично.
Clinical efficacy in the treatment of Paget’ s disease of the bone Aclasta was studied in male and female patients aged above 30 years with primarily mild to moderate Paget’ s disease of the bone (median serum alkaline phosphatase level 2.6– 3.0 times the upper limit of the age-specific normal reference range at the time of study entry) confirmed by radiographic evidence.
11 Ефикасността на една инфузия от 5 mg золедронова киселина спрямо дневни дози 30 mg ризедронат за 2 месеца е показана в две шест- месечни сравнителни проучвания.
The efficacy of one infusion of 5 mg zoledronic acid versus daily doses of 30 mg risedronate for 2 months was demonstrated in two 6-month comparative trials.
След 6 месеца, Aclasta показва терапевтичен отговор и нормализиране на нивата на серумната алкална фосфатаза (САФ) в 96% (169/ 176) и 89% (156/ 176), в сравнение със 74% (127/ 171) и 58% (99/ 171) за ризедронат (всички p < 0, 001).
After 6 months, Aclasta showed 96% (169/ 176) and 89% (156/ 176) response and serum alkaline phosphatase (SAP) normalisation rates compared to 74% (127/ 171) and 58% (99/ 171) for risedronate (all p < 0.001).
Пациентите, класифицирани като отговорили на лечението в края на 6 месечното основно проучване, са избрани за включване в разширен период на проследяване.
10 Patients who were classified as responders at the end of the 6 month core study were eligible to enter an extended follow-up period.
От 143 пациенти лекувани с Aclasta и 107 пациенти лекувани с ризедронат, включени в разширеното проучване за наблюдение, след средна продължителност на наблюдението от 18 месеца спрямо дозирането, 141 от пациентите лекувани с Aclasta поддържат техния терапевтичен отговор в сравнение със 71 от пациентите лекувани с ризедронат.
Of the 143 Aclasta-treated patients and 107 risedronate-treated patients who entered an extended observation study, after a median duration of follow-up of 18 months from time of dosing, 141 Aclasta-treated patients maintained their therapeutic response compared to 71 risedronate-treated patients.
Това съответства на 96% понижение на риска от релапс при пациентите, лекувани с Aclasta спрямо пациентите, лекувани с ризедронат.
This corresponds to a 96% reduction of risk of relapse in Aclasta versus risedronate-treated patients.
Шест месеца след лечение с 5 mg золедронова киселина, е оценена костната хистология при 7 пациенти с болестта на Paget.
Bone histology was evaluated in 7 patients with Paget’ s disease 6 months after treatment with 5 mg zoledronic acid.
Еднократни и многократни 5 и 15- минутни инфузии на 2, 4, 8 и 16 mg золедронова киселина при 64 пациента представят следните фармакокинетични данни, за които е установено, че са дозо- независими.
Single and multiple 5 and 15-minute infusions of 2, 4, 8 and 16 mg zoledronic acid in 64 patients yielded the following pharmacokinetic data, which were found to be dose independent.
След започване на инфузията на золедронова киселина, плазмените нива на активната субстанция се покачват бързо, достигайки своя пик в края на инфузионния период, последвано от бърз спад до < 10% от пика след 4 часа и < 1% от пика след 24 часа, с последващ продължителен период на много ниски концентрации, непревишаващи 0, 1% от пиковите нива.
After initiation of the zoledronic acid infusion, plasma concentrations of the active substance increased rapidly, achieving their peak at the end of the infusion period, followed by a rapid decline to < 10% of peak after 4 hours and < 1% of peak after 24 hours, with a subsequent prolonged period of very low concentrations not exceeding 0.1% of peak levels.
Интравенозно приложената золедронова киселина се елиминира посредством трифазен процес: бързо бифазно изчезване от системната циркулация, с полуживот t½α 0, 24 и t½β 1, 87 часа, последвано от дълга фаза на елиминиране с терминален елиминационен полуживот t½γ 146 часа.
Intravenously administered zoledronic acid is eliminated by a triphasic process: rapid biphasic disappearance from the systemic circulation, with half-lives of t½α 0.24 and t½β 1.87 hours, followed by a long elimination phase with a terminal elimination half-life of t½γ 146 hours.
Тоталния телесен клирънс е 5, 04 ± 2, 5 l/ h, независимо от дозата и не се повлиява от пола, възрастта, расата или телесното тегло.
The total body clearance is 5.04 ± 2.5 l/ h, independent of dose, and unaffected by gender, age, race or body weight.
Не са провеждани специфични проучвания със золедронова киселина за лекарствени взаимодействия.
No specific drug-drug interaction studies have been conducted with zoledronic acid.
12 метаболитния клирънс на вещества метаболизирани чрез cytochrome P450 ензимните системи.
Since zoledronic acid is not metabolised in humans and the substance was found to have little or no capacity as a direct- acting and/ or irreversible metabolism-dependent inhibitor of P450 enzymes, zoledronic acid is unlikely to reduce the metabolic clearance of substances which are metabolised via the cytochrome P450 enzyme systems.
Золедроновата киселина не се свързва във висока степен с плазмените протеини (свързана е приблизително 43- 55%) и свързването не зависи от концентрацията.
Zoledronic acid is not highly bound to plasma proteins (approximately 43-55% bound) and binding is concentration independent.
Специфични групи пациенти (вж. точка 4. 2) Бъбречния клирънс на золедроновата киселина корелира с креатининовия клирънс, бъбречния клирънс представящ 75 ± 33% от креатининовия клирънс, който е средно 84 ± 29 ml/ min (от 22 до 143 ml/ min) при проучваните 64 пациенти.
Special populations (see section 4.2) The renal clearance of zoledronic acid was correlated with creatinine clearance, renal clearance representing 75 ± 33% of the creatinine clearance, which showed a mean of 84 ± 29 ml/ min (range 22 to 143 ml/ min) in the 64 patients studied.
Наблюдаваните малки покачвания на AUC( 0- 24hr), от около 30% до 40% при лека до умерено- тежка бъбречна недостатъчност, в сравнение с пациентите с нормална бъбречна функция и липсата на кумулация на лекарството при моногократно приложение независимо от бъречната функция, показва, че не е необходимо коригиране на дозата на золедроновата киселина при леко (Clcr = 50- 80 ml/ min) и умерено- тежко бъбречно увреждане с кратининов клирънс до 35 ml/ min.
Small observed increases in AUC(0-24hr), by about 30% to 40% in mild to moderate renal impairment, compared to a patient with normal renal function, and lack of accumulation of drug with multiple doses irrespective of renal function, suggest that dose adjustments of zoledronic acid in mild (Clcr = 50– 80 ml/ min) and moderate renal impairment down to a creatinine clearance of 35 ml/ min are not necessary.
Тъй като са достъпни ограничени данни при тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/ min), не е възможно да се дадат препоръки за дозиране в тази група.
As only limited data are available in severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min), no dosing recommendations are possible for this population.
5. 3 Предклинични данни за безопасност
11 5.3 Preclinical safety data
Остра токсичност Най- високата нелетална единична интравенозна доза е 10 mg/ kg телесно тегло при мишки и 0, 6 mg/ kg при плъхове.
Acute toxicity The highest non-lethal single intravenous dose was 10 mg/ kg body weight in mice and 0.6 mg/ kg in rats.
При проучвания с инфузия на единична доза при кучета, 1, 0 mg/ kg (6 пъти над препоръчваната терапевтична експозиция при хора на базата на AUC) приложена за 15 минути е била добре понесена без изява на бъбречни ефекти.
In the single-dose dog infusion studies, 1.0 mg/ kg (6 fold the recommended human therapeutic exposure based on AUC) administered over 15 minutes was well tolerated with no renal effects.
Субхронична и хронична токсичност В проучванията с интравенозни инфузии бъбречната поносимост на золедронова киселина е установена при плъхове след като са им приложени 0, 6 mg/ kg под формата на 15- минутни инфузии през 3- дневни интервали, общо шест пъти (за кумулативна доза, която отговаря на нива на AUC около 6 пъти над терапевтичната експозиция при хора) докато пет 15- минутни инфузии на 0, 25 mg/ kg приложени през 2- 3- седмични интервали (кумулативна доза съответстваща на 7 пъти над терапевтичната експозиция при хора) са били добре понесени при кучета.
Subchronic and chronic toxicity In the intravenous infusion studies, renal tolerability of zoledronic acid was established in rats when given 0.6 mg/ kg as 15-minute infusions at 3-day intervals, six times in total (for a cumulative dose that corresponded to AUC levels about 6 times the human therapeutic exposure) while five 15-minute infusions of 0.25 mg/ kg administered at 2– 3-week intervals (a cumulative dose that corresponded to 7 times the human therapeutic exposure) were well tolerated in dogs.
В проучванията с интравенозен болус дозите, които са понасяни добре намаляват с увеличаване продължителността на проучването:
In the intravenous bolus studies, the doses that were well-tolerated decreased with increasing study duration:
0, 2 и 0, 02 mg/ kg на ден се понасят добре за 4 седмици при плъхове и кучета съответно, но само 0, 01 mg/ kg и 0, 005 mg/ kg се понасят при плъхове и кучета съответно, когато са прилагани за 52 седмици.
0.2 and 0.02 mg/ kg daily was well tolerated for 4 weeks in rats and dogs, respectively but only 0.01 mg/ kg and 0.005 mg/ kg in rats and dogs, respectively, when given for 52 weeks.
Дългосрочни, повтарящи се приложения като кумулативни експозиции достатъчно превишаващи максимално допустимите експозиции при хора, водят до токсикологични ефекти в други органи, влючващи стомашно- чревния тракт и черния дроб, и на местата на интравенозното приложение.
Longer-term repeat administration at cumulative exposures sufficiently exceeding the maximum intended human exposure produced toxicological effects in other organs, including the gastrointestinal tract and liver, and at the site of intravenous administration.
Най- често срещаната находка в проучванията с повтарящи се дози се състои в завишена първична спонгиоза в метафизите на дългите кости при растящи животни при почти всички дози, данни които отразяват антирезорбтивната фармакологична активност на основното вещество.
The most frequent finding in the repeat-dose studies consisted of increased primary spongiosa in the metaphyses of long bones in growing animals at nearly all doses, a finding that reflected the compound’ s pharmacological antiresorptive activity.
Репродуктивна токсичност Тератологични проучвания са проведени при два вида, и двете при подкожно приложение.
Reproduction toxicity Teratology studies were performed in two species, both via subcutaneous administration.
Тератогенност се наблюдава при плъхове в дози ≥ 0, 2 mg/ kg и се изявява с външни, висцерални и скелетни малформации.
Teratogenicity was observed in rats at doses ≥ 0.2 mg/ kg and was manifested by external, visceral and skeletal malformations.
Дистокия се наблюдава при най- ниската доза тествана при плъхове (0, 01 mg/ kg телесно тегло).
Dystocia was observed at the lowest dose (0.01 mg/ kg body weight) tested in rats.
При зайци не се наблюдават тератогенни или ембрио/ фетални ефекти, макар че токсичност за майката е отбелязана при 0, 1 mg/ kg в резултат на понижени нива на калций.
No teratological or embryo/ foetal effects were observed in rabbits, although maternal toxicity was marked at 0.1 mg/ kg due to decreased serum calcium levels.
13 Мутагенност и карциногенен потенциал Золедроновата киселина не е показала мутагенност при проведените тестове и тестовете за карциногенност не дават доказателства за канцерогенен потенциал.
Mutagenicity and carcinogenic potential Zoledronic acid was not mutagenic in the mutagenicity tests performed and carcinogenicity testing did not provide any evidence of carcinogenic potential.
Манитол Натриев цитрат Вода за инжекции
Mannitol Sodium citrate Water for injections
Не трябва да се допуска Aclasta да влиза в контакт с каквито и да било калций- съдържащи разтвори.
Aclasta must not be allowed to come into contact with any calcium-containing solutions.
Неотворена бутилка:
Unopened bottle:
24 часа при 2°C - 8°C
24 hours at 2°C - 8°C
От микробиологична гледна точка, препарата трябва да се използва незабавно.
12 From a microbiological point of view, the product should be used immediately.
100 ml прозрачна пластмасова (циклоолефинов полимер) бутилка затворена с покрита с флуоро- полимер запушалка от бромобутилова гума и алуминий/ полипропиленова капачка с подобен на тапа компонент.
100 ml transparent plastic (cycloolefinic polymer) bottle closed with a fluoro-polymer coated bromobutyl rubber stopper and an aluminium/ polypropylene cap with a flip component.
Aclasta се доставя в опаковки, съдържащи една бутилка в единична опаковка или големи опаковки, съдържащи по 5 опаковки, всяка с по 1 бутилка.
Aclasta is supplied in packs containing one bottle as unit pack or in multi-packs comprising 5 packs, each containing 1 bottle.
Всеки неизползван разтвор трябва да се изхвърли.
Any unused solution should be discarded.
При замразяване, оставете замразения разтвор да достигне стайна температура преди да бъде приложен.
If refrigerated, allow the refrigerated solution to reach room temperature before administration.
14 7.
7.
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Обединеното Кралство
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
EU/ 1/ 05/ 308/ 001 EU/ 1/ 05/ 308/ 002
EU/ 1/ 05/ 308/ 001 EU/ 1/ 05/ 308/ 002
15. 04. 2005
15.04.2005
15 ПРИЛОЖЕНИЕ II
13 ANNEX II
ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА ПРОИЗВОДСТВО ОТГОВОРЕН ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
16 A.
14 A.
Име и адрес на производителя( ите) отговорен( ни) за освобождаване на партидите:
Name and address of the manufacturer responsible for batch release:
Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D- 90429 Nürnberg Германия
Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nuremberg Germany
Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание (вж Приложение I:
(See Annex I:
Кратка характеристика на продукта, точка 4. 2)
Summary of Product Characteristics, section 4.2)
Притежателят на разрешението за употреба (ПРУ) ще осигури достигането на въведената във връзка с одобреното показание за лечение на постменопаузална остеопороза обучителна програма до лекарите, които се очаква да предписват Aclasta и по отношение на новите показания: лечение на остеопороза при жени след менопауза и мъже с повишен риск от фрактури, включително тези, претърпели наскоро фрактура на бедрената кост, причинена от минимална травма.
The Marketing Authorisation Holder (MAH) shall ensure that the educational programme implemented for the authorised indication of treatment of post-menopausal osteoporosis, is extended to the potential prescribers concerned by the new indication: treatment of osteoporosis in post- menopausal women and men at increased risk of fracture, including those with a recent low-trauma hip fracture.
Обучителната програма съдържа следното: • Материал за обучение на лекаря • Пакет за информация на пациента
The educational programme contains the following: • Physician educational material • Patient information pack
Материалът за обучение на лекаря трябва да съдържа следните ключови елементи: • Кратка характеристика на продукта • Напомняща карта със следната основна информация: o Необходимост от измерване на серумния креатинин преди лечение с Aclasta o Препоръки да не се използва Aclasta при пациенти с креатининов клирънс < 35 ml/ min o Противопоказание при бременни и кърмещи жени поради потенциал за тератогенност o Необходимост от адекватно хидратиране на пациента o Необходимост, вливането на Aclasta да става бавно, за не по- малко от 15 минути o Приложение веднъж годишно o Препоръчва се адекватен прием на калций и витамин Д във връзка с употребата на Aclasta o Необходимост от подходяща физическа активност, забрана за тютюнопушене и здравословна диета • Пакет за информация на пациента
The physician educational material should contain the following key elements: • The Summary of Product Characteristics • Reminder card with the following key messages: o Need to measure serum creatinine before treatment with Aclasta o Recommendation not to use Aclasta in patients with creatinine clearance < 35 ml/ min o Contraindication in pregnancy and in breast-feeding women due to potential teratogenicity o Need to ensure appropriate hydration of the patient o Need to infuse Aclasta slowly over a period of no less than 15 minutes o One-yearly dosing regime o Adequate calcium and vitamin D intake are recommended in association with Aclasta administration o Need for appropriate physical activity, non-smoking and healthy diet • Patient information pack
Трябва да се предостави пакет за информация на пациента, който да съдържа следните ключови елементи: • Листовка за пациента • Противопоказание при бременни и кърмещи жени • Необходимост от достатъчна добавка на калций и витамин Д, подходяща физическа активност, забрана за тютюнопушене и здравословна диета • Основни признаци и симптоми на сериозни нежелани реакции
The patient information pack should be provided and contain the following key messages: • Package leaflet • Contraindication in pregnancy and in breast-feeding women • Need for adequate calcium and vitamin D supplementation, appropriate physical activity, non- smoking and healthy diet • Key signs and symptoms of serious adverse events • When to seek attention from the health care provider
• ДРУГИ УСЛОВИЯ
15 • OTHER CONDITIONS
Система за лекарствена безопасност ПРУ трябва да осигури съществуването и функционирането на система за лекарствена безопасност, преди продуктът да бъде пуснат на пазара и докато продуктът е в употреба, както е описано във версия 3. 0 с дата 13 юли 2007, представена в Модул 1. 8. 1. на Заявлението за разрешаване за употреба.
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in the version 3.0 dated 13 July 2007 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
План за управление на риска ПРУ се задължава да извърши проучвания и допълнителни дейности за лекарствена безопасност, описани подробно в Плана за лекарствена безопасност, съгласно версия 004 на Плана за управление на риска (ПУР), представен в Модул 1. 8. 2. на Заявлението за разрешаване за употреба и всички последващи актуализации на ПУР, съгласувани със CHMP.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 004 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Съгласно указанията на CHMP за Системи за управление на риска за лекарствените продукти за хуманната медицина, актуализираният ПУР трябва да се подава едновременно със следващия Периодичен доклад за безопасност (ПДБ).
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).