natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Инфекциозни събития (предимно бактериални и вирусни) възникват при приблизително 30- 55% от пациентите по време на клиничните проучвания при пациенти с НХЛ и при 30- 50% от пациентите по време на клиничните проучвания при пациенти с ХЛЛ.
Infectious events (predominantly bacterial and viral) occurred in approximately 30-55% of patients during clinical trials in patients with NHL and in 30-50% of patients during clinical trial in patients with CLL.
инфекции,
bacterial
фебрилна инфекция, +
sepsis, +
вирусни
serious viral
херпес зостер, +
infestations
реактивиране на
infections,
инфекции, +
pneumonia, +
инфекция на
infection1,
хепатит B1
viral
бронхит
febrile infection, +
Нарушения на кръвта и
hepatitis B
неутропения, левкопения, +
infections, + bronchitis
анемия, тромбоцитопения, +
herpes zoster, + respiratory tract infection, fungal infections, infections of unknown aetiology, +acute bronchitis, + sinusitis
нарушения на коагулацията,
reactivation1
Късна неутропения2,
37
фебрилна
System Organ
панцитопения
Very
апластична
Common
преходно
Uncommon
41
Unknown
Системо - органни класове
Class
Чести
Blood and lymphatic system disorders
Нечести
neutropenia, anaemia, leucopenia, thrombocytopenia +febrile +
С неизвестна честота
coagulation disorders, aplastic anaemia,
лимфната система
Late neutropenia2, transient increase
неутропения
pancytopenia neutropenia
анемия, хемолитична анемия, лимфаденопатия
haemolytic anaemia, lymphadenopathy
увеличение на серумните нива на IgM2
in serum IgM levels2
Реакции, свързани с инфузията, ангиоедем
infusion related reactions, angioedema
връхчувствителност
hypersensitivity
синдром на туморен лизис3, синдром на освобождаване на цитокини3, серумна болест, анафилаксия
tumour lysis syndrome3, cytokine release syndrome3, serum sickness, anaphylaxis
хипергликемия, намаление на теглото, периферен оток, оток на лицето, увеличение на LDH, хипокалциемия
hyperglycaemia, weight decrease, peripheral oedema, face oedema, increased LDH, hypocalcaemia
дизгеузия
dysgeusia
загуба на слуха4
tinnitus, ear pain
Сърдечни
hearing loss4
миокарден инфаркт3 и 5
+
сърдечна
Cardiac disorders
нарушения
myocardial infarction3 and 5,
недостатъчност,
left ventricular failure, + supraventricular
недостатъчност3 и5,
heart failure3 and 5, severe cardiac
предсърдно мъждене,
arrhythmia, + atrial fibrillation,
надкамерна
tachycardia, + ventricular tachycardia, +
тежки сърдечни
events 3 and 5
събития 3 и 5
angina, +myocardial
нарушение
cardiac disorder
камерна тахикардия, + стенокардия, + миокардна исхемия, брадикардия
ischaemia, bradycardia,
бронхоспазъм3, респираторно заболяване, болка в гърдите, диспнея, засилена кашлица,
bronchospasm3, respiratory disease, chest pain, dyspnoea, increased cough, rhinitis
астма, облитериращ бронхиолит, белодробно нарушение,
asthma, bronchiolitis obliterans, lung disorder, hypoxia
дихателна недостатъчност3, белодробни инфилтрати, интерстициален
respiratory failure3, pulmonary infiltrates, interstitial pneumonitis
ринит
Unknown
хипоксия
Class
пневмонит
Common
повръщане, диария, коремна болка, дисфагия, стоматит, запек, диспепсия, анорексия, дразнене в гърлото
vomiting, diarrhoea, abdominal pain, dysphagia, stomatitis, constipation, dyspepsia, anorexia, throat irritation
раздуване на корема
abdominal enlargement
перфорация на стомашно- чревния тракт6
gastro-intestinal perforation6
Нарушения на кожата и
Skin and subcutaneous
подкожната тъкан
tissue disorders Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
изпотяване+нарушение на кожата
sweats, +skin disorder hypertonia, myalgia, arthralgia, back pain, neck pain, pain
токсична епидермална некролиза6
toxic epidermal necrolysis6
Нарушения на мускулно - скелетната система, съединителната тъкан и костни нарушения
Renal and urinary disorders
хипертонус, миалгия, артралгия, болка в гърба, болка в шията, болка
renal failure3
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
General disorders and administration
43 Реакции, свързани с инфузията Признаци и симптоми, предполагащи реакция, свързана с инфузията, се съобщават при над 50% от пациентите при клиничните проучвания, като се наблюдават предимно по време на първата инфузия, обикновено през първите един до два часа.
Infusion-related reactions Signs and symptoms suggestive of an infusion-related reaction were reported in more than 50% of patients in clinical trials, and were predominantly seen during the first infusion, usually in the first one to two hours.
Тези симптоми включватглавно: фебрилитет, студени тръпки и ригор.
These symptoms mainly comprised fever, chills and rigors.
Други симптоми включват: зачервяване на кожата, ангиоедем, бронхоспазъм, повръщане, гадене, уртикария/ обрив, умора, главоболие, дразнене в гърлото, ринит, сърбеж, болка, тахикардия, хипертония, хипотония, диспнея, диспепсия, астения и признаци на синдром на туморен лизис.
Other symptoms included flushing, angioedema, bronchospasm, vomiting, nausea, urticaria/ rash, fatigue, headache, throat irritation, rhinitis, pruritus, pain, tachycardia, hypertension, hypotension, dyspnoea, dyspepsia, asthenia and features of tumor lysis syndrome.
Обостряне на предхождащи сърдечни заболявания като ангина пекторис или застойна сърдечна недостатъчност, или тежки сърдечни събития (сърдечна недостатъчност, миокарден инфаркт, предсърдно мъждене), белодробен оток, мултиорганна недостатъчност, синдром на туморен лизис, синдром на освобождаване на цитокини, бъбречна недостатъчност и дихателна недостатъчност се съобщават по- рядко или са с неизвестна честота.
39 events (heart failure, myocardial infarction, atrial fibrillation), pulmonary oedema, multi-organ failure, tumour lysis syndrome, cytokine release syndrome, renal failure, and respiratory failure were reported at lower or unknown frequencies.
В изпитването Binet
FC 71%).
Сърдечносъдови реакции Сърдечносъдови реакции по време на клиничните проучвания с монотерапия с MabThera се съобщават при 18, 8% от пациентите, като най- често съобщаваните събития са хипотония и хипертония.
Cardiovascular reactions Cardiovascular reactions during clinical trials with MabThera monotherapy were reported in 18.8% of patients with the most frequently reported events being hypotension and hypertension.
При изпитванията, оценяващи MabThera в комбинация с химиотерапия, честотата на сърдечни аритмии степен 3 и 4, предимно надкамерни аримии, като тахикардия и предсърдно мъждене/ трептене, е по- висока в R- CHOP групата (14 пациенти, 6, 9%) в сравнение с CHOP групата (3 пациенти, 1, 5%).
40 grade 3 and 4 cardiac arrhythmias, predominantly supraventricular arrhythmias such as tachycardia and atrial flutter/ fibrillation, was higher in the R-CHOP group (14 patients, 6.9%) as compared to the CHOP group (3 patients, 1.5%).
При изпитването при лечeние от първа линия при ХЛЛ общата честота на сърдечните нарушения от степен 3 или 4 е била ниска (4% R- FC, 3% FC).
In the CLL first-line study, the overall incidence of grade 3 or 4 cardiac disorders was low (4% R-FC, 3% FC).
Повторно лечение Процентът на пациентите, съобщаващи по време на повторни курсове на лечение с MabThera, е бил подобен на процента пациенти, съобщаващи НЛР при първоначалната експозиция (за всички степени и за НЛР със степен 3/ 4).
Re-treatment The percentage of patients reporting ADRs upon re-treatment with further courses of MabThera was similar to the percentage of patients reporting ADRs upon initial exposure (any grade and grade 3/ 4 ADRs).
Над 1000 пациенти са получили най- малко един курс на лечение и са проследени в продължение на период от 6 месеца до над 3 години; близо 600 пациенти са получили два или повече курса на лечение по време на периода на проследяване.
More than 1000 patients received at least one treatment course and were followed for periods ranging from 6 months to over 3 years; nearly 600 patients received two or more courses of treatment during the follow up period.
Пациентите са получили 2 x 1 000 mg MabThera, разделени от интервал от две седмици, добавен към метотрексат (10- 25 mg седмично).
41 Patients received 2 x 1000 mg of MabThera separated by an interval of two weeks; in addition to methotrexate (10-25 mg/ week).
Нарушения на имунната система General disorders and administration site
Immune System Disorders General disorders and administration site conditions
* Реакции, свързани с инфузията (гадене, студени тръпки, ринит,
*Infusion related reactions (nausea, chills, rhinitis, urticaria hot flush) hypertension, rash, pyrexia, pruritus, throat irritation and hypotension
* Реакции, свързани с инфузията (генерализиран
*Infusion related reactions (generalized oedema, bronchospasm, wheezing, laryngeal oedema, angioneurotic oedema, generalized pruritis, anaphylaxis, anaphylactoid reaction)
Нарушения на метаболизма и храненето
Nervous System disorders Gastrointestinal Disorders
хиперхолестеролем ия
Paraesthesia, migraine dyspepsia
Въз основа на наличните данни обаче, не може да се изключи влошаване на реакциите към инфузията или алергичните реакции, както и неуспех за намалението на В - клетките след приложение на ритуксимаб, при положителни HACA пациенти след повторна експозиция на ритуксимаб.
However, worsening of infusion or allergic reactions and failure to B cell deplete following rituximab cannot be excluded in HACA positive patients after repeated exposure to rituximab on the basis of available data.
В едно проучване, сравняващо ефекта на схема на лечение с глюкокортикоиди, тези събития са наблюдавани при 5/ 149 (3%) от пациентите след първата им инфузия на ритуксимаб - плацебо и при 42/ 192 (22%) от пациентите, получаващи първата си инфузия с 1000 mg ритуксимаб.
42 Infusion-related reactions Symptoms suggesting an acute infusion reaction (e. g. pruritis, fever, urticaria/ rash, chills, pyrexia, rigors, sneezing, angioneurotic edema, throat irritation, cough and bronchospasm, with or without associated hypotension or hypertension) were observed in 79/ 540 (15%) patients following their first exposure to MabThera; In a study comparing the effect of glucocorticoid regimen, these events were observed in 5/ 149 (3%) of patients following their first rituximab placebo infusion and 42/ 192 (22%) of patients receiving their first infusion of 1000 mg rituximab.
18/ 65 (28%) от пациентите, получили 1000 mg ритуксимаб без премедикация с глюкокортикоиди, са получили остра реакция към инфузията, в сравнение със съответно 24/ 127 (19%) от пациентите, на които е направена премедикация с глюкокортикоиди интравенозно.
Of the patients who received 1000 mg rituximab without premedication with glucocorticoids, 18/ 65 (28%) experienced an acute infusion reaction, compared with 24/ 127 (19%) in patients given intravenous glucocorticoid premedication, respectively.
47 Инфекции Честотата на инфекции е била приблизително 0, 9 на пациенто- година при пациентите, лекувани с MabThera.
Infections The rate of infection was approximately 0.9 per patient year in MabThera treated patients.
Те включват ревматоиден артрит и автоимунни заболявания, които не са включени в одобрените показания, включително системен лупус еритематозус (СЛЕ) и васкулит.
This includes Rheumatoid Arthritis and off-label autoimmune diseases, including Systemic Lupus Erythematosus (SLE) and Vasculitis.
Областта (домейнът) Fab на ритуксимаб се свързва с CD20 антигена на В лимфоцитите, а Fc областта (домейнът) може да включи ефекторната функция на имунната система, като медиира В- клетъчното лизиране.
43 The Fab domain of rituximab binds to the CD20 antigen on B lymphocytes and the Fc domain can recruit immune effector functions to mediate B cell lysis.
48 Броят на периферните В- клетки спада под нормата след завършването на първата доза на MabThera.
Peripheral B cell counts declined below normal following completion of the first dose of MabThera.
При пациенти с ревматоиден артрит е наблюдавано незабавно намаление на В- клетките в периферната кръв след две инфузии с 1000 mg MabThera, разделени през интервал от 14 дни.
In rheumatoid arthritis patients, immediate depletion of B cells in the peripheral blood was observed following two infusions of 1000 mg MabThera separated by a 14 day interval.
Броят на периферните В- клетки в кръвта започва да се повишава от 24 - та седмица, като при повечето пациенти данни за нормализиране са установени към 40- та седмица, независимо дали MabThera се прилага като монотерапия или в комбинация с метотрексат.
Peripheral blood B cell counts begin to increase from week 24 and evidence for repopulation is observed in the majority of patients by week 40, whether MabThera was administered as monotherapy or in combination with methotrexate.
Клиничен опит при нехочкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия
Clinical Experience in Non-Hodgkin’ s lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia
Монотерапия Начално лечение, един път седмично в продължение на 4 дози В пилотното проучване 166 пациенти с рецидивирал или рефрактерен на химиотерапия нискостепенен или фоликуларен В- клетъчен НХЛ са получавали 375 mg/ m2 MabThera под формата на интравенозна инфузия веднъж седмично в продължение на 4 седмици.
Monotherapy Initial treatment, weekly for 4 doses In the pivotal study, 166 patients with relapsed or chemoresistant low-grade or follicular B cell NHL received 375 mg/ m2 of MabThera as an intravenous infusion once weekly for four weeks.
Общата степен на повлияване (ORR) в популацията “ intent- to- treat ” групата (IТT) е била 48% (СІ95% 41% - 56%) с 6% честота на пълно повлияване (CR) и 42% на частично повлияване (PR).
The overall response rate (ORR) in the intent-to-treat (ITT) population was 48% (CI95% 41% - 56%) with a 6% complete response (CR) and a 42% partial response (PR) rate.
При анализ на подгрупите, ORR е била по- висока при пациенти с IWF с хистологични подтипове В, С и D в сравнение с IWF подтип А (58% срещу 12%), по - висока при пациенти, при които най- голямата лезия е била < 5 сm срещу > 7 сm в най- големия си диаметър (53% срещу 38%) и по- висока при пациенти с рецидив, чувствителен на химиотерапия, в сравнение с резистентните на химиотерапия пациенти (определен като продължителност на повлияване < 3 месеца) (50% срещу 22%).
38%), and higher in patients with chemosensitive relapse as compared to chemoresistant (defined as duration of response < 3 months) relapse (50% vs.
Начално лечение, масивно заболяване, веднъж седмично 4 дози Според обобщените данни от 3 клинични изпитвания при 39 пациенти с рецидив или с резистентност към химиотерапия, с масивно заболяване (единична лезия ≥ 10 сm в диаметър), с НХЛ с ниска степен на малигненост или фоликуларен В- клетъчен НХЛ са получавали 375 mg/ m2 MabThera под формата на интравенозна инфузия веднъж седмично в продължение на 4 седмици.
Initial treatment, bulky disease, weekly for 4 doses In pooled data from three studies, 39 patients with relapsed or chemoresistant, bulky disease (single lesion ≥ 10 cm in diameter), low grade or follicular B cell NHL received 375 mg/ m2 of MabThera as intravenous infusion weekly for four doses.
49 Повторно лечение, веднъж седмично 4 дози В едно многоцентрово клинично изпитване с едно рамо от 58 пациенти с рецидив или с резистентен към химиотерапия, НХЛ с ниска степен на малигненост или фоликуларен В - клетъчен НХЛ, които са постигнали обективно клинично повлияване при предишен курс с MabThera, са били лекувани повторно с 375 mg/ m2 MabThera под формата на интравенозна инфузия веднъж седмично, в продължение на четири седмици.
Re-treatment, weekly for 4 doses In a multi-centre, single-arm study, 58 patients with relapsed or chemoresistant low grade or follicular B cell NHL, who had achieved an objective clinical response to a prior course of MabThera, were re- treated with 375 mg/ m2 of MabThera as intravenous infusion weekly for four doses.
За 60 повторни лечения по време на изпитването ORR е била 38% (СІ95% 26% - 51%; 10% СR, 28% PR) с предвиждано медианно време до прогресия на заболяването при повлиялите се пациенти от 17, 8 месеца (граници от 5, 4 до 26, 6).
For the 60 re-treatments on study, the ORR was 38% (CI95% 26% – 51%; 10% CR, 28% PR) with a projected median TTP for responding patients of 17.8 months (range 5.4 – 26.6).
Сравнението с времето до прогресия на заболяването, достигнато след предшестващия курс на лечение с MabThera, е благоприятно (12, 4 месеца).
This compares favourably with the TTP achieved after the prior course of MabThera (12.4 months).
Медиана на Обща
Median Median OS Treatment, CR,
месеци Медианно TTP:
FU, ORR,% TTF/ PFS/ EFS rates, n% months mo% Median TTP:
10
53-months CVP, 159 57 10 14.7 71.1
80, 9
M39021
P < 0, 0001 p=0, 029
53 33.6 80.9 R-CVP, 162 81 41 P < 0.0001 p=0.029
месеца 74
28.8 OSHO-39
Не е достигнато p < 0, 0001
p < 0.0001
87 p= 0, 0096
87
42
p =
CHVP- IFN,
CHVP-IFN,
Медианна EFS:
36
месеца
42-months
p < 0, 0001
p = 0.029
p = 0, 029
EFS – Event Free Survival
EFS – Преживяемост без събития TTP – Време до прогресия или смърт PFS – Преживяемост без прогресия TTF – Време до неуспех на лечението OS степен – Степен на преживяемост по време на анализа
45 TTP – Time to progression or death PFS – Progression-Free Survival TTF – Time to Treatment Failure OS rates – survival rates at the time of the analyses
Първична ефикасност
CHOP R-CHOP p-value Risk Reduction1)
CHOP R- CHOP p- стойност Намаление на риска1)
Primary Efficacy 1)
ORR2) CR2) PR2)
ORR2) CR2) PR2)
51 1) Оценките са изчислени с коефициенти на риск.
Estimates were calculated by hazard ratios 2) Last tumour response as assessed by the investigator.
Поддържащото лечение с MabThera е довело до клинически и статистически значимо подобрение на първичния краен критерий, PFS, (време от рандомизирането в поддържащата фаза до рецидив, прогресия на заболяването или смърт) в сравнение с пациентите само за наблюдение (p < 0, 0001 логаритмично трансформиран ренков тест).
Maintenance treatment with MabThera led to a clinically relevant and statistically significant improvement in the primary endpoint, PFS, (time from maintenance randomisation to relapse, disease progression or death) when compared to observation alone (p < 0.0001 log-rank test). The median PFS was 42.2 months in the MabThera maintenance arm compared to 14.3 months in the observation arm.
Таблица 5
46 Table 5
Показател за ефикасност
Kaplan-Meier Estimate of
Оценка на медианното време до
Median Time to Event (Months)
събитието по Наблюде ние (N = 167)
Observation MabThera (N = 167) (N=167)
на риска
Log-Rank p value
14, 3
14.3 42.2
42, 2 < 0, 0001
< 0.0001
61%
61%
NR 0, 0039
0.0039
NR, не е достигнатоa: приложимо само при пациенти, достигащи CR
NR: not reached; a: only applicable to patients achieving a CR
Ползата от поддържащото лечение с MabThera се потвърждава при всички анализирани подгрупи, независимо от схемата на въвеждане (CHOP или R- CHOP) или от качеството на повлияване на въвеждащото лечение (CR или PR) (таблица 5).
The benefit of MabThera maintenance treatment was confirmed in all subgroups analysed, regardless of induction regimen (CHOP or R-CHOP) or quality of response to induction treatment (CR or PR) (table 5).
Последващият анализ на продължителността на общата преживяемост, направен при медианна продължителност на проследяване от 60 месеца, е потвърдил ползата от лечението с R- CHOP в сравнение с CHOP (р = 0, 0071), представляваща намаление на риска с 32%.
47 A subsequent analysis of the duration of overall survival, carried out with a median follow-up duration of 60 months, confirmed the benefit of R-CHOP over CHOP treatment (p=0.0071), representing a risk reduction of 32%.
53 Анализът на всички вторични показатели (степен на повлияване, преживяемост без прогресия, преживяемост без заболяване, продължителност на повлияване) е потвърдил ефекта от лечението с R- CHOP в сравнение с CHOP.
The analysis of all secondary parameters (response rates, progression-free survival, disease-free survival, duration of response) verified the treatment effect of R-CHOP compared to CHOP.
MabThera е прилаган в доза от 375 mg/ m2 през първия цикъл един ден преди химиотерапията и в доза от 500 mg/ m2 в ден 1- ви на всеки следващ терапевтичен цикъл.
MabThera was administered at a dosage of 375 mg/ m2 during the first cycle one day prior to chemotherapy and at a dosage of 500 mg/ m2 on day 1 of each subsequent treatment cycle.
Първичният краен критерий преживяемост без прогресия е 40 месеца медианно в групата с R - FC и 32 месеца в групата с FC (p < 0, 0001, логаритмично трансформиран ренков тест).
The primary endpoint of progression-free survival was 40 months in median in the R-FC group and 32 months in the FC group (p < 0.0001, log-rank test).
Анализът на общата преживяемост показва подобрена преживяемост в полза на рамото с R- FC (p=0, 0427, логаритмично трансформиран ренков тест), но е необходимо по- продължително проследяване, за да се потвърди това наблюдение.
The analysis of overall survival showed an improved survival in favour of the R-FC arm (p=0.0427, log-rank test), however longer follow-up is needed to confirm this observation.
Оценка на
Overview of observation
медианното време до събитието
FC alone (20.7 months median time)
Степен на повлияване (CR, nPR или PR)
Response rate (CR, nPR,
Продължителност на
Duration of response*
34, 7
34.7
40, 2
40.2
0, 0040
0.0040
повлияване * Преживяемост без заболяване (DFS) **
Disease free survival (DFS)**
NR.
NR.
0, 7882
0.7882
7%
7%
Време до ново лечение
Time to new lymphoma treatment
0, 0052
0.0052
35%
35%
Степен на повлияване и честота на CR, анализирани с помощта на Chi- square тест. *: приложимо само при пациенти, достигащи CR, nPR, PR; n. a. неприложимо **: приложимо само при пациенти, достигащи CR;
only applicable to patients achieving a CR, nPR, PR; applicable
Преживяемост без прогресия според Binet стадий (ITT)
n. a. not
Преживяемост без прогресия
**: only applicable to patients achieving a CR;
Брой пациенти
Progression-Free Survival according to Binet stage (ITT)
Клинично изпитване 1 е двойно- сляпо сравнително проучване, което включва 517 пациенти с неадекватен отговор или непоносимост към един или повече видове лечение с инхибитор на TNF.
Study 1 was a double blind comparative study which included 517 patients that had experienced an inadequate response or intolerance to one or more TNF inhibitor therapies.
Пациентите са получавали две интравенозни инфузии с 1000 mg MabThera, всяка след интравенозна инфузия на 100 mg метилпреднизон през интервал от 15 дни.
Patients received two 1000 mg intravenous infusions of MabThera, each following an intravenous infusion of 100 mg methylprednisone and separated by an interval of 15 days.
55 Клинично изпитване 2 е рандомизирано, двойно- сляпо, с двойно- слепи макети, контролирано, 3 x 3 многофакторно проучване, което сравнява две различни дозови нива на ритуксимаб, приложени със или без една от двете периинфузионни схеми на лечение с кортикостероиди в комбинация с метотрексат всяка седмица при пациенти с активен ревматоиден артрит, който не отговаря на лечение с 1 до 5 други БМАРЛ.
Study 2 was a randomized, double-blind, double-dummy, controlled, 3 x 3 multifactorial study which compared two different dose levels of rituximab given with or without one of two peri infusional corticosteroid regimens in combination with weekly methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis which had not responded to treatment with 1 to 5 other DMARDs.
Резултати по отношение на активността на заболяването Във всичките три клинични изпитвания, ритуксимаб 2 x 1000 mg значително увеличава процента от пациенти, достигащи поне 20% подобрение на ACR скора, в сравнение с пациентите, лекувани само с метотрексат (Таблица 7).
Disease activity outcomes In all three studies, rituximab 2 x 1000 mg significantly increased the proportion of patients achieving at least a 20% improvement in ACR score compared with patients treated with methotrexate alone
Сравнение на ACR отговорите във всички изпитвания на седмица 24 (ITT популация)
ACR Responses at Week 24 (ITT Population)
N= 201 N= 298
Placebo+MTX Rituximab+MTX N= 201 N= 298
Изпитване 3 1
Study 3 1
p ≤ 0. 0001; 2 p ≤ 0. 001; 3 MTX – Meтотрексат
p ≤ 0.0001; 2 p ≤ 0.001; 3 p < 0.05 MTX – Methotrexate