natgillin/translations-raw huggingface dataset:
От изключително значение е възможно най- ранното начало на терапията с Kuvan с оглед предотвратяване на появата на необратими клинични прояви на неврологични смущения при децата и когнитивни дефицити и психиатрични нарушения при възрастните пациенти, поради трайно повишените нива на фенилаланина в кръвта.
It is of primary importance to initiate Kuvan treatment as early as possible to avoid the appearance of non-reversible clinical manifestations of neurological disorders in paediatric patients and cognitive deficits and psychiatric disorders in adults due to sustained elevations of blood phenylalanine.
Ако се наблюдава незадоволително намаляване на нивата на фенилаланина в кръвта, дозата на Kuvan може да бъде увеличавана всяка седмица до максимум 20 mg/ kg/ дневно с продължаващо ежеседмично изследване на нивата на фенилаланина в кръвта за период от един месец.
If an unsatisfactory reduction in blood phenylalanine levels is observed, then the dose of Kuvan can be increased weekly to a maximum of 20 mg/ kg/ day, with continued weekly monitoring of blood phenylalanine levels over a one month period.
Като задоволителен се определя отговор, който води до ≥30% намаление на нивото на фенилаланина в кръвта или до достигане на терапевтичните цели за нивото на фенилаланина в кръвта, зададени за отделния пациент от лекуващия лекар.
A satisfactory response is defined as a ≥ 30 percent reduction in blood phenylalanine levels or attainment of the therapeutic blood phenylalanine goals defined for an individual patient by the treating physician.
След установяване на отговор към Kuvan дозата може да се адаптира в рамките на 5 до 20 mg/ kg/ дневно в зависимост от отговора към терапията.
Once responsiveness to Kuvan has been established, the dose may be adjusted within the range of 5 to 20 mg/ kg/ day according to response to therapy.
Препоръчва се изследване нивата на фенилаланина и тирозина в кръвта една или две седмици след всяка промяна на дозата и честото им проследяване след това.
It is recommended that blood phenylalanine and tyrosine levels be tested one or two weeks after each dose adjustment and monitored frequently thereafter.
Пациентите на терапия с Kuvan трябва да спазват диета с ограничен прием на фенилаланин и да се подлагат на периодична оценка на клиничното им състояние (напр. проследяване на кръвните нива на фенилаланина и тирозина, прием на хранителни вещества и психомоторно развитие).
Patients treated with Kuvan must continue a restricted phenylalanine diet and undergo regular clinical assessment (such as monitoring of blood phenylalanine and tyrosine levels, nutrient intake, and psycho-motor development).
Таблетките трябва да се приемат като еднократна дневна доза с храната, с цел подобряване на абсорбцията и по едно и също време на денонощието, за предпочитане сутрин.
The tablets should be administered as a single daily dose with a meal, to increase the absorption, and at the same time each day preferably in the morning.
Ако искате да разтворите таблетките по- бързо, можете първо да ги смачкате.
To make the tablets dissolve faster they can be crushed.
Pазтворът трябва да бъде погълнат в рамките на 15– 20 минути.
The solution should be drunk within 15 to 20 minutes.
3 За дози под 100 mg, една таблетка трябва да се разтвори в 100 ml вода и да се приложи обема разтвор, който съответства на предписаната доза.
For doses below 100 mg, one tablet should be dissolved in 100 ml of water and the volume of solution corresponding to the prescribed dose administered.
Необходимо е да се използва точно измерващо средство с подходящо градуиране, за да се приложи съответния обем от разтвора.
An accurate measuring device with suitable graduations should be used to ensure administration of the appropriate volume of solution.
4. 3 Противопоказания
3 Dose adjustment
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.
Adjustment of the sapropterin dose or modification of dietary phenylalanine intake may be required to achieve and maintain blood phenylalanine levels within the desired therapeutic range.
4. 4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Blood phenylalanine and tyrosine levels should be tested, particularly in children, one to two weeks after each dose adjustment and monitored frequently thereafter, under the direction of the treating physician.
Пациентите на терапия с Kuvan трябва да спазват диета с ограничен прием на фенилаланин и да преминават през периодична оценка на клиничното им състояние (напр. проследяване на кръвните нива на фенилаланина и тирозина, прием на хранителни вещества и психомоторно развитие).
Dietary modification may be necessary to maintain blood phenylalanine levels within the desired therapeutic range.
4 Продължителната
Kuvan has not been specifically studied in paediatric patients under 4 years of age (see section 5.1).
или
Caution must be exercised when prescribing to elderly patients.
повтаряща
Caution must be exercised when prescribing to such patients.
дис
4.3 Contraindications
ната или повтаряща се дисфункция на
Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
метаболитния
4.4 Special warnings and precautions for use
път
Patients treated with Kuvan must continue a restricted phenylalanine diet and undergo regular clinical assessment (such as monitoring of blood phenylalanine and tyrosine levels, nutrient intake, and psycho-motor development).
фенилаланин- тирозин- дихидрокси- L- фенилаланин (DOPA) може да доведе до недостатъчен синтез на белтъци и невротрансмитери в организма.
Sustained or recurrent dysfunction in the phenylalanine-tyrosine-dihydroxy-L-phenylalanine (DOPA) metabolic pathway can result in deficient body protein and neurotransmitter synthesis.
Препоръчва се внимателно прилагане на сапроптерин при пациенти с предразположение към гърчове.
Caution is advised when sapropterin is used in patients with predisposition to convulsions.
В хода на клинични проучвания на пациенти с BH4 дефицит, лекувани с препарата сапроптерин, се наблюдават гърчове и изостряне на гърчовата симптоматика.
In clinical studies of patients with BH4 deficiency treated with a preparation of sapropterin, convulsions and exacerbation of convulsions was observed.
При клиничните проучвания на Kuvan при пациенти с фенилкетонурия подобни явления не са наблюдавани.
This was not observed in the clinical trials of Kuvan in patients with PKU.
Сапроптерин трябва да се прилага внимателно при пациенти, които получават едновременна терапия с леводопа, тъй като комбинираната терапия със сапроптерин може да доведе до повишена възбудимост и раздразнителност.
4 Sapropterin should be used with caution in patients who are receiving concomitant levodopa, as combined treatment with sapropterin may cause increased excitability and irritability.
Kuvan не е проучван специално при деца под 4- годишна възраст (вж. точка 5. 1).
Kuvan has not been specifically studied in paediatric patients under 4 years of age (see section 5.1).
Липсват данни за безопасността и ефикасността на Kuvan при пациенти над 65- годишна възраст.
Safety and efficacy of Kuvan in patients above 65 years of age have not been established.
Липсват данни за безопасността и ефикасността на Kuvan при пациенти с бъбречна или чернодробна недостатъчност
Safety and efficacy of Kuvan in patients with renal or hepatic insufficiency have not been established.
Не са провеждани проучвания на взаимодействията.
No interaction studies have been performed.
Въпреки че не са правени проучвания за ефекта от едновременното въвеждане на инхибитори на дихидрофолатредуктазата (напр. метотрексат, триметоприм), съществува вероятност тези препарати да окажат влияние върху метаболизма на BH4.
Although concomitant administration of inhibitors of dihydrofolate reductase (e. g. methotrexate, trimethoprim) has not been studied, such medicinal products may interfere with BH4 metabolism.
Препоръчва се внимание при прилагане на Kuvan едновременно с тези препарати.
Caution is recommended when using such agents while taking Kuvan.
Препоръчва се внимателно прилагане на Kuvan едновременно с препарати, които предизвикват вазодилатация, включително и тези с локално приложение, посредством повлияване на метаболизма или действието на азотния оксид (NO), включително класически NO- донори (напр. глицерил тринитрат (GTN), изосорбид динитрат (ISDN), нитропрусид натрий (SNP), молсидомин, инхибитори на фосфодиестеразата тип 5 (PDE- 5) и миноксидил.
Caution is recommended during concomitant use of Kuvan with all agents that cause vasodilation, including those administered topically, by affecting nitric oxide (NO) metabolism or action including classical NO donors (e. g. glyceryl trinitrate (GTN), isosorbide dinitrate (ISDN), sodium nitroprusside (SNP), molsidomin), phosphodiesterase type 5 (PDE-5) inhibitors and minoxidil.
Kuvan трябва да се прилага внимателно при пациенти, които се лекуват с леводопа, тъй като това може да доведе до повишена възбудимост и раздразнителност.
Caution should be exercised when prescribing Kuvan to patients receiving treatment with levodopa, as it may cause increased excitability and irritability.
За Kuvan няма клинични данни за случаи на експозиция по време на бременност.
For Kuvan, no clinical data on exposed pregnancies are available.
Проучванията при животни не показват пряко или непряко вредно въздействие върху бременността, ембрионалното/ феталното развитие, раждането или постнаталното развитие.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development.
5 Майчините нива на фенилаланина в кръвта подлежат на строг контрол преди и по време на бременността.
Maternal blood phenylalanine levels must be strictly controlled before and during pregnancy.
Не е известно дали сапроптерин или неговите метаболити се излъчват в майчината кърма.
It is not known whether sapropterin or its metabolites are excreted in human breast milk.
Kuvan не трябва да се прилага по време на кърмене.
Kuvan should not be used during breast-feeding.
Нежелани реакции се наблюдават при приблизително 35% от 579- те пациенти, лекувани със сапроптерин дихидрохлорид (5 до 20 mg/ kg/ ден) в хода на клиничните проучвания на Kuvan.
Approximately 35% of the 579 patients who received treatment with sapropterin dihydrochloride (5 to 20 mg/ kg/ day) in the clinical trials for Kuvan experienced adverse reactions.
Най- често съобщаваните събития са главоболие и хрема.
The most commonly reported events are headache and rhinorrhoea.
В хода на пилотните клинични проучвания на Kuvan са идентифицирани следните нежелани реакции:
In the pivotal clinical trials for Kuvan, the following undesirable effects have been identified.
Нежеланите лекарствени реакции се дефинират като: много чести (≥ 1/ 10) и чести (≥ 1/ 100 до < 1/ 10).
Very common (≥ 1/ 10) and Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
В рамките на всяка група нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Системо- органна класификация Нарушения на нервната система
System Organ Class
Много чести главоболие
Very Common
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Nervous system disorders Respiratory, thoracic and
хрема
Headache
Болки във фаринкса ларинкса Назална конгестия Кашлица
Pharyngolaryngeal pain
Стомашно- чревни нарушения
mediastinal disorders
Диария Повръщане Болки в корема
Nasal congestion Cough Diarrhoea
Нарушения на метаболизма и храненето
Gastrointestinal disorders Metabolism and nutrition disorders
Хипофенилаланинемия
Vomiting Abdominal pain Hypophenylalaninemia
Ребаунд ефект, дефиниран като повишаване нивата на фенилаланина в кръвта над тези, регистрирани преди започване на терапията, може да възникне при спиране на лечението.
Rebound, as defined by an increase in blood phenylalanine levels above pre-treatment levels, may occur upon cessation of treatment.
Съобщава се за случаи на главоболие и замаяност след прием на сапроптерин дихидрохлорид над препоръчваната максимална доза от 20 mg/ kg/ дневно.
Headache and dizziness have been reported after the administration of sapropterin dihydrochloride above the recommended maximum dose of 20 mg/ kg/ day.
Метаболитни продукти и средства за храносмилателния тракт, ATC код:
Various alimentary tract and metabolism products, ATC code:
A16AX07
A16AX07
Хиперфенилаланинемията (HPA) се диагностицира като патологично повишаване нивата на фенилаланина в кръвта и обикновено се причинява от автозомно- рецесивни мутации в гените, кодиращи ензима фенилаланинхидроксилаза (при фенилкетонурия, ФКУ) или ензимите, ангажирани в биосинтеза или регенерацията на 6R- тетрахидробиоптерин (6R- BH4) (при BH4 дефицит).
Hyperphenylalaninaemia (HPA) is diagnosed as an abnormal elevation in blood phenylalanine levels and is usually caused by autosomal recessive mutations in the genes encoding for phenylalanine hydroxylase enzyme (in the case of phenylketonuria, PKU) or for the enzymes involved in 6R-tetrahydrobiopterin (6R-BH4) biosynthesis or regeneration (in the case of BH4 deficiency).
Сапроптерин е синтетичен аналог на природния продукт 6R- BH4, който представлява кофактор на хидроксилазите за фенилаланин, тирозин и триптофан.
Sapropterin is a synthetic version of the naturally occurring 6R-BH4, which is a cofactor of the hydroxylases for phenylalanine, tyrosine and tryptophan.
Причината за прилагането на Kuvan при пациенти с ФКУ, поддаващи се на отговор към BH4, е да повиши активността на дефектната фенилаланинхидроксилаза и по този начин да ускори или запази оксидативния метаболизъм на фенилаланина, който е достатъчен за намаляване или поддържане на фенилаланиновите нива в кръвта, да предотврати или намали по- нататък натрупването на фенилаланин и да завиши поносимостта към приема на фенилаланин с храната.
The rationale for administration of Kuvan in patients with BH4-responsive PKU is to enhance the activity of the defective phenylalanine hydroxylase and thereby increase or restore the oxidative metabolism of phenylalanine sufficient to reduce or maintain blood phenylalanine levels, prevent or decrease further phenylalanine accumulation, and increase tolerance to phenylalanine intake in the diet.
Причината за прилагането на Kuvan при пациенти с BH4- дефицит е попълване на дефицитните нива на BH4, като по този начин се възстановява активността на фенилаланин- хидроксилазата.
The rationale for administration of Kuvan in patients with BH4 Deficiency is to replace the deficient levels of BH4, thereby restoring the activity of phenylalanine hydroxylase.
Клинична ефикасност
6 Clinical efficacy
Фаза III на Програмата за клинично разработване на Kuvan включва две рандомизирани, плацебо- контролирани проучвания върху пациенти с фенилкетонурия.
The Phase III clinical development program for Kuvan included 2, randomised placebo-controlled studies in patients with PKU.
При 88 пациенти с недостатъчно контролирана фенилкетонурия, които при скрининга са със завишени нива на фенилаланин в кръвта, приемът на сапроптерин дихидрохлорид в доза 10 mg/ kg/ ден води до значително намаляване на нивата на фенилаланин в кръвта в сравнение с плацебо.
In 88 subjects with poorly controlled PKU who had elevated blood phenylalanine levels at screening, sapropterin dihydrochloride 10 mg/ kg/ day significantly reduced blood phenylalanine levels as compared to placebo.
Изходните нива на фенилаланин в кръвта при групата с Kuvan и плацебо групата са сходни, със средна стойност ± SD изходни нива на фенилаланин в кръвта съответно от 842, 7 ± 299, 6 μmol/ L и 888, 3 ± 323, 1 μmol/ L.
The baseline blood phenylalanine levels for the Kuvan-treated group and the placebo group were similar, with mean ± SD baseline blood phenylalanine levels of 842.7 ± 299.6 μ mol/ l and 888.3 ± 323.1 μ mol/ l, respectively.
Средното намаление ± SD от изходното ниво в нивото на фенилаланин в кръвта в края на 6- седмичния период на проучването е 235, 9 ± 257, 0 μmol/ L за пациентите със сапроптерин (n=47) в сравнение с повишаване от 2, 9 ± 239, 5 μmol/ L при плацебо групата (n=41) (p < 0, 001).
The mean ± SD decrease from baseline in blood phenylalanine levels at the end of the 6 week study period was 235.9 ± 257.0 μ mol/ l for the sapropterin treated group (n=47) as compared to an increase of 2.9 ± 239.5 μ mol/ l for the placebo group (n=41) (p < 0.001).
При пациентите с изходни нива на фенилаланин в кръвта ≥600 µmol/ L, 41, 9% (13/ 31) от лекуваните със сапроптерин и 13, 2% (5/ 38) от получаващите плацебо са с нива на фенилаланин в кръвта < 600 µmol/ l в края на 6- седмичния период на проучването (p=0, 012).
For patients with baseline blood phenylalanine levels ≥ 600 µmol/ l, 41.9% (13/ 31) of those treated with sapropterin and 13.2% (5/ 38) of those treated with placebo had blood phenylalanine levels < 600 µmol/ l at the end of the 6-week study period (p=0.012).
В отделно 10- седмично плацебо контролирано проучване 45 пациенти с фенилкетонурия с нива на фенилаланин в кръвта, контролирани с помощта на стабилна фенилаланин- рестриктивна диета (фенилаланин в кръвта ≤ 480 μmol/ L при включване в проучването), са рандомизирани в съотношение 3: 1 за лечение със сапроптерин дихидрохлорид в доза 20 mg/ kg/ ден (n=33) или прием на плацебо (n=12).
In a separate 10-week, placebo-controlled study, 45 PKU patients with blood phenylalanine levels controlled on a stable phenylalanine-restricted diet (blood phenylalanine ≤ 480 μ mol/ l on enrolment) were randomized 3:1 to treatment with sapropterin dihydrochloride 20 mg/ kg/ day (n=33) or placebo (n=12).
След третата седмица на терапия със сапроптерин дихидрохлорид
After 3 weeks of treatment with sapropterin dihydrochloride 20 mg/ kg/ day, blood phenylalanine levels were significantly reduced; the mean ± SD decrease from baseline in blood phenylalanine level within this group was 148.5 ±134.2 μ mol/ l (p < 0.001).
7 20 mg/ kg/ дневно се наблюдава значително намаляване на нивото на фенилаланин в кръвта; средното ± SD намаление от изходното ниво за стойностите на фенилаланин в кръвта в рамките на тази група е 148, 5 ±134, 2 μmol/ L (p < 0, 001).
After 3 weeks, subjects in both the sapropterin and placebo treatment groups were continued on their phenylalanine-restricted diets and dietary phenylalanine intake was increased or decreased using standardized phenylalanine supplements with a goal to maintain blood phenylalanine levels at < 360 μ mol/ l.
Средното ± SD нарастване на поносимостта на приемания с храната фенилаланин е 17, 513 ±13, 268 mg/ kg/ дневно за групата на терапия със сапроптерин дихидрохлорид при доза 20 mg/ kg/ дневно, в сравнение с 3, 259 ± 5, 291 mg/ kg/ дневно за плацебо групата (p = 0, 006).
The mean ± SD increase in dietary phenylalanine tolerance was 17.513 ±13.268 mg/ kg/ day for the group treated with sapropterin dihydrochloride 20 mg/ kg/ day, compared to 3.259 ± 5.291 mg/ kg/ day for the placebo group (p = 0.006).
За групата на терапия със сапроптерин средната ± SD обща поносимост към приемания с храната фенилаланин е 38, 406 ± 21, 606 mg/ kg/ ден по време на терапия със сапроптерин дихидрохлорид при доза 20 mg/ kg/ ден, в сравнение с 15, 660 ± 7, 159 mg/ kg/ ден преди терапията.
For the sapropterin treatment group, the mean ± SD total dietary phenylalanine tolerance was 38.406 ± 21.606 mg/ kg/ day during treatment with sapropterin dihydrochloride 20 mg/ kg/ day compared to 15.660 ± 7.159 mg/ kg/ day before treatment.
Kuvan не е проучван специално при деца под 4- годишна възраст въпреки съществуващите данни от публикуваната литература, че повече от 600 деца на възраст от 0 до 4 години с ФКУ са били подложени на терапия с нерегистриран препарат на BH4, включително и най- малко 35 деца, получавали терапия ≥ 2 месеца.
Kuvan has not been specifically studied in children under 4 years of age, although the published literature indicates that more than 600 children of 0 to 4 years old with PKU, have been exposed to treatment with an un-registered preparation of BH4, including at least 35 who received therapy ≥ 2 months.
Използваната максимална доза е била 20 mg/ kg телесно тегло.
The maximum daily dose used was 20 mg/ kg body weight.
Направени са ограничен брой проучвания при пациенти под 4- годишна възраст с BH4 дефицит, при които е използван друг препарат на същото активно вещество (сапроптерин) или нерегистриран препарат на BH4.
Limited studies have been conducted in patients under 4 years of age with BH4 deficiency using another formulation of the same active substance (sapropterin) or an un-registered preparation of BH4.
Абсорбцията на сапроптерин е по- висока след прием на висококалорична храна, с високо съдържание на мазнини, в сравнение с прием на гладно, 4 до 5 часа след приемането води до достигане средно на 40- 85% по- високи максимални концентрации в кръвта.
The absorption of sapropterin is higher after a high-fat, high-calorie meal as compared to fasting, resulting, in average, in 40-85% higher maximum blood concentrations achieved 4 to 5 hours after administration.
Разпределение
7 Distribution
При пероралното въвеждане обаче не се наблюдава нарастване на концентрациите на общия биоптерин нито във фетусите, нито в млякото при плъхове след прием през устата на 10 mg/ kg сапроптерин дихидрохлорид.
No increase in total biopterin concentrations in either foetuses or milk was observed in rats after oral administration of 10mg/ kg sapropterin dihydrochloride.
Тъй като сапроптерин дихидрохлорид е синтетичен вариант на срещания в природата 6R- BH4, може логично да се очаква да претърпява същия метаболизъм, включително и регенериране на 6R- BH4.
Since sapropterin dihydrochloride is a synthetic version of the naturally occurring 6R-BH4, it can be reasonably anticipated to undergo the same metabolism, including 6R-BH4 regeneration.
8 Елиминиране
Elimination
Неклиничните данни не показват особен риск за хората на базата на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност (ЦНС, дихателна, сърдечно- съдова и пикочно- полова системи) и репродуктивна токсичност.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology (CNS, respiratory, cardiovascular, genitourinary), and toxicity to reproduction.
Повишена честота на измененията в бъбречната хистоморфология (базофилия на събирателните каналчета) се наблюдава при плъхове след хроничен перорален прием на сапроптерин дихидрохлорид, при експозиции, равни на или малко по- високи от максимално препоръчваната доза при хора.
An increased incidence of altered renal microscopic morphology (collecting tubule basophilia) was observed in rats following chronic oral administration of sapropterin dihydrochloride at exposures at or slightly above the maximal recommended human dose.
При проучване върху карциногенността при мишки при дози до 250 mg/ kg/ ден (12, 5 до 50 пъти надхвърлящи терапевтичния дозов интервал при хората) не се наблюдава туморогенна активност.
No tumorigenic activity was observed in an oral carcinogenicity study in mice at doses of up to 250 mg/ kg/ day (12.5 to 50 times the human therapeutic dose range).
Няма категорични данни за тератогенно действие при плъхове и зайци при прилагане на дози, приблизително 3 и 10 пъти по- високи от максималната препоръчвана доза при хора, изчислени на базата на телесната повърхност.
No clear evidence of teratogenic activity was found in rats and in rabbits at doses of approximately 3 and 10 times the maximum recommended human dose, based on body surface area.
Манитол (E421) Калциев хидрогенфосфат, безводен Кросповидон тип A Аскорбинова киселина (E300) Натриев стеарилфумарат Рибофлавин (E101)
Mannitol (E421) Calcium hydrogen phosphate, anhydrous Crospovidone type A Ascorbic acid (E300) Sodium stearyl fumarate Riboflavin (E101)
6. 2 Несъвместимости
8 6.2 Incompatibilities
Да се съхранява при температура под 25° C.
Store below 25°C.
Полиетиленова (HDPE) бутилка с висока плътност и с капачка, защитена срещу отваряне от деца.
High-density polyethylene (HDPE) bottle with child-resistant closure.
Всяка бутилка Kuvan съдържа малък пластмасова капсула със сушител (силикагел).
Each bottle of Kuvan contains a small plastic tube of desiccant (silica gel).
Предпазни мерки при изхвърляне
Disposal
Предпазни мерки при работа
Handling
Merck KGaA Frankfurter Strasse 250 64293 Darmstadt Германия
250 64293 Darmstadt Germany