natgillin/translations-raw huggingface dataset:
18/ 65 (28%) от пациентите, получили 1 000 mg ритуксимаб без премедикация с глюкокортикоиди, са получили остра реакция към инфузията, в сравнение със съответно 24/ 127 (19%) от пациентите, на които е направена премедикация с глюкокортикоиди интравенозно.
Of the patients who received 1000 mg rituximab without premedication with glucocorticoids, 18/ 65 (28%) experienced an acute infusion reaction, compared with 24/ 127 (19%) in patients given intravenous glucocorticoid premedication, respectively.
Инфекции Честотата на инфекции е била приблизително 0, 9 на пациенто- година при пациентите, лекувани с MabThera.
Infections The rate of infection was approximately 0.9 per patient year in MabThera treated patients.
Инфекциите са били предимно инфекции на горните дихателни пътища и на пикочните пътища.
The infections consisted mostly of upper respiratory tract infections and urinary tract infections.
Честотата на клинично значими инфекции, някои от които с летален изход, е била 0, 05 на пациенто- година при пациентите, лекувани с MabThera.
The incidence of clinically significant infection, some of which were fatal, was 0.05 per patient year in MabThera treated patients.
Съобщават се случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия с летален изход след употреба на MabThera за лечение на автоимунни заболявания.
Cases of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy with fatal outcome have been reported following use of MabThera for the treatment of autoimmune diseases.
17 включително системен лупус еритематозус (СЛЕ) и васкулит.
This includes Rheumatoid Arthritis and off-label autoimmune diseases, including Systemic Lupus Erythematosus (SLE) and Vasculitis.
При всички съобщени случаи са съществували множество рискови фактори за ПМЛ, включително основното заболяване и/ или продължителна имуносупресивна терапия или химиотерапия.
All the reported cases had multiple risk factors for PML, including either the underlying disease and or long-term immunosuppressive therapy or chemotherapy.
Злокачествени заболявания Клиничните данни, особено броят на повторните курсове, са твърде ограничени, за да може да се оцени потенциалната честота на злокачествени заболявания след експозиция на ритуксимаб, въпреки че наличните данни не показват повишен риск.
Malignancies The clinical data, particularly the number of repeated courses, are too limited to assess the potential incidence of malignancies following exposure to rituximab, although present data do not seem to suggest any increased risk.
Оценката на безопасността при продължително приложение продължава.
Long-term safety evaluations are ongoing.
Сърдечносъдови събития Сърдечни събития са наблюдавани при 11% от пациентите в клиничните изпитвания с MabThera.
Cardiovascular Cardiac events were observed in 11% patients in clinical studies with MabThera.
При плацебо контролираните изпитвания сериозни сърдечни събития се съобщават с еднаква честота при пациентите, получавали MabThera и плацебо (2%).
In placebo controlled studies, serious cardiac events were reported equally in MabThera and placebo treated patients (2%).
При клиничните изпитвания при хора не са наблюдавани случаи на предозиране.
There has been no experience of overdose in human clinical trials.
По време на контролираните клинични изпитвания обаче не са тествани еднократни дози по- високи от 1000 mg.
However, single doses higher than 1000 mg have not been tested in controlled clinical trials.
Моноклонални антитела, АТС код:
Pharmacotherapeutic group: monoclonal antibodies, ATC code:
L01X С02
L01X C02
Ритуксимаб се свързва специфично с трансмембранен антиген, CD20 - негликозилиран фосфопротеин, локализиран върху пре- В и зрели В лимфоцити.
Rituximab binds specifically to the transmembrane antigen, CD20, a non-glycosylated phosphoprotein, located on pre-B and mature B lymphocytes.
Антигенът се експресира върху > 95% от всички В- клетки при нехочкинови лимфоми.
The antigen is expressed on > 95% of all B cell non-Hodgkin’ s lymphomas.
CD20 се открива едновременно върху нормални и злокачествени В- клетки, но не и върху хемопоетични стволови клетки, про- В- клетки, нормални плазмоцити или други нормални тъкани.
CD20 is found on both normal and malignant B cells, but not on haematopoietic stem cells, pro- B cells, normal plasma cells or other normal tissue.
Областта (домейнът) Fab на ритуксимаб се свързва с CD20 антигена на В лимфоцитите, а Fc областта (домейнът) може да включи ефекторната функция на имунната система, като медиира В- клетъчното лизиране.
16 The Fab domain of rituximab binds to the CD20 antigen on B lymphocytes and the Fc domain can recruit immune effector functions to mediate B cell lysis.
Вероятните механизми на ефектор- медиирано клетъчно лизиране включват комплемент- зависима цитотоксичност (CDC), дължаща се на C1q свързване, и антитяло- зависима клетъчна цитотоксичност (ADCC), медиирана от един или повече от Fcγ рецепторите върху повърхността на гранулоцитите, макрофагите и NK- клетките.
Possible mechanisms of effector-mediated cell lysis include complement-dependent cytotoxicity (CDC) resulting from C1q binding, and antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) mediated by one or more of the Fcγ receptors on the surface of granulocytes, macrophages and NK cells.
Броят на периферните В- клетки спада под нормата след завършването на първата доза на MabThera.
Peripheral B cell counts declined below normal following completion of the first dose of MabThera.
При пациенти, лекувани за хематологично злокачествено заболяване, възстановяването на В- клетките започва в рамките на 6 месеца от лечението, като се връща към нормалните нива между 9 и 12 месеца след завършване на лечението.
In patients treated for hematological malignancies, B cell repletion began within 6 months of treatment returning to normal levels between 9 and 12 months after completion of therapy.
При пациенти с ревматоиден артрит е наблюдавано незабавно намаление на В- клетките в периферната кръв след две инфузии с 1 000 mg MabThera, разделени през интервал от 14 дни.
In rheumatoid arthritis patients, immediate depletion of B cells in the peripheral blood was observed following two infusions of 1000 mg MabThera separated by a 14 day interval.
Броят на периферните В- клетки в кръвта започва да се повишава от 24- та седмица, като при повечето пациенти данни за нормализиране са установени към 40- та седмица, независимо дали MabThera се прилага като монотерапия или в комбинация с метотрексат.
Peripheral blood B cell counts begin to increase from week 24 and evidence for repopulation is observed in the majority of patients by week 40, whether MabThera was administered as monotherapy or in combination with methotrexate.
18 Клиничен опит при нехочкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия
Clinical Experience in Non-Hodgkin’ s lymphoma and in chronic lymphocytic leukaemia
Фоликуларен нехочкинов лимфом
Follicular non-Hodgkin's lymphoma
Монотерапия Начално лечение, един път седмично с 4 дози В пилотното проучване 166 пациенти с рецидивирал или рефрактерен на химиотерапия нискостепенен или фоликуларен В- клетъчен НХЛ са получавали 375 mg/ m2 MabThera под формата на интравенозна инфузия веднъж седмично в продължение на 4 седмици.
Monotherapy Initial treatment, weekly for 4 doses In the pivotal study, 166 patients with relapsed or chemoresistant low-grade or follicular B cell NHL received 375 mg/ m2 of MabThera as an intravenous infusion once weekly for four weeks.
Общата степен на повлияване (ORR) в популацията “ intent- to- treat ” (IТT) е била 48% (СІ95% 41% - 56%) с 6% честота на пълно повлияване (CR) и 42% на частично повлияване (PR).
The overall response rate (ORR) in the intent-to-treat (ITT) population was 48% (CI95% 41% - 56%) with a 6% complete response (CR) and a 42% partial response (PR) rate.
Предвижданото медианно време до прогресия (ТТР) на заболяването при отговорилите пациенти е било 13, 0 месеца.
In a subgroup analysis, the ORR was higher in patients with IWF B, C, and D histological subtypes as compared to IWF A subtype (58% vs.
При анализ на подгрупите, ORR е била по- висока при пациенти с IWF с хистологични подтипове В, С и D в сравнение с IWF подтип А (58% срещу 12%), по- висока при пациенти, при които най- голямата лезия е била < 5 сm срещу > 7 сm в най- големия си диаметър (53% срещу 38%) и по- висока при пациенти с рецидив, чувствителен на химиотерапия, в сравнение с резистентните на химиотерапия пациенти (определен като продължителност на повлияване < 3 месеца) (50% срещу 22%).
38%), and higher in patients with chemosensitive relapse as compared to chemoresistant (defined as duration of response < 3 months) relapse (50% vs.
Възрастта, полът, клиничният стадий на лимфома, началната диагноза, наличието или отсъствието на масивно заболяване, нормалните или високи стойности на LDH и наличието на екстранодално заболяване не са повлияли статистически значимо (точен тест на Fisher) повлияването от MabThera.
Neither age, sex, lymphoma grade, initial diagnosis, presence or absence of bulky disease, normal or high LDH nor presence of extranodal disease had a statistically significant effect (Fisher’ s exact test) on response to MabThera.
Отговорили са 40% от пациентите със засягане на костния мозък в сравнение с 59% от пациентите без засягане на костния мозък (р = 0, 0186).
40% of patients with bone marrow involvement responded compared to 59% of patients with no bone marrow involvement (p=0.0186).
Тази находка не се поддържа от стъпаловидния логистичен регресионен анализ, при който следните фактори са идентифицирани като прогностични: хистологичен тип, позитивен резултат за bcl- 2 на изходно ниво, резистентност към последната химиотерапия и масивно заболяване.
This finding was not supported by a stepwise logistic regression analysis in which the following factors were identified as prognostic factors: histological type, bcl-2 positivity at baseline, resistance to last chemotherapy and bulky disease.
Начално лечение, един път седмично, с 8 дози В едно многоцентрово клинично изпитване с едно рамо от 37 пациенти с рецидив или с резистентност към химиотерапия, с НХЛ с ниска степен на малигненост или фоликуларен В- клетъчен НХЛ са получавали 375 mg/ m2 MabThera под формата на интравенозна инфузия веднъж седмично, за осем дози.
Initial treatment, weekly for 8 doses In a multi-centre, single-arm study, 37 patients with relapsed or chemoresistant, low grade or follicular B cell NHL received 375 mg/ m2 of MabThera as intravenous infusion weekly for eight doses.
ORR е била 57% (95% доверителен интервал (CI); 41% - 73%; СR 14%, PR 43%) с предвиждано медианно време до прогресия на заболяването при отговорилите пациенти 19, 4 месеца (граници от 5, 3 до 38, 9 месеца).
The ORR was 57% (95% Confidence interval (CI); 41% – 73%; CR 14%, PR 43%) with a projected median TTP for responding patients of 19.4 months (range 5.3 to 38.9 months).
Начално лечение, масивно заболяване, веднъж седмично, 4 дози Според обобщените данни от 3 клинични изпитвания при 39 пациенти с рецидив или с резистентност към химиотерапия, с масивно заболяване (единична лезия ≥ 10 сm в диаметър), с НХЛ с ниска степен на малигненост или фоликуларен В- клетъчен НХЛ са получавали 375 mg/ m2 MabThera под формата на интравенозна инфузия веднъж седмично, в продължение на 4 седмици.
Initial treatment, bulky disease, weekly for 4 doses In pooled data from three studies, 39 patients with relapsed or chemoresistant, bulky disease (single lesion ≥ 10 cm in diameter), low grade or follicular B cell NHL received 375 mg/ m2 of MabThera as intravenous infusion weekly for four doses.
ORR е била 36% (СІ95% 21% - 51%; СR 3%, PR 33%) с медианно време до прогресия на заболяването при отговорилите пациенти 9, 6 месеца (граници от 4, 5 до 26, 8 месеца).
The ORR was 36% (CI95% 21% – 51%; CR 3%, PR 33%) with a median TTP for responding patients of 9.6 months (range 4.5 to 26.8 months).
Повторно лечение, веднъж седмично, 4 дози В едно многоцентрово клинично изпитване с едно рамо от 58 пациенти с рецидив или с резистентен към химиотерапия, НХЛ с ниска степен на малигненост или фоликуларен В- клетъчен НХЛ, които са постигнали обективно клинично повлияване при предишен курс с MabThera, са били лекувани повторно с 375 mg/ m2 MabThera под формата на интравенозна инфузия веднъж седмично, в продължение на четири седмици.
Re-treatment, weekly for 4 doses In a multi-centre, single-arm study, 58 patients with relapsed or chemoresistant low grade or follicular B cell NHL, who had achieved an objective clinical response to a prior course of MabThera, were re- treated with 375 mg/ m2 of MabThera as intravenous infusion weekly for four doses.
Трима от пациентите са получили два курса на MabThera преди включването им и по този начин по време на проучването са получили трети курс на лечение.
Three of the patients had received two courses of MabThera before enrollment and thus were given a third course
Двама пациенти са били повторно лекувани два пъти по време на изпитването.
Two patients were re-treated twice in the study.
За 60 повторни лечения по време на изпитването ORR е била 38% (СІ95% 26% - 51%; 10% СR, 28% PR) с предвиждано медианно време до прогресия на
For the 60 re-treatments on study, the ORR was 38% (CI95% 26% – 51%; 10% CR, 28% PR) with a projected median TTP for responding patients of 17.8 months (range 5.4 – 26.6).
19 заболяването при повлиялите се пациенти от 17, 8 месеца (граници от 5, 4 до 26, 6).
This compares favourably with the TTP achieved after the prior course of MabThera (12.4 months).
Начално лечение в комбинация с химиотерапия В едно открито рандомизирано клинично изпитване общо 322 нелекувани преди това пациенти с фоликуларен лимфом са били рандомизирани да получават СVР химиотерапия (циклофосфамид 750 mg/ m2, винкристин 1, 4 mg/ m2 до максимум 2 mg на ден 1- ви и преднизолон 40 mg/ m2 дневно в дните от 1- ви до 5- ти) през 3 седмици в продължение на 8 цикъла или 375 mg/ m2 MabThera в комбинация с СVР (R- CVP).
Initial treatment, in combination with chemotherapy In an open-label randomised trial, a total of 322 previously untreated patients with follicular lymphoma were randomised to receive either CVP chemotherapy (cyclophosphamide 750 mg/ m2, vincristine 1.4 mg/ m2 up to a maximum of 2 mg on day 1, and prednisolone 40 mg/ m2/ day on days 1 -5) every 3 weeks for 8 cycles or MabThera 375 mg/ m2 in combination with CVP (R-CVP).
Общо 321 пациенти (162 с R- CVP, 159 с СVР) са получили лечение и са анализирани за ефикасност на лечението.
A total of 321 patients (162 R-CVP, 159 CVP) received therapy and were analysed for efficacy.
R- CVP е довела до значително по- голяма полза в сравнение с СVР по отношение на първичните крайни точки, времето до неуспех на лечението (27 месеца срещу 6, 6 месеца, р < 0, 0001, логаритмично трансформиран ренков тест).
6.6 months, p < 0.0001, log-rank test).
Процентът на пациенти с туморен отговор (CR, CRu., PR) е бил значително по- висок (р < 0, 0001 Chi- Square тест) в групата с R- CVP (80, 9%) в сравнение с групата с СVР (57, 2%).
The proportion of patients with a tumour response (CR, CRu, PR) was significantly higher (p < 0.0001 Chi-Square test) in the R-CVP group (80.9%) than the CVP group (57.2%).
Лечението с R- CVP значимо е удължило времето до прогресия на заболяването или смърт в сравнение с CVP, съответно 33, 6 месеца и 14, 7 месеца (p < 0, 0001, логаритмично трансформиран ренков тест).
Treatment with R-CVP significantly prolonged the time to disease progression or death compared to CVP, 33.6 months and 14.7 months, respectively (p < 0.0001, log-rank test).
Медианната продължителност на повлияване е била 37, 7 месеца в групата с R- CVP и 13, 5 месеца в групата с СVР (р < 0, 0001, логаритмично трансформиран ренков тест).
The median duration of response was 37.7 months in the R-CVP group and was 13.5 months in the CVP group (p < 0.0001, log-rank test).
Между групите на лечение е имало значима клинична разлика по отношение на общата преживяемост (p=0, 029, логаритмично трансформиран ренков тест стратифициран по център): степента на преживяемост на 53- ия месец е била 80, 9% при пациентите в групата на R- CVP в сравнение със 71, 1% при пациентите в групата на CVP.
The difference between the treatment groups with respect to overall survival showed a significant clinical difference (p=0.029, log-rank test stratified by center): survival rates at 53 months were 80.9% for patients in the R-CVP group compared to 71.1% for patients in the CVP group
Резултатите от три други рандомизирани изпитвания, които използват MabThera в комбинация с химиотерапевтични схеми, съдържащи други средства, а не CVP (CHOP, MCP, CHVP/ интерферон- α), са показали също значимо подобрение в степента на повлияване, показателите, зависими от времето и общата преживяемост.
Results from three other randomized trials using MabThera in combination with chemotherapy regimen other than CVP (CHOP, MCP, CHVP/ Interferon-α) have also demonstrated significant improvements in response rates, time-dependent parameters as well as in overall survival.
Основните резултати от всичките четири изпитвания са обобщени в Таблица 3.
Key results from all four studies are summarized in table 3.
Таблица 3
18 Table 3
Обобщение на основните резултати от четири рандомизирани изпитвания фаза III, оценяващи ползата от MabThera при различни химиотерапевтични схеми при фоликуларен лимфом
Summary of key results from four phase III randomized studies evaluating the benefit of MabThera with different chemotherapy regimens in follicular lymphoma
Медиана на Обща
Median Median Treatment, CR,
на OS,
OS
n
Study
месеци
FU, ORR,% TTF/ PFS/ EFS N%
(OСП),%
rates,
месеца M39021
months mo Median TTP:
10
CVP, 159 57 10 14.7
14, 7
% 53-months 71.1
71, 1
M39021
R- CVP, 162
53 33.6 R-CVP, 162 81 41
80, 9
80.9
P < 0, 0001 p=0, 029 18
P < 0.0001
CHOP, 205
CHOP, 205
Медианно TTF:
Median TTF:
2, 6 години
2.6 years
месеца
18-months
GLSG’ 00
GLSG’ 00
R- CHOP, 223
R-CHOP, 223
Не е достигнато p < 0, 001
Not reached p < 0.001
95
95 p = 0.016
p = 0, 016
48-months
Медианна PFS:
Median PFS:
OSHO- 39
28.8 OSHO-39
MCP, 96
MCP, 96
47
47
28, 8
Not reached
месеца
74
R- MCP, 105
R-MCP, 105
Не е достигнато
p < 0.0001
74 87
87
20
p =
Обща
0.0096
Степен
CHVP-IFN,
TTF/ PFS / EFS
Median EFS:
42
36
CHVP- IFN,
42-months
FL2000
FL2000
183
183
49
49
36
Not reached
R- CHVP -
R-CHVP-
94
94
IFN, 175
IFN, 175
p = 0, 029
p = 0.029
EFS – Преживяемост без събития TTP – Време до прогресия или смърт PFS – Преживяемост без прогресия TTF – Време до неуспех на лечението OS степен – Степен на преживяемост по време на анализа
EFS – Event Free Survival TTP – Time to progression or death PFS – Progression-Free Survival TTF – Time to Treatment Failure OS rates – survival rates at the time of the analyses
Поддържаща терапия В едно проспективно, отворено, международно, многоцентрово клинично изпитване фаза ІІІ 465 пациенти с рецидивиращ/ рефрактерен фоликуларен НХЛ са рандомизирани като първа стъпка във въвеждаща терапия с CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон; n=231) или MabThera плюс CHOP (R- CHOP, n=234).
Maintenance therapy In a prospective, open label, international, multi-centre, phase III trial, 465 patients with relapsed/ refractory follicular NHL were randomised in a first step to induction therapy with either CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone; n=231) or MabThera plus CHOP (R-CHOP, n=234).
Общо 334 пациенти, постигнали пълна или частична ремисия след въвеждащата терапия, са рандомизирани във втората стъпка за поддържащо лечение с MabThera (n=167) или за наблюдение (n=167).
A total of 334 patients achieving a complete or partial remission following induction therapy were randomised in a second step to MabThera maintenance therapy (n=167) or observation (n=167).
Поддържащата терапия с MabThera се състои от еднократна инфузия на MabThera в доза 375 mg/ m2 телесна повърхност, приложена през 3 месеца до прогресия на заболяването или за максимален период от две години.
MabThera maintenance treatment consisted of a single infusion of MabThera at 375 mg/ m2 body surface area given every 3 months until disease progression or for a maximum period of two years.
Крайният анализ на ефикасността включва всички пациенти, рандомизирани в двете части на изпитването.
The final efficacy analysis included all patients randomized to both parts of the study.
След медианно време на наблюдение от 31 месеца, при пациентите, рандомизирани във въвеждащата фаза, R- CHOP значимо е подобрил изхода на пациентите с рецидивиращ/ рефрактерен фоликуларен НХЛ в сравнение с CHOP (вж. таблица 4).
After a median observation time of 31 months for patients randomised to the induction phase, R-CHOP significantly improved the outcome of patients with relapsed/ refractory follicular NHL when compared to CHOP (see Table 4).
Таблица 4
19 Table 4
Въвеждаща фаза: преглед на резултатите по отношение на ефикасността на CHOP срещу R- CHOP (31 месеца медианно време на наблюдение)
R-CHOP (31 months median observation time)
CHOP R- CHOP p- стойност Намаление на риска1)
CHOP R-CHOP p-value Risk Reduction1)
ORR2) CR2) PR2) 1)
Primary Efficacy 1)
74% 87% 0, 0003 na 16% 29% 0, 0005 na 58% 58% 0, 9449 na
87% 29% 58%
Оценките са изчислени с коефициенти на риск.
Estimates were calculated by hazard ratios 2) Last tumour response as assessed by the investigator.
2) Последното туморно повлияване, оценено от изследователя. “ Първичният ” статистически тест за “ повлияване ” е trend тест на CR срещу PR срещу липса на отговор (p < 0, 0001) Съкращения:
The “ primary” statistical test for “ response” was the trend test of CR versus PR versus non-response (p < 0.0001) Abbreviations:
NA, няма данни; ORR: обща степен на повлияване; CR: пълно повлияване; PR: частично повлияване.
NA, not available; ORR: overall response rate; CR: complete response; PR: partial response
При пациентите, рандомизирани в поддържащата фаза на клиничното изпитване, медианното време за наблюдение е 28 месеца от рандомизирането за поддържане.
For patients randomized to the maintenance phase of the trial, the median observation time was 28 months from maintenance randomisation.
21 подобрение на първичния краен критерий, PFS, (време от рандомизирането в поддържащата фаза до рецидив, прогресия на заболяването или смърт) в сравнение с пациентите само за наблюдение (p < 0, 0001 логаритмично трансформиран ренков тест).
Maintenance treatment with MabThera led to a clinically relevant and statistically significant improvement in the primary endpoint, PFS, (time from maintenance randomisation to relapse, disease progression or death) when compared to observation alone (p < 0.0001 log-rank test). The median PFS was 42.2 months in the MabThera maintenance arm compared to 14.3 months in the observation arm.
Като се използва cox регресионен анализ, рискът от прогресия на заболяването или смърт е намален с 61% с поддържащата терапия с MabThera в сравнение с групата за наблюдение (95% CI; 45% - 72%).
Using a cox regression analysis, the risk of experiencing progressive disease or death was reduced by 61% with MabThera maintenance treatment when compared to observation (95% CI; 45 %-72%).
Изчислените степени без прогресия по Kaplan- Meier на 12- ти месец са 78% в групата с поддържащо лечение с MabThera срещу 57% в групата за наблюдение.
57% in the observation group.
Анализът на общата преживяемост потвърждава значителната полза от поддържащата терапия с MabThera пред групата за наблюдение (p=0, 0039 логаритмично трансформиран ренков тест).
An analysis of overall survival confirmed the significant benefit of MabThera maintenance over observation (p=0.0039 log-rank test).
Поддържащото лечение с MabThera намалява риска от смърт с 56% (95% CI; 22% - 75%).
MabThera maintenance treatment reduced the risk of death by 56% (95% CI; 22 %-75%).
Поддържаща фаза: преглед на резултатите по отношение на ефикасността на MabThera срещу наблюдение (28 месеца медианно време на наблюдение)
Maintenance phase: overview of efficacy results MabThera vs. observation (28 months median observation time)
Показател за
Kaplan-Meier Estimate of
ефикасност Оценка на медианното време до Намаление събитието по Kaplan- Meier (месеци) на риска Наблюде MabThe ние ra Логари (N = 167) (N=167) тмично трансф ормира н ренков тест p - стойнос т
Observation MabThera (N = 167) (N=167)
Преживяемост
Progression-free survival (PFS)
без 14, 3 42, 2 < 0, 0001 61%
< 0.0001
прогресия (PFS)
61%