natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Хеморагичните събития, които са наблюдавани по време на клиничните изпитвания, са били предимно кръвоизливи, свързани с тумора (вж. по- долу), и малки кожно- лигавични кръвоизливи (напр. епистаксис).
The haemorrhagic events that have been observed in clinical studies were predominantly tumour- associated haemorrhage (see below) and minor mucocutaneous haemorrhage (e. g. epistaxis).
Кръвоизлив, свързан с тумора (вж. точка 4. 4) Голям или масивен белодробен кръвоизлив/ хемоптиза е наблюдаван предимно при изпитванията при пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД).
Major or massive pulmonary haemorrhage/ haemoptysis has been observed primarily in studies in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).
Възможните рискови фактори включват сквамозноклетъчна хистология, лечение с антиревматични/ противовъзпалителни лекарства, лечение с антикоагуланти, предшестваща лъчетерапия, терапия с Avastin, анамнеза за атеросклероза, централна локализация на тумора и кавитация на туморите преди или по време на лечението.
Possible risk factors include squamous cell histology, treatment with antirheumatic/ anti-inflammatory drugs, treatment with anticoagulants, prior radiotherapy, Avastin therapy, previous medical history of atherosclerosis, central tumour location and cavitation of tumours prior to or during therapy.
Пациенти с НДКРБД с известна сквамозноклетъчна хистология или със смесен клетъчен тип с преобладаваща сквамозноклетъчна хистология са изключени от последващите изпитвания във фаза ІІІ, а са включвани пациенти с неизвестна туморна хистология.
Patients with NSCLC of known squamous cell histology or mixed cell type with predominant squamous cell histology were excluded from subsequent phase III studies, while patients with unknown tumour histology were included.
При пациенти с НДКРБД, при които е изключена преобладаваща сквамозноклетъчна хистология, са наблюдавани събития от всички степени с честота до 9% при лечение с Avastin плюс химиотерапия в сравнение с 5% при пациентите, лекувани само с химиотерапия.
In patients with NSCLC excluding predominant squamous histology, all grade events were seen with a frequency of up to 9% when treated with Avastin plus chemotherapy compared with 5% in the patients treated with chemotherapy alone.
Наблюдавани са събития от степен 3- 5 при до 2, 3% от пациентите, лекувани с Avastin плюс химиотерапия, в сравнение с < 1% при тези само с химиотерапия.
Grade 3-5 events have been observed in up to 2.3% of patients treated with Avastin plus chemotherapy as compared with < 1% with chemotherapy alone.
Голям или масивен белодробен кръвоизлив/ хемоптиза може да възникне внезапно, като до две трети от сериозните белодробни кръвоизливи са завършили летално.
Major or massive pulmonary haemorrhage/ haemoptysis can occur suddenly and up to two thirds of the serious pulmonary haemorrhages resulted in a fatal outcome.
Има съобщения за кръвоизливи от стомашно- чревния тракт, включително кървене от ректума и мелена, при пациенти с колоректален карцином, като те са оценени като кръвоизливи, свързани с наличието на тумор.
Gastrointestinal haemorrhages, including rectal bleeding and melaena have been reported in colorectal cancer patients, and have been assessed as tumour-associated haemorrhages.
Тумор- свързан кръвоизлив е бил рядко наблюдаван и при други видове тумори и локализации, включително и случай на кървене в централната нервна система (ЦНС) при пациент с хепатом с окултни метастази (вж. точка 4. 3) в ЦНС и при друг пациент, който е получил продължително сълзене на кръв от сарком на бедрото с некроза.
Tumour-associated haemorrhage was also seen rarely in other tumour types and locations, including a case of central nervous system (CNS) bleeding in a patient with hepatoma with occult CNS metastases (see section 4.3) and another patient who developed continuous oozing of blood from a thigh sarcoma with necrosis.
Във всички клинични изпитвания кожно- лигавични кръвоизливи са наблюдавани при 20% - 40% от пациентите, лекувани с Avastin.
Across all clinical trials, mucocutaneous haemorrhage has been seen in 20% - 40% of Avastin- treated patients.
Те са били най- често епистаксис степен 1 според NCI - CTC, който е продължил по- малко от 5 минути, отзвучал е без лекарска намеса и не е изисквал промени в схемата на лечение с Avastin.
These were most commonly NCI-CTC Grade 1 epistaxis that lasted less than 5 minutes, resolved without medical intervention and did not require any changes in the Avastin treatment regimen.
Клиничните данни от безопасност показват, че честотата на малките кожно- лигавични кръвоизливи (напр. епистаксис) може да бъде доза - зависима.
Clinical safety data suggest that the incidence of minor mucocutaneous haemorrhage (e. g. epistaxis) may be dose-dependent.
11 Наблюдавани са и по- редки събития на малки кожно- лигавични кръвоизливи с друга локализация, като кървене от венците или вагинално кървене.
There have also been less common events of minor mucocutaneous haemorrhage in other locations, such as gingival bleeding or vaginal bleeding.
Тромбоемболизъм (вж. точка 4. 4):
Thromboembolism (see section 4.4):
Артериален тромбоемболизъм Наблюдавана е повишена честота на артериални тромбоемболични събития при пациенти, лекувани с Avastin при показания, включващи мозъчно- съдови инциденти, инфаркт на миокарда, преходни исхемични пристъпи и други артериални тромбоемболични събития.
An increased incidence of arterial thromboembolic events was observed in patients treated with Avastin across indications, including cerebrovascular accidents, myocardial infarction, transient ischemic attacks, and other arterial thromboembolic events.
По време на клиничните изпитвания общата честота на артериалните тромбоемболични събития варира до 3, 8% при групите, лекувани с Avastin, в сравнение с до 1, 7% в контролните групи, получавали химиотерапия.
In clinical trials, the overall incidence of arterial thromboembolic events ranged up to 3.8% in the Avastin containing arms compared with up to 1.7% in the chemotherapy control arms.
Има съобщения за летален изход при 0, 8% от пациентите, лекувани с Avastin, в сравнение с 0, 5% от пациентите, получавали самостоятелно химиотерапия.
Fatal outcome was reported in 0.8% of patients receiving Avastin compared to 0.5% in patients receiving chemotherapy alone.
Мозъчно- съдови инциденти (включително преходни исхемични пристъпи) се съобщават при до 2, 3% от пациентите, лекувани с Avastin в комбинация с химиотерапия, в сравнение с 0, 5% от пациентите, получавали химиотерапия самостоятелно.
Myocardial infarction was reported in 1.4% of patients
Инфаркт на миокарда се съобщава при 1, 4% от пациентите, лекувани с Avastin в комбинация с химиотерапия, в сравнение с 0, 7% от пациентите, получавали химиотерапия самостоятелно.
10 treated with Avastin in combination with chemotherapy compared to 0.7% of patients treated with chemotherapy alone.
В рамките на едно клинично изпитване, AVF2192g, са включени пациенти с метастазирал колоректален карцином, които не са били кандидати за лечение с иринотекан.
In one clinical trial, AVF2192g, patients with metastatic colorectal cancer who were not candidates for treatment with irinotecan were included.
В това изпитване са наблюдавани артериални тромбоемболични събития при 11% (11/ 100) от пациентите, в сравнение с 5, 8% (6/ 104) в контролната група с химиотерапия.
In this trial arterial thromboembolic events were observed in 11% (11/ 100) of patients compared to 5.8% (6/ 104) in the chemotherapy control group.
Венозен тромбоемболизъм:
Venous thromboembolism:
Честотата на венозни тромбоемболични събития при клиничните изпитвания е подобна при пациентите, получаващи Avastin в комбинация с химиотерапия, в сравнение с тези в контролната група, лекувани само с химиотерапия.
The incidence of venous thromboembolic events in clinical trials was similar in patients receiving Avastin in combination with chemotherapy compared to those receiving the control chemotherapy alone.
Венозните тромбоемболични събития включват тромбоза на дълбоките вени, белодробен емболизъм и тромбофлебит.
Venous thromboembolic events include deep venous thrombosis, pulmonary embolism and thrombophlebitis.
По време на клиничните изпитвания при показанията общата честота на венозни тромбоемболични събития е варирала от 2, 8% дo 17, 3% при пациентите, лекувани с Avastin, в сравнение с 3, 2% до 15, 6% при контролните рамена.
In clinical trials across indications, the overall incidence of venous thromboembolic events ranged from 2.8% to 17.3% of Avastin-treated patients compared with 3.2% to 15.6% in the control arms.
Има съобщения за венозни тромбоемболични събития от степен 3- 5 при до 7, 8% от пациентите, лекувани с химиотерапия плюс бевацизумаб, в сравнение с до 4, 9% от пациентите, лекувани само с химиотерапия.
Grade 3-5 venous thromboembolic events have been reported in up to 7.8% of patients treated with chemotherapy plus bevacizumab compared with up to 4.9% in patients treated with chemotherapy alone.
Пациенти, които са получили венозно тромбоемболично събитие, може да са изложени на по - висок риск от рецидив, ако получават Avastin в комбинация с химиотерапия в сравнение със самостоятелното приложение на химиотерапия.
Patients who have experienced a venous thromboembolic event may be at higher risk for a recurrence if they receive Avastin in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone.
Застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН) В клиничните изпитвания с Avastin, е наблюдавана застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН) при всички показания с карцином, изследвани досега, но е възниквала предимно при пациентки с метастазирал рак на млечната жлеза.
Congestive Heart Failure (CHF) In clinical trials with Avastin, congestive heart failure (CHF) was observed in all cancer indications studied to date, but occurred predominantly in patients with metastatic breast cancer.
В две изпитвания фаза III (AVF2119g и E2100) при пациентки с метастазирал рак на млечната жлеза се отбелязва повишение на ЗСН степен 3 или по- голяма при приложение на Avastin.
In two phase III studies (AVF2119g and E2100) in patients with metastatic breast cancer an increase of CHF Grade 3 or more with Avastin was seen.
ЗСН е съобщена при до 3, 5% от пациентите, лекувани с Avastin в сравнение с до 0, 9% в контролните групи.
CHF was reported in up to 3.5% of patients treated with Avastin compared with up to 0.9% in the control arms.
Повечето от тези пациенти са показали подобрение на симптомите и/ или на левокамерната функция след подходяща медикаментозна терапия.
Most of these patients showed improved symptoms and/ or left ventricular function following appropriate medical therapy.
От повечето клинични изпитвания с Аvastin пациентите с предшестваща ЗСН по NYHA (New York Heart Association (NYHA) ІІ – ІV са били изключени, поради това няма информация относно риска от ЗСН при тази популация.
In most clinical trials of Avastin, patients with pre-existing CHF of NYHA (New York Heart Association (NYHA) II-IV were excluded, therefore, no information is available on the risk of CHF in this population.
12 Възможно е предшестващо лечение с антрациклини и/ или предшестващо облъчване на стената на гръдния кош да са рискови фактори за развитие на ЗСН.
Prior anthracyclines exposure and/ or prior radiation to the chest wall may be possible risk factors for the development of CHF.
Пациенти в старческа възраст При рандомизирани клинични изпитвания възрастта > 65 години при лечение с Avastin е била свързана с повишен риск от развитие на артериални тромбоемболични събития, включително мозъчно- съдови инциденти (МСИ), преходни исхемични пристъпи (ПИП) и инфаркт на миокарда (ИМ).
Elderly Patients In randomised clinical trials, age > 65 years was associated with an increased risk of developing arterial thromboembolic events, including cerebrovascular accidents (CVAs), transient ischaemic attacks (TIAs) and myocardial infarctions (MIs).
Други реакции, наблюдавани с по- висока честота при пациенти над 65, са били левкопения степен 3- 4 и тромбоцитопения; и всички степени неутропения, диария, гадене, главоболие и умора, в сравнение с възрастните ≤ 65 години (вж. точки 4. 4 и 4. 8 при Тромбоемболизъм).
Other reactions with a higher frequency seen in patients over 65 were grade 3-4 leucopenia and thrombocytopenia; and all grade neutropenia, diarrhoea, nausea, headache and fatigue as compared to those aged ≤ 65 years when treated with Avastin (see sections 4.4 and 4.8 under Thromboembolism).
Не е наблюдавано повишение в честотата на други реакции, включително перфорация на стомашно- чревния тракт, усложнения при заздравяване на раните, хипертония, протеинурия, застойна сърдечна недостатъчност и кръвоизлив при пациенти в старческа възраст (> 65 години), получаващи Avastin, в сравнение с пациентите на възраст ≤ 65 години, лекувани с Avastin.
No increase in the incidence of other reactions, including gastrointestinal perforation, wound healing complications, hypertension, proteinuria, congestive heart failure, and haemorrhage was observed in elderly patients (> 65 years) receiving Avastin as compared to those aged ≤ 65 years treated with Avastin.
Лабораторни отклонения Терапията с Avastin може да се свърже с намаление на броя на неутрофилните гранулоцити, намаление на броя на белите кръвни клетки и наличие на протеин в урината.
Decreased neutrophil count, decreased white blood cell count and presence of urine protein may be associated with Avastin treatment.
В клиничните изпитвания следните лабораторни отклонения степен 3 и 4 са възниквали при пациенти, лекувани с Avastin, поне с 2% разлика в сравнение със съответните контролни групи: хипергликемия, понижен хемоглобин, хипокалиемия, хипонатриемия, намален брой на белите кръвни клетки, повишен международен нормализиран коефициент (INR).
Across clinical trials, the following Grade 3 and 4 laboratory abnormalities occurred in patients treated with Avastin with at least a 2% difference compared to the corresponding control groups:
Постмаркетингов опит:
Post-marketing experience:
Системо- органни класове (СОК)
System Organ Class (SOC)
Реакции (честота *)
Reactions (frequency*)
Хипертонична енцефалопатия Специални предупреждения и
Hypertensive encephalopathy (very rare) (see also section 4.4 Special warnings and precautions for use, and Hypertension in section 4.8 Undesirable Effects)
(много рядка) (вж. също точка 4. 4 предпазни мерки при употреба и
Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome (rare) (see also section 4.4 Special warnings and precautions for use)
Съдови нарушения
Vascular Disorders
Бъбречна тромботична микроангиопатия, проявяваща се клинично като протеинурия (с неизвестна честота).
Renal Thrombotic Microangiopathy, clinically manifested as proteinuria (frequency not known).
За допълнителна информация за протеинурията, вж. точка 4. 4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба и Протеинурия в точка 4. 8 Нежелани лекарствени реакции.
For further information on proteinuria see section 4.4 Special warnings and precautions for use, and Proteinuria in section 4.8 Undesirable Effects.
Перфорация на назалната преграда (с неизвестна честота) Белодробна хипертония (с неизвестна честота)
Nasal septum perforation (not known)
Дисфония (честа)
Pulmonary hypertension (not known)
* ако е определена честотата, тя е получена от данните от клиничните проучвания.
Dysphonia (common) * if specified, the frequency has been derived from clinical trial data
13 4. 9 Предозиране
4.9 Overdose
Приложението на най- високата доза, изпитвана върху хора (20 mg/ kg телесно тегло, интравенозно през 2 седмици), е било свързано с тежка мигрена при няколко пациенти.
The highest dose tested in humans (20 mg/ kg of body weight, intravenous every 2 weeks) was associated with severe migraine in several patients.
Антинеопластични средства, моноклонално антитяло, АТС код:
Antineoplastic agents, monoclonal antibody, ATC code:
L01X C07
L01X C07
Механизъм на действие Бевацизумаб се свързва със съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF), основен стимулатор на васкулогенезата и ангиогенезата и по този начин инхибира свързването на VEGF с неговите рецептори - Flt- 1 (VEGFR- 1) и KDR (VEGFR- 2), намиращи се на повърхността на ендотелните клетки.
Mechanism of action Bevacizumab binds to vascular endothelial growth factor (VEGF), the key driver of vasculogenesis and angiogenesis, and thereby inhibits the binding of VEGF to its receptors, Flt-1 (VEGFR-1) and KDR (VEGFR-2), on the surface of endothelial cells.
Фармакодинамични ефекти Приложението на бевацизумаб или сродното му мише антитяло на ксенотрансплантирани модели на рак при голи мишки е довело до екстензивна антитуморна активност при рак при човека, включително на дебелото черво, млечната жлеза, панкреаса и простатата.
Pharmacodynamic effects Administration of bevacizumab or its parental murine antibody to xenotransplant models of cancer in nude mice resulted in extensive anti-tumour activity in human cancers, including colon, breast, pancreas and prostate.
Прогресията на метастазиралото заболяване е било потиснато и микроваскуларният пермеабилитет е бил намален.
Metastatic disease progression was inhibited and microvascular permeability was reduced.
Клинична ефикасност
12 Clinical efficacy
Метастазирал рак на дебелото черво или ректума (МКРР)
Metastatic carcinoma of the colon or rectum (mCRC)
Безопасността и ефикасността на препоръчваната доза (5 mg/ kg телесно тегло през две седмици) при метастазирал рак на дебелото черво или ректума са проучвани в три рандомизирани, активно контролирани клинични изпитвания в комбинация с първа линия химиотерапия, основана на флуоропиримидини.
The safety and efficacy of the recommended dose (5 mg/ kg of body weight every two weeks) in metastatic carcinoma of the colon or rectum were studied in three randomised, active-controlled clinical trials in combination with fluoropyrimidine-based first-line chemotherapy.
● AVF2107g:
• AVF2107g:
Схема на седмично приложение на иринотекан/ болус 5 - флуороурацил/ фолинова киселина (IFL) в продължение на общо 4 седмици от всеки 6 - седмичен цикъл (схема на Saltz). ● AVF0780g:
A weekly schedule of irinotecan/ bolus 5-fluorouracil/ folinic acid (IFL) for a total of 4 weeks of each 6 week-cycle (Saltz regimen). • AVF0780g:
В комбинация с болус 5- флуороурацил/ фолинова киселина (5- FU/ FA) в продължение на общо 6 седмици от всеки 8- седмичен цикъл (схема на Roswell Park). ● AVF2192g:
In combination with bolus 5-fluorouracil/ folinic acid (5-FU/ FA) for a total of 6 weeks of each 8 week-cycle (Roswell Park regimen). • AVF2192g:
В комбинация с болус 5- FU/ FA в продължение на общо 6 седмици от всеки 8 - седмичен цикъл (схема на Roswell Park) при пациенти, които не са били оптималните кандидати за първа линия на лечение с иринотекан.
In combination with bolus 5-FU/ FA for a total of 6 weeks of each 8 week-cycle (Roswell Park regimen) in patients who were not optimal candidates for first-line irinotecan treatment.
Проведени са две допълнителни изпитвания с първа (NO16966) и втора (E3200) линия на лечение при метастазирал рак на дебелото черво или ректума, като Avastin е прилаган в следните схеми на дозиране в комбинация с FOLFOX- 4 (5FU/ LV/ оксалиплатин) и XELOX (капецитабин/ оксалиплатин):
Two additional studies were conducted in first (NO16966) and second line (E3200) treatment of metastatic carcinoma of the colon or rectum, with Avastin administered in the following dosing regimens, in combination with FOLFOX-4 (5FU/ LV/ Oxaliplatin) and XELOX (Capecitabine/ Oxaliplatin):
• NO16966:
• NO16966:
Avastin 7, 5 mg/ kg телесно тегло на всеки 3 седмици в комбинация с капецитабин перорално и оксалиплатин интравенозно (XELOX) или Avastin 5 mg/ kg на всеки 2 седмици в комбинация с левковорин плюс 5- флуороурацил болус, последвано от инфузия на 5 - флуороурацил и оксалиплатин интравенозно (FOLFOX- 4).
Avastin 7.5 mg/ kg of body weight every 3 weeks in combination with oral capecitabine and intravenous oxaliplatin (XELOX) or Avastin 5 mg/ kg every 2 weeks in combination with leucovorin plus 5-fluorouracil bolus, followed by 5-fluorouracil infusion, with intravenous oxaliplatin (FOLFOX-4).
14 • E3200:
• E3200:
Avastin 10 mg/ kg телесно тегло на всеки 2 седмици в комбинация с левковорин и 5- флуороурацил болус, последвано от инфузия на 5- флуороурацил и оксалиплатин интравенозно (FOLFOX- 4).
Avastin 10 mg/ kg of body weight every 2 weeks in combination with leucovorin and 5-fluorouracil bolus, followed by 5-fluorouracil infusion, with intravenous oxaliplatin (FOLFOX-4).
AVF2107g:
AVF2107g:
Това е рандомизирано, двойно- сляпо, активно контролирано клинично изпитване фаза ІІІ за оценка на Avastin в комбинация с IFL като първа линия лечение на метастазирал рак на дебелото черво или ректума.
This was a phase III randomised, double-blind, active-controlled clinical trial evaluating Avastin in combination with IFL as first-line treatment for metastatic carcinoma of the colon or rectum.
Осемстотин и тринадесет пациенти са били рандомизирани да получават IFL + плацебо (група 1) или IFL + Avastin (5 mg/ kg през 2 седмици, група 2).
Eight hundred and thirteen patients were randomised to receive IFL + placebo (Arm 1) or IFL + Avastin (5 mg/ kg every 2 weeks, Arm 2).
Трета група от 110 пациенти е получавала болус 5- FU/ FA + Avastin (група 3).
A third group of 110 patients received bolus 5-FU/ FA+Avastin (Arm3).
Набирането на пациенти в група 3 е било преустановено, както е било предвидено, след като е била установена безопасността на схемата на лечение с Avastin и IFL и тя е била преценена като приемлива.
Enrollment in Arm 3 was discontinued, as pre-specified, once safety of Avastin with the IFL regimen was established and considered acceptable.
Общата средна възраст е била 59, 4 години; 56, 6% от пациентите са имали статус по ECOG 0, 43% са имали стойност 1, а 0, 4% са имали стойност 2.
The overall mean age was 59.4 years; 56.6% of patients had an ECOG performance status of 0, 43% had a value of 1 and 0.4% had a value of 2.
15, 5% са получили предварително лъчетерапия, а 28, 4% са лекувани преди това с химиотерапия.
15.5% had received prior radiotherapy and 28.4% prior chemotherapy.
Първичният показател за ефикасност на клиничното изпитване е била общата преживяемост.
The primary efficacy variable of the trial was overall survival.
Добавянето на Avastin към IFL е довело до статистически значимо повишение на общата преживяемост, преживяемост без прогресия и обща степен на повлияване (вж.
The addition of Avastin to IFL resulted in statistically significant increases in overall survival, progression-free survival and overall response rate (see Table 3).
Резултатите от ефикасността от приложението на Avastin в комбинация с ІFL химиотерапия са показани на Таблица 3.
The efficacy results of Avastin in combination with IFL-chemotherapy are displayed in Table 3.
Таблица 3:
13 Table 3
Резултати за ефикасност в клинично изпитване AVF2107g
Efficacy results for study AVF2107g
AVF2107g
AVF2107g
IFL + плацебо
Number of Patients Overall survival
IFL + Avastinа
IFL
411
+ Placebo 411
402
Avastina 402
Медиана на време (месеци) 95% доверителен интервал Коефициент на рискаб
95% Confidence Interval b
15, 6 14, 29 – 16, 99
14.29 – 16.99
0, 660
18.46 – 24.18
20, 3 18, 46 - 24, 18
Hazard ratio
(р- стойност = 0, 00004) Преживяемост без прогресия Медиана на времето (месеци) Коефициент на риска
(p-value = 0.00004) Progression-free survival
10, 6
10.6
(р- стойност < 0, 0001) Обща степен на повлияване Степен (%)
(p-value < 0.0001)
34, 8
34.8
44, 8
44.8
(р- стойност = 0, 0036) а 5 mg/ kg през 2 седмици б По отношение на контролната група
Relative to control arm.
При 110- те пациенти, рандомизирани в група 3 (5- FU/ FA + Avastin) преди преустановяване на участието на тази група, медианата на общата преживяемост е била 18, 3 месеца и медианата на преживяемостта без прогресия на заболяването е била 8, 8 месеца.
Among the 110 patients randomised to Arm 3 (5-FU/ FA + Avastin) prior to discontinuation of this arm, the median overall survival was 18.3 months and the median progression free survival was 8.8 months.
AVF2192g:
AVF2192g: