natgillin/translations-raw huggingface dataset:
При изследване за канцерогенност на плъхове, лефлуномид не показва канцерогенен потенциал.
In a carcinogenicity study in rats, leflunomide did not show carcinogenic potential.
При изследване за канцерогенност у мишки е наблюдавана по- висока честота на злокачествена лимфома у мъжките животни в групата с най- висока доза, най- вероятно дължащ се на имуносупресивния ефект на лефлуномид.
In a carcinogenicity study in mice an increased incidence of malignant lymphoma occurred in males of the highest dose group, considered to be due to the immunosuppressive activity of leflunomide.
У женски мишки е отчетено дозозависимо увеличение на случаи с бронхо- алвеоларни аденоми и карциноми на белия дроб.
In female mice an increased incidence, dose-dependent, of bronchiolo-alveolar adenomas and carcinomas of the lung was noted.
Значението на тези ефекти у мишки за клиничната употреба на лефлуномид не е установено.
The relevance of the findings in mice relative to the clinical use of leflunomide is uncertain.
Лефлуномид няма антигенни свойства у животински модели.
Leflunomide was not antigenic in animal models.
Лефлуномид е ембриотоксичен и тератогенен у плъхове и зайци в рамките на терапевтичните дози при човека и причинява нежелани реакции върху мъжките репродуктивни органи в изследванията за токсичност с многократно дозиране.
Leflunomide was embryotoxic and teratogenic in rats and rabbits at doses in the human therapeutic range and exerted adverse effects on male reproductive organs in repeated dose toxicity studies.
15 6.
6.
Таблетно ядро: царевично нишесте повидон (Е1201) кросповидон (Е1202) анхидриден колоиден силикат магнезиев стеарат (Е470b) лактоза монохидрат
Maize starch povidone (E1201) crospovidone (E1202) 14 silica colloidal anhydrous magnesium stearate (E470b) lactose monohydrate
Покритие: талк (Е553b) хипромелоза (Е464) титаниев диоксид (Е171) макрогол 8000
Talc (E553b) hypromellose (E464) titanium dioxide (E171) macrogol 8000
Алуминий/ алуминиев блистер.
Aluminium / Aluminium blister.
30 и 100 филмирани таблетки.
30 and 100 film-coated tablets.
HDPE бутилка с широко гърло, 100 ml с капаче на винт с вграден контейнер за изсушаване.
HDPE-wide-necked bottle, 100 ml with screw cap with integrated desiccant container.
30 и 100 филмирани таблетки.
30 and 100 film coated tablets.
Sanofi- Аventis Deutschland GmbH, D- 65926 Frankfurt am Main, Германия
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germany
EU/ 1/ 99/ 118/ 001- 004
EU/ 1/ 99/ 118/ 001-004
02 Септември 1999 Дата на последно подновяване:
02 September 1999 Date of latest renewal:
02 Септември 2004
02 September 2004
Всяка филмирана таблетка съдържа 20 mg лефлуномид (leflunomide) и 72 mg лактоза.
Each film-coated tablet contains 20 mg of leflunomide and 72 mg of lactose.
Лефлуномид е показан за лечение на възрастни пациенти с: • активен ревматоиден артрит като “ болест- модифициращо антиревматично лекарствено средство ” (БМАЛС) • активен псориатичен артрит.
Leflunomide is indicated for the treatment of adult patients with: • active rheumatoid arthritis as a "disease-modifying antirheumatic drug" (DMARD), • active psoriatic arthritis.
18 Дозировка
Arava is not recommended for use in patients below 18 years since efficacy and safety in juvenile rheumatoid arthritis (JRA) have not been established (see sections 5.1 and 5.2).
• свръхчувствителност към активното вещество (особено с предшествуващ синдром на Stevens- Johnson, токсична епидермална некролиза, еритема мултиформе) или към някое от помощните вещества.
• hypersensitivity to the active substance (especially previous Stevens- Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme) or to any of the excipients,
Могат да възникнат сериозни нежелани реакции (напр. хепатотоксичност, хематотоксичност, или алергични реакции, вж. по- долу), дори ако лечението с лефлуномид е било спряно.
Serious undesirable effects might occur (e. g. hepatotoxicity, haematotoxicity or allergic reactions, see below), even if the treatment with leflunomide has been stopped.
19 причина А771726 трябва да бъде бързо отстранен от тялото трябва да се следва очистващата процедура.
Therefore, when such toxicities occur or if for any other reason A771726 needs to be cleared rapidly from the body, the washout procedure has to be followed.
За очистващата процедура и други препоръчителни мерки в случай на желана или непредвидена бременност вижте точка 4. 6.
17 For washout procedures and other recommended actions in case of desired or unintended pregnancy see section 4.6.
Тъй като активният метаболит на лефлуномид, А771726, е силно свързан с белтъците и се изчиства чрез чернодробен метаболизъм и жлъчна секреция, плазмените нива на А771726 се очаква да бъдат повишени при пациенти с хипопротеинемия.
Since the active metabolite of leflunomide, A771726, is highly protein bound and cleared via hepatic metabolism and biliary secretion, plasma levels of A771726 are expected to be increased in patients with hypoproteinaemia.
В случай на тежки хематологични реакции, включително панцитопения, Arava и всяко едновременно миелосупресивно лечение трябва да се спре и да се започне очистваща процедура от лефлуномид.
In case of severe haematological reactions, including pancytopenia, Arava and any concomitant myelosuppressive medication must be discontinued and a leflunomide washout procedure initiated.
Употребата на лефлуномид с антималарици, използувани при ревматични заболявания (напр. хлороквин и хидрокисхлороквин), интрамускулно или перорално злато, D- пенициламин, азатиоприн и други имуносупресивни агенти (с изключение на метотрексат, вж. точка 4. 5) не е изследвано досега.
The use of leflunomide with antimalarials used in rheumatic diseases (e. g. chloroquine and hydroxychloroquine), intramuscular or oral gold, D-penicillamine, azathioprine and other immunosuppressive agents (with the exception of methotrexate, see section 4.5) has not been studied up to now.
Тъй като такова лечение може да доведе до натрупваща се или дори до
The risk associated with combination therapy, in particular in long-term treatment, is unknown.
20 синергична токсичност (примерно хепато- или хематотоксичност), комбинацията с друго БМАЛС (напр. метотрексат) не е препоръчителна.
Since such therapy can lead to additive or even synergistic toxicity (e. g. hepato- or haematotoxicity), combination with another DMARD (e. g. methotrexate) is not advisable.
Препоръчва се внимание, когато лефлуномид се дава с други лекарства, различни от НСПВС, които се метаболизират от CYP2C9, като фенитоин, варфарин, фенпрокумон и толбутамид.
Caution is advised when leflunomide is given together with drugs, other than NSAIDs, metabolised by CYP2C9 such as phenytoin, warfarin, phenprocoumon and tolbutamide.
Преминаване към друго лечение
18 Switching to other treatments
Тъй като лефлуномид има дълго задържане в тялото, преминаването към друго БМАЛС (напр. метотрексат) без извършване на очистващата процедура (вж по- долу) може да засили възможността от допълнителни рискове дори дълго време след смяната (кинетично взаимодействие, органна токсичност).
As leflunomide has a long persistence in the body, a switching to another DMARD (e. g. methotrexate) without performing the washout procedure (see below) may raise the possibility of additive risks even for a long time after the switching (i. e. kinetic interaction, organ toxicity).
По същия начин, скорошно лечение с хепатотоксични или хематотоксични лекарствени продукти (напр. метотрексат) може да доведе до увеличени нежелани реакции; следователно, започването на лечението с лефлуномид трябва да бъде внимателно обмислено по отношението на полза/ риск и се препоръчва стриктно проследяване в началната фаза след смяната.
Similarly, recent treatment with hepatotoxic or haematotoxic medicinal products (e. g. methotrexate) may result in increased side effects; therefore, the initiation of leflunomide treatment has to carefully be considered regarding these benefit/ risk aspects and closer monitoring is recommended in the initial phase after switching.
Много редки случаи на синдром на Stevens- Johnson или токсична епидермална некролиза са съобщавани при пациенти лекувани лефлуномид.
Very rare cases of Stevens Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis have been reported in patients treated with leflunomide.
След наблюдаването на кожни и/ или мукозни промени, които пораждат подозрение за такива тежки реакции, Arava и всяко друго възможно свързано лечение трябва да бъде преустановено и да се започне незабавно очистващата процедура от лефлуномид.
As soon as skin and/ or mucosal reactions are observed which raise the suspicion of such severe reactions, Arava and any other possibly associated medication must be discontinued, and a leflunomide washout procedure initiated immediately.
21 Кръвно налягане
Blood pressure
Подходяща контрацепция по време на лечението с лефлуномид също трябва да бъде гарантирана.
Male patients should be aware of the possible male-mediated foetal toxicity Reliable contraception during treatment with leflunomide should also be guaranteed.
Очистваща процедура
19 Washout procedure
При малко (n=30) проучване с едновременно приложение на лефлуномид (10 до 20 mg дневно) с метотрексат (10 до 25 mg седмично), е наблюдавано от 2 - до 3- кратно увеличение на чернодробните ензими при 5 от 30 пациенти.
In a small (n=30) study with co-administration of leflunomide (10 to 20 mg per day) with methotrexate (10 to 25 mg per week) a 2- to 3-fold elevation in liver enzymes was seen on 5 of 30 patients.
Всички увеличения отзвучаха, 2 с продължаване на двата продукта и 3 след преустановяване на лефлуномид.
All elevations resolved, 2 with continuation of both drugs and 3 after discontinuation of leflunomide.
По- голямо от 3- кратно увеличение е наблюдавано при други 5 пациента.
A more than 3-fold increase was seen in another 5 patients.
Всички те също отзвучаха, 2 с продължаване на двете лекарства и 3 след преустановяване на лефлуномид.
All of these also resolved, 2 with continuation of both drugs and 3 after discontinuation of leflunomide.
При пациенти с ревматоиден артрит не са демонстрирани никакви фармакокинетични взаимодействия между лефлуномид (10 до 20 mg дневно) и метотрексат (10 до 25 mg седмично).
In patients with rheumatoid arthritis, no pharmacokinetic interaction between the leflunomide (10 to 20 mg per day) and methotrexate (10 to 25 mg per week) was demonstrated.
22 Препоръчва се пациентите, приемащи лефлуномид да не се лекуват с колестирамин или активен въглен на прах тъй като това води до бързо и значително намаляване на плазмената концентрация на А771726 (активният метаболит на лефлуномид; вж. точка 5).
It is recommended that patients receiving leflunomide are not treated with colestyramine or activated powdered charcoal because this leads to a rapid and significant decrease in plasma A771726 (the active metabolite of leflunomide; see also section 5) concentration.
Ако пациентите вече приемат нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) и/ или кортикостероиди, то могат да ги продължат след започване на лефлуномид.
If the patient is already receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and/ or corticosteroids, these may be continued after starting leflunomide.
Изследвания in vivo за взаимодействие със симетидин (неспецифичен инхибитор на цитохром Р450) показват липса на значимо взаимодействие.
An in vivo interaction study with cimetidine (non-specific cytochrome P450 inhibitor) has demonstrated a lack of a significant interaction.
След едновременното приемане на единична доза лефлуномид от пациенти, приемащи многократни дози рифампицин (неспецифичен цитохром Р- 450 индуктор), максималните нива на А771726 се увеличават с 40%, докато AUC не се променят значително.
Following concomitant administration of a single dose of leflunomide to subjects receiving multiple doses of rifampicin (non-specific cytochrome P450 inducer) A771726 peak levels were increased by approximately 40%, whereas the AUC was not significantly changed.
При изследване, в което лефлуномид се прилага заедно с трифазни орални контрацептиви, съдържащи 30 μg етинилестрадиол, на здрави жени доброволки, няма намаляване на контрацептивната активност на противозачатъчното средство, а фармакокинетиката на А771726 е в предвижданите граници.
In a study in which leflunomide was given concomitantly with a triphasic oral contraceptive pill containing 30 µg ethinyloestradiol to healthy female volunteers, there was no reduction in contraceptive activity of the pill, and A771726 pharmacokinetics were within predicted ranges.
Ваксинирания
20 Vaccinations
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и до 2 години след лечението (вж. “ Период на изчакване ” по- долу) или до 11 дни след лечението (вж. скъсения “ Период на очистване ” по- долу).
Women of childbearing potential have to use effective contraception during and up to 2 years after treatment (see “ waiting period” below) or up to 11 days after treatment (see abbreviated “ washout period” below).
Възможно е чрез бързо намаляване на нивото на активния метаболит в кръвта посредством ускоряване на елиминирането на лекарството описано по - долу, още при първото забавяне на мензиса може да се намали рискът за плода от лефлуномид.
It is possible that rapidly lowering the blood level of the active metabolite, by instituting the drug elimination procedure described below, at the first delay of menses may decrease the risk to the foetus from leflunomide.
23 Период на изчакване
Waiting period
Очистваща процедура
After stopping treatment with leflunomide:
След спирането на лечението с лефлуномид се приемат: • колестирамин 8 g се прилага 3 пъти дневно за период от 11 дни • или, 50 g активен въглен на прах се прилага 4 пъти дневно за период от 11 дни.
• alternatively, 50 g of activated powdered charcoal is administered 4 times daily for a period of 11 days.
И при двете процедури обаче, се изисква проверка с 2 отделни теста през интервал от поне 14 дни и период на изчакване от месец и половина между първата поява за плазмена концентрация под 0, 02 mg/ l и оплождането.
However, also following either of the washout procedures, verification by 2 separate tests at an interval of at least 14 days and a waiting period of one-and-a-half months between the first occurrence of a plasma concentration below 0.02 mg/ l and fertilisation is required.
На жени c детероден потенциал трябва да се каже, че се налага период на изчакване от 2 години след спиране на лечението преди да имат възможност да забременеят.
21 Women of childbearing potential should be told that a waiting period of 2 years after treatment discontinuation is required before they may become pregnant.
Най- често съобщаваните чести (≥1/ 100 to < 1/ 10) нежелани лекарствени реакции при лефлуномид са: леко повишаване на кръвното налягане, левкопения, парестезия, главоболие, замаяност, диария, гадене, повръщане, нарушения на устната лигавица (напр. афтозен стоматит, язви в устата), коремна болка, засилен косопад, екзема, обрив (включително макулопапулозен обрив), сърбеж, суха кожа, повишаване на CPK, анорексия, загуба на тегло (обикновено незначима), астения, леки алергични реакции и повишаване на чернодробните показатели (трансаминази (особено АЛАТ), по- рядко гама- GT, алкална фосфатаза, билирубин).
The most frequently adverse effects reported commonly (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) with leflunomide are: mild increase in blood pressure, leucopenia, paraesthesia, headache, dizziness, diarrhoea, nausea, vomiting, oral mucosal disorders (e. g. aphthous stomatitis, mouth ulceration), abdominal pain, increased hair loss, eczema, rash (including maculo-papular rash), pruritus, dry skin, tenosynovitis, CPK increased, anorexia, weight loss (usually insignificant), asthenia, mild allergic reactions and elevation of liver parameters (transaminases (especially ALT), less often gamma-GT, alkaline phosphatise, bilirubin))
24 Класификация на очакваните честоти:
Classification of expected frequencies:
Нарушения на нервната система
22 Nervous system disorders
интерстициално заболяване на белия дроб (включително интерстициален пневмонит), което може да бъде фатално
Rare: interstitial lung disease (including interstitial pneumonitis), which may be fatal.
тежки инфекции, включително сепсис, който може да бъде фатален
Rare: severe infections, including sepsis which may be fatal.
Както други агенти с имуносупресивен потенциал, лефлуномид може да увеличи податливостта към инфекции, включително опортюнистични инфекции (вж. също точка 4. 4).
Like other agents with immunosuppressive potential, leflunomide may increase susceptibility to infections, including opportunistic infections (see also section 4.4).
Неоплазми- доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи)
23 Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)
26 С неизвестна честота: гранично (обратимо) понижаване количеството на сперматозоидите, общия брой сперматозоиди и подвижността им
marginal (reversible) decreases in sperm concentration, total sperm count and rapid progressive motility
Приемането на активен въглен (прах, приготвен като суспенсия) през устата или чрез назогастрална сонда (50 g на всеки 6 часа за 24 часа) показва намаление на плазмените концентрации на активния метаболит А771726 с 37% за 24 часа и с 48% за 48 часа.
Administration of activated charcoal (powder made into a suspension) orally or via nasogastric tube (50 g every 6 hours for 24 hours) has been shown to reduce plasma concentrations of the active metabolite A771726 by 37% in 24 hours and by 48% in 48 hours.
Изследвания и при хемодиализа, и ХАПД (хронична амбулаторна перитонеална диализа) показват, че А771726, основният метаболит на лефлуномид не е диализуем.
24 Studies with both hemodialysis and CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis) indicate that A771726, the primary metabolite of leflunomide, is not dialysable.
27 Механизъм на действие
Mode of action
При изследването фаза II (изследване YU203), са включени рандомизирано 402 души с активен ревматоиден артрит, от които плацебо - 102 души, на лефлуномид 5 mg - 95 души, на 10 mg – 101 болни, на 25 mg/ дневно – 104 болни.
The phase II trial, study YU203, randomised 402 subjects with active rheumatoid arthritis to placebo (n=102), leflunomide 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) or 25 mg/ day (n=104).
При изследването MN302 са рандомизирани 999 пациента с активен ревматоиден артрит на лечение с лефлуномид 20 mg/ дневно (n=501) или метотрексат 7. 5 mg/ седмично до 15 mg/ седмично (n=498).
Study MN302 randomised 999 subjects with active rheumatoid arthritis to leflunomide 20 mg/ day (n=501) or methotrexate at 7.5 mg/ week increasing to 15 mg/ week (n=498).
При изследване US301 са рандомизирани 482 пациента с активен ревматоиден артрит на лечение с лефлуномид 20 mg/ дневно (n=182), метотрексат 7. 5 mg/ седмично до 15 mg/ седмично (n=182), или плацебо (n=118).
Study US301 randomised 482 subjects with active rheumatoid arthritis to leflunomide 20 mg/ day (n=182), methotrexate 7.5 mg/ week increasing to 15 mg/ week (n=182), or placebo (n=118).
Отговорите на лечението по класификацията на AКР (Американския колеж по ревматология) в изследване YU203 са 27. 7% при плацебо, 31. 9% за 5 mg, 50. 5% при 10 mg и 54. 5% при 25 mg/ дневна доза.
The ACR (American College of Rheumatology) response rates in study YU203 were 27.7% for placebo, 31.9% for 5 mg, 50.5% for 10 mg and 54.5% for 25 mg/ day.
При изследванията фаза III, тези отговори за лефлуномид 20 mg/ дневно сравнени с плацебо са 54. 6%, съответно 28. 6% (изследване MN302) и 49. 4%, сравнени с 26. 3% (изследване US301).
28.6% (study MN301), and 49.4% vs.
След 12 месеца на активно лечение, отговорите към лефлуномид са 52. 3% (изследване MN301/ 303), 50. 5% (изследване MN302) и 49. 4% (изследване US301), сравнени с тези при пациентите на сулфасалазин – 53. 8% (изследване MN301/ 303), и тези на метотрексат 64. 8% (изследване MN302) и 43. 9% (изследване US301).
26.3% (study US301). After 12 months with active treatment, the ACR response rates in leflunomide patients were 52.3% (studies MN301/ 303), 50.5% (study MN302) and 49.4% (study US301), compared to 53.8% (studies MN301/ 303) in sulphasalazine patients, 64.8% (study MN302), and 43.9% (study US301) in methotrexate patients.
При изследване MN302 лефлуномид е значително по- слабо ефективен от метотрексат.
In 25 study MN302 leflunomide was significantly less effective than methotrexate.
Ефектът от лечението с лефлуномид се е проявил след един месец, стабилизирал се е след 3 до 6 месеца и е продължил по време на цялия курс на лечение.
The leflunomide treatment effect was evident by 1 month, stabilised by 3 to 6 months and continued throughout the course of treatment.
28 Педиатрия
Paediatrics
В това проучване, натоварващата доза и поддържащата доза на лефлуномид бяха основани на три категории, в зависимост от теглото: < 20 kg, 20- 40 kg и > 40 kg.
In this trial, the loading dose and maintenance dose of leflunomide was based on three weight categories :< 20kg, 20-40 kg, and > 40kg.
При реагиралите, този отговор е поддържан в продължение на 48 седмици.
In responders, this response was maintained during 48 weeks.
(Вж. точка 4. 2).
(see section 4.2).
Продължителността на лечение бе 6 месеца.
Treatment duration was 6 months.
Поради извънредно дългото време на полуелеминиране на А771726 (около 2 седмици), при клиничните изследвания се прилага натоварваща доза от 100 mg за 3 дни за по- бързо достигане на стационарни стойности в плазмата.
Due to the very long half-life of A771726 (approximately 2 weeks), a loading dose of 100 mg for 3 days was used in clinical studies to facilitate the rapid attainment of steady-state levels of A771726.
Без такава доза, за достигането на стационарни концентрации биха били необходими почти 2 месеца.
Without a loading dose, it is estimated that attainment of steady-state plasma concentrations would require nearly two months of dosing.
При изследвания с многократно дозиране у пациенти с ревматоиден артрит, фармакокинетичните параметри на А771726 са били линейни в диапазона на дози от 5 до 25 mg.
In these studies, the clinical effect was
При тези изследвания, клиничният ефект е пряко свързан с плазмената концентрация на А771726 и на дневната доза на лефлуномид.
26 closely related to the plasma concentration of A771726 and to the daily dose of leflunomide.
При доза от 20 mg/ дневно, средната плазмена концентрация на А771726 в равновесно състояние е приблизително 35 μg/ ml.
At a dose level of 20 mg/ day, average plasma concentration of A771726 at steady state is approximately 35 µg/ ml.
При равновесно състояние плазмените нива са по- високи от единичната доза с около 33- 35 пъти.
At steady state plasma levels accumulate about 33- to 35-fold compared with single dose.
29 Разпределение
Distribution
Изследвания in vitro за взаимодействия на свързване на плазмените протеини с варфарин в клинично значими концентрации не са показали взаимодействия.
In vitro plasma protein binding interaction studies with warfarin at clinically relevant concentrations, however, showed no interaction.
Изследвания за взаимодействие със симетидин (неспецифичен инхибитор на цитохром Р450) и рифампицин (неспецифичен цитохром Р450 индуктор) показват, че in vivo CYP ензимите участвуват в метаболизма на лефлуномид само в малка степен.
Interaction studies with cimetidine (non-specific cytochrome P450 inhibitor) and rifampicin (non-specific cytochrome P450 inducer), indicate that in vivo CYP enzymes are involved in the metabolism of leflunomide only to a small extent.
Елиминирането на А771726 е бавно и се характеризира с клирънс от порядъка на 31 мл/ час.
Elimination of A771726 is slow and characterised by an apparent clearance of about 31 ml/ hr.
Лефлуномид е приложен в единична орална доза от 100 mg на 3 пациента на хемодиализа и 3 пациента на продължителна перитонеална диализа (ХАПД).
Leflunomide was administered as a single oral 100 mg dose to 3 haemodialysis patients and 3 patients on continuous peritoneal dialysis (CAPD).
Фармакокинетиката на А771726 при ХАПД пациентите изглежда сходни с тези на здрави доброволци.
The pharmacokinetics of A771726 in CAPD subjects appeared to be similar to healthy volunteers.