natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Експерименталните проучвания с абакавир и ламивудин при животни са показали репродуктивна токсичност (вж. точка 5. 3).
Studies with abacavir and lamivudine in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Препоръчва се НIV- инфектирани жени да не кърмят децата си при никакви обстоятелства, за да се избегне предаването на НIV.
It is recommended that HIV-infected women do not breast-feed their infants under any circumstances in order to avoid transmission of HIV.
При хора ламивудин се екскретира в кърмата в концентрации, сходни с тези в серума.
Lamivudine is excreted in human milk at similar concentrations to those found in serum.
Предполага се, че абакавир също се секретира в кърмата, но това все още не е доказано.
It is expected that abacavir will also be secreted into human milk, although this has not been confirmed.
Препоръчва се майките да не кърмят децата си, докато се лекуват с Kivexa.
It is therefore recommended that mothers do not breast-feed their babies while receiving treatment with Kivexa.
Клиничното състояние на пациента и профила на нежеланите реакции на Kivexa трябва да се имат предвид, когато се преценява способността на пациента за шофиране и работа с машини.
The clinical status of the patient and the adverse event profile of Kivexa should be borne in mind when considering the patient’ s ability to drive or operate machinery.
Нежелани лекарствени реакции
The adverse reactions reported for Kivexa were consistent with the known safety profiles of abacavir and lamivudine when given as separate medicinal products.
За много от тези нежелани реакции не е известно дали се дължат на активното вещество, на широката гама от други лекарства, използвани за лечение на HIV инфекцията, или са проява на основното заболяване.
8 unclear whether they are related to the active substance, the wide range of other medicinal products used in the management of HIV infection, or whether they are a result of the underlying disease process.
Свръхчувствителност към абакавир (виж и точка 4. 4):
Abacavir hypersensitivity (see also section 4.4)
В клинични проучвания приблизително 5% от пациентите, приемащи абакавир, развиват реакция на свръхчувствителност.
In clinical studies, approximately 5% of subjects receiving abacavir developed a hypersensitivity reaction.
В клиничните проучвания с прием на 600 mg абакавир веднъж дневно съобщаваната честота на свръхчувствителност остава в границите, документирани при прием на 300 mg абакавир два пъти дневно.
In clinical studies with abacavir 600 mg once daily the reported rate of hypersensitivity remained within the range recorded for abacavir 300 mg twice daily.
Някои от тези случаи са животозастрашаващи и завършват летално, въпреки вземаните предпазни мерки.
Some of these hypersensitivity reactions were life-threatening and resulted in fatal outcome despite taking precautions.
Те се характеризират с прояви на полиорганни или системни увреждания.
This reaction is characterised by the appearance of symptoms indicating multi- organ/ body-system involvement.
Фебрилитет и/ или кожен обрив (обикновено макулопапулозен или уртикариален) се наблюдават в почти всички случаи, като част от синдрома.
Almost all patients developing hypersensitivity reactions will have fever and/ or rash (usually maculopapular or urticarial) as part of the syndrome, however reactions have occurred without rash or fever.
По- долу са изброени симптомите (установени в клинични изпитвания или при постмаркетинговото наблюдение) на реакцията на свръхчувствителност.
These have been identified either from clinical studies or post marketing surveillance.
Симптомите, съобщавани при над 10% от пациентите с реакция на свръхчувствителност, са подчертани с черен шрифт.
Those reported in at least 10% of patients with a hypersensitivity reaction are in bold text.
Обрив (обикновено макулопапулозен или уртикариален)
Skin Rash (usually maculopapular or urticarial)
Гастроинтестинален тракт:
Gastrointestinal tract
Гадене, повръщане, диария, коремна болка, образуване на язви в устата.
Nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain, mouth ulceration
Дихателна система:
Respiratory tract
Диспнея, кашлица, възпалено гърло, респираторен дистрес синдром при възрастни, дихателна недостатъчност.
Dyspnoea, cough, sore throat, adult respiratory distress syndrome, respiratory failure
Разни:
Miscellaneous
Фебрилитет, сънливост, неразположение, оток, лимфаденопатия, хипотония, конюнктивит, анафилаксия.
Fever, lethargy, malaise, oedema, lymphadenopathy, hypotension, conjunctivitis, anaphylaxis
Неврологични /
Neurological/ Psychiatry
психични симптоми:
Headache, paraesthesia
Главоболие, парестезия.
Haematological
Хематологични симптоми:
Lymphopenia
Лимфопения.
Liver/ pancreas
Черен дроб/ панкреас:
Elevated liver function tests, hepatitis, hepatic failure
Повишени стойности на чернодробните ензими, хепатит, чернодробна недостатъчност.
Musculoskeletal
10 Опорно- двигателна система:
Myalgia, rarely myolysis, arthralgia, elevated creatine phosphokinase
Миалгия, в редки случаи миолиза, артралгия, повишени стойности на креатинин фосфокиназа.
Urology
Урологични симптоми:
Elevated creatinine, renal failure
Повишени стойности на креатинин, бъбречна недостатъчност.
Some patients with hypersensitivity reactions were initially thought to have gastroenteritis, respiratory disease (pneumonia, bronchitis, pharyngitis) or a flu-like illness.
При някои пациенти реакциите на свръхчувствителност са диагностицирани първоначално като прояви на гастроентерит, заболявания на дихателната система (пневмония, бронхит, фарингит) или грипоподобно заболяване.
This delay in diagnosis of hypersensitivity has resulted in abacavir being continued or re-introduced, leading to more severe hypersensitivity reactions or death.
По тази причина трябва да се има предвид възможността за развитие на реакции на свръхчувствителност при пациенти, проявили гореизброените симптоми.
Therefore, the diagnosis of hypersensitivity reaction should be carefully considered for patients presenting with symptoms of these diseases.
Тези симптоми обикновено се развиват през първите шест седмици от лечението (средно след 11 дни), но може да се проявят по всяко време на терапията с абакавир.
Symptoms usually appeared within the first six weeks (median time to onset 11 days) of initiation of treatment with abacavir, although these reactions may occur at any time during therapy.
Пациентите трябва да бъдат под редовно лекарско наблюдение, особено през първите два месеца от лечението с абакавир, когато се препоръчва консултация с лекаря на всеки две седмици.
Close medical supervision is necessary during the first two months, with consultations every two weeks.
Нередовният прием на абакавир вероятно повишава риска от сенсибилизация и следователно от поява на клинично значима реакция на свръхчувствителност.
Consequently, patients should be
Пациентите трябва да бъдат предупредени, че трябва да приемат Kivexa редовно.
9 advised of the importance of taking Kivexa regularly.
Възобновяване на лечението с абакавир след проявена реакция на свръхчувствителност води до ново и бързо развитие на симптомите в рамките на часове.
Restarting abacavir following a hypersensitivity reaction results in a prompt return of symptoms within hours.
При повторна поява симптомите обикновено са по- тежки от първоначалните и могат да доведат до животозастрашаваща хипотония и смърт.
This recurrence of the hypersensitivity reaction was usually more severe than on initial presentation, and may include life-threatening hypotension and death.
Пациентите, при които се е проявила реакция на свръхчувствителност, трябва да преустановят приема на Kivexa и никога да не се лекуват с Kivexa или друг лекарствен продукт, съдържащ абакавир (Ziagen или Trizivir).
Patients who develop this hypersensitivity reaction must discontinue Kivexa and must never be rechallenged with Kivexa, or any other medicinal product containing abacavir (Ziagen or Trizivir).
За да се избегне забавянето на диагностицирането и да се сведе до минимум рискът от животозастрашаващи реакции на свръхчувствителност, приемът на абакавир трябва да се преустанови в случай че свръхчувствителността не може да се изключи напълно, дори да са възможни други диагнози (заболяване на дихателната система, грипоподобно заболяване, гастроентерит или реакция към други лекарства).
To avoid a delay in diagnosis and minimise the risk of a life-threatening hypersensitivity reaction, abacavir must be permanently discontinued if hypersensitivity cannot be ruled out, even when other diagnoses are possible (respiratory diseases, flu-like illness, gastroenteritis or reactions to other medicinal products).
При възобновяване приема на абакавир от пациенти, които преди преустановяването на приема на абакавир вече са проявили само един от съществените симптоми на свръхчувствителност (кожен обрив, висока температура, стомашночревна или респираторна симптоматика, както и общо неразположение и сънливост) се наблюдава бързонастъпваща реакция на свръхчувствителност, включително животозастрашаващо състояние.
Hypersensitivity reactions with rapid onset, including life-threatening reactions have occurred after restarting abacavir in patients who had only one of the key symptoms of hypersensitivity (skin rash, fever, gastrointestinal, respiratory or constitutional symptoms such as lethargy and malaise) prior to stopping abacavir.
Най - честият изолиран симптом на реакция на свръхчувствителност е кожен обрив.
The most common isolated symptom of a hypersensitivity reaction was a skin rash.
В много редки случаи се съобщават реакции на свръхчувствителност и при пациенти, които възобновяват лечението, но не са имали предхождащи прояви на реакция на свръхчувствителност.
Moreover, on very rare occasions hypersensitivity reactions have been reported in patients who have restarted therapy and who had no preceding symptoms of a hypersensitivity reaction.
И при двата случая, ако се реши възобновяване на приема на абакавир, пациентът трябва да бъде поставен при условия, позволяващи незабавна медицинска помощ.
In both cases, if a decision is made to restart abacavir this must be done in a setting where medical assistance is readily available.
Всеки пациент трябва да бъде предупреден за възможността за такава реакция на свръхчувствителност към абакавир.
Each patient must be warned about this hypersensitivity reaction to abacavir.
Много от изброените по- долу нежелани реакции се наблюдават често (гадене, повръщане, диария, фебрилитет, летаргия, обрив) при пациенти със свръхчувствителност към абакавир.
Many of the adverse reactions listed in the table below occur commonly (nausea, vomiting, diarrhoea, fever, lethargy, rash) in patients with abacavir hypersensitivity.
Затова при пациенти с някой от тези симптоми трябва внимателно да се прецени дали се касае за наличие на реакция на свръхчувствителност.
Therefore, patients with any of these symptoms should be carefully evaluated for the presence of this hypersensitivity reaction.
Ако лечението с Kivexa е било преустановено във връзка с 11 появата на някой от тези симптоми, след което се вземе решение за възобновяване на терапията с лекарство, съдържащо абакавир, това трябва да се направи в болнични условия (вж. точка 4. 4).
If Kivexa has been discontinued in patients due to experiencing any one of these symptoms and a decision is made to restart a medicinal product containing abacavir, this must be done in a setting where medical assistance is readily available (see section 4.4).
Много рядко са съобщавани случаи на erythema multiforme, синдром на Stevens Johnson или токсична епидермална некролиза, при които не може да се изключи свръхчувствителност към абакавир.
Very rarely cases of erythema multiforme, Stevens- Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis have been reported where abacavir hypersensitivity could not be ruled out.
В тези случаи приемът на лекарствените продукти, съдържащи абакавир, трябва да се преустанови напълно.
In such cases medicinal products containing abacavir should be permanently discontinued.
Те се класифицират по честота като: много чести (> 1/ 10), чести (> 1/ 100 до < 1/ 10), не чести (> 1/ 1 000 до < 1/ 100), редки (> 1/ 10 000 до < 1/ 1000) и много редки (< 1/ 10 000).
Frequencies are defined as very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10), uncommon (> 1/ 1000 ,< 1/100), rare (> 1/ 10,000, < 1/ 1000), very rare (< 1/ 10,000).
Система Нарушения на кръвта и лимфната система
Body system
Ламивудин Нечести:
Uncommon:
Неутропения и анемия (и двете понякога в тежка степен), тромбоцитопения Много редки:
anaemia (both occasionally severe), thrombocytopenia Very rare:
Нарушения на имунната система Нарушения на метаболизма и храненето
Immune system disorders
Чести: свръхчувствителност Чести: анорексия
Common: hypersensitivity
Чести: главоболие, безсъние Много редки: има съобщения за случаи с периферна невропатия (или парестезии)
Cases of peripheral neuropathy (or paraesthesia) have been reported
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
10 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Чести: кашлица, симптоми от страна на носа
Cough, nasal symptoms
Стомашно- чревни нарушения Хепато- билиарни нарушения
Common: nausea, vomiting, diarrhoea Rare: pancreatitis has been reported, but a causal relationship to abacavir treatment is uncertain
Чести: гадене, повръщане, диария Редки: има съобщения за случаи на панкреатит, но причинно- следствена връзка с абакавир не е доказана
Cases of pancreatitis have been reported
Чести: гадене, повръщане, коремни болки или крампи, диария Редки: повишена серумна амилаза, има съобщения за случаи с панкреатит Нечести: преходно повишени чернодробни ензими (AST, ALT), Редки: хепатит
Hepatobiliary disorders
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Hepatitis
Чести: обрив (без системни симптоми) Много редки: erythema multiforme, синдром на Stevens- Johnson и токсична епидермална некролиза
Common: rash (without systemic symptoms) Very rare: erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis
Чести: обрив, алопеция
Rash, alopecia
Чести: артралгия, мускулни нарушения Редки: рабдомиолиза
Rhabdomyolysis
12 При приложение на нуклеозидни аналози са съобщавани случаи на лактатна ацидоза, понякога с фатален изход, която обикновено се съчетава с тежка хепатомегалия и чернодробна стеатоза (вж. точка 4. 4).
Cases of lactic acidosis, sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, have been reported with the use of nucleoside analogues (see section 4.4).
Комбинираната антиретровирусна терапия е свързана с преразпределение на телесните мазнини (липодистрофия) при HIV пациенти, включващо загуба на периферна и лицева подкожна мастна тъкан, повишена интраабдоминална и висцерална мастна тъкан, хипертрофия на гърдите и натрупване на дорзоцервикална мазнина (бизонска гърбица).
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
При НІV- инфектирани пациенти с тежък имунен дефицит при започване на комбинирана антиретровирусна терапия може да се появи възпалителна реакция към асимптоматични или остатъчни опортюнистични патогени (вж. точка 4. 4).
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy, an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
В случай на предозиране, пациентът трябва да се наблюдава за данни на токсичност (вж. точка 4. 8) и да се приложи съответната стандартна поддържаща терапия.
If overdose occurs the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8), and standard supportive treatment applied as necessary.
Антивирусни за лечение на HIV инфекции, комбинации.
Antivirals for treatment of HIV infections, combinations.
J05AR02.
J05AR02.
Механизъм на действие: Абакавир и ламивудин са нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза и са мощни селективни инхибитори на HIV- 1 и HIV- 2.
Abacavir and lamivudine are NRTIs, and are potent selective inhibitors of HIV- 1 and HIV-2.
Абакавир и ламивудин се метаболизират последователно от вътреклетъчни кинази до съответните им 5 ′ - трифосфати (ТФ) – фармакологично активните им метаболити.
Both abacavir and lamivudine are metabolised sequentially by intracellular kinases to the respective 5'-triphosphate (TP) which are the active moieties.
Ламивудин- ТФ и карбовир- ТФ (активната трифосфатна форма на абакавир) представляват субстрати и конкурентни инхибитори на ензима обратна транскриптаза на HIV.
Lamivudine-TP and carbovir-TP (the active triphosphate form of abacavir) are substrates for and competitive inhibitors of HIV reverse transcriptase (RT).
Трифосфатните форми на абакавир и ламивудин имат значително по- малък афинитет към ДНК полимеразите на клетката- гостоприемник.
Abacavir and lamivudine triphosphates show significantly less affinity for host cell DNA polymerases.
При абакавир се демонстрира синергизъм in vitro в
Lamivudine has been shown to be highly synergistic with zidovudine, inhibiting the replication of HIV in cell culture.
13 комбинация с ампренавир, невирапин и зидовудин.
Abacavir shows synergy in vitro in combination with amprenavir, nevirapine and zidovudine.
При него е доказан адитивен ефект в комбинация с диданозин, ставудин и ламивудин.
It has been shown to be additive in combination with didanosine, stavudine and lamivudine.
In vitro резистентност:
In-vitro resistance:
При условия in vitro са селектирани изолати на HIV- 1, резистентни на абакавир.
HIV-1 resistance to lamivudine involves the development of a M184I or, more commonly, M184V amino acid change close to the active site of the viral RT.
Установяват се специфични генотипни промени в кодона на обратната транскриптаза (кодони М184V, K65R, L74V и Y115F).
Abacavir-resistant isolates of HIV-1 have been selected in vitro and are associated with specific genotypic changes in the RT codon region (codons M184V, K65R, L74V and Y115F).
Вирусната резистентност към абакавир при условия in vitro се развива бавно и изисква множествени мутации за клинично значимо нарастване на ЕC50 в сравнение с дивия тип вирус.
Viral resistance to abacavir develops relatively slowly in vitro, requiring multiple mutations for a clinically relevant increase in EC50 over wild-type virus.
In vivo резистентност (Пациенти, които не са били подлагани на терапия):
In vivo resistance (Therapy-naïve patients):
Вариантите M184V или M184I се появяват при HIV- 1 инфектирани пациенти, лекувани с антиретровирусна терапия, включваща ламивудин.
The M184V or M184I variants arise in HIV-1 infected patients treated with lamivudine-containing antiretroviral therapy.
При изолати от повечето пациенти с вирусологичен неуспех при схема на лечение, съдържаща абакавир, в основните клинични изпитвания или не са наблюдавани промени от началното ниво (45%), свързани с нуклеозидния инхибитор на обратната транскриптаза, или са установени само M184V или M184I селекция (45%).
Isolates from most patients experiencing virological failure with a regimen containing abacavir in pivotal clinical trials showed either no NRTI-related changes from baseline (45%) or only M184V or M184I selection (45%).
Общата селекционна честота за M184V или M184I е била висока (54%), а селекция на L74V (5%), K65R (1%) и Y115F (1%) е наблюдавана по- рядко (вж.
The overall selection frequency for M184V or M184I was high (54%), and less common was the selection of L74V (5%), K65R (1%) and Y115F (1%) (see Table).
Установено е, че включването на зидовудин към схемата на лечение намалява честотата на L74V и K65R селекцията в присъствието на абакавир (със зидовудин:
The inclusion of zidovudine in the regimen has been found to reduce the frequency of L74V and K65R selection in the presence of abacavir (with zidovudine:
0/ 40, без зидовудин:
0/ 40, without zidovudine:
15/ 192, 8%).
15/ 192, 8%).
Абакавир + ламивудин +
Abacavir + Abacavir + lamivudine +
Абакавир
Therapy
Абакавир +
Abacavir +
ламивудин +
lamivudine +
инхибитор -
PI (or
Combivir1
Combivir1
NNRTI
NNRTI
ПИ (или
PI/ ritonavir) Number of
лица
Subjects
282
282
1094
1094
909
909
2285
2285
Брой лица с вирусологичен неуспех Брой генотипи „ на
Number of Virological Failures Number of On-
43
43
158
158
лечение ”
Therapy
40 (100%)
40 (100%)
51 (100%) 2
51 (100%)2
141 (100%)
141 (100%)
232 (100%)
232 (100%)
K65R L74V Y115F
K65R
0 0 0
1 (2%)
1 (2%) 9 (18%) 2 (4%)
2 (1%)
2 (1%) 3 (2%) 0
3 (1%)
3 (1%) 12 (5%) 2 (1%)
12
M184V/ I Tимидин
L74V Y115F
34 (85%)
0 0
22 (43%)
9 (18%) 2 (4%)
70 (50%)
3 (2%) 0
126 (54%)
12 (5%) 2 (1%)
аналогови мутации3
M184V/ I TAMs3
3 (8%)
34 (85%) 3 (8%)
2 (4%)
22 (43%) 2 (4%)
4 (3%)
70 (50%) 4 (3%)
9 (4%)
126 (54%) 9 (4%)
1. Combivir е комбинация от ламивудин и зидовудин във фиксирани дози 2.
1. Combivir is a fixed dose combination of lamivudine and zidovudine 2. Includes three non-virological failures and four unconfirmed virological failures.
Брой лица с ≥1 тимидин аналогови мутации (TAM).
Number of subjects with ≥ 1 Thymidine Analogue Mutations (TAMs).
В един метаанализ от шест клинични изпитвания тимидин аналогови мутации 14 не са селектирани при схеми на лечение, съдържащи абакавир без зидовудин (0/ 127), но са селектирани при схеми на лечение, съдържащи абакавир и тимидиновия аналог зидовудин (22/ 86, 26%).
In a meta-analysis of six clinical trials, TAMs were not selected by regimens containing abacavir without zidovudine (0/ 127), but were selected by regimens containing abacavir and the thymidine analogue zidovudine (22/ 86, 26%).
In vivo резистентност (Пациенти, които са били подлагани на терапия):
In vivo resistance (Therapy experienced patients):
Вариантите M184V или M184I се появяват при HIV- 1 инфектирани пациенти, лекувани с антиретровирусна терапия, включваща ламивудин, и водят до развитие на високостепенна резистентност към ламивудин.
The M184V or M184I variants arise in HIV-1 infected patients treated with lamivudine-containing antiretroviral therapy and confer high-level resistance to lamivudine.
In vitro данните насочват към предположението, че продължаването на приема на ламивудин като част от антиретровирусния режим, въпреки развитието на M184V, може да осигури остатъчна антиретровирусна активност (вероятно поради увреждане на състоянието на вируса).
In vitro data tend to suggest that the continuation of lamivudine in anti- retroviral regimen despite the development of M184V might provide residual anti-retroviral activity (likely through impaired viral fitness).
В един метаанализ от пет клинични изпитвания, при които за интензифициране на лечението е прибавен ABC, от 166 пациенти 123 (74%) са имали M184V/ I, 50 (30%) са имали T215Y/ F, 45 (27%) са имали M41L, 30 (18%) са имали K70R и 25 (15%) са имали D67N.
In a meta-analysis of five clinical trials where ABC was added to intensify therapy, of 166 subjects, 123 (74%) had M184V/ I, 50 (30%) had T215Y/ F, 45 (27%) had M41L, 30 (18%) had K70R and 25 (15%) had D67N.
K65R не е открита, а L74V и Y115F са наблюдавани нечесто (≤3%).
K65R was absent and L74V and Y115F were uncommon (≤ 3%).
Логистично регресионно моделиране на вероятното влияние на генотипа (нагласено спрямо основните плазмени нива на HIV- 1 РНК [вРНК], броят на CD4+ клетките, броят и продължителността на предшестващите антиретровирусни лечения) е показало, че наличието на 3 или повече мутации, свързани с резистентност към нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза, е свързано с намален отговор на Седмица 4 (p=0, 015) или на 4 или повече мутации – средно на Седмица 24 (p≤0, 012).
Logistic regression modelling of the predictive value for genotype (adjusted for baseline plasma HIV-1RNA [vRNA], CD4+ cell count, number and duration of prior antiretroviral therapies) showed that the presence of 3 or more NRTI resistance-associated mutations was associated with reduced response at Week 4 (p=0.015) or 4 or more mutations at median Week 24 (p≤ 0.012).
15 Седмица 4 (n = 166) Мутация на обратната Средна транскриптаза при започване на
Week 4
лечението
Baseline Reverse Transcriptase
n
Median
промяна на
(n = 166) Percent with
Процент с
Mutatio
вРНК (log10 c/ mL)
Change vRNA (log10 c/ mL)
< 400
< 400 copies/ mL vRNA
- 0, 96
-0.96
75
75
- 0, 74
-0.74
64%
64%