natgillin/translations-raw huggingface dataset:
При продължителнотрайно дългосрочно лечение 47, 4% от пациентите не са получавалибили свободни от тонично- клонични пристъпи за поне 6 месеца и 31, 5% не са получавалибили свободни от тонично- клонични пристъпи за поне 1 година.
With continued long-term treatment, 47.4% of the patients were free of tonic-clonic seizures for at least 6 months and 31.5% were free of tonic-clonic seizures for at least 1 year.
5. 2 Фармакокинетични свойства
57 5.2 Pharmacokinetic properties
58 In vivo не е установена вътрешна конверсия на енантиомерите както на леветирацетам, така и на неговия първичен метаболит.
No enantiomeric interconversion was evidenced in vivo for either levetiracetam or its primary metabolite.
In vitro данните и in vivo данните за взаимодействия върху оралните контрацептиви, дигоксин и варфарин показват, че in vivo не се очаква значимо индуциране на ензими.
The in vitro data and in vivo interaction data on oral contraceptives, digoxin and warfarin indicate that no significant enzyme 58 induction is expected in vivo.
59 Привидният телесен клирънс на леветирацетам и неговия първичен метаболит корелира с креатининовия клирънс.
The apparent body clearance of both levetiracetam and of its primary metabolite is correlated to the creatinine clearance.
При пациенти с леко до средно чернодробно увреждане не се наблюдава значителна промяна в клирънса на леветирацетам.
59 In subjects with mild and moderate hepatic impairment, there was no relevant modification of the clearance of levetiracetam.
Натриев цитрат Лимонена киселина монохидрат Метил парахидроксибензоат (Е218) Пропил парахидроксибензоат (Е216) Амониев глициризат Глицерол (Е422) Малтитол (E965) Ацесулфам калий (E950) Вкус на грозде Пречистена вода
Sodium citrate Citric acid monohydrate Methyl parahydroxybenzoate (E218) Propyl parahydroxybenzoate (E216) Ammonium glycyrrhizate Glycerol (E422) Maltitol (E965) Acesulfame potassium (E950) Grape flavour Purified water
60 Не е приложимо
Not applicable.
На крайния продукт:
Finished product:
2 месеца.
2 months
Бутилка от тъмно стъкло (III клас) 300 ml, затворена с бяла полипропиленова запушалка, със защита от деца, поставена в картонена кутия, съдържаща също градуирана спринцовка за орално дозиране (полиетилен, полистирен) и листовка с информация за пациента.
60 300 ml amber glass bottle (type III) with a white child resistant closure (polypropylene) in a cardboard box also containing a graduated oral syringe (polyethylene, polystyrene) and a patient information leaflet.
EU/ 1/ 00/ 146/ 027
EU/ 1/ 00/ 146/ 027
Keppra 100 mg/ ml концентрат за инфузионен разтвор
Keppra 100 mg/ ml concentrate for solution for infusion.
Един флакон 5 ml съдържа 500 mg леветирацетам.
The 5 ml vial contains 500 mg of levetiracetam.
Концентрат за инфузионен разтвор Keppra концентрат е прозрачен, безцветен, стерилен разтвор.
Keppra concentrate is a clear, colorless, sterile solution.
Начина на приложение на Keppra в началото на лечението може да е както интравенозно, така и орално.
Keppra therapy can be initiated with either intravenous or oral administration.
Преминаването от орално към интравенозно приложение си извършва директно, без титриране.
Conversion to or from oral to intravenous administration can be done directly without titration.
Keppra концентрат се прилага само интравенозно, като определената доза трябва да се разтвори в минимум 100 ml съвместим разтворител и да се приложи интравенозно като 15- минутна инфузия (вж. точка 6. 6).
Keppra concentrate is for intravenous use only and the recommended dose must be diluted in at least 100 ml of a compatible diluent and administered intravenously as a 15-minute intravenous infusion (see section 6.6).
Няма достатъчно данни за интравенозното приложение на леветирацетам за период по - продължителен от 4 дни.
There is no experience with administration of intravenous levetiracetam for longer period than 4 days.
62 • Допълващо лечение
• Add-on therapy
Възрастни (≥ 18 години) и юноши (12- 17 години) с тегло 50 kg или повече
62 Adults (≥ 18 years) and adolescents (12 to 17 years) weighing 50 kg or more
Един флакон 5 ml Keppra концентрат съдържа 500 mg леветирацетам (отговарящи на 100 mg/ ml).
A Keppra concentrate vial contains 500 mg levetiracetam in 5 ml (corresponding to 100 mg/ ml).
63 [140 – възрастта (години)] х теглото (kg) CLcr (ml/ min) = ------------------------------------------------------- (х 0, 85 при жени) 72 х серумен креатинин (mg/ dl)
[140-age (years)] x weight (kg) CLcr (ml/ min) = ----------------------------------------- 72 x serum creatinine (mg/ dl)
CLcr (ml/ min) CLcr (ml/ min/ 1, 73 m2) = ---------------------------- x 1, 73 BSA пациент (m2)
63 CLcr (ml/ min) CLcr (ml/ min/ 1.73 m2) = ---------------------------- x 1.73 BSA subject (m2)
Адаптиране на дозата при възрастни с нарушена бъбречна функция
Dosing adjustment for adult patients with impaired renal function
500 до 1 500 mg два пъти дневно 500 до 1 000 mg два пъти дневно 250 до 750 mg два пъти дневно 250 до 500 mg два пъти дневно 500 до 1 000 mg веднъж дневно (2)
to 1,500 mg twice daily to 1,000 mg twice daily to 750 mg twice daily to 500 mg twice daily to 1,000 mg once daily (2)
64 Когато Keppra се използва в лечението на първично генерализирани тонично- клонични пристъпи при възрастни и юноши с идиопатична генерализирана епилепсия, това не повлиява на честотата на абсансите.
When Keppra was used to treat primary generalised tonic-clonic seizures in adults and adolescents with idiopathic generalised epilepsy, there was no effect on the frequency of absences.
При пациенти, лекувани с антиепилептични лекарства (АЕЛ, включително леветирацетам) са съобщавани самоубийство, опит за самоубийство, суицидна идеация и поведение.
A meta-analysis of randomized placebo-controlled
Мета анализ на рандомизирани, плацебо контролирани изпитвания на АЕЛ показва малък, но повишен риск от поява на суицидни мисли и поведение.
64 trials of anti-epileptic drugs has shown a small increased risk of suicidal thoughts and behaviour.
Всеки флакон от лекарствения продукт съдържа 0, 313 mmol (7, 196 mg) натрий.
This medicinal product contains 0.313 mmol (or 7.196 mg) of sodium per vial.
Ретроспективната оценка на фармакокинетичните взаимодийствия при деца и юноши с епилепсия (4 до 17 години), потвърждава, че допълващото лечение с орално приложен леветирацетам не повлиява стационарните серумни концентрации на едновременно прилаганите карбамазепин и валпроат.
A retrospective assessment of pharmacokinetic interactions in children and adolescents with epilepsy (4 to 17 years) confirmed that adjunctive therapy with orally administered levetiracetam did not influence the steady-state serum concentrations of concomitantly administered carbamazepine and valproate.
65 Както при други антиепилептични лекарства, физиологичните промени по време на бременността може да повлияят концентрацията на леветирацетам.
As with other antiepileptic drugs, physiological changes during pregnancy may affect levetiracetam concentration.
4. 7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
65 4.7 Effects on ability to drive and use machines
Нежеланите лекарствени реакции в резултат на интравенозното приложение на Keppra са идентични на тези при перорално приложение.
Undesirable effects that resulted from Keppra intravenous use are similar to those associated with Keppra oral use.
Най- често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са замаяност, сомнолентност, главоболие и постурална замаяност.
The most frequently reported adverse reactions were dizziness, somnolence, headache and postural dizziness.
Тъй като данните за интравенозното приложение на Keppra са ограничени и тъй като продуктите за интравенозно и перорално приложение са биоеквивалентни, данните за безопасност за интравенозното приложение са на базата на пероралното приложение.
Since there was limited exposure for Keppra intravenous use and since oral and intravenous formulations are bioequivalent, the safety information of Keppra intravenous will rely on Keppra oral use.
Обобщените данни за безопасност от клинични проучвания показват, че при 46, 4% от пациентите приемащи Keppra и 42, 2% от плацебо групата са се проявили нежелани лекарствени реакции, като процента на сериозните нежелани лекарствени реакции е съответно 2, 4% и 2, 0%.
Pooled safety data from clinical studies conducted with Keppra oral formulations in adult patients with partial onset seizures showed that 46.4% of the patients in the Keppra group and 42.2% of the patients in the placebo group experienced undesirable effects.
66 Проучване проведено при възрастни и деца (от 4 до 65 години) с идиопатична генерализирана епилепсия с първично генерализирани тонично- клонични пристъпи показва, че 39, 2% от пациентите приемащи Keppra и 29, 8% от пациентите приемащи плацебо са имали нежелани лекарствени реакции, оценени като свързани с лечението.
A study conducted in adults and children (4 to 65 years) with idiopathic generalised epilepsy with primary generalised tonic-clonic seizures showed that 39.2% of the patients in the Keppra group and 29.8% of the patients in the placebo group experienced undesirable effects that were judged to be related to treatment.
При клиничните проучвания честотата е дефинирана, както следва: много чести (≥1/ 10), чести (≥ 1/ 100, < 1/ 10), нечести (≥ 1/ 1 000, < 1/ 100), редки (≥1/ 10 000, < 1/ 1 000), много редки (< 1/ 10 000), включващи отделни съобщения.
(≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), including isolated reports.
много чести: сомнолентност чести: амнезия, атаксия, конвулсии, замаяност, главоболие, хиперкинезия, тремор, нарушения в равновесието, нарушение на вниманието, нарушения на паметта Пост- маркетингов опит: парестезия
Common: amnesia, ataxia, convulsion, dizziness, headache, hyperkinesia, tremor, balance disorder, disturbance in attention, memory impairment Post-marketing experience: paraesthesia
чести: тревожност, депресия, емоционална нестабилност/ промени в настроението, враждебност / агресивност, безсъние, нервност / раздразнителност, личностни нарушения, абнормно мислене Пост- маркетингов опит: необичайно поведение, гняв, безпокойство, объркване, халюцинации, психотично нарушение, самоубийство, опит за самоубийство, идея за самоубийство.
Post-marketing experience: abnormal behaviour, anger, anxiety, confusion, hallucination, psychotic disorder, suicide, suicide attempt and suicidal ideation.
чести: болки в корема, диария, диспепсия, гадене, повръщане Пост- маркетингов опит: панкреатит
Post-marketing experience: pancreatitis
67 чести: усилена кашлица
Common: cough increased
чести: обрив, екзема, пруритус Пост- маркетингов опит: алопеция, в някои случаи се наблюдава възстановяване след спиране на лечението
Common: rash, eczema, pruritus Post-marketing experience: alopecia: in several cases, recovery was observed when Keppra was discontinued
4. 9 Предозиране
67 4.9 Overdose
In vitro проучвания показват, че леветирацетам въздейства върху интраневронните нива на Ca2+ чрез частично инхибиране на N- тип Ca2+ каналчета, както и чрез редуциране освобождаването на Ca2+ от интраневронните депа.
In vitro studies show that levetiracetam affects intraneuronal Ca2+ levels by partial inhibition of N-type Ca2+ currents and by reducing the release of Ca2+ from intraneuronal stores.
В допълнение, той частично намалява редукцията в потока в GABA - и глицин - зависимите каналчета, индуцирани от цинк и β- карболини.
In addition, it partially reverses the reductions in GABA- and glycine-gated currents induced by zinc and β -carbolines.
68 Леветирацетам предпазва от парциални и първично генерализирани пристъпи при широк кръг животински модели без да има про- конвулсивен ефект.
Levetiracetam induces seizure protection in a broad range of animal models of partial and primary generalised seizures without having a pro-convulsant effect.
Монотерапия при лечение на парциални пристъпи с или без вторична генерализация при пациенти над 16 годишна възраст с новодиагностицирана епилепсия.
Adjunctive therapy in the treatment of partial onset seizures with or without secondary generalisation in adults and children from 4 years of age with epilepsy:
В това проучване дозата на леветирацетам е била 3 000 mg/ ден разделена на 2 приема.
In adults, levetiracetam efficacy has been demonstrated in 3 double-blind, placebo-controlled studies at 1000 mg, 2000 mg, or 3000 mg/ day, given in 2 divided doses, with a treatment duration of up to 18 68 weeks.
При продължителнотрайно
In a pooled analysis, the percentage of patients who achieved 50% or greater reduction from baseline in the partial onset seizure frequency per week at stable dose (12/ 14 weeks) was of 27.7%, 31.6% and 41.3% for patients on 1000, 2000 or 3000 mg levetiracetam respectively and of 12.6% for patients on placebo.
69 дългосрочно лечение 28, 6% от пациентите не са получавалибили свободни от миоклонични пристъпи за поне 6 месеца и 21, 0% за поне 1 година.
In pediatric patients (4 to 16 years of age), levetiracetam efficacy was established in a double-blind, placebo-controlled study, which included 198 patients and had a treatment duration of 14 weeks.
44, 6% от пациентите приемащи леветирацетам и 19, 6% от пациентите приемащи плацебо са достигнали 50% или по- високо намаление, спрямо началото, на честотата на парциалните пристъпи за седмица.
44.6% of the levetiracetam treated patients and 19.6% of the patients on placebo had a 50% or greater reduction from baseline in the partial onset seizure frequency per week.
При трайно дългосрочно лечение 11, 4% от пациентите са били свободни от пристъпи поне за 6 месеца и 7, 2% за поне 1 година.
With continued long-term treatment, 11.4% of the patients were seizure-free for at least 6 months and 7.2% were seizure-free for at least 1 year.
Ефикасността на леветирацетам като монотерапия е установена в двойно- сляпо, паралелно- групово, не показващо превъзходство, сравнение с карбамазепин с контролирано освобождаване (CR) при 576 пациента на 16 годишна възраст или по- възрастни с новодиагностицирана или наскоро диагностицирана епилепсия.
Efficacy of levetiracetam as monotherapy was established in a double-blind, parallel group, non- inferiority comparison to carbamazepine controlled release (CR) in 576 patients 16 years of age or older with newly or recently diagnosed epilepsy.
Пациентите трябва да бъдат единствено с непредизвикани парциални пристъпи или генерализирани тонично- клонични пристъпи.
The patients had to present with unprovoked partial seizures or with generalized tonic-clonic seizures only.
Пациентите са определени по случаен начин да приемат карбамазепин CR 400 - 1200 mg/ ден или леветирацетам 1000 – 3000 mg/ ден, като продължителността на лечението е до 121 седмици в зависимост от отговора.
The patients were randomized to carbamazepine CR 400 – 1200 mg/ day or levetiracetam 1000 – 3000 mg/ day, the duration of the treatment was up to 121 weeks depending on the response.
Свобода от пристъпите за 6 месеца е достигната при 73, 0% от пациентите приемащи леветирацетам и при 72, 8% от пациентите приемащи карбамазепин, установената абсолютна разлика между терапиите е 0, 2% (95% CI: - 7, 8 8, 2).
Six-month seizure freedom was achieved in 73.0% of levetiracetam-treated patients and 72.8% of carbamazepine-CR treated patients; the adjusted absolute difference between treatments was 0.2% (95% CI: -7.8 8.2).
Повече от половината от пациентите са били свободни от пристъпи за 12 месеца (56, 6% и 58, 5% съответно от пациентите на леветирацетам и карбамазепин CR).
More than half of the subjects remained seizure free for 12 months (56.6% and 58.5% of subjects on levetiracetam and on carbamazepine CR respectively).
70 Допълващо лечение на миоклонични пристъпи при възрастни и юноши над 12 годишна възраст с ювенилна миоклонична епилепсия.
Adjunctive therapy in the treatment of myoclonic seizures in adults and adolescents from 12 years of age with Juvenile Myoclonic Epilepsy.
В това проучване дозата на леветирацетам е била 3000 mg/ ден разделена на 2 приема.
In this study, levetiracetam, dose was 3000 mg/ day given in 2 divided doses.
При трайно дългосрочно лечение 28, 6% от пациентите са били свободни от миоклонични пристъпи за поне 1 година.
With continued long-term treatment, 28.6% of the patients were free of myoclonic seizures for at least 6 months and 21.0% were free of myoclonic seizures for at least 1 year.
Ефикасността на леветирацетам е доказана в 24 седмично двойно- сляпо, плацебо- контролирано проучване включващо възрастни, юноши и ограничен брой деца страдащи от идиопатична генерализирана епилепсия с първично генерализирани тонично- клонични (ПГТК) пристъпи от различни синдроми (ювенилна миоклонична епилепсия, ювенилна абсанс епилепсия, детска абсанс епилепсия или епилепсия с гранд мал пристъпи при събуждане).
Levetiracetam efficacy was established in a 24-week double-blind, placebo-controlled study which included adults, adolescents and a limited number of children suffering from idiopathic generalized epilepsy with primary generalized tonic-clonic (PGTC) seizures in different syndromes (juvenile myoclonic epilepsy, juvenile absence epilepsy, childhood absence epilepsy, or epilepsy with Grand Mal seizures on awakening).
В това проучване, дозата на леветирацетам е била 3000 mg/ ден при възрастни или 60 mg/ kg/ ден при деца, приемани като 2 отделни дози.
In this study, levetiracetam dose was 3000 mg/ day for adults and adolescents or 60 mg/ kg/ day for children, given in 2 divided doses.
72, 2% от пациентите приемащи леветирацетам и 45, 2% от пациентите на плацебо са с 50% или по - голямо намаление на честотата на ПГТК пристъпи за седмица.
69 72.2% of the levetiracetam treated patients and 45.2% of the patients on placebo had a 50% or greater decrease in the frequency of PGTC seizures per week.
При трайно дългосрочно лечение 47, 4% от пациентите са били свободни от тонично- клонични пристъпи за поне 6 месеца и 31, 5% са били свободни от тонично- клонични пристъпи за поне 1 година.
With continued long-term treatment, 47.4% of the patients were free of tonic-clonic seizures for at least 6 months and 31.5% were free of tonic-clonic seizures for at least 1 year.
Изследвано е интравенозното приложение на доза от 4 000 mg разтворена в 100 ml 0, 9% разтвор на натриев хлорид, приложена за 15 минути и доза от 2500 mg разтворена в 100 ml 0, 9% разтвор на натриев хлорид, приложена за 5 минути.
The intravenous administration of doses up to 4000 mg diluted in 100 ml of 0.9% sodium chloride infused over 15 minutes and doses up to 2500 mg diluted in 100 ml of 0.9% sodium chloride infused over 5 minutes was evaluated.
Времево независимия фармакокинетичен профил на леветирацетам е потвърден при 1 500 mg интравенозна инфузия при 4 дневна употреба на 2 равни дози.
The time independent pharmacokinetic profile of levetiracetam was also confirmed following 1500 mg intravenous infusion for 4 days with b. i. d dosing.
Пиковата плазмена концентрация (Сmax) наблюдавана при 17 индивида след еднократно приложение на 1 500 mg влята за 15 минути е 51 ± 19 µg/ ml (средна аритметична стойност ± стандартното отклонение).
Peak plasma concentration (Cmax) observed in 17 subjects following a single intravenous dose of 1500 mg infused over 15 minutes was 51 ± 19 µg/ mL (arithmetic average ± standard deviation).
71 Нито леветирацетам, нито неговия първичен метаболит се свързват в значителна степен с плазмените протеини (< 10%).
Neither levetiracetam nor its primary metabolite are significantly bound to plasma proteins (< 10%).
Леветирацетам умерено индуцира CYP2B6 и CYP3A4.
The in vitro data and in
In vitro данните и in vivo данните за взаимодействия върху оралните контрацептиви, дигоксин и варфарин показват, че in vivo не се очаква значимо индуциране на ензими.
70 vivo interaction data on oral contraceptives, digoxin and warfarin indicate that no significant enzyme induction is expected in vivo.
Основавайки се на фармакокинетичните свойства на леветирацетам, фармакокинетиката при възрастни след интравенозно приложение и при деца след перорално приложение, експозицията (AUC) на леветирацетам се очаква да бъде подобна при педиатрични пациенти на възраст 4 – 12 години след интравенозно и перорално приложение.
However, based on the pharmacokinetic characteristics of levetiracetam, the pharmacokinetics in adults after intravenous administration and the pharmacokinetics in children after oral administration, the exposure (AUC) of levetiracetam is expected to be similar in paediatric patients aged 4 to 12 years after intravenous and oral administration.
72 След приемане на единична доза (20 mg/ kg) от деца (6- 12 години) с епилепсия, времето на полуелиминиране на леветирацетам е 6, 0 часа.
Following single oral dose administration (20 mg/ kg) to epileptic children (6 to 12 years), the half-life of levetiracetam was 6.0 hours.
При пациенти с леко до средно чернодробно увреждане не се наблюдава значителна промяна в клирънса на леветирацетам.
71 In subjects with mild and moderate hepatic impairment, there was no relevant modification of the clearance of levetiracetam.
73 Ледена оцетна киселина Натриев хлорид Вода за инжекции
Sodium acetate Glacial acetic acid Sodium chloride Water for injection
Лекарствения продукт не трябва да бъде смесван с други лекарствени продукти с изключение на споменатите в точка 6. 6.
This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.
6. 3 Срок на годност
6.3 Shelf life Finished product:
Няма специални изисквания.
No special precautions for storage.
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт – вж. точка 6. 3.
For storage conditions of the diluted medicinal product, see section 6.3.
Keppra концентрат се опакова в стъклени флакони (I клас) със запушалки с тефлоново покритие, запечатани с алуминиево/ полипропиленово обкантване.
Keppra concentrate is packed in glass vials (type I) with Teflon faced stoppers and sealed with an aluminium/ polypropylene flip off cap.
Флаконите се поставени по 10 в картонени кутии.
The vials are placed into cartons of 10 vials.
Всеки флакон съдържа 5 ml концентрат за инфузионен разтвор.
Each vial contains 5 ml of concentrate.
6. 6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
72 6.6 Special precautions for disposal and other handling
Един флакон Keppra концентрат за инфузионен разтвор съдържа 500 mg леветирацетам (5 ml концентрат 100 mg/ ml).
One vial of Keppra concentrate contains 500 mg levetiracetam (5 ml concentrate of 100 mg/ ml).
Таблица 1Приготвяне и приложение на Keppra концентрат
See Table 1 for the recommended preparation and administration of Keppra concentrate to achieve a total daily dose of 500 mg, 1000 mg, 2000 mg, or 3000 mg in two divided doses.
Доза
Table 1.
Използваем обем
Preparation and administration of Keppra concentrate
Обем на
Dose
Време на
Withdrawal Volume
Честота на
Volume of Diluent
Обща дневна
Infusion Time
приложение
Frequency of administration
15 минути
Total Daily Dose
500 mg/ ден
250 mg 500 mg 1000 mg 1500 mg
5 ml (един флакон 5 ml) 10 ml (два флакона 5 ml)
2.5 ml (half 5 ml vial) 5 ml (one 5 ml vial) 10 ml (two 5 ml vials) 15 ml (three 5 ml vials)
100 ml 100 ml
100 ml 100 ml 100 ml 100 ml
15 минути 15 минути
15 minutes 15 minutes 15 minutes 15 minutes
Два пъти дневно Два пъти дневно
Twice daily Twice daily Twice daily Twice daily
1 000 mg/ ден 2 000 mg/ ден
500 mg/ day 1000 mg/ day 2000 mg/ day 3000 mg/ day
Keppra концентрат е доказано физически съвместим и химически стабилен при смесването му със следните разтворители, за минимум 24 часа, съхраняван в РVС сакове при контролирана температура от 15- 25оС.
Keppra concentrate was found to be physically compatible and chemically stable when mixed with the following diluents for at least 24 hours and stored in PVC bags at controlled room temperature 15- 25°C.
Разтворители: • Натриев хлорид 0, 9% инжекционен разтвор • Рингер лактат инжекционен разтвор • Декстроза 5% инжекционен разтвор
Diluents: • Sodium chloride (0.9%) injection • Lactated Ringer’ s injection • Dextrose 5% injection
Продукт с видими частици или обезцветявяне не трябва да се използва!
Product with particulate matter or discoloration should not be used.
EU/ 1/ 00/ 146/ 030
EU/ 1/ 00/ 146/ 030
75 ПРИЛОЖЕНИЕ II
73 ANNEX II
76 A.
74 A.
Таблетки и
Tablets