natgillin/translations-raw huggingface dataset:
При педиатрични пациенти за режима BuMel е съобщено, че приложението на мелфалан по- малко от 24 часа след последното перорално приложение на бусулфан може да повлияе развитието на токсичности.
In paediatric patients, for the BuMel regimen it has been reported that the administration of melphalan less than 24 hours after the last oral busulfan administration may influence the development of toxicities.
За парацетамол е описано, че понижава нивата на глутатион в кръвта и тъканите и следователно може да намали клирънса на бусулфан, когато се използват в комбинация (вж. точка 4. 4).
Paracetamol is described to decrease glutathione levels in blood and tissues, and may therefore decrease busulfan clearance when used in combination (see section 4.4).
Фенитоин или бензодиазепини са прилагани за профилактика на гърчове при всички пациенти при клиничните изпитвания, проведени с интравенозно приложен бусулфан.
5 Phenytoin or benzodiazepines were administered for seizure prophylaxis in all patients in the clinical trials conducted with intravenous busulfan.
Но доказателства за такъв ефект не са наблюдавани в данните от интравенозното приложение (вж. точка 4. 4).
The concomitant systemic administration of phenytoin to patients receiving high-dose busulfan has been reported to increase busulfan clearance, due to induction of glutathion-S-transferase.
Не е съобщено взаимодействие при употреба на бензодиазепини като диазепам, клоназепам или лоразепам за предотвратяване на гърчове с висока доза бусулфан (вж. точки 4. 2 и 4. 4).
However no evidence of this effect has been seen in intravenous data. (see section 4.4) No interaction has been reported when benzodiazepines such as diazepam, clonazepam or lorazepam have been used to prevent seizures with high-dose busulfan (see sections 4.2 and 4.4).
Не е било наблюдавано взаимодействие при комбиниране на бусулфан с флуконазол (антимикотичен агент) или 5 - HT3 антиеметични средства като ондансетрон или гранисетрон.
No interaction was observed when busulfan was combined with fluconazole (antifungal agent) or 5 HT3 antiemetics such as ondansetron or granisetron.
Бременност HPCT е противопоказана при бременни жени; следователно, Busilvex е противопоказан по време на бременност.
Pregnancy HPCT is contraindicated in pregnant women; therefore, Busilvex is contraindicated during pregnancy.
(вж. точка 5. 3)
Busulfan has caused embryofoetal lethality and malformations in pre-clinical studies. (see section 5.3)
Липсват адекватни данни от прилагане на бусулфан или DMA при бременни жени.
There are no adequate data from the use of either busulfan or DMA in pregnant woman.
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективни методи за контрацепция по време на лечението и до 6 месеца след него.
Women of childbearing potential have to use effective contraception during and up to 6 months after treatment.
Кърмене Не е известно дали бусулфан и DMA се екскретират в кърмата.
Lactation It is not known whether busulfan and DMA are excreted in human milk.
Поради потенциала за туморогенност, демонстриран за бусулфан при изпитвания при хора и животни, кърменето трябва да бъде преустановено при започване на терапия.
Because of the potential for tumorigenicity shown for busulfan in human and animal studies, breast-feeding should be discontinued at the start of therapy.
6 Бусулфанът и DMA могат да намалят фертилитета при мъжете и жените.
Fertility Busulfan and DMA can impair fertility in man or woman.
Затова се препоръчва да не се зачева дете по време на лечението и до 6 месеца след лечението и да се потърси консултация относно замразяване на сперма преди провеждане на лечението, поради вероятност от необратимо безплодие (вж. точка 4. 4)
Therefore it is advised not to father child during the treament and up to 6 months after treatment and to seek advice on cryo-conservation of sperm prior to treatment because of the possibility of irreversible infertility (see section 4.4).
Нежелани събития при възрастни Информацията за нежелани събития е получена от две клинични изпитвания (n=103) с Busilvex.
Averse events in adults Adverse events information is derived from two clinical trials (n=103) of Busilvex.
Следователно, всички пациенти са преживели силно изразена цитопения: левкопения 96%, тромбоцитопения 94%, и анемия 88%.
Therefore all patients experienced profound cytopenia: leukopenia 96%, thrombocytopenia 94%, and anemia 88%.
Медианното време до неутропения е 4 дни както за автоложните, така и за алогенните пациенти.
The median time to neutropenia was 4 days for both autologous and allogeneic patients.
Медианната продължителност на неутропенията е 6 дни и 9 дни - съответно за автоложните и алогенните пациенти.
The median duration of neutropenia was 6 days and 9 days for autologous and allogeneic patients.
Данните за честотата на остра реакция на присадката срещу приемателя (a- GVHD) са получени от изпитването OMC- BUS- 4 (алогенно) (n=61).
6 The incidence of acute graft versus host disease (a-GVHD) data was collected in OMC-BUS-4 study(allogeneic)(n=61).
Честотата на a- GVHD степени I- II е била 13% (8/ 61), докато честотата на степени III- IV е била 5% (3/ 61).
The incidence of a- GVHD grades I-II was 13% (8/ 61), while the incidence of grade III-IV was 5% (3/ 61).
Остра GVHD е била класифицирана като сериозна при 3 пациента.
Acute GVHD was rated as serious in 3 patients.
Хронична GVHD (c- GVHD) е била съобщена като сериозна или като причина за смърт и е била съобщена като причината за смърт при 3 пациента.
Chronic GVHD (c-GVHD) was reported if serious or the cause of death, and was reported as the cause of death in 3 patients.
39% от пациентите (40/ 103) са получили един или повече епизоди на инфекция, от които 83% (33/ 40) са били класифицирани като леки или умерени.
39% of patients (40/ 103) experienced one or more episodes of infection, of which 83% (33/ 40) were rated as mild or moderate.
Пневмонията е била фатална при 1% (1/ 103) и животозастрашаваща при 3% от пациентите.
Pneumonia was fatal in 1% (1/ 103) and life-threatening in 3% of patients.
Повишена температура е била съобщена при 87% от пациентите и класифицирана като лека/ умерена при 84% и тежка при 3%.
Fever was reported in 87% of patients and graded as mild/ moderate in 84% and severe in 3%.
47% от пациентите са получили тръпки, които са били леки/ умерени при 46%, и тежки - при 1%.
47% of patients experienced chills which were mild/ moderate in 46% and severe in 1%.
HVOD е наблюдавано при:
HVOD occurred in:
8, 2% (5/ 61) алогенни пациенти (фатално при 2 пациенти) и 2, 5% (1/ 42) автоложни пациенти.
8.2% (5/ 61) allogeneic patients (fatal in 2 patients) and 2.5% (1/ 42) of autologous patients.
Повишен билирубин (n=3) и увеличена AST (n=1) също са били наблюдавани.
Elevated bilirubine (n=3) and elevated AST (n=1) were also observed.
7 В допълнение, литературният преглед съобщава промени на корнеята и лещата на окото при перорален бусулфан.
In addition the literature review reports alterations of cornea and lens of the eye with oral busulfan.
Нежелани събития при педиатрични пациенти Информацията за нежелани събития е получена от педиатрично клинично изпитване (n=55).
Adverse events in paediatric patients Adverse events information are derived from the clinical study in paediatrics (n=55).
Данните за честотата на остра реакция на присадката срещу приемателя (a- GVHD) са събрани при алогенни пациенти (n=28).
The incidence of acute graft versus host disease (a-GVHD) data was collected in allogeneic patients (n=28).
Общо 14 пациенти (50%) са получили a- GVHD.
A total of 14 patients (50%) experienced a-GVHD.
Честотата на a- GVHD степени I- II е била 46, 4% (13/ 28), докато честотата на степени III- IV е била 3, 6% (1/ 28).
The incidence of a-GVHD grades I-II was 46.4% (13/ 28), while the incidence of grade III-IV was 3.6% (1/ 28).
Инфекции (документирана и недокументирана фебрилна наутропения) са получили 89% от пациентите (49/ 55).
Infections (documented and non documented febrile neutropenia) were experienced in 89% of patients (49/ 55).
Леко/ умерено повишена температура е съобщена при 76% от пациентите.
Mild/ moderate fever was reported in 76% of patients.
Повишени трансаминази 3- а степен са съобщени при 24% от пациентите.
Grade 3 elevated transaminases were reported in 24% of patients.
Венозно оклузивно заболяване (VOD) е съобщено при 15% (4/ 27) и 7% (2/ 28) от съответно автоложните и алогенни трансплантации.
Veino occlusive disease (VOD) was reported in 15% (4/ 27) and 7% (2/ 28) of the autologous and allogenic transplant respectively.
По- долу са изброени нежелани лекарствени реакции, съобщени както при възрастни, така и при педиатрични пациенти, при повече от един изолиран случай, по системо- органна класификация и честота.
Adverse reactions reported both in adults and paediatric patients as more than an isolated case are listed below, by system organ class and by frequency.
При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите събития са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Within each frequency grouping, adverse events are presented in order of decreasing seriousness.
Честотите са дефинирани като: много чести (≥ 1/ 10), чести (≥ 1/ 100, < 1/ 10), нечести (≥ 1/ 1 000, < 1/ 100).
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100).
Системо- органна класификация Инфекции и инфестации
Very common
Много чести Ринит Фарингит
Common
Нечести
Rhinitis Pharyngitis
8 Нарушения на нервната система
Nervous system disorders
Хипервентилация Дихателна недостатъчност Алвеоларни кръвоизливи Астма Ателектаза Плеврален излив
Hyperventilation Respiratory failure Alveolar haemorrhages Asthma Atelectasis Pleural effusion
Стоматит Диария Коремна болка Гадене Повръщане Диспепсия Асцит Запек Дискомфорт около ануса
Stomatitis Diarrhoea Abdominal pain Nausea Vomiting Dyspepsia Ascites
Хепато- билиарни нарушения
8 Hepato-biliary disorders
Миалгия Болка в гърба Артралгия
Myalgia Back pain
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Arthralgia Renal and urinary disorders
9 Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
General disorders and administration site conditions
Астения Тръпки Повишена температура Гръдна болка Оток Генерализиран оток Болка Болка или възпаление в инжекционното място Мукозит
Pain or inflammation at injection site
Изследвания
Mucositis Investigations
Повишени трансаминази Увеличен билирубин Увеличена GGT Увеличена алкална фосфатаза Повишено тегло Абдоминални звуци при дишане Повишени нива на креатинина
Transaminases increased Bilirubin increased GGT increased Alkaline phosphatases increased Weight increased
4. 9 Предозиране
Abnormal breath sounds Creatinine elevated
Основният токсичен ефект е дълбока аблация на костния мозък и панцитопения, но централната нервна система, черният дроб, белите дробове и стомашно- чревният тракт могат също да бъдат засегнати.
The principal toxic effect is profound myeloablation and pancytopenia but the central nervous system, liver, lungs, and gastrointestinal tract may also be affected.
При невъзможност за трансплантация на хемопоетични стволови клетки, препоръчваната доза Busilvex ще представлява предозиране на бусулфан.
In the absence of haematopoietic progenitor cell transplantation, the recommended dosage of Busilvex would constitute an overdose of busulfan.
Трябва да се има предвид, че предозирането на Busilvex ще увеличи и експозицията на DMA.
9 It must be considered that overdose of Busilvex will also increase exposure to DMA.
Промени в ЦНС предхождат всеки от по- тежките нежелани странични ефекти.
CNS changes precede any of the more severe side effects.
Алкилсулфонати, ATC код:
Alkyl sulfonates, ATC code:
L01AB01.
L01AB01.
10 Бусулфан е мощен цитотоксичен агент и бифункционален алкилиращ агент.
Busulfan is a potent cytotoxic agent and a bifunctional alkylating agent.
Клинични изпитвания при възрастни Документацията за безопасността и ефикасността на Busilvex в комбинация с циклофосфамид в режима BuCy2 преди конвенционална алогенна и/ или автоложна HPCT е получена от две клинични изпитвания (OMC- BUS- 4 и OMC- BUS- 3).
Clinical trials in adults Documentation of the safety and efficacy of Busilvex in combination with cyclophosphamide in the BuCy2 regimen prior to conventional allogeneic and/ or autologous HPCT derive from two clinical trials (OMC-BUS-4 and OMC-BUS-3).
Включените заболявания са били остра левкемия след първа ремисия, в първи или последващ рецидив, в първа ремисия (висок риск), или неуспехи на индукционното лечение; хронична миелогенна левкемия в хронична или напреднала фаза; първична неподдаваща се на лечение или рецидив на резистентна болест на Hodgkin или неходжкинов лимфом, и миелодиспластичен синдром.
Diseases included were acute leukemia past first remission, in first or subsequent relapse, in first remission (high risk), or induction failures; chronic melogenous leukemia in chronic or advanced phase; primary refractory or resistant relapsed Hodgkin’ s disease or non-Hodgkin’ s lymphoma, and myelodysplastic syndrome.
Пациентите са получавали дози 0, 8 mg/ kg бусулфан на всеки 6 часа с инфузия за общо 16 дози, последван от циклофосфамид в дозa 60 mg/ kg веднъж дневно за два дни (BuCy2 режим).
Patients received doses of 0.8 mg/ kg busulfan every 6 hours infusion for a total 16 doses followed by cyclophosphamide at 60 mg/ kg once per day for two days (BuCy2 regimen).
И в двете изпитвания всички пациенти са получавали 16/ 16 режим на дозировка с Busilvex.
In both studies, all patients received a 16/ 16 dose regimen of Busilvex.
Нямало е прекратили лечението пациенти поради нежелани лекарствени реакции, свързани с Busilvex.
No patients were discontinued from treatment due to adverse reactions related to Busilvex.
Периодът от време до абсолютен брой неутрофили (ANC) по- висок от 0, 5x109 / l е бил 13 дни (диапазон 9- 29 дни) при алогенни пациенти (OMC- BUS 4), и 10 дни (диапазон 8- 19 дни) при автоложни пациенти (OMC- BUS 3).
The time to Absolute Neutrophil Count (ANC) greater than 0.5x109 / l was 13 days (range 9-29 days) in allogenic patients (OMC-BUS 4), and 10 days (range 8-19 days) in autologous patients (OMC-BUS 3).
Общата смъртност и несвързаната с рецидиви смъртност повече от 100 дни след трансплантацията е била съответно (8/ 61) 13% и (6/ 61) 10% при алотрансплантираните пациенти.
Overall mortality and non- relapse mortality at more than 100 days post-transplant was (8/ 61) 13% and (6/ 61) 10% in allotransplanted patients, respectively.
Клинични изпитвания с педиатрични пациенти
During the same period there was no death in autologous recipients.
Документацията за безопасността и ефикасността на Busilvex в комбинация с циклофосфамид в BuCy4 или с мелфалан в BuMel режим преди конвенционална алогенна и/ или автоложна HPCT е получена от клинично изпитване F60002 IN 101 G0.
Clinical trials in paediatric patients Documentation of the safety and efficacy of Busilvex in combination with cyclophosphamide in the BuCy4 or with melphalan in the BuMel regimen prior to conventional allogeneic and/ or autologous HPCT derives from clinical trial F60002 IN 101 G0.
Пациентите са получавали споменатата в точка 4. 2 доза.
The patients received the dosing mentioned in section 4.2.
Периодът от време до абсолютен брой неутрофили (ANC) по- висок от 0, 5x109/ l е бил 21 дни (диапазон 12- 47 дни) при алогенни пациенти, и 11 дни (диапазон 10- 15 дни) при автоложни пациенти.
The time to Absolute Neutrophil Count (ANC) greater than 0.5x109/ l was 21 days (range 12-47 days) in allogenic patients, and 11 days (range 10-15 days) in autologous patients.
Фармакокинетиката на Busilvex е проучена.
10 The pharmacokinetics of Busilvex has been investigated.
Фармакокинетика при възрастни Абсорбция
The information presented on metabolism and elimination is based on oral busulfan.
11 Фармакокинетиката на интравенозен бусулфан е изпитвана при 124 подходящи за оценка пациенти след двучасова интравенозна инфузия за общо 16 дози в продължение на 4 дни.
Pharmacokinetics in adults Absorption The pharmacokinetics of intravenous busulfan was studied in 124 evaluable patients following a 2- hour intravenous infusion for a total of 16 doses over four days.
Подобна кръвна експозиция е наблюдавана при сравняване плазмените концентрации на възрастни пациенти, получаващи перорален и интравенозен бусулфан в дози съответно 1 mg/ kg и 0, 8 mg/ kg.
Similar blood exposure was observed when comparing plasma concentrations in adult patients receiving oral and intravenous busulfan at 1 mg/ kg and 0.8 mg/ kg respectively.
Ниска интер - (CV=21%) и интраиндивидуална (CV=12%) вариабилност по отношение експозицията на бусулфан е демонстрирана чрез популационен фармакокинетичен анализ, извършен върху 102 пациенти.
Low inter (CV=21%) and intra (CV=12%) patient variability on busulfan exposure was demonstrated through a population pharmacokinetic analysis, performed on 102 patients.
Разпределение Терминалният обем на разпределение Vz е в границите между 0, 62 и 0, 85 l/ kg.
Distribution Terminal volume of distribution Vz ranged between 0.62 and 0.85 l/ kg.
Концентрациите на бусулфан в гръбначно- мозъчната течност са сравними с тези в плазмата, въпреки че тези концентрации вероятно са недостатъчни за антинеопластична активност.
Busulfan concentrations in the cerebrospinal fluid are comparable to those in plasma although these concentrations are probably insufficient for anti-neoplastic activity.
Метаболизъм Бусулфан се метаболизира главно чрез конюгация с глутатион (спонтанна и глутатион- S - трансфераза медиирана).
Metabolism Busulfan is metabolised mainly through conjugation with glutathione (spontaneous and glutathione-S- transferase mediated).
Екскреция Общият клирънс в плазмата е в границите между 2, 25 - 2, 74 ml/ минута/ kg.
Elimination Total clearance in plasma ranged 2.25 - 2.74 ml/ minute/ kg.
Терминалният полуживот е в границите от 2, 8 до 3, 9 часа.
The terminal half-life ranged from 2.8 to 3.9 hours.
Фармакокинетична линейност Пропорционалното на дозата увеличение на експозицията на бусулфан е демонстрирано след интравенозно приложение на бусулфан в доза до 1 mg/ kg.
Pharmacokinetic linearity The dose proportional increase of busulfan exposure was demonstrated following intravenous busulfan up to 1 mg/ kg.
Връзка фармакокинетика/ фармакодинамика Литературата за бусулфан предполага терапевтична ширина между 900 и 1 500 µmol. минута за AUC.
Pharmacokinetic/ pharmacodynamic relationships The literature on busulfan suggests a therapeutic window between 900 and 1500 µMol. minute for AUC.
По време на клинични изпитвания с интравенозен бусулфан, при 90% от пациентите AUCs са под горната AUC граница (1 500 µmol. минута) и най- малко 80% са в рамките на прицелната терапевтична ширина (900- 1 500 µmol. минута).
During clinical trials with intravenous busulfan, 90% of patients AUCs were below the upper AUC limit (1500 µMol. minute) and at least 80% were within the targeted therapeutic window (900- 1500 µMol. minute).
Специални популации Ефектите на нарушена бъбречна функция върху разпределението на интравенозен бусулфан не са били оценявани.
Special populations The effects of renal dysfunction on intravenous. busulfan disposition have not been assessed.
Фармакокинетика при педиатрични пациенти Непрекъснато вариране на клирънса от 2, 49 до 3, 92 ml/ минута/ kg е установено при деца на възраст от < 6 месеца до 17 години.
Pharmacokinetics in paediatric patients A continuous variation of clearance ranging from 2.49 to 3.92 ml/ minute/ kg has been established in children from < 6 months up to 17 years old.
Терминалният полуживот е в границите от 2, 26 до 2, 52 часа.
The terminal half life ranged from 2.26 to 2.52 h.
Препоръчваното в точка 4. 2. дозиране позволява постигане на подобна AUC независимо от възрастта на детето, като прицелният диапазон на AUC е използвания такъв за възрастни.
The dosing recommended in section 4.2. allows to achieve a similar AUC whatever the children's age, the targeted range of AUCs being the one used for adults.
12 Интер - и интраиндивидуалната вариабилност в плазмената експозиция са по- ниски съответно от 20% и 10%.
Inter and intra patient variabilities in plasma exposure were lower than 20% and 10%, respectively.
Връзка фармакокинетика/ фармакодинамика
11 Pharmacokinetic/ pharmacodynamic relationships:
Връзка PK/ PD е наблюдавана между стоматит и AUC при автоложни пациенти и между увеличение на билирубина и AUC в комбиниран анализ на автоложни и алогенни пациенти.
PK/ PD relationship was observed between stomatitis and AUCs in autologous patients and between bilirubin increase and AUCs in a combined autologous and allogeneic patient analysis.
СЗО е заключила, че съществува причинно- следствена връзка между експозицията на бусулфан и рак.
WHO has concluded that there is a causal relationship between busulfan exposure and cancer.
Бусулфан е тератоген при плъхове, мишки и зайци.
Busulfan is teratogen in rats, mice and rabbits.
Малформациите и аномалиите са включвали значими промени в мускулно- скелетната система, наддаването на телесно тегло и размерите.
Malformations and anomalies included significant alterations in the musculoskeletal system, body weight gain, and size.
По- високи дози могат да причинят чернодробна некроза, а чернодробно увреждане може да бъде установено след еднократна експозиция на високи дози.
Higher doses can produce hepatic necrosis and liver damage can be seen following single high exposures.
Дози от 400 mg/ kg/ ден DMA, приложени по време на органогенезата, са причинили значими аномалии в развитието.
Doses of 400 mg/ kg/ day DMA administered during organogenesis caused significant developmental anomalies.
Малформациите включват сериозни сърдечни аномалии и/ или аномалии на големи кръвоносни съдове: общ truncus arteriosis и липса на ductus arteriosis, коарктация на белодробния ствол и белодробните артерии, междукамерни дефекти на сърцето.
The malformations included serious heart and/ or major vessels anomalies: a common truncus arteriosis and no ductus arteriosis, coarctation of the pulmonary trunk and the pulmonary arteries, intraventricular defects of the heart.
Еднократна подкожна доза от 2, 2 g/ kg, приложена на 4- ти гестационен ден, е прекратила бременността в 100% от изследвани хамстери.
A single s. c. dose of 2.2 g/ kg administered on gestation day 4 terminated pregnancy in 100% of tested hamster.
При плъхове, DMA дневна доза от 450 mg/ kg, прилагана на плъховете в продължение на 9 дни, е причинила дефектна сперматогенеза.
In rats, a DMA daily dose of 450 mg/ kg given to rats for nine days caused inactive spermatogenesis.
13 6. 2 Несъвместимости
6.2 Incompatibilities
При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на тези, посочени в точка 6. 6.
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.
2 години Разреден разтвор
2 years 12 Diluted solution
Химическа и физическа стабилност при употреба след разреждане в 5% глюкоза или натриев хлорид 9 mg/ ml (0, 9%) инжекционен разтвор е била демонстрирана за:
Chemical and physical in-use stability after dilution in glucose 5% or sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection has been demonstrated for:
- 8 часа (включително времето за инфузия) след разреждане, когато е съхраняван при 20 °C ±
- 8 hours (including infusion time) after dilution when stored at 20 °C ± 5 °C
- 12 часа след разреждане, когато е съхраняван при 2 °C- 8 °C, последвано от 3 часа
- 12 hours after dilution when stored at 2 °C-8 °C followed by 3 hours stored at 20 °C ± 5 °C
съхранение при 20 °C ± 5 °C (включително времето за инфузия).
(including infusion time).
Ако не се използва веднага, времето и условията на съхранение при употреба са отговорност на потребителя и те обикновено не трябва да са по- продължителни от гореспоменатите условия, когато разреждането е било извършено при контролирани и валидирани асептични условия.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than the above mentioned conditions when dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C).
Storein a refrigerator (2 ° C-8 °C).