natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Повишен билирубин в кръвта, повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, повишена гама- глутамилтрансфераза, повишена амилаза в кръвта
Blood bilirubin increased, Alanine aminotransferase increased, Aspartate aminotransferase increased, Gamma glutamyltransferase increased, Blood amylase increased
При проучване с едно рамо, включващо 21 здрави мъже доброволци, еритема на кожата е можело да бъде предизвикана чрез пряко излагане на ултравиолетова (UVA) светлина до 24 часа след перорално въвеждане на 20 mg/ kg телесно тегло 5- ALA HCl.
In a single-arm study including 21 healthy male volunteers, erythema of the skin could be provoked by direct exposure to UVA light up to 24 hours after oral application of 20 mg/ kg body weight 5-ALA HCl.
Вероятно свързано с лекарството гадене се съобщава при 1 от 21 доброволци.
Possibly drug-related mild nausea was reported in 1out of 21 volunteers.
При друго, едноцентрово проучване 21 пациенти със злокачествен глиом получават 0, 2, 2 или 20 mg/ kg телесно тегло 5- ALA HCl, последвани от направлявана от флуоресценция резекция на тумора.
In another single-centre study, 21 patients with malignant glioma received 0.2, 2, or 20 mg/ kg body weight 5-ALA HCl followed by fluorescence-guided tumour resection.
Единствената съобщена нежелана лекарствена реакция при това проучване е един случай на леко слънчево изгаряне при пациент, третиран с най- високата доза.
The only adverse reaction reported in this trial was one case of mild sunburn occurring in a patient treated with the highest dose.
4 При проучване с едно рамо, включващо 36 пациенти със злокачествен глиом, свързани с лекарственото средство нежелани събития са съобщени при 4- ма пациенти (един пациент: лека диария, един пациент: умерена хипестезия, един пациент: умерено втрисане и един пациент: артериална хипотония 30 минути след прилагане на 5- ALA HCl).
In a single-arm study including 36 patients with malignant glioma, drug-related adverse events were reported in 4 patients (one patient: mild diarrhoea, one patient: moderate hypesthesia, one patient: moderate chills, and one patient: arterial hypotension 30 minutes after application of 5-ALA HCl).
Всички пациенти получават лекарствения продукт в доза 20 mg/ kg телесно тегло и са подложени на направлявана от флуоресценция резекция.
All patients received the medicinal product in a dose of 20 mg/ kg body weight and underwent fluorescence-guided resection.
При сравнително изпитване фаза III с разкриване на кода (MC- ALS. 3/ GLI) 201 пациенти със злокачествени глиоми получават 5- ALA HCl в доза 20 mg/ kg телесно тегло, като 176 от тези пациенти са подложени на направлявана от флуоресценция резекция с последваща радиотерапия.
4 In a comparative, unblinded phase-III trial (MC-ALS.3/ GLI), 201 patients with malignant gliomas received 5-ALA HCl in a dose of 20 mg/ kg body weight and 176 of these patients underwent fluorescence-guided resection with subsequent radiotherapy.
Контролният период обхваща най- малко 180 дни след приложението.
Follow-up time comprised at least 180 days after administration.
Нежелани лекарствени реакции, които са поне вероятно свързани, се съобщават при 2/ 201 (1, 0%) пациенти: леко повръщане 48 часа след хирургическата интервенция и лека фоточувствителност 48 часа след хирургическата намеса по проучването.
At least possibly related adverse reactions were reported in 2/ 201 (1.0%) patients: mild vomiting 48 hours after surgery, and mild photosensitivity 48 hours after study surgery.
При лекуваните с 5- ALA HCl пациенти се наблюдава по- изразено преходно повишаване на чернодробните ензими без проява на клинични симптоми.
A more pronounced transient increase of liver enzymes without clinical symptoms was observed in the 5-ALA HCl- treated patients.
При клинично изпитване 63- годишен пациент с установено сърдечно- съдово заболяване по случайност получава предозиране на 5- ALA HCl (3 000 mg вместо 1 580 mg).
Within a clinical trial, a 63-year old patient with known cardiovascular disease was accidentally given an overdose of 5-ALA HCl (3000 mg instead of 1580 mg).
В случай на предозиране трябва да се вземат необходимите поддържащи мерки, включително достатъчна защита от източници на силна светлина (напр. пряка слънчева светлина).
In the event of overdose, supportive measures should be provided as necessary, including sufficient protection from strong light sources (e. g. direct sunlight).
Фармакотерапевтична група: сензибилизиращи средства, използвани при фотодинамичната терапия, ATC код:
Pharmacotherapeutic group: sensitisers used in photodynamic therapy, ATC code:
L01XD04
L01XD04
Активното вещество на Gliolan – 5- аминолевулинова киселина (5- ALA), е естествен биохимичен прекурсор на хема, който се метаболизира чрез поредица ензимни реакции до флуоресцентни порфирини, по- конкретно протопорфирин IX (PPIX).
5-aminolevulinic acid (5-ALA), the active substance of Gliolan, is a natural biochemical precursor of heme that is metabolised in a series of enzymatic reactions to fluorescent porphyrins, particularly protoporphyrin IX (PPIX).
Синтезът на 5- ALA се регулира от вътреклетъчното депо на свободен хем чрез механизъм за обратна връзка.
5-ALA synthesis is regulated by an intracellular pool of free heme via a negative feedback mechanism.
Системното приложение на 5- ALA води до претоварване на клетъчния метаболизъм на порфирина и натрупване на PPIX в различни епителни и ракови тъкани.
Systemic administration of 5-ALA results in an overload of the cellular porphyrin metabolism and accumulation of PPIX in various epithelia and cancer tissues.
За злокачествената глиомна тъкан (СЗО – степен III и IV, напр., мултиформен глиобластом, глиосарком или анапластичен астросарком) също е доказано, че синтезира и натрупва порфирини в отговор на прилагането на 5- ALA.
Malignant glioma tissue (WHO-grade III and IV, e. g. glioblastoma multiforme, gliosarcoma or anaplastic astrocytoma) has also been demonstrated to synthesise and accumulate porphyrins in response to 5-ALA administration.
Концентрацията на PPIX в бялото вещество е значително по- ниска, отколкото в кората и тумора.
The concentration of PPIX is significantly lower in white matter than in cortex and tumour.
Предизвиканото от 5- ALA образуване на PPIX, обаче, е значително по- високо в злокачествената тъкан, отколкото в здравия мозък.
However, 5-ALA induced PPIX formation is significantly higher in malignant tissue than in normal brain.
5 За разлика от това, при нискостепенните тумори (СЗО – степен І и ІІ, напр. медулобластом, олигодендроглиом) не се наблюдава флуоресценция след въвеждане на активното вещество.
In contrast, in low-grade tumours (WHO-grade I and II, e. g. medulloblastoma, oligodendroglioma) no fluorescence could be observed after application of the active substance.
Феноменът на натрупване на PPIX в злокачествените глиоми от степен III и IV по СЗО може да се обясни с по- високото натрупване на 5- ALA в туморната тъкан или с изменения начин на експресия или активност на ензимите (напр. ферохелатаза), участващи в биосинтеза на хемоглобин в туморните клети.
Ferrochelatase) involved in haemoglobin biosynthesis in tumour cells.
Обясненията за по- високото натрупване на 5- ALA включват нарушена кръвно- мозъчна бариера, повишена неоваскуларизация и свръхекспресия на мембранните транспортери в глиомната тъкан.
Explanations for higher 5-ALA uptake include a disrupted blood-brain barrier, increased neo-vascularisation, and the overexpression of membrane transporters in glioma tissue.
При възбуждане със синя светлина (λ=400 - 410 nm) PPIX става силно флуоресцентен (пик при λ=635 nm) и може да бъде визуализиран със стандартен неврохирургически микроскоп след съответни модификации.
After excitation with blue light (λ =400-410 nm), PPIX is strongly fluorescent (peak at λ =635 nm) and can be visualised after appropriate modifications to a standard neurosurgical microscope.
Излъчването на флуоресценция може да бъде класифицирано като интензивна (стабилна) червена флуоресценция (съответства на жизнената, плътна туморна тъкан) и неясна розова флуоресценция (съответства на инфилтриращите туморни клетки), докато нормалната мозъчна тъкан, в която няма увеличени нива на PPIX, отразява синьовиолетовата светлина и изглежда синя.
5 Fluorescence emission can be classified as intense (solid) red fluorescence (corresponds to vital, solid tumour tissue) and vague pink fluorescence (corresponds to infiltrating tumour cells), whereas normal brain tissue lacking enhanced PPIX levels reflects the violet-blue light and appears blue.
При проучване фаза І/ ІІ, включващо 21 пациенти, се установява връзка доза- ефикасност между нивата на дозите и степента и качеството на флуоресценцията в сърцевината на тумора.
In a phase I/ II-trial including 21 patients, a dose-efficacy relationship between the dose levels and the extent and quality of fluorescence in the tumour core was detected:
По - високите дози 5- ALA HCl засилват качеството на флуоресценцията и степента на флуоресценция на сърцевината на тумора в сравнение с демаркацията на сърцевината на тумора при стандартно осветяване с монотонна, постоянна бяла светлина.
Higher doses of 5-ALA HCl enhanced the fluorescence quality and the fluorescence extent of the tumour core compared to demarcation of the tumour core under standard white illumination in a monotone, non-falling fashion.
Най- високата доза (20 mg/ kg телесно тегло) е определена като най- ефикасна.
The highest dose (20 mg/ kg body weight) was determined to be the most efficient.
Установена е положителна прогнозна стойност на тъканната флуоресценция от 84, 8% (90% ДИ:
A positive predictive value of tissue fluorescence of 84.8% (90% CI:
70, 7% - 93, 8%).
70.7 %-93.8%) was found.
Положителната прогнозна стойност на силната флуоресценция е по- висока (100, 0%; 90% ДИ:
The positive predictive value of strong fluorescence was higher (100.0%; 90% CI:
91, 1% - 100, 0%), отколкото на слабата флуоресценция (83, 3%; 90% ДИ:
91.1 %-100.0%) than of weak fluorescence (83.3%; 90% CI:
68, 1% - 93, 2%).
68.1 %-93.2%).
Резултатите се основават на изпитване фаза ІІ, включващо 33 пациенти, които получават 5- ALA HCl в доза 20 mg/ kg телесно тегло.
Results were based on a phase-II trial including 33 patients receiving 5- ALA HCl in a dose of 20 mg/ kg body weight.
При изпитване фаза ІІІ 349 пациенти със съмнение за злокачествен глиом, подлежащи на пълна резекция на засилващия контраста тумор, са рандомизирани към направлявана от флуоресценция резекция след прилагане на 20 mg/ kg телесно тегло 5- ALA HCl или към конвенционална резекция под бяла светлина.
In a phase-III trial with 349 patients with suspected malignant glioma amenable to complete resection of contrast-enhancing tumour were randomised to fluorescence-guided resection after administration of 20 mg/ kg body weight 5-ALA HCl or conventional resection under white light.
Засилващият контраста тумор е резециран при 64% от пациентите в експерименталната група спрямо 38% в контролната група (р < 0, 001).
Contrast-enhancing tumour was resected in 64% of patients in the experimental group compared to 38% in the control- group (p < 0.001).
При прегледа шест месеца след резекцията на тумора 20, 5% от третираните с 5- ALA пациенти и 11% от пациентите, подложени на стандартната хирургична техника, са живи на шестмесечния преглед без прогресия.
At the visit six months after tumour resection, 20.5% of 5-ALA-treated-patients and 11% of patients who underwent standard surgery were alive at the six-month visit without progression.
Разликата е статистически значима при използване на теста хи- квадрат (р=0, 015).
The difference was statistically significant using the chi-square test (p=0.015).
При това проучване не се установява значително увеличаване на общата преживяемост, но изпитването няма възможността да улавя такава разлика.
No significant increase in overall survival has been observed in this study, however, the trial was not powered to detect such a difference.
Общи характеристики
5.2 Pharmacokinetic properties
6 Този лекарствен продукт има добра разтворимост във водни разтвори.
General characteristics This medicinal product shows good solubility in aqueous solutions.
След поглъщане самата 5- ALA не флуоресцира, а се поема от туморната тъкан (вж. точка 5. 1) и вътреклетъчно се метаболизира до флуоресцентни порфирини, преди всичко до протопорфирин IX (PPIX).
After ingestion, 5-ALA itself is not fluorescent but is taken up by tumour tissue (see section 5.1) and is intracellularily metabolised to fluorescent porphyrins, predominantly protoporphyrin IX (PPIX).
Резорбция Като разтвор за пиене 5- ALA HCl се резорбира бързо и напълно, като пикови плазмени нива на 5- ALA се достигат 0, 5 – 2 часа след пероралното приложение на 20 mg/ kg телесно тегло.
Absorption 5-ALA HCl as drinking solution is rapidly and completely absorbed and peak plasma levels of 5-ALA are reached 0.5– 2 hours after oral administration of 20 mg/ kg body weight.
Плазмените нива се връщат до изходните стойности 24 часа след прилагането на перорална доза 20 mg/ kg телесно тегло.
Plasma levels return to baseline values 24 hours after administration of an oral dose of 20 mg/ kg body weight.
Разпределение и биотрансформация 5- ALA се поема предимно от черния дроб, бъбреците, ендотела и кожата, както и от злокачествените глиоми (степен III и IV по СЗО) и се метаболизира до флуоресцентен PPIX.
Distribution and Biotransformation 5-ALA is preferentially taken up by the liver, kidney, endothelials and skin as well as by malignant gliomas (WHO grade III and IV) and metabolised to fluorescent PPIX.
Максималното плазмено ниво на PPIX се достига четири часа след перорално приложение на 20 mg/ kg телесно тегло 5- ALA HCl.
Four hours after oral administration of 20 mg/ kg body weight 5-ALA HCl, the maximum PPIX plasma level is reached.
Плазмените нива на PPIX бързо се понижават през следващите 20 часа и 48 часа след прилогането вече не могат да бъдат установени.
PPIX plasma levels rapidly decline during the subsequent 20 hours and are not detectable anymore 48 hours after administration.
При препоръчваната перорална доза от 20 mg/ kg телесно тегло съотношението между флуоресценцията на тумора и на нормалната мозъчна тъкан обикновено е голямо и дава ярък контраст за визуализиране на туморната тъкан под синьовиолетова светлина в продължение най- малко на 9 часа.
At the recommended oral dose of 20 mg/ kg body weight, tumour to normal brain fluorescence ratios are usually high and offer lucid contrast for visual perception of tumour tissue under violet-blue light for at least 9 hours.
Освен при туморната тъкан слаба флуоресценция се съобщава и при хороидалния плексус.
6 Besides tumour tissue, faint fluorescence of the choroid plexus was reported.
5- ALA се поема и метаболзира до PPIX и от други тъкани, напр. черния дроб, бъбреците и кожата (вж. точка 4. 4).
5-ALA is also taken up and metabolised to PPIX by other tissues, e. g. liver, kidneys or skin (see section 4.4).
Не е установено свързване на 5- ALA с плазмените протеини.
Plasma protein binding of 5-ALA is unknown.
Елиминиране 5- ALA се елиминира бързо с терминален полуживот 1 - 3 часа.
Elimination 5-ALA is eliminated quickly with a terminal half-life of 1-3 hours.
Приблизително 30% от перорално приложената доза от 20 mg/ kg телесно тегло се излъчват в непроменен вид с урината в рамките на 12 часа.
Approximately 30% of an orally administered dose of 20 mg/ kg body weight are excreted unchanged in urine within 12 hours.
Линейност/ нелинейност Съществува дозова зависимост между AUC0- inf. на концентрациите на 5- ALA и различните перорални дози от този лекарствен продукт.
Linearity/ non-linearity There is dose proportionality between AUC0-inf. of 5-ALA values and different oral doses of this medicinal product.
Пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане Фармакокинетиката на 5- ALA при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане не е проучвана.
Patients with renal or hepatic impairment Pharmacokinetics of 5-ALA in patients with renal or liver impairment has not been investigated.
Приложението на 5- ALA HCl не повлиява функцията на стомашно- чревната и централната нервна система.
5-ALA HCl administration does not influence the function of the gastro-intestinal and central nervous systems.
Еднократното прилагане на високи дози 5- ALA HCL при мишки или плъхове води до неспецифични находки на непоносимост без макроскопски отклонения или признаци на късна токсичност.
Single administration of high doses of 5-ALA HCl to mice or rats leads to unspecific findings of intolerance without macroscopic abnormalities or signs of delayed toxicity.
Проучванията за токсичност при многократно приложение, извършени при плъхове и кучета, показват дозозависими нежелани лекарствени реакции, които предизвикват промени в хистологичния строеж на жлъчните канали (необратими в рамките на 14- дневен период на възстановяване), преходно повишаване на трансаминазите, LDH, общия билирубин, общия холестерол, креатинина, уреята и повръщане (единствено при кучета).
Repeat-dose toxicity studies performed in rats and dogs demonstrate dose-dependent adverse reactions affecting changes in bile duct histology (non-reversible within a 14 day recovery period), transient increase in transaminases, LDH, total bilirubin, total cholesterin, creatinine, urea and vomiting (only in dogs).
Признаци на системна токсичност (сърдечно- съдови и дихателни параметри) се проявяват при по- високи дози при анестезираните кучета: при 45 mg/ kg телесно тегло, приложени интравенозно, се отбелязва леко повишаване на периферното артериално кръвно налягане и на систолното налягане в лявата камера.
Signs of systemic toxicity (cardiovascular and respiratory parameters) occurred at higher doses in the anaesthetised dog: at 45 mg/ kg body weight intravenously a slight decrease in peripheral arterial blood pressure and systolic left ventricular pressure was recorded.
Пет минути след въвеждането, отново се достигат изходните
Five minutes after administration, the baseline values had been reached again.
Наблюдаваните сърдечно- съдови ефекти се считат за свързани с интравенозния път на въвеждане.
The cardiovascular effects seen are considered to be related to the intravenous route of administration.
Фототоксичността, наблюдавана след третиране с 5- ALA HCl in vitro и in vivo, очевидно е тясно свързана с дозо - и времезависимото предизвикване на синтез на PPIX в облъчените клетки или тъкани.
Phototoxicity observed after 5-ALA HCl treatment in vitro and in vivo is obviously closely related to dose- and time- dependent induction of PPIX synthesis in the irradiated cells or tissues.
Затова се препоръчват общи мерки за защита на очите и кожата от светлина в рамките най- малко на 24 часа след прилагане на този лекарствен продукт.
Accordingly, general light protective measures of eyes and skin are recommended for at least 24 hours after administration of this medicinal product.
Въпреки че не са провеждани основни проучвания за влиянието на 5- ALA върху репродуктивността и развитието, може да се заключи, че индуцираният от 5- ALA синтез на порфирини може да доведе до ембриотоксично действие при ембриони на мишки, плъхове и пилета, единствено при условие, че същевременно са пряко изложени на светлина.
Although pivotal studies on the reproductive and developmental behaviour of 5-ALA have not been performed, it can be concluded that 5-ALA induced porphyrin synthesis may lead to embryotoxic activity in mouse, rat and chick embryos only under the condition of direct concomitant light exposure.
Еднократното третиране на плъхове със свръхдоза 5- ALA уврежда обратимо фертилитета при мъжките в продължение на две седмици след приложението.
Excessive single dose treatment of rats with 5-ALA reversibly impaired male fertility for two weeks after dosing.
По- голямата част от извършените на тъмно проучвания за генотоксичност не показват генотоскичен потенциал на 5- ALA.
The majority of genotoxicity studies performed in the dark do not reveal a genotoxic potential of 5-ALA.
Но като се има предвид терапевтичното показание, еднократното перорално третиране с 5- ALA HCl не може да бъде свързано със сериозен потенциален карциногенен риск.
However, considering the therapeutic indication, a single oral treatment with 5-ALA HCl might not be related to any serious potential carcinogenic risk.
За условията на съхранение на разтворения лекарствен продукт, вж. точка 6. 3.
For storage conditions of the reconstituted product see section 6.3.
Флакон от безцветно стъкло тип ІІ, с гумена запушалка.
Colourless type II glass vial, with rubber stopper.
1, 2 и 10 флакона с прах.
1, 2 and 10 vials of powder.
8 6. 6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
6.6 Special precautions for disposal and other handling
Пероралният разтвор се приготвя чрез разтваряне на праха от един флакон с 50 ml чешмяна вода.
The oral solution is prepared by dissolving the amount of powder of one vial in 50 ml of tap water.
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Fehlandtstraße 3 D- 20354 Hamburg, Германия Тел.: + 49 4103 8006 0 Факс: +49 4103 8006 100
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Fehlandtstraße 3 D-20354 Hamburg, Germany Tel. + 49 4103 8006 0 Fax: +49 4103 8006 100
ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstraße 6 D- 22880 Wedel Германия
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstraße 6 D-22880 Wedel Germany
Притежателят на разрешението за употреба, при съгласуване с компетентните органи на държавите- членки, преди пускането на пазара трябва да проведе:
The Marketing Authorisation Holder in agreement with the competent authorities in the Member States shall implement, prior to launch:
а) Теория и основни принципи на направляваната от флуоресценция, предизвикана от Gliolan, хирургична техника и на резекцията на злокачествен глиом, включително методите за разпознаване на сензомоторните зони; б) Указания на място относно използването на микроскоп с флуоресценция, включително затрудненията и разпознаването на проблеми; в) Разграничаване интензитета на флуоресценция, поддържане на безопасно разстояние от сензомоторните зони и т. н. г) Практиката на направляваната от флуоресценция, предизвикана от Gliolan, хирургична техника (включително участие в операционната при най- малко един клиничен случай с направлявана от флуоресценция, предизвикана от Gliolan, хирургична намеса с указания на място, относно използването на микроскопа или демонстрация чрез видеоматериал на направлявана от флуоресценция резекция); д) Съвременното разбиране за ползите и рисковете от циторедуктивната хирургия при лечението на пациенти със злокачествени глиоми; е) Теоретичните основи на натрупването на порфирин в злокачествените глиоми;
a) Theory and core principles of Gliolan-fluorescence-guided surgery and malignant glioma resection, including methods of eloquent sites identification; b) On-site instructions on the use of the fluorescence-microscope, including pitfalls and recognition of problems; c) Differentiation of fluorescence intensity, maintaining safety distances from eloquent areas, etc. d) The practice of Gliolan-fluorescence-guided surgery (including participation in at least one cases using Gliolan-fluorescence-guided surgery in the operating room with on-site instructions on the use of the microscope or demonstration of a fluorescence-guided resection by video); e) The current understanding of the benefits and risks of cytoreductive surgery in the management of patients with malignant gliomas; f) The theoretical base for porphyrin accumulation in malignant gliomas; g) The technical principles behind fluorescence-guided resections using Gliolan; h) How to identify suitable candidates for fluorescence-guided resections using Gliolan; i) How to apply Gliolan in the correct dosage and timing regimen, and to understand the importance of concurrent corticosteroids; j) How to identify patients at risk for neurological deficits using fluorescence-guided resections with Gliolan with special focus on aphasias and other critical focal deficits;