natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Пациенти, приемащи лекарствени продукти, за които е известно, че повлияват кръвното налягане или сърдечната функция, трябва да бъдат внимателно проследявани по време на лечение с клофарабин (вж. точки 4. 4 и 4. 8)
Patients taking medicinal products known to affect blood pressure or cardiac function should be closely monitored during treatment with clofarabine (see sections 4.4 and 4.8).
Експерименталните проучвания при животни показват репродуктивна токсичност, вкл. тератогенност (вж. точка 5. 3).
Studies in animals have shown reproductive toxicity including teratogenicity (see section 5.3).
Затова Evoltra не трябва да се използва по време на бременност, особено през първия триместър, освен в случай на категорична необходимост (т. е. само, ако потенциалната полза за майката е по- голяма от риска за фетуса).
Therefore, Evoltra should not be used during pregnancy, especially not during the first trimester, unless clearly necessary (i. e. only if the potential benefit to the mother outweighs the risk to the foetus).
Екскрецията на клофарабин в мляко на животни не е била проучвана.
The excretion of clofarabine in milk has not been studied in animals.
Поради наличния потенциал за сериозни нежелани реакции при кърмчета обаче, кърменето трябва да бъде прекратено преди, по време на и след лечение с Evoltra (вж. точка 4. 3).
However, because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants, breastfeeding should be discontinued prior to, during and following treatment with Evoltra (see section 4.3).
Свързани с дозата токсични въздействия върху мъжките репродуктивни органи са наблюдавани при мишки, плъхове и кучета, а токсични въздействия върху женските репродуктивни органи са наблюдавани при мишки (вж. точка 5. 3).
Dose related toxicities on male reproductive organs have been observed in mice, rats and dogs, and toxicities on female reproductive organs have been observed in mice (see section 5.3).
Тъй като ефектът от лечението с клофарабин върху човешкия фертилитет е неизвестен, подходящо е с пациентите да се обсъди планиране на забременяването.
As the effect of clofarabine treatment on human fertility is unknown, reproductive planning should be discussed with patients as appropriate.
4. 7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
5 4.7 Effects on ability to drive and use machines
Пациентите, обаче, трябва да бъдат информирани, че могат да получат нежелани ефекти като замайване, прималяване или пристъпи на прилошаване по време на лечението и да бъдат предупредени да не шофират или работят с машини в такива случаи.
However, patients should be advised that they may experience undesirable effects such as dizziness, light-headedness or fainting spells during treatment and told not to drive or operate machines in such circumstances.
Предоставената информация се основава на данни, получени в клинични изпитвания, при които на 132 пациенти (на възраст > 1 и < 21 г.) с ОЛЛ, или с остра миелоидна левкемия (ОМЛ) е приложена поне една доза клофарабин.
The information provided is based on data generated from clinical trials in which 132 patients (> 1 and < 21 years old) with either ALL or acute myeloid leukaemia (AML) received at least one dose of clofarabine.
Сто и осемнадесет (87%) от тези пациенти са получили препоръчваната доза клофарабин 52 mg/ m2/ ден, 14 пациенти са получили по- малко от 52 mg/ m2/ ден, а трима пациенти – повече от 52 mg/ m2/ ден.
One hundred and fifteen (87%) of these patients received the recommended clofarabine dose of 52 mg/ m2/ day with 14 patients receiving less than 52 mg/ m2/ day and 3 patients receiving more than 52 mg/ m2/ day.
При пациентите в напреднали стадии на ОЛЛ и ОМЛ могат да се наблюдават замъгляващи картината състояния, които правят причинно- следствената зависимост при нежеланите реакции трудна за оценка поради разнообразието от симптоми, свързани с подлежащото заболяване, неговото прогресиране и едновременното приложение на много на брой лекарствени продукти.
Patients with advanced stages of ALL or AML may have confounding medical conditions that make causality of adverse events difficult to assess due to the variety of symptoms related to the underlying disease, its progression and the co-administration of numerous medicinal products.
Сто двадесет и девет пациенти (98% от цялата популация) получават поне една нежелана реакция, счетена от изследователя за свързана с клофарабин.
One hundred and twenty nine patients (98% of the total population) experienced at least one adverse event considered by the study investigator to be related to clofarabine.
Най- често съобщаваните са гадене (61% от пациентите), повръщане (61%), фебрилна неутропения (32%), главоболие (24%), пирексия (21%), пруритус (21%) и дерматит (20%).
Those most frequently reported were nausea (61% of patients), vomiting (61%), febrile neutropenia (32%), headache (24%), pyrexia (21%), pruritus (21%) and dermatitis (20%).
Въпреки че 76 пациенти (58%) са се оплакали от поне 1 сериозно, свързано с клофарабин, нежелано събитие, само 2 пациенти са прекъснали лечението поради нежелана реакция; и двамата с хипералбуминемия – единият, след получаване на 52 mg/ m2/ ден, а другият – след 70 mg/ m2/ ден клофарабин.
Although 76 patients (58%) experienced at least one serious clofarabine-related adverse event, only 2 patients discontinued treatment because of an adverse reaction; both with hyperbilirubinaemia, one after receiving 52 mg/ m2/ day and one after 70 mg/ m2/ day clofarabine.
Екзитусите на 4 пациенти, обаче, са преценени от изследователя като свързани с лечението с клофарабин: един пациент е получил свързан с клофарабин синдром на остро нарушена съдова пропускливост (acute vascular leak syndrome), който е допринесъл за развитие на сърдечен арест; един пациент е починал от респираторен дистрес и хепатоцелуларно увреждане; един пациент - от септичен шок и мултиорганна недостатъчност; и един пациент - от мултиорганна недостатъчност.
However, the deaths of 4 patients were considered by the study investigator to be related to treatment with clofarabine: one patient experienced clofarabine-related acute vascular leak syndrome that contributed to cardiac arrest; one patient died from respiratory distress and hepatocellular damage; one patient from septic shock and multi-organ failure; and one patient from multi-organ failure.
6 Нежелани реакции, преценени като свързани с клофарабин и съобщавани с честота ≥ 1/ 100 (т. e. при > 1/ 132 пациенти) в клинични изпитвания (Много чести = ≥ 1/ 10; Чести = ≥ 1/ 100 дo < 1/ 10) Инфекции и инфестации
Adverse events considered to be related to clofarabine reported at frequencies ≥ 1/ 100 (i. e. in > 1/ 132 patients) in clinical trials (Very common = ≥ 1/ 10; Common = ≥ 1/ 100 to < 1/ 10) Infections and infestations
Септичен шок *, сепсис, бактериемия, пневмония, херпес зостер, херпес симплекс, инфекции на имплантата, орална кандидоза
Septic shock*, sepsis, bacteraemia, pneumonia, herpes zoster, herpes simplex, implant infection, oral candidiasis
Неоплазми – доброкачествени и злокачествени (включително кисти и полипи)
Neoplasms benign and malignant (including cysts and polyps)
Синдром на туморна лиза *
Tumour lysis syndrome*
Много чести:
Blood and the lymphatic system disorders Very common:
Фебрилна неутропения Чести:
Neutropenia Immune system disorders Metabolism and nutrition disorders
Неутропения Чести:
Hypersensitivity Common:
Свръхчувствителност Чести:
Dehydration, anorexia, decreased appetite, decreased weight
Дехидратация, анорексия, намален апетит, намаляване на теглото Много чести:
Very common:
Тревожност Чести:
Anxiety Common:
Ажитираност, раздразнителност, нервност
Agitation, irritability, restlessness
Периферна невропатия, парестезии, сънливост, замайване, тремор
Peripheral neuropathy, paraesthesia, somnolence, dizziness, tremor
Нарушения на ухото и лабиринта Сърдечни нарушения Съдови нарушения
Ear and labyrinth disorders Cardiac disorders Vascular disorders
Увреден слух Чести:
Hearing impaired Common:
Перикардна ефузия *, тахикардия * Много чести:
Pericardial effusion*, tachycardia* Very common:
Зачервяване * Чести:
Flushing* Common:
Хипотония *, хематом
Hypotension*, haematoma
Синдром на нарушена капилярна нарушения
6 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Gastrointestinal disorders
пропускливост (Capillary leak syndrome) *, тахипнея, епистаксис, диспнея, кашлица
Capillary leak syndrome*, tachypnoea, epistaxis, dyspnoea, cough Very common:
Повръщане, диария, гадене Чести:
Vomiting, diarrhoea, nausea Common:
Хематемеза, хеморагия в устната кухина, болки в корема, болки в горната абдоминална област, кървене от гингивата, улцерации в устната кухина, прокталгия, стоматит
Haematemesis, mouth haemorrhage, abdominal pain, upper abdominal pain, gingival bleeding, mouth ulceration, proctalgia, stomatitis
Жълтеница, хипербилирубинемия *, повишени стойности на аланин (ALАT) * и аспартат (ASАT) * аминотрансферазата
Jaundice, hyperbilirubinaemia*, increases in alanine (ALT)* and aspartate (AST)* aminotransferases
Дерматит, пруритус Чести:
Dermatitis, pruritus Common:
Ексфолиативен дерматит, петехии, контузии, синдром на палмарно- плантарната еритродизестезия, генерализиран обрив, еритем, сърбящ обрив, алопеция, макулопапулозен обрив, кожни разстройства, локализирана ексфолиация, еритематозен обрив, кожна хиперпигментация, засилено изпотяване, суха кожа
Exfoliative dermatitis, petechiae, contusion, palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome, generalised rash, erythema, pruritic rash, alopecia, maculo-papular rash, skin disorder, localised exfoliation, erythematous rash, skin hyperpigmentation, increased sweating, dry skin
Нарушения на мускулно- скелетната система, съединителната тъкан и костите Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders Renal and urinary disorders General disorders and administration site conditions * = see below
Болки в гръдната стена, болки в костите, болки във врата и гърба, болки в крайниците, миалгия, артралгия Чести:
Chest wall pain, bone pain, neck and back pain, limb pain, myalgia, arthralgia Common:
Хематурия *
Haematuria* Very common:
Пирексия, възпалени лигавици, умора Чести:
Pyrexia, mucosal inflammation, fatigue Common:
Мултиорганна недостатъчност, болки, ригор, едем, периферен едем, промени в психичния статус, усещане за топлина, абнормни усещания,
Multi-organ failure, pain, rigors, oedema, peripheral oedema, mental status changes, feeling hot, feeling abnormal
7 Инфекции и инфестации като нежелани събития:
Infections and infestations adverse events:
Четиридесет и пет процента от пациентите са имали една или повече продължаващи инфекции преди лечението с клофарабин.
Forty five percent of patients had one or more ongoing infections prior to receiving treatment with clofarabine.
Осемдесет и един процента от пациентите, обаче, са получили поне една инфекция или инфестация като нежелана реакция след получаване на клофарабин (вж. точка 4. 4).
However, 81% of patients experienced at least one infections and infestations adverse event after receiving clofarabine (see section 4.4).
Тридесет и девет реакции при 22/ 132 пациенти са счетени за свързани с клофарабин, от които за сериозни са приети инфекция на имплантат (1 събитие), сепсис (1 събитие) и септичен шок (2 събития; 1 пациент е починал (вж. по- горе)).
Thirty nine events in 22/ 132 patients were considered to be related to clofarabine of which implant infection (1 event), sepsis (1 event) and septic shock (2 events; 1 patient died (see above)) were considered to be serious.
Синдром на системен възпалителен отговор (SIRS) или синдром на нарушена капилярна пропускливост (capillary leak syndrome):
Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) or capillary leak syndrome:
SIRS, синдром на нарушена капилярна пропускливост или синдром на туморна лиза са съобщени като нежелани реакции при 10% (13/ 132) от пациентите (вж. точка 4. 4).
SIRS, capillary leak syndrome or tumour lysis syndrome were reported as an adverse event in 10% (13/ 132) of patients (see section 4.4).
Счетено е, че тези събития са свързани с клофарабин при 11 пациенти:
These events were considered to be related to clofarabine in 11 patients:
SIRS (2 събития; и двете са разгледани като сериозни), синдром на нарушена капилярна пропускливост (3 събития; всичките са сериозни) и синдром на туморна лиза (7 събития; 4 от тях сериозни).
SIRS (2 events; both were considered to be serious), capillary leak syndrome (3 events; all of which were serious) and tumour lysis syndrome (7 events; 4 of which were serious).
Сърдечни нарушения като нежелани реакции:
Cardiac disorders adverse events:
Четиридесет и седем процента от пациентите са получили поне една нежелана реакция, проявила се като сърдечно нарушение.
Forty seven percent of patients experienced at least one cardiac disorders adverse event.
Петнадесет реакции при 12/ 132 пациенти са отчетени като свързани с клофарабин, като нито една не е била сериозна и най- често съобщаваната е тахикардия (7 събития; вж. точка 4. 4).
Fifteen events in 12/ 132 patients were considered to be related to clofarabine, none of which were serious and the most frequently reported being tachycardia (7 events; see section 4.4).
По- голямата част от тези събития на тахикардия, обаче, са били преходни, със синусов ритъм и са съобщени при пациенти със замъгляваща картината анемия и/ или инфекции.
However, the majority of these tachycardia events were transient, of sinus rhythm and reported in patients who had confounding anaemia and/ or infections.
Перикардна ефузия и перикардит са наблюдавани, като нежелани реакции, при 8% (10/ 132) от пациентите.
Pericardial effusion and pericarditis were reported as an adverse event in 8% (10/ 132) of patients.
Впоследствие всичките тези събития са оценени като свързани с клофарабин: перикардна ефузия (9 събития; 1 от които сериозно) и перикардит (1 събитие; не е сериозно).
These events were all subsequently assessed as being related to clofarabine: pericardial effusion (9 events; 1 of which was serious) and pericarditis (1 event; not serious).
При по- голямата част от пациентите (8/ 10) перикардната ефузия и перикардита са определени като асимптомни и с малко или никакво клинично значение при ехокардиографско изследване.
In the majority of patients (8/ 10), the pericardial effusion and pericarditis were deemed to be asymptomatic and of little or no clinical significance on echocardiographic assessment.
Перикардната ефузия, обаче, е била клинично значима при 2 пациенти с известно, свързано с нея хемодинамично компрометиране.
However, the pericardial effusion was clinically significant in 2 patients with some associated haemodynamic compromise.
Съдови нарушения като нежелани реакции:
Vascular disorders adverse events:
Петдесет и осем процента от пациентите са получили поне една нежелана реакция, проявила се като съдово нарушение.
Fifty eight percent of patients experienced at least one vascular disorders adverse event.
Двадесет и шест реакции при 24/ 132 пациенти са отчетени като свързани с клофарабин, като най- често съобщаваните са зачервяване (15 събития; не са сериозни) и хипотония (5 събития; едно от тях е счетено за сериозно; вж. точка 4. 4).
Twenty six events in 24/ 132 patients were considered to be related to clofarabine, the most frequently reported being flushing (15 events; not serious) and hypotension (5 events; one of which was considered to be serious; see section 4.4).
Мнозинството от тези хипотензивни събития, обаче, са наблюдавани при пациенти, които са имали замъгляващи картината тежки инфекции.
However, the majority of these hypotensive events were reported in patients who had confounding severe infections.
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища като нежелани реакции:
7 Renal and urinary disorders adverse events:
Тридесет и шест процента от пациентите са получили поне една нежелана реакция, проявила се като бъбречно или уринарно нарушение.
Thirty six percent of patients experienced at least one renal and urinary disorders adverse event.
Пет нежелани реакции при 4/ 132 пациенти са отчетени като свързани с клофарабин, като нито една не е била сериозна; хематурия (4 събития) и остра бъбречна недостатъчност (1 събитие).
Five adverse events in 4/ 132 patients were considered to be related to clofarabine, none of which were serious; haematuria (4 events) and acute renal failure (1 event).
В допълнение 9/ 132 пациенти, получаващи клофарабин, са имали поне силно повишен креатинин (поне 3- та степен повишен креатинин, съгласно ОКТ на НИР на САЩ), като повишен креатинин в кръвта е наблюдаван като нежелана реакция, несвързана с клофарабин в 2 случая (вж. точки 4. 3 и 4. 4).
In addition, 9/ 132 patients receiving clofarabine had at least severely elevated creatinine (at least US NCI CTC Grade 3 elevated creatinine) and increased blood creatinine was reported as an adverse event that was not related to clofarabine on 2 occasions (see sections 4.3 and 4.4).
Хепато- билиарни нарушения като нежелани реакции:
Hepato-biliary disorders adverse events:
Черният дроб е потенциален таргетен орган за токсичност на клофарабин и 26% от пациентите са получили поне една нежелана реакция, проявила се като хепато- билиарно нарушение (вж. точки 4. 3 и 4. 4).
The liver is a potential target organ for clofarabine toxicity and 26% of patients experienced at least one hepato-biliary disorders adverse event (see sections 4.3 and 4.4).
Четиринадесет реакции при 10/ 132 пациенти са отчетени като свързани с клофарабин, от които остър холецистит (1 събитие), холелитиаза (1 събитие), хепатоцелуларно увреждане (1 събитие; пациентът е починал (вж. по- горе)) и хипербилирубинемия (2 събития; пациентите са спрели терапията (вж. по- горе)) са преценени като сериозни.
Fourteen events in 10/ 132 patients were considered to be related to clofarabine of which acute cholecystitis (1 event), cholelithiasis (1 event), hepatocellular damage (1 event; patient died (see above)) and hyperbilirubinaemia (2 events; patients discontinued therapy (see above)) were considered to be serious.
8 ASАT и 19/ 131 повишени стойности на билирубина.
In addition, 55/ 129 patients receiving clofarabine had at least severely (at least US NCI CTC Grade 3) elevated ALT, 38/ 102 elevated AST and 19/ 131 elevated bilirubin levels.
Повишени стойности - съответно на ALАT и на ASАT, са наблюдавани като нежелана реакция в 2 случая, а повишени стойности на кръвния билирубин са наблюдавани като нежелана реакция в 1 случай; всичките 5 реакции са преценени като сериозни и свързани с клофарабин.
Increased ALT and increased AST were reported as an adverse event on 2 occasions each and increased blood bilirubin was reported as an adverse event on 1 occasion; all 5 events were considered to be severe and related to clofarabine.
По- голямата част от повишените стойности на ALАT и ASАT са се появили в рамките на 1 седмица от приложението на клофарабин и са били преходни (обикновено с продължителност < 2 седмици).
The majority of elevations in ALT and AST occurred within 1 week of clofarabine administration and were transient (typically of < 2 weeks duration).
Макар и по- рядко срещани, увеличените стойности на билирубина изглежда персистират по- дълго.
Although less common, elevations in bilirubin appeared to be more persistent.
Възможните симптоми на предозиране, обаче, се очаква да включват гадене, повръщане, диария и тежка костно- мозъчна супресия.
However, possible symptoms of overdose are expected to include nausea, vomiting, diarrhoea and severe bone marrow depression.
Досега, най - високата дневна доза, прилагана при хора, е 70 mg/ m2 за 5 последователни дни (двама педиатрични пациенти с ОЛЛ).
To date, the highest daily dose administered to human beings is 70 mg/ m2 for 5 consecutive days (2 paediatric ALL patients).
Препоръчва се незабавно прекратяване на терапията, внимателно наблюдение и предприемане на подходящи укрепващи мерки.
Immediate discontinuation of therapy, careful observation and initiation of appropriate supportive measures are recommended.
L01BB06
L01BB06
Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта не е възможно да се разполага с пълната информация за този продукт.
This means that due to the rarity of the disease it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Смята се, че неговата антитуморна активност се дължи на 3 механизма: • Инхибиране на ДНК полимераза α, което води до спиране на елонгацията на ДНК веригата и/ или ДНК синтезата/ репарацията; • Инхибиране на рибонуклеотид редуктазата с редукция на клетъчните пулове от дезоксинуклеотид трифосфат (дНТФ); • Нарушаване целостта на митохондриалната мембрана с освобождаване на цитохром C и на други проапоптотични фактори, което води до програмирана клетъчна смърт дори при неделящи се лимфоцити.
Its antitumour activity is believed to be due to 3 mechanisms: • DNA polymerase α inhibition resulting in termination of DNA chain elongation and/ or DNA synthesis / repair. • Ribonucleotide reductase inhibition with reduction of cellular deoxynucleotide triphosphate (dNTP) pools.
Първо, клофарабин трябва да дифузира или да бъде транспортиран до таргетните клетки, където е подложен на последователно фосфорилиране до моно - и бифосфат от вътреклетъчните кинази и накрая до активния конюгат - клофарабин 5 ’ - трифосфат.
Clofarabine must first diffuse or be transported into target cells where it is sequentially phosphorylated to the mono- and bi-phosphate by intracellular kinases, and then finally to the active conjugate, clofarabine 5’ -triphosphate.
Клофарабин има висок афинитет към един от активиращите фосфорилиращи ензими – дезоксицитидин киназа – който е по- висок от този на природния субстрат - дезоксицитидин.
Clofarabine has high affinity for one of the activating phosphorylating enzymes, deoxycytidine kinase, which exceeds that of the natural substrate, deoxycytidine.
В допълнение, клофарабин притежава по- голяма резистентност към клетъчно разграждане от аденозин деаминазата и намалена податливост към фосфоролитично отцепване, отколкото другите активни вещества от своя клас, докато афинитетът на клофарабин трифосфат към ДНК полимераза α и рибонуклеотид редуктазата е подобен или е по- голям от този на дезоксиаденозин трифосфата.
In addition, clofarabine possesses greater resistance to cellular degradation by adenosine deaminase and decreased susceptibility to phosphorolytic cleavage than other active substances in its class whilst the affinity of clofarabine triphosphate for DNA polymerase α and ribonucleotide reductase is similar to or greater than that of deoxyadenosine triphosphate.
9 Фармакодинамични ефекти:
Pharmacodynamic effects:
Той, също така, е активен срещу лимфоцити и макрофаги в латентно състояние.
It was also active against quiescent lymphocytes and macrophages.
За да стане възможно извършването на систематична оценка на отговорите, наблюдавани при пациентите, една независима комисия за преценка на повлияването от терапията, неработеща на принципа на слепия експеримент (Independent Response Review Panel (IRRP)) определи следните степени на отговор на базата на дефинициите, предоставени от групата по детска онкология (Children’ s Oncology Group):
To enable systematic evaluation of the responses seen in patients, an unblinded Independent Response Review Panel (IRRP) determined the following response rates based on definitions produced by the Children’ s Oncology Group:
ПР (CR) = Пълна ремисия
CR = Complete Remission
Пациенти, които отговарят на всеки един от следните критерии: • Без данни за циркулиращи бласти или екстрамедуларна болест; • M1 костен мозък (≤ 5% бласти); • Възстановен брой в периферията (тромбоцити ≥ 100 x 109/ l и АБН ≥ 1. 0 x 109/ l).
Patients who met each of the following criteria: • No evidence of circulating blasts or extramedullary disease • An M1 bone marrow (≤ 5% blasts) • Recovery of peripheral counts (platelets ≥ 100 x 109/ l and ANC ≥ 1.0 x 109/ l)
ПРт (CRp) = Пълна ремисия без възстановяване на общия тромбоцитен брой ЧР (PR) = Частична ремисия
CRp = Complete Remission in the Absence of Total Platelet Recovery PR = Partial Remission