natgillin/translations-raw huggingface dataset:
При клиничните изпитвания се наблюдава леко повишение на белите кръвни клетки (WBC) (приблизително 200 клетки/ microl разлика при WBC в сравнение с плацебо; средна изходна стойност на WBC приблизително 6 600 клетки/ microl) поради повишение на неутрофилите.
Across clinical studies, a small increase in white blood cell count (approximately 200 cells/ microl difference in WBC vs. placebo; mean baseline WBC approximately 6600 cells/ microl) was observed due to an increase in neutrophils.
При лечение с Januvia няма клинично значими промени в жизнените показатели или ЕКГ (включително в QTc интервала).
6 No clinically meaningful changes in vital signs or in ECG (including in QTc interval) were observed with Januvia treatment.
Пост- маркетингов опит:
Post-marketing Experience:
По време на пост- маркетинговия опит са съобщени следните допълнителни нежелани лекарствени събития (честотата не е известна): реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия, ангиоедем, обрив, уртикария и ексфолиативни състояния на кожата, включително синдром на Stevens- Johnson (вж. точка 4. 4).
During post-marketing experience the following additional side effects have been reported (frequency not known): hypersensitivity reactions including anaphylaxis, angioedema, rash, urticaria, and exfoliative skin conditions including Stevens-Johnson syndrome (see section 4.4).
При контролирани клинични изпитвания със здрави индивиди, еднократно приложени дози до 800 mg ситаглиптин се понасят по принцип добре.
During controlled clinical trials in healthy subjects, single doses of up to 800 mg sitagliptin were generally well tolerated.
Ситаглиптин е слабо диализируем.
Sitagliptin is modestly dialyzable.
При клинични изпитвания приблизително 13, 5% от дозата се отстранява при продължаваща 3 - до 4 часа хемодиализна сесия.
In clinical studies, approximately 13.5% of the dose was removed over a 3- to 4-hour hemodialysis session.
При преценка за клинична необходимост може да се предприеме по- продължителна диализа.
Prolonged hemodialysis may be considered if clinically appropriate.
Не е известно дали ситаглиптин се диализира при перитонеална диализа
It is not known if sitagliptin is dialyzable by peritoneal dialysis.
DPP- 4 инхибитор, ATC код:
DPP-4 Inhibitor, ATC code:
A10BH01.
A10BH01.
Januvia е от класа на пероралните антихипергликемични продукти наречени дипептидил пептидаза 4 (DPP- 4) инхибитори.
Januvia is a member of a class of oral anti-hyperglycaemic agents called dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitors.
Инкретин
The improvement in glycaemic control observed with this agent may be mediated by enhancing the levels of active incretin hormones.
7 хормоните, включително глюкагон- подобния пептид- 1 (GLP- 1) и глюкоза- зависимия инсулинотропен полипептид (GIP), се освобождават от тънките черва през деня, като нивата им се повишават като отговор при хранене.
Incretin hormones, including glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), are released by the intestine throughout the day, and levels are increased in response to a meal.
Инкретините са част от ендогенна система участваща във физиологичната регулация на глюкозната хомеостаза.
The incretins are part of an endogenous system involved in the physiologic regulation of glucose homeostasis.
Когато концентрациите на кръвната захар са нормални или повишени, GLP- 1 и GIP повишават синтеза и освобождаването на инсулин от панкреатичните бета- клетки чрез вътреклетъчни сигнални вериги включващи цикличен АМФ.
When blood glucose concentrations are normal or elevated, GLP-1 and GIP increase insulin synthesis and release from pancreatic beta cells by intracellular signaling pathways involving cyclic AMP.
Третирането с GLP- 1 или с DPP- 4 инхибитори на животински модели с диабет тип 2 демонстрира подобряване на реактивността на бета клетките по отношение на глюкоза и стимулира биосинтеза и освобождаването на инсулин.
Treatment with GLP-1 or with DPP-4 inhibitors in animal models of type 2 diabetes has been demonstrated to improve beta cell responsiveness to glucose and stimulate insulin biosynthesis and release.
При по- високи нива на инсулин, се подобрява поемането на глюкоза от тъканите.
With higher insulin levels, tissue glucose uptake is enhanced.
Освен това, GLP- 1 намалява секрецията на глюкагон от панкреатичните алфа клетки.
In addition, GLP-1 lowers glucagon secretion from pancreatic alpha cells.
Ефектите на GLP- 1 и GIP са глюкозозависими, така че когато концентрациите на кръвната захар са ниски, не се наблюдава стимулиране на инсулиново освобождаване и потискане на глюкагоновата секреция от GLP- 1.
The effects of GLP-1 and GIP are glucose-dependent such that when blood glucose concentrations are low, stimulation of insulin release and suppression of glucagon secretion by GLP-1 are not observed.
При GLP- 1 и при GIP, стимулирането на освобождаване на инсулин се покачва, когато глюкозата се повиши над нормалните концентрации.
For both GLP-1 and GIP, stimulation of insulin release is enhanced as glucose rises above normal concentrations.
Освен това, GLP- 1 не уврежда нормалния отговор на глюкагона при хипогликемия.
Further, GLP-1 does not impair the normal glucagon response to hypoglycaemia.
Активността на GLP- 1 и GIP се ограничава от DPP- 4 ензима, който бързо хидролизира инкретин хормоните до неактивни продукти.
The activity of GLP-1 and GIP is limited by the DPP-4 enzyme, which rapidly hydrolyzes the incretin hormones to produce inactive products.
Ситаглиптин предотвратява хидролизата на инкретин хормоните от DPP- 4, с което повишава плазмените концентрации на активните форми на GLP- 1 и GIP.
Sitagliptin prevents the hydrolysis of incretin hormones by DPP-4, thereby increasing plasma concentrations of the active forms of GLP-1 and GIP.
Като повишава нивата на активния инкретин, ситаглиптин повишава освобождаването на инсулин и понижава нивата на глюкагон по глюкоза- зависим начин.
By enhancing active incretin levels, sitagliptin increases insulin release and decreases glucagon levels in a glucose- dependent manner.
При пациенти с диабет тип 2 с хипергликемия, тези промени в нивата на инсулин и глюкагон водят до намаляване на хемоглобин A1c (HbA1c) и по- ниски концентрации на глюкоза на гладно и след нахранване.
In patients with type 2 diabetes with hyperglycaemia, these changes in insulin and glucagon levels lead to lower hemoglobin A1c (HbA1c) and lower fasting and postprandial glucose concentrations.
Глюкозозависимият механизъм на ситаглиптин се различава от механизма на сулфанилуреите, които повишават секрецията на инсулин дори когато нивата на глюкоза са ниски и това може да доведе до хипогликемия при пациенти с диабет тип 2 и нормални индивиди.
Sitagliptin is a potent and
Ситаглиптин е мощен и високо селективен инхибитор на ензима DPP- 4 и не потиска близките ензими DPP- 8 или DPP- 9 в терапевтични концентрации.
7 highly selective inhibitor of the enzyme DPP-4 and does not inhibit the closely-related enzymes DPP-8 or DPP-9 at therapeutic concentrations.
Таблица 2).
Overall, sitagliptin improved glycaemic control when given as monotherapy, when used in combination with metformin (initial or add-on therapy), in combination with a sulphonylurea (with or without metformin), and in combination with a thiazolidinedione, as measured by clinically relevant reductions in HbA1c from baseline at study endpoint (see Table 2).
Проведени са две изпитвания за оценка на ефикасността и безопасността на Januvia като монотерапия.
Two studies were conducted to evaluate the efficacy and safety of Januvia monotherapy.
Лечението със ситаглиптин в доза от 100 mg веднъж дневно като монотерапия дава значително подобрение по отношение на HbA1c, плазмена глюкоза на гладно (FPG), и ниво на глюкозата 2 часа след хранене (2 часа PPG), в сравнение с плацебо в две изпитвания, едното с 18 - и другото 24- седмична продължителност.
Treatment with sitagliptin at 100 mg once daily as monotherapy provided significant improvements in HbA1c, fasting plasma glucose (FPG), and 2-hour post-prandial glucose (2-hour PPG), compared to placebo in two studies, one of 18- and one of 24-weeks duration.
Наблюдавано е подобрение на сурогатните маркери на функциониране на бета клетката, в това число HOMA- β (Homeostasis Model Assessment- β), съотношението на проинсулин към инсулин и показателите за реактивността на бета клетките при теста за толерантност при често даване на храна.
Improvement of surrogate markers of beta cell function, including HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), proinsulin to insulin ratio, and measures of beta cell responsiveness from the frequently-sampled meal tolerance test were observed.
Наблюдаваната честота на хипогликемия при пациенти третирани с Januvia е сходна с тази при плацебо.
The observed incidence of hypoglycaemia in patients treated with Januvia was similar to placebo.
Телесното тегло в сравнение с изходните стойности не се повишава при лечение със ситаглиптин в нито едно от двете изпитвания, в сравнение със слабо редуциране при пациентите третирани с плацебо.
Body weight did not increase from baseline with sitagliptin therapy in either study, compared to a small reduction in patients given placebo.
При проучване с пациенти с диабет тип 2 и хронична бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс < 50 ml/ min), са изследвани безопасността и поносимостта на намалени дози ситаглиптин и по принцип са подобни на тази при плацебо.
In a study in patients with type 2 diabetes and chronic renal insufficiency (creatinine clearance < 50 ml/ min), the safety and tolerability of reduced doses of sitagliptin were investigated and generally similar to placebo.
В допълнение, намалението на HbA1с и FPG при ситаглиптин в сравнение с плацебо е като цяло подобно на това при други проучвания с монотерапия при пациенти с нормална бъбречна функция (вж. точка 5. 2).
In addition, the reductions in HbA1c and FPG with sitagliptin compared to placebo were generally similar to those observed in other monotherapy studies in patients with normal renal function (see section 5.2).
Броят на пациентите с умерена до тежка степен на бъбречна недостатъчност е твърде малък, за да потвърди безопасната употреба на ситаглиптин при този тип пациенти.
The number of patients with moderate to severe renal insufficiency was too low to confirm safe use of sitagliptin in this type of patients.
8 Ситаглиптин 100 mg веднъж дневно осигурява значимо подобрение на гликемичните параметри в сравнение с плацебо при две 24- седмични изпитвания за ситаглиптин като допълнително лечение, едното в комбинация с метформин и другото в комбинация с пиоглитазон.
Sitagliptin 100 mg once daily provided significant improvements in glycaemic parameters compared with placebo in two 24-week studies of sitagliptin as add-on therapy, one in combination with metformin and one in combination with pioglitazone.
Промяната в телесно тегло спрямо изходното ниво е подобна при пациенти лекувани със ситаглиптин и плацебо.
Change from baseline in body weight was similar for patients treated with sitagliptin relative to placebo.
При тези изпитвания има подобна честота на хипогликемия, съобщена при пациенти лекувани със ситаглиптин или плацебо.
In these studies there was a similar incidence of hypoglycaemia reported for patients treated with sitagliptin or placebo.
24- седмично плацебо контролирано клинично изпитване е предназначено да оцени ефикасността и безопасността на ситаглиптин (100 mg веднъж дневно) прибавен към глимепирид самостоятелно или глимепирид в комбинация с метформин.
A 24-week placebo-controlled study was designed to evaluate the efficacy and safety of sitagliptin (100 mg once daily) added to glimepiride alone or glimepiride in combination with metformin.
Добавянето на ситаглиптин към глимепирид самостоятелно или глимепирид и метформин, осигурява значително подобрение на гликемичните параметри.
The addition of sitagliptin to either glimepiride alone or to glimepiride and metformin provided significant improvements in glycaemic parameters.
При 24- седмично плацебо- контролирано факторално изпитване на начално лечение, ситаглиптин 50 mg в комбинация с метформин (500 mg ли 1 000 mg два пъти дневно) се постига значително подобрение на гликемичните параметри в сравнение с всяка монотерапия.
In a 24-week placebo-controlled factorial study of initial therapy, sitagliptin 50 mg twice daily in combination with metformin (500 mg or 1000 mg twice daily) provided significant improvements in glycaemic parameters compared with either monotherapy.
Таблица 2:
Table 2.
Резултати за HbA1c при изпитвания с плацебо контролирана монотерапия и комбинирано лечение *
HbA1c results in placebo-controlled monotherapy and combination therapy studies*
Средни
Placebo-corrected mean
Коригирана, спрямо
Mean
плацебо, средна промяна
change in HbA1c (%) at
на изходно ниво HbA1c (%)
baseline
изходно ниво HbA1c (%) на 24- та седмица †
baseline HbA1c (%)
- 0, 5
Week 24†
(- 0, 8, - 0, 4) - 0, 8 ‡
Monotherapy Studies
веднъж дневно (N= 229)
HbA1c (%)
8, 0
at Week 24†
- 0, 6
(95%
(- 1, 0, - 0, 6)
CI)
добавен
Sitagliptin 100 mg once daily§
- 0, 7
-0.5
- 0, 7 ‡
-0.6‡
съществуващо лечение с пиоглитазон (N=163) Ситаглиптин 100 mg
(N= 193) Sitagliptin 100 mg once daily (N= 229) Combination Therapy Studies
8, 1
8.0
- 0, 9
-0.6
(- 0, 9, - 0, 5)
(-0.8, -0.4) -0.8‡ (-1.0, -0.6)
- 0, 6 ‡ (- 0, 8, - 0, 3)
8
9
Mean
Средни
Mean change from
Коригирана, спрямо
change in HbA1c (%) at
стойности
baseline
Средна промяна спрямо
baseline HbA1c (%)
плацебо, средна промяна
Week 24†
Изпитване
Sitagliptin 100 mg once daily added to
на изходно ниво HbA1c (%)
HbA1c (%)
изходно ниво HbA1c (%) на 24- та седмица †
at Week 24†
спрямо изходно ниво HbA1c (%) на 24- та седмица † (95% CI)
(95% CI) -0.7‡
лечение глимепирид (N=102) Ситаглиптин 100 mg
ongoing metformin therapy (N=453) Sitagliptin 100 mg once daily added to
с
8.0
веднъж добавен
ongoing pioglitazone therapy (N=163) Sitagliptin 100 mg once daily added to
дневно към
-0.9
- 0, 9 ‡
(-0.9, -0.5) -0.6‡
съществуващо
ongoing glimepiride therapy (N=102) Sitagliptin 100 mg once daily added to
8, 3
8.4
- 0, 6
-0.3
(- 1, 1, - 0, 7) лечение глимепирид + метформин (N=115) Начално лечение (два
ongoing glimepiride + metformin therapy (N=115) Initial therapy (twice daily):
8, 8
8.3
- 1, 4
-0.6
- 1, 6 ‡
-0.9‡ (-1.1, -0.7) -1.6‡
пъти дневно): ситаглиптин 50 mg + метформин 500 mg (N=183)
Sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg (N=183) Initial therapy (twice daily):
(- 1, 8, - 1, 3)
(-1.8, -1.3)
Начално лечение (два пъти дневно): ситаглиптин 50 mg + метформин 1000 mg (N=178)
Sitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg (N=178)
- 2, 1 ‡ (- 2, 3, - 1, 8)
-2.1‡ (-2.3, -1.8)
* Популацията от всички лекувани пациенти( intention- to- treat анализ). † Най- малките средни квадрати са коригирани спрямо статуса при преходното антихипергликемично лечение и стойността на изходно ниво. ‡ p < 0. 001 в сравнение с плацебо или плацебо + комбинирано лечение. § HbA1c (%) на 18- та седмица.
* All Patients Treated Population (an intention-to-treat analysis). † Least squares means adjusted for prior antihyperglycaemic therapy status and baseline value. ‡ p < 0.001 compared to placebo or placebo + combination treatment. § HbA1c (%) at week 18.
При изпитване за сравняване ефикасността и безопасността от добавяне на Januvia 100 mg веднъж дневно или глипизид (сулфанилуреен продукт) при пациенти с неадекватен гликемичен контрол на монотерапия с метформин, ситаглиптин е подобен на глипизид по отношение намаляване на HbA1c.
In a study comparing the efficacy and safety of the addition of Januvia 100 mg once daily or glipizide (a sulphonylurea agent) in patients with inadequate glycaemic control on metformin monotherapy, sitagliptin was similar to glipizide in reducing HbA1c.
Средната доза на глипизид, използвана в сравнителната група е 10 mg на ден, като по време на изпитването приблизително 40% от пациентите са се нуждаели от доза ≤ 5 mg на ден.
The mean glipizide dose used in the comparator group was 10 mg per day with approximately 40% of patients requiring a glipizide dose of ≤ 5 mg/ day throughout the study.
Обаче, в групата на ситаглиптин поради липса на ефект повече пациенти са прекъснали, отколкото в групата на глипизид.
However, more patients in the sitagliptin group discontinued due to lack of efficacy than in the glipizide group.
Пациенти, лекувани със ситаглиптин показват значително средно понижение на телесното тегло спрямо изходното ниво в сравнение със значително повишение на теглото при пациенти получаващи глипизид (- 1, 5 срещу + 1, 1 kg).
Patients treated with sitagliptin exhibited a significant mean decrease from baseline in body weight compared to a significant weight gain in patients administered glipizide (-1.5 vs. +1.1 kg).
В това изпитване, отношението проинсулин към инсулин, което е маркер на ефективност на синтеза и освобождаване на инсулин, се подобрява при лечение със ситаглиптин и се влошава при лечение с глипизид.
In this study, the proinsulin to insulin ratio, a marker of efficiency of insulin synthesis and release, improved with sitagliptin and deteriorated with glipizide treatment.
Честотата на хипогликемията в групата на ситаглиптин (4, 9%) е значително по- ниска, отколкото в групата на глипизид (32, 0%).
The incidence of hypoglycaemia in the sitagliptin group (4.9%) was significantly lower than that in the glipizide group (32.0%).
Абсорбция След перорално приложение на 100 mg доза на здрави индивиди, ситаглиптин бързо се абсорбира, с достигане на върхови плазмени концентрации (медиана Tmax) 1 до 4 часа след дозирането, средна плазмена AUC на ситаглиптин 8, 52 μM• hr, Cmax - 950 nM.
Absorption Following oral administration of a 100-mg dose to healthy subjects, sitagliptin was rapidly absorbed, with peak plasma concentrations (median Tmax) occurring 1 to 4 hours post-dose, mean plasma AUC of sitagliptin was 8.52 μ M• hr, Cmax was 950 nM.
Абсолютната бионаличност на ситаглиптин е приблизително 87%.
The absolute bioavailability of sitagliptin is approximately 87%.
Тъй като приемането на Januvia едновременно с богата на мазнини храна не повлиява фармакокинетиката, Januvia може да се прилага с или без храна.
Since coadministration of a high-fat meal with Januvia had no effect on the pharmacokinetics, Januvia may be administered with or without food.
10 Плазмената AUC на ситаглиптин се повишава по доза- пропорционален модел.
Plasma AUC of sitagliptin increased in a dose-proportional manner.
Дозопропорционалност не е установена за Cmax и С24часа (Сmax се повишава повече, отколкото при доза- пропорционален модел, а С24часа се увеличава по- малко отколкото при доза- пропорционален модел).
Dose-proportionality was not established for Cmax and C24hr (Cmax increased in a greater than dose-proportional manner and C24hr increased in a less than dose-proportional manner).
Разпределение Средният обем на разпределение в стационарно състояние след еднократна интравенозно приложена доза от 100 mg ситаглиптин на здрави индивиди е приблизително 198 литра.
Distribution The mean volume of distribution at steady state following a single 100-mg intravenous dose of sitagliptin to healthy subjects is approximately 198 liters.
Метаболизъм Ситаглиптин се елиминира основно непроменен с урината, а метаболизирането е второстепенен път.
9 Metabolism Sitagliptin is primarily eliminated unchanged in urine, and metabolism is a minor pathway.
Елиминиране След приложение на перорална доза [14C] ситаглиптин на здрави индивиди, приблизително 100% от приложената радиоактивност се елиминира с фекалиите (13%) или урината (87%) до една седмица след приложението на дозата.
Elimination Following administration of an oral [14C]sitagliptin dose to healthy subjects, approximately 100% of the administered radioactivity was eliminated in faeces (13%) or urine (87%) within one week of dosing.
Привидният терминален t1/ 2 след 100 mg перорална доза ситаглиптин е приблизително 12, 4 часа.
The apparent terminal t1/ 2 following a 100-mg oral dose of sitagliptin was approximately 12.4 hours.
Бъбречна недостатъчност Проведено е отворено проучване при еднократно приложение за оценка на фармакокинетиката на намалена доза ситаглиптин (50 mg) при пациенти с различна степен на хронична бъбречна недостатъчност в сравнение с нормални контролни индивиди.
Renal insufficiency A single-dose, open-label study was conducted to evaluate the pharmacokinetics of a reduced dose of sitagliptin (50-mg) in patients with varying degrees of chronic renal insufficiency compared to normal healthy control subjects.
Проучването включва пациенти с бъбречна недостатъчност класифицирани на базата на креатининовия клирънс като лека (50 до < 80 ml/ min), умерена (30 до < 50 ml/ min) и тежка степен (< 30 ml/ min), както и пациенти в краен стадий на бъбречно заболяване (ESRD) на хемодиализа.
The study included patients with renal insufficiency classified on the basis of creatinine clearance as mild (50 to < 80 ml/ min), moderate (30 to < 50 ml/ min), and severe (< 30 ml/ min), as well as patients with end-stage renal disease (ESRD) on hemodialysis.
При пациентите с лека степен на бъбречна недостатъчност няма клинично значимо повишение на плазмената концентрация на ситаглиптин в сравнение с нормални здрави контролни индивиди.
Patients with mild renal insufficiency did not have a clinically meaningful increase in the plasma concentration of sitagliptin as compared to normal healthy control subjects.
11 пациенти с умерена степен на бъбречна недостатъчност, а приблизително четирикратно нарастване има при пациенти с тежка степен на бъбречна недостатъчност и при пациенти с ESRD на хемодиализа, в сравнение с нормални здрави контролни индивиди.
An approximately 2-fold increase in the plasma AUC of sitagliptin was observed in patients with moderate renal insufficiency, and an approximately 4-fold increase was observed in patients with severe renal insufficiency and in patients with ESRD on hemodialysis, as compared to normal healthy control subjects.
Ситаглиптин се отстранява слабо при хемодиализа (13, 5% за 3 - до 4- часова хемодиализна сесия започваща 4 часа след приложението).
Sitagliptin was modestly removed by hemodialysis (13.5% over a 3- to 4-hour hemodialysis session starting 4 hours postdose).
Januvia не се препоръчва за употреба при пациенти със умерена или тежка степен на бъбречна недостатъчност, включително тези с ESRD, тъй като опитът при тези пациенти е твърде ограничен.
Januvia is not recommended for use in patients with moderate or severe renal insufficiency including those with ESRD since experience in these patients is too limited.
(вж. точка 4. 2).
(See section 4.2.)
Чернодробна недостатъчност Не е необходима корекция на дозата Januvia при пациенти с лека или средно тежка чернодробна недостатъчност (оценка Child- Pugh ≤ 9).
Hepatic insufficiency No dosage adjustment for Januvia is necessary for patients with mild or moderate hepatic insufficiency (Child-Pugh score ≤ 9).
Няма клиничен опит с пациенти с тежка чернодробна недостатъчност (оценка Child- Pugh > 9).
There is no clinical experience in patients with severe hepatic insufficiency (Child-Pugh score > 9).
В същото време, тъй като ситаглиптин се елиминира основно бъбречно, не се очаква тежката чернодробна недостатъчност да повлияе върху фармакокинетиката на ситаглиптин.
However, because sitagliptin is primarily renally eliminated, severe hepatic insufficiency is not expected to affect the pharmacokinetics of sitagliptin.
Старческа възраст Не се налага корекция на дозата в зависимост от възрастта.
10 Elderly No dosage adjustment is required based on age.
Индивидите в напреднала възраст (65 до 80 години) имат приблизително 19% по- високи плазмени концентрации на ситаглиптин в сравнение с по- млади индивиди.
Elderly subjects (65 to 80 years) had approximately 19% higher plasma concentrations of sitagliptin compared to younger subjects.
Педиатрични пациенти Няма проучвания с Januvia при педиатрични пациенти.
Paediatric No studies with Januvia have been performed in paediatric patients.
Други характеристики на пациентите Не се налага корекция на дозата в зависимост от пол, раса или индекс на телесна маса (BMI).
Other patient characteristics No dosage adjustment is necessary based on gender, race, or body mass index (BMI).