natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Пациентите трябва да бъдат инструктирани да потърсят медицинска помощ при наличие на признаци/ симптоми (напр. продължителна кашлица, загуба на тегло, субфебрилитет), които настъпват по време на или след лечение с Humira и предполагат наличие на туберкулозна инфекция.
Some patients who have previously received treatment for latent or active tuberculosis have developed active tuberculosis while being treated with Humira.
Тези инфекции не са наблюдавани при пациенти приемащи TNF- блокери и това води до закъсняване с прилагането на подходящото лечение, което от понякога води до фатален изход.
These infections have not consistently been recognised in patients taking TNF-blockers and this has resulted in delays in appropriate treatment, sometimes resulting in fatal outcomes.
При пациенти, които проявяват признаци и развиват симптоми като треска, неразположение, загуба на тегло, потене, кашлица, дипнея, и/ или белодробни инфилтрати или други сериозни системни заболявания със или без съпътстващ шок, трябва да се очаква инвазивна инфекция и прилагането на Humira трябва бързо да бъде прекратено и да се започне подходящата противогъбична.
For patients who develop the signs and symptoms such as fever, malaise, weight loss, sweats, cough, dyspnea, and/ or pulmonary infiltrates or other serious systemic illness with or without concomitant shock an invasivie fungal infection should be suspected and administration of Humira should be promptly discontinued and appropriate antifungal therapy should be initiated.
63 Неврологични събития
Neurological events
В постмаркетинговия период много рядко след приложение на Humira са съобщавани сериозни алергични реакции, включително анафилаксия.
In postmarketing, serious allergic reactions including anaphylaxis have been reported
При проучване на 64 пациенти с ревматоиден артрит, които са били на лечение с Humira, не е установено потискане на свръхчувствителността от забавен тип, нивата на имуноглобулините или промяна в броя на ефекторните Т- В- NK- клетки, моноцити/ макрофаги и неутрофили.
In a study of 64 patients with rheumatoid arthritis that were treated with Humira, there was no evidence of depression of delayed-type hypersensitivity, depression of immunoglobulin levels, or change in enumeration of effector T-, B, - NK-cells, monocyte/ macrophages, and neutrophils.
Този рядък тип T -- клетъчен лимфом има много агресивно протичане и обикновено завършва фатално.
This rare type of T-cell lymphoma has a very aggressive disease course and is usually fatal.
Няма провеждани проучвания, които включват пациенти с анамнеза за злокачествени заболявания, или с продължаване на лечението при пациенти, които са развили злокачествено заболяване, докато са получавали Humira.
Thus additional caution should be exercised in considering Humira treatment of these patients (see section 4.8).
Следователно, трябва допълнително внимание, когато се има предвид лечение с Humira при тези пациенти (вж. точка 4. 8).
All patients, and in particular patients with a medical history of extensive immunosuppressant therapy or psoriasis patients with a history of PUVA treatment should be examined for the presence of non- melanoma skin cancer prior to and during treatment with Humira.
64 Хематологични реакции
Haematologic reactions
Редки съобщения за панцитопения, включително апластична анемия са докладвани с TNF - антагонисти.
Rare reports of pancytopenia including aplastic anaemia have been reported with TNF atagonists.
В хода на клинично проучване, обхващащо 226 възрастни индивиди с ревматоиден артрит, получавали адалимумаб или плацебо, са наблюдавани сходни антителни реакции на стандартната 23- валентна пневмококова ваксина, както и на тривалентната имунизация срещу грип.
Vaccinations Similar antibody responses to the standard 23-valent pneumococcal vaccine and the influenza trivalent virus vaccination were observed in a study in 226 adult subjects with rheumatoid arthritis who were
Едновременно прилагане на TNF- антагонисти и абатацепт.
Concurrent administration of TNF-antagonists and abatacept
65 TNF- антагонисти, без допълнителна клинична полза.
Concurrent administration of TNF-antagonists and abatacept has been associated with an increased risk of infections including serious infections compared to TNF-antagonists alone, without increased clinical benefit.
4. 5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
62 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Humira е изследван при пациенти с ревматоиден артрит, полиартикуларен ювенилен артрит и псориатичен артрит, приемащи Humira като монотерапия и такива, на съпътстващо лечение с метотрексат.
Humira has been studied in rheumatoid arthritis, polyarticular juvenile idiopathic arthritis and psoriatic arthritis patients taking Humira as monotherapy and those taking concomitant methotrexate.
Прилагането на Humira и анакинра не се препоръчва (вж. точка 4. 4 “ Едновременното прилагане на TNF- антагонисти и анакинра ”).
The combination of Humira and anakinra is not recommended (see section 4.4 “ Concurrent administration of TNF-antagonists and anakinra”).
Прилагането на Humira и anakinra не се препоръчва (вж. точка 4. 4 “ Едновременното прилагане на TNF- антагонисти и абатацепт ”).
The combination of Humira and abatacept is not recommended (see section 4.4 “ Concurrent administration of TNF-antagonists and abatacept”).
66 4. 8 Нежелани лекарствени реакции
4.8 Undesirable effects
Тези проучвания включват пациенти с ревматоиден артрит с открито наскоро заболяване или такова с голяма давност, полиартикуларен ювенилен идиопатимчен артрит, както и пациенти с псориатичен артрит, анкилозен спондилит и болестта на Crohn.
These trials included rheumatoid arthritis patients with short term and long standing disease, polyarticular juvenile idiopathic arthritis as well as psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn’ s disease and psoriasis patients.
Данните в таблица 1 обхващат основните контролирани проучвания, които включват обхващат 4 355 болни на лечение с Humira и 2 487 пациенти, получаващи плацебо или активна контрола по време на контролирания период от проучванията.
The data in Table 1 is based on the pivotal controlled Studies involving 4,355 patients receiving Humira and 2,487 patients receiving placebo or active comparator during the controlled period.
Процентът пациенти, които са прекратили лечението си поради нежелани събития по време на двойно- слепия, контролиран период на основните проучвания е 4, 5% в групата приемащи Humira и 4, 5 в групата на лечение с контрола.
The proportion of patients who discontinued treatment due to adverse events during the double-blind, controlled portion of pivotal studies was 4.5% for patients taking Humira and 4.5% for control treated patients.
Нежеланите събития, за които е поне възможно да са причинно свързани с приложението на адалимумаб за клиничните проучвания, както клинични, така и лабораторни, са показани по системи, орган, клас и честота (много чести ≥1/ 10, чести ≥1/ 100 и < 1/ 10, нечести ≥ 1/ 1 000 и < 1/ 100), редки < 1/ 1000 и много редки < 1/ 10 000 в таблица 1 по- долу.
63 Adverse events at least possibly causally-related to adalimumab for pivotal studies, both clinical and laboratory, are displayed by system organ class and frequency (very common ≥ 1/ 10; common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10; uncommon ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100 and rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000) in Table 1 below.
Таблица 1:
Table 1 Undesirable Effects in Clinical Studies
Нарушения нервната система *
vision disorder, ocular sensation disorders, infection, irriaation or inflammation of the eye
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения *
64 System Organ Class Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Инфекции и инфестации *
65 System Organ Class Infections and infestations
68 Нараняване и отравяне * Неоплазми - доброкачествени,
Neoplasms benign, malignant and
злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи) *
unspecified (including cysts and polyps)
хипертрензия, зачервяване
hypertension, flushing, haematoma
* допълнителна информация може да бъде намелена в точка 4. 3, 4. 4 и 4. 8 ** включително отворените продължения на проучванията
mood disorders, anxiety (including nervousness and agitation)
Реакция на мястото на инжектиране
66 Injection site reactions
В дванадесет плацебо- контролирани проучвания около 15% от болните лекувани с Humira са развили реакция на мястото на инжектиране (еритема и/ или сърбеж, хеморагия, болка или оток), сравнени с 9% от болните получили плацебо или активна контрола.
In the pivotal controlled trials, 15% of patients treated with Humira developed injection site reactions (erythema and/ or itching, haemorrhage, pain or swelling), compared to 9% of patients receiving placebo or active control.
В дванадесет контролирани проучвания честотата на инфекциите при пациентите лекувани с Humira е 1, 58 на пациенто- година, а при болните в плацебо групата и тази на активна контрола
In the pivotal controlled trials, the rate of infection was 1.58 per patient year in the Humira treated patients and 1.42 per patient year in the placebo and active control-treated patients.
Инфекциите са били предимно на горните дихателни пътища,
Most patients continued on Humira after the infection resolved.
бронхитe и на пикочните пътища.
The incidence of serious infections was 0.04 per patient year in Humira treated patients and 0.03 per patient year in placebo and active control − treated patients.
При контролираните и отворени проучвания с Humira са съобщавани сериозни инфекции (включително фатални инфекции, проявяващи се рядко), които включват съобщения за туберкулоза (включително милиарна и с извънбелодробни локализации) и инвазивни опортюнистични инфекции (например дисеминирана хистоплазмоза, или екстрапулмонална хистоплазмоза, бластомикоза, кокцидиоидомикоза, пневмоцити, кандидоза, аспергилоза и листериоза).
In controlled and open label studies with Humira, serious infections (including fatal infections, which occurred rarely) have been reported, which include reports of tuberculosis (including miliary and extra-pulmonary locations) and invasive opportunistic infections (e. g. disseminated or extrapulmonary histoplasmosis,, blastomycosis, coccidioidomycosis, pneumocystis, candidiasis, aspergillosis and listeriosis).
Повечето от случаите с туберкулоза са възникнали през първите 69 осем месеца след започване на лечението и могат да са израз на нова поява на латентно заболяване.
Most of the cases of tuberculosis occurred within the first eight months after initiation of therapy and may reflect recrudescence of latent disease.
В хода на контролирани изследвания при основни клинични проучвания на Humira с минимална продължителност 12 седмици при пациенти с умерена до тежка форма на ревматоиден артрит, псориатичен артрит, анкилозиращ спондилит, болестта на Crohn и псориазис, са наблюдавани злокачествени заболявания, различни от лимфома и немеланомен рак на кожата, при честота от 5, 9 (3, 5; 9, 9) на 1000 пациенто- години сред 3853 лекувани с Humira пациенти (95% интервал на достоверност) спрямо честота от 4, 3 (1, 8; 10, 4) на 1000 пациенто- години сpед 2183 пациенти от контролната група (при средна продължителност на лечението от 5, 5 месеца за групата с Humira и 3, 9 месеца за контролната група).
During the controlled portions of pivotal Humira trials at least 12 weeks in duration in patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn’ s disease and psoriasis, malignancies, other than lymphoma and non-melanoma skin cancer, were observed at a rate (95% confidence interval) of 5.9 (3.5, 9.9) per 1,000 patient-years among 3,853 Humira treated patients versus a rate of 4.3 (1.8, 10.4) per 1,000 patient-years among 2183 control patients (median duration of treatment was 5.5 months for Humira and 3.9 months for control-treated patients).
Честотата на немеланомните форми на рак на кожата при 95% интервал на достоверност е била 8, 8 (5, 7; 13, 5) на 1000 пациенто- години при пациентите, приемали Humira, и 2, 6 (0, 8; 8, 0) на 1000 пациенто- години при контролната група.
The rate (95% confidence interval) of non-melanoma skin cancers was 8.8 (5.7, 13.5) per 1000 patient-years among Humira-treated patients and 2.6 (0.8, 8.0) per 1,000 patient-years among control patients.
От тези форми на кожен рак плоскоклетъчният карцином с 95% интервал на достоверност е с честота 2, 5 (1, 1; 5, 6) на 1000 пациенто- години при лекуваните с Humira и 0, 9 (0, 1; 6, 1) на 1000 пациенто- години при контролната група.
Of these skin cancers, squamous cell carcinomas occurred at rates (95% confidence interval) of 2.5 (1.1, 5.6) per 1,000 patient-years among Humira-treated patients and 0 per 1,000 patient-years among control patients.
Честотата на лимфомите с 95% интервал на достоверност е била 0, 8 (0, 2; 3, 3) на 1000 пациенто- години сред получавалите Humira и 0, 9 (0, 1; 6, 1) на 1000 пациенто- години сред контролната група.
The rate (95% confidence interval) of lymphomas was 0.8 (0.2, 3.3) per 1,000 patient-years among Humira-treated patients and 0.9 (0.1, 6.1) per 1,000 patient-years among control patients.
При комбиниране на контролирани части от тези проучвания с открити, разширени проучвания със средна продължителност от приблизително 2, 7 години, обхващащи 4 767 пациенти и повече от 15 332 пациенто- години терапия, наблюдаваната честота на злокачествени заболявания, различни от лимфоми и немеланомни форми на кожен рак, е приблизително 8, 3 на 1000 пациенто- години.
When combining controlled portions of these trials and ongoing open label extension studies with a median duration of approximately 1.7 years including 6,539 patients and over 16,000 patient-years of therapy, the observed rate of malignancies, other than lymphoma and non-melanoma skin cancers is approximately 10.1 per 1,000 patient years.
Автоантитела
67 Autoantibodies
При проучвания I- V за ревматоиден артрит многокаратно е изследван серума на пациентите за автоантитела.
Patients had serum samples tested for autoantibodies at multiple time points in rheumatoid arthritis Studies I − V.
70 получаващи адалимумаб или плацебо.
Rheumatoid arthritis clinical trials: in controlled rheumatoid arthritis clinical trials (RA studies I − IV), elevations of ALT were similar in patients receiving adalimumab or placebo.
Клинични проучвания при псориатичен артрит: повишаването на ALT при пациентите с псориатичен артрит (PsA проучвания I- II) е по- често в сравнение с това при пациентите от клинични проучвания с ревматоиден артрит.
Psoriatic arthritis clinical trials: elevations in ALT were more common in psoriatic arthritis patients (PsA studies I - II) compared with patients in rheumatoid arthritis clinical studies.
Във всички проучвания на ревматоиден артрит, полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит и псориатичен артрит,, пациентите с повишени ALT са били асимптоматични като в повечето случаи повишаването е било преходно и е отшумяло в хода на терапията.
In all rheumatoid arthritis, polyarticular juvenile idiopathic arthritis, and psoriatic arthritis studies, patients with raised ALT were asymptomatic and in most cases elevations were transient and resolved on continued treatment.
71 Таблица 2 Нежелани реакции от постмаркетинговото проследяване и от фаза IV клинични проучвания
The additional adverse reactions in Table 2 have been reported from postmarketing surveillance or Phase IV clinical trials:
Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (включително кисти и полипи) *
Skin and subcutaneous tissue disorders Immune system disorders Neoplasmsbenign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Серумните нива на матриксните металопротеинази (ММР- 1 и ММР- 3), които предизвикват ремоделирането на тъканите водещо до деструкция на хрущялите, също намаляват след 72 приложение на Humira.
Serum levels of matrix metalloproteinases (MMP-1 and MMP-3) that produce tissue remodelling responsible for cartilage destruction were also decreased after Humira administration.
RA проучване III обхваща 619 болни с умерено изразена до тежка форма на активен ревматоиден артрит на възраст ≥18 години, които са имали неефективен отговор от приложението на метотрексат в дози 12, 5 до 25 mg или са имали непоносимост към 10 mg метотрeксат.
RA study III evaluated 619 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old, and who had an ineffective response to methotrexate at doses of 12.5 to 25 mg or have
Впоследствие на пациентите, включени в откритата продължаваща фаза, е прилагано 40 mg Humira през седмица за период до 60 месеца..
Thereafter, patients enrolled in an open-label extension phase in which 40 mg of Humira was administered every other week up to 60 months.
Първичната цел на RA проучванията I, II и III и вторичната цел на RA проучване IV е установяване на процента от пациенти, които са достигнали АКР 20 отговор на седмица 24 или
The primary end point in RA studies I, II and III and the secondary endpoint in RA study IV was the percentage of patients who achieved an ACR 20 response at Week 24 or 26.
Процентът на болните лекувани с Humira с отговор по АКР 20, 50 и 70 е постоянен в проучвания I, II и III.
The percent of Humira-treated patients achieving ACR 20, 50 and 70 responses was consistent across RA studies I, II and III.
N=60
Humirab/ MTXc n=207
N=63
6 months 12 months ACR 50
N=110 N=113
13.3% NA
N=200 N=207
65.1% NA
13, 3% NA
19.1% NA
65, 1% NA
46.0% NA
19, 1% 46, 0% NA NA
29.5% 24.0%
29, 5% 63, 3% 24. 0% 58. 9%
63.3% 58.9%
АКР 50 6 месеца 12 месеца
6 months 12 months ACR 70
RA проучване I на 24 седмица, проучване II на 26 седмица и проучване III на 24 и 52 седмица b 40 mg Humira приложени през седмица c MTX= метотрексат ** р < 0, 01, Humira спрямо плацебо
RA study I at 24 weeks, RA study II at 26 weeks, and RA study III at 24 and 52 weeks b 40 mg Humira administered every other week c MTX = methotrexate **p < 0.01, Humira versus placebo
В RA проучвания I- IV са подобрени всички индивидуални критерии на въпросника на АКР (брой на болезнени и оточни стави, оценка на лекаря и пациенти за активността на болестта и болката, индекс на инвалидизация, стойности на С- реактивен протеин в mg/ dl) на 24 или 26 седмици в сравнение с плацебо.
70 In RA studies I-IV, all individual components of the ACR response criteria (number of tender and swollen joints, physician and patient assessment of disease activity and pain, disability index (HAQ) scores and CRP (mg/ dl) values) improved at 24 or 26 weeks compared to placebo.
114 от 207 пациенти продължават да бъдат на Humira 40 mg през седмица в продължение на 60 месеца.
There were 114 out of 207 patients who continued on Humira 40 mg every other week for 60 months.
74 Таблица 4:
Humira/ MTX
На 52 седмица, 42, 9% от пациентите на комбинирана терапия Humira/ метотрексат достигнаха клинична ремисия (DAS28 < 2, 6) в сравнение с 20, 6% от пациентите на монотерапия с метотрексат и 23. 4% от пациентите на монотерапия с Humira.
At Week 52, 42.9% of patients who received Humira/ methotrexate combination therapy achieved clinical remission (DAS28 < 2.6) compared to 20.6% of patients receiving methotrexate monotherapy and 23.4% of patients receiving Humira monotherapy.
За пациентите на Humira/ метотрексат e установена статистически значима по- малка прогресия, в сравнение с пациентите получаващи метотрексат самостоятелно за 6 и 12 месеца.
Humira/ methotrexate patients demonstrated significantly less radiographic
(виж таблица 5).
71 progression than patients receiving methotrexate alone at 6 and 12 months (see Table 5).
От тях 66 пациенти не показват развитие на структурни увреждания, определени чрез промяната на TSS на нула или по- ниско.
Among those, 66 patients showed no progression of structural damage defined by a change in the TSS of zero or less..
Общ резултат по Sharp Резултат върху ерозиите
Total Sharp Score Erosion score d
2, 7 1. 6
2.7 1.6
0. 1 0. 0
0.1 0.0
2. 6 (1. 4, 3. 8) 1. 6 (0. 9, 2. 2)
2.6 (1.4, 3.8) 1.6 (0.9, 2.2)
≤ 0. 001c ≤ 0. 001
0.001c 0.001
JSNd резултати
JSN score
1. 0
1.0
0. 1
0.1
0. 9 (0. 3, 1. 4)
0.9 (0.3, 1.4)
0. 002
0.002
95% доверителен интервал за разликите в резултатите за промените между метотрексат и Humira c въз основа на ранков анализ d Joint Space Narrowing (стесняване на ставното пространство)
methotrexate b 95% confidence intervals for the differences in change scores between methotrexate and Humira. c Based on rank analysis d Joint Space Narrowing
В RA проучване V, структурната увреда беше оценена рентгенологично и показана като промяна в модифицираната скала на Sharp (вж. таблица 6).
In RA study V, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified total Sharp Score (see Table 6).
След 52 седмично и 104 седмично лечение, процентът пациенти без прогресия (промяната спрямо изходната модифицирана по Sharp < 0, 5) бе сигнификантно по- висока при комбинираната терапия с Humira/ метотрексат (съответно 63, 8% и 61, 2%) в сравнение с монотерапия метотрексат (съответно 37, 4% и 33, 5%, p < 0. 001) и монотерапия с Humira (съответно 50, 7%, p < 0, 002 и 44, 5%, p < 0, 001).
Following 52 weeks and 104 weeks of treatment, the percentage of patients without progression (change from baseline in modified Total Sharp Score ≤ 0.5) was significantly higher with Humira/ methotrexate combination therapy (63.8% and 61.2% respectively) compared to methotrexate monotherapy (37.4% and 33.5% respectively, p < 0.001) and Humira monotherapy (50.7%, p < 0.002 and 44.5%, p < 0.001 respectively).
Свързаното със здравословното състояние качество на живот и физически функции са оценени посредством индекс за инвалидизация на “ Въпросник за оценка на здравето ” (ВОЗ) във всичките четири добре контролирани проучвания, а в RA проучване III тази оценка е и
72 Health-related quality of life and physical function was assessed using the disability index of the Health Assessment Questionnaire (HAQ) in the four original adequate and well-controlled trials, which was a pre-specified primary endpoint at Week 52 in RA study III.
76 предварително зададена първична цел за оценка на 52 седмица.
All doses/ schedules of Humira in all four studies showed statistically significantly greater improvement in the disability index of the HAQ from baseline to Month 6 compared to placebo and in RA study III the same was seen at Week 52.
В проучване V, подобрението в индекса на инвалидизация по ВОЗ и физическия показател по SF 36, показват по- значително подобрение (p < 0, 001) на седмица 52 при комбинираната терапия с Humira/ метотрексат спрямо монотерапия с метотрексат и монотерапия с Humira, което се запазва до 104 седмица.
In RA study V, the improvement in the HAQ disability index and the physical component of the SF 36 showed greater improvement (p < 0.001) for Humira/ methotrexate combination therapy versus methotrexate monotherapy and Humira monotherapy at Week 52, which was maintained through Week 104.
77 Таблица 8 PedACR отговор при JIA проучването
73 Table 8 Ped ACR Responses in the JIA study
Двойно- сляпа фаза
Double Blind
Средно време за изостряне на заболяването a
Median time to disease flare a
Псориатичен артрит
Psoriatic arthritis Humira, 40 mg every other week, was studied in patients with moderately to severely active psoriatic arthritis in two placebo-controlled studies, PsA studies I and II.
PsA проучване I с 24- седмична продължителност, обхваща 313 възрастни пациенти с неадекватен отговор към терапия с нестероидни противовъзпалителнисредства, от които около 50% са приемали метотрексат.
PsA study I with 24 week duration, treated 313 adult patients who had an inadequate response to non-steroidal anti-inflammatory drug therapy and of these, approximately 50% were taking methotrexate.
PsA проучване II с 12- седмична продължителност, обхваща 100 пациенти с неадекватен отговор към терапия към модифициращи заболяването антиревматични лекарствени продукти.
PsA study II with 12 -week duration, treated 100 patients who had an inadequate response to DMARD therapy.
Има недостатъчни доказателства за ефикасността на Humira при пациенти с подобен на псориатична артропатия анкилозиращ спондилит, поради малкият брой изследвани пациенти
There is insufficient evidence of the efficacy of Humira in patients with ankylosing spondylitis-like psoriatic arthropathy due to the small number of patients studied.