natgillin/translations-raw huggingface dataset:
- свръхчувствителност към активното вещество тенектеплазе и някое от помощните
- Hypersensitivity to the active substance tenecteplase and to any of the excipients
вещества
4.4 Special warnings and precautions for use
Кървене Най- често срещаното усложнение по време на лечението с Metalyse е кървенето.
Bleeding The most common complication encountered during Metalyse therapy is bleeding.
Тъй като по време на терапията с Metalyse фибрина се лизира, може да се наблюдава кървене от мястото на скорошно пунктиране.
As fibrin is lysed during Metalyse therapy, bleeding from recent puncture site may occur.
По време на лечението с Metalyse трябва да се избягва използването на твърди катетри, както и интрамускулно инжектиране и неналежащи манипулации върху пациентите.
The use of rigid catheters as well as intramuscular injections and non-essential handling of the patient should be avoided during treatment with Metalyse.
Най- често се наблюдава кървене от мястото на инжектиране и по- рядко от урогениталния тракт и венците.
Most frequently haemorrhage at the injection site, and occasionally genitourinary and gingival bleeding were observed.
При криопреципитатно вливане се цели постигане на ниво на фибриноген от 1 g/ l.
A target fibrinogen level of 1 g/ l is desirable with cryoprecipitate infusion.
В следните състояния рискът от използването на Metalyse може да се повиши и трябва да бъде съпоставен с очакваните ползи:
In the following conditions, the risk of Metalyse therapy may be increased and should be weighed against the anticipated benefits:
- систолно кръвно налягане > 160 mm Hg
- Systolic blood pressure > 160 mm Hg
- мозъчносъдова болест
- Cerebrovascular disease
- голяма вероятност от съществуване на тромби в лявата половина на сърцето, например
- Recent gastrointestinal or genitourinary bleeding (within the past 10 days)
митрална стеноза или предсърдни фибрилации
- High likelihood of left heart thrombus, e. g., mitral stenosis with atrial fibrillation
- известна скорошна (в последните 2 дни) интрамускулна инжекция
- Any known recent (within the past 2 days) intramuscular injection
- напреднала възраст над 75 години
- Advanced age, i. e. over 75 years
- ниско телесно тегло < 60 kg
- Low body weight < 60 kg
Аритмии Коронарната тромболиза може да доведе до аритмии, свързани с реперфузията.
Arrhythmias Coronary thrombolysis may result in arrhythmias associated with reperfusion.
Препоръчително е, когато се прилага Metalyse да е осигурена възможност за провеждане на антиаритмична терапия (пейсмейкър, дефибрилатор), в случаи че възникнат брадикардия и/ или камерна тахиаритмия.
It is recommended that antiarrhythmic therapy for bradycardia and/ or ventricular tachyarrhythmias (pacemaker, defibrillator) be available when Metalyse is administered.
ГликопротеинIIb/ IIIa антагонисти Едновременното използване на GPIIb/ IIIa антагонисти повишава риска от кървене.
GPIIb/ IIIa antagonists Concomitant use of GPIIb/ IIIa antagonists increases bleeding risk.
Повторно приложение Тъй като до сега няма опит с повторното приложение на Metalyse, то не се препоръчва.
Re-administration Since at present there is no experience with re-administration of Metalyse, the re-administration is not recommended.
Въпреки това, не е наблюдавано образуване на антитела към молекулата на тенектеплазе.
However, no antibody formation to the tenecteplase molecule has been observed.
4 започнато подходящо лечение.
If an anaphylactoid reaction occurs, the injection should be discontinued immediately and appropriate therapy should be initiated.
При всички случаи, тенектеплазе не трябва да бъде прилаган повторно преди да бъдат изследвани хемостатичните фактори като фибриноген, плазминоген и алфа2- антиплазмин.
In any case, tenecteplase should not be re-administered before assessment of haemostatic factors like fibrinogen, plasminogen and alpha2-antiplasmin.
Първична перкутанна коронарна интервенция (ПКИ) Ако според съответните настоящи препоръки за лечение е планирана първична ПКИ, Metalyse не трябва да се прилага, както е прилаган в проучването ASSENT- 4 PCI (вж. точка 5. 1).
Primary Percutaneous Coronary Intervention (PCI) If primary PCI is scheduled according to the current relevant treatment guidelines, Metalyse as administered in the ASSENT-4 PCI study (see section 5.1) should not be given.
Не са правени специални проучвания на взаимодействието на Metalyse с други лекарствени продукти, често използвани при пациенти с ОМИ.
No formal interaction studies with Metalyse and medicinal products commonly administered in patients with AMI have been performed.
Въпреки това, анализът на данните от повече от 12 хиляди пациенти, лекувани по време на фаза І, ІІ и ІІІ не показва каквото и да било клинично значимо взаимодействие с други лекарствени продукти, често използвани при пациенти с ОМИ и едновременно прилагани с Metalyse.
However, the analysis of data from more than 12,000 patients treated during phase I, II and III did not reveal any clinically relevant interactions with medicinal products commonly used in patients with AMI and concomitantly used with Metalyse.
Лекарствените продукти, които влияят върху коагулацията или тези, променящи функцията на тромбоцитите (например тиклопидин, клопидогрел, LMWH) може да повишат риска от кръвоизлив преди, по време и след лечението с Metalyse.
Medicinal products that affect coagulation or those that alter platelet function (e. g. ticlopidine, clopidogrel, LMWH) may increase the risk of bleeding prior to, during or after Metalyse therapy.
Едновременното използване на GPIIb/ IIIa антагонисти повишава риска от кървене.
Concomitant use of GPIIb/ IIIa antagonists increases bleeding risk.
Липсва опит от прилагане на тенектеплазе при бременни жени.
No experience in pregnant women is available for tenecteplase.
Тъй като изследванията при животни (вж. също точка 5. 3) показват висок риск от вагинално кървене, предимно от плацентата, или загуба на бременност, трябва да се прецени съотношението между ползата от лечението и възможните рискове от тежки животозастрашаващи състояния.
Because animal studies (see also section 5.3) have shown a high risk of vaginal bleeding presumably from the placenta and of pregnancy loss, the benefit of treatment has to be evaluated against the potential risks which may aggravate an acute life-threatening situation.
Не е известно дали тенектеплазе се екскретира в кърмата.
It is not known if tenecteplase is excreted into breast milk.
В рамките на първите 24 часа след прилагане на тромболитична терапия кърмата не трябва да бъде използвана.
Breast milk should be discarded within the first 24 hours after thrombolytic therapy.
При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тежестта: много чести (> 1/ 10), чести (> 1/ 100 до < 1/ 10), нечести (> 1/ 1 000 до < 1/ 100), редки (> 1/ 10 000 до < 1/ 1 000), много редки (< 1/ 10 000).
Very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10), uncommon (> 1/ 1,000 ,< 1/100), rare (> 1/ 10,000, < 1/ 1,000), very rare (< 1/ 10,000).
Нарушения на имунната система: нечести:
Immune system disorders Uncommon:
анафилактоидни реакции (включително обрив, уртикария, бронхоспазъм, ларингеален оток)
Anaphylactoid reactions (including rash, urticaria, bronchospasm, laryngeal oedema)
Нарушения на нервната система: нечести:
Nervous system disorders Uncommon:
интракраниални кръвоизливи (като мозъчна хеморагия, мозъчен хематом, хеморагичен инсулт, хеморагична трансформация на инсулт, интракраниален хематом, субархноидален кръвоизлив) включително
Intracranial haemorrhage (such as cerebral haemorrhage, cerebral haematoma, haemorrhagic stroke, haemorrhagic transformation of stroke, intracranial haematoma, subarachnoid haemorrhage) including associated symptoms as somnolence, aphasia, hemiparesis, convulsion
5 свързаните с това симптоми като сомнолентност, афазия, хемипареза, конвулсии
Eye disorders
Нарушения на очите много редки:
Very rare:
очни хеморагии
Eye haemorrhage
Сърдечни нарушения:
Cardiac disorders Very common:
много чести:
Reperfusion arrhythmias may lead to cardiac
Реперфузионните аритмии могат да доведат до сърдечен арест, могат да бъдат животозастрашаващи и могат да изискват провеждането на конвенционално антиаритмично лечение.
5 arrest, can be life threatening and may require the use of conventional antiarrhythmic therapies.
хемоперикард
Haemopericardium
Съдови нарушения:
Vascular disorders Very common:
много чести: нечести:
Uncommon:
кървене емболизъм (тромботична емболизация)
Embolism (thrombotic embolisation)
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения: чести: нечести:
Uncommon:
епистаксис белодробен кръвоизлив
Epistaxis Pulmonary haemorrhage
Стомашно- чревни нарушения: чести:
Gastrointestinal disorders Common:
стомашно- чревно кървене (като стомашен кръвоизлив, кървене от стомашна язва, ректално кървене, хематемеза, мелена, кървене от устата), гадене, повръщане
Gastrointestinal haemorrhage (such as gastric haemorrhage, gastric ulcer haemorrhage, haemorrhage rectum, haematemesis, melaena, mouth haemorrhage), nausea, vomiting
ретроперитонеално кървене (като ретроперитонеален хематом)
Retroperitoneal haemorrhage (such as retroperitoneal haematoma)
Нарушения на кожата чести:
Skin and subcutaneous tissue disorders Common:
и подкожната тъкан екхимози
Ecchymosis
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища: чести:
Renal and urinary disorders Common:
урогенитално кървене (като хематурия, кървене в урогениталния тракт)
Urogenital haemorrhage (such as haematuria, haemorrhage urinary tract)
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение: много чести:
General disorders and administration site conditions Very common:
повърхностни кръвоизливи, обичайно от местата на убождане или травмирани кръвоносни съдове
Superficial bleeding, normally from punctures or damaged blood vessels
много чести: чести:
Common:
понижено кръвно налягане повишена телесна температура
Decreased blood pressure Increased body temperature
Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции много редки:
Injury, poisoning and procedural complications Very rare:
мастна емболизция (емболизация с кристали холестерол), която може да доведе до определени последици в засегнатите органи
Fat embolisation (cholesterol crystal embolism), which may lead to corresponding consequences in the organs concerned
Както при други тромболитични средства, следните нежелани реакции се съобщават като последствие от инфаркт на миокарда и/ или прилагането на тромболитичната терапия:
As with other thrombolytic agents, the following events have been reported as sequelae of myocardial infarction and/ or thrombolytic administration:
- много чести (> 1/ 10): хипотония, нарушения в сърдечния ритъм и честота, ангина
- very common (> 1/ 10): hypotension, heart rate and rhythm disorders, angina pectoris
кардиогенен шок, перикардит, белодробен оток
- common (> 1/ 100, < 1/ 10): recurrent ischaemia, heart failure, reinfarction, cardiogenic shock,
6
pericarditis, pulmonary oedema
- нечести (> 1/ 1 000, < 1/ 100): внезапно спиране на сърдечната дейност, митрална
- uncommon (> 1/ 1,000, < 1/ 100): cardiac arrest, mitral insufficiency, pericardial effusion, venous
инсуфициенция, перикарден излив, венозна тромбоза, сърдечна тампонада, руптура на миокарда
thrombosis, cardiac tamponade, myocardial rupture
- редки (> 1/ 10 000, < 1/ 1 000): белодробен емболизъм
- rare (> 1/ 10,000, < 1/ 1,000): pulmonary embolism
Тези сърдечно- съдови инциденти могат да бъдат животозастрашаващи и да доведат до летален изход.
These cardiovascular events can be life-threatening and may lead to death.
В случай на тежко и продължително кървене може да се обсъди заместителна терапия (плазма, тромбоцити), вж. също точка 4. 4.
In case of severe prolonged bleeding substitution therapy may be considered (plasma, platelets), see also section 4.4.
Фармакотерапевтична група: антитромботични средства, ATC код:
Pharmacotherapeutic group: antithrombotic agents, ATC code:
B01AD11
B01A D11
Механизъм на действие Тенектеплазе е рекомбинантен фибрин- специфичен активатор на плазминогена, който е получен от естествен t- PA чрез модификация на протеиновата структура на три места.
Mechanism of action Tenecteplase is a recombinant fibrin-specific plasminogen activator that is derived from native t-PA by modifications at three sites of the protein structure.
Тенектеплазе има по- висока специфичност към фибрин и по- голяма резистентност към инактивиране от ендогенния му инхибитор (PAI – 1) в сравнение с естествения t- PA.
Tenecteplase has a higher fibrin specificity and greater resistance to inactivation by its endogenous inhibitor (PAI-1) compared to native t-PA.
Фармакодинамични ефекти След прилагане на тенектеплазе се наблюдава дозозависима консумация на α2- антиплазмин (инхибитор на течната фаза на плазмина) с последващо повишаване на системното ниво на плазмина.
Pharmacodynamic effects After administration of tenecteplase dose dependent consumption of α 2-antiplasmin (the fluid-phase inhibitor of plasmin) with consequent increase in the level of systemic plasmin generation have been observed.
В сравнителните проучвания при пациенти, лекувани с максимална доза тенектеплазе (10 000 U, съответстващи на 50 mg), се наблюдава по- малко от 15% намаление на фибриногена и по- малко от 25% намаление на плазминогена, докато прилагането на алтеплазе води до приблизително 50% редукция на нивата на фибриноген и плазминоген.
In comparative studies a less than 15% reduction in fibrinogen and a less than 25% reduction in plasminogen were observed in subjects treated with the maximum dose of tenecteplase (10,000 U, corresponding to 50 mg), whereas alteplase caused an approximately 50% decrease in fibrinogen and plasminogen levels.
Клинични ефекти Данните от ангиографските проучвания във фаза І и ІІ сочат, че тенектеплазе, приложен като еднократна интравенозна инжекция болус, е ефективен за разтварянето на кръвните съсиреци в свързаната с инфаркта артерия на пациенти с ОМИ, като ефекта зависи от дозата.
Clinical effects Patency data from the phase I and II angiographic studies suggest that tenecteplase, administered as a single intravenous bolus, is effective in dissolving blood clots in the infarct-related artery of subjects experiencing an AMI on a dose related basis.
Едно голямо проучване върху смъртността (ASSENT II) при приблизително 17 000 пациенти показва, че тенектеплазе е терапевтично еквивалентен на алтеплазе за редуциране на смъртността (6, 2% за двете терапии, след 30 дни, горна граница от 95% CI за степента на относителния риск 1, 124) и че употребата на тенектеплазе е свързана със статистически значимо по- ниска честота на извънчерепните кръвоизливи (26, 4% в сравнение с 28, 9%, р=0, 0003).
17,000 patients showed that tenecteplase is therapeutically equivalent to alteplase in reducing mortality (6.2% for both treatments, at 30 days, upper limit of the 95% CI for the relative risk ratio 1.124) and that the use of tenecteplase is associated with a significantly lower incidence of non-intracranial bleedings (26.4% vs.
Това означава статистически значимо по- ниска необходимост от трансфузии (4, 3% в сравнение с 5, 5%, р=0, 0002).
5.5%, p=0.0002).
Интракраниални кръвоизливи се наблюдават с честота 0, 93% за тенектеплазе в сравнение с 0, 94% за алтеплазе.
0.94% for tenecteplase and alteplase, respectively.
Ограничените клинични данни и коронарната проходимост показват, че пациентите с ОМИ са лекувани успешно в периода след 6- ия час от появата на симптомите.
Coronary patency and limited clinical outcome data showed that AMI patients have been successfully treated later than 6 hours after symptom onset.
7 ASSENT- 4 PCI проучването има за цел да покаже дали предхождащо лечение с пълна доза тенектеплазе, съпътствано от единична болус доза до 4 000 IU нефракциониран хепарин, приложени преди първична перкутанна коронарна интервенция (ПКИ) при 4000 пациенти с обширен миокарден инфаркт, която трябва да се проведе в рамките на 60 до 180 минути, води до по- добри крайни резултати в сравнение със самостоятелното привеждане на първична ПКИ.
The ASSENT-4 PCI study was designed to show if in 4000 patients with large myocardial infarctions pre-treatment with full dose tenecteplase and concomitant single bolus of up to 4,000 IU unfractionated heparin administered prior to primary Percutaneous Coronary Intervention (PCI) to be performed within 60 to 180 minutes leads to better outcomes than primary PCI alone.
Проучването е преждевременно прекратено при достигане на 1667 рандомизирани пациенти, поради значимо по- високата смъртност при групата с подпомогната ПКИ, приемаща тенектеплазе.
The trial was prematurely terminated with 1667 randomised patients due to a numerically higher mortality in the facilitated PCI group receiving tenecteplase.
Стойностите на първичната крайна точка, която е съвкупност от смъртност или кардиогенен шок или застойна сърдечна недостатъчност в рамките на 90 дни са значимо по - високи при групата, подложена на изследвания режим с тенектеплазе, последван от рутинна незабавна ПКИ:
The occurrence of the primary endpoint, a composite of death or cardiogenic shock or congestive heart failure within 90 days, was significantly higher in the group receiving the exploratory regimen of tenecteplase followed by routine immediate PCI:
18, 6% (151/ 810) в сравнение с 13, 4% (110/ 819) в групата само с ПКИ, p=0, 0045.
18.6% (151/ 810) compared to 13.4% (110/ 819) in the PCI only group, p=0.0045.
Тази значима разлика между групите по отношение на първичната крайна точка на 90- ия ден вече е била налична вътреболнично и на 30- ия ден.
This significant difference between the groups for the primary endpoint at 90 days was already present in-hospital and at 30 days.
Числено всички от компонентите на комбинираната клинична крайна точка са в полза на режима със самостоятелна ПКИ: съответно, смъртност:
Numerically all of the components of the clinical composite endpoint were in favour of the PCI only regimen: death:
6, 7% спрямо 4, 9% p=0, 14; кардиогенен шок:
6.3% vs.
6, 3% спрямо 4, 8% p=0, 19; застойна сърдечна недостатъчност:
12.0% vs.
12, 0% спрямо 9, 2% p=0, 06.
9.2% p=0.06 respectively.
Вторичните крайни точки, които са повторен инфаркт и повторна реваскуларизация на свързаната с инфаркта артерия са значително по- високи при групата с предхождащо лечение с тенектеплазе: повторен инфаркт:
The secondary endpoints re-infarction and repeat target vessel revascularisation were significantly increased in the group pre-treated with tenecteplase: re- infarction:
6, 1% спрямо 3, 7% p=0, 0279; повторна реваскуларизация на свързаната с инфаркта артерия:
3.7% p=0.0279; repeat target vessel revascularisation:
6, 6% спрямо 3, 4% p=0, 0041.
3.4% p=0.0041.
Следните нежелани лекарствени реакции са наблюдавани по- често при прилагането на тенектеплазе преди ПКИ: интракраниална хеморагия:
7 The following adverse events occurred more frequently with tenecteplase prior to PCI: intracranial haemorrhage:
1% спрямо 0% p=0, 0037; инсулт:
1.8% vs.
1, 8% спрямо 0% p < 0, 0001; големи кръвоизливи:
0% p < 0.0001; major bleeds:
5, 6% спрямо 4, 4% p=0, 3118; малки кръвоизливи:
4.4% p=0.3118; minor bleeds:
25, 3% спрямо 19, 0% p= 0, 0021; необходимост от провеждането на кръвна трансфузия:
19.0% p= 0.0021; blood transfusions:
6, 2% спрямо 4, 2% p=0, 0873; внезапно запушване на кръвоносен съд:
4.2% p=0.0873; abrupt vessel closure:
1, 9% спрямо 0, 1% p=0, 0001.
0.1% p=0.0001.
Той се извежда от циркулацията чрез свързване със специфични рецептори в черния дроб, което е последвано от разграждането му до малки пептиди.
Tenecteplase is cleared from circulation by binding to specific receptors in the liver followed by catabolism to small peptides.
Свързването с чернодробните рецептори, обаче, е по- ниско в сравнение с това на естествения t- PA, което води до удължен полуживот.
Binding to hepatic receptors is, however, reduced compared to native t- PA, resulting in a prolonged half-life.
Данните за разпределението в тъканите и елиминирането са получени от проучвания с радиоактивно маркиран тенектеплазе при плъхове.
Data on tissue distribution and elimination were obtained in studies with radioactively labeled tenecteplase in rats.
Не е ясно дали и до каква степен тенектеплазе се свързва с плазмените протеини при хора.
It is not known whether and to what extent tenecteplase binds to plasma proteins in humans.
Началният доминантен полуживот е 24±5, 5 (средна стойност±SD) min, който е пет пъти по- дълъг отколкото на естествения t- PA.
The initial, dominant half life is 24 ± 5.5 (mean +/ -SD) min, which is 5 times longer than native t-PA.
Терминалният полуживот е 129±87 min, а плазменият клирънс е 119±49 ml/ min.
The terminal half-life is 129 ± 87 min, and plasma clearance is 119 ± 49 ml/ min.
Жените като цяло имат по- нисък клирънс, отколкото мъжете, но това може да се обясни с по- ниското им телесно тегло.
Women exhibit in general lower clearance than men, but this can be explained by the generally lower body weight of women.
Ефектът на бъбречната и чернодробната дисфункция върху фармакокинетиката на тенектеплазе при хора не известен.
The effect of renal and hepatic dysfunction on pharmacokinetics of tenecteplase in humans is not known.
Няма достатъчно опит за коригиране дозата на тенектеплазе при пациенти с чернодробна и тежка бъбречна недостатъчност.
There is no specific experience to guide the adjustment to tenecteplase dose in patients with hepatic and severe renal insufficiency.
Въпреки това, на базата на проучванията върху животни, не се очаква бъбречната дисфункция да повлияе фармакокинетиката.
However, based on animal data it is not expected that renal dysfunction will affect the pharmacokinetics.
8 5. 3 Предклинични данни за безопасност
5.3 Preclinical safety data
Данните за фармакологичната безопасност при маймуни cynomolgus разкриват редукция на кръвното налягане, последвана от преходни промени в ЕКГ, но те се наблюдават при дози, значително по- високи от използваните в клиничната практика.
Safety pharmacology data in cynomolgus monkeys revealed reduction of blood pressure followed by changes of ECG, but these occurred at exposures that were considerably higher than the clinical exposure.
Вторична смърт е наблюдавана 1- 2 дни по- късно.
Secondary mortality was observed 1-2 days later.
L- аргинин фосфорна киселина полисорбат 20
L-arginine Phosphoric acid Polysorbate 20.
Разтворител: вода за инжекции
Water for injections.
Срок на годност на крайния продукт 2 години
Shelf life as packaged for sale 2 years
Приготвен разтвор При температура 2- 8°С химическата и физическата стабилност за употреба е 24 часа, а при температура 30°С – 8 часа.
Reconstituted solution Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 24 hours at 2-8°C and 8 hours at 30°C.
Ако не се използва незабавно, срокът и условията на съхранение на готовия 9 разтвор до употребата му са отговорност на този, който ще го използва и обикновено е не повече от 24 часа при температура 2- 8°С.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2-8°C.
Пластмасова спринцовка от 10 ml, предварително напълнена с 6 ml вода за инжекции за получаване на готовия разтвор.
10 ml plastic syringe pre-filled with 6 ml of water for injections for reconstitution.
1.
9 1.
Телесно тегло на пациента (kg)
Patients’ body weight
Съответен обем на получения разтвор (ml)
Volume of
Тенектеплазе (U)
Tenecteplase
Тенектеплазе (mg)
Tenecteplase
6 000
6,000
≥ 60 to < 70 ≥ 70 to < 80 ≥ 80 to < 90
≥ 60 to < ≥ 70 to < ≥ 80 to <
7 8 9
70 7 80 8 90 9
7 000 8 000 9 000
7,000 8,000 9,000
35 40 45
35 40 45
Изтеглете в спринцовката необходимото количество готов разтвор Metalyse в зависимост от теглото на пациента.
Transfer the appropriate volume of reconstituted solution of Metalyse into the syringe, based on the patient’ s weight.
23 Февруари 2001 Дата на последно подновяване на разрешението за употреба:
23 February 2001 Date of last renewal:
23 Февруари 2006
23 February 2006
Metalyse 8 000 единици, прах и разтворител за инжекционен разтвор
Powder and solvent for solution for injection
Metalyse 8 000 единици 1 флакон съдържа 8 000 единици (40 mg) тенектеплазе (tenecteplase).
Metalyse 8,000 units 1 vial contains 8,000 units (40 mg) tenecteplase.