natgillin/translations-raw huggingface dataset:
В хода на контролирани изследвания при основните клинични проучвания на Humira с минимална продължителност 12 седмици при пациенти с умерена до тежка форма на ревматоиден артрит, псориатичен артрит, анкилозиращ спондилит болестта на Crohn и псориазис, са наблюдавани злокачествени заболявания, различни от лимфома и немеланомен рак на кожата, при честота от 5, 9( 3. 5, 9. 9) на 1000 пациенто- години сред 3853 лекувани с Humira пациенти (95% интервал на достоверност) спрямо честота от 4, 3 (1. 8, 10. 4) на 1000 пациенто - години сpед 2183 пациенти от контролната група (при средна продължителност на лечението от 5, 5 месеца за групата с Humira и 3, 9 месеца за контролната група).
During the controlled portions of pivotal Humira trials at least 12 weeks in duration in patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn’ s disease or psoriasis, malignancies, other than lymphoma and non-melanoma skin cancer, were observed at a rate (95% confidence interval) of 5.9 (3.5, 9.9) per 1,000 patient-years among 3,853 Humira treated patients versus a rate of 4.3 (1.8, 10.4) per 1,000 patient-years among 2,183 control patients (median duration of treatment was 5.5 months for Humira and 3.9 months for control-treated patients).
Честотата на немеланомните форми на рак на кожата при 95% интервал на достоверност е била 8. 8 (5. 7, 13. 5) на 1000 пациенто- години при пациентите, приемали Humira, и 2, 6 (0. 8, 8. 0) на 1000 пациенто - години при контролната група.
The rate (95% confidence interval) of non-melanoma skin cancers was 8.8 (5.7, 13.5) per 1,000 patient-years among Humira-treated patients and 2.6 (0.8, 8.0) per 1,000 patient-years among control patients.
От тези форми на кожен рак плоскоклетъчният карцином с 95% интервал на достоверност е с честота 2, 5 (1. 1, 5. 6) на 1000 пациенто- години при лекуваните с Humira и 0, 9 (0, 1; 6, 1) на 1000 пациенто- години при контролната група.
Of these skin cancers, squamous cell carcinomas occurred at rates (95% confidence interval) of 2.5 (1.1, 5.6) per 1,000 patient-years among Humira-treated patients and 0 per 1,000 patient-years among control patients.
Честотата на лимфомите с 95% интервал на достоверност е била 0, 8 (0. 2, 3. 3) на 1000 пациенто- години сред получавалите Humira и 0, 9 (0. 1, 6. 1) на 1000 пациенто- години сред контролната група.
The rate (95% confidence interval) of lymphomas was 0.8 (0.2, 3.3) per 1,000 patient-years among Humira-treated patients and 0.9 (0.1, 6.1) per 1,000 patient-years among control patients.
При комбиниране на контролирани части от тези проучвания с открити, разширени проучвания със средна продължителност от приблизително2, 7 години, обхващащи 4 767 пациенти и повече от 15 332 пациенто- години терапия, наблюдаваната честота на злокачествени заболявания, различни от лимфоми и немеланомни форми на кожен рак, е приблизително 8, 3 на 1000 пациенто- години.
When combining controlled portions of these trials and ongoing open label extension studies with a median duration of approximately 1.7 years including 6,539 patients and over 16,000 patient-years of therapy, the observed rate of malignancies, other than lymphoma and non-melanoma skin cancers is approximately 10.1 per 1,000 patient years.
Наблюдаваната честота при немеланомните форми на рак на кожата е приблизително 9, 3 на 1000 пациенто- години и 1, 2 на 1000 пациенто- години за лимфомите.
The observed rate of non-melanoma skin cancers is approximately 9.0 per 1,000 patient years, and the observed rate of lymphomas is approximately 1.1 per 1,000 patient years.
Същите данни
In post-marketing experience from January 2003, predominately in patients with rheumatoid arthritis, the reported rate of malignancies other than lymphomas and non-melanoma skin cancers is approximately 1.7 per 1,000 patient years.
41 за лимфомите и немеланомните форми на рак на кожата са 0, 4 и 0, 2 на 1000 пациенто- години, съответно (вж. точка 4. 4).
The reported rates for non-melanoma skin cancers and lymphomas are approximately 0.2 and 0.4 per 1,000 patient years, respectively (see section 4.4).
Има съобщения за редки случаи на хепатолиенален T- клетъчен лимфом при пациенти, лекувани с adalimumab (вж. точка 4. 4).
Rare post-marketing cases of hepatosplenic T-cell lymphoma have been reported in patients treated with adalimumab (see section 4.4).
Автоантитела
40 Autoantibodies
При пациентите с ранен ревматоиден артрит (продължителност на заболяването по- малко от 3 години) (RA проучване V), покачването на ALT е по- често при рамото на комбинирана терапия (Humira / метотрексат) в сравнение с рамото на монотерапия с метотрексат, или това на монотерапия с Humira.
In patients with early rheumatoid arthritis (disease duration of less than 3 years) (RAstudy V), elevations of ALT were more common in the combination arm (Humira / methotrexate) compared to the methotrexate monotherapy arm or the Humira monotherapy arm.
Клинични проучвания при болестта на Crohn: в хода на контролирани клинични проучвания при пациентите, лекувани с адалимумаб или плацебо се наблюдава сходно повишаване на нивата на ALT.
Crohn’ s disease clinical trials: in controlled clinical trials, elevations of ALT were similar in patients receiving adalimumab or placebo.
Таблица 2 Нежелани реакции от постмаркетинговото проследяване и от фаза IV клинични проучвания
The additional adverse reactions in Table 2 have been reported from postmarketing surveillance or Phase IV clinical trials:
Нежелани реакции Интестинална перфорация
Table 2 Undesirable Effects in Postmarketing Surveillance and Phase IV Clinical Studies
Хепато- билиарни нарушения *
System Organ Class Gastrointestinal disorders Hepatobiliary disorders Nervous system disorders
Нарушения на нервната система *
Adverse Reaction intestinal perforation reactivation of hepatitis B demyelinating disorders (e. g. optic neuritis, Guillain-Barré syndrome)
Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (включително кисти и полипи) *
Skin and subcutaneous tissue disorders Immune system disorders Neoplasm benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Не е установена доза- зависима токсичност на Humira по време на клиничните проучвания.
41 No dose-limiting toxicity was observed during clinical trials.
Адалимумаб модулира също и биологичните отговори, предизвикани или регулирани от TNF, в това число промени в нивата на адхезионните молекули, отговарящи за миграцията на левкоцитите (ELAM- 1, VCAM- 1 и ICAM- 1 със IC50 от 0, 1- 0, 2 nМ).
Adalimumab also modulates biological responses that are induced or regulated by TNF, including changes in the levels of adhesion molecules responsible for leukocyte migration (ELAM-1, VCAM-1, and ICAM-1 with an IC50 of0.1-0.2 nM).
43 Серумните нива на матриксните металопротеинази (ММР- 1 и ММР- 3), които предизвикват ремоделирането на тъканите водещо до деструкция на хрущялите, също намаляват след приложение на Humira.
Serum levels of matrix metalloproteinases (MMP-1 and MMP-3) that produce tissue remodelling responsible for cartilage destruction were also decreased after Humira administration.
При пациенти с полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит се наблюдава бързо снижаване на нивата на CRP.
A rapid decrease in CRP levels was also observed in patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis.
Humira е изследвана при над 3 000 болни във всички клинични проучвания при ревматоиден артрит.
Humira was evaluated in over 3000 patients in all rheumatoid arthritis clinical trials.
RA проучване I обхваща 271 болни с умерено изразена до тежка форма на активен ревматоиден артрит на възраст ≥18 години, при които е проведено неуспешно лечение с поне един модифициращ заболяването анти- ревматичен лекарствен продукт, и които са имали недостатъчен ефект от приложение на метотрексат в дози 12, 5 до 25 mg (10 mg при нисък толеранс към метотерксат) седмично и дозата на метотрексата е останала без промяна между 10 и 25 mg седмично.
RA study I evaluated 271 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old, had failed therapy with at least one disease-modifying, anti rheumatic drug and had insufficient efficacy with methotrexate at doses of 12.5 to 25 mg (10 mg if methotrexate-intolerant) every week and whose methotrexate dose remained constant at 10 to 25 mg every week.
RA проучване III обхваща 619 болни с умерено изразена до тежка форма на активен ревматоиден артрит на възраст ≥18 години, които са имали неефективен отговор от приложението на метотрексат в дози 12, 5 до 25 mg или са имали непоносимост към 10 mg метотрeксат.
RA study III evaluated 619 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old, and who had an ineffective response to methotrexate at doses of 12.5 to 25 mg or have been intolerant to 10 mg of methotrexate every week.
Втората получава 20 mg Humira седмично за 52 седмици.
The second received 20 mg of Humira every
Леченията включват метотрексат, лефлуномид, хидроксихлороквин, сулфасалазин и/ или златни соли.
These therapies include methotrexate, leflunomide, hydroxychloroquine, sulfasalazine and/ or gold salts.
Това проучване оценява ефективността на комбинацията Humira 40 mg, прилаган през седмица и метотрексат, монотерапията с Humira 40 mg през седмица и монотерапията с метотрексат, за редуциране на признаците и симптомите, както и честотата на прогресия на ставното увреждане при ревматоиден артрит за 104 седмици.
This study evaluated the efficacy of Humira 40 mg every other week/ methotrexate combination therapy, Humira 40 mg every other week monotherapy and methotrexate monotherapy in reducing the signs and symptoms and rate of progression of joint damage in rheumatoid arthritis for 104 weeks.
44 Първичната цел на RA проучванията I, II и III и вторичната цел на RA проучване IV е установяване на процента от пациенти, които са достигнали АКР 20 отговор на седмица 24 или 26.
The primary end point in RA studies I, II and III and the secondary endpoint in RA study IV was the percent of patients who achieved an ACR 20 response at Week 24 or 26.
Първичната цел на RA проучване V е установяване на процента от пациенти, които са достигнали АКР 50 отговор на седмица 52.
The primary endpoint in RA study V was the percent of patients who achieved an ACR 50 response at Week 52.
В допълнение, степента на АКР отговор се поддържа в повечето пациенти, проследени през откритата фаза, продължаваща до седмица 104. 114 от 207 пациенти продължават да бъдат на Humira 40 mg през седмица в продължение на 60 месеца.
There
В RA проучване IV е постигнат сигнификантно по- добър АКР 20 отговор при пациенти лекувани с Humira и стандартно лечение, отколкото при пациенти получавали плацебо и стандартна терапия (р < 0, 001).
In RA study IV, the ACR 20 response of patients treated with Humira plus standard of care was statistically significantly better than patients treated with placebo plus standard of care (p < 0.001).
В RA проучване V при пациенти с ранен ревматоиден артрит, нелекувани преди с метотрексат, комбинираната терапия с Humira и метотрексат доведе до по- бърз и значимо по- добър АКР 45 отговор на 52 седмица, отколкото монотерапията с метотрексат и монотерапията с Humira.
In RA study V with early rheumatoid arthritis patients who were methotrexate naïve, combination therapy with Humira and methotrexate led to faster and significantly greater ACR responses than methotrexate monotherapy and Humira monotherapy at Week 52 and responses were sustained at Week 104 (see Table 4).
AKR 20
Week
52 седмица 104 седмица АКР 50
62.6%
62, 6% 56, 0%
54.4%
54, 4% 49, 3%
72.8%
72, 8% 69, 4%
0.013
0, 013 0, 002
< 0.001
< 0, 001 < 0, 001
< 0.001
0, 043 0, 140
0.140
52 седмица 104 седмица АКР 70
ACR 50 52
45, 9% 42, 8%
45.9%
41, 2% 36, 9%
41.2%
61, 6% 59, 0%
61.6%
0, 317 0, 162
ACR 70 52
52 седмица 104 седмица
Week
27, 2% 28, 4%
27.2%
25, 9% 28, 1%
25.9%
45, 5% 46, 6%
45.5%
0, 656 0, 864
0.864
a. p- value е от сравнението на групите монотерапия с метотрексат и комбинирана терапия Humira/ метотрексат, използвайки теста на Mann- Whitney U. b. p- value е от сравнението на групите монотерапия с Humira и комбинирана терапия Humira/ метотрексат, използвайки теста на Mann- Whitney U. c. p- value е от сравнението на групите монотерапия Humira и монотерапия метотрексат, използвайки теста Mann- Whitney U.
a. p-value is from the pairwise comparison of methotrexate monotherapy and Humira/ methotrexate combination therapy using the Mann-Whitney U test. b. p-value is from the pairwise comparison of Humira monotherapy and Humira/ methotrexate combination therapy using the Mann-Whitney U test c. p-value is from the pairwise comparison of Humira monotherapy and methotrexate monotherapy using the Mann-Whitney U test
За пациентите на Humira/ метотрексат e установена статистически значима по- малка прогресия, в сравнение с пациентите получаващи метотрексат самостоятелно за 6 и 12 месеца.
Humira/ methotrexate patients demonstrated significantly less radiographic progression than patients receiving methotrexate alone at 6 and 12 months (see Table 5).
(виж таблица 5).
Data from
Данните от откритата продължаваща фаза показват, че намаляването на степента на прогресиране на структурните увреди се поддържа 60 месеца при някои от пациентите.
44 the open-label extension phase indicate that the reduction in rate of progression of structural damage is maintained for 60 months in a subset of patients.
113/ 207 от пациентите лекувани с 40 mg Humira през седмица са били оценявани рентгенологично след 5 години.
113/ 207 of patients originally treated with 40 mg Humira every other week were evaluated radiographically at 5 years.
Средна рентгенологична промяна след 12 месеца в RA проучване III
Table 5 Radiographic Mean Changes Over 12 Months in RA Study III
Плацебо/ MTX - Humira/ MTX (95% доверителен интервал b)
Placebo/ MTX- HUMIRA/ MTX
2, 7 1, 6
other
0, 1 0, 0
week
2, 6 (1, 4; 3. 8) 1, 6 (0, 9; 2, 2)
(95% Confidence Intervalb)
≤ 0, 001c ≤ 0, 001
a
JSNd резултати
Total Sharp Score Erosion score JSNd score
1, 0
2.7 1.6 1.0
0, 1
0.1 0.0 0.1
0, 9 (0, 3; 1, 4)
2.6 (1.4, 3.8) 1.6 (0.9, 2.2) 0.9 (0.3, 1.4)
0, 002
< <
a
0.001c 0.001 0.002
метотрексат b 95% доверителен интервал за разликите в резултатите за промените между метотрексат и Humira c въз основа на ранков анализ d Joint Space Narrowing (стесняване на ставното пространство)
methotrexate b 95% confidence intervals for the differences in change scores between methotrexate and Humira. c Based on rank analysis d Joint Space Narrowing
В RA проучване V, структурната увреда беше оценена рентгенологично и показана като промяна в модифицираната скала на Sharp (вж. таблица 6).
In RA study V, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified Total Sharp Score (see Table 6).
Средна рентгенологична промяна на 52 седмица в RA проучване V
Table 6 Radiographic Mean Changes at Week 52 in RA Study V
След 52 седмично и 104 седмично лечение, процентът пациенти без прогресия (промяната спрямо изходната модифицирана по Sharp < 0, 5) бе сигнификантно по- висока при комбинираната терапия с Humira/ метотрексат (съответно 63, 8% и 61, 2%) в сравнение с монотерапия метотрексат (съответно 37, 4% и 33, 5%, p < 0, 001) и монотерапия с Humira (съответно 50, 7%, p < 0, 002 и 44, 5%, p < 0, 001).
Following 52 weeks and 104 weeks of treatment, the percentage of patients without progression (change from baseline in modified Total Sharp Score ≤ 0.5) was significantly higher with Humira/ methotrexate combination therapy (63.8% and 61.2% respectively) compared to methotrexate monotherapy (37.4% and 33.5% respectively, p < 0.001) and Humira monotherapy (50.7%, p < 0.002 and 44.5%, p < 0.001 respectively).
Свързаното със здравословното състояние качество на живот и физически функции са оценени посредством индекс за инвалидизация на “ Въпросник за оценка на здравето ” (ВОЗ) във всичките четири добре контролирани проучвания, а в RA проучване III тази оценка е и
45 Health-related quality of life and physical function was assessed using the disability index of the Health Assessment Questionnaire (HAQ) in the four original adequate and well-controlled trials, which was a pre-specified primary endpoint at Week 52 in RA study III.
47 предварително зададена първична цел за оценка на 52 седмица.
All doses/ schedules of Humira in all four studies showed statistically significantly greater improvement in the disability index of the HAQ from baseline to Month 6 compared to placebo and in RA study III the same was seen at Week 52.
В RA проучване III, подобрението във физическата функция се запазва и на 260 седмица (60 месеца) от откритото лечение.
In RA study III, improvement in physical function was maintained through Week 260 (60 months) of open-label treatment.
В отворената фаза на проучването (OL LI) пациентите са разделени на две групи, MTX (метотрексат) - лекувани или не- лекувани с MTX.
In the open-label lead in phase (OL LI) patients were stratified into two groups, MTX (methotrexate)-treated or non-MTX- treated.
След 32 седмици или при изостряне на състоянието, пациентите са били подходящи за преминаване към отворената разширена фаза на проучването.
After 32 weeks or at disease flare, patients were eligible to enroll into the open label extension phase
48 Таблица 8 PedACR отговор при JIA проучването
46 Table 8 Ped ACR Responses in the JIA study
Humira 40 mg, прилагана през седмица, е изследвана на пациенти с умерено изразена до тежка форма на активен псориатичен артрит в две плацебо- контролирани проучвания, PsA проучвания I иII.
Humira, 40 mg every other week, was studied in patients with moderately to severely active psoriatic arthritis in two placebo-controlled studies, PsA studies I and II.
PsA проучване II с 12- седмична продължителност, обхваща 100 пациенти с неадекватен отговор към терапия към модифициращи заболяването антиревматични лекарствени продукти.
PsA study II with 12-week duration, treated 100 patients who had an inadequate response to DMARD therapy.
При приключване и на двете проучвания 383 пациенти са били включени в откритото проследяващо проучване, в което 40 mg Humira e била получавана от пациентите в процеса на наблюдение.
Upon completion of both studies, 383 patients enrolled in an open-label extension study, in which 40 mg Humira was administered eow.
Има недостатъчни доказателства за ефикасността на Humira при пациенти с подобен на псориатична артропатия анкилозиращ спондилит, поради малкият брой изследвани пациенти.
There is insufficient evidence of the efficacy of Humira in patients with ankylosing spondylitis-like psoriatic arthropathy due to the small number of patients studied.
АКР отговори в плацебо- контролирано проучване при псориатичен артрит (процент пациенти)
47 Table 9 ACR Response in Placebo-Controlled Psoriatic Arthritis Studies (Percent of Patients)
16% 39% * N/ A N/ A
39%* N/ A
12 седмица 24 седмица АКР 70
Week 12 Week 24 ACR 70
4% 36% *** 6% 39% ***
36%*** 39%***
2% 25% *** N/ A N/ A
25%*** N/ A
Рентгенографиите на ръце, китки и стъпала, направени в началото и на 24 седмица, по време на двойно- сляп период, когато пациентите са били на Humira или плацебо, и на 48 седмица, когато всички пациенти са били на открито проучване на Humira.
Radiographs of hands, wrists, and feet were obtained at baseline and Week 24 during the double-blind period when patients were on Humira or placebo and at Week 48 when all patients were on open-label Humira.
Използван е модифициран общ скор по Sharp (mTSS), който включва интерфалангеалната става (т. е. не е идентичен на TSS използван при ревматоидният артрит).
A modified Total Sharp Score (mTSS), which included distal interphalangeal joints (i. e., not identical to the TSS used for rheumatoid arthritis), was used.
Лечението с Humira намалява степента на прогресиране на периферното ставно увреждане, сравнено с плацебо проучванията, определено с промяната от началното ниво в mTSS скор (средно+SD) 0, 8±2, 5 при плацебо групата (определено на 24 седмица), сравнено с 0, 0±1, 9; (p < 0, 001) в групата на Humira (определено на 48 седмица).
Humira treatment reduced the rate of progression of peripheral joint damage compared with placebo treatment as measured by change from baseline in mTSS (mean ± SD) 0.8 ± 2.5 in the placebo group (at Week 24) compared with 0.0 ± 1.9; (p < 0.001) in the Humira group (at Week 48).
При 84% от пациентите, лекувани с Humira, при които на 48 седмица рентгенографски не се наблюдава прогресиране спрямо началното ниво _ (n=102), и на 144 седмица от лечението продължава рентгенографски да не се наблюдава прогресиране.
In subjects treated with Humira with no radiographic progression from baseline to Week 48 (n=102), 84% continued to show no radiographic progression through 144 weeks of treatment.
Пациентите на лечение с Humira са показали статистически значимо подобрение на физическите показатели според оценката по ВОЗ и кратката форма на наръчника за здравето (SF 36), сравнени с пациентите на плацебо на 24 седмица.
Humira treated patients demonstrated statistically significant improvement in physical function as assessed by HAQ and Short Form Health Survey (SF 36) compared to placebo at Week 24.
50 Седемдесет и девет пациенти (20, 1%) са лекувани едновременно с модифициращи заболяването антиревматични лекарствени продукти и 37 пациенти (9, 4%) – с глюкокортикоиди.
Seventy-nine (20.1%) patients were treated concomitantly with disease modifying anti − rheumatic drugs, and 37 (9.4%) patients with glucocorticoids.
Слепият период беше последван от период на открито проучване, по време на което пациентите получаваха Humira 40 mg, прилаган през седмица, подкожно, в продължение на 28 допълнителни седмици.
The blinded period was followed by an open − label period during which patients received Humira 40 mg every other week subcutaneously for up to an additional 28 weeks.
Пациентите (n=215, 54, 7%), които не бяха постигнали ОАС (оценка при анкилозиращ спондилит [ASAS]) 20 на 12- та или 16- та, или 20- та седмица, получаваха открито адалимумаб 40 mg, през седмица, подкожно, поради ранно проявена липса на отговор, и впоследствие при статистическия анализ на двойно- слепия период бяха считани за не отговорили на лечението.
Subjects (n=215, 54.7%) who failed to achieve ASAS 20 at Weeks 12, or 16 or 20 received early escape open-label adalimumab 40 mg every other week subcutaneously and were subsequently treated as non-responders in the double-blind statistical analyses.
Резултатите от по- голямото AS проучване II с 315 пациенти показаха статистически значимо подобрение на признаците и симптомите на анкилозиращ спондилит при пациентите, третирани с Humira, в сравнение с пациентите, получавали плацебо.
In the larger AS study I with 315 patients, results showed statistically significant improvement of the signs and symptoms of ankylosing spondylitis in patients treated with Humira compared to placebo.
Значим отговор беше отбелязан най- рано на 2- та седмица, като се запазваше в продължение на 24 седмици (Таблица 10).
Significant response was first observed at Week 2 and maintained through 24 weeks (Table 10).
Ефекти от лечението при плацебо- контролирано проучване на анкилозиращ спондилит – Проучване I Редуциране на признаците и симптомите
48 Table 10 – Efficacy Responses in Placebo-Controlled AS Study – Study I Reduction of Signs and Symptoms
Подобни тенденции (макар и не винаги статистически значими) бяха установени и при по - малкото рандомизирано двойно- сляпо, плацебо- контролираноAS проучване II на 82- ма възрастни пациенти с активен анкилозиращ спондилит.
Similar trends (not all statistically significant) were seen in the smaller randomised, double − blind, placebo controlled AS study II of 82 adult patients with active ankylosing spondylitis.
51 Болест на Crohn
Crohn’ s disease
Извърши се оценка на безопасността и ефикасността на Humira при повече от 1400 пациенти с умерена до тежка активна форма на болестта на Crohn (индекс на активност на болестта на Crohn (CDAI) ≥ 220 и ≤ 450) в хода на рандомизирани, двойно- слепи, плацебо- контролирани изпитвания.
The safety and efficacy of Humira were assessed in over 1400 patients with moderately to severely active Crohn’ s disease (Crohn’ s Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 and ≤ 450) in randomised, double-blind, placebo-controlled studies.