natgillin/translations-raw huggingface dataset:
В модели от гризачи, стирипентолът изглежда повишава нивото на гама - аминомаслената киселина (ГАМК) в мозъка – това е основният инхибиторен невротрансмитер в мозъка на бозайниците.
In rodent models, stiripentol appears to increase brain levels of gamma-aminobutyric acid (GABA) - the major inhibitory neurotransmitter in mammalian brain.
Това би могло да стане посредством потискане на поемането от синаптозомите на ГАМК и/ или потискане на ГАМК трансаминазата.
This could occur by inhibition of synaptosomal uptake of GABA and/ or inhibition of GABA transaminase.
Доказано е също, че стирипентолът повишава ГАМКА- рецептор медиираната трансмисия в хипокампуса на недоразвити плъхове и че удължава времето, през което са отворени (но не честотата на отваряне) на ГАМКА - рецепторните хлорни канали по барбитуроподобен механизъм.
Stiripentol potentiates the efficacy of other anticonvulsants, such as
В резултат на фармакокинетичните взаимодействия, стирипентолът повишава ефикасността на другите антиконвулсанти, като карбамазепин, натриев валпроат, фенитоин, фенобарбитал и много бензодиазепини.
7 carbamazepine, sodium valproate, phenytoin, phenobarbital and many benzodiazepines, as the result of pharmacokinetic interactions.
Вторият ефект на стирипентола основно се дължи на метаболитна инхибиция на няколко изоензима, особено на CYP - 450 3A4 и 2C19, участващи в чернодробния метаболизъм на другите антиепилептични лекарства.
The second effect of stiripentol is mainly based on metabolic inhibition of several isoenzymes, in particular CYP450 3A4 and 2C19, involved in the hepatic metabolism of other anti-epileptic drugs.
Основната клинична оценка на Diacomit е направена при деца на 3- годишна възраст и по- големи с тежка миоклонична епилепсия в ранна детска възраст.
The pivotal clinical evaluation of Diacomit was in children of 3 years of age and over with SMEI.
При употреба на Diacomit във френска милосърдна програма са включени деца от 6- месечна възраст, тъй като при някои пациенти диагнозата синдром на Dravet може да бъде поставена със сигурност на тази възраст.
A French compassionate use program included children from 6 months of age because the diagnosis of Dravet’ s syndrome may be made with confidence at that age in some patients.
Клиничното решение за употреба на Diacomit при деца с тежка миоклонична епилепсия в ранна детска възраст, които са на възраст под 3 години, трябва да се взима индивидуално за всеки пациент, като се имат предвид потенциалните клинични ползи и рискове (вижте част 4. 2).
The clinical decision for use of Diacomit in children with SMEI less than 3 years of age needs to be made on an individual patient basis taking into consideration the potential clinical benefits and risks (See, section 4.2).
41 деца с тежка миоклонична епилепсия в ранна детска възраст са включени в рандомизирано, плацебо- контролирано, допълнително проучване.
41 children with SMEI were included in a randomised, placebo-controlled, add-on trial.
След начален период от 1 месец, към валпроата и клобазама е добавено плацебо (n=20) или стирипентол (n=21) за двойно- сляп период от 2 месеца.
After a baseline period of 1 month, placebo (n=20) or stiripentol (n=21) was added to valproate and clobazam during a double-blind period of 2 months.
След това пациентите са приемали стирипентол по отворен начин.
Patients then received stiripentol in an open fashion.
15 (71%) от пациентите са били респонденти на стирипентол (в това число деветима без клонични или тонично -
Responders were defined as having more than 50% reduction in the frequency of clonic (or tonic- clonic) seizures during the second month of the double-blind period compared with baseline.
8 клонични гърчове), докато само един (5%) на плацебо (и никой без гърчове; стирипентол 95% CI 52, 1- 90, 7 срещу плацебо 0- 14, 6).
15 (71%) patients were responders on stiripentol (including nine free of clonic or tonic-clonic seizures), whereas there was only one (5%) on placebo (none was seizure free; stiripentol 95% CI 52.1-90.7 vs. placebo 0-14.6).
95% CI от разликата е 42, 2- 85, 7.
The 95% CI of the difference was 42.2-85.7.
Процентът на промяна в сравнение с началото е по- висок за стирипентола (- 69%), отколкото за плацебо (+7%), p < 0, 0001.
Percentage of change from baseline was higher on stiripentol (-69%) than on placebo (+7%), p < 0.0001.
21 от пациентите на стирипентол са имали умерени странични ефекти (сънливост, загуба на апетит), в сравнение с осем на плацебо, но страничните ефекти са изчезнали при 12 от тези 21 случая при намаляване на дозата на комедикацията (Chiron и сътр., Lancet, 2000).
21 patients on stiripentol had moderate side- effects (drowsiness, loss of appetite) compared with eight on placebo, but side-effects disappeared when the dose of comedication was decreased in 12 of the 21 cases (Chiron et al, Lancet, 2000).
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по така наречената програма „ условно разрешаване ”.
This medicinal product has been authorised under a “ conditional approval” scheme.
Това означава, че за този продукт се очакват допълнителни данни, особено по отношение на ефикасността на стирипентол в комбинация с максималната безопасна доза на първоначалната терапия.
This means that further evidence on this medicinal product is awaited, in particular about the efficacy of stiripentol in combination with the maximum safe dose of the add-on therapy.
В тази насока се провежда проучване.
A study is being conducted to investigate this.
Всяка година Европейската агенция по лекарствата (ЕМЕА) ще извършва преглед на новата информация за продукта и ще актуализира тази КХП според изискванията.
The European Medicines Agency (EMEA) will review new information on the product every year and this SPC will be updated as necessary.
Абсорбция / Бионаличност:
Absorption / Bioavailability:
Стирипентол се абсорбира бързо, като времето за достигане на пиковата плазмена концентрация е около 1, 5 часа.
Stiripentol is quickly absorbed, with a time to peak plasma concentration of about 1.5 hours.
Абсолютната бионаличност на стирипентола не е известна, тъй като няма интравенозна форма за тестване.
The absolute bioavailability of stiripentol is not known since an intravenous formulation is not available for testing.
Добре се абсорбира при перорално приложение, тъй като основната част от пероралната доза се отделя с урината.
It is well absorbed by the oral route since the majority of an oral dose is excreted in urine.
Разпределяне:
Distribution:
Стирипентолът се свързва в голям процент с циркулиращите плазмени протеини (около 99%).
Stiripentol binds extensively to circulating plasma proteins (about 99%).
Системната експозиция на стирипентол се повишава значимо в сравнение с пропорционално на дозата.
Systemic exposure to stiripentol increases markedly compared to dose proportionality.
Плазменият клирънс значимо намалява при високи дози; той спада от приблизително 40 l/ kg/ ден при доза от 600 mg/ ден до около 8 l/ kg/ ден при доза от 2400 mg.
Plasma clearance decreases markedly at high doses; it falls from approximately 40 l/ kg/ day at the dose of 600 mg/ day to about 8 l/ kg/ day at the dose of 2400 mg.
Времето на полуелиминиране е в диапазона от 4. 5 часа до 13 часа, като се повишава с дозата.
The half-life of elimination was in the range of 4.5 hours to 13 hours, increasing with dose.
Метаболизъм:
8 Metabolism:
Основните метаболитни процеси са деметилиране и глюкурониране, въпреки че участващите ензими все още не могат да бъдат посочени точно.
The main metabolic processes are demethylenation and glucuronidation, although precise identification of the enzymes involved has not yet been achieved.
Въз основа на изследвания ин витро се счита, че основните чернодробни, цитохромни изоензими P450, които участват във фаза 1 на метаболизма, са CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4.
On the basis of in vitro studies, the principal liver cytochrome P450 isoenzymes involved in phase 1 metabolism are considered to be CYP1A2, CYP2C19 and CYP3A4.
Отделяне:
Excretion:
По- голямата част от стирипентола се отделя посредством бъбреците.
Most stiripentol is excreted via the kidney.
Метаболитите на стирипентол в урината заедно представляват по- голямата част (73%) от интензивната орална доза, а останалите 13- 24% се откриват във фекалиите в непроменен вид.
Urinary metabolites of stiripentol accounted collectively for the majority (73%) of an oral acute dose whereas a further 13-24% was recovered in faeces as unchanged drug.
Бионаличност / Биоеквивалентност:
Bioavailability / Bioequivalence:
Относителна бионаличност между капсулите и прахчетата за перорална суспенсия под форма на саше е била изследвана при здрави мъже доброволци след еднократен перорален прием на 1 000 мг.
Relative bioavailabilty between the capsules and powder for oral suspension in sachet formulations has been studied in healthy male volunteers after a 1,000mg single oral administration.
Двете форми са биоеквивалентни по отношение на AUC, но не и по отношение на Cmax..
The two formulations were bioequivalent in terms of AUC but not in terms of Cmax.
Cmax на сашето е малко по- висока (23%) в сравнение с капсулата и не покрива критерия за биоеквивалентност.
Cmax of the sachet was slightly higher (23%) compared with the capsule and did not meet the criteria for bioequivalence.
Клиничният контрол се препоръчва при преминаване от стирипентол капсула към перорална суспенсия под формата на саше и обратно.
Clinical supervision is recommended if switching between the stiripentol capsule and powder for oral suspension in sachet formulations.
Проучванията върху токсичността при животни (плъх, маймуна, мишка) не са показали някакъв постоянен модел на токсичност, освен увеличението на черния дроб, свързано с хепатоцелуларна хипертрофия, която се появява при прием на високи дози стирипентол както от гризачи, така и от други животни.
5.3 Preclinical safety data Toxicity studies in animals (rat, monkey, mouse) have not revealed any consistent pattern of toxicity apart from liver enlargement associated with hepatocellular hypertrophy, which occurred when high doses of stiripentol were administered to both rodents and nonrodents.
Стирипентолът не е показал тератогенни свойства при тестване върху плъх и заек; при едно изследване върху мишки, но не и в няколко други подобни изследвания, при които при токсични дози за майката (800 mg/ kg/ ден) е наблюдавана ниска честота на установяване на вродена цепка на небцето.
Stiripentol was not teratogenic when tested in the rat and rabbit; in one study in the mouse, but not in several other similar studies, a low incidence of cleft palate formation was observed at a maternotoxic dose (800 mg/ kg/ day).
Тези проучвания при мишки и зайци са започнати преди въвеждането на изискванията за добра лабораторна практика.
These studies in mice and rabbits were undertaken prior to the introduction of Good Laboratory Practice requirements.
Проучванията при плъхове върху фертилитета и общите репродуктивни функции, както и върху пре - и постнаталното развитие, са без особени резултати, освен незначително намаление на преживяемостта на малките, кърмени от майки, показващи токсични отговори към стирипентол при доза от 800 mg/ kg/ ден (вж. точка 4. 6).
Studies in the rat on fertility and general reproductive performance and on pre- and postnatal development were uneventful except for a minor reduction in the survival of pups nursed by mothers exhibiting toxic responses to stiripentol at a dose of 800 mg/ kg/ day (See, section, 4.6).
Проучванията върху генотоксичността не са открили някаква мутагенна или кластогенна активност.
Carcinogenicity studies gave negative results in the rat.
Проучванията върху карциногенността са дали отрицателни резултати при плъхове.
In the mouse there was only a small increase in the incidence of hepatic adenomas and carcinomas in animals treated with 200 or 600mg/ kg/ day for 78 weeks but not in those given 60mg/ kg/ day.
При мишки е имало само малко увеличение на честотата на чернодробните аденоми и карциноми при животните, третирани с 200 или 600 mg/ kg/ ден за период от 78 седмици, но не и при тези, на които е давано 60 mg/ kg/ ден.
In view of the lack of genotoxicity of stiripentol and the well known, special susceptibility of the mouse liver to tumour formation in the presence of hepatic enzyme induction, this finding is not considered to indicate a risk of tumorigenicity in patients.
повидон K29/ 32 натриев нишестен глюколат (тип A) магнезиев стеарат
povidone K29/ 32 sodium starch glycolate (type A) magnesium stearate
Желатин Титанов диоксид (E171) Еритрозин (E127) Индиготин (E132)
Capsule shell Gelatin Titanium dioxide (E171) Erythrosine (E127) Indigotine (E132)
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се презпази от светлина.
, Store in the original package in order to protect from light.
Полипропиленова бутилка с бандерол за защита от отваряне и полиетиленово завинтващо се капаче.
Polypropylene bottle with tamper-evident seal and polyethylene screw cap.
10 6. 6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
6.6 Special precautions for disposal and other handling
EU/ 1/ 06/ 367/ 001- 003
EU/ 1/ 06/ 367/ 001-3
ДАТА НА ПЪРВОТО РАЗРЕШЕНИЕ / ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
04/ 01/ 2007
04 January 2007 Date of latest renewal:
11 1.
10 1.
Всяка капсула съдържа 500 mg стирипентол
Each capsule contains 500 mg of stiripentol
0, 32 mg натрий в една капсула
0.32 mg sodium per capsule.
Размер 0 бяла капсула
Size 0, white capsule
Капсулата се поглъща цяла с чаша вода по време на хранене
The capsule should be swallowed whole with a glass of water during a meal.
Дневната доза може да бъде разделена на 2 или 3 приема.
The daily dosage may be administered in 2 or 3 divided doses.
Коригиране на дозата на другите антиепилептици, използвани в комбинация с Diacomit Въпреки липсата на разширени фармакологични данни за възможните лекарствени взаимодействия, въз основа на клиничния опит се дават следните съвети относно промяната на дозата и режима на дозиране на другите антиепилептични лекарствени продукти, прилагани съвместно с Diacomit.
Dose adjustments of other antiepileptics used in combination with Diacomit Despite the absence of comprehensive pharmacology data on potential drug interactions, the following advice regarding modification of the dose and dosage schedules of other anti-epileptic medicinal products administered in conjunction with Diacomit is provided based on clinical experience.
Има съобщения за приблизително дву - до трикратно повишаване на плазмените нива на клобазам и съответно петкратно повишаване на норклобазам при едновременната употреба на Diacomit при деца със синдром на Dravet.
Approximately two to three fold increases in clobazam and five fold increases in norclobazam plasma levels respectively have been reported with co- administration of Diacomit in children with Dravet’ s syndrome.
Пациенти с бъбречно и чернодробно увреждане Diacomit не се препоръчва за употреба при пациенти с увредена чернодробна и/ или бъбречна функция (вижте част 4. 4)
Patients with renal and hepatic impairment Diacomit is not recommended for use in patients with impaired hepatic and/ or renal function (See, section 4.4)
13 4. 4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
12 4.4 Special warnings and precautions for use
Дневната доза на клобазама и/ или валпроата трябва да се намалява в зависимост от появата на страничните ефекти, докато се провежда лечението с Diacomit (вж. точка 4. 2).
The daily dosage of clobazam and/ or valproate should be reduced according to the onset of side effects whilst on Diacomit therapy (See, section 4.2).
Поради висока честота на гастро- интестиналните нежелани реакции при лечение с Diacomit и валпроат (анорексия, липса на апетит, гадене, повръщане), трябва внимателно да се проследява скоростта на растеж на децата, приемащи тази комбинация от лекарства.
Given the frequency of gastrointestinal adverse reactions to treatment with Diacomit and valproate (anorexia, loss of appetite, nausea, vomiting), the growth rate of children under this combination of treatment should be carefully monitored.
Препоръчва се предпазливост при комбинирането на стирипентол с други медикаменти, които забавят или активират действието на един или няколко от тези ензими.
Caution is advised when combining stiripentol with other drugs that inhibit or induce one or more of these enzymes.
Не е известно какво е влиянието на макролидите и азоловите антигъбични агенти, които са познати като инхибитори на CYP3A4 и субстратите на същия ензим, върху метаболизма на стирипентола.
The impact of macrolides and azole antifungal agents on stiripentol metabolism, that are known to be inhibitors of CYP3A4 and substrates of the same enzyme, is not known.
Препоръчва се предпазливост при комбинирането на стирипентол с други медикаменти, които забавят или активират действието на един или няколко от тези ензими
Caution is advised when combining stiripentol with other drugs that inhibit or induce one or more of these enzymes
Повишаването на стабилните плазмени концентрации при комбинираната употреба на Diacomit, валпроат и клобазам е подобно при деца и възрастни, въпреки че е отбелязана интер - индивидуална вариабилност.
The increase in steady state levels with the combined use of Diacomit, valproate, and clobazam is similar in adults and children, though inter-individual variability is marked.
14 В терапевтични концентрации, стирипентолът значително инхибира няколко CYP450 изоензима: например CYP2C19, CYPD6 и CYP3A4.
At therapeutic concentrations, stiripentol significantly inhibits several CYP450 isoenzymes: for example, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4.
Поради повишения риск от нежелани ефекти (вж. по- нататък в тази част за аниепилептични лекарства), трябва да се внимава, ако клиничните обстоятелства изискват комбинирането на стирипентол с лекарства, метаболизирани от CYP2C19 (напр., циталопрам, омепразол) или CYP3A4 (напр., HIV протеазни инхибитори, антихистамини, като астемизол, хлорфенирамин, блокери на калциевите канали, статини, орални контрацептиви, кодеин).
HIV protease inhibitors, antinistamines such as astemizole, chlorpheniramine, calcium channel blockers, statins, oral contraceptives, codeine) due to the increased risk of adverse events (see further in this section for 13 antiepileptic drugs).
Данните относно потенциала за инхибиране на CYP 1A2 са ограничени и поради това не могат да бъдат изключени взаимодействия с теофилин и кофеин.
Data on the potential for inhibition of CYP1A2 are limited, and therefore, interactions with theophylline and caffeine cannot be excluded.
Инхибирането на CYP450 изоензимите CYP2C19 и CYP3A4 може да предизвика фармакокинетични взаимодействия (инхибиране на техния чернодробен метаболизъм) с фенобарбитал, примидон, фенитоин, карбамазепин, клобазам (вижте част 4. 2), валпроат (вижте част 4. 2), диазепам (повишена миорелаксация), етосуксимид и тиагабин.
Inhibition of CYP450 isoenzyme CYP2C19 and CYP3A4 may provoke pharmacokinetic interactions (inhibition of their hepatic metabolism) with phenobarbital, primidone, phenytoin, carbamazepine, clobazam (See, section 4.2), valproate (See, section 4.2), diazepam (enhanced myorelaxation), ethosuximide, and tiagabine.
Препоръчва се клинично проследяване на плазмените нива на другите антиконвулсанти при комбинация със стирипентол, с възможно адаптиране на дозата.
14
По отношение на топирамата се смята, че потенциалната конкуренция за потискането на CYP 2C19 не би трябвало да възникне, тъй като за нея вероятно са необходими плазмени концентрации 5 – 15 пъти по- високи от плазмените концентрации, получавани при стандартните препоръчвани дози и дозов режим на топирамата.
With regard to topiramate, it is considered that potential competition of inhibition on CYP2C19 should not occur because it probably requires plasma concentrations 5 – 15 times higher than plasma concentrations obtained with the standard recommended topiramate dose and dosage schedules.
Проучванията върху животни не посочват директни или индиректни вредни ефекти по отношение на бременността, развитието на плода, раждането или постнаталното развитие при дози, които не са токсични за майката (вижте част 5. 3).
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, foetal development, parturition or postnatal development at non-maternotoxic doses (See, section 5.3).
Трябва да се подхожда с повишено внимание при предписването му на бременни жени и е препоръчително да се използват ефикасни контрацептивни методи.
Caution should be exercised when prescribing to pregnant women and use of efficient methods of contraception is advisable.
16 По време на бременността:
During pregnancy:
Нежеланите реакции се представят най- често по следния начин: много чести (≥ 1/ 10), чести (≥ 1/ 100, < 1/ 10), нечести (≥ 1/ 1, 000, < 1/ 100), редки (≥1/ 10000, < 1/ 1000), много редки (< 1/ 10000, в това число изолирани случаи), с неизвестна честота (не може да бъде определена от наличните данни).
Adverse reactions encountered most often are as follows: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000), very rare (< 1/ 10,000, including isolated cases), frequency not known (cannot be estimated from the available data).
Системо- органна класификация
15 System/ organ classes
Системо- органна класификация( терми нология по MedDRA)
System Organ Class (MedDRA terminology)
нервната система Нарушения на очите
Nervous system disorders Eye disorders
хипотония, дистония
Drowsiness, ataxia, hypotonia, dystonia
Стомашно- чревни
Hyperkinesias
Гадене, повръщане
Diplopia (when used in combination with carbamazepine)
17 нарушения Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Gastrointestinal disorders
Фоточувствителност, обрив, кожна алергия, уртикария
Nausea, vomiting
Общи нарушения
Skin and subcutaneous tissue disorders General disorders
Изследвания
Photosensitivity, rash, cutaneous allergy, urticaria Fatigue
Доказано е също, че стирипентолът повишава ГАМКА- рецептор медиираната трансмисия в хипокампуса на недоразвити плъхове и че удължава времето, през което са отворени (но не честотата на отваряне) на ГАМКА - рецепторните хлорни канали по барбитуроподобен механизъм.
Stiripentol has also been shown to enhance GABAA receptor-mediated transmission in the immature rat hippocampus and increase the mean open-duration (but not the frequency) of GABAA receptor chloride channels by a
В резултат на фармакокинетичните взаимодействия, стирипентолът повишава ефикасността на другите антиконвулсанти, като карбамазепин, натриев валпроат, фенитоин, фенобарбитал и много бензодиазепини.
Stiripentol potentiates the efficacy of other anticonvulsants, such as carbamazepine, sodium valproate, phenytoin, phenobarbital and many benzodiazepines, as the result of pharmacokinetic interactions.
Клиничното решение за употреба на Diacomit при деца с тежка миоклонична епилепсия в ранна детска възраст, които са на възраст под 3 години, трябва да се взима индивидуално за всеки пациент, като се имат предвид потенциалните клинични ползи и рискове (вж. точка 4. 2).
The clinical decision for use of Diacomit in children with SMEI less than 3 years of age needs to be made on an individual patient basis taking into consideration the potential clinical benefits and risks (See, section 4.2).
Като респонденти са определени получаващите повече от 50% намаление на честотата на клоничните (или тонично- клоничните) гърчове по време на втория месец от двойно- слепия период, в сравнение с началото.
Responders were defined as having more than 50% reduction in the frequency of clonic (or tonic- clonic) seizures during the second month of the double-blind period compared with baseline.
15 (71%) от пациентите са били респонденти на стирипентол (в това число деветима без клонични или тонично - клонични гърчове), докато само един (5%) на плацебо (и никой без гърчове; стирипентол 95% CI 52, 1- 90, 7 срещу плацебо 0- 14, 6).
15 (71%) patients were responders on stiripentol (including nine free of clonic or tonic-clonic seizures), whereas there was only one (5%) on placebo (none was seizure free; stiripentol 95% CI 52.1-90.7 vs. placebo 0-14.6).