natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Диуретичното действие на хидрохлортиазид намалява плазмения обем, увеличава активността на плазмения ренин, увеличава екскрецията на алдостерон с последващо увеличение на калия в урината и загуба на бикарбонати, и намалява нивата на калиий в серума.
The diuretic action of hydrochlorothiazide reduces plasma volume, increases plasma renin activity, increases aldosterone secretion, with consequent increases in urinary potassium and bicarbonate loss, and decreases in serum potassium.
Счита се, че едновременното приложение на телмисартан, чрез блокиране на системата ренин- ангиотензин - алдостерон, води до обратимост в загубата на калий, която се дължи на тези диуретици.
Presumably through blockade of the renin- angiotensin-aldosterone system, co-administration of telmisartan tends to reverse the potassium loss associated with these diuretics.
При прилагане на хидрохлортиазид началото на диурезата е след 2- ия час, като върховия ефект се наблюдава след около 4 часа и персистира в продължение на приблизително 6- 12 часа.
With hydrochlorothiazide, onset of diuresis occurs in 2 hours, and peak effect occurs at about 4 hours, while the action persists for approximately 6-12 hours.
Епидемиологичните проучвания показват, че дългосрочното лечение с хидрохлортиазид намалява риска от сърдечно- съдова заболеваемост и от смъртност в резултат на сърдечно - съдови болести.
Epidemiological studies have shown that long-term treatment with hydrochlorothiazide reduces the risk of cardiovascular mortality and morbidity.
На този етап ефектите на комбинацията с фиксирани дози телмисартан/ хидрохлортиазид върху смъртността и сърдечно- съдовата заболеваемост не са известни.
The effects of Fixed Dose Combination of telmisartan/ HCTZ on mortality and cardiovascular morbidity are currently unknown.
Едновременното приложение на хидрохлортиазид и телмисартан при здрави субекти не променя фармакокинетиката на която и да е от съставките.
Concomitant administration of hydrochlorothiazide and telmisartan does not appear to affect the pharmacokinetics of either substance in healthy subjects.
Пиковите концентрации на телмисартан се постигат в рамките на 0, 5 – 1, 5 часа след перорален прием.
Following oral administration peak concentrations of telmisartan are reached in 0.5 – 1.5 h after dosing.
Храната леко снижава бионаличността на телмисартан като 13 редукцията на областта под кривата плазмена концентрация- време (AUC) на телмисартан е от около 6% при 40 mg доза и около 19% при 160 mg доза.
Food slightly reduces the bioavailability of telmisartan with a reduction in the area under the plasma concentration time curve (AUC) of about 6% with the 40 mg tablet and about 19% after a 160 mg dose.
Фармакокинетиката при перорално приложение на дози 20 – 160 mg е не- линеарна като се наблюдава непропорционално увеличаване на плазмените концентрации (Сmax и АUC) с повишаване на дозата.
The pharmacokinetics of orally administered telmisartan are non- linear over doses from 20 – 160 mg with greater than proportional increases of plasma concentrations (Cmax and AUC) with increasing doses.
Хидрохлортиазид:
Hydrochlorothiazide:
Пиковите концентрации на хидрохлортиазид се постигат в рамките на приблизително 1, 0 – 3, 0 часа след перорален прием на Kinzalkomb.
Following oral administration of Kinzalkomb peak concentrations of hydrochlorothiazide are reached in approximately 1.0 – 3.0 hours after dosing.
Абсолютната бионаличност, базирана на кумулативната ренална екскреция на хидрохлортиазид, е около 60%.
Based on cumulative renal excretion of hydrochlorothiazide the absolute bioavailability was about 60%.
Телмисартан се свързва в голяма степен с плазмените протеини (> 99, 5%), главно с албумин и алфа1 кисел глюкопротеин.
Telmisartan is highly bound to plasma proteins (> 99.5%) mainly albumin and alpha l- acid glycoprotein.
Хидрохлортиазид се свързва в 68% с плазмените протеини и привидният му обем на разпределение е 0, 83 – 1, 14 l/ kg.
Hydrochlorothiazide is 68% protein bound in the plasma and its apparent volume of distribution is 0.83 – 1.14 l/ kg.
Както след интравенозно, така и след перорално приложение на белязан с радиоактивен въглерод 14С телмисартан по- голямата част от приетата доза (> 97%) се елиминира с изпражненията чрез билиарна екскреция.
Following either intravenous or oral administration of 14 C-labelled telmisartan most of the administered dose (> 97%) was eliminated in faeces via biliary excretion.
Тоталния плазмен клирънс на телмисартан след перорално приложение е > 1 500 ml/ min.
Total plasma clearance of telmisartan after oral administration is > 1500 ml/ min.
Терминалния полуживот на елиминиране е повече от 20 часа.
Terminal elimination half-life was > 20 hours.
Хидрохлортиазид при хората не се метаболизира и се излъчва почти изцяло непроменен с урината.
Hydrochlorothiazide is not metabolised in man and is excreted almost entirely as unchanged substance in urine.
Около 60% от оралната доза се елиминира непроменен в рамките на 48 часа.
About 60% of the oral dose is eliminated as unchanged substance within 48 hours.
Бъбречния клирънс е около 250 – 300 ml/ min.
Renal clearance is about 250 – 300 ml/ min.
Терминалния полуживот на елиминиране е 10 – 15 часа.
The terminal elimination half-life of hydrochlorothiazide is 10 – 15 hours.
Специални популации
12 Special populations
Фармакокинетиката на телмисартан не се различава между по - млади и пациенти на възраст над 65 години.
Pharmacokinetics of telmisartan do not differ between the elderly and those younger than 65 years.
При жени плазмените концентрации на телмисартан обичайно са 2 – 3 пъти по- високи, отколкото при мъже.
Plasma concentrations of telmisartan are generally 2 – 3 times higher in females than in males.
При жени има тенденция към по- високи плазмени нива на хидрохлортиазид, отколкото при мъже.
There was a trend towards higher plasma concentrations of hydrochlorothiazide in female than in male subjects.
Според ограничения опит при пациенти с леко до средно и тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30 – 60 ml/ min, средно около 50 ml/ min), не се налага коригиране на дозата при пациенти с намалена бъбречна функция.
Based on modest experience in patients with mild to moderate renal impairment (creatinine clearance of 30 – 60 ml/ min, mean about 50 ml/ min) no dosage adjustment is necessary in patients with decreased renal function.
При пациенти с нарушени бъбречни функции степента на елиминиране на хидрохлортиазид е редуцирана.
In patients with impaired renal function the rate of hydrochlorothiazide elimination is reduced.
В едно типично проучване, включващо пациенти със среден креатининов клирънс 90 ml/ min, полуживота на елиминиране на хидрохлортиазид се увеличава.
In a typical study in patients with a mean creatinine clearance of 90 ml/ min the elimination half-life of hydrochlorothiazide was increased.
14 Пациенти с чернодробно увреждане:
Patients with hepatic impairment:
При предклинични проучвания за безопасност с едновременно приложение на телмисартан и хидрохлортиазид при нормотензивни плъхове и кучета, дози, сравними с тези в клиничния терапевтичен диапазон не предизвикват ефекти, различни от наблюдаваните при самостоятелното приложение на двете вещества.
In preclinical safety studies performed with co-administration of telmisartan and hydrochlorothiazide in normotensive rats and dogs, doses producing exposure comparable to that in the clinical therapeutic range caused no additional findings not already observed with administration of either substance alone.
Токсикологичните находки, добре познати от предклиничните проучвания на инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим и антагонисти на ангиотензин II рецепторите са: намаляване на параметрите на червените кръвни клетки (еритроцити, хемоглобин, хематокрит), промени в бъбречната хемодинамика (повишено ниво на азот в кръвта и креатинин), повишена активност на плазмения ренин, хипертрофия/ хиперплазия на юкстагломеруларните клетки и увреждане на стомашната лигавица.
Toxicological findings also well known from preclinical studies with angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists were: a reduction of red cell parameters (erythrocytes, haemoglobin, haematocrit), changes of renal haemodynamics (increased blood urea nitrogen and creatinine), increased plasma renin activity, hypertrophy/ hyperplasia of the juxtaglomerular cells and gastric mucosal injury.
Стомашните лезии могат да бъдат предотвратени/ ограничени чрез перорално добавяне на физиологичен разтвор и групови жилища за животните.
Gastric lesions could be prevented/ ameliorated by oral saline supplementation and group housing of animals.
Проучванията с хидрохлортиазид дават несигурни данни за генотоксичност или карциногенни ефекти при някои експериментални модели.
Studies with hydrochlorothiazide have shown equivocal evidence for a genotoxic or carcinogenic effect in some experimental models.
Въпреки това, натрупания опит от използването на хидрохлортиазид при човека не дава доказателства за връзка между употребата му и повишена честота на неоплазмите.
However, the extensive human experience with hydrochlorothiazide has failed to show an association between its use and an increase in neoplasms.
За фетотоксичния потенциал на комбинацията телмисартан/ хидрохлортиазид вж. точка 4. 6.
For the foetotoxic potential of the telmisartan/ hydrochlorothiazide combination see section 4.6.
6. 1 Списък на помощните вещества
Lactose monohydrate Magnesium stearate Maize starch Meglumine Microcrystalline cellulose Povidone (K25)
Лактоза монохидрат Магнезиев стеарат Царевично нишесте Меглумин Микрокристална целулоза Повидон (К25) Червен железен оксид (Е172) Натриев хидроксид Натриев нишестен гликолат (тип А) Сорбитол (Е420)
13 Red ferric oxide (E172) Sodium hydroxide Sodium starch glycollate (type A) Sorbitol (E420).
15 6. 4 Специални условия на съхранение
6.4 Special precautions for storage
Алуминий/ алуминий блистери (PA/ Al/ PVC/ Al или PA/ PA/ Al/ PVC/ Al).
Aluminium/ aluminium blisters (PA/ Al/ PVC/ Al or PA/ PA/ Al/ PVC/ Al).
Опаковки: блистер с 14, 28, 56 или 98 таблетки или перфориран еднодозов блистер с 28 x 1 таблетки.
Blister with 14, 28, 56, or 98 tablets or perforated unit dose blisters with 28 x 1 tablets.
Bayer HealthCare AG D- 51368 Leverkusen Германия
Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Germany
EU/ 1/ 02/ 214/ 001- 005
EU/ 1/ 02/ 214/ 001-005
Дата на първо разрешаване за употреба:
Date of first authorisation:19 April 2002 Date of last renewal:
19 Април 2007
19 April 2007
Kinzalkomb 80 mg/ 12, 5 mg таблетки
Kinzalkomb 80 mg/ 12.5 mg tablets
Всяка таблетка съдържа 80 mg телмисартан (telmisartan) и 12, 5 mg хидрохлортиазид (hydrochlorothiazide).
Each tablet contains 80 mg telmisartan and 12.5 mg hydrochlorothiazide.
Помощни вещества: всяка таблетка съдържа 112 mg лактоза монохидрат и 338 mg сорбитол (E420).
Each tablet contains 112 mg of lactose monohydrate and 338 mg sorbitol (E420).
Таблетки Червено- бели, двупластови таблетки с овална форма и гравиран върху тях код H8.
Red and white oval shaped two layer tablet engraved with the code number'H8 '.
Комбинираният лекарствен продукт Kinzalkomb е с фиксирани дози (80 mg телмисартан / 12, 5 mg хидрохлортиазид) и е показан за лечение на пациенти, чието кръвно налягане не е контролирано адекватно само с телмисартан.
Kinzalkomb fixed dose combination (80 mg telmisartan/ 12.5 mg hydrochlorothiazide) is indicated in patients whose blood pressure is not adequately controlled on telmisartan alone.
17 Деца и юноши:
Children and adolescents:
• Свръхчувствителност към лекарственото вещество или към някое от помощните вещества (вж. точка 6. 1). • Свръхчувствителност към производните на сулфонамидните субстанции (тъй като хидрохлортиазид е сулфонамидно производно). • Второ и трето тримесечие на бременността и кърмене (вж. точки 4. 4 и 4. 6). • Холестаза и обструктивни нарушения на жлъчните пътища. • Тежко чернодробно увреждане. • Тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/ min). • Рефракторна хипокалиемия, хиперкалциемия.
15 • Hypersensitivity to other sulphonamide-derived substances (since hydrochlorothiazide is a sulphonamide-derived medicinal product). • Second and third trimester of pregnancy and lactation (see sections 4.4 and 4.6). • Cholestasis and biliary obstructive disorders. • Severe hepatic impairment. • Severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min). • Refractory hypokalaemia, hypercalcaemia.
18 Други състояния със стимулация на системата ренин- ангиотензин- алдостерон:
Other conditions with stimulation of the renin-angiotensin-aldosterone system:
Метаболитни и ендокринни ефекти:
16 Metabolic and endocrine effects:
Тиазидите, включително хидрохлортиазид, могат да доведат до водно- електролитен дисбаланс (включително хипокалиемия, хипонатриемия и хипохлоремична алкалоза).
Thiazides, including hydrochlorothiazide, can cause fluid or electrolyte imbalance (including hypokalaemia, hyponatraemia, and hypochloraemic alkalosis).
19 Тиазидите могат да намалят излъчването на калций с урината и да доведат до преходни и леки увеличения на серумния калций при липса на установени нарушения в калциевия метаболизъм.
Thiazides may decrease urinary calcium excretion and cause an intermittent and slight elevation of serum calcium in the absence of known disorders of calcium metabolism.
Както е наблюдавано при инхибиторите на ангиотензин конвертиращия ензим, телмисартан и другите ангиотензин II рецепторни антагонисти са очевидно по- малко ефективни в понижаването на кръвното налягане при хора от черната раса, отколкото при другите раси, вероятно поради по- честото срещане в черната популация на ниско рениново ниво с прояви на хипертония.
As with all other angiotensin II receptor antagonists telmisartan is apparently less effective in lowering blood pressure in black patients than in non blacks, possibly because of higher prevalence of low renin states in the black hypertensive population.
Други:
17 Other:
20 натрий): ако тези лекарствени продукти са предписани за употреба едновременно с комбинацията телмисартан – хидрохлортиазид, препоръчва се мониториране на калиевите плазмени нива.
If these medicinal products are to be prescribed with the hydrochlorothiazide-telmisartan combination, monitoring of potassium plasma levels is advised.
Препоръчва се периодично проследяване на нивата на серумния калий и ЕКГ когато Kinzalkomb се прилага едновременно с лекарствени продукти, които се повлияват от промени в серумния калий (например дигиталисови гликозиди, антиаритмични) и следните лекарствени продукти, предизвикващи torsades de pointes (включващи някои антиаритмични), като хипокалиемията е предразполагащ фактор за torsades de pointes:
Periodic monitoring of serum potassium and ECG is recommended when Kinzalkomb is administered with medicinal products affected by serum potassium disturbances (e. g. digitalis glycosides, antiarrhythmics) and the following torsades de pointes inducing medicinal products (which include some antiarrhythmics), hypokalaemia being a predisposing factor to torsades de pointes.
Метформин:
18 Metformin:
При някои пациенти с нарушена бъбречна функция (например дехидратирани пациенти или пациенти в напреднала възраст с нарушена бъбречна функция) едновременното приложение на ангиотензин II рецепторни антагонисти и лекарствени продукти, които инхибират циклооксигеназата може да доведе до по- нататъшно влошаване на бъбречната функция, включително е възможна остра бъбречна недостатъчност, която обикновено е обратима.
In some patients with compromised renal function (eg dehydrated patients or elderly patients with compromised renal function) the co-administration of angiotensin II receptor antagonists and agents that inhibit cyclo-oxygenase may result in further deterioration of renal function, including possible acute renal failure, which is usually reversible.
Лекарствени продукти използвани за лечение на подагра (например пробеницид, сулфинпиразон и алопуринол):
Medicinal products used in the treatment for gout (e. g. probenecid, sulfinpyrazone and allopurinol):
21 лекарствени продукти, тъй като хидрохлортиазид може да увеличи серумните нива на пикочната киселина.
Dosage adjustment of uricosuric medications may be necessary as hydrochlorothiazide may raise the level of serum uric acid.
Бременност (вж. точка 4. 3):
19 Pregnancy (see section 4.3):
Новородените, чийто майки са приемали ангиотензин II рецепторни антагонисти, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за наличие на хипотония (вж. точки 4. 3 и 4. 4).
Infants whose mothers have taken angiotensin II receptor antagonists should be closely observed for hypotension (see also sections 4.3 and 4.4).
22 Тиазидите преминават през плацентата и навлизат в пъпната връв.
Thiazides cross the placental barrier and appear in cord blood.
Нарушения на метаболизма и храненето
20 Metabolism and nutrition disorders
нечести: редки:
Rare:
хипокалиемия хиперурикемия, хипонатриемия
Hypokalaemia, Hyperuricaemia, hyponatraemia
Психични нарушения нечести: редки:
Psychiatric disorders
безпокойство депресия
Anxiety Depression
чести: нечести: редки:
Rare:
замайване синкоп, парестезия безсъние, нарушения на съня
Dizziness Syncope, paraesthesia Insomnia, sleep disorders
Нарушения на очите 23 редки:
Eye disorders
редки:
Rare::
болки в гърба, мускулни спазми, миалгия артралгия, мускулни крампи, болка в крайник
Back pain, muscle spasms, myalgia Arthralgia, muscle cramps, pain in limb
Нежеланите реакции, съобщавани преди това при самостоятелното използване на някой от компонентите, могат да възникнат и при използването на Kinzalkomb, дори да не са наблюдавани при клиничните проучвания на този продукт.
21 Additional information on individual components Undesirable effects previously reported with one of the individual components may be potential undesirable effects with Kinzalkomb, even if not observed in clinical trials with this product.
24 Честотата на нежеланите лекарствени реакции при използването на телмисартан и плацебо е почти еднаква.
Undesirable effects occurred with similar frequency in placebo and telmisartan treated patients.
25 Хидрохлортиазид:
Hydrochlorothiazide:
Инфекции и инфестации с неизвестна честота:
22 Infections and infestations
26 Нарушения на бъбреците и пикочните пътища с неизвестна честота:
Renal and urinary disorders
Изследвания с неизвестна честота:
Investigations
Симптоми:
23 Symptoms:
Най - изявените прояви на предозиране с телмисартан са хипотония и тахикардия, а също се съобщават и брадикардия, замаяност, повишаване на серумния креатинин и остра бъбречна недостатъчност.
The most prominent manifestations of telmisartan overdose were hypotension and tachycardia; bradycardia, dizziness, vomiting, increase in serum creatinine, and acute renal failure have also been reported.
Предозирането с хидрохлортиазид се свързва с намаляване на електролитите (хипокалиемия, хипохлоремия) и хиповолиемия, дължаща се на ексцесивната диуреза.
Overdose with hydrochlorothiazide is associated with electrolyte depletion (hypokalaemia, hypochloraemia) and hypovolaemia resulting from excessive diuresis.
Телмисартан не инхибира
Telmisartan does not inhibit human plasma renin or block ion channels.
При внезапно прекъсване на лечението с телмисартан кръвното налягане постепенно се връща до стойностите преди лечението, за период от няколко дни без данни за ребаунд хипертоничен ефект.
24 Upon abrupt cessation of treatment with telmisartan, blood pressure gradually returns to pre-treatment values over a period of several days without evidence of rebound hypertension.
За сега не са установени ефектите на телмисартан върху смъртността и сърдечно- съдовата заболеваемост.
The effects of telmisartan on mortality and cardiovascular morbidity are currently unknown.
28 5. 2 Фармакокинетични свойства
Pharmacokinetic properties
Храната леко снижава бионаличността на телмисартан като редукцията на областта под кривата плазмена концентрация- време (AUC) на телмисартан е от около 6% при 40 mg доза и около 19% при 160 mg доза.
Food slightly reduces the bioavailability of telmisartan with a reduction in the area under the plasma concentration time curve (AUC) of about 6% with the 40 mg tablet and about 19% after a 160 mg dose.
Хидрохлортиазид се свързва в 68% с плазмените протеини и привидният му обем на разпределение е 0, 83 – 1, 14 l/ kg.
Hydrochlorothiazide is 68% protein bound in the plasma and its apparent volume of distribution is 0.83 – 1.14 1/ kg.
Хидрохлортиазид:
25 Hydrochlorothiazide:
Според ограничения опит при пациенти с леко до средно и тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30 – 60 ml/ min, средно около 50 ml/ min), не се налага
Based on modest experience in patients with mild to moderate renal impairment (creatinine clearance of 30 – 60 ml/ min, mean about 50 ml/ min) no dosage adjustment is necessary in patients with decreased renal function.
Лактоза монохидрат Магнезиев стеарат Царевично нишесте Меглумин Микрокристална целулоза Повидон (К25) Червен железен оксид (Е172) Натриев хидроксид Натриев нишестен гликолат (тип А) Сорбитол (Е420)
26 Magnesium stearate Maize starch Meglumine Microcrystalline cellulose Povidone (K25) Red ferric oxide (E172) Sodium hydroxide Sodium starch glycollate (type A) Sorbitol (E420).
30 6. 3 Срок на годност
6.3 Shelf life
EU/ 1/ 02/ 214/ 006- 010
EU/ 1/ 02/ 214/ 006-010
10.
27 10.
Kinzalkomb 80 mg/ 25 mg таблетки
Kinzalkomb 80 mg/ 25 mg tablets
Всяка таблетка съдържа 80 mg телмисартан (telmisartan) и 25 mg хидрохлортиазид (hydrochlorothiazide).
Each tablet contains 80 mg telmisartan and 25 mg hydrochlorothiazide.
Помощни вещества: всяка таблетка съдържа 99 mg лактоза монохидрат и 338 mg сорбитол (E420).
Each tablet contains 99 mg of lactose monohydrate and 338 mg sorbitol (E420).
Таблетки Жълто- бели таблетки с овална форма и гравиран върху тях фирмен знак и код Н9.
Yellow and white oval shaped tablet engraved with the code'H9 '.
Комбинираният лекарствен продукт Kinzalkomb е с фиксирани дози (80 mg телмисартан / 25 mg хидрохлортиазид) и е показан за лечение на пациенти, чието кръвно налягане не е контролирано адекватно с Kinzalkomb 80 mg/ 12, 5 mg (80 mg телмисартан / 12, 5 mg хидрохлортиазид) или на пациенти, които са стабилизирани преди това с телмисартан и хидрохлортиазид, приемани отделно.
Kinzalkomb fixed dose combination (80 mg telmisartan/ 25 mg hydrochlorothiazide) is indicated in patients whose blood pressure is not adequately controlled on Kinzalkomb 80 mg/ 12.5 mg (80 mg telmisartan/ 12.5 mg hydrochlorothiazide) or patients who have been previously stabilised on telmisartan and hydrochlorothiazide given separately.
• Kinzalkomb 80 mg/ 25 mg може да се приложи при пациенти, чието кръвно налягане не е контролирано адекватно с Kinzalkomb 80 mg/ 12, 5 mg или на пациенти, които са стабилизирани преди това с телмисартан и хидрохлортиазид, приемани отделно.
Kinzalkomb 80 mg/ 25 mg may be administered in patients whose blood pressure is not adequately controlled by Kinzalkomb 80 mg/ 12.5 mg or in patients who have been previously stabilised on telmisartan and hydrochlorothiazide given separately.
Kinzalkomb сепредлага още и в дози 40 mg/ 12, 5 mg и 80 mg/ 12, 5 mg.
Kinzalkomb is also available at the dose strengths 40 mg/ 12.5 mg and 80 mg/ 12.5 mg
32 Деца и юноши:
Children and adolescents:
4. 3 Противопоказания
29 4.3 Contraindications
• Свръхчувствителност към лекарственото вещество или към някое от помощните вещества (вж. точка 6. 1). • Свръхчувствителност към производните на сулфонамидните субстанции (тъй като хидрохлортиазид е сулфонамидно производно). • Второ и трето тримесечие на бременността и кърмене (вж. точки 4. 4 и 4. 6). • Холестаза и обструктивни нарушения на жлъчните пътища. • Тежко чернодробно увреждане. • Тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/ min). • Рефракторна хипокалиемия, хиперкалциемия.
• Hypersensitivity to any of the active substances or to any of the excipients (see section 6.1). • Hypersensitivity to other sulphonamide-derived substances (since hydrochlorothiazide is a sulphonamide-derived medicinal product). • Second and third trimester of pregnancy and lactation (see sections 4.4 and 4.6). • Cholestasis and biliary obstructive disorders. • Severe hepatic impairment. • Severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min). • Refractory hypokalaemia, hypercalcaemia.