natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Agenerase перорален разтвор е противопоказан също при пациенти, лекувани с дисулфирам или други лекарствени продукти, които намаляват метаболизма на алкохола (напр. метронидазол) и продукти, съдържащи алкохол (напр. ритонавир перорален разтвор) или допълнително количество пропилен гликол (вж. точки 4. 4 и 5. 1).
Agenerase oral solution is also contraindicated in patients treated with disulfiram or other medicinal products that reduce alcohol metabolism (e. g. metronidazole) and preparations that contain alcohol (e. g. ritonavir oral solution) or additional propylene glycol (see section 4.4and 5.1).
Едновременното им приложение може да доведе до конкурентно инхибиране на метаболизма на тези лекарства и да създаде възможност за сериозни и/ или животозастрашаващи нежелани реакции като сърдечна аритмия (напр. амиодарон, бепридил, квинидин, терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид), подтискане на дишането и/ или удължаване на седирането (напр. перорално прилаган триазолам и перорално прилаган мидазолам (за предупреждения по отношение на парентерално прилаган мидазолам вж. точка 4. 5)) или периферен вазоспазъм или исхемия и исхемия на други тъкани, включително мозъчна или миокардна исхемия (напр. производните на ерготамин).
Co-administration may result in competitive inhibition of the metabolism of these medicinal products and create the potential for serious and/ or life-threatening adverse events such as cardiac arrhythmia (e. g. amiodarone, bepridil, quinidine, terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide), respiratory depression and / or prolonged sedation (e. g. oral triazolam and oral midazolam (for caution on parenterally administred midazolam, see section 4.5)) or peripheral vasospasm or ischaemia and ischaemia of other tissues, including cerebral or myocardial ischaemia (e. g. ergot derivatives).
45 4. 4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
4.4 Special warnings and precautions for use
Въз основа на съвременните данни за фармакодинамиката на лекарството, ампренавир трябва да се прилага в комбинация с най- малко два други антиретровирусни продукти.
On the basis of current pharmacodynamic data amprenavir should be used in combination with at least two other antiretrovirals.
Agenerase перорален разтвор не трябва да бъде прилаган при пациенти с чернодробно увреждане или недостатъчност (вж. точка 4. 3).
The principal route of metabolism of amprenavir and the propylene glycol excipient is via the liver, Agenerase oral solution is contraindicated in patients with hepatic impairment or failure (see section 4.3).
Пациенти, приемащи Agenerase перорален разтвор, особено тези с бъбречно увреждане или с намалена способност за метаболизиране на пропилен гликол (напр. лица от азиатски произход), трябва да бъдат проследявани за нежелани реакции, свързани с високо съдържание на пропилен гликол (550 mg/ ml) като гърчове, ступор, тахикардия, хиперосмоларитет, лактатна ацидоза, бъбречна токсичност, хемолиза.
42 Patients taking the oral solution of Agenerase, particularly those with renal impairment or those with decreased ability to metabolise propylene glycol (e. g. those of Asian origin), should be monitored for adverse reactions potentially related to the high propylene glycol content (550 mg/ ml), such as seizures, stupor, tachycardia, hyperosmolarity, lactic acidosis, renal toxicity, haemolysis.
За пациенти с бъбречна недостатъчност, чернодробно увреждане или недостатъчност, деца и бременни жени, вж. точка 4. 3.
For patients with renal failure, hepatic impairment or failure, children and pregnant women, see section 4.3.
Противопоказано е едновременното приложение на Agenerase перорален разтвор с дисулфирам или други лекарства, които намаляват метаболизма на алкохола (напр. метронидазол), или продукти, които съдържат алкохол (напр. ритонавир перорален разтвор) или допълнителен пропилен гликол (вж. точка 4. 3 и 4. 5).
The concomitant administration of Agenerase oral solution with disulfiram or other medicinal products that reduce alcohol metabolism (e. g. metronidazole), or preparations that contain alcohol (e. g. ritonavir oral solution) or additional propylene glycol is contraindicated (see sections 4.3and 4.5).
Такива продукти са карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, трицикличните антидепресанти и варфарин (да се наблюдава международното стандартизирно съотношение (International Normalized Ratio)).
For some medicinal products that can cause serious or life-threatening undesirable effects, such as carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, tricyclic antidepressants and warfarin (monitor International Normalised Ratio), concentration monitoring is available; this should minimise the risk of potential safety problems with concomitant use.
46 Препоръчва се проследяване на терапевтичните концентрации на лекарствените продукти, подтискащи имунната система (циклоспорин, такролимус, рапамицин), когато тези лекарства се прилагат едновременно с Agenerase (вж. точка 4. 5).
Therapeutic concentration monitoring is recommended for immunosuppressant medicinal products (cyclosporine, tacrolimus, rapamycin) when co-administered with Agenerase (see section 4.5).
Препоръчително е намаляване на дозата на рифабутин с най- малко 50% при приложението му с Agenerase (вж. точка 4. 5).
A reduction of rifabutin dosage of at least 50% is recommended when administered with Agenerase (see section 4.5).
Agenerase перорален разтвор съдържа витамин Е (46 IU/ ml), затова не се препоръчва допълнителен прием на витамин Е.
43 Agenerase oral solution contains vitamin E (46 IU/ ml), therefore additional vitamin E supplementation is not recommended.
Agenerase перорален разтвор съдържа 1 mg/ ml калий.
Agenerase oral solution contains 1 mg potassium per ml.
Agenerase перорален разтвор съдържа и 4 mg/ ml натрий.
Agenerase oral solution also contains 4 mg sodium per ml.
Не са изяснени дългосрочните последици от това явление.
Combination antiretroviral therapy has been associated with the redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients.
Механизмът не е установен напълно.
The long-term consequences of these events are currently unknown.
Предполага се връзка между
Knowledge about the mechanism is incomplete.
47 висцералната липоматоза и протеазните инхибитори (PIs), и липоатрофията и нуклеозидните аналози, инхибитори на обратната транскриптаза (NRTIs).
A connection between visceral lipomatosis and protease inhibitors and lipoatrophy and nucleoside reverse transcriptase inhibitors has been hypothesised.
Остеонекроза:
44 Osteonecrosis
Установено е, че води до намаляване на AUC на ампренавир с 82%, което може да доведе до вирусологичен неуспех и развитие на резистентност.
Rifampicin Rifampicin is a strong CYP3A4 inducer and has been shown to cause an 82% decrease in amprenavir AUC, which can result in virological failure and resistance development.
• Протеазни инхибитори (PIs):
• Protease inhibitors (PIs)
AUC и Cmin на саквинавир намаляват съответно с 19% и 48%, а Cmax се повишава с 21% при едновременен прием с ампренавир.
45 Saquinavir: the AUC, Cmin and Cmax of saquinavir were decreased by 19% and 48% and increased by 21%, respectively, when given with amprenavir.
AUC, Cmin и Cmax на ампренавир намаляват съответно с 32%, 14% и 37%.
The AUC, Cmin and Cmax of amprenavir were decreased by 32%, 14% and 37%, respectively.
AUC, Cmin и Cmax на нелфинавир се увеличават съответно с 15%, 14% и 12% при едновременен прием с ампренавир.
Nelfinavir: the AUC, Cmin and Cmax of nelfinavir were increased by 15%, 14%, and 12% respectively when given with amprenavir.
AUC и Cmin на ампренавир се увеличават съответно с 64% и 508%, а Cmax намалява с 30% когато ритонавир (100 mg два пъти дневно) се приема едновременно с ампренавир (600 mg два пъти дневно), в сравнение със стойностите, получени след прием на ампренавир капсули (1 200 mg два пъти дневно).
Ritonavir: the AUC and Cmin of amprenavir were increased by 64% and 508% respectively and the Cmax decreased by 30% when ritonavir (100 mg twice daily) was co-administered with amprenavir capsules (600 mg twice daily) compared to values achieved after 1200 mg twice daily doses of amprenavir capsules.
Agenerase перорален ратвор и ритонавир перорален разтвор не трябва да се прилагат едновременно (вж. точка 4. 3).
Agenerase oral solution and ritonavir oral solution should not be co-administered (see section 4.3).
AUC, Cmin и Cmax на ампренавир се увеличават съответно със 29%, 27% и 47%.
The AUC, Cmin, and Cmax of amprenavir were increased by 29%, 27%, and 47% respectively.
Когато ампренавир се приема с ритонавир, ефектът на ефавиренц се компенсира от бустерния фармакокинетичен ефект на ритонавир.
When amprenavir is combined with ritonavir, the effect of efavirenz is
AUC и Cmax на кетоконазол се увеличават съответно с 44% и 19% при едновременен прием с ампренавир.
Ketoconazole / Itraconazole: the AUC and Cmax of ketoconazole were increased by 44% and 19% respectively when given with amprenavir.
AUC на ампренавир се увеличава с 31%, а Cmax намалява с 16%.
The AUC and Cmax of amprenavir were increased by 31% and decreased by 16% respectively.
Метронидазол:
Metronidazole:
Agenerase перорален разтвор е противопоказан при пациенти, приемащи метронидазол (вж. точка 4. 3).
Agenerase oral solution is contraindicated in patients treated with metronidazole (see section 4.3).
Клиничната значимост на подобни възможни лекарствени взаимодействия не е изследвана и не е известна.
Patients should therefore be
Затова пациентите трябва да бъдат наблюдавани за токсични реакции, причинени от комбинирането на Agenerase с подобни лекарства.
47 monitored for toxic reactions associated with these medicinal products when these are administered in combination with Agenerase.
Алкохол и инхибитори на алкохолния метаболизъм:
Alcohol and inhibitors of alcohol metabolism:
Пероралният разтвор Agenerase съдържа пропилен гликол (550 mg/ ml), който се метаболизира главно от ензима алкохолдехидрогеназа.
Agenerase oral solution contains propylene glycol (550 mg/ ml), which is primarily metabolised via alcohol dehydrogenase.
Поради тази причина е противопоказано едновременно приложение с дисулфирам или други лекарства, забавящи алкохолния метаболизъм (напр. метронидазол) или лекарствени продукти, съдържащи алкохол (например ритонавир перорален разтвор) или пропилен гликол (вж. точка 4. 3. и 4. 4).
Therefore, concomitant administration with disulfiram or other medicinal products that reduce alcohol metabolism (e. g. metronidazole) or preparations that contain alcohol (e. g. ritonavir oral solution) or propylene glycol is contraindicated (see sections 4.3 and 4.4).
51 Антиконвулсантни активни вещества Едновременното приложение на ампренавир и антиконвулсантни активни вещества, известни като ензимни индуктори( карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) може да доведе до понижаване на плазмените концентрации на ампренавир.
Anticonvulsant active substances: concomitant administration of anticonvulsant active substances known as enzymatic inductors (phenytoin, phenobarbital, carbamazepine) with amprenavir may lead to a decrease in the plasma concentrations of amprenavir.
Флутиказон пропионат (взаимодействие с ритонавир): в клинично изпитване, при което ритонавир 100 mg капсули два пъти дневно е прилаган едновременно с 50 µg флутиказон пропионат интраназално (4 пъти дневно) за 7 дни при здрави индивиди, плазмените нива на флутиказон пропионат са се повишили значително, докато същинските нива на кортизола са се понижили с приблизително 86% (при 90% интервал на доверителност 82- 89%).
Fluticasone propionate (interaction with ritonavir): in a clinical study where ritonavir 100 mg capsules bid were co-administered with 50 µg intranasal fluticasone propionate (4 times daily) for 7 days in healthy subjects, the fluticasone propionate plasma levels increased significantly, whereas the intrinsic cortisol levels decreased by approximately 86% (90% confidence interval 82-89%).
Ако е показано лечение с HMG- CoA редуктазен инхибитор се препоръчват правастатин или флувастатин.
If treatment with a HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin is recommended.
Мидазолам: мидазолам се метаболизира екстензивно от CYP3A4.
48 Midazolam: midazolam is extensively metabolized by CYP3A4.
Въз основа на данните за други
No drug interaction study has been performed for the co-administration of Agenerase with benzodiazepines.
52 CYP3A4 инхибитори, се очаква плазмената концентрация на мидазолам да е значително по - висока, когато мидазолам се прилага перорално.
Based on data for other CYP3A4 inhibitors, plasma concentrations of midazolam are expected to be significantly higher when midazolam is given orally.
Метадон и опиатни производни: едновременното приложение на метадон и ампренавир води до намаляване на Cmax и AUC на активния метадонов енантиомер (R- enantiomer) съответно с 25% и 13%, докато Cmax, AUC и Cmin на неактивния метадонов енантиомер (S- enantiomer) намаляват съответно с 48%, 40% и 23%.
Methadone and opiate derivatives: co-administration of methadone with amprenavir resulted in a decrease in the Cmxc and AUC of the active methadone enantiomer (R-enantiomer) of 25% and 13% respectively, whilst the Cmax, AUC and Cmin of the inactive methadone enantiomer (S-enantiomer) were decreased by 48%, 40% and 23% respectively.
Agenerase перорален разтвор не трябва да се използва по време на бременност поради потенциален риск от токсичност за плода от съдържащия се в продукта пропилен гликол (вж. точка 4. 3).
Agenerase oral solution should not be used during pregnancy due to the potential risk of toxicity to the foetus from the propylene glycol content (see section 4.3).
Сродни на ампренавир вещества са открити в млякото на плъхове, но не е известно дали ампренавир се екскретира в човешкото мляко.
49 Lactation: amprenavir-related material was found in rat milk, but it is not known whether amprenavir is excreted in human milk.
Безопасността на Agenerase в комбинация с други антиретровирусни лекарства при възрастни и деца над 4- годишна възраст е проучена в контролирани клинични изпитвания.
The safety of Agenerase has been studied in adults and children of at least 4 years of age in controlled clinical trials, in combination with various other antiretroviral agents.
54 Повишенията на нивата на холестерола са с интензитет 3- 4 степен.
Elevations in cholesterol were of grade 3-4 intensity.
Симптомите на патологично преразпределение на мастната тъкан не са наблюдавани често в проучването PROAB3001 с ампренавир.
50 Symptoms of abnormal fat redistribution were infrequent in PROAB3001 with amprenavir.
Комбинираното антиретровирусно лечение е свързано с метаболитни патологични състояния като хипертриглицеридемия, хиперхолестеролемия, инсулинова резистентност, хипергликемия и хипрлактатемия (вж. точка 4. 4).
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
При
A higher incidence of rash was reported in patients treated with amprenavir in combination with efavirenz.
55 пациенти, лекувани с ампренавир са наблюдавани и тежки или живото- застрашаващи реакции (вж. точка 4. 4).
Severe or life-threatening skin reactions have also occurred in patients treated with amprenavir (see section 4.4).
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
51 General disorders and administration site conditions
При HIV- инфектирани пациенти с тежък имунен дефицит по време на започване на комбинираното антиретровирусно лечение, може да се наблюдават възпалителни реакции от асимптомни или остатъчни опортюнистични инфекции (вж. точка 4. 4).
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
При предозиране пациентът трябва да се наблюдава за възможни токсични прояви (вж. точка 4. 8.).
Agenerase oral solution contains a large amount of propylene glycol (see section 4.4).
Ако е необходимо, се прилага стандартно поддържащо лечение.
In the event of overdosage, monitoring and management of acid-base abnormalities are recommended.
Фармакотерапевтична група: протеазен инхибитор, ATC код:
Pharmacotherapeutic group: protease inhibitor; ATC Code:
In vitro антивирусната активност на ампренавир е оценявана срещу HIV- 1 IIIB както при остро, така и при хронично инфектирани лимфобластни клетъчни линии (MT- 4, CEM- CCRF, H9) и
The in vitro antiviral activity of amprenavir was evaluated against HIV-1 IIIB in both acutely and chronically infected lymphoblastic cell lines (MT-4, CEM-CCRF, H9) and in peripheral blood lymphocytes.
In vivo
52 In vivo
В програмите за разработване на ампренавир/ фозампренавир, с или без едновременно приложение на ритонавир, са оценени различни схеми на лечение.
Various regimens have been assessed in the amprenavir/ fosamprenavir development programs with and without co-administration of ritonavir.
Когато ART - нелекувани пациенти са лекувани с одобрените понастоящем дози на фозампренавир/ ритонавир, както и при други PI схеми, подсилени с ритонавир, описаните мутации са наблюдавани рядко.
When ART naïve patients were treated with the currently approved doses of fosamprenavir/ ritonavir, as for other ritonavir boosted PI regimens, the mutations described were rarely observed.
Генотипният анализ на изолатите на 13 от 14 педиатрични пациенти с вирусологичен неуспех измежду 59 PI- нелекувани участващи, показва характеристики на резистентността, подобни на наблюдаваните при възрастни.
Genotypic analysis of isolates from 13 of 14 paediatric patients exhibiting virological failure among the 59 PI-naïve patients enrolled, demonstrated resistance patterns similar to those observed in adults.
При проучването PRO30017 при пациенти, които вече са били лекувани с протеазен инхибитор (ампренавир 600 mg / ритонавир 100 mg два пъти дневно в под- изпитвания A и B съответно с 80 и 37 пациенти), са се появили следните мутации при пациентите с вирусологичен неуспех:
In the studies of PI-experienced patients, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg twice daily in sub-study A and B with 80 and 37 patients respectively), the following mutations emerged in patients with virological failure:
При педиатричните проучвания APV20003 и APV29005, 67 пациенти, които са приемали протеазен инхибитор преди, са лекувани с фозампренавир/ ритонавир, и от 22 генотипизирани
In the paediatric studies APV20003 and APV29005, 67 PI-experienced patients were treated with fosamprenavir / ritonavir and of 22 virological failure isolates genotyped, nine patients were found with treatment-emergent protease mutations.
57 изолата с вирусологичен неуспех, при девет пациенти са установени протеазни мутации, появили се по време на лечението.
The mutational profiles were similar to those described for PI-experienced adults treated with fosamprenavir / ritonavir.
Анализи, основани на тестовете за фенотипна резистентност Клинично валидираните системи за фенотипно интерпретиране могат да бъдат използвани заедно с генотипните данни за оценка на активността на ампренавир / ритонавир или фозампренавир / ритонавир при пациенти с изолати, резистентни към протеазни инхибитори.
Clinically validated phenotypic interpretation systems may be used in association with the genotypic data to estimate the activity of amprenavir / ritonavir or fosamprenavir / ritonavir in patients with PI- resistant isolates.
58 Не се препоръчва самостоятелното приложение на Agenerase поради бързата поява на резистентни вируси.
Agenerase is not recommended for use as monotherapy, due to the rapid emergence of resistant virus.
Основният анализ оценява, че по отношение на средното време за промяна от изходното ниво (AAUCMB) на плазмения вирусен товар (HIV- 1 РНК), отговорът е не по- слаб при APV/ r групата в сравнение със SOC PI групата на седмица 16, като е използвана неинфериорна разлика (non- inferiority margin) от 0, 4 log10 копия/ ml.
The primary analysis assessed the non- inferiority of APV/ r to the SOC PI group with respect to time-weighted average change from baseline (AAUCMB) in plasma viral load (HIV-1 RNA) at week 16 using a non-inferiority margin of 0.4 log10 copies/ ml.
59 Резултати на 16- та седмица
54 Results at week 16
Ритонавир в ниски дози не е прилаган едновременно и повечето от вече лекуваните с протеазни инхибитори лица са имали предшестваща експозиция на поне един (78%) или два (42%) от нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза, едновременно приемани с Agenerase.
Concomitant low dose ritonavir was not administered and the majority of the PI experienced subjects had prior exposure to at least one (78%) or two (42%) of the NRTIs co-administered with Agenerase.
На 48- ма седмица, приблизително 25% от включените са
At Week 48, approximately 25% of those enrolled had plasma HIV-1 RNA < 10,000 copies/ ml and 9% < 400 copies/ ml with a median change from baseline in CD4+ cells of 26 cells/ mm3 (n=74).
5. 2 Фармакокинетични свойства
55 5.2 Pharmacokinetic properties
Реалният обем на разпределение е приблизително 430 l (6 l/ kg при прието за средно телесно тегло 70 kg), което предполага голям обем на разпределение със свободно навлизане на ампренавир в тъканите извън системното кръвообращение.
Distribution: the apparent volume of distribution is approximately 430 litres (6 l/ kg assuming a 70 kg body weight), suggesting a large volume of distribution, with penetration of amprenavir freely into tissues beyond the systemic circulation.
Ампренавир се свързва предимно с алфа- 1- киселинния гликопротеин (AAG), както и с албумина.
Amprenavir is primarily bound to the alpha– 1-acid glycoprotein (AAG), but also to albumin.
61 инхибитори или субстрати на ензима трябва да се прилагат с внимание, когато са предписани едновременно с Agenerase (вж. точки 4. 3, 4. 4 и 4. 5).
Therefore medicinal products that are inducers, inhibitors or substrates of CYP3A4 must be used with caution when administered concurrently with Agenerase (see sections 4.3, 4.4 and 4.5).
Специални групи пациенти:
56 Special populations:
Затова при тези пациенти дозата трябва да се намали (вж. точка 4. 2).
Agenerase oral solution should not be used in patients with hepatic impairment or failure (see section 4.3).
При пациенти, лекувани с
This liver toxicity can be monitored for and detected in clinical use, with measurements of AST, ALT and alkaline phosphatase activity.
62 Agenerase в хода на клинични изпитвания, не се наблюдава значителна хепатотоксичност по време на прилагане или след прекъсване приема на Agenerase.
However, significant liver toxicity has not been observed in patients treated in clinical studies, either during administration of Agenerase or after discontinuation.
При приемането на терапевтични дози при системна плазмена експозиция значително под (при зайци) и незначително над (при плъхове) очакваните експозиции при човека, обаче, бяха наблюдавани незначителни изменения като увеличение на тимуса и незначителни вариации в скелета, които показват забавяне на развитието.
However, at systemic plasma exposures significantly below (rabbits) or not significantly higher (rat) than the expected human exposures during therapeutic dosing, a number of minor changes, including
Пропилен гликол, макрогол 400 (PEG 400), d- алфа токоферил полиетилен гликол 1000 сукцинат, калиев ацесулфам, захарин натрий, натриев хлорид, изкуствен аромат на дъвка, естествен аромат на мента, ментол, лимонена киселина, безводна натриев цитрат дихидрат, пречистена вода.
Propylene glycol, macrogol 400 (PEG 400), d-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, acesulfame potassium, saccharin sodium, sodium chloride, artificial grape bubblegum flavour, natural peppermint flavour, menthol, citric acid, anhydrous, sodium citrate dihydrate, purified water.
63 6. 5 Данни за опаковката
6.5 Nature and contents of container
8.
58 8.
64 ПРИЛОЖЕНИЕ II
59 ANNEX II
65 A.
60 A.