natgillin/translations-raw huggingface dataset:
тежки чернодробни увреждания като чернодробна недостатъчност и остра чернодробна некроза, които могат да бъдат фатални
severe liver injury such as hepatic failure and acute hepatic necrosis that may be fatal
С неизвестна честота: гранично (обратимо) понижаване количеството на сперматозоидите, общия брой сперматозоиди и подвижността им
marginal (reversible) decreases in sperm concentration, total sperm count and rapid progressive motility
Има съобщения за случаи на хронично предозиране при пациенти, вземащи Arava в дневни дози до пет пъти по- големи от препоръчителната дневна доза, и случаи на остро предозиране при възрастни и деца.
There have been reports of chronic overdose in patients taking Arava at daily doses up to five times the recommended daily dose, and reports of acute overdose in adults and children.
Няма съобщения за нежелани явления при по- голямата част от случаите на предозиране.
There were no adverse events reported in the majority of case reports of overdose.
Нежеланите явления, съвместими с профила на безопасност на лефлуномид са: коремна болка, гадене, диария, повишени чернодробни ензими, анемия, левкопения, сърбеж и обрив.
Adverse events consistent with the safety profile for leflunomide were: abdominal pain, nausea, diarrhoea, elevated liver enzymes, anaemia, leucopenia, pruritus and rash.
Колестирамин, даден перорално в доза от 8 g три пъти дневно за 24 часа на трима здрави доброволци е намалил плазмените нива на А771726 с около 40% за 24 часа и с 49 до 65% за 48 часа.
Colestyramine given orally at a dose of 8 g three times a day for 24 hours to three healthy volunteers decreased plasma levels of A771726 by approximately 40% in 24 hours and by 49% to 65% in 48 hours.
Приемането на активен въглен (прах, приготвен като суспенсия) през устата или чрез назогастрална сонда (50 g на всеки 6 часа за 24 часа) показва намаление на плазмените концентрации на активния метаболит А771726 с 37% за 24 часа и с 48% за 48 часа.
10 Administration of activated charcoal (powder made into a suspension) orally or via nasogastric tube (50 g every 6 hours for 24 hours) has been shown to reduce plasma concentrations of the active metabolite A771726 by 37% in 24 hours and by 48% in 48 hours.
Тези очистващи процедури могат да се повторят при клинична необходимост.
These washout procedures may be repeated if clinically necessary.
Изследвания и при хемодиализа, и ХАПД (хронична амбулаторна перитонеална диализа) показват, че А771726, основният метаболит на лефлуномид не е диализуем.
Studies with both hemodialysis and CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis) indicate that A771726, the primary metabolite of leflunomide, is not dialysable.
11 5.
5.
Фармакотерапевтична група: селективен имуносупресивен агент, ATC код:
Pharmacotherapeutic group: selective immunosuppressive agents, ATC code:
L04AA13
L04AA13.
Човешка фармакология
Human pharmacology
Лефлуномид е болест- модифициращо антиревматично лекарствено средство с антипролиферативни свойства.
Leflunomide is a disease-modifying anti-rheumatic agent with antiproliferative properties.
Той има имуномодулиращи/ имуносупресивни свойства, действува като антипролиферативен агент с противовъзпалителни свойства.
It has immunomodulating/ immunosuppressive characteristics, acts as an antiproliferative agent, and displays anti-inflammatory properties.
Най- добър протективен ефект при животински модели на автоимунни заболявания той оказва при въвеждане в ранната фаза на развитие на заболяването.
Leflunomide exhibits the best protective effects on animal models of autoimmune diseases when administered in the early phase of the disease progression.
А771726, активен метаболит на лефлуномид, подтиска у човека ензима дихидрооротат дехидрогеназа и по този начин оказва антипролиферативно действие.
A771726, the active metabolite of leflunomide, inhibits the human enzyme dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) and exhibits antiproliferative activity.
Ефикасността на Arava при лечението на ревматоидния артрит е показана при 4 контролни изследвания (1 във фаза II и 3 във фаза III).
The efficacy of Arava in the treatment of rheumatoid arthritis was demonstrated in 4 controlled trials (1 in phase II and 3 in phase III).
При изследването фаза II (изследване YU203), са включени рандомизирано 402 души с активен ревматоиден артрит, от които на плацебо 102 души, на лефлуномид 5 mg, 95 души, на 10 mg – 101 болни, на 25 mg/ дневно – 104 болни.
The phase II trial, study YU203, randomised 402 subjects with active rheumatoid arthritis to placebo (n=102), leflunomide 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) or 25 mg/ day (n=104).
Всички пациенти в изследването фаза III са приели като начална доза 100 mg за три дни.
All leflunomide patients in the phase III trials used an initial dose of 100 mg for 3 days.
При изследването MN301 са рандомизирани 358 души с активен ревматоиден артрит с приемане на лефлуномид 20 mg дневно (n=133), сулфасалазин 2 g дневно (n=133) или плацебо (n=92).
Study MN301 randomised 358 subjects with active rheumatoid arthritis to leflunomide 20 mg/ day (n=133), sulphasalazine 2 g/ day (n=133), or placebo (n=92).
При изследването MN303 е приложено сляпо 6 месечно продължение на изследване MN301 без плацебо, като по този начин при него се сравнява ефектът от 12 месечно приемане на лефлуномид и сулфасалазин.
Study MN303 was an optional 6-month blinded continuation of MN301 without the placebo arm, resulting in a 12-month comparison of leflunomide and sulphasalazine.
При изследването MN302 са рандомизирани 999 пациента с активен ревматоиден артрит на лечение с лефлуномид 20 mg/ дневно (n=501) или метотрексат 7, 5 mg/ cедмично до 15 mg/ седмично (n=498).
Study MN302 randomised 999 subjects with active rheumatoid arthritis to leflunomide 20 mg/ day (n=501) or methotrexate at 7.5 mg/ week increasing to 15 mg/ week (n=498).
Добавянето на фолиева киселина се е наложило само при 10% от пациентите.
Folate supplementation was optional and only used in 10% of patients.
При изследване US301 са рандомизирани 482 пациента с активен ревматоиден артрит на лечение с лефлуномид 20 mg/ дневно (n=182), метотрексат 7, 5 mg/ седмично до 15 mg/ седмично (n=182), или плацебо (n=118).
Study US301 randomised 482 subjects with active rheumatoid arthritis to leflunomide 20 mg/ day (n=182), methotrexate 7.5 mg/ week increasing to 15 mg/ week (n=182), or placebo (n=118).
Лефлуномид в дневна доза най- малко 10 mg (10 до 25 mg в изследване YU203, 20 mg в MN301 и US301) е показал статистически значимо по- добър ефект от плацебо при намаляване на признаците и симптомите на ревматоидния артрит при всички 3 плацебо- контролирани изследвания.
Leflunomide at a daily dose of at least 10 mg (10 to 25 mg in study YU203, 20 mg in studies MN301 and US301) was statistically significantly superior to placebo in reducing the signs and symptoms of rheumatoid arthritis in all 3 placebo-controlled trials.
Отговорите на лечението по класификацията на ACR (Американския колеж по ревматология) в изследване YU203 са 27, 7% при плацебо, 31, 9% за 5 mg, 50, 5% при 10 mg и 54, 5% при 25 mg/ дневна доза.
The ACR (American College of Rheumatology) response rates in study YU203 were 27.7% for placebo, 31.9% for 5 mg, 50.5% for 10 mg and 54.5% 11 for 25 mg/ day.
При изследванията фаза III, тези отговори за лефлуномид 20 mg/ дневно сравнени с плацебо са 54. 6%, съответно 28, 6% (изследване MN302) и 49, 4%, сравнени с 26, 3% (изследване US301).
In the phase III trials, the ACR response rates for leflunomide 20 mg/ day vs. placebo were 54.6% vs.
След 12 месеца на активно лечение, отговорите към
28.6% (study MN301), and 49.4% vs.
12 лефлуномид са 52, 3% (изследване MN301/ 303), 50, 5% (изследване MN302) и 49, 4% (изследване US301), сравнени с тези при пациентите на сулфасалазин – 53, 8% (изследване MN301/ 303), и тези на метотрексат 64, 8% (изследване MN302) и 43, 9% (изследване US301).
26.3% (study US301). After 12 months with active treatment, the ACR response rates in leflunomide patients were 52.3% (studies MN301/ 303), 50.5% (study MN302) and 49.4% (study US301), compared to 53.8% (studies MN301/ 303) in sulphasalazine patients, 64.8% (study MN302), and 43.9% (study US301) in methotrexate patients.
При изследване MN302 лефлуномид е значително по- слабо ефективен от метотрексат.
In study MN302 leflunomide was significantly less effective than methotrexate.
Обаче при изследване US301 не са установени значими различия между лефлуномид и метотрексат в първичните параметри за ефективност.
However, in study US301 no significant differences were observed between leflunomide and methotrexate in the primary efficacy parameters.
Не са намерени значими различия и между ефекта на лефлуномид и сулфасалазин (изследване MN301).
No difference was observed between leflunomide and sulphasalazine (study MN301).
Ефектът от лечението с лефлуномид се е проявил след един месец, стабилизирал се е след 3 до 6 месеца и е продължил по време на целия курс на лечение.
The leflunomide treatment effect was evident by 1 month, stabilised by 3 to 6 months and continued throughout the course of treatment.
Рандомизирано, двойно- сляпо, нонинфериорно проучване с паралелни групи, сравни съответната ефективност на две различни дневни поддържащи дози лефлуномид от 10 mg и 20 mg.
A randomised, double-blind, parallel-group non-inferiority study compared the relative efficacy of two different daily maintenance doses of leflunomide, 10 mg and 20 mg.
От резултатите може да се заключи, че резултатите от ефективността на поддържаща доза от 20 mg са по- благоприятни, но от друга страна резултатите от безопасността са в полза на поддържащата доза от 10 mg.
From the results it can be concluded that efficacy results of the 20 mg maintenance dose were more favourable, on the other hand, the safety results favoured the 10 mg daily maintenance dose.
Лефлуномид е изследван в отделно мултицентрово, рандомизирано, двойно- сляпо, активно - контролирано проучване при 94 пациенти (47 в рамо) с полиартикуларен тип ювенилен ревматоиден артрит.
Leflunomide was studied in a single multicenter, randomized, double-blind, active-controlled trial in 94 patients (47 per arm) with polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis.
Пациентите са на възраст 3- 17 години с активен полиартикуларен тип ЮРА, независимо от началото на заболяването и нетретирани досега с метотрексат или лефлуномид.
Patients were 3– 17 years of age with active polyarticular course JRA regardless of onset type and naive to methotrexate or leflunomide.
В това проучване, натоварващата доза и поддържащата доза на лефлуномид са основани на три категории, в зависимост от теглото: < 20 kg, 20- 40 kg и > 40 kg.
In this trial, the loading dose and maintenance dose of leflunomide was based on three weight categories :< 20kg, 20-40 kg, and > 40kg.
След 16 седмици на лечение, разликата в нивата на отговор е статистически значима в полза на метотрексат при ЮРА Определяне на подобрението (ОП) > 30% (p=0, 02).
After 16 weeks treatment, the difference in response rates was statistically significant in favour of methotrexate for the JRA Definition of Improvement (DOI) ≥ 30% (p=0.02).
При реагиралите, този отговор е поддържан в продължение на 48 седмици (вж. точка 4. 2).
In responders, this response was maintained during 48 weeks.
Характерът на нежеланите реакции на лефлуномид и метотрексат изглежда сходен, но дозата, използвана при по- леките пациенти, доведе до относително ниска експозиция (вж. точка 5. 2).
The pattern of adverse events of leflunomide and methotrexate seems to be similar, but the dose used in lighter subjects resulted in a relatively low exposure (see section 5.2).
Тези данни не позволяват ефективна и безопасна препоръка на дозата.
These data do not allow an effective and safe dose recommendation.
Ефикасността на Arava при лечение на псориатичен артрит е доказана с контролирано, рандомизирано, двойно- сляпо проучване 3L01 при 188 пациенти с псориатичен артрит, лекувани с 20 mg/ ден.
The efficacy of Arava was demonstrated in one controlled, randomised, double blind study 3L01 in 188 patients with psoriatic arthritis, treated at 20mg/ day.
КОЛПА (Критерии за отговор към лечението на псориатичен артрит) реагиралите са 59% в групата на лефлуномид и 29, 7% в групата на плацебо до 6 месеца (р < 0, 0001).
Leflunomide 20mg/ day was significantly superior to placebo in reducing the symptoms of arthritis in patients with psoriatic arthritis: the PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) responders were 59% in the leflunomide group and 29.7% in the placebo group by 6 months (p < 0.0001).
Лефлуномид бързо се метаболизира до активния си метаболит, А771726, по време на първото си преминаване през чревната стена и черния дроб (т. нар. “ first pass metabolism ”), чрез отваряне на пръстена.
Leflunomide is rapidly converted to the active metabolite, A771726, by first-pass metabolism (ring opening) in gut wall and liver.
При изследване с белязан по въглерода 14С- лефлуномид при трима здрави доброволци, не е намерен непроменен лефлуномид в плазмата, урината или фекалиите.
In a study with radiolabelled 14C-leflunomide in three healthy volunteers, no unchanged leflunomide was detected in plasma, urine or faeces.
При други изследвания са намерени много рядко количества от непроменен лефлуномид от порядъка на няколко ng/ ml.
In other studies, unchanged leflunomide levels in plasma have rarely been detected, however, at ng/ ml plasma levels.
Този метаболит е отговорен и за ефектите на Arava in vivo.
This metabolite is responsible for essentially all the in-vivo activity of Arava.
Данни от екскрецията на 14С- метаболити показват, че най- малко 82 до 95% от дозата се абсорбира.
Excretion data from the 14C study indicated that at least about 82 to 95% of the dose is absorbed.
13 различно: между 1 и 24 часа след еднократно приемане.
The time to peak plasma concentrations of A771726 is very variable; peak plasma levels can occur between 1 hour and 24 hours after single administration.
Лефлуномид може да се приема едновременно с храна, тъй като степента на абсорбция е сравнима на гладно състояние и след хранене.
Due to the very long half-life
Поради извънредно дългото време на полуелеминиране на А771726 (около 2 седмици), при клиничните изследвания се прилага натоварваща доза от 100 mg за 3 дни за по- бързо достигане на равновесни стойности в плазмата.
12 of A771726 (approximately 2 weeks), a loading dose of 100 mg for 3 days was used in clinical studies to facilitate the rapid attainment of steady-state levels of A771726.
Без такава доза, за достигането на равновесни концентрации биха били необходими почти 2 месеца.
Without a loading dose, it is estimated that attainment of steady-state plasma concentrations would require nearly two months of dosing.
При изследвания с многократно дозиране у пациенти с ревматоиден артрит, фармакокинетичните параметри на А771726 са линейни в диапазона на дози от 5 до 25 mg.
In multiple dose studies in patients with rheumatoid arthritis, the pharmacokinetic parameters of A771726 were linear over the dose range of 5 to 25 mg.
При тези изследвания, клиничният ефект е пряко свързан с плазмената концентрация на А771726 и на дневната доза на лефлуномид.
In these studies, the clinical effect was closely related to the plasma concentration of A771726 and to the daily dose of leflunomide.
При доза от 20 mg/ дневно, средната плазмена концентрация на А771726 в стационарно състояние е приблизително 35 μg/ ml.
At a dose level of 20 mg/ day, average plasma concentration of A771726 at steady state is approximately 35 µg/ ml.
При стационарно състояние плазмените нива са по- високи от единичната доза с около 33- 35 пъти.
At steady state plasma levels accumulate about 33- to 35-fold compared with single dose.
В човешката плазма А771726 е свързан във висока степен с плазмения албумин.
In human plasma, A771726 is extensively bound to protein (albumin).
Несвързаната част е около 0, 62%.
The unbound fraction of A771726 is about 0.62%.
Високият процент на протеинно свързване на А771726 може да доведе до изместване на други лекарства от мястото им на свързване.
The extensive protein binding of A771726 could lead to displacement of other highly-bound drugs.
Изследвания in vitro за взаимодействия на свързване на плазмените протеини с варфарин в клинично значими концентрации не показват взаимодействия.
In vitro plasma protein binding interaction studies with warfarin at clinically relevant concentrations, however, showed no interaction.
Подобни изследвания с ибупрофен и диклофенак също не показват изместване на А771726 от мястото му на свързване, докато такива с толбутамид показват увеличение на несвързания А771726 от 2 до 3 пъти.
Similar studies showed that ibuprofen and diclofenac did not displace A771726, whereas the unbound fraction of A771726 is increased 2- to 3-fold in the presence of tolbutamide.
А771726 измества ибупрофен, диклофенак и толбутамид, но несвързаната фракция на тези продукти се увеличава само с 10 до 50%.
A771726 displaced ibuprofen, diclofenac and tolbutamide but the unbound fraction of these drugs is only increased by 10% to 50%.
Поради значителното си свързване с плазмените белтъци А771726 има нисък обем на разпределние (около 11 литра).
Consistent with extensive protein binding A771726 has a low apparent volume of distribution (approximately 11 litres).
Лефлуномид се метаболизира до един основен (А771726) и много други второстепенни метаболити, включително TFMA (4- трифлуорометиланилин).
Leflunomide is metabolised to one primary (A771726) and many minor metabolites including TFMA (4-trifluoromethylaniline).
Метаболизмът на лефлуномид до А771726 и последващият негов метаболизъм не се контролира от едининствен ензим и се извършва както в микрозомалната, така и в цитозолната клетъчни фракции.
The metabolic biotransformation of leflunomide to A771726 and subsequent metabolism of A771726 is not controlled by a single enzyme and has been shown to occur in microsomal and cytosolic cellular fractions.
Изследвания за взаимодействие със циметидин (неспецифичен инхибитор на цитохром Р450) и рифампицин (неспецифичен цитохром Р450 индуктор) показват, че in vivo CYP ензимите участвуват в метаболизма на лефлуномид само в малка степен.
Interaction studies with cimetidine (non-specific cytochrome P450 inhibitor) and rifampicin (non-specific cytochrome P450 inducer), indicate that in vivo CYP enzymes are involved in the metabolism of leflunomide only to a small extent.
Елиминирането на А771726 е бавно и се характеризира с клирънс от порядъка на 31 ml/ h.
Elimination of A771726 is slow and characterised by an apparent clearance of about 31 ml/ hr.
Времето на полуелиминиране е от порядъка на 2 седмици.
The elimination half-life in patients is approximately 2 weeks.
При приемане на радиоактивен лефлуномид е намерено, че радиоактивността е еднакво разпределена във фекалиите, вероятно чрез екскреция с жлъчката, и урината.
After administration of a radiolabelled dose of leflunomide, radioactivity was equally excreted in faeces, probably by biliary elimination, and in urine.
Установено е, че при хора приемането на орална суспензия на активен въглен или колестирамин води до бързо и значително ускоряване на екскрецията на А771726 и намаляване на плазмените нива.
It has been shown in man that administration of an oral suspension of activated powdered charcoal or colestyramine leads to a rapid and significant increase in A771726 elimination rate and decline in plasma concentrations (see section 4.9).
Това се дължи на стомашно- чревен механизъм на отделяне и/ или поради прекъсване на ентеро- хепаталния цикъл.
This is thought to be achieved by a gastrointestinal dialysis mechanism and/ or by interrupting enterohepatic recycling.
Фармакокинетика при бъбречна недостатъчност
Pharmacokinetics in renal failure
14 Лефлуномид е приложен в единична орална доза от 100 mg на 3 пациента на хемодиализа и 3 пациента на продължителна перитонеална диализа (ХАПД).
Leflunomide was administered as a single oral 100 mg dose to 3 haemodialysis patients and 3 patients on continuous peritoneal dialysis (CAPD).
Фармакокинетиката на А771726 при ХАПД пациентите изглежда сходна с тези на здрави доброволци.
The pharmacokinetics of A771726 in CAPD subjects appeared to be similar to healthy volunteers.
По- бързо елиминиране на А771726 е наблюдавано при пациентите на хемодиализа, което не се дължи на екстракция на лекарството в диализата.
A more rapid elimination of A771726 was observed in haemodialysis subjects which was not due to extraction of drug in the dialysate.
Фармакокинетика при чернодробна недостатъчност
13 Pharmacokinetics in liver failure
Активният метаболит А771726 е силно свързан с белтъците и се елиминира чрез чернодробен метаболизъм и жлъчна секреция.
The active metabolite A771726 is extensively protein bound and cleared via hepatic metabolism and biliary secretion.
Фармакокинетика при педиатрични пациенти
Pharmacokinetics in paediatrics
Фармакокинетиката на А771726 след орално приложение на лефлуномид е изследвана при 73 педиатрични пациенти с полиартикуларен тип ювенилен ревматоиден артрит (ЮРА) на възраст от 3 до 17 години.
The pharmacokinetics of A771726 following oral administration of leflunomide have been investigated in 73 pediatric patients with polyarticular course Juvenile Rheumatoid Arthritis (JRA) who ranged in age from 3 to 17 years.
Резултатите от фармакокинетичния анализ на тези проучвания върху популацията показват, че педиатричните пациенти с телесно тегло < 40 kg имат намалена системна експозиция (измерена чрез Css) на А771726, подобно на възрастните пациенти с ревматоиден артрит (вж. точка 4. 2).
The results of a population pharmacokinetic analysis of these trials have demonstrated that pediatric patients with body weights ≤ 40 kg have a reduced systemic exposure (measured by Css) of A771726 relative to adult rheumatoid arthritis patients (see section 4.2).
Фармакокинетика при лица в старческа възраст
Pharmacokinetics in elderly
Фармакокинетичните данни при лица в напреднала възраст (> 65 години) са ограничени, но съответстват на фармакокинетиката на по- младите възрастни.
Pharmacokinetic data in elderly (> 65 years) are limited but consistent with pharmacokinetics in younger adults.
Лефлуномид, приложен орално и интраперитонеално е проучен в изследвания за остра токсичност при мишки и плъхове.
Leflunomide, administered orally and intraperitoneally, has been studied in acute toxicity studies in mice and rats.
Изследвания на многократно орално приемане на лефлуномид от мишки за период от 3 месеца, плъхове и кучета до 6 месеца и маймуни до 1 месец показват, че главните таргетни органи за токсично увреждане са костния мозък, кръвта, гастроинтестиналния тракт, кожата, далака, тимуса и лимфните възли.
Repeated oral administration of leflunomide to mice for up to 3 months, to rats and dogs for up to 6 months and to monkeys for up to 1 month's duration revealed that the major target organs for toxicity were bone marrow, blood, gastrointestinal tract, skin, spleen, thymus and lymph nodes.
Главните ефекти са анемия, левкопения, намален брой на тромбоцитите и панмиелопатия и отразяват основния механизъм на действие на продукта (подтискане на синтезата на ДНК).
The main effects were anaemia, leucopenia, decreased platelet counts and panmyelopathy and reflect the basic mode of action of the compound (inhibition of DNA synthesis).
У плъхове и кучета са намерени телца на Heinz и/ или Howell- Jolly.
In rats and dogs, Heinz bodies and/ or Howell-Jolly bodies were found.
Другите ефекти, установени върху на сърцето, черния дроб, корнеята и респираторния тракт биха могли да се обяснят с инфекции вследствие на имуносупресията.
Other effects found on heart, liver, cornea and respiratory tract could be explained as infections due to immunosuppression.
Токсичност при животните бе установена в дози, равни на терапевтичните човешки дози.
Toxicity in animals was found at doses equivalent to human therapeutic doses.
Второстепенният метаболит TFMA (4- трифлуорометиланилин) предизвиква кластогенност и точкови мутации in vitro, като липсват достатъчно данни дали той може да предизвика този ефект in vivo.
However, the minor metabolite TFMA (4-trifluoromethylaniline) caused clastogenicity and point mutations in vitro, whilst insufficient information was available on its potential to exert this effect in vivo.