natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Проявата на липса на ефикасност на 12 месеца (дефинирана като смърт, загуба на графт, остро отхвърляне, доказано с биопсия или отпаднал от проследяване) е 14, 0% в групата на Advagraf (N=214) 15, 1% в групата на Prograf (N=212) и 17, 0% в групата на циклоспорин (N=212).
The incidence of efficacy failure at 12 months (defined as death, graft loss, biopsy- confirmed acute rejection, or lost to follow-up) was 14.0% in the Advagraf group (N=214), 15.1% in the Prograf group (N=212) and 17.0% in the ciclosporin group (N=212).
Терапевтичната разлика е - 3, 0% (Advagraf- циклоспорин) (95, 2% доверителен интервал [- 9, 9%, 4, 0%]) за Advagraf спрямо циклоспорин и - 1, 9% (Prograf -
The treatment difference was -3.0% (Advagraf-ciclosporin) (95.2% confidence interval [-9.9%, 4.0%]) for Advagraf vs. ciclosporin and -1.9% (Prograf-ciclosporin) (95.2% confidence interval [-8.9%, 5.2%]) for Prograf vs. ciclosporin.
13 циклоспорин) (95, 2% доверителен интервал [- 8, 9%, 5, 2%]) за Prograf спрямо циклоспорин.
The 12-month patient survival rates were 98.6% for Advagraf, 95.7% for Prograf and 97.6% for ciclosporin; in the Advagraf arm 3 patients died (all male), in the Prograf arm 10 patients died (3 female, 7 male) and in the ciclosporin arm 6 patients died (3 female, 3 male).
12 - месечната преживяемост на графта е 96, 7% за Advagraf, 92, 9% за Prograf и 95, 7% за циклоспорин.
12-month graft survival was 96.7% for Advagraf, 92.9% for Prograf and 95.7% for ciclosporin.
Резултати от публикуваните данни за такролимус, приеман два пъти дневно като капсули Prograf при други първоначални трансплантации на органи Prograf е включен в приетото лечение като първичен имуносупресивен лекарствен продукт след трансплантация на панкреас, бял дроб и черва.
Results from published data of tacrolimus administered twice daily as Prograf capsules in other primary organ transplantation Prograf has evolved into an accepted treatment as primary immunosuppressive medicinal product following pancreas, lung and intestinal transplantation.
В научните публикации пероралният Prograf е изпитван като първично имуносупресивно средство при около 175 пациенти след белодробна, 475 пациенти след панкреасна и 630 пациенти след чревна трансплантация.
In prospective published studies oral Prograf was investigated as primary immunosuppressant in approximately 175 patients following lung, 475 patients following pancreas and 630 patients following intestinal transplantation.
Профилът на безопасност на пероралния Prograf при тези публикации е подобен на този, за който се съобщава при по- големи проучвания, където Prograf се използва като първично лечение при трансплантация на черен дроб, бъбрек и сърце.
Overall, the safety profile of oral Prograf in these published studies appeared to be similar to what was reported in the large studies, where Prograf was used as primary treatment in liver, kidney and heart transplantation.
Резултатите за ефикасността от най- големите проучвания за всяка индикация са обобщени по- долу.
Efficacy results of the largest studies in each indication are summarised below.
Трансплантация на бял дроб Междинният анализ на едно скорошно мултицентрично проучване с използване на перорален Prograf обсъжда 110 пациенти, подложени на рандомизиране 1: 1 с такролимус или циклоспорин.
Lung transplantation The interim analysis of a recent multicentre study using oral Prograf discussed 110 patients who underwent 1:1 randomisation to either tacrolimus or ciclosporin.
Такролимус е започнат като непрекъсната интравенозна инфузия в доза от 0, 01- 0, 03 mg/ kg/ дневно, а оралният такролимус е приложен в доза от 0, 05- 0, 3 mg/ kg/ дневно.
Tacrolimus was started as continuous intravenous infusion at a dose of 0.01 to 0.03 mg/ kg/ day and oral tacrolimus was administered at a dose of 0.05 to 0.3 mg/ kg/ day.
В първата година след трансплантацията е докладвана по- ниска честота на случаите на остро отхвърляне за пациентите на такролимус в сравнение с тези на циклоспорин (11, 5% срещу 22, 6%) и по- ниска честота на хронично отхвърляне - бронхиолитис облитеранс синдром (2, 86% срещу 8, 57%).
A lower incidence of acute rejection episodes for tacrolimus- versus ciclosporin-treated patients (11.5% versus 22.6%) and a lower incidence of chronic rejection, the bronchiolitis obliterans syndrome (2.86% versus 8.57%), was reported within the first year after transplantation.
Преживяемостта в първата година на пациентите е 80, 8% в групата на такролимус и 83% в циклоспориновата група (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).
The 1-year patient survival rate was 80.8% in the tacrolimus and 83% in the ciclosporin group (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).
Такролимус е приложен в началото под форма на непрекъсната интравенозна инфузия в доза 0, 025 mg/ kg/ дневно и перорално в доза 0, 15 mg/ kg/ дневно, с последващо адаптиране на дозата за достигане на желаните най- ниски концентрации в кръвта от 10 до 20 ng/ ml.
Tacrolimus was started as continuous intravenous infusion at a dose of 0.025 mg/ kg/ day and oral tacrolimus was administered at a dose of 0.15 mg/ kg/ day with subsequent dose adjustments to target trough levels of 10 to 20 ng/ ml.
Епизодите на остро отхвърляне за 100 пациентодни са по- малко на брой в групата с такролимус (0, 85 епизода) отколкото в циклоспориновата група (1, 09 случая).
Acute rejection episodes per 100 patient-days were numerically fewer in the tacrolimus (0.85 episodes) than in the ciclosporin group (1.09 episodes).
Облитеративен бронхиолит се развива при 21, 7% от пациентите в групата с такролимус спря 38% при пациентите в циклоспориновата група (р=0, 025).
Obliterative bronchiolitis developed in 21.7% of patients in the tacrolimus group compared with 38.0% of patients in the ciclosporin group (p = 0.025).
Значително повече пациенти, лекувани с циклоспорин (n=13), е трябвало да преминат на такролимус в сравнение с пациентите, лекувани с такролимус и преминали на циклоспорин (n=2), (p=0. 02) (Keenan et al.; Ann Thoracic Surg 1995; 60: 580).
Significantly more ciclosporin-treated patients (n = 13) required a switch to tacrolimus than tacrolimus-treated patients to ciclosporin (n = 2) (p = 0.02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).
В началото такролимус е приложен под форма на непрекъсната интравенозна инфузия в доза 0, 05 mg/ kg/ дневно, а перорално се прилага доза от 0, 1 до 0, 3 mg/ kg/ дневно, с последващо адаптиране на дозата до желаните най- ниски нива в кръвта от 12 до 15 ng/ ml.
Tacrolimus was started as continuous intravenous infusion at a dose of 0.05 mg/ kg/ day and oral tacrolimus was administered at a dose of 0.1 to 0.3 mg/ kg/ day with subsequent dose adjustments to target trough levels of 12 to 15 ng/ ml.
Преживяемостта в първата година е 73, 1% в групата с такролимус и 79, 2% в циклоспориновата група.
The 1-year survival rates were 73.1% in the tacrolimus versus 79.2% in the ciclosporin group.
(Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20: 511).
Freedom from acute rejection was higher in the tacrolimus group at 6 months (57.7% versus 45.8%) and at 1 year after lung transplantation (50% versus 33.3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20:511).
Случаите на остро отхвърляне са по брой по- малко в групата с такролимус и в трите проучвания, а едно от тези проучвания съобщава за значително по- малко случаи с бронхиолитис облитеранс синдром в групата с такролимус.
The incidences of acute rejection were numerically lower with tacrolimus in all three studies and one of the studies reported a significantly lower incidence of bronchiolitis obliterans syndrome with tacrolimus.
Началната орална доза такролимус по протокол е 0, 2
Pancreas transplantation A multicentre study using oral Prograf included 205 patients undergoing simultaneous pancreas- kidney transplantation who were randomised to tacrolimus (n = 103) or to ciclosporin (n = 102).
14 mg/ kg/ дневно, с последващо адаптиране на дозата до желаните концентрации в кръвта от 8 до 15 ng/ ml до 5- ия ден и 5- 10 ng/ ml след 6 месеца.
The initial oral per protocol dose of tacrolimus was 0.2 mg/ kg/ day with subsequent dose adjustments to target trough levels of 8 to 15 ng/ ml by Day 5 and 5 to 10 ng/ mL after Month 6.
Преживяемостта при панкреаса за първата година е значимо по- висока при такролимус:
Pancreas survival at 1 year was significantly superior with tacrolimus:
91, 3% спрямо 74, 5% при циклоспорин (p < 0, 0005), а преживяемостта на присадения бъбрек е сравнима в двете групи.
In total 34 patients switched treatment from
Общо 34 пациенти преминават от циклоспорин на такролимус, докато само при 6 пациенти, лекувани с такролимус, е била необходима алтернативна терапия (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77: 1221).
12 ciclosporin to tacrolimus, whereas only 6 tacrolimus patients required alternative therapy (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).
Трансплантация на черва Публикуваният клиничен опит на един център за употребата на перорален Prograf за първично лечение след трансплантация на черва показва, че статистическата степен на преживяемост на 155 пациенти (65 - само черва, 75 - черен дроб и черва и 25 - мултивисцерални), приемали такролимус и преднизон, е 75% на 1- та година, 54% на 5- та и 42% на 10- та година.
Intestinal transplantation Published clinical experience from a single centre on the use of oral Prograf for primary treatment following intestinal transplantation showed that the actuarial survival rate of 155 patients (65 intestine alone, 75 liver and intestine, and 25 multivisceral) receiving tacrolimus and prednisone was 75% at 1 year, 54% at 5 years, and 42% at 10 years.
В ранните години началната орална доза такролимус е 0, 3 mg/ kg дневно.
In the early years the initial oral dose of tacrolimus was 0.3 mg/ kg/ day.
Различни нововъведения, като техники за ранно откриване на Epstein- Barr (EBV) и CMV (cytomegalo- virus) инфекциите, костно- мозъчно стимулиране, едновременно прилагане на интерлевкин- 2- антагониста даклизумаб, по- ниски начални дози такролимус с желани най- ниски концентрации в кръвта 10 до15 ng/ ml и напоследък облъчване на трансплантата, се смята, че допринасят за подобрените резултати за това показание с времето (Abu Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234: 404).
A variety of innovations, such as techniques for early detection of Epstein-Barr (EBV) and CMV infections, bone marrow augmentation, the adjunct use of the interleukin-2 antagonist daclizumab, lower initial tacrolimus doses with target trough levels of 10 to 15 ng/ ml, and most recently allograft irradiation were considered to have contributed to improved results in this indication over time (Abu- Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).
Резорбция Показано е, че при човек такролимус се резорбира в стомашно- чревния тракт.
Absorption In man tacrolimus has been shown to be able to be absorbed throughout the gastrointestinal tract.
Като цяло наличният такролимус се резорбира бързо.
Available tacrolimus is generally rapidly absorbed.
Advagraf е форма на такролимус с удължено освобождаване, което води до разширение в профила на перорална резорбция при средно време за достигане на максимални концентрации (Cmax) приблизително от 2 часа.
Advagraf is a prolonged-release formulation of tacrolimus resulting in an extended oral absorption profile with an average time to Cmax of approximately 2 hours.
Резорбцията варира и средната бионаличност на такролимус след перорален прием (изследвана с формата Prograf) е в порядъка на 20- 25% (индивидуални граници при възрастни пациенти 6% - 43%).
Absorption is variable and the mean oral bioavailability of tacrolimus (investigated with the Prograf formulation) is in the range of 20% - 25% (individual range in adult patients 6% - 43%).
Бионаличността на Advagraf след перорален прием е намалявала, когато се е приемал след хранене. Както скоростта, така и степента на резорбция на Advagraf са намалявали при прием с храна.
Both the rate and extent of absorption of Advagraf were reduced when administered with food.
Жлъчната секреция не влияе на резорбцията на такролимус и следователно лечението с Advagraf може да започне перорално.
Bile flow does not influence the absorption of tacrolimus and therefore treatment with Advagraf may commence orally.
При Advagraf съществува силна корелация между AUC и най- ниските нива в пълноценна кръв при стационарно състояние.
A strong correlation exists between AUC and whole blood trough levels at steady-state for Advagraf.
Поради това мониторирането на най- ниските концентрации в пълноценната кръв дава добра представа за системната експозиция.
Monitoring of whole blood trough levels therefore provides a good estimate of systemic exposure.
Разпределение и елиминиране При човек разпределението на такролимус след интравенозна инфузия може да се опише като двуфазово.
Distribution and elimination In man, the disposition of tacrolimus after intravenous infusion may be described as biphasic.
В системното кръвообращение такролимус се свързва стабилно с еритроцитите, което води до съотношение в разпределението на концентрациите около 20: 1 за пълноценна кръв: плазма.
In the systemic circulation, tacrolimus binds strongly to erythrocytes resulting in an approximate 20:1 distribution ratio of whole blood/ plasma concentrations.
В плазмата такролимус е свързан в голяма степен (> 98, 8%) с плазмените протеини, главно със серумния албумин и α- 1- кисел гликопротеин.
In plasma, tacrolimus is highly bound (> 98.8%) to plasma proteins, mainly to serum albumin and α -1-acid glycoprotein.
Съответните данни на база пълноценна кръв са средно 47, 6 l.
Corresponding data based on whole blood averaged 47.6 l.
Такролимус е субстанция с нисък клирънс.
Tacrolimus is a low-clearance substance.
При здрави доброволци средният тотален клирънс от тялото, определен чрез концентрациите на пълноценна кръв, е 2, 25 l/ h.
In healthy subjects, the average total body clearance estimated from whole blood concentrations was 2.25 l/ h.
При възрастни пациенти с трансплантация на черен дроб, бъбрек и сърце се наблюдават стойностите от 4, 1 l/ h, 6, 7 l/ h u 3, 9 l/ h съответно.
In adult liver, kidney and heart transplant patients, values of 4.1 l/ h, 6.7 l/ h and 3.9 l/ h, respectively, have been observed.
Счита се, че фактори като ниски хематокрит и протеинови нива, които предизвикват увеличение на несвързаната фракция такролимус, както и увеличеният под действието на кортикостероиди метаболизъм, са отговорни за по- високия клирънс, наблюдаван след трансплантацията.
Factors such as low haematocrit and protein levels, which result in an increase in the unbound fraction of tacrolimus, or corticosteroid-induced increased metabolism are considered to be responsible for the higher clearance rates observed following transplantation.
15 Времето на полуживот на такролимус е дълго и променливо.
The half-life of tacrolimus is long and variable.
При здрави доброволци средното време на полуживот в пълноценна кръв е около 43 часа.
In healthy subjects, the mean half-life in whole blood is approximately 43 hours.
Метаболизъм и биотрансформация Такролимус се метаболизира основно в черния дроб, предимно чрез цитохром Р450- 3А4.
Metabolism and biotransformation Tacrolimus is widely metabolised in the liver, primarily by the cytochrome P450-3A4.
Екскреция След интравенозно и перорално приложение на такролимус, белязан с 14С, повечето радиоактивност се елиминира с изпражненията.
13 Following intravenous and oral administration of 14C-labelled tacrolimus, most of the radioactivity was eliminated in the faeces.
По- малко от 1% непроменен такролимус се открива в изпражненията и урината, което показва, че такролимус се метаболизира почти напълно преди елиминирането, като жлъчката е главният път на елиминиране.
Less than 1% of unchanged tacrolimus was detected in the urine and faeces, indicating that tacrolimus is almost completely metabolised prior to elimination: bile being the principal route of elimination.
При плъхове и зайци е наблюдавана ембриофетална токсичност и е била ограничена до дози, които предизвикват значителна токсичност при животните- майки.
Embryofoetal toxicity was observed in rats and rabbits and was limited to doses that caused significant toxicity in maternal animals.
При плъхове женската репродуктивна функция, включително раждане, се уврежда при токсични дози и в котилото се наблюдава по - ниско тегло при раждане, намалени жизнеспособност и растеж.
In rats, female reproductive function including birth was impaired at toxic doses and the offspring showed reduced birth weights, viability and growth.
Хипромелоза Етилцелулоза Лактоза монохидрат Магнезиев стеарат.
Hypromellose Ethylcellulose Lactose monohydrate Magnesium stearate.
Титанов диоксид (E171) Жълт железен оксид (E172) Червен железен оксид (E172) Желатин.
Titanium dioxide (E 171) Yellow iron oxide (E 172) Red iron oxide (E 172) Gelatin.
Печатарско мастило (Opacode S- 1- 15083):
Printing ink (Opacode S-1-15083):
16 Хидроксипропилцелулоза.
Shellac Lecithin (soya) Simethicone Red iron oxide (E 172) Hydroxypropyl Cellulose.
6. 2 Несъвместисти
6.2 Incompatibilities
Такролимус е несъвместим с PVC.
Tacrolimus is not compatible with PVC.
Тръбичките, спринцовките и другото оборудване, използвано за приготвяне на суспензия от съдържанието на капсула Advagraf, не трябва да съдържат PVC.
Tubing, syringes and other equipment used to prepare a suspension of Advagraf capsule contents should not contain PVC.
3 години След отваряне на алуминиевата обвивка:
3 years After opening the aluminium wrapper:
6. 4 Специални условия за съхранение
6.4 Special precautions for storage
Да се съхранява в оригиналната опаковка и на сухо място, за да се предпази от влага.
Store in the original package and in a dry place in order to protect from moisture.
Прозрачен PVC/ PVDC алуминиев блистер, опакован в алуминиева обвивка със сушител.
14 Transparent PVC/ PVDC aluminium blister wrapped in an aluminium pouch with a desiccant.
Един блистер съдържа 10 капсули.
Ten capsules per blister.
Количество в опаковка:
Pack sizes:
30, 50 и 100 капсули с удължено освобождаване.
30, 50 and 100 prolonged-release capsules.
Astellas Pharma Europe B. V.
Astellas Pharma Europe B. V.
Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Холандия
Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Netherlands
EU/ 1/ 07/ 387/ 001 EU/ 1/ 07/ 387/ 002 EU/ 1/ 07/ 387/ 009
EU/ 1/ 07/ 387/ 001 EU/ 1/ 07/ 387/ 002 EU/ 1/ 07/ 387/ 009
23/ 04/ 2007
23/ 04/ 2007
17 {мм / гггг}
{MM/ YYYY}
18 1.
15 1.
Advagraf 1 mg твърди капсули с удължено освобождаване
Advagraf 1 mg Prolonged-release hard capsules
Всяка капсула с удължено освобождаване съдържа 1 mg такролимус (tacrolimus).
Each prolonged-release capsule contains 1 mg of tacrolimus.
Всяка капсула с удължено освобождаване съдържа 107, 28 mg лактоза монохидрат
Each prolonged-release capsule contains 107.28 mg of lactose monohydrate
Твърди капсули с удължено освобождаване.
White-orange gelatin capsules imprinted in red with “ 1 mg” on the white capsule cap and “ the orange capsule body, containing white powder.
Бяло- оранжеви желатинови капсули с отпечатано в червено “ 1 mg ” върху бялата капачка на капсулата и “  677 ” върху оранжевото тяло на капсулата, съдържащи бял прах.
677” on
19 Препоръчваните начални дози, представени по- долу, са предназначени да служат само като указание.
General considerations The recommended initial doses presented below are intended to act solely as a guideline.
Съотношението между най- ниските нива (C24) и системната експозиция (AUC0- 24) на такролимус при Advagraf е подобно на това на Prograf.
The relationship between tacrolimus trough levels (C24) and systemic 16 exposure (AUC0-24) for Advagraf is similar to that of Prograf.
20 Препоръки за дозировка - Чернодробна трансплантация Профилактика на отхвърляне на трансплантанта Пероралното лечение с Advagraf трябва да започне с доза 0, 10- 0, 20 mg/ kg/ дневно с прием веднъж дневно сутрин.
Dose recommendations - Liver transplantation Prophylaxis of transplant rejection Oral Advagraf therapy should commence at a dose of 0.10 - 0.20 mg/ kg/ day administered once daily in the morning.
Препоръки за дозировка – Лечение на отхвърлянето За овладяване епизодите на отхвърляне се използват увеличени дози такролимус, допълваща терапия с кортикостероиди и въвеждане на кратки курсове моно - / поликлонални антитела.
17 Dose recommendations - Rejection therapy Increased doses of tacrolimus, supplemental corticosteroid therapy, and introduction of short courses of mono-/ polyclonal antibodies have all been used to manage rejection episodes.
21 Пациенти в напреднала възраст Досега няма налични доказателства, че при пациенти в напреднала възраст е необходимо адаптиране на дозирането.
Elderly patients There is no evidence currently available to indicate that dosing should be adjusted in elderly patients.
Препоръчва се често мониториране на най - ниското кръвно ниво в началните две седмици след трансплантацията, последвано от периодично мониториране по време на поддържащата терапия.
Frequent trough level monitoring in the initial two weeks post transplantation is recommended, 18 followed by periodic monitoring during maintenance therapy.
Други фактори, които увеличават риска от тези клинични състояния, включват съществуващо преди това сърдечно заболяване, употреба на кортикостероиди, хипертония, бъбречна или чернодробна функционална недостатъчност, инфекции, претоварване с течности и едем.
Other factors observed to increase the risk of these clinical 19 conditions included pre-existing heart disease, corticosteroid usage, hypertension, renal or hepatic dysfunction, infections, fluid overload, and oedema.
23 За пациенти, лекувани с такролимус, е съобщавано за развитие на свързани с EBV лимфопролиферативни нарушения.
Patients treated with tacrolimus have been reported to develop EBV-associated lymphoproliferative disorders.
Ако пациенти, приемащи такролимус, развият симптоми насочващи към PRES като: главоболие, увредено умствено състояние, гърчове и зрителни нарушения, трябва да бъде направено радиологично изследване (напр.
If patients taking tacrolimus present with symptoms indicating PRES such as headache, altered mental status, seizures, and visual disturbances, a radiological procedure (e. g.
Ако бъде диагностициран PRES се препоръчва адекватен контрол на кръвното налягане и гърчовете и незабавно прекратяване на системно прилагания такролимус.
If PRES is diagnosed, adequate blood pressure and seizure control and immediate discontinuation of systemic tacrolimus is advised.
Едновременната употреба на тези субстанции може да изисква по - 24 ниски дози такролимус при почти всички пациенти.
Concomitant use of these substances may require decreased tacrolimus doses in nearly all patients.
25 аминогликозиди, инхибитори на гираза, ванкомицин, котримоксазол, НСПВС, ганцикловир или ацикловир).
Other interactions which have led to clinically detrimental effects Concurrent use of tacrolimus with medicinal products known to have nephrotoxic or neurotoxic effects may increase these effects (e. g., aminoglycosides, gyrase inhibitors, vancomycin, cotrimoxazole, NSAIDs, ganciclovir or aciclovir).
Съображения относно свързването с протеини Такролимус се свързва екстензивно с плазмените протеини.
Protein binding considerations 21 Tacrolimus is extensively bound to plasma proteins.
тремор, главоболие припадъци, нарушения на съзнанието, парестезии и дизестезии, периферни невропатии, замаяност, влошено писане, нарушения на нервната система
tremor, headache seizures, disturbances in consciousness, paraesthesias and dysaesthesias, peripheral neuropathies, dizziness, writing impaired, nervous system disorders 22
хипергликемични състояния, захарен диабет, хиперкалиемия хипомагнезиемия, хипофосфатемия, хипокалиемия, хипокалциемия, хипонатриемия, претоварване с течност, хиперурикемия, понижен апетит, анорексия, метаболитна ацидоза, хиперлипидемия, хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия и други електролитни аномалии
23 metabolic acidoses, hyperlipidaemia, hypercholesterolaemia, hypertriglyceridaemia, other electrolyte abnormalities
28 Пациентите, подложени на имуносупресивна терапия, са с по- висок риск за развитие на злокачествени заболявания.
Patients receiving immunosuppressive therapy are at increased risk of developing malignancies.
психотични нарушения
psychotic disorder 24