natgillin/translations-raw huggingface dataset:
От гледна точка на (а) доказателствата, предполагащи, че GdCA от линеен тип освобождават Gd от техните хелатиращи лигандни молекули поради ниската кинетична и термодинамична стабилност; (б) известната токсичност на нехелатирания гадолиний; (в) данните, подкрепящи способността на GdCA от линеен тип да се разпределят и натрупват в мозъка; (г) фактът, че контрастните вещества от линеен тип се задържат и персистират до една година или повече в мозъка; и (д) отлагането в други тъкани със свързана с това вреда; PRAC счита, че съществуват обосновани и сериозни опасения относно потенциала на неврологичните увреждания, свързани с натрупването на гадолиний в мозъка. 
In view of (a) the evidence suggesting that linear GdCAs release Gd from their chelating ligand molecules due to the low kinetic and thermodynamic stability; (b) the known toxicity of unchelated gadolinium; (c) the data supporting the ability of linear GdCAs to distribute and accumulate in the brain; (d) the fact that linear agents are retained and persist for up to one year or longer in the brain; and (e) the deposition in other tissues with related harm; PRAC considered that there are reasonable and serious concerns raised as to the potential of neurological harm associated with the accumulation of gadolinium in the brain.
Показано е, че две GdCA от линейния тип, гадоксетинова киселина и гадобенинова киселина, се усвояват от хепатоцитите и са единствените специфични за черния дроб контрастни вещества, които могат да осигурят както динамичната, така и забавената фаза. 
Two linear GdCAs, gadoxetic acid and gadobenic acid, have been shown to have an uptake by hepatocytes and are the only liver-specific agents that can provide both the dynamic and the delayed phase imaging.
Във връзка с твърдението за ранно отнемане на макроцикличните вещества: „макроцикличните вещества показват само преходно увеличение на гадолиний в мозъка и претърпяват ранно отнемане“, CHMP счита, че е достатъчно да се отрази наблюдението, че измерванията на гадолиний в мозъка в продължение на по-дълги периоди показват разлики между линейните и макроцикличните вещества по отношение на натрупване във времето. 
In relation to the statement about the macrocyclic early washout “macrocyclic agents show only a transient increase in Gd in the brain and undergo early washout”, the CHMP considered it sufficient to reflect the observation that measurements of gadolinium in the brain over longer periods showed differences between linear and macrocyclic agents in terms of accumulation over time.
По отношение на разглеждането на риска от НСФ, въпреки че се позовава на предишната оценка и класификация на риска от НСФ за GdCA продуктите, PRAC счита, че рискът от НСФ се отразява на профила на безопасност на GdCA и е отчетен в заключенията относно цялостния профил на безопасността на тези лекарствени продукти и относно произтичащото от това въздействие върху съотношението полза/риск. 
With regards to the consideration of the risk of NSF, whilst PRAC relied on the previous assessment and classification of the risk of NSF across the GdCAs products, PRAC considered that the NSF risk contributes to the safety profile of GdCAs and is taken into account to conclude on the whole safety profile of these products and the subsequent impact on their benefit-risk balance.
Поради това PRAC счита, че ограничаването на употребата на GdCA от линеен тип за определени показания или за определени групи пациенти не е обосновано и няма да предотврати излагането на пациентите на риск от натрупване на гадолиний в мозъка, както и че мерките за минимизиране на риска като предупреждения в КХП или други противопоказания не биха ограничили експозицията на GdCA от линеен тип, тъй като не е установено безопасно ниво на натрупване на гадолиний в мозъка. 
Therefore, PRAC considered that restriction of the use of linear GdCAs to certain indications or to certain groups of patients would not be justified and would still leave patients exposed to the risk of gadolinium brain accumulation and that risk minimisation measures such as warnings in the SmPC or other contraindications would not limit the exposure to linear GdCAs as no safe level of gadolinium brain accumulation has been established.
По отношение на твърдението на ПРУ, че GdCA от линеен тип не предизвикват по-изразено задържане на гадолиний и нямат по-бавно освобождаване от мозъчните тъкани в сравнение с макроцикличните GdCA, PRAC счита, че проучването на McDonald et al. (2017), което потвърждава хиперинтензитета в Т1 в латералното зъбчато ядро при плъхове 1 седмица след прилагането на макроциклични вещества (Gadovist и Prohance), има няколко недостатъка: 
With regards to the MAH's claim that linear GdCAs do not cause more marked Gd retention and do not have a slower release from brain tissues compared to macrocyclic GdCAs, PRAC considered that the study of McDonald et al. (2017), confirming T1 hyperintensity in the rat lateral dentate nucleus 1 week after administration of macrocyclic agents (Gadovist and Prohance), has several shortcomings:
PRAC разглежда също две GdCA от линеен тип, гадоксетична киселина (Primovist) и гадобенова киселина (Multihance). 
PRAC also considered the two linear GdCAs, gadoxetic acid (Primovist) and gadobenic acid (Multihance).
Освен това при GdCA са наблюдавани токсичности и в други органи като бъбреци (водещи до НСФ) и кожа (водещи до плаки по кожата), за които се смята, че са свързани с освободения от хелата гадолиний. 
In addition, toxicities have been observed with GdCAs in other organs, such as kidney (leading to NSF) and skin (leading to skin plaques), which are considered to be related to Gadolinium released from the chelate.
Освен това СНМР разгледа твърдението относно потенциалната вреда, свързана с натрупването на гадолиний в мозъка: „въпреки че не са доказани неблагоприятни неврологични ефекти като когнитивни или двигателни нарушения, причинени от натрупване на гадолиний в мозъка, данните за дългосрочната безопасност са ограничени. 
The CHMP further considered the statement addressing the potential harm associated with the gadolinium accumulation in the brain: “although no adverse neurological effects, such as cognitive or movement disorders, have been demonstrated to be caused by gadolinium accumulation in the brain, long-term safety data are limited.
PRAC препоръча ограничаване на употребата при най-ниската доза, която осигурява достатъчно усилване на контраста за диагностични цели, и чрез подходящо предупреждение в информацията за продукта, с цел да се сведе до минимум възможността от натрупване на гадолиний в мозъка и други органи и тъкани. 
PRAC recommended restriction of use, in the lowest dose that provides sufficient enhancement for diagnostic purposes and through appropriate warning in the product information in order to minimise the potential for accumulation of gadolinium in the brain and other organs and tissues.
PRAC отбеляза, че гадоксетиновата киселина има само показание за чернодробно изображение. 
PRAC noted that gadoxetic acid has only the liver imaging indication.
GdCA могат да се разграничат по структура: линейни (гадодиамид, гадопентетинова киселина, гадобенинова киселина, гадоксетинова киселина, гадоверсетамид) или макроциклични (гадотеридол, гадобутрол, гадотеринова киселина), и по общия заряд на образувания комплекс (йонен или нейонен). 
GdCAs can be differentiated by their structure: linear (gadodiamide, gadopentetic acid, gadobenic acid, gadoxetic acid, gadoversetamide) or macrocyclic (gadoteridol, gadobutrol, gadoteric acid), and by the overall charge on the complex formed (ionic or non-ionic).
За тези лекарствени продукти PRAC счита, че рискът може да бъде управляван чрез ограничаване на употребата до най-ниската доза, която осигурява достатъчно подобрение за диагностични цели и чрез подходящо предупреждение в информацията за продукта, за да се сведе до минимум възможността от натрупване на гадолиний в мозъка и други органи и тъкани. 
For these products, the PRAC considered that the risk can be managed though restriction of use, in the lowest dose that provides sufficient enhancement for diagnostic purposes and through appropriate warning in the product information in order to minimise the potential for accumulation of gadolinium in the brain and other organs and tissues.
При по-скорошни изследвания с ЯМР е документирано повишаване на мощността на сигнала в мозъка във връзка с макроциклични GdCA, което навежда на извода, че тези вещества също могат да депозират гадолиний в мозъка. 
There have been more recent MRI studies that have documented signal intensity increases in the brain in association with macrocyclic GdCAs, suggesting that these agents may also deposit gadolinium in the brain.
Данните за стабилността, както и in vitro и неклиничните проучвания показват, че гадолинийсъдържащите контрастни вещества (GdCA) от линеен тип освобождават гадолиний от лигандните молекули в по-голяма степен от макроцикличните вещества. 
• Data on stability, as well as in vitro and non-clinical studies, show that linear gadolinium-containing contrast agents (GdCAs) release gadolinium from the ligand molecules to a greater extent than macrocyclic agents.
Поради това ползата от гадоксетинова киселина надвишава риска от нейното приложение. 
Therefore the benefit of gadoxetic acid outweighs its risk.
За отмяна на временното спиране на интравенозните лекарствени продукти, съдържащи гадодиамид, гадопентетинова киселина и гадоверсетамид, притежателят(ите) на разрешение(я) за употреба трябва да представят доказателства: 
For the suspension of intravenous medicinal products containing gadodiamide, gadopentetic acid, and gadoversetamide to be lifted, the marketing authorisation holder(s) shall submit evidence:
По отношение на твърдението, че гадодиамид (Omniscan) има уникално показание при миокардно перфузионно изобразяване, PRAC счита, че показанието за изследване с ЯМР на цяло тяло обхваща изображение на сърцето, включително миокардно перфузионно изобразяване. 
With regards to the claim that gadodiamide (Omniscan) has a unique indication in myocardial perfusion imaging PRAC considered that the whole body MRI indication encompasses imaging of the heart, including myocardial perfusion imaging.
В in vitro проучване с неврони на плъхове се съобщава за индуцирана от гадолиний цитотоксичност чрез оксидативно увреждане. 
An in vitro study in rat neurons reported gadolinium-induced cytotoxicity via oxidative injury.
Тези продукти се усвояват от хепатоцитите и освен динамично фазово изобразяване могат да осигурят изображение със забавена фаза за силно васкуларизирани чернодробни лезии и за откриване на лезии, които са видими само в забавената фаза. 
These products have an uptake by hepatocytes and can provide in addition to the dynamic phase imaging a delayed phase imaging for highly vascularised hepatic lesions and to detect lesions that are visible only in the delayed phase.
Въпреки че при тези вещества е наблюдавано за кратко натрупване по отношение на интензитета на Т1w сигнала нараства и гадолиний, измерен в мозъка (вероятно под формата на интактна GdCA молекула), дългосрочно персистиране в мозъка не е наблюдавано. 
While accumulation in terms of T1w signal intensity increases and gadolinium measured in the brain (likely in the form of intact GdCA molecule) has been seen in the short term with these agents, long-term persistence in the brain was not be observed.
Същевременно, предвид степента на усвояване от черния дроб, необходимата висока доза (0,05 mmol/kg телесно тегло) и продължителното време до получаването на изображение със забавена фаза (40 минути) PRAC счита, че ползата от лекарствените продукти, съдържащи гадобенинова киселина, за всички разрешени показания, включително изобразяване на черния дроб, не надвишава потенциалните и идентифицираните рискове, свързани с употребата на този продукт. 
However, in view of the extent of the hepatic uptake, the high dose (0.05 mmol/kg body weight) required and the long time to the onset of delayed phase imaging (40 mins), the PRAC considered that the benefit of gadobenic acid containing products in all the authorised indication including the liver imaging does not outweigh the potential and identified risks associated to the use of this product.
Влияние на бъбречно увреждане 
Impact of renal impairment
промяна на условията на разрешението за употреба за веществото от линеен тип за интраартикуларно приложение, гадопентетинова киселина (Magnevist), и веществата от линеен тип за интравенозно приложение, гадоксетинова киселина (Primovist) и гадобенинова киселина (Multihance), с промени в точки 4.1, 4.2, 4.4 и 5.2 на КХП, включително премахването на показанията, 
• variation to the terms of the marketing authorisation for the intraarticular linear agent gadopentetic acid (Magnevist), and the intravenous linear agents gadoxetic acid (Primovist) and gadobenic acid (Multihance) with changes to SmPC sections 4.1, 4.2, 4.4 and 5.2, including removal of indications,
Гадоксетиновата киселина, която се усвоява в значителна степен от черния дроб, се прилага в ниска доза (0,025 mmol/kg телесно тегло) и има кратко време за сканиране в забавената фаза (20 мин). 
Gadoxetic acid has a substantial liver uptake, is administered at a low dose (0.025 mmol/kg of body weight) and has a short time to delayed phase scanning (20 mins).
За контрастното вещество от линеен тип гадоксетинова киселина, която е показала клинична полза при изобразяване на черния дроб, предвид значителното усвояване от черния дроб, приложението ѝ в ниска доза (0,025 mmol/kg телесно тегло) и краткото време до сканиране със забавена фаза (20 минути), PRAC счита, че тя предоставя допълнителна полза за лечението на пациентите с експозиция на гадолиний, като експозицията е сведена до минимум от ниската доза за прилагане и краткото време до забавената фаза. 
For the linear agent gadoxetic acid that has shown clinical utility in liver imaging, in view of its substantial liver uptake, its administration at a low dose (0.025 mmol/kg of body weight) and the short time to the delayed phase scanning (20 mins), the PRAC considered that it provides an additional benefit to patient management with an exposure to gadolinium that is minimised by the low dose administered and the short time to the delayed phase.
Поради това се счита, че гадоксетиновата киселина носи допълнителна полза за лечението на пациенти, като експозицията на гадолиний е сведена до минимум поради ниската доза за прилагане, значителното усвояване от черния дроб и краткото време за сканиране със забавена фаза. 
Therefore, it is considered that gadoxetic acid brings an additional benefit to patient management with an exposure to gadolinium that is minimised by the low dose administered, the very significant hepatic uptake and the short time to the delayed phase scanning.
2017, подготвен ръкопис) са ограничени от малките размери на извадките, сравнително краткото проследяване по отношение на потенциалните дългосрочни ефекти, липсата на обсъждане на чувствителността на предвидените крайни точки за откриване на потенциални нежелани реакции, липса на пълна подробна информация за статистическите методи и тяхната устойчивост, както и че те са твърде ограничени, за да осигурят увереност относно безопасността на използването на GdCA. 
• the study results from the Mayo Clinic Study of Ageing (MCSA) study (McDonald et al. 2017, manuscript in preparation), are limited by small sample sizes, relatively short follow-up with regard to potential long-term effects, lack of discussion of sensitivity of the envisaged endpoints regarding detection of potential adverse effects, lack of full detailed information on statistical methods and their robustness and that they are overall too limited to provide reassurance about the safety of usage of GdCAs.
При някои гадолиний-съдържащи контрастни вещества са съобщени случаи на свързани с гадолиний плаки, проявяващи се хистологично с наличието на склеротични тела, при пациенти, които не са имали симптоми или признаци на нефрогенна системна фиброза. 
Gadolinium-associated plaques with sclerotic bodies on histology have been reported with some gadolinium-containing contrast agents in patients who do not otherwise have symptoms or signs of nephrogenic systemic fibrosis.
Въз основа на неклинични и клинични данни линейните и макроцикличните вещества имат способността да се разпределят в мозъка. 
• Based on non-clinical and clinical data, both linear and macrocyclic agents have the ability to distribute to the brain.
Макроциклични GdCA 
Macrocyclic GdCAs
GdCA продукти за интраартикуларно приложение Интраартикуларни продукти, съдържащи гадопентетинова киселина и гадотеринова киселина, се прилагат в много ниски дози и показват нисък риск от натрупване в тъканите. 
Intra-articular products containing gadopentetic acid and gadoteric acid are administered at very low doses and present a low risk of tissue accumulation.
Въз основа на познанията за функцията на засегнатите области на мозъка (вкл. DN и GP), тези ефекти биха включвали влияния върху фините двигателни умения или когнитивно увреждане, особено при пациенти с продължаващо неврологично заболяване, което може да прикрие тези събития. 
Based on the knowledge of the function of the affected brain areas (including DN and GP), these effects would include effects on fine motor skills or cognitive impairment, particularly in those with ongoing neurological disease which may mask these events.
Съотношението полза/риск за лекарствените продукти, съдържащи гадобенинова киселина за интравенозно приложение (при всички останали показания освен чернодробното изобразяване), гадодиамид, гадопентетинова киселина (IV приложение) и гадоверсетамид, вече не е благоприятно и тези разрешения за употреба трябва да бъдат временно спрени. 
The benefit-risk balance of medicinal products containing intravenous gadobenic acid (in all other indications than liver imaging), gadodiamide, gadopentetic acid (IV presentation), and gadoversetamide is no longer favourable and these marketing authorisations should be suspended.
Наличните данни при хората подкрепят извода, че увредената бъбречна функция увеличава степента на натрупване в мозъка и хиперинтензитета на сигнала, независимо че не е необходима предпоставка за повишаване на хиперинтензитета на сигнала в мозъка. 
The available data in humans support a conclusion that while impaired renal function is not a necessary precondition for signal hyperintensity increases in the brain, impaired renal function does increase the extent of brain accumulation and signal hyperintensity.
промяна на условията на разрешението за употреба за макроцикличните вещества (гадотеридол (Prohance), гадобутрол (Gadovist), гадотеринова киселина (Dotarem и Artirem)) с промени в точки 4.1 и 4.2 на КХП. 
• variation to the terms of the marketing authorisation for the macrocyclic agents (gadoteridol (Prohance), gadobutrol (Gadovist), gadoteric acid (Dotarem and Artirem)) with changes to SmPC sections 4.1 and 4.2.
Това е клинично значимо предимство, тъй като позволява усилване на контраста на изображенията на черния дроб в динамичната фаза за силно васкуларизирани чернодробни лезии, както и откриване на лезии, които са видими само в забавената фаза. 
This is a clinically relevant benefit as they allow enhancement of dynamic phase liver imaging for highly vascularised hepatic lesions and also detection of lesions that are visible only in the delayed phase.
Ограничаването на употребата на GdCA от линеен тип въпреки това няма да предотврати риска от увреждане за пациентите в останалата популация, без да се знае безопасното прагово ниво за задържане в мозъка и други тъкани на тялото на дехелатирания гадолиний. 
• The restriction of the use of linear GdCAs will still leave patients in the remaining population exposed to the risk of harm, without knowing safe threshold level for retention in the brain and other tissues of the body to dechelated gadolinium.
Натрупване в мозъка 
Accumulation in the brain
В проучвания с плъхове, остатъчният гадолиний, открит в мозъка на плъхове след многократно прилагане на GdCA от линеен тип, присъства в най-малко три различни форми - разтворими малки молекули, вероятно интактно GdCA, разтворими макромолекули и до голяма степен неразтворима форма. 
In rat studies, residual Gd found in the rat brain after repeated administration of linear GdCAs was present in at least 3 distinctive forms - soluble small molecules, presumably intact GdCA, soluble macromolecules and to the largest extent an insoluble form.
Въз основа на неклинични данни линейните и макроцикличните вещества имат способността да се разпределят в мозъка. 
• Based on non-clinical data, both linear and macrocyclic agents have the ability to distribute to the brain.
Продължителност на задържането на гадолиний в мозъка 
Duration of gadolinium retention in the brain
От гледна точка на засегнатите области на мозъка (вкл. DN и GP) потенциалните неврологични ефекти биха включвали влияния върху фините двигателни умения или когнитивни увреждания, особено при пациенти с продължаващо неврологично заболяване, което може да прикрие тези събития. 
In view of the affected brain areas (including DN and GP), potential neurological effects would include effects on fine motor skills or cognitive impairment, particularly in patients with ongoing neurological disease, which may mask these events.
В допълнение към НСФ съществуват доказателства, че с експозицията на GdCA от линеен тип са свързани и други вредни последици, по-специално плаките по кожата, свързани с гадолиний. 
• In addition to NSF, there is also evidence that other harmful outcomes are associated with exposure to linear GdCAs, in particular gadolinium-associated skin plaques.
Показана е също клиничната полза на гадобениновата киселина по отношение на черния дроб, като тя се усвоява от черния дроб, но в по-малка степен, изисква висока доза (0,05 mmol/kg телесно тегло) и дълго време до началото на сканиране със забавена фаза (40 минути). 
Gadobenic acid also has shown to have clinical utility in the liver and undergoes hepatic uptake but to a lesser extent, requires a high dose (0.05 mmol/kg body weight), and a long time to the onset of delayed phase imaging (40 mins).
Данните от неклинични електронно-микроскопски (EM) изследвания на мозъчна тъкан също са показали наличието на влакнести електронно-плътни отлагания на гадолиний в областите, където е наблюдаван 
Data from non-clinical electron microscopy (EM) studies of brain tissue have also provided evidence of filamentous electron-dense Gd deposits in the regions where T1 hyper intensity has been observed following dosing with gadodiamide.
Възможно е нежеланите реакции да бъдат забавени и да са едва доловими, включително ефект върху фините моторни умения или когнитивно увреждане, особено при пациенти с продължаващо неврологично заболяване. 
Adverse effects might be delayed and might be subtle, including effect on fine motor skills or cognitive impairment, particularly in those with ongoing neurological disease.
Поради това, като се вземат предвид сериозните опасения относно потенциалното неврологично увреждане, отлагането в други тъкани и потенциалните рискове и вече идентифицираните рискове, свързани с употребата на GdCA от линеен тип (вкл. значителния риск от НСФ и свързаните с гадолиний плаки), PRAC счита, че ползата от усилването на изображенията с МР не превишава известните и потенциални рискове от тези продукти. 
Therefore, taking into account the serious concerns about the potential neurological harm, deposition in other tissues and its potential risks, and the already identified risks associated with the use of linear GdCAs (including the significant risk of NSF and the gadolinium-associated plaques), the PRAC considered that the benefit in enhancement of MR images does not outweigh the known and potential risks of these products.
В неклинични проучвания е показано, че нехелатираният гадолиний е токсичен с ефекти, включително клетъчна некроза, фиброза и лезии, свързани с минерално отлагане. 
Non-chelated gadolinium has been shown to be toxic in non-clinical studies, with effects including cellular necrosis, fibrosis, and lesions related to mineral deposition.