natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Кумулативно търсене за нежелани събития, обхващащо периода до 15 юли 2011 г., кодирано според MedDRA (версия 14.0) предпочитани термини (PTs), изброени в стандартизираната анкета по MedDRA (SMQ) за чернодробни нарушения (основни термини), извлича информация от 1512 случая, 1505 от които са част от подраздел на SMQ за чернодробни нарушения, свързани с лекарства (изчерпателно търсене, изключващо несвързани с лекарства събития като вродени събития и такива, свързани с инфекция, алкохол и бременност). 
A cumulative search through 15 July 2011 for adverse events coded to the MedDRA (version 14.0) Preferred Terms (PTs) listed in the Standardised MedDRA Queries (SMQ) Hepatic disorders (broad terms) retrieved 1,512 cases, of which 1,505 cases were part of the sub-SMQ Drug related hepatic disorders (comprehensive search excluding non-drug related events such as congenital, infection, alcohol and pregnancy related events).
Цялостно обобщение на научната оценка на продуктите за перорална употреба, съдържащи кетоконазол (вж. 
Overall summary of the scientific evaluation of ketoconazole-containing products for oral use (see Annex I)
Комитетът заключава, че съотношението полза/риск на продуктите за перорална употреба, съдържащи кетоконазол, не е благоприятно при лечение на гъбични инфекции. 
The Committee, as a consequence, concluded that the benefit-risk balance of ketoconazole-containing products for oral use is not favourable in the treatment of fungal infections.
Освен това на пазара не се предлагат тестове за чувствителност към кетоконазол. 
Moreover, tests for susceptibility to ketoconazole are not commercially available.
Комитетът прави преглед на всички налични данни за ефикасност и безопасност на лекарствата за перорална употреба, съдържащи кетоконазол, особено на данните, свързани с риска от хепатотоксичност, предоставени от ПРУ в писмена форма и устни обяснения; 
• The Committee reviewed all the available data on the efficacy and safety of ketoconazolecontaining medicines for oral use, in particular data in relation to the risk of hepatotoxicity provided by the MAHs in writing and in the oral explanations;
Също така съществуват недостатъчни данни, за да се потвърди или опровергае ползата от което и да било противогъбично средство при лечение на кандидоза, а проучванията, представени от ПРУ, за ефикасността на кетоконазол върху други кандида специфични инфекции са били ограничени. 
There was also insufficient evidence to claim or refute a benefit for any antifungal agent in treating candidiasis and the studies presented by the MAHs on the efficacy of ketoconazole on other Candida spp.
Кокцидиоидомикоза (Coccidioidomycosis) 
• Coccidioidomycosis
Освен това експертите не биха предвидили лесно ползата от кетоконазол, когато е открита резистентност към препарат(и) от този клас, тъй като кръстосаната резистентност е честа и липсват данни за потенциална чувствителност към кетоконазол, когато настъпи резистентност към други азоли. 
In addition, the experts would not easily foresee the utility of ketoconazole when resistance to agent(s) of the class is detected as cross resistance is frequent and there is a lack of evidence around the potential susceptibility to ketoconazole when resistance to other azoles occurs.
Хистоплазмоза (Histoplasmosis) 
• Histoplasmosis
Дерматофитози (Dermatophytosis) 
• Dermatophytosis
Проучванията за ефикасността на кетоконазол върху себореен фоликулит (Malassezia folliculitis), разноцветен лишей (Pityriasis versicolor), трихофития в областта на скалпа (Tinea Capitis), трихофития в областта на брадата (Tinea Barbae), трихофития в областта на тялото (Tinea Corporis), трихофития в областта на краката (Tinea Cruris), трихофития в областта на стъпалата (Tinea Pedis) и трихофития в областта на ръцете (Tinea Manuum) са оскъдни. 
Efficacy studies of ketoconazole on Malassezia folliculitis, Pityriasis versicolor, Tinea Capitis and Tinea Barbae, Tinea Corporis, Tinea Cruris, Tinea Pedis, and Tinea Manuum were scarce.
Комитетът препоръчва временно прекратяване на разрешението за употреба за всички продукти за перорална употреба, съдържащи кетоконазол. 
Based on those conclusions, the Committee recommended the suspension of the marketing authorisations for all ketoconazole-containing products for oral use.
Хронична, рецидивираща вагинална кандидоза Системни гъбични инфекции. 
Systemic fungal infections.
Паракокцидиоидомикоза (Paracoccidioidomycosis) 
• Paracoccidioidomycosis
Комитетът счита, че налични данни от предклинични проучвания, клинични изпитвания, съобщения за спонтанни случаи след пускане на пазара, фармакоепидемиологични проучвания и публикувана литература показват, че употребата на перорални продукти, съдържащи кетоконазол, е свързана с висок риск от сериозна хепатотоксичност, демонстрирана най-добре от оценките за причинно-следствена връзка със случаи на фатална/животозастрашаваща хепатотоксичност; 
• The Committee considered that available data from pre-clinical studies, clinical trials, postmarketing spontaneous case reports, pharmaco-epidemiological studies and published literature have shown that the use of oral ketoconazole-containing products is associated with a high risk of serious hepatotoxicity, best demonstrated by the causality assessments of fatal/life-threatening hepatotoxicity cases;
Хронична кожно-лигавична кандидоза 
• Chronic mucocutaneous candidosis
Орофарингеална и езофагеална кандидоза 
• Orapharyngeal and esophageal candidosis
С цел минимизиране на рисковете, ПРУ предлага да се премахнат всички показания, които изискват продължително лечение с по-високи дози, например системни микози, изискващи лечение в продължение на 6 месеца или по-дълго, като се вземе предвид, че за хепатотоксичност обикновено се съобщава след екстензивна кумулативната експозиция на кетоконазол, и да се ограничат показанията до себороичен фоликулит (Malassezia folliculitis), трихофитоза в областта на скалпа (Tinea capitis) и хронична кожно-лигавични кандидоза при пациенти, които или са развили непоносимост, или не отговорят на алтернативна перорална и/или интравенозна противогъбична терапия. 
In order to minimise the risks, the MAH has proposed to eliminate all indications that require prolonged treatment at higher dosages, e.g., systemic mycoses requiring treatment for 6 months or longer, taking into account that hepatotoxicity has usually been reported after extensive cumulative exposure to ketoconazole, and to limit indications to Malassezia folliculitis, Tinea capitis and chronic mucocutaneous candidiasis in patients who had either developed intolerance or failed to respond to alternative oral and/or IV antifungal therapy.
ПРУ предлага да се оттеглят всички показания, които изискват продължително лечение с повисоки дози, напр. системни микози, нуждаещи се от лечение в продължение на 6 месеца или подълго, като се взема предвид факта, че за хепатотоксичност обикновено е съобщавано след екстезивна кумулативната експозиция на кетоконазол, и да се ограничат показанията до себороичен фоликулит (Malassezia folliculitis), трихофития в областта на скалпа (Tinea capitis) и хронична кожно-лигавична кандидоза при пациенти, които или са развили непоносимост, или са дали незадоволителен отговор на алтернативна перорална и/или интравенозна противогъбична терапия. 
The MAH proposed to withdraw all indications that require prolonged treatment at higher dosages, e.g., systemic mycoses requiring treatment for 6 months or longer taking into account the fact that hepatotoxicity has usually been reported after extensive cumulative exposure to ketoconazole and to limit indications to Malassezia folliculitis, Tinea capitis and chronic mucocutaneous candidiasis in patients who had either developed intolerance or failed to respond to alternative oral and/or IV antifungal therapy.
Бластомикоза (Blastomycosis) 
• Blastomycosis
Кожна кандидоза 
• Cutaneous candidosis
Резултатите от настоящия анализ на всички случаи на потенциална хепатотоксичност с перорален лекарствен продукт, съдържащ кетоконазол, потвърждават риска от сериозна хепатотоксичност, свързана с употребата на перорален кетоконазол, което най-добре се демонстрира от оценките за причинно-следствена връзка с фатални/животозастрашаващи случаи на хепатотоксичност. 
The results of the current analysis of all cases of potential hepatotoxicity with oral ketoconazolecontaining medicinal product confirmed the risk of serious hepatotoxicity associated with the use of oral ketoconazole, best demonstrated by the causality assessments of fatal/life-threatening hepatotoxicity cases.
Направено е заключение, че резултатите от настоящия анализ на всички случаи на потенциална хепатотоксичност с перорален лекарствен продукт, съдържащ кетоконазол, потвърждават риска от тежка хепатотоксичност, свързана с употребата на перорален кетоконазол, което се демонстрира най-добре от оценките за причинно-следствена връзка със случаи с фатална/животозастрашаваща хепатотоксичност. 
It was concluded that the results of the current analysis of all cases of potential hepatotoxicity with oral ketoconazole-containing medicinal product confirm the risk of serious hepatotoxicity associated with the use of oral ketoconazole, best demonstrated by the causality assessments of fatal/lifethreatening hepatotoxicity cases.
- честотата и тежестта на хепатотоксичност, свързана с употребата на перорален кетоконазол, е по-висока, отколкото при използването на други противогъбични средства за лечение на повърхностни, подкожни и системни гъбични инфекции, с най-висок процент на честота на поява на нови случаи на остро чернодробно увреждане на 10 000 пациенти измежду други перорални противогъбични лекарствени продукти и свързване на неговата употреба с развитие на хроничен хепатит и цироза (Chien и съдр., 1997; Garcia и съдр., 1999); 
- hepatotoxicity with ketoconazole has been reported at a daily dose of 200 mg (median) which is the recommended daily dose; - the incidence and seriousness of hepatotoxicity associated with the use of oral ketoconazole is higher than with the use of other antifungals in the treatment of superficial, sub-cutaneous and systemic fungal infections, with the highest crude incidence rate per 10 000 patients for acute liver injury among other oral antifungals and with its use associated with the development of chronic hepatitis and cirrhosis (Chien et al, 1997; Garcia et al, 1999); - the onset of hepatotoxicity with ketoconazole usually occurs between 1 and 6 months after initiation of treatment (55% of the cases when the time to onset was documented) but has also be reported earlier than 1 month (including few days) after initiation of treatment (35% of the cases when the time to onset was documented);
причинени от видове кандида, кожна кандидоза, хронична кожно-лигавична кандидоза, орофарингеална кандидоза, езофагеална кандидоза, хронична рецидивираща вулвовагинална кандидоза, системни микози (паракокцидиоидомикоза, хистопламоза, кокцидиоидомикоза, 
The benefits and the risks of oral ketoconazole in dermatophytosis (Tinea Capitis, Tinea Barbae, Tinea Corporis, Tinea Cruris, Tinea Pedis, and Tinea Manuum) Pityriasis Versicolor, Malassezia folliculitis, Infections Due to Candida Species, Cutaneous candidiasis, Chronic Mucocutaneous Candidosis, Oropharyngeal Candidosis, Oesophageal Candidosis, Chronic Recurrent Vulvovaginal Candidosis, Systemic Mycoses (Paracoccidioidomycosis, Histoplasmosis, Coccidioidomycosis, Blastomycosis) were reviewed by the MAH which concluded that ketoconazole had an acceptable safety profile when used at low dose for short periods in benign diseases, but that its use at high doses for extended periods could only be supported where there was good efficacy and the risks of hepatotoxicity were outweighed by the mortality and serious morbidity of the disease.
Съотношение полза/риск 
Benefit risk balance
Съгласно законодателството на ЕС този вид действие изисква провеждането на европейска процедура за преглед. 
In accordance with the EU legislation, this type of action required that an EU review procedure be carried out.
Налични са и новите резултати от CRYSTAL. 
New results from CRYSTAL have also become available.
Потърсени са допълнителни експертни консултации с ad-hoc експертна група. 
Additional expert advice was sought from an ad-hoc expert group.
Въпреки това трябва да се вземат допълнителни мерки, за да се сведат до минимум потенциалните рискове при тези пациенти. 
However additional measures must be implemented to minimise potential risks in these patients.
Информацията за продукта ще се актуализира, за да отразява тези ограничения и предупреждения. 
The product information will be updated to reflect these restrictions and warnings.
Ще бъде проведено и европейско проучване с използване на лекарството, за да се оцени ефективността на препоръчаните мерки за минимализиране на риска. 
An European drug utilisation study will also be conducted to evaluate the effectiveness of the recommended risk minimisation measures.
Протоколите и резултатите от тези проучвания ще бъдат предадени на националните компетентни органи съгласно договорен график. 
Protocols and results of these studies will be submitted to national competent authorities according to agreed timelines.
Препоръчва се следене на бъбречните функции на пациентите в продължение на най-малко 90 дни. 
Monitoring of renal function in patients is recommended for at least 90 days.
Подробности за тази препоръка са представени по-долу. 
Details of this recommendation are presented hereafter.
Това зависи от ограничения, предупреждения и други промени в информацията за продукта. 
This is subject to restrictions, warnings and other changes to the product information.
Докато тече преразглеждането, някои държави членки решават да спрат временно или да ограничат предлагането и употребата на тези лекарства на своите територии. 
While the re-examination was ongoing some Member States decided to suspend or limit the marketing or use of these medicines in their territories.
На дружествата е било препоръчано да предадат основните елементи от плана за управление на риска, но CMDh счита, че това следва да бъде условие. 
Companies had been encouraged to submit core elements of the risk management plan, but the CMDh considered that this should be a condition.
На ПРУ се препоръчва също да предадат планове за управление на риска на националните компетентни органи. 
The MAHs are also encouraged to submit risk management plans to national competent authorities.
Въпреки че 90-дневната смъртност е по-ниска при пациентите, които приемат колоиди, се изискват допълнителни изследвания. 
Although 90-day mortality was lower among patients receiving colloids, this requires further investigations.
След разглеждане на препоръката на PRAC, CMDh приема общите научни заключения и основанията за препоръката. 
Having reviewed the PRAC recommendation, the CMDh agreed with the overall scientific conclusions and grounds for recommendation.
Договорени са основните елементи на прякото съобщение за медицинските специалисти, заедно с график за разпространение, както и че следва да се проведат проучвания. 
Core elements of a direct healthcare professional communication were agreed, together with the timelines for distribution, and that studies should be conducted.
Освен това в проучването BaSES периодът на хоспитализация намалява чувствително при пациенти, лекувани с 6% ХЕС 130/0,4, в сравнение с 0,9% NaCl. 
In addition, in the BaSES study, the hospitalisation time was significantly reduced in patients treated with 6% HES 130/0.4 compared to 0.9% NaCl.
Някои публикации също допускат, че колоидите могат да помогнат за предотвратяване на положителен баланс на течностите и/или на свръхинфузия на флуиди (Wills 2005, Naing CM и Win DK 2010). 
Some publications also suggest that colloids might help to prevent positive fluid balance and/or overinfusion of fluids (Wills 2005, Naing CM and Win DK 2010).
По тази причина CMDh реши, че не се изисква резюме преди препоръчаните научни консултации. 
Consequently the CMDh decided that synopsis were not required in advance of the recommended scientific advice.
• PRAC взе предвид заключенията от прегледа съгласно член 31 от Директива 2001/83/EО. 
• The PRAC noted the conclusions of a review under article 31 of Directive 2001/83/EC.
Hamaji et al 2013 също доказва, че в групата с ХЕС се изискват значително по-малко трансфузии на червени кръвни клетки. 
Hamaji et al 2013 also showed that significantly fewer red blood cell transfusions were required in the HES group.
При пациенти с хиповолемия с нормални белодробни функции употребата на колоиди за поддържане на колоидно-осмотичното налягане може да ограничи развитието на периферен, както и на белодробен оток (Vincent JL 2000). 
In hypovolaemic patients with normal pulmonary function, the use of colloids to maintain colloid-osmotic pressure may limit the development of peripheral as well as pulmonary oedema (Vincent JL 2000).
Вследствие на исканията за преразглеждане, подадени от притежателите на разрешенията за употреба (ПРУ), PRAC потвърждава предходното си становище по член 31 през октомври 2013 г. 
Following requests for re-examination by marketing authorisation holders (MAHs), the PRAC confirmed its previous position under the Article 31 in October 2013.
С тази цел на ПРУ настоятелно се препоръчва да потърсят научни консултации с Европейската агенция по лекарствата в срока за предаване на протоколите от проучванията на националните компетентни органи (НКО) в рамките на 6 месеца от Решението на Европейската комисия. 
To this end the MAHs were strongly advised to seek scientific advice with the European Medicines Agency, in time for the submission of the study protocols to the national competent authorities (NCAs) within 6 months of the European Commission Decision.
CMDh променя крайния срок за предаване на протокола от проучването с използване на лекарството, който в момента трябва да се предаде в рамките на 6 месеца от Решението на Европейската комисия, за да се хармонизират датите за предаване на всички условия. 
The CMDh amended the due date for the submission of the protocol of the drug utilisation study which is now also due within 6 months of the European Commission Decision in order to harmonise submission dates of all conditions.
Общо резюме на научната оценка от PRAC за инфузионни разтвори с лекарствени продукти, съдържащи хидроксиетил скорбяла 
Overall summary of the scientific evaluation of solutions for infusion containing hydroxyethyl starch medicinal products by PRAC
С оглед на горепосоченото и като има предвид, че протоколите от проучването с използване на лекарството и от двете рандомизирани клинични изпитвания представляват условия за издаване на разрешение за употреба, CMDh отбелязва, че тези елементи трябва да присъстват в плана за управление на риска. 
In view of the above and considering that the study protocols of the drug utilisation study and of the two randomised clinical trials are conditions to the marketing authorisation, the CMDh noted that these elements should be reflected in a risk management plan.
PRAC заключи също така, че има необходимост от допълнителни мерки за свеждане до минимум на риска, като информация за пациентите и медицинските специалисти. 
• The PRAC also concluded that there was need for further risk minimisation measures such as information to patients and healthcare professionals.
Специалистите са съгласни, че ползите могат да се наблюдават при тежка хиповолемия само в кратък начален период, т.е. в периоперативна среда, и изчезват бързо със стабилизирането на пациента. 
The experts agreed that the benefits may be observed in severe hypovolaemia in short duration only at the beginning i.e. perioperative setting and disappearing faster with patient's stabilisation.
Именно въз основа на съвкупността от наличните данни, включително новите доказателства, PRAC издава заключение по процедурата, предвидена в член 107и от Директива 2001/83/EО, през октомври 2013 г. 
It is on the basis of the totality of the data available, including the new evidence, that the PRAC issued conclusion on the procedure provided for in Article 107i of Directive 2001/83/EC in October 2013.
Освен това са включени специални предупреждения за пациенти с операции и травми. 
In addition, special warnings in surgery and trauma patients have been included.
Подробно обяснение за разликите от препоръките на PRAC 
Detailed explanation for the differences from the PRAC recommendation
В рамките на 6 месеца от Решението на Европейската комисия ПРУ следва да предадат основните елементи (включително протокол от проучване с използване на лекарството, протоколи от RCT) от плана за управление на риска в одобрения от ЕС формат, включен в Приложение IV. 
The MAHs should submit within 6 months of the European Commission Decision, the core elements (including protocol of DUS, protocols of the RCTs) of a risk management plan in EU format and this was included in Annex IV.
Инфузионните разтвори с хидроксиетил скорбяла (ХЕС) съдържат продукти със скорбяла, извлечена от картофи или царевица, с различно молекулно тегло и проценти на заместване. 
Hydroxyethyl starch (HES) solutions for infusion include products with starch derived from potato or corn with different molecular weights and substitution ratios.
PRAC счита, че употребата на ХЕС трябва да бъде преустановена при първия признак на бъбречно увреждане. 
The PRAC considered that the use of HES must be discontinued at the first sign of renal injury.
CMDh счита, че прякото съобщение за медицинските специалисти (DHPC) следва да се представи пред НКО в страните, където се предлагат съдържащи ХЕС продукти, в рамките на една седмица от приемането на становище на CMDh, съгласно договорения план за комуникация. 
The CMDh also considered that the direct healthcare professional communication (DHPC) should be submitted to the NCAs where HES products are marketed, within one week of the CMDh adopted position as per agreed communication plan.
Въпреки отбелязаните ограничения на проучванията, резултатите от проучването CRYSTAL, което сравнява колоидите с кристалоидите, показват, че при пациенти с хиповолемия употребата на колоиди в сравнение с кристалоиди не води до значителна разлика в 28-дневната смъртност. 
Despite the studies' limitations which were noted, the results from the CRYSTAL study comparing colloids to crystalloids showed that in patients with hypovolaemia, the use of colloids vs crystalloids did not result in a significant difference in 28-day mortality.
Трябва да се внимава особено при лечение на пациенти с увредени чернодробни функции или при пациенти с нарушения на кръвосъсирването. 
Particular caution should be exercised when treating patients with impaired hepatic function or in patients with blood coagulation disorders.
Съдържащите ХЕС инфузионни разтвори са показани основно за лечение и профилактика на хиповолемия и хиповолемичен шок. 
HES containing solutions for infusion were indicated mainly for the treatment and prophylaxis of hypovolaemia and hypovolemic shock.
Въпреки това трябва да се отбележи, че в процедурата съгласно член 107и от Директива 2001/83/EО са взети предвид нови доказателства. 
However, it must be noted that new evidence was considered in the procedure under Article 107i of Directive 2001/83/EC.
Резултатите от Регистъра RaFTinG в интензивните отделения, наблюдателно, нерандомизирано проучване, целящо да събере повече информация в действителната клинична практика, не показват статистически значими разлики в крайните показатели за 90-дневна смъртност между пациентите, лекувани само с кристалоиди (n=2482), и тези, лекувани с колоиди (всички ХЕС препарати и желатин, n=2063). 
Results from the RaFTinG registry in intensive care units, an observational, non-randomised study aiming to gather more information in ‘real-life' clinical practice showed no statistically significant differences between patients treated with crystalloids only (n=2482) and those treated with colloids (all HES preparations and gelatin, n=2063) for the endpoints of 90-day mortality.
Въпреки това е отбелязано, че са наблюдавани краткосрочни подобрения на хемодинамиката при други популации пациенти, включително при пациенти с операции и травми. 
However, it was noted that short-term haemodynamic improvements have been observed in other patient populations, including surgical and trauma patients.