natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Заявлението е било в ден 120-ти, когато компанията го е оттеглила. CHMP е формулирал списък с въпроси, но компанията все още не е била представила отговор. 
The CHMP had formulated a list of questions to be answered by the company, but the company had not yet responded to them.
Комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP), че желае да оттегли заявлението си за разрешение за употреба на IPLEX, за лечение на пациенти, нечувствителни към първоначалния хормон на растежа и пациенти с липсващ хормон на растежа, развили неутрализиращи антитела към него. 
On 26 March 2007, Insmed Europe Ltd officially notified the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) that it wishes to withdraw its application for a marketing authorisation for IPLEX, for the treatment of patients with primary growth hormone insensitivity and of patients with growth hormone gene deletion who have developed neutralising antibodies to growth hormone.
Този ефект е добре демонстриран при няколко животински модела. 
This effect is well demonstrated in several animal models.
Лекарствени продукти, съдържащи толперизон, са одобрени в следните държави-членки на ЕС: България, Кипър, Чешката република, Германия, Унгария, Латвия, Литва, Полша, Румъния и Словашката република. 
Tolperisone-containing products are currently approved in the following EU countries: Bulgaria, Cyprus, Czech Republic, Germany, Hungary, Latvia, Lithuania, Poland, Romania and Slovak Republic.
На 15 юли 2011 г. Германия започва сезиране по член 31 Директива 2001/83/ЕО. 
On 15 July 2011, Germany triggered a referral under Article 31 of Directive 2001/83/EC.
Поради това съгласно член 32, параграф 4, буква г) от Директива 2001/83/ЕО CHMP препоръчва: 
Therefore, in accordance with Article 32(4)(d) of Directive 2001/83/EC, the CHMP recommended:
Различаващите се позиции са приложени към настоящото становище. 
The divergent positions are appended to this opinion.
В допълнение, всички пациенти отначало получават дози над одобрената доза. 
In addition, all patients started by receiving doses above the approved dose.
Точният механизъм на действие не е напълно изяснен. 
The precise mechanism of action is not fully known.
Следните показания са одобрени в поне една държава-членка (конкретен текст от показанието може да варира в зависимост от продукта): 
The following indications have been approved in at least one Member State (specific wording of the indication may vary from product to product):
В допълнение, подобрението в PPT не е съпроводено от съответно подобрение на мобилността на пациентите. 
In addition, the improvement in PPT was not accompanied by a corresponding improvement in the mobility of patients.
Добре е известно, че профилът на безопасност на даден продукт може да варира в зависимост от лекарствената форма. 
It is well known that the safety profile of a product may vary depending on the formulation.
Tолперизон действа на 3 нива: 
Tolperisone exerts its action at 3 levels:
Отбелязва се също, че съобщените в Германия проценти изглежда са значително по-високи от тези, изчислени чрез базата данни на ПРУ. 
It is also noted that the reporting rates in Germany appear to be significantly higher than those calculated through the MAH's database.
Също така беше отбелязано, че не всички продукти посочват нежеланите събития объркване и хиперхидроза в информацията за продукта и че това следва да бъде хармонизирано. 
It was also noted that not all products mentioned the adverse events confusion and hyperhidrosis in the product information and that this should be harmonised.
Налице е сериозно несъответствие между моделите на спонтанните съобщения и докладите от проучвания. 
There is a discrepancy between the patterns of spontaneous reports and the reports from studies.
Обратно, преждевременно прекратеното проучване на Avigen AV650-018 (2007 г.) не успява да покаже какъвто и да било ефект в популацията с множествена склероза. 
In contrast, the prematurely terminated Avigen study AV650-018 (2007) failed to demonstrate any effect in the multiple sclerosis population.
Това показание се подкрепя основно от проучването на Стаменова (2005 г.), което е с приемливо качество. 
This indication is mainly supported by the Stamenova (2005) study, which is of acceptable quality.
Условията, засягащи разрешенията за употреба, са изложени в приложение IV. 
The conditions affecting the marketing authorisations are set out in Annex IV.
От CHMP е поискано да даде своето становище относно това дали разрешенията за употреба за лекарствени продукти, съдържащи толперизон и свързаните с него имена, следва да бъдат запазени, изменени, спрени или оттеглени. 
The CHMP was therefore requested to give its opinion on whether the marketing authorisations for medicinal products containing tolperisone, and associated names should be maintained, varied, suspended or withdrawn.
Поради това се счита, че при тези показания ефикасност не е доказана. 
It is therefore considered that efficacy in these indications has not been demonstrated.
Валидирането на нови параметри трябва да се направи предварително, ако е необходимо да бъде получено доказателство за ефикасността от дадено проучване. 
Validation of new parameters needs to be done beforehand if proof of efficacy is to be derived from a study.
Има няколко проучвания, при които е използвана парентерална форма. 
There are a few studies where a parenteral formulation was used.
CHMP се консултира и с Научната консултативна група (SAG) по неврология. 
The CHMP also consulted its Neurology Scientific Advisory Group (SAG).
Проучването на Struck от 2004 г. също не успява да демонстрира значително подобрение на първичната крайна точка. 
The Struck 2004 study also failed to demonstrate a significant improvement in the primary endpoint.
Наличните данни за това показание са от две обсервационни проучвания (1986 г. и 1989 г.) с общо 166 пациенти, на които са приложени 450 mg толперизон дневно в продължение на няколко седмици. 
The data available on this indication comes from two observational studies (1986 and 1989) with a total of 166 patients, where 450 mg tolperisone were given daily for a few weeks.
Единственото проучване при това показание с положителен резултат съдържа значителни методологични недостатъци, които изключват всякакво заключение относно ефикасността на продукта. 
The only study in this indication with a positive outcome contains significant methodological deficiencies which preclude any conclusion on the efficacy of the product.
Като цяло SAG счита, че анализите не са извършени правилно и че предоставените данни не позволяват оценка на това как при анализите са взети предвид различните характеристики на популацията и лечението. 
Overall, the SAG considered that the analyses has not been performed appropriately and that the provided data did not allow an assessment of how the various population and treatment characteristics were taken into account for the analyses.
Въпреки че в представените проучвания са наблюдавани само малък брой съобщения за реакции на свръхчувствителност, те представляват повече от половината от всички спонтанни съобщения. 
While only a small number of reports of hypersensitivity reactions were observed in the studies submitted, they represent more than half of all spontaneous reports.
Механизмът на свързаната с толперизон свръхчувствителност е неизвестен. 
The mechanism of tolperisone-related hypersensitivity is unknown.
Активно контролираното проучване е отворено, използва пентоксифилин като контрол и включва общо 70 пациенти. 
The actively controlled study was open label, used pentoxyphyllin as control and involved a total of 70 patients.
Средното максимално разстояние, изминато пеша за 2 минути при последната визита, е приблизително 70 метра в групата с толперизон и 40 метра в плацебо групата. 
Mean maximum walking distance per 2 minutes at final visit was approx. 70 meters in the tolperisone and 40 meters in the placebo group.
Междинните резултати от анализа показват, че не е постигната статистическа значимост в която и да било оценявана крайна точка за ефикасност. 
The interim analysis results indicated that it failed to achieve statistical significance in any evaluated efficacy endpoint.
Толперизон е централнодействащ мускулен релаксант, синтезиран за първи път през 1956 г., който се използва в клиничната практика от 60-те години на 20 век. 
Tolperisone is a centrally acting muscle relaxant first synthesized in 1956, and used in clinical practice since the 1960's.
Съществуват и съответни проучвания при показанието, свързано с опорно-двигателния апарат, повечето от които не успяват да покажат ефикасността на продукта. 
Relevant studies also exist in the locomotor indication, the majority of which failed to demonstrate the efficacy of the product.
Накрая, проучването на Hodinka от 2001 г. също не успява да демонстрира значима разлика в първичната крайна точка и се наблюдава само преходна значителна разлика в скалата на Roland-Morris за оценка на инвалидност на ден 7, която изчезва на ден 14. 
Finally, the Hodinka 2001 study also failed to demonstrate a relevant difference in the primary endpoint, and the only transient significant difference observed was in the Roland-Morris Disability Scale at day 7, having disappeared at day 14.
Няма проучвания, съвместими с ДКП, съществува едно активно-контролирано изпитване и няколко обсервационни проучвания. 
There are no GCPcompliant studies, there is 1 actively-controlled trial and a few observational studies.
То обаче включва само пациенти със спастичност, причинена от невролатиризъм. 
However, it only included patients with spasticity caused by neurolathyrism.
Следователно може да се заключи, че от четирите основни проучвания при това показание, налични след издаването на първоначалното разрешение за употреба, при едното са установени съществени недостатъци, а останалите 3 не успяват да демонстрират ефект относно ефикасността на резултата. 
It can therefore be concluded that of the four main studies in this indication, which became available after the initial marketing authorisation was granted, one suffers from substantial deficiencies and the remaining 3 failed to demonstrate an effect on the efficacy outcome.
Хипотезите включват структурно сходство с местната упойка лидокаин, така че рискът за кръстосани реакции трябва да бъде последователно описан в информацията за продукта. 
Hypotheses include structural similarity to the local anaesthetic lidocaine, so the risk for cross-reactions needs to be consistently described in the product information.
В двете проучвания толперизон се прилага на много разнородна популация като част от рехабилитационна програма, така че не е възможно да се разграничи ефектът на толперизон от ефекта на други интервенции и следователно тези данни не подкрепят доказателствата за ефикасност в това конкретно показание. 
In both studies, tolperisone is given to a very heterogeneous population as part of a rehabilitation program, so it is not possible to isolate the effect of tolperisone from the effect of other interventions and therefore this data does not support the evidence of efficacy in this particular indication.
Комитет счита, че рискът от реакции на свръхчувствителност е по-значим, отколкото е установено преди това. 
• The Committee considered that the risk of hypersensitivity reactions is more significant than previously identified.
Резултатите за ефективността на подгрупата, лекувана с дневна доза толперизон до 450 mg/ден, са в съответствие с резултатите на цялата ITT популация. 
However, efficacy results of the subgroup treated with a daily tolperisone dose of up to 450 mg/day were consistent with the results of the whole ITT population.
Германия счита, че многобройните съобщения за реакции на свръхчувствителност, получени във фазата след разрешаването, са показателни за опасение за безопасност, което не е балансирано от ограничените доказателства за ефикасността. 
Germany considered that the numerous reports of hypersensitivity reactions received in the post authorisation phase are indicative of a safety concern which is not balanced by the limited evidence of efficacy.
Независимо от това, че не е съобщаван фатален случай на свръхчувствителност, около 10% от всички докладвани случаи с толперизон се считат за животозастрашаващи. 
While no fatal case of hypersensitivity was reported, around 10% of all cases reported with tolperisone were considered to be life-threatening.
Беше отбелязано, че информацията в кратката характеристика на продукта по отношение на взаимодействия, ефекти върху способността за шофиране и работа с машини, както и на ефекта на храната върху фармакокинетичните параметри, не отразява най-новите налични данни. 
It was noted that information in the Summary of Product Characteristics regarding interactions, effects on ability to drive and use machines and effect of food on pharmacokinetic parameters was not reflecting the latest available data.
CHMP разглежда и наскоро извършен метаанализ, представен по време на устното изслушване през октомври 2012 г., но изразява опасения относно методиката на анализа и качеството на включените отделни проучвания и поради това заключава, че метаанализът предоставя допълнителна подкрепа за ефикасността на толперизон. 
The CHMP also considered a recently conducted meta-analysis presented during the October 2012 oral explanation but raised concerns with regard to the methodology of the analysis and the quality of the included individual studies and therefore concluded that this meta-analysis did provide any additional support of the efficacy of tolperisone.
Следователно не е правдоподобно как намаляването на започната PPT може да се преобразува в клинично значим ефект при пациенти с болезнен рефлекторен мускулен спазъм. 
It is therefore not plausible how the reduction of a triggered PPT could have been translated into a clinically relevant effect in patients with painful reflex muscle spasm.
Съществува много ограничена информация относно ефикасността на толперизон при това показание. 
Very limited information exists on the efficacy of tolperisone in this indication.
Основания за промяна/отмяна на условията на разрешението за употреба 
Grounds for the variation/revocation to the terms of the marketing authorisation
Освен това са демонстрирани инхибиращи ефекти върху волтаж-зависимите Ca2+ канали, което предполага, че толперизон може също да намалява освобождаването на трансмитера в допълнение към неговия мембраностабилизиращ ефект. 
Furthermore, inhibitory effects on voltage dependent Ca2+ channels have been demonstrated, suggesting that tolperisone might also reduce the transmitter release in addition to its membrane stabilising effect.
В проучването Melka (1997 г.) намаляването на мускулния тонус (измерен чрез скалата на Ashworth) е придружено от последователно подобряване на функционалните параметри, показателни за клинична обоснованост. 
In the Melka study (1997), the reduction in muscle tone (as measured by the Ashworth scale) was accompanied by a consistent improvement in functional parameters indicative of clinical relevance.
Невролатиризмът засяга предимно млади възрастни мъже при недохранване и обикновено не се случва в европейските страни, следователно обобщение на резултатите от проучването по отношение на съществуващото показание е под въпрос. 
Neurolahyrism affects predominantly young adult males at time of famine and generally does not occur in European countries, therefore generalisation of the study results to the existing indication is questionable.
Подобрението в скалата на Ashworth е придружено от статистически значима разлика в цялостната оценка на ефикасността на изследователя в полза на толперизон. 
The improvement in Ashworth scale was accompanied by a statistically significant difference in the investigator's overall assessment of efficacy in favour of tolperisone.
Информацията за продукта следва да се актуализира, така че всички продукти да съдържат последователна и актуална информация за взаимодействия, ефекти върху способността за шофиране и работа с машини, ефекта на храната върху бионаличността, влиянието върху бъбречната или чернодробна функция и нежелани лекарствени реакции. 
The product information should also be updated so that all products contain consistent and updated information on interactions, effects on ability to drive and use machines, the effect of food on bioavailability, influence of renal or hepatic function and adverse reactions.
Допълнителни вторични функционални параметри (т.е. модифициран индекс на Бартел (оценка на дейностите на ежедневния живот), капацитет за извършване на рутинни дейности и издръжливост при ходене) последователно поддържат толперизон спрямо плацебо. 
Further functional secondary parameters (i.e. the modified Barthel Index (assessing activities of daily living), capacity to perform routine activities and walking endurance) consistently favoured tolperisone over placebo.
Проучването на Struck от 2002 г. не успява да демонстрира значително подобрение на първичната крайна точка и двата вторични параметра, по отношение на които може да се счита, че е налице статистически значимо подобрение, са субективни и не се разглеждат като клинично значими, като се има предвид, че не са били придружени от съизмерими подобрения в клинично значими параметри като интензивност на болката, болка при движение и подвижност. 
The Struck 2002 study failed to demonstrate a significant improvement in the primary endpoint, and the two secondary parameters for which a statistically significant improvement could be seen are subjective, and not considered clinically meaningful given that they were not accompanied by commensurate improvements in clinically relevant parameters such as pain intensity, pain at movement and motility.
ПРУ изразяват несъгласие и с оценката на CHMP за профила на безопасност на толперизон. 
The MAHs also disagreed with the CHMP assessment of the safety profile of tolperisone.
На разположение е предимно документация от обсервационно проучване и крайно ограничена документация. 
These are mostly observational and extremely limited documentation is available.
Притежава висок афинитет към нервната тъкан, достигайки най-високите концентрации в мозъчния ствол, гръбначния мозък и периферната нервна тъкан. 
It possesses high affinity for nervous tissue, reaching the highest concentrations in the brain stem, spinal cord and peripheral nerve tissue.
Одобрената понастоящем информация за продукта не изглежда да отразява адекватно риска или да го съобщава на пациентите, за да позволи ранно идентифициране на признаци на свръхчувствителност. 
The currently approved product information does not seem to adequately reflect the risk or communicate it to patients in order to allow early identification of signs of hypersensitivity.
Затова CHMP извършва нова оценка на наличните данни за ефикасността при разглежданото показание. 
The CHMP therefore carried out a new assessment of the available efficacy data in the concerned indication.
Средното подобрение в резултата по Ashworth, установено в проучването на Стаменова, е 32% в цялата ITT (намерение за лечение) популация и 42% в подгрупата на пациенти, лекувани с 300 - 450 mg/ден). 
The mean improvement in the Ashworth score found in the Stamenova study was 32% in the overall ITT (intention-to-treat) population and 42% in the subgroup of patients receiving 300-450 mg/day).
Научни заключения и основания за промяна на условията на разрешенията за употреба (перорални форми) и отмяна на разрешенията за употреба (парентерални форми) 
Annex II Scientific conclusions and grounds for Variation to the terms of the Marketing Authorisations (oral formulations) and Revocation of the Marketing Authorisations (parenteral formulations)
Толперизон намалява ретикуло-спиналното провеждане в мозъчния ствол и е доказано ефективен при облекчаване на експериментална гама-ригидност от ретикуларен произход. 
Tolperisone reduces the reticulo-spinal facilitation in the brainstem and has been shown to be effective in alleviating experimental gamma-rigor of reticular origin.
Хипотезите включват метаболити на толперизон като хаптенови структури, активиращи имунната система на пациента чрез ковалентна модификация на протеини, или структурно сходство с местната упойка лидокаин. 
Hypotheses include tolperisone metabolites as hapten formations activating the patient's immune system through covalent modification of proteins, or structural similarity to the local anaesthetic lidocaine.
Тя също така е на мнение, че не е възможно да се достигне до каквото и да било заключение относно ефикасността на толперизон, нито да се идентифицират определени подгрупи пациенти, които да имат повече полза от лечението с толперизон в сравнение с останалите лечения. 
The SAG was also of the opinion that it is not possible to derive any conclusion regarding the efficacy of tolperisone, nor was it possible to identify any specific patient subgroups that could benefit from treatment with tolperisone compared to other treatments.
В проучването на Стаменова пациентите могат да се титрират до 900 mg на ден, като по този начин само подгрупата (35%) на пациентите, получаващи толперизон, е лекувана в рамките на дозовия диапазон, в момента одобрен в кратката характеристика на продукта (150 - 450 mg). 
In the Stamenova study, patients could be titrated up to 900 mg per day, thus only a subgroup (35%) of tolperisone patients was treated within the dose range currently approved in the SPC (150-450 mg).
Свръхчувствителността може да бъде значимо събитие и се съобщава за случаи на анафилактични реакции/анафилактичен шок. 
Hypersensitivity can be a significant event and cases of anaphylactic reactions/anaphylactic shock have been reported.
СНМР разглежда съвкупността от наличните данни относно безопасността и ефикасността на толперизон. 
The CHMP has considered the totality of the available data on the safety and efficacy of tolperisone.
Химичната структура на толперизон е подобна на тази на лидокаин и подобно на лидокаина, толперизон има мембраностабилизиращи ефекти. 
The chemical structure of tolperisone is similar to that of lidocaine and, similarly to lidocaine, tolperisone has membrane stabilising effects.
В това отношение СНМР взема под внимание факта, че притежателят на разрешението за употреба на продуктите, за които са одобрени тези показания, заключава, че доказателствата за ефикасността са недостатъчни, за да балансират рисковете, свързани с продукта, и предлага показанията да бъдат изтрити. 
In this respect, the CHMP took note of the fact that the marketing authorisation holder of the products for which these indications are approved concluded that the evidence of efficacy is insufficient to balance the risks associated to the product and proposed that the indications be deleted.
Поради липса на достатъчно данни не могат да бъдат изготвени категорични заключения за влиянието върху бъбречната или чернодробна функция, въпреки че съществуващите данни не пораждат основания за загриженост. 
Due to lack of adequate data, no firm conclusions on the influence of renal or hepatic function can be drawn, although the existing data does not raise cause for concern.
В проучването Feher (1985 г.) се използва скалата на Rivermead, за която е доказана висока валидност и надеждност при оценка на двигателната функция при пациентите с инсулт. 
The Feher study (1985) used the Rivermead scale, which has shown high validity and reliability in assessment of motor function in stroke patients.