natgillin/translations-raw huggingface dataset:
През 2005 г., вместо да проведе ново проучване в съответствие с тогава действащото „Ръководство за статистически принципи за клинични изпитвания“ (CPMP/ICH/363/96), ПРУ решава да извърши повторна ретроспективна оценка на Проучване S2, т.е. установяване на определението на първичната хипотеза, съответния план за оценка и методите за статистически анализ при пълно познаване на резултатите. 
In 2005, rather than conducting a new study in line with the “Note for guidance on statistical principles for clinical trials” (CPMP/ICH/363/96) then in force, the MAH decided to perform a post-hoc reevaluation of Study S2, i.e. establishing the definition of the primary hypothesis, the corresponding evaluation plan and the statistical analysis methods in full knowledge of the results.
Два доклада в подкрепа на заявеното показание при лечението на синдром на раздразнени черва (IBS) са представени в контекста на тази процедура за сезиране: 
Two reports in support of the claimed indication in the treatment of irritable bowel syndrome (IBS) were submitted in the context of this referral procedure:
Оценките, представени в Доклада от проучването за Проучване S2 (1989 г.), основани на първичната крайна точка за „глобална оценка“ на ефикасността, от изследователя в края на изпитването, показват, че Симбиофлор 2, прилаган в продължение на 8 седмици, има по-добри резултати спрямо плацебо при повечето оценявани крайни точки. 
The evaluations presented in the Study Report of Study S2 (1989), based on a primary endpoint of “global evaluation” of efficacy by the investigator at the end of the trial, showed that Symbioflor 2 administered over an 8-week period had better outcomes than placebo on most of the evaluated endpoints.
От опит след разрешаването, са съобщени само 18 нежелани реакции на Eudravigilance за Симбиофлор 2, обхващащи както лечението на IBS, така и на други функционални стомашно-чревни нарушения, въпреки значителната експозиция в продължение на няколко десетилетия на продажби и системата за фармакологична бдителност, въведена от ПРУ от началото на 2000 г. 
From post-marketing experience, only 18 adverse reactions have been reported to Eudravigilance for Symbioflor 2, covering both the treatment of IBS and other functional gastrointestinal disorders despite significant exposure over several decades of marketing and the pharmacovigilance system put in place by the MAH since the early 2000.
В доклада за повторна оценка на Проучване S2 (2005 г.), крайните точки са подложени на преразглеждане, комбинирайки параметри на оценка на спонтанните симптоми от страна на пациента, с крайни точки, базирани на медицински преглед от лекаря. 
In the re-evaluation report of Study S2 (2005), the endpoints were redefined, combining parameters of a patient-centred assessment of spontaneous symptoms with endpoints based on physical examination by the physician.
В тази връзка КХП е изменена, за да отрази, че ефикасността при деца не е установена; 
In this regards, the SmPC is amended to reflect that efficacy in children has not been established;
Накрая СНМР отбелязва, че общият брой съобщения е нисък и според ефекта на Вебер с течение на времето е вероятно съобщаването на нежелани събития да намалее. 
Finally, the CHMP noted that the total number of reports was low, and as per the Weber effect, a decline in reporting of adverse events is likely over time.
Симбиофлор 2 (бактерия Escherichia coli (клетки и автолизат) и свързаните имена (Симбиофлор 2) е пробиотик, съдържащ живи бактерии Escherichia coli,които съществуват в нормалната чревна флора при хората. 
Symbioflor 2 (Escherichia coli bacteria (cells and autolysate)) and associated names (Symbioflor 2) is a probiotic containing living Escherichia coli bacteria, which exist in normal gut flora in humans.
На 30 март 2016 г. Германия задейства сезиране по член 31 от Директива 2001/83/ЕО и поиска от CHMP да оцени съотношението полза - риск на Симбиофлор 2 в заявените показания („функционални стомашно-чревни нарушения“, „синдром на раздразнените черва“) и да издаде становище относно това, дали съответните разрешения за употреба трябва да бъдат запазени, изменени, временно спрени или оттеглени. 
On 30 March 2016 Germany triggered a referral under Article 31 of Directive 2001/83/EC, and requested the CHMP to assess the benefit-risk balance of Symbioflor 2 in the claimed indications ("functional gastrointestinal disorders'', "irritable bowel syndrome") and to issue an opinion on whether the relevant marketing authorisations should be maintained, varied, suspended or revoked.
Обсервационно неинтервенционно проучване при 203 деца и юноши, проведено между 2007 и 2008 г. в Германия, „Ефикасност и поносимост на Симбиофлор 2 при деца със синдром на раздразнените черва“. 
• An observational non-interventional study in 203 children and adolescents conducted between 2007 and 2008 in Germany “Efficacy and tolerability of Symbioflor 2 in children with Irritable Bowel Syndrome”.
Освен данните за IBS, не са налице контролирани или неконтролирани клинични проучвания или данни от литературата за оценка на ефикасността и безопасността на Симбиофлор 2 при лечението на тези заболявания. 
Apart from data on IBS, no controlled or uncontrolled clinical study or literature data are available to assess the efficacy and safety of Symbioflor 2 in the treatment of these diseases.
По принцип становището на CHMP е, че въпреки че съобщаването може да е било недостатъчно оптимално и все още да има несигурност по отношение на естеството и честотата на нежеланите събития, настъпващи при Симбиофлор 2, за да се характеризира напълно неговият профил на безопасност и особено профилът на неговата дългосрочна безопасност, анализът на данните за безопасността не поражда особени опасения. 
In general, the CHMP was of the opinion that, although the reporting might have been suboptimal and uncertainties remain with regards to the nature and frequency of the adverse events occurring with Symbioflor 2 in order to fully characterize its safety profile and notably its long term safety profile, the analysis of the safety data did not raise particular concerns.
Стойността на обсервационното проучване за обосноваване на ефикасността на продукта в тази популация пациенти е ограничена и следователно CHMP заключи, че това проучване не може да се счита за достатъчно подкрепящо ефикасността на Симбиофлор 2 в тази възрастова група. 
The value of an observational study for substantiating the efficacy of the product in this patient population is limited and therefore the CHMP concluded that this study could not be regarded as adequately supporting the efficacy of Symbioflor 2 in this age group.
Въз основа на прегледа на всички налични данни, в рамките на процедурата по член 31, СНМР заключи, че не са налице нови елементи, след издаването на разрешението за употреба на Симбиофлор 2 (бактерия Escherichia coli (клетки и автолизи) и свързани имена, и следователно предишното заключение на националните компетентни органи относно положителното съотношение полза/риск остава непроменено. 
Based on the review of all available data in the framework of this Article 31 procedure, the CHMP concludes that there are no new elements since the granting of the marketing authorisation for Symbioflor 2 (Escherichia coli bacteria (cells and autolysate)) and associated names, and therefore the previous conclusion of the national competent authorities on a positive benefit-risk balance remains unchanged.
На тази основа и предвид липсата на нови данни след първоначалното разрешение за употреба, CHMP счита, че са необходими промени в информацията за продукта 
On this basis and considering the absence of new data since the initial marketing authorisation, the CHMP considered changes to the product information to include the information of this review necessary.
Регулиране на имунната система (имунна регулация): функционални смущения на стомашночревната система (HU). 
• To regulate the immune system (immune-regulation): functional disturbances of the gastrointestinal system (HU).
Поради това не може да се счита, че това проучване допринася за по-нататъшното установяване на профила на безопасност на Симбиофлор 2. 
This study therefore cannot be considered to contribute to further establishing the safety profile of Symbioflor 2.
Въпреки това CHMP заключи, че не са налице нови елементи, които да мотивират промяната в установеното съотношение полза/риск от момента на първоначалното разрешение за употреба на Симбиофлор 2 при възрастни пациенти за лечение на IBS; 
However, the CHMP concluded that there were no new elements to motivate a change in the established benefit risk balance since the initial marketing authorisation for Symbioflor 2 in adult patients for the treatment of IBS;
Не е представено проучване в подкрепа на показанието при лечението на функционални стомашночревни нарушения. 
No study was submitted to support the indication in the treatment of functional gastrointestinal disorders.
Доказателство за ефикасността на Симбиофлор 2 при тази популация пациенти би изисквало проспективно, двойносляпо, рандомизирано и плацебо-контролирано изпитване съгласно указанието CPMP/EWP/785/97, което е в сила по време на провеждането на проучването. 
Proof of the efficacy of Symbioflor 2 in this patient population would have required a prospective, double-blinded, randomized and placebo-controlled trial as per the guideline CPMP/EWP/785/97 in force at the time of the conduct of the study.
Като цяло оценките, представени от ПРУ, показват, че намаляването по скалата на симптомите е по-значително при Симбиофлор 2, отколкото при групата с плацебо. 
Overall, the evaluations presented by the MAH indicated that the decrease in symptom score was more important in the Symbioflor 2 than in the placebo arm.
Поради това е малко вероятно данните от период след пускането на пазара да предоставят значителна допълнителна информация за профила на безопасност на Симбиофлор 2 при лечението на IBS. 
It is therefore unlikely that post-marketing data will provide significant further information on the safety profile of Symbioflor 2 in the treatment of IBS.
Освен това CHMP отбелязва, че данните, получени в Проучване S2, не са установили дългосрочна ефикасност на Симбиофлор 2 след 8-седмично лечение. 
In addition, the CHMP noted that data generated in study S2 have not established the long term efficacy of Symbioflor 2 beyond 8 weeks of treatment.
2017 г. е свикана специална експертна група, в която СНМР иска обратна информация от експерти по лечението на IBS по конкретни въпроси относно терапевтичната роля на Симбиофлор 2. 
In addition, an ad-hoc expert group was convened on 13 January 2017, where the CHMP requested feedback from experts in the treatment of IBS on specific questions regarding the therapeutic role of Symbioflor 2.
Нежеланите събития като цяло са доброкачествени и най-вече ограничени до стомашно-чревния тракт (например болка в корема и гадене) или свързани с появата на кожни ефлоресценции. 
The adverse events were generally benign in nature, and mostly restricted to the gastrointestinal tract (such as abdominal pain and nausea) or related to the occurrence of skin efflorescences.
Въпреки че Проучването S2 е проведено преди влизането в сила на изискванията на настоящата насока за IBS „Ръководство за оценка на лекарствени продукти за лечение на синдром на раздразнените черва“ (CPMP/EWP/785/97) или на предишната точка на CHMP за разглеждане относно IBS, първоначалният протокол от Проучване S2 нито определя първичната крайна точка, нито планира статистически анализ. 
Although Study S2 was conducted before requirements of the current IBS guideline “Guideline on the evaluation of medicinal products for the treatment of irritable bowel syndrome” (CPMP/EWP/785/97) or the previous CHMP point to consider on IBS came into force, the original protocol of Study S2 neither defined a primary endpoint nor planned for a statistical analysis.
КХП е изменена, за да отрази, че ефикасността при деца не е установена. 
The SmPC was amended to reflect that efficacy in children has not been established.
Възможно е да е внесена допълнителна субективност от различни други пропуски, установени при провеждането на Проучване S2, включително факта, че крайната точка се основава единствено на седмичната оценка на изследователя, а не на самооценка от пациента, която е по-близо до прилагането на Симбиофлор 2. 
Additional bias might have been introduced by various other deficiencies encountered in the conduct of Study S2, including the fact that the endpoint was solely based on the rating by the investigator on a weekly basis rather than selfassessed by the patient closer to the administration of Symbioflor 2.
СНМР препоръчва изменения на информацията за продукта и с оглед на понастоящем ограничените налични данни за ефикасност на Симбиофлор 2 при лечението на синдром на раздразнените черва (IBS), CHMP счита, че следва да се проведе проучване за ефикасност след разрешаването за употреба. 
The CHMP recommends amendments to the product information and in view of the limitations of the currently available efficacy data for Symbioflor2 in the treatment of irritable bowel syndrome (IBS), the CHMP is of the view that a post-authorisation efficacy study should be conducted.
Освен това становището на CHMP е, че адекватността на критерия за глобална оценка, определен от ПРУ за оценка на ефикасността на Симбиофлор 2 при лечението на IBS, е съмнителен в сравнение със специфичната, по-добре измерима и по-малко субективна оценка на промените в аномалиите и болката, свързани с изпражненията. 
In addition, the CHMP was of the opinion that the adequacy of a global evaluation criterion defined by the MAH for the assessment of the efficacy of Symbioflor 2 in the treatment of IBS was questionable in comparison to the specific, better measurable and less subjective evaluation of changes in stool related abnormalities and pain.
CHMP заключи, че това проучване не може да се счита за достатъчно подкрепящо показанието за Симбиофлор 2 в тази възрастова група. 
The CHMP concluded that this study cannot be regarded as adequately supporting an indication for Symbioflor 2 in this age group.
СНМР се съгласява с предложението на ПРУ да измени информацията за продукта, за да включи информацията от този преглед, и заключи, че предвид дългото му присъствие на пазара с ограничени съобщения за нежелани лекарствени реакции, профилът на безопасност на Симбиофлор 2 се очаква да бъде доброкачествен. 
The CHMP agreed with the MAH's proposal to amend the product information to include the information of this review and concluded that, considering its long presence on the market with limited adverse drug reactions reporting, the safety profile of Symbioflor 2 is generally expected to be benign.
СНМР направи преглед на всички налични данни от клиничните проучвания, публикуваната литература, опита след разрешаването за употреба, включително отговорите и съобщенията, представени писмено от ПРУ, относно ефикасността и безопасността на Симбиофлор 2 в техните предложени показания, и потърси мнението на специалната експертна група по Симбиофлор 2; 
• The CHMP reviewed all available data from clinical studies, published literature, post-marketing experience, including responses and communications submitted by the MAH in writing, on the efficacy and safety of Symbioflor 2 in their proposed indications and sought as well views of the ad hoc expert group on Symbioflor 2;
Становището на СНМР е, че в това проучване би трябвало да се очаква съобщаване на значителен брой нежелани събития, дължащи се на основното заболяване, независимо от профила на безопасност на Симбиофлор 2. 
The CHMP was of the opinion that a significant number of adverse events would have been expected to be reported in this study due to the underlying disease regardless of the safety profile of Symbioflor 2.
Данните не са контролирани и поради това не отчитат приноса на спонтанни колебания на симптомите на IBS или плацебо повлияване при оценката на съотношението полза/риск за Симбиофлор 2. 
Data were not controlled and did thus not account for the contribution of spontaneous fluctuations of IBS symptoms or for a placebo response in the assessment of the benefit-risk of Symbioflor 2.
Въпреки че резултатите от Проучване S2 сочат за възможна ефикасност на Симбиофлор 2 при лечението на IBS, се наблюдава голяма необяснима хетерогенност сред центровете по отношение на ефекта на лечение и степента на повлияване. 
Although the results of Study S2 point at a possible efficacy of Symbioflor 2 in the treatment of IBS, a large unexplained heterogeneity was observed among centres in terms of treatment effect and response rate.
СНМР приема предложението на ПРУ да изтрие това показание, тъй като при липсата на данни в подкрепа на лечението на функционални стомашно-чревни нарушения не може да се установи положително съотношение полза/риск на Симбиофлор 2; 
The CHMP acknowledged the MAH's proposal to delete this indication as, in the absence of any data to support the treatment of functional gastrointestinal disorders, a positive benefit-risk balance of Symbioflor 2 could not be established;
СНМР счита, че „функционални стомашно-чревни нарушения“ е хетерогенна група от отделни заболявания с широк кръг от различни основни патофизиологии и симптоми, които изискват различни начини на лечение. 
• The CHMP considered that “functional gastrointestinal disorders” is a heterogeneous group of individual diseases with a wide range of different underlying pathophysiologies and symptoms that require different treatment modalities.
В Германия, тъй като Симбиофлор 2 е пуснат на пазара преди влизането в сила на Германския закон за лекарствата през 1978 г., Симбиофлор 2 трябваше да премине процедура за подновяване съгласно 
In Germany, since Symbioflor 2 was placed on the market before the entry into force of the German Drug Law in 1978, Symbioflor 2 had to undergo the renewal procedure according to § 105 German Drug Law in order to achieve the conformity of the authorisation in Germany with the Union legislation.
„Функционални стомашно-чревни нарушения“ означава хетерогенна група от индивидуални заболявания, вариращи от функционални езофагеални, стомашни, чревни, жлъчни, панкреатични до функционални аноректални разстройства, с широк диапазон от различни основни патофизиологии и симптоматични категории, които изискват различни способи на лечение. 
“Functional gastrointestinal disorders” defines a heterogeneous group of individual diseases, ranging from functional oesophageal, gastric, intestinal, biliary, pancreatic to functional anorectal disorders, with a wide range of different underlying pathophysiologies and symptomatic entities that require different treatment modalities.
СНМР отбелязва също така, че резултатите от обсервационното проучване при деца с IBS на възраст над 4 години предполагат възможна ефикасност на Симбиофлор 2. 
The CHMP also noted that results of the observational study in children older than 4 years with IBS suggested a possible efficacy of Symbioflor 2.
Освен това при липсата на валидни статистически оценки и предвид недостига на елементи, допринасящи за подкрепата на надеждността и силата на резултатите, CHMP не е в състояние да извлече надеждни заключения относно ефикасността на Симбиофлор 2, нито да установи дали Симбиофлор 2 е ефикасен при IBS като цяло или при някой подтип на IBS. 
In addition, in the absence of valid statistical evaluations and given the paucity of elements contributing to support the robustness and the strength of the results, the CHMP was, neither able to draw reliable conclusions with regards to the efficacy of Symbioflor 2, nor to establish whether Symbioflor 2 is efficacious in IBS in general or any sub-type of IBS.
При липсата на съответни данни, представени от ПРУ, и с оглед на несигурността относно доказателствата за ефикасност в Проучване S2, СНМР заключва, че тези резултати не могат да бъдат екстраполирани от възрастни до деца или до юноши. 
In the absence of relevant data submitted by the MAH and in view of the uncertainties about proof of efficacy in Study S2, the CHMP concluded that these results cannot be extrapolated from adults to children or to adolescents.
Показание при лечението на функционални стомашно-чревни нарушения 
Indication in the treatment of functional gastrointestinal disorders
Като взема предвид наличните данни за безопасност от клиничното изпитване и опита след разрешаването със Симбиофлор 2, СНМР заключи, че демонстрираните рискове са като цяло ниски. 
• Considering available safety data from the clinical trial and post-marketing experience with Symbioflor 2, the CHMP came to the conclusion that the demonstrated risks were overall low.
Показание при лечение на синдром на раздразнените черва 
Indication in the treatment of irritable bowel syndrome
Регулиране на имунната система, стомашно-чревни нарушения, синдром на раздразнените черва (DE). 
• Regulation of the immune system, gastrointestinal disorders, irritable bowel syndrome (DE).
В обобщение, при липсата на валидна статистическа оценка и предвид риска от субективност и оскъдността на елементите, допринасящи за подкрепата на надеждността и силата на резултатите (доказателствата се основават на едно единствено пилотно изпитване), СНМР не може уверено да формулира заключение по отношение на ефикасността на Симбиофлор 2 при IBS или при подтип на IBS. 
In summary, in the absence of valid statistical evaluation and given the risk of bias and the paucity of elements contributing to support the robustness and the strength of the results (the evidence being based on a single pivotal trial), the CHMP was not able to confidently draw a conclusion with regards to the efficacy of Symbioflor 2 in IBS or a sub-type of IBS.
Становището на СНМР е, че въпреки че резултатите от Проучване S2 предполагат евентуална ефикасност на Симбиофлор 2 при IBS при възрастни пациенти, не може да се изключи възможността за въвеждане на значителна субективност, която да компрометира валидността на резултатите. 
• The CHMP was of the opinion that, although the results of Study S2 seemed to suggest possible efficacy of Symbioflor 2 in IBS in adult patients, the possibility that significant bias had been introduced compromising the validity of the results could not be ruled out.
Следователно СНМР заключи, че не може да бъде изключена възможността валидността на резултатите от това проучване да е нарушена от значителна субективност. 
The CHMP therefore concluded that the possibility that significant bias had compromised the validity of the results of this study could not be ruled out.
При липсата на съответни данни, представени от ПРУ, в подкрепа на педиатричната употреба и предвид несигурността относно съотношението полза/риск в Проучване S2, проведено само при възрастни пациенти, СНМР заключи, че екстраполацията на резултатите от възрастни до деца или до юноши не е обоснована. 
In the absence of relevant data submitted by the MAH to support the paediatric use and in view of the uncertainties about the benefit-risk in Study S2 conducted in adult patients only, the CHMP concluded that extrapolation of the results from adults to children or adolescents was not justified.
„Ефикасност и поносимост на Симбиофлор 2: Рандомизирано, многоцентрово, двойно-сляпо, плацебо-контролирано изпитване при 298 пациенти със синдром на раздразнените черва, лекувани непрекъснато в продължение на 8 седмици със Симбиофлор 2 (клинична фаза IV). 
• A 2005 re-analysis of a 1988 study “Efficacy and tolerability of Symbioflor2: A randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled trial in 298 patients with irritable bowel syndrome treated continuously for 8 weeks with Symbioflor 2 (clinical phase IV).