natgillin/translations-raw huggingface dataset:
• не чести (повече от 1, но по-малко от 10 животни на 1,000 третирани животни) 
• Uncommon (more than 1 but less than 10 animals in 1,000 animals treated)
, ОТНАСЯЩИ СЕ ДО ПРЕДЛАГАНЕ ИЛИ УПОТРЕБА 
CONDITIONS OR RESTRICTIONS REGARDING SUPPLY OR USE
След отваряне, използвайте преди........ 
EXP Once opened, use by __/__/__
ZACTRAN 150 mg/ml инжекционен разтвор за говеда, овце и прасета 
ZACTRAN 150 mg/ml solution for injection for cattle, sheep and pigs
Говеда и овце: подкожно приложение. 
Cattle and sheep: Subcutaneous use Pigs: Intramuscular use Read the package leaflet before use.
След подкожно инжектиране на gamithromycin в областта на врата при единократна доза от 6 mg/kg телесна маса при говеда се наблюдава бърза абсорбция и достигане на пик в плазмената концентрация след 30 до 60 мин и продължителен плазмен полу-живот (> 2 дни). 
Gamithromycin administered subcutaneously into the neck of cattle at a single dose of 6 mg/kg body weight, resulted in rapid absorption with peak plasma concentrations observed after 30 to 60 min with a long plasma half-life (> 2 days).
Картонена кутия (500 ml) 
PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGE Cardboard box (500 ml)
И НАЧИН НА ПРИЛОЖЕНИЕ Говеда: подкожно приложение. 
Cattle: Subcutaneous use Pigs: Intramuscular use Read the package leaflet before use.
МИНИМУМ ИНФОРМАЦИЯ, КОЯТО ТРЯБВА ДА БЪДЕ ИЗПИСАНА ВЪРХУ МАЛКИ 
MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGE UNITS VIAL 50 ml
ZACTRAN 150 mg/ml инжекционен разтвор за говеда и прасета. 
ZACTRAN 150 mg/ml solution for injection for cattle and pigs gamithromycin
20 μg/kg 200 μg/kg 100 μg/kg 
Bovine 20 μg/kg 200 μg/kg
КАЧЕСТВЕН 
Fat
Научната стойност на тези публикации е доста ограничена. 
The scientific value of these papers is rather limited.
Публикациите са групирани в три глави според показанията: 
The publications were grouped in three chapters according to the indications:
Оценка на съотношението полза/риск 
Benefit/Risk Assessment
Сходен диапазон се препоръчва в информацията за продукта в повечето страни. 
A similar range is recommended in the Product Information in most countries.
CHMP счита, че изискването за „добре установена употреба” по член 10, буква а) от Директива 2001/83/ЕО за Myderison, не е доказано. 
The CHMP considered that the “Well-Established” use in accordance to Article 10(a) of Directive 2001/83/EC for Myderison has not been demonstrated.
Чешката република, Литва и Словакия повдигат въпроса за потенциални сериозни рискове за общественото здраве. 
A Potential Serious Risk for Public Health was raised by the Czech Republic, Lithuania and Slovakia.
Това означава, че всички лекарства, чиито метаболизъм зависи от активността на тази система, могат евентуално да взаимодействат с толперизон или обратно. 
It means that all drugs which metabolism depends on the activity of this system may potentially interact with tolperisone or vice versa.
Оригиналният лекарствен продукт е Mydeton и е разработен от Gedeon Richter, Ltd. 
The originator medicinal product is Mydeton and it was developed by Gedeon Richter, Ltd.
Притежателят на разрешението за употреба, Meditop Pharmaceutical Co. Ltd., кандидатства за разрешения за употреба на Myderison в Чешката република, Литва, Полша, Румъния и Словакия. 
The Marketing Authorisation Holder, Meditop Pharmaceutical Co. Ltd., was applying for marketing authorisations for Myderison in Czech Republic, Germany, Lithuania, Poland, Romania and Slovakia.
СНМР счита, че не е ясно дали толперизон е регистриран в други страни от ЕС или само в страните, споменати от ПРУ. 
The CHMP considered that it was not clear whether tolperisone has also been registered in other EU countries or only in the countries mentioned by the MAH.
Третото показание на Mydeton, рехабилитация след ортопедични и травматологични операции, е подкрепено само от две наблюдателни проучвания. 
The third indication of Mydeton, rehabilitation after orthopaedic and traumatological surgery, is supported only by two observational studies.
Не е отговорено задоволително на нито един от въпросите на СНМР. 
None of the CHMP questions were sufficiently answered.
ПРУ представя нов доклад от проучване, MDTP-T20091B, фармакокинетично проучване, спонсорирано от Meditop и извършено с участието на 48 здрави доброволци. 
The MAH presented a new study report, MDTP-T20091B, which was a PK study sponsored by Meditop performed in 48 healthy volunteers.
Въпреки това липсва значителна разлика в способността за движение на пациентите, лекувани с толперизон или с плацебо. 
However there was no significant difference in the mobility of patients treated with tolperisone or placebo.
От тези 15 публикации само една (Pratzel et al 1996) е публикувана в международно рецензирано от специалисти списание, което има приемливи стандарти и научна стойност (двойно сляпо, рандомизирано, плацебо контролирано). 
From these 15 publications only one (Pratzel et al 1996) was published in an international peer reviewed journal that had acceptable standard and scientific value (double blind, randomised, placebo controlled).
Въпрос 5 - От ПРУ се иска да представи количествените аспекти на веществото в рамките на Общността. 
Question 5 - The MAH was asked to present the quantitative aspects of the use of the substance within the community.
Предвид посоченото, СНМР счита, че липсва информация, която да оправдае предложението от точка 4.5 на КХП и затова не може да се стигне до заключение по този въпрос. 
In view of the above the CHMP considered that information to justify the proposal for section 4.5 of the SPC was missing and therefore no conclusions could be reached on this regards.
Шест от останалите публикации докладват за резултати от сравнителни, но отворени проучвания, а толперизон е използван като добавка към много комплексно (лекарствено и физикално) комбинирано лечение. 
Out of the other publications six reported on the results of comparative, but open studies, and tolperisone was used added on to a very complex (medicinal and physical) combined therapy.
При това, пероралната доза може да се нуждае от индивидуализиране, в рамките на препоръчания дозов диапазон 150-450 mg/дневно, според клиничните нужди. 
Furthermore, the oral dose might need to be individualised within the recommended dose range 150-450 mg / day according to the clinical needs.
Настоящата процедура се отнася до библиографско заявление за филмирани таблетки толперизон, с референтна държава-членка в процедурата за взаимно признаване Унгария. 
This procedure concerns a bibliographic application of tolperisone film-coated tablets with Hungary as the Reference Member State in the Mutual Recognition Procedure (MRP).
Заявлението за разрешение за употреба на Myderison е подадено в рамките на правото на WEU (добре установена употреба). 
The Marketing Application of Myderison had been submitted under the WEU (well established use) legal basis.
Въз основа на представените данни, не може да се пренебрегне фактът, че толперизон вероятно представлява ефективно и сравнително безопасно средство за лечение на спастичност и болезнени рефлекторни спазми, дължащи се на органично неврологично увреждане или съпътстващи заболявания на локомоторния апарат, но лошото качество на клиничните изпитвания и на представянето на данните прави трудно издаването на обща препоръка за подходящото приложение на толперизон за показанията, посочени от ПРУ. 
Based on the submitted data it can not be ignored that tolperisone might represent an effective and relatively safe treatment option of spasticity and painful reflex spasm due to organic neurological disorders or accompanying locomotor diseases but the poor quality of the clinical trials and data presentations make it difficult to give a general recommendation on the proper use of tolperisone in the indication claimed by the MAH.
Повечето клинични проучвания на толперизон са проведени в дозовия диапазон 150-450 mg/дневно. 
The majority of clinical studies with tolperisone have been performed in a dose range of 150-450 mg/day.
Публикувани са също така тринадесет случая на по-сериозни нежелани реакции (алергични реакции/свръхчувствителност); детайлният анализ на показателите за безопасност на толперизон, включително тези сериозни реакции, липсват в изпратената документация. 
Thirteen cases of more serious side effects (allergic/hypersensitivity reactions) have also been published in the literature; the detailed analysis of the safety profile of tolperisone, including these serious adverse reactions, is missing from the documentation submitted.
Другите публикации се отнасят само до наблюдателни проучвания, доклади от конгреси или резюмета (публикувани в Унгария), които имат ограничена научна стойност. 
The other papers only refer to observational studies, congress-reports or reviews (published in Hungarian) having limited scientific value.
СНМР препоръчва да бъде отказано издаването на разрешение за употреба в заинтересованите държави-членки и отмяна на разрешението за употреба за Myderison, с което продуктът понастоящем е разрешен. 
The CHMP recommended the refusal of the granting of the Marketing Authorisation in the Concerned Member States and the revocation of the Marketing Authorisation for Myderison where the product is currently authorised.
Все пак, едно от проучванията, проведено от Stamonova et al (2005), е за дозов диапазон и титриране на дозата. 
Still, one of the studies performed by Stamonova et al (2005) was a dose range, dose titration study.
В това изпитване се доказва, че толперизон в доза 300 mg дневно е значително по-добър от плацебо при лечението на болезнени рефлекторни мускулни спазми, при пациенти със заболявания на гръбначния стълб или проксималните стави. 
In this trial tolperisone in dose of 300 mg daily proved to be significantly superior to placebo in treatment of painful reflex muscle spasm, in patients with diseases of the spine column or proximal joints.
Информация за безопасността на толперизон може да бъде събрана от публикации, представени с цел да подкрепят приложението на толперизон за избраните показания, споменати по-горе. 
Some information on the safety of tolperisone can only be collected from the publications submitted to support the use of tolperisone in selected indications, mentioned above.
Относно метаболитния профил на толперизон, in vitro данните, които се обсъждат в отговор, не заместват проучванията за in vivo взаимодействията и не позволяват да се направи заключение относно възможни фармакокинетични или фармакодинамични лекарствени взаимодействия. 
Regarding the metabolic profile of tolperisone the in vitro data which are discussed in the response document do not substitute for the in vivo interaction studies and do not allow conclusive on possible PK or PD drug-drug interactions.
Другите публикации съдържат резултати от различни наблюдателни проучвания, доклади от конгреси и изследвания (публикувани в Унгария). 
The other papers contain results of various observational studies, congress reports, and surveys (published in Hungarian).
Източниците не са потвърдени и не са включени всички данни на ПРУ, както и данните, свързани с различни генерични продукти. 
The sources were not validated, not all the MAHs and data related to non various generic products were included.
Изпитването е плацебо контролирано, рандомизирано, двойно сляпо проучване с титриране на дозата с високо качество. 
The trial was a placebo controlled, randomised, double blind dose-titration study of high standard.
Трябва да се отнасяме с голямо внимание към разликите във фармакокинетиката, тъй като влиянието върху потенциалната ефикасност и безопасността е голямо. 
The highly variable PK needs to be carefully addressed since the potential efficacy and safety implications are high.
СНМР признава, че в публично достъпните източници липсват надеждни проучвания за определяне на дозата, но не счита за достатъчни доказателствата, за да подкрепи посочената препоръчителна дневна доза. 
The CHMP acknowledged that there is a lack of reliable dose finding studies in publicly available sources but did not find enough justifications to support the claimed daily dose recommendation.
ПРУ представя в отговора си измерението на приложението на толперизон в някои европейски страни. 
The MAH presented in its response the extent of the tolperisone use in some European countries.
В отговора на списъка с въпроси на СНМР, ПРУ не се стреми да представи пълен текст от научни статии за оценка. 
In the response document to CHMP list of questions, the MAH did not pursuit of presenting full text of scientific articles to be evaluated.
Клиничната връзка между индивидуалната променливост на фармакокинетиката на лекарството и потенциалното въздействие на CYP2D6 полиморфизма е неизвестна. 
The clinical relevance of interindividual variability of tolperisone PK and the potential impact of CYP2D6 polymorphism of the drug are unknown.
ПРУ представя само списък от лекарства, използвани в комбинация или паралелно с толперизон и заявява, че не са докладвани никакви нежелани взаимодействия с толперизон в клиничните изпитвания. 
The MAH only presented a list of drugs used in combination or in parallel with tolperisone and stated that no report on unwanted interaction with tolperisone had been reported in the clinical trials.
Тези данни показват, че толперизон се понася добре при клинично приложение и нежеланите реакции (обща слабост, умора и замаяност), наблюдавани в тези клинични изпитвания, обикновено са били леки или умерени и не са налагали прекратяване на лечението. 
These data show that tolperisone was well tolerated in clinical use, and the side effects (generalized body weakness, fatigue, and dizziness) observed in these clinical trials were usually mild or moderate and did not necessitate the discontinuation of the treatment.
Въпреки това по-голямата част от пациентите в проучването приемат толперизон в по-висока от препоръчваната в КХП на оригиналния продукт доза. 
However in this trial the majority of the patients had taken tolperisone in higher dose than recommended in the SPC of the originator product.
Фармакокинетичните параметри се сравняват с новия продукт, въпреки че резултатите от фармакокинетичното проучване не са включени. 
The PK parameters have been compared to the innovator product however the results of the PK study had not been included.
Показателите за безопасност на толперизон не са анализирани в детайли от ПРУ. 
The safety profile of tolperisone was not analysed in detail by the MAH.
- представената документация не е достатъчна, за да обхване всички аспекти на ефикасността и безопасността на толперизон, по-специално посочените терапевтични показания и дозировка. 
- the documentation submitted is not sufficient to cover all aspect of the efficacy and safety assessment of tolperisone, in particular to justify the claimed therapeutic indication and posology.
Толперизон се метаболизира от цитохром Р450 системата и по-точно от CYP2D6. 
Tolperisone is metabolised by the cytochrome P450 system in particular CYP2D6.
Не са предоставени данни за епидемиологични проучвания на безопасността на толперизон. 
No data of epidemiological studies on the safety of tolperisone in clinical use have been provided.
СНМР отбелязва, че не са проведени официални или специфични проучвания за лекарствените взаимодействия. 
The CHMP noted that no formal or specific drug interaction studies have been performed.
ПРУ решава да предаде група резюмета с различни свързани научни дискусии. 
The MAH decided to submit a set of abstracts with any scientific discussion related.
В допълнение, за да подкрепи посочените показания, ПРУ изпраща няколко публикации за оригиналния продукт. 
In addition, to further support the claimed indication the MAH submitted a number of publications on the originator.
Статията има научна стойност и изглежда, че подкрепя ефикасността на толперизон за намаляване на спастичността на скелетната мускулатура, дължаща се на пост-церебрален инсулт. 
The article has scientific merit and seems to support the efficacy of tolperisone in decreasing of spasticity of the skeletal muscles due to post-cerebral stroke.
СНМР е на мнение, че представената от ПРУ документация не е достатъчна, за да се докаже ефикасността и безопасността на толперизон. 
The CHMP is of the opinion that the documentation submitted by the MAH is not sufficient to demonstrate the efficacy and safety of tolperisone.
СНМР запазва своето безпокойство относно: ефикасността (терапевтичните показания и оптималната дневна доза), безопасността (лекарствените взаимодействия), кинетичните свойства и продължителността на приложение на толперизон. 
The CHMP retained his concerns regarding: efficacy (therapeutic indication and the optimal daily dose), safety (drug interactions), kinetic properties, and extent of use of tolperisone.
Въз основа на данните, представени от ПРУ, СНМР заключава, че съотношението полза/риск при клиничното приложение на толперизон е отрицателно. 
The CHMP, based on the data submitted by the MAH, concluded that the benefit/risk ratio of clinical use of tolperisone is negative.
Като се има предвид броят на формулировките на толперизон на пазара, СНМР изисква ПРУ да даде допълнителни подробности относно разликата в бионаличността на толперизон при различните процедури на производство. 
Considering the number of tolperisone formulations on the market, the CHMP asked the MAH to elaborate on the difference in the bioavailability of tolperisone between the various manufacturing procedures.
В заключение, няма данни за връзката фармакокинетика/фармакодинамика, няма потвърждение на значителна ефикасност и безопасност при такава променлива фармакокинетика, а също така дозите не са правилно определени. 
In summary, there are no data on PK/PD relationship, no confirmation of sufficient efficacy and safety in such a variable PK and the dosing has not been properly selected, as well.
ПРУ заявява, след оценка на собствените данни за фармакокинетиката, че в приложените библиографски данни не се наблюдава значителна разлика между сходните продукти, съдържащи толперизон. 
The MAH stated, after assessment of own PK data, that no significant difference was observed in the relevant bibliographic data reviewed concerning similar products containing tolperisone.
ПРУ признава, че не са проведени официални или специфични проучвания на толперизон относно лекарствените взаимодействия и са достъпни само ограничени клинични данни от няколко публикации. 
The MAH admitted that no formal or specific drug interaction studies with tolperisone have been performed and only limited clinical reports are available from several publications.
Толперизон е централно действащ мускулен релаксант, показан при спастичност на скелетните мускули. 
Tolperisone is a centrally acting muscle relaxant indicated in the spasticity of the skeletal muscles.
Според публикуваните данни, толперизон може да се приема едновременно със: седативи, хипнотици и нестероидни противовъзпалителни лекарства без свързани или нежелани лекарствени взаимодействия. 
According to the published data, tolperisone can be co-administered with: sedatives, hypnotics, and NSAID-s with no relevant or unwanted drug interactions.
СНМР е на мнение, че отговорите на ПРУ на поставените въпроси са недостатъчни, за да подкрепят WEU заявлението за Myderison. 
The CHMP is of the opinion that the MAH's responses to the questions raised are insufficient to support the WEU application of Myderison.
ПРУ представя 15 резюмета за показанието „мускулна хипертония и мускулни спазми, съпътстващи заболявания на локомоторния апарат”. 
The MAH presented 15 abstracts on the indication “muscular hypertension and muscular spasm accompanying locomotors diseases”.
Според ПРУ това проучване потвърждава фармакокинетичните параметри от приложените публикации. 
This study, according to the MAH, confirmed the PK parameters of the relevant publications.
ПРУ твърди, че променливостта във фармакокинетиката се дължи на полиморфизма на ензимите, метаболизиращи лекарството, без да предостави достоверни данни за твърдението. 
The MAH claimed that the PK variability occurred due to genetic polymorphism of drug metabolizing enzymes, without providing reliable data on that reasoning.
СНМР отбелязва, че предоставените данни относно измерението на приложението на толперизон в Европа са недостатъчни. 
The CHMP noted that the data provided on the extent of use of tolperisone in Europe was inconclusive.
CHMP изпраща списък от въпроси и нерешени проблеми към притежателя на разрешението за употреба, за да изясни безпокойствата си относно: ефикасността (включително терапевтичните показания и оптималната дневна доза), безопасността (лекарствените взаимодействия), кинетичните свойства и продължителността на употреба на толперизон. 
The CHMP addressed a list of questions and a further list of outstanding issues to the Marketing Authorisation Holder to clarify its concerns regarding: efficacy (including therapeutic indication and the optimal daily dose), safety (drug interactions), kinetic properties, and extent of use of tolperisone.
ПРУ представя шест резюмета на избрани публикации, за да потвърди посочените показания повишен тонус и спастичност на скелетните мускули поради органични неврологични нарушения. 
The MAH submitted six abstracts of selected publications to support the claimed indication increased tone and spasticity of the skeletal muscles due to organic neurological disorders.
СНМР отбелязва, че този отговор на ПРУ се отнася към in vitro проучвания на ензими, които участват в метаболизма на толперизон. 
The CHMP noted that in his response the MAH refers to in vitro studies focusing on the enzymes which are involved in the metabolism of tolperisone.
а) повишен тонус и спастичност на скелетните мускули поради органични неврологични нарушения. 
a./ increased tone and spasticity of the skeletal muscles due to organic neurological disorders.
ПРУ не възнамерява да претендира за различен дозов диапазон или различна оптимална доза. 
The MAH did not intend to claim different dosage range and posology.
В заключение, СНМР е на мнение, че отговорът на ПРУ е недостатъчен, за да се получи достатъчно информация относно фармакокинетичите характеристика на Myderison. 
In conclusion, the CHMP is of the opinion that the MAH's response is not sufficient to have reliable information about the PK characteristics of Myderison.
ПРУ оспорва факта, че не е проведено специално съставено доза-отговор/доза-титриране проучване на толперизон. 
The MAH argued that no specifically designed dose-response/dose-titration study was performed for tolperisone.
- ПРУ не изяснява приложимостта на представените фармакокинетични данни, отнасящи се до продукт, различен от Myderison. 
-the MAH failed to explain the relevance of PK data submitted concerning a product different from Myderison.
- От ПРУ се иска да представи достатъчно информация относно фармакокинетиката на толперизон хидрохлорид и коментар относно приложимостта на представените библиографски данни, които засягат продукт, различен от Myderison. 
Question 2 - The MAH had to provide sufficient information on pharmacokinetics of tolperisone hydrochloride and comment on the relevance of bibliographic data submitted which concern a product different from Myderison.
За допълнително доказателство за точността на предадените данни притежателят на разрешението за употреба се позовава на КХП на оригиналния продукт (Mydeton). 
To further justify the data submitted, the MAH referred to the SPC of the authorised originator product (Mydeton).
ПРУ предлага 3 пъти по-висока доза от посочената в одобрената в Германия информация за новия продукт. 
The MAH proposed a 3-fold higher dose than in the approved German PI for the innovator.
ОБЩО РЕЗЮМЕ НА НАУЧНАТА ОЦЕНКА 
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF MYDERISON
ПРУ набляга на индивидуалните различия в бионаличността и Сmax на лекарството, които варират след перорално лечение с толперизон. 
The MAH emphasized the inter-individual differences in the AUC and Cmax of the drug which were variable after oral tolperisone treatment.