natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Предварителни данни предполагат по-висок риск от тромбоза при пациенти на по-висока доза андексанет, предходна по-ниска доза анти-FXa инхибитор и пациенти на ривароксабан. 
Preliminary data suggest higher risk of thrombosis for patients receiving the higher dose of andexanet, previous lower dose of the anti-FXa inhibitor, and patients on rivaroxaban.
За да се намали този риск, трябва да се предвиди възобновяване на антикоагулантната терапия, веднага щом е медицински уместно. 
To reduce this risk, resumption of anticoagulant therapy should be considered as soon as medically appropriate.
Когато андексанет алфа е прилаган като болус, последван от непрекъсната инфузия, максималното намаляване на несвързаните инхибитори на FXa е било бързо (в рамките на две минути от края на прилагане на болуса) и се е запазило по време на инфузията, а след това постепенно се е понижило с времето, като е достигнало максимална стойност приблизително два часа след края на инфузията. 
When andexanet alfa was administered as a bolus followed by a continuous infusion, the maximum decrease in unbound FXa inhibitors was rapid (within two minutes of the end of the bolus) and was sustained over the course of the infusion then gradually increased over time, reaching a maximum at approximately two hours following the end of infusion.
В активното място серин е заместен с аланин, което прави молекулата неспособна да разцепва и активира протромбина, а доменът гамакарбоксиглутамова киселина (Gla) е отстранен, за да се елиминира способността на фактора да формира протромбинов комплекс, като по този начин се премахва всякакво антикоагулантно действие. 
The active site serine was substituted with alanine, rendering the molecule unable to cleave and activate prothrombin, and the gamma-carboxyglutamic acid (Gla) domain was removed to eliminate the ability of the protein to assemble into the prothrombinase complex, thus removing any anti-coagulant effects.
Реверсията на ефекти на други инхибитори на FXa (например фондапаринукс, нефракциониран хепарин) с андексанет алфа все още не е проучена при хора. 
Reversal of the effects of other FXa inhibitors (e.g., fondaparinux, unfractionated heparin) with andexanet alfa has not been studied in humans.
Причините, които не са сърдечносъдови (n = 27), включват: дихателна недостатъчност (n = 5), инфекция/сепсис (n = 5), злополука/травма (n = 2), раково заболяване (n = 1) и други/несъдови причини (n = 14). 
Non-cardiovascular deaths (n=27) included: respiratory failure (n=5), infection/sepsis (n=5), accident/trauma (n=2), cancer (n=1), and other/non-vascular cause (n=14).
Ако получите нежелани реакции, докато Ви се прилага Ondexxya чрез инфузия (капково), Вашият лекар може да реши да забави или да прекъсне временно лечението Ви. 
If you suffer side effects when you are being given Ondexxya by infusion (drip), your doctor may decide to slow down or pause your treatment.
Да не се използва при наличие на непрозрачни частици или промяна на цвета. 
Do not use if opaque particles or discolouration are present.
Ефектите на андексанет алфа може да бъдат измерени чрез фармакодинамични маркери, включително анти-FXa активност и свободна фракция на наличен инхибитор на FXa, а също и чрез възстановяване на образуването на тромбин. 
The effects of andexanet alfa can be measured through pharmacodynamic markers, including anti-FXa activity, and free fraction of available FXa inhibitor as well as through restoration of thrombin generation.
Пригответе болуса и инфузията в отделни спринцовки с голям обем. 
Prepare the bolus and infusion in separate large volume syringes.
За да се намали този риск, трябва да се предвиди възобновяване на антикоагулантната терапия, веднага щом е подходящо от медицинска гледна точка, след завършване на лечението. 
To reduce this risk, resumption of anticoagulant therapy should be considered as soon as medically appropriate after completion of treatment.
Завъртете леко всеки флакон, докато цялото количество прах се разтвори напълно. 
Gently swirl each vial, until all of the powder is completely dissolved.
След като получите Ondexxya, Вашият лекар ще реши кога да започнете отново лечението с Вашето противосъсирващо лекарство. 
After you have received Ondexxya, your doctor will decide when to restart your anticoagulant treatment.
Обемът на разпределение в стационарно състояние (Vdss) и обемът на разпределение при субтерапевтични нива (Vd) са намалели с дозата, което съответства на насищане на компартимент с висок афинитет, което много вероятно отразява свързването на TFPI, свързан с ендотелните клетки, единствената ендогенна молекула, за която е известно, че се свързва с андексанет алфа. 
The volume of distribution at steady state (Vdss) and volume of distribution (Vd) at sub-therapeutic levels decreased with dose, consistent with the saturation of a high-affinity compartment, likely to reflect binding to endothelial cell bound TFPI, the only endogenous molecule known to bind andexanet alfa.
Тромбоемболични събития не са наблюдавани при 223 здрави доброволци, които са получили инхибитори на FXa и са лекувани с андексанет алфа. 
No thromboembolic events were observed in 223 healthy volunteers who received FXa inhibitors and were treated with andexanet alfa.
Клиничната ефикасност се основава на реверсията на анти-FXa активността при здрави доброволци, на които е приложен апиксабан или ривароксабан. 
Clinical efficacy is based upon reversal of anti-FXa-activity in healthy volunteers dosed with apixaban or rivaroxaban.
Начален интравенозен болус: 
Initial intravenous bolus
Натиснете буталото и бавно инжектирайте 20 ml вода за инжекции във флакона, като насочвате струята така, че да се стича по вътрешната стена на флакона, за да сведете образуването на пяна до минимум. 6. 
Push the plunger down to slowly inject the 20 mL of water for injections into the vial, directing the stream toward the inside wall of the vial to minimise foaming.
Поради допълнителния обем, болусът и инфузията на висока доза трябва да се разделят в допълнителни спринцовки (по две спринцовки за болус и за инфузия). 
Due to the additional volume, the high dose bolus and infusion have to be further separated into additional syringes (two syringes apiece for bolus and infusion).
Безопасността и ефикасността при пациенти с чернодробно увреждане все още не са проучени (вж. точка 5.2). 
The safety and efficacy have not been studied in patients with hepatic impairment (see section 5.2).
Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ полът не оказва клинично значим ефект върху фармакокинетиката на андексанет алфа. 
Based on population pharmacokinetics analysis, gender does not have a clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of andexanet alfa.
Дозировка и приложение 
Dosage and administration
В проучването ANNEXA-4 са включени пациенти с интракраниална хеморагия (ИКХ) ((резултат по скалата за кома на Глазгоу (GCS) > 7 и обем на хематома < 60 ml). 
In ANNEXA-4, intracranial haemorrhage (ICH) patients (GCS > 7 and haematoma volume < 60 mL) have been included.
След реконституиране всеки ml разтвор съдържа 10 mg андексанет алфа. 
After reconstitution, each mL of solution contains 10 mg of andexanet alfa.
При участниците на ривароксабан висока доза андексанет алфа (болус плюс инфузия) е довела до увеличаване на образуването на тромбин над две стандартни отклонения. 
For subjects on rivaroxaban, high-dose andexanet alfa (bolus plus infusion) resulted in increased thrombin generation above two standard deviations.
Общ брой необходими 200 mg флакони 
Total number of 200 mg vials needed
Активното вещество е андексанет алфа. 
• The active substance is andexanet alfa.
Време от последната доза на инхибитора на FXa преди започване на андексанет алфа 
Timing of FXa inhibitor last dose before andexanet alfa initiation
Дозировката е потвърдена в проучване при пациенти с остро масивно кървене. 
The posology was confirmed in a study in patients with acute major bleeding.
Висока доза 
High dose
Приложението на андексанет алфа като болус, последвано от непрекъсната инфузия, води до трайно намаляване на анти-FXa активността. 
Administration of andexanet alfa as a bolus followed by continuous infusion resulted in a sustained decrease in anti-FXa activity.
Препоръките за дозировката се определят от ефектите на андексанет алфа при здрави доброволци, на които е прилаган директен инхибитор на FXa, и от способността за реверсиране на нивата на анти-FXa активността. 
Dosage recommendations have been defined from the effects of andexanet alfa in healthy volunteers administered a direct FXa inhibitor and from the ability to reverse the levels of anti-FXa activity.
Клинични изпитвания при пациенти с животозастрашаващо кървене показват, че висока температура и мозъчен удар може да засегнат до 1 на 10 души, миниинсулт, сърдечен удар и кръвни съсиреци в краката или белите дробове може да засегнат до 1 на 100 души (нечести нежелани реакции). 
In clinical trials of patients with life-threatening bleeding, fever and stroke may affect up to 1 in 10 people; transient ischaemic attack (TIA), heart attack, and blood clots in the legs or lungs may affect up to 1 in 100 people (uncommon side effects).
В клиничните изпитвания при здрави доброволци, на които е приложен инхибитор на FXa, а след това са получили андексанет алфа, не са съобщени сериозни или тежки нежелани реакции. 
In the clinical trials in healthy subjects administered an FXa inhibitor and then receiving andexanet alfa, no serious or severe adverse reactions were reported.
Втората колона представя списък на нежеланите реакции от междинните резултати от проучването Фаза IIIb/IV ANNEXA-4, включващо 352 пациенти с остро масивно кървене, лекувани с андексанет алфа. 
The second column provides the list of adverse reactions from the interim results of the Phase IIIb/IV ANNEXA-4 study, including 352 patients with acute major bleeding treated with andexanet alfa.
Както в проучване 14-503, така и в проучване 14-504, лечението с андексанет алфа е довело също така до статистически значимо увеличаване на образуването на тромбин при здрави участници на антикоагулационна терапия с апиксабан или ривароксабан в сравнение с плацебо (p < 0,0001). 
In both, Study 14-503 and Study 14-504, treatment with andexanet alfa also resulted in a statistically significant increase in thrombin generation in healthy subjects anticoagulated with apixaban or rivaroxaban versus placebo (p < 0.0001).
Вашият лекар може да Ви даде антихистаминово лекарство, за да предотврати нежелани реакции (вж. точка 4). 
Your doctor may give you an antihistamine medicine to help with any side effects (see section 4).
Прехвърлете реконституирания разтвор от спринцовката в подходящ ІV сак. 
Transfer the reconstituted solution from the syringe into an appropriate IV bag.
Повечето пациенти преди това са получавали съответно апиксабан (194/352; 55,1%) или ривароксабан (128/352; 36,4%) и са имали или ИКХ (230/352; 65,3%), или стомашно-чревно (СЧ) кървене (94/352; 26.7%). 
Most patients had previously received either apixaban (194/352; 55.1%) or rivaroxaban (128/352; 36.4%), and experienced either an ICH (230/352; 65.3%) or a gastrointestinal (GI) bleed (94/352; 26.7%).
Последна доза 
Last dose
Дялът на 30-дневна смъртност е 20,1% (44/219) при пациенти на възраст > 75 години и 7,6% (10/132) при пациенти на възраст ≤ 75 години. 
The 30-day mortality rates were 20.1% (44/219) in patients aged > 75 years old and 7.6% (10/132) in patients aged ≤ 75 years.
В зависимост от региона, дялът на смъртните случаи при пациентите от Европейския съюз е 22,1% (31/140), а при пациентите от Северна Америка е 10,9% (23/211). 
According to region, death rates were 22.1% (31/140) in patients recruited in the European Union and 10.9% (23/211) in patients recruited in North America.
Преди да се започне реконституиране на разтвора е необходимо следното: 
The following are needed before starting reconstitution:
След реконституиране, Ondexxya трябва да се използва веднага. 
Once reconstituted, Ondexxya is for immediate use.
345 здрави участници, третирани с андексанет алфа, са изследвани за антитела с кръстосана реактивност към андексанет алфа и към фактор X и FXa. 
345 andexanet alfa-treated healthy subjects were tested for antibodies cross reacting with andexanet alfa and antibodies to factor X and FXa.
Ondexxya съдържа активното вещество андексанет алфа. 
Ondexxya contains the active ingredient andexanet alfa.
Освен това не може да се изключи възможността за независим протромботичен ефект на андексанет алфа. 
In addition, independent pro-thrombotic effect of andexanet alfa cannot be ruled out.
Първичните крайни точки както за проучване 14-503 (апиксабан), така и за проучване 14-504 (ривароксабан) са процентната промяна в анти-FXa активността от изходното ниво до слединфузионния надир. 
The primary endpoint for both Study 14-503 (apixaban) and Study 14-504 (rivaroxaban) was the percent change in anti-FXa activity from baseline to post-infusion nadir.
зачервяване или усещане за парене 
• flushing or feeling hot
В ANNEXA-4 проучване 36 (10,3%) пациенти са имали общо 42 тромбоемболични събития: мозъчносъдов инцидент (МСИ) (14/4015/42; 35,7%), дълбока венозна тромбоза (13/42; 33,1%), остър миокарден инфаркт (8/42; 19,0%), белодробна емболия (42; 11,9%) и транзиторна исхемична атака (1/42; 2,4%). 
In the ANNEXA-4 study, 36 (10.3%) patients experienced a total of 42 thromboembolic events: cerebrovascular accident (CVA) (15/42; 35.7%), deep venous thrombosis (13/42; 33.1%), acute myocardial infarction (8/42; 19.0%), pulmonary embolism (5/42; 11.9%), and transient ischaemic attack (1/42; 2.4%).
Приложете реконституирания разтвор с подходящата скорост. 
Administer the reconstituted solution at the appropriate rate.
Приложение с използването на инфузионен сак 1. 
Administration using an intravenous bag 1.
Какво представлява Ondexxya и за какво се използва 2. 
What Ondexxya is and what it is used for 2.
След приложение на андексанет алфа е наблюдавано зависимо от дозата повишение на коагулационните маркери F1+2, TAT и Dдимер, но тези маркери не са измервани при пациентите в проучването ANNEXA-4 и тяхната значимост при пациенти с кървене не е известна. 
Dose-dependent increases in coagulation markers F1+2, TAT, and D-dimers after administration of andexanet alfa were observed, but these markers were not measured in patients enrolled in the ANNEXA-4 study, and their relevance in bleeding patients is not known.
В изпитванията при здрави доброволци често са наблюдавани повишения > 2 x ГГН при D-димера и протромбиновите фрагменти F1+2. 
In the healthy subject trials, elevations > 2 x ULN in D-dimer and prothrombin fragments F1+2 were frequently observed.
Две години, съхраняван при температура от 2 ºС до 8 ºС. 
Vial (unopened) Two years stored at 2°C to 8°C.
Андексанет алфа може да се прилага заедно със стандартни хемостатични поддържащи мерки, което трябва да се има предвид, ако е подходящо от медицинска гледна точка. 
Use of andexanet alfa in conjunction with other supportive measures Andexanet alfa can be used in conjunction with standard haemostatic supportive measures, which should be considered as medically appropriate.
Клирънсът (l/час) на андексанет алфа е 4,4 ± 1,2 l/час с елиминиране в малка степен чрез бъбреците. 
Clearance (L/hr) for andexanet alfa is 4.4 ± 1.2 L/hr with low renal elimination.
Възстановяване на образуването на тромбин до нива в рамките на нормата (определени като едно стандартно отклонение от изходните нива) в рамките на две минути и поддържане за период от 20 часа са постигнати при приложение само на болус и на болус плюс инфузия при участниците на апиксабан, на които е прилагана ниска доза андексанет алфа. 
Restoration of thrombin generation to within normal ranges (defined as one standard deviation from baseline levels) within two minutes and maintained for 20 hours was achieved with bolus only and bolus plus infusion for low-dose andexanet alfa in subjects on apixaban.
Въведете иглата на спринцовката през центъра на гумената запушалка на флакона. 
Insert the syringe needle through the centre of the rubber stopper.
В сравнение с пациентите от Северна Америка, пациентите от ЕС са значително по-възрастни (79,0 години спрямо 76,3), с по-голяма честота на ИКХ като индексно събитие (72,9% спрямо 59,0%) като повечето от случаите на ИКХ са интрапаренхимни (54,9% спрямо 34,4%). 
Compared with patients recruited in North America, EU patients were significantly older (79.0 years vs. 76.3 years), more frequently had ICH as index event (72.9% vs. 59.0%) and more ICHs were intraparenchymal (54.9% vs. 34.4%).
За информация в подкрепа на корелацията на биомаркера (анти-FXa активност) с хемостатична ефикасност и за изясняване на риска от тромбози и тромбоемболични събития, ПРУ трябва да подаде резултатите от глобално, рандомизирано, контролирано клинично изпитване за проучване на употребата на андексанет в сравнение със стандартно лечение при пациенти с интракраниална хеморагия (ИКХ), които приемат апиксабан, ривароксабан или едоксабан (проучване 18-513). 
In order to substantiate correlation of the biomarker (antiFXa-activity) with haemostatic efficacy and clarify the risk of thromboses and thromboembolic events, the MAH should submit the results of a global randomised controlled clinical trial to investigate the use of andexanet versus standard of care treatment in patients with intracranial haemorrhage (ICH) taking apixaban, rivaroxaban, or edoxaban (study 18-513).
Преди приложение реконституираният разтвор трябва да бъде проверен за наличие на частици и/или промяна в цвета. 
The reconstituted solution should be inspected for particulate matter and/or discolouration prior to administration.
26 април 2019 г 
Date of first authorisation: 26 April 2019
Той обръща ефектите на определени противосъсирващи лекарства, наречени инхибитори на фактор Xa (апиксабан или ривароксабан). 
It reverses the effects of certain anticoagulants called factor Xa inhibitors (apixaban or rivaroxaban).
Концентрациите за болусите андексанет алфа, необходими за постигане на средни концентрации на несвързан апиксабан (400 mg болус) и несвързан ривароксабан (800 mg болус) под очаквания съответен праг за липса на коагулационен ефект са два пъти по-високи за ривароксабан (20 mg веднъж дневно) в сравнение с апиксабан (5 mg два пъти дневно), поради различните фармакокинетични характеристики и нивата на дозата на съответния инхибитор на FXa. 
Bolus strengths of andexanet alfa being necessary to achieve mean unbound apixaban (400 mg bolus) and unbound rivaroxaban concentrations (800 mg bolus) below the anticipated respective threshold for no anticoagulant effect were twice as high for rivaroxaban (20 mg QD) compared to apixaban (5 mg BID), due to the differential PK characteristics and dose levels of respective FXa inhibitor.
Андексанет алфа е рекомбинантна форма на човешки фактор Xa, който е модифициран така, че да няма FXa ензимна активност. 
Andexanet alfa is a recombinant form of human FXa protein that has been modified to lack FXa enzymatic activity.
Освен ако не е абсолютно необходимо, трябва да се избягва лечение с прокоагулантен фактор (напр. концентрат на протромбинов комплекс, съдържащи 3 или 4 фактора (PCC)/активиран PCC, рекомбинантен фактор VIIa, прясно замразена плазма) и цяла кръв, поради липса на данни за комбинация с тези лечения. 
Pro-coagulant factor treatments (e.g., 3- or 4-factor prothrombin complex concentrate (PCC)/activated PCC, recombinant factor VIIa, fresh frozen plasma) and whole blood should be avoided unless absolutely required, due to lack of data in combination with these treatments.
Трис база, Трис хидрохлорид, L-аргининов хидрохлорид, захароза, манитол, полисорбат 80 
Excipients: Tris base, Tris hydrochloride, L-arginine hydrochloride, sucrose, mannitol, polysorbate 80
Фертилитет Липсват данни за ефекти на андексанет алфа върху фертилитета при хората. 
Fertility There are no data on the effects of andexanet alfa on human fertility.
Дялът на 30-дневна смъртност е 16,2% (37/227229) при пациентите с ИКХ, 12,8% (12/94) със СЧ кървене и 17,9% (5/3528) с други видове кървене. 
The 30-day mortality rates were 16.2% (37/229) in patients presenting with ICH, 12.8% (12/94) with GI bleeding, and 17.9% (5/28) with other types of bleeding.
Въз основа на наличните фармакокинетични данни андексанет алфа има малък или няма бъбречен клирънс и следователно не е необходимо коригиране на дозата за пациенти с бъбречно увреждане. 
Based on the available PK data, andexanet alfa has little to no renal clearance, and thus would not require dose adjustment for patients with renal impairment.
Безопасността и ефикасността на андексанет алфа при деца и юноши все още не са установени. 
Paediatric population: The safety and efficacy of andexanet alfa in children and adolescents have not been established.
Инфузионен сак от PO или PVC (150 ml или по-голям) за крайния обем на реконституирания продукт (ако за приложението се използва инфузионен сак). 
• Intravenous PO or PVC bag (150 mL or larger) to contain the final volume of reconstituted product (if administration is performed with an IV bag).
Въпреки че е допустимо болусът и инфузията да се комбинират в един инфузионен сак, за да се осигури правилна скорост на приложение, препоръчително е болусът и инфузията да се разделят в два отделни сака. 
While it is permissible to combine the bolus and infusion into a single IV bag, to ensure the correct administration rate, it is recommended that the bolus and infusion are split into two separate bags.
В проспективни, рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания за определяне на дозата при здрави участници са определени дозата и схемата на прилагане на андексанет алфа, необходими за реверсия на анти-FXa активността и възстановяване на образуването на тромбин при инхибитори на FXa (апиксабан или ривароксабан). 
In prospective, randomized, placebo-controlled, dose-ranging studies in healthy subjects, the dose and dose regimen of andexanet alfa required to reverse anti-FXa activity and restore thrombin generation for FXa inhibitors (apixaban or rivaroxaban) were determined.
Въпреки че е допустимо болусът и инфузията да се комбинират в един инфузионен сак, препоръчително е болусът и инфузията да се разделят в два отделни сака, за да се осигури правилна скорост на приложение. 
While it is permissible to combine the bolus and infusion into a single IV bag, it is recommended that the bolus and infusion be split into two separate bags to ensure the correct administration rate.
Ако се използва перфузор, трябва да се използват няколко спринцовки за крайния обем на реконституирания продукт. 
If a syringe driver is used for administration, multiple syringes should be used to contain the final volume of reconstituted product.
Медианата на промяна от изходното ниво до надира на анти-FXa активност е -93,4% (95% CI -94,3%, -92,4%) за апиксабан и -92,5% (95% CI -94,2%, -90,3%) за ривароксабан. 
Median change from baseline to nadir in anti-FXa activity was -93.4% (95% CI -94.3%, -92.4%) for apixaban, and -92.5% (95% CI -94.2%, -90.3%) for rivaroxaban.
Безопасността е оценена в клинични изпитвания, включващи 247 здрави доброволци, на които е приложен инхибитор на FXa, и 352 пациенти във изпитване Фаза IIIb/IV (ANNEXA-4), които са имали остро масивно кървене и са били на текущо лечение с инхибитор на FXa (предимно апиксабан и ривароксабан). 
The safety has been evaluated in clinical trials including 247 healthy subjects administered an FXa inhibitor, as well as in 352 patients in a Phase IIIb/IV trial (ANNEXA-4), who had acute major bleeding and were under treatment with an FXa inhibitor (mostly apixaban and rivaroxaban).
Не са провеждани проучвания за оценка на мутагенния и канцерогенния потенциал на андексанет алфа. 
Studies to evaluate the mutagenic and carcinogenic potential of andexanet alfa have not been performed.
Ако е необходимо, след прехвърляне в инфузионен сак, реконститираният разтвор може да се съхранява за още осем часа при стайна температура. 
If needed, the reconstituted solution once transferred into the IV bag can be stored for an additional eight hours at room temperature.