natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Докато плазмените концентрации на M-2 и M-5 след единична доза регорафениб са много по-ниски от тези на изходното вещество, плазмените концентрации при стационарно състояние на M-2 и M-5 са сравними с тези на регорафениб. 
Whereas plasma concentrations of M-2 and M-5 after a single dose of regorafenib are much lower than those of parent compound, steady-state plasma concentrations of M-2 and M-5 are comparable to those of regorafenib.
В случай на хипертонична криза приемът на Stivarga трябва да се преустанови. 
In case of hypertensive crisis, Stivarga should be discontinued.
Ограничени данни при пациенти с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh B) показват сходна експозиция в сравнение с пациентите с нормална чернодробна функция след прилагане на единична доза от 100 mg регорафениб. 
Limited data in patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B) indicate similar exposure, compared to patients with normal hepatic function after a single 100 mg dose of regorafenib.
Примерна лека (с ниско съдържание на мазнини) закуска включва 1 порция зърнени храни (около 30 g), 1 чаша обезмаслено мляко, 1 препечена филийка с мармалад, 1 чаша ябълков сок и 1 чаша кафе или чай (520 калории, 2 g мазнини). 
An example of a light (low-fat) meal would include 1 portion of cereal (about 30 g), 1 glass of skimmed milk, 1 slice of toast with jam, 1 glass of apple juice, and 1 cup of coffee or tea (520 calories, 2 g fat).
Общата честота на кожна реакция ръка-крак (74,8%, КРК, 88,2%, ГИСТ и 67,1% ХЦК) е по-висока при пациентите от азиатски произход, лекувани със Stivarga, в сравнение с другите етноси. 
The overall incidence of hand-foot skin reaction (74.8%, CRC, 88.2%, GIST and 67.1%, HCC) was higher in Stivarga-treated Asian patients, compared to other ethnicities.
Промените в дозата трябва да се извършват на стъпки по 40 mg (една таблетка). 
Dose modifications are to be applied in 40 mg (one tablet) steps.
Няма данни за ефекта на Stivarga върху фертилитета при хора. 
There are no data on the effect of Stivarga on human fertility.
Препоръчвани мерки и промени на дозата 
Recommended measures and dose modification
Нежеланите лекарствени реакции, които се съобщават от клиничните изпитвания при пациенти, лекувани със Stivarga, са представени в Таблица 3. 
The adverse drug reactions reported in clinical trials in patients treated with Stivarga are shown in Table 3.
разширяване и отслабване на стена на кръвоносен съд или разкъсване на стена на кръвоносен съд (аневризми и артериални дисекации). 
- an enlargement and weakening of a blood vessel wall or a tear in a blood vessel wall (aneurysms and artery dissections).
Съдържа натрий и лецитин (от соя), вижте листовката за допълнителна информация. 
Contains sodium and lecithin (derived from soya), see leaflet for further information.
Това показва, че едновременното приложение на регорафениб може да повиши плазмената концентрация на другия съпътстващ BCRP субстрат (напр. метотрексат, флувастатин, аторвастатин). 
This indicates that co-administration of regorafenib may increase the plasma concentrations of other concomitant BCRP substrates (e.g. methotrexate, fluvastatin, atorvastatin).
Опаковка с 84 (3 бутилки по 28) филмирани таблетки. 
Pack of 84 (3 bottles of 28) film-coated tablets.
Тези ефекти са настъпили при системни експозиции в диапазона на или по-ниски от очакваната експозиция при хора (въз основа на сравнение на 
These effects occurred at systemic exposures in the range of or below the anticipated human exposure (based on AUC comparison).
Пациенти с нестабилна стенокардия или с новопоявила се стенокардия (в рамките на 3 месеца от започването на лечението със Stivarga), скорошен инфаркт на миокарда (в рамките на 6 месеца от започването на лечението със Stivarga) и тези със сърдечна недостатъчност клас 2 или по-висок по класификацията на Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart Association - NYHA) са били изключени от клиничните проучвания. 
Patients with unstable angina or new onset angina (within 3 months of starting Stivarga therapy), recent myocardial infarction (within 6 months of starting Stivarga therapy) and those with cardiac failure New York Heart Association (NYHA) Classification 2 or higher were excluded from the clinical studies.
Не са провеждани проучвания за ефектите на Stivarga върху способността за шофиране или работа с машини. 
No studies on the effects of Stivarga on the ability to drive or use machines have been performed.
Основните циркулиращи в човешката плазма метаболити на регорафениб са M-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил), които са фармакологично активни и имат подобни концентрации с тези на регорафениб в стационарно състояние. 
The main circulating metabolites of regorafenib in human plasma are M-2 (N-oxide) and M-5 (N-oxide and N-desmethyl), which are pharmacologically active and have similar concentrations as regorafenib at steady state.
Инхибитори на CYP3A4 и UGT1A9/индуктори на CYP3A4 
Inhibitors of CYP3A4 and UGT1A9/inducers of CYP3A4
Фармакокинетичните данни показват, че регорафениб може да се прилага едновременно със субстрати на CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 и CYP2C19 без клинично значими лекарствени взаимодействия (вж. също точка 4.4). 
Pharmacokinetic data indicate that regorafenib may be given concomitantly with substrates of CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, and CYP2C19 without a clinically meaningful drug interaction (see also section 4.4).
Не се налага корекция на дозата, ако имате леко, умерено или тежко нарушена бъбречна функция. 
No dosage adjustment is necessary if you have a mildly, moderately or severely impaired kidney function.
Степен b 
Grade b
При подновяване на лечението намалете дозата с 40 mg (една таблетка). 
When re-starting treatment, decrease dose by 40 mg (one tablet).
Фармакокинетиката на регорафениб не е проучена при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност. 
The pharmacokinetics of regorafenib has not been studied in patients with end-stage renal disease.
Инхибитори на P-гликопротеин и BCRP/индуктори на P-гликопротеин и BCRP In vitro проучвания показват, че активните метаболити M-2 и M-5 са субстрати на P-гликопротеина и BCRP. 
Inhibitors of P-glycoprotein and BCRP/Inducers of P-glycoprotein and BCRP In vitro studies indicate that the active metabolites M-2 and M-5 are substrates for P-glycoprotein and BCRP.
Бяла, непрозрачна бутилка от HDPE, затворена с капачка на винт от PP/PP (полипропилен) със запечатваща вложка и сушител с молекулярно сито. 
White opaque HDPE bottle closed with a PP/PP (polypropylene) screw cap with sealing insert and a molecular sieve desiccant.
Общият профил на безопасност на Stivarga се основава на данни от повече от 4 800 пациенти, лекувани в клиничните изпитвания, включително плацебо-контролирани данни от проучване фаза III за 636 пациенти с метастатичен колоректален карцином (КРК), 132 пациенти със гастроинтестинални стромални тумори (ГИСТ) и 374 пациенти с хепатоцелуларен царцином (ХЦК). 
The overall safety profile of Stivarga is based on data from more than 4,800 treated patients in clinical trials including placebo-controlled phase III data for 636 patients with metastatic colorectal cancer (CRC), 132 patients with gastrointestinal stromal tumours (GIST) and 374 patients with hepatocellular carcinoma (HCC).
M-5 може да се редуцира до M-4 в стомашно-чревния тракт от микробната флора, което позволява реабсорбцията на M-4 (ентерохепатална циркулация). 
M-5 may be reduced to M-4 in the gastrointestinal tract by microbial flora, allowing reabsorption of M-4 (enterohepatic circulation).
Прекъснете терапията за минимум 7 дни, докато токсичността се понижи до Степен 0-1. 
Interrupt therapy for a minimum of 7 days until toxicity resolves to Grade 0-1.
Те включват химиотерапия на базата на флуоропиримидин, анти-VEGF терапия и анти-EGFR терапия (вж. точка 5.1). 
These include fluoropyrimidine-based chemotherapy, an anti-VEGF therapy and an anti-EGFR therapy (see section 5.1)
Сърдечна електрофизиология/удължаване на QT-интервала 
Cardiac electrophysiology/QT prolongation
По-специално, регорафениб инхибира мутиралия KIT - главен онкогенен фактор при гастроинтестинални стромални тумори, и по този начин блокира пролиферацията на туморни клетки. 
In particular, regorafenib inhibits mutated KIT, a major oncogenic driver in gastrointestinal stromal tumours, and thereby blocks tumour cell proliferation.
Този лекарствен продукт съдържа 55,8 mg натрий (основен компонент на готварската/ трапезната сол) във всяка дневна доза (4 таблетки). 
This medicine contains 55.8 mg sodium (main component of cooking/table salt) in each daily dose (4 tablets).
Инхибиторите и индукторите на BCRP и P-гликопротеина могат да повлияят на експозицията на M-2 и M-5. 
Inhibitors and inducers of BCRP and P-glycoprotein may interfere with the exposure of M-2 and M-5.
aко имате или сте имали аневризма (разширяване и отслабване на стена на кръвоносен съд) или разкъсване на стена на кръвоносен съд. 
- if you have or have had an aneurysm (enlargement and weakening of a blood vessel wall)
Кожна реакция ръка-крак (HFSR) или синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия и обрив представляват най-често наблюдаваните дерматологични нежелани реакции при Stivarga (вж. точка 4.8). 
Hand-foot skin reaction (HFSR) or palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome and rash represent the most frequently observed dermatological adverse reactions with Stivarga (see section 4.8).
In vitro данните показват, че регорафениб, както и активният му метаболит M-2, инхибират глюкуронирането, медиирано от UGT1A1 и UGT1A9, докато М-5 инхибира само UGT1A1 в концентрации, които се постигат in vivo в стационарно състояние. 
In vitro data indicate that regorafenib as well as its active metabolite M-2 inhibit glucuronidation mediated by UGT1A1 and UGT1A9 whereas M-5 only inhibits UGT1A1 at concentrations which are achieved in vivo at steady state.
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане (вж. също точка 5.2). 
No dose adjustment is required in patients with mild, moderate or severe renal impairment (see also section 5.2).
Поносимостта към Stivarga при тези пациенти не е установена. 
The tolerability of Stivarga in these patients has not been established.
Клиничното значение на това взаимодействие с неомицин не е известно, но може да доведе до намаляване на ефикасността на регорафениб. 
The clinical significance of this neomycin interaction is unknown, but may result in a decreased efficacy of regorafenib.
При пациентите, които развият сърдечна исхемия и/или инфаркт, се препоръчва преустановяване на приема на Stivarga до отзвучаването им. 
In patients who develop cardiac ischaemia and/or infarction, interruption of Stivarga is recommended until resolution.
Пациентите са продължили терапията до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. 
Patients continued therapy until disease progression or unacceptable toxicity.
Светлорозови филмирани таблетки с овална форма и дължина 16 mm и ширина 7 mm с надпис "BAYER" от едната страна и "40" от другата. 
Light pink film-coated tablets, oval shaped with a length of 16 mm and a width of 7 mm marked with ‘BAYER' on one side and ‘40' on the other side.
При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. 
Within each frequency group, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Летален изход при пациенти лекувани със Stivarga е нечест (0,7%) и включва събития, свързани с мозъка, дихателната, стомашночревната и пикочо-половата система. 
Fatal outcome in patients treated with Stivarga was uncommon (0.7%), and included cerebral, respiratory, gastrointestinal and genitourinary events.
Основните метаболити при хора (M-2 и М-5) проявяват сходна ефикасност, сравнена с регорафениб при in vitro и in vivo модели. 
Major human metabolites (M-2 and M-5) exhibited similar efficacies, compared to regorafenib in in vitro and in vivo models.
Това отговаря на 3% от препоръчителния максимален дневен прием при пациенти на диета с контролиран прием на натрий. 
This is equivalent to 3% of the recommended maximum daily dietary intake of sodium for an adult.
При пациенти с тежко бъбречно увреждане, в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция, експозицията на регорафениб е била сходна, докато експозицията на M-2 и М-5 е намаляла с около 30% при стационарно състояние, което не се счита за клинично значимо. 
In patients with severe renal impairment compared to patients with normal renal function, regorafenib exposure was similar while exposure to M-2 and M-5 was decreased by about 30% under steady-state conditions, which is not considered clinically relevant.
Всяка дневна доза от 160 mg съдържа 2,427 mmol (или 55,8 mg) натрий (вж. точка 4.4). 
Each daily dose of 160 mg contains 2.427 mmol (or 55.8 mg) of sodium (see section 4.4).
Демонстриран е ефект на регорафениб върху вътрематочното развитие при зайци при експозиции под очакваната експозиция при хора (въз основа на сравнение на AUC). 
An effect of regorafenib on intrauterine development was shown in rabbits at exposures below the anticipated human exposure (based on AUC comparison).
Трябва да се проследяват кръвната картина и резултатите от тестовете на кръвосъсирването при пациенти със състояния, предразполагащи към кървене, или при такива, които са на лечение с антикоагуланти (напр. варфарин или фенпрокумон) или други съпътстващи лекарствени продукти, които повишават риска от кървене. 
Blood counts and coagulation parameters should be monitored in patients with conditions predisposing to bleeding, and in those treated with anticoagulants (e.g. warfarin and phenprocoumon) or other concomitant medicinal products that increase the risk of bleeding.
Терапиите са включвали лечение с химиотерапия на базата на флуоропиримидини, анти-VEGF терапия и, ако пациентът е носител на див тип KRAS, анти-EGFR терапия. 
Therapies included treatment with fluoropyrimidine-based chemotherapy, an anti-VEGF therapy, and, if the patient was KRAS wild type, an anti-EGFR therapy.
Stivarga не се препоръчва за употреба при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh C), понеже Stivarga не е била проучвана при тази популация и е възможно при тези пациенти експозицията да е повишена. 
Stivarga is not recommended for use in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) as Stivarga has not been studied in this population and exposure might be increased in these patients.
След многократно приложение при мишки, плъхове и кучета нежелани лекарствени ефекти са наблюдавани в редица органи, предимно в бъбреците, черния дроб, храносмилателната система, щитовидната жлеза, лимфо-/хематопоетичната система, ендокринната система, репродуктивната система и кожата. 
After repeated dosing to mice, rats and dogs, adverse effects were observed in a number of organs, primarily in the kidneys, liver, digestive tract, thyroid gland, lympho-/haematopoietic system, endocrine system, reproductive system and skin.
Мерките при HFSR могат да включват използване на кератолитични кремове (напр. кремове на базата на урея, салицилова киселина или алфа хидроксилна киселина, приложени пестеливо само върху засегнатите зони) и овлажняващи кремове (приложени обилно) за облекчаване на симптомите. 
Management of HFSR may include the use of keratolytic creams (e.g. urea-, salicylic acid-, or alpha hydroxyl acid-based creams applied sparingly only on affected areas) and moisturizing creams (applied liberally) for symptomatic relief.
Има вероятност регорафениб, M-2 и M-5 да преминават през ентеро-хепаталното кръвообращение (виж точка 5.2). 
Regorafenib, M-2 and M-5 are likely to undergo enterohepatic circulation (see section 5.2).
В сравнение с глобалното изпитване фаза III (CORRECT) при КРК с включени пациенти предимно от бялата раса (~80%), по-висока честота на повишени стойности на чернодробните ензими е наблюдавана при лекувани със Stivarga пациенти от азиатското изпитване фаза III (CONCUR) при КРК, с включени предимно (>90%) пациенти от Източна Азия. 
Compared to the global phase III CRC trial (CORRECT) with predominantly (~80%) Caucasian patients enrolled, a higher incidence of liver enzyme increases was observed in Stivarga-treated patients in the Asian phase III CRC trial (CONCUR) with predominantly (> 90%) East Asian patients enrolled.
Ако имате тежко нарушена чернодробна функция не трябва да се лекувате със Stivarga, понеже няма данни за употребата на Stivarga при пациенти със тежко нарушена чернодробна функция. 
If your liver function is severely impaired, you should not be treated with Stivarga, as there are no data on the use of Stivarga in patients with a severely impaired liver function.
В зависимост от индивидуалната безопасност и поносимост може да са необходими прекъсвания на приема и/или намаляване на дозата. 
Dose interruptions and/or dose reductions may be required based on individual safety and tolerability.
Препоръчва се внимателно проследяване на общата безопасност при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (вж. също точки 4.2 и 5.2). 
Close monitoring of the overall safety is recommended in patients with mild or moderate hepatic impairment (see also sections 4.2 and 5.2).
В клиничните проучвания не са наблюдавани значими разлики в експозицията, безопасността или ефикасността между пациенти в старческа възраст (на възраст 65 години и повече) и помлади пациенти (вж. 
In clinical studies, no relevant differences in exposure, safety or efficacy were observed between elderly (aged 65 years and above) and younger patients (see also section 5.2).
На пациентите, приемащи регорафениб, с прогресия на заболяването, при които по преценка на изследователя има клинична полза от лечението с регорафениб, е предложено да продължат при отворено лечение с регорафениб. 
Patients receiving regorafenib who experienced disease progression and for whom in the investigator's opinion, treatment with regorafenib was providing clinical benefit, were offered the opportunity to continue open-label regorafenib.
Общо от всички клинични изпитвания за случаите на сърдечни нарушения (всички степени) има по-чести (13,7% в сравнение с 6,5%) съобщения при лекуваните със Stivarga пациенти на възраст на и над 75 години (N=410) в сравнение с лекуваните със Stivarga пациенти на възраст под 75 години (N=4108). 
Across all clinical trials, cardiac disorder events (all grades) have been more often (13.7% vs. 6.5%) reported in Stivarga-treated patients aged 75 years or older (N=410), compared to Stivarga-treated patients below 75 years (N=4108).
Хипокалиемия Хипофосфатемия Хипокалциемия Хипонатриемия Хипомагнезиемия Хиперурикемия Дехидратация 
Hypokalaemia Hypophosphatemia Hypocalcaemia Hyponatraemia Hypomagnesaemia Hyperuricaemia Dehydration
Безопасността и ефикасността на Stivarga при деца и юноши за показанието гастроинтестинални стромални тумори (ГИСТ) не са установени. 
The safety and efficacy of Stivarga in children and adolescents in the indication of gastrointestinal stromal tumours (GIST) have not been established.
И двата метаболита M-2 и M-5 демонстрират нелинейно кумулиране, което може да се дължи на ентерохепатална рециркулация или на насищане на метаболитния път на UGT1A9. 
Both metabolites, M-2 and M-5, exhibit non-linear accumulation, which might be caused by enterohepatic recycling or saturation of the UGT1A9 pathway.
Приложението на регорафениб с 5-дневно прекъсване преди прилагане на иринотекан е довело до повишаване с приблизително 44% на AUC на SN-38 - субстрат на UGT1A1 и активен метаболит на иринотекан. 
Administration of regorafenib with a 5-day break prior to administration of irinotecan resulted in an increase of approximately 44% in AUC of SN-38, a substrate of UGT1A1 and an active metabolite of irinotecan.
Отклонения в биохимичните и метаболитни лабораторни тестове Stivarga се свързва с повишена честота на отклоненията в стойностите на електролитите (включително хипофосфатемия, хипокалцемия, хипонатриемия и хипокалиемия) и метаболитни отклонения (включително повишение на тирeоидстимулиращия хормон, липаза и амилаза). 
Biochemical and metabolic laboratory test abnormalities Stivarga has been associated with an increased incidence of electrolyte abnormalities (including hypophosphatemia, hypocalcaemia, hyponatraemia and hypokalaemia) and metabolic abnormalities (including increases in thyroid stimulating hormone, lipase and amylase).
Регорафениб е инхибитор на уридин дифосфат глюкуронилтрансферазата (UGT) 1A1 (вж. точка 4.5). 
Regorafenib is a uridine diphosphate glucuronosyl transferase (UGT) 1A1 inhibitor (see section 4.5).
Пациентите продължават терапията със Stivarga до клинична или радиологична прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. 
Patients continued therapy with Stivarga until clinical or radiological disease progression or unacceptable toxicity.
В случай на тежко кървене, налагащо спешна медицинска интервенция, трябва да се обмисли възможността за окончателно преустановяване на приема на Stivarga. 
In the event of severe bleeding necessitating urgent medical intervention, permanent discontinuation of Stivarga should be considered.
Регорафениб се елиминира основно през черния дроб. 
Regorafenib is eliminated mainly via the hepatic route.
Артериална хипертония 
Arterial hypertension
В по-малка степен е изразен in vitro инхибиторния потенциал към CYP3A4 (Ki стойност 11,1 микромола) и CYP2C19 (Ki стойност 16,4 микромола). 
The in vitro inhibitory potency towards CYP3A4 (Ki value of 11.1 micromolar) and CYP2C19 (Ki value of 16.4 micromolar) was less pronounced.
Летален изход, свързан с инфекция, се наблюдава по-често при пациенти, лекувани със Stivarga (1.0%), в сравнение с пациенти, получаващи плацебо (0,3%), и са били предимно събития, свързани с дихателната система. 
Fatal outcomes associated with infection were observed more often in patients treated with Stivarga (1.0%), compared to patients receiving placebo (0.3%), and were mainly respiratory events.
Лечението със Stivarga може също така да доведе до по-висок риск от гъбични инфекции на лигавиците, кожата или тялото. 
Treatment with Stivarga may also lead to a higher risk of fungal infections of the mucous membrane, skin or the body.
Проведено е едно клинично проучване със стандартизирани проби на субстрати за оценка на ефекта от 14-дневно приложение на 160 mg регорафениб върху фармакокинетиката на стандартизирани проби на субстрати на CYP2C8 (розиглитазон), CYP2C9 (S-варфарин), CYP2C19 (омепразол) и CYP3A4 (мидазолам). 
A clinical probe substrate study was performed to evaluate the effect of 14 days of dosing with 160 mg regorafenib on the pharmacokinetics of probe substrates of CYP2C8 (rosiglitazone) CYP2C9 (S-warfarin), CYP 2C19 (omeprazole) and CYP3A4 (midazolam).
Първичната крайна точка за ефикасност е общата преживяемост (Overall Survival, OS). 
The primary efficacy endpoint was Overall Survival (OS).
In vitro данни показват, че регорафениб е конкурентен инхибитор на цитохром CYP2C8 (Ki стойност 0,6 микромола), CYP2C9 (Ki стойност 4,7 микромола), CYP2B6 (Ki стойност 5,2 микромола) при концентрации, които се достигат in vivo в стационарно състояние (пикова плазмена концентрация 8,1 микромола). 
In vitro data indicate that regorafenib is a competitive inhibitor of the cytochromes CYP2C8 (Ki value of 0.6 micromolar), CYP2C9 (Ki value of 4.7 micromolar), CYP2B6 (Ki value of 5.2 micromolar) at concentrations which are achieved in vivo at steady state (peak plasma concentration of 8.1 micromolar).
Ако сте пропуснали да приемете Stivarga 
If you forget to take Stivarga
Препоръчителната доза регорафениб е 160 mg (4 таблетки от 40 mg), приемани един път дневно в продължение на 3 седмици, последвани от 1 седмица без лечение. 
The recommended dose of regorafenib is 160 mg (4 tablets of 40 mg) taken once daily for 3 weeks followed by 1 week off therapy.
Регорафениб достига средни пикови плазмени нива от около 2,5 mg/l около 3 до 4 часа след единична перорална доза от 160 mg регорафениб, приложена като 4 таблетки, всяка от които съдържа 40 mg. 
Regorafenib reaches mean peak plasma levels of about 2.5 mg/l at about 3 to 4 hours after a single oral dose of 160 mg given as 4 tablets each containing 40 mg.
Пол Фармакокинетиката на регорафениб не зависи от пола. 
Gender The pharmacokinetics of regorafenib is not influenced by gender.