natgillin/translations-raw huggingface dataset:
* Коефициентът на риск < 1 е в полза на Stivarga ** на база на оценката на туморния отговор от страна на изследователя 
§ BSC Supportive Care * Hazard ratio < 1 favours Stivarga ** based on investigator's assessment of tumour response
Вторичните крайни точки са преживяемост без прогресия (Progression Free Survival, PFS), обективизирана степен на отговор на тумора (Objective Tumour Response Rate, ORR) и степен на контрол на заболяването (Disease Control Rate, DCR). 
Secondary endpoints were Progression-Free Survival (PFS), Objective Tumour Response Rate (ORR) and Disease Control Rate (DCR).
Избягвайте забременяване, докато сте на лечение със Stivarga, понеже това лекарство може да увреди плода. 
Avoid becoming pregnant while being treated with Stivarga, as this medicine may harm your unborn baby.
При пациенти, при които се развива PRES, се препоръчва спиране на употребата на Stivarga, заедно с контрол върху хипертонията и поддържащо лечение на другите симптоми. 
In patients developing PRES, discontinuation of Stivarga, along with control of hypertension and supportive medical management of other symptoms is recommended.
Stivarga се използва за лечение на: - рак на дебелото черво или на ректума, който се е разпространил към други части на тялото, при възрастни пациенти, които са били подложени на други лечения или не могат да бъдат лекувани с други лекарства (химиотерапия на основата на флуоропиримидини, анти-VEGF терапия и анти-EGFR терапия). 
Stivarga is used to treat: - colon or rectal cancer that has spread to other parts of the body in adult patients who have received other treatments or cannot be treated with other medicines (fluoropyrimidine-based chemotherapy, an anti-VEGF therapy and an anti-EGFR therapy)
Как изглежда Stivarga и какво съдържа опаковката 
What Stivarga looks like and contents of the pack
Stivarga може да причини сериозно кървене в храносмилателната система, като например на стомаха, гърлото, ректума или червата, или в белите дробове, бъбреците, устата, влагалището и/или мозъка. 
Stivarga can cause severe bleeding in the digestive system such as stomach, throat, rectum or intestine, or in the lungs, kidneys, mouth, vagina and/or brain.
Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти Регорафениб е перорално средство за деактивиране на тумори, който мощно блокира множество протеинкинази, включително киназите, участващи в туморната ангиогенеза (VEGFR1, -2, -3, TIE2), онкогенезата (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF 
Mechanism of action and pharmacodynamic effects Regorafenib is an oral tumour deactivation agent that potently blocks multiple protein kinases, including kinases involved in tumour angiogenesis (VEGFR1, -2, -3, TIE2), oncogenesis (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), metastasis (VEGFR3, PDGFR, FGFR) and tumour immunity (CSF1R).
Незабавно потърсете медицинска помощ, ако при Вас се проявят следните симптоми, понеже е възможно те да са признаци на сърдечен инфаркт или намален кръвоток към сърцето: дискомфорт или болка в гърдите, която може да се разпространява извън гръдния кош към рамената, ръцете, гърба, врата, зъбите, челюстта или стомаха и да се появява и изчезва; задух; внезапно изпотяване със студена, лепкава кожа, усещане за замаяност или за прималяване. 
Get medical help immediately if you get the following symptoms, as they may be signs of a heart attack or decreased blood flow to the heart: chest discomfort or pain which may spread beyond your chest to your shoulders, arms, back, neck, teeth, jaw or stomach and may come and go; shortness of breath; sudden outbreak into a sweat with cold, clammy skin, feeling dizzy or fainting.
отсъствие на макроскопска съдова инвазия и екстрахепатално разпространение на тумора: 
• Absence of both macroscopic vascular invasion and extra-hepatic tumour spread: 19%
НД** 
NR**
Прекъсване на приема или намаляване на дозата, или окончателно преустановяване на приема на Stivarga трябва да се обмисли в случай на персистиращи или рецидивиращи значителни отклонения (вж. точка 4.2). 
Dose interruption or reduction, or permanent discontinuation of Stivarga should be considered in case of persistent or recurrent significant abnormalities (see section 4.2).
Установеното във фекалиите изходно вещество може да се дължи на разграждането в червата на глюкуронидите или на редукцията на метаболита M-2 (N-оксид), както и на неабсорбиран регорафениб. 
Parent compound found in faeces could be derived from intestinal degradation of glucuronides or reduction of metabolite M-2 (N-oxide), as well as unabsorbed regorafenib.
Резултати за ефикасност от проучването CORRECT 
Table 5: Efficacy results from the CORRECT study Efficacy parameter
Общи терминологични критерии за нежелани лекарствени реакции (Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE), Версия 4.0 
ALT increased § Best Supportive Care * Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0
Нарушения на вкуса Сухота в устата Гастроезофагеален рефлукс Гастроентерит 
Taste disorders Dry mouth Gastrooesophageal reflux Gastroenteritis
В клиничните проучвания не са наблюдавани значими разлики в експозицията, безопасността или ефикасността между пациенти от мъжки и женски пол. 
In clinical studies, no relevant differences in exposure, safety or efficacy were observed between male and female patients.
- рак на черния дроб при възрастни пациенти, които преди това са били лекувани с друго противораково лекарство (сорафениб). 
- liver cancer in adult patients who have been previously treated with another anticancer medicine (sorafenib).
От тези събития при 35,6% в групата на лечение със Stivarga и при 54,5% в групата на лечение с плацебо се съобщава, че не са отзвучали. 
Of these events, 35.6% in the Stivarga arm and 54.5% in the placebo arm have been reported as not recovered/not resolved.
- хепатоцелуларен карцином (ХЦК), които преди това са били лекувани със сорафениб. 
- hepatocellular carcinoma (HCC) who have been previously treated with sorafenib.
Едновременото приложение на мощен инхибитор на UGT1A9 (напр. мефенамова киселина, дифлунизал и нифлуминова киселина) по време на лечение с регорафениб трябва да се избягва, понеже ефектът им върху експозицията на регорафениб и метаболитите му при стационарно състояние не е проучван. 
Co-administration of a strong UGT1A9 inhibitor (e.g. mefenamic acid, diflunisal, and niflumic acid) during regorafenib treatment should be avoided, as their influence on the steady-state exposure of regorafenib and its metabolites has not been studied.
В клиничните проучвания не са наблюдавани значими разлики по отношение на експозицията, безопасността или ефикасността между пациентите с леко чернодробно увреждане (Child-Pugh A) и тези с нормална чернодробна функция. 
In clinical studies, no relevant differences in exposure, safety or efficacy were observed between patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh A) and normal hepatic function.
Най-често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции при тази доза са дерматологични прояви, дисфония, диария, възпаление на лигавиците, сухота в устата, намален апетит, хипертония и умора. 
The most frequently observed adverse drug reactions at this dose were dermatological events, dysphonia, diarrhoea, mucosal inflammation, dry mouth, decreased appetite, hypertension, and fatigue.
Честотата нa хипертония от степен 3 е 8,7% (КРК), 28,0% (ГИСТ) и 15,2% ХЦК. 
The incidence of Grade 3 hypertension was 8.7% (CRC), 28.0% (GIST) and 15.2% (HCC).
Повечето инфекции при пациентите, лекувани със Stivarga, са леки до умерени по тежест (степени 1 и 2: 23,0%) и включват инфекции на пикочните пътища (5,7%), назофарингит (4,0%) кожно-лигавични и системни гъбични инфекции (3,3%), както и пневмония (2,6). 
Most infections in patients treated with Stivarga were mild to moderate in severity (Grades 1 and 2: 23.0%), and included urinary tract infections (5.7%), nasopharyngitis (4.0%), mucocutaneous and systemic fungal infections (3.3%) as well as pneumonia (2.6%).
Информирайте Вашия лекар, ако в момента кърмите или планирате да кърмите. 
Tell your doctor if you are breast-feeding or planning to breast-feed.
Концентрациите на регорафениб и неговите основни фармакологично активни метаболити (М-2 и М-5) са най-високи, когато се приема след закуска с ниско съдържание на мазнини (лека) в сравнение със закуска с високо съдържание на мазнини или на гладно. 
The concentrations of regorafenib and its major pharmacologically active metabolites (M-2 and M-5) were highest when given after a low-fat (light) breakfast, compared to either a high-fat breakfast or fasting condition.
Резултатите от анализа по подгрупи по исторически KRAS мутационен статус показва ефект от лечението по отношение на OS в полза на регорафениб в сравнение с плацебо при пациентите с тумори с KRAS див тип, докато при болните с KRAS мутация се съобщава за числено по-нисък ефект. 
Subgroup analysis results by historical KRAS mutational status showed a treatment effect for OS in favour of regorafenib over placebo for patients with KRAS wild-type tumours whereas a numerically lower effect was reported in patients with KRAS mutant tumours; the treatment effect for PFS favouring regorafenib was observed regardless of KRAS mutational status.
Честотата на кожна реакция ръка-крак степен 3 при пациентите от азиатски произход е 20,5% (КРК), 23.5% (ГИСТ) и 13,5% (ХЦК) (вижте точки 4.2 и 4.4). 
The incidence of Grade 3 hand-foot skin reaction in Asians was 20.5% (CRC), 23.5% (GIST) and 13.5% (HCC) (see sections 4.2 and 4.4).
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане. 
No dose adjustment is required in patients with mild hepatic impairment.
Не е необходима корекция на дозата в зависимост от етническата принадлежност (вж. точка 5.2). 
No dose adjustment is necessary based on ethnicity (see section 5.2).
Второ международно, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, проучване фаза III (CONCUR) оценява ефикасността и безопасността на Stivarga при 204 предварително лекувани пациенти от азиатски произход (>90% Източна Азия) с метастатичен колоректален карцином, които са прогресирали след неуспех на флуоропиримидин-базирана химиотерапия. 
A second phase III, international, multi-centre, randomised, double blind, placebo-controlled study (CONCUR) evaluated the efficacy and safety of Stivarga in 204 pre-treated Asian patients (> 90% East Asian) with metastatic colorectal cancer who have progressed after failure of fluoropyrimidinebased chemotherapy.
Вижте Таблица 2 относно препоръчваните мерки и промени на дозата в случай на влошаване на резултатите от функционалните чернодробни тестове, за което се смята, че е свързано с лечението със Stivarga (вж. също точка 4.4). 
For recommended measures and dose modifications in case of worsening of liver function tests considered related to treatment with Stivarga see Table 2 (see also section 4.4).
Профилът концентрация-време показва, че регорафениб и неговите метаболити могат да бъдат включени в ентерохепаталната циркулация (вж. точка 5.2). 
The concentration-time profile indicates that regorafenib and its metabolites may undergo enterohepatic circulation (see section 5.2).
Лекарството трябва да се изхвърли 7 седмици след първото отваряне на бутилката. 
Once the bottle is opened the medicine is to be discarded after 7 weeks.
Резултати от проучването за ефикасност RESORCE 
Table 7: Efficacy results from the RESORCE study
In vitro регорафениб се свързва с човешките плазмени протеини е във висока степен (99,5%). In vitro М-2 и M-5 се свързват с протеините на в повисока степен (съответно 99,8% и 99,95%) в сравнение с регорафениб. 
In vitro protein binding of M-2 and M-5 is higher (99.8% and 99.95%, respectively) than that of regorafenib.
Не е известно дали регорафениб или метаболитите му се екскретират в кърмата. 
It is unknown whether regorafenib or its metabolites are excreted in human milk.
Това лекарство съдържа 1,68 mg лецитин (от соя) за една дневна доза (4 таблетки). 
This medicine contains 1.68 mg of lecithin (derived from soya) per daily dose (4 tablets).
Коефициентът на риск за анализа на OS е бил 0,772 (95% CI, 0,423; 1,408, р = 0,199; медиана на OS не е достигната в нито едно от рамената); 85% от пациентите, които първоначално са били рандомизирани за групата с плацебо са получили лечение с регорафениб след прогресия (вж. Таблица 6, Фигура 3). 
The HR for OS was 0.772 (95% CI, 0.423, 1.408; p = 0.199; median OS not reached in either arm); 85% of patients initially randomised to the placebo arm received post-progression treatment with regorafenib (see Table 6, Figure 3).
Възможно е и други мощни индуктори на CYP3A4 (напр. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и жълт кантарион) да засилят метаболизма на регорафениб. 
Other strong CYP3A4 inducers (e.g. phenytoin, carbamazepine, phenobarbital and St. John's wort) may also increase metabolism of regorafenib.
0,9 месеца 
0.9 months
Хипербилирубинемия 
Hyperbilirubinemia
При стационарно състояние екскрецията на глюкуронидите с урината спада под 10%. 
Urinary excretion of glucuronides decreased below 10% under steady-state conditions.
Резултати от проучвания върху животни показват, че регорафениб може да увреди мъжкия и женския фертилитет (вж. точка 5.3). 
Results from animal studies indicate that regorafenib can impair male and female fertility (see section 5.3).
Връщане към първоначалната доза се разрешава по преценка на лекаря. 
A dose re-escalation is permitted at the discretion of the physician.
Не е необходима корекция на дозата в зависимост от пола (вж. също точка 5.2). 
No dose adjustment is necessary based on gender (see also section 5.2).
Препоръчва се да се избягва едновременната употреба на мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. кларитромицин, сок от грейпфрут, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитромицин и вориконазол), понеже ефектът им върху експозицията на регорафениб и метаболитите му при стационарно състояние не е проучван. 
It is recommended to avoid concomitant use of strong inhibitors of CYP3A4 activity (e.g. clarithromycin, grapefruit juice, itraconazole, ketoconazole, posaconazole, telithromycin and voriconazole) as their influence on the steady-state exposure of regorafenib and its metabolites has not been studied.
Наличните клинични данни и фармакокинетичното моделиране на базата на физиологията показват сходна експозиция в стационарно състояние на регорафениб и метаболитите му M-2 и М-5 при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция. 
Available clinical data and physiology-based pharmacokinetic modelling indicate similar steady-state exposure of regorafenib and its metabolites M-2 and M-5 in patients with mild or moderate renal impairment, compared to patients with normal renal function.
Повишена амилаза а Общи терминологични критерии за нежелани лекарствени реакции (Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE), Версия 3.0 
Increased Amylase a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 3.0 b Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0
Всички степени 
All Grades*
Медианата на продължителност на лечението и дневната доза, както и честотата на промяна на дозата и намаляване на дозата са били сходни с тези, наблюдавани при получаващи плацебо пациенти с PS ≥ 2 (8,3%). 
The median treatment duration and daily dose, as well as the rate of dose modification and dose reduction were similar to those observed in patients with a reported
- нерезектабилни или метастатични гастроинтестинални стромални тумори (ГИСТ), при които има прогресия или които имат непоносимост към предходното лечение с иматиниб и сунитиниб. 
- unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumours (GIST) who progressed on or are intolerant to prior treatment with imatinib and sunitinib
Отклонения в резултатите от лабораторните тестове в хода на лечението, съобщавани в плацебо-контролирано изпитване фаза III при пациенти с метастатичен КРК (CORRECT), ГИСТ (GRID) и ХЦК (RESORCE) 
Table 4: Treatment-emergent laboratory test abnormalities reported in placebo-controlled phase III trials in patients with metastatic CRC (CORRECT), GIST (GRID) and HCC (RESORCE)
Инфаркт на миокарда Миокардна исхемия 
Myocardial infarction Myocardial ischaemia
Повечето случаи на събития с кървене при пациенти на лечение със Stivarga са леки до умерени по тежест (степени 1 и 2: 15,2%), най-често - епистаксис (6,1%). 
Most cases of bleeding events in patients treated with Stivarga were mild to moderate in severity (Grades 1 and 2: 15.2%), most notably epistaxis (6.1%).
В клинични изпитвания, по-висока честота на тежко чернодробно увреждане с летален изход е наблюдавана при пациенти от японски произход (~1,5%) лекувани със Stivarga, в сравнение с пациенти, които не са от японски произход, (<0,1%). 
In clinical trials, a higher incidence of severe liver injury with fatal outcome was observed in Japanese patients (~1.5%) treated with Stivarga, compared with nonJapanese patients (<0.1%).
84 (3 х 28) филмирани таблетки 
28 film-coated tablets 84 (3 x 28) film-coated tablets
Експозицията на метаболитите M-2 (N-оксид) и M-5 (N-оксид и N-дезметил) е по-висока при прилагане на регорафениб заедно с бедна на мазнини закуска в сравнение с прием на гладно и по-ниска при прием с богата на мазнини храна в сравнение с прием на гладно. 
The exposure of metabolites M-2 (N-oxide) and M-5 (N-oxide and N-desmethyl) is higher when regorafenib is given with a low fat breakfast, compared to fasting condition and lower when given with a high fat meal, compared to fasting condition.
повлияващи способността им да се концентрират и да реагират, се препоръчва те да не шофират и да не използват машини, докато тези ефекти не отзвучат. 
If patients experience symptoms affecting their ability to concentrate and react during treatment with Stivarga, it is recommended that they do not drive or use machines until the effect subsides.
Метаболитите могат да бъдат редуцирани или хидролизирани в стомашно-чревния тракт от микробната флора, което позволява реабсорбцията на неконюгираното лекарствено вещество и метаболити (ентерохепатална циркулация). 
Metabolites may be reduced or hydrolysed in the gastrointestinal tract by microbial flora, allowing reabsorption of the unconjugated active substance and metabolites (enterohepatic circulation).
Най-сериозните нежелани лекарствени реакции при пациенти, приемащи Stivarga, са тежко увреждане на черния дроб, хеморагия, перфорация на стомашно-чревния тракт и инфекция. 
The most serious adverse drug reactions in patients receiving Stivarga are severe liver injury, haemorrhage, gastrointestinal perforation and infection.
Коефициентът на риск (95% CI) за PFS е 0,475 (0,362 до 0,623) при пациентите с тумори с KRAS див тип и 0,525 (0,425 до 0,649) при болните с тумори с KRAS мутация. 
The hazard ratio (95% CI) of PFS was 0.475 (0.362 to 0.623) for patients with KRAS wild-type tumours and 0.525 (0.425 to 0.649) for patients with KRAS mutant tumours.
Честотата на кожна реакция ръка-крак степен 3 е била 17,1% (КРК), 22,0% (ГИСТ) и 12,3% (ХЦК) 
The incidence of Grade 3 hand-foot skin reaction was 17.1% (CRC), 22.0% (GIST) and 12.3% (HCC).
Няма съответна употреба на Stivarga при деца и юноши при показанието рак на черния дроб. 
There is no relevant use of Stivarga in children and adolescents in the indication of liver cancer.
Вторичните крайни точки са преживяемост без прогресия (PFS), време до прогресия (TTP) степен на обективен отговор на тумора (ORR) и степен на контрол на заболяването (DCR). 
Secondary endpoints were Progression-Free Survival (PFS), Time To Progression (TTP), Objective Tumour Response Rate (ORR) and Disease Control Rate (DCR).
някои видове рак на кожата (кератоакантом/плоскоклетъчен карцином на кожата) главоболие, обърканост, припадъци и загуба на зрението, свързано или не с високо кръвно налягане (синдром на обратима заднаенцефалопатия/PRES) сериозни реакции на кожата и/или лигавиците, които могат да включват болезнени мехури и повишена температура, включително значително отлепване на кожата (синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза). 
- certain skin cancers (keratoacanthoma/squamous cell carcinoma of the skin) - headache, confusion, seizures and visual loss associated with or without high blood pressure (posterior reversible encephalopathy syndrome/PRES) - serious reactions of the skin and/or mucous membranes which may include painful blisters and fever, including extensive detachment of the skin (Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis).
Посъветвайте се с Вашия лекар преди употребата на Stivarga. 
Ask your doctor for advice before taking Stivarga.
Лечението със Stivarga може да доведе до по-висок риск от инфекции, особено на пикочните пътища, носа, гърлото и белите дробове. 
Treatment with Stivarga may lead to a higher risk of infections, especially of the urinary tract, nose, throat and lung.
Съдържа натрий и лецитин (от соя). 
Contains sodium and lecithin (derived from soya).
Препоръчителни промени на дозата и мерки 
Occurrence Recommended dose modification and measures
Кожна реакция ръка-крак** 
Hand-foot skin reaction** Rash
Всяка дневна доза от 160 mg съдържа 1,68 mg лецитин (получен от соя) (вж. точка 4.4). 
Each daily dose of 160 mg contains 1.68 mg of lecithin (derived from soya) (see section 4.4).
Едновременното приложение с неомицин (слабо абсорбирано антимикробно средство, използвано за елиминиране на стомашно-чревната микрофлора, което може да повлияе на ентерохепаталната циркулация на регорафениб) няма ефект върху експозицията на регорафениб, но има приблизително 80% намаляване на експозицията на активните метаболити М-2 и М-5, които показват in vitro и in vivo сравнима фармакологична активност като регорафениб. 
Co-administration with neomycin, a poorly absorbed antimicrobial agent used for eradicating the gastrointestinal microflora (which may interfere with the enterohepatic circulation of regorafenib) had no effect on the regorafenib exposure, but there was an approximately 80% decrease in the exposure of the active metabolites M-2 and M-5 which showed in vitro and in vivo comparable pharmacological activity as regorafenib.
Препоръчва се прекратяване на лечението със Stivarga при пациенти, при които се развие перфорация или фистула на стомашно-чревния тракт. 
Discontinuation of Stivarga is recommended in patients developing gastrointestinal perforation or fistula.
Съобщава се за един случай с хипертония степен 4 при ГИСТ изпитването. 
One case of Grade 4 hypertension was reported in the GIST trial.
13%; стадий С по BCLC: 87% 
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stage B: 13%; BCLC stage C: 87%
Не се препоръчва употребата на Stivarga при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh C), понеже Stivarga не е проучвана при тази популация. 
Stivarga is not recommended for use in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) as Stivarga has not been studied in this population.
Не се налага корекция на дозата, ако имате леко нарушена чернодробна функция. 
No dosage adjustment is necessary if you have a mildly impaired liver function.
Лечението със Stivarga трябва да се преустанови окончателно, ако нарушенията не отзвучат. 
Stivarga should be permanently discontinued if there is no resolution.