natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Mechanismus působení, jímž botulinový neurotoxin typu A vyvolává své účinky na cholinergní nervová zakončení, lze popsat jako třístupňový sekvenční proces zahrnující následující kroky: 
The mechanism of action by which Botulinum neurotoxin type A exerts its effects on cholinergic nerve terminals can be described by a three-step sequential process which includes the following steps:
u pacientů trpících amyotrofickou laterální sklerózou nebo jinými onemocněními, která mají za následek periferní neuromuskulární dysfunkci; 
• in patients suffering from amyotrophic lateral sclerosis or other diseases which result in peripheral neuromuscular dysfunction
Po rozpuštění: přípravek lze uchovávat maximálně 24 hodin při 2 °C až 8 °C. 
After reconstitution: the product may be stored for a maximum of 24 hours at 2°C to 8°C.
Dvou studií fáze I: MRZ/BTC-9901 a MRZ/BTC-0113, z nichž druhá studie byla provedena po ukončení studií fáze III 
• Two Phase I studies MRZ/BTC-9901 and MRZ/BTC-0113, of which the latter was performed after completion of the Phase III studies
Pacienti léčení terapeutickými dávkami mohou trpět zvýšenou svalovou slabostí. 
Patients treated with therapeutic doses may experience exaggerated muscle weakness.
s aktuálním pokynem plán řízení rizik, který bude obsahovat: o Podrobné strategie vzdělávání lékařů včetně informací o odpovídajících injekčních technikách, dávkování a o tom, že tyto přípravky nelze volně zaměňovat, jakož i programy pro kontinuální a zlepšený monitoring rozšířených reakcí při klinickém používání a v klinických studiích. 
• To submit a Risk Management Plan, according to the current guideline, including: o Detailed strategies for educating physicians including appropriate injection techniques, dosing and lack of interchangeability between products as well as programmes for continued and improved monitoring of spread reactions in clinical use and in clinical trials.
4.6 Těhotenství a kojení 
4.6 Pregnancy and lactation
Farmakoterapeutická skupina: Myorelaxans, periferně účinná látka, ATC kód: M03AX01 
Pharmacotherapeutic group: Muscle relaxant, peripherally acting agent, ATC code: M03AX01
Pacient by měl být považován za pacienta primárně bez odezvy v případě 
The patient should be regarded as a primary non-responder in cases of first injection failure.
Klinické balení. 
Clinical pack.
V případě opakovaných injekcí Xeominu se může léčebný účinek přípravku měnit. 
In cases of repeated injections with Xeomin, the therapeutic effect of the product may vary.
5.1 Farmakodynamické vlastnosti 
5.1 Pharmacodynamic properties
Do jakéhokoliv jednotlivého místa vpichu injekce by se nemělo podávat více než 50 jednotek. 
No more than 50 U should be given at any one injection site.
Přidané rozpouštědlo (chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %) injekční roztok) 
Solvent added (sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection)
Teoreticky lze účinek Xeominu zvýšit: 
Theoretically, the effect of Xeomin may be increased by:
Jedné studie fáze II (MRZ/BTC-9801) 
• One Phase II study (MRZ/BTC-9801)
Proto nelze používání Xeominu během kojení doporučit. 
Therefore, the use of Xeomin during lactation cannot be recommended.
Jestliže jste dlouhou dobu nebyli aktivní, měli byste po injekci Xeominu začínat 
If you have been inactive for a long period of time, any activity should be started gradually after the Xeomin injection.
Studie selhala, pokud jde o stanovení optimální terapeutické dávky přípravku Xeomin při léčbě spastické tortikolis, jelikož nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly v léčbě (celkové ani párové), byla však prokázána podobná účinnost přípravků Xeomin a Botox při EMG měřeních. 
The study failed with respect to the determination of the optimal therapeutic dose of Xeomin in the treatment of spasmodic torticollis, as no statistically significant treatment differences (overall or pair-wise) were observed, but similar effectiveness of Xeomin and Botox in EMG measurements could be demonstrated.
spojení již dále nereagují na nervové impulzy a je znemožněna sekrece neurotransmiteru (chemická denervace). 
The nerve terminals of the neuromuscular junction no longer respond to nerve impulses, and secretion of the neurotransmitter is prevented (chemical denervation).
INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Nevyžaduje se - odůvodnění přijato. 
INFORMATION IN BRAILLE Justification for not including Braille accepted
Výchozí doporučená dávka je 1,25 až 2,5 jednotek (objem 0,05-0,1 ml) pro každé místo. 
The initial recommended dose is 1.25-2.5 U (0.05-0.1 ml volume) at each site.
Více míst vpichu umožňuje přípravku Xeomin rovnoměrnější působení v inervovaných oblastech dystonického svalu a jsou zvláště užitečná u větších svalů. 
Multiple injection sites permit Xeomin more uniform coverage of the innervated areas of the dystonic muscle and are especially useful in larger muscles.
Jestliže jste těhotná, Xeomin by Vám neměl být podáván, pokud lékař nerozhodne, že to je nezbytně nutné, a že možný prospěch ospravedlňuje riziko. 
If you are pregnant, Xeomin should not be used, unless your doctor could decide whether there is a clear necessity and whether the potential benefit justifies the risk.
s dýcháním a budete mít vyšší riziko vdechnutí cizího tělesa nebo tekutiny. 
This may lead to problems with breathing and you may have a higher risk of inhaling foreign substances or fluids.
Následující pravděpodobnosti výskytu nežádoucích účinků a přidělené frekvence slouží ke třídění nežádoucích účinků: 
The following side effect probabilities and allocated frequencies are used for the categorisation of side effects:
Omezení dávky injikované do m. sternocleidomastoideus na méně než 100 jednotek může výskyt dysfagie snížit. 
Limiting the dose injected into the sternocleidomastoid muscle to less than 100 U may decrease the occurrence of dysphagia.
Virové přenosy u albuminu vyrobeného podle parametrů Evropského lékopisu v zavedených procesech nebyly hlášeny. 
There are no reports of viral transmissions with albumin manufactured to European Pharmacopoeia specifications by established processes.
Doposud nebylo možné získat informace o žádném případě sekundárního selhání terapie v průběhu pokračujících studií, v rámci nichž byl přípravek Xeomin (nebo placebo) opakovaně používán celkem u 213 pacientů, přestože dávky přípravku Xeomin jsou částečně velmi vysoké (což bývá obvykle rizikovým faktorem tvorby protilátek). 
Thus, up to now no case of secondary therapy failure can be derived from the ongoing studies, in which Xeomin (or placebo) has been used repetitively in a total of 213 patients, even though Xeomin doses are partially very high (which is usually a risk factor of antibody formation).
Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 
• If you have further questions, please ask your doctor or pharmacist.
Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 
If any of the side effects gets serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet, please tell your doctor or pharmacist.
DATUM REVIZE TEXTU [doplní se národní údaje] 
DATE OF REVISION OF THE TEXT [To be completed nationally]
Receptorově vázaný botulinový neurotoxin typu A endocytuje do nervového zakončení před dosažením svého cíle (SNAP 25) a nakonec bude intracelulárně degradován. 
Receptor-bound Botulinum neurotoxin type A is endocytosed into the nerve terminal prior to reaching its target (SNAP 25) and will eventually be degraded intracellularly.
Xeomin se nesmí používat, pokud je rekonstituovaný roztok (připravený jak uvedeno výše) zakalený nebo obsahuje vločky či částice. 
Xeomin should not be used if the reconstituted solution (prepared as above) has a cloudy appearance or contains floccular or particulate matter.
Do těchto studií byla celkem zařazena data 908 pacientů, přičemž 466 jedinců bylo léčených přípravkem Xeomin a 442 jedinců přípravkem Botox. 
Overall, safety data from 908 participants have been included in these trials, 466 subjects were treated with Xeomin and 442 subjects were treated with Botox.
Je třeba poznamenat, že některé nežádoucí příhody byly hlášeny pouze u pacientů, kterým byl podáván přípravek Xeomin, jako například dysfagie (která byla hlášena u jednoho pacienta v každé skupině, které byl podáván přípravek Xeomin, zatímco ve skupině, které byl podáván přípravek Botox, se neobjevila). 
It should be noted that some adverse events have only been reported in patients who received Xeomin, such as dysphagia (reported in one patient in each of the Xeomin groups versus no patients in the Botox group).
S Xeominem nebyly prováděny žádné studie genotoxicity, karcinogenity a prenatálního a postnatálního vývoje. 
No genotoxicity, carcinogenicity and pre- and postnatal development studies have been conducted with Xeomin.
6.5 Druh obalu a velikost balení 
6.5 Nature and contents of container
Zdá se, že je dysfagie závislá na dávce. 
Dysphagia appears to be dose-dependent.
Toto onemocnění může způsobit nárůst nitroočního tlaku a vést k poškození optického nervu. 
This disease can cause the inner eye pressure to rise and may lead to a damaging of your optic nerve.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE [doplní se národní údaje] 
DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION [To be completed nationally]
Dříve nepohyblivým nebo pouze sedícím pacientů je nutno připomenout, aby aktivity po injekci přípravku Xeomin obnovovali postupně. 
Previously akinetic or sedentary patients should be reminded to gradually resume activities following the injection of Xeomin.
V současné době navíc pokračují tři klinické studie 
In addition, at present there are three ongoing clinical studies with Xeomin:
Pacienty a pečovatele je nutno poučit o tom, že je nutné okamžitě vyhledat lékařskou pomoc v případě vzniku poruch řeči či dýchání. 
Patients or caregivers should be advised to seek immediate medical care if swallowing, speech or respiratory disorders arise.
o Informace o způsobech používání a charakteristiky lékařů předepisujících přípravek Xeomin a uživatelů tohoto přípravku, aby bylo možné určit, zda se kosmetické přípravky používají jinak, než jak je uvedeno ve schváleném souhrnu informací o přípravku, a pokud ano, na jakém typu klinik, zejména v Evropské unii. 
o Information on usage patterns and on types of prescribers/users of Xeomin in order to identify if and at what type of clinics off-label cosmetic use is taking place, especially in the EU.
Podobně jako všechny léky, může mít i Xeomin nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. 
Like all medicines, Xeomin can cause side effects, although not everybody gets them.
špatná izolace 
isolated cases
Nepoužívejte Xeomin 
Do not use Xeomin
Spastická torticollis 
Spasmodic torticollis
Proto se používání Xeominu u kojících žen nedoporučuje. 
Therefore, the use of Xeomin in breast-feeding women is not recommended.
Rekonstituovaný Xeomin je určen pro intramuskulární injekci. 
Reconstituted Xeomin is intended for intramuscular injection.
Dysfagie byla hlášena po injekci do jiných míst než cervikální svaloviny. 
Dysphagia has been reported following injection to sites other than the cervical musculature.
V případech nepřítomnosti odezvy je třeba zvážit alternativní terapie. 
In cases of non-response, alternative therapies should be considered.
Xeomin je injikován do mediálního a laterálního m. orbicularis oculi horního víčka a laterálního m. orbicularis oculi dolního víčka Další míst v oblasti obočí, laterálního m. orbicularis a horní oblast obličeje, lze rovněž použít jako místa vpichu, jestliže spasmy narušují vidění. 
Xeomin is injected into the medial and lateral orbicularis oculi of the upper lid and the lateral orbicularis oculi of the lower lid. Additional sites in the brow area, the lateral orbicularis and in the upper facial area may also be injected if spasms here interfere with vision.
Toto onemocnění způsobuje ochabování svalové tkáně 
This disease leads to a wasting of muscle tissue.
Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií farmakologie kardiovaskulární bezpečnosti neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of cardiovascular safety pharmacology.
výbor CHMP doporučil vydat rozhodnutí o registraci přípravku Xeomin, k němuž se vztahuje souhrn údajů o přípravku, označení na obalu a příbalové informace uvedené v příloze III. 
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisation for which the Summary of Product Characteristics, Labelling and Package Leaflet are set out in Annex III for Xeomin.
Je nutné provést titraci dávky. 
A titration of the dose should be performed.
Při léčbě spastické torticollis je Xeomin obvykle injikován do m. sternocleidomastoideus, m. levator scapulae, m. scalenus, m. splenius capitis a/nebo m. 
In the management of spasmodic torticollis, Xeomin is usually injected into the sternocleidomastoid, levator scapulae, scalenus, splenius capitis, and/or the trapezius muscle(s).
svalová relaxancia tubokurarinového typu, která oslabují kosterní svalstvo. 
tubocurarine-type muscle relaxants that weaken the muscles.
Účinek Xeominu mohou snižovat 4-aminochinoliny. 
4-Aminochinolines may reduce the effect of Xeomin.
Xeomin je indikován k symptomatické léčbě blefarospasmu a cervikální dystonie převážně rotační formy (spastická torticollis) u dospělých. 
Xeomin is indicated for the symptomatic management of blepharospasm and cervical dystonia of a predominantly rotational form (spasmodic torticollis) in adults.
- Vliv přípravků Xeomin a Botox na hybnost (statické a aktivní pohyby) byl hodnocen v rámci studie akutní intravenózní toxicity u myší až do dávky 68 LDU/kg. 
- The influence of Xeomin and Botox on motility (static and active movements) was assessed within an acute intravenous toxicity study in mice up to 68 LDU/kg.
Všechny nežádoucí příhody byly mírné či střední intenzity, až na jeden případ ptózy související s léčbou ve skupině léčené přípravkem Xeomin a jeden případ infarktu myokardu nesouvisející s léčbou ve skupině léčené přípravkem Botox. 
All adverse events were of mild or moderate severity except one case of treatment-related ptosis in the Xeomin and one case of unrelated myocardial infarction in the Botox group.
Uchovávejte při teplotě do 25 °C (Podmínky pro uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku viz bod 6.3.) 
Unopened vial: Do not store above 25°C For storage conditions of the reconstituted medicinal product, see section 6.3.
Opatření při předávkování: 
Measures in cases of overdose:
(Použití botulinového toxinu typu B při léčbě pacientů, kteří přestali reagovat na botulinový toxin typu A - počáteční zkušenosti). 
The use of Botulinum toxin type-B in the treatment of patients who have become unresponsive to Botulinum toxin type-A -- initial experiences.
Rozpuštěný Xeomin je určen pro injekci do svalu. 
Dissolved Xeomin is intended for injections into the muscle.
Doporučuje se objem injekce přibližně 0,05 až 0,1 ml. 
An injection volume of approximately 0.05 to 0.1 ml is recommended.
V současné době probíhají tři klinické studie zaměřené na přípravek Xeomin (všechny tři jsou rozděleny na hlavní fázi, během níž se aplikuje jediná injekce kontrolovaná placebem, po které následují pokračovací fáze, během nichž je podáván pouze přípravek Xeomin). 
At present there are three ongoing clinical studies with Xeomin (all of which have a placebocontrolled single injection main period and subsequent extension periods, in which only Xeomin is administered).
Výskyt dysfagie se připisuje rozšířenému farmakologickému účinku přípravku Xeominu v důsledku rozšíření neurotoxinu do ezofageální svaloviny. 
The occurrence of dysphagia is attributable to the spread of the pharmacological effect of Xeomin as the result of the neurotoxin spread into the oesophageal musculature.
Jankovic J, Hunter C, Dolimbek BZ, Dolimbek GS, Adler CH, Brashear A, et al. 
2 Jankovic J, Hunter C, Dolimbek BZ, Dolimbek GS, Adler CH, Brashear A, et al. Clinicoimmunologic aspects of botulinum toxin type B
Doporučuje se objem injekce přibližně 0,1 až 0,5 ml. 
An injection volume of approximately 0.1 to 0.5 ml is recommended.
jestliže pacienti dostávají léčbu antikoagulancii; 
• in patients receiving anticoagulant therapy
s botulinovým neurotoxinem typu A provádět, protože se léčivá látka aplikuje v tak malých množstvích (pikogramy na injekci) a protože se váže tak rychle a ireversibilně na cholinergní nervová zakončení. 
Classic kinetic and distribution studies cannot be conducted with Botulinum neurotoxin type A because the active substance is applied in such small quantities (picograms per injection), and because it binds so rapidly and irreversibly to cholinergic nerve terminals.
o Do seznamu příznaků výslovně zařadit příhody spojené s rozšířením toxinu z důvodu jejich aktivního sledování. 
o Specifically include toxin spread events in their sentinel list of events for active monitoring.
Žadatel 
Applicant
s opakovanou dávku prováděných s Xeominem se převážně týkala jeho farmakodynamického působení. 
The findings made in repeat-dose toxicity studies conducted with Xeomin were mainly related to its pharmacodynamic action.
Adekvátní údaje o podávání botulinového neurotoxinu typu A těhotným ženám nejsou k dispozici. 
There are no adequate data from the use of Botulinum neurotoxin type A in pregnant women.
Všechny závažné nežádoucí příhody byly vyhodnoceny jako nesouvisející s léčbou. 
All of the SAEs were assessed as unrelated to treatment.
Injekční lahvička se musí zlikvidovat, pokud vakuum nevytáhne rozpouštědlo do injekční lahvičky. 
The vial must be discarded, if the vacuum does not pull the solvent into the vial.
Čím je menší injekční objem, tím je menší pocit tlaku a menší rozšíření botulinového toxinu typu A ve svalu, kam se injekce podává. 
The smaller the injection volume the less pressure sensation and the less spread of Botulinum neurotoxin type A in the injected muscle occurs.
Neklinická data jasně prokázala, že jedna jednotka přípravku Xeomin odpovídá jedné jednotce přípravku Botox a u obou živočišných druhů byla prokázána jasná závislost mezi dávkou a odpovědí (reakcí). 
The nonclinical data clearly demonstrated that one unit of Xeomin is equipotent to one unit of Botox and a clear dose-response was shown in two species.
Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Eckenheimer Landstraße 100 60318 Frankfurt/Main Německo 
Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Eckenheimer Landstraße 100 60318 Frankfurt/Main Germany
V obou skupinách se většinou jednalo o nežádoucí příhody mírné či střední intenzity. 
Most of the adverse events were of mild or moderate severity in both groups.
Dvě vzájemně související nežádoucí příhody byly hlášeny u téhož pacienta, kterému bylo podáno 30/60 jednotek přípravku Xeomin (první byla bolest v místě injekce a druhá dysfagie). 
The two related adverse events were reported in the same patient who received 30/60 U of Xeomin (one injection site pain and one dysphagia).
Zranění, otravy a komplikace léčebného postupu Méně časté: 
Injury, poisoning and procedural complications Uncommon: inflicted injury
Příznaky předávkování: 
Symptoms of overdose:
Botulinový neurotoxin typu A blokuje cholinergní přenos v nervosvalovém spojení tím, že inhibuje uvolňování acetylcholinu. 
Botulinum neurotoxin type A blocks cholinergic transmission at the neuromuscular junction by inhibiting the release of acetylcholine.
Žadatel doložil celkový počet nežádoucích příhod, které nebyly rozděleny na nežádoucí příhody související a nesouvisející s léčbou. 
The applicant has submitted the total number of adverse events with no distinction between adverse events related or not related.
s blefarospasmem. Svalová slabost související s léčbou byla pozorována u 1,1 % ze všech randomizovaných pacientů léčených přípravkem Xeomin oproti 0,2 % ze všech pacientů léčených přípravkem Botox, zatímco studie fáze Ib MRZ-0113 neprokázala rozdíly v difúzi obou preparátů do přilehlých svalů. 
Treatment-related muscular weakness was observed in 1.1% of all patients randomised to Xeomin vs. 0.2% of all Botox patients, whereas the Phase Ib study MRZ-0113 showed no difference in the diffusion of both preparations in adjacent muscles.
úvodní dávku relaxancia nebo použít raději látku se střednědlouhým působením než látky 
Your doctor may reduce the starting dose of relaxant, or use an intermediate-action substance rather than substances with longer lasting effects.
- Paralytická účinnost přípravků Xeomin a Botox byla analyzována elektromyograficky (EMG) in vivo u opičích samců po aplikaci jediné intramuskulární injekce v dávce 16 LDU/kg do levého středního hýžďového svalu. 
- The paralytic efficacy of Xeomin and Botox was analysed by electromyography (EMG) in vivo in male monkeys after a single intramuscular injection of 16 LDU/kg in the left gluteus medius muscle.
PŘÍLOHA I SEZNAM NÁZVŮ LÉČIVÉHO(LÉČIVÝCH)PŘÍPRAVKU(Ů), LÉKOVÁ(É) FORMA(Y), KONCENTRACE, ZPŮSOB(Y) PODÁNÍ, ŽADATEL(É), DRŽITEL(É) ROZHODNUTÍ O REGISTRACI V ČLENSKÝCH STÁTECH 
ANNEX I LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
Není známo, zda je léčivá látka Xeominu vylučována do mateřského mléka. 
It is not known whether the active substance of Xeomin is excreted into the breast milk.
se natáhne vhodné množství ředidla (viz tabulka ředění). 
An appropriate amount of solvent (see dilution table) is drawn up into a syringe.
Celkové srovnání nežádoucích příhod hlášených v průběhu studií fáze I-III Data týkající se bezpečnosti a účinnosti přípravku Xeomin pocházejí celkem z pěti klinických studií (BTC-9901, MRZ-0113, BTC-9801, MRZ-0013, MRZ-0003). 
• Overall Comparison of Adverse Events in Phase I - III Studies A total of five clinical trials (BTC-9901, MRZ-0113, BTC-9801, MRZ-0013, MRZ-0003) have been completed to provide data on the safety and efficacy of Xeomin.
LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu injekčního roztoku Bílý prášek 
PHARMACEUTICAL FORM Powder for solution for injection White powder
Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. 
You may need to read it again.
Pokud jste použili více Xeominu, než jste měli 
If more Xeomin is used than should be
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstraße 100 60318 Frankfurt/Main Německo 
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstraße 100 60318 Frankfurt/Main Germany
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
Přesto se zdá, že z injikování více než 5,0 jednotek do jednoho místa vpichu nepřináší další výhody. 
However, there appears to be no additional benefit obtainable from injecting more than 5.0 U per site.
Proto není možné z výsledných dat vyvodit žádné platné závěry ohledně imunogenicity přípravku Xeomin ve srovnání 
Therefore, no valid conclusions can be drawn from the resulting data with respect to immunogenicity of Xeomin compared to Botox.
Gastrointestinální poruchy Časté: 
Gastrointestinal disorders Common:
Navíc dvě nežádoucí příhody byly vyhodnoceny jako příhody související s medikací používanou ve studii, zatímco ve skupině, které byl podáván přípravek Botox, se tyto příhody nevyskytly. 
In addition, two adverse events have been assessed as related to study medication, versus none in the Botox group.
Toto obnažení může způsobit poškození povrchu a zánět (vředy na rohovce). 
This exposure may lead to a damaging of the surface and an inflammation (corneal ulceration).
V obou léčených skupinách byli 4 pacienti, kteří měli při zahájení studie pozitivní test na protilátky, při poslední návštěvě negativní na přítomnost protilátek. 
In both treatment groups, 4 patients with a positive HDA result at baseline had a negative result at the final visit.
jestliže se objeví poruchy krvácení jakéhokoliv typu; 
• if bleeding disorders of any type occur