natgillin/translations-raw huggingface dataset:
При някои случаи е отбелязана положителна повторна провокация. 
Positive rechallenge was noted in some cases.
Успоредно с това, на 1 юли 2011 г., Франция започва сезиране по член 31 от Директива 2001/83/ЕО, както е изменена. 
In parallel, on 1 July 2011, France triggered a referral under Article 31of Directive 2001/83/EC, as amended.
Особено внимание е отделено на въпроса за хепатотоксичност. 
Particular attention was dedicated to the issue of hepatotoxicity.
Установени са няколко потенциални механизма за тази токсичност, но все още остават съмнения. 
Several potential mechanisms for this toxicity have been identified but uncertainties still remain.
Степента на риска изглежда е по-висока от тази, наблюдавана при други противогъбични средства. 
The level of risk appears to be higher than that observed with other antifungal agents.
Притежателят на разрешението за употреба подробно обсъжда механизма на хепатотоксичност, широко подкрепено с литературни данни от 1986 до 2007 г. 
The marketing authorisation holder extensively discussed the mechanism of hepatotoxicity, widely supported with literature data from 1986 to 2007.
Понастоящем перорални форми на кетоконазол са одобрени от 20 държави членки в Европа, както и в Исландия и Норвегия. 
In Europe, oral formulations of ketoconazole are currently approved in 20 Member States as well as in Iceland and Norway.
Кетоконазолът не прониква добре в централната нервна система. 
Ketoconazole does not penetrate well in the Central Nervous System.
По искане на CHMP на 3 септември 2012 г. е свикано съвещание на Научната консултативна група (SAG-AI) по инфекциите. 
At the request of the CHMP, an Anti-Infective Scientific Advisory group (SAG) meeting was held on 3 September 2012.
Този резултат не е смекчен, тъй като кетоконазол не е използван като активна група за сравнение с по-нови лекарства от 2001 г. насам. 
This issue has not been mitigated because ketoconazole has not been used as an active comparator for newer drugs since 2001.
В заключение, SAG приема, че кетоконазол би могъл потенциално да бъде използван като последен вариант на лечение в някои много редки случаи. 
Finally, the SAG recognised that ketoconazole could potentially be used as a last treatment option in some very rare cases.
След като разглежда данните, представени от ПРУ, CHMP изказва становището, че предложените дейности за минимализиране на риска не са подходящи за намаляване на риска до приемливо ниво, като се вземат предвид съществуващите ограничения и предупреждения. 
The CHMP, having considered the data submitted by the MAH, was of the opinion that the proposed risk minimisation activities were not appropriate to reduce the risks to an acceptable level taking into account the restrictions and warnings already in place.
Терапевтичните показания, включени в актуалната версия на брошурата с основните фирмени данни (CCDS) на оригиналния продукт, са както следва: 
The therapeutic indications included in the current version of the Company Core Data Sheet (CCDS) of the originator product are as follows:
В литературата честотата на остри увреждания е променлива и варира от 1/2000 пациенти до 12%. 
In the literature, incidence of acute injuries is variable and ranged from 1/2000 patients exposed to 12%.
От 1505 случая, представляващи интерес, 880 (58%) са медицински потвърдени като сериозни, от които 18 животозастрашаващи случая не представят каквито и да било смущаващи фактори и са в подкрепа на причинната роля на кетоконазол. 
Of the 1,505 cases of interest; 880 (58%) were medically validated serious of which 18 life-threatening cases did not present any confounding factors and therefore are supportive of a causal role of ketoconazole.
Препоръките за дозиране при възрастни до голяма степен са идентични в различните държавите членки, по 200 mg на ден, като доза може да бъде увеличена до 400 mg в случаите, в които няма адекватен отговор. 
Dosing recommendations in adults are largely consistent across Member States, at 200 mg per day which can be increased to 400 mg in cases where there is no adequate response.
Резултати от неклинични проучвания за токсичност посочват черния дроб и ендокринната система като основни прицелни органи. 
Results from non-clinical toxicity studies indicated the liver and endocrine system as primary target organs.
Въпреки това експертите единодушно приемат, че такива случаи са били епизодични и че няма налични научни данни в подкрепа на това твърдение. 
However, the experts unanimously agreed that these cases were anecdotal and that there was no scientific evidence available to support this claim.
Трябва да се отбележи, че докато кетоконазол е наличен от 1982 г., флуконазол и итраконазол стават налични по-късно, през 90-те години на XX век. 
Of note, while ketoconazole was available since 1982, fluconazole and itraconazole became later available in the 1990's.
Одобрените показания за продуктите, съдържащи кетоконазол, варират сред държавите членки на ЕС. 
Within the EU, the indications approved for ketoconazole-containing products vary amongst Members States.
При деца, препоръките за дозиране като цяло също са идентични, по 100 mg дневно за деца с тегло 15-30 kg, и същата доза както при възрастни за деца с тегло над 30 kg. 
In children, dosing recommendations are also broadly consistent with 100 mg daily for children weighing 15-30 kg and the same dose as for adults in children weighing more than 30 kg.
Седем фатални/животозастрашаващи случая са съобщени с дати на събитието след 2006 г., т.е. след актуализацията нα CCDS, която съдържа значителни ревизии, свързани с хепатотоксичност. 
Seven fatal/life-threatening cases were reported with event dates after 2006 i.e., after the CCDS update that contained substantial hepatotoxicity-related revisions.
Комитетът разглежда процедурата по член 31 от Директива 2001/83/ЕО за продукти за перорална употреба, съдържащи кетоконазол; 
• The Committee considered the procedure under Article 31 of Directive 2001/83/EC for ketoconazole-containing products for oral use;
Все още остава несигурност по отношение на механизма на чернодробна токсичност на кетоконазола. 
Uncertainties still remain about the liver toxicity mechanism of ketoconazole.
От експертите е поискано да обсъдят всяко ограничено показание, при което съотношението полза/риск може да бъде разгледано като позитивно при настоящия набор данни и по-специално ограничените показания, предложени от ПРУ. 
The experts were asked to discuss any restricted indication where the benefit/risk could be regarded as positive in the current armamentarium, and particularly the restricted indication proposed by the MAH.
Като цяло клиничните проучвания, представени в подкрепа на ефикасността на перорален кетоконазол, са ограничени и не са проведени в съответствие с настоящите насоки. 
In general, the clinical studies submitted to support the efficacy of oral ketoconazole were limited and not conducted in line with the current guidelines.
Тъй като не е предоставено допълнително проучване, хипотезата, че високата кумулативна доза кетоконазол е възможен рисков фактор за развитието на сериозна хепатотоксичност, не би могла да се поддържа на този етап. 
Since no additional study was provided, the hypothesis that high cumulative dose of ketoconazole is a possible risk factor for the development of serious hepatotoxicity could not be supported at this stage.
Характеристиката на остри увреждания основно включва цитолиза и може да доведе до сериозни последствия, включително чернодробна трансплантация. 
Characteristics of acute injuries mainly included cytolysis and may lead to serious outcomes including liver transplantation.
Като се има предвид нивото му на ефикасност и лошото му разпределение в централната нервна система, употребата на кетоконазол при системни микози би могла да изложи пациентите на неоптимално лечение, както се обяснява в терапевтичните насоки. 
Given its level of efficacy and its poor distribution in the central nervous system, the use of ketoconazole in systemic mycoses might expose patients to sub-optimal management, as translated in the therapeutic guidelines.
Като цяло, въпреки че хепатотоксичността е ефект на класа на азолите, количествените и качествените аспекти на хепатотоксичността на кетоконазол са от особено значение. 
Overall, although hepatotoxicity is a class effect of azoles, the quantitative and qualitative aspects of the hepatotoxicity of ketoconazole are of particular concern.
Продължителността на лечението варира от 5 последователни дни (вагинална кандидоза) до 6 месеца за системни гъбични инфекции като паракокцидиоидомикоза и хистоплазмоза. 
Treatment duration ranges from 5 consecutive days (vaginal candidosis) to up to 6 months for systemic fungal infections such as paracoccidioidomycosis and histoplasmosis.
Към СНМР е отправено искане да даде своето становище относно това дали разрешенията за употреба на лекарствени продукти, съдържащи кетоконазол за перорална употреба, и свързани с него имена следва да бъдат запазени, изменени, временно спрени или оттеглени. 
The CHMP was requested to give its opinion on whether the marketing authorisations for medicinal products containing ketoconazole for oral use, and associated names should be maintained, varied, suspended or withdrawn.
Следва регистрацията на лекарствените форми за локално приложение като крем/мехлем/шампоан. 
This was followed by the registration of topical pharmaceutical forms such as cream /ointment/shampoo.
В действителност SAG счита, че активността на новите системни антимикотици се очаква да превъзхожда тази на кетоконазола. 
Indeed, the SAG considered that the activity of the newer systemic antifungals is expected to be superior to ketoconazole.
ПРУ е оттеглил разрешенията за употреба в някои държави членки по търговски съображения и само таблетната форма от 200 mg е все още в наличност в ЕИП. 
Marketing authorisations have been withdrawn by the MAH in several Member States for commercial reasons and only the 200mg tablet formulation is still available in the EEA.
Първоначално кетоконазолът е регистриран през декември 1980 г. като таблетки и перорална суспензия. 
Ketoconazole was first registered as tablets and oral suspension in December 1980.
Инфекции на кожата, косата и лигавиците, причинени от дерматофити и/или дрожди, които не могат да бъдат лекувани локално поради мястото или степента на лезията или дълбочината на кожната инфекция. 
Infections of the skin, hair, and mucosa, induced by dermatophytes and/or yeasts that cannot be treated topically because of the site or the extent of the lesion or deepinfection of the skin.
Формите кетоконазол 20 mg/ml перорална суспензия и кетоконазол 100 mg таблетки вече не са разрешени в нито една държава членка на ЕИП. 
Ketoconazole 20mg/ml oral suspension and ketoconazole 100mg tablet formulations are no longer authorised in any EEA Member State.
Освен това използването на кетоконазол в тези случаи вероятно би изисквало дългосрочно или повтарящо се лечение, което би било от значение за дадения от SAG профил на хепатотоксичност на съединението. 
In addition, the use of ketoconazole in those cases would likely require a long term or repeated treatment which would be of concern for the SAG given the hepatotoxicity profile of the compound.
Прегледът на литературата и на данни след пускането на пазара, предоставени от ПРУ, показва, че 
The review of the literature and post-marketing data provided by the MAHs showed that
За да се демонстрира ефективността на кетоконазол при тези показания, ПРУ предоставя общо 40 случая, 19 случая, основаващи се на клинични посещения при двама лекари, които поддържат регистър за такива пациенти, и 21 случая на базата на преглед на литературата. 
The demonstrate the effectiveness of ketoconazole in these indications, the MAH provided a total of 40 cases, 19 cases based on clinical visits of two clinicians who kept a registry of such patients and 21 cases based on a review of the literature.
Като взема предвид всичко, споменато по-горе, CHMP не може да определи каквато и да било ситуация, която би могла да оправдае излагането на пациент на нивото на хепатотоксичност на кетоконазол за перорална употреба. 
Taking into account all the above, the CHMP could not identify any situation that could justify exposing a patient to the level of hepatotoxicity of ketoconazole for oral use.
Клиничната безопасност на перорален кетоконазол е оценена при 4735 пациенти в 92 спонсорирани от компанията клинични изпитвания на кетоконазол таблетки (или суспензия), давани или за лечение на различни гъбични инфекции на пациенти, или на здрави лица доброволци. 
The clinical safety of oral ketoconazole was evaluated in 4735 subjects in 92 company-sponsored clinical trials of ketoconazole tablets (or suspension), administered either to treat a variety of fungal infections in patients or to healthy-volunteer subjects.
Експертите единодушно се съгласяват, че няма научни данни, които да са в подкрепа на предложението на ПРУ за ревизирани показания. 
The experts unanimously agreed that there was no scientific evidence to support the MAH's revised indication proposal.
Освен това при един литературен преглед са установени повече от 100 публикации, свързани с хепатотоксичност на кетоконазол. 
In addition, a literature review retrieved more than 100 publications related to hepatotoxicity of ketoconazole.
Освен това заявените показания се отнасят до повърхностни кожни инфекции, които основно се ограничават до засягане на кожата (също така на лигавиците за кожно-лигавична кандидоза (CMC)) и като се има предвид, че социалният товар/неудобство на този тип инфекции не се отрича, фактът, че те в по-голямата си част са доброкачествени сам по себе си също трябва да се балансира с нивото на хепатотоксичност на лекарството. 
In addition, the claimed indications concern superficial fungal infections which are mainly confined to skin involvement (also mucous membranes for CMC), and while the social burden/inconvenience of this type of infections is not denied, the fact that they are mostly benign is also per se to be balanced with the level of hepatotoxicity of the drug.
При преглед през 2011 г. френските национални компетентни органи стига до заключението, че спонтанните съобщения и литературни данни показват, че пероралният кетоконазол е свързан с висока степен на чернодробна токсичност. 
In 2011, a review performed by the French National Competent Authority concluded that spontaneous reports and literature data indicate that oral ketoconazole is associated with a high level of liver toxicity.
Въз основа на този анализ точката за оценка на риска, от гледна точка на често използваните категории за честота в кратката характеристика на продукта (КХП), е „Чест“ (≥ 1/100 до <1/10) за всякакъв абнормен резултат на тест за чернодробна функция и „Рядък“ (≥ 1/10 000 до <1/1000) за хепатит и/или жълтеница. 
Based on this analysis, the point-estimate risk, in terms of the commonly-used Frequency Categories in the Summary of Product Characteristics (SmPCs), was “Common” (≥ 1/100 to < 1/10) for any Hepatic Function Test result being abnormal, and “Rare” (≥ 1/10,000 to < 1/1,000) for Hepatitis and/or Jaundice.
Освен това, въз основа на прегледа на литературата, кетоконазол изглежда е единственото противогъбично средство, свързано с развитие на хроничен хепатит и цироза. 
In addition, based on the literature review, ketoconazole seemed to be the only antifungal agent associated with development of chronic hepatitis and cirrhosis.
Честотата на симптоматични чернодробни реакции в условия на лечение с перорален кетоконазол се оценява в няколко епидемиологични проучвания между 1/10 000 и 1/15 000 пациенти. 
The incidence of symptomatic hepatic reactions in the setting of treatment with oral ketoconazole was estimated in several epidemiology studies to be between 1/10,000 and 1/15,000 patients.
Разноцветен лишей (Pityriasis versicolor) 
• Pityriasis versicolor
SAG също така изказва становището, че фармакокинетичният/фармакодинамичният профил на кетоконазол представя сходни ограничения с тези на другите системни антимикотични лечения (т.е. ограничена резорбция, дистрибуция) и профилът на лекарствени взаимодействия би могъл да бъде дори по-лош. 
The SAG was also of the opinion that the pharmacokinetics / pharmacodynamics profile of ketoconazole presents similar limitations as the other systemic antifungal treatments (i.e. limited absorption, distribution) and the drug-drug interaction profile could be even worse.
Научни заключения и основания за временно спиране на разрешенията за употреба 
Annex II Scientific conclusions and grounds for suspension of the marketing authorisations
Становището на SAG е, че няма данни в подкрепа на ефикасността на кетоконазол, когато други лечения (включително други азоли) се провалят или се открива резистентност. 
The SAG was of the opinion that there are no data to support the efficacy of ketoconazole when other treatments (including other azoles) have failed or resistance has been detected.
Основания за временно спиране на разрешението за употреба 
Grounds for suspension of the marketing authorisations
От 1985 до 2010 г. на френската мрежа от регионални центрове за фармакологична бдителност са съобщени около сто случая на чернодробни нарушения с перорален кетоконазол, включително хепатит от неопределен тип (NOS), токсичен хепатит, цитолитичен хепатит, холестатичен хепатит, чернодробна недостатъчност. 
From 1985 to 2010, around a hundred cases of hepatic disorders with oral ketoconazole were reported to the French Pharmacovigilance Regional Centres network, including hepatitis NOS, toxic hepatitis, cytolytic hepatitis, cholestatic hepatitis, hepatic failure.
Въпреки че се признават усилията на компанията да конкретизира използването на кетоконазол в спасително лечение на други азоли при повърхностни кожни гъбични инфекции, сериите случаи са ограничени и не биха могли адекватно да докажат полза от лекарството като спасително лечение, както твърди компанията. 
Although the efforts of the company to substantiate the use of ketoconazole in rescue therapy of other azoles in superficial fungal infections was acknowledged, the cases series were limited and could not adequately ascertain the benefit of the drug in rescue therapy as claimed by the company.
Всички експерти стигат до заключението, че профилът на безопасност на кетокиназола е по-лош, отколкото на другите системни антимикотични лечения, и няма данни, че той би могъл да представлява вариант, когато има непоносимост към други азоли. 
The experts all concurred that ketoconazole safety profile was worse than the other systemic antifungal treatments, and there's no evidence that it would represent an option when other azoles are not tolerated.
Френската агенция е на мнение, че съотношението полза/риск на перорален кетоконазол е отрицателно, временно спира съществуващите разрешения за употреба във Франция и информира здравните специалисти и обществеността за своите заключения. 
In view of the above, the French Agency considered in June 2011 that the benefit-risk balance of oral ketoconazole was negative, suspended the existing marketing authorisations in France and informed the healthcare professionals and the public of its conclusions.
За да се оцени общата безопасност на кетоконазол, е оценена съответната информация от предклинични проучвания, клинични изпитания, съобщения за спонтанни случаи след пускане на пазара, фармакоепидемиологични проучвания и публикувана литература. 
In order to assess the general safety of ketoconazole, relevant information from pre-clinical studies, clinical trials, post-marketing spontaneous case reports, pharmaco-epidemiological studies and published literature was assessed.
ПРУ предоставя подробен доклад, който разглежда ефикасността на перорален кетоконазол при одобреното показание. 
The MAH provided a detailed report examining efficacy of oral ketoconazole by approved indication.
Комитетът не може да определи гъбична инфекция, при която нивото на хепатотоксичност на лекарството да може да бъде балансирано от съответно потвърдена полза; Комитетът отбелязва, че понастоящем съществуват налични алтернативи за лечение на гъбични инфекции; 
• The Committee could not identify a fungal infection where the level of hepatotoxicity of the drug could be balanced by an adequately substantiated benefit; the Committee noted that there are currently alternatives available for the treatment of fungal infections;
По тaзи причинa, в съответствие с член 116 от Директива 2001/83/EО, CHMP препоръчва временното спиране на разрешенията за употреба на всички лекарствени продукти, посочени в Приложение I. 
Therefore, pursuant to Article 116 of Directive 2001/83/EC, the CHMP recommends the suspension of the Marketing Authorisations for all medicinal product(s) referred to in Annex I. The conditions for the lifting of the suspension of the Marketing Authorisation(s) are set out in Annex III.
Комитетът на може да определи каквито и да било допълнителни адекватни мерки за намаляване на рисковете от кетоконазол за перорална употреба като противогъбично лечение до приемливо ниво. 
• The Committee could not identify any further adequate measures to reduce the risks of ketoconazole for oral use as antifungal treatment to an acceptable level.
Комитетът не може да определи гъбична инфекция, при която нивото на хепатотоксичност на лекарството би могло да се балансира от съответно потвърдена полза, и поради това заключава, че ползите от перорален кетоконазол при лечението на всички противогъбични показания, изброени по-горе, не надвишават рисковете. 
The Committee could not identify a fungal infection where the level of hepatotoxicity of the drug could be balanced by an adequately substantiated benefit and therefore concluded that the benefits of oral ketoconazole in the treatment of all antifungal indications listed above do not outweigh the risks.
Потенциалът за хепатотоксичност е ефект на класа на азоловите противогъбични средства и в различни неклинични и клинични данни отдавна се съобщава за кетоконазол. 
The potential for hepatotoxicity is a class effect of azole antifungals and has been long reported for ketoconazole in numerous nonclinical and clinical references.
Поради това менингит, причинен от гъбички, не би могъл да се лекува с перорален кетоконазол. 
Therefore, fungal meningitis should not be treated with oral ketoconazole.
Себореен фоликулит (Malassezia folliculitis) 
• Malassezia folliculitis
Сред другите дейности за минимизиране на риска, предложени от ПРУ, са ограничаването на предписването само от лекари с опит в лечението на редки гъбични заболявания на кожата и редки подгрупи на обичайна гъбична болест, ограничаване на използването: кратки периоди на лечение и лечение само на чувствителни патогени заразители (Candida) и засилено съобщаване на рисковете. 
Amongst other risk minimisation activities proposed by the MAH were the restriction of prescribing by physicians experienced in treating rare fungal skin disease and rare sub-sets of common fungal disease, Limitation of the use: short treatment periods and treatment of susceptible infecting pathogens only (Candida) and enhanced communication on the risks.
Също така анализът показва, че използването на перорален кетоконазол е свързано с най-висок процент честота на поява на нови случаи на остро чернодробно увреждане на 10 000 пациенти измежду други перорални противогъбични лекарствени продукти, както и с развитието на хроничен хепатит и цироза. 
The analysis also showed that the use of oral ketoconazole was associated with the highest crude incidence rate per 10 000 patients for acute liver injury among other oral antifungals as well as with the development of chronic hepatitis and cirrhosis.
Всички случаи, освен 5 с трихофития в областта на скалпа (няма случай на себороичен фоликулит (Malassezia folliculitis)), съответстват на хронична кожно-лигавична кандидоза (п = 16). 
All but 5 tinea capitis (no case of Malassezia folliculitis) corresponded to Chronic Mucocutaneous Candidiasis (n=16).