natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Combimox е разрешен в Обединеното кралство на 9 май 2003 г. по член 13, параграф 1 от Директива 2001/82/ЕО. 
Combimox was authorised in the United Kingdom on 9 May 2003 under Article 13(1) of Directive 2001/82/EC.
Заявлението е подадено до засегнатата държава-членка, Ирландия, по процедурата за взаимно признаване. 
The application was submitted to the Concerned Member State, Ireland, under the mutual recognition procedure.
Laboratories Limited Station Works, Newry, 
Station Works, Newry,
BT35 6JP 
Co. Down BT35 6JP Northern Ireland
Не е установен 
Not established
ефикасността на Combimox не е потвърдена; 
• the efficacy of Combimox was not confirmed;
The CVMP е поискано да даде становище по въпросите, повдигнати от Ирландия, както и да направи заключение за съотношението полза/риск за Combimox. 
The CVMP was asked to give its opinion on the concerns raised by Ireland and to conclude on the benefit/risk balance for Combimox.
Лактиращ добитък 
Lactating cattle
По време на процедурата възниква несъгласие между референтната държава-членка и засегнатата държава-членка относно приложимостта на доказването на системната биоеквивалентност за локално приложен, локално действащ продукт, както и допълнителна загриженост относно адекватността на предложения карентен срок. 
During the procedure, there was disagreement between the Reference Member State and Concerned Member State on the applicability of demonstrating systemic bioequivalence for a locally-applied, locally-acting product, as well as an additional concern on the adequacy of the proposed withdrawal period.
Нидерландия е на мнение, че разрешаването на Combimox може да представлява потенциален сериозен риск за човешкото здраве и здравето на животните, тъй като безопасността и ефикасността на продукта не са били доказани достатъчно. 
Ireland considered that the authorisation of Combimox may present a potential serious risk to human and animal health since the safety and efficacy of the product had not been sufficiently demonstrated.
Следователно CVMP заключава, че данните, подадени в подкрепа на заявлението, на са в съответствие с член 13 на Директива 2001/82/ЕО и препоръчва отказ от издаване на лиценза за употреба в засегнатата държава-членка и спирането на съществуващия лиценз за употреба в референтната държава-членка. 
Therefore the CVMP concluded that the particulars submitted in support of the application do not comply with Article 13 of Directive 2001/82/EC and recommended the refusal of granting the Marketing Authorisation in the Concerned Member State and the suspension of the existing Marketing Authorisation in the Reference Member State.
Трябва да бъде приет дизайн с не по-лошо качество спрямо референтния продукт, с особено внимание върху чувствителността на анализа (например, плацебо проучване с три рамена). 
A design of non-inferiority to the reference product should be considered, with particular attention to assay sensitivity (e.g. a three-arm study with placebo).
Заявителят представя сравнителни данни за вискозитета между „старата“ и „новата“ формулировка на Combimox. 
The applicant presented comparative viscosity data between the ‘old' and ‘new' formulations of Combimox.
Заявителят допълнително твърди, че формулировката на Combimox е достатъчно подобна на референтния продукт, за да позволи освобождаване от необходимостта от представяне на in vivo данни. 
The applicant further claimed that the formulation of Combimox was sufficiently similar to the reference product to allow a waiver from the need to present in vivo data.
Допълнителен проблем, разгледан от CVMP, е промяната в състава на Combimox по време на разработването за увеличаване на стабилността му, което е определено като потенциално касаещо освобождаването на активните субстанции от продукта в тъканта. 
An additional issue reviewed by the CVMP was a change in the formulation of Combimox during development to increase the stability of the product, which was identified as potentially affecting the release of the active substances from the product into the tissue.
предложеният карентен срок за Combimox не е обоснован в достатъчна степен; 
• the proposed withdrawal period for Combimox was insufficiently substantiated;
Трябва да бъдат предоставени подходящи клинични данни в потвърждение на ефикасността на Combimox Lactating Cow Intramammary Suspension. 
Appropriate clinical data should be provided to confirm the efficacy of Combimox Lactating Cow Intramammary Suspension.
Проведени са три сравнителни фармакокинетични проучвания с Combimox и с референтния продукт, всички с двуетапен cross-over дизайн. 
Three comparative pharmacokinetic studies were carried out with Combimox and the reference product, all with a two-period cross-over design.
Резултатите от проучванията на млякото показват, че концентрациите на активните субстанции са сходни на тези от референтния продукт след интрамамарна инфузия на Combimox, въпреки че се отбелязва наличие на значителна вариабилност между кърмата и между животните по всеки от измерваните фармакокинетични параметри. 
The results of the milk studies demonstrated that the concentrations of the active substances were similar to those of the reference product following the intramammary infusion of Combimox, although it was noted that there was considerable inter-quarter and inter-animal variability in each of the pharmacokinetic parameters measured.
Заключението е, че въпреки доказаното сходство на Combimox с референтния продукт по отношение на състав, размер на частици и вискозитет, в случая това може да бъде разглеждано само като подкрепящо и не може да замести клиничните проучвания за доказване на ефикасност. 
It was concluded that, although Combimox was shown to be similar to the reference product with respect to formulation, particle size and viscosity, this could only be seen as supportive in this case and could not substitute clinical studies to demonstrate efficacy.
Combimox е предназначен за лечението на мастит при лактиращи крави, причинен от основните патогени, често изолирани от говеждото виме (Staphylococci, Streptococci и Escherichia coli). 
Combimox is intended for the treatment of mastitis in lactating cows caused by the major pathogens commonly occurring from the bovine udder (Staphylococci, Streptococci and Escherichia coli).
При запитване за представяне на допълнителна подкрепа на това твърдение, заявителят предоставя сравнителни данни за физикохимичните характеристики на продукта, включително вискозитет, размер на частиците и разтваряне в мляко, между Combimox и референтния продукт. 
When asked to further substantiate this claim, the applicant provided comparative data on the physico-chemical characteristics of the product, including viscosity, particle size and dissolution in milk, between Combimox and the reference product.
Интрамамарно приложение на лактиращ добитък при дозов режим от 3 спринцовки на засегната жлеза, приложени самостоятелно на 12 часови интервали 
Intramammary administration to lactating cattle at a dose rate of 3 syringes per affected quarter administered singly at 12 hour intervals
Основания за отказ за издаване на лицензи за употреба и спиране на съществуващия лиценз за употреба 
Grounds for refusal of the granting of the marketing authorisation and suspension of the existing marketing authorisation
В подкрепа на Combimox са подадени проучвания за сравняване на фармакокинетиката в мляко и плазма между генеричния и референтния продукт. 
In support of Combimox, studies were submitted to compare milk and plasma pharmacokinetics between the generic and reference products.
Интрамамарна суспензия 
Intramammary suspension
Combimox Lactating Cow Intramammary Suspension (наричана по-долу Combimox) е интрамамарна суспензия, съдържаща амоксицилин (под формата на амоксицилинов трихидрат), клавуланова киселина (под формата на калиев клавуланат) и преднизолон. 
Combimox Lactating Cow Intramammary Suspension (hereinafter referred to as Combimox) is an intramammary suspension containing amoxicillin (as amoxicillin trihydrate), clavulanic acid (as potassium clavulanate) and prednisolone.
Заявител/Притеж ател на лиценза за употреба 
Applicant/ Marketing Authorisation Holder
Дозолимитиращият патоген е образуващият пеницилиназа Staphylococcus. 
The dose-limiting pathogen is penicillinase-producing Staphylococcus aureus.
Това проучване също служи за осигуряване на данни за остатъчните количества от амоксицилин и клавуланат, измерени в проби от кърма (от вимето), взети на равни времеви интервали след инфузията на Combimox и на референтния продукт. 
This study also served to provide data on the residues of amoxicillin and clavulanic measured in the (udder) quarter milk samples obtained at regular timepoints after infusion of Combimox and the reference product.
Combimox се предлага в спринцовки с еднократна доза, под формата на маслена суспензия, която да бъде въведена по интрамамарен път. 
Combimox is presented in unit-dose syringes as an oily suspension to be administered via the intramammary route.
, заявителят не е имал за цел извършването на сравнителни клинични проучвания, тъй като се е очаквало, че клиничните изпитвания няма да са достатъчно чувствителни, за да уловят разликите между Combimox и референтния продукт. 
When preparing the approach used to investigate similarity in terms of efficacy for Combimox, the applicant had not pursued conducting comparative clinical studies since it was expected that clinical trials would not be sensitive enough to pick up differences between Combimox and the reference product.
Основания за прекратяване на спиране на лиценза за употреба 
Grounds for the lifting of the suspension of the Marketing Authorisation
По отношение на остатъците, данните от сравнителните проучвания на млякото показват, че по времето, отговарящо на предложения карентен срок от 60 часа, всички проби кърма са с концентрации на амоксицилин над максимално допустимите граници на остатъчно вещество (MRL) 
Regarding residues, the data from the comparative milk studies showed that, at the timepoint corresponding to the proposed withdrawal period of 60 hours, all quarter milk samples had concentrations of amoxicillin above the MRL for milk (4 µg/kg) and a proportion of the milk samples contained clavulanic acid at or above the MRL for milk of 200 µg/kg.
Търговски имена 
Invented name
Общо резюме на научната оценка на Combimox 
Overall summary of the scientific evaluation of Combimox Lactating Cow Intramammary Suspension
Norbrook 
Norbrook Laboratories Limited
Графикът за изпълнение на споразумението е определен в Приложение V. 
The timetable for the implementation of the agreement is set out in Annex V.
Въпреки това тези данни дават само ограничена информация за безопасността. 
However these data only gave limited safety information.
Общи заключения за безопасност 
Overall safety conclusions
Ето защо, с оглед да се подпомогне оптимизирането на безопасната и ефективна употреба, гестационната възраст трябва да бъде отразена в показанието. 
Therefore, in order to help optimise safe and effective use, the gestational age should be reflected in the indication
През периода 2002-2012 г. са съобщени общо 210 случая, включващи поне едно нежелано събитие след лечение с ритодрин. 
During the period 2002-2012, a total of 210 cases including at least one adverse event after ritodrine treatment were reported.
Въпреки това CMDh счита, че е необходима незначителна промяна в предложената формулировка по отношение на условията на разрешенията за употреба (Приложение IV). 
However, the CMDh considered that a minor change was necessary to the wording proposed in the conditions to the Marketing Authorisations (Annex IV).
След като преразгледа препоръката на PRAC, CMDh одобрява цялостните научни заключения и основания за препоръката. 
Having reviewed the PRAC recommendation, the CMDh agreed with the overall scientific conclusions and grounds for recommendation.
Споразумение на CMDh 
CMDh Agreement
Поради това тези лекарствени продукти вече не трябва да се посочват за терапевтичното показание в акушерството. 
Therefore these medicinal products should no longer be indicated in the obstetrics therapeutic indication.
Одобрените акушерски показания за SABA се различават в отделните държави членки. 
Authorised obstetric indications for SABAs differ across Member States.
Всички притежатели на разрешения за употреба трябва да приложат мерки за свеждане на риска до минимум. 
c. All marketing authorisation holders should implement risk minimisation measures.
Информацията за продукта на тези лекарствени продукти трябва бъде съответно актуализирана; разрешенията за употреба трябва да бъдат съответно изменени. 
The product information for these medicinal products should be updated accordingly; therefore these marketing authorisations should be varied.
Освен това преждевременното раждане е установен рисков фактор за неонатална заболеваемост и смъртност. 
Furthermore, premature delivery is an established risk factor of neonatal morbidity and mortality.
Подробни обяснения на разликите от препоръката на PRAC 
Detailed explanation for the differences from the PRAC recommendation
Внимателният контрол на нивото на хидратация е от съществено значение, за да се избегне риск от белодробен оток при майката. 
Careful control of the level of hydration is essential to avoid the risk of maternal pulmonary oedema.
Приблизително 9% от 425-те жени в тези изпитвания са били изложени на въздействието на пероралната форма и приблизително 2% от съобщените нежелани събития са свързани с пероралната форма на лекарството. 
Approximately 9% of the 425 women in these trials were exposed to the oral formulation and approximately 2% of the reported adverse events were associated with the oral formulation of the drug.
Унгария счита, че е в интерес на ЕС въпросът да се отнесе към PRAC, и изразява опасения по отношение на дозировката и предупрежденията, посочени в информацията за продукта. 
Hungary considered it was in the interest of the Union to refer the matter to the PRAC and expressed concerns with regards to the posology and warnings reflected in the product information.
Това забавяне може да се използва, за да се приложат глюкокортикоиди или да се предприемат други мерки, за които е известно, че подобряват перинаталното здраве. 
This delay may be used to administer glucocorticoids or to implement other measures known to improve perinatal health.
Условията за отмяна на разрешенията за употреба на тези продукти, както е приложимо, са определени в Приложение IV. 
The conditions for the revocation of the marketing authorisations of these products, as applicable, are set out in Annex IV.
За перорален хексопреналин са налични много малко данни за безопасност. 
For oral hexoprenaline there are very few safety data.
Те трябва да се прилагат възможно най-рано след диагностицирането на преждевременно раждане и след оценка на пациентката, за да се изключат всякакви противопоказания за употреба. 
These should be administered as early as possible after the diagnosis of premature labour, and after evaluation of the patient to eliminate any contra-indications of use.
В 10 клинични проучвания, обхващащи 425 бременни жени, е съобщен само по един случай на ангина пекторис и аритмия. 
In 10 clinical studies comprising 425 pregnant women, angina pectoris and arrhythmia were reported only in one case each.
Това отново подчертава значението на внимателното медицинско наблюдение по време на терапията и поставя под въпрос безопасността на извънболничната токолиза с тербуталин. 
This again highlights the importance of close medical surveillance during therapy, and questions the safety of outpatient tocolysis with terbutaline.
Продължителността на лечение не трябва да надвишава 48 часа, тъй като данните показват, че основният ефект от токолитичната терапия е забавяне на раждането до 48 часа. 
The duration of treatment should not exceed 48 hours as data show that the main effect of tocolytic therapy is a delay in delivery of up to 48 hours.
Освен това по отношение на метода на прилагане на тези инжекционни форми трябва да се дават специални насоки. 
In addition specific guidance on the method of administration should be given for these injectable formulations.
Hibbard (1996 г.) е извършил проучване случай - контрола, за да изследва дали съществува връзка между дългосрочна перорална употреба на тербуталин и перипартална кардиомиопатия. 
Hibbard (1996) performed a casecontrol study to investigate whether there is an association between long-term oral terbutaline use and peripartum cardiomyopathy.
За тези конкретни продукти PRAC препоръчва оттегляне на продуктите от пазара. 
For these specific products a recall of the products is being recommended by the PRAC.
Това трябва да включва адекватна оценка на сърдечносъдовия статус на пациентката с наблюдение чрез електрокардиограма (ЕКГ) по време на цялото лечение, за да се установи първоначалната поява на евентуални сърдечносъдови събития и да се сведе до минимум понататъшният риск от сериозно сърдечносъдово събитие. 
This should include an adequate assessment of the patient's cardiovascular status with monitoring by electrocardiogram (ECG) throughout treatment in order to identify the early onset of cardiovascular events and further minimise the risk of a serious cardiovascular event.
Публикуваните проучвания предоставят противоречиви резултати и тълкувания относно безопасността на тербуталин (и бета-агонисти) при токолиза. 
Published studies deliver conflicting results and interpretations on the safety of terbutaline (and beta agonists) in tocolysis.
Лечението трябва да се провежда в благоприятни условия с подходящо оборудване за извършване на постоянно наблюдение на здравното състояние на майката и плода. 
Treatment should be carried out in facilities adequately equipped to perform continuous monitoring of maternal and foetus health status.
Прегледът на всички сърдечносъдови събития за салбутамол показва, че този лекарствен продукт може да предизвика сериозни нежелани сърдечносъдови събития, които могат да доведат до смърт на майката и/или плода. 
The review of all cardiovascular events for salbutamol showed this medicinal product can induce serious cardiovascular adverse events, which can result in the death of the mother and/or foetus.
С изключение на докладите относно рабдомиолиза и SCARs, случаите в по-голямата си част съответстват на познатия профил на безопасност на ритодрин. 
With the exception of reports on rhabdomyolysis and SCARs, the cases were mostly in accordance with the known safety profile of ritodrine.
Рискът за майката и плода би могло да се сведе до минимум, ако активните вещества се прилагат от акушер-гинеколози/лекари с опит в употребата на токолитични агенти. 
The risk to the mother and foetus could be minimised if active substances are administered by obstetricians/physicians experienced in the use of tocolytic agents.
Премахването на тези показания съгласно препоръката на PRAC, ще доведе до отмяната на тези разрешения за употреба. 
Removal of these indications as per the PRAC recommendation will result to the revocation of these marketing authorisations.
Четири пациентки без предшестваща сърдечна патология са развили перипартална кардиомиопатия, докато са били подложени на продължителен прием на перорален тербуталин с различна продължителност на лечение (9.5-53 дни). 
Four patients with no pre-existing cardiac pathology developed peripartum cardiomyopathy while on prolonged oral terbutaline for various treatment durations (9.5-53 days).
Пациентките трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци на нежелани сърдечносъдови реакции по време на цялото лечение. 
Patients should be closely monitored for signs of cardiovascular adverse reactions throughout treatment.
Поради това, в съответствие с членове 31 и 32 от Директива 2001/83/ЕО, PRAC препоръчва промяна на условията на разрешенията за употреба, или отмяна, както е приложимо, за всички лекарствени продукти, посочени в Приложение I и за които измененията в информацията за продукта са определени в Приложение III на препоръката. 
Therefore, in accordance with Articles 31 and 32 of Directive 2001/83/EC, the PRAC recommends the variation to the terms of the marketing authorisations, or revocation, as applicable, for all medicinal products referred to in Annex I and for which the amendments to the product information are set out in Annex III of the recommendation.
Тахикардия, сърцебиене и промени в кръвното налягане представляват около 2/3 от нежеланите събития, свързани с пероралната форма. 
Tachycardia, palpitations, and changes of blood pressure accounted for about 2/3 of the adverse events associated with the oral formulation.
Информацията относно фатални фетални или неонатални заболявания не е достатъчна, за да се направят заключения относно връзка с вътрематочно излагане на тербуталин. 
Information on fatal foetal or neonatal conditions was not sufficient to draw any conclusions on the association with intrauterine exposure to terbutaline.
18 сериозни сърдечносъдови случая, което показва, че не само предразположени, но също така и иначе здрави пациенти са развили сериозни сърдечносъдови усложнения. 
Regardless of this, 18 serious cardiovascular cases have been identified in EudraVigilance showing that, not only predisposed, but also otherwise healthy subjects have developed serious cardiovascular complications.
Предишни прегледи за безопасност подчертават риска от миокардна исхемия, свързана с употребата на SABA при акушерски показания, както и че тези продукти трябва да се употребяват с повишено внимание при токолиза и други акушерски показания. 
Previous safety reviews have highlighted the risk of myocardial ischaemia associated with the use of SABAs in obstetric indications and that these products should be used with caution in tocolysis, and other obstetric indications.
Като част от мерките за минимизиране на риска PRAC предлага преразгледани показания за парентералните форми, като се вземат предвид всички данни и ясно се посочат условията, при които тези продукти са показани. 
As part of the risk minimisation measures the PRAC proposed revised indications for the parenteral formulations taking all the data into account, and making clear the conditions for which these products are indicated.
Установени са общо 98 съобщения, които включват сърдечносъдови събития, като по-голямата част от тях са сърдечни аритмии като тахикардия или сърцебиене. 
A total of 98 reports which included cardiovascular events were identified, the majority of which were cardiac arrhythmias, such as, tachycardia or palpitations.
Две от съобщенията са за тахикардия, развила се до фатален изход. 
Two of the reports of tachycardia developed further and were fatal.
Някои от продуктите за перорална употреба или супозиториите, обхванати от тази процедура, са разрешени за употреба само при акушерски показания. 
Some of the products for oral use or suppositories referred in this procedure are authorised only in obstetric indications.
PRAC установява сериозни ограничения на данните за ефикасност за перорални и супозитории форми и отбеляза наличните нови данни и/или настоящи медицински познания за употребата на тези продукти при акушерски показания. 
The PRAC identified serious limitations of the efficacy data for oral and suppository formulations, and noted the available new evidence and/or current medical knowledge on the use of these products for obstetric indications.
След като отбелязва горепосоченото, PRAC стига до заключението, че съотношението полза/риск не е благоприятно за пероралните и форми и супозиториите с оглед на цялата налична информация за безопасност, по-специално по отношение на риска от сериозни сърдечносъдови събития и ограничена ефикасност. 
Having noted the above, the PRAC concluded that the benefit-risk balance is not favourable for the oral formulations and suppositories in view of the overall available safety data, in particular in relation to the risk of serious cardiovascular events, and limited efficacy.
Научни заключения и основания за отмяна или промяна, както е приложимо, на условията на разрешенията за употреба и подробни обяснения на разликите от препоръките на PRAC 
Scientific conclusions and grounds for revocation or variation as applicable to the terms of the marketing authorisations and detailed explanation for the differences from the PRAC recommendation