natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Освен това, тъй като не може да бъде идентифицирана конкретна група пациенти с по-малък риск от натрупване в мозъка или безопасно прагово ниво на задържане в мозъка, ограничаването на употребата на GdCA от линеен тип за определени показания или определени групи пациенти се счита за неподходящо. 
Furthermore, as no specific patient group with less risk of accumulation in the brain or a safe threshold level for retention in the brain could be identified, the restriction of the use of linear GdCAs to certain indications or certain groups of patients was considered not appropriate.
PRAC разгледа също двете линейни GdCA, гадоксетиновата киселина и гадобениновата киселина, по отношение на показанието за чернодробно изобразяване. 
PRAC also considered the two linear GdCAs, gadoxetic acid and gadobenic acid in the liver imaging indication.
Следователно, с оглед на доказателствата относно натрупването на гадолиний в мозъка и вероятните вредни ефекти и натрупването на гадолиний в други тъкани и идентифицирания свързан риск, и като се има предвид, че по-малко ограничителните мерки за минимизиране на риска не са осъществими или са недостатъчни, за да сведат риска от натрупване на гадолиний в мозъка и другите тъкани до приемливо ниво, PRAC счита, че временното спиране на разрешението за употреба на интравенозни GdCA от линеен тип е най-подходящата мярка за намаляване на рисковете, свързани с тези лекарствени продукти. 
Therefore, in view of the evidence regarding accumulation of Gd in brain and the plausible harmful effects, and accumulation of Gd in other tissues and the identified related risk, and considering that less restrictive risk minimisation measures are not feasible or not sufficient to bring the risk of accumulation of gadolinium in the brain and other tissues to an acceptable level, PRAC considered the suspension of the marketing authorisation of intravenous linear GdCAs is the most appropriate measure to mitigate the risks related to these products.
Усилването на Т1 сигнала е документирано в няколко неклинични и клинични проучвания, което показва, че данните са сходни при мишки, плъхове и хора. 
The T1 signal enhancement was documented in several non-clinical as well as clinical studies, demonstrating that the data is consistent across mouse, rat and human, which confirms the robustness of the findings of signal intensity increases.
В ежедневния живот има практически затруднения за прилагане на ефективно ограничаване на броя на приложените дози през целия живот на пациента. 
There are practical difficulties in clinical daily life for implementing an effective restriction of the number of doses administered during the lifetime of a patient.
Тези лекарствени продукти се подлагат на чернодробно усвояване и следователно имат клинична полза за изобразяване на слабо васкуларизирани чернодробни лезии, особено със забавена фаза, които не могат да бъдат адекватно проучени с вещества без чернодробно усвояване и по този начин да позволяват ранна диагностика на потенциално животозастрашаващи заболявания. 
These products undergo hepatic uptake, and have therefore a clinical utility for imaging poorly vascularised hepatic lesions, especially in the delayed phase imaging, that cannot be adequately studied with agents without hepatic uptake and thus allowing early diagnosis of potentially life threatening diseases.
Същевременно, тъй като не може да бъде определена конкретна група пациенти с по-малък риск от натрупване в мозъка или безопасно прагово ниво на задържане в мозъка, ограничаването на употребата на GdCA от линеен тип за определени показания или определени групи пациенти не се счита за подходящо. 
However, as no specific patient group with less risk of accumulation in the brain or a safe threshold level for retention in the brain could be identified, the restriction of the use of linear GdCAs to certain indications or certain groups of patients was considered not appropriate.
С макроцикличните контрастни вещества е наблюдавано само преходно увеличение на интензитета на Т1 сигнала и концентрацията на гадолиний (измерени чрез ICP-MS1, което не разграничава молекулната форма на гадолиний). 
Only a transient increase in T1signal intensity and gadolinium concentration (measured by ICP-MS1, thus not distinguishing the molecular form of Gd) was observed with macrocyclic agents.
По отношение на Magnevist (гадопентетинова киселина) за интраартикуларно инжектиране, предвид ниската доза, ограничения потенциал за многократна експозиция при пациенти и липсата на данни за мозъчно натрупване, CHMP счита, че ползите от този продукт превишават рисковете. 
• In relation to the Magnevist (gadopentetic acid) for intra-articular injection, in view of the low dose, the limited potential for repeated exposure for patients and the absence of evidence of brain accumulation, CHMP considered that the benefits of this product outweigh its risks.
Данните показват също вероятност от депозиране на макроцикличните контрастни вещества в мозъка, но увеличението на гадолиний е само преходно и претърпява ранно елиминиране. 
Data appears to suggest that macrocyclic agents are also deposited in the brain but show only a transient increase in Gd and undergo early washout.
Токсичност на натрупването на гадолиний в мозъка 
Toxicity of accumulation of Gd in the brain
GdCA продукти за интраартикуларно приложение 
Intra-articular GdCA products
Макроцикличните GdCA имат много нисък потенциал за задържане на гадолиний в тъканите. 
Macrocyclic GdCAs have a very low potential for retention of gadolinium in tissues, are very stable and have a low risk of dechelation.
Като се вземат предвид доказателствата за натрупване на GdCA в мозъка, факта, че линейните съединения са открити в мозъка в много по-голямо количество от макроцикличните съединения и че персистират в мозъка за по-дълъг период, и като се имат предвид токсичността на гадолиний, показана в неклинични проучвания, сериозните опасения относно потенциалните неврологични увреждания, отлагането в други тъкани, потенциалните рискове и идентифицираните рискове, свързани с употребата на GdCA от линеен тип (вкл. риска от НСФ и свързаните с гадолиний плаки), както и с оглед на цялостния профил на безопасността на тези вещества, PRAC потвърждава своето заключение, че ползата от увеличаване на контраста на МР изображенията на контрастните вещества от линеен тип за интравенозно приложение не надвишава известните и потенциални рискове на тези продукти. 
Taking into account the evidence of accumulation of GdCAs in the brain, the fact that linear compounds have been detected in the brain to a much higher amount than the macrocyclic compounds and that they persist in the brain for a longer period, and considering the toxicity of Gd shown in non-clinical studies, the serious concerns about potential neurological harm, deposition in other tissues and its potential risks, and the identified risks associated with the use of linear GdCAs (including the risk of NSF and the gadolinium-associated plaques) and in view of the whole safety profile of these agents, PRAC maintained its conclusion that that the benefit in enhancement of MR images of intravenous linear agents does not outweigh the known and potential risks of these products.
По отношение на Magnevist (гадопентетинова киселина) за интраартикуларно инжектиране, предвид ниската доза, ограничения потенциал за многократна експозиция при пациенти и липсата на данни за мозъчно натрупване, PRAC счита, че ползите от този продукт превишават рисковете. 
• In relation to the Magnevist (gadopentetic acid) for intra-articular injection, in view of the low dose, the limited potential for repeated exposure for patients and the absence of evidence of brain accumulation, PRAC considered that the benefits of this product outweigh its risks.
Високи нива на гадолиний с висока междуличностна вариабилност са открити при обработени с физиологичен разтвор контроли. 
• High Gd levels with high inter-individual variability were detected in saline-treated controls.
CHMP също заключи, че съществуват практически трудности за ефективно ограничаване на броя на приложените дози през целия живот на пациента. 
The CHMP also concluded that there are practical difficulties for an effective restriction of the number of doses administered during the lifetime of a patient.
Данните от неклинични проучвания също показват потенциал за освобождаване на гадолиний от хелатиращия лиганд в мозъка с линейни GdCA, но не и с макроциклични GdCA (Frenzel et al. 
Non-clinical evidence also shows potential for release of gadolinium from the chelating ligand in the brain with linear GdCAs, but not with macrocyclic GdCAs (Frenzel et al. 2017).
Поради това PRAC счита, че ползите от гадобениновата киселина и гадоксетиновата киселина превишават рисковете от приложението им в контекста на забавената фаза на чернодробно изобразяване. 
Therefore, PRAC considered that the benefits of gadobenic acid and gadoxetic acid outweigh their risks in the context of delayed phase liver imaging.
Въпреки че все още не е доказано, че неблагоприятните неврологични ефекти са причинени от натрупването на гадолиний в мозъка, данните за дългосрочната безопасност са ограничени. 
Although no adverse neurological effects have yet been demonstrated to be caused by gadolinium accumulation in the brain, long-term safety data are limited.
• CHMP взема предвид, че интравенозните вещества от линеен тип Multihance (гадобенинова киселина) и Primovist (гадоксетинова киселина) претърпяват чернодробно усвояване и следователно имат клинична полза за изобразяване на слабо васкуларизирани чернодробни лезии, особено при изображения със забавена фаза, които не могат да бъдат адекватно проучени с вещества без чернодробно усвояване и по този начин позволяват ранна диагностика на потенциално животозастрашаващи заболявания. 
• The CHMP took into account that the linear intravenous agents, Multihance (gadobenic acid) and Primovist (gadoxetic acid), undergo hepatic uptake, and therefore have clinical utility for imaging poorly vascularised hepatic lesions, especially in the delayed phase imaging, that cannot be adequately studied with agents without hepatic uptake and thus allowing early diagnosis of potentially life threatening diseases.
PRAC също заключи, че съществуват практически трудности за ефективно ограничаване на броя на приложените дози през целия живот на пациента. 
The PRAC also concluded that there are practical difficulties for an effective restriction of the number of doses administered during the lifetime of a patient.
• PRAC взема предвид, че интравенозните вещества от линеен тип Multihance (гадобенинова киселина) и Primovist (гадоксетинова киселина) претърпяват чернодробно усвояване и следователно имат клинична полза за изобразяване на слабо васкуларизирани чернодробни лезии, особено при изображения със забавена фаза, които не могат да бъдат адекватно проучени с вещества без чернодробно усвояване и по този начин позволяват ранна диагностика на потенциално животозастрашаващи заболявания. 
• The PRAC took into account that the linear intravenous agents, Multihance (gadobenic acid) and Primovist (gadoxetic acid), undergo hepatic uptake, and therefore have clinical utility for imaging poorly vascularised hepatic lesions, especially in the delayed phase imaging, that cannot be adequately studied with agents without hepatic uptake and thus allowing early diagnosis of potentially life threatening diseases.
Нежеланите събития могат да включват атаксия, тремор и други двигателни нарушения. 
These areas are involved in the regulation of voluntary and involuntary movement; adverse events could potentially include events such as ataxia, tremors and other movement disorders.
Поради това CHMP препоръчва изменение на условията на разрешенията за употреба за лекарствени продукти, съдържащи гадобутрол за интравенозно приложение, гадотеринова киселина, гадотеридол, гадоксетинова киселина, гадобенинова киселина за интравенозно приложение при показанието за чернодробно изобразяване, гадотеринова киселина за интраартикуларно приложение и гадопентетинова киселина за интраартикуларно приложение. 
Therefore the CHMP recommends the variation to the terms of the marketing authorisations for medicinal products containing intravenous gadobutrol, gadoteric acid, gadoteridol, gadoxetic acid, intravenous gadobenic acid in the indication of liver imaging, intra-articular gadoteric acid and intraarticular gadopentetic acid.
Освен това в неклинични и клинични проучвания чрез мас-спектрометрия са открити ниски концентрации на гадолиний-съдържащи контрастни вещества от линеен тип, както и на макроциклични вещества. 
In addition, low concentrations of linear gadolinium agents as well as macrocyclic agents were detected in non-clinical and clinical studies via mass spectrometry.
PRAC разгледа резултатите от две интраиндивидуални кръстосани сравнения на 0,1 mmol/kg телесно тегло с Multihance спрямо 0,1 mmol/kg телесно тегло на две активни съставки, използвани за сравнение (гадопентетат димеглумин и гадодиамид), при пациенти с известно или предполагаемо заболяване на мозъка или гръбнака, на които е проведено изследване с ЯМР на централната нервна система (ЦНС) 
Indeed, PRAC considered the results of two intra-individual, crossover comparisons of 0.1 mmol/kg body weight with Multihance vs 0.1 mmol/kg body weight of two active comparators (gadopentetate dimeglumine and gadodiamide), in patients with known or suspected brain or spine disease undergoing MRI of the central nervous system (CNS) (MH-109, MH-130) and concluded that the studies were using a blinded comparison of MRI images obtained with two GdCAs side by side and have produced results favouring Multihance on the basis of brighter appearance of the images, but not reflecting any difference in the diagnostic information available or the impact on diagnostic thinking, patient management or clinical outcome.
Освен това чрез трансмисионна електронна микроскопия (ТЕМ) са открити плътни отлагания в различни тъкани след приложение на GdCA, които се считат за отлагания на гадолиний. 
• Furthermore, dense deposits in various tissues were detected after GdCA administration by Transmission electron microscopy (TEM), which were regarded as Gd deposits.
Гадобениновата киселина се усвоява от черния дроб. 
Gadobenic acid undergoes hepatic uptake.
Плаки, свързани с гадолиний 
Gadolinium-associated plaques
В неклинични и клинични проучвания е съобщено за натрупване на гадолиний в редица други тъкани, включително в черния дроб, бъбреците, мускулите, кожата и костите. 
• Gadolinium accumulation has also been reported in a range of other tissues including the liver, kidney, muscle, skin and bone in non-clinical and clinical studies.
Съотношението полза/риск за лекарствените продукти, съдържащи гадобутрол за интравенозно приложение, а именно гадотеринова киселина, гадотеридол, гадоксетинова киселина, гадобенинова киселина за интравенозно приложение при показанието за чернодробно изобразяване, гадотеринова киселина за интраартикуларно приложение и гадопентетинова киселина за интраартикуларно приложение, е благоприятно, при спазване на съгласуваните промени в информацията за продукта: 
The benefit-risk balance of medicinal products containing intravenous gadobutrol, gadoteric acid, gadoteridol, gadoxetic acid, intravenous gadobenic acid in the indication of liver imaging, intra-articular gadoteric acid and intra-articular gadopentetic acid is favourable subject to agreed changes to the product information:
2017 описват, че след една седмица натрупаният гадолиний все още намалява. 
Smith et al. 2017 described that stored Gd still decreases after one week so that obviously a transiently stored pool exists which is different from the material that persists long-term.
Въпреки че не са доказани неблагоприятни неврологични ефекти като когнитивни или двигателни нарушения, причинени от натрупване на гадолиний в мозъка, данните за дългосрочната безопасност са ограничени. 
• Although no adverse neurological effects, such as cognitive or movement disorders, have been demonstrated to be caused by gadolinium accumulation in the brain, long-term safety data are limited.
Нивото на гадолиний в тъканите на обработени с физиологичен разтвор контролни животни е високо и особено силно променливо. 
• The rather high and particularly highly variable Gd tissue level in saline control animals.
Поради това CHMP счита, че в контекста на чернодробното изобразяване ползите от гадобениновата киселина и гадоксетиновата киселина превишават рисковете, свързани с тези продукти. 
Therefore, the CHMP considered that the benefits of gadobenic acid and gadoxetic acid outweigh the risks related to these products in the context of liver imaging.
По отношение на валидността на ex-vivo проучването на разпределението, проведено от Frenzel et al (2017), PRAC признава, че проучването не допринася за разбирането точно в каква форма контрастните вещества на базата на гадолиний се натрупват в организма. 
Regarding the validity of an ex-vivo distribution study by Frenzel et al (2017), PRAC acknowledged the study does not contribute to the understanding in which form exactly Gd-based contrast agents are stored in the body, however PRAC considered that the study confirms, in line with other studies, that linear chelators lead to a higher amount of stored Gd and that there is a difference between linear and macrocyclic chelators in respect to binding to insoluble macromolecules.
Въпреки че все още не е доказано, че неблагоприятните неврологични ефекти като когнитивни или двигателни нарушения са причинени от натрупване на гадолиний в мозъка, данните за дългосрочната безопасност са ограничени. 
• Although no adverse neurological effects, such as cognitive or movement disorders, have yet been demonstrated to be caused by gadolinium accumulation in the brain, long-term safety data are limited.
Неклиничните данни също показват потенциал за освобождаване на гадолиний от хелатиращия лиганд в мозъка с GdCA от линеен тип. 
Non-clinical evidence also shows potential for release of gadolinium from the chelating ligand in the brain with linear GdCAs; the potential of release from the chelating ligand is not seen with macrocyclic GdCAs.
Възможни са вредни ефекти и потенциално взаимодействие с болестни процеси предвид данните, подкрепящи дехелатирането на вещества от линеен тип in vivo и известната токсичност на нехелатирания гадолиний на базата на неклинични данни“. 
Harmful effects and potential interaction with disease processes are possible in view of data supporting dechelation of linear agents in vivo and the known toxicity of unchelated gadolinium based on non-clinical data”.
По отношение на неклиничните проучвания е показано, че нехелатирания гадолиний под формата на гадолиниев хлорид се оказва токсичен с ефекти, включително клетъчна некроза, фиброза и лезии, свързани с минерално отлагане (Spencer et al. 
With regards to non-clinical studies, unchelated gadolinium in the form of gadolinium chloride has been shown to be toxic with effects including cellular necrosis, fibrosis, and lesions related to mineral deposition (Spencer et al. 1997; Rees et al. 1997), and an in vitro study in rat neurons reported gadolinium-induced cytotoxicity via oxidative injury (Xia et al. 2011).
Вредните ефекти и потенциалното взаимодействие с болестните процеси са вероятни с оглед на данните за стабилността, които предполагат дехелатиране на веществата от линеен тип in vivo и известната токсичност на нехелатирания гадолиний. 
Harmful effects and potential interaction with disease processes are plausible in view of stability data suggesting dechelation of linear agents in vivo and the known toxicity of unchelated gadolinium.
Гликозаминогликаните, например хепарин, могат да се свързват с гадолиний и по този начин да го отстранят от неговия фармакологичен хелатор. 
Particularly zinc, copper and iron (Frenzel et al., 2008) are described as competing metals which can liberate Gd; glycosaminoglycans like heparin may bind Gd and thereby remove it from its pharmacological chelator.
Съотношението полза/риск за лекарствените продукти, съдържащи гадобутрол за интравенозно приложение, а именно гадотеринова киселина, гадотеридол, гадоксетинова киселина, гадобенинова киселина за интравенозно приложение при показанието за чернодробно изобразяване, гадотеринова киселина за интраартикуларно приложение и гадопентетинова киселина за интраартикуларно приложение, е благоприятно, при спазване на измененията в информацията за продукта. 
The CHMP, as a consequence, considers that the benefit-risk balance of medicinal products containing intravenous gadobutrol, gadoteric acid, gadoteridol, gadoxetic acid, intravenous gadobenic acid in the indication of liver imaging, intra-articular gadoteric acid and intra-articular gadopentetic acid remains favourable subject to amendments to the product information.
Поради това PRAC счита, че в контекста на чернодробното изобразяване ползите от гадобениновата киселина и гадоксетиновата киселина превишават рисковете, свързани с тези продукти. 
Therefore, the PRAC considered that the benefits of gadobenic acid and gadoxetic acid outweigh the risks related to these products in the context of liver imaging.
Възможни са вредни ефекти и потенциално взаимодействие с болестни процеси предвид данните, подкрепящи дехелатирането на вещества от линеен тип in vivo и известната токсичност на нехелатирания гадолиний на базата на неклинични данни. 
Harmful effects and potential interaction with disease processes are possible in view of data supporting dechelation of linear agents in vivo and the known toxicity of unchelated gadolinium based on non-clinical data.
Депозиране на гадолиний в мозъка 
Deposition of gadolinium in the brain
2016a; Kartamihardja et al. 
In non-clinical studies (Robert et al. 2016 Lohrke et al. 2015; Lohrke et al. 2016; Kartamihardja et al. 2016a; Kartamihardja et al. 2016b; Smith et al. 2017; Rasschaert et al. 2016; MAH unpublished studies) the levels were typically around 10-fold higher with linear agents.
Вероятни са вредни ефекти и потенциално взаимодействие с болестни процеси предвид данните, подкрепящи дехелатирането на линейни вещества in vivo и известната токсичност на нехелатирания гадолиний. 
Harmful effects and potential interaction with disease processes are plausible in view of data supporting dechelation of linear agents in vivo and the known toxicity of unchelated gadolinium.
Като взема предвид цялостния профил на безопасност, включително допълнителния потенциален риск от увреждане от натрупването в мозъка и другите тъкани, CHMP счита, че при GdCA от линеен тип за интравенозно приложение, а именно гадобенинова киселина (при всички показания освен чернодробно изобразяване), гадодиамид, гадопентетинова киселина и гадоверсетамид, рисковете превишават ползите. 
• The CHMP considered that the risk related to linear intravenous GdCAs gadobenic acid (in all indications besides liver imaging), gadodiamide, gadopentetic acid, and gadoversetamide, taking into account the whole safety profile, including the additional potential risk of harm from brain and other tissues accumulation outweighs the benefits.
GdCA продукти от линеен тип 
Linear GdCAs products
Натрупване на гадолиний в мозъка 
Accumulation of Gd in the brain
Като взема предвид цялостния профил на безопасност, включително допълнителния потенциален риск от увреждане от натрупването в мозъка и другите тъкани, PRAC счита, че при GdCA от линеен тип за интравенозно приложение, а именно гадобенинова киселина (при всички показания освен чернодробно изобразяване), гадодиамид, гадопентетинова киселина и гадоверсетамид, рисковете превишават ползите. 
• The PRAC considered that the risk related to linear intravenous GdCAs gadobenic acid (in all indications besides liver imaging), gadodiamide, gadopentetic acid, and gadoversetamide, taking into account the whole safety profile, including the additional potential risk of harm from brain and other tissues accumulation outweighs the benefits.
Обикновено се наблюдава отговор в рамките на три-четири дни. 
A response is normally seen within three to four days.
Дата на последно актуализиране на текста 18/09/2015. 
This summary was last updated on 18/09/2015.