natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Наблюдавани са ефекти върху сперматогенезата при животни, на които е даван дабрафениб. 
Effects on spermatogenesis have been observed in animals given dabrafenib.
Незабавно се обадете на Вашия лекар или медицинска сестра, ако получите високо кръвно налягане, ако кръвното Ви налягане се влоши, или ако имате силно главоболие, световъртеж или замаяност. 
Call your doctor or nurse right away if you develop high blood pressure, your blood pressure worsens, or you have severe headache, light-headedness, or dizziness.
Приемът на Mekinist или на комбинацията Mekinist и дабрафениб може да причини сериозен кръвоизлив, включително в мозъка, храносмилателната система (стомаха, ректума, червата), белия дроб и други органи, и да доведе до смърт. 
Taking Mekinist or the combination of Mekinist and dabrafenib can cause serious bleeding including in your brain, the digestive system (such as stomach, rectum or intestine), lungs, and other organs, and can lead to death.
• имате някакви проблеми с черния дроб. 
• have any liver problems.
Няма клинични данни при пациенти с умерено тежко и тежко чернодробно увреждане и затова не може да се определи потенциалната нужда от промяна на началната доза. 
There are no clinical data in patients with moderate or severe hepatic impairment; therefore, the potential need for starting dose adjustment cannot be determined.
В клиничните изпитвания са проучвани само пациенти с кожен меланом. 
In the clinical trials only patients with cutaneous melanoma were studied.
пожълтяване на кожата или на бялото на очите (жълтеница); 
• yellowing of your skin or the whites of your eyes (jaundice)
54% от пациентите са имали <3 засегнати от заболяването области на изходно ниво. 
Overall, 54% of subjects had <3 disease sites at baseline.
Филмирана таблетка 7 таблетки 30 таблетки 
7 tablets 30 tablets
Пациентите мъже, приемащи траметиниб в комбинация с дабрафениб, трябва да бъдат информирани за потенциалния риск за увреждане на сперматогенезата, което може да бъде необратимо. 
Male patients taking trametinib in combination with dabrafenib should be informed of the potential risk for impaired spermatogenesis, which may be irreversible.
Фармакокинетиката на траметиниб е характеризирана при 223 пациенти, включени в клинични изпитвания с траметиниб, които са имали леко бъбречно увреждане и 35 пациенти с умерено тежко бъбречно увреждане, като е изпозван популационен фармакокинетичен анализ. 
The pharmacokinetics of trametinib were characterised in 223 patients enrolled in clinical trials with trametinib who had mild renal impairment and 35 patients with moderate renal impairment using a population pharmacokinetic analysis.
Траметиниб инхибира активирането на MEK от BRAF и инхибира киназната активност на MEK. 
Trametinib inhibits activation of MEK by BRAF and inhibits MEK kinase activity.
Въз основа на 153 събития (60 [14%] в рамото на комбинираната терапия и 93 [22%] в рамото на плацебо), съответстващи на 26% информационна фракция от общата цел от 597 събития, свързани с ОП, изчисленият коефициент на риск за ОП е 0,57 (95% CI: 0,42; 0,79; p=0,0006). 
Based on 153 events (60 [14%] in the combination arm and 93 [22%] in the placebo arm) corresponding to a 26% information fraction of the total target of 597 OS events, the estimated hazard ratio for OS was 0.57 (95% CI: 0.42, 0.79; p=0.0006).
Проучванията при млади животни показват наличие на нежелани ефекти на траметиниб, които не са наблюдавани при възрастните животни (вж. точка 5.3). 
Studies in juvenile animals have shown adverse effects of trametinib which were not observed in adult animals (see section 5.3).
Терапевтичният отговор е продължителен, с медиана на ПнО в популацията с предшестващо лечение достигаща 9,8 месеца (95% CI, 6,9, 16,0) според оценката на изследователя. 
The response was durable with median DoR in the previously-treated population reaching 9.8 months (95% CI, 6.9, 16.0) by investigator assessment.
Други могат да развият друг вид рак, наречен базално клетъчен карцином (БКК). 
Others may develop a type of skin cancer called basal cell carcinoma (BCC).
В проучване при кучета, при които траметиниб и дабрафениб са прилагани в комбинация в продължение на 4 седмици, признаците на гастроинтестинална токсичност и понижен брой на лимфните клетки в тимуса се наблюдават при по-ниска експозиция, отколкото при самостоятелно прилагане на траметиниб при кучета. 
In a study in dogs in which trametinib and dabrafenib were given in combination for 4 weeks, signs of gastro-intestinal toxicity and decreased lymphoid cellularity of the thymus were observed at lower exposures than in dogs given trametinib alone.
Няма данни за траметиниб при пациенти с тежко бъбречно увреждане и затова не може да се определи потенциалната нужда от промяна на началната доза. 
There are no data with trametinib in patients with severe renal impairment; therefore, the potential need for starting dose adjustment cannot be determined.
Вашата сърдечна функция преди и по време на лечението; 
Your doctor should check your heart function before and during treatment.
Траметиниб не е субстрат на CYP ензимите или на транспортерите BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 и MATE1. 
Trametinib is not a substrate of CYP enzymes or of the transporters BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2, and MATE1.
Ако настъпи кръвоизлив, пациентите трябва да бъдат лекувани според клиничните показания. 
If haemorrhage occurs, patients should be treated as clinically indicated.
В интегрираната популация за безопасност на лечение с траметиниб в комбинация с дабрафениб понижение на LVEF се съобщава при 6% (65/1076) от пациентите, като повечето случаи са били асимптоматични или обратими. 
In the integrated safety population of trametinib in combination with dabrafenib, decreased LVEF has been reported in 6% (65/1076) of patients, with most cases being asymptomatic and reversible.
Трябва да използвате друг ефективен метод за контрацепция, като бариерен метод (напр. кондом), докато приемате това лекарство, за да не забременеете. 
You need to use another effective method of birth control so you do not become pregnant while you are taking this medicine.
Лекарствата за предпазване от бременност, които съдържат хормони (като хапчета, инжекции или лепенки), могат да не действат достатъчно добре, докато приемате Mekinist или комбинирано лечение (Mekinist както и дабрафениб). 
• Birth control using hormones (such as pills, injections or patches) may not work as well if you are taking Mekinist or combination treatment (Mekinist as well as dabrafenib).
НП = неприложимо 
NA = Not applicable
Вашият лекар може да препоръча да Ви се направи очен преглед преди да приемете и докато приемате Mekinist. 
Your doctor may advise an eye examination before you take Mekinist and while you are taking it.
Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) със защитена от деца полипропиленова запушалка. 
High-density polyethylene (HDPE) bottle with child-resistant polypropylene closure.
Таблица 5 Нежелани реакции, съобщени в интегрираната популация за безопасност на лечение с траметиниб в комбинация с дабрафениб в проучванията MEK115306, MEK116513 
Table 5 Adverse reactions reported in the integrated safety population of trametinib in combination with dabrafenib in the studies MEK115306, MEK116513
Резултатът за преживяемост без прогресия е бил сходен в подгрупата на пациенти с меланом, позитивен за V600K мутация (HR = 0,50; [95% CI: 0,18; 1,35], p=0,0788). 
The PFS result was consistent in the subgroup of patients with V600K mutation positive melanoma (HR=0.50; [95% CI: 0.18, 1.35], p=0.0788).
„Сърдечни проблеми“ по-горе в точка 4); 
problems” earlier in section 4)
имате или някога сте имали проблеми с белите дробове или дишането; 
• have or have ever had lung or breathing problems.
След единични и многократни дози траметиниб, главният циркулиращ компонент в плазмата е изходното съединение траметиниб. 
Following single and repeated doses of trametinib, trametinib as parent is the main circulating component in plasma.
Проучването показва статистически значима разлика по отношение на първичната крайна точка на ПБП между терапевтичните рамена, с медиана на ПБП 16,6 месеца в рамото на плацебо и все още недостигната в рамото на комбинираната терапия (HR: 0,47; 95% доверителен интервал: (0,39; 0,58); p=1,53×10 
The study showed a statistically significant difference for the primary outcome of RFS between treatment arms, with a median RFS of 16.6 months for the placebo arm and not yet reached for the combination arm (HR: 0.47; 95% confidence interval: (0.39, 0.58); p=1.53×10
До 3-ма на 100 души, приемащи Mekinist в комбинация с дабрафениб могат да развият различен вид рак, наречен кожен сквамозноклетъчен карцином (кСКК). 
Up to 3 in 100 people taking Mekinist in combination with dabrafenib may develop a different type of skin cancer called cutaneous squamous cell carcinoma (cuSCC).
Тъй като не може да се изключи, че силните инхибитори на чернодробния P-gp могат да доведат до повишени нива на траметиниб, необходимо е повишено внимание при едновременно прилагане на траметиниб с лекарствени продукти, които са силни инхибитори на P-gp (напр. верапамил, циклоспорин, ритонавир, хинидин, итраконазол). 
As it cannot be excluded that strong inhibition of hepatic P-gp may result in increased levels of trametinib, caution is advised when co-administering trametinib with medicinal products that are strong inhibitors of P-gp (e.g. verapamil, cyclosporine, ritonavir, quinidine, itraconazole).
Повечето от находките са обратими след възстановяване до състояние на пълно очистване от лекарството. 
Most of the findings are reversible after drug-free recovery.
Процентът пациенти, получили нежелани реакции (НР) и сериозни нежелани реакции (СНР), е бил сходен при пациентите на възраст <65 и тези на възраст ≥65 години. 
The proportion of subjects experiencing adverse reactions (AR) and serious adverse reactions (SAR) was similar in the subjects aged <65 years and those aged ≥65 years.
Как изглежда Mekinist и какво съдържа опаковката 
What Mekinist looks like and contents of the pack
Траметиниб трябва да се спре окончателно при пациентите с левокамерна сърдечна дисфункция Степен 3 или Степен 4 или клинично значимо понижаване на LVEF, което не се възстановява в рамките на 4 седмици (вж. точка 4.4). 
Trametinib should be permanently discontinued in patients with Grade 3 or 4 left ventricular cardiac dysfunction or clinically significant LVEF reduction which does not recover within 4 weeks (see section 4.4).
Кървене от различни места, включително вътречерепен кръвоизлив и кръвоизлив с летален изход ж Болка в горна коремна област и болка в долна коремна област з 
Bleeding from various sites, including intracranial bleeding and fatal bleeding g Abdominal pain upper and abdominal pain lower h
Траметиниб не е бил генотоксичен в проучвания, оценяващи обратни мутации при бактерии, хромозомни аберации в клетки на бозайници и микроядра в костен мозък на плъхове. 
Trametinib was not genotoxic in studies evaluating reverse mutations in bacteria, chromosomal aberrations in mammalian cells and micronuclei in the bone marrow of rats.
Пациентите на възраст ≥65 години е по-вероятно да получат СНР и НР, които да доведат до трайно спиране на лекарствения продукт, понижаване на дозата и прекъсване на приема, отколкото тези на възраст <65 години. 
Patients ≥65 years were more likely to experience SARs and ARs leading to permanent discontinuation of medicinal product, dose reduction and dose interruption than those <65 years.
Ако е възможно вземете таблетките Mekinist и капсулите дабрафениб със себе си. 
Take Mekinist tablets and dabrafenib capsules with you when possible.
Започнете отново лечение с траметиниб с по-ниска доза (намалена с 0,5 mg) или спрете лечението с траметиниб при пациенти, които приемат траметиниб 1 mg дневно. 
Resume trametinib at a lower dose (reduced by 0.5 mg) or discontinue trametinib in patients taking trametinib 1 mg daily.
Медианата на ОП и изчислената 1-годишна, 2-годишна, 3-годишна, 4-годишна и 5-годишна честота на преживяемост са посочени в Таблица 8. 
Median OS and estimated 1-year, 2-year, 3-year, 4-year and 5-year survival rates are presented in Table 8.
Степен 2-3 отлепване на пигментния епител на ретината с подобрение до Степен 0-1 в рамките на 3 седмици 
Grade 2-3 RPED that improves to Grade 0-1 within 3 weeks
Уведомете Вашия лекар, ако имате някакви белодробни проблеми или проблеми с дишането, включително затруднено дишане, съпроводено със суха кашлица, задух и умора. 
Tell your doctor if you have any lung or breathing problems, including difficulty in breathing often accompanied by a dry cough, shortness of breath and fatigue.
Ефекти на траметиниб върху лекарствометаболизиращи ензими и върху транспортери: In vitro и in vivo данни предполагат, че е малко вероятно траметиниб да повлияе фармакокинетиката на други лекарствени продукти. 
Effects of trametinib on drug-metabolising enzymes and transporters: In vitro and in vivo data suggest that trametinib is unlikely to affect the pharmacokinetics of other medicinal products.
Приемът на Mekinist или на комбинацията Mekinist и дабрафениб може да повиши риска от перфорация на стената на червата. 
Taking Mekinist or the combination of Mekinist and dabrafenib may increase the risk of developing holes in the gut wall.
Вторичните крайни точки включват обща преживяемост (ОП; основна вторична крайна точка), липса на рецидив (ЛНР) и преживяемост без далечни метастази (ПБДМ). 
Secondary endpoints include overall survival (OS; key secondary endpoint), freedom from relapse (FFR) and distant metastasis-free survival (DMFS).
Mekinist в комбинация с дабрафениб се използва също за предпазване от повторна поява на меланом, след като той е бил отстранен оперативно. 
Mekinist in combination with dabrafenib is also used to prevent melanoma from coming back after it has been removed by surgery.
Нежеланите реакции, които може да наблюдавате докато приемате Mekinist в комбинация с дабрафениб са както следва: 
The side effects that you may see when you take Mekinist in combination with dabrafenib are as follows:
Ако отлепването на пигментния епител на ретината се влоши, следвайте дадените по-долу инструкции и спрете лечението с траметиниб за период до 3 седмици. 
If RPED worsens follow instructions below and withhold trametinib for up to 3 weeks.
Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост (OS - ad hoc анализ 20 май 2013 г.) 
Figure 3 Kaplan-Meier curves of overall survival (OS -ad hoc analysis 20 May 2013)
Незабавно се свържете с Вашия лекар, ако получите тежък кожен обрив с някой от следните симптоми: мехури по кожата, мехури или язви в устата, белене на кожата, повишена температура, зачервяване или подуване на лицето или стъпалата на краката. 
Contact your doctor immediately if you get a severe skin rash with any of the following symptoms: blisters on your skin, blisters or sores in your mouth, peeling of your skin, fever, redness or swelling of your face, or soles of your feet.
Рискът от кръвоизлив може да е повишен при едновременно приложение на антитромботична или антикоагулантна терапия. 
The risk of haemorrhage may be increased with concomitant use of antiplatelet or anticoagulant therapy.
За първичната крайна точка оценена от изследователя СОО, СОО в популацията, повеждаща първа линия терапия е била 61,1% (95% CI, 43,5%, 76,9%), а в популацията с предшестващо лечение - 66,7% (95% CI, 52,9%, 78,6%). 
For the primary endpoint of investigator-assessed ORR, the ORR in the first-line population was 61.1% (95% CI, 43.5%, 76.9%) and in the previously-treated population was 66.7% (95% CI, 52.9%, 78.6%).
Дълбока венозна тромбоза (ДВТ)/Белодробна емболия (БЕ) 
Deep vein thrombosis (DVT)/Pulmonary embolism (PE)
В проучвания за токсичност по време на ембриофеталното развитие при плъхове и зайци траметиниб е индуцирал токсичност при майката и токсичност за развитието. 
In embryo-foetal developmental toxicity studies in rats and rabbits, trametinib induced maternal and developmental toxicity.
Ефекти на други лекарства върху траметиниб: In vivo и in vitro данни показват, че е малко вероятно фармакокинетиката на траметиниб да се повлияе от други лекарствени продукти. 
Effects of other drugs on trametinib: In vivo and in vitro data suggest that the pharmacokinetics of trametinib are unlikely to be affected by other medicinal products.
Проучвания за канцерогенност не са провеждани с траметиниб. 
Carcinogenicity studies with trametinib have not been conducted.
Химиотерапия (n = 108) 
Chemotherapy (n=108)
Инфекция на кожата (целулит); 
• Infection of the skin (cellulitis)
При пациентите, приемащи траметиниб в комбинация с дабрафениб, пирексията може да бъде придружена от силна треска, дехидратация и хипотония, които в някои случаи могат да доведат до остра бъбречна недостатъчност. 
In patients receiving trametinib in combination with dabrafenib, pyrexia may be accompanied by severe rigors, dehydration, and hypotension which in some cases can lead to acute renal insufficiency.
*Моля обърнете се към КХП на дабрафениб, Дозировка и начин на приложение, за указания относно лечението с дабрафениб като монотерапия. 
*Please refer to the dabrafenib SmPC, Posology and method of administration, for dosing instructions for treatment with dabrafenib monotherapy.
Ако сте пропуснали да приемете Mekinist 
If you forget to take Mekinist
При пациенти с меланом, позитивен за BRAF и NRAS мутации, приложението на траметиниб е довело до дозозависими промени в туморните биомаркери, включително инхибиране на фосфорилирана ERK, инхибиране на Ki67 (маркер за клетъчна пролиферация) и повишаване на p27 (маркер за апоптоза). 
In patients with BRAF and NRAS mutation positive melanoma, administration of trametinib resulted in dose-dependent changes in tumour biomarkers including inhibition of phosphorylated ERK, inhibition of Ki67 (a marker of cell proliferation), and increases in p27 (a marker of apoptosis).
Пациенти с левокамерна дисфункция, със сърдечна недостатъчност клас ІІ, ІІІ или ІV по класификацията на Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart Association), с остър коронарен синдром през последните 6 месеца, с клинично значими неконтролирани аритмии и с неконтролирана хипертония, са изключвани от клинични изпитвания. 
Patients with left ventricular dysfunction, New York Heart Association Class II, III, or IV heart failure, acute coronary syndrome within the past 6 months, clinically significant uncontrolled arrhythmias, and uncontrolled hypertension were excluded from clinical trials; safety of use in this population is therefore unknown.
Фигура 4 Криви на Kaplan-Meier за ПБП за проучване BRF115532 (ITT популация, актуализирани резултати) 
Figure 4 Kaplan-Meier RFS curves for Study BRF115532 (ITT population, updated results)
В клиничните изпитвания с комбинацията траметиниб и дабрафениб 11 пациенти съобщават за предозиране с траметиниб (4 mg); не са съобщени сериозни нежелани събития. 
In clinical trials with the combination of trametinib and dabrafenib 11 patients reported trametinib overdose (4 mg); no SAEs were reported.
Оценената от изследователя степен на отговор е била 15% (95% CI: 4,4, 34,9), а медианата на ПБП е била 3,6 месеца (95% CI: 1,9, 5,2). 
The investigator-assessed confirmed response rate was 15% (95% CI: 4.4, 34.9) and the median PFS was 3.6 months (95% CI: 1.9, 5.2).
Средните концентрации на траметиниб, наблюдавани след многократно приложение на доза от 2 mg веднъж дневно, надвишават предклиничната таргетна концентрация за 24-часовия интервал на прилагане, като така осигуряват непрекъснато инхибиране на MEK пътя. 
The mean trametinib concentrations observed following repeat dose administration of 2 mg once daily exceeds the preclinical target concentration over the 24-hr dosing interval, thereby providing sustained inhibition of the MEK pathway.
Ядро на таблетката Манитол (E421) 
Mannitol (E421)
имате сърдечни проблеми, като сърдечна недостатъчност (която може да предизвика задух, затруднено дишане в легнало положение, оток на ходилата или краката) или проблеми със сърдечния ритъм. 
• have heart problems such as heart failure (which can cause shortness of breath, difficulty in breathing when lying down, swelling of the feet or legs) or problems with the way your heart beats.
Признаците или симптомите на рабдомиолиза налагат подходяща клинична оценка и лечение според показанията. 
Signs or symptoms of rhabdomyolysis should warrant an appropriate clinical evaluation and treatment as indicated.
Моля, обърнете се към КХП на дабрафениб за информация относно начина на приложение, когато се прилага в комбинация с траметиниб. 
Please refer to dabrafenib SmPC for information on method of administration when given in combination with trametinib.
Въпреки че е малко вероятно експозицията на траметиниб да бъде повлияна от инхибирането на BSEP, не може да се изключи повишаване на нивата на траметиниб при прилагане на силни инхибитори на чернодробния P-gp (вж. точка 4.5). 
Although trametinib exposure is unlikely to be affected by inhibition of BSEP, increased levels of trametinib upon strong inhibition of hepatic P-gp cannot be excluded (see section 4.5).
Вашият лекар може да Ви взема кръвни проби, за да проследява чернодробната Ви функция, докато приемате това лекарство; 
Your doctor may take blood samples to monitor your liver function while you are taking this medicine.
Траметиниб е in vitro субстрат на ефлуксния транспортер P-gp. 
Trametinib is an in vitro substrate of the efflux transporter P-gp.
Тези меланоми обикновено се отстраняват оперативно и лечението с Mekinist и дабрафениб може да продължи без прекъсване. 
These melanomas are usually removed by surgery and treatment with Mekinist and dabrafenib can be continued without interruption.
Понижение на броя на червените кръвни клетки (анемия), тромбоцитите (клетките, които помагат на кръвта да се съсирва) и вид бели кръвни клетки (левкопения); 
• Decrease in number of red blood cells (anaemia), blood platelets (cells that help blood to clot),
При плъхове са наблюдавани хепатоцелуларна некроза и повишаване на трансаминазите след 8 седмици при ≥0,062 mg/kg/ден (приблизително 0,8 пъти клиничната експозиция при хора въз основа на AUC). 
In rats, hepatocellular necrosis and transaminase elevations were seen after 8 weeks at ≥0.062 mg/kg/day (approximately 0.8 times human clinical exposure based on AUC).
Mekinist може да причини възпаление на белите дробове (пневмонит или интерстициална белодробна болест). 
Mekinist can cause inflammation of the lung (pneumonitis or interstitial lung disease).
Когато триметиниб и дабрафениб се приемат в комбинация, дозата траметиниб трябва да се приема по едно и също време всеки ден или със сутрешната или с вечерната доза дабрафениб. 
When trametinib and dabrafenib are taken in combination, the once-daily dose of trametinib should be taken at the same time each day with either the morning dose or the evening dose of dabrafenib.
Медианата на общата преживяемост (ОП) и изчислената 1-годишна, 2-годишна, 3-годишна, 4годишна и 5-годишна честота на преживяемост са посочени в Таблица 6. 
Median OS and estimated 1-year, 2-year, 3-year, 4-year and 5-year survival rates are presented in Table 6.
Установено е, че траметиниб е инхибитор in vitro на CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, индуктор на CYP3A4 и инхибитор на транспортерите OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp и BCRP. 
Trametinib was found to be an in vitro inhibitor of CYP2C8, CYP2C9 and CYP2C19, an inducer of CYP3A4 and an inhibitor of the transporters OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P-gp and BCRP.
В интегрираната популация за безопасност на лечение с траметиниб в комбинация с дабрафениб (n = 1076) 265 пациенти (25%) са били на възраст ≥65 години; 62 пациенти (6%) са били на възраст ≥75 години. 
In the integrated safety population of trametinib in combination with dabrafenib (n=1,076) 265 patients (25%) were ≥65 years of age; 62 patients (6%) were ≥75 years of age.
Повечето пациенти (94%), включени в кохортите, лекувани с комбинирана терапия, са имали ECOG скор за функционално състояние 0 или 1, 26 (28%) са били непушачи. 
Most patients (94%) enrolled in the combination-therapy-treated cohorts had an ECOG performance status of 0 or 1.