natgillin/translations-raw huggingface dataset:
PRAC обаче счита, че сведенията за натрупването в мозъка и клиничните последици от това трябва да бъдат допълнително проучени в подходящата рамка, поради което е необходимо преразглеждане на равнище ЕС. 
However, the PRAC considered that the knowledge about brain accumulation and its clinical consequences needed to be further investigated in the appropriate framework, requiring therefore a review at EU level.
Освен това е възможно честотата и времето на приложенията да не са напълно вписани в пациентското досие на рентгенолога и/или достъпни за бъдещ контакт с рентгенолог или общопрактикуващ лекар, тъй като пациентът е променил рентгенолога/практикуващия лекар няколко пъти поради промяна на местоживеенето или по други причини. 
Furthermore, the frequency and timing of applications may not be completely recorded in radiologist's patient file/and or accessible to future contacted radiologist or general practitioner, because the patient has changed the radiologist/general practitioner several times due to change of residence or due to other reasons.
По-голямата част от тези реакции са нетежки, като много малък процент пациенти са проявили тежки реакции на свръхчувствителност. 
The vast majority of these reactions are non-serious, with a very low percentage of patients experiencing severe hypersensitivity reactions.
Национална оценка 
National assessment
За момента не са известни дългосрочните клинични последствия от такова задържане на гадолиний. 
The long-term clinical consequences of such gadolinium retention are currently unknown.
Освен това, тъй като промяната е приключила паралелно с прегледа на PRAC, е счетено, че заключенията за промяната не засягат резултата от текущия преглед на ЕС. 
Besides, as the variation was concluded in parallel to the PRAC review, the variation conclusions were understood as being without prejudice of the outcome of the ongoing EU review.
Също така ограничаването на броя на приложените дози по време на живота на даден пациент поражда практически затруднения и следователно не би било ефективно. 
Also the restriction of the number of doses administered during the lifetime of a patient raises practical difficulties and therefore would not be effective.
Данните от клиничните проучвания постмортем са хетерогенни, затова е трудно да се сравнят нивата. 
Data from the clinical post-mortem studies are heterogeneous and it is therefore difficult to compare the levels.
да се допълни информацията в КХП с научно обосновани обучителни програми; 
• To complement the information in the SmPC with evidence-based educational programs;
Приложените мерки за свеждане на риска до минимум изглеждат ефективни, ако се съди по годишните прегледи на спонтанните съобщения. 
The implemented risk minimisation measures appear to be effective based on annual reviews of spontaneous case reports.
Формата и размерът на Т1 сигнала е значително по-различен от формата на сигнала, съобщена в две други скорошни публикации (Jost et al., 2016 и Robert et al., 2015) и не е напълно ясно дали регионът на усиления сигнал съответства на DN или на други региони в мозъка. 
• The shape and size of the T1 signal is markedly different from the signal shape reported in two other recent publications, (Jost et al., 2016, and Robert et al., 2015) and it is not fully clear whether the region of enhanced signal indeed corresponds to the DN, or other regions in the brain.
Тези наблюдения поставят възможността методът, използван за определянето на гадолиний, да е ненадежден при определени обстоятелства. 
These observations leave the possibility that the method used for the Gd determination is unreliable under certain circumstances.
При тези несигурности не са възможни заключения за различно или подобно поведение на различните контрастни вещества, проучвани от McDonald et al.. 
With these uncertainties, conclusions on different or similar behaviour of the different contrast agents studied by McDonald et al. are not possible.
• за клинично важни ползи, които понастоящем не са установени в идентифицирана популация или показание, и които превишават рисковете, свързани с лекарствения продукта. 
• for clinically important benefits that are currently not established in an identified population or indication and which outweigh the risks related to the product.
Тя е показала клинична полза при изобразяване на черния дроб. 
It has shown clinical utility in imaging of the liver.
Освен това стандартното отклонение на съдържанието на гадолиний в мозъка е било изключително високо за Gadovist. 
Furthermore, the standard deviation of Gd content in the brain was extraordinary high for Gadovist.
Не е напълно ясно колко надежден е методът за количествено определяне на гадолиний в тъканта. 
It is not fully clear how reliable the method of Gd quantification in tissue was.
PRAC счита, че е необходима втора среща на ad-hoc експертната група, която да разгледа някои аспекти от подробните основания, предоставени от Bracco и GE Healthcare. 
The PRAC considered that a 2nd ad-hoc expert meeting was warranted to address some of the aspects that formed part of the detailed grounds submitted by Bracco and GE Healthcare.
Абсолютната честота на реакциите на свръхчувствителност с GdCA е ниска и се отчита като приблизително 0,01 до 0,001 % в проучванията, изследващи честотите на реакции на свръхчувствителност. 
The absolute rate of hypersensitivity reactions with GdCAs is low and reported as approximately 0.01% to 0.001% across the studies investigating rates of hypersensitivity reactions.
Клиничните проучвания по данни от наблюдения имат ограничения, тъй като методите за измерване на нежелани когнитивни или двигателни неврологични резултати не могат да бъдат уловени със стандартните методи или не се измерват рутинно и не могат да бъдат нито надеждни, нито валидни. 
Observational clinical studies will have limitations because methods for measuring adverse cognitive or motor neurological outcomes may not be captured by standard methods, or not be measured routinely, and may neither be reliable nor valid.
1 ICP-MS: мас-спектрометрия с индуктивно свързана плазма 
1 ICP-MS: Inductively coupled plasma mass spectrometry
ПРУ предоставиха няколко предложения за мерки за минимизиране на риска по отношение на натрупването и задържането на GdCA в мозъка на пациенти, изложени на тези вещества по време на диагностичните процедури: 
The MAHs provided several proposals for risk minimization measures with regards the accumulation and retention of GdCA in the brain of patients exposed to these agents during diagnostic procedures:
Трябва да се отбележи, че McDonald et al. (2017) съобщава за незначително отлагане на гадолиний. 
It should be noted that McDonald et al. (2017) reported very little Gd deposition.
Въпреки употребата в световен мащаб тежките нежелани реакции са редки, като уртикарията е най-честата проява. 
Despite worldwide use serious adverse reactions are rare; urticaria is the most common manifestation.
Независимо от това и предвид подробните основания, предоставени от ПРУ, PRAC извърши нова оценка на наличните данни в контекста на преразглеждането. 
Notwithstanding this, and given the detailed grounds provided by the MAHs, the PRAC carried out a new assessment of the available data in the context of the reexamination.
Осъществимост на клиничните проучвания 
Feasibility of clinical studies
Следователно, в различните експерименти става очевидно слабото свързване на линейните хелатори с Gd (вкл. Port et al 2009, Sieber et al 2008) и това прави малко вероятно комплексът да е напълно стабилен in vivo. 
Thus, rather weak binding of linear chelators to Gd becomes obvious in various experiments (including Port et al 2009, Sieber et al 2008), and this makes it unlikely that the complex is fully stable in vivo.
Планирането на всяко бъдещо клинично проучване за изследване на дългосрочната безопасност на GdCA при пациентите изисква голям брой пациенти да разполагат с достатъчна способност да открият малки неблагоприятни реакции, свързани с познавателните (когнитивни разстройства) или физическите (фини двигателни умения) способности. 
The design of any future clinical study to investigate the long-term safety of GdCAs in patients would require large numbers of patients to have sufficient power to detect small adverse effects on cognition (cognitive disorders) or physical abilities (fine motor skills).
Макроцикличното контрастно вещество гадобутрол не показва хиперинтензивност след този период от време. 
The macrocyclic agent gadobutrol did not show hyperintensity after this time period.
2016 г. в рамките на процедура по PSUSA, PRAC преразгледа цялата налична литература и данни, свързани с натрупването на гадолиний в мозъка, и препоръча премахване на твърденията от продуктовата информация на всички GdCA, че продуктите не преминават интактната кръвно-мозъчна бариера. 
In January 2016, in the framework of a PSUSA procedure, the PRAC reviewed all available literature and data related to the accumulation of gadolinium in the brain and recommended the removal of statements from the product information of all GdCAs that the products do not pass the intact blood brain barrier.
Тези проучвания обаче имат значителни ограничения (напр. проучванията не могат да изключат излагането на GdCA от линеен тип преди периода на проучването) и следователно не установяват причинно-следствена връзка с макроцикличните вещества. 
However, these studies have significant limitations (e.g. studies could not exclude exposure to linear GdCA prior to study period) and do therefore not establish a causal relationship with macrocyclic agents.
Регионите на мозъка с най-голям потенциал за натрупване са зъбчатото ядро и глобус палидус. 
The regions of the brain with the greatest potential for brain accumulation are the dentate nucleus and globus pallidus.
PRAC разгледа подробните основания, представени от ПРУ в рамките на тази процедура за преразглеждане, и научните данни, на които се базират тези основания. 
PRAC considered the detailed grounds as submitted by the MAHs within this re-examination procedure and the scientific data underlying these grounds.
След приемането на препоръката на PRAC на заседанието на PRAC през март 2017 г. притежателите на разрешения за употреба (ПРУ) (Bracco и GE Healthcare) изразиха несъгласие с първоначалната препоръка на PRAC. 
Following the adoption of the PRAC recommendation during the March 2017 PRAC meeting, two MAHs (Bracco and GE Healthcare) expressed their disagreement with the initial PRAC recommendation.
За всички гадолиний-съдържащи контрастни вещества експертите заявяват, че трябва да се използват общия принцип „толкова ниски, колкото е разумно постижимо“ (АЛАРА) и че експозицията на всички GdCA трябва да бъде сведена до минимум чрез намаляване на дозата или чрез използване на алтернативни диагностични методи, ако е възможно. 
For all Gd contrast agents, the experts stated that the general “As Low As Reasonably Achievable” (ALARA) principles should be used and that the exposure to all GdCAs should be minimised, either by reducing the dose or using alternative diagnostic methods, if possible.
В обобщение, PRAC счита, че няма нови аргументи, които биха могли убедително да оспорят предишните становища относно дехелатирането на Gd и съответно относно ниската стабилност на линейните GdCA комплекси, които играят основна роля за неговото разпределение в тъканите. 
In summary, the PRAC considered that there are no new arguments which could convincingly challenge its previous views regarding the dechelation of Gd and hence the low stability of linear GdCA complexes playing a major role for its tissue disposition.
Освен това, според това становище, би било важно тази стратегия да се допълни с усилия за по-добро информиране на медицинските специалисти, особено на практикуващите лекари, назначаващи образна диагностика, относно избора на контрастни вещества в зависимост от различните заболявания и показания; да се осигури повишена обща информираност относно анализа на съотношението полза/риск. 
Also, according to this view, it would be important to complement this strategy by efforts to better inform healthcare professionals, particularly practitioners requesting imaging, on the choice of contrast agents depending on the different conditions and indications; to allow for increased overall awareness of risk benefit analysis.
Наличните проучвания за гадобениновата киселина не установяват разлики в релаксивността, качеството на изображението и техническото изпълнение. 
For gadobenic acid, the available studies do not establish differences in relaxivity, image quality and technical performance.
ІІ за разширяване на показанието на Multihance, UK/H/0234/001-002/II/038), следва да се отбележи, че оценката на заявлението за промяна има различен обхват от процедурата по сезиране по член 31 и следователно двете процедури се основават на различен набор от данни. 
With regards to the reference to previous assessment conducted at national level (type II variation to extend the indication of Multihance, UK/H/0234/001-002/II/038), it should be noted that the variation application assessment had a different scope than the Article 31 referral procedure and consequently these two procedures are based on a different set of data; therefore a different outcome can be justified.
Значението на проучването, проведено от Welk et al. (2016), е ограничено, а заключението, че тези резултати не показват връзка между експозицията на GdCA и развитието на паркинсонизъм, е прибързано. 
• the significance of the study by Welk et al. (2016) is limited and the conclusion that these results do not indicate an association between exposure to GdCAs and the development of parkinsonism is premature.
Същите гледни точки споделят и експертите по време на срещата на ad-hoc експертната група. 
The experts at the ad-hoc expert meeting shared these same views.
Ограничаването на броя на дозите може да не е възможно в клиничната практика, тъй като предишните експозиции на GdCA може да не са били документирани в достатъчна степен в зависимост от вида на приложеното GdCA. 
A restriction by number of doses may not be possible in clinical practice, because previous exposures to GdCAs may not have been recorded sufficiently with regard to the type of GdCA used.
Има също опасение, че гадолиниевите отлагания в някои тъкани, по-специално в костите, могат да бъдат освободени на по-късен етап, например при загуба на костна плътност при стареене или бременност/кърмене, излагайки пациентите на по-нататъшно системно разпределение на гадолиний. 
There is also a concern that gadolinium deposits in some tissues, particularly bone, could be released at a later stage for example during loss of bone density in aging or pregnancy/breastfeeding, exposing patients to further systemic distribution of gadolinium.
С оглед на наличните данни от наблюдения, които засега не потвърждават риска, свързан с натрупването на гадолиний в мозъка, PRAC счита, че: 
In view of available observational data which did not confirm a risk related to Gd accumulation in the brain so far, the PRAC considered that:
Открит е само слаб сигнал в мозъчна област, за който McDonald et al. предполага, че е зъбчатото ядро (DN), но това предположение не е убедително по отношение на показаните фигури. 
• Only a small signal was detected in a brain region which McDonald et al. assumed to be the dentate nucleus (DN), but this assignment is not convincing when regarding the figures shown.
динамична фаза, за която всички разрешени GdCA могат да осигурят усилване на изображението на черния дроб, 
• the dynamic phase, for which all the authorised GdCAs can provide enhancement of liver imaging,
PRAC заключи, че на базата на наличните данни Multihance може да продължи да се използва при педиатрични пациенти за изобразяване на черния дроб със забавена фаза. 
The PRAC concluded that based on the available data Multihance can continue to be used in paediatric patients for delayed phase liver imaging.
Много от тях са чести, но обикновено нетежки реакции, например обрив, уртикария и зачервяване. 
Many of these are common but typically non-serious reactions, such as rash, urticaria, and flushing.
Въпреки това, те описват откриването с ТЕМ на електронно-плътни бучки в тъканите на животни, третирани с ProHance, които първоначално са приети за отлагания на гадолиний, очевидно защото изглеждат като тях. 
However, they described the TEM finding of electrondense lumps in the tissues of ProHance-treated animals which at first were assumed to be Gd deposits, obviously because they looked like them.
Продължителното време на елиминиране при пациенти с бъбречно увреждане и освобождаването на гадолиний от GdCA са основните фактори, които допринасят за развитието на НСФ. 
Prolonged elimination time in patients with renal impairment and release of gadolinium from GdCAs are the main factors that contribute to the development of NSF.
да се актуализира КХП, за да се осведоми лекаря относно натрупването в мозъка, както и да се намали експозицията, и да се съобщава подобна актуализация; 
• To update the SmPC to make the physician aware of the accumulation in the brain and to reduce exposure and communicate about such update;
Освен това CHMP се съгласява, че съобщенията до медицинските специалисти чрез съвместна DHCP трябва да бъдат изпратени от ПРУ, на които ПРУ са се съгласили. 
Furthermore, CHMP agreed that a communication to healthcare professionals through a joint DHPC should be sent by the MAHs, to which the MAHs agreed.
Данните твърдо предполагат корелация между потенциала за освобождаване на гадолиний от лиганда и степента на задържане в тези тъкани и органи. 
The evidence strongly suggests a correlation between the potential for release of gadolinium from the ligand and the extent of retention in these tissues and organs.
Одобрените показания за GdCA са общи и се отнасят до сканиране/изобразяване на цяло тяло, което включва всички органи, с изключение на GdCA с целеви показания, свързани със специфичните физикохимични свойства, позволяващи подобряване на специфичните характеристики. 
The approved indications for GdCAs are general and relate to the whole body scanning/imaging, which includes all organs, with the exception of GdCAs with targeted indications related to the specific physicochemical properties that allow the enhancement of specific features.
Също така PRAC не е в състояние да определи безопасно прагово ниво за експозиция на гадолиний и задържане на гадолиний в мозъка или да определи период от време, през който потенциалният неблагоприятен ефект ще има време да се прояви. 
Also PRAC was not able to define a safe threshold level for exposure to gadolinium and retention of gadolinium in the brain, or to define a period of time during which a potential adverse effect would have time to manifest.
Поради това елиминирането на GdCA се намалява при пациенти с бъбречна дисфункция. 
Elimination of GdCAs is therefore reduced in patient with renal dysfunction.
Нивата остават ниски след 20 седмици и не се наблюдава допълнително намаляване на 50-ата седмица, което навежда на извода, че в дългосрочен план може да има задържане на гадолиний в мозъка без данни за клирънс до 1 година. 
The levels remained low at 20 weeks and no further reduction was observed at week 50, suggesting that there may be retention of gadolinium in the brain in the long term with no evidence of clearance up to 1 year.
• CHMP разгледа възможностите за мерки за минимизиране на риска. 
• CHMP considered options for risk minimisation measures.
Специфично за популацията показание за Multihance 
Population-specific indication for Multihance
СНМР разгледа препоръката на PRAC, приета на 6 юли 2017 г. 
In accordance with Article 107k of Directive 2001/83/EC, the CHMP considered the PRAC recommendation adopted on 6 July 2017.
По-висока in vivo, отколкото in vitro стабилност би изисквала появата на стабилизиращи агенти in vivo, но ПРУ не е предоставил убедително доказателство, потвърждаващо повишаването на стабилността на гадолиний комплекс в организма. 
A higher in vivo than in vitro stability would require the occurrence of stabilising agents in vivo, but no conclusive evidence confirming increases of the stability of the Gd complex in the body has been provided by the MAH.
Посочва се също, че понастоящем има малко (ако изобщо) опасения сред експертите, особено относно употребата на макроциклични контрастни вещества в клиничната практика, и настоящите опасения за безопасността във връзка с всички GdCA произтичат от клиничната употреба на GdCA от линеен тип. 
It was also mentioned that there is currently little, if any, concern amongst experts specifically about the use of macrocyclic agents in clinical practice, and the current safety concern laying over all GdCAs arises from the clinical use of linear GdCAs.
Общо резюме на научната оценка от PRAC 
Overall summary of the scientific evaluation by the PRAC Background
За да се преодолеят сериозните опасения от потенциалните неврологични ефекти, PRAC разгледа възможността за провеждане на клинични проучвания за безопасност, както по данни от наблюдения, така и интервенционални, и стигна до заключението, че те не са осъществими в разумен срок. 
In order to address the serious concerns of the potential neurological effects, PRAC considered the feasibility of clinical safety studies, both observational and interventional, and concluded that these would not be feasible within a reasonable period of time.
Това се дължи на обхвата на потенциалните резултати, представляващи интерес, изискването за дългосрочно проследяване и хетерогенността на пациентската популация, подложена на изследване с ЯМР. 
This is due to the range of potential outcomes of interest, the requirement for long term follow-up, and the heterogeneity of the patient population that undergoes MRI.
Следователно линейните съединения персистират в мозъка. 
The linear compounds therefore particularly persist in the brain.
да се разшири дозировката до по-ниски дози за специфични приложения и в клинични условия, където технологичният напредък го позволява. 
• To extend the posology to lower doses in specific applications and clinical settings where the advances in technology have shown that to be appropriate.
Окончателно съотношение полза/риск 
Final benefit-risk balance
2008). PRAC счита, че е много малко вероятно освобождаването на гадолиний от гадодиамид да е по-бавно in vivo, отколкото in vitro. 
PRAC considered that it is highly unlikely that the release of Gd from gadodiamide is slower in vivo than in vitro.
PRAC отбеляза също, че високите дози на GdCA са изследвани (20x2.5 mmol) от McDonald et al., но продължителността на проучването е сравнително кратка (напр. общите дози, изследвани от Frenzel et al 2017, са половината от тези на McDonald et al (10x2,5 mmol), а времето до последното вземане на тъкан в проучването на Frenzel et al 2017 е 24 дни в сравнение със 7 дни при McDonald 2017.) 
The PRAC also noted that high GdCAs doses were tested (20x2.5 mmol) by McDonald et al., and the study duration is comparably short (e.g. the total doses tested in Frenzel et al 2017 was half that of McDonald et al (10x2.5mmol), while the time period to the last tissue sampling in Frenzel et al 2017 was 24 days instead of 7 days in McDonald 2017.)
Лантанидните йони като гадолиний могат да се свързват с Ca2+ свързващи ензими и да взаимодействат с калциевите канали поради конкуренцията с Ca2+ в клетъчните и биохимичните процеси, което може да доведе до неблагоприятни биологични ефекти (Sherry et al. 
Lanthanide ions such as gadolinium can bind to Ca2+ binding enzymes and interfere with calcium channels, due to competition with Ca2+ in cellular and biochemical processes, which can lead to adverse biological effects (Sherry et al. 2009).
Усилване на DN и глобус палидус (GP) при неусилени сканирания след предходно използване на GdCA от линеен тип е наблюдавано при многобройни проучвания при хората. 
Enhancement of the DN and globus pallidus (GP) in unenhanced scans after previous use of linear GdCAs has been observed across multiple studies in humans.
Друга група от експерти изразява мнението, че макроцикличните контрастни вещества са постабилни и са за предпочитане като първа линия контрастни вещества. 
Another group of experts supported the view that macrocyclic agents are more stable and are preferable as first line contrast agents.