natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Това могат да бъдат признаци за костно увреждане на челюстта (остеонекроза). 
These could be signs of bone damage in the jaw (osteonecrosis).
4,0 месеца HR: 0,28 (0,19, 0,40) p <0,0001 
4.0 months HR: 0.28 (0.19, 0.40) p <0.0001
Крайният анализ на ОП е извършен след възникване на 218 събития (смъртни случаи) и показва тенденция за удължаване на медианата на преживяемост 5,5 месеца в рамото с кабозантиниб: медиана (месеци) 26,6 кабозантиниб спрямо 21,1 плацебо (HR = 0,85 [95% CI: 0,64, 1,12], p = 0,2409). 
The final analysis of OS was conducted after 218 events (deaths) occurred and shows a trend for an increase in median survival of 5.5 months in the cabozantinib arm: median (months) 26.6 cabozantinib vs. 21.1 placebo (HR = 0.85 [95% CI: 0.64, 1.12], p = 0.2409).
При пациентите с отрицателен RET мутационен статус без доказателства за RAS мутация (n=33) се наблюдава намаляване на ползата от кабозантиниб по отношение на ПБП (HR 0,87) и по-ниска честота на отговор 18% в сравнение с другите мутационни подгрупи. 
RET mutation negative patients with no evidence of RAS mutation (n=33) showed a decreased PFS benefit on cabozantinib (HR of 0.87) and a lower response rate of 18% compared to other mutational subgroups.
Кабозантиниб е субстрат на CYP3A4 метаболизма in vitro като неутрализиращо антитяло срещу CYP3A4 инхибира образуването на метаболита XL184-N-оксид с >80% при NADPHкатализирана инкубация в човешки чернодробни микрозоми (HLM); за разлика от това, неутрализиращите антитела срещу CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не оказват влияние върху образуването на метаболитите на кабозантиниб. 
Cabozantinib is a substrate for CYP3A4 metabolism in vitro, as a neutralizing antibody to CYP3A4 inhibited formation of metabolite XL184 N-oxide by >80% in a NADPH-catalyzed human liver microsomal (HLM) incubation; in contrast, neutralizing antibodies to CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 and CYP2E1 had no effect on cabozantinib metabolite formation.
Прекъсване на приема се препоръчва за овладяване на токсичност от 3-та или по-висока степен по общите терминологични критерии за нежелани събития (CTCAE) или непоносима токсичност от 2-ра степен. 
Dose interruptions are recommended for management of CTCAE grade 3 or greater toxicities or intolerable grade 2 toxicities.
Умора, слабост, главоболие, замаяност 
• Fatigue, weakness, headache, dizziness
21,1 месеца HR: 0,85 (0,64, 1,12) p = 0,2409 
21.1 months HR: 0.85 (0.64, 1.12) p = 0.2409
Данните при пациенти със сърдечно увреждане са ограничени. 
There is limited data in patients with cardiac impairment.
Съпътстващото лечение със силни инхибитори на CYP3A4, които могат да увеличат плазмените концентрации на кабозантиниб, трябва да се прилага с повишено внимание. 
Concomitant treatment with strong CYP3A4 inhibitors, which may increase cabozantinib plasma concentrations, should be used with caution.
Активното вещество е кабозантиниб (S)-малат. 
The active substance is cabozantinib (S)-malate.
Кабозантиниб е инхибитор (IC50 = 7,0 μM), но не е субстрат на транспортната активност на P-гликопротеина (P-gp) в двупосочна тестова система с използване на MDCK-MDR1 клетки. 
Cabozantinib was an inhibitor (IC50 = 7.0 μM), but not a substrate, of P-gp transport activities in a bi-directional assay system using MDCK-MDR1 cells.
Приложението на кабозантиниб трябва да се прекрати при пациенти, при които настъпи остър инфаркт на миокарда или друго клинично значимо артериално тромбемболично усложнение. 
Cabozantinib should be discontinued in patients who develop an acute myocardial infarction or any other clinically significant arterial thromboembolic complication.
- Капсулите от 80 mg съдържат също червен железен оксид (E172) 
- The 80 mg capsules also contain red iron oxide (E172)
Какво трябва да знаете, преди да приемете COMETRIQ 
What you need to know before you take COMETRIQ
Припадъци, главоболие, обърканост или затруднена концентрация. 
• Seizures, headaches, confusion, or finding it difficult to concentrate.
Как да приемате COMETRIQ 4. 
How to take COMETRIQ 4.
Кабозантиниб е оценен за инхибиторно действие спрямо различни кинази и е установено, че е инхибитор на рецепторите на MET (рецепторен протеин на хепатоцитен растежен фактор) и VEGF (васкуларен ендотелен растежен фактор). 
Cabozantinib was evaluated for its inhibitory activity against a variety of kinases and was identified as an inhibitor of MET (hepatocyte growth factor receptor protein) and VEGF (vascular endothelial growth factor) receptors.
В 2-годишно проучване за канцерогенност при плъхове, свързани с кабозантиниб неопластични находки се състоят от повишена честота на доброкачествен феохромоцитом, самостоятелно или в комбинация с малигнен феохромоцитом/комплексен малигнен феохромоцитом на надбъбречната медула и при двата пола, при експозиции доста под експозицията предназначен за хора. 
In the 2-year rat carcinogenicity study, cabozantinib-related neoplastic findings consisted of an increased incidence of benign pheochromocytoma, alone or in combination with malignant pheochromocytoma/complex malignant pheochromocytoma of the adrenal medulla in both sexes at exposures well below the intended exposure in humans.
Кабозантиниб е малка молекула, която инхибира множество рецепторни тирозин кинази (RTK), за които се счита че участват в растежа на туморите и ангиогенезата, патологичното костно ремоделиране и метастатичната прогресия на рака. 
Cabozantinib is a small molecule that inhibits multiple receptor tyrosine kinases (RTKs) implicated in tumour growth and angiogenesis, pathologic bone remodeling, and metastatic progression of cancer.
Изсветляване на кожата, люспи по кожата, необичайно бледа кожа 
• Lightening of skin, flakey skin, unusual pale skin
Ако сте пропуснали да приемете COMETRIQ 
If you forget to take COMETRIQ
От двата неконюгирани метаболита (XL184- N-оксид и продуктът от разпепването на XL184 амид), които имат <1% от целевата активност за инхибиране на киназа на основното вещество кабозантиниб, всеки представлява <10% от общата, свързана с лекарството, плазмена експозиция. 
Two non-conjugated metabolites (XL184-N-oxide and XL184 amide cleavage product), which possess <1% of the on-target kinase inhibition potency of parent cabozantinib, each represent <10% of total drug-related plasma exposure.
Кабозантиниб показва дозозависимо инхибиране на туморния растеж, регресия на тумора и/или инхибиране на метастазата при множество предклинични туморни модели. 
Cabozantinib exhibited dose-related tumour growth inhibition, tumor regression, and/or inhibited metastasis in a broad range of preclinical tumour models.
При зайци кабозантиниб предизвиква промени на меките тъкани на плода (намален размер на далака, малък или липсващ среден дял на белия дроб) и увеличаване на честотата на общите малформации при фетусите. 
In rabbits, cabozantinib produced foetal soft tissue changes (reduced spleen size, small or missing intermediate lung lobe) and increased foetal incidence of total malformations.
Понижаване на нивата на белтъците в кръвта 
• Decrease in the levels of protein in your blood
По време на лечение с кабозантиниб трябва да се извършва редовно проследяване на протеините в урината. 
Urine protein should be monitored regularly during cabozantinib treatment.
Най-честите нежелани реакции от която и да е степен (наблюдавани при поне 20% пациентите) включват диария, PPES, намаляване на теглото, намален апетит, гадене, умора, дизгеузия, промяна на цвета на косата, хипертония, стоматит, запек, повръщане, възпаление на лигавиците, астения и дисфония. 
The most frequent adverse reactions of any grade (experienced by at least 20% of patients) included diarrhoea, PPES, weight decreased, decreased appetite, nausea, fatigue, dysgeusia, hair colour changes, hypertension, stomatitis, constipation, vomiting, mucosal inflammation, asthenia, and dysphonia.
Как да съхранявате COMETRIQ 6. 
How to store COMETRIQ 6.
NOAEL за ембрио-феталната токсичност и тератогенните находки са под клиничните нива на експозиция при хора при предвидена терапевтична доза. 
NOAEL for embryo-foetal toxicity and teratogenic findings were below human clinical exposure levels at intended therapeutic dose.
Резултатът от анализа на ПБП, базиран на централния преглед по критериите за оценка на отговора при солидни тумори RECIST, показва статистически значима разлика в продължителността на ПБП с кабозантиниб спрямо плацебо: медианата на продължителност е 11,2 месеца за участниците в рамото с кабозантиниб спрямо 4,0 месеца за участниците в рамото с плацебо (стратифициран коефициент на риск [HR] = 0,28; 95% CI: 0,19, 0,40; p<0,0001; 
The result of the PFS analysis, based on the central review RECIST assessment, demonstrated a statistically significant difference in the duration of PFS with cabozantinib versus placebo: the median duration was 11.2 months for subjects in the cabozantinib arm versus 4.0 months for subjects in the placebo arm (stratified Hazard Ratio [HR] = 0.28; 95% CI: 0.19, 0.40; p<0.0001; Figure 1).
Наблюдавани са събития на венозен тромбемболизъм и събития на артериален тромбемболизъм при употреба на кабозантиниб. 
Events of venous thromboembolism and events of arterial thromboembolism have been observed with cabozantinib.
Лечението с кабозантиниб трябва да се прекрати при пациенти с RPLS. 
Cabozantinib treatment should be discontinued in patients with RPLS.
Абсцес (събиране на гной с подуване и възпаление) в областта на корема или таза или в зъбите/венците 
• Abscess (collection of pus, with swelling and inflammation) in the abdomen or pelvis area or in your teeth/gums
Храните с високо съдържание на мазнини увеличават умерено стойностите на Cmax и AUC (съответно 41% и 57%) спрямо приема на гладно при здрави доброволци, на които е приложена единична перорална доза от 140 mg кабозантиниб. 
A high-fat meal moderately increased Cmax and AUC values (41% and 57%, respectively) relative to fasted conditions in healthy volunteers administered a single 140 mg oral cabozantinib dose.
Резултатите ще бъдат използвани за оценка на експозицията на кабозантиниб при нивата на дозата от 60 и 140 mg, както и за допълнително охарактеризиране на популационните 
Results will be used to evaluate the exposure to cabozantinib at the 60 and 140 mg dose levels and to further characterize the population PK models and exposure response relationships of cabozantinib and possible metabolites in this population.
Нежелани реакции, съобщение с кабозантиниб 
Table 1: Adverse reactions reported with cabozantinib
Пациенти с тежко бъбречно увреждане не са проучвани. 
Patients with severe hepatic impairment have not been studied.
- Печатно мастило: шелак, черен железен оксид (E172) и пропиленгликол 
- Printing ink: shellac glaze, black iron oxide (E172), and propylene glycol
Необходимо е повишено внимание при прилагането на кабозантиниб със средства, които са силни инхибитори на CYP3A4. 
Caution is required when administering cabozantinib with agents that are strong CYP3A4 inhibitors.
Червен железен оксид (E172) (само за капсулата от 80 mg) Титанов диоксид (E171) 
Black iron oxide (E172) (20 mg capsules only) Red iron oxide (E172) (80 mg capsules only) Titanium dioxide (E171)
Симптоми, включително болка в корема, гадене, повръщане, запек или треска. 
• Symptoms including pain in the abdomen, nausea, vomiting, constipation, or fever.
Как изглежда COMETRIQ и какво съдържа опаковката Капсулите COMETRIQ 20 mg са сиви с отпечатан надпис „XL184 20mg“ от едната страна. 
What COMETRIQ looks like and contents of the pack COMETRIQ 20 mg capsules are grey and have “XL184 20mg” printed on one side.
Разкъсване или отвор или кървене в стомаха или червата, възпаление или разкъсване на ануса, кървене в белите дробове или трахеята (дихателната тръба) 
• Tear or hole or bleeding in your stomach or intestine, inflammation or tear of anus, , bleeding in lungs or trachea (airway)
Резултатите от проучване при пациенти с чернодробно увреждане сочат, че експозицията (AUC0-inf) се увеличава съответно с 81% и 63% при участниците с леко и умерено чернодробно увреждане (90% CI за AUC0-inf: 121,44% до 270,34% за леко и 107,37% до 246,67% за умерено увреждане). 
Results from a study in patients with hepatic impairment indicate that exposure (AUC0-inf) increased by 81% and 63% in subjects with mild and moderate hepatic impairment, respectively (90% CI for AUC0-inf: 121.44% to 270.34% for mild and 107.37% to 246.67% for moderate).
- Капсулите от 20 mg съдържат също черен железен оксид (E172) 
- The 20 mg capsules also contain black iron oxide (E172)
Перорални противозачатъчни средства 
Oral contraceptives
Резултатите за ПБП си съответстват при всички оценени изходни и демографски подгрупи, включващи предходна терапия с тирозинкиназни инхибитори (която може да е включвала средства, насочени срещу пътищата, свързани с антиангиогенеза), RET мутационен статус (включително участници с документирана липса на RET мутации), статус по отношение на предходна противоракова терапия или лъчетерапия, или наличие на костни метастази. 
The PFS results were consistent across all baseline and demographic subgroups evaluated, including prior therapy with tyrosine kinase inhibitors (which may have consisted of agents targeting pathways associated with anti-angiogenesis), RET mutational status (including subjects documented not to have RET mutations), prior anticancer or radiotherapy status, or the existence of bone metastases.
В токсикологични проучвания с многократно прилагане при плъхове и кучета с продължителност до 6 месеца, целевите органи за токсичност са СЧ тракт, костният мозък, лимфоидните тъкани, бъбреците, тъканите на надбъбречните жлези и възпроизводителната система. 
In rat and dog repeat-dose toxicity studies up to 6 months duration, target organs for toxicity were GI tract, bone marrow, lymphoid tissues, kidney, adrenal and reproductive tract tissues.
COMETRIQ с храна 
Taking COMETRIQ with food
В случай че е необходимо намаляване на дозата, се препоръчва тя да се намали до 100 mg дневно, приемана като една 80 mg оранжева капсула и една 20 mg сива капсула, и след това 60 mg дневно, приемана като три 20 mg сиви капсули. 
When dose reduction is necessary, it is recommended to reduce to 100 mg daily, taken as one 80 mg orange capsule and one 20 mg grey capsule, and then to 60 mg daily, taken as three 20 mg grey capsules.
При млади плъхове (сравнимо с педиатрична популация >2-годишна възраст), на които е приложен кабозантиниб, се наблюдава повишаване на параметрите на левкоцитите, намалена хематопоеза, съзряваща/незряла женска възпроизводителна система (без забавено вагинално отваряне), аномалии на зъбите, понижено костно минерално съдържание и плътност, чернодробна пигментация и хиперплазия на жлъчния канал. 
Juvenile rats (comparable to a >2 year old pediatric population) administered cabozantinib showed increased WBC parameters, decreased haematopoiesis, pubescent/immature female reproductive system (without delayed vaginal opening), tooth abnormalities, reduced bone mineral content and density, liver pigmentation and bile duct hyperplasia.
Подуване, болка в ръцете и краката или недостиг на въздух. 
• Swelling, pain in your hands and feet, or shortness of breath.
Инфекции и инфестации абсцес (включително висцерален, кожа, зъб), пневмония, фоликулит, гъбична инфекция (включително кожна, орална, генитална) 
Infections and infestations abscess (including visceral, skin, tooth), pneumonia, folliculitis, fungal infection (including skin, oral, genital)
Участниците трябва да бъдат предупредени относно приема на P-gp субстрат (напр. фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатран етексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан), докато получават кабозантиниб. 
Subjects should be cautioned regarding taking a P-gp substrate (e.g., fexofenadine, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilate, digoxin, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) while receiving cabozantinib.
Крива на Kaplan-Meier за общата преживяемост 
Figure 2: Kaplan-Meier curve of overall survival
три сиви 20 mg 
three grey 20 mg
Lancaster Way, Wingates Industrial Park, Westhoughton, Bolton, 
Catalent UK Packaging Limited Lancaster Way, Wingates Industrial Park, Westboughton, Bolton, Lancashire, BL5 3XX, United Kingdom
Едновременното приложение на инхибитора на протонната помпа (ИПП) езомепразол (40 mg дневно в продължение на 6 дни) с единична доза кабозантиниб от 100 mg при здрави доброволци не оказва клинично значим ефект върху плазмената експозиция на кабозантиниб (AUC). 
Co-administration of proton pump inhibitor (PPI) esomeprazole (40 mg daily for 6 days) with a single dose of 100 mg cabozantinib to healthy volunteers resulted in no clinically-significant effect on plasma cabozantinib exposure (AUC).
презерватив или диафрагма), докато приемате COMETRIQ и за поне 4 месеца след завършване на лечението. 
You should also use a barrier contraceptive (e.g. condom or diaphragm) whilst taking COMETRIQ and for at least 4 months after treatment has finished.
Втрисане, треперене 
• Chills, tremors
Кабозантиниб не трябва да се прилага при пациенти със сериозно кървене или скорошна хемоптиза. 
Cabozantinib should not be administered to patients with serious haemorrhage or recent haemoptysis.
Нарушен слух 
• Impaired hearing
Ще бъде поискана нова проба, ако PCR тестът или секвенирането по метода на Sanger с оригиналната проба е неуспешно. 
A replacement sample will be requested if an original sample fails during the PCR quality or the Sanger sequencing tests.
При оценката на ПБП и ЧОО е използван централизиран, независим, заслепен преглед на данните от образните изследвания. 
Centralized, independent, blinded review of the imaging data was used in the assessment of PFS and ORR.
Резултатите от проучване при пациенти с бъбречно увреждане сочат, че отношенията на наймалките квадрати на средните геометрични на кабозантиниб в плазма, Cmax и AUC0-inf са 19% и 30% по-високи при участниците с леко бъбречно увреждане (90% CI за Cmax 91,60% до 155,51%; AUC0-inf 98,79% до 171,26%), както и 2% и 6-7% по-високи (90% CI за Cmax 78,64% до 133,52%; AUC0-inf 79,61% до 140,11%) при участниците с умерено бъбречно увреждане в сравнение с участниците с нормална бъбречна функция. 
Results from a study in patients with renal impairment indicate that the ratios of geometric LS mean for plasma cabozantinib, Cmax and AUC0-inf were 19% and 30% higher, for subjects with mild renal impairment (90% CI for Cmax 91.60% to 155.51%; AUC0-inf 98.79% to 171.26%) and 2% and 6-7% higher (90% CI for Cmax 78.64% to 133.52%; AUC0-inf 79.61% to 140.11%), for subjects with moderate renal impairment compared to subjects with normal renal function.
Белтък или кръв в урината, жлъчни камъни, болезнено уриниране 
• Protein or blood in the urine, gallstones, painful urination
В плазмата са налични четири метаболита при експозиции (AUC) над 10% от основното вещество: XL184-N-оксид, продукт от разцепването на XL184 амид, XL184 монохидрокси сулфат и сулфат на продукт от разцепване на 6-десметил амид. 
Four metabolites were present in plasma at exposures (AUC) greater than 10% of parent: XL184-N-oxide, XL184 amide cleavage product, XL184 monohydroxy sulfate, and 6-desmethyl amide cleavage product sulfate.
Капсулите COMETRIQ 80 mg са оранжеви с отпечатан надпис „XL184 80mg“ от едната страна. 
COMETRIQ 80 mg capsules are orange and have “XL184 80mg” printed on one side.
Кабозантиниб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане. 
Cabozantinib should be used with caution in patients with mild or moderate renal impairment.
Зачервяване, подуване или болка в устата или гърлото, затруднен говор, дрезгав глас 
• Redness, swelling or pain in the mouth or throat, difficulty in speaking, hoarseness
Не е наблюдавано подобрение на ОП за подгрупите на пациентите, отрицателни за RET M918T и с неизвестен мутацинен статус. 
There was no improvement in OS for the RET M918T negative and unknown subgroups.
Прилагането на силния инхибитор на CYP3A4 кетоконазол (400 mg дневно за 27 дни) на здрави доброволци намалява клирънса на кабозантиниб (с 29%) и увеличава плазмена експозиция при единична доза кабозантиниб (AUC) с 38%. 
Administration of the strong CYP3A4 inhibitor ketoconazole (400 mg daily for 27 days) to healthy volunteers decreased cabozantinib clearance (by 29%) and increased single-dose plasma cabozantinib exposure (AUC) by 38%.
Извадете капсулата през фолиото. 
Push capsule through foil
Поради това трябва да се обръща особено внимание при едновременната употреба на MRP2 инхибитори (напр. циклоспорин, ефавиренц, емтрицитабин). 
Therefore, concomitant use of MRP2 inhibitors (e.g. cyclosporine, efavirenz, emtricitabine) should be approached with caution.
QTcF >500 ms. 
No cabozantinib-treated subjects had a QTcF >500 ms.
Най-честите лабораторни отклонения са повишена аспартат аминотрансфераза (AST), повишена аланин аминотрансфераза (ALT), повишена алкална фосфатаза (ALP), лимфопения, хипокалциемия, неутропения, тромбоцитопения, хипофосфатемия, хипербилирубинемия, хипомагнезиемия и хипокалемия. 
The most common laboratory abnormalities were increased aspartate aminotransferase (AST), increased alanine aminotransferase (ALT), increased alkaline phosphatase (ALP), lymphopenia, hypocalcaemia, neutropenia, thrombocytopenia, hypophosphataemia, hyperbilirubinemia, hypomagnesaemia, and hypokalaemia.
Кабозантиниб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, изложени на риск от или с анамнеза за такива събития. 
Cabozantinib should be used with caution in patients who are at risk for, or who have a history of, these events.
Крива на Kaplan Meier за преживяемостта без прогресия 
Figure 1: Kaplan Meier curve of progression free survival
Най-честите сериозни нежелани лекарствени реакции, свързани с кабозантиниб, са пневмония, възпаление на лигавиците, хипокалцемия, дисфагия, дехидратация, белодробен емболизъм и хипертония. 
The most common serious adverse reactions associated with cabozantinib are pneumonia, mucosal inflammation, hypocalcaemia, dysphagia, dehydration, pulmonary embolism, and hypertension.
Не се препоръчва употребата на кабозантиниб при пациенти с тежко чернодробно увреждане, тъй като при тази популация безопасността и ефикасността не са установени. 
Cabozantinib is not recommended for use in patients with severe renal impairment as safety and efficacy have not been established in this population.
Нивото, при което не се наблюдават нежелани реакции (NOAEL) за тези находки, е под нивата на клинична експозиция при хора при предвидената терапевтична доза. 
The no observed adverse effect level (NOAEL) for these findings were below human clinical exposure levels at intended therapeutic dose.
Много чести нежелани реакции (може да засягат повече от 1 на 10 човека) 
Very common side effects (may affect more than 1 in 10 people)
Трябва да се извърши внимателна оценка на пациентите със скорошна лъчетерапия, тези, които имат възпалително заболяване на червата (напр. болест на Crohn, улцерозен колит, перитонит или дивертикулит), туморна инфилтрация на трахеята, бронхите или хранопровода, усложнения от предходна СЧ операция (особено свързани със забавено или непълно оздравяване) или имат усложнение от предходна лъчетерапия в областта на гръдната кухина (включително медиастинума), преди започване на лечение с кабозантиниб и след това трябва внимателно да се наблюдават за симптоми на перфорации и фистули. 
Patients who have had recent radiotherapy, have inflammatory bowel disease (e.g., Crohn's disease, ulcerative colitis, peritonitis, or diverticulitis), have tumour infiltration of trachea, bronchi, or oesophagus, have complications from prior GI surgery (particularly when associated with delayed or incomplete healing), or have complications from prior radiation therapy to the thoracic cavity (including mediastinum) should be carefully evaluated before initiating cabozantinib therapy and subsequently they should be monitored closely for symptoms of perforations and fistulas.
Опитът с кабозантиниб при пациенти, които не са от бялата раса, е ограничен. 
There is little experience with cabozantinib in non-White patients.