natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Vem = вемурафениб a Отношение на рисковете въз основа на стратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска б Логаритмична рангова p-стойност (2-странна) 
a Hazard ratio based on a stratified Cox proportional hazard model b Log-rank p-value (2-sided)
проблеми с мускулите; 
• muscle problems
Биниметиниб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, които се намират в риск или имат анамнеза за ВТЕ. 
Binimetinib should be used with caution in patients who are at risk for, or who have a history of VTE.
168 филмирани таблетки 
84 film-coated tablets 168 film-coated tablets
Това повишаване става трикратно както при умерено, така и при тежко чернодробно увреждане, когато се отчете експозицията на свободния биниметиниб (вижте точка 4.2). 
This increase expends to three fold in both moderate and severe hepatic impairment when considering unbound binimetinib exposure (see section 4.2).
Стандартните проучвания за генотоксичност на биниметиниб са били отрицателни. 
Standard genotixicity studies with binimetinib were negative.
*съставни термини, включващи повече от един предпочитан термин a включва кератоакантома, плоскоклетъчен карцином, плоскоклетъчен карцином на устните и плоскоклетъчен карцином на кожата б включва ангиоедем, лекарствена свръхчувствителност, свръхчувствителност, хиперсензитивен васкулит и уртикария в включва нервно нарушение, парализа и пареза на лицето г включва левокамерна дисфункция, понижена фракция на изтласкване, сърдечна недостатъчност и абнормна фракция на изтласкване д включва кръвоизлив в различни области, включително церебрален кръвоизлив е включва белодробна емболия, дълбока венозна тромбоза, емболия, тромбофлебит, повърхностен тромбофлебит и тромбоза ж включва колит, улцерозен колит, ентероколит и проктит з включва миалгия, мускулна слабост, мускулен спазъм, мускулна травма, миопатия, миозит и включва задържане на течности, периферен оток, локализиран оток 
*composite terms which included more than one preferred term a includes keratoacanthoma, squamous cell carcinoma, lip squamous cell carcinoma and squamous cell carcinoma of skin b includes angioedema, drug hypersensitivity, hypersensitivity, hypersensitivity vasculitis and urticaria c includes facial nerve disorder, facial paralysis, facial paresis d includes left ventricular dysfunction, ejection fraction decreased, cardiac failure and ejection fraction abnormal e includes haemorrhage at various sites including cerebral haemorrhage f includes pulmonary embolism, deep vein thrombosis, embolism, thrombophlebitis, thrombophlebitis superficial and thrombosis g includes colitis, colitis ulcerative, enterocolitis and proctitis h includes myalgia, muscular weakness, muscle spasm, muscle injury, myopathy, myositis i includes fluid retention, peripheral oedema, localised oedema
Ефикасността и безопасността на биниметиниб в комбинация с енкорафениб са установени само при пациенти с тумори, експресиращи мутации BRAF V600E и V600K. 
The efficacy and safety of binimetinib in combination with encorafenib have been established only in patients with tumours expressing BRAF V600E and V600K mutations.
Биниметиниб в комбинация с енкорафениб не трябва да се използва при пациенти със злокачествен меланом с див тип BRAF. 
Binimetinib in combination with encorafenib should not be used in patients with wild type BRAF malignant melanoma.
Биниметиниб и енкорафениб (инхибитор на BRAF, вж. точка 5.1 от КХП на енкорафениб) инхибират MAPK пътя, което води до по-силна противотуморна активност. 
Binimetinib and encorafenib (a BRAF inhibitor, see section 5.1 of encorafenib SmPC) both inhibit the MAPK pathway resulting in higher anti-tumour activity.
Потвърдената ORR според BIRC е 65,9% (95% CI: 59,8, 71,7) за Combo 300 и 50,4% (95% CI: 44,3, 56,4) за Enco 300 (Част 1 и 2). 
The confirmed ORR per BIRC was 65.9 % (95 % CI: 59.8, 71.7) for Combo 300, and 50.4 % (95 % CI 44.3, 56.4) for Enco 300 (Parts 1 and 2).
Проблеми с очите: Mektovi може да причини сериозни проблеми с очите. 
• Eye problems: Mektovi can cause serious eye problems.
Само при малка част от пациентите се е наложило временно спиране или понижаване на дозирането (0,7% или 2/274). 
Few patients requiring dose interruptions or dose reductions (0.7 % or 2/274).
Подобен дял от пациентите във всяко рамо на лечение получават последващо лечение с инхибитори на контролни точки, предимно пембролизумаб, ниволумаб и ипилимумаб (34,4% в рамото на Combo 450, 36,1% в рамото на енкорафениб, 39,8% в рамото на вемурафениб). 
A similar proportion of patients in each treatment arm received subsequent treatment with checkpoint inhibitors, mainly pembrolizumab, nivolumab and ipilimumab (34.4 % Combo 450 arm, 36.1 % encorafenib arm, 39.8 % vemurafenib arm).
Повечето събития са степен 1-2, като степен 3 се съобщава при 0,4% (1/274) от пациентите и нито едно събитие не е довело до прекратяване на лечението. 
Most events were Grade 1-2, with Grade 3 reported in 0.4 % (1/274) of patients and no event led to discontinuation.
Тъй като Mektovi трябва да се използва в комбинация с енкорафениб, освен настоящата листовка внимателно прочетете и листовката на енкорафениб. 
As Mektovi is to be used in combination with encorafenib, read the encorafenib leaflet carefully as well as this leaflet.
Трябва внимателно да се обмислят ползите и рисковете, преди прилагане на биниметиниб в комбинация с енкорафениб при пациенти със съпътстващо раково заболяване, свързано с RAS мутация. 
Benefits and risks should be carefully considered before administering binimetinib in combination with encorafenib to patients with a prior or concurrent cancer associated with RAS mutation.
След единична перорална доза 45 mg [14C] биниметиниб при здрави участници основните пътища на биотрансформация на биниметиниб, наблюдавани при хора, включват глюкурониране, N-деалкилиране, амидна хидролиза и загуба на етандиол от страничната верига. 
Following a single oral dose of 45 mg [14C] binimetinib in healthy subjects, the primary biotransformation pathways of binimetinib observed in humans include glucuronidation, Ndealkylation, amide hydrolysis, and loss of ethane-diol from the side chain.
Левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ)понижена или асимптоматична степен 2, абсолютно понижение на ЛКФИ с повече от 10% спрямо изходното ниво, което е под долната граница на нормата (ДГН) 
• Grade 2 Left ventricular ejection fraction (LVEF) decrease or asymptomatic, absolute decrease in LVEF of greater than 10 % from baseline that is below lower limit of normal (LLN)
Ако сте спрели приема на Mektovi 
If you stop taking Mektovi
Кажете незабавно на лекаря си, ако забележите каквито и да е било промени на кожата по време на лечението или след него, включително: нова брадавица, болезнена или зачервена подутина по кожата, която кърви или не преминава, или промяна в размера или цвета на бенка. 
Tell your doctor immediately if you detect any skin changes during and after the treatment including: new wart, skin sore or reddish bump that bleeds or does not heal, or a change in size or colour of a mole.
Повишена трансаминаза* 
Transaminase increased*
внезапен задух или затруднено дишане; 
• sudden shortness of breath or trouble breathing
Междинен анализ на общата преживяемост в проучването CMEK162B2301 Част 1, (дата на заключване на данните 07 ноември 2017 г.), демонстрира статистически значимо подобрение на общата преживяемост за Combo 450 в сравнение с вемурафениб (вижте таблица 5 и фигура 2). 
An interim OS analysis of study CMEK162B2301 Part 1, (cut-off date 07 November 2017) demonstrated a statistically significant improvement in OS for Combo 450 compared with vemurafenib (see Table 5 and Figure 2).
Ако приемът на биниметиниб бъде временно спрян, през този период дозата енкорафениб трябва да се понижи до 300 mg веднъж дневно (вижте таблици 1 и 2), тъй като енкорафениб не се понася добре при доза 450 mg като самостоятелно средство. 
If binimetinib is temporarily interrupted, encorafenib should be reduced to 300 mg once daily during the time of binimetinib dose interruption (see Tables 1 and 2) as encorafenib is not well-tolerated at the dose of 450 mg as a single agent.
Предварителните данни от Част 2 към крайната дата 9 ноември 2016 г. демонстрират приноса на биниметиниб чрез подобрени оценки за медианата на PFS от 12,9 месеца (95% CI: 10,1, 14,0) за Combo 300 в сравнение с 9,2 месеца (95% CI: 7,4, 11,0) за Enco 300 (Част 1 и 2) според независим централен преглед (BIRC). 
Preliminary Part 2 data at a cut-off date of 9 November 2016 demonstrated the contribution of binimetinib with an improved median PFS estimate of 12.9 months (95 % CI: 10.1, 14.0) for Combo 300 compared to 9.2 months (95 % CI: 7.4, 11.0) for Enco 300 (Parts 1 and 2) per independent central review (BIRC).
Биниметиниб трябва да бъде окончателно спрян при пациенти, диагностицирани с пневмонит или ИББ, свързани с лечението. 
Binimetinib should be permanently discontinued in patients diagnosed with treatment related pneumonitis or ILD.
замъглено зрение, загуба на зрението или други промени в зрението (например цветни петна); 
• blurred vision, loss of vision, or other vision changes (such as coloured dots in your vision)
Симптоматично отлепване на пигментния епител на ретината (ОПЕР) (степен 2 или 3) 
• Symptomatic retinal pigment epithelial detachments (RPED) (Grade 2 or 3)
Популационен фармакокинетичен (ФК) анализ показва, че ФК на биниметиниб е подобна при мъже и жени. 
Based on a population pharmacokinetic (PK) analysis, the PK of binimetinib were similar in males as compared with females.
Трябва да се наблюдават стойностите от чернодробните лабораторни изследвания преди започване на биниметиниб и енкорафениб, както и поне ежемесечно по време на първите 6 месеца от лечението, след което - според клиничните показания. 
Liver laboratory values should be monitored before initiation of binimetinib and encorafenib and at least monthly during the 6 first months of treatment, and then as clinically indicated.
Биниметиниб трябва да се спре окончателно при поява на РВО (вижте таблица 1 в точка 4.2). 
Binimetinib should be permanently discontinued with the occurrence of RVO (see Table 1 in section 4.2).
някои лекарства за лечение на бактериални инфекции, като рифампицин, ципрофлоксацин; 
• some medicines to treat bacterial infections such as rifampicin, ciprofloxacin
Проучване CMEK162B2301, Част 2 
Study CMEK162B2301, Part 2
Въпреки че енкорафениб е сравнително мощен обратим инхибитор на UGT1A1, няма клинични наблюдения за разлики в експозицията на биниметиниб при едновременно приложение на биниметиниб и енкорафениб (вижте точка 5.2). 
While encorafenib is a relatively potent reversible inhibitor of UGT1A1, no differences in binimetinib exposure have been observed clinically when binimetinib is co-administered with encorafenib (see section 5.2).
Трябва да се обмисли окончателно спиране на биниметиниб и енкорафениб при пациенти, които развият положителни за RAS мутация некожни злокачествени заболявания. 
Permanent discontinuation of binimetinib and encorafenib should be considered in patients who develops RAS mutation-positive non-cutaneous malignancies.
Препоръчителната доза Mektovi е 45 mg (3 таблетки по 15 mg) два пъти дневно, приемани приблизително през 12 часа (съответстващи на дневна доза 90 mg). 
The recommended dose of Mektovi is 45 mg (3 tablets of 15 mg) twice daily, taken about 12 hours apart (corresponding to a daily dose of 90 mg).
Диарията е довела до окончателно спиране на приема при 0,4% от пациентите и до временно спиране или промяна на дозата при 4,4% от пациентите. 
Diarrhoea led to dose discontinuation in 0.4 % of patients and to dose interruption or dose modification in 4.4 % of patients.
При дългоопашати макаци, пероралното приложение на биниметиниб е било свързано със стомашно-чревна непоносимост, умерени клинични патологични промени, хиперцелуларност на костния мозък и микроскопски находки на стомашно-чревно възпаление, обратими при найниските дози, които са били под терапевтичните експозиции за хора. 
In cynomolgus monkeys, oral administration of binimetinib was associated with gastro-intestinal intolerance, moderate clinical pathology changes, bone marrow hypercellularity and microscopic findings of gastrointestinal inflammation, reversible at the lowest doses which were below human therapeutic exposures.
Кажете незабавно на Вашия лекар, ако имате гръдна болка, внезапен задух, затруднено дишане, болка в краката със или без подуване, подуване на ръцете и краката или хладна, бледа кожа на ръка или крак. 
Talk to your doctor immediately if you get chest pain, sudden shortness of breath, trouble breathing, pain in your legs with or without swelling, swelling in your arms and legs, or a cool, pale arm or leg.
Могат да настъпят дерматологични реакции, когато биниметиниб се използва в комбинация с енкорафениб. 
Dermatologic reactions Dermatologic reactions may occur when binimetinib is used in combination with encorafenib.
Ако сте приели повече от необходимата доза Mektovi 
If you take more Mektovi than you should
Биниметиниб инхибира растежа при клетъчни линии от меланом с BRAF V600 мутация и показва противотуморни ефекти при животински модели на меланом с 
Binimetinib inhibits growth of BRAF V600 mutant melanoma cell lines and demonstrates anti-tumour effects in BRAF V600 mutant melanoma animal models.
Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вижте точка 5.2). 
Renal impairment No dose adjustment is recommended for patients with renal impairment (see section 5.2).
Ако приемът на енкорафениб бъде временно спрян (вижте точка 4.2 от КХП за енкорафениб), трябва временно да се спре и биниметиниб. 
If encorafenib is temporarily interrupted (see section 4.2 of encorafenib SmPC), binimetinib should be interrupted.
Проучване CMEK162B2301 Част 1 
Study CMEK162B2301, Part 1
Синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия (PPES) 
Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome (PPES)
главоболие, замайване или слабост; 
• headaches, dizziness or weakness
Биниметиниб в комбинация с енкорафениб е показан за лечение на възрастни пациенти с неоперабилен или метастатичен меланом с BRAF V600 мутация (вижте точки 4.4 и 5.1). 
Binimetinib in combination with encorafenib is indicated for the treatment of adult patients with unresectable or metastatic melanoma with a BRAF V600 mutation (see sections 4.4 and 5.1).
Наблюдавано е удължаване на QTc интервал > 60 ms спрямо стойностите преди лечението при 4,9% (13/268) от пациентите в групата на енкорафениб плюс биниметиниб и при 3,4% (7/204) в групата на енкорафениб като самостоятелно средство (вижте точка 5.1 от КХП за енкорафениб). 
QTc prolongation of > 60 ms compared to pre-treatment values was observed in 4.9 % (13/268) patients in the encorafenib plus binimetinib group, and in 3.4 % (7/204) in the encorafenib single agent group (see section 5.1 of encorafenib SmPC).
Най-честите хеморагични събития са били хематурия при 3,3% (9/274) от пациентите, ректален кръвоизлив при 2,9% (8/274) и хематохезия при 2,9% (8/274) от пациентите. 
The most frequent haemorrhagic events were haematuria in 3.3 % (9/274) of patients, rectal haemorrhage in 2.9 % (8/274) and haematochezia in 2.9 % (8/274) of patients.
Рабдомиолиза/повишена креатинфосфокиназа (КФК) 
Rhabdomyolysis/Creatine phosphokinase (CK) elevation
Медианата на времето до поява на първото събитие ОПЕР (всички степени) е била 1,5 месеца (диапазон от 0,03 до 17,5 месеца). 
The median time to onset of the first event of RPED (all grades) was 1.5 month (range 0.03 to 17.5 months).
някои лекарства, които обичайно се използват за лечение на епилепсия, като фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин; 
• some medicines typically used to treat epilepsy such as phenobarbital, phenytoin,
Ако по време на лечението пациентът развие увеит, вижте точка 4.2 от КХП на енкорафениб за насоки. 
If during treatment patient develops uveitis, see section 4.2 of encorafenib SmPC for guidance.
Фармакокинетиката на биниметиниб е проучвана при здрави участници и пациенти със солидни тумори, както и с авансирал и неоперабилен или метастатичен кожен меланом. 
The pharmacokinetics of binimetinib were studied in healthy subjects and patients with solid tumours and advanced and unresectable or metastatic cutaneous melanoma.
степен 3 (КФК > 5 - 10 пъти над горната граница на нормата (ГГН)) асимптоматична 
• Grade 3 (CK > 5 - 10x upper limit of normal (ULN)) asymptomatic
ореол (замъглен контур около обектите); 
• halo (seeing blurred outline around objects)
Медианата на DOR за потвърдените отговори според BIRC е 12,7 месеца [95% CI: 9,3, 15,1] за Combo 300 и 12,9 месеца [95% CI: 8,9, 15,5] за Enco 300. 
Median DOR for confirmed responses per BIRC was 12.7 months [95% CI: 9.3, 15.1] for Combo 300 and 12.9 months [95 % CI: 8.9, 15.5] for Enco 300.
Mektovi съдържа лактоза 
Mektovi contains lactose
Повишен креатинин в кръвта* 
Blood creatinine increased*
лекарство, което обичайно се използва за лечение на висок холестерол, като правастатин; 
• medicine typically used to treat high cholesterol such as pravastatin
Влияние на индуктори или инхибитори на UGT1A1 върху биниметиниб Биниметиниб се метаболизира основно чрез медиирано от UGT1A1 глюкурониране. 
Effect of UGT1A1 inducers or inhibitors on binimetinib Binimetinib is primarily metabolised through UGT1A1 mediated glucuronidation.
Препоръчителната доза биниметиниб е 45 mg (три таблетки по 15 mg) два пъти дневно (съответстващо на обща дневна доза 90 mg) приблизително през 12 часа. 
The recommended dose of binimetinib is 45 mg (three 15 mg tablets) twice daily, corresponding to a total daily dose of 90 mg approximately 12 hours apart.
• болка, крампи, схващане или спазъм на мускул; 
• muscle pain, cramps, stiffness or spasm
степен 3 или 4 
• Grade 3 or Grade 4
В таблици 1 и 2 по-долу са представени препоръки за промяна на дозата в случай на нежелани реакции. 
Dose modifications recommendations in case of adverse reactions are presented below and in Tables 1 and 2.
Пневмонит/интерстициална белодробна болест 
Pneumonitis/Interstitial lung disease
Възникнали са събития степен 3 при 1,1% (3/274) от пациентите. 
Grade 3 events occurred in 1.1 % (3/274) of patients.
Проблеми, свързани с кървене: Mektovi може да причини сериозни проблеми, свързани с кървене. 
Bleeding problems: Mektovi can cause serious bleeding problems.
Биниметиниб в комбинация с енкорафениб при пациенти с метастази в мозъка 
Binimetinib in combination with encorafenib in patients with brain metastases
Не се очакват клинично значими лекарствени взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ на биниметиниб с други транспортери. 
No clinicallly significant drug-drug interactions caused by binimetinib on other transporters is expected.
След единична перорална доза 45 mg [14C] биниметиниб при здрави участници средно 62,3% от радиоактивността се елиминират с изпражненията, а 31,4% - с урината. 
Following a single oral dose of 45 mg [14C] binimetinib in healthy subjects, a mean of 62.3 % of the radioactivity was eliminated in the feces while 31.4 % was eliminated in the urine.
В сборната популация Combo 450 се наблюдава фоточувствителност при 4,0% (11/274) от пациентите. 
In the pooled Combo 450 population, photosensitivity was observed in 4.0 % (11/274) of patients.
Основният път на елиминиране на биниметиниб е чернодробният метаболизъм главно чрез глюкурониране (вижте точка 5.2). 
Liver metabolism mainly via glucuronidation is the primary route of elimination of binimetinib (see section 5.2).
Поради това при тези пациенти биниметиниб трябва да се използва с повишено внимание, а при симптоматична ЛКФИ степен 3 - 4 или абсолютно понижение на ЛКФИ спрямо изходното ниво с ≥ 10% биниметиниб трябва да бъде спрян и ЛКФИ да се оценява на всеки 2 седмици до възстановяването. 
Grade 3-4 LVEF, or absolute decrease of LVEF from baseline of ≥ 10 %, binimetinib should be discontinued and LVEF should be evaluated every 2 weeks until recovery.
Ако сте пропуснали да приемете Mektovi 
If you forget to take Mektovi
Биниметиниб трябва да бъде временно спрян за период до 4 седмици. 
Binimetinib should be withheld for up to 4 weeks.
PFS при енкорафениб 300 mg перорално веднъж дневно, използван в комбинация с биниметиниб 45 mg перорално два пъти дневно (Combo 300 n = 258), е сравнена с PFS при Enco 300, (n = 280, включително 194 пациенти от Част 1 и 86 пациенти от Част 2). 
The PFS for encorafenib 300 mg orally daily used in combination with binimetinib 45 mg orally twice daily (Combo 300, n = 258) was compared to the PFS for Enco 300 (n = 280, including 194 patients from Part 1 and 86 patients from Part 2).
Брой събития (прогресивно заболяване) (ПЗ) (%) Медиана, месеци 
Number of events (progressive disease(PD)) (%)
Мускулни нарушения/миалгия з 
Muscular disorders/Myalgiah
ОПЕР е било от степен 1 (асимптоматично) при 21,2% (58/274) от пациентите, степен 2 при 6,6% (18/274) от пациентите и степен 3 при 1,8% (5/274) от пациентите. 
RPED was Grade 1 (asymptomatic) in 21.2 % (58/274) of patients, Grade 2 in 6.6 % (18/274) of patients and Grade 3 in 1.8 % (5/274) of patients.
Кажете незабавно на лекаря си, ако получите силно главоболие, замайване или прималяване или ако кръвното Ви налягане, което сте измерили с апарат за кръвно налягане в домашни условия, е много повисоко от обичайното. 
Tell your doctor immediately if you get severe headache, feel dizzy or lightheaded or if your blood pressure measured on a home blood pressure device is much higher than usual.
Периферна невропатия* 
Neuropathy peripheral*
Няма данни за ефекта на биниметиниб върху фертилитета при хора. 
There are no data on the effect on fertility in humans for binimetinib.
Има ограничени данни за употребата на комбинацията от биниметиниб и енкорафениб при пациенти, които са прогресирали при предшестващо приложение на инхибитор на BRAF за лечение на нерезектабилен или метастатичен меланом с BRAF V600 мутация. 
There are limited data for use of the combination of binimetinib with encorafenib in patients who have progressed on a prior BRAF inhibitor given for the treatment of unresectable or metastatic melanoma with BRAF V600 mutation.
Има ограничени данни за ефикасността на комбинацията от биниметиниб и енкорафениб при пациенти с меланом с BRAF V600 мутация, метастазирал в мозъка (вижте точка 5.1). 
There are limited efficacy data with the combination of binimetinib and encorafenib in patients with a BRAF V600 mutant melanoma which have metastasised to the brain (see section 5.1).
тъмна урина. 
• dark urine
Тъй като енкорафениб не се препоръчва при пациенти с умерено (Child Pugh B) и с тежко (Child Pugh С) чернодробно увреждане, при тези пациенти не се препоръчва приложението на биниметиниб (вижте точки 4.2 и 5.2). 
As encorafenib is not recommended in patients with moderate (Child Pugh B) and severe hepatic impairment (Child Pugh C), administration of binimetinib is not recommended in these patients (see sections 4.2 and 5.2).
Понижена ЛКФИ степен 3 или 4 или симптоматична левокамерна дисфункция (ЛКД) 
• Grade 3 or 4 LVEF decrease or symptomatic left ventricular dysfunction (LVD)
Незабавно кажете на Вашия лекар, ако получите силно главоболие, почувствате замайване, прималяване или ако кръвното Ви налягане, което сте измерили с апарат за кръвно налягане в домашни условия, е много по-високо от обичайното. 
Talk to your doctor immediately if you get severe headache, feel dizzy, lightheaded or if your blood pressure measured on a home blood pressure device is much higher than usual.
необичайно вагинално кървене. 
• unusual vaginal bleeding
След единична перорална доза 45 mg [14C] биниметиниб при здрави участници привидният обем на разпределение (Vz/F) на биниметиниб е 374 l. 
Following a single oral dose of 45 mg [14C] binimetinib in healthy subjects, the apparent volume of distribution (Vz/F) of binimetinib is 374 L.
Освен това комбинацията от биниметиниб и енкорафениб предотвратява развитието на резистентност при ксенографти на човешки меланом с BRAF V600E мутация in vivo . 
Additionally, the combination of encorafenib and binimetinib prevented the emergence of treatment resistance in BRAF V600E mutant human melanoma xenografts in vivo.