natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Комбинацията от данни in vivo за автоиндукция на мидостаурин при многократно прилагане и повишаване на плазмените нива на 4β-OH холестерола предполага, че мидостаурин може да е най-малкото умерен индуктор на CYP3A4 in vivo. 
The combination of data on in vivo midostaurin auto-induction upon repeated dosing and increase in plasma 4β-OH cholesterol levels suggest that midostaurin may be at least a moderate CYP3A4 inducer in vivo.
Как изглежда Rydapt и какво съдържа опаковката Rydapt 25 mg меки капсули са бледооранжеви, продълговати капсули, с отпечатано с червено „PKC NVR“. 
What Rydapt looks like and contents of the pack Rydapt 25 mg soft capsules are pale orange, oblong capsules with red imprint “PKC NVR”.
Ако възникне повръщане, пациентът не трябва да приема допълнителна доза Rydapt, а трябва да приеме следващата доза според установената терапевтична схема. 
If vomiting occurs, the patient should not take an additional dose of Rydapt, but should take the next scheduled dose.
Бременните жени трябва да бъдат информирани за потенциалния риск за плода; жените с репродуктивен потенциал трябва да бъдат посъветвани да направят тест за бременност в рамките на 7 дни преди започване на лечението с Rydapt и да използват ефективни методи за контрацепция по време на лечението с Rydapt и в продължение на поне 4 месеца след спиране на лечението. 
Pregnant women should be informed of the potential risk to a foetus; females of reproductive potential should be advised to have a pregnancy test within 7 days prior to starting treatment with Rydapt and to use effective contraception during treatment with Rydapt and for at least 4 months after stopping treatment.
Медианите на терминалния полуживот на мидостаурин, CGP62221 и CGP52421 в плазмата са приблизително 20,9, 32,3 и 471 часа. 
The median terminal half-lives of midostaurin, CGP62221 and CGP52421 in plasma are approximately 20.9, 32.3 and 471 hours.
В допълнение, мидостаурин инхибира няколко други рецепторни тирозинкинази като PDGFR (рецептора за произхождащия от тромбоцитите растежен фактор) или VEGFR2 (рецептор 2 за съдовия ендотелен растежен фактор), както и членове на серин/треонин киназното семейство PKC (протеинкиназа C). 
In addition, midostaurin inhibits several other receptor tyrosine kinases such as PDGFR (platelet-derived growth factor receptor) or VEGFR2 (vascular endothelial growth factor receptor 2), as well as members of the serine/threonine kinase family PKC (protein kinase C).
Степента на терапевтичния отговор е оценена въз основа на модифицираните критерии на Valent и Cheson, а вида на терапевтичния отговор е определен от комисия, ръководеща проучването. 
Response rates were assessed based on the modified Valent and Cheson criteria and responses were adjudicated by a study steering committee.
- Ако повърнете след като сте глътнали капсулата, не вземайте повече капсули до следващата Ви доза според установената схема. 
- If you vomit after you swallow the capsules, do not take any more capsules until your next scheduled dose.
Някои нежелани реакции при пациенти с ОМЛ могат да бъдат сериозни. 
Some side effects in patients with AML could be serious.
Rydapt се прилага на 8-21 ден от циклите на индукционна и консолидираща терапия, след което при пациентите с пълен отговор, всеки ден като единствено средство за поддържаща терапия до възникване на рецидив в продължение на до 12 цикъла по 28 дни всеки (вж. точка 4.1). 
Rydapt is dosed on days 8-21 of induction and consolidation chemotherapy cycles, and then for patients in complete response every day as single agent maintenance therapy until relapse for up to 12 cycles of 28 days each (see section 4.1).
Мидостаурин претърпява екстензивен чернодробен метаболизъм предимно чрез CYP3A4 ензимите, които се индуцират или инхибират от едновременния прием на редица лекарствени продукти. 
Midostaurin undergoes extensive hepatic metabolism mainly through CYP3A4 enzymes which are either induced or inhibited by a number of concomitant medicinal products.
Rydapt се използва за лечение на остра миелоидна левкемия (ОМЛ) при възрастни, които имат дефект в гена, наречен FLT3. 
Rydapt is used to treat acute myeloid leukaemia (AML) in adults who have a defect in a gene called FLT3.
Наблюдава се възникване на неутропения при пациентите, приемащи Rydapt като монотерапия и в комбинация с химиотерапия (вж. точка 4.8). 
Neutropenia has occurred in patients receiving Rydapt as monotherapy and in combination with chemotherapy (see section 4.8).
Поради възможността Rydapt да предизвика сериозни нежелани реакции при кърмачетата, жените трябва да спрат кърменето по време на лечението с Rydapt и в продължение на поне 4 месеца след спиране на лечението (вж. точка 4.6). 
Because of the potential for serious adverse reactions in breast-feeding infants from Rydapt, women should discontinue breast-feeding during treatment with Rydapt and for at least 4 months after stopping treatment (see section 4.6).
При възрастни пациенти с АСМ, СМ-АХН и МЛК или ОМЛ не се налага коригиране на дозата в зависимост от възрастта. 
In adult patients with ASM, SM-AHN and MCL or AML, no midostaurin dose adjustment is required based on age.
Фармакокинетиката на мидостаурин е по-малко от дозозависима при дози 30 mg/m и 60 mg/m след прилагане на единични дози и многократно прилагане. 
The pharmacokinetics of midostaurin were less than dose proportional with the doses of 30 mg/m and 60 mg/m after single and multiple doses.
Независимо от това, честотата на НЛР е по-висока при Rydapt отколкото в плацебо рамото по време на поддържащата фаза. 
Incidences of ADRs were, however, higher in the Rydapt arm than in the placebo arm during the maintenance phase.
Rydapt съдържа безводен етанол (алкохол) 
Rydapt contains ethanol anhydrous (alcohol)
Поради тази причина промяната в QTcF интервала спрямо изходното ниво с увеличаване на концентрацията на мидостаурин и двата метаболита е проучена допълнително в проучване фаза II при 116 пациенти с АСМ, СМ-АХН или МЛК. 
Therefore, the change from baseline in QTcF with the concentration of midostaurin and both metabolites was further explored in a phase II study in 116 patients with ASM, SM-AHN or MCL.
Мнозинството от пациентите (77,4%) имат FLT3-ITD мутации, повечето от които (47,6%) са с ниска алелна честота (<0,7), а 22,6% от пациентите имат FLT3-TKD мутации. 
The majority of patients (77.4%) had FLT3-ITD mutations, most of them (47.6%) with a low allelic ratio (<0.7), and 22.6% of patients had FLT3-TKD mutations.
Фармакокинетиката на мидазолам (чувствителна на действието на CYP3А4 проба) не се повлиява след тридневно приложение на мидостаурин при здрави доброволци. 
The pharmacokinetics of midazolam (sensitive CYP3A4 probe) were not affected following three days' dosing of midostaurin in healthy subjects.
Бледооранжева, продълговата капсула, с отпечатано с червено „PKC NVR“. 
Pale orange, oblong capsule with red imprint “PKC NVR”.
Rydapt трябва да се спре при пациентите с повторна или продължителна тежка неутропения, за която се подозира, че е свързана с Rydapt (вж. точка 4.2). 
Rydapt should be discontinued in patients who develop recurrent or prolonged severe neutropenia that is suspected to be related to Rydapt (see section 4.2).
При пациентите, при които се осъществява трансплантация на хематопоетични стволови клетки (ТСК), приемът на Rydapt трябва да се преустанови 48 часа преди кондициониращия режим за ТСК. 
In patients receiving a haematopoietic stem cell transplant (SCT), Rydapt should be discontinued 48 hours prior to the conditioning regimen for SCT.
- Другите съставки са: макроглицеролов хидроксистеарат, желатин, макрогол, глицерол, безводен етанол, царевично олио моно-ди-триглицериди, титанов диоксид (E171), all-rac-алфа-токоферол, железен оксид, жълт (E172), железен оксид, червен (E172), кармин (E120), хипромелоза, пропиленгликол, пречистена вода. 
- The other ingredients are: macrogolglycerol hydroxystearate, gelatin, macrogol, glycerol, ethanol anhydrous, maize oil mono-di-triglycerides, titanium dioxide (E171), all-rac-alpha-tocopherol, iron oxide yellow (E172), iron oxide red (E172), carmine (E120), hypromellose, propylene glycol, purified water.
Мидостаурин инхибира множество рецепторни тирозинкинази, включително FLT3 и KIT киназата. 
Midostaurin inhibits multiple receptor tyrosine kinases, including FLT3 and KIT kinase.
Спирането на лечението с Rydapt може да влоши 
Stopping your treatment with Rydapt may cause your condition to become worse.
Изглежда, че концентрацията на CGP52421 не спада така значимо както на мидостаурин и CGP62221. 
CGP52421 concentrations do not appear to decline as significantly as for midostaurin and CGP62221.
При хора абсорбцията на мидостаурин е бърза след перорално приложение, като Tmax от общата радиоактивност се наблюдава 1-3 часа след приема на дозата. 
In humans, the absorption of midostaurin was rapid after oral administration, with Tmax of total radioactivity observed at 1-3 hours post dose.
Не е известен специфичен антидот на мидостаурина. 
There is no known specific antidote for midostaurin.
Окончателен доклад за безопасност на химичното вещество (CSR): юни 2023 г. 
Final CSR: June 2023
Трябва да използвате ефективни методи за контрацепция, докато приемате Rydapt и в продължение на поне 4 месеца след като сте спрели да го приемате. 
You must use an effective method of contraception while taking Rydapt and for at least 4 months after you have stopped taking it.
CI N.E. N.E. N.E. 
CI N.E.
Колко Rydapt да приемете 
How much Rydapt to take
Не е определен, NR: 
NE: Not Estimated, NR: Not Reached
От включените 321 пациенти 177 пациенти показват наличие на предшестваща лека степен (n=113), умерена степен (n=60) или тежка степен (n=4) на бъбречно увреждане (15 ml/min ≤ креатининов клирънс [CrCL] <90 ml/min). 
Out of the 321 patients included, 177 patients showed pre-existing mild (n=113), moderate (n=60) or severe (n=4) renal impairment (15 ml/min ≤ creatinine clearance [CrCL] <90 ml/min).
Найчестите (честота ≥1%) са фебрилна неутропения, гадене, повръщане и плеврален излив. 
The most frequent (incidence ≥1%) were febrile neutropenia, nausea, vomiting and pleural effusion.
В противен случай продължете с Rydapt 50 mg веднъж дневно. 
Otherwise continue Rydapt 50 mg once daily.
Най-честите НЛР, които са довели до промяна на дозата (честота ≥5%), са гадене и повръщане. 
The most frequent ADRs that led to dose modification (incidence ≥5%) were nausea and vomiting.
Въз основа на данните от популационен фармакокинетичен анализ не се установява значимо влияние на възрастта върху фармакокинетиката на мидостаурин и двата му метаболита при пациенти на възраст между 65 и 85 години. 
Based on population pharmacokinetic analyses no significant impact of age on the pharmacokinetics of midostaurin and its two active metabolites was identified for patients aged between 65 and 85 years.
Нежелана лекарствена реакция Rydapt (100 mg два пъти дневно) N=142 
Rydapt (100 mg twice daily) N=142
Мидостаурин инхибира FLT3 рецепторния сигнален път и предизвиква арест на клетъчния цикъл и апоптоза в левкемичните клетки, експресиращи FLT3 ITD или TKD мутантни рецептори или свръхекспресиращи FLT3 рецептори див тип. 
Midostaurin inhibits FLT3 receptor signalling and induces cell cycle arrest and apoptosis in leukaemic cells expressing FLT3 ITD or TKD mutant receptors or over-expressing FLT3 wild type receptors.
Тромбоцитен брой под 50 x 10 
Platelet count less than 50 x 10
Вероятност за обща преживяемост, % 
Overall survival probability, %
Пациентите, които са преминали към трансплантация на хемопоетични стволови клетки (ТСК) са спрели приема на проучваното лекарство преди началото на кондициониращия режим на ТСК. 
Patients who proceeded to haematopoietic stem cell transplant (SCT) stopped receiving study treatment prior to the start of the SCT conditioning regimen.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Rydapt в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на остра миелоидна левкемия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията). 
The European Medicines Agency has deferred the obligation to submit the results of studies with Rydapt in one or more subsets of the paediatric population in the treatment of acute myeloid leukaemia (see section 4.2 for information on paediatric use).
Времето за достигане на пиковата концентрация се удължава при наличие на храна, богата на мазнини. 
Time to peak concentration was also delayed in the presence of a high-fat meal.
Репродуктивните проучвания при плъхове и зайци показват, че мидостаурин предизвиква фетотоксичност (вж. точка 5.3). 
Reproductive studies in rats and rabbits demonstrated that midostaurin induced foetotoxicity (see section 5.3).
Антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори, ATC код: L01XE39 
Pharmacotherapeutic group: Antineoplastic agents, protein kinase inhibitors, ATC code: L01XE39
Проучването демонстрира статистически значимо подобрение на ОП, с 23% понижаване на риска от настъпване на смърт, в рамото на мидостаурин плюс стандартна химиотерапия спрямо плацебо плюс стандартна химиотерапия (вж. Таблица 6 и Фигура 1). 
The study demonstrated a statistically significant improvement in OS with a 23% risk reduction of death for midostaurin plus standard chemotherapy over placebo plus standard chemotherapy (see Table 6 and Figure 1).
Най-честата нежелана реакция Степен 3/4, довела до преустановяване на лечението в рамото на Rydapt, е ексфолиативен дерматит (1,2%). 
The most frequent Grade 3/4 adverse reaction leading to discontinuation in the Rydapt arm was exfoliative dermatitis (1.2%).
При рисковите пациенти Rydapt трябва да се прилага с повишено внимание и пациентите да бъдат внимателно наблюдавани, като се оценява ЛКФИ при клинични показания (на изходно ниво и по време на лечението). 
In patients at risk, Rydapt should be used with caution and the patient closely monitored by assessing LVEF when clinically indicated (at baseline and during treatment).
На сексуално активните жени с детероден потенциал се препоръчва да си направят тест за бременност в рамките на 7 дни преди започване на лечението с Rydapt, след което да използват ефективни методи за контрацепция (методи, при които възможността за настъпване на бременност е под 1%) докато приемат Rydapt и в продължение на поне 4 месеца след спиране на лечението с Rydapt. 
Sexually active women of childbearing potential are advised to have a pregnancy test within 7 days prior to starting treatment with Rydapt and that they should use effective contraception (methods that result in less than 1% pregnancy rates) when using Rydapt and for at least 4 months after stopping treatment with Rydapt.
Таблица 7 Ефикасност на мидостаурин при АСМ, СМ-АХН и МЛК: популация за първична оценка за ефикасност 
Table 7 Efficacy of midostaurin in ASM, SM-AHN and MCL: primary efficacy population
Наблюдават се понижаване на телесното тегло, хеморагия и смесена клетъчна инфилтрация в белите дробове и еритроцитоза/еритрофагоцитоза в мезентериалните лимфни възли. 
A reduction in body weight, haemorrhage and mixed cell infiltration in the lungs, and erythrocytosis/erythrophagocytosis in the mesenteric lymph nodes were seen.
Мидостаурин не инхибира CYP3A4 in vivo. 
Midostaurin is not an inhibitor of CYP3A4 in vivo.
Изчисления по Kaplan-Meier на 5-тата година (95% CI) 
Kaplan-Meier estimates at 5 years (95% CI)
Двата главни метаболита при хора GGP52421 и CGP62221 (изследвани също до границата им на разтворимост) инхибират потока през hERG съответно при умерени граници на безопасност. 
The two major human metabolites GGP52421 and CGP62221 (also tested at the limit of solubility) inhibited hERG current with moderate safety margins.
Двадесет (76,9%) пациенти са с АСМ (17 [85%] с АХН), а 6 пациенти (23,1%) са МКЛ (2 [33,3%] с АХН). 
Twenty (76.9%) patients had ASM (17 [85%] with AHN) and 6 patients (23.1%) had MCL (2 [33.3%] with AHN).
Сензитивни анализи както на ОП, така и на ПБС, когато има цензуриране при ТСК, също подкрепят клиничната полза от приложението на Rydapt плюс стандартна химиотерапия спрямо плацебо. 
Sensitivity analyses for both OS and EFS when censored at the time of SCT also supported the clinical benefit with midostaurin plus standard chemotherapy over placebo.
Rydapt може да увреди плода и не се припоръчва по време на бременност. 
Rydapt may harm your unborn baby and is not recommended during pregnancy.
Капсулите се предоставят в блистери и се предлагат в опаковки, съдържащи 56 капсули (2 опаковки по 28 капсули) или 112 капсули (4 опаковки по 28 капсули). 
The capsules are provided in blisters and are available in packs containing 56 capsules (2 packs of 28 capsules) or 112 capsules (4 packs of 28 capsules).
АСМ СМ-АХН 
ASM SM-AHN
Мидостаурин се прилага перорално в доза 100 mg два пъти дневно на цикли по 28 дни. 
Midostaurin was administered orally at 100 mg twice daily in cycles of 28 days.
Не се изисква коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh A или B) (вж. точка 5.2). 
No dose adjustment is required in patients with mild or moderate (Child-Pugh A or B) hepatic impairment (see section 5.2).
В субгрупов анализ не се наблюдава видима полза по отношение на ОП при пациентките от женски пол обаче се наблюдава терапевтична полза по отношение на всички вторични крайни точки за ефикасност (вж. 
In a subgroup analysis, no apparent OS benefit was observed in females, however, a treatment benefit was observed in females in all secondary efficacy endpoints (see Table 6).
В проучванията за токсичност при многократно прилагане при кучета се наблюдават спадане на сърдечната честота, удължаване на P-Q интервала и спорадично настъпване на атриовентрикуларен блок при отделни животни. 
In the repeat-dose studies in dogs, a decrease in heart rate, prolongation of the P-Q interval, and sporadically occurring atrioventricular blocks were seen in individual animals.
Абсолютната бионаличност на мидостаурин след перорално приложение е неизвестна. 
The absolute bioavailability of midostaurin following oral administration is not known.
На ден 7 AUCCtrough (площ под кривата на Ctrough от ден 1 до ден 7) е 5 410 ng*h/ml при здрави участници и се понижава с 35% и 20% съответно при участниците с лека и умерено тежка степен на чернодробно увреждане. 
On day 7, AUCCtrough (exposure under the curve of Ctrough from day 1 to day 7) was 5410 ng*h/ml in healthy subjects and was decreased by 35% and 20% in subjects with mild and moderate hepatic impairment, respectively.
Въз основа на данните от популационен фармакокинетичен анализ, клирънсът на мидостаурин не се повлиява значимо от наличието на бъбречно увреждане и поради тази причина не е необходимо коригиране на дозата при пациентите с лека или умерена степен на бъбречно увреждане. 
Based on the population pharmacokinetic analyses, midostaurin clearance was not significantly impacted by renal impairment and therefore no dosage adjustment is necessary for patients with mild or moderate renal impairment.
Първичната крайна точка е степента на цялостния терапевтичен отговор (ЦТО). 
The primary endpoint was overall response rate (ORR).
ПР) (HR) 
OS (HR)
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за поява на белодробни симптоми, показващи наличие на ИББ или пневмонит и Rydapt трябва да бъде спрян при пациентите с белодробни симптоми, показващи наличие на ИББ или пневмонит, които са ≥ Степен 3 (NCI CTCAE). 
Patients should be monitored for pulmonary symptoms indicative of ILD or pneumonitis and Rydapt discontinued in patients who experience pulmonary symptoms indicative of ILD or pneumonitis that are ≥Grade 3 (NCI CTCAE).
Нарушения на кожата и подкожната тъкан Ексфолиативен дерматит 
Skin and subcutaneous tissue disorders Dermatitis exfoliative
Остра промиелоцитна левкемия 
Acute promyelocytic leukaemia
Като цяло няма клинично значимо повишаване на плазмената експозиция на мидостаурин (AUC) при участниците с лека или умерено тежка степен на чернодробно увреждане спрямо участниците с нормална чернодробна функция. 
Overall, there was no clinically relevant increase in exposure (AUC) to plasma midostaurin in subjects with mild or moderate hepatic impairment compared to subjects with normal hepatic function.
Таблица 6 Преглед на ОП, ПБС, ПР, ПБЗ и КЧР в зависимост от пола при ОМЛ 
Table 6 Overview of OS, EFS, CR, DFS and CIR by gender in AML
*Съотношение на щансовете, изчислено като (Липса на пълна ремисия при лечение/Пълна ремисия при лечение)/(Липса на пълна ремисия при плацебо/Пълна ремисия при плацебо) HR= Коефициент на риск; OR=съотношение на шансовете 
CIR (CR induction) (HR) *Odds ratio calculated as (No complete remission in treatment/Complete remission in treatment) / (No complete remission in placebo/complete remission in placebo) HR= Hazard ratio; OR=odds ratio
Преустановяване на лечението поради някаква нежелана реакция настъпва при 3,1% от пациентите в рамото на Rydapt спрямо 1,3% в рамото на плацебо. 
Discontinuation due to any adverse reaction occurred in 3.1% of patients in the Rydapt arm versus 1.3% in the placebo arm.
1-странна p-стойност, изчислена с помощта на log-ранк тест, стратифициран според рандомизационния FLT3 мутационен фактор. 
1-sided p-value calculated using log-rank test stratified according to the randomisation FLT3 mutation factor.
Tmax се удължава при всичките, медианата на Tmax на мидостаурин е 3 h, а за CGP52421 и CGP62221 Tmax се удължава съответно до 6 и 7 часа. 
Tmax was delayed for all entities, midostaurin median Tmax was 3 h, and for CGP52421 and CGP62221 Tmax was delayed to 6 and 7 hours respectively.
Основното проучване е многоцентрово проучване фаза II с едно рамо при 116 пациенти с авансирала СМ (Проучване CPKC412D2201). 
The pivotal study was a multicentre, single-arm phase II study in 116 patients with advanced SM (Study CPKC412D2201).
Хемоглобин под 8 g/dl, свързан с приема на Rydapt при пациенти без МЛК или животозастрашаваща анемия, свързана с приема на Rydapt при пациенти със стойности на хемоглобина на изходно ниво 8-10 g/dl 
Haemoglobin less than 8 g/dl attributed to Rydapt in patients without MCL, or life-threatening anaemia attributed to Rydapt in patients with baseline haemoglobin value of 8-10 g/dl
Понижаване на абсолютния брой на лимфоцитите* 
Absolute lymphocyte decreased*
2,8 Чести 
2.8 Common
Мидостаурин (n=360) Медиана: 74,7 месеца Плацебо (n=357) Mедиана: 25,6 месеца HR: 0,774 (95% CI, 0,629-0,953) P = 0,0078 
Midostaurin (n=360) Median: 74.7 months Placebo (n=357) Median: 25.6 months HR: 0.774 (95% CI, 0.629-0.953) P = 0.0078
Въз основа на данните от проучване фаза I, проведено при здрави доброволци японци, фармакокинетичният профил на мидостаурин и неговите метаболити (CGP62221 и CGP52421) е подобен на този, наблюдаван при останалите фармакокинетични проучвания при бели и афроамериканци. 
Based on a phase I study in healthy Japanese volunteers, pharmacokinetic profiles of midostaurin and its metabolites (CGP62221 and CGP52421) are similar compared to those observed in other pharmacokinetic studies conducted in Caucasians and Blacks.
Мидостаурин в комбинация с други химиотерапевтици (цитарабин, доксорубицин, идарубицин и даунорубицин) води до синергично инхибиране на растежа на FLT3-ITD експресиращите клетъчни линии при ОМЛ. 
Midostaurin in combination with chemotherapeutic agents (cytarabine, doxorubicin, idarubicin and daunorubicin) resulted in synergistic growth inhibition in FLT3-ITD expressing AML cell lines.
След многократно приложение фармакокинетиката на мидостаурин и CGP62221 е зависима от времето, с първоначално повишение, което се наблюдава през първата седмица, последвано от спадане на концентрацията след достигане на стационарно състояние на ден 28. 
Following multiple doses, the pharmacokinetics of midostaurin and CGP62221 were time-dependent, with an initial increase observed in the first week followed by a decline of concentrations until reaching steady state on day 28.
Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции Контузия 
Injury, poisoning and procedural complications Contusion
Таблица 5 Eфикасност на мидостаурин при ОМЛ 
Table 5 Efficacy of midostaurin in AML