natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Другите съставки са манитол, микрокристална целулоза, ниско-субституирана хидроксипропил целулоза, натриев стеарил фумарат, поливинилов алкохол, титанов диоксид, макрогол 3350, талк, жълт железен оксид, червен железен оксид, черен железен оксид (вижте точка 2 „Информация за други съставки в това лекарство“). 
• The other ingredients are mannitol, microcrystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium stearyl fumarate, polyvinyl alcohol, titanium dioxide, macrogol 3350, talc, yellow iron oxide, red iron oxide, black iron oxide (see section 2 “Information on other ingredients in this medicine”).
Потенциалът на TAGRISSO за удължаване на QTc интервала е оценяван при 210 пациенти, които са получавали озимертиниб 80 mg дневно в AURA2. 
The QTc interval prolongation potential of TAGRISSO was assessed in 210 patients who received osimertinib 80 mg daily in AURA2.
Моделът включва пациент, лечение, визита, взаимодействие на лечението в зависимост от визитите (treatment-by-visit interaction), изходен скор на симптомите и взаимодействие на изходния скор на симптомите в зависимост от визитите (baseline symptom score-by-visit interaction), и използва неструктурирана ковариатна матрица. 
The model included patient, treatment, visit, treatment-by-visit interaction, baseline symptom score, and baseline symptom score-by-visit interaction and used an unstructured covariance matrix.
Ако едно изследване показва, че Вашият рак има някои промени (мутации) в ген, наречен „EGFR“ (рецептор на епидермалния растежен фактор), и се е разпространил в другия бял дроб или в други органи, вероятно той ще се повлияе от лечение с TAGRISSO. TAGRISSO може да Ви се предпише: 
If a test has shown that your cancer has certain changes (mutations) in a gene called ‘EGFR' (epidermal growth factor receptor) and has spread to your other lung or other organs, your cancer is likely to respond to treatment with TAGRISSO.
Когато се предвижда употребата на TAGRISSO, е необходимо да се определи EGFR мутационния статус в туморни или плазмени проби, като се използва валидиран тест метод (вж. точка 4.4). 
When considering the use of TAGRISSO, EGFR mutation status in tumour or plasma specimens should be determined using a validated test method (see section 4.4).
В рамките на всяка категория по честота, нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. 
Within each frequency grouping, adverse drug reactions are presented in order of decreasing seriousness.
Тези ефекти са наблюдавани при добре понесена от майките доза от 20 mg/kg, при която експозицията е равна на човешка експозиция в препоръчителната доза от 80 mg дневно (въз основа на общата AUC). 
These effects were seen at a maternally tolerated dose of 20 mg/kg where exposure was equivalent to the human exposure at the recommended dose of 80 mg daily (based on total AUC).
Препоръчителни изменения на дозата на TAGRISSO 
Recommended dose modifications for TAGRISSO
Степен на обективен отговор 
Objective Response Rate
Без да се разчупва, трябва да се пусне във водата, да се разбърква докато се разтвори и да се изпие незабавно. 
It should be dropped in the water, without crushing, stirred until dispersed and immediately swallowed.
Говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, преди да приемете TAGRISSO, ако: 
Talk to your doctor, pharmacist or nurse before taking TAGRISSO if:
В клиничните изпитвания на TAGRISSO, ограничен брой пациенти са лекувани с дневни дози до 240 mg без дозолимитираща токсичност. 
In TAGRISSO clinical trials a limited number of patients were treated with daily doses of up to 240 mg without dose limiting toxicities.
Анализът на ОП не е коригиран за потенциално объркващи ефекти от кръстосването (94 [67 %] пациенти от рамото с химиотерапия получават последващо лечение с озимертиниб). 
The OS analysis was not adjusted for the potentially confounding effects of crossover (94 [67%] patients on the chemotherapy arm received subsequent osimertinib treatment).
Също така някои други лекарства могат да повлияят действието на TAGRISSO. 
Also some other medicines can affect the way TAGRISSO works.
BICR на тези резултати от скенера е довела до формиране на подгрупа от 128/556 (23%) пациенти с метастази в ЦНС, като тези данни са обобщени в Таблица 4. 
A BICR assessment of these scans resulted in a subgroup of 128/556 (23%) patients with CNS metastases and these data are summarised in Table 4.
Въз основа на данни от клинични проучвания, не сa необходими корекции на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (Child Pugh A) или умерена степен на чернодробно увреждане (Child Pugh B). 
Based on clinical studies, no dose adjustments are necessary in patients with mild hepatic impairment (Child Pugh A) or moderate hepatic impairment (Child Pugh B).
На непроменения озимертиниб се падат приблизително 2 % от елиминирането, като 0,8 % са в урина и 1,2 % във фекалиите. 
Unchanged osimertinib accounted for approximately 2% of the elimination with 0.8% in urine and 1.2% in faeces.
Какво трябва да знаете, преди да приемете TAGRISSO 
What you need to know before you take TAGRISSO
Измерителите на вторичните резултати за ефикасност включват продължителност на отговора (ПнО) и преживяемост без прогресия (ПБП). 
Secondary efficacy outcome measures included Duration of Response (DoR) and Progression-Free Survival (PFS).
Ако е необходимо приложение чрез назогастрална сонда, трябва да се спазва процеса описан по-горе, но да се използват обеми от 15 ml за първоначално разтваряне и 15 ml за отмиване на остатъците. 
If administration via nasogastric tube is required, the same process as above should be followed but using volumes of 15 mL for the initial dispersion and 15 mL for the residue rinses.
QTc интервалът е по-голям от 500 msec на най-малко 2 отделни ЕКГ. 
Cardiac QTc interval greater than 500 msec on at least 2 separate ECGs
TAGRISSO не повлиява или не оказва значимо влияние върху способността за шофиране и работа с машини. 
TAGRISSO has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
Клинични ФK взаимодействия със субстрати на CYP3A4 са малко вероятни. 
Clinical PK interactions with CYP3A4 substrates are unlikely.
Ако нежелана реакция степен 3 или по-висока не се подобри до степен 0-2 след спиране на приема до 3 седмици. 
Grade 3 or higher adverse reaction that does not improve to Grade 0-2 after withholding for up to 3 weeks
Резултати от проучвания при животни показват, че озимертиниб оказва ефект върху репродуктивните органи при мъжките и женските животни и би могъл да намали фертилитета (вж. точка 5.3). 
Results from animal studies have shown that osimertinib has effects on male and female reproductive organs and could impair fertility (see section 5.3).
Няма достатъчно информация относно екскрецията на озимертиниб или негови метаболити в млякото при животни. 
There is insufficient information on the excretion of osimertinib or its metabolites in animal milk.
Химиотерапията се състои от пеметрексед 500 mg/m2 с карбоплатин AUC5 или пеметрексед 500 mg/m2 с цисплатин 75 mg/m в ден 1 на всеки 21-дневен цикъл, в продължение на до 6 цикъла. 
Chemotherapy consisted of pemetrexed 500 mg/m2 with carboplatin AUC5 or pemetrexed 500 mg/m2 with cisplatin 75 mg/m2 on Day 1 of every 21-day cycle for up to 6 cycles.
Като се вземат предвид крайните стойности на телесното тегло от < 43 kg до > 88 kg, съотношенията на метаболит AZ5104 варират от 11,8 % до 9,6 %, докато тези на AZ7550 варират съответно от 12,8 % до 8,1 %. 
Taking the extremes of body weight into consideration, from <43 kg to >88 kg, AZ5104 metabolite ratios ranged from 11.8% to 9.6% while for AZ7550 it ranged from 12.8% to 8.1%, respectively.
Удължаване на QTc интервал се наблюдава при пациенти, лекувани с TAGRISSO. 
QTc interval prolongation occurs in patients treated with TAGRISSO.
Кърменето трябва да бъде преустановено по време на лечение с TAGRISSO. 
Breast-feeding should be discontinued during treatment with TAGRISSO.
Това води до инхибиране на клетъчния растеж, като показва значимо по-малка активност срещу EGFR в див тип клетъчни линии (видими IC50 от 480 nM до 1,8 μM срещу фосфо-EGFR). 
This leads to inhibition of cell growth, while showing significantly less activity against EGFR in wild-type cell lines (apparent IC50s from 480 nM to 1.8 μM against phospho-EGFR).
Абсолютната бионаличност на TAGRISSO е 70 % (90 % CI 67,73). 
The absolute bioavailability of TAGRISSO is 70% (90% CI 67, 73).
Умерени CYP3A индуктори (например, бозентан, ефавиренц, етравирин, модафинил) също могат да понижат експозицията на озимертиниб и трябва да се прилагат с повишено внимание, или да се избягват, когато е възможно. 
Moderate CYP3A4 inducers (e.g. bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil) may also decrease osimertinib exposure and should be used with caution, or avoided when possible.
Проблеми с кожата и ноктите - признаците може да включват болка, сърбеж, сухота на кожата, обрив, зачервяване около ноктите на пръстите. 
• Skin and nail problems - signs may include pain, itching, dry skin, rash, redness around the fingernails.
Ако не сте сигурни, говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, преди да приемете TAGRISSO. 
If you are not sure, talk to your doctor, pharmacist or nurse before taking TAGRISSO.
В сравнение с по-младите пациенти (< 65), повече пациенти на ≥ 65 години съобщават нежелани реакции, довели до изменения на дозата на проучваното лекарство (прекъсване или редукция) (13,4 % спрямо 7,6 %). 
Compared with younger subjects (<65), more subjects ≥65 years old had reported adverse reactions that led to study drug dose modifications (interruptions or reductions) (13.4% versus 7.6%).
Пациентите в рамото с TAGRISSO получават TAGRISSO 80 mg перорално веднъж дневно, до появата на непоносимост към терапията или докато изследователят не реши, че пациентът вече не получава клинична полза. 
Patients in the TAGRISSO arm received TAGRISSO 80 mg orally once daily until intolerance to therapy, or the investigator determined that the patient was no longer experiencing clinical benefit.
В тези проучвания пациентите, които са лекувани с TAGRISSO с дневни дози от 160 mg и 240 mg, са получили повишение на честотата и тежестта на редица типични, индуцирани от EGFR ТКИ НС (предимно диария и кожен обрив), в сравнение с дозата от 80 mg. 
In these studies, patients who were treated with TAGRISSO daily doses of 160 mg and 240 mg experienced an increase in the frequency and severity of a number of typical EGFR TKI-induced AEs (primarily diarrhoea and skin rash) compared to the 80 mg dose.
Установено е също, че озимертиниб се свързва ковалентно с плазмените протеини при плъх и човешки плазмени протеини, човешки серумен албумин, и хепатоцити на плъх и човешки хепатоцити. 
Osimertinib has also been demonstrated to bind covalently to rat and human plasma proteins, human serum albumin and rat and human hepatocytes.
На участниците в рамото с химиотерапия, които имат обективна рентгенологична прогресия (определена от изследователя и потвърдена от независим преглед от централна лаборатория по образна диагностика), се дава възможност да започнат лечение с TAGRISSO. 
Subjects on the chemotherapy arm who had objective radiological progression (by the investigator and confirmed by independent central imaging review) were given the opportunity to begin treatment with TAGRISSO.
Вижте също точка 2. 
See also Section 2.
Модафинил - използван при нарушения на съня. 
• Modafinil -used for sleep disorders.
Данните са кумулативни от проучванията FLAURA и AURA, (AURA3, AURAex, AURA2 и AURA1); обобщени са само събития за пациенти, получили най-малко една доза TAGRISSO като лечение след рандомизиране. 
Data is cumulative from FLAURA and AURA (AURA3, AURAex, AURA 2 and AURA1) studies; only events for patients receiving at least one dose of TAGRISSO as their randomised treatment are summarised.
сте алергични (свръхчувствителни) към озимертиниб или към някоя от останалите съставки на това лекарство (изброени в точка 6); 
• you are allergic (hypersensitive) to osimertinib or any of the other ingredients of this medicine
Установени са дегенеративни промени в тестисите на плъхове и кучета, експонирани на озимертиниб в продължение на ≥ 1 месец, и понижение на мъжкия фертилитет при плъхове след експозиция на озимертиниб в продължение на 3 месеца. 
Degenerative changes were present in the testes in rats and dogs exposed to osimertinib for ≥1 month and there was a reduction in male fertility in rats following exposure to osimertinib for 3 months.
След единична перорална доза от 20 mg, 67,8 % от дозата се открива във фекалиите (1,2 % като изходно съединение), а 14,2 % от приложената доза (0,8 % като изходно съединение) се открива в урината към 84 дни след вземане на пробата. 
Following a single oral dose of 20 mg, 67.8% of the dose was recovered in faeces (1.2% as parent) while 14.2% of the administered dose (0.8% as parent) was found in urine by 84 days of sample collection.
При пациентите, които развият съответните сърдечни признаци/симптоми по време на лечение, трябва да се помисли за проследяване на сърдечната дейност, включително оценка на ЛКФИ. 
In patients who develop relevant cardiac signs/symptoms during treatment, cardiac monitoring including LVEF assessment should be considered.
Понижение на броя на тромбоцитите в кръвта. 
• Reduction in the number of platelets in the blood.
Тези пациенти са получавали TAGRISSO в доза 80 mg дневно в две рандомизирани проучвания фаза 3 (FLAURA, първа линия и AURA3 - само втора линия), две проучвания с едно рамо (AURAex и AURA2 - втора или последваща линия терапия) и едно проучване фаза 1 (AURA1, първа линия или последваща линия терапия) (вж. точка 5.1). 
These patients received TAGRISSO at a dose of 80 mg daily in two randomised Phase 3 studies (FLAURA, first line and AURA3, second line only), two single-arm studies (AURAex and AURA2, second line or greater) and one Phase 1 study (AURA1, first-line or greater) (see section 5.1).
Този анализ показва ефект от лечението (HR 0,28; 95 % CI: 0,20, 0,38), съответстващ на установения според оценката на изследователя. 
This analysis demonstrated a consistent treatment effect (HR 0.28; 95% CI: 0.20, 0.38) with that observed by investigator assessment.
Пациентите, чието заболяване не е прогресирало след четири цикъла на химиотерапия на базата на платина, могат да получат поддържаща терапия с пеметрексед (пеметрексед 500 mg/m2 на ден 1 от всеки 21дневен цикъл). 
Patients whose disease has not progressed after four cycles of platinum-based chemotherapy may receive pemetrexed maintenance therapy (pemetrexed 500 mg/m2 on Day 1 of every 21-day cycle).
Общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)) версия 4.0. 
Note: The intensity of clinical adverse events graded by the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0.
Удължаване на QTc интервала с признаци/симптоми на сериозна аритмия. 
QTc interval prolongation with signs/symptoms of serious arrhythmia
В проучванията FLAURA и AURA, диария се съобщава при 49 % от пациентите, от които 39 % са били събития от степен 1, 8,0 % - от степен 2 и 1,2 % - от степен 3; не са съобщавани събития от степен 4 или 5. 
In the FLAURA and AURA studies, diarrhoea was reported in 49% of patients of which 39% were Grade 1 events, 8.0% Grade 2 and 1.2% were Grade 3; no Grade 4 or 5 events were reported.
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, привидният плазмен клирънс на озимертиниб е 14,3 l/h, привидният обем на разпределение е 918 l и терминалният полуживот е приблизително 44 часа. 
Based on population pharmacokinetic analysis, osimertinib apparent plasma clearance is 14.3 L/h, apparent volume of distribution is 918 L and terminal half-life of approximately 44 hours.
Жени - продължете да прилагате контрацепция в продължение на 2 месеца след това. 
• Women-keep using contraception for 2 months after.
Не кърмете, докато приемате това лекарство. 
Do not breast-feed while taking this medicine.
Въз основа на механизма на действие и предклиничните данни, озимертиниб може да предизвика увреждане на плода, когато се прилага на бременна жена. 
Based on its mechanism of action and preclinical data, osimertinib may cause foetal harm when administered to a pregnant woman.
В случай на подозирано предозиране, приложението на TAGRISSO трябва да се спре и да се започне симптоматично лечение. 
In case of suspected overdose, TAGRISSO should be withheld and symptomatic treatment initiated.
Тези находки са доказателство за обратимост след прекъсване на дозата за 1 месец. 
These findings showed evidence of reversibility following a 1 month off-dose.
Редки (0,02%) 
Rare (0.02%)
Пациентите с безсимптомни, стабилни метастази в мозъка, които не се нуждаят от стероиди в продължение на най-малко 4 седмици преди началото на лечението в проучването, са подходящи да бъдат рандомизирани в проучването. 
Patients with asymptomatic, stable brain metastases not requiring steroids for at least 4 weeks prior to the start of study treatment were eligible to be randomised in the study.
Категориите на честота на нежеланите реакции в Таблица 2 са определяни, където е възможно, въз основа на честотата на съобщенията за сравними нежелани събития в сборната база данни от 1 142 положителни за EGFR мутация пациенти с НДРБД, които са получавали TAGRISSO в доза 80 mg дневно в проучванията FLAURA, AURA3, AURAex, AURA2 и AURA1. 
Adverse reactions have been assigned to the frequency categories in Table 2 where possible based on the incidence of comparable adverse event reports in a pooled dataset from the 1142 EGFR mutation positive NSCLC patients who received TAGRISSO at a dose of 80 mg daily in the FLAURA, AURA3, AURAex, AURA 2 and AURA1 studies.
Изчисленият за популацията среден обем на разпределение в стационарно състояние (Vss/F) на озимертиниб е 918 l, което показва обширно разпределение в тъканите. 
Population estimated mean volume of distribution at steady-state (Vss/F) of osimertinib is 918 L indicating extensive distribution into tissue.
Когато се предвижда употребата на TAGRISSO за лечение на локално авансирал или метастатичен НДРБД, важно е да се установи EGFR положителен мутационен статус. 
When considering the use of TAGRISSO as a treatment for locally advanced or metastatic NSCLC, it is important that the EGFR mutation positive status is determined.
Озимертиниб и неговите метаболити, обаче, се установяват в кърмените малки и са наблюдавани нежелани ефекти върху растежа и преживяемостта на малките (вж. точка 5.3). 
However, osimertinib and its metabolites were detected in the suckling pups and there were adverse effects on pup growth and survival (see section 5.3).
Трябва да се извърши внимателна оценка на всички пациенти с остро начало и/или необяснимо влошаване на белодробните симптоми (диспнея, кашлица, повишена температура), за да се изключи ИББ. 
Careful assessment of all patients with an acute onset and/or unexplained worsening of pulmonary symptoms (dyspnoea, cough, fever) should be performed to exclude ILD.
ФK анализ, няма връзка между маркерите на чернодробната функция (ALT, AST, билирубин) и експозицията на озимертиниб. 
Based on population PK analysis, there was no relationship between markers of hepatic function (ALT, AST, bilirubin) and osimertinib exposure.
Наблюдавани са ранни редукции в медианните лабораторни стойности на левкоцитите, лимфоцитите, неутрофилите и тромбоцитите при пациенти лекувани с TAGRISSO, които се стабилизират с времето, след което остават над долната граница на стойностите в норма. 
Early reductions in the median laboratory counts of leukocytes, lymphocytes, neutrophils and platelets have been observed in patients treated with TAGRISSO, which stabilised over time and then remained above the lower limit of normal.
Внезапно затруднение на дишането, придружено с кашлица или повишена температуратова може да бъде признак на възпаление на белите дробове (заболяване, наречено „интерстициална белодробна болест“). 
• Sudden difficulty in breathing together with a cough or fever - this may be a sign of inflamed lungs (a condition called ‘interstitial lung disease').
Тежка, животозастрашаваща или фатална интерстициална белодробна болест (ИББ) или ИББподобни нежелани реакции (напр. пневмонит) са наблюдавани при пациенти, лекувани с TAGRISSO в клиничните изпитвания. 
Severe, life-threatening or fatal Interstitial Lung Disease (ILD) or ILD-like adverse reactions (e.g. pneumonitis) have been observed in patients treated with TAGRISSO in clinical studies.
Докладвани са нежелани събития като левкопения, лимфопения, неутропения и тромбоцитопения, повечето от които са леки или умерени по тежест и не са довели до прекъсвания на дозирането. 
Adverse events of leukopenia, lymphopenia, neutropenia and thrombocytopenia have been reported, most of which were mild or moderate in severity and did not lead to dose interruptions.
В модифицирано проучванe на ембриофеталното развитие при плъхове, озимертиниб предизвиква ембриолеталност, когато се прилага на бременни плъхове преди ембрионната имплантация. 
In a modified embryofoetal development study in the rat, osimertinib caused embryolethality when administered to pregnant rats prior to embryonic implantation.
Жълт кантарион не трябва да се използва заедно с TAGRISSO (вж. точка 4.5). 
St. John's Wort should not be used together with TAGRISSO (see section 4.5).
Хематологични събития 
Haematological events
Целулоза, микрокристална Ниско-субституирана хидроксипропил целулоза Натриев стеарилфумарат 
Microcrystalline cellulose Low-substituted hydroxypropyl cellulose Sodium stearyl fumarate
Трябва да се използват само надеждни и чувствителни тестове с доказана полза за определяне на EGFR-мутационния статус на туморна ДНК (от тъканна или плазмена проба). 
Only robust, reliable and sensitive tests with demonstrated utility for the determination of EGFR mutation status of tumour derived DNA (from a tissue or a plasma sample) should be used.
Приложението трябва да се спре при пациенти, които развият QTc интервал над 500 msec на най-малко 2 отделни ЕКГ, докато QTc интервалът стане под 481 msec или не се възстанови до изходното ниво; ако QTc интервалът е по-голям от или равен на 481 msec, тогава подновете TAGRISSO в редуцирана доза, както е описано в Таблица 1. 
Treatment should be withheld in patients who develop a QTc interval greater than 500 msec on at least 2 separate ECGs until the QTc interval is less than 481 msec or recovery to baseline if the QTc interval is greater than or equal to 481 msec, then resume TAGRISSO at a reduced dose as described in Table 1.
Тежестта на повечето нежелани реакции е степен 1 или 2. 
Most adverse reactions were Grade 1 or 2 in severity.
Пациентите, които имат признаци и симптоми, характерни за кератит, като остро или влошаващо се: възпаление на очите, сълзотечение, чувствителност към светлина, замъглено зрение, болка в очите и/или зачервяване на очите, трябва незабавно да се изпратят за консултация от офталмолог (вж. точка 4.2, Таблица 1). 
Patients presenting with signs and symptoms suggestive of keratitis such as acute or worsening: eye inflammation, lacrimation, light sensitivity, blurred vision, eye pain and/or red eye should be referred promptly to an ophthalmology specialist (see section 4.2 Table 1).
Трябва да се има предвид периодично проследяване чрез електрокардиограми (ЕКГ) и на електролитите при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, електролитни отклонения, или болни, които приемат лекарствени продукти, за които се знае, че удължават QTc интервала. 
Periodic monitoring with electrocardiograms (ECGs) and electrolytes should be considered in patients with congestive heart failure, electrolyte abnormalities, or those who are taking medicinal products that are known to prolong the QTc interval.
Извършвани са серийни ЕКГ след единична доза и в стационарно състояние, за оценяване на ефекта на озимертиниб върху QTc интервалите. 
Serial ECGs were collected following a single dose and at steady-state to evaluate the effect of osimertinib on QTc intervals.