natgillin/translations-raw huggingface dataset:
При проучвания за токсичност при многократно приложение се наблюдават промени в белите дробове (пенести алвеоларни макрофаги) при маймуни при ≥ 0,2 пъти AUC при хора; те обаче са минимални и сходни с тези, докладвани като фонови находки при нетретирани маймуни, и няма клинични данни за респираторен дистрес при тези маймуни. 
In repeated dose toxicity studies, lung changes (foamy alveolar macrophages) were noted in monkeys at ≥ 0.2 times the human AUC; however, these were minimal and similar to those reported as background findings in naive monkeys, and there was no clinical evidence of respiratory distress in these monkeys.
Нежеланите реакции, наблюдавани при животни, при нива на експозиция, близки до нивата на клиничната експозиция с възможно значение за клиничната употреба, са по отношение на, както следва: стомашно-чревна система, костен мозък, очи, тестиси, черен дроб, бъбреци, кости и сърце. 
Adverse reactions seen in animals at exposure levels similar to clinical exposure levels with possible relevance to clinical use were as follows: gastrointestinal system, bone marrow, eyes, testes, liver, kidney, bone, and heart.
Česká republika Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o. 
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
При маймуните находките включват намален размер на тестисите заедно с микроскопски данни за хипосперматогенеза; тези ефекти са обратими през периода на възстановяване. 
In monkeys, findings included reduced size of testes along with microscopic evidence of hypospermatogenesis; these effects were reversible during the recovery period.
Брадикардия с животозастрашаващи последствия, показана спешна интервенция 
Bradycardia with life-threatening consequences, urgent intervention indicated
Ефектът на гемфиброзил върху фармакокинетиката на бригатиниб не е клинично значим и основният механизъм за намаляване на експозицията на бригатиниб не е известен. 
The effect of gemfibrozil on the pharmacokinetics of brigatinib is not clinically meaningful and the underlying mechanism for the decreased exposure of brigatinib is unknown.
Основните демографски данни и характеристиките на заболяването в ALTA са медиана на възрастта 54 години (в диапазон от 18 до 82 години, 23% на възраст 65 години и повече), 67% от бялата раса и 31% азиатци, 57% жени, 36% с функционален статус 0 по ECOG и 57% с функционален статус 1 по ECOG, 7% с функционален статус 2 по ECOG, 60% непушачи, 35% бивши пушачи, 5% пушачи, 98% в стадий IV, 97% с аденокарцином и 74% с предшестваща химиотерапия. 
Baseline demographics and disease characteristics in ALTA were median age 54 years old (range 18 to 82; 23% 65 and over), 67% White and 31% Asian, 57% female, 36% ECOG PS 0 and 57% ECOG PS 1, 7% ECOG PS2, 60% never smoker, 35% former smoker, 5% current smoker, 98% Stage IV, 97% adenocarcinoma, and 74% prior chemotherapy.
При нови или влошаващи се тежки зрителни симптоми трябва да се обмисли офталмологична оценка и намаляване на дозата (вж. точка 4.2). 
For new or worsening severe visual symptoms, an ophthalmologic evaluation and dose reduction should be considered (see section 4.2).
В ALTA 6,4% от пациентите получават белодробни нежелани реакции от всяка степен, включително ИББ/пневмонит, пневмония и диспнея, в началото на лечението (в рамките на 9 дни, медиана на появата: 2 дни); 2,7% от пациентите имат белодробни нежелани реакции степен 3-4 и 1 пациент (0,5%) е имал пневмония с летален изход. 
In ALTA, 6.4% of patients experienced pulmonary adverse reactions of any grade, including ILD/pneumonitis, pneumonia and dyspnoea, early in treatment (within 9 days, median onset: 2 days); 2.7% of patients had Grade 3-4 pulmonary adverse reactions and 1 patient (0.5%) had fatal pneumonia.
Danmark Takeda Pharma A/S Tlf: +45 46 77 11 11 
Takeda Pharma A/S Tlf: +45 46 77 11 11
Според проучвания за токсичност при многократно прилагане при мъжки животни, Alunbrig може да причини намаляване на фертилитета (вж. точка 5.3). 
Based on repeat-dose toxicity studies in male animals, Alunbrig may cause reduced fertility in males (see section 5.3).
Резултати за ефикасност в ALTA (ITT популация) 
Table 4: Efficacy results in ALTA (ITT population) Efficacy parameter
Някои пациенти развиват пневмонит по-късно в хода на лечението с Alunbrig. 
Some patients experienced pneumonitis later in treatment with Alunbrig.
Фармакологичните проучвания за безопасност с бригатиниб установяват потенциал за белодробни ефекти (промяна на скоростта на дишане; при 1-2 пъти Cmax при хора), сърдечносъдови ефекти (промяна на сърдечната честота и кръвното налягане; при 0,5 пъти Cmax при хора) и бъбречни ефекти (намалена бъбречна функция; при 1-2,5 пъти Cmax при хора), но не показва потенциал за удължаване на QT-интервала или неврофункционални ефекти. 
Safety pharmacology studies with brigatinib identified potential for pulmonary effects (altered respiration rate; 1-2 times the human Cmax), cardiovascular effects (altered heart rate and blood pressure; at 0.5 times the human Cmax), and renal effects (reduced renal function; at 1-2.5 times the human Cmax), but did not indicate any potential for QT prolongation or neurofunctional effects.
Необходимо е обаче повишено внимание при шофиране или работа с машини, тъй като пациентите може да получат нарушения на зрението, световъртеж или умора, докато приемат Alunbrig. 
However, caution should be exercised when driving or operating machines as patients may experience visual disturbance, dizziness, or fatigue while taking Alunbrig.
Продължителност на отговора Медиана (месеци) 95% 
Median (months) 95% CI
12.2020 г. 
31 Dec 2020
Дръжте контейнера със сушителя в бутилката. 
Keep the desiccant canister in the bottle.
Проучване 101 потенциалът на Alunbrig за удължаване на QT-интервала е оценен при 123 пациенти с напреднали злокачествени заболявания след приложение веднъж дневно на дози бригатиниб от 30 mg до 240 mg. 
In Study 101, the QT interval prolongation potential of Alunbrig was assessed in 123 patients with advanced malignancies following once daily brigatinib doses of 30 mg to 240 mg.
В урината и фекалиите комбинирано, 48%, 27%, и 9,1% от радиоактивната доза се екскретира съответно като непроменен бригатиниб, N-дезметил бригатиниб (AP26123) и конюгат на бригатиниб с цистеин. 
In urine and faeces combined, 48%, 27%, and 9.1% of the radioactive dose was excreted as unchanged brigatinib, N-desmethyl brigatinib (AP26123), and brigatinib cysteine conjugate, respectively.
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават за всяка необяснима мускулна болка, чувствителност или слабост. 
Patients should be advised to report any unexplained muscle pain, tenderness, or weakness.
Филмираните таблетки Alunbrig са бели до почти бели, овални (90 mg и 180 mg) или кръгли (30 mg). 
Alunbrig film-coated tablets are white to off-white, oval (90 mg and 180 mg) or round (30 mg).
Бригатиниб може да намали плазмените нива на едновременно прилагани лекарствени продукти, които се метаболизират предимно чрез CYP3A. 
Brigatinib may reduce plasma levels of coadministered medicinal products that are predominantly metabolised by CYP3A.
Alunbrig е наличен като опаковка за започване на лечението. 
Alunbrig is available as a treatment initiation pack.
Alunbrig съдържа активното вещество бригатиниб, противораково лекарство, наречено киназен инхибитор. 
Alunbrig contains the active substance brigatinib, a type of cancer medicine called a kinase inhibitor.
Повишаване на креатин фосфокиназа (CPK) 
Creatine phosphokinase (CPK) elevation
Освен това 2,3% от пациентите в ALTA са имали пневмонит на по-късен етап от лечението, като двама пациенти са имали пневмонит степен 3 (вж. точки 4.2 и 4.4). 
Additionally, 2.3% of patients in ALTA experienced pneumonitis later in treatment, with 2 patients having Grade 3 pneumonitis (see sections 4.2 and 4.4).
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, инхибитори на протеин киназата, ATC код: L01XE43 
Pharmacotherapeutic group: antineoplastic agent, protein kinase inhibitors, ATC code: L01XE43
Нежелани реакции, съобщени при пациенти, лекувани с Alunbrig в ALTA и Проучване 101 (съгласно общите терминологични критерии за нежелани събития (CTCAE) версия 4.0) 
Table 3: Adverse reactions reported in patients treated with Alunbrig in ALTA and Study 101 (per Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0) System organ class
Вашият лекар може да преустанови лечението с Alunbrig и да Ви насочи към очен лекар. 
Your doctor may stop Alunbrig treatment and refer you to an ophthalmologist.
Alunbrig съдържа лактоза 
Alunbrig contains lactose
Повишено APTT Анемия 
APTT increased Anaemia
Всяка бутилка съдържа контейнер със сушител и е поставена в картонена опаковка с: 
Each bottle contains one canister of a desiccant and is packed in a carton with:
Уведомете Вашия лекар, ако имате бъбречни проблеми или сте на диализа. 
Tell your doctor if you have kidney problems or you are on dialysis.
При проучване за ембриофеталното развитие, при което на бременни плъхове се прилагат дневни дози бригатиниб по време на органогенезата, скелетни аномалии, свързани с дозата, се наблюдават при ниски дози, които са приблизително 0,7 пъти експозицията при хора според AUC при доза 180 mg веднъж дневно. 
In an embryo-foetal development study in which pregnant rats were administered daily doses of brigatinib during organogenesis; dose-related skeletal anomalies were observed at doses as low as approximately 0.7-times the human exposure by AUC at the 180 mg once daily dose.
В проучване 101, след приложение на единична перорална доза бригатиниб (30-240 mg) при пациенти, медианата на времето до достигане на пикова концентрация (Tmax) е 1-4 часа след приложение на дозата. 
In Study 101, following administration of a single oral dose of brigatinib (30-240 mg) in patients, the median time to peak concentration (Tmax) was 1-4 hours postdose.
За степен 3 (по-голяма от 250 mg/dl или 
Hyperglycaemia For Grade 3 (greater than 250 mg/dL or
При пациенти са възникнали белодробни нежелани реакции също и в ранен етап на проучване с повишаване на дозата (N = 137) (Проучване 101), включително 3 летални случая (хипоксия, синдром на остър респираторен дистрес и пневмония). 
Early pulmonary adverse reactions also occurred in a dose escalation study in patients (N = 137) (Study 101) including three fatal cases (hypoxia, acute respiratory distress syndrome and pneumonia).
Необходим е валидиран тест за ALK за подбора на пациенти с ALK-положителен НДКРБД (вж. точка 5.1). 
A validated ALK assay is necessary for the selection of ALK-positive NSCLC patients (see section 5.1).
Alunbrig не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената изисква лечение с бригатиниб. 
Alunbrig should not be used during pregnancy unless the clinical condition of the mother requires treatment.
Бригатиниб е инхибитор на тирозин киназата, който се насочва към ALK, c-ros онкоген 1 (ROS1) и рецептора на инсулиноподобния растежен фактор 1 (IGF-1R). 
Brigatinib is a tyrosine kinase inhibitor that targets ALK, c-ros oncogene 1 (ROS1), and insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R).
Не е известно дали Alunbrig се екскретира в кърмата. 
It is unknown whether Alunbrig is excreted in human milk.
Жените в детеродна възраст, които се лекуват с Alunbrig, трябва да избягват забременяване. 
Women of childbearing age being treated with Alunbrig should avoid becoming pregnant.
Преживяемост без прогресия според оценката на изследователя: ITT популация с според терапевтично рамо (ALTA) 
Figure 1: Investigator-Assessed Systemic Progression-Free Survival: ITT Population by Treatment Arm (ALTA)
Всяка опаковка съдържа вторична картонена опаковка с две вътрешни картонени опаковки, съдържащи: 
Each pack consists of an outer carton with two inner cartons containing:
Съпътстващата употреба на Alunbrig със силни и умерени индуктори на CYP3A трябва да се избягва (вж. точка 4.5). 
The concomitant use of Alunbrig with strong and moderate CYP3A inducers should be avoided (see section 4.5).
При плъховете находките включват пониско тегло на тестисите, семенните везикули и простатната жлеза, и тубулна дегенерация на тестисите; тези ефекти не са обратими през периода на възстановяване. 
In rats, findings included lower weight of testes, seminal vesicles and prostate gland, and testicular tubular degeneration; these effects were not reversible during the recovery period.
Alunbrig се предлага в пластмасови блистери в картонена опаковка с: 
Alunbrig is available in plastic foil strips (blisters) packed in a carton with:
Уведомете Вашия лекар, ако имате болка в областта на стомаха в дясно, пожълтяване на кожата или бялото на очите или тъмна урина. 
Tell your doctor if you have pain on the right side of your stomach area, yellowing of your skin or the whites of your eyes, or dark urine.
Поли(винилов алкохол) Титанов диоксид 
Macrogol Polyvinyl alcohol Titanium dioxide
Alunbrig трябва трайно да се преустанови в случай на рецидив. 
• Alunbrig should be permanently discontinued in case of recurrence.
Средната геометрична Cmax в стационарно състояние на бригатиниб при дози 90 mg и 180 mg веднъж дневно е съответно 552 и 1 452 ng/ml, а съответната AUC0- е съответно 8 165 и 20 276 h∙ng/ml. 
The geometric mean steady state Cmax of brigatinib at doses of 90 mg and 180 mg once daily was 552 and 1,452 ng/mL, respectively, and the corresponding AUC0-τ was 8,165 and 20,276 h∙ng/mL, respectively.
При съмнение за пневмонит приложението на дозата Alunbrig трябва временно да се преустанови и да се направи оценка на пациента за други причини за симптомите (напр. белодробна емболия, туморна прогресия и инфекциозна пневмония). 
If pneumonitis is suspected, the dose of Alunbrig should be withheld, and the patient evaluated for other causes of symptoms (e.g., pulmonary embolism, tumour progression, and infectious pneumonia).
Ако съпътстващата употреба на силни инхибитори на CYP3A не може да се избегне, дозата на Alunbrig трябва да се намали с приблизително 50% (т.е. от 180 mg до 90 mg или от 90 mg до 60 mg). 
If concomitant use of strong CYP3A inhibitors cannot be avoided, the dose of Alunbrig should be reduced by approximately 50% (i.e. from 180 mg to 90 mg, or from 90 mg to 60 mg).
Белодробните нежелани реакции от степен 1-2 отзвучават с прекъсване на лечението или изменение на дозата. 
Grade 1-2 pulmonary adverse reactions resolved with interruption of treatment or dose modification.
Фармакокинетиката на бригатиниб е сходна при пациенти с нормална бъбречна функция и при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане (eGFR ≥ 30 ml/min) въз основа на резултатите от популационни фармакокинетични анализи. 
The pharmacokinetics of brigatinib is similar in patients with normal renal function and in patients with mild or moderate renal impairment (eGFR ≥ 30 mL/min) based on the results of population pharmacokinetic analyses.
In vitro проучванията показват, че бригатиниб се метаболизира предимно чрез CYP2C8 и CYP3A4 и в много по-малка степен чрез CYP3A5. 
In vitro studies demonstrated that brigatinib is primarily metabolised by CYP2C8 and CYP3A4, and to a much lesser extent by CYP3A5.
белодробно възпаление Уведомете Вашия лекар, ако имате нови или влошаващи се белодробни или дихателни проблеми, включително болка в гърдите, кашлица и висока температура, особено през първата седмица на приемане на Alunbrig, тъй като те могат да бъдат признак на сериозни белодробни проблеми. 
Tell your doctor if you have any new or worsening lung or breathing problems, including chest pain, cough, and fever, especially within the first week of taking Alunbrig, as they may be a sign of serious lung problems.
При in vitro киназни и клетъчни тестове, метаболитът AP26123 инхибира ALK с приблизително 3 пъти по-ниска мощност от бригатиниб. 
In in vitro kinase and cellular assays, the metabolite, AP26123, inhibited ALK with approximately 3-fold lower potency than brigatinib.
Препоръчителните изменения на дозата Alunbrig за овладяване на нежеланите реакции са обобщени в Таблица 2. 
Recommendations for dose modifications of Alunbrig for the management of adverse reactions are summarised in Table 2.
Бригатиниб инхибира жизнеспособността както in vitro, така и in vivo на клетки, експресиращи мутантни форми на EML4-ALK, свързани с резистентност към ALK инхибитори, включително G1202R и L1196M. 
Brigatinib inhibited the in vitro and in vivo viability of cells expressing mutant forms of EML4-ALK associated with resistance to ALK inhibitors, including G1202R and L1196M.
Намаляване на дозата поради хипертония се е наложило при 0,9% при схема на прилагане от 180 mg. 
Dose reduction for hypertension occurred in 0.9% at the 180 mg regimen.
Популационните фармакокинетични анализи показват, че телесното тегло, възрастта и концентрацията на албумин нямат клинично значимо влияние върху фармакокинетиката на бригатиниб. 
The population pharmacokinetic analyses showed that body weight, age, and albumin concentration had no clinically relevant impact on the pharmacokinetics of brigatinib.
Едновременното приложение на бригатиниб със субстрати на P-gp (напр. дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин), BCRP (напр. метотрексат, розувастатин, сулфасалазин), транспортера на органични катиони 1 (OCT1), мултилекарствен и токсин-екструдиращ протеин (MATE1) и 2К (MATE2K) може да увеличи плазмените им концентрации. 
Coadministration of brigatinib with substrates of P-gp, (e.g., digoxin, dabigatran, colchicine, pravastatin), BCRP (e.g., methotrexate, rosuvastatin, sulfasalazine), organic cation transporter 1 (OCT1), multidrug and toxin extrusion protein 1 (MATE1), and 2K (MATE2K) may increase their plasma concentrations.
При шест здрави мъже, на които е приложена единична перорална доза от 180 mg [14С] бригатиниб, 65% от приложената доза се възстановява във фекалиите и 25% от приложената доза се възстановява в урината. 
In six healthy male subjects given a single 180 mg oral dose of [14C]brigatinib, 65% of the administered dose was recovered in faeces and 25% of the administered dose was recovered in urine.
• мибефрадил: лекарство за лечение на нередовен сърдечен ритъм и високо кръвно налягане 
• mibefradil: a medicine to treat irregular heart rhythm and high blood pressure
Жените в детеродна възраст, които се лекуват с Alunbrig, трябва да бъдат посъветвани да не забременяват и мъжете, лекувани с Alunbrig, трябва да бъдат посъветвани да не зачеват дете по време на лечението. 
Women of childbearing age being treated with Alunbrig should be advised not to become pregnant and men being treated with Alunbrig should be advised not to father a child during treatment.
Бригатиниб не е мутагенен in vitro при бактериалния тест за обратни мутации (Ames) или при тестовете за хромозомни аберации в клетки на бозайници, но леко увеличава броя на микроядрата при микронуклеарен тест в костен мозък на плъх. 
Brigatinib was not mutagenic in vitro in the bacterial reverse mutation (Ames) or the mammalian cell chromosomal aberration assays, but slightly increased the number of micronuclei in a rat bone marrow micronucleus test.
Външна картонена опаковка PC: 
Outer Carton PC:
Бригатиниб е субстрат на транспортните протеини P-gp и BCRP. 
Brigatinib is a substrate of the transporter proteins P-gp and BCRP.
Популационните фармакокинетични анализи показват, че расата и полът не оказват влияние върху фармакокинетиката на бригатиниб. 
Population pharmacokinetic analyses showed that race and gender had no impact on the pharmacokinetics of brigatinib.
Обща преживяемост Медиана (месеци) 
Median (months)
Умерените индуктори на CYP3A могат да намалят AUC на бригатиниб с приблизително 50% въз основа на симулации от физиологично базиран фармакокинетичен модел. 
Moderate CYP3A inducers may decrease the AUC of brigatinib by approximately 50% based on simulations from a physiologically-based pharmacokinetic model.
Пациентите трябва да се проследяват за нови или влошаващи се респираторни симптоми (напр. диспнея, кашлица и др.), особено през първата седмица на лечението. 
Patients should be monitored for new or worsening respiratory symptoms (e.g., dyspnoea, cough, etc.), particularly in the first week of treatment.
При фармакокинетично проучване, AUC0-INF на несвързаното вещество е с 94% по-висока при пациенти с тежко бъбречно увреждане (eGFR < 30 ml/min, N = 6) в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция (eGFR ≥ 90 ml/min, N = 8) (вж. точка 4.2). 
In a pharmacokinetic study, unbound AUC0-INF was 94% higher in patients with severe renal impairment (eGFR < 30 mL/min, N = 6) as compared to patients with normal renal function (eGFR ≥ 90 mL/min, N = 8) (see section 4.2).
удара/мин. = удара в минута; CPK = креатин фосфокиназа; ДКН = диастолично кръвно налягане; СЧ = сърдечна честота; СКН = систолично кръвно налягане; ГГН = горна граница над нормата *Степени съгласно общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт. 
bpm = beats per minute; CPK = Creatine Phosphokinase; DBP = diastolic blood pressure; HR = heart rate; SBP = systolic blood pressure; ULN = upper limit of normal *Graded per National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events.
(периферна невропатия) 
(peripheral neuropathy)
Повишение на липаза или амилаза 
Elevation of lipase or amylase
Серумната глюкоза на гладно трябва да се оцени преди започване на лечение с Alunbrig и след това периодично да се проследява. 
Fasting serum glucose should be assessed prior to initiation of Alunbrig and monitored periodically thereafter.
Дозата трябва съответно да се промени (вж. точка 4.2). 
The dose should be modified accordingly (see section 4.2).
180 mg веднъж дневно намаляване до 120 mg веднъж дневно намаляване до 90 mg веднъж дневно намаляване до 60 mg веднъж дневно 
180 mg once daily reduce to 120 mg once daily reduce to 90 mg once daily reduce to 60 mg once daily
Повишени нива на серумната глюкоза възникват при пациенти, лекувани с Alunbrig. 
Elevations of serum glucose have occurred in patients treated with Alunbrig.
НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Takeda Pharma A/S. 
Takeda Pharma A/S.
правастатин, розувастатин: лекарства за понижаване на повишени нива на холестерол 
• pravastatin, rosuvastatin: medicines to lower elevated cholesterol levels
След настъпване на белодробни нежелани реакции степен 1-2 лечението с Alunbrig е прекъснато и след това подновено, или дозата е намалена. 
Following Grade 1-2 pulmonary adverse reactions, treatment with Alunbrig was either interrupted and then restarted or the dose was reduced.
Пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане трябва внимателно да се проследяват за нови или влошаващи се респираторни симптоми, които може да са индикация за ИББ/пневмонит (напр. диспнея, кашлица и др.), особено през първата седмица (вж. точка 4.4). 
Patients with severe renal impairment should be closely monitored for new or worsening respiratory symptoms that may indicate ILD/pneumonitis (e.g., dyspnoea, cough, etc.) particularly in the first week (see section 4.4).
нисък брой тромбоцити при изследване на кръвта, което може да увеличи риска от кървене и синини 
• low platelet counts in blood tests, which may increase the risk of bleeding and bruising
В случай на животозастрашаваща брадикардия, ако не се установи прилагано съпътстващо лекарство, което допринася за брадикардията, или в случай на рецидив, лечението с Alunbrig трябва да се преустанови (вж. точка 4.2). 
In case of life-threatening bradycardia, if no contributing concomitant medication is identified or in case of recurrence, treatment with Alunbrig should be discontinued (see section 4.2).
След перорално приложение на единична доза от 180 mg [14C] бригатиниб при здрави участници, N-деметилирането и конюгацията с цистеин са двата основни метаболитни пътя на елиминиране. 
Following oral administration of a single 180 mg dose of [14C]brigatinib to healthy subjects, N-demethylation and cysteine conjugation were the two major metabolic clearance pathways.
симптоми на настинка (инфекция на горните дихателни пътища) 
• cold-like symptoms (upper respiratory tract infection)