natgillin/translations-raw huggingface dataset:
• PRAC разгледа всички налични данни, представени по отношение на свръхдоза с MR продукти, съдържащи парацетамол, включително умишлени и инцидентни случаи на свръхдоза. 
• The PRAC reviewed all the available data submitted with regard to overdose of the paracetamol containing MR products, including intentional and accidental overdose.
Ще е необходим отделен модел за комбинацията, на база на съответните данни, който да преодолее несигурността при лечението на свръхдоза с комбинация. 
Separate model for the combination, based on appropriate data would be necessary to address uncertainties in the management of a combination overdose.
Освен това се предлагат и комбинирани продукти с удължено освобождаване, съдържащи трамадол/парацетамол 75 mg/650 mg. 
Furthermore, there are prolonged-release combination products containing tramadol/paracetamol 75 mg/650 mg.
В допълнение публикациите, описващи серии от случаи на свръхдоза с парацетамол с модифицирано освобождаване от Австралия, като Graudins и колеги (2010, 2014 г.), са оценени като предоставящи опит за протокола за лечение с NAC и помощна информация по отношение на фармакокинетиката на парацетамол в случаи на свръхдоза с MR формула. 
In addition, publications describing case series of overdose with modified-release paracetamol from Australia, such as Graudins and colleagues (2010, 2014) have been assessed as providing experience on the treatment protocol with NAC and supportive information regarding PK of paracetamol in cases of overdose with MR formulation.
Цялата тази несигурност, както и идентифицираните недостатъци за пациентите, приели свръхдоза парацетамол, сериозно поставят под въпрос осъществимостта и надеждността на препоръките, предлагани от притежателите на разрешение за употреба. 
All these uncertainties and the identified disadvantages for patients having taken a paracetamol overdose, seriously question the feasibility and reliability in the recommendations proposed by the MAHs.
Предвид това, предложението на притежателите на разрешение за употреба за набирането на повече опит във връзка с предлагания ревизиран протокол чрез проучване на безопасността след получаване на разрешение за употреба не е одобрено. 
In this regard, the MAHs proposal to gain further experience on this proposed revised protocol by the means of a post-authorisation safety study was not endorsed.
Поради разликата в тежестта на състоянията, има възможност за разлика в риска от самоубийство между тези две популации от пациенти, използващи тази комбинация с фиксирана доза трамадол спрямо парацетамол MR като монокомпонент. 
Due to the difference in the severity of conditions, there is a possibility of difference in the risk of suicidality between these two populations of patients using this fixed-dose combination with tramadol versus the MR paracetamol as monocomponent.
Въпреки че може да се извърши адаптиране на съществуващите насоки за лечение на свръхдоза, PRAC счита, че създаването на общ протокол ще доведе до свръхекспозиция на определени пациенти на NAC и последващи рискове, свързани с използването на NAC (напр. свръхчувствителност, включително анафилактичен шок). 
Whilst adaptation of the existing guidelines on treatment of overdose could be done, PRAC considered that the development of a common protocol would result in overexposing certain patients to NAC and the subsequent risks related to the use of NAC (e.g. hypersensitivity including anaphylactic shock).
Повечето държави са възприели базиращи се на номограма насоки за установяване на това дали пациентът трябва да бъде лекуван с NAC, или не, свързвайки концентрацията на серумния парацетамол с броя на часовете между поглъщането и изследването на кръвта. 
Most countries have adopted guidelines which rely on a nomogram to establish whether the patient should be treated with NAC or not, relating the serum paracetamol concentration to the number of hours between ingestion and the blood test.
Тази непредвидимост се смекчава, но в недостатъчна степен, от моделиращите и симулационни мерки, представени от притежателя на разрешението за употреба GSK Consumer Healthcare. 
This unpredictability was not sufficiently mitigated by the modelling and simulation measures submitted by the MAH GSK Consumer Healthcare.
Най-общо, предлаганите мерки не се считат нито за достатъчни, нито за подходящи за адекватно минимизиране на риска от умишлен или неумишлен прием на свръхдоза. 
Overall, the measures proposed were considered neither sufficient nor appropriate to adequately minimise the risk of intentional and unintentional overdose.
Ограничението на размера на опаковката, макар и да не е изцяло лишено от ефект, няма да ограничи в достатъчна степен достъпа до тези лекарствени продукти и е малко вероятно да предотврати случаи на свръхдоза, по-конкретно умишлени такива. 
The restriction of pack size, whilst not deprive of any effect, would not sufficiently restrict the access to these medicinal products and is unlikely to prevent overdose, in particular intentional ones.
Мерките за подобряване на информираността за риска при свръхдоза (образователни материали, продуктова информация, етикетиране, директни съобщения до здравните специалисти) не се считат за ефективни за предотвратяване на случаи на свръхдоза, особено умишлени такива, тъй като информацията за пациентите и здравните специалисти вече е достатъчно подробна. 
The measures to improve the awareness on the risk of overdose (educational material, product information, labelling, DHPC) was not considered effective to prevent case of overdose, especially when intentional, as information to the patients and healthcare professionals is already extensive.
По-голямата част от съобщените тежки случаи с формула на парацетамол MR са настъпили при свръхдози с над 30 g парацетамол (това количество се счита за масирана свръхдоза от Marks et al, 2017 г.). 
The vast majority of the serious cases reported with paracetamol MR formulation happened in overdoses with more than 30 g of paracetamol (considered a massive overdose by Marks et al, 2017).
Фармакокинетичните характеристики на тези MR продукти, поради които една част от съдържанието на парацетамол се освобождава незабавно, а друга (поголямата) част е със забавено освобождаване, се различават от формулите с незабавно освобождаване (IR). 
Inherent PK characteristics of these MR products; with one part of the paracetamol content being released immediately, and one (larger) part with a delayed release, differ from the immediate release (IR) formulations.
Авторите също така предполагат наличието на пренебрежим риск от умерено увеличение на дозата на NAC при пациентите с висок коефициент на парацетамол. 
The authors also suggest a negligible risk from modest increases in NAC dose in those with a high paracetamol ratio.
Основното опасение по отношение на безопасността при парацетамол е чернодробната токсичност при прием на високи, супра-терапевтични дози, която може да е фатална, ако не бъде лекувана адекватно. 
The main safety concern with paracetamol is hepatic toxicity following intake of high, supratherapeutic doses, which can be fatal unless adequately treated.
Тази несигурност не е допустима за PRAC с оглед сериозността на чернодробната токсичност, свързана с приема на свръхдоза парацетамол. 
This uncertainty is not acceptable by the PRAC in view of the severity of liver toxicity associated with paracetamol overdose.
Освен това осъществимостта на определянето и прилагането в държавите членки на ЕС на ефективни мерки е под въпрос поради сложността на прилагане на два специфични протокола, високата степен на мониторинг (вземане на по-голям брой проби) и сложността поради несигурност относно погълнатата формула, което е в ущърб на пациента с оглед на риска от неизползването на ефективен протокол и опасенията за безопасността, свързани с ненужното приложение на NAC. 
Further, the feasibility of determining and implementing effective measures across EU Member States is questioned, due to the complexity of managing two specific protocols, a close monitoring (increased blood sampling) and the complexity due to the uncertainty on the ingested formulation that is prejudicial to the patient in view of the risk of not using an effective protocol and the safety concern related to the unnecessary administration of NAC.
С оглед на гореописаното се счита, че този риск не се компенсира от техните ползи при одобрените показания. 
In view of the above, it is considered that this risk is not outweighed by their benefits in the approved indications.
При 19% от случаите се наблюдава късно пресичане на стандартната номограма за лечение. 
Late crossing of the standard treatment nomogram were seen in 19% of the cases.
Измерването на ефективността на даден модифициран модел или на нови насоки за лечение на свръхдоза с парацетамол MR бе обсъдено от втората експертна ad-hoc група, но размерът на извадката (100 пациенти) не се счита за достатъчен. PRAC се съгласява със становището на експертната ad-hoc група. 
The measurement of the effectiveness of a modified model or new guidelines for treatment of MR paracetamol overdose was discussed by the second ad-hoc expert group, however the sample size (100 patients) was not considered sufficient.
Недостатъците на номограмата на Rumack-Matthew вече са идентифицирани и това води до различни протоколи за лечение в случай на едновременно поглъщане и на други продукти (по-конкретно онези, засягащи стомашния мотилитет) или в случаи, при които не може да бъде получена информация от пациентите (напр. неизвестно време на поглъщане). 
The shortcomings of Rumack-Matthew nomogram have already been identified thus leading to different treatment protocols in case of co-ingestion of other products (particularly those who affect gastric motility) or in cases when no information can be obtained from the patients (e.g. time of ingestion is unknown).
Протоколът, базиран на системно лечение с NAC, също ще доведе до това редица пациенти ненужно да бъдат лекувани или свръхлекувани с NAC, което не е пропорционално и допустимо с оглед на нежеланите кожни реакции, като обрив, сърбеж, зачервяване, и стомашно-чревни такива, като гадене, повръщане, свързани с лечението с NAC. 
Protocol based on a systematic treatment with NAC would also lead to a number of patients unnecessarily being treated or over-treated with NAC which is not proportionate and acceptable in view of the adverse reactions cutaneous like rash, itching, flushing and gastrointestinal like nausea, vomiting) associated with treatment with NAC.
В допълнение към опасенията, изразени във връзка с MR формулите, съдържащи парацетамол като единствена съставка, експертите заключиха, че лечението на свръхдоза с продукти, съдържащи комбинация от парацетамол/трамадол, повдига допълнителни опасения. 
In addition to the concerns expressed in relation to MR formulations containing paracetamol as a single ingredient, the experts concluded that the treatment of overdose with paracetamol/tramadol combination products raises further concerns.
Парацетамол е лекарственото вещество, чието поглъщане най-често се докладва като токсично в Обединеното кралство и други държави от ЕИП (като Швеция), както и най-често използваният за съзнателно самонараняване медикамент. 
Paracetamol is the most commonly reported toxic ingestion of a medical substance in the UK and some other EEA countries (e.g. Sweden) and is the most common medicinal agent of intentional self-harm.
Парацетамол е едно от най-често използваните съединения в световен мащаб; употребата му като антипиретично или аналгетично лекарство преобладава от 1955 г. 
Overall summary of the scientific evaluation by the PRAC Paracetamol is one of the most commonly utilised compounds worldwide; its use as an anti-pyretic or analgesic drug has been predominant since 1955.
Тези свръхдози са дори по-непредвидими и по-сложни за лечение в сравнение със самостоятелния прием на парацетамол MR поради комбинацията с трамадол. 
These overdoses are even more unpredictable and more complex to manage than MR paracetamol alone due to the combination with tramadol.
С оглед обаче на риска, свързан с тези продукти, PRAC не може да идентифицира показание със значителни клинични ползи, което да е специфично само за MR формулата на трамадол/парацетамол. 
However, in view of the risk related to these products, PRAC could not identify an indication with substantial clinical benefit which would be only specific to the tramadol/paracetamol MR formulation.
PRAC оцени предлаганите мерки за свеждане на риска до минимум в рамките на фазата на преразглеждане и заключи, че е налице несигурност по отношение на тяхната осъществимост и ефективност, по-конкретно относно ревизираните протоколи за лечение за MR свръхдози в ЕС и потенциалните вреди върху пациентите, които ще са изложени ненужно на въздействието на NAC. 
The PRAC assessed the proposed risk minimisation measures during the re-examination phase, and concluded that there are uncertainties regarding their feasibility and their effectiveness, in particular with regards to revised treatment protocols for MR overdoses across the EU, and the potential harms to patients who would be unnecessarily overexposed to NAC.
Макар че не се съобщават случаи на свръхдоза при деца на възраст под 12 години, PRAC отбелязва, че рискът от неумишлено приемане на свръхдоза Doreta SR е минимален при пациентската популация поради напр. ограничената употреба на лекарството при деца, опаковка със защита срещу отваряне от деца. 
While no cases of overdose were reported in children below 12 years of age, the PRAC noted that the risk of unintentional overdose with Doreta SR is minimal in the patient population due to e.g. the restricted use in children, the child resistant package.
Поради това, съгласно член 116 от Директива 2001/83/EО, CMDh препоръчва временно спиране на издаването на разрешения за употреба за продукти, съдържащи парацетамол с модифицирано и удължено освобождаване. 
Therefore, pursuant to Article 116 of Directive 2001/83/EC, the CMDh recommends the suspension of the marketing authorisations for products containing paracetamol, modified and prolonged release.
Липсата на ефективни мерки, които в достатъчна степен да предотвратяват случаите на свръхдоза, и несигурността относно осъществимостта и ефективността на ревизираните протоколи за лечение на свръхдоза с MR в ЕС, както и проблемите, които те биха причинили на пациентите, представляват сериозни опасения. 
The absence of effective measures to sufficiently prevent the cases of overdoses and the uncertainties regarding feasibility and effectiveness of revised treatment protocols for MR overdoses across the EU, and the disadvantages they would cause for patients are serious concerns.
• PRAC отбелязва, че ефикасността на парацетамол MR като единствена съставка или в комбинация с трамадол е документирана при представителни модели на остра и хронична болка и че ползите от парацетамол, както и от трамадол, като цяло са добре известни. 
• The PRAC noted that the efficacy of MR paracetamol, as a single ingredient or in combination with tramadol, has been documented in representative acute and chronic pain models, and that the benefits of paracetamol as well as tramadol in general, are well established.
PRAC потвърждава, че MR формулата може да осигури адекватен контрол на болката и че по-малки дози намаляват възможността от грешки при предписване на лекарствата и подобряват спазването от страна на пациента на здравните препоръки. 
It is acknowledged by PRAC that MR formulation may provide adequate control of pain and fewer dosing decreases the possibility for medication errors and improves patients' compliance.
• PRAC също така взе предвид предлаганите мерки за свеждане на риска до минимум, насочени към намаляване на риска от свръхдоза чрез образоване, комуникация и ограничаване на наличността, и заключи, че тези мерки не са достатъчни за минимизиране на риска от умишлено или инцидентно приемане на свръхдоза до допустимо ниво. 
• The PRAC also considered the proposed risk minimisation measures to reduce the risk of overdose through education, communication and restricting availability and concluded that these measures would not be sufficient to minimise the risk of intentional and accidental overdoses to an acceptable level.
От друга страна, експертите също така считат, че няма достатъчно доказателства при тази клинична ситуация, които да подкрепят добавената стойност на MR формулата с трамадол/парацетамол спрямо други терапии при тази популация или при друга група пациенти. PRAC се съгласява със становището на експертите. 
On the other hand, the experts also considered that there is insufficient evidence in this clinical setting to support the added value of tramadol/paracetamol MR formulation over other therapies in such population or any other patient group.
Отчитайки подробните основания, представени от притежателите на разрешение за употреба, PRAC потвърждава предходната си позиция, че доказателствата за клиничните ползи на монокомпонентния парацетамол MR при хронична болка са крайно недостатъчни. 
Having considered the detailed grounds submitted by the MAH, the PRAC confirmed its previous position that the evidence of clinical advantage of monocomponent MR paracetamol in chronic pain is very weak.
По отношение на таблетките парацетамол MR са идентифицирани 319 съобщения за спонтанни нежелани събития при свръхдоза (OD) след издаването на разрешение за употреба. 
For paracetamol MR tablets 319 spontaneous adverse event reports of overdose (OD) were identified since marketing authorisation.
По отношение на малките размери опаковки, макар те да са ефикасна мярка за ограничаване на достъпността, те не са подходящи за лекарствени продукти, релевантни най-вече за хронична болка. 
With regards to the small pack sizes, whilst these could have been an efficient measure to restrict availability, this would not be adequate for medicinal products mainly relevant in a chronic pain setting.
По време на процедурата всички притежатели на разрешение за употреба препоръчаха, като част от стратегията за свеждане на риска до минимум в случай на отравяне, лекарят от спешната медицинска помощ незабавно да се свърже с националните центрове по токсикология. 
During the procedure, all MAHs have recommended as part of the risk minimisation strategy that in case of poisoning the emergency medical services should promptly contact the national Poison Centres.
На 30 юни 2016 г. Швеция започва процедура по член 31 от Директива 2001/83/EО и поиска PRAC да оцени въздействието на гореописаните опасения върху съотношението полза/риск на продукти с характеристики на модифицирано или удължено освобождаване, съдържащи парацетамол, и да издаде препоръка дали разрешението(ята) за употреба на тези продукти трябва да бъде(ат) продължено(и), изменено(и), временно спряно(спрени) или оттеглено(и). 
On 30 June 2016, Sweden triggered a procedure under Article 31 of Directive 2001/83/EC, and asked the PRAC to assess the impact of the above concerns on the benefit-risk balance of products with modified or prolonged release properties containing paracetamol and issue a recommendation on whether the marketing authorisation(s) of these products should be maintained, varied, suspended or revoked.
В рамките на заседанието на експертната ad-hoc група, свикано като част от процедурата по преразглеждане, експертите заключиха, че единствените групи пациенти, които могат да се възползват от комбинирания MR продукт с трамадол/парацетамол са онези, засегнати от хронични болки и нарушения на съня поради болка. 
At the ad-hoc expert group meeting convened during the re-examination, experts concluded that the only patient groups that might benefit from the MR tramadol/paracetamol combination product are those affected by chronic pain and sleeping interruptions due to pain.
Като част от стратегията си за свеждане на риска до минимум, притежателите на разрешение за употреба препоръчват при отравяне спешните медицински служби незабавно да се свържат с националните Центрове по токсикология. 
As part of their risk minimisation strategy, the MAH have recommended that in case of poisoning the emergency medical services should promptly contact the national Poison Centres.
В рамките на преразглеждането бе направено сравнение на ефективността на ревизирания протокол за лечение спрямо тази на стандартно установеният протокол за лечение, използван за лечение на свръхдоза с IR парацетамол за профилактика на свързана с парацетамол хепатотоксичност. 
During the re-examination a comparison of the effectiveness of revised treatment protocol to that of standard established treatment protocol used for the management of overdose with IR paracetamol in the prevention of paracetamol-related hepatotoxicity was made.
Номограмата на Rumack-Matthew е създадена за единична свръхдоза с точен час на поглъщане и не може с точност да оцени риска при повтарящи се свръхдози, тежка свръхдоза от продукт с устойчиво освобождаване, ако часът на поглъщане не е известен или когато пациентите потърсят медицинска помощ 24 часа след приема. 
The Rumack-Matthew nomogram was developed for single overdose with precise time of ingestion and cannot accurately assess risk after repeated overdoses, acute overdose of a sustained-release product, or when the time of ingestion is unknown or patients present beyond 24 hours.
Аргументите, представени от притежателите на разрешение за употреба, и становищата, изразени от експертите в рамките на фазата на преразглеждане, не смекчават нито едно от опасенията на PRAC относно комплексната фармакокинетика, наблюдавана при свръхдоза, и възможностите за справяне с тях. 
Arguments presented by the MAHs and views expressed by the experts during the re-examination phase did not alleviate any of the concerns by PRAC on the complex PK observed with overdose and the options for their management.
Ето защо PRAC счита, че с оглед на размера на извадката, необходим за да може моделът да бъде достатъчно подробен, за да преодолее актуалната несигурност, този механичен модел не може да бъде създаден в рамките на разумно приемлив срок и пациентите все така остават изложени на риска от свръхдоза с парацетамол MR. 
Therefore PRAC considers that in view of the sample size needed for the model to be sufficiently powered to address the current uncertainties, such mechanistic model could not be developed in a reasonable timeframe and patients would still be exposed to the risk of overdose with paracetamol MR.
Експертите също така отбелязват, че ще са нужни отделни протоколи за лечение на свръхдоза с парацетамол IR и свръхдоза с парацетамол MR или с неизвестна формула, както и че актуалните номограми са приложими само за формули с парацетамол IR. 
The experts also noted that separate protocols would need to be in place for treating overdose with IR paracetamol and overdose with MR paracetamol or unknown formulation; and that the current nomograms are relevant only for IR paracetamol formulations.
Осъществимостта на тази препоръка обаче е под въпрос и PRAC счита, че тя няма да доведе до ефективно свеждане на риска до минимум в ЕС, тъй като дейността на тези центрове е различна в различните държави членки на ЕС. 
However, the feasibility such a recommendation questioned and PRAC considered that it would not result in effective risk minimisation throughout the EU, since the operations of these Centres are different in the EU Member States.
Ето защо, с оглед на всичко горепосочено, включително консултацията с втора експертна ad-hoc група и аргументацията, представена от притежателите на разрешение за употреба в подробната обосновка, както и в устните дискусии, PRAC заключи, че съотношението полза/риск на продукти, съдържащи парацетамол и комбинация от парацетамол и трамадол с модифицирано освобождаване вече не е благоприятно и препоръча временно спиране на разрешенията за употреба на тези продукти. 
Therefore, in view of all the above, including the consultation with the second ad-hoc expert group, and the argumentation presented by the MAHs in the detailed grounds as well as in the oral explanations, the PRAC concluded that the benefit-risk balance of with modified release paracetamol and paracetamol/tramadol containing products is no longer favourable and recommended that the marketing authorisations of these products should be suspended.