natgillin/translations-raw huggingface dataset:
2 за продажбите на антимикробни средства, броят на лицензите за употреба на фармацевтична форма/начин на приложение и видовете употреба, продуктите, които съдържат само колистин и се прилагат перорално (групово лечение) се считат за приоритетни. 
antimicrobials, the number of marketing authorisations per pharmaceutical form/route of administration and types of use, the products containing colistin only and administered orally (group treatment) were considered a priority.
Предходни заключения на CVMP, отнасящи се до комбинираните продукти с колистин 
Previous CVMP conclusions applicable to colistin combination products
Появата на MCR-1 в животни и бактерии, които са свързани с хората, предвещава пробива на последната група антибиотици, полимиксините, от преносима плазмидмедиирана резистентност. 
This emergence of MCR-1 in animals and human-related bacteria heralds the breach of the last group of antibiotics, polymyxins, by plasmid-mediated transferable resistance.
Полимикробните гастроинтестинални инфекции не са разпознати от притежателя на лиценза за употреба за животинските видове и показанията, изброени за техните продукти. 
Polymicrobial gastrointestinal infections were not identified by the MAHs for the animal species and indications listed for their products.
Скорошното глобално повишение на грам-отрицателни бактерии в хуманната медицина, които са с множествена лекарствена резистентност (MDR), широка лекарствена резистентност (XDR) и панлекарствена резистентност (PDR) 
A recent global increase in Gram-negative bacteria in human medicine that are multidrug-resistant (MDR), extensively drug-resistant (XDR) and pandrug-resistant (PDR)
През май 2014 г., Европейската комисия започна процедура по сезиране съгласно член 35 на Директива 2001/82/ЕО за всички ветеринарномедицински продукти, които съдържат колистин като единствено активна субстанция, относно пероралното им приложение при породи, отглеждани за храна (ЕМЕА/V/A/106). 
In May 2014 the European Commission initiated a referral procedure under Article 35 of Directive 2001/82/EC for all veterinary medicinal products containing colistin as sole active substance for oral administration to food-producing species (EMEA/V/A/106).
Показанията, които не са гастроинтестинални, се считат за ненужна употреба на колистин, тъй като субстанцията не допринася за терапевтичен ефект за други органи, инфектирани с бактериални инфекции. 
Non-gastrointestinal indications are considered an unnecessary use of colistin as the substance does not contribute to any therapeutic effect of other organs infected with bacterial infections.
Няма собствени данни или валидни обоснования, които могат да бъдат предоставени в подкрепа на твърдения за превенция и профилактика. 
No proprietary data or valid justifications could be provided in support of prevention and prophylaxis claims.
Освен това предходната процедура по сезиране по член 35, потвърждава доза от 100 000 IU колистин на килограм телесно тегло за телета, агнета и прасета и доза от 75 000 IU колистин на килограм телесно тегло дневно при домашни птици за 3-5 последователни дни. 
Also, the previous Article 35 referral procedure confirmed a dose of 100,000 IU colistin per kg body weight daily for calves, lambs and pigs, and a dose of 75,000 IU colistin per kg body weight daily in poultry for 3-5 consecutive days.
Няма клинични изпитвания или обосновка за по-ниската доза, която може да представлява риск за общественото здраве като промотира бактерии, които са резистентни на колистин. 
No clinical studies or justification was given for the under-dosing which could constitute a risk to public health by promoting colistin resistant bacteria.
Cosgrove SE 2006 The relationship between antimicrobial resistance and patient outcomes: mortality, length of hospital stay, and health care costs. Clin InfectDis 42:S82-9. 
Cosgrove SE 2006 The relationship between antimicrobial resistance and patient outcomes: mortality, length of hospital stay, and health care costs.
В допълнение, данните за лекарствената безопасност не разкриват съобщения за липса на ефикасност за комбинираните продукти с колистин. 
Additionally, pharmacovigilance data have revealed no reports of lack of efficacy for colistin combination products.
Повдигнати са обаче въпроси дали са оправдани гастроинтестиналните показания за комбинираните продукти с колистин, когато може да е по-разумно да се използва продукт за монотерапия. 
However, concerns were raised whether gastrointestinal indications for colistin combinations products are justified when it would be more prudent to use a monotherapy product.
С оглед на информацията, налична от докладите на Европейската мрежа за надзор на потреблението на антимикробни средства във ветеринарната медицина към ЕМА 
In view of the information available in the reports of the EMA European Surveillance of Veterinary Antimicrobial Consumption
В предходна процедура по сезиране по член 35 за всички ветеринарномедицински продукти, които съдържат колистин за перорално приложение, Комитетът прие хармонизирано показание, ограничение на продължителността на лечение до 7 дни и предупреждаващи изречения за разумна употреба. 
In a previous Article 35 referral procedure for all veterinary medicinal products containing colistin to be administered orally the Committee agreed a harmonised indication, a limitation of the duration of treatment up to 7 days and warning sentences on prudent use.
Това становище се подкрепя от наскоро свиканата от ЕС ad hoc експертна група по антимикробната резистентност (AMEG), както и от скорошна процедура по сезиране по член 35 за ветеринарномедицинските продукти, които съдържат колистин като единствена активна 
This was supported by a recent EU commissioned ad hoc expert group on antimicrobial resistance (AMEG) as well as a recent Article 35 referral procedure on veterinary medicinal products containing colistin as sole active substance to be administered orally.
• CVMP счита, че развитието на антимикробна резистентност към колистин представлява риск за здравето на хората, тъй като колистинът се използва и като последен вариант за лечение в хуманната медицина, в контекста на лечение на специфични бактериални инфекции, които са силно резистентни на лекарствата; 
• the CVMP considered that the development of antimicrobial resistance to colistin is considered a risk for human health as colistin is also used as a last resort treatment in human medicine in the context of treatment of specific highly drug-resistant bacterial infections;
До скоро се считаше, че опасенията за общественото здраве са малки, поради известните характеристики на резистентност към колистин, определена във ветеринарната медицина, включително, че бактериите, които са резистентни на колистин, са редки, притежават само генетични елементи, които не могат да се прехвърлят на други бактерии, и са нестабилни, което означава, че бактериите, които са резистентни на колистин, не са устойчиви. 
Until recently it was felt the public health concerns were small due to the known characteristics of colistin resistance identified in veterinary medicine, including that these colistinresistant bacteria are rare, possess only non-transferable genetic elements to other bacteria and are unstable, meaning colistin-resistant bacteria do not persist.
Концепциите за синергия на комбинираните продукти с колистин са от по-голямо значение в хуманната медицина, тъй като се инжектират парентерално с ниски дози колистин, заедно с други антимикробни средства, за да се избегне токсичност. 
Concepts of colistin combination synergy are more relevant in human medicine since low doses of colistin are injected parenterally with other antimicrobials in order to avoid toxicity.
В заключение, комбинираните продукти с колистин са предназначени да отговорят на различни терапевтични нужди спрямо продуктите за монотерапия. 
In conclusion, colistin combination products are intended to address different clinical needs to monotherapy products.
Признава се, че комбинираните продукти с колистин могат да бъдат ефикасни за лечението и метафилаксията на гастроинтестиналните заболявания, причинени от E. coli, чувствителна към двете активни субстанции при малки прасета, домашни птици, новородени телета и агнета, при положение, че дозата и продължителността на лечение са пригодени спрямо тези, препоръчани по-рано от CVMP. 
It is recognised that colistin combination products could be efficacious for the treatment and metaphylaxis of gastrointestinal diseases caused by E. coli susceptible to both active substances in piglets, poultry, neonatal calves and lambs, provided the dose and duration of treatment are adjusted according to those previously recommended by CVMP.
Колибацилозата не е термин, който се използва в конската ветеринарна медицина, а е термин, използван за прасета, домашни птици и преживни животни. 
Colibacillosis is not a term used in equine medicine, but a term used for pigs, poultry and ruminants.
Важно е да се отбележи обаче, че може да остане незабелязана за конвенционалните техники за културиране/чувствителност, стабилна резистентност на 
However, it is important to note that stable resistance at the subclinical level (heteroresistance) can remain undetected by conventional culture/sensitivity techniques
• CVMP счита, че дори ограничената употреба на комбинирани продукти с колистин изглежда води до ненужна употреба на колистин и може потенциално да допринася за развитието на антимикробна резистентност; 
• the CVMP considered that even a limited use of colistin combinations products is deemed to lead to unnecessary use of colistin and could potentially contribute to the development of antimicrobial resistance;
На базата на информацията, предоставена от притежателя на лиценза за употреба, която включва собствени данни, научни референции и експертни доклади, възможна мярка за смекчаване на риска, обмисляна в тази процедура по сезиране по член 35, е да се ограничи допълнително употребата на комбинирани продукти с колистин за лечението само на отделни животни и да се премахнат лекарствените форми на продукти, предназначени за групово лечение. 
Based on the information provided by MAHs, including proprietary data, scientific references and expert reports, a possible risk mitigation measure considered in this Article 35 referral was to further limit the use of colistin combination products to treatment of individual animals only and remove presentations of products intended for group treatment.
Научната литература, налична в момента, не подкрепя употребата на комбинирани продукти с колистин при жребчета, тъй като употребата му може да наруши баланса на стомашно-чревната микрофлора, което води до добре разпознатия фатален колит, свързан с антимикробни агенти, обикновено асоцииран с Clostridium difficile. 
The current scientific literature does not support the use of colistin combination products in foals as its use could disrupt the gastrointestinal microflora balance, leading to a well-recognised fatal antimicrobial-associated colitis, typically associated with Clostridium difficile.
В допълнение към това, колистин няма терапевтична активност срещу видовете с вътрешна резистентност, които включват родовете Serratia, Stenotrophomonas и Proteus 
In addition, colistin lacks therapeutic activity against inherently resistant species, including the genera Serratia, Stenotrophomonas and Proteus
Като се вземе предвид скорошното решаващо значение на колистин за хуманната медицина, ветеринарната му употреба може да бъде оправдана единствено при условието на принципи за разумна употреба, какъвто не е случаят при комбинираните продукти с колистин за показания, които не са гастроинтестинални. 
Given the recent critical importance of colistin in human medicine, then veterinary use can only be justified under prudent use principles, which is not the case for colistin combinations products for non-gastrointestinal indications.
‘Sales of veterinary antimicrobial agents in 26 EU/EEA countries in 2013'. Fifth ESVAC report. 
‘Sales of veterinary antimicrobial agents in 26 EU/EEA countries in 2013'.
Тези допълнителни клинични нужди могат да включват по-широк спектър на антимикробно покритие в организма или за да се разшири антимикробното покритие в останалата част от организма, както и в гастроинтестиналния тракт (например гастроинтестинална инфекция плюс септицемия), или допълнително антимикробно покритие в рамките на гастроинтестиналния тракт, поради 
These additional clinical needs can include a broader spectrum of antimicrobial coverage in the body to either extend antimicrobial coverage to the rest of the body as well as the gastrointestinal tract (e.g. gastrointestinal infection plus septicaemia), or extra antimicrobial coverage within the gastrointestinal tract due to extenuating circumstances (e.g. antimicrobial resistance or polymicrobial infections).
Гастроинтестиналната инфекция, причинена от E. coli (колибацилоза), не е призната за клинично заболяване при жребчета или възрастни коне и няма данни, които да подкрепят употребата на колистин при жребчета, следователно този целеви вид трябва да бъде премахнат. 
Gastrointestinal infection caused by E. coli (colibacillosis) is not a recognised clinical disease in foals or adult horses and no data were provided to support the use of colistin in foals, therefore this target species should be removed.
Причината за това е, че колистин не се абсорбира от стомашно-чревния тракт след перорално приложение и по този начин не спомага за общата терапевтична ефикасност за тези показания. 
This is for the reason that colistin is not absorbed from the gastrointestinal tract after oral administration and thus does not contribute to the overall therapeutic efficacy for these indications.
Следователно, не е известно дали за това показание комбинираният продукт предоставя добавена стойност спрямо продуктите за монотерапия. 
Thus, it is unknown if a combination product provides an added value over a monotherapy product for this indication.
Това, заедно с липсата на качествени клинични изпитвания и други достоверни доказателства, които да потвърдят добавената стойност на комбинираните продукти с колистин спрямо монотерапията, заедно с липсата на съответствие с принципите за разумна употреба и насоките на CVMP относно фармацевтичните продукти с фиксирана комбинация (EMEA/CVMP/83804/2005), води до заключението, че няма валидна обосновка за употребата на комбинирани продукти с колистин във ветеринарната медицина. 
This combined with the lack of quality clinical studies and of other credible evidence to confirm the added value of colistin combination products over monotherapy, combined with lack of compliance with prudent use principles and the CVMP guideline on pharmaceutical fixed combination products (EMEA/CVMP/83804/2005), leads to the conclusion that there is no valid justification for the use of colistin combination products in veterinary medicine.
Няма публикувани данни, които да определят механизма, по който синергизмът може да се осъществява за комибинираните продукти с колистин. 
No published data is available that has identified the mechanism by which synergism could occur for colistin combinations.
Основания за оттегляне на лицензите за употреба 
Grounds for withdrawal of the marketing authorisations
Тези in vitro изпитвания обаче не са надеждни, тъй като основният проблем с използването на in vitro методи за чувствителност за установяването на ефикасността на комбинациите с колистин срещу бактериите е, че точността на различните достъпни техники, като микроразреждане в бульон, разреждане в агар и Е-тест, е под въпрос, поради катионните свойства на колистин 
However, these in vitro studies are unreliable because the major problem with using in vitro susceptibility methods for establishing efficacy of colistin combinations against bacteria is that the accuracy of the different techniques available such as broth microdilution, agar dilution, and Etest is questionable because of the cationic properties of colistin
Същите съображения, взети за продуктите за монотерапия с колистин, се отнасят и до продуктите, които съдържат колистин в комбинация с други антимикробни субстанции. 
The same considerations taken for the colistin monotherapy products also apply to products containing colistin in combination with other antimicrobial substances.
Бактерицидният ефект на колистин (и полимиксин В) е резултат от взаимодействие с дивалентни катиони на външната бактериална мембрана, което предизвиква нарушаване на клетъчната структура, изтичане на съдържимото на клетката и по този начин клетъчна лиза 
The bactericidal effect of colistin (and polymyxin B) is the result of an interaction with divalent cations of the outer bacterial membrane, which causes a disruption of the cell structure, leakage of the cell contents and thereby cell lysis
При производствените животни стресовите фактори при новородените и такива, свързани с отбиването, водят до дисбактериоза и диария, свързана с E. coli, които се проявяват по клинично сходен начин. 
In production animals, stresses in neonates and such related to weaning lead to dysbacteriosis and E. coli diarrhoea, which appear clinically similar.
Salmonella spp. със завишени MIC спрямо колистин може да представлява риск за общественото здраве. 
with elevated MICs to colistin could constitute a risk to public health.
Във ветеринарната медицина обикновено се използва като сулфатна сол за перорални препарати и като метасулфонат за парентерално приложение. 
In veterinary medicine, it is used typically as the sulphate salt for oral preparations and as the methanesulphonate for parenteral administration.
Няколко от притежателите на лиценз за употреба идентифицират in vitro антимикробна синергия, становище, подкрепено и от научни публикации, които се основават както на понижаване на MIC за целевите патогени при наличието на комбинация с колистин, така и на понижаване на индекса на фракционираната инхибиторна концентрация. 
In vitro antimicrobial synergy was identified by several MAHs and backed up by scientific publications, based on both a reduction of the MIC for target pathogens in the presence of the colistin combination and a reduction in the fractional inhibitory concentration index.
Прасета Премикс за медикаментозни фуражи в неразтворим прах, който се прилага перорално, подходящо смесен с твърда храна. 
Premix for medicated feedingstuff in insoluble powder, to be administered orally properly mixed in solid feed.
Няма собствени данни или валидни обоснования, които могат да бъдат предоставени в подкрепа на показанията за Salmonella spp. 
Also, no proprietary data or valid justifications could be provided in support of Salmonella spp.
Поради тези проблеми настоящите гранични стойности за семейство Enterobacteriaceae на Европейския комитет за изпитване на антимикробната чувствителност са в процес на преразглеждане. 
Current European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing clinical breakpoints for Enterobacteriaceae are under revision because of these issues.
Стомашно-чревната инфекция, причинявана от E. coli (колибацилоза), не е разпознато клинично заболяване при жребчета или възрастни коне. 
Gastrointestinal infection caused by E. coli (colibacillosis) is not a recognised clinical disease in foals or adult horses.
Genome Res 23:1155-62. Fite A et al. 
Genome Res 23:1155-62.
Съпътстващите гастроинтестинални заболявания с E.coli (например септицемия) са определени от притежателя на лиценза за употреба като усложнения от първоначалното гастроинтестинално заболяване или чрез пряко системно разпространение или чрез имуносупресия. 
Concurrent E. coli related gastrointestinal diseases (e.g. septicaemia) were identified by MAHs as occurring as complications from the original gastrointestinal disease through either direct systemic spread or immunosuppression.
2012 Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance. 
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2015/10/WC500195687.pdf Magiorakos AP et al. 2012 Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance.
В допълнение от притежателя на лиценза за употреба е поискано да обоснове ползите от приложението на комбинирани продукти с колистин спрямо приложението на монотерапия, за лечението на съответните състояния, особено като се вземат предвид насоките на CVMP за фармацевтичните продукти с фиксирана комбинация (EMEA/CVMP/83804/2005). 
In addition, the MAHs were asked to justify the benefits of using a colistin combination product over the use of monotherapy for the treatment of the respective conditions, particularly taking into account the CVMP guideline on pharmaceutical fixed combination products (EMEA/CVMP/83804/2005).
J Antibiot (Tokyo) 3:457-8. Callens B et al. 
J Antibiot (Tokyo) 3:457-8.
В посочената по-горе процедура по сезиране по член 35 (EMEA/V/A/106), за всички ветеринарномедицински продукти, съдържащи колистин като самостоятелна активна субстанция, за перорално приложение при породи, отглеждани за храна, CVMP достига до определени заключения (описани по-долу) за някои показания, дози и целеви видове, които се отнасят и до комбинираните продукти с колистин. 
In the above mentioned Article 35 referral procedure (EMEA/V/A/106) for all veterinary medicinal products containing colistin as sole active substance for oral administration to food-producing species, the CVMP reached certain conclusions (described below) on some indications, dosages and target species, which would also apply to colistin combination products.
демонстрират непрекъснати много ниски нива на резистентност към колистин при животните, отглеждани за производство на храни, както и понижени нива на резистентност към няколко други антимикробни средства, използвани в комбинираните продукти с колистин, въпреки широката употреба на тези продукти в ЕС от няколко години. 
Several scientific reports and EU surveillance data have demonstrated continued very low level of resistance to colistin in food-producing animals, as well as reduced levels of resistance to several other antimicrobials used in colistin combination products, despite the wide use of these products in the EU for some years.
Обосновка на комбинираните продукти с колистин 
Justification of colistin combination products
Sales of veterinary antimicrobial agents in 26 EU/EEA countries in 2012. Fourth ESVAC report. 
Sales of veterinary antimicrobial agents in 26 EU/EEA countries in 2012.
Същото се отнася за показанията за комбинирани продукти с колистин при Salmonella spp. 
The same applies for Salmonella spp.
colistin products in animals within the European Union: development of resistance and possible impact on human and animal health (EMA/755938/2012) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2013/07/WC500146813.pdf съответствие с принципите за отговорна употреба, комбинираните продукти трябва да бъдат оттеглени.“ 
Use of colistin products in animals within the European Union: development of resistance and possible impact on human and animal health (EMA/755938/2012) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2013/07/WC500146813.pdf European Medicines Agency, European Surveillance of Veterinary Antimicrobial Consumption.
, принуждава клиничните специалисти да въведат отново токсичното системно лечение с колистин под формата на по-малко токсичното неактивно предлекарство, колистин метансулфонат, като последно антимикробно средство срещу инфекции с такива бактерии, които са честа причина за инфекции, свързани със здравеопазването 
has forced clinicians to reintroduce toxic systemic colistin treatment in the form of its less toxic inactive prodrug, colistin methanesulfonate, as a last-resort antimicrobial for infections with such bacteria, which are frequently the cause of healthcare-associated infections
По отношение на гастроинтестиналните показания също има притеснения дали комбинираните продукти с колистин са по-необходими спрямо монотерапията. 
For gastrointestinal indications, there are also concerns if colistin combinations products are necessary over monotherapy.
2008 Polymyxins revisited. Clin Micro-biol Rev 21:449-65. 
Clin Micro-biol Rev 21:449-65.