natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Профилът на нежеланите реакции, свързани с имуносупресивни средства, често се определя трудно поради основното заболяване и едновременната употреба на няколко лекарствени продукти. 
The adverse reaction profile associated with immunosuppressive agents is often difficult to establish owing to the underlying disease and the concurrent use of multiple medicinal products.
дерматит, фоточувствителност 
dermatitis, photosensitivity rare:
Вашият лекар да адаптира дозата Ви Advagraf. 
Your doctor may need to adjust your dose of Advagraf.
Advagraf трябва да се приема сутрин. 
Advagraf should be administered in the morning.
Не трябва да се приема двойна доза на следващата сутрин. 
A double dose should not be taken on the next morning.
До Ден 4 системната експозиция, измерена чрез най-ниските нива, е сходна при пациентите с трансплантирани бъбрек и черен дроб и при двете форми. 
By Day 4, systemic exposure as measured by trough levels is similar for both kidney and liver transplant patients with both formulations.
Информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате или наскоро сте приемали други лекарства, включително и такива, отпускани без рецепта, както и растителни продукти. 
Please tell your doctor or pharmacist if you are taking or have recently taken any other medicines, including medicines obtained without a prescription and herbal preparations.
При плъхове женската репродуктивна функция, включително раждане, се уврежда при токсични дози и в котилото се наблюдава пониско тегло при раждане, намалени жизнеспособност и растеж. 
In rats, female reproductive function including birth was impaired at toxic doses and the offspring showed reduced birth weights, viability and growth.
Случаите на остро отхвърляне са по брой по-малко в групата с такролимус и в трите проучвания, а едно от тези проучвания съобщава за значително по-малко случаи с бронхиолитис облитеранс синдром в групата с такролимус. 
The incidences of acute rejection were numerically lower with tacrolimus in all three studies and one of the studies reported a significantly lower incidence of bronchiolitis obliterans syndrome with tacrolimus.
Повечето случаи са обратими и се проявяват при концентрации на такролимус в кръвта, много повисоки от препоръчаните максимални нива. 
Most cases have been reversible, occurring with tacrolimus blood trough concentrations much higher than the recommended maximum levels.
При плъхове и зайци е наблюдавана ембриофетална токсичност и е била ограничена до дози, които предизвикват значителна токсичност при животните-майки. 
Embryofoetal toxicity was observed in rats and rabbits and was limited to doses that caused significant toxicity in maternal animals.
Внимателното и често мониториране на най-ниските нива на такролимус се препоръчва през първите две седмици след трансплантацията при Advagraf, за да се осигури достатъчна медикаментозна експозиция в периода непосредствено след трансплантацията. 
Careful and frequent monitoring of tacrolimus trough levels is recommended in the first two weeks post-transplant with Advagraf to ensure adequate drug exposure in the immediate post-transplant period.
Капсулна обвивка: 
Capsule content:
FKBP12такролимус комплексът специфично и компетитивно се свързва с калциневрин, инхибира го, води до калций-зависимо инхибиране на пътищата на Т-клетъчната сигнална трансдукция и така предотвратява транскрипцията на дискретен комплект цитокинови гени. 
The FKBP12tacrolimus complex specifically and competitively binds to and inhibits calcineurin, leading to a calciumdependent inhibition of T-cell signal transduction pathways, thereby preventing transcription of a discrete set of cytokine genes.
- при поискване от Европейската агенция по лекарствата; - винаги, когато се изменя системата за управление на риска, особено в резултат на получаване на нова информация, която може да доведе до значими промени в съотношението полза/риск, или след достигане на важен етап (във връзка с проследяване на лекарствената безопасност или свеждане на риска до минимум). 
An updated RMP should be submitted: - At the request of the European Medicines Agency, - Whenever the risk management system is modified, especially as the result of new information being received that may lead to a significant change to the benefit/risk profile or as the result of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached.
Достигнатите с тези дози пикови концентрации в кръвта са над 150 ng/ml, което е над 6 пъти повече от средните пикови концентрации, наблюдавани с Advagraf при клинични трансплантации. 
Peak blood concentrations achieved with these doses were above 150 ng/mL which is more than 6-fold higher than mean peak concentrations observed with Advagraf in clinical transplantation.
Фармакокинетичните изследвания са показали, че повишението в кръвните нива е главно резултат от нарастналата орална бионаличност на такролимус поради инхибирането на гастроинтестиналния метаболизъм. 
Pharmacokinetics studies have indicated that the increase in blood levels is mainly a result of increase in oral bioavailability of tacrolimus owing to the inhibition of gastrointestinal metabolism.
Значително повече пациенти, лекувани с циклоспорин (n=13), е трябвало да преминат на такролимус в сравнение с пациентите, лекувани с такролимус и преминали на циклоспорин (n=2), (p=0.02) (Keenan et al.; Ann Thoracic Surg 1995; 60:580). 
Significantly more ciclosporintreated patients (n = 13) required a switch to tacrolimus than tacrolimus-treated patients to ciclosporin (n = 2) (p = 0.02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).
Advagraf е форма на такролимус с удължено освобождаване, което води до разширение в профила на перорална абсорбция при средно време за достигане на максимална концентрация (Cmax) в кръвта приблизително от 2 часа (tmax). 
Advagraf is a prolonged-release formulation of tacrolimus resulting in an extended oral absorption profile with an average time to maximum blood concentration (Cmax) of approximately 2 hours (tmax).
На молекулно ниво ефектите на такролимус очевидно се медиират чрез свързване с цитозолен протеин (FKBP12), който отговаря за вътреклетъчното акумулиране на съединението. 
At the molecular level, the effects of tacrolimus appear to be mediated by binding to a cytosolic protein (FKBP12) which is responsible for the intracellular accumulation of the compound.
Най-ниските нива на такролимус в кръвта трябва да се определят около 24 часа след приемане на дозата Advagraf, непосредствено преди новата доза. 
Tacrolimus blood trough levels should be determined approximately 24 hours post-dosing of Advagraf, just prior to the next dose.
Няма специфичен антидот за терапията с такролимус. 
No specific antidote to tacrolimus therapy is available.
Не поглъщайте сушителя, намиращ се в обвивката от фолио. 
Do not swallow the desiccant contained in the foil wrapper.
Производител Astellas Ireland Co., Ltd. Killorglin, Co. Kerry Ирландия 
Astellas Ireland Co., Ltd. Killorglin, County Kerry Ireland
В ранните години началната орална доза такролимус е 0,3 mg/kg дневно. 
In the early years the initial oral dose of tacrolimus was 0.3 mg/kg/day.
Advagraf капсули съдържа лактоза. 
Advagraf capsules contain lactose.
Лецитин (соев) 
Lecithin (soya)
Съдържа също лактоза и следи от соев лецитин. 
Also contains lactose and traces of soya lecithin.
Болка в крайниците е описана в редица публикувани съобщения на случаи като компонент от калциневринов инхибитор-индуциран болков синдром (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome 
Pain in extremity has been described in a number of published case reports as part of CalcineurinInhibitor Induced Pain Syndrome (CIPS).
Използвайте всички капсули в срок от 1 година след отваряне на алуминиевата обвивка и преди датата на изтичане срока на годност. 
Use all the capsules within 1 year of opening the aluminium wrapping and before the expiry date.
Най-ниските кръвни нива на такролимус трябва да се мониторират по време на периода след трансплантацията. 
Blood trough levels of tacrolimus should be monitored during the post-transplantation period.
Данни от опити с животни показват, че такролимус може потенциално да намали клирънса и да увеличи времето на полуживот на пентобарбитал и антипирин. 
Animal data have shown that tacrolimus could potentially decrease the clearance and increase the half-life of pentobarbital and antipyrine.
Препоръчва се често мониториране на най-ниското кръвно ниво в началните две седмици след трансплантацията, последвано от периодично мониториране по време на поддържащата терапия. 
Frequent trough level monitoring in the initial two weeks post transplantation is recommended, followed by periodic monitoring during maintenance therapy.
При преминаване от Prograf капсули към Advagraf найниските нива на такролимус трябва да се измерят преди преминаването и в рамките на две седмици след това. 
When converting from Prograf capsules to Advagraf, trough levels should be measured prior to conversion and within two weeks after conversion.
Това може да предизвика отхвърляне на присадката или увеличаване честотата на нежеланите реакции, включително недостатъчна имуносупресия или свръхимуносупресия, поради клинично значими разлики в системната експозиция на такролимус. 
This can lead to graft rejection or increased incidence of adverse reactions, including under- or overimmunosuppression, due to clinically relevant differences in systemic exposure to tacrolimus.
В системното кръвообращение такролимус се свързва стабилно с еритроцитите, което води до съотношение в разпределението на концентрациите около 20:1 за пълноценна кръв:плазма. 
In the systemic circulation, tacrolimus binds strongly to erythrocytes resulting in an approximate 20:1 distribution ratio of whole blood/plasma concentrations.
Съобщава се, че сокът от грейпфрут увеличава кръвното ниво на такролимус и затова трябва да се избягва. 
Grapefruit juice has been reported to increase the blood level of tacrolimus and should therefore be avoided.
Публикуваният клиничен опит на един център за употребата на перорален Prograf за първично лечение след трансплантация на черва показва, че статистическата степен на преживяемост на 155 пациенти (65 - само черва, 75 - черен дроб и черва и 25 - мултивисцерални), приемали такролимус и преднизон, е 75% на 1-та година, 54% на 5-та и 42% на 10-та година. 
Published clinical experience from a single centre on the use of oral Prograf for primary treatment following intestinal transplantation showed that the actuarial survival rate of 155 patients (65 intestine alone, 75 liver and intestine, and 25 multivisceral) receiving tacrolimus and prednisone was 75% at 1 year, 54% at 5 years, and 42% at 10 years.
Жлъчната секреция не влияе на абсорбцията на такролимус и следователно лечението с Advagraf може да започне перорално. 
Bile flow does not influence the absorption of tacrolimus and therefore treatment with Advagraf may commence orally.
синдром на Stevens Johnson Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан Чести: 
Stevens Johnson syndrome Musculoskeletal and connective tissue disorders common:
Проявата на липса на ефикасност на 12 месеца (дефинирана като смърт, загуба на графт, остро отхвърляне, доказано с биопсия или отпаднал от проследяване) е 14,0% в групата на Advagraf (N=214) 15,1% в групата на Prograf (N=212) и 17,0% в групата на циклоспорин (N=212). 
The incidence of efficacy failure at 12 months (defined as death, graft loss, biopsy-confirmed acute rejection, or lost to follow-up) was 14.0% in the Advagraf group (N=214), 15.1% in the Prograf group (N=212) and 17.0% in the ciclosporin group (N=212).
Ако се развият аномалии, трябва да се има предвид понижение на дозите Advagraf или смяна на лечението с друго имуносупресивно средство. 
If abnormalities develop, dose reduction of Advagraf, or change of treatment to another immunosuppressive agent should be considered.
Вашият лекар може да поиска да направи изследвания на кръв, урина, сърце, очи за да назначи найподходящата за Вас доза Advagraf. 
From time to time, your doctor may need to do blood, urine, heart, eye tests, to set the right dose of Advagraf.
При стабилизирани пациенти, преминали от Prograf капсули (два пъти дневно) към Advagraf (веднъж дневно) на база обща дневна доза 1:1 (mg:mg), системната експозиция на такролимус (AUC0-24) при Advagraf е била приблизително 10% по-ниска, отколкото тази при Prograf. 
In stable patients converted from Prograf capsules (twice daily) to Advagraf (once daily) on a 1:1 (mg:mg) total daily dose basis, the systemic exposure to tacrolimus (AUC0-24) for Advagraf was approximately 10% lower than that for Prograf.
Дозирането на Advagraf трябва преди всичко да се базира на клиничната оценка на отхвърлянето и поносимостта при всеки отделен пациент, подпомогната от мониторирането на концентрацията в кръвта (вж. по-долу при „Терапевтично лекарствено мониториране”). 
Advagraf dosing should primarily be based on clinical assessments of rejection and tolerability in each patient individually aided by blood level monitoring (see below under “Therapeutic drug monitoring”).
Високи дози преднизолон или метилпреднизолон, приложени за лечение на острото отхвърляне, имат потенциал да увеличават или намаляват кръвните нива на такролимус. 
High dose prednisolone or methylprednisolone administered for the treatment of acute rejection have the potential to increase or decrease tacrolimus blood levels.
Междинният анализ на едно скорошно мултицентрично проучване с използване на перорален Prograf обсъжда 110 пациенти, подложени на рандомизиране 1:1 с такролимус или циклоспорин. 
The interim analysis of a recent multicentre study using oral Prograf discussed 110 patients who underwent 1:1 randomisation to either tacrolimus or ciclosporin.
Advagraf твърди капсули с удължено освобождаване трябва да се приемат веднага след изваждане от блистера. 
Advagraf prolonged-release hard capsules should be taken immediately following removal from the blister.
Съобщени са случаи на чиста аплазия на еритроцитите (много голямо намаление на броя на червените кръвни клетки), агранулоцитоза (много голямо намаление на броя на белите кръвни клетки), хемолитична анемия (намален брой на червените кръвни клетки поради абнормно разрушаване) и фебрилна неутропения (намаляване на типа бели кръвни клетки, които се борят с инфекциите, придружено от треска). 
Cases of pure red cell aplasia (a very severe reduction in red blood cell counts), agranulocytosis (a severely lowered number of white blood cells), haemolytic anaemia (decreased number of red blood cells due to abnormal breakdown) and febrile neutropenia (a decrease in the type of white blood cells which fight infection, accompanied by fever) have been reported.
При de novo пациенти с трансплантирани бъбрек и черен дроб AUC0-24 на такролимус при Advagraf в Ден 1 е била съответно 30% и 50% по-ниска, сравнена с тази при капсулите с незабавно освобождаване (Prograf) за еквивалентни дози. 
In de novo kidney and liver transplant patients AUC0-24 of tacrolimus for Advagraf on Day 1 was 30% and 50% lower respectively, when compared with that for the immediate release capsules (Prograf) at equivalent doses.
Има доказателства също и за стомашно-чревен метаболизъм чрез CYP3A4 в чревната стена. 
There is also evidence of gastrointestinal metabolism by CYP3A4 in the intestinal wall.
Какво трябва да знаете, преди да приемете Advagraf 
What you need to know before you take Advagraf Do not take Advagraf
Специално трябва да се внимава при пациенти с рискови фактори за удължаване на QT интервала, включително пациенти с лична или фамилна анамнеза за QT удължаване, конгестивна сърдечна недостатъчност, брадиаритмии и електролитни нарушения. 
Caution should be exercised in patients with risk factors for QT prolongation, including patients with a personal or family history of QT prolongation, congestive heart failure, bradyarrhythmias and electrolyte abnormalities.
Както е добре известно за други ефективни имуносупресивни средства, пациентите, получаващи такролимус, са с увеличен риск от инфекции (вирусни, бактериални, гъбични, протозойни). 
As is well known for other potent immunosuppressive agents, patients receiving tacrolimus are frequently at increased risk for infections (viral, bacterial, fungal, protozoal).
След началото на Вашето лечение с Advagraf ще Ви се правят чести кръвни изследвания от Вашия лекар, за да се определи точната доза. 
Following the initiation of your treatment with Advagraf, frequent blood tests will be taken by your doctor to define the correct dose.
При човек разпределението на такролимус след интравенозна инфузия може да се опише като двуфазово. 
In man, the disposition of tacrolimus after intravenous infusion may be described as biphasic.
Пациентите са изложени също на повишен риск от инфеции с вирус на хепатит ( например реактивация и de novo инфекция с хепатит B и C, както и хепатит 
Patients are also at an increased risk of infections with viral hepatitis (for example, hepatitis B and C reactivation and de novo infection, as well as hepatitis E, which may become chronic).
Препоръчва се пероралната дневна доза Advagraf да се прилага един път дневно сутрин. 
It is recommended that the oral daily dose of Advagraf be administered once daily in the morning.
По време на началния период след трансплантацията рутинно трябва да се мониторират следните показатели: кръвно налягане, ЕКГ, неврологичен и очен статус, концентрация на глюкоза в кръвта на гладно, електролити (по-специално калий), функционални чернодробни и бъбречни проби, хематологични параметри, коагулационни стойности и определяне на плазмен протеин. 
During the initial post-transplant period, monitoring of the following parameters should be undertaken on a routine basis: blood pressure, ECG, neurological and visual status, fasting blood glucose levels, electrolytes (particularly potassium), liver and renal function tests, haematology parameters, coagulation values, and plasma protein determinations.
При пациенти с тежко чернодробно увреждане може да е необходимо намаляване на дозата (вж. точка 4.2) 
Dose reduction may be necessary in patients with severe liver impairment (see section 4.2).
Всяка капсула съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg). 
Each capsule contains less than 1 mmol sodium (23 mg).
Печатното мастило, използвано за маркиране на капсулата, съдържа следи от соев лецитин (0,48% от общото количество на печатното мастило). 
The printing ink used to mark the capsule contains trace amounts of soya lecithin (0.48% of total printing ink composition).
При Advagraf съществува силна корелация между AUC и най-ниските нива в пълноценна кръв при стационарно състояние. 
A strong correlation exists between AUC and whole blood trough levels at steady-state for Advagraf.
Облитеративен бронхиолит се развива при 21,7% от пациентите в групата с такролимус спря 38% при пациентите в циклоспориновата група (р=0,025). 
Obliterative bronchiolitis developed in 21.7% of patients in the tacrolimus group compared with 38.0% of patients in the ciclosporin group (p = 0.025).
Едно мултицентрично проучване с използване на перорален Prograf включва 205 пациенти, претърпели едновременно трансплантация на панкреас и бъбрек, рандомизирани на такролимус (n=103) и на циклоспорин (n=102). 
A multicentre study using oral Prograf included 205 patients undergoing simultaneous pancreas-kidney transplantation who were randomised to tacrolimus (n = 103) or to ciclosporin (n = 102).
Терапевтичната разлика (Advagraf - Prograf) е 3,8% (95% доверителен интервал [-2,1%, 9,6%]). 
The treatment difference (AdvagrafPrograf) was 3.8% (95% confidence interval [-2.1%, 9.6%]).
Абсорбцията варира и средната бионаличност на такролимус след перорален прием (изследвана с формата Prograf) е в порядъка на 20-25% (индивидуални граници при възрастни пациенти 6%43%). 
Absorption is variable and the mean oral bioavailability of tacrolimus (investigated with the Prograf formulation) is in the range of 20% - 25% (individual range in adult patients 6% - 43%).
След преминаването най-ниските нива на такролимус трябва да се мониторират и ако е необходимо, да се извърши адаптиране на дозата, за да се поддържа сходна системна експозиция. 
Following conversion, tacrolimus trough levels should be monitored and if necessary dose adjustments made to maintain similar systemic exposure.
Ако пациенти, приемащи такролимус, развият симптоми, насочващи към PRES, като: главоболие, увредено умствено състояние, гърчове и зрителни нарушения, трябва да бъде направено радиологично изследване (напр. ЯМР). 
If patients taking tacrolimus present with symptoms indicating PRES such as headache, altered mental status, seizures, and visual disturbances, a radiological procedure (e.g. MRI) should be performed.
Използвайте всички капсули с удължено освобождаване в срок от 1 година след отваряне на алуминиевата обвивка. 
Use all the prolonged-release hard capsules within 1 year of opening the aluminium wrapping.
В групата на такролимус липсата на остро отхвърляне е по-висока на шестия месец (57,7% спря 45,8%) и 1 година след белодробната трансплантация (50% спрямо 33%). 
Freedom from acute rejection was higher in the tacrolimus group at 6 months (57.7% versus 45.8%) and at 1 year after lung transplantation (50% versus 33.3%).
Нарушения на ендокринната система Редки: 
Endocrine disorders rare:
Терапевтичната разлика е -3,0% (Advagraf-циклоспорин) (95,2% доверителен интервал [-9,9%, 4,0%]) за Advagraf спрямо циклоспорин и -1,9% (Prografциклоспорин) (95,2% доверителен интервал [-8,9%, 5,2%]) за Prograf спрямо циклоспорин. 
The treatment difference was -3.0% (Advagrafciclosporin) (95.2% confidence interval [-9.9%, 4.0%]) for Advagraf vs. ciclosporin and -1.9% (Prografciclosporin) (95.2% confidence interval [-8.9%, 5.2%]) for Prograf vs. ciclosporin.
Преживяемостта в първата година на пациентите е 80,8% в групата на такролимус и 83% в циклоспориновата група. 
The 1-year patient survival rate was 80.8% in the tacrolimus and 83% in the ciclosporin group.
Резултати от клинични проучвания проведени с такролимус Advagraf веднъж дневно Чернодробна трансплантация 
Results from clinical trials performed with once-daily tacrolimus Advagraf Liver transplantation
- ако имате нарушение на електрическата активност на сърцето, наречено „QT-удължаване” 
nausea or vomiting - if you have an alteration of the electrical activity of your heart called “QT prolongation”.
В сравнение с представителите на бялата раса, пациентите от черната раса може да се нуждаят от по-високи дози такролимус за постигане на сходни минимални нива. 
In comparison to Caucasians, black patients may require higher tacrolimus doses to achieve similar trough levels.
Различни нововъведения, като техники за ранно откриване на Epstein-Barr (EBV) и Cytomegalovirus (CMV) инфекциите, костномозъчно стимулиране, едновременно прилагане на интерлевкин-2-антагониста даклизумаб, по-ниски начални дози такролимус с най-ниски таргетни нива в кръвта 10 до 15 ng/ml и напоследък облъчване на трансплантата, се смята, че допринасят за подобрените резултати за това показание с времето. 
A variety of innovations, such as techniques for early detection of Epstein-Barr (EBV) and CMV infections, bone marrow augmentation, the adjunct use of the interleukin-2 antagonist daclizumab, lower initial tacrolimus doses with target trough levels of 10 to 15 ng/ml, and most recently allograft irradiation were considered to have contributed to improved results in this indication over time.
В клиничната практика най-ниските нива в пълноценна кръв обикновено са в порядъка 5-20 ng/ml при реципиенти с чернодробни трансплантанти и 10-20 ng/ml при пациенти с бъбречни и сърдечни трансплантанти в ранния период след трансплантацията. 
In clinical practice, whole blood trough levels have generally been in the range 5 - 20 ng/ml in liver transplant recipients and 10 - 20 ng/ml in kidney and heart transplant patients in the early post-transplant period.
Бионаличността на Advagraf след перорален прием е намалявала, когато се е приемал след хранене. 
The oral bioavailability of Advagraf was reduced when it was administered after a meal.
Лечение на отхвърляне на алографта при случаи, резистентни на терапия с други имуносупресивни лекарствени продукти при възрастни пациенти. 
Treatment of allograft rejection resistant to treatment with other immunosuppressive medicinal products in adult patients.