natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Понатиниб не е повлиял неблагоприятно върху важните показатели на развитието в проучването за токсичност при ювенилни животни. 
Ponatinib did not adversely affect important developmental parameters in the juvenile toxicity study.
Освен това са проведени post-hoc анализи за оценка на връзката на краткосрочните резултати за цитогенетичния (MCyR) и молекулярния (MMR) отговор с дългосрочните резултати за PFS и OS, поддържането на отговора (MCyR и MMR) след намаляване на дозата, както и за PFS и OS според статуса на артериалното оклузивно събитие. 
Also, post-hoc analyses to assess the relationship of shorter-term cytogenetic (MCyR) and molecular (MMR) response outcomes with longer-term outcomes of PFS and OS, maintenance of response (MCyR and MMR) after dose reductions, and PFS and OS by Arterial Occlusive Event status were conducted.
Iclusig не е проучван при дози над 30 mg при пациенти с чернодробно увреждане (класове A, B и C по скалата на Childs-Pugh). 
Iclusig has not been studied at doses above 30 mg in patients with hepatic impairment (Childs-Pugh Classes A, B & C).
Понатиниб инхибира активността на други клинично значими кинази със стойности на IC50 под 20 nM и е демонстрирал клетъчна активност срещу RET, FLT3 и KIT и членове на фамилиите кинази FGFR, PDGFR и VEGFR. 
Ponatinib inhibits the activity of other clinically relevant kinases with IC50 values below 20 nM and has demonstrated cellular activity against RET, FLT3, and KIT and members of the FGFR, PDGFR, and VEGFR families of kinases.
От пациентите с ХФ-ХМЛ, които не са имали открита мутация при включването, 49% (66/136) са постигнали McyR. 
Of the CP-CML patients with no mutation detected at entry, 49% (66/136) achieved a MCyR.
При плъхове третирането с понатиниб е показало ефекти върху фертилитета при женските, а фертилитетът при мъжките животни не е бил засегнат (вж. точка 5.3). 
In rats, treatment with ponatinib has shown effects on female fertility and male fertility was not affected (see section 5.3).
Най-честите сериозни нежелани реакции > 2% (честота на настъпващи по време на лечението) са пневмония (7,3%), панкреатит (5,8%), болка в корема (4,7%), предсърдно мъждене (4,5%), пирексия (4,5%), инфаркт на миокарда (4,0%), периферна артериална оклузивна болест (3,8%), анемия (3,8%), стенокардия (3,3%), понижен брой тромбоцити (3,1%), фебрилна неутропения (2,9%), хипертония (2,9%), коронарна артериална болест (2,7%), застойна сърдечна недостатъчност (2,4%), мозъчносъдов инцидент (2,4%), сепсис (2,4%), целулит (2,2%), остро бъбречно увреждане (2,0%), инфекция на пикочните пътища (2,0%) и увеличена липаза (2,0%). 
The most common serious adverse reactions >2% (treatment-emergent frequencies) were pneumonia (7.3%), pancreatitis (5.8%), abdominal pain (4.7%), atrial fibrillation (4.5%), pyrexia (4.5%), myocardial infarction (4.0%), peripheral arterial occlusive disease (3.8%), anaemia (3.8%), angina pectoris (3.3%), platelet count decreased (3.1%), febrile neutropenia (2.9%), hypertension (2.9%), coronary artery disease (2.7%), cardiac failure congestive (2.4%), cerebrovascular accident (2.4%), sepsis (2.4%), cellulitis (2.2%), acute kidney injury (2.0%), urinary tract infection (2.0%) and lipase increased (2.0%).
Дозата от 0,8 mg/kg/ден при женските плъхове е довела до ниво на плазмена експозиция, което обикновено е по-ниско или еквивалентно на експозицията при хора в дозовия диапазон от 15 mg до 45 mg дневно. 
The 0.8 mg/kg/day dose in females resulted in a plasma exposure level generally lower or equivalent to the human exposure at the range of dose from 15 mg to 45 mg daily.
Потенциалът на Iclusig да причинява удължаване на QT-интервала е оценен при 39 пациенти с левкемия, които са получили по 30 mg, 45 mg или 60 mg Iclusig веднъж дневно. 
The QT interval prolongation potential of Iclusig was assessed in 39 leukaemia patients who received 30 mg, 45 mg, or 60 mg Iclusig once daily.
В проучването фаза 2 е препоръчано намаляване на дозата след нежелани събития; в допълнение през октомври 2013 г. в това проучване са въведени нови препоръки за проспективно намаляване на дозата при всички пациенти с ХФ-ХМЛ при липса на нежелани събития, с цел намаляване на риска от артериални оклузивни събития. 
In the phase 2 trial, dose reductions were recommended following adverse events; in addition in October 2013 new recommendations for prospective dose reduction in all CP-CML patients in the absence of adverse events were introduced in this trial with the aim of reducing the risk of vascular occlusive events.
При 67% от пациентите с ХФ-ХМЛ в R/I кохортата не са открити мутации при включване в проучването. 
In 67% of CP-CML patients in the R/I cohort, no mutations were detected at study entry.
В, когато сте имали хепатит B в миналото (инфекция на черния дроб). 
• recurrence (reactivation) of Hepatitis B infection when you have had hepatitis B in the past (a liver infection).
При дози, равни на или по-високи от 15 mg, 32 от 34 пациенти (94%) са демонстрирали ≥ 50% редукция на CRK- подобно (CRKL) фосфорилиране, биомаркер за инхибиране на BCR-ABL, в мононуклеарните клетки от периферната кръв. 
At doses of 15 mg or greater, 32 of 34 patients (94%) demonstrated a ≥ 50% reduction of CRK-like (CRKL) phosphorylation, a biomarker of BCR-ABL inhibition, in peripheral blood mononuclear cells.
In vitro данните не показват разлика в свързването с плазмените протеини в проби от плазма на здрави индивиди и индивиди с чернодробно увреждане (леко, умерено и тежко). 
In vitro data showed no difference in plasma protein binding in plasma samples of healthy subjects and hepatically impaired (mild, moderate and severe) subjects.
При пациент, при който има съмнение за развитие на артериално оклузивно събитие или венозен тромбоемболизъм, приемът на Iclusig трябва веднага да се прекрати. 
In a patient suspected of developing an arterial occlusive event or a venous thromboembolism, Iclusig should be immediately interrupted.
Чернодробни функционални тестове трябва да се правят преди започване на лечението и да се наблюдават периодично, според клиничните нужди. 
Liver function tests should be performed prior to treatment initiation and monitored periodically, as clinically indicated.
• е постигнато достатъчно повлияване от лечението. 
• an appropriate response to the treatment is reached
в MCyR комбинира пълен (без откриваеми Ph+ клетки) и частичен (1% до 35% Ph+ клетки) 
c MCyR combines both complete (No detectable Ph+ cells) and partial (1% to 35% Ph+ cells)
Не са провеждани официални проучвания на понатиниб с антикоагуланти. 
Formal studies of ponatinib with anti-clotting medicinal products have not been conducted.
Карбоксилната киселина и N-десметил метаболитът представляват съответно 58% и 2% от циркулиращия понатиниб. 
The carboxylic acid and the N-desmethyl metabolite comprise 58% and 2% of the circulating levels of ponatinib, respectively.
проблеми с кръвоносните съдове в сърдечния мускул 
• problems of the blood vessels in the heart muscle
Симптомите могат да включват внезапно настъпване на тежко главоболие, объркване, припадъци и промени в зрението. 
Symptoms may include sudden onset of severe headache, confusion, seizures, and vision changes.
Прекъсването поради миелосупресия е нечесто (тромбоцитопения 4%, неутропения <1% и анемия < 1%). 
Discontinuation due to myelosuppression was infrequent (thrombocytopenia 4%, neutropenia and anaemia < 1% each).
В предклинични проучвания за мутагенеза 40 nM е концентрацията на понатиниб, определена като достатъчна за инхибиране на жизнеността на клетки, експресиращи всички тествани BCR-ABL мутантни форми с > 50% (включително T315I) и за потискане на възникването на мутантни клонове. 
In preclinical mutagenesis studies, 40 nM was determined as the concentration of ponatinib sufficient to inhibit viability of cells expressing all tested BCR-ABL mutants by > 50% (including T315I) and suppress the emergence of mutant clones.
In vitro проучвания показват, че понатиниб или не е субстрат, или е слаб субстрат както на P-gp, така и на протеина на резистентност към рак на гърдата BCRP. 
In vitro studies suggested that ponatinib is either not a substrate or is a weak substrate for both P-gp and breast cancer resistance protein BCRP.
- намален брой червени кръвни клетки (симптомите включват: слабост, замаяност, умора) - намален брой тромбоцити в кръвта (симптомите включват: повишена тенденция за кървене или образуване на синини) - намален брой бели кръвни клетки, наречени неутрофили (симптомите включват: повишена тенденция за инфекции) - повишено ниво на серумен белтък, известен като липаза 
• changes in blood levels: decreased number of red blood cells (symptoms include: weakness, dizziness, fatigue) decreased number of blood platelets (symptoms include: increased tendency to bleed or bruise) decreased number of white blood cells called neutrophilis (symptoms include: increase tendency of infection) increased level of the serum protein known as lipase
Трябва да сте особено внимателни при шофиране и работа с машини, тъй като пациентите, приемащи Iclusig може да получат зрителни нарушения, замаяност, сънливост и умора. 
You should take special care when driving and using machines as patients taking Iclusig may experience visual disturbance, dizziness, sleepiness, and tiredness.
Лечението с Iclusig трябва незабавно да се прекъсне в случай на артериална оклузия. 
Iclusig should be interrupted immediately in case of arterial occlusion.
Рискът от артериални оклузивни събития вероятно е свързан с дозата (вж. точки 4.2 и 5.1). 
The risk of arterial occlusive events is likely to be dose-related (see sections 4.2 and 5.1).
Едновременното приложение на Iclusig с мощен инхибитор на секрецията на стомашна киселина води до малко намаление на Cmax без намаление на AUC0-∞ на понатиниб. 
Co-administration of Iclusig with a potent inhibitor of gastric acid secretion resulted in a minor reduction in ponatinib Cmax without a reduction in AUC0-∞.
От пациентите с ХФ-ХМЛ, лекувани преди това с една, две, три или четири предходни TKI, съответно 75% (12/16), 68% (66/97), 44% (63/142) и 58% (7/12) са постигнали MCyR при лечение с Iclusig. 
Of the CP-CML patients previously treated with one, two, three or four prior TKIs, 75% (12/16), 68% (66/97), 44% (63/142), and 58% (7/12)) achieved a MCyR while on Iclusig, respectively.
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, протеин киназни инхибитори, ATC код: L01XE24 
Pharmacotherapeutic group: antineoplastic agents, protein kinase inhibitors, ATC code: L01XE24
(симптомите включват: топли вълни, зачервяване, зачервяване на лицето, затруднения в дишането) 
(symptoms include: hot flush, flushing, redness of the face, breathing difficulty)
повишени нива в кръвта на някои чернодробни ензими, наречени: 
• increased blood levels of several liver enzymes called:
В двегодишно проучване за канцерогенност при мъжки и женски плъхове, пероралното приложение на понатиниб при дози 0,05, 0,1 и 0,2 mg/kg/ден при мъжките и при 0,2 и 0,4 mg/kg/ден при женските не е довело до никакви туморогенни ефекти. 
In a two-year carcinogenicity study in male and female rats, oral administration of ponatinib at 0.05, 0.1 and 0.2 mg/kg/day in males and at 0.2 and 0.4 mg/kg/day in females did not result in any tumorigenic effects.
Въпреки че плазмената експозиция на понатиниб се повишава до нива на стационарно състояние при непрекъснато приложение на дози, популационният фармакокинетичен анализ предвижда ограничено повишаване на привидния клирънс след перорално приложение в рамките на първите две седмици на непрекъснато приложение на дози, което не се счита за клинично значимо. 
Although plasma ponatinib exposures increased to steady-state levels with continuous dosing, a population pharmacokinetic analysis predicts a limited increase in apparent oral clearance within the first two weeks of continuous dosing, which is not considered clinically relevant.
Ви или да Ви каже временно да спрете да приемате Iclusig, ако: 
Your doctor may reduce your dose or tell you to temporarily stop taking Iclusig if:
Понатиниб е мощен широкоспектърен инхибитор на BCR-ABL със структурни елементи, включително тройна връзка въглерод-въглерод, които позволяват свързване с висок афинитет към нативни BCR-ABL и мутантни форми на ABL киназата. 
Ponatinib is a potent pan BCR-ABL inhibitor with structural elements, including a carbon-carbon triple-bond, that enable high affinity binding to native BCR-ABL and mutant forms of the ABL kinase.
- Оценка на Kaplan-Meier за общата преживяемост при популация с ХФ-ХМЛ (лекувана популация) 
Figure 1- Kaplan-Meier estimates for overall survival in the CP-CML population (Treated Population)
Съобщени са данни за пре- и постимплантационна загуба при женски плъхове следователно понатиниб може да увреди фертилитета на женските. 
Evidence for pre- and post-implantation loss of embryos was reported in female rats and ponatinib may therefore impair female fertility.
Преди започване на лечение с понатиниб, трябва да се оцени сърдечносъдовият статус на пациента, включително анамнеза и физикален преглед, и сърдечносъдовите рискови фактори трябва активно да се контролират. 
Before starting treatment with ponatinib, the cardiovascular status of the patient should be assessed, including history and physical examination, and cardiovascular risk factors should be actively managed.
Венозни оклузии на ретината, свързани в някои случаи с трайно зрително нарушение или загуба на зрението, са възниквали при пациенти, лекувани с Iclusig. 
Retinal venous occlusions associated in some cases with permanent visual impairment or vision loss have occurred in Iclusig-treated patients.
Трябва да се прекрати приложението на Iclusig *IULN = горна граница на нормата за здравното заведение 
Iclusig should be discontinued *IULN = institution upper limit of normal Hepatic toxicity
*Съобщавани с използване на общите терминологични критерии за нежелани лекарствени реакции на Националния институт по ракови заболявания, версия 4.0. 
*Reported using National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version
Като цяло, артериални оклузивни нежелани реакции са възникнали при 25% от пациентите, лекувани с Iclusig от проучването фаза 2, с възникнали при 20% от пациентите сериозни нежелани реакции. 
Overall arterial occlusive adverse reactions have occurred in 25% of Iclusig-treated patients from the phase 2 trial, with serious adverse reactions occurring in 20% of patients.
От 43 пациенти с ХФ-ХМЛ, 31 пациенти с ХФ-ХМЛ са постигнали MCyR с медиана на продължителност на проследяване 55,5 месеца (диапазон: 1,7 до 91,4 месеца). 
Of 43 CP-CML patients, 31 CP-CML patients achieved a MCyR with a median duration of follow-up of 55.5 months (range: 1.7 to 91.4 months).
Понатиниб се метаболизира до неактивна карбоксилна киселина чрез естерази и/или амидази и се метаболизира чрез CYP3A4 до N-десметил метаболит, който е 4 пъти по-слабо активен от понатиниб. 
Ponatinib is metabolized to an inactive carboxylic acid by esterases and/or amidases, and metabolized by CYP3A4 to an N-desmethyl metabolite that is 4 times less active than ponatinib.
Предхождащ MCyR или по-добър (MCyR, MMR или CMR) към дазатиниб или нилотиниб е постигнат само при 26% от пациентите с ХФ-ХМЛ и предхождащ MaHR или по-добър (MaHR, MCyR, MMR или CMR) е постигнат само при съответно 21% от пациентите с ФА-ХМЛ и 24% от пациентите с БФХМЛ/Ph+ОЛЛ. 
A prior MCyR or better (MCyR, MMR, or CMR) to dasatinib or nilotinib was only achieved in 26% patients with CP-CML and a prior MaHR or better (MaHR, MCyR, MMR, or CMR) was only achieved in 21%, and 24% of AP-CML, and BP-CML/Ph+ALL patients, respectively.
MCyR на 3-месечния етап корелира силно и статистически значимо с PFS и OS (съответно р < 0,0001 и р = 0,0006). 
A MCyR at the 3-month landmark correlated strongly and statistically significantly with PFS and OS (p<0.0001 and p=0.0006, respectively).
Едновременно приложение на силни индуктори на CYP3A4, като карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и жълт кантарион с понатиниб трябва да се избягва и да се търсят алтернативи на индуктора на CYP3A4, освен ако ползата превишава възможния риск от намалена експозиция на понатиниб. 
Co-administration of strong CYP3A4 inducers such as carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampicin, and St. John's Wort with ponatinib should be avoided, and alternatives to the CYP3A4 inducer should be sought, unless the benefit outweighs the possible risk of ponatinib underexposure.
При дневни дози 45 mg, средно геометричният (CV%) привиден обем на разпределение в стационарно състояние е 1 101 l (94%), което предполага, че понатиниб се разпределя екстензивно в екстраваскуларното пространство. 
At daily doses of 45 mg, the geometric mean (CV%) apparent steady state volume of distribution is 1101 L (94%) suggesting that ponatinib is extensively distributed in the extravascular space.
Трябва да се обмисли намаляване на дозата на Iclusig до 15 mg за пациенти с ХМЛ в хронична фаза (ХФ), които са постигнали голям цитогенетичен отговор, като при всеки отделен пациент трябва да се вземат предвид следните фактори: сърдечносъдов риск, нежелани реакции от терапията с понатиниб, време до цитогенетичен отговор и нива на BCR-ABL транскрипти (вж. точки 4.4 и 5.1). 
Reducing the dose of Iclusig to 15 mg should be considered for CP-CML patients who have achieved a major cytogenetic response taking the following factors into account in the individual patient assessment: cardiovascular risk, side effects of ponatinib therapy, time to cytogenetic response, and BCR-ABL transcript levels (see sections 4.4 and 5.1).
Лечението с Iclusig трябва да бъде предписано от лекар с опит в лечението на левкемията. 
Iclusig therapy should be prescribed by a doctor experienced in leukaemia treatment.
подута или зачервена област от кожата, която се усеща като гореща и болезнена (целулит) 
• swollen, or red area of skin that feels hot and tender (cellulitis)
Налични са данни от проучването фаза 2 за поддържането на отговор (MCyR и MMR) при всички пациенти с ХФ-ХМЛ, при които има намаляване на дозата по каквато и да било причина. 
Data from the phase 2 trial are available on the maintenance of response (MCyR and MMR) in all CPCML patients who underwent dose reduction for any reason.
Дата на заключване на базата данни 06 февруари 2017 г. 
Database cutoff date 06 February 2017.
Хипертония, свързана с лечението (включително хипертонична криза), е възниквала при пациенти, лекувани с Iclusig. 
Treatment-emergent hypertension (including hypertensive crisis) occurred in Iclusig-treated patients.
Спрете кърменето по време на лечение с Iclusig. 
Stop breast-feeding during treatment with Iclusig.
Тежки кожни реакции (като синдром на Stevens-Johnson) са съобщени при някои BCR-ABL тирозин киназни инхибитори. 
Severe skin reactions (such as Stevens-Johnson Syndrome) have been reported with some BCR-ABL Tyrosine Kinase Inhibitors.
или сте имали аневризма (разширяване и отслабване на стена на кръвоносен съд) или разкъсване на стена на кръвоносен съд 
• or have had an aneurysm (enlargement and weakening of a blood vessel wall) or a tear in a blood vessel wall
При прием на доза веднъж дневно плазмената експозиция на понатиниб се повишава приблизително 1,5-кратно между първата доза и стационарното състояние. 
With once-daily dosing, plasma exposures of ponatinib are increased by approximately 1.5-fold between first dose and steady state conditions.
За всички пациенти в проучването фаза 2, връзката интензитет на дозата-безопасност показва, че има значително увеличаване на нежеланите събития степен ≥ 3 (сърдечна недостатъчност, артериална тромбоза, хипертония, тромбоцитопения, панкреатит, неутропения, обрив, повишение на АЛАТ, повишение на АСАТ, повишение на липазата, миелосупресия, артралгия) в дозовия диапазон от 15 до 45 mg веднъж дневно. 
For all patients in the phase 2 trial, the dose intensity-safety relationship indicated that there are significant increases in grade ≥ 3 adverse events (cardiac failure, arterial thrombosis, hypertension, thrombocytopenia, pancreatitis, neutropenia, rash, ALT increase, AST increase, lipase increase, myelosuppression, arthralgia) over the dose range of 15 to 45 mg once-daily.
В терапевтични серумни концентрации понатиниб не инхибира OATP1B1 или OATP1B3, OCT1 или OCT2, транспортерите на органични аниони OAT1 или OAT3 или експортната помпа за жлъчни соли (BSEP) in vitro. 
At therapeutic serum concentrations, ponatinib did not inhibit OATP1B1 or OATP1B3, OCT1 or OCT2, organic anion transporters OAT1 or OAT3, or bile salt export pump (BSEP) in vitro.
Понатиниб при дози 3, 10 и 30 mg/kg е довел до повишаване на отделянето на урина и екскрецията на електролити и е причинил намалено изпразване на стомаха във фармакологични проучвания за безопасност при плъхове. 
Ponatinib at doses of 3, 10, and 30 mg/kg produced increases in urine output and electrolyte excretions and caused a decrease in gastric emptying in safety pharmacology studies in rats.
Тези събития са се получили при пациенти със или без сърдечносъдови рискови фактори, включително пациенти на възраст 50 години или по-малко. 
Patients with and without cardiovascular risk factors, including patients age 50 years or younger, experienced these events.
Непромененият понатиниб представлява съответно 24% и < 1% от приложената доза във фекалиите и урината, а остатъкът от дозата са неговите метаболити. 
Unchanged ponatinib accounted for 24% and < 1% of the administered dose in faeces and urine, respectively, with the remainder of the dose comprising metabolites.
• тревожни кожни обриви, включващи образуване на мехури или лющене на кожата и разпространението им по цялото тяло, включително и умора. 
• troubling skin rashes involving blisters or peeling and spread across the body, and involving tiredness.
Наличието на хипертония може да допринесе за риск от артериални тромботични събития, включително стеноза на бъбречната артерия. 
Hypertension may contribute to risk of arterial thrombotic events, including renal artery stenosis.
Iclusig повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. 
Iclusig has minor influence on the ability to drive and use machines.
Другите съставки са лактоза монохидрат, микрокристална целулоза, натриев нишестен гликолат, силициев диоксид (колоиден безводен), магнезиев стеарат, талк, макрогол 4000, поливинилов алкохол, титанов диоксид (E171). 
• The other ingredients are lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, silica (colloidal anhydrous), magnesium stearate, talc, macrogol 4000, polyvinyl alcohol, titanium dioxide (E171).
При пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане, Cmax и AUC0-∞ на понатиниб са по-ниски, а плазменият елиминационен полуживот на понатиниб е по-дълъг при пациенти с леко, умерено или тежко чернодробно увреждане, но не клинично значимо различен от този при здрави доброволци с нормална чернодробна функция. 
In patients with moderate or severe hepatic impairment, ponatinib Cmax and AUC0-∞ were lower and ponatinib plasma elimination half-life was longer in patients with mild, moderate, and severe hepatic impairment but not clinically significantly different than in healthy volunteers with normal hepatic function.
В проучването фаза 2, 86 пациенти с ХФ-ХМЛ са постигнали MCyR при доза 45 mg, 45 пациенти с ХФ-ХМЛ са постигнали MCyR след намаляване на дозата до 30 mg, най-вече поради нежелани събития. 
In the phase 2 trial, 86 CP-CML patients achieved MCyR at a dose of 45 mg, 45 CP-CML patients achieved MCyR after a dose reduction to 30 mg, mostly for adverse events.
Хипер-/хипопластични промени на хондроцитите във физата са забелязани в проучвания за токсичност при многократно прилагане при плъхове. 
Hyper-/hypoplastic changes of the chondrocytes in the physis were noted in repeat-dose toxicity studies in rats.
Общо (N=83) 
Overall (N=83)
Наличието на хипертония може да допринесе за риск от артериални оклузивни събития. 
Hypertension may contribute to risk of arterial occlusive events.