natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Мъжете и жените с репродуктивен потенциал трябва да използват ефективни методи за контрацепция по време на лечението и до 3 месеца след последното прилагане на винфлунин (вж. точка 4.6). 
Men and women with reproductive potential must use an effective method of contraception during the treatment and up to 3 months after the last vinflunine administration (see section 4.6).
Синдром на нарушена секреция на антидиуретичен хормон (Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion, SIADH) а 
Uncommon Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion (SIADH) a
Цитотоксичен: да се работи с повишено внимание 
Cytotoxic: Handle with caution
Окончателно преустановяване на лечението 
Definitive Treatment discontinuation
Пациенти с висок риск от запек (съпътстващо лечение с опиати, перитонеални карциноми, маси в коремната кухина, преди голяма коремна операция) трябва да се лекуват с осмотичен лаксатив от 1-ия до 7-ия ден веднъж дневно сутрин преди закуска. 
Patients at high risk of constipation (concomitant treatment with opiates, peritoneal carcinomas, abdominal masses, prior major abdominal surgery) should be medicated with an osmotic laxative from day 1 to day 7 administered once a day in the morning before breakfast.
На базата на ФK и данните за безопасност, е препоръчително намаляване на дозата в групите в старческа възраст: между 75 и 80 години; и ≥ 80 години. 
Based on both PK and safety data, dose reductions are recommended in the elder groups: 75 ≤ age < 80 years; and age ≥ 80 years.
Илеусът от 3/4 степен, съобщен при 1,9% от пациентите, е бил обратим при полагане на медицински грижи. 
Grade 3/4 ileus reported in 1.9% of patients was reversible when managed by medical care.
Клирънсът на винфлунин е значително понижен при пациенти на възраст ≥ 80 години спрямо контролната група по-млади пациенти < 70 години. 
Vinflunine clearance was significantly decreased in patients ≥ 80 years old as compared to a control group of younger patients < 70 years.
Следователно, пациентите получаващи Javlor трябва да се проследяват от лекарите с особено внимание за поява на сърдечни събития. 
Thus, patients receiving Javlor should be vigilantly monitored by physicians for the occurrence of cardiac events.
Старческа възраст (≥ 75 години) 
Elderly (≥ 75 years)
При репродуктивните проучвания се оказва, че винфлунин е ембриолетален и тератогенен при зайци и тератогенен при плъхове. 
In the reproduction studies, vinflunine appeared to be embryolethal and teratogenic in rabbits and teratogenic in rats.
Този ефект може да доведе до повишен риск от камерна аритмия, въпреки че при прилагане на винфлунин не са наблюдавани камерни аритмии. 
This effect may lead to an increased risk of ventricular arrhythmias although no ventricular arrhythmias were observed with vinflunine.
Когато се влива през периферна вена, винфлунин може да предизвика 1-ва степен (22 % от пациентите, 14,1% от циклите), 2-ра степен (11,0% от пациентите, 6,8% от циклите) или 3та степен (0,8% от пациентите, 0,2% от циклите) венозно раздразнение. 
When infused through a peripheral vein, vinflunine can induce Grade 1 (22% of the patients, 14.1% of the cycles), Grade 2 (11.0% of the patients, 6.8% of the cycles) or Grade 3 (0.8% of the patients, 0.2% of the cycles) venous irritation.
Фармакокинетичните резултати от това проучване показват понижаване на клирънса на винфлунин, при понижен CrCl. 
The pharmacokinetic results of this study indicated a reduction of vinflunine clearance when CrCl is decreased.
Javlor е за еднократна употреба. 
Javlor is for single use only.
Таблица 4 Нежелани реакции наблюдавани при пациенти с преходен клетъчен карцином на уротела, лекувани с винфлунин 
Table 4 Adverse reactions observed in patients with transitional cell carcinoma of the urothelium treated with vinflunine
В двете многоцентрови отворени фаза II клинични изпитвания с едно рамо общо 202 пациенти са лекувани с винфлунин. 
In the two multi-centre open-label, single-arm phase II clinical trials a total of 202 patients were treated with vinflunine.
Винфлунин не индуцира периферна невропатия при животните. 
Vinflunine did not induce peripheral neuropathy in animals.
Според популационния фармакокинетичен анализ, нито полът, нито функционалното състояние (ECOG скор) имат влияние върху клирънса на винфлунин, който е право пропорционален на телесната повърхност. 
According to the population pharmacokinetic analysis, neither gender nor performance status (ECOG score) had an impact on vinflunine clearance which is directly proportional to body surface area.
Не е известно дали винфлунин или неговите метаболити се отделят в кърмата. 
It is unknown whether vinflunine or its metabolites are excreted in human milk.
Тромбоцити < 100 000/mm3 (вж. точка 4.4). 
Platelets < 100,000/mm3(see section 4.4).
Разреденият разтвор трябва да се използва веднага 
Diluted solution The diluted solution should be use immediately
Това по-нататък бе потвърдено от пулационния фармакокинетичен анализ (липса на връзка между клирънса на винфлунин и биологичните маркери за чернодробно увреждане). 
This was further confirmed by the population pharmacokinetic analysis (absence of relationship between vinflunine clearance and biology markers of hepatic impairment).
Хематологична токсичност 
Hematological toxicity
Съобщени са редки случаи на обратим синдром на задна енцефалопатия (вж. точка 4.4). 
Rare cases of Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome have been reported (see section 4.4).
Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху флакона и картонената опаковка след „Годен до”. 
Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the vial label and the carton after EXP.
Запекът е ефект на класа винка алкалоиди: по време на лечение с винфлунин 11,8% от пациентите са имали тежък запек. 
Constipation is a class effect of the vinca alkaloids: 11.8% of patients experienced severe constipation during treatment with vinflunine.
Не се препоръчва едновременната употреба на две или повече вещества, удължаващи QT/QTc интервала (вж. точка 4.5). 
The concomittant use of two or more QT/QTc interval prolonging substances is not recommended (see section 4.5).
Какво трябва да знаете преди да използвате Javlor 
What you need to know before you use Javlor Do not use Javlor
Винфлунин се свързва с тубулина на или в близост до местата за свързване с винка, инхибирайки по този начин неговата полимеризация в микротубулите, в резултат на което се постига механично потискане, нарушаване на динамиката на микротубулите, блокиране на митотичното делене и апоптоза. 
Vinflunine binds to tubulin at or near to the vinca binding sites inhibiting its polymerisation into microtubules, which results in treadmilling suppression, disruption of microtubule dynamic, mitotic arrest and apoptosis.
Видове опаковки от 1 и 10 флакона. 
Pack size of 1 and 10 vials.
Нежеланите реакции, възникващи при пациенти с преходен клетъчен карцином на уротела и при пациенти с друго заболяване, различно от показанието, и потенциално тежки нежелани реакции или нежелани реакции, присъщи на класа винка алкалоиди са изброени по-долу: 
Adverse reactions occurring in patients with transitional cell carcinoma of the urothelium and in patients with other disease than this indication and potentially severe or adverse reactions that are a class effect of the vinca alkaloids are described below:
Свръхчувствителност към активното вещество или към други винка алкалоиди. 
Hypersensitivity to the active substance or other vinca alkaloids.
Как изглежда Javlor и какво съдържа опаковката 
What Javlor looks like and contents of the pack
Запекът се контролира с медицински грижи (вж. точка 4.4). 
Constipation is managed by medical care (see section 4.4).
За условията на съхранение след разреждане на лекарственя продукт, вижте точка 6.3. 
For storage conditions after dilution of the medicinal product, see section 6.3.
Общи предпазни мерки за приготвяне и прилагане. 
General precautions for preparation and administration.
Javlor трябва да се прилага като 20-минутна интравенозна инфузия и НЕ трябва да се прилага като бърз интравенозен болус. 
Javlor should be administered by a 20-minute intravenous infusion and NOT be given by rapid intravenous bolus.
Фармакокинетиката на винфлунин е линейна в диапазона на приложените дози (от 30 mg/m2 до 400 mg/m2) при пациенти с рак. 
Vinflunine pharmacokinetics is linear in the range of administered doses (from 30 mg/m² to 400 mg/m2) in cancer patients.
Всяка друга степен на токсичност ≥ 3та степен (силна или животозастрашаваща) (с изключение на 3та степен повръщане или гадене2) 
Any other toxicity Grade ≥ 3 (severe or life-threatening) (except Grade 3 vomiting or nausea2)
Всички процедури за прехвърляне изискват стриктно придържане към асептичните техники, за предпочитане в обезопасен ламинарен бокс с вертикален поток. 
All transfer procedures require strict adherence to aseptic techniques, preferably employing a vertical laminar flow safety hood.
Свързването с алфа-1 кисел гликопротеин и тромбоцитите е незначително (<5%). 
Binding to alpha-1 acid glycoprotein and to platelets is negligible (< 5%).
За предотвратяване на запека, може да Ви дадат слабителни средства. 
To prevent constipation you may be given laxatives.
Запекът е обратим и може да се предотврати чрез специални диетични мерки, като перорална хидратация и прием на фибри и чрез прилагане на лаксативи, като стимулиращи лаксативи или фекални омекотители от ден 1ви до ден 5-ти или 7-ми от цикъла на лечение. 
Constipation is reversible and can be prevented by special dietary measures such as oral hydration and fibre intake, and by administration of laxatives such as stimulant laxatives or faecal softners from day 1 to day 5 or 7 of the treatment cycle.
Не се налага изменение на дозата във връзка с възрастта при пациенти на възраст под 75 години (вж. точка 5.2). 
No age-related dose modification is required in patients less than 75 years old (see section 5.2).
При популационен фармакокинетичен анализ при 372 пациенти (656 фармакокинетични профила) тоталният кръвен клирънс е 40 l/h с ниска интер- и интраиндивидуална вариабилност (респективно 25% и 8%, изразена като коефициент на вариация). 
In a population pharmacokinetic analysis in 372 patients (656 pharmacokinetic profiles), the total blood clearance was 40 l/h with low inter and intra-individual variability (25% and 8%, respectively, expressed as coefficient of variation).
Фебрилна неутропения, дефинирана като AБН < 1 000/mm3 и температура ≥ 38,5°С с неизвестен произход, без клинично микробиологично доказана инфекция (степен по NCI CTC v 2.0) е наблюдавана при 5,2% от пациентите. 
Febrile neutropenia defined as ANC < 1,000/mm3and fever ≥ 38.5°C of unknown origin without clinically microbiologically documented infection (NCI CTC version 2.0) was observed in 5.2% of patients.
Най-неблагоприятна NCI степен на пациент (%) 
Worst NCI Grade per patient (%) All grades Grade 3-4
Степен 2ра е дефинирана като „умерена“, степен 3та - като „силна“, а степен 4та - като „животозастрашаваща“ (вж. таблица 2 в точка 4.2). 
Grade 2 is defined as “moderate”, Grade 3 as “severe” and Grade 4 as “life-threatening” (see Table 2 in section 4.2).
Предклиничните данни показват умерена до тежка неутропения и лека анемия при всички изследвани видове, с чернодробна токсичност при кучета и плъхове (характеризирана с дозозависимо повишение на чернодробните трансаминази и чернодробна некроза/хепатоцелуларни промени при високи дози). 
Preclinical data revealed moderate to severe neutropenia and mild anaemia, in all species tested, with liver toxicity in dogs and rats (characterized by dose-dependent increases in liver transaminases and hepatic necrosis/hepatocellular alterations at high doses).
Препоръчителната доза е 320 mg/m² винфлунин като 20-минутна интравенозна инфузия на всеки 3 седмици. 
Posology The recommended dose is 320 mg/m² vinflunine as a 20 minute intravenous infusion every 3 weeks.
Не е наблюдавана промяна във фармакокинетиката на винфлунин и DVFL при 25 пациенти, с различна степен на чернодробно увреждане, в сравнение с пациентите с нормална чернодробна функция. 
No modification of vinflunine and DVFL pharmacokinetics was observed in 25 patients presenting varying degrees of hepatic impairment, compared to patients with normal hepatic function.
Това впоследствие се потвърждава от популационния фармакокинетичен анализ (56 пациенти с CrCl между 20 ml/min и 60 ml/min) който показва, че клирънсът на винфлунин е повлиян от стойността на креатининовия клирънс (формула на Cockcroft и Gault). 
This is further confirmed by the population pharmacokinetic analysis (56 patients with CrCl between 20 mL/min and 60 mL/min), showing that vinflunine clearance is influenced by the creatinine clearance value (Cockcroft and Gault formula).
Следователно, едновременната употреба на винфлунин с мощни CYP3A4 инхибитори (като ритонавир, кетоконазол, итраконазол и сок от грейпфрут) или индуктори (като рифампицин и жълт кантарион) трябва да се избягва, тъй като те могат да увеличат или намалят концентрациите на винфлунин и DVFL (вж. точка 4.4 и 5.2). 
Therefore the concomitant use of vinflunine and potent CYP3A4 inhibitors (such as ritonavir, ketoconazole, itraconazole and grapefruit juice) or inducers (such as rifampicin and Hypericum perforatum (St John's wort)) should be avoided since they may increase or decrease vinflunine and DVFL concentrations (see section 4.4 and 5.2).
Лекарствата не трябва да се изхвърлят в канализацията или с битовите отпадъци. 
Do not throw away any medicine via wastewater or household waste.
Наблюдава се фармакокинетично взаимодействие между винфлунин и пегилиран/липозомален доксорубицин, което води до видимо увеличение на експозицията на винфлунин с 15%-30% и 2 до 3 пъти забележимо намаляване на доксорубицин AUC, от друга страна не се засягат концентрациите на метаболита доксорубицин. 
A pharmacokinetic interaction between vinflunine and pegylated/liposomal doxorubicin was observed, resulting in a 15% to 30% apparent increase in vinflunine exposure and a 2 to 3-fold apparent decrease of doxorubicin AUC, whereas for doxorubicinol, the concentrations of the metabolite were not affected.
In vivo, винфлунин показва значително антитуморно действие срещу широк спектър човешки ксенографти при мишки, както по отношение на удължаване на преживяемостта, така и на потискане на туморния растеж. 
In vivo, vinflunine displays significant antitumor activity against a broad spectrum of human xenografts in mice both in terms of survival prolongation and tumour growth inhibition.
Фармакокинетика и специални популации 
Pharmacokinetics in special populations
Винфлунин е цитотоксичен противораков лекарствен продукт и както при другите потенциално токсични съединения трябва да се подхожда внимателно при работа с Javlor. 
Vinflunine is a cytotoxic anticancer medicinal product and, as with other potentially toxic compounds, caution should be exercised in handling Javlor.
Фармакокинетично фаза I проучване е проведено при 2ве групи пациенти с бъбречно увреждане, класифицирани според измерените стойности на креатининовия клирънс (CrCl): група 1 (n=13 пациенти) с умерено увреждане (40 ml/min ≤ CrCl ≤ 60 ml/min) и група 2 (n=20 пациенти) с тежко увреждане (20 ml/min ≤ CrCl < 40 ml/min). 
A pharmacokinetic phase I study was performed in 2 groups of patients with renal impairment classified according to the calculated creatinine clearance (CrCl) values: group 1 (n=13 patients) with moderate impairment (40 mL/min ≤ CrCl ≤ 60 mL/min) and group 2 (n=20 patients) with severe impairment (20 mL/min ≤ CrCl < 40 mL/min).
Експозицията на винфлунин в кръвта (AUC) значително корелира с тежестта на левкопенията, неутропенията и умората. 
Blood exposure to vinflunine (AUC), significantly correlated with severity of leucopenia, neutropenia and fatigue.
По време на проучване по отношение на пре- и постнаталното развитие при плъхове, винфлунин предизвиква малформации на матката и влагалището при 2 женски плъха и влияе неблагоприятно върху чифтосването и/или имплантирането на яйцеклетката и подчертано понижава броя на зачеванията. 
During the pre- and post-natal development study in rat, vinflunine induced malformations of the uterus and vagina in 2 females, and adversely affected mating and/or ovule implantation and markedly lowered the number of concepti.
Беше завършено проучване за фармакокинетика и поносимост фаза I при пациенти с изменени функции на черния дроб (вж. раздел 5.2). 
A pharmacokinetic and tolerability phase I study in patients with altered liver functions test has been completed (see section 5.2).
Да се съхранява в хладилник (2°C-8°С). 
Store in a refrigerator (2°C-8°C).
Доказано е, че винфлунин е кластогенен (предизвиква хромозомно разкъсване) в in vivo микронуклеарен тест при плъхове, както и мутагенен и кластогенен в миши лимфомен анализ (без метаболитно активиране). 
Vinflunine has shown to be clastogenic (induces chromosome breakage) in the in vivo micronucleus test in rat as well as mutagenic and clastogenic in a mouse lymphoma assay (without metabolic activation).
Трябва да се избягва едновременната употреба на мощни инхибитори или мощни индуктори на CYP3A4 с винфлунин (вж. точка 4.5). 
The concomitant use of potent inhibitors or potent inducers of CYP3A4 with vinflunine should be avoided (see section 4.5).
Най-честите, свързани с лечението нежелани лекарствени реакции, съобщени в две фаза II и едно фаза III изпитване, при пациенти с преходен клетъчен карцином на уротела (450 пациенти, лекувани с винфлунин) са хематологични нарушения, предимно неутропения и анемия; стомашно-чревни нарушения, особено запек, анорексия, гадене, стоматит/мукозит, повръщане, коремни болки и диария, и общи заболявания, като например астения/умора. 
The most frequent treatment-related adverse reactions reported in the two phase II and one phase III trials in patients with transitional cell carcinoma of the urothelium (450 patients treated with vinflunine) were haematological disorders, mainly neutropenia and anaemia; gastrointestinal disorders, especially constipation, anorexia, nausea, stomatitis/mucositis, vomiting, abdominal pain and diarrhoea, and general disorders such as asthenia/fatigue.
Фаза I проучване, което оценява ефекта от лечението с кетоконазол (мощен инхибитор на CYP3A4) върху фармакокинетиката на винфлунин показва, че едновременното приложение на кетоконазол (400 mg перорално веднъж дневно в продължение на 8 дни) води съответно до 30% и 50% увеличаване на експозицията на винфлунин и неговия метаболит 4Одеацeтилвинфлунин (DVFL) в кръвта. 
A phase I study evaluating the effect of ketoconazole treatment (a potent CYP3A4 inhibitor) on vinflunine pharmacokinetics indicated that co-administration of ketoconazole (400 mg orally once daily for 8 days) resulted in a 30% and 50% increase in blood exposures to vinflunine and its metabolite 4Odeacetyl-vinflunine (DVFL), respectively.
2ри последователен случай 
2nd consecutive event
Когато се влива през периферна вена, винфлунин може да предизвика венозно дразнене (вж. точка 4.4). 
When infused through a peripheral vein, vinflunine can induce venous irritation (see section 4.4).
В случай на функционално състояние (ФС) по СЗО/ECOG 1 или 0, и преди облъчване на таза, лечението трябва да започне с доза от 280 mg/m². 
In case of WHO/ECOG performance status (PS) of 1 or PS of 0 and prior pelvic irradiation, the treatment should be started at the dose of 280 mg/m².
- c трансаминази ≤ 2,5хГГН ( < 5хГГН само в случаите на чернодробни метастази). 
- with transaminases ≤ 2.5xULN ( < 5xULN only in case of liver metastases).
< 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). 
Frequency of adverse reactions is defined using the following convention: very common (≥ 1/10); common (≥ 1/100 to < 1/10); uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100); rare (≥ 1/10,000 to < 1/1,000); very rare (< 1/10,000); not known (cannot be estimated from available data).
Неоплазмидоброкачествени, злокачествени и неопределени 
Neoplasm benign, malignant and unspecified
Медианата на обща преживяемост е 6,9 месеца (винфлунин + BSC), спрямо 4,6 месеца (BSC); но разликата не достига статистическа значимост; коефициент на риск 0,88 (95% CI 0,69; 1,12). 
The median overall survival was 6.9 months (vinflunine + BSC) vs. 4.6 months (BSC), but the difference did not reach statistical significance; hazard ratio 0.88 (95% CI 0.69, 1.12).
(ANC< 500/mm3) > 7 дни 
Neutropenia Grade 4 (ANC < 500/mm3) > 7 days
САМО за i.v. приложение, след разреждане 
IV use ONLY, after dilution
Лечението с винфлунин трябва да се започне под ръководството на лекар, квалифициран в употребата на противоракова химиотерапия и да се провежда в специализирано отделение за приложение на токсична химиотерапия. 
Vinflunine treatment should be initiated under the responsibility of a physician qualified in the use of anticancer chemotherapy and is confined to units specialised in the administration of cytotoxic chemotherapy.
След разреждане на Javlor концентрат инфузионният разтвор се прилага, както следва: 
After dilution of the Javlor concentrate, the solution for infusion will be administered as follows:
За допълнителни цикли, дозата трябва да се адаптира в случай на токсичност (вж. точка 4.2). 
For further cycles the dose should be adjusted in the event of toxicities (see section 4.2).
Бронхоспазъм е съобщен при един пациент, лекуван с винфлунин за състояние, различно от показанието. 
Bronchospam was reported in one patient treated with vinflunine for a different setting from the indication.
Как да използвате Javlor 
How to use Javlor
Типичните клинични симптоми, които се проявяват в различна степен са: неврологични (главоболие, обърканост, припадъци, нарушения на зрението), системни (хипертония) и стомашно-чревни (гадене, повръщане). 
The typical clinical symptoms are, with various degrees: neurological (headache, confusion, seizure, visual disorders), systemic (hypertension), and gastrointestinal (nausea, vomiting).
Наблюдавана е и статистически значима разлика по отношение на общата преживяемост (р = 0,040) в избраната популация (което изключва 13 пациенти с клинично значими нарушения на протокола на изходно ниво, които не са подходящи за лечение); коефициент на риск 0,78 (95% CI 0,61; 0,99). 
A statistically significant difference on overall survival (p=0.040) was also seen in the eligible population (which excluded 13 patients with clinically significant protocol violations at baseline who were not eligible for treatment); hazard ratio 0.78 (95% CI 0.61, 0.99).
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, винка алкалоиди и аналози, ATC код: 
Pharmacotherapeutic group: antineoplasic agents, vinca alkaloids and analogues, ATC code: L01CA05
Исхемични сърдечни събития могат да настъпят в посочената група пациенти, особено при тези със съпътстващо сърдечно заболяване. 
Ischaemic cardiac events may occur, especially in patients who have underlying cardiac disease.
По-рядко се срещат тежка анемия и тромбоцитопения (съответно 8,8 и 3,1%). 
Severe anaemia and thrombocytopenia were less common (respectively 8.8 and 3.1 %).
Не са наблюдавани фармакокинетични взаимодействия при пациенти, когато винфлунин се комбинира с доксорубицин. 
No pharmacokinetic interaction was observed in patients when vinflunine was combined with doxorubicin.
Неутропения, левкопения, анемия и тромбоцитопения са чести нежелани реакции на винфлунин. 
Neutropenia, leucopenia, anaemia and thrombocytopenia are frequent adverse reactions of vinflunine.
Сърдечните ефекти са известни ефекти на класа винка алкалоиди. 
Cardiac effects are a known class effect of the vinca alkaloids.
Javlor инфузионен разтвор трябва да се приготвя и прилага само от персонал, подходящо обучен за работа с цитотоксични агенти. 
Javlor solution for infusion should only be prepared and administered by personnel appropriately trained in the handling of cytotoxic agents.
Нарушения в метаболизма и храненето 
Metabolism and nutrition disorders
Мукозит или запек 2ра степен ≥ 5 дни или Степен ≥ 3та за всяка продължителност1 
Mucositis or Constipation Grade 2 ≥ 5 days or Grade ≥ 3 any duration1