natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Ако се обмисля лечение със сипонимод при пациенти с вече съществуващо удължаване на QT интервала или които вече се лекуват с лекарствени продукти, удължаващи QT интервала с известни аритмогенни свойства, трябва да се потърси консултация с кардиолог преди започване на лечението, за да се определи най-подходящата стратегия за проследяване по време на започване на лечението. 
If treatment with siponimod is considered in patients with pre-existing significant QT prolongation or who are already being treated with QT-prolonging medicinal products with known arrhythmogenic properties, advice from a cardiologist should be sought prior to initiation of treatment in order to determine the most appropriate monitoring strategy during treatment initiation.
Поради това, преди започване на лечението при жени с детероден потенциал, трябва да e налице отрицателен резултат от тест за бременност и да се направи консултация във връзка със сериозния риск за плода. 
Therefore, before initiation of treatment in women of childbearing potential a negative pregnancy test result must be available and counselling should be provided regarding serious risk to the foetus.
Mayzent съдържа лактоза и соев лецитин 
Mayzent contains lactose and soya lecithin
За активно заболяване при ВПМС се счита, когато все още има наличие на пристъпи или когато резултатите от МРТ (магнитно-резонанска томография) покажат признаци на възпаление. 
Active disease in SPMS is when there are still relapses or when MRI (magnetic resonance imaging) results show signs of inflammation.
Криптококови инфекции (вид гъбична инфекция), включително криптококов менингит със симптоми като главоболие, придружено от скованост във врата, чувствителност към светлина, гадене или обърканост. 
• Cryptococcal infections (a type of fungal infection), including cryptococcal meningitis with symptoms such as headache together with stiff neck, sensitivity to light, feeling sick (nausea) or confusion.
Опаковка, съдържаща 120 таблетки 
• Pack containing 120 tablets
Пациентите с брадикардия като цяло са асимптоматични. 
Patients who experienced bradycardia were generally asymptomatic.
Лечението със сипонимод с единични дози или при многократно приложение в продължение на 28 дни не е свързано с клинично значимо повишение на съпротивлението в дихателните пътища, измерено чрез форсирания експираторен обем за 1 секунда(FEV1) и форсирания експираторен поток (FEF) при издишане на 25 до 75% от форсирания витален капацитет (FEF25-75%). 
Siponimod treatment with single or multiple doses for 28 days is not associated with clinically relevant increases in airway resistance as measured by forced expiratory volume in 1 second (FEV1) and forced expiratory flow (FEF) during expiration of 25 to 75% of the forced vital capacity (FEF25-75%).
Понижение на риска 
Risk reduction
Изследвания на чернодробните функционални показатели трябва да се направят преди започване на лечението и да се повтарят, ако има симптоми, предполагащи чернодробна дисфункция. 
• Liver function tests should be performed before starting treatment and repeated if there are symptoms suggestive of hepatic dysfunction.
Лечение с бета блокер може да се започне при пациенти, приемащи установени дози сипонимод. 
Beta-blocker treatment can be initiated in patients receiving stable doses of siponimod.
Поради функционалния антагонизъм на ниво S1P1 рецептори, първоначалното титриране на сипонимод успешно десенсибилизира GIRK каналите докато се достигне поддържащата доза. 
Due to its functional antagonism at S1P1 receptors, initial titration of siponimod successively desensitises GIRK channels until the maintenance dose is reached.
Лечението със сипонимод трябва да се започне и следи от лекар с опит в терапията на множествена склероза. 
Treatment with siponimod should be initiated and supervised by a physician experienced in the management of multiple sclerosis.
Нивата на експозиция (AUC) при съответните нива без наблюдавани нежелани събития (NOAELs) по отношение на ембриофеталното (при плъхове и зайци) и пре-/постанаталното (при плъхове) развитие са под системната експозиция (AUC) при хора при прилагане на дневна доза 2 mg, поради което не съществува граница на безопасност. 
The exposure levels (AUC) at the respective NOAELs for embryofoetal (rats and rabbits) and pre/postnatal (rats) development were below the human systemic exposure (AUC) at a daily dose of 2 mg and consequently no safety margin exists.
Пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават веднъж дневно сипонимод 2 mg или плацебо. 
Patients were randomised 2:1 to receive either once-daily siponimod 2 mg or placebo.
Медианата на възрастта е 47 години, медианата на продължителността на заболяването е 15 години, а медианата на EDSS скора на изходното ниво е 6,0. 
Median age was 47 years, median disease duration was 15 years and median EDSS score at baseline was 6.0.
В проучване A2304 базалноклетъчният карцином е най-честата неоплазма и се съобщава с подобна честота в групите на сипонимод 2 mg (1,01%, 12 пациенти) и плацебо (1,23%, 7 пациенти). 
In study A2304, basal cell carcinoma was the most common neoplasm and was reported with a similiar incidence in the siponimod 2 mg (1.01%, 12 patients) and placebo (1.23%, 7 patients) groups.
Пациентките трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечение със сипонимод. 
• Patients must use effective contraception during the treatment with siponimod.
Фармакокинетичните параметри при единична доза не се различават между здрави участници от японски произход и европейци, показвайки липса на влияние на етноса върху фармакокинетиката на сипонимод. 
The single-dose pharmacokinetic parameters were not different between Japanese and Caucasian healthy subjects, indicating absence of ethnic sensitivity on the pharmacokinetics of siponimod.
Стационарни плазмени концентрации се достигат след приблизително 6 дни приложение веднъж дневно и нивата в стационарно състояние са приблизително 2- до 3 пъти по-високи отколкото след началната доза. 
Steady-state plasma concentrations are reached after approximately 6 days of once-daily dosing and steady-state levels are approximately 2- to 3-fold greater than after the initial dose.
В проучването на пренаталното и постнаталното развитие, проведено при плъхове, има повече случаи на смърт (мъртвородени или починали до 4-ия ден след раждането) и малформации при малките (мъжките малки с урогенитални аномалии и/или намалено аногенитално разстояние; малки от двата пола с едем, подут мек череп или извити задни крайници). 
In the prenatal and postnatal development study performed in rats, there was in increased number of dead (stillborn or found dead before postnatal day 4) and malformed pups (male pups with urogenital malformations and/or decreased anogenital distance; pups of both sexes with oedema, swollen soft cranium, or flexed hindlimbs).
флуконазол и определени други лекарства могат да повишат нивата на Mayzent в кръвта и не се препоръчва да се взимат в комбинация с Mayzent. 
• fluconazole and certain other medicines can increase the levels of Mayzent in the blood and are not recommended to be taken in combination with Mayzent.
В проучвания за токсичност при многократно прилагане при мишки, плъхове и маймуни сипонимод оказва изразено влияние върху лимфоидната система (лимфопения, лимфоидна атрофия и намалено образуване на антитела), което съответства на първичното му фармакологично действие върху S1P1 рецепторите (вж. точка 5.1). 
In repeat-dose toxicity studies in mice, rats and monkeys, siponimod markedly affected the lymphoid system (lymphopenia, lymphoid atrophy and reduced antibody response), which is consistent with its primary pharmacological activity at S1P1 receptors (see section 5.1).
Преди започване на лечението пациентите трябва да изчетат цялата листовка и трябва да запазят листовката, в случай че имат нужда отново да я прочетат по време на лечението. 
• Patients should read the package leaflet thoroughly before starting treatment and should keep the package leaflet in case they need to refer to it again during treatment.
Пациентите трябва да съобщават незабавно за симптоми, които са признак за ниска сърдечна честота (замаяност, световъртеж, гадене или сърцебиене) след прилагане на първата доза сипонимод и по време на периода на титриране. 
• Patients should report immediately symptoms indicating low heart rate (such as dizziness, vertigo, nausea or palpitations) after the first dose of siponimod and during the titration period.
Пациентите със свръхчувствителност към фъстъци или соя не трябва да приемат сипонимод (вж. точка 4.3). 
Patients who are hypersensitive to peanut or soya should not take siponimod (see section 4.3).
В клиничното проучване фаза III при пациенти с ВПМС общата честота на инфекциите е сравнима между пациентите на сипонимод и тези на плацебо (съответно 49,0% спрямо 49,1%). 
In the phase III clinical study in patients with SPMS the overall rate of infections was comparable between the patients on siponimod and those on placebo (49.0% versus 49.1%, respectively).
Жените трябва да бъдат информирани за възможни сериозни рискове за плода в случай на употреба на сипонимод по време на бременност или ако пациентка забременее, докато е на лечение с това лекарство. 
Advise women of potential serious risks to the foetus if siponimod is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking it.
Сипонимод Плацебо 
Siponimod Placebo
С продължаване на ежедневния прием броят на лимфоцитите продължава да се понижава, достигайки медиана на надира (90% CI) на броя на лимфоцитите приблизително 0,560 (0,271-1,08) cells/nl при типичните CYP2C9*1*1 или *1*2 пациенти с ВПМС, които не са японци, съответстващо на 20-30% от изходното ниво. 
With continued daily dosing, the lymphocyte count continues to decrease, reaching a nadir median (90% CI) lymphocyte count of approximately 0.560 (0.271-1.08) cells/nL in a typical CYP2C9*1*1 or *1*2 non-Japanese SPMS patient, corresponding to 20-30% of baseline.
Наблюдавани са минимално понижение в стойностите на форсирания експираторен обем за 1 секунда (FEV1) и в дифузния капацитет на белия дроб за водороден монооксид (DLCO) при лечение със сипонимод. 
Minor reductions in forced expiratory volume in 1 second (FEV1) and in the diffusing capacity of the lung for carbon monoxide (DLCO) values were observed with siponimod treatment.
Главните прицелни органи за токсичност при гризачи включват белия дроб, черния дроб, щитовидната жлеза, бъбреците и матката/влагалището. 
The main target organs of toxicity in rodents included the lung, liver, thyroid, kidney and uterus/vagina.
Препоръчва се наблюдение най-малко до следващия ден. 
At least overnight extended monitoring is recommended.
Да имат отрицателен тест за бременност преди започване на лечение със сипонимод, като тестовете трябва да се повтарят на подходящи интервали. 
• Have a negative pregnancy test before starting siponimod, which should be repeated at suitable intervals.
Повишените нива на ALT се връщат до нормалните в рамките на приблизително 1 месец след преустановяване на приема на сипонимод (вж. точка 4.4). 
ALT levels returned to normal within approximately 1 month after discontinuation of siponimod (see section 4.4).
Започването на лечение със сипонимод води до преходно понижение на сърдечната честота (вж. точки 4.8 и 5.1) и поради тази причина при започване на лечението се прилага схема на титриране, за да се достигне поддържащата доза на ден 6 (вж. точка 4.2). 
Initiation of siponimod treatment results in a transient decrease in heart rate (see sections 4.8 and 5.1), and a titration scheme to reach the maintenance dose on day 6 is therefore applied at the start of treatment (see section 4.2).
Въпреки че липсват данни, че пациентите с вече съществуващо чернодробно заболяване са с повишен риск от повишаване на стойностите на чернодробните функционални показатели при прием на сипонимод, е необходимо повишено внимание при пациенти с анамнеза за значимо чернодробно заболяване. 
Although there are no data to establish that patients with pre-existing liver disease are at increased risk of developing elevated liver function test values when taking siponimod, caution should be exercised in patients with a history of significant liver disease.
Mayzent е за перорално приложение. 
Mayzent is for oral use.
Независимо от това, се съобщава за повишаване на честотата на поява на херпес зостер инфекциите при сипонимод (2,5%) спрямо плацебо (0,7%). 
However, an increase in the rate of herpes zoster infections was reported on siponimod (2.5%) compared to placebo (0.7%).
Карта на пациента/ръководство за полагащия грижи за болния и Напомняща карта във връзка с бременност на жените с детероден потенциал. 
• Provide patients with the Patient/Caregiver Guide and Pregnancy Reminder Card for women of childbearing potential.
Затова експозицията на сипонимод е приблизително 25%, 61%, 91% и 284% по-висока съответно при CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 и *3*3 участниците, в сравнение с *1*1 участниците (вж. Таблица 4) (вж. точки 4.2 и 4.4). 
Siponimod exposure is therefore approximately 25%, 61%, 91% and 284% higher in CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 and *3*3 subjects, respectively, as compared to *1*1 subjects (see Table 4) (see sections 4.2 and 4.4).
CYP2C9 е полиморфен ензим и генотипът повлиява частичното участие на двата пътя на окислителен метаболизъм по отношение на цялостното елиминиране. 
CYP2C9 is polymorphic and the genotype influences the fractional contributions of the two oxidative metabolism pathways to overall elimination.
- Свръхчувствителност към активното вещество, или към фъстъци, соя или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1. - Имунодефицитен синдром. 
- Hypersensitivity to the active substance, or to peanut, soya or any of the excipients listed in section 6.1.
Вашите лекарства да бъдат променени, тъй като Mayzent може също да забави сърдечната честота през първите дни от лечението. 
Your doctor may refer you to a heart specialist, as your medicines may need to be changed because Mayzent may also slow down your heartbeat in the first days of treatment.
Какво представлява Mayzent и как действа. 
• What Mayzent is and how it works.
Тъй като сипонимод понижава броя на лимфоцитите в кръвта чрез преразпределение във вторичните лимфоидни органи, броят на лимфоцитите в периферната кръв не може да се използва за диференциално броене при пациентите на лечение със сипонимод. 
Since siponimod reduces blood lymphocyte counts via re-distribution in secondary lymphoid organs, peripheral blood lymphocyte counts cannot be utilised to evaluate the lymphocyte subset status of a patient treated with siponimod.
белодробни функционални тестове, показващи намалена функция. 
• lung function test results showing decreased function
Пациентите със симптоми и признаци, съответстващи на КМ трябва да бъдат подложени на внимателна диагностична оценка. 
Patients with symptoms and signs consistent with CM should undergo prompt diagnostic evaluation.
Информирайте незабавно Вашия лекар, ако мислите, че Вашата МС се влошава след като сте спрели лечението с Mayzent. 
Tell your doctor straight away if you think your MS worsens after you have stopped treatment with Mayzent.
Препоръчва се да се изследва броят на лимфоцитите (ПКК) преди започване на сипонимод, за да е сигурно, че имунните ефекти от предшестващата терапия (напр. цитопения) са отминали. 
A peripheral lymphocyte count (CBC) is recommended prior to initiating siponimod to ensure that immune effects of the previous therapy (i.e. cytopenia) have resolved.
Преди започване на лечението жените с детероден потенциал трябва да бъдат информирани за съществуващия риск за плода, трябва да имат отрицателен резултат от тест за бременност и трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и най-малко 10 дни след спирането му (вж. точки 4.3 и 4.6). 
Before initiation of treatment, women of childbearing potential must be informed of this risk to the foetus, must have a negative pregnancy test and must use effective contraception during treatment and for at least 10 days after treatment discontinuation (see sections 4.3 and 4.6).
Разлика в промяната на обема на T2 лезиите 
Difference in T2 lesion volume change
Пациентите трябва да са информирани относно риска от злокачествени заболявания на кожата, докато са на лечение със сипонимод, и трябва да избягват излагане на слънчева светлина без защита. 
• Patients should be informed about the risk of skin malignancies while on treatment with siponimod and should be cautioned against exposure to sunlight without protection.
Лечението започва с 0,25 mg веднъж дневно на ден 1 и 2, последвани от доза 0,5 mg веднъж дневно на ден 3, след това на доза 0,75 mg веднъж дневно на ден 4 и 1,25 mg на ден 5, за да се достигне предписаната на пациента поддържаща доза сипонимод, с която се започва на ден 6 (вж. Таблица 1). 
Treatment starts with 0.25 mg once daily on days 1 and 2, followed by once-daily doses of 0.5 mg on day 3, 0.75 mg on day 4, and 1.25 mg on day 5, to reach the patient's prescribed maintenance dose of siponimod starting on day 6 (see Table 1).
Независимо от това, понякога е възможно да възникне замаяност в началото на лечението със сипонимод. 
However, dizziness may occasionally occur when initiating therapy with siponimod.
Контролният списък на лекаря трябва да съдържа следните ключови послания: 
Physician's Checklist: The Physician's Checklist shall contain the following key messages:
Основен фармакодинамичен ефект на сипонимод е дозозависимото намаляване на броя на лимфоцитите в периферна кръв, които достигат до 20-30% от изходните си нива. 
A core pharmacodynamic effect of siponimod is a dose-dependent reduction of the peripheral lymphocyte count to 20-30% of baseline values.
Ефикасността на имунизациите не се счита за компрометирана, ако лечението със сипонимод се спре 1 седмица преди имунизацията до 4 седмици след нея (вж. точка 4.4). 
The efficacy of vaccination is not considered to be compromised if siponimod treatment is paused 1 week prior to vaccination until 4 weeks after (see section 4.4).
Докато при плъхове се установяват повече случаи на фетуси с външни, скелетни и висцерални малформации (например, цепка на небцето и деформирани ключици, кардиомегалия и едем), при зайци се наблюдават предимно скелетни и висцерални аномалии на фетусите. 
While in rats a higher number of foetuses with external, skeletal and visceral malformations (e.g. cleft palate and misshapen clavicles, cardiomegaly and oedema) were noted, in rabbit foetuses skeletal and visceral variations were predominantly observed.
Процент пациенти с влошаване от 4 точки в Теста за заместване на символи с цифри 
Proportion of patients with 4-point worsening in Symbol Digit Modality Test Risk reduction
Поради значително повишената експозиция на сипонимод, съпътстващата употреба на сипонимод с лекарствени продукти, които водят до умерено инхибиране на CYP2C9 и умерено или силно инхибиране на CYP3A4 не се препоръчва. 
Because of a significant increase in exposure to siponimod, concomitant use of siponimod and medicinal products that cause moderate CYP2C9 and moderate or strong CYP3A4 inhibition is not recommended.
Дозолимитиращата токсичност при животинските видове е нефротоксичност при мишките, нарастване на телесното тегло при плъховете и нежелани ефекти от страна на ЦНС и гестроинтестиналния тракт при маймуни. 
Dose-limiting toxicities in animal species were nephrotoxicity in mice, body weight development in rats and adverse CNS and gastrointestinal effects in monkeys.
Сипонимод не повлиява фертилитета при мъжките и женските плъхове и при най-високите изследвани дози, което представлява приблизително 19 пъти над определената граница на безопасност въз основа на системната експозиция при хора (AUC) при дневна доза 2 mg. 
Siponimod did not affect male and female fertility in rats up to the highest dose tested, representing an approximate 19-fold safety margin based on human systemic exposure (AUC) at a daily dose of 2 mg.
Колко е важно да се съобщават нежеланите реакции. 
• The importance of reporting adverse reactions.
Лечението със сипонимод трябва да се обмисли при тези пациенти само ако очакваните ползи надвишават потенциалните рискове и трябва да се направи консултация с кардиолог, за да се назначи подходящо наблюдение. 
Siponimod treatment should be considered in these patients only if the anticipated benefits outweigh the potential risks and a cardiologist must be consulted to determine appropriate monitoring.
Влияние върху кръвното налягане 
Blood pressure effects
Предшестващо лечение с имуносупресиращи или имуномодулиращи терапии 
Prior treatment with immunosuppressive or immune-modulating therapies
Ако имате нещо от описаното по-долу докато приемате Mayzent, информирайте незабавно Вашия лекар защото би могло да е сериозно: 
Look out for the following while taking Mayzent If you get any of the following while taking Mayzent, tell your doctor immediately because it could be serious:
Многократното приложение на сипонимод се свързва с леки до умерени промени във FEV1 и FEF25-75% които не зависят от дозата и по кое време на деня се приема, както и не са свързани с клинични признаци на повишено съпротивление в дихателните пътища. 
Multiple doses of siponimod were associated with mild to moderate changes in FEV1 and FEF25-75% which were not dose- and daytime-dependent and were not associated with any clinical signs of increased airway resistance.
Действайки като функционален антагонист върху S1P1 рецепторите на лимфоцитите, сипонимод предотвратява излизането им от лимфните възли. 
By acting as a functional antagonist on S1P1 receptors on lymphocytes, siponimod prevents egress from lymph nodes.
МРТ се прави при скрининга и на всеки 12 месеца. 
MRI evaluations were performed at screening and every 12 months.
Резултатите не показват аритмогенен потенциал, свързан с удължаване на QT интервала от сипонимод. 
The results did not suggest an arrhythmogenic potential related to QT prolongation with siponimod.
Висока температура, възпалено гърло и/или афти в устата поради инфекция 
• Fever, sore throat and/or mouth ulcers due to infection (lymphopenia)
Ефективната контрацепция трябва да се поддържа най-малко 10 дни след прекратяване на лечението със сипонимод. 
Effective contraception should be maintained for at least 10 days following discontinuation of treatment with siponimod.
Процент пациенти с 3-месечно потвърдено повишаване с 20% на времето за извървяване на 25 крачки 
Proportion of patients with 3-month confirmed 20% increase in timed 25-foot walk test Risk reduction
Основни вторични крайни точки са времето до настъпване на 3-месечно потвърдено влошаване от поне 20% спрямо изходното ниво при теста за времето за извървяване на 25 крачки (timed 25-foot walk test - T25W) и промяна спрямо изходното ниво в обема на T2 лезиите. 
Key secondary endpoints were time to 3-month confirmed worsening of at least 20% from baseline in the timed 25-foot walk test (T25W) and change from baseline in T2 lesion volume.
Лечението със сипонимод трябва да се спре поне 10 дни преди планирането на бременност (вж. точка 4.4). 
Siponimod should be stopped at least 10 days before a pregnancy is planned (see section 4.4).
Средният полуживот на сипонимод е непроменен при чернодробно увреждане. 
The mean half-life of siponimod was unchanged in hepatic impairment.
Ако пациентът развие каквито и да е неочаквани неврологични или психични признаци/симптоми или ускорено неврологично влошаване, незабавно трябва да се насрочи пълен физикален и неврологичен преглед и да се обмисли извършване на МРТ. 
• Should a patient develop any unexpected neurological or psychiatric symptoms/signs or accelerated neurological deterioration, a complete physical and neurological examination should promptly be scheduled and MRI should be considered.