natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Обратно, последващите (posthoc) анализи показват статистически значимо увеличение на риска от кървене при по-мощните 
In contrast, post-hoc analyses demonstrated statistically significant increases in the bleeding risk with the more potent P2Y12 inhibitors, occurring predominantly during the maintenance phase, after the first month post-ACS.
DuoPlavin 75 mg/100 mg таблетки клопидогрел/ацетилсалицилова киселина 
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT DuoPlavin 75 mg/100 mg tablet clopidogrel/acetylsalicylic acid
DuoPlavin 75 mg/75 mg таблетки клопидогрел/ацетилсалицилова киселина 
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT DuoPlavin 75 mg/75 mg tablet clopidogrel/acetylsalicylic acid
Път на въвеждане 
Concentrate for solution for
Подадените от фирмата данни са представени по-долу. 
The data submitted by the company are presented below.
Усреднено, ефектите изглеждат скромни. 
On the average the effects appears modest.
Страните, които участват в първата вълна са Австрия, Германия, Испания, Финландия, Италия, Португалия. 
The countries involved in the first wave were Austria, Germany, Spain, Finland, Italy, Portugal.
Всички те са включени в петте PSUR споменати по-горе. 
They are all included in the 5 PSURs mentioned above.
Има издадено разрешение за употреба в 25 страни по целия свят, включително 7 държави от Европейския съюз, които са били част от децентрализирана процедура с Швеция, действаща като референтна държава-членка. 
It has been granted marketing authorisation in 25 countries worldwide, including 7 countries in the European Union which were part of a decentralised procedure with Sweden acting as reference Member State.
Комитетът разглежда съобщението за референтна процедура, стартирана от Швеция по член 29, параграф 4 на Директива на Съвета 2001/83/ЕO. 
• The Committee considered the notification of the referral triggered by Sweden under Article 29(4) of Council Directive 2001/83/EC.
Одобреното показание в ЕС е за лечение на ПЕ при мъже на възраст от 18 до 64 години. 
The approved indication in the EU is for the treatment of PE in men 18 to 64 years of age.
Типичните епизоди на синкоп са кратки и обикновено не продължават повече от 20 секунди. 
Typical syncope episodes are brief and usually last no longer than 20 seconds.
Janssen Cilag подават заявление за взаимно признаване на Priligy, филмирани таблетки от 30 mg и 60 mg, в следните страни-членки: Белгия, България, Кипър, Чешката република, Дания, Естония, Гърция, Франция, Унгария, Ирландия, Исландия, Литва, Люксембург, Латвия, Малта, Холандия, Норвегия, Полша, Румъния, Словения, Словакия и Обединеното краслтво. 
Subsequently, Janssen Cilag submitted an application for mutual recognition of Priligy, 30 mg and 60 mg film-coated tablets in the following Member States: Belgium, Bulgaria, Cyprus, Czech Republic, Denmark, Estonia, Greece, France, Hungary, Ireland, Iceland, Lithuania, Luxembourg, Latvia, Malta, Netherlands, Norway, Poland, Romania, Slovenia, Slovakia and the United Kingdom.
Проучване Дизайн и дозировка 
Design and dosage
Тъй като не се постига споразумение впоследствие процедурата е прехвърлена към СНМР. 
As an agreement could not be reached the procedure was subsequently referred to CHMP.
Променените означения върху опаковката и листовката на референтната страна членка са изложени в Приложение ІІІ. 
The amended labelling and package leaflet of the reference Member State are set out in Annex III.
Priligy представлява фармакологично лечение, одобрено за мъже с преждевременна еякулация (ПЕ). 
Priligy is a pharmacologic treatment approved for men with Premature Ejaculation (PE).
Информация за профила на безопасност на Priligy в клиничната практика е налична от 2 допълнителни източника, включващи 
Evidence on the safety profile of Priligy in clinical practice is available from 2 complementary data sources, including
Пет от тези случаи са потвърдени медицински и четири случаи са непотвърдени. 
Five of these events were medically confirmed and four events were unconfirmed.
За половината от тях е прието, че са медицински потвърдени (потвърден синкоп). 
Half of them were considered as medically confirmed (adjudicated syncope).
комбинирана крайна точка (C2D1) и CGIC поне „малко по-добре“. 
composite endpoint (C2D1) and CGIC at least “slightly better”.
Въпроси свързани с безопасността 
• Safety issues
След като разглежда наличната по-горе информация за безопасността СНМР отбелязва следното: 
The CHMP having reviewed the above available data on safety noted the following:
Основания за положително становище и промяна в означенията върху опаковката и листовката 
Grounds for positive opinion and amendment of the labelling and package leaflet
Не са докладвани случаи на синкоп. 
− No events of syncope have been reported.
Всички тези случаи са с кратка продължителност и отшумяват спонтанно. 
All of these events were of short duration and spontaneously resolved.
По-важно, има статистически значимо повече отговарящи на 60 mg в анализите на отговарящите, включително анализите на първично отговарящите. 
More important, there are statistically significantly more responders to 60 mg in different responder analyses, including the primary responder analyses.
Цялостно обобщение на научната оценка на Priligy и свързаните с него имена (вж. 
Overall summary of the scientific evaluation of Priligy and associated names (see Annex I)
Вазовагалният синкоп представлява преходна, самоограничаваща се загуба на съзнание, от което последващото възстановяване е спонтанно, напълно и обикновено бързо без съобщения за сериозни свързани с него наранявания. 
Vasovagal syncope represents a transient, self-limited loss of consciousness, from which subsequent recovery is spontaneous, complete, and usually prompt, without reported serious associated injury.
Четири от тези случаи са свързани с доза от 30 mg, а останалите пет са свързани с дозата от 60 mg. 
Four of these events were associated with the 30 mg dose and the other five were associated with the 60 mg dose.
Наличните данни показват, че въведените мерки за намаляване на риска са били ефективни за лечението на случаите на синкоп: 
The available evidence shows that the risk minimisation measures put in place have been effective in the management of syncope events:
Тези анализи допускат, че всички лица с липсващи данни, независимо от причината за отказването, не са имали полза от лечението с дапоксетин. 
Those analyses assume that all subjects with missing data, irrespective of the reason for discontinuation, experienced no benefit from treatment with dapoxetine.
Може още да се заключи, че до около 10 % повече пациенти отговарят на 60 mg в сравнение с 30 mg. 
It can also be concluded that up to about 10% more patients responds to 60 mg compared to 30 mg.
Такава разлика не е забелязана за средно аритметичната на IELT. 
This difference was not noted for mean average IELT.
17 пациенти в проучването съобщават за сериозна нежелана реакция (11 пациенти, приемащи Priligy, 6 пациенти, приемащи алтернативна терапия/не Priligy), всяка от които е приета за „несвързана с лечението“ от лекуващия лекар. 
Seventeen patients in the study have reported a serious adverse event (11 patients taking Priligy, 6 patients taking alternate care/non Priligy), all of which were considered to be “not related to treatment” by the treating health care provider.
В заключение, непренебрежимо подобрение може да бъде постигнато с 60 mg при някои пациенти с недостатъчен отговор към 30 mg. 
In conclusion, a non-negligible improvement can be achieved with 60 mg for some patients with insufficient response to 30 mg.
Следователно, въпреки че не е наблюдаван статистически значим резултат във всички анализи, трябва да се заключи от цялостната картина, че е установена статистически значима разлика в ефикасността между 30 и 60 mg. 
Thus, although a statistically significant result was not observed in every analysis it must be concluded from the overall pattern that a statistically significant efficacy difference between 30 and 60 mg has been established.
Тъй като за данните за IELT не се очаква да са с нормално разпределение, е предложена средната геометрична на IELT като по-точен обобщаващ показател от средно аритемтичното IELT. 
Given that IELT data is not expected to be normally distributed, the geometric mean IELT has been proposed as a more appropriate summary statistic than the mean IELT.
Тежестта на нежеланите реакции обикновено е определяна като лека или може би средна, което води до ограничено оттегляне на пациенти от проучването. 
The severity of the adverse events has generally been reported as mild or perhaps moderate, resulting in limited discontinuation from the study by patients.
Цялостно обсъждане и оценка полза-риск 
Overall discussion and benefit/risk assessment
Медианата и средно геометричната обаче, са поподходящи показатели на централната тенденция на IELT, и за тези крайни точки са получени силно значими разлики между дозите 30 и 60 mg. 
However the median and the geometric mean are more appropriate measures of central tendency for IELT, and for these endpoints highly significant differences between 30 and 60 mg were obtained.
Четирите PRO показателя отговарят на невъзможността да се контролира еякулацията, неудобството, свързано с времето на еякулация, удовлетворението от сексуалния контакт и трудностите във връзката. 
The 4 PRO measures reflected inability to control ejaculation, distress related to the timing of ejaculation, satisfaction with sexual intercourse, and relationship difficulty.
По време на процедурата за взаимно признаване някои страни членки смятат, че съотношението полза-риск за дозата от 60 mg не е положително. 
During the mutual recognition procedure some Members States considered that the benefit-risk balance for the 60 mg dose was not positive.
По време на клиничните проучвания са наблюдавани общо 30 случая на синкоп (случаи на интерес). 
A total of 30 syncope cases (cases of interest) were observed during the clinical studies.
Подобни резултати за средната геометрична на IELT на 12 седмица са наблюдавани във всяко проучване от фаза ІІІ, в което е измервано IELT. 
Similar results for the geometric mean average IELT at Week 12 were seen in each Phase III study in which IELT was measured.
Активното вещество в Priligy е дапоксетин хидрохлорид, което принадлежи към групата на селективните инхибитори на серотониновото обратно захващане (SSRI), първоначално разработени като потенциално лечение на болката, затлъстяване и депресия. 
The active substance of Priligy is dapoxetine hydrochloride that belongs to the class of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), originally developed as a potential treatment of pain, obesity and depression.
Тези находки подсказват, че синкопът, свързан с приложението на дапоксетин има вазовагална етиология. 
These findings suggest that syncope associated with the administration of dapoxetine is vasovagal in etiology.
Синкоп е съобщен при 1 пациент, приемащ алтернативна терапия/не Priligy. 
Syncope has been reported in 1 patient taking alternate care/non-Priligy treatment.
По отношение на дозата от 60 mg се наблюдава повече или по-малко изразена дозозависимост във всички анализи. 
Regarding the 60 mg strength a more or less pronounced dose-response is observed in all analyses.
Проведени са анализи на чувствителността на ключовите показатели на ефикасност, всеки представляващ по-консервативни предположения от първоначално планираните анализи, които включват популацията, планувана за лечение (ITT), с последно продължено наблюдение след началото (LPOCF). 
Sensitivity analyses: Sensitivity analyses were conducted for the key efficacy variables, each representing more conservative assumptions than the originally planned analyses, which included the intent-to-treat (ITT) population with last postbaseline observation carried forward (LPOCF).
Следователно, за разлика от условията след одобряването, където всички пациенти започват лечение с 30 mg дапоксетин, лицата от проучванията от фаза ІІІ не изпробват първоначално ефекта на пониската доза с възможността да увеличат дозата, само ако по-ниската доза се понася добре. 
Therefore, unlike the post-approval setting where all patients initiate treatment with the 30-mg dose of dapoxetine, subjects enrolled into the Phase III studies did not experience the effect of the lower dose first, with the option to increase to the higher dose only if the lower dose was well tolerated.
След появата на нечести случаи на синкоп в ранните фази на развойната клинична програма е въведено Холтер мониториране в програмата от фаза ІІІ. 
After occurrence of infrequent cases of syncope in the early phases of the clinical development program Holter monitoring was introduced in the phase III program.
− На 92 % от пациентите е изписано лечение според КХП, т.е. започване на лечението с 
− 92% of patients were prescribed treatment according to the SmPC, i.e. initiation of treatment with 30 mg.
C-2002-014 Мултицентрово, отворено, 9 месечно продължение на проучване (включващо участници от проучвания С-2002-012 и С-2002 
C-2002-014 Multicenter, open-label, 9-month extension study (enrolling subjects from studies C-2002-012 and C-2002-013)
Девет спонтанно съобщени случая на синкоп след одобряването са включени в PSUR, обобщаващи данните за безопасност от 17 декември 2008 г. до 17 юни 2011 г., от които 5 случая са потвърдени медицински, а 4 са непотвърдени. 
Nine spontaneously reported events of syncope in the post-approval setting are included in the PSURs summarizing safety from 17 December 2008 to 17 June 2011, of which 5 events are medically confirmed and 4 events are unconfirmed.
От тях точното медицинско определение, изискващо загуба на съзнание, е изпълнено за 8 случая, включително един случай със синусов блок (свързан с 28-секунден период на асистолия). 
Of these the strict medical definition requiring loss of consciousness was fulfilled for 8 cases, including one case with sinus arrest (with an associated 28-second period of asystole).
От 6 081 случайно разпределени лица в проучванията от фаза ІІІ 41 участници съобщават за сериозни нежелани реакции (25 лица са лекувани с дапоксетин, а 16 лица са приемали плацебо). 
Of the 6,081 subjects randomly assigned to treatment in the Phase III studies, 41 subjects reported serious adverse events (25 subjects were treated with dapoxetine, 16 subjects received placebo).
По отношение на допълнителните ползи от дозата от 60 mg, средната (или медианата) разлика в IELT между дозите 30 и 60 mg изглежда гранична. 
With regard to the added benefits of the 60mg strength, the mean (or median) difference in IELT between the 30 and 60 mg dose appears marginal.
Някои от мерките за намаляване на риска (например инструкциите за пациента, изключване на ортостатични движения) са били вече въведени по време на програмата от фаза ІІІ без съобщения за нови епизоди на синкоп в клиничната програма след това. 
• Some of the risk minimisation measures (e.g. patient instructions, exclusion of orthostatic manoeuvres) were introduced already during the course of Phase III program with no further episodes of syncope reported in the clinical program following that.
Установено е, че Priligy 30 mg показва по-голяма ефикасност спрямо плацебо. 
It was concluded that Priligy 30 mg shows greater efficacy versus placebo.
СНМР издава положително становище, което препоръчва издаване на разрешение за употреба на филмираните таблетки Priligy 30 mg и 60 mg, за което кратката характеристика на продукта остава същата като финалната версия, изработена по време на процедурата в Координационната група. 
The CHMP issued a positive opinion recommending the granting of the marketing authorisation for Priligy 30mg and 60 mg film-coated tablets for which the summary of product characteristics remains as per the final version achieved during the Coordination group procedure.
Това заключение допълнително е подсилено с липсата на случаи на синкоп в постмаркетинговото проучване на безопасността и от изчислената постмаркетингова експозиция от 85 0000 пациенти със само 5 потвърдени медицински спонтанни съобщения за синкоп, всички от които краткотрайни и със спонтанно отзвучаване. 
This conclusion has been further strengthen with no cases of syncope in the postmarketing safety study and an estimated post-marketing exposure of 850,000 patients with only 5 medically confirmed spontaneous reports of syncope, all of short duration and spontaneously resolved.
Първоначално наблюдаваният повишен риск от синкоп с 60 mg, обаче, би могъл да се контролира с мерките за намаляване на риска, въведени по време на програмата от фаза ІІІ. 
However, the initially observed excess risk for syncope with the 60 mg was found manageable with the risk minimisation measures introduced during the phase III program.
В проучванията от фаза ІІІ ползата от лечението е измервана при лица, които отговарят на предварително уточнени комбинирани крайни точки, изискващи функционални ползи (т.е. подобрен контрол върху еякулацията), както и емоционални ползи (т.е. понижени нива на неудобство), свързани със забавянето на тяхната еякулация. 
In the Phase III studies, the treatment benefit was measured in subjects who met the prespecified composite endpoint requiring functional benefit (i.e., improved control over ejaculation) as well as emotional benefit (i.e., decreased levels of distress) related to the latency of their ejaculation.
Основният проблем на безопасността е свързан с появата на синкоп, особено при дозата от 60 mg. 
The main safety concern was related to the occurrence of syncope in particular for the 60mg strength.
Сред най-често докладваните дозозависими нежелани реакции повече от половината са съобщени в първите 4 седмици в двойно слепия терапевтичен период на проучванията от фаза ІІІ, появяват се с първата доза и възникват и спират в предсказуем период около времето на очакваната Cmax на дапоксетина (Таблица 4). 
Of the most commonly reported dose-dependent adverse events, more than half were reported within the first 4 weeks of the double-blind treatment period of the Phase III studies, and as early as the first dose, and emerged and resolved in a predictable timeframe around the time of anticipated Cmax of dapoxetine (Table 4).
Някои от необходимите процедури в развойната клинична програма на дапоксетин (например венепункция и ортостатична проба), които биха могли да допринесат за появата на синкоп, не са очаквани в рутинната клинична практика. 
Some of the required procedures in the dapoxetine clinical development program (e.g., venipuncture and orthostatic challenge) that may have contributed to the occurrence of syncope are not expected in routine clinical practice.
Всички случаи на синкоп, наблюдавани в развойната клинична програма от фаза ІІІ и обобщени в МАА, възникват преди въвеждането на действия, насочени към намаляване на появата на синкоп, включващи въвеждането на инструкции за пациента и изключването на ортостатични движения от модела на проучванията, което подсказва, че синкопът може да бъде повлиян чрез инструкции/обучение на пациента и лекаря. 
All events of syncope observed in the Phase III clinical development program summarized in the MAA occurred before implementation of activities intended to minimize the occurrence of syncope, including the administration of patient instructions and the exclusion of orthostatic manoeuvres from the study designs, suggesting that syncope could be managed through patient and clinician instruction/education.
Установена е статистически значима разлика в ефикасността в полза на 60 mg в сравнение с 30 mg. 
A statistically significant efficacy difference in favour of 60 mg compared to 30 mg has been established.
Данните от това проучване потвърждават, че мнозинството пациенти започват дапоксетин в доза от 30 mg, както е препоръчано в КХП. 
Data from this study substantiate that the majority of patients are initiated on dapoxetine at the 30 mg dose, as recommended in the SmPC.
В това проучване не са съобщени случаи на „синкоп“ или „вазовагален синкоп“ при нито един пациент, на който е предписан Priligy. 
In this study, no events of “syncope” or “syncope vasovagal” have been reported in any patient prescribed with Priligy.
По отношение на безопасността основните нежелани реакции, докладвани по време на клиничните проучвания, са гадене, диария, замайване, главоболие, безсъние и умора, които са типични за лекарствата от класа на SSRI. 
Regarding safety the main events reported during clinical trials were nausea, diarrhoea, dizziness, headache, insomnia, and fatigue, which are typical of the SSRI class of drugs.
С допълнителен текст в Информацията за продукта в първоначалната децентрализирана процедура е заключено и е постигнато съгласие, че отношението полза-риск за дозата от 60 mg е положително. 
With additional wording in the Product Information it was concluded and agreed in the initial decentralised procedure that benefit-risk was positive for the 60 mg dose.
Разпределението на отговорите на тези PRO показатели при мъже, които отговарят на комбинираната крайна точка е сравнено с това при мъже без ПЕ, които участват в едно европейско обсервационно проучване (R096769-PRE-3004). 
The distribution of responses to these PRO measures in men who met the composite endpoint was compared to that of men without PE who participated in the EU Observational study (R096769-PRE-3004).
След съобщения за забавена еякулация при пациенти, приемащи дапоксетин за сериозни депресивни заболявания, и въз основа на бързото действие и елиминационния профил на веществото, покъсно то е разработено като лечение за ПЕ, което да се прилага при нужда. 
Following reports of ejaculatory delay in patients taking dapoxetine for major depressive disorder and based on the rapid onset and elimination profile of the substance it was later developed as a PE treatment on an as needed (p.r.n) basis.
Въпреки че проучванията от фаза ІІІ не са предназначени да установят статистически значима разлика между дозите от 30 mg и 60 mg, за всички крайни точки е наблюдаван дозозависим отговор във всички проучвания. 
Although the Phase III studies were not intended to detect a statistically significant difference between the 30 mg and 60 mg dose, a dose response was observed in all studies for all endpoints.
Тъй като ПЕ не е животозастрашаващо заболяване, допълнителната полза от 60 mg в сравнение с 30 mg (510 % повече отговарящи) е приета за твърде скромна за да оправдае потенциално повишения риск от тежки случаи на синкоп. 
Considering that PE is not a life-threatening disease, the added benefit of 60 mg compared to 30 mg (5-10% more responders) was considered too modest to outweigh the potentially increased risk for severe cases of syncope.
Препоръката в КХП за титриране на дозата е предназначена да намали риска за тези пациенти, които са изложени на дозата от 60 mg дапоксетин, и следователно намалява възможността пациент да получи по-тежки нежелани реакции, включително синкоп, в рутинната клинична практика. 
The dose-titration recommendation in the SmPC is intended to mitigate the risk to those patients who are exposed to the 60 mg dose of dapoxetine and thereby reduce the possibility that a patient may experience more severe adverse events, including syncope, in routine clinical practice.
Повече от 98 % от пациентите, на които е изписан Priligy, намират брошурата за пациента и листовката с информация за пациента за разбираеми и чувстват, че информацията, касаеща дозирането и безопасността на Priligy, е полезна. 
− More than 98% of the patients prescribed Priligy found that the Patient Brochure and PIL were understandable, and felt that the information regarding Priligy dosing and Priligy safety was helpful.
На фона на постмаркетингова експозиция, изчислена на 850 000 пациенти, спонтанно са докладвани само 9 случая на синкоп, 5 от които са потвърдени медицински, а 4 са непотвърдени. 
• Against a background of a post-marketing exposure estimated to 850,000 patients only 9 events of syncope have been spontaneously reported, 5 of which are medically confirmed and 4 of which are unconfirmed.