natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Преобладаващите метаболити, измерени в човешката плазма и урина и получени in vitro от човешки хепатоцити са пептидни фрагменти и диоловата група на карфилзомиб, което предполага, че основните пътища на метаболизъм са пептидно разцепване и хидролиза на епоксидния пръстен. 
The predominant metabolites measured in human plasma and urine, and generated in vitro by human hepatocytes, were peptide fragments and the diol of carfilzomib, suggesting that peptidase cleavage and epoxide hydrolysis were the principal pathways of metabolism.
Лечението с Kyprolis, комбинирано с леналидомид и дексаметазон за повече от 18 цикъла, трябва да се основава на индивидуална оценка на съотношението риск/полза, тъй като данните за поносимостта и токсичността на карфилзомиб за повече от 18 цикъла са ограничени (вж. 
Treatment with Kyprolis combined with lenalidomide and dexamethasone for longer than 18 cycles should be based on an individual benefit/risk assessment, as the data on the tolerability and toxicity of carfilzomib beyond 18 cycles are limited (see section 5.1).
Не използвайте Kyprolis след срока на годност, отбелязан върху флакона и картонената опаковка. 
Do not use Kyprolis after the expiry date printed on the vial and the carton.
Изхвърлете неизползваното количество, останало във флакона. 
Discard any unused portion left in the vial.
Препоръчителни промени на дозата 
Recommended dose modifications
Въз основа на няколко случая на ангиоедем, съобщени във връзка с моно- или комбинирана терапия с карфилзомиб, при 5 от които има повторна проява при спиране на приема, и на вероятния механизъм, като се вземе предвид възможният ефект на класа (за бортезомиб е включен ангиоедем в точка 4.8 на КХП), както и представените случаи, които предполагат причинно-следствена роля на карфилзомиб, PRAC счита, че продуктовата информация (ПИ) трябва да бъде актуализирана за включване на тази нежелана реакция. 
Based on a number of angioedema cases reported in relation to carfilzomib monotherapy or combination therapy, 5 of which with positive dechallenge, and the plausible mechanism considering possible class effect (bortezomib has angioedema included in section 4.8 of SmPC), as well as presented cases which suggest causal role of carfilzomib, the PRAC considers that the product information (PI) should be updated to include this adverse reaction.
Необходимо е внимание при едновременно приложение на други лекарства, които могат да повишат риска от тромбоза (напр. еритропоетични средства или хормонозаместителна терапия). 
Caution should be used in the concomitant administration of other agents that may increase the risk of thrombosis (e.g. erythropoietic agents or hormone replacement therapy).
Сърдечна недостатъчност и проблеми със сърцето, включително учестен, силен или неравномерен сърдечен ритъм 
• Heart failure and heart problems including rapid, strong or irregular heartbeat
Карфилзомиб е тетрапептиден епоксикетон протеазомен инхибитор, който се свързва селективно и необратимо с N-терминалните, съдържащи треонин активни места на 20S протеазомата, протеолитичната ядрена част в 26S протеазомата и притежава малка или никаква активност спрямо други класове протеази. 
Carfilzomib is a tetrapeptide epoxyketone proteasome inhibitor that selectively and irreversibly binds to the N terminal threonine containing active sites of the 20S proteasome, the proteolytic core particle within the 26S proteasome, and displays little to no activity against other protease classes.
Фармакокинетиката на карфилзомиб не е проучена при пациенти с тежко чернодробно увреждане (билирубин > 3 x ГГН и всяка стойност на AST). 
The pharmacokinetics of carfilzomib has not been studied in patients with severe hepatic impairment (bilirubin > 3 x ULN and any AST).
Има ограничени данни за ефикасността и безопасността при пациенти с креатининов клирънс < 30 ml/min на изходно ниво. 
There are limited efficacy and safety data on patients with baseline creatinine clearance < 30 mL/min.
Тъй като е необходима адекватна хидратация преди приложението в цикъл 1, всички пациенти трябва да се наблюдават за признаци на обременяване с течности, особено пациенти с риск от сърдечна недостатъчност. 
While adequate hydration is required prior to dosing in cycle 1, all patients should be monitored for evidence of volume overload, especially patients at risk for cardiac failure.
Едновременно приемани лекарствени продукти 
Concomitant medicinal products
Болка в крайниците, ръцете или краката 
• Pain in limbs, hands or feet
В клиничните изпитвания, нежелани събития на хипертония са настъпили при приблизително 20% от пациентите и 7,5% от пациентите са имали събития на хипертония от степен ≥ 3, но хипертонични кризи са настъпили при < 0,5% от пациентите. 
In clinical studies, hypertension adverse events occurred in approximately 20% of subjects and 7.5% of subjects had grade ≥ 3 hypertension events, but hypertensive crises occurred in < 0.5% of subjects.
Ако се появи пяна, оставете разтвора да се утаи във флакона, докато пяната изчезне (около 5 минути) и разтворът се избистри. 
If foaming occurs, allow the solution to settle in the vial until foaming subsides (approximately 5 minutes) and the solution is clear.
В клиничните изпитвания са наблюдавани случаи на удължаване на QT интервала. 
There have been cases of QT interval prolongation reported in clinical studies.
Серумните нива на калия трябва да се мониторират месечно или по-често по време на лечението с Kyprolis според клиничните показания и ще зависят от нивата на калия, измерени преди началото на лечението, използваното съпътстващо лечение (напр. лекарствени продукти, за които е известно че увеличават риска от хипокалиемия) и свързаните придружаващи заболявания. 
Serum potassium levels should be monitored monthly, or more frequently during treatment with Kyprolis as clinically indicated and will depend on the potassium levels measured before the start of treatment, concomitant therapy used (e.g. medicinal products known to increase the risk of hypokalaemia) and associated comorbidities.
Въз основа на големия брой случаи, вероятния механизъм и сериозността на риска, се предлага включването на реактивиране на хепатит B като нежелана лекарствена реакция в КХП и листовката. 
Based on high number of cases, plausible mechanism and seriousness of the risk, hepatitis B reactivation is proposed to be added as an adverse drug reaction in the SmPC and PL. A relevant warning should also be included.
Ако диагнозата ТТП/ХУС е изключена, лечението с Kyprolis може да се възобнови. 
If the diagnosis of TTP/HUS is excluded, Kyprolis can be restarted.
След начална доза карфилзомиб 20 mg/m2, дозата е повишена до 27 mg/m2 в проучване PX-171-009 и до 56 mg/m2 в проучване 2011-003 (вж. точка 5.1). 
Following initial doses of carfilzomib at 20 mg/m2, the dose was increased to 27 mg/m2 in study PX-171-009 and to 56 mg/m2 in study 2011-003 (see section 5.1).
Промяна в гласа или дрезгав глас 
• Change in voice or hoarseness
Преди започване на лечение се препоръчва цялостна оценка за сърдечносъдови рискови фактори. 
A thorough assessment for cardiovascular risk factors prior to starting treatment is recommended.
Системата за интравенозно приложение трябва да се промива с обикновен разтвор на натриев хлорид или 5% глюкоза разтвор за инжекции непосредствено преди и след приложение на 
The intravenous administration line should be flushed with normal sodium chloride solution or 5% glucose solution for injection immediately before and after Kyprolis administration.
След интравенозно приложение на дози ≥ 15 mg/m2, карфилзомиб се елиминира бързо от системната циркулация с полуживот ≤ 1 час на ден 1 от цикъл 1. 
Following intravenous administration of doses ≥ 15 mg/m2, carfilzomib was rapidly cleared from the systemic circulation with a half-life of ≤ 1 hour on day 1 of cycle 1.
В първото проучване, метаболитът M14, пептиден фрагмент и преобладаващият метаболит в кръвообръщението, се увеличава 2- и 3-кратно, съответно при пациенти с умерено и тежко бъбречно увреждане, и 7-кратно при пациенти на диализа (въз основа на AUClast). 
In the first study the M14 metabolite, a peptide fragment and the most abundant circulating metabolite, increased 2- and 3-fold in patients with moderate and severe renal impairment, respectively, and 7-fold in patients requiring dialysis (based on AUClast).
Миокардна исхемия Перикардит Перикарден излив 
Cardiac arrest Myocardial ischaemia Pericarditis Pericardial effusion
Комбинираното приложение с леналидомид и дексаметазон не повлиява протеазомното инхибиране. 
Combination dosing with lenalidomide and dexamethasone did not affect proteasome inhibition.
В клиничните изпитвания с Kyprolis, сърдечна недостатъчност е съобщена при около 7% от пациентите (5% от пациентите са имали събития от степен ≥ 3), инфаркт на миокарда е съобщен при около 2% от пациентите (1,5% от пациентите са имали събития от степен ≥ 3) и миокардна исхемия е съобщена при около 1% от пациентите (< 1% от пациентите са имали събития от степен ≥ 3). 
In clinical studies with Kyprolis, cardiac failure was reported in approximately 7% of subjects (5% of subjects had grade ≥ 3 events), myocardial infarction was reported in approximately 2% of subjects (1.5% of subjects had grade ≥ 3 events) and myocardial ischaemia was reported in approximately 1% of subjects (< 1% of subjects had grade ≥ 3 events).
Чернодробните ензими и билирубина трябва да се следят при започване на лечението и всеки месец по време на лечението с карфилзомиб, независимо от изходните стойности. 
Liver enzymes and bilirubin should be monitored at treatment initiation and monthly during treatment with carfilzomib, regardless of baseline values.
За жени, които приемат Kyprolis 
For women taking Kyprolis
Пациентите с BSA, по-голяма от 2,2 m2 трябва да получават доза въз основа на BSA 2,2 m2. 
Patients with a BSA greater than 2.2 m2 should receive a dose based upon a BSA of 2.2 m2.
Броят на тромбоцитите трябва да се следи често по време на лечението с Kyprolis. 
Platelet counts should be monitored frequently during treatment with Kyprolis.
Трябва да се обмисли антивирусна профилактика при пациенти, лекувани с Kyprolis, за да се намали риска от реактивиране на херпес зостер (вж. точка 4.8). 
Antiviral prophylaxis should be considered in patients being treated with Kyprolis to decrease the risk of herpes zoster reactivation (see section 4.8).
Като цяло, честотата на някои нежелани събития (включително сърдечна недостатъчност) в клиничните изпитвания е по-висока при пациенти, които са ≥ 75-годишна възраст, в сравнение с пациенти, които са < 75-годишна възраст (вж. точка 4.4). 
Overall, the subject incidence of certain adverse events (including cardiac failure) in clinical trials was higher for patients who were ≥ 75 years of age compared to patients who were < 75 years of age (see section 4.4).
Kyprolis може да доведе до повишаване на серумните трансаминази (вж. точка 4.8). 
Kyprolis can cause elevations of serum transaminases (see section 4.8).
Диспнея се съобщава при приблизително 30% от пациентите в клиничните изпитвания с Kyprolis. 
Dyspnoea was reported in approximately 30% of subjects in clinical studies with Kyprolis.
Тези находки се съобщават при доза 6 mg/m2, която е под препоръчителната доза при хора 27 mg/m2. 
Those findings were reported at 6 mg/m2 which are below the recommended dose in humans of 27 mg/m2.
Cmax и AUC след 2 до 10-минутна интравенозна инфузия на 27 mg/m2, са съответно 4 232 ng/ml и 379 ng• 
The Cmax and AUC following a 2 to 10 minute intravenous infusion of 27 mg/m2 was 4,232 ng/mL and 379 ng•hr/mL, respectively.
Карфилзомиб, прилаган при бременни плъхове по време на периода на органогенеза, не е тератогенен в дози до 2 mg/kg/дневно,,което е приблизително половината от препоръчителната доза при хора 27 mg/m2 въз основа на BSA. 
Carfilzomib administered to pregnant rats during the period of organogenesis was not teratogenic at doses up to 2 mg/kg/day, which is approximately half the recommended dose in humans of 27 mg/m2 based on BSA.
Дехидратация Хиперкалиемия Хипомагнезиемия Хипонатриемия Хиперкалциемия Хипокалциемия Хипофосфатемия Хиперурикемия Хипоалбуминемия 
Dehydration Hyperkalaemia Hypomagnesaemia Hyponatraemia Hypercalcaemia Hypocalcaemia Hypophosphataemia Hyperuricaemia Hypoalbuminaemia
Инструкции за реконституиране и приготвяне на Kyprolis прах за инфузионен разтвор за интравенозно приложение 
Instructions for reconstitution and preparation of Kyprolis powder for solution for infusion for intravenous administration
Съобщава се тромбоцитопения при приблизително 34% от пациентите в клиничните изпитвания с Kyprolis и около 20% от пациентите са имали събития от степен ≥ 3. 
Thrombocytopenia was reported in approximately 34% of subjects in clinical studies with Kyprolis and approximately 20% of subjects had grade ≥ 3 events.
Да се обмисли възобновяване на следващото планирано лечение при намаляване с 1 ниво на дозатаa a. 
• Consider restarting the next scheduled treatment at 1 dose level reductiona a. See table 4 for dose level reductions
Пациентите са получили от 1 до 3 предходни линии на лечение (медиана 2), включително предшестващо лечение с бортезомиб (66%), талидомид (44%) и леналидомид (20%). 
Subjects had received 1 to 3 prior lines of therapy (median of 2), including prior treatment with bortezomib (66%), thalidomide (44%) and lenalidomide (20%).
Освен това, поради повишен риск от венозни тромбоемболични събития, свързани с карфилзомиб, жените трябва да избягват употребата на хормонални контрацептиви, които са свързани с риск от тромбоза по време на лечението с карфилзомиб (вж. 
In addition, due to an increased risk of venous thromboembolic events associated with carfilzomib, females should avoid the use of hormonal contraceptives that are associated with a risk of thrombosis during treatment with carfilzomib (see sections 4.4 and 4.8).
При пациенти на диализа, които получават Kyprolis, дозата трябва да се прилага след диализната процедура 
• For patients on dialysis receiving Kyprolis, the dose is to be administered after the dialysis procedure
Приложението на леналидомид и дексаметазон може да продължи до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. 
Lenalidomide and dexamethasone administration could continue until progression or unacceptable toxicity.
Необходима е оценка на диспнеята, за да се изключат сърдечно-белодробни заболявания, включително сърдечна недостатъчност и белодробни синдроми. 
Evaluate dyspnoea to exclude cardiopulmonary conditions including cardiac failure and pulmonary syndromes.
Пациентите с умерено или тежко бъбречно увреждане са включени в проучванията с комбинацията Kyprolis-дексаметазон, но са били изключени от проучванията с комбинацията Kyprolis-леналидомид. 
Patients with moderate or severe renal impairment were enrolled in Kyprolis-dexamethasone combination studies, but were excluded from Kyprolis-lenalidomide combination studies.
PFS медиана месеци (95% CI)a 
PFS months median (95% CI)a
Проблеми със сърцето, включително анамнеза за гръдна болка (стенокардия), инфаркт, неритмична сърдечна дейност, високо кръвно налягане или ако някога сте приемали лекарство за сърцето 
• Heart problems, including a history of chest pain (angina), heart attack, irregular heartbeat, high blood pressure or if you have ever taken a medicine for your heart
Карфилзомиб не е мутагенен при in vitro бактериален тест за обратни мутации (Ames) и не е кластогенен при in vivo микронуклеус тест върху костен мозък на мишки. 
Carfilzomib was not mutagenic in the in vitro bacterial reverse mutation (Ames) test and was not clastogenic in the in vivo mouse bone marrow micronucleus assay.
Няма известен специфичен антидот при предозиране на карфилзомиб. 
There is no known specific antidote for carfilzomib overdose.
Месеци от рандомизация 
Months from Randomization
Не се препоръчва коригиране на началната доза при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане въз основа на наличните фармакокинетични данни. 
No starting dose adjustment is recommended in patients with mild or moderate hepatic impairment based on available pharmacokinetic data.
Фармакокинетиката на карфилзомиб е проучена в две специални проучвания при бъбречно увреждане. 
The pharmacokinetics of carfilzomib was studied in two dedicated renal impairment studies.
Ако се е възстановил до ≥ 10 x 109/l и/или кървенето е контролирано, продължаване при същото ниво на дозата 
• Stop dose If recovered to ≥ 10 x 109/L and/or bleeding is controlled continue at same dose level
Сърбеж Еритема Хиперхидроза 
Pruritus Erythema Hyperhidrosis
Kyprolis ще се прилага като инфузия във вена. 
Kyprolis will be given as an infusion into a vein.
Наблюдава се приблизително 8%, 23% и 34% повишаване на инхибирането на LMP7, MECL1, и LMP2 субединиците, съответно при доза 56 mg/m2, в сравнение с това при доза от 15 до 20 mg/m2. 
There was an approximately 8%, 23% and 34% increase in the inhibition of LMP7, MECL1, and LMP2 subunits respectively at the dose of 56 mg/m2 compared to those at 15 to 20 mg/m2.
Дозата 20/27 mg/m2 се прилага в продължение на 10 минути. 
The 20/27 mg/m2 dose is administered over 10 minutes.
Чувство на обърканост 
• Feeling confused
Има съобщения за смърт, настъпила поради сърдечен арест в рамките на един ден след приложение на Kyprolis и летален изход при сърдечна недостатъчност и инфаркт на миокарда. 
Death due to cardiac arrest has occurred within a day of Kyprolis administration and fatal outcomes have been reported with cardiac failure and myocardial infarction.
Kyprolis в комбинация с леналидомид и дексаметазон, или с дексаметазон самостоятелно, е показан за лечение на възрастни пациенти с множествен миелом, които са получили поне една предшестваща терапия (вж. точка 5.1). 
Kyprolis in combination with either lenalidomide and dexamethasone or dexamethasone alone is indicated for the treatment of adult patients with multiple myeloma who have received at least one prior therapy (see section 5.1).
Изчислете дозата (mg/m2) и броя на флаконите Kyprolis, които са необходими като използвате изходната BSA. 
Calculate the dose (mg/m2) and number of vials of Kyprolis required using the patient's BSA at baseline.
Синдром на мултиорганна дисфункция 
Multi-organ dysfunction syndrome
Има съобщения за случаи на реактивиране на вируса на хепатит B (HBV) при пациенти, които получават карфилзомиб. 
Cases of Hepatitis B Virus (HBV) reactivation have been reported in patients receiving carfilzomib.
Реактивиране на вируса на хепатит B (HBV) 
Hepatitis B Virus (HBV) Reactivation
Kyprolis не трябва да се прилага като интравенозна инжекция или болус. 
Kyprolis must not be administered as an intravenous push or bolus.
Не са провеждани проучвания върху фертилитета с карфилзомиб. 
Fertility studies with carfilzomib have not been conducted.
Съобщени са случаи на чернодробна недостатъчност, включително с летален изход при < 1% от пациентите в клиничните изпитвания с Kyprolis. 
Cases of hepatic failure, including fatal cases, have been reported in < 1% of subjects in clinical studies with Kyprolis.
Промени в кръвните изследвания (намалени нива на натрий, магнезий, белтък, калций или фосфат в кръвта, повишени нива на калций, пикочна киселина, калий, билирубин или с-реактивен протеин в кръвта) 
• Changes to blood tests (decreased blood levels of sodium, magnesium, protein, calcium or phosphate, increased blood levels of calcium, uric acid, potassium, bilirubin or c-reactive protein)
ПРОИЗВОДИТЕЛИ, ОТГОВОРНИ ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИТЕ 
MANUFACTURERS RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
Препоръчва се тромбопрофилактика при пациенти, лекувани с Kyprolis в комбинация с дексаметазон или с леналидомид и дексаметазон, която трябва да се основава на оценка на подлежащите рискове за пациента и клиничното му състояние. 
Thromboprophylaxis is recommended in patients being treated with Kyprolis in combination with dexamethasone or with lenalidomide and dexamethasone, and should be based on an assessment of the patient's underlying risks and clinical status.
Безопасността и ефикасността на Kyprolis са оценени в рандомизирано, открито, многоцентрово проучване при 792 пациенти с рецидивирал множествен миелом, което оценява комбинацията от Kyprolis с леналидомид и дексаметазон в сравнение с леналидомид и дексаметазон самостоятелно, рандомизирани 1:1. 
The safety and efficacy of Kyprolis were evaluated in a randomised, open-label, multicentre study of 792 patients with relapsed multiple myeloma, which evaluated the combination of Kyprolis with lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone, randomised 1:1.
Дозата 2 mg/kg/доза при плъхове е приблизително половината от препоръчителната доза при хора 27 mg/m2 въз основа на BSA. 
The dose of 2 mg/kg/dose in rats is approximately half the recommended dose in humans of 27 mg/m2 based on BSA.
Критериите за включване в изпитването допускат да бъдат включени пациенти, които са били лекувани с карфилзомиб (n = 3) или бортезомиб (n = 502), ако пациентите са имали поне частичен отговор (PR) към предишна терапия с протеазомен инхибитор, не са били отстранени от терапия с протеазомен инхибитор поради токсичност и са имали най-малко 6-месечен интервал без лечение с протеазомен инхибитор от последната доза. 
Study eligibility criteria allowed patients previously treated with carfilzomib (n = 3) or bortezomib (n = 502) to be enrolled as long as patients had at least a partial response (PR) to prior proteasome inhibitor therapy, were not removed from proteasome inhibitor therapy due to toxicity, and had at least a 6-month proteasome inhibitor treatment-free interval from last dose.
Освен това, приложението на карфилзомиб води до инхибиране на субединиците латентен мембранен протеин 2 (latent membrane protein 2, LMP2) и мултикаталитичен ендопептидаза подобен комплекс 1 (multicatalytic endopeptidase complex-like 1, MECL1) на имунопротеазомата в границите съответно от 26% до 32% и от 41% до 49%, при 20 mg/m2. 
In addition, carfilzomib administration resulted in inhibition of the latent membrane protein 2 (LMP2) and multicatalytic endopeptidase complex-like 1 (MECL1) subunits of the immunoproteasome ranging from 26% to 32% and 41% to 49%, respectively, at 20 mg/m2.
Има съобщения за случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) при пациенти с предходна или съпътстваща имуносупресивна терапия, получаващи карфилзомиб. 
Cases of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy (PML) have been reported in patients receiving carfilzomib who have had prior or concurrent immunosuppressive therapy.
Не се препоръчва корекция на началната доза за Kyprolis при пациенти с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане на изходно ниво, или при пациенти на хронична диализа, въз основа на наличните фармакокинетични данни (вж. точка 5.2). 
No starting dose adjustment for Kyprolis is recommended in patients with baseline mild, moderate, or severe renal impairment or patients on chronic dialysis based on available pharmacokinetic data (see section 5.2).
Карфилзомиб е кластогенен при in vitro тест за хромозомни аберации в лимфоцити от периферна кръв. 
Carfilzomib was clastogenic in the in vitro chromosomal aberration test in peripheral blood lymphocytes.
Не е известно дали Kyprolis преминава в кърмата. 
It is not known if Kyprolis passes into breast milk in humans.
При пациенти с признаци или симптоми на сърдечна недостатъчност клас III или IV по NYHA, скорошна анамнеза за миокарден инфаркт (през последните 4 месеца) и при пациенти с неконтролирана стенокардия или аритмия, трябва да се извърши цялостна кардиологична оценка преди започване на лечението с Kyprolis. 
Patients with signs or symptoms of NYHA Class III or IV cardiac failure, recent history of myocardial infarction (in the last 4 months), and in patients with uncontrolled angina or arrhythmias, should have a comprehensive cardiological assessment, prior to starting treatment with Kyprolis.
Ако се е възстановил до ≥ 0,5 x 109/l, продължаване при същото ниво на дозата 
• Stop dose If recovered to ≥ 0.5 x 109/L, continue at same dose level