natgillin/translations-raw huggingface dataset:
- Ако някоя от нежеланите лекарствени реакции стане сериозна, или забележите други, неописани в тази листовка нежелани реакции, моля уведомете Вашия лекар или фармацевт. 
- If any of the side effects gets serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet,
Ако не сте сигурни в нещо, попитайте Вашия лекар или фармацевт. 
please tell your doctor or pharmacist.
В СЪОТВЕТНИТЕ ТОЧКИ НА ЛИСТОВКАТА 
AMENDMENTS TO BE INCLUDED IN THE RELEVANT SECTIONS OF THE PACKAGE LEAFLET
Условията за разрешение(я) за употреба са изложени в 
The conditions for the Marketing Authorisation are set out in Annex IV.
80 µg/dose инхалация под налягане, разтвор 
80 µg/dose Pressurised inhalation, solution
40 µg/dose инхалация под налягане, разтвор 
40 µg/dose Pressurised inhalation, solution
ПРИЛОЖЕНИЕ 
ANNEX
Образователен материал за медицински специалисти 
Educational material for Healthcare Professionals
Проследяване на образуването на NO2 
The monitoring of NO2 formation
Образователният материал трябва да бъде ръководство джобен формат, което да включва информация относно следните ключови елементи: 
The educational material should be a pocket size guide that includes information on the following key elements:
Проследяване на нивото на метхемоглобин 
The monitoring of Methaemoglobin level
Рискът при внезапно спиране на терапията с Inomax в случай на критична повреда на системата за доставка и как да го предотвратим 
The risk of rebound effect and the precautions to take when discontinuing the treatment The risk of abrupt discontinuation of Inomax therapy in the event of critical failure of the delivery system and how to prevent it
Потенциалните рискове при комбинирана употреба с други вазодилататори, които действат по cGMP или cAMP 
The potential risk of bleeding and haemostasis disorders The potential risks if used in combination with other vasodilators which act on cGMP or cAMP
Специалисти, за които се предполага, че ще използват и/или предписват INOmax като част от лечението на пери- и пост-оперативна пулмонарна хипертония в резултат на сърдечна операция при възрастни и деца, са снабдени с образователен пакет. 
The Marketing Authorisation Holder (MAH) should ensure that, at launch of the new indication, all Healthcare Professionals who are expected to use and/or prescribe INOmax as part of the treatment of peri- or post- operative pulmonary hypertension in adults and children in conjunction to heart surgery are provided with an Educational pack.
Резюме на характеристиките на продукта и информационна листовка на пациента за 
The educational pack should contain the following: Summary of Product Characteristics and Patient Information Leaflet for INOmax
Преди новото указание на продукта да бъде въведено във всяка държава-членка, националният компетентен орган ще съгласува съдържанието и формата на образователния материал с Притежателя на разрешението за употреба. 
The Member States must ensure that all conditions or restrictions with regard to the safe and effective use of the medicinal product described below are implemented in their national territory: Prior to launch of the new indication of the product in the Member State, the national competent authority shall agree the content and format of the educational material with the Marketing Authorisation Holder
Държавите-членки трябва да гарантират, че всички условия или ограничения по отношение на безопасната и ефективна употреба на лекарствения продукт, описани по-долу, са въведени на техните национални територии: 
CONDITIONS OR RESTRICTIONS WITH REGARD TO THE SAFE AND EFFECTIVE USE OF THE MEDICINAL PRODUCT TO BE IMPLEMENTED BY THE MEMBER STATES
Този продукт никога не е пускан в продажба. 
This product has never been marketed.
ПРУ изразява мнението, че: 
The MAH expressed the view that:
Този ефект е познат като „дозов дъмпинг“. 
This effect is known as ‘dose-dumping'.
Становището не е достатъчно добре обосновано. 
The Opinion was not properly reasoned.
Това допълнително илюстрира ограниченията на представените данни. 
This further illustrates the limitations of the data presented.
Комитетът е на мнение, че становището от 22 юли 2010 г. трябва да се запази. 
The Committee is therefore of the opinion that its 22 July 2010 opinion should be maintained.
Този аспект е извън обхвата на настоящата процедура и не предоставя никаква полезна информация по разглеждания въпрос. 
This aspect is outside the scope of this procedure and it does not provide any relevant information to the issue at stake.
Съотношение полза/риск 
Benefit-Risk balance
Около 20 % от участниците докладват за хронична болка (>6 месеца). 
About 20% of the responders reported chronic pain (>6 months).
Добре известно е, че храната може да има ефект върху фармакокинетичните параметри на лекарствените продукти. 
It is well known that food can have an effect on the pharmacokinetic parameters of medicinal products.
Това може да бъде допълнително утежнено от факта, че много пациенти, страдащи от хронична болка, имат и депресия. 
This may be further aggravated by the fact that many patients with chronic pain will also suffer from depression.
За повечето от оценените продукти са подадени само in vitro данни. 
For most of the products assessed, only in vitro data was submitted.
Процедура по преразглеждане 
Re-examination procedure
Останалите системи не се повлияват в значителна степен от алкохол. 
The remaining systems were not significantly affected by alcohol.
При приемане на становището си по тази процедура на 22 юли 2010 г. CHMP е напълно наясно с позициите на различните работни групи. 
When adopting its 22 July 2010 opinion on this procedure, CHMP was fully aware of the positions of the different working parties.
Това ще бъде свързано с особеностите на всяка форма, а именно физическите характеристики на помощните вещества и на производствения процес. 
This will be related to the specificities of each formulation, namely the physical characteristics of the excipients and the manufacturing process.
Комитетът взема предвид данни, предоставени за различните времеви точки. 
In its assessment, the Committee took into consideration data submitted for the different timepoints.
В този контекст фактът, че продуктът е предназначен за употреба веднъж или два пъти дневно, може да е от значение, като се има предвид, че по-високата доза обикновено се съдържа във форми за приложение веднъж дневно. 
In this context, the fact that the product is meant for use once or twice a day may be of importance given the higher dose usually contained in once a day formulations.
По-специално, направени са предположения за поведението на някои форми единствено въз основа на помощните вещества, в това отношение CHMP не е взел предвид доказателствата, предоставени при устното изслушване на 23 юни 2010 г., че такива предположения са погрешни. 
In particular, assumptions were made about the behaviour of some formulations based solely on the excipients; in this respect the CHMP did not take into account the evidence provided in the Oral Hearing on 23 June 2010 that such assumptions are flawed.
В тази връзка е важно да се отбележи, че последиците от взаимодействията, свързани с храната, се измерват in vivo и следователно данните за ефекта на храните отразява възможно най-точно реалната степен на взаимодействието. 
It is important to note in this regard that the effects of food related interactions are measured in vivo, and therefore the data on food effect reflects, as accurately as possible, the real extent of the interaction.
Въпроси, свързани с качеството 
Quality issues
Въпросът в процес на обсъждане е, обаче, дали степента на взаимодействие е такава, че да може да се предполага наличие на клинична значимост, както и дали представлява значителен риск за пациента. 
The question under discussion is, however, whether the magnitude of the interaction is such that it can be assumed to have clinical significance and represent a significant risk for the patient.
Докладван е малък брой случаи на взаимодействие между алкохол и опиоидни продукти, повечето от докладите включват нарочно предозиране или злоупотреба в комбинация с други продукти, като някои са фатални. 
A low number of cases of interaction between alcohol and opioid products have been reported, most reports involved intentional overdose or abuse in conjunction with other products and some were fatal.
Източник: Brennan et al., Addiction 2005; 100 : 777-86 
Source; Brennan et al., Addiction 2005; 100 : 777-86
Въпреки това, значителен процент от пациентите с хронична болка, които приемат опиоиди, докладват висок прием на алкохол (10,8 %) и злоупотреба с алкохол поне веднъж в месеца (22,3 %), въпреки съществуващите предупреждения. 
However, a significant percentage of the patients with chronic pain who uses opioids still reports high alcohol intake (10.8%) and binge drinking at least once a month (22.3%), despite existing warnings.
Клинични въпроси 
Clinical issues
Връзката между хроничната болка и употребата на алкохол е обобщена в таблица по-долу. 
The association between chronic pain and alcohol use is summarized in the table below.
Основания за временно прекратяване на разрешението за употреба 
Grounds for suspension of the marketing authorisation
След становището на CHMP от 22 юли 2010 г. един ПРУ представя подробни основания за неговото преразглеждане. 
Following the CHMP Opinion of 22 July 2010, one MAH submitted detailed grounds for the re-examination of the opinion.
Новата лекарствена форма трябва да бъде одобрена от националните компетентни органи на засегнатите държави-членки (вж. 
The new formulation must be approved by the National Competent Authorities of the concerned Member States (see Annex IV).
Националните компетентни органи съответно трябва да определят, въз основа на механизма за изменено освобождаване на продуктите, одобрени в техните държави-членки, подходящите действия, които трябва да се вземат за отделните продукти. 
The National Competent Authorities should therefore determine, based on the modified-release mechanism of the products approved in their Member State, the appropriate actions to be taken for individual products.
За продукт с такъв показател на разтворимост не може да се смята, че се държи като форма на незабавно освобождаване. 
A product with this dissolution profile cannot be considered to behave as an immediate release formulation.
Въпреки това, при всички тези продукти може да възникне фармакодинамично взаимодействие и то трябва да бъде последователно споменато в продуктовата информация за всички продукти. 
However, for all of these products, a pharmacodynamic interaction may occur and should be mentioned in the Product information of all products in a consistent manner.
Когато това не е възможно, работната група по качеството препоръчва включването на разграничителен текст в информацията за продукта. 
Where not possible, the QWP recommended the inclusion of differential wording in the Product Information.
Поради това изводът е, че подходът не е в противоречие, първо, тъй като в случая на алкохола винаги ще съществува препоръка за неприемане на продукта с алкохол независимо от формата. 
It is therefore concluded that the approach is not inconsistent, firstly because in the case of alcohol, a recommendation not to take the product with alcohol will always exist regardless of the formulation.
Подадени са данни за разтваряне за две различни системи с контролирано освобождаване на хидроморфон, четири различни системи за контролирано освобождаване на оксикодон и седем различни системи за контролирано освобождаване, съдържащи морфин. 
Dissolution data was submitted for two different controlled release systems of hydromorphone, four different controlled release systems of oxycodone, and seven different controlled release systems containing morphine.
Отбелязано е, че в представените от ПРУ данни за този конкурентен продукт най-изразеният ефект на алкохола не е при най-високата изследвана концентрация на алкохола (40 %), а между 28 % -32 %. 
It is of note that, in the data presented by the MAH for this competitor product, the most pronounced effect of alcohol is not at the highest alcohol concentrations tested (40%), but between 28%-32%.
В научната литература приемът на алкохол е приет за механизъм за справяне със стреса, свързан с болката. 
In the scientific literature, drinking alcohol is referred as a coping mechanism to deal with the stress associated with pain.
В своето първоначално становище CHMP не е стигнал до заключението, че анализираните форми са незасегнати от алкохола. 
In its initial Opinion, the CHMP did not conclude that the formulations analysed were unaffected by alcohol.
Второ, тъй като за разлика от алкохола, информацията в КХП за взаимодействията с храна ще се отрази в in vivo проучванията и следователно има ясна добавена стойност за предписващия лекар и пациента. 
Secondly, because unlike alcohol, SPC information on food interactions will reflect in vivo studies and therefore have clear added value for the prescriber and the patient.
С храна, изпразването на стомаха от алкохола се забавя, но все още е значително (50-60% за 1 час, Levitt , 1997 и Cortot и съавт., Digestive Diseases and Sciences 1986 г.; 31:343-48). 
With food the gastric emptying of alcohol is delayed, but still significant (50-60% in 1 hour, Levitt, 1997, and Cortot et al, Digestive Diseases and Sciences 1986; 31:343-48).
Пациентите, лекувани с опиоиди, имат склонност да приемат по-малко алкохол от пациентите, които въобще не приемат опиоиди. 
Patients being treated with opioids tend to drink less alcohol than patients who do not use opioids at all.
Комитетът също така обсъжда възможността за въвеждането на фармакокинетично предупреждение в онези случаи, когато може да има съмнение за някаква степен на допълнителна форма на взаимодействие. 
The Committee also discussed the possibility of the introduction of a pharmacokinetic warning in those cases where some degree of additional formulation interaction could be suspected.
В допълнение, тъй като лекарственият продукт, основан на този механизъм на освобождаване, е показан за еднократно дневно приложение, съдържанието на морфин е високо и поради това рискът от нежелани събития след дозов дъмпинг е също по-висок. 
In addition, as the medicinal product based on this release-mechanism is intended for once a day dosing, the content of morphine is high and therefore the risk of adverse events following dose-dumping is also higher.
В тази връзка се отбелязва, че in vitro - in vivo корелацията в повечето случаи е неясна и поради това не би било уместно да се предполага фармакокинетично взаимодействие. 
In this respect, it was noted that the in vitro - in vivo correlation is unclear in most cases, and therefore it would be inappropriate to assume a pharmacokinetic interaction.
Европейската комисия започва сезиране съгласно член 31 на Директива 2001/83/EО, както е изменена. 
On 18 September 2009, the European Commission triggered a referral under Article 31 of Directive 2001/83/EC, as amended.
Научни заключения и основания за спиране/изменение на Кратките характеристики на продукта, означенията върху опаковките и листовките, представени от Европейската агенция по лекарствата 
Scientific conclusions and grounds for suspension/amendment of the summaries of product characteristics, package leaflets and labelling presented by the European Medicines Agency
Това се потвърждава и от измерванията на стомашно-дуоденалните нива на етанола след консумация на алкохол при здрави доброволци. 
This is demonstrated by measurements of gastric-duodenal ethanol levels after consumption of alcohol in healthy volunteers.
Употребата на алкохол е много честа сред пациенти, страдащи от хронична болка, поради факта, че той намалява усещането за болка. 
Alcohol use is common in patients with chronic pain due to the fact that it reduces pain perception.
Докато повечето продукти вече съдържат в КХП предупреждения и препратки към това взаимодействие, текстът трябва да бъде хармонизиран за осигуряване на еднакво ниво на информираност. 
While most products already contain warnings and references to this interaction in the SPC, the wording should be harmonised to ensure the same level of awareness.
В допълнение, CHMP постига съгласие относно включването на фармакодинамично предупреждение за всички други продукти на европейския пазар. 
In addition, the CHMP agreed on the inclusion for all other products in the European market of a pharmacodynamic warning.
При това проучване пациентите са интервюирани за броя на приемите на алкохол в последната седмица и честотата на алкохолна злоупотреба в последния месец (5292 участници). 
In this study, subjects were interviewed about their number of alcohol consumptions of the last week and frequency of binge drinking in the last month (5292 responders).
Все пак е ясно, че в случаите, в които се наблюдава най-висока степен на in vitro взаимодействие, високата разтворимост в алкохол на помощните вещества предоставя ясно обяснение за наблюдението. 
It is however clear that, in the cases where the highest degree of in vitro interaction was observed, the high alcohol solubility of the excipients provided a clear explanation for the observation.
Заключенията на CHMP не са обосновани. 
The CHMP's conclusions were arbitrary.
Комитетът също така е на мнение, че по-нататъшни мерки за минимализиране няма да разрешат в достатъчна степен този проблем. 
The Committee is also of the opinion that further minimisations measures would not adequately address the concern.
Като се имат предвид включените видове продукти и пациентската популация, е прието, че голяма част от случаите не са докладвани. 
Given the type of products and patient population involved, it is acknowledged that underreporting is considerable.
В ограничен брой случаи, ПРУ също така е предоставил резултати от in vivo проучвания и/или преглед на докладите за нежелани събития, които биха могли да имат връзка с едновременната употреба с алкохол. 
In a limited number of cases, the MAH has also presented the results of in vivo studies and/or a review of adverse event reports which may have been related to the concomitant use of alcohol.
Връзката между болката и приема на алкохол е оценена от Brennan et al в кохортно проучване на 401 пациенти в напреднала възраст с различно поведение по отношение приема на алкохол (Brennan, Addiction. 
The association between pain and drinking was evaluated by Brennan et al in a cohort of 401 elderly with different drinking behavior (Brennan, Addiction.
Ако обаче системата за изменено освобождаване бъде повлияна от външен фактор или субстанция (като алкохол), е възможно голямо количество от активното вещество да бъде отделено за кратък период от време, така че да наподоби форма с незабавно освобождаване на дозата. 
If, however, the modified-release system is influenced by an external factor or substance (such as alcohol), it is possible that a large quantity of the active substance is released in a short timeframe so that it resembles an immediate-release dosage form.
Тъй като не всички лекарствени продукти са засегнати от този преглед на предоставените данни, националните компетентни органи трябва да гарантират, въз основа на механизма за изменено освобождаване на продуктите, одобрени във всяка държава-членка, че са взети подходящи мерки за отделните продукти. 
As not all medicinal products concerned by this review submitted data, the National Competent Authorities should ensure, based on the modified-release mechanism of the products approved in each Member State, that the appropriate actions are taken for individual products.
Лекарствените продукти с изменено освобождаване са форми със сложно дозиране, изработени така, че да отделят по контролиран начин лекарствата, с цел постигане на желаните показатели за ефективност и безопасност. 
Modified-release products are complex dosage forms designed to release drugs in a controlled manner to achieve desired efficacy and safety profiles.
Във връзка с искането от страна на ПРУ, СНМР свиква среща на Ad-Hoc експертна група, включително експерти по технологиите/науката за формулирането, фармакокинетиката и клиничната/медицинската практика, за да отговорят на консултативна основа на конкретни въпроси във връзка с основанията за преразглеждане. 
Further to the request from the MAH, the CHMP convened an Ad-Hoc Expert meeting including experts on technology/formulation science, pharmacokinetics and clinical/medical practice in order to deliver answers on a consultative basis to specific questions in relation to the grounds for re-examination.
За алкохола по-голямата част от наличните данни се отнася само до in vitro изпитване и следователно не може да се приеме, поради по-рано обяснени причини, че ще бъде пряко възпроизведен in vivo. 
For alcohol, the majority of the data available relates to in vitro testing only, and therefore cannot be assumed, for the reasons previously explained, to be directly reproduced in vivo.
В резултат на това, когато се наблюдава ускорено освобождаване на лекарството, препоръката на работната група по ефикасността е да бъдат обмислени предупреждения на опаковката и стратегии за управление на риска. 
As a consequence, where accelerated drug release is seen, the EWP's recommendation was for label warnings and risk management strategies to be considered.
С оглед на това да се оцени възможността за дозов дъмпинг за всеки продукт от ПРУ, за продукти на ниво III по скалата на СЗО за лечение на силна болка, е изискано да се подадат данни за техните продукти. 
In order to assess the potential for dose-dumping of each product, MAHs of products in the level III of the WHO scale for the management of severe pain were asked to submit data on their products.
Мнението на работната група по ефикасността е да се обмислят най-лошите сценарии, включително време на престой в стомаха от 1-2 до няколко часа и потенциална експозиция на високи концентрации на алкохол. 
The advice of the EWP was to consider the worst case scenario, including gastric residence times of 1-2 to hours and potential exposure to high concentrations of alcohol.
Въпросът за това кое може да се счита за клинично значимо взаимодействие с алкохола е оставен за разглеждане на работната група по ефикасността. 
The question of what could be considered as a clinical significant interaction with alcohol was left for the EWP to consider.
Комитетът взема предвид всички налични данни, подадени от ПРУ, 
• The Committee considered all the available data submitted by the MAHs,
За да се отмени временното прекратяване, Притежателите на разрешението за употреба трябва да предоставят доказателства, че формата на продукта е променена, че той показва приемливи показатели за освобождаване със същите показатели за качество, безопасност и ефективност като сега разрешената лекарствена форма, но без клинично значимото взаимодействие с алкохол. 
For the suspension to be lifted, the Marketing Authorisation Holders need to provide evidence that the product has been reformulated, that it exhibits an acceptable release profile with the same quality, safety and efficacy profile of the currently authorised formulation but without the clinically significant interaction with alcohol.
Основания за изменение на Кратките характеристики на продукта, означенията върху опаковките и листовките 
Grounds for amendment of the summaries of product characteristics, package leaflets and labelling
Становището не предоставя информация относно критериите за приемане, които трябва да се прилагат по отношение на клиничната значимост на фармакокинетичните взаимодействия, тъй като в момента няма стандартни критерии за приемане, които да се прилагат в този контекст. 
The Opinion does not provide information on the acceptance criteria to be applied in relation to the clinical significance of pharmacokinetic interactions because there are currently no standard acceptance criteria to be applied in this context.
Взаимодействията, свързани с храните, са взети под внимание и отразени в Кратката характеристика на продукта и листовката в интерес на пациентите и предписващите лекари. 
Food related interactions are taken into consideration and reflected in the SPC and package leaflet for the benefit of patients and prescribers.