natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Трябва да се увеличи честотата на проследяване на международното нормализирано съотношение (INR), ако не може да се избегне едновременното приложение с варфарин. 
Increasing the frequency of international normalised ratio (INR) monitoring may be considered if co-administration with warfarin is unavoidable.
Установени са общо 11 метаболита в плазмата, с ниски нива, като приносът на всеки метаболит за AUC на изотопа е ≤2,3%. 
A total of 11 metabolites were found circulating in plasma at low levels with mean contribution to the radioactivity AUC of ≤2.3% for each metabolite.
Следователно е малко вероято да възникнат клинично значими взаимодействия от типа лекарство-лекарство в резултат на медиирано от церитиниб инхибиране на субстратите за тези транспортери. 
Therefore, clinical drug-drug interactions as a result of ceritinib-mediated inhibition of substrates for these transporters are unlikely to occur.
Максималната разрешена доза на гладно е 750 mg (вж. точка 5.2). 
The maximum allowable dose under fasted condition is 750 mg (see section 5.2).
Фармакологични проучвания за безопасност показват,че е малко вероятно церитиниб да повлияе на жизнените функции на дихателната и централната нервна система. 
Safety pharmacology studies indicate that ceritinib is unlikely to interfere with vital functions of the respiratory and central nervous systems.
Ако е необходимо понижаване на дозата поради нежелана реакция (НЛР), която не е описана в Таблица 1, то това трябва да стане на стъпки по 150 mg дневно. 
If dose reduction is required due to an adverse drug reaction (ADR) not listed in Table 1, then this should be achieved by decrements of 150 mg daily.
Храната може да бъде различна - от лека до пълно основно хранене (вж. точка 5.2). 
Food can range from a light to a full meal (see section 5.2).
Не се препоръчва употребата на Zykadia при деца и юноши на възраст под 18 години. 
Children and adolescents The use of Zykadia in children and adolescents up to 18 years of age is not recommended.
Вашият лекар също така ще Ви направи кръвни изследвания, за да провери функцията на Вашия панкреас и нивата на кръвната захар, преди започване на лечението със Zykadia и редовно по време на лечението. 
Your doctor should also perform blood tests to check the functioning of your pancreas and the level of sugar in your blood before you start treatment with Zykadia and regularly during treatment.
Въз основа на наличните данни церитиниб се елиминира предимно чрез черния дроб. 
Based on available data, ceritinib is eliminated primarily via the liver.
Необходимо е повишено внимание при пациентите с тежко бъбречно увреждане, тъй като липсва опит с церитиниб в тази популация (вж. точка 5.2). 
Caution should be used in patients with severe renal impairment, as there is no experience with ceritinib in this population (see section 5.2).
В случай на повръщане, диария, дехидратация или нарушена бъбречна функция, електролитите трябва да се коригират съгласно клиничните показания. 
In the event of vomiting, diarrhoea, dehydration or impaired renal function, correct electrolytes as clinically indicated.
Събрани са данните от въпросници със съобщавани от пациентите резултати, като са използвани EORTC QLQ C30/LC13, LCSS и EQ-5D-5L. 
Patient reported outcome questionnaires were collected using the EORTC QLQ C30/LC13, LCSS and EQ-5D-5L.
Трябва да използвате високоефективни методи за контрацепция по време на лечението със Zykadia и в продължение на 3 месеца след спиране на лечението. 
You must use a highly effective method of birth control during treatment with Zykadia and for 3 months after stopping treatment.
Наличието на ALK-положителен NSCLC трябва да бъде установено преди започване на лечението със Zykadia. 
ALK-positive NSCLC status should be established prior to initiation of Zykadia therapy.
При пациентите с дефекти в ALK, се произвежда белтък, който стимулира растежа на раковите клетки. 
In patients with ALK defects, an abnormal protein is produced that stimulates the growth of the cancer cells.
Церитиниб показва, че е ефективен срещу активността на EML4-ALK в NSCLC клетъчни линии (H2228), което води до потискане на клетъчната пролиферация in vitro и туморна регресия в H2228-получени ксенографтове при мишки и плъхове. 
Ceritinib was demonstrated to be effective against EML4-ALK activity in a NSCLC cell line (H2228), resulting in inhibition of cell proliferation in vitro and regression of tumours in H2228-derived xenografts in mouse and rat.
Категориен анализ на отклоненията в ЕКГ данните показва новопоявил се QTc интервал >500 msec при 12 пациенти (1,3%). 
A categorical outlier analysis of ECG data demonstrated new QTc >500 msec in 12 patients (1.3%).
Zykadia блокира действието на този анормален белтък и по този начин забавя растежа и разпространението на NSCLC. 
Zykadia blocks the action of this abnormal protein and thus slows down the growth and spread of NSCLC.
НА ОПАКОВКА (БЕЗ BLUE BOX), СЪДЪРЖАЩА 50 ТВЪРДИ КАПСУЛИ 
INTERMEDIATE CARTON OF PACK (WITHOUT BLUE BOX) CONTAINING 50 HARD CAPSULES
9,1 mm. 
Approximate diameter: 9.1 mm.
Х2101 и А2201 мозъчни метастази са наблюдавани съответно при 60,1% и 71,4% от пациентите. 
In Studies X2101 and A2201, brain metastases were seen in 60.1% and 71.4% of patients, respectively.
Ежедневният перорален прием на церитиниб води до постигане на стационарно състояние за приблизително 15 дни, което след това остава стабилно, със средно геометрично кумулационно съотношение 6,2 след 3 седмици ежедневно приложение. 
Daily oral dosing of ceritinib results in achievement of steady-state by approximately 15 days and remains stable afterwards, with a geometric mean accumulation ratio of 6.2 after 3 weeks of daily dosing.
64,5% от популацията в проучването е от европеидната раса, 29,4% азиатци, 0,4% чернокожи и 2,6% от друга раса. 
64.5% of the study population were Caucasian, 29.4% Asian, 0.4% Black and 2.6% other races.
Представени са крайните данни за общата преживяемост (ОП) от Проучване А2201. 
Final overall survival (OS) data are presented for Study A2201.
При пациентите, лекувани със Zykadia 450 mg, приети с храна, 10% от пациентите имат нежелана реакция, изискваща поне еднократно понижаване на дозата, а 42% от пациентите имат нежелана реакция, изискваща поне еднократно прекъсване на лечението. 
In patients treated with Zykadia 450 mg with food, 10% of patients had an adverse event that required at least one dose reduction and 42% of patients had an adverse event that required at least one dose interruption.
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да използват високоефективен метод на контрацепция, докато приемат Zykadia и до 3 месеца след спиране на лечението (вж. точка 4.5). 
Women of childbearing potential should be advised to use a highly effective method of contraception while taking Zykadia and for up to 3 months after discontinuing treatment (see section 4.5).
Таблица 2 НЛР при пациенти, лекувани със Zykadia 
Table 2 ADRs in patients treated with Zykadia
Не се наблюдават признаци на мутагенност или кластогенност в други in vitro и in vivo проучвания за генотоксичност на церитиниб. 
No signs of mutagenicity or clastogenicity were observed in other in vitro and in vivo genotoxicity studies with ceritinib.
Таблетките се предоставят в блистери и се предлагат в опаковка, съдържаща 84 таблетки (4 блистера по 21 таблетки). 
The tablets are provided in blisters and are available in a pack containing 84 tablets (4 blisters of 21 tablets).
Медианата на ПБП според ЗНК използваща RECIST 1.1 е по-дълга в рамото на церитиниб в сравнение с рамото на химиотерапия и в двете подгрупи пациенти с мозъчни метастази и без мозъчни метастази. 
The median PFS by BIRC using RECIST 1.1 was longer in the ceritinib arm compared to the chemotherapy arm in both subgroups of patients with brain metastases and without brain metastases.
Трябва да се има предвид ранното разпознаване и овладяване на НЛР със стандартни поддържащи мерки. 
Early identification and management of ADRs with standard supportive care measures should be considered.
Фармакотерапевтична група: антинеопластични и имуномодулиращи средства, ATC код: L01XE28. 
Pharmacotherapeutic group: antineoplasic and immunomodulating agents, ATC code: L01XE28.
При плъхове церитиниб преминава интактната кръвно-мозъчна бариера при съотношение на експозициите мозък-кръв (AUCinf) около 15%. 
In rats, ceritinib crosses the intact blood brain barrier with a brain-to-blood exposure (AUCinf) ratio of about 15%.
Свързването на церитиниб с човешките плазмени протеини in vitro е приблизително 97%, независимо от концентрацията, в интервала от 50 ng/ml до 10 000 ng/ml. 
Binding of ceritinib to human plasma proteins in vitro is approximately 97% in a concentration independent manner, from 50 ng/ml to 10,000 ng/ml.
Въз основа на in vitro данни церитиниб не инхибира апикалния ефлуксен транспортер MRP2, чернодробните ъптейк транспортери OATP1B1 или OATP1B3, бъбречните ъптейк транспортери на органични аниони OAT1 и OAT3, или ъптейк транспортерите на органични катиони OCT1 или OCT2 при клинично значими концентрации. 
Based on in vitro data, ceritinib does not inhibit apical efflux transporter MRP2, hepatic uptake transporters OATP1B1 or OATP1B3, renal organic anion uptake transporters OAT1 and OAT3, or the organic cation uptake transporters OCT1 or OCT2 at clinically relevant concentrations.
Не е известно дали церитиниб/метаболитите се екскретират в кърмата. 
It is unknown whether ceritinib/metabolites are excreted in human milk.
Проучването постига първичната си цел, показвайки статистически значимо подобрение в преживяемостта без прогресия (ПБП), според ЗНК (вж. Таблица 3 и Фигура 1). 
The study met its primary objective demonstrating a statistically significant improvement in progression free survival (PFS) by BIRC (see Table 3 and Figure 1).
Сто и петнадесет (115) пациенти са рандомизирани на Zykadia, а сто и шестнадесет (116) са рандомизирани на химиотерапия (или пеметрексед или доцетаксел). 
One hundred fifteen (115) patients were randomised to Zykadia and one hundred sixteen (116) were randomised to chemotherapy (either pemetrexed or docetaxel).
Log rank p-стойност = 0.496 
Log rank p-value = 0.496
Сто осемдесет и девет (189) пациенти са рандомизирани на церитиниб и сто осемдесет и седем (187) са рандомизирани на химиотерапия. 
One hundred and eighty-nine (189) patients were randomised to ceritinib and one hundred eightyseven (187) were randomised to chemotherapy.
Капсулите се предоставят в блистери и се предлагат в опаковки, съдържащи 40, 90 или 150 (3 опаковки по 50) капсули. 
The capsules are provided in blisters and are available in packs containing 40, 90 or 150 (3 packs of 50) capsules.
Сто и пет (105) пациенти от 145-те пациенти (72,4%), които са преустановили лечение в рамото на химиотерапия, са получили впоследствие ALK инхибитор като първа линия антинеопластична терапия. 
One hundred and five (105) patients out of the 145 patients (72.4%) that discontinued treatment in the chemotherapy arm received subsequent ALK inhibitor as first antineoplastic therapy.
Пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLcr <30 ml/min) не са включени в клиничните проучвания със Zykadia (вж. 
Patients with severe renal impairment (CLcr <30 ml/min) were not included in the clinical studies of Zykadia (see section 4.2).
Проучването за лекарствени взаимодействия има за цел да се наблюдава влиянието на инхибиторите на протонната помпа при най-лошия сценарий, но при клинична употреба влиянието на инхибиторите на протонната помпа върху експозицията на церитиниб е по-слабо изразено. 
The drug-drug interaction study was designed to observe the impact of proton pump inhibitor in the worst scenario, but in clinical use the impact of proton pump inhibitor on ceritinib exposure appears to be less pronounced.
Ако имате въпроси относно това колко дълго да приемате Zykadia, говорете с Вашия лекар или фармацевт. 
If you have questions about how long to take Zykadia, talk to your doctor or pharmacist.
Мнозинството от пациентите са били от европеидната раса (66,3%) или азиатци (28,8%). 
The majority of patients were Caucasian (66.3%) or Asian (28.8%).
Медианата на експозицията на Zykadia 750 mg, приети на гладно, е била 44,9 седмици (интервал: 0,1 до 200,1 седмици). 
The median duration of exposure to Zykadia 750 mg fasted was 44.9 weeks (range: 0.1 to 200.1 weeks).
Блистери от PVC/PCTFE (поливинилхлорид/полихлоротрифлуороетилен) - алуминий, съдържащи 10 твърди капсули. 
PVC/PCTFE (polyvinylchloride/polychlorotrifluoroethylene) - Aluminium blisters containing 10 hard capsules.
Повишение на ALT степен 3 или 4 е наблюдавано при 25% от пациентите. 
Increases to grade 3 or 4 ALT elevations were observed in 25% of patients.
В седем клинични проучвания 168 от 925 пациенти (18,2%), лекувани със Zykadia, са били на възраст 65 или повече години. 
Across seven clinical studies, 168 out of 925 patients (18.2%) treated with Zykadia were aged 65 years or older.
Сърдечна честота по-малко от 60 удара в минута б 
Heart rate less than 60 beats per minutes (bpm)
На пациентите е позволено да продължат назначеното им в рамките на проучването лечение след първоначална прогресия, при наличие на трайна клинична полза по преценка на изследователя. 
Patients were allowed to continue the assigned study treatment beyond initial progression in case of continued clinical benefit as per the investigator's opinion.
Таблетките трябва да се гълтат цели с вода и не трябва да се дъвчат или чупят. 
The tablets should be swallowed whole with water and should not be chewed or crushed.
Изследване за ALK 
ALK testing
Брадикардия a 
Bradycardia a
Пациентите, приемащи церитиниб показват значимо подобрение спрямо химиотерапията по отношение на критериите за общото качество на живот и общия здравен статус (LCSS [p<0,001], QLQ-C30, [p<0,001] и EQ-5D-5L индекс [p<0,001]). 
Patients receiving ceritinib showed significant improvements over chemotherapy in general Quality of Life and global Health Status measures (LCSS [p<0.001], QLQ-C30, [p<0.001] and EQ-5D-5L index [p<0.001]).
Стомашно-чревните събития са били овладявани предимно чрез едновременно прилагане на други лекарствени продукти включително антиеметици/антидиарийни лекарствени продукти. 
Gastrointestinal events were managed primarily with concomitant medicinal products including anti-emetic/anti-diarrhoeal medicinal products.
Пълен отговор (CR), Частичен отговор (PR) потвърдени при повторно изследване не по-рано от 4 седмици след като критериите за отговор са постигнати за първи път Обща степен на повлияване, определена въз основа на оценката на ЗНК съгласно RECIST 1.1 
Complete Response (CR), Partial Response (PR) confirmed by repeat assessments performed not less than 4 weeks after response criteria were first met Overall response rate determined based on BIRC assessment per RECIST 1.1 Exact binomial 95% confidence interval
Проучванията за репродуктивна токсичност (напр. проучвания за ембрио-фетално развитие) при бременни плъхове и зайци не показват фетотоксичност или тератогенност след прилагане на церитиниб по време на органогенезата; въпреки че плазмена експозиция при майката е била по-малка, отколкото тази, наблюдавана при препоръчителната доза при хора. 
Reproductive toxicology studies (i.e. embryo-foetal development studies) in pregnant rats and rabbits indicated no foetotoxicity or teratogenicity after dosing with ceritinib during organogenesis; however, maternal plasma exposure was less than that observed at the recommended human dose.
Независимо от това, рискът от клинично значимо намаляване на бионаличността на церитиниб при съпътстваща употреба на H2 блокери е възможно да бъде понижен, ако те се приложат 10 часа преди или 2 часа след приема на церитиниб, а на антиациди, ако те се приложат 2 часа преди или 2 часа след приема на церитиниб. 
However, the risk for a clinically relevant decrease in bioavailability of ceritinib is possibly lower with concomitant use of H2 blockers if they are administered 10 hours before or 2 hours after the ceritinib dose, and with antacids if they are administered 2 hours before or 2 hours after the ceritinib dose.
Препоръчва се периодично проследяване чрез ЕКГ и периодично проследяване на електролитите (напр. калий) при тези пациенти. 
Periodic monitoring with ECGs and periodic monitoring of electrolytes (e.g. potassium) is recommended in these patients.
Пациентите, които са завършили 4 цикъла химиотерапия (индукция) без прогресия на заболяването впоследствие получават преметрексед (500 mg/m2) като единствено средство за поддържаща терапия на всеки 21 дни. 
Patients who completed 4 cycles of chemotherapy (induction) without progressive disease subsequently received pemetrexed (500 mg/m2) as single-agent maintenance therapy every 21 days.
Обща преживяемост c 
Overall survival c
Абсолютната бионаличност на церитиниб не е определена. 
The absolute bioavailability of ceritinib has not been determined.
CYP2A6 и CYP2E1 субстрати 
CYP2A6 and CYP2E1 substrates
ЕКГ проучвания при маймуни след прилагане на церитинб в продължение на 4 или 13 седмици, не показват удължаване на QT интервала или отклонения в ЕКГ. 
ECG studies in monkeys after 4- or 13-weeks of dosing with ceritinib have not shown QT prolongation or abnormal ECGs.
Употребата на Zykadia при пациенти със синдром на вроден удължен QT интервал трябва да се избягва. 
Use of Zykadia in patients with congenital long QT syndrome should be avoided.
Болшинството от случаите са имали обратно развитие при прекъсване на приема и/или намаляване на дозата. 
The majority of cases were manageable with dose interruption and/or dose reduction.
Ако в хода на лечението настъпи повръщане, пациентът не трябва да приема допълнителна доза, а трябва да продължи със следващата доза по схемата. 
If vomiting occurs during the course of treatment, the patient should not take an additional dose, but should continue with the next scheduled dose.
Log rank p-стойност = <0,001 
Log rank p-value = <0.001
Перикардит (перикарден излив, перикардит) 
Pericarditis (pericardial effusion, pericarditis)
Потенциалът на церитиниб за удължаване на QT интервала е оценен в седем клинични проучвания на Zykadia. 
The potential for QT interval prolongation of ceritinib was assessed in seven clinical studies with Zykadia.
Пикови плазмени нива (Cmax) на церитиниб се достигат приблизително 4 до 6 часа след еднократно перорално приложение при пациенти. 
Peak plasma levels (Cmax) of ceritinib are achieved approximately 4 to 6 hours after a single oral administration in patients.
Таблица 1 обобщава препоръките за прекъсване, понижаване на дозата или спиране на лечението с Zykadia при овладяването на определени 
Table 1 summarises recommendations for dose interruption, reduction or discontinuation of Zykadia in the management of selected ADRs.
Има съобщения за случаи на панкреатит при пациенти, лекувани с церитиниб (вж. точка 4.8). 
Cases of pancreatitis have been reported in patients treated with ceritinib (see section 4.8).
Бионаличността на церитиниб се повишава при наличие на храна. 
The bioavailability of ceritinib is increased in the presence of food.
Направете оценка на съпътстващите лекарствени продукти, за които се знае, че предизвикват брадикардия, както и на антихипертензивните лекарствени продукти. 
Evaluate concomitant medicinal products known to cause bradycardia, as well as anti-hypertensive medicinal products.
Повишаване на амилазата 
Amylase increased
Това са симптоми на стомашно-чревни проблеми; прекомерна жажда или повишена честота на уриниране. 
excessive thirst or increased frequency of urination.
В рамото на церитиниб 115 пациенти са лекувани със 750 mg, приети веднъж дневно на гладно. 
In the ceritinib arm, 115 patients were treated with 750 mg once daily fasted.
Необходимо е повишено внимание при шофиране или работа с машини по време на лечението, тъй като пациентите могат да усетят умора или зрителни нарушения. 
Caution should be exercised when driving or using machines during treatment as patients may experience fatigue or vision disorders.
Ползите и потенциалните рискове от лечението с церитиниб трябва да се обмислят преди започването на терапия при пациенти със съществуваща брадикардия (сърдечна честота под 60 удара в минута), пациенти с анамнеза или предиспозиция за удължаване на QTc интервала, пациенти, приемащи антиаритмични средства или други лекарствени продукти, за които се знае, че удължават QT интервала, и пациенти със значимо предшестващо сърдечно заболяване и/или нарушения на електролитния баланс. 
The benefits and potential risks of ceritinib should be considered before beginning therapy in patients who have pre-existing bradycardia (heart rate less than 60 beats per minute [bpm]), patients who have a history of or predisposition for QTc prolongation, patients who are taking anti-arrhythmics or other medicinal products that are known to prolong the QT interval and patients with relevant pre-existing cardiac disease and/or electrolyte disturbances.
Обща степен на повлияване (ORR: CR+PR), n (%) (95% CI) 
Overall Response Rate (ORR: CR+PR), n (%) (95% CI)
Ако се пропусне доза, пациентът трябва да приеме пропуснатата доза, освен ако приемът на следващата доза не е в рамките на 12 часа. 
If a dose is missed, the patient should make up that dose, unless the next dose is due within 12 hours.
Церитиниб е перорален, високоселективен и мощен инхибитор на ALK. 
Ceritinib is an orally highly selective and potent ALK inhibitor.
Вероятност (%) за липса на събитие 
Probability (%) of event-free
Блистери от PVC/ PCTFE (поливинилхлорид/полихлоротрифлуороетилен) - алуминий, съдържащи 21 филмирани таблетки. 
PVC/PCTFE (polyvinylchloride/polychlorotrifluoroethylene) - Aluminium blister containing 21 film-coated tablets.
Zykadia е противораково лекарство, което съдържа активното вещество церитиниб. 
Zykadia is a cancer medicine that contains the active substance ceritinib.
In vitro проучвания показват, че CYP3A е главният ензим, който участва в метаболизма на церитиниб. 
In vitro studies demonstrated that CYP3A was the major enzyme involved in the metabolic clearance of ceritinib.
59,5% от пациентите с мозъчни метастази на изходно ниво не са провеждали преди това лъчетерапия на мозъка. 
59.5% of patients with brain metastasis at baseline received no prior radiotherapy to the brain.
Повишаване на липазата и/или амилазата 
Lipase and/or amylase elevations
Въз основа на стратифициран модел на Cox при пропорционален риск. 
Based on the Cox proportional hazards stratified analysis.
Капсула с бяло непрозрачно тяло и синьо непрозрачно капаче, с отпечатано “LDK 150MG” върху капачето и “NVR” върху тялото, съдържаща бял до почти бял прах. 
Capsule with white opaque body and blue opaque cap, with “LDK 150MG” imprinted on the cap and “NVR” on the body, containing white to almost white powder.
Медианата на продължителността на проследяване е 19,7 месеца (от рандомизацията до датата на заключване на данните). 
The median duration of follow-up was 19.7 months (from randomisation to cut-off date).
Въз основа на наличните данни, елиминирането на церитиниб чрез бъбреците е пренебрежимо (1,3% от еднократно приетата перорална доза). 
Based on available data, ceritinib elimination via the kidney is negligible (1.3% of a single oral administered dose).
Основният път на екскреция на церитиниб и неговите метаболити е чрез фецеса. 
The primary route of excretion of ceritinib and its metabolites is in the faeces.
Алвеоларни пенести макрофаги (потвърдена фосфолипидоза) се наблюдават в белите дробове на плъхове, но не и при маймуни, лимфните възли на плъховете и маймуните имат агрегати от макрофаги. 
Alveolar foamy macrophages (confirmed phospholipidosis) were seen in the lungs of rats, but not in monkeys, and the lymph nodes of rats and monkeys had macrophage aggregates.
В повечето случаи на NSCLC, EML4 е транслокационен партньор на ALK; това води до образуването на EML4-ALK фузионен протеин, който съдържа протеин-киназния домен от ALK, съединен с N-терминалната част на EML4. 
In the majority of NSCLC cases, EML4 is the translocation partner for ALK; this generates an EML4-ALK fusion protein containing the protein kinase domain of ALK fused to the N-terminal part of EML4.