natgillin/translations-raw huggingface dataset:
От 163 пациенти с ALK-позитивен NSCLC, които са провели предшестващо лечение с ALK инхибитор, средната възраст е била 52 години (интервал: 24-80 години); 86,5% са били по-млади от 65 години и 54% са били жени. 
Of the 163 ALK-positive NSCLC patients who had received prior treatment with an ALK inhibitor, the median age was 52 years (range: 24-80 years); 86.5% were younger than 65 years and 54% were female.
Zykadia не трябва да се прилага по време на кърмене. 
Zykadia should not be used during breast-feeding.
Таблица 6 ALK-положителен авансирал NSCLC - преглед на резултатите за ефикасност от Проучвания Х2101 и А2201 
Table 6 ALK-positive advanced NSCLC - overview of efficacy results from Studies X2101 and A2201
Смесеноклетъчното/неутрофилно възпаление на екстрахепаталните жлъчни пътища се разпространява до панкреаса и/или дуоденума при повисоки дози. 
Mixed cell/neutrophilic inflammation of the extra-hepatic ducts extended to the pancreas and/or duodenum at higher doses.
Главните пътища на биотрансформация, установени при здрави индивиди, включват окисление, O-деалкилиране и N-формилиране. 
Main biotransformation pathways identified in healthy subjects included mono-oxygenation, O-dealkylation, and N-formylation.
Основната токсичност, свързана с прилагането на церитиниб при плъхове и маймуни, е била възпаление на екстрахепаталните жлъчни пътища, съпроводено от повишение на броя на неутрофилите в периферната кръв. 
The principal toxicity related to ceritinib administration in rats and monkeys was inflammation of the extra-hepatic bile ducts accompanied by increased neutrophil counts in the peripheral blood.
Капсулите трябва да се приемат перорално веднъж дневно с храна, по едно и също време всеки ден. 
The capsules should be administered orally once daily with food at the same time every day.
Ако едновременният прием на силен CYP3A инхибитор е неизбежен, намалете дозата с приблизително една трета (дозата не е клинично потвърдена), като я закръглите до най-близката доза, кратна на 150 mg. 
If concomitant use of a strong CYP3A inhibitor is unavoidable, reduce the dose by approximately one third (dose not clinically verified), rounded to the nearest multiple of the 150 mg dosage strength.
Дозата трябва да се коригира внимателно, т.е. при пациентите, лекувани с 450 mg или 300 mg с храна, дозата трябва да се повиши съответно на 750 mg или 450 mg, приети на гладно (вж. точка 5.2), а при пациентите, лекувани със 150 mg с храна, лечението трябва да се спре. 
Dose must be adjusted properly, i.e for patients treated with 450 mg or 300 mg with food, the dose should be increased to 750 mg or 450 mg taken on an empty stomach, respectively (see section 5.2) and for patients treated with 150 mg with food treatment should be discontinued.
Опаковка, съдържаща 84 филмирани таблетки (4 блистери в опаковка). 
Pack containing 84 film-coated tablets (4 blisters per pack).
Ограниченият опит при такива пациенти показва влошаване на подлежащото състояние (чернодробна енцефалопатия) при 2 от 10 пациенти, с експозиция на единични дози церитиниб 750 mg, приети на гладно (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.2). 
Limited experience in these patients showed a worsening of the underlying condition (hepatic encephalopathy) in 2 out of 10 patients exposed to 750 mg single doses of ceritinib under fasted conditions (see sections 4.2, 4.8 and 5.2).
Повишение на аланин аминотрансферазата (ALT) или аспартат аминотрансферазата (AST) >5 пъти горна граница на нормата (ГГН) заедно с общ билирубин ≤2 пъти 
Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) elevation >5 times upper limit of normal (ULN) with concurrent total bilirubin ≤2 times ULN
Zykadia се прилага само при пациенти, при които заболяването се дължи на дефект в гена, наречен ALK (анапластичeн лимфом киназа). 
Zykadia is only given to patients whose disease is due to a defect in a gene called ALK (anaplastic lymphoma kinase).
Съобщава се значимо подобрение по отношение на повече от специфичните за рак на белия дроб симптоми при Zykadia сравнено с химиотерапията (четири от шест LCSS и 10 от 12 
Significant improvements were reported for the majority of lung cancer specific symptoms for Zykadia compared to chemotherapy (four out of six LCSS and 10 out of 12 QLQ-LC13 symptom scores).
93,3% са имали аденокарцином и 96,9% или никога не са пушили, или са бивши пушачи. 
93.3% had adenocarcinoma and 96.9% had either never been or were former smokers.
Проучване А2201 церитиниб 750 mg 
Study A2201 ceritinib 750 mg
Церитиниб инхибира автофосфорилирането на ALK, ALK-медиираното фосфорилиране на низходящите сигнални протеини и пролиферацията на ALK-зависимите ракови клетки както in vitro, така и in vivo. 
Ceritinib inhibits autophosphorylation of ALK, ALK-mediated phosphorylation of downstream signalling proteins and proliferation of ALK-dependent cancer cells both in vitro and in vivo.
Коефициент на риска = 0,55 
Hazard Ratio = 0.55
Наблюдава се също така добавяне на тиолова група към O-деалкилирания церитиниб. 
Addition of a thiol group to O-dealkylated ceritinib was also observed.
Необходимо е проследяване на QT интервала в случай на комбиниране на подобни лекарствени продукти (вж. точки 4.2 и 4.4). 
Monitoring of the QT interval is indicated in the event of combinations of such medicinal products (see sections 4.2 and
Ако церитиниб се прилага с лекарствени продукти, които инхибират P-gp, е възможно повишаване на концентрацията на церитиниб. 
If ceritinib is administered with medicinal products that inhibit P-gp, an increase in ceritinib concentration is likely.
Основната вторична крайна точка е общата степен на повлияване съгласно RECIST 1.1, оценена от ЗНК. 
A key secondary efficacy endpoint was ORR according to RECIST 1.1 as evaluated by BIRC.
Ефикасността на Zykadia 450 mg, приети с храна, е оценена в многоцентрово, открито проучване за оптимизиране на дозата A2112 (ASCEND-8). 
The efficacy of Zykadia 450 mg with food was evaluated in a multicentre, open-label dose optimisation study A2112 (ASCEND-8).
Необходимо е особено повишено внимание при прилагане на церитиниб при пациенти с повишен риск от развитие на torsade de pointes в хода на лечението с удължаващи 
Particular care should be exercised when administering ceritinib to patients with an increased risk of experiencing torsade de pointes during treatment with a QTc-prolonging medicinal product.
Едновременно повишаване на ALАT или ASAT над 3 × ГГН и общия билирубин над 2 × ГГН без повишаване на алкалната фосфатаза се наблюдава при по-малко от 1% от пациентите в клиничните проучвания с церитиниб. 
Concurrent elevations of ALT or AST greater than 3× ULN and total bilirubin greater than 2× ULN without elevated alkaline phosphatase have been observed in less than 1% of patients in clinical studies with ceritinib.
Персистираща хипергликемия, по-висока от 250 mg/dl въпреки оптималната терапия за понижаване на кръвната захар. 
Persistent hyperglycaemia greater than 250 mg/dl despite optimal anti-hyperglycaemic therapy
Когато церитиниб се прилага едновременно с други лекарствени продукти, трябва да се направи справка с кратката характеристика на продукта (КХП) на другия продукт за препоръки относно едновременното приложение с CYP3A4 инхибитори. 
When ceritinib is co-administered with other medicinal products, the Summary of Product Characteristics (SmPC) for the other product must be consulted for the recommendations regarding co-administration with CYP3A4 inhibitors.
Трябва да бъдат изключени други потенциални причини за развитие на ИББ/пневмонит (вж. точки 4.2 и 4.4). 
Other potential causes of ILD/pneumonitis should be excluded (see sections 4.2 and 4.4).
Мнозинството от пациентите са били от европеидната раса (60,0%) или азиатци (37,9%). 
The majority of patients were Caucasian (60.0%) or Asian (37.9%).
Ако не може да бъде постигнат адекватен контрол върху нивата на кръвната захар при оптимални медицински грижи, спрете изцяло приема на Zykadia. 
If adequate glucose control cannot be achieved with optimal medical management, permanently discontinue Zykadia.
Вашят лекар да Ви предпише алтернативно лекарство. 
If you are taking any of these, your doctor might need to prescribe an alternative medicine for you.
Филмово покритие: хипромелоза; титанов диоксид (Е171); макрогол; талк; индигокармин алуминиев лак (Е132). 
Film-coating: hypromellose; titanium dioxide (E171); macrogol; talc; indigo carmine aluminium lake (E132).
Спрете окончателно Zykadia. 
Permanently discontinue Zykadia.
Пациентите трябва да бъдат проследени и да получат стандартни грижи, включително прием на антидиарични средства, антиеметици или вливане на течности, според клиничните показания. 
Patients should be monitored and managed using standards of care, including anti-diarrhoeals, anti-emetics or fluid replacement, as clinically indicated.
Какво трябва да знаете, преди да приемете Zykadia Как да приемате 
What you need to know before you take Zykadia
Лабораторни тестове за оценка на чернодробната функция, включително ALАT, ASАT и общ билирубин трябва да бъдат проведени преди започване на лечението, на всеки 2 седмици през първите три месеца от лечението и ежемесечно след това, като е необходимо по-често изследване при повишаване степен 2, 3 или 4. 
Liver laboratory tests including ALT, AST and total bilirubin should be performed prior to the start of treatment, every 2 weeks during the first three months of treatment and monthly thereafter, with more frequent testing for grade 2, 3 or 4 elevations.
В клиничните изпитвания случаи на хепатотоксичност възникват при 1,1% от пациентите, приемащи церитиниб. 
Cases of hepatotoxicity occurred in 1.1% of patients receiving ceritinib in clinical studies.
Брой събития, n (%) Медиана, месеци г 
Number of events, n (%) Median, months d
Пациентите трябва да бъдат проследени с помощта на лабораторни тестове за оценка на чернодробната функция (включително ALT, AST и общ билирубин) преди започване на лечението, на всеки 2 седмици през първите три месеца от лечението и ежемесечно след това. 
Patients should be monitored with liver laboratory tests (including ALT, AST and total bilirubin) prior to the start of treatment, every 2 weeks during the first three months of treatment and monthly thereafter.
Церитиниб демонстрира pH-зависима разтворимост и става слабо разтворим при повишаване на pH in vitro. 
Ceritinib demonstrates pH-dependent solubility and becomes poorly soluble as pH increases in vitro.
Фармакокинетичен анализ предполага, че церитиниб предизвиква зависимо от концентрацията удължаване на QTc интервала (вж. точка 4.4). 
A pharmacokinetic analysis suggested that ceritinib causes concentration-dependent increases in QTc (see section 4.4).
Сърдечни нарушения Перикардит б 
Cardiac disorders Pericarditis b
Има ограничена информация при пациенти с ALK-позитивен NSCLC с не-аденокарциномна хистология. 
Limited information is available in ALK-positive NSCLC patients with non-adenocarcinoma histology.
Необходимо е повишено внимание при лечение на пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане и дозата трябва да се намали с приблизително една трета, като се закръгли до найблизката доза, кратна на 150 mg (вж. точки 4.4 и 5.2). 
Particular caution should be exercised when treating patients with severe hepatic impairment and the dose should be reduced by approximately one third, rounded to the nearest multiple of the 150 mg dosage strength (see sections 4.4 and 5.2).
Това включва лекарства за лечение на гъбични инфекции (противогъбични като кетоконазол, итраконазол, вориконазол, посаконазол) и лекарства за лечение на определени видове бактериални инфекции (антибиотици като телитромицин). 
These include medicines that treat fungal infections (antifungals such as ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole) and medicines that treat certain types of bacterial infection (antibiotics such as telithromycin).
Наблюдава се също така зависимо от времето инхибиране на CYP3A. 
Time-dependent inhibition of CYP3A was also observed.
Необходимо е повишено внимание при съпътстваща употреба на инхибитори на протонната помпа, тъй като експозицията на церитиниб може да бъде намалена. 
Caution is advised with concomitant use of proton pump inhibitors, as exposure of ceritinib may be reduced.
Zykadia е за перорално приложение. 
Zykadia is for oral use.
Избягвайте едновременната употреба на силни CYP3A инхибитори по време на лечението със Zykadia (вж. точка 4.5). 
Avoid concomitant use of strong CYP3A inhibitors during treatment with Zykadia (see section 4.5).
Опаковки, съдържащи 40, 90 или 150 (3 опаковки по 50) твърди капсули. 
Packs containing 40, 90 or 150 (3 packs of 50) hard capsules.
(Скала за симптоми при рак на белия дроб - Lung cancer symptom scale [LCSS], EORTC-QLQ-C30 [C30], EORTC QLQ-LC13 [LC13] и EQ-5D-5L) са попълнени от 80% или повече пациенти за всички въпросници в рамената на церитиниб и на химиотерапия в повечето времеви точки в хода на проучването. 
Patient reported outcome questionnaires (Lung cancer symptom scale [LCSS], EORTC-QLQ-C30 [C30], EORTC QLQ-LC13 [LC13] and EQ-5D-5L) were completed by 80% or more of patients in the ceritinib and chemotherapy arms for all questionnaires at most of the time-points during the course of the study.
Функционалното състояние според ECOG е 0/1/2 съответно при 46,3%/47,6%/6,1% от пациентите и 58,0% имат мозъчни метастази на изходно ниво. 
The ECOG performance status was 0/1/2 in 46.3%/47.6%/6.1% of patients respectively, and 58.0% had brain metastasis at baseline.
Общо 231 пациенти с авансирал ALK-позитивен NSCLC, при които е прилагано предшестващо лечение с кризотиниб и химиотерапия (една или две терапевтични схеми, включително дублетна химиотерапия на базата на платина) са включени в анализа. 
A total of 231 patients with advanced ALK positive NSCLC who have received prior treatment with crizotinib and chemotherapy (one or two regimen including a platinum-based doublet) were included in the analysis.
Следователно церитиниб може да има потенциал да повиши плазмените концентрации на едновременно прилагани лекарствени продукти, които се метаболизират предимно чрез тези ензими. 
Therefore, ceritinib may have the potential to increase plasma concentrations of co-administered medicinal products that are predominantly metabolised by these enzymes.
Благоприятното повлияване на ПБП от церитинб е в съответствие с оценката на изследователя и се наблюдава в различните подгрупи, обособени в зависимост от възрастта, пола, расата, тютюнопушенето, функционалното състояние по ECOG и тежестта на заболяването. 
The PFS benefit of ceritinib was consistent by investigator assessment and across various subgroups including age, gender, race, smoking class, ECOG performance status and disease burden.
Средства, намаляващи стомашната секреция (напр. инхибитори на протонната помпа, H2-рецепторни антагонисти, антиациди), могат да повлияят разтворимостта на церитиниб и да намалят неговата бионаличност. 
Acid reducing agents (e.g., proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists, antacids) can alter the solubility of ceritinib and reduce its bioavailability.
При нито един пациент не се налага намаляване на дозата или спиране на приема на Zykadia поради диария, гадене или повръщане (вж. точка 4.8). 
No patients required dose reduction or discontinuation of Zykadia due to diarrhoea, nausea or vomiting (see section 4.8).
Проучване А2201 включва 140 пациенти, които са лекувани преди това с 1-3 линии цитотоксична химиотерапия, последвана от лечение с кризотиниб и са имали прогресия на заболяването на фона на лечението с кризотиниб. 
Study A2201 involved 140 patients who had been previously treated with 1-3 lines of cytotoxic chemotherapy followed by treatment with crizotinib, and who had then progressed on crizotinib.
Диария, гадене или повръщане настъпват при 74,2% от 89 пациенти, лекувани със Zykadia в препоръчителна доза 450 mg, приети с храна, в проучване за оптимизиране на дозата и са предимно събития степен 1 (49,4%). 
Diarrhoea, nausea, or vomiting occurred in 74.2% of 89 patients treated with Zykadia at the recommended dose of 450 mg taken with food in a dose optimisation study and were mainly grade 1 events (49.4%).
Ефекти върху щитовидната жлеза са наблюдавани както при плъхове (леко повишаване на тиреостимулиращия хормон и нивата на трийодтиронин/тироксин T3/T4 при липса на микроскопска корелация), така и при маймуни (изчерпване на колоида при мъжките индивиди в 4-седмично проучване и една маймуна с висока доза, с дифузна фоликуларна клетъчна хиперпрлазия и повишен тиреостимулиращ хормон в 13-седмично проучване). 
Effects on the thyroid were observed in both rat (mild increases in thyroid stimulating hormone and triiodothyronine/thyroxine T3/T4 concentrations with no microscopic correlate) and monkey (depletion of colloid in males in 4-week study, and one monkey at high dose with diffuse follicular cell hyperplasia and increased thyroid stimulating hormone in 13-week study).
При седем пациенти (7,9%) се налага временно прекъсване на лечението поради диария или гадене. 
Seven patients (7.9%) required study drug interruption due to diarrhoea or nausea.
Установено е, че привидният пасивен пермеабилитет на церитиниб in vitro е нисък. 
The in vitro apparent passive permeability of ceritinib was determined to be low.
Zykadia и ако Ви се предпише ново лекарство, което не сте приемали по едно и също време със Zykadia. 
You should also tell your doctor if you are already taking Zykadia and you are prescribed a new medicine that you have not already taken at the same time as Zykadia.
Употребата на Zykadia в комбинация с други средства, за които се знае, че предизвикват брадикардия (напр. бета блокери, недихидропиридинови калциеви антагонисти, клонидин и дигоксин), трябва да се избягва, доколкото е възможно. 
Use of Zykadia in combination with other agents known to cause bradycardia (e.g. beta blockers, non-dihydropyridine calcium channel blockers, clonidine and digoxin) should be avoided as far as possible.
QTc >500 msec или промяна >60 msec спрямо изходната стойност и torsade de pointes или полиморфна камерна тахикардия или признаци/симптоми на сериозна аритмия 
QTc >500 msec or >60 msec change from baseline and torsade de pointes or polymorphic ventricular tachycardia or signs/symptoms of serious arrhythmia
Събитията, свързани с хепатотоксичност, се овладяват чрез прекъсване на приема или намаляване на дозата при 40,6% от пациентите. 
Hepatotoxicity events were managed with dose interruptions or reductions in 40.6% of patients.
Мнозинството от пациентите са с аденокарцином (97,0%) и или никога не са пушили или са бивши пушачи (96,1%). 
The majority of patients had adenocarcinoma (97.0%) and had either never smoked or were former smokers (96.1%).
Препоръчителната доза е 450 mg (три капсули), приети веднъж дневно с храна, въпреки че Вашият лекар може да промени тази препоръка, ако е необходимо. 
How much to take The recommended dose is 450 mg (three capsules) taken once daily with food, although your doctor could modify this recommendation if needed.
Популационните характеристики в двете рамена са: средна възраст 53 години, възраст под 65 (79%), жени (57%), европеидна раса (54%), азиатци (33%), непушачи или бивши пушачи (95%), WHO PS 0 или 1 (93%), хистология на аденокарцином (94%) и метастази в мозъка (33%). 
The population characteristics across the two arms were: mean age 53 years, age less than 65 (79%), female (57%), Caucasian (54%), Asian (33%), never or former smoker (95%), WHO PS 0 or 1 (93%), adenocarcinoma histology (94%), and metastases to the brain (33%).
Възстановеният непроменен церитиниб във фецеса е 68% от приетата перорална доза. 
Recovery of unchanged ceritinib in the faeces accounts for a mean 68% of an oral dose.
Едновременното прилагане на церитиниб със силни CYP3A/P-gp индуктори, понижава плазмената концентрация на церитиниб. 
Co-administration of ceritinib with strong CYP3A/P-gp inducers decreases ceritinib plasma concentrations.
Всички пациенти са лекувани с кризотиниб. 
All patients were treated with prior crizotinib.
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ на 345 пациенти с леко бъбречно увреждане (CLcr 60 до <90 ml/min), 82 пациенти с умерено бъбречно увреждане (CLcr 30 до <60 ml/min) и 546 пациенти с нормална бъбречна функция (≥90 ml/min), експозицията на церитиниб е подобна при пациентите с леко и умерено бъбречно увреждане и нормална бъбречна функция, което предполага, че не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. 
Based on a population pharmacokinetic analysis of 345 patients with mild renal impairment (CLcr 60 to <90 ml/min), 82 patients with moderate renal impairment (CLcr 30 to <60 ml/min) and 546 patients with normal renal function (≥90 ml/min), ceritinib exposures were similar in patients with mild and moderate renal impairment and normal renal function, suggesting that no dose adjustment is necessary in patients with mild to moderate renal impairment.
Въз основа на in vitro данни церитиниб е субстрат на ефлуксния транспортер P-гликопротеин (P-gp). 
Based on in vitro data, ceritinib is a substrate of the efflux transporter P-glycoprotein (P-gp).
Благоприятното повлияване на ПБП от Zykadia се наблюдава в различните подгрупи, обособени в зависимост от възрастта, пола, расата, тютюнопушенето, функционално състояние по ECOG и наличието на мозъчни метастази или предшестващ отговор към кризотиниб. 
The PFS benefit of Zykadia was consistent across various subgroups including age, gender, race, smoking class, ECOG performance status, and presence of brain metastases or prior response to crizotinib.
Нежеланите лекарствени реакции (НЛР), описани по-долу отразяват експозицията на Zykadia 750 mg, приети веднъж дневно на гладно, при 925 пациенти с ALK-положителен авансирал NSCLC, в рамките на седем клинични проучвания, включително две рандомизирани, активно контролирани проучвания фаза 3 (проучвания А2301 и А2303). 
Adverse drug reactions (ADRs) described below reflect exposure to Zykadia 750 mg once daily fasted in 925 patients with ALK-positive advanced NSCLC across a pool of seven clinical studies including two randomised, active-controlled, phase 3 studies (studies A2301 and A2303).
Данните за общата преживяемост (ОП) не са обработени с наличните 48 (41,7%) събития в рамото на церитиниб и 50 (43,1%) събития в рамото на химиотерапия, съответстващи приблизително на 50% от необходимите събития за окончателен анализ на ОП. 
OS data was immature with 48 (41.7%) events in the ceritinib arm and 50 (43.1%) events in the chemotherapy arm, corresponding to approximately 50% of the required events for the final OS analysis.
Ако повърнете след приема на капсулите Zykadia, не приемайте повече капсули, докато не дойде определеното време за прием на следващата доза. 
If you vomit after you swallow the Zykadia capsules, do not take any more capsules until your next scheduled dose.
Не-аденокарциномна хистология 
Non-adenocarcinoma histology
Брадикардия (брадикардия, синусова брадикардия) 
Bradycardia (bradycardia, sinus bradycardia)
При всички пациенти без един е прилагана предшестваща химиотерапия (включително дублетна химиотерапия на базата на платина) за авансирало заболяване; при 11,3% от пациентите в рамото на церитиниб и 12,1% от пациентите в рамото на химиотерапия са провеждани два предшестващи курса химиотерапия за авансирало заболяване. 
All except one patient received prior chemotherapy (including a platinum doublet) for advanced disease; 11.3% of the patients in the ceritinib arm and 12.1% of the patients in the chemotherapy arm were treated with two prior chemotherapy regimen for advanced disease.
Средства, повлияващи стомашното pH 
Agents that affect gastric pH
Ако сте спрели приема на Zykadia 
If you stop taking Zykadia
Церитиниб 750 mg 115 87 68 40 31 18 12 9 Химиотерапия 
Ceritinib 750 mg 115 87 68 40 31 18 12 9 Chemotherapy
Максималната препоръчителна доза на Zykadia е 450 mg, приети перорално веднъж дневно с храна (вж. точка 4.2). 
The maximum recommended dose of Zykadia is 450 mg taken orally once daily with food (see section 4.2).