natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Трябва да се обмисли прекратяване на терапията в случай на персистираща тежка хипертония, синдром на обратима задна енцефалопатия (вижте по-долу) или други усложнения, свързани с хипертония. 
Discontinuation of treatment should be considered in cases of persistent severe hypertension, posterior reversible encephalopathy syndrome (see below), or other complications of hypertension.
Ако получите проблеми, свързани с кървене (с болезнен подут стомах (корем), повръщане на кръв, кървави храчки, черни изпражнения, кръв в урината, главоболие или промени в психичното състояние), незабавно кажете на Вашия лекар. 
If you get bleeding problems (with painful swollen stomach (abdomen), vomiting blood, coughing up blood, black stools, blood in your urine, headache or changes in your mental state), tell your doctor right away.
Преминаване в групата на тивозаниб е допуснато след прогресия на заболяването при лечение със сорафениб, дефинирана според критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, RECIST) в съответствие с протокола на отделно разширено проучване. 
Cross-over to the tivozanib arm was permitted upon Response Evaluation Criteria In Solid Tumours (RECIST)-defined progression on sorafenib according to the protocol of a separate extension study.
Засега не е известно дали тивозаниб може да понижи ефективността на хормоналните контрацептиви и следователно, жените използващи хормонални контрацептиви, трябва да използват допълнително и бариерен метод (вж. точка 4.6). 
It is currently unknown whether tivozanib may reduce the effectiveness of hormonal contraceptives, and therefore women using hormonal contraceptives should add a barrier method (see section 4.6).
Демографските характеристики и характеристиките на заболяването на изходно ниво по принцип са добре балансирани в групите на тивозаниб и сорафениб по отношение на възрастта (средна възраст 58,2 спрямо 58,4 години съответно), пол (71,2% спрямо 73,5% мъже съответно), раса (95,8% спрямо 96,9% бели съответно), географски регион (88,1% спрямо 88,7% от централна/източна Европа съответно) и предходна терапия за метастатичен RCC (69,6% спрямо 70,8% нелекувани съответно). 
The baseline demographic and disease characteristics were generally well balanced across the tivozanib and sorafenib arms with regard to age (mean age 58.2 vs 58.4 years respectively), gender (71.2% vs 73.5% male respectively), race (95.8% vs 96.9% white respectively), geographic region (88.1% vs 88.7% from Central/Eastern Europe respectively) and prior treatment for metastatic RCC (69.6% vs 70.8% treatment naïve respectively).
Тивозаниб инхибира транспортния протеин BCRP in vitro в концентрации, при които има вероятност да се ограничи ефекта към интестиналната BCRP активност in vivo. 
Tivozanib inhibits the transporter protein BCRP in vitro, at concentrations that are likely to restrict the effect to intestinal BCRP activity in vivo.
ако страдате от мозъчно заболяване, наречено синдром на обратима задна енцефалопатия (PRES) 
• if you suffer from a disease of the brain, called posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)
Клиничните ефекти на силните индуктори на CYP3A4 при многократно прилагане всеки ден на тивозаниб не са проучени, но е възможно средното време за достигане на стационарно състояние и средната серумна концентрация в стационарно състояние на тивозаниб да намалеят поради намаляването на полуживота. 
The clinical effects of strong CYP3A4 inducers on repeated daily dosing of tivozanib has not been studied but potentially the average time to reach steady-state and the average steady-state serum concentration of tivozanib may be reduced, due to the reduction in half-life.
Активното вещество във Fotivda е тивозаниб, който е инхибитор на протеин киназите. 
The active substance in Fotivda is tivozanib, which is a protein kinase inhibitor.
Синдром на обратима задна енцефалопатия (PRES) PRES (също известен като синдром на обратима задна левкоенцефалопатия (RPLS) е потвърден при един пациент без RCC след приблизително 8-седмичен прием на тивозаниб. 
Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES) PRES (also known as reversible posterior leukoencephalopathy syndrome (RPLS)) was confirmed in one non-RCC patient after approximately 8 weeks on tivozanib.
Чрез блокиране на VEGF-индуцираната VEGFR активация, тивозаниб инхибира ангиоенезата и съдовата пропускливост на туморните тъкани, което води до инхибиране на туморния растеж in vivo. 
By blocking VEGF-induced VEGFR activation, tivozanib inhibits angiogenesis and vascular permeability in tumour tissues, leading to inhibition of tumour growth in vivo.
Освен това тивозаниб не инхибира in vitro OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 и MATE2-K и не е субстрат на MRP2 и BCRP. 
Furthermore, tivozanib was not an in vitro inhibitor of OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 and MATE2-K or substrate of MRP2 and BCRP.
Ако имате или сте имали аневризма (разширяване и отслабване на стена на кръвоносен съд) или разкъсване на стена на кръвоносен съд 
• if you have or have had an aneurysm (enlargement and weakening of a blood vessel wall) or a tear in a blood vessel wall.
Повишено тегло на тестисите се наблюдава при доза 7-пъти по-висока от препоръчителната клинична доза. 
Increased testis weights were observed at a dose 7-fold higher than the recommended clinical dose.
(0,587, 1,309)г 
(0.587, 1.309)d
Вашият лекар ще следи редовно как функционира черния Ви дроб преди и по време на лечението с Fotivda (например с кръвни изследвания), а при необходимост може да се наложи намаляване на честота на приема на Fotivda. 
Your doctor will regularly monitor how well your liver is working before and during treatment with Fotivda (e.g. with blood tests), and if necessary may need to reduce how often you take Fotivda.
Ако повърнете след приемане на Fotivda, не вземайте повторно капсула. 
If you vomit after taking Fotivda, do not take a replacement capsule.
След продължително прилагане на тивозаниб при пациенти с RCC за 21 дни, последвано от 7 дни без прием на тивозаниб, Cmin на тивозаниб е приблизително 16,0 до 30,9 ng/ml. 
After chronic dosing of tivozanib in RCC patients for 21 days followed by 7 days without administration of tivozanib, tivozanib Cmin is approximately 16.0 to 30.9 ng/mL.
Тивозаниб не трябва да се прилага при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.2 и точка 4.4). 
Tivozanib should not be used in patients with severe hepatic impairment (see section 4.2 and section 4.4).
Хипотиреоидизъм се съобщава като нежелана реакция при 5,6% от пациентите по време на началната терапия и е CTC Степен 2 или по-ниска при всички случаи. 
Hypothyroidism was reported as an adverse reaction for 5.6% of patients during initial therapy and was CTC Grade 2 or lower in all cases.
Тивозаниб не се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане. 
Tivozanib is not recommended in patients with severe hepatic impairment.
Вертиго Тинитус 
Vertigo Tinnitus
Заглъхнали уши 
• Blocked ears.
фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин (използвани за лечение на епилепсия); 
• phenobarbital, phenytoin, carbamazepine (used to treat epilepsy);
Според популационния фармакокинетичен анализ на експозицията на тивозаниб, не се налага промяна на дозата при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане. 
According to the population pharmacokinetic analysis of tivozanib exposure, no dose adjustment is required in patients with mild or moderate renal impairment.
Тивозаниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, при които има риск или са с анамнеза за такива събития (например инфаркт на миокарда, инсулт). 
Tivozanib must be used with caution in patients who are at risk for, or who have a history of these events (such as myocardial infarction, stroke).
Рисковите фактори за ATE включват малигнени заболявания, възраст > 65 години, хипертония, захарен диабет, тютюнопушене, хиперхолестеролемия, както и предшестващо тромбоемболично заболяване. 
Risk factors for ATE include malignant disease, age > 65 years, hypertension, diabetes mellitus, smoking, hypercholesterolaemia, and prior thromboembolic disease.
Опитът с прилагането на тивозаниб при пациенти с тежко бъбречно увреждане е ограничен и се препоръчва повишено внимание. 
Experience of tivozanib use in patients with severe renal impairment is limited and caution is advised.
На базата на in vitro IC50 и in vivo несвързан Cmax, тивозаниб е малко вероятно да взаимодейства по клинично значим начин с активните вещества, които се метаболизират по тези ензимни пътища. 
Based on the in vitro IC50 and in vivo unbound Cmax, tivozanib was unlikely to interact in a clinically relevant manner with active substances that are metabolised by these enzyme pathways.
Веднага кажете на Вашия лекар, ако имате симптоми като главоболие, гърчове (припадъци), липса на енергия, обърканост, слепота или други зрителни и неврологични смущения, като слабост в ръцете или краката. 
Tell your doctor right away if you have symptoms such as headache, seizure (fit), lack of energy, confusion, blindness or other visual and neurologic disturbances such as weakness in an arm or a leg.
Ако приемате жълт кантарион (също познат като Hypericum perforatum, растителен препарат, използван за лечение на депресии и тревожност). 
• If you are taking St. John's Wort (also known as Hypericum perforatum, a herbal remedy used for treatment of depression and anxiety).
Медианата на OS е 28,2 месеца (95% CI 22,5, 33,0) при групата с тивозаниб в сравнение с 30,8 месеца (95% CI 28,4, 33,3) при групата със сорафениб (HR=1,147, p=0,276). 
median OS was 28.2 months (95% CI 22.5, 33.0) in the tivozanib arm compared to 30.8 months (95% CI 28.4, 33.3) in the sorafenib arm (HR=1.147, p=0.276).
Антинеопластични средства, протеин киназни инхибитори, ATC код: L01XE34 
Pharmacotherapeutic group: antineoplastic agents, protein-kinase inhibitors, ATC code: L01XE34
Честотата се определя както следва: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 
common (≥ 1/100 to < 1/10); uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100), rare (≥ 1/10,000 to < 1/1,000) and not known (cannot be estimated from available data).
C]-съдържащи метаболити във фекалиите в количество по-голямо от 10% от дозата. 
There were no [14C]-containing metabolites present in faeces at greater than 10% of the dose.
Ако все пак кръвното Ви налягане остане твърде високо, Вашият лекар може да вземе решение за прекъсване или прекратяване на лечението с Fotivda. 
However, if your blood pressure remains too high, your doctor may decide to interrupt or to stop treatment with Fotivda.
Не се наблюдава значително повишаване на експозицията при пациенти с леко (Child-Pugh Клас A) чернодробно увреждане (средно AUC0-∞ до 1,2-пъти). 
No significant increase in exposure was observed in patients with mild (Child-Pugh Class A) hepatic impairment (mean AUC0-∞ by 1.2-fold).
жълт кантарион (известен също и като Hypericum perforatum, раститерен препарат за лечение на депресия и тревожност), тъй като този растителен препарат не трябва да се използва едновременно с Fotivda. 
• St. John's Wort (also known as Hypericum perforatum, a herbal remedy used for treatment of depression and anxiety) as this herbal remedy should not be used at the same time as Fotivda.
Ако пациентът развие Степен 4 на протеинурия (нефротичен синдром), терапията с тивозаниб трябва да бъде окончателно преустановен. 
If the patient develops Grade 4 proteinuria (nephrotic syndrome) tivozanib has to be discontinued.
Разширяване и отслабване на стена на кръвоносен съд или разкъсване на стена на кръвоносен съд (аневризми и артериални дисекации). 
• An enlargement and weakening of a blood vessel wall or a tear in a blood vessel wall (aneurysms and artery dissections).
Директното N-глюкурониране на тивозаниб е второстепенен път на метаболизма in vitro. 
Direct N-glucoronidation of tivozanib was a minor pathway of metabolism in vitro.
При случаи на персистираща хипертония, въпреки прилагането на антихипертензивна терапия, дозата тивозаниб трябва да бъде намалена или терапията да бъде прекъсната и започната отново с по-ниска доза след овладяването на кръвното налягане според клиничната преценка (вж. 
In the case of persistent hypertension despite use of anti-hypertensive therapy, the tivozanib dose should be reduced, or the treatment interrupted and re-initiated at a lower dose once the blood pressure is controlled, according to clinical judgment (see section 4.2).
Табличен списък на нежеланите реакции (представен по честота за всички нежелани събития, независимо от причината) 
Table 1: Tabulated list of adverse reactions (presented using frequencies for all-causality adverse events)
[14C] тивозаниб е преобладаващото вещество във фекалиите по отношение на лекарството. 
[14C] Tivozanib was the predominant drug-related material in faeces.
Удължаване на QT се съобщава при двама пациенти (CTC Степен 2 и Степен 3) при проучването за безопасност на тивозаниб по отношение на сърдечната дейност, никоя от реакциите не е счетена за сериозна (вж. точка 4.4 и точка 5.1). 
QT prolongation was reported in two patients (CTC Grade 2 and Grade 3) in the tivozanib cardiac safety study, neither reaction was considered serious (see section 4.4 and section 5.1).
Fotivda 890 микрограма и Fotivda 1 340 микрограма се предлагат в опаковки от 21 капсули в бутилки от HDPE със защитена от деца запушалка. 
Fotivda 890 microgram and Fotivda 1340 microgram are available as packs of 21 capsules in HDPE-bottles with child-resistant closure.
Подуване на белия дроб, предизвикано от натрупване на течност. 
Swelling in the lungs caused by fluid build-up.
Ускорен сърдечен ритъм; стягане в гърдите; инфаркт/намален приток на кръв към сърцето; кръвен съсирек в артерия (кръвоносен съд). 
• Rapid heart rate; tightness of the chest; heart attack/reduced blood flow to heart; blood clot in an artery (blood vessel).
Препоръчително е, ако тивозаниб се прилага съпътстващо със силни индуктори на CYP3A4, той да се прилага с повишено внимание. 
It is recommended that concomitant administration of tivozanib with strong CYP3A4 inducers, if used, should be undertaken with caution.
При едно клинично проучване при здрави доброволци едновременният прием на тивозаниб с мощен CYP3A4 инхибитор, кетоконазол (400 mg един път дневно), не оказва влияние върху серумните концентрации на тивозаниб (Cmax или AUC); следователно, няма вероятност експозицията на тивозаниб да се промени от CYP3A4 инхибитори. 
In a clinical study in healthy volunteers, co-administration of tivozanib with a potent CYP3A4 inhibitor, ketoconazole (400 mg once daily), had no influence on tivozanib serum concentrations (Cmax or AUC); therefore, tivozanib exposure is unlikely to be altered by CYP3A4 inhibitors.
ако имате проблеми с черния дроб. 
• if you have problems with your liver.
При проучвания за токсичност при многократно прилагане при плъхове аномалии са забелязани при растящи резци (тънки трошливи зъби, загуба на зъби, малоклузии) при дози, приблизително 2-пъти по-големи от изчислените еквивалентни дози при хора и е наблюдавана хипертрофия на хрущялната пластинка при дози, приблизително от 0,7- до 7-пъти по-големи от изчислените еквивалентни дози при хора. 
In repeat-dose toxicity studies in rats, abnormalities were noted in growing incisors (thin brittle teeth, tooth loss, malocclusions) at doses approximately 2-fold greater than the calculated human equivalent dose and growth plate hypertrophy was observed at doses approximately 0.7- to 7-fold greater than the calculated human equivalent dose.
Повечето събития при петте проучвания на монотерапия при бъбречноклетъчен карцином са от CTC Степен 1 или 2 (≥ CTC Степен 3 е наблюдавана при < 2% от пациентите, лекувани с тивозаниб) и не са настъпили никакви сериозни събития (вж. точка 4.8). 
Most events in the five renal cell carcinoma monotherapy studies were CTC Grade 1 or 2 (≥ CTC Grade 3 was observed in < 2% of patients treated with tivozanib) and there were no serious events (see section 4.8).
Препоръчва се проследяването за протеинурия преди началото и периодично по време на лечението. 
Monitoring for proteinuria before initiation of, and periodically throughout treatment is recommended.
Лекарствени продукти, за които абсорбцията в тънките черва се ограничава от BCRP Тивозаниб инхибира транспортния протеин BCRP in vitro, но клиничната значимост на тази находка е неизвестна (вж. 
Medicinal products for which intestinal absorption is restricted by BCRP Tivozanib inhibits the transporter protein BCRP in vitro, but the clinical relevance of this finding is unknown (see section 5.2).
Рисковите фактори за настъпване на VTEs включват големи операции, множествени травми, предходни VTEs, старческа възраст, затлъстяване, сърдечна или дихателна недостатъчност, както и продължително обездвижване. 
Risk factors for VTEs include major surgery, multiple trauma, prior VTEs, advanced age, obesity, cardiac or respiratory failure, and prolonged immobility.
По време на терапията пациентите трябва да се проследяват за хипертония и да бъдат лекувани според случая с антихипертензивна терапия в съответствие със стандартните медицински практики. 
During treatment, patients should be monitored for hypertension and treated as needed with anti-hypertensive therapy according to standard medical practice.
Овладяването на състоянието на пациенти с HFSR може да включва локално лечение за облекчаване на симптомите, като се обмисли временно прекъсване и/или намаляване на терапевтичната доза или при тежките или персистиращи случаи - за окончателно прекратяване на терапията. 
Management of patients experiencing HFSR may include topical therapies for symptomatic relief with consideration of temporary interruption and/or reduction in treatment dose or, in severe or persistent cases, permanent discontinuation of treatment.
Препоръчва се периодично проследяване на симптомите на гастроинтестинална перфорация или фистула по време на терапията с тивозаниб, както и прилагането на тивозаниб да става с повишено внимание при пациенти в риск от ГИ перфорация или фистула. 
It is recommended that symptoms of gastrointestinal perforation or fistula should be periodically monitored throughout treatment with tivozanib and that tivozanib should be used with caution in patients at risk for GI perforation or fistula.
In vitro проучванията показват, че тивозаниб не е нито субстрат, нито инхибитор на транспортните протеини MDR1 (P-gp), OCT1, OATP1B1, OATP1B3 и BSEP. 
In vitro studies have shown that tivozanib is neither a substrate nor inhibitor of the transporter proteins MDR1 (P-gp), OCT1, OATP1B1, OATP1B3 and BSEP.
Канцерогенеза Проучвания за канцерогенност не са провеждани с тивозаниб. 
Carcinogenesis Carcinogenicity studies have not been performed with tivozanib.
Експозицията е пропорционална на дозата в границите от 890 до 1 340 микрограма и е зависима от дозата в по-широки граници от 450 mg до 1 790 микрограма. 
Exposure is dose proportional between 890 and 1340 microgram and dose related over the wider range of 450 mg and 1790 microgram.
Fotivda е показан за лечение от първа линия при възрастни пациенти с авансирал бъбречноклетъчен карцином (renal cell carcinoma, RCC) и при възрастни пациенти, които не са лекувани с инхибитор на VEGFR и mTOR инхибитор след прогресия на заболяването, след едно предходно лечение с цитокини за авансирал RCC. 
Fotivda is indicated for the first line treatment of adult patients with advanced renal cell carcinoma (RCC) and for adult patients who are VEGFR and mTOR pathway inhibitor-naïve following disease progression after one prior treatment with cytokine therapy for advanced RCC.
Стратифициращите фактори представляват броя на предшестващите терапии (0 или 1) и броя на засегнатите места/органи с метастази (1 или ≥2). 
Stratification factors are number of prior treatments (0 or 1) and number of metastatic sites/organs involved (1 or ≥2).
След прием на една доза дневно от 1 340 микрограма тивозаниб в продължение на 21 или 28 дни при пациенти с RCC, Cmax е 67,5 до 94,3 ng/ml и AUC0-24 е 1 180 до 1 641 ng.hr/m. 
After once daily dosing of 1340 microgram tivozanib for 21 or 28 days in RCC patients, Cmax was 67.5 to 94.3 ng/mL and AUC0-24 was 1,180 to 1,641 ng.hr/mL.
Въпреки че не е известно влиянието на по-нататъшното влошаване на бъбречната функция върху цялостната диспозиция на тивозаниб, едно клинично проучване показва, че непроменен тивозаниб не се екскретира в урината, което показва, че тивозаниб не претърпява бъбречна екскреция. 
Although the impact of further impairment of renal function on the overall disposition of tivozanib is unknown, a clinical study has shown that no unchanged tivozanib is excreted in the urine indicating that tivozanib does not undergo renal excretion..
Гастроинтестинална перфорация/фистула 
Gastrointestinal perforation/fistula
Умора; необичайна слабост; болка (включително и в устата, костите, крайниците, встрани на тялото, слабините, тумор). 
• Tiredness; unusual weakness; pain (including in the mouth, bone, extremities, side of the body,
Преживяемост без прогресия [медиана, в месеци (95% CI)], ITT популация 
Progression-Free Survival [median, months (95% CI)], ITT Population
AUC0-inf при единична доза при здрави доброволци, получили доза от с 1 340 микрограма тивозаниб, е 1 950 до 2 491 ng.hr/ml. 
Single dose AUC0-inf for healthy volunteers dosed with 1340 microgram tivozanib was 1,950 to 2,491 ng.hr/mL.
Клирънсът е подобен между еднократно и продължително прилагане и не показва фармакокинетични (PK) промени, зависими от времето. 
Clearance is similar between acute and chronic dosing indicating no time dependent changes in PK.
0,014в 
0.014c
Като предпазна мярка се препоръчва временно прекъсване на терапията с тивозаниб при пациенти, подложени на големи хирургически намеси. 
For precautionary reasons, temporary interruption of tivozanib therapy is recommended in patients undergoing major surgical procedures.
Експозицията на тивозаниб е повишена при пациенти с тежко чернодробно увреждане (средно AUC0-∞ до 4,0-пъти) и при пациенти с умерено чернодробно увреждане (средно AUC0-∞ до 2,6-пъти). 
Tivozanib exposure was increased in patients with severe hepatic impairment (mean AUC0-∞ by 4.0-fold) and in patients with moderate hepatic impairment (mean AUC0-∞ by 2.6-fold).
ако имате или сте лекувани за отклонения в честотата и ритъма на сърцето (аритмия). 
• If you have or are treated for an abnormal rate and rhythm of the heartbeat (arrhythmia).
Анализ на ефикасността чрез независим преглед на образното изследване (ITT популация) 
Table 2: Efficacy analysis by independent radiology review (ITT population)
При неклинични проучвания за оценка на параметрите на чифтосване и плодовитост при мъжки плъхове, дозите > 2-пъти по-високи в сравнение с препоръчителната клинична доза водят до повишен епидидимит и тегло на тестисите, свързано с безплодие. 
In nonclinical studies assessing mating and fertility parameters in male rats, doses > 2-fold higher than the recommended clinical dose, produced increased epididymis and testis weights associated with infertility.
Не е известно доколко е безопасно възобновяването на терапията с тивозаниб при пациенти, които са имали PRES и тивозаниб трябва да се прилага само с повишено внимание при тези пациенти. 
The safety of re-initiating tivozanib therapy in patients previously experiencing PRES is not known and tivozanib should only be used with caution in these patients.
C] тивозаниб, приблизително 79% от радиоактивността се установява във фекалиите и около 12% е установена в урината под формата на метаболити. 
After a single dose oral dose of [14C] tivozanib, approximately 79% of the radioactivity was recovered in the faeces and approximately 12% was found in the urine as metabolites.
Червена, подута и възпалена кожа; мехури на кожата; прекомерно изпотяване; уртикария. 
• Red, swollen and sore skin; blistering skin; excessive sweating; hives.
Болки в ставите; мускулни болки. 
• Joint pain; muscle pain.
Приемането на много висока доза Fotivda повишава вероятността от нежелани реакции или тяхната тежест, и конкретно високо кръвно налягане. 
Taking too much Fotivda makes side effects more likely or to become more severe, especially high blood pressure.