natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Освен неврологичния риск съществува и риск от възникване на сърдечносъдови нежелани събития, включително редки, но потенциално сериозни реакции като брадикардия, предсърднокамерен блок, спиране на сърдечната дейност, съобщавани основно за лекарствените форми за интравенозно приложение. 
In addition to the neurological risk, there is also a risk of occurrence of cardiovascular adverse events including rare but potentially serious reactions such as bradycardia, atrioventricular block, cardiac arrest, mainly reported with the formulations for intravenous use.
Това може да се дължи на проблем с точността и възможността за възпроизвеждане на дозата, неясна информация за дозирането и възможни трудности при измерване и въвеждане на правилната доза, особено при форми с висока концентрация и недобре проверени уреди. 
This may be due to an issue of dose accuracy and reproducibility, unclear information on dosing and possibly difficulties measuring and administering the correct dose, particularly with high concentration formulations and poorly validated devices.
След разглеждане на представените данни CHMP счита, че в допълнение към измененията на информацията за продукта, които включват прилагане на минималната ефективна доза и ограничаване на продължителността на лечение, за безопасна и ефективна употреба на лекарствения продукт са необходими следните дейности за свеждане на риска до минимум: 
The CHMP, having considered the data submitted, is of the opinion that in addition to product information amendments which include the use of the minimum effective dose and the limitation of treatment duration, the following risk minimisation activities are necessary for the safe and effective use of the medicinal product:
По отношение на забавените CINV, Комитетът се съгласява с предходната оценка, че данните са ограничени и показват, че метоклопрамид е с по-лоши показатели от антагонистите на 5-HT3 рецепторите. 
With regards to the delayed CINV, the Committee agreed with the previous assessment that the data is limited and shows that metoclopramide is inferior to 5-HT3 receptor antagonists.
Той притежава парасимпатомиметично действие и е антагонист на допаминовите рецептори (D2) с пряко въздействие върху хеморецепторната тригерна зона. 
It possesses parasympathomimetic activity as well as being a dopamine-receptor (D2) antagonist with a direct effect on the chemoreceptor trigger zone.
Представените данни в подкрепа на ефекта на метоклопрамид в следоперативното гадене и повръщане показват, че той има сходна ефикасност с други активни вещества, разрешени за това показание. 
The data presented in support of the effect of metoclopramide in post-operative nausea and vomiting indicates that it has similar efficacy to other active substances authorised in this indication.
За терапевтични показания като забавени CINV, превенция на RINV, превенция на PONV и симптоматично лечение на гадене и повръщане, включително гадене и повръщане, предизвикани от мигрена, данните показват ефикасност на ниските дози (10 mg, три пъти дневно), което свежда до минимум риска от сериозни неврологични нежелани реакции. 
For therapeutic indications such as delayed CINV, prevention of RINV, prevention of PONV and symptomatic treatment of nausea and vomiting including migraine induced nausea and vomiting, data is indicative of efficacy at low doses (10mg, three times daily) which minimise the risk of serious neurological adverse reactions.
Наличните доказателства от малки проучвания с единични дози предполагат, че клирънсът на метоклопрамид е значително намален при пациенти с чернодробна цироза. 
The available evidence from small single dose studies suggests that metoclopramide clearance is substantially reduced in patients with hepatic cirrhosis.
Използването на уред като градуирана спринцовка за перорални форми, е още поудобно от броенето на капки и гарантира точно и възпроизводимо дозиране във всяка ситуация, включително когато дозите се намаляват поради бъбречно или чернодробно увреждане. 
Using a device such as a graduated oral syringe may even be more convenient than counting drops and it ensures accurate and reproducible dosing in any situation, including when doses are reduced due to renal or hepatic impairment.
Метоклопрамид може да се използва в комбинация с перорални аналгетици за подобряване на абсорбцията на аналгетиците при остра мигрена“ (перорален път); 
Metoclopramide can be used in combination with oral analgesics to improve the absorption of analgesics in acute migraine' (oral route)
Комитетът счита, че наличните данни не подкрепят клинично значима ефикасност за показанията, които изискват дългосрочно приложение („нарушения на стомашно-чревния мотилитет, включително гастропареза“, „гастроезофагеална рефлуксна болест и диспепсия“) и за показанието „аджувант в хирургични и радиологични процедури“. 
• The Committee noted that the available data do not support clinically significant efficacy for the indications which require long term use (‘gastrointestinal motility disorders including gastroparesis', ‘gastroesophageal reflux disease and dyspepsia') and for the indication ‘adjuvant to surgical and radiological procedures'.
Освен това поради своите прокинетични свойства метоклопрамид вероятно играе роля и при перорален прием в комбинация с аналгетици. 
In addition, due to its prokinetic properties, metoclopramide may also play a role when given orally in combination with analgesics.
Метоклопрамид преминава кръвно-мозъчната бариера и се свързва с екстрапирамидални нарушения и други сериозни неврологични нежелани събития, които са от особено значение при децата. 
Metoclopramide crosses the blood-brain barrier and is associated to extrapyramidal disorders and other serious neurological adverse events, which are of particular concern in children.
Поради това, въз основа на оценените данни, относителната ефикасност трябва да се определи в сравнение с антагонистите на 5-HT3 рецепторите. 
As such, based on the data assessed, the relative efficacy must be assessed in comparison to the 5-HT3 receptor antagonists.
Почти всички данни са свързани с интравенозното въвеждане на метоклопрамид и в по-голямата част от оценените проучвания се прилага доза 10 mg. 
The almost totality of the data relates to the intravenous administration of metoclopramide, and in the majority of the studies assessed, a 10 mg dose was used.
Гастропарезата често е хронично нарушение, за което е необходимо дългосрочно лечение, следователно не може да се счита, че наличните данни подкрепят употребата при това показание. 
Gastroparesis is often a chronic disorder, for which long term treatment is necessary, therefore existing data cannot be considered supportive of the use in this indication.
Метоклопрамид е заместен бензамид, използван поради своите прокинетични и антиеметични свойства. 
Metoclopramide is a substituted benzamide used for its prokinetic and antiemetic properties.
Посочени са обаче няколко случая на екстрапирамидални реакции при новородени, изложени на метоклопрамид преди раждане. 
However, a few cases of extrapyramidal reactions in newborns exposed to metoclopramide before delivery have been identified.
Предлага се в различни лекарствени форми (напр. таблетки, таблетки с удължено освобождаване, перорален разтвор, супозитория, ижекционен разтвор). 
It is available in a variety of pharmaceutical forms (e.g. tablet, prolonged-release tablet, oral solution, suppository, solution for injection).
Препоръчаните намалявания на дозата в размер на 50 и 75%, съответно при чернодробно и бъбречно увреждане, са лесно осъществими с течните форми от 1 mg/ml. 
Both the 50% and the 75% dose reductions recommended, respectively, in hepatic and renal impairment are easily achievable with the 1 mg/ml liquid formulations.
Данните за дозирането показват, че отделните дози метоклопрамид, по-високи от 10 mg, не водят до повишена ефикасност. 
Data on the dosing seems to indicate that individual doses of metoclopramide higher than 10mg do not result in increased efficacy.
Въпреки че ПРУ счита, че концентрацията 4 mg/ml е подходяща за възрастни, ПРУ признава, че тя е прекалено висока за деца и поради това предлага мерки за избягване на риска от предозиране при деца, включително лекарството да бъде противопоказано за тази популация пациенти. 
While considering that the concentration 4 mg/ml is appropriate for adults, the MAH recognised that it is too high for children and therefore proposed the measures to avoid the risk of overdose in children, including contraindication in this patient population.
За това показание и популация наличието на перорални форми се счита за особено важно. 
For this indication and population, it is considered particularly important that oral formulations are available.
Следователно за лечение на установено следоперативно гадене и повръщане и превенция на забавени CINV при деца употребата на метоклопрамид трябва да се запази като вариант от втора линия. 
Thus, for both treatment of established post-operative nausea and vomiting and prevention of delayed CINV in children, the use of metoclopramide should be reserved as a second line option.
За това показание профилактиката обикновено започва с антагонист на 5-HT3 рецепторите преди химиотерапия, което е последвано от метоклопрамид (обикновено за перорален прием), предписан за допълнителни 24-48 часа. 
For this indication, prophylaxis is usually initiated with a 5-HT3 receptor antagonist before chemotherapy and is followed by metoclopramide (usually oral) prescribed for a further 24-48 hours.
Предизвикани от химиотерапия или лъчетерапия гадене и повръщане (CINV или RINV) 
• Chemotherapy or radiotherapy induced nausea and vomiting (CINV or RINV)
Комитетът счита, че въз основа на дългогодишния опит от прилагането на лекарството и клиничната необходимост от варианти за лечение на педиатричната популация, съотношението полза/риск на метоклопрамид за превенция на забавени CINV при педиатричната популация може да се счита за положително. 
Therefore the Committee considered that, based on long term experience of use and the clinical need for treatment options in the paediatric population, the benefit-risk balance of metoclopramide for the prevention of delayed CINV in the paediatric population can be considered positive.
Промяната на условията на разрешенията за употреба на останалите лекарствени продукти, съдържащи метоклопрамид, посочени в Приложение I, за които в Приложение ІІІ от становището на CHMP са поместени съответните части от кратката характеристика на продукта и листовката. 
• The variation to the terms of the marketing authorisation for the remaining metoclopramidecontaining medicinal products referred to in Annex I, for which the relevant sections of the summary of product characteristics and package leaflet are set out in annex III of the CHMP opinion.
Въпреки че е доказано, че метоклопрамид подобрява стомашното изпразване и облекчава симптомите на диабет и идиопатична гастропареза при краткосрочно лечение в сравнение с плацебо, в дългосрочен план не е наблюдавана последователна полза. 
While metoclopramide was found to improve gastric emptying and relieve symptoms in diabetic and idiopathic gastroparesis in short term treatment when compared to placebo, no consistent benefit was observed in the long term.
По-голямата част от случаите на случайно предозиране възникват при деца и включват прилагането на високи концентрации на перорални течни форми. 
The majority of cases of accidental overdose occurred in children and involve the use of high concentration oral liquid formulations.
Следоперативно гадене и повръщане (PONV) 
• Post-operative nausea and vomiting (PONV)
Комитетът счита, че рискът от неумишлено предозиране и свързаните нежелани събития при деца могат да се намалят чрез ограничаване на максималните концентрации на пероралните течни форми. 
The Committee also considered that the risk of unintentional overdose and associated adverse events in children can be lowered by limiting the maximum concentration of oral liquid formulations.
И гастроезофагеалната рефлуксна болест, и диспепсията могат да бъдат хронични болести и следователно наличните данни не могат да се считат за достатъчни за подкрепа на приложението при тези показания. 
Both gastroesophageal reflux disease and dyspepsia may be chronic diseases, and therefore existing data cannot be considered sufficient to support the use in these indications.
Пероралните течни форми, предназначени за приложение при деца, трябва да се снабдят с подходящи мерителни уреди (напр. градуирана спринцовка за перорални форми), за да се гарантира точно измерване на дозата и избягване на случайното предозиране. 
• Oral liquid formulations intended to be used in children must be supplied with an appropriate measuring device (e.g. graduated oral syringe) to ensure accurate measuring of the dose and avoid accidental overdosing.
1901/2006, as amended, on Primperan (and others) / Metoclopramide (DE/W/007/pdWS/001), (2010). 
Rapporteur's public paediatric assessment report for paediatric studies submitted in accordance with Article 45 of Regulation (EC) No. 1901/2006, as amended, on Primperan (and others) / Metoclopramide (DE/W/007/pdWS/001), (2010).
o благоприятно при възрастни за „симптоматично лечение на гадене и повръщане, включително на гадене и повръщане, предизвикани от остра мигрена“ (парентерален път) и „симптоматично лечение на гадене и повръщане, включително на гадене и повръщане, предизвикани от остра мигрена. 
o Is favourable in adults for ‘symptomatic treatment of nausea and vomiting, including acute migraine induced nausea and vomiting' (parenteral route) and ‘symptomatic treatment of nausea and vomiting, including acute migraine induced nausea and vomiting.
Комитетът счита, че наличните доказателства не подкрепят предположението, че пероралните течни форми са с по-бързо начало на действието в сравнение с таблетките. 
Therefore, the Committee considered that the available evidence does not support the assumption that oral liquid formulations have a faster onset of action than tablets.
Тази група данни е по-последователна и показва сходна ефикасност на посочените дози перорален метоклопрамид с ефикасността на антагонистите на 5HT3 рецепторите. 
This body of data is more consistent and indicates similar efficacy for these doses of metoclopramide given orally to the efficacy of 5-HT3 receptor antagonists.
Проучване за пероралната биоеквивалентност на таблетки метоклопрамид в сравнение с течен метоклопрамид показва, че Cmax и Tmax не се различават значително при двете перорални форми. 
An oral bioequivalence study of metoclopramide tablets compared to liquid showed that Cmax and Tmax are not significantly different for the two oral formulations.
В становището си от юли 2013 г. CHMP препоръчва също пероралните течни форми да бъдат снабдени с подходящ мерителен уред, например градуирана спринцовка за перорални форми. 
In its July 2013 opinion, the CHMP also recommended that oral liquid formulations be supplied with an appropriate measuring device such as a graduated oral syringe.
Отбелязано е, че по-голямата част от случаите включват прилагане на перорални течни форми с високи концентрации, които понастоящем са одобрени в няколко форми (перорални капки, перорален разтвор, сироп) с много различни концентрации и множество уреди за въвеждане. 
It is noted that the majority of cases involves the use of high concentration oral liquid formulations, which are currently approved under a number of different formulations (oral drops, oral solution, syrup) with very different concentrations and a range of administration devices.
ПРУ не се съгласява с препоръката на CHMP за отмяна на разрешенията за употреба на пероралните течни форми с концентрации по-високи от 1 mg/ml. 
The MAH disagreed with the CHMP recommendation for revocation of oral liquid formulations with concentration higher than 1 mg/ml.
Комитетът взема предвид и препоръките на Британския национален рецептурен сборник за деца (BNFc), които са потвърдени от новите доказателства, насоките относно най-добрите практики и консултациите с мрежа от клинични специалисти. 
However, it also took into consideration the recommendations of the British National Formulary for children (BNFc), which has been validated against emerging evidence, best practice guidelines and advice from a network of clinical experts.
Въпреки че има известни данни, показващи ефикасността за показанието остри CINV, то изисква интравенозно приложение на високи дози метоклопрамид, което води до по-високи рискове не само от неврологични, но и от сърдечносъдови нежелани реакции (включително спиране на сърдечната дейност). 
For the indication acute CINV, while there is some data indicative of efficacy, it requires the intravenous use of high doses of metoclopramide which carry higher risks not only of neurological but also cardiovascular adverse reactions (including cardiac arrest).
Представените данни във връзка с превенцията на забавени CINV са предимно от пациенти, получаващи умерено еметогенна химиотерапия с прилагане на перорален метоклопрамид в дози от 10-20 mg три или четири пъти дневно. 
The data presented in relation to the prevention of delayed CINV is predominantly in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy, using oral metoclopramide at doses of 10-20 mg three or four times a day.
За това показание е от значение само интравенозната форма в съответствие с резултата от процедурата по член 45 на Регламент (EО) № 1901/2006. 
For this indication, only the intravenous formulation is of relevance, in line with the outcome of the procedure under Article 45 of Regulation (EC) No
Комитетът счита, че пероралните течни форми с концентрация 1 mg/ml са подходящи за всички споменати ситуации и че наличието на по-високи концентрации крие риск от предозиране при педиатричната популация, който е малко вероятно да бъде премахнат с предложените промени в информацията за продукта. 
In conclusion, the Committee considered that oral liquid formulations with concentration 1 mg/ml are suitable for all situations mentioned, and that the availability of higher concentrations carries a risk of overdose in the paediatric population that is unlikely to be resolved by the proposed changes to the product information.
Метоклопрамид е включен отдавна в Британския национален рецептурен сборник за деца (BNFc), основанията за което се потвърждават от новопоявилите се доказателства, насоките относно най-добрите практики и консултациите с мрежа от клинични специалисти. 
Metoclopramide has long been included in the British National Formulary for children (BNFc), which has been validated against emerging evidence, best practice guidelines and advice from a network of clinical experts.
Комитетът счита, че рискът от сериозни неврологични нежелани събития може да се намали до минимум с прилагане на по-ниски дози метоклопрамид и ограничаване на продължителността на лечение. 
• The Committee considered that the risk of serious neurological adverse events can be minimised by using lower doses of metoclopramide and limiting treatment duration.
Основания за отмяна/промяна на условията в разрешението за употреба 
Grounds for the revocation / variation to the terms of the marketing authorisation
ПРУ счита, че пероралните течни форми с концентрации по-високи от 1 mg/ml продължават да бъдат от полза при възрастните пациенти по отношение на дозирането (с разтвор с по-висока концентрация са необходими помалък брой капки, за да се постигне необходимата доза) и по отношение на лесното прилагане в сравнение с таблетките. 
The MAH considered that oral liquid formulations with concentration higher than 1 mg/ml continue to be useful for adult patients, in terms of dosing (less number of drops are necessary to achieve the intended dose with a higher concentration solution) and in terms of easiness of administration vis-à-vis tablets.
При липсата на установена полза и като се имат предвид данните за безопасност на метоклопрамид, Комитетът счита, че съотношението полза/риск на метоклопрамид за това показание е отрицателно. 
In the absence of an established benefit, and taking into account the safety profile of metoclopramide, the Committee considered that the benefit-risk balance of metoclopramide in this indication is negative.
За тази популация е доказано въз основа на предадените проучвания, че клирънсът на метоклопрамид е значително влошен. 
In this population, and based on the studies submitted, the clearance of metoclopramide has shown to be significantly impaired.
Комитетът счита, че важна мярка за свеждане на риска до минимум е да се ограничи максималната концентрация на пероралните течни форми до 1 mg/ml, да се гарантира, че в информацията за продукта са дадени ясни инструкции за дозировка при педиатрични пациенти, както и тези перорални течни форми да се предоставят с подходящи мерителни уреди, например градуирана спринцовка за перорални форми. 
Therefore the Committee considered that it is an important risk minimisation measure to restrict the maximum concentration of oral liquid formulations to 1 mg/ml, to ensure that clear instructions are given in the product information on posology for paediatric patients and that these oral liquid formulations are supplied with an appropriate measuring device such as a graduated oral syringe.
Данни за ефикасността 
Efficacy data
Въз основа на данни от мета-анализа на Jantunen и оценените рандомизирани клинични проучвания, прилаганият интравенозно или перорално метоклопрамид е с последователно полоши показатели от антагонистите на 5-HT3 рецепторите за превенция на остри CINV при силно или умерено еметогенна химиотерапия. 
Based on data from both the Jantunen meta-analysis and the randomised clinical studies assessed, metoclopramide administered intravenously or orally is consistently inferior to 5-HT3 receptor antagonists for prevention of acute CINV for highly or moderately emetogenic chemotherapy.
Оценените проучвания показват, че метоклопрамид намалява транзитното време през стомаха, но това не води до клинично значим краен резултат (време, необходимо за извършване на изследването). 
The studies assessed seem to indicate that metoclopramide reduces gastric transit time, but this did not translate into a clinically meaningful outcome (time taken to complete the examination).
Възможно е да има неумишлено погрешно прилагане на пероралните течни форми с високи концентрации, което води до непреднамерено въвеждане на дози, по-високи от препоръчителните. 
It is possible that there is unintended misuse of the high concentration oral liquid formulations, leading to the inadvertent administration of doses higher than intended.
Когато се прилага за умерено еметогенна химиотерапия, ефективни са дозите, вариращи от 30 до 60 mg. 
When administered for moderately emetic chemotherapy, doses ranging from 30 to 60mg appear to be effective.
Съществуват достатъчно доказателства за ефикасността на метоклопрамид за лечение на следоперативно гадене и повръщане при педиатричната популация. 
There is sufficient evidence of efficacy of metoclopramide in the treatment of post-operative nausea and vomiting in the paediatric population.
− ректалните форми в дози 20 mg. 
− rectal formulations dosed at 20mg
Гадене и повръщане от друг произход 
Nausea and vomiting of other origins
За показанието аджувант в хирургични и радиологични процедури съществуват много ограничени данни, които са непоследователни. 
For the indication adjuvant to surgical and radiological procedures, very limited efficacy data exists, and the existing data is not consistent.
Комитетът счита, че съотношението полза/риск на метоклопрамид за това показание е отрицателно и препоръчва то да бъде заличено. 
For this reason, the Committee considered that the benefit-risk balance of metoclopramide in this indication is negative and recommended that it is deleted.
Съществува много ограничена информация в подкрепа на ефикасността на метоклопрамид при педиатричната популация за по-голямата част от показанията. 
Very limited information exists to support the efficacy of metoclopramide in the paediatric population, in the majority of the indications.
Налични са много ограничени данни в подкрепа на ефикасността на метоклопрамид за това показание, като съществуващите данни не са последователни. 
Very limited data exists in support of the efficacy of metoclopramide in this indication, and the existing data is not consistent.