natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Притежателят на разрешението за употреба трябва да гарантира, че във всяка страна-членка, където се предлага ICLUSIG, всички лекари, които се очаква да предписват ICLUSIG, са снабдени с брошурата за медицинския специалист. 
The Marketing Authorisation Holder shall ensure that in each Member State where ICLUSIG is marketed all physicians who are expected to prescribe ICLUSIG are provided with the Healthcare Professional
В рамките на диапазона от клинично значими дози, оценявани при пациенти (15 mg до 60 mg), понатиниб показва дозово пропорционални повишения на Cmax и AUC. 
Within the range of clinically relevant doses evaluated in patients (15 mg to 60 mg), ponatinib exhibited dose proportional increases in both Cmax and AUC.
Ако повишенията на липазата се придружават от абдоминални симптоми, приемът на Iclusig трябва да се спре и пациентите да се оценят за данни за панкреатит (вж. точка 4.2). 
If lipase elevations are accompanied by abdominal symptoms, Iclusig should be withheld and patients evaluated for evidence of pancreatitis (see section 4.2).
При дози равни на или по-високи от 15 mg, 32 от 34 пациенти (94%) са демонстрирали ≥50% редукция на CRKL фосфорилирането, биомаркер за инхибиране на BCR-ABL, в мононуклеарните клетки от периферната кръв. 
At doses of 15 mg or greater, 32 of 34 patients (94%) demonstrated a ≥50% reduction of CRKL phosphorylation, a biomarker of BCR-ABL inhibition, in peripheral blood mononuclear cells.
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Iclusig при деца от раждането до 1 година с ХМЛ и Ph+ ОЛЛ. 
The European Medicines Agency has waived the obligation to submit the results of studies with Iclusig in children from birth to less than 1 year in CML and Ph+ ALL.
Този лекарствен продукт съдържа лактоза монохидрат. 
This medicinal product contains lactose monohydrate.
Асимптоматично повишение на липазата/амилазата, само степен 3 или 4 (> 2,0 x IULN*) 
Grade 3 or 4 asymptomatic elevation of lipase/amylase (> 2.0 x IULN*) only
Чернодробни функционални тестове ще се правят периодично, по преценка на Вашия лекар. 
• liver tests Liver function tests will be performed periodically, as indicated by your doctor.
Възможността за удължаване на QT-интервала при Iclusig е оценена при 39 пациенти с левкемия и не е наблюдавано клинично значимо удължаване на QT-интервала (вж. точка 5.1). 
The QT interval prolongation potential of Iclusig was assessed in 39 leukaemia patients and no clinically significant QT prolongation was observed (see section 5.1).
повишени нива в кръвта на няколко чернодробни ензими, наречени: 
• increased blood levels of several liver enzymes called:
Чернодробни функционални тестове трябва да се правят преди започване на лечение и да се наблюдават периодично, според клиничните нужди. 
Liver function tests should be performed prior to treatment initiation and monitored periodically, as clinically indicated.
Пациентите трябва да бъдат информирани да не поглъщат контейнера със сушител, който се намира в бутилката. 
Patients should be advised not to swallow the desiccant canister found in the bottle.
По време на лечение трябва да се използва ефективна контрацепция. 
Effective contraception must be used during treatment.
Въпреки че плазмените експозиции на понатиниб се повишават до нива на стационарно състояние при непрекъснато приложение на дози, популационният фармакокинетичен анализ предвижда ограничено повишаване на видимия клирънс след перорално приложение в рамките на първите две седмици на непрекъснато приложение на дози, което не се счита за клинично значимо. 
Although plasma ponatinib exposures increased to steady-state levels with continuous dosing, a population pharmacokinetic analysis predicts a limited increase in apparent oral clearance within the first two weeks of continuous dosing, which is not considered clinically relevant.
In vitro проучвания показват, че понатиниб или не е субстрат, или е слаб субстрат както за P-gp, така и за протеина на резистентност към рак на гърдата BCRP. 
In vitro studies suggested that ponatinib is either not a substrate or is a weak substrate for both P-gp and breast cancer resistance protein BCRP.
В предклинични проучвания за мутагенеза 40 nM е концентрацията на понатиниб, определена като достатъчна за инхибиране на жизнеността на клетки, експресиращи всички тествани BCRABL мутантни форми с >50% (включително T315I) и за потискане на възникването на мутантни клонове. 
In preclinical mutagenesis studies, 40 nM was determined as the concentration of ponatinib sufficient to inhibit viability of cells expressing all tested BCR-ABL mutants by >50% (including T315I) and suppress the emergence of mutant clones.
Корекции на дозата до 30 mg веднъж дневно или 15 mg веднъж дневно са били позволени за контролиране на токсичността от лечението. 
Dose adjustments to 30 mg once daily or 15 mg once daily were allowed for the management of treatment toxicity.
рифабутин, рифампицин: лекарства за туберкулоза или определени други инфекции. 
• rifabutin, rifampicin: medicines to treat tuberculosis or certain other infections.
Миелосупресията е била в повечето случаи обратима и обикновено контролирана чрез временно спиране на Iclusig или намаляване на дозата (вж. точка 4.2). 
Myelosuppression was generally reversible and usually managed by withholding Iclusig temporarily or reducing the dose (see section 4.2).
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Iclusig при педиатрични пациенти от 1 година до 18 години с ХМЛ и Ph+ ОЛЛ (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията). 
The European Medicines Agency has deferred the obligation to submit the results of studies with Iclusig in paediatric patients from 1 year to less than 18 years in CML and Ph+ ALL (see section 4.2 for information on paediatric use).
Като цяло, най-честите нежелани реакции (≥20%) са били понижен брой тромбоцити, обрив, суха кожа и болка в корема. 
Overall, the most common adverse reactions (≥20%) were platelet count decreased, rash, dry skin, and abdominal pain.
Панкреатит и серумна липаза 
Pancreatitis and serum lipase
Понатиниб е мощен широкоспектърен инхибитор на BCR-ABL със структурни елементи, включително тройна връзка въглерод-въглерод, които позволяват свързване с висок афинитет към нативни BCR-ABL и мутантни форми на ABL киназата. 
Ponatinib is a potent pan BCR-ABL inhibitor with structural elements, including a carbon-carbon triplebond, that enable high affinity binding to native BCR-ABL and mutant forms of the ABL kinase.
Понатиниб се елиминира основно чрез фекалиите. 
Ponatinib is mainly eliminated via faeces.
Освен това фармакокинетичните-фармакодинамични модели не показват връзка експозиция-ефект, с изчислена средна промяна на QTcF 6,4 ms (горен доверителен интервал -0,9 ms) при Cmax за групата на 60 mg. 
In addition, the pharmacokinetic-pharmacodynamic models show no exposure-effect relationship, with an estimated QTcF mean change of -6.4 ms (upper confidence interval -0.9 ms) at Cmax for the 60 mg group.
Непременно приемайте Iclusig ежедневно за периода, за който Ви е предписано. 
Make sure you take Iclusig daily for as long as it is prescribed.
Първа проява: 
First occurrence:
Най-честите сериозни нежелани лекарствени реакции > 1% (честота на настъпващи по време на лечението) са били панкреатит (5,6%), пирексия (4,2%), болка в корема (4,0%), инфаркт на миокарда (3,6%), предсърдно мъждене (3,3%), анемия (3,3%), понижен брой тромбоцити (3,1%), фебрилна неутропения (2,9%), сърдечна недостатъчност (2,0%), увеличена липаза (1,8%), диспнея (1,6%), диария (1,6%), понижен брой неутрофили (1,3%), панцитопения (1,3%) и перикарден излив (1,3%). 
The most common serious adverse reactions >1% (treatment-emergent frequencies) were pancreatitis (5.6%), pyrexia (4.2%), abdominal pain (4.0%), myocardial infarction (3.6%), atrial fibrillation (3.3%), anaemia, (3.3%), platelet count decreased (3.1%), febrile neutropenia (2.9%), cardiac failure (2.0%), lipase increased (1.8%), dyspnea (1.6%), diarrhoea (1.6%), neutrophil count decreased (1.3%), pancytopenia (1.3%), and pericardial effusion (1.3%).
карбамазепин: лекарство за епилепсия, еуфорични/депресивни състояния и определени болкови състояния. 
• carbamazepine: a medicine to treat epilepsy, euphoric/depressive stages and certain pain conditions.
повишена тенденция за кървене или образуване на синини 
• increased tendency to bleed or bruise
Не са провеждани официални проучвания на понатиниб с противосъсирващи средства. 
Formal studies of ponatinib with anti-clotting medicinal products have not been conducted.
Препоръчва се внимателно клинично наблюдение, когато понатиниб се прилага с тези лекарствени продукти. 
Close clinical surveillance is recommended when ponatinib is administered with these medicinal products.
броят на белите кръвни клетки, наречни неутрофили, намалее. 
• the number of white blood cells called neutrophils is reduced.
дабигатран: лекарство за предотвратяване на образуването на кръвни съсиреци. 
• dabigatran: a medicine to prevent the formation of blood clots.
След единична и многократно приложена доза 45 mg Iclusig, терминалният елиминационен полуживот на понатиниб е 22 часа, а стационарно състояние обикновено се постига в рамките на 1 седмица непрекъснато приложение. 
Following single and multiple 45 mg doses of Iclusig, the terminal elimination half-life of ponatinib was 22 hours, and steady state conditions are typically achieved within 1 week of continuous dosing.
Постигнали MCyR 
Maintained MCyR
Рискът от съдови оклузивни събития вероятно е свързан с дозата (вж. точки 4.2 и 5.1). 
The risk of vascular occlusive events is likely to be dose-related (see sections 4.2 and 5.1).
Налични са предварителни данни от проучването фаза 2 за поддържането на отговор (MCyR и MMR) при всички пациенти с ХФ-ХМЛ, при които има намаляване на дозата по каквато и да било причина. 
Preliminary data from the phase 2 trial are available on the maintenance of response (MCyR and MMR) in all CP-CML patients who underwent dose reduction for any reason.
Бъбречната екскреция не е основен път на елиминиране на понатиниб, но възможността умерено или тежко бъбречно увреждане да повлияе на чернодробното елиминиране не е установена (вж. точка 4.2). 
Although renal excretion is not a major route of ponatinib elimination, the potential for moderate or severe renal impairment to affect hepatic elimination has not been determined (see section 4.2).
За вяка мутация на BCR-ABL, открита при повече от един пациент с ХФ-ХМЛ при включването, след лечение с Iclusig е постигнат MCyR. 
For every BCR-ABL mutation detected in more than one CP-CML patient at entry, a MCyR was achieved following treatment with Iclusig.
Едновременното приложение на Iclusig с мощен инхибитор на секрецията на стомашни киселини води до малко намаление на Cmax без намаление на AUC0-∞ на понатиниб. 
Co-administration of Iclusig with a potent inhibitor of gastric acid secretion resulted in a minor reduction in ponatinib Cmax without a reduction in AUC0-∞.
В сравнение със здрави доброволци с нормална чернодробна функция не са наблюдавани големи разлики във ФК на понатиниб при пациенти с различна степен на чернодробно увреждане. 
Compared to healthy volunteers with normal liver function, no major differences in ponatinib PK were observed in patients with varying degrees of hepatic impairment.
Жени в детеродна възраст, които се лекуват с Iclusig, не трябва да забременяват. 
Women of childbearing age being treated with Iclusig should avoid becoming pregnant.
• хронична миелоидна левкемия (ХМЛ): рак на кръвта, свързан с твърде много абнормни бели кръвни клетки в кръвта и костния мозък (където се образуват кръвните клетки). 
• chronic myeloid leukaemia (CML): a blood cancer involving too many abnormal white blood cells in the blood and the bone marrow (where blood cells are formed).
От пациентите с ХФ-ХМЛ, които не са имали открита мутация при включването, 46% (63/136) са постигнали McyR. 
Of the CP-CML patients with no mutation detected at entry, 46% (63/136) achieved a MCyR.
Прекратете приложението на Iclusig *IULN = горна граница на нормата за здравното заведение 
Discontinue Iclusig *IULN = institution upper limit of normal
Лечението с Iclusig трябва временно да се прекъсне, ако хипертонията не е с добър медикаментозен контрол. 
Iclusig treatment should be temporarily interrupted if hypertension is not medically controlled.
болка в гръдния кош, която не е свързана със сърцето 
• chest pain not in connection with the heart
Анемия (понижен Hgb) 
Anaemia (Hgb decreased)
Едновременно приложение на силни индуктори на CYP3A4, като карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и жълт кантарион с понатиниб трябва да се избягва и да се търсят алтернативи на индуктора на CYP3A4, освен ако ползата превишава възможния риск от намалена експозиция на понатиниб. 
Co administration of strong CYP3A4 inducers such as carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampicin, and St. John's Wort with ponatinib should be avoided, and alternatives to the CYP3A4 inducer should be sought, unless the benefit outweighs the possible risk of ponatinib underexposure.
Понатиниб инхибира активността на други клинично значими кинази със стойности на IC50 под 20 nM и е демонстрирал клетъчна активност срещу RET, FLT3 и KIT и членове на фамилиите кинази 
Ponatinib inhibits the activity of other clinically relevant kinases with IC50 values below 20 nM and has demonstrated cellular activity against RET, FLT3, and KIT and members of the FGFR, PDGFR, and VEGFR families of kinases.
Лечението е било прекъснато, събитията са отшумели и приложението на Iclusig е било възобновено с доза 45 mg веднъж дневно. 
Treatment was interrupted, the events resolved, and Iclusig was restarted at 45 mg, once daily.
• чернодробно или панкреатично заболяване или нарушена бъбречна функция. 
• a liver or pancreas disorder or reduced kidney function.
Лечението с Iclusig трябва да бъде предписана от лекар с опит в лечението на левкемията. 
Iclusig therapy should be prescribed by a doctor experienced in leukaemia treatment.
От пациентите с ХФ-ХМЛ, лекувани преди това с една, две или три предходни TKI, съответно 81% (13/16), 61% (65/105) и 46% (66/143) са постигнали MCyR при лечение с Iclusig. 
Of the CP-CML patients previously treated with one, two, or three prior TKIs, 81% (13/16), 61% (65/105), and 46% (66/143) achieved a MCyR while on Iclusig, respectively.
Понатиниб се метаболизира до неактивна карбоксилна киселина чрез естерази и/или амидази, и се метаболизира чрез CYP3A4 до N-десметилов метаболит, който е 4 пъти по-слабо активен от понатиниб. 
Ponatinib is metabolized to an inactive carboxylic acid by esterases and/or amidases, and metabolized by CYP3A4 to an N-desmethyl metabolite that is 4 times less active than ponatinib.
Ако сте пропуснали да приемете Iclusig 
If you forget to take Iclusig
При пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане, Cmax и AUC0-∞ на понатиниб са били по-ниски и плазменият полуживот на елиминиране на понатиниб е бил по-дълъг при пациенти с леко, умерено или тежко чернодробно увреждане, но не клинично значимо различен от този при здрави доброволци с нормална чернодробна функция. 
In patients with moderate or severe hepatic impairment, ponatinib Cmax and AUC0-∞ were lower and ponatinib plasma elimination half-life was longer in patients with mild, moderate, and severe hepatic impairment but not clinically significantly different than in healthy volunteers with normal hepatic function.
Избягвайте продукти от грейпфрут, като сок от грейпфрут. 
Iclusig with food and drink Avoid grapefruit products such as grapefruit juice.
За всички пациенти в проучването фаза 2, връзката интензитет на дозата-безопасност е показало, че има значително увеличаване на нежеланите събития степен ≥ 3 (сърдечна недостатъчност, артериална тромбоза, хипертония, тромбоцитопения, панкреатит, неутропения, обрив, повишение на АЛАТ, повишение на АСАТ, повишение на липазата, миелосупресия) в дозовия диапазон от 15 до 45 mg веднъж дневно. 
For all patients in the phase 2 trial, the dose intensity-safety relationship indicated that there are significant increases in grade ≥ 3 adverse events (cardiac failure, arterial thrombosis, hypertension, thrombocytopenia, pancreatitis, neutropenia, rash, ALT increase, AST increase, lipase increase, myelosuppression) over the dose range of 15 to 45 mg once-daily.
Полът, расата и телесното тегло не са прогностични за обясняване на интериндивидуалната вариабилност на фармакокинетиката на понатиниб. 
Gender, race and body weight were not predictive in explaining ponatinib pharmacokinetic intersubject variability.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа Изхвърляне: 
6.6 Special precautions for disposal and other handling Disposal:
Многократно прилагани дози от 90 mg дневно за 12 дни при един пациент са довели до пневмония, системен възпалителен отговор, предсърдно мъждене и асимптоматичен умерен перикарден излив. 
Multiple doses of 90 mg per day for 12 days in a patient resulted in pneumonia, systemic inflammatory response, atrial fibrillation, and asymptomatic, moderate pericardial effusion.
Leatherhead, Surrey KT22 9AD, Обединено кралство 
Surrey KT22 9AD, United Kingdom
Понатиниб инхибира тирозин киназната активност на ABL и T315I мутантни ABL със стойности на IC50 съответно 0,4 и 2,0 nM. 
Ponatinib inhibits the tyrosine kinase activity of ABL and T315I mutant ABL with IC50 values of 0.4 and 2.0 nM, respectively.
б CHR: WBC ≤ ULN на здравното заведение, ANC ≥1000/mm3, тромбоцити ≥100 000/mm3, липса на бласти или промиелоцити в периферната кръв, бласти в костния мозък ≤5%, <5% миелоцити плюс метамиелоцити в периферната кръв, базофили <5% в периферната кръв, без екстрамедуларно засягане (включително липса на хепатомегалия или спленомегалия). 
b CHR: WBC ≤ institutional ULN, ANC ≥1000/mm3, platelets ≥100,000/mm3, no blasts or promyelocytes in peripheral blood, bone marrow blasts ≤5%, <5% myelocytes plus metamyelocytes in peripheral blood, basophils <5% in peripheral blood, No extramedullary involvement (including no hepatomegaly or splenomegaly).
нощни изпотявания, повишено потене 
• night sweats, increased sweating
Преценката на съотношението полза/риск трябва да ръководи решението за подновяване на терапията с Iclusig (вж. точки 4.4 и 4.8) след овладяване на събитието. 
A benefit-risk consideration should guide a decision to restart Iclusig therapy (see sections 4.4 and 4.8) after the event is resolved.
Как изглежда Iclusig и какво съдържа опаковката 
What Iclusig looks like and contents of the pack
Непромененият понатиниб представлява съответно 24% и <1% от приложената доза във фекалиите и урината, а остатъкът от дозата са неговите метаболити. 
Unchanged ponatinib accounted for 24% and <1% of the administered dose in faeces and urine, respectively, with the remainder of the dose comprising metabolites.
Промените на дозата при неутропения (ANC* < 1,0 x 109/l) и тромбоцитопения (тромбоцити < 50 x 109/l), които не са свързани с левкемия, са обобщени в Таблица 1. 
Dose modifications for neutropenia (ANC* < 1.0 x 109/L) and thrombocytopenia (platelet < 50 x 109/L) that are unrelated to leukaemia are summarized in Table 1.
Обмислете прекратяване на приложението на понатиниб при пациенти, които развиват сериозна сърдечна недостатъчност (вж. точки 4.2 и 4.8). 
Consider discontinuation of ponatinib in patients who develop serious heart failure (see sections 4.2 and 4.8).
Понатиниб в дози 3, 10 и 30 mg/kg е довел до повишаване на отделянето на урина и екскрецията на електролити и е причинил намалено изпразване на стомаха във фармакологични проучвания за безопасност при плъхове. 
Ponatinib at doses of 3, 10, and 30 mg/kg produced increases in urine output and electrolyte excretions and caused a decrease in gastric emptying in safety pharmacology studies in rats.
Може да се наложи прекъсване на приема или намаляване на дозата. 
Dose interruption or reduction may be required.
След прием на храна с високо и ниско съдържание на мазнини, плазмените експозиции на понатиниб (Cmax и AUC) не са различни от тази при прием на гладно. 
Following either a high-fat and low-fat meal, plasma ponatinib exposures (Cmax and AUC) were not different versus fasting conditions.
Не е установен ефектът на Iclusig върху фертилитета при мъже и жени. 
Fertility The effect of Iclusig on male and female fertility is unknown.
мини инсулт, мозъчен инфаркт 
• mini stroke, cerebral infarction
Неутропения (понижен ANC) 
Neutropenia (ANC decreased)
От 43 пациенти с ХФХМЛ, 31 пациенти с ХФ-ХМЛ са постигнали MCyR с медиана на продължителност на проследяване 25,3 месеца (диапазон: 1,7 до 38,4 месеца). 
Of 43 CP-CML patients, 31 CP-CML patients achieved a MCyR with a median duration of follow-up of 25.3 months (range: 1.7 to 38.4 months).
• увреждане на черния дроб, жълтеница (симптомите включват: пожълтяване на кожата и очите) 
• liver damage, jaundice (symptoms include: yellowing of the skin and eyes)
В таблица 10 са показани тези данни за пациенти, които са постигнали MCyR и MMR при 45 mg; подобни данни са налични за пациенти, които са постигнали MCyR и MMR 
Table 10 shows these data for patients who achieved MCyR and MMR at 45 mg; similar data are available for patients who achieved MCyR and MMR at 30 mg.
Бутилките с Iclusig 45 mg съдържат 30 или 90 филмирани таблетки. 
Bottles of Iclusig 45 mg contain either 30 or 90 film-coated tablets.
In vitro проучвания показват, че клинични лекарствени взаимодействия е малко вероятно да се получат в резултат на понатиниб-медиирано инхибиране на метаболизма на субстрати на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A или CYP2D6. 
In vitro studies indicate that clinical medicinal product interactions are unlikely to occur as a result of ponatinib-mediated inhibition of the metabolism of substrates for CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A or CYP2D6.
Средно геометричните (CV%) Cmax и AUC(0-τ) стойности за експозицията, постигнати за понатиниб 45 mg дневно при стационарно състояние, са съответно 77 ng/ml (50%) и 1 296 ng•час/ml (48%). 
The geometric mean (CV%) Cmax and AUC(0-τ) exposures achieved for ponatinib 45 mg daily at steady state were 77 ng/mL (50%) and 1296 ng•hr/mL (48%), respectively.
• дигоксин: лекарство за сърдечна слабост. 
• digoxin: a medicine to treat heart weakness.
При всички пациенти е прилаган 45 mg Iclusig веднъж дневно с възможност за намаляване на дозата и прекъсване на приложението, последвано от възобновяване и ново повишаване на дозата. 
All patients were administered 45 mg of Iclusig once-daily with the possibility of dose de-escalations and dose interruptions followed by dose resumption and re-escalation.
Как да съхранявате Iclusig 
How to store Iclusig
история за образуване на кръвни съсиреци в кръвоносните Ви съдове 
• a history of blood clots in your blood vessels
затруднения в дишането 
• breathing difficulties
Степен на хематологичен отговор 
Haematological Response Rate
Прекъснете приложението на Iclusig при серизен или тежък кръвоизлив и оценете състоянието. 
Interrupt Iclusig for serious or severe haemorrhage and evaluate.
правастатин, розувастатин: лекарства за намаляване на повишени нива на холестерол. 
• pravastatin, rosuvastatin: medicines to lower elevated cholesterol levels.
В проучването фаза 2, 87 пациенти с ХФ-ХМЛ са постигнали MCyR при доза 45 mg, 45 пациенти с ХФ-ХМЛ са постигнали MCyR след намаляване на дозата до 30 mg, най-вече поради нежелани събития. 
In the phase 2 trial, 87 CP-CML patients achieved MCyR at a dose of 45 mg, 45 CP-CML patients achieved MCyR after a dose reduction to 30 mg, mostly for adverse events.
повишено ниво на билирубин в кръвта - жълтото вещество, получаващо се от разпада на кръвния пигмент 
• increased blood level of bilirubin - the yellow breakdown substance of the blood pigment
Като цяло, артериални и венозни оклузивни нежелани реакции са възникнали при 23% от пациентите, лекувани с Iclusig от проучването фаза 2, с възникнали при 18% от пациентите сериозни нежелани реакции. 
Overall arterial and venous occlusive adverse reactions have occurred in 23% of Iclusig-treated patients from the phase 2 trial, with serious adverse reactions occurring in 18% of patients.