natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Вторичните крайни точки включват продължителност на отговора (DOR), интракраниалната продължителност на отговора (ICDOR), време до отговор на тумора (TTR) и преживяемост без прогресия (PFS). 
Secondary endpoints included duration of response (DOR), IC-DOR, time-to-tumour response (TTR), and progression-free survival (PFS).
Лорлатиниб трябва да бъде спрян и/или окончателно прекратен въз основа на тежестта (вж. точка 4.2). 
Lorlatinib should be withheld and/or permanently discontinued based on severity (see section 4.2).
Фертилитет и бременност 
Fertility and pregnancy
Медианата на времето до поява на когнитивни ефекти, ефекти върху настроението и говора е съответно 92, 44 и 42 дни. 
Median time to onset for cognitive, mood and speech effects was 92, 44 and 42 days, respectively.
Плазменият полуживот на лорлатиниб след единична доза 100 mg е 23,6 часа. 
The plasma half-life of lorlatinib after a single 100 mg dose was 23.6 hours.
06 май 2019 
Date of first authorisation: 6 May 2019
При животни се наблюдават и промени в кръвното налягане и сърдечната честота, QRS комплекса и PR интервала след остро прилагане (приблизително 2,6 пъти клиничната експозиция при хора при 100 mg след единична доза на базата на Cmax). 
Changes in blood pressure and heart rate, and QRS complex and PR interval were also observed in animals after acute dosing (approximately 2.6 times the human clinical exposure at 100 mg after a single dose based on Cmax).
Параметър за ефикасност 
Efficacy parameter
Нежеланите реакции, свързани с ЦНС, са главно когнитивни ефекти (28,8%), ефекти върху настроението (22,7%) и ефекти върху говора (9,8%) и по принцип са леки, преходни и спонтанно обратими при отлагане и/или намаление на дозата (вж. точки 4.2 и 4.4). 
CNS adverse reactions were primarily cognitive effects (28.8%), mood effects (22.7%), and speech effects (9.8%), and were generally mild, transient, and reversible spontaneously upon dose delay and/or dose reduction (see sections 4.2 and 4.4).
Кърменето трябва да се прекрати по време на лечението с лорлатиниб и за период от 7 дни след последната доза. 
Breast-feeding should be discontinued during treatment with lorlatinib and for 7 days after the final dose.
Окончателно прекратяване на лечението, свързано с нежелани реакции, се наблюдава при 3,1% от пациентите, получаващи лорлатиниб. 
Permanent treatment discontinuation associated with adverse reactions occurred in 3.1% of patients receiving lorlatinib.
За два от тези ALK мутанта - G1202R и I1171T, е известно, че водят до резистентност към алектиниб, бригатиниб, церитиниб и кризотиниб. 
Two of these ALK mutants, G1202R and I1171T, are known to confer resistance to alectinib, brigatinib, ceritinib, and crizotinib.
Ако не е поставен пейсмейкър, възобновете приема на лорлатиниб при първо намалено дозово ниво, само след като симптомите отзвучат и PR интервалът стане по-малък от 200 msec. 
If no pacemaker placed, resume lorlatinib at 1 reduced dose level only when symptoms resolve and PR interval is less than 200 msec.
Употребата на лорлатиниб се свързва с повишения на серумния холестерол и триглицеридите (вж. точка 4.8). 
The use of lorlatinib has been associated with increases in serum cholesterol and triglycerides (see section 4.8).
Мозъчни метастази са налични на изходното ниво при 67% от пациентите. 
Brain metastases were present at baseline in 67% of patients.
Медианата на продължителността на когнитивните ефекти, ефектите върху настроението и говора е съответно 224, 83 и 106 дни. 
Median duration of cognitive, mood and speech effects was 224, 83 and 106 days, respectively.
Най-често съобщаваните нежелани реакции са хиперхолестеролемия (84,4%), хипертриглицеридемия (67,1%), оток (54,6%), периферна невропатия (47,8%), когнитивни ефекти (28,8%), умора (28,1%), повишаване на теглото (26,4%) и ефекти върху настроението 
The most frequently reported adverse reactions were hypercholesterolaemia (84.4%), hypertriglyceridaemia (67.1%), oedema (54.6%), peripheral neuropathy (47.8%), cognitive effects (28.8%), fatigue (28.1%), weight increased (26.4%) and mood effects (22.7%).
Лорлатиниб показва подчертана антитуморна активност при мишки с туморни ксенографти, които експресират ехинодерм микротубул-асоцииран протеин-подобен 4 (echinoderm microtubule-associated protein-like 4, EML4) фузии с ALK вариант 1 (v1), включително ALK мутациите L1196M, G1269A, G1202R и I1171T. 
Lorlatinib demonstrated marked antitumour activity in mice bearing tumour xenografts that express echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4) fusions with ALK variant 1 (v1), including ALK mutations L1196M, G1269A, G1202R, and I1171T.
Средногеометричният (% CV) перорален клирънс е 17,7 (39) l/h. 
The geometric mean (% CV) oral clearance was 17.7 (39) L/h.
В стационарно състояние системната експозиция (AUC24 и Cmax) се повишава по-малко от пропорционално в рамките на дозовия диапазон от 10 до 200 mg. 
At steady-state, the systemic exposure (AUC24 and Cmax) increased less than proportionally over the 10 to 200 mg dose range.
Степен 2: умерена 
Grade 2: Moderate
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори, ATC код: L01XE44 
Pharmacotherapeutic group: anti-neoplastic agents, protein kinase inhibitors, ATC code: L01XE44
Тъй като лорлатиниб се метаболизира в черния дроб, чернодробното увреждане вероятно ще повиши плазмените концентрации на лорлатиниб. 
As lorlatinib is metabolised in the liver, hepatic impairment is likely to increase lorlatinib plasma concentrations.
Ако Вашият партньор получава лечение с Lorviqua, той трябва да използва презерватив по време на лечението и поне 14 седмици след завършване на лечението. 
• If your male partner is being treated with Lorviqua, he must use a condom during treatment and for at least 14 weeks after completing therapy.
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да избягват забременяване, докато получават лорлатиниб. 
Women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant while receiving lorlatinib.
Как да съхранявате Lorviqua 6. 
How to store Lorviqua 6.
Обмислете да не се променя дозата или да се намали до първо намалено дозово ниво, в зависимост от клиничните показания. 
Consider no dose modification or reduce by 1 dose level, as clinically indicated.
Приемът на лорлатиниб трябва да се прекрати окончателно, ако пациентът не може да понесе доза от 50 mg, приемана перорално веднъж дневно. 
Lorlatinib should be permanently discontinued if the patient is unable to tolerate the 50 mg dose taken orally once daily.
Серумният холестерол и триглицеридите трябва да се мониторират преди започване на лечение с лорлатиниб, 2, 4 и 8 седмици след започване на лечение с лорлатиниб и редовно след това. 
Serum cholesterol and triglycerides should be monitored before initiation of lorlatinib; 2, 4 and 8 weeks after initiating lorlatinib; and regularly thereafter.
Информирайте Вашия лекар незабавно, ако се чувствате поизморени от обичайното, кожата и бялата част на очите Ви станат жълти, урината Ви стане тъмна или кафява (с цвят на чай), имате гадене, повръщане или намален апетит, болка в дясната част на стомаха, сърбеж или получавате синини по-лесно, отколкото обичайно. 
Tell your doctor right away if you feel more tired than usual, your skin and whites of your eyes turn yellow, your urine turns dark or brown (tea colour), you have nausea, vomiting, or decreased appetite, you have pain on the right side of your stomach, you have itching, or if you bruise more easily than usual.
Преживяемост без прогресия Медиана, месеци (95% CI) 
Progression-free survival Median, months (95% CI)
След перорално приложение на таблетки лорлатиниб средната абсолютна бионаличност е 80,8% (90% CI: 75,7, 86,2) в сравнение с интравенозно приложение. 
After oral administration of lorlatinib tablets, the mean absolute bioavailability is 80.8% (90% CI: 75.7, 86.2) compared to intravenous administration.
Ако съществува вероятност да заченете дете, докато приемате това лекарство, трябва да използвате презерватив по време на лечението и поне 14 седмици след завършване на лечението. 
If there is any possibility that you may father a child while taking this medicine, you must use a condom during treatment, and for at least 14 weeks after completing therapy.
При 100 mg веднъж дневно средногеометричната (% коефициент на вариация [CV]) пикова плазмена концентрация е 577 (42) ng/ml, а AUC24 е 5 650 (39) ng h/ml при пациенти с рак. 
At 100 mg once daily, the geometric mean (% coefficient of variation [CV]) peak plasma concentration was 577 (42) ng/mL and the AUC24 was 5,650 (39) ng·h/mL in patients with cancer.
По-малко от 1% от приложената доза се открива като непроменен лорлатиниб в урината. 
Less than 1% of the administered dose is detected as unchanged lorlatinib in urine.
филмово покритие: хипромелоза, лактоза монохидрат, макрогол, триацетин, титанов диоксид (E171), железен оксид, черен (E172) и железен оксид, червен (E172). 
Film-coating: Hypromellose, lactose monohydrate, macrogol, triacetin, titanium dioxide (E171), iron oxide black (E172), and iron oxide red (E172).
Всяка опаковка съдържа 30 филмирани таблетки в 3 блистера 
Each pack contains 30 film-coated tablets in 3 blisters.
ORR за пациентите от азиатски произход е 49,1% (95% CI: 35,1, 63,2) и 31,5% при пациентите от неазиатски произход (95% CI: 21,1, 43,4). 
The ORR for Asians was 49.1% (95% CI: 35.1, 63.2) and 31.5% for non-Asians (95% CI: 21.1, 43.4).
Lorviqua може да Ви бъде предписан, ако - преди това сте били лекувани с лекарство, наречено алектиниб или церитиниб, които са инхибитори на ALK; или 
Lorviqua can be prescribed to you if - you have been previously treated with a medicine called alectinib or ceritinib, which are ALK
Препоръчителната доза е една таблетка 100 mg, приемана през устата веднъж дневно. 
- The recommended dose is one tablet of 100 mg taken by mouth once daily.
Приложението на лорлатиниб с храна с високо съдържание на мазнини и калории води до 5% по-висока експозиция в сравнение със състояние на гладно. 
Administration of lorlatinib with a high fat, high calorie meal resulted in 5% higher exposure compared to fasted conditions.
Всички находки в таргетните органи, с изключение на хиперплазия на чернодробния жлъчен канал, са частично до напълно обратими. 
All target organ findings with the exception of hepatic bile duct hyperplasia were partially to fully reversible.
Какво представлява Lorviqua и за какво се използва 2. 
What Lorviqua is and what it is used for 2.
Незабавно информирайте Вашия лекар за промени в сърдечната честота (ускоряване или забавяне), прималяване, припадък, замаяност или недостиг на въздух. 
Tell your doctor right away about changes in your heart beat (fast or slow), light-headedness, fainting, dizziness or shortness of breath.
От тях леки или умерени нежелани реакции на хиперхолестеролемия или хипертриглицеридемия се наблюдават при съответно 67,8% и 50,5% от пациентите (вж. точка 4.4). 
Of those, mild or moderate adverse reactions of hypercholesterolaemia or hypertriglyceridaemia occurred in 67.8% and 50.5% of patients, respectively (see section 4.4).
Медианата на продължителността на хиперхолестеролемия и хипертриглицеридемия е съответно 381 и 405 дни. 
The median duration of hypercholesterolaemia and hypertriglyceridaemia was 381 and 405 days, respectively.
EU/1/19/1355/001 (120 филмирани таблетки) EU/1/19/1355/003 (90 филмирани таблетки) 
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) EU/1/19/1355/001 (120 film-coated tablets) EU/1/19/1355/003 (90 film-coated tablets)
В плазмата метаболит на лорлатиниб, с остатък на бензоена киселина, получен при оксидативно разцепване на амидните и ароматните етерни връзки на лорлатиниб, се наблюдава като основен метаболит, представляващ 21% от радиоактивното вещество в циркулацията. 
In plasma, a benzoic acid metabolite of lorlatinib resulting from the oxidative cleavage of the amide and aromatic ether bonds of lorlatinib was observed as a major metabolite, accounting for 21% of the circulating radioactivity.
Лорлатиниб може да предизвика увреждане на плода, когато се прилага на бременна жена. 
Lorlatinib may cause foetal harm when administered to a pregnant woman.
В общата популация за ефикасност от 139 пациенти 56 пациенти имат потвърден чрез ICR обективен отговор с медиана на TTR 1,4 месеца (диапазон: 
In the overall efficacy population of 139 patients, 56 patients had a confirmed objective response by ICR with a median TTR of 1.4 months (range: 1.2 to 16.6 months).
Ако едновременната употреба на мощен CYP3A4/5 инхибитор бъде прекратена, приемът на лорлатиниб трябва да продължи с дозата, използвана преди започване на мощния CYP3A4/5 инхибитор след период на очистване от 3 до 5 полуживота на мощния CYP3A4/5 инхибитор. 
If concurrent use of the strong CYP3A4/5 inhibitor is discontinued, lorlatinib should be resumed at the dose used prior to the initiation of the strong CYP3A4/5 inhibitor and after a washout period of 3 to 5 half-lives of the strong CYP3A4/5 inhibitor.
Съкращения: ALK = киназа на анапластичeн лимфом; CI = доверителен интервал; ICR = независим централен преглед; N/n = брой на пациентите; NR = не е достигната; TKI = тирозинкиназен инхибитор. 
Abbreviations: ALK=anaplastic lymphoma kinase; CI=confidence interval; ICR=Independent Central Review; N/n=number of patients; NR=not reached; TKI= tyrosine kinase inhibitor.
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка от 25 mg или 100 mg. 
This medicinal product contains less than 1 mmol sodium (23 mg) per 25 mg or 100 mg tablet.
Чести (могат да засегнат до 1 на 10 човека) - халюцинации (виждане или чуване на неща, които не съществуват) 
- hallucinations (seeing or hearing things that are not there)
Продължете приема на лорлатиниб при същата доза без прекъсване. 
Continue lorlatinib at the same dose without interruption.
Всяка опаковка съдържа 90 филмирани таблетки в 9 блистера или 120 филмирани таблетки в 12 блистера. 
Each pack contains 90 film-coated tablets in 9 blisters or 120 film-coated tablets in 12 blisters.
В таблица 2 са представени нежеланите реакции, наблюдавани при 295 възрастни пациенти с авансирал NSCLC, лекувани с лорлатиниб 100 mg веднъж дневно, от проучване A. 
Table 2 presents adverse reactions occurring in 295 adult patients treated with lorlatinib 100 mg once daily with advanced NSCLC from Study A.
IC ORR е 54,5% при пациентите от азиатски произход (95% CI: 32,2, 75,6) и 46,4% при пациентите от неазиатски произход (95% CI: 27,5, 66,1). 
The IC ORR was 54.5% for Asians (95% CI: 32.2, 75.6) and 46.4% for non-Asians (95% CI: 27.5, 66.1).
При пациентите със сърдечни рискови фактори и тези със заболявания, които могат да окажат влияние върху LVEF, трябва да се обмисли сърдечно мониториране, включително оценка на LVEF на изходното ниво и по време на лечението. 
In patients with cardiac risk factors and those with conditions that can affect LVEF, cardiac monitoring, including LVEF assessment at baseline and during treatment, should be considered.
В простатата се наблюдава минимална до лека атрофия на жлезата при кучета, при доза, еквивалентна на клиничната експозиция при хора при препоръчителната доза). 
In the prostate, minimal to mild glandular atrophy was observed in dogs at dose equivalent to human clinical exposure at the recommended posology).
При хора лорлатиниб претърпява оксидиране и глюкурониране като основни метаболитни пътища. 
In humans, lorlatinib undergoes oxidation and glucuronidation as the primary metabolic pathways.
Трябва да се обръща особено внимание при шофиране или работа с машини, тъй като пациентите може да получат ефекти върху ЦНС (вж. точка 4.8). 
Caution should be exercised when driving or operating machines as patients may experience CNS effects (see section 4.8).
Препоръчителни промени на дозата на лорлатиниб при нежелани реакции Нежелана реакция 
Recommended lorlatinib dose modifications for adverse reactions Adverse reactiona
При пациентите, които развият удължаване на PR интервала, може да е необходима промяна на дозата (вж. точка 4.2). 
For those patients who develop PR prolongation, dose modification may be required (see section 4.2).
С цел допълнително потвърждаване на ефикасността и безопасността на лорлатиниб при лечение на пациенти с ALK-положителен недребноклетъчен карцином на белия дроб, ПРУ трябва да предостави доклада от клинично изпитване фаза III CROWN (1006), сравняващо лорлатиниб спрямо кризотиниб за лечение от първа линия на авансирал ALK-положителен недребноклетъчен карцином на белия дроб. 
In order to further confirm the efficacy and safety of lorlatinib in the treatment of patients with ALK-positive NSCLC, the MAH should submit the clinical study report of the phase III study CROWN (1006) comparing lorlatinib versus crizotinib for the first-line treatment of advanced ALK-positive NSCLC.
Найчестият ефект върху настроението от каквато и да е степен е раздразнителност (6,1%), което е и най-честата реакция степен 3 или 4 (1,0%). 
The most common mood effect of any grade was irritability (6.1%), which was also the most common Grade 3 or 4 reaction (1.0%).
При всеки пациент, при който се наблюдава влошаване на дихателните симптоми, показателни за ИББ/пневмонит (напр. диспнея, кашлица и треска), трябва да се направи своевременна оценка за ИББ/пневмонит. 
Any patient who presents with worsening of respiratory symptoms indicative of ILD/pneumonitis (e.g. dyspnoea, cough and fever) should be promptly evaluated for ILD/pneumonitis.
Освен това ефектът на единична перорална доза лорлатиниб (50 mg, 75 mg и 100 mg) със или без 200 mg итраконазол веднъж дневно е оценен при кръстосано проучване при 16 здрави доброволци. 
In addition, the effect of a single oral dose of lorlatinib (50 mg, 75 mg, and 100 mg) with and without 200 mg once daily itraconazole was evaluated in a 2-way crossover study in 16 healthy volunteers.
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с нормална бъбречна функция и леко до умерено бъбречно увреждане (CLcr: ≥ 30 ml/min) въз основа на популационен фармакокинетичен анализ. 
No dose adjustment is needed for patients with normal renal function and mild or moderate (CLcr: ≥ 30mL/min) renal impairment based on a population pharmacokinetic analysis.
Какво трябва да знаете, преди да приемете Lorviqua 3. 
What you need to know before you take Lorviqua 3.
Трябва да се обмисли алтернативен едновременен лекарствен продукт с по-малък потенциал за инхибиране на CYP3A4/5. 
An alternative concomitant medicinal product with less potential to inhibit CYP3A4/5 should be considered.
По време на лечението с лорлатиниб и поне 14 седмици след последната доза пациентите от мъжки пол, които имат партньорки с детероден потенциал, трябва да използват ефективна контрацепция, включително презерватив, а мъжете с бременни партньорки трябва да използват презервативи. 
During treatment with lorlatinib and for at least 14 weeks after the final dose, male patients with female partners of childbearing potential must use effective contraception, including a condom, and male patients with pregnant partners must use condoms.
В неклинични проучвания лорлатиниб инхибира каталитичната активност на немутирала ALK и клинично значими ALK мутантни кинази в рекомбинантни ензимно- и клетъчнобазирани тестове. 
In non-clinical studies, lorlatinib inhibited catalytic activities of non-mutated ALK and clinically relevant ALK mutant kinases in recombinant enzyme and cell-based assays.
Едновременното приложение на лорлатиниб със CYP2B6 субстрати (напр. бупропион, ефавиренц) може да доведе до понижени плазмени концентрации на CYP2B6 субстрата. 
Concomitant administration of lorlatinib with CYP2B6 substrates (e.g. bupropion, efavirenz) may result in reduced plasma concentrations of the CYP2B6 substrate.
- Поглъщайте таблетките цели и не ги разтрошавайте, не ги дъвчете и не ги разтваряйте. 
- Swallow the tablets whole and do not crush, chew or dissolve the tablets.
Лорлатиниб не трябва да се прилага в периода на кърмене. 
Lorlatinib should not be used during breast-feeding.
Прекратете окончателно лорлатиниб, ако ИББ/пневмонит се появи отново или не отзвучи 6 седмици след спиране на лорлатиниб и лечение със стероиди. 
Permanently discontinue lorlatinib if ILD/pneumonitis recurs or fails to recover after 6 weeks of lorlatinib hold and steroid treatment.
При единична доза системната експозиция на лорлатиниб (AUCinf и Cmax) се повишава по зависим от дозата начин в рамките на дозов диапазон от 10 до 200 mg. 
At single dose, lorlatinib systemic exposure (AUCinf and Cmax) increased in a dose-related manner over the 10 to 200 mg dose range.
В проучване, проведено при здрави доброволци, едновременната употреба на лорлатиниб и рифампин, мощен CYP3A4/5 индуктор, се свързва с повишение на аланин аминотрансферазата (ALT) и аспартат аминотрансферазата (AST) без повишение на общия билирубин и алкална фосфатаза (вж. точка 4.5). 
In a study conducted in healthy volunteers, the concomitant use of lorlatinib and rifampin, a strong CYP3A4/5 inducer, was associated with increases of alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) with no increase of total bilirubin and alkaline phosphatase (see section 4.5).
Въз основа на неклиничните находки по отношение на безопасността, фертилитетът при мъжете може да се компрометира от лечението с лорлатиниб (вж. точка 5.3). 
Based on non-clinical safety findings, male fertility may be compromised during treatment with lorlatinib (see section 5.3).
Най-честият когнитивен ефект от каквато и да е степен е нарушение на паметта (11,5%), а най-честите реакции степен 3 или 4 са когнитивен ефект и състояние на обърканост (0,7% всяка). 
The most common cognitive effect of any grade was memory impairment (11.5%), and the most common Grade 3 or 4 reactions were cognitive effect and confusional state (0.7% each).
In vitro лорлатиниб има нисък потенциал да предизвиква лекарствени взаимодействия чрез индукция на CYP1A2. 
In vitro, lorlatinib has a low potential to cause drug-drug interactions by induction of CYP1A2.
Съдържание на опаковката и допълнителна информация Какво съдържа Lorviqua - Активното вещество е лорлатиниб. 
What Lorviqua contains - The active substance is lorlatinib.
Общо 139 пациенти с ALK-положителен авансирал NSCLC след лечение с поне един ALK TKI от второ поколение, са включени във фаза 2 на проучването. 
A total of 139 patients with ALK-positive advanced NSCLC after treatment with at least one second-generation ALK TKI were enrolled in the Phase 2 portion of the study.
Пиковите концентрации на лорлатиниб в плазмата се достигат бързо с медиана на Tmax 1,2 часа след единична доза от 100 mg и 2,0 часа след моногократни дози от 100 mg веднъж дневно. 
Peak lorlatinib concentrations in plasma are rapidly reached with the median Tmax of 1.2 hours following a single 100 mg dose and 2.0 hours following multiple dosing of 100 mg once daily.
Категория по честота 
Frequency category All Grades
Удължаване на PR интервала/атриовентрикуларен (AV) блок 
Lorlatinib dosing PR interval prolongation/Atrioventricular (AV) block
По време на лечението с лорлатиниб и поне 14 седмици след последната доза, пациентите от мъжки пол, които имат партньорки с детероден потенциал, трябва да използват ефективна контрацепция, включително презерватив, а мъжете с бременни партньорки трябва да използват презервативи (вж. точка 4.6). 
During treatment with lorlatinib and for at least 14 weeks after the final dose, male patients with female partners of childbearing potential must use effective contraception, including a condom, and male patients with pregnant partners must use condoms (see section 4.6).
- проблеми с настроението или паметта, като промени в настроението (включително депресия, еуфория и чести промени на настроението), раздразнителност, агресия, възбуда, тревожност или личностни промени и епизоди на обърканост. 
- mood or memory problems, such as change in your mood (including depression, euphoria and mood swings), irritability, aggression, agitation, anxiety or a change in your personality and episodes of confusion.
Степен 3: тежка 
Grade 3: Severe
Lorviqua 25 mg се предлага в блистери по 10 таблетки, в опаковки, съдържащи 90 таблетки (9 блистера) или 120 таблетки (12 блистера). 
Lorviqua 25 mg is provided in blisters of 10 tablets, which are available in packs containing 90 tablets (9 blisters) or 120 tablets (12 blisters).