natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Предписаната доза Votubia диспергиращи се таблетки трябва да се постави в малка стъклена чашка (максимална големина 100 ml), съдържаща приблизително 25 ml вода. 
The prescribed dose of Votubia dispersible tablets should be placed in a small glass (maximum size 100 ml) containing approximately 25 ml of water.
Какво трябва да знаете, преди да приемете Votubia 
What you need to know before you take Votubia
Препоръчва се проследяване на бъбречната функция (вж. точка 4.4). 
Monitoring of renal function is recommended (see section 4.4).
Смята се, че тази доза Votubia коригира AUC в диапазона, наблюдаван без прилагането на индуктор. 
This dose of Votubia is predicted to adjust the AUC to the range observed without inducers.
Смесете лекарството като бавно завъртите спринцовката надолу и обратно нагоре пет пъти, непосредствено преди да примете дозата. 
Mix the medicine by slowly turning the oral syringe upside down and back again five times just before using the dose.
То ще изглежда като мътна течност (позната като перорална суспензия). 
This will look like a cloudy liquid (known as an oral suspension).
След приключване на основната фаза, пациентите е можело да бъдат включени в продължение на проучването, при което на всеки 6 месеца е била правена оценка на обема на СЕГА. 
After the core treatment phase, patients could be enrolled into an extension phase where SEGA volume was assessed every 6 months.
Сред пациентите, лекувани с еверолимус по време на проучването, не се съобщава за случаи на нефректомия, свързана с ангиомиолипома и се съобщава само за един случай на бъбречна емболизация. 
Among patients treated with everolimus during the study, no cases of angiomyolipoma-related nephrectomy and only one case of renal embolisation were reported.
Използвайте само вода (годна за пиене течаща вода или негазирана бутилирана вода), за да приготвите суспензията. 
Only use water (drinkable tap water or non-sparkling bottled water) to prepare the oral suspension.
Промените в обема на СЕГА по време на основната 6-месечна фаза на проучването са оценени чрез независимо централно радиологично изследване и са били първична крайна точка за ефикасност. 
Change in SEGA volume during the core 6-month treatment phase, as assessed via an independent central radiology review, was the primary efficacy endpoint.
Въпреки това, не се очаква клинично значим ефект върху експозицията на прилаганите CYP3A4 субстрати със системно действие (вж. точка 4.4). 
However, a clinically relevant effect on the exposure of systemically administered CYP3A4 substrates is not expected (see section 4.4).
На базата на резултатите от двете проучвания се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4). 
Based on the results of the two studies, dose adjustment is recommended for patients with hepatic impairment (see sections 4.2 and 4.4).
Изходното лекарствено вещество не се установява в урината или фецеса. 
The parent substance was not detected in urine or faeces.
След прилагане на еднократна доза радиоактивно белязан еверолимус заедно с циклоспорин, 80% от радиоактивността се открива във фецеса, а 5% се екскретира в урината. 
Following the administration of a single dose of radiolabelled everolimus in conjunction with ciclosporin, 80% of the radioactivity was recovered from the faeces, while 5% was excreted in the urine.
Очаква се силно повишаване на концентрацията на еверолимус. 
Large increase in everolimus concentration is expected.
Поради тази причина се счита, че при пациентите на възраст <3 години може по-рано да се достигне стационарно състояние (вж. точка 4.2 за препоръки при дозиране). 
Therefore it is assumed that steady-state could be reached earlier in patients <3 years of age (see section 4.2 for dosing recommendations).
Поставете необходимия брой таблетки в чаша вода (приблизително 30 ml). 
Put the required number of tablets into a glass of water (approximately 30 ml).
Votubia диспергиращи се таблетки съдържат активно вещество, наречено еверолимус. 
Votubia dispersible tablets contain an active substance called everolimus.
При нито един от пациентите не е наблюдавано развитие на нови лезии, влошаване на хидроцефалията или повишаване на вътречерепното налягане, и при нито един не е била необходимо провеждането на оперативна резекция, или друг вид терапия на СЕГА. 
No patient developed new lesions, worsening hydrocephalus or increased intracranial pressure, and none required surgical resection or other therapy for SEGA.
Гълтайте таблетката(ите) цяла(и) с чаша вода. 
Swallow the tablet(s) whole with a glass of water.
Необходимо е коригиране на дозата, ако чернодробният статус на пациента (Child-Pugh) се промени по време на лечението. 
Dose adjustments should be made if a patient's hepatic (Child-Pugh) status changes during treatment.
Лечението с Votubia трябва да се започне от лекар с опит в лечението на пациенти с КТС и провеждането на терапевтичен лекарствен мониторинг. 
Treatment with Votubia should be initiated by a physician experienced in the treatment of patients with TSC and therapeutic drug monitoring.
Блокиране или запушване на кръвоносните съдове (вените) на краката (дълбока венозна тромбоза). 
Blockage or obstruction of a blood vessel (vein) in the leg (deep vein thrombosis).
В резюме, еверолимус е високоактивен в този невронален модел на КТС, с благоприятни ефекти, които очевидно се дължат на ефектите на mTORC1 инхибирането. 
In summary, everolimus is highly active in this neuronal model of TSC, with benefit apparently attributable to effects on mTORC1 inhibition.
Ако токсичността се понася, не е необходимо коригиране на дозата. 
If toxicity is tolerable, no dose adjustment required.
Нова доза на еверолимус = настояща доза x (прицелна концентрация / настояща концентрация) 
New everolimus dose = current dose x (target concentration / current concentration)
Степен на повлияване (95% CI) 
Response rate (95% CI)
Дръжте лекарството недостъпно за деца. 
Keep the medicine out of the reach of children.
Измийте чашата и лъжицата внимателно с чиста вода. 
Wash the glass and the spoon thoroughly with clean water.
Поради тази причина жени, които приемат еверолимус не трябва да кърмят по време на лечението и в продължение на 2 седмици след приема на последната доза. 
Therefore, women taking everolimus should not breast-feed during treatment and for 2 weeks after the last dose.
Честотата на случаите на стоматит от Степен 1 е 18,8% (n=16/85) и няма съобщения за случаи на стоматит от Степен 3 или 4. 
The incidence of Grade 1 stomatitis was 18.8% (n=16/85) and no cases of Grade 3 or 4 stomatitis were reported.
Употребата на живи ваксини трябва да се избягва по време на лечението с Votubia (вж. точка 4.5). 
The use of live vaccines should be avoided during treatment with Votubia (see section 4.5).
Едновременно приложение с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) 
Concomitant use of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors
PJP/PCP може да бъде свързана със съпътстваща употреба на кортикостероиди или други имуносупресивни средства. 
PJP/PCP may be associated with concomitant use of corticosteroids or other immunosuppressive agents.
При нито един пациент не е била необходима хирургична интервенция, свързана със СЕГА, през цялата продължителност на проучването. 
No patient required surgical intervention for SEGA during the entire course of the study.
да причини задух, кашлица и температура (вижте точка 4 “Възможни нежелани реакции”). 
cause shortness of breath, cough and fever (see section 4 ‘Possible side effects').
При пациенти със СЕГА, Cmin на еверолимус е приблизително пропорционална на дозата, в рамките на дозовия интервал от 1,35 mg/m до 14,4 mg/m 
In patients with SEGA, everolimus Cmin was approximately dose-proportional within the dose range from 1.35 mg/m to 14.4 mg/m
Без промяна > 25 до <25 
No change >-25 to <25
По-често проследяване се препоръчва, когато Votubia се прилага едновременно с други лекарствени продукти, които могат да предизвикат хипергликемия. 
More frequent monitoring is recommended when Votubia is co-administered with other medicinal products that may induce hyperglycaemia.
Броят на онкологичните пациенти, получили нежелана реакция, която е довела до спирането на еверолимус е бил по-висок при пациентите на възраст ≥65 години (20% спрямо 13%). 
The number of oncology patients with an adverse reaction leading to discontinuation of everolimus was higher in patients ≥65 years of age (20% versus 13%).
оток на лицето, устните, езика или гърлото (признаци на ангиоедем) 
• swelling of the face, lips, tongue or throat (signs of angioedema)
Мийте ръцете си внимателно преди и след приготвянето на суспензията. 
Wash hands thoroughly before and after preparation of the suspension.
да повлияе на Вашата бъбречна функция. 
impact your kidney function.
Дългосрочното проследяване със средна продължителност от 67,8 месеца (интервал: 4,7 до 83,2) показва трайна ефикасност. 
Long-term follow-up to a median duration of 67.8 months (range: 4.7 to 83.2) demonstrated sustained efficacy.
Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка и блистерите. 
Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the carton and blister foil.
В крайния анализ, намаляването на обема на ангиомиолипома е по-изразено при попродължително лечение с Votubia. 
In the final analysis, reduction in angiomyolipoma volume improved with longer term treatment with Votubia.
Независимо от това, пероралното приложение на еверолимус при женски плъхове в доза ≥0,1 mg/kg (приблизително 4% от AUC0-24h на пациенти, приемащи дневна доза от 10 mg) води до повишаване на предимплантационните загуби. 
However, oral doses of everolimus in female rats at ≥ 0.1 mg/kg (approximately 4% of the AUC0-24h in patients receiving the 10 mg daily dose) resulted in increases in pre-implantation loss.
Плацебо p-стойност Votubia n=79 
Placebo p-value Votubia n=79
Инхибирането на mTORC1 сигналния път интерферира с транслацията и синтеза на протеини, чрез понижаване на активността на S6 рибозомната протеин киназа (S6K1) и еукариотния елонгиращ фактор 4Е-свързващ протеин (4EBP-1), които регулират протеините, участващи в клетъчния цикъл, ангиогенезата и гликолизата. 
Inhibition of the mTORC1 signalling pathway interferes with the translation and synthesis of proteins by reducing the activity of S6 ribosomal protein kinase (S6K1) and eukaryotic elongation factor 4E-binding protein (4EBP-1) that regulate proteins involved in the cell cycle, angiogenesis and glycolysis.
В проучването парциалните гърчове са определени като всички, потвърдени чрез електроенцефалограма (ЕЕГ) сензорни гърчове или моторни гърчове, при които генерализирано начало не е доказано на миналото ЕЕГ. 
In the study, partial-onset seizures were defined as all electroencephalogram (EEG)-confirmed sensory seizures or motor seizures in which a generalised onset had not been demonstrated on a past EEG.
Таблетките Votubia трябва да се поглъщат цели с чаша вода. 
Votubia tablets are to be swallowed whole with a glass of water.
Уверете се, че е прието цялото лекарство 
Making sure all of the medicine has been taken
Ръцете трябва да се мият внимателно преди и след приготвянето на суспензията. 
Hands should be washed thoroughly before and after preparation of the suspension.
Ако приемате Votubia за лечение на КТС с ангиомиолипом на бъбрека, обичайната доза е 10 mg, приети веднъж дневно. 
If you receive Votubia for the treatment of TSC with angiomyolipoma of the kidney, the usual dose is 10 mg, to be taken once daily.
Анализът е стратифициран въз основа на използваните ензим-индуциращи антиепилептици при рандомизацията (да/не). 
The analysis was stratified by use of enzyme-inducing antiepileptics at randomisation (yes/no).
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Votubia в една или повече подгрупи на педиатричната популация при рефрактерна епилепсия, свързана с комплекса туберозна склероза (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията). 
The European Medicines Agency has deferred the obligation to submit the results of studies with Votubia in one or more subsets of the paediatric population in refractory epilepsy associated with tuberous sclerosis complex (see section 4.2 for information on paediatric use).
Посттрансплантационните бъбречни увреждания (креатининов клирънс в диапазона 11-107 ml/min) не оказват влияние върху фармакокинетиката на еверолимус при трансплантирани пациенти. 
Post-transplant renal impairment (creatinine clearance range 11-107 ml/min) did not affect the pharmacokinetics of everolimus in transplant patients.
Попитайте Вашия фармацевт, как да изхврълите пероралната спринцовка. 
Ask your pharmacist how to throw away the oral syringe.
Съотношението кръв-плазма на еверолимус, което е дозозависимо в диапазона от 5 до 5 000 ng/ml, варира от 17% до 73%. 
The blood-to-plasma ratio of everolimus, which is concentration-dependent over the range of 5 to 5,000 ng/ml, is 17% to 73%.
Ако е необходима по-висока доза или по-голям брой таблетки, трябва да се приготви допълнителна чашка. 
If a higher dose or number of tablets is required, an additional glass must be prepared.
Употребата на живи ваксини трябва да се избягва по време на лечение с Votubia. 
The use of live vaccines should be avoided during treatment with Votubia.
При пациентите с КТС, лечението с еверолимус повишава нивата на VEGF-A и понижава тези на VEGF-D. 
In patients with TSC, treatment with everolimus increases VEGF-A and decreases VEGF-D levels.
Предшестващите инфекции трябва да бъдат лекувани по подходящ начин и напълно ликвидирани преди започване на терапия с Votubia. 
Pre-existing infections should be treated appropriately and should have resolved fully before starting treatment with Votubia.
Има данни за обратимост. 
There was evidence of reversibility.
Натиснете буталото бавно нагоре, за да отстраните по-голямата част от въздуха (няма проблем малко количество въздух да остане в спринцовката). 
Push the plunger up slowly to remove most of the air (it is okay for a small amount of air to remain around the tip).
Три рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани, основни фаза III проучвания, включително двойнослепи и открити периоди на лечение и едно нерандомизирано, открито фаза II проучване с едно рамо допринасят за изграждането на профила на безопасност на Votubia (n=612, включително 409 пациенти на възраст <18 години; медиана на продължителност на експозицията 36,8 месеца [интервал 0,5 до 83,2]). 
Three randomised, double-blind, placebo-controlled pivotal phase III studies, including double-blind and open label treatment periods, and a non-randomised, open-label, single-arm phase II study contribute to the safety profile of Votubia (n=612, including 409 patients <18 years of age; median duration of exposure 36.8 months [range 0.5 to 83.2]).
- Приемайте Votubia таблетки веднъж дневно. 
Take Votubia tablets once a day.
Изсипете водата от дозиращата чаша в малка стъклена чашка. 
Pour the water from the dose cup into the small glass.
Приблизително 5 ml вода и 4 ml въздух трябва да се изтеглят в спринцовката. 
Approximately 5 ml of water and 4 ml of air should be drawn into the syringe.
Всички изброени по-горе лекарства трябва да се избягват по време на лечението с Votubia. 
All medicines listed above should be avoided during your treatment with Votubia.
В основното фаза II проучване 22 от 28-те пациенти със СЕГА са били на възраст под 18 години, а в основното фаза III проучване, 101 от 117-те пациенти със СЕГА, взели участие в проучването, са били на възраст под 18 години. 
In the pivotal phase II study, 22 of the 28 SEGA patients studied were below the age of 18 years and in the pivotal phase III study, 101 of the 117 SEGA patients studied were below the age of 18 years.
Посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт, как да разделите дозата, ако не сте сигурни. 
• Ask your doctor or pharmacist about how to split the dose if you are not sure.
Таблица 5 EXIST-3 - Степен на повлияване на честотата на гърчовете (първична крайна точка) 
Table 5 EXIST-3 - Seizure frequency response rate (primary endpoint)
Натиснете буталото бавно нагоре, за да отстраните по-голямата част от въздуха. 
Push the plunger up slowly to remove most of the air.
Може да се наложи и по-нататъшно намаляване на дозата, за овладяване на нежелани реакции (вж. точки 4.2 и 4.4). 
Further dose reduction may be required to manage adverse reactions (see sections 4.2 and 4.4).
Проучването се състои от три фази: 8-седмична обсервационна фаза на изходното ниво; 18-седмична двойносляпа, плацебо-контролирана основна фаза на лечение (състояща се от периоди на титриране и поддържане), фаза на продължение ≥48 седмици, в която всички пациенти получават Votubia и фаза след продължението ≤48 седмици, в която всички пациенти получават Votubia. 
The study consisted of three phases: an 8-week baseline observation phase; an 18-week double-blind, placebo-controlled core treatment phase (composed of titration and maintenance periods), an extension phase of ≥48 weeks in which all patients received Votubia and a post-extension phase of ≤48 weeks in which all patients received Votubia.
Този краен резултат е в съответствие с резултатите от линейния регресионен модел, прогнозиращ log на абсолютната честота на гърчовете по време на поддържащия период на основната фаза, който показва, че при 2 пъти повишаване на TN-Cmin има статистически значимо 28% намаление (95% CI: 12%, 42%) на абсолютната честота на гърчовете. 
This outcome was consistent with the results of a linear regression model predicting the log of absolute seizure frequency during the maintenance period of the core phase, which indicated that for a 2-fold increase in TN-Cmin there was a statistically significant 28% reduction (95% CI: 12%, 42%) in absolute seizure frequency.
Стабилно заболяване 
Stable disease Progression
mTOR е ключова серин-треонин киназа, чиято активност е повишена при голям брой от човешките неоплазми. 
mTOR is a key serine-threonine kinase, the activity of which is known to be upregulated in a number of human cancers.
В крайния анализ наблюдаваната степен на повлияване на кожните лезии се повишава на 68,2% (95% CI: 58,5, 76,9), с един пациент съобщаващ за потвърдено пълно повлияване на кожните лезии и нито един пациент с прогресия на заболяването, като най-добър отговор. 
At the final analysis, the skin lesion response rate had increased to 68.2% (95% CI: 58.5, 76.9), with one patient reporting a confirmed complete clinical skin lesion response and no patients experiencing progressive disease as their best response.
Лекарства, чиито плазмени концентрации могат да бъдат повлияни от еверолимус 
Agents whose plasma concentration may be altered by everolimus
Загубата на КТС1 или на КТС2 води до повишаване на нивата на rheb-ГТФ, ГТФ-аза, принадлежаща към RAS фамилията, която взаимодейства с mTORC1 и води до неговото активиране. 
Loss of either TSC1 or TSC2 leads to elevated rheb-GTP levels, a ras family GTPase, which interacts with the mTORC1 complex to cause its activation.
Освен това, почти два пъти повече пациенти в рамото на плацебо имат екзацербация на гърчовете при сравнение с Votubia LT и HT рамената. 
Furthermore, almost twice as many patients in the placebo arm experienced seizure exacerbation relative to the Votubia LT and HT arms.
Другите симптоми могат да включват умора, загуба на апетит, гадене, жълтеница (пожълтяване на кожата) и болка в горната част на корема вдясно. 
Other symptoms may include fatigue, loss of appetite, nausea, jaundice (yellowing of the skin), and pain in the upper right abdomen.
На седмици 12, 96 и 192, ≥ 30% намаляване на обема се наблюдава съответно при 75,0%, 80,6%, и 85,2% от лекуваните пациенти. 
At weeks 12, 96 and 192, ≥ 30% reductions in volume were observed in 75.0%, 80.6%, and 85.2% of the treated patients, respectively.
Резултатите показват, че Votubia превъзхожда плацебо по отношение на първичната крайна точка за най-добро цялостно повлияване на СЕГА (p<0,0001). 
Results showed that Votubia was superior to placebo for the primary endpoint of best overall SEGA response (p<0.0001).
По време на приема на Votubia е необходима бдителност за появата на симптоми и признаци на инфекция, а ако се диагностицира такава, бързо да се назначи подходящо лечение и да се обмисли необходимостта от прекъсване или спиране на терапията с Votubia. 
While taking Votubia, be vigilant for symptoms and signs of infection; if a diagnosis of infection is made, institute appropriate treatment promptly and consider interruption or discontinuation of Votubia.
силен сърбеж по кожата, с червен обрив или пъпки 
• severe itching of the skin, with a red rash or raised bumps
Посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт, ако не сте сигурни в нещо. 
Check with your doctor or pharmacist if you are not sure.
Отстраняване на въздуха 
Removing air
При зайци ембриотоксичността се проявява като увеличен брой късни резорбции. 
In rabbits, embryotoxicity was evident in an increase in late resorptions.
Сериозните нежелани реакции на Votubia включват: 
Serious side effects of Votubia include:
Симулации чрез популационни фармакокинетични модели показват, че ще е необходима начална доза от 7 mg/m2, за да се постигне Cmin в интервала от 5 до 15 ng/ml при пациенти на възраст под 3 години. 
Population pharmacokinetic model simulations showed that a starting dose of 7 mg/m would be necessary to attain Cmin within the 5 to 15 ng/ml range in patients younger than 3 years of age.
Вторичните крайни точки включват липса на гърчове, процент пациенти с намаление на честотата на гърчовете >25% спрямо изходното ниво, разпределение на намалението на честотата на гърчовете спрямо изходното ниво (≤-25%, >-25% до <25%; ≥25% до <50%; ≥50% до <75%; ≥75% до <100%; 100%), дългосрочна оценка на честотата на гърчовете и общо качество на живот. 
Secondary endpoints included seizure freedom, proportion of patients with >25% seizure frequency reduction from baseline, distribution of reduction from baseline in seizure frequency (≤-25%, >-25% to <25%; ≥25% to <50%; ≥50% to <75%; ≥75% to <100%; 100%), long-term evaluation of seizure frequency and overall quality of life.
Препоръчва се повишено внимание при пациентите, приемащи Votubia, особено при съвместна употреба с активни вещества, за които се знае че оказват влияние върху функцията на тромбоцитите или могат да повишат риска от поява на кръвоизливи, както и при пациентите с анамнеза за кървене. 
Caution is advised in patients taking Votubia, particularly during concomitant use with active substances known to affect platelet function or that can increase the risk of haemorrhage as well as in patients with a history of bleeding disorders.
Еверолимус не повлиява минималните плазмени концентрации на антиепилептиците, които са субстрати на CYP3A4 (клоназепам, диазепам, фелбамат и зонисамид). 
Everolimus had no impact on pre-dose concentrations of antiepileptics that are substrates of CYP3A4 (clonazepam, diazepam, felbamate and zonisamide).
Дългосрочното проследяване на пациентите, рандомизирани на еверолимус, и пациентите, рандомизирани на плацебо и след това преминали на еверолимус, демонстрира траен отговор. 
The long-term follow-up of patients randomised to everolimus and patients randomised to placebo who thereafter crossed over to everolimus demonstrated durable responses.
При пациентите, при които е необходима употребата на кортикостероиди за лечение на неинфекциозен пневмонит, може да се обмисли провеждането на профилактика на пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). 
For patients who require use of corticosteroids for treatment of non-infectious pneumonitis, prophylaxis for pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia (PJP, PCP) may be considered.