natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Тази ситуация е трябвало да се предвиди и включи в протокола на проучването и по тази причина СНМР смята, че това представлява сериозен недостатък. 
This situation should have been foreseen and included in the study protocol and the CHMP therefore considers this to constitute a major objection.
Повечето нежелани събития се приемат за леки, а най-често докладваното е главоболие (8,8 % от пациентите). 
The majority of adverse event were considered mild and the most commonly reported was headache (8.8% of subjects).
Заявителят иска устно обяснение пред комитета, с цел обсъждане на изхода от оценката на СНМР. 
The Applicant requested an oral explanation in front of the committee in order to discuss the outcome of the CHMP assessment.
Хистаминът е основен медиатор на алергичните реакции. 
Histamine is a major mediator of the allergic reaction.
Докладвани са общо 30 нежелани събития след приема на лекарството, като 6 от тях вероятно са свързани с лечението в рамките на проучването, 11 възможно свързани, 2 слабо свързани и 11, които не са свързани с него. 
A total of 30 post-dose adverse events were reported, with 6 adverse events probably related to the study treatment, 11 possibly related, 2 remotely related, and 11 unrelated.
Не са наблюдавани клинично значими изменения и резултатите потвърждават липсата на значими промени в здравословното състояние на пациентите. 
No clinically significant abnormalities were observed and the results confirmed the absence of significant changes in the subjects' state of health.
Обяснението, посочено впоследствие за разширяване на доверителния интервал, както е направено за проучването SZ190/08, не може да бъде прието. 
A post hoc justification for widening the acceptance range as was done for study SZ190/08 can therefore not be accepted.
В насоките се заявява, че „По принцип, оценката на биоеквивалентността трябва да се основава на измерените концентрации на основното вещество. 
The guidelines state that “In principle, evaluation of bioequivalence should be based upon measured concentrations of the parent compound.
В допълнение, разширяването на доверителните интервали трябва да бъде съгласувано предварително в дизайна на проучването. 
In addition, the widening of the Confidence Intervals should be agreed prospectively in the study design.
Статистическият анализ е описан адекватно и статистическите методи на оценка в това проучване на биоеквивалентността са приемливи. 
The statistic analysis was described adequately, and the methods for statistical assessment of this bioequivalence study were acceptable.
Причината за това е, че Cmax на основното вещество обикновено е почувствителна за откриване на разлики в степента на абсорбция между лекарствените форми, отколкото Cmax на метаболита“. 
The reason for this is that Cmax of a parent compound is usually more sensitive to detect differences between formulations in absorption rate than Cmax of a metabolite”.
Потвърдителният процес е описан в подробности и проучването и анализите се извършват в съответствие с принципите на добрата лабораторна практика, както и с международните регулаторни препоръки и насоки. 
The validation process was described in detail and the study and the analyses were made in accordance with GLP principles as well as international regulatory recommendations and guidelines.
Наличните данни показват, че основното вещество е измеримо и следователно трябва да бъде измерено, за да се оцени биоеквивалентността. 
The data available shows that the parent compound is measurable, and therefore must be measured, in order to assess bioequivalence.
като има предвид, че 
Whereas
Заключава се, че всякакви аргументи за разширяване на границите на приемливост трябва да бъдат обсъдени предварително и отбелязани в протокола на проучването. 
It was concluded that any arguments for the widening of the acceptance range must be discussed prospectively, and reflected in the protocol.
Изчислява се доверителен интервал от 90 % за параметричния анализ. 
For parametric analysis, the 90% confidence interval was calculated.
Допускането на заявителя, че основното вещество е неактивно, не е прието, тъй като трябва да се вземе предвид абсолютната активност, а не отношението на активността спрямо метаболита. 
The Applicant assumption that the parent compound is inactive was not accepted, as the absolute activity should be taken into account, rather than the ratio of activity compared to the metabolite.
Това повишение изисква или допълнително повишаване на броя пациенти в проучването, или разширяване на критериите за включване. 
This increase justifies either an additional increase of subjects included in the study or a widening of the acceptance criteria.
Заявителят подчертава, че биоеквивалентността е доказана за метаболита, на който се дължи основният ефект. 
The Applicant emphasised that bioequivalence was shown for the metabolite, which is responsible for the main effect.
Заявителят е помолен да предостави на СНМР данните за основното вещество от приложеното проучване на биоеквивалентността или да предостави задоволително обяснение за липсата на такива данни. 
The Applicant was requested to provide the CHMP with the parent compound data from the submitted bioequivalence study or to provide satisfactory justifications for the absence of these data.
Тъй като остават неразрешени основни въпроси по отношение на биоеквивалентността, се открива процедура по сезиране по член 29, параграф 4 и процедурата се отнася към СНМР. 
Because major objections on bioequivalence remained unresolved, an Article 29(4) referral was triggered and the procedure was referred to the CHMP.
ЗА LORATADINE SANDOZ10 И СВЪРЗАНИТЕ ИМЕНА (ВИЖ ПРИЛОЖЕНИЕ I) 
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF LORATADINE SANDOZ 10 AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
СНМР също така смята, че изборът на фармакокинетични променливи е правилен за това проучване, както и че фармакокинетичните изчисления са представени правилно. 
The CHMP also considered that the choice of pharmacokinetic variables was adequate for this study and that the pharmacokinetic calculation was presented correctly.
СНМР потвърждава, че насоките и документът с въпроси и отговори (които са валидни и налични на уебсайта на EMEA по времето на завършване на протокола на проучването за биоеквивалентността) показват, че ретроспективно разширяване на критериите за приемливост за резултатите за Cmax не се позволява. 
The CHMP confirmed that the Guideline and the Q&A document (which were valid and available on the EMEA website at the time when the protocol for the bioequivalence study was finalized) state that a retrospective widening of the acceptance criteria for Cmax results is not allowed.
Определят се следните фармакокинетични параметри: AUC0-t, Cmax (първично) и остатъчна AUC зона, tmax, Ke;, t1/2 (вторично). 
The following pharmacokinetic parameters were determined: AUC0-t, Cmax (primary) and AUC residual area, tmax, Ke;, t1/2 (secondary).
Заявителят трябва да представи резултати от правилно проектирано проучване, което показва биоеквивалентност между Loratadine Sandoz 10 и референтния продукт, в съответствие с настоящите насоки. 
The Applicant should submit the results of a correctly planned study that demonstrates the bioequivalence between Loratadine Sandoz 10 and the reference product in accordance with the current guidelines.
Предоставени са подробни обяснения за статистическите изчисления и използваните подобрени биоаналитични методи и в допълнение заявителят обяснява, че фармакокинетиката на лоратадин повишава вариабилността при отделните пациенти. 
Detailed explanations of the statistical calculations and the improved bio-analytical methods used were provided and in addition, the Applicant explained that the pharmacokinetics of loratadine increased its intra-individual variability.
СНМР препоръчва отказване на издаване на разрешения за употреба в засегнатите държави-членки и временното отменяне на разрешението за употреба в държавите-членки, където продуктът е понастоящем разрешен, за Loratadine Sandoz 10 и свързаните имена (вж. 
the CHMP has recommended the refusal of the granting of the Marketing Authorisations in the Concerned Member States and the suspension of the Marketing Authorisation in the Member States where the product is currently authorised, for Loratadine Sandoz 10 and associated names (see Annex I).
Заявителят смята, че поради голямата вариабилност на лоратадин при отделните пациенти, използването на по-широк доверителен интервал (0,75 - 1,33) е оправдано и разликите в Cmax нямат сериозен клиничен ефект при прилагането на този продукт при хора. 
The Applicant considered that due to the large intra-subject variability of loratadine, the use of a wider CI (0,75 - 1,33) was justified, and that differences in Cmax do not have a major clinical effect on the use of this product in humans.
Sandoz Farmacêutica, Lda. PRT Alameda da Beloura, Edifício 1, 2ºEscritório 15 2710-693 Sintra 
PRT Alameda da Beloura, Edifício 1, 2º - Escritório 15 2710-693 Sintra
Заявителят подава заявление за процедура за повторно прилагане за Loratadine Sandoz 10 и свързаните имена, таблетки от 10 mg, въз основа на разрешението за употреба, издадено в Нидерландия на 12 юли 2001 г. 
The Applicant submitted an application for a repeat use procedure of Loratadine Sandoz 10 and associated names, 10 mg tablets on the basis of the marketing authorisation granted by The Netherlands on 12 July 2001.
Според насоките може да се приеме по-широк интервал, но само ако е определен и потвърден предварително, вземайки предвид най-вече всякакви проблеми на безопасността и ефикасността при пациенти, лекувани и с двете лекарствени форми. 
According to the guideline, a wider interval may be acceptable, but only if prospectively defined and justified, addressing in particular any safety or efficacy concerns for patients switched between formulations.
В допълнение, базата данни за фармакологична бдителност на Sandoz показва, че няма неразгледани въпроси за безопасността и ефикасността на Loratadine Sandoz 10. 
In addition, Sandoz pharmacovigilance database indicates that there are no unaddressed safety or efficacy concerns for Loratadine Sandoz 10.
В допълнение, резултатите от AUC0-t, AUC0-∞ и Cmax за дескарбоетокилоратадина показват биоеквивалентност. 
Additionally, the results for AUC0-t, AUC0-∞ and Cmax of descarboethoxyloratadine demonstrated bioequivalence.
Данните показват, че доверителен интервал от 90 % за Cmax за лоратадин е извън предварително определените граници на приемливост 80 - 125 % (въпреки че доверителните интервали от 90 % за AUC0-t, AUC0-∞ са уважени). 
The data showed that for loratadine, the 90% confidence interval for Cmax is outside the predefined acceptance range of 80-125% (although the 90% confidence intervals for AUC0-t, AUC0-∞ were respected).
Метаболитът може да се прилага като заместител, само ако заявителят предостави убедителни доказателства, че не е възможно сигурно да се измери основното вещество след еднократно приложение, какъвто не е случаят с лоратадин. 
The metabolite can be used as a surrogate only if the Applicant presents convincing arguments demonstrating that it is not possible to reliably measure the parent compound after a single administration, which is not the case for loratadine.
По отношение на основния статистически анализ на AUC∞, AUCt и Cmax, стойностите и на AUCs и на Cmax са подложени на вариационен анализ (ANOVA), след логаритмично преобразуване. 
Regarding the basic statistical parameter analysis of AUC∞, AUCt and Cmax, both AUCs and Cmax values were subjected to analysis of variance (ANOVA), following the logarithmic transformation.
СНМР отбелязва също и становището за съответствие с добрата лабораторна практика за биоанализ и смята, че аналитичните методи са приемливи и подходящо обосновани и изглеждат достатъчни за точното определяне на концентрацията на лоратадин и дескарбоетоксилоратадин в плазма. 
The CHMP also noted the statement on GLP compliance in bio-analysis and considered that the analytical methods are acceptable and validated appropriately and seem adequate to accurately determine the concentration of loratadine and descarboethoxyloratadine in plasma.
Лечението с Н1 рецепторни антагонисти за търсените показания изисква достатъчни терапевтични нива за период поголям от 24 часа, за да предостави облекчение на симптомите и по тези причини заявителят твърди, че терапевтичният ефект най-добре се изразява чрез AUC за непроменения лоратадин и за метаболита, отколкото чрез пиковата концентрация само на основното вещество. 
Treatment with H1 - antagonists for the sought indication requires sufficient therapeutic drug levels for a period superior to 24 hours in order to provide relief from symptoms and the Applicant therefore argued that the therapeutic effect is best represented by the AUC of the unchanged loratadine and the metabolite rather than the peak concentration of parent compound alone.
Според приложимите настоящи насоки, за генеричните продукти биоеквивалентността трябва да бъде доказана за основното вещество. 
According to the current applicable guidelines, bioequivalence must be demonstrated for the parent compound for generic products.
По отношение на резултатите, заявителят предоставя фармакокинетичните параметри за лоратадин и дескарбоетоксилоратадин, както и индивидуалните плазмени концентрации, фармакокинетичните променливи и индивидуалните графики. 
Regarding the results, the Applicant provided the pharmacokinetic parameters for loratadine and for descarboethoxyloratadine as well as all the individual plasma concentrations, pharmacokinetic variables and individual graphs.
В проучването са включени 80 пациенти и са разпределени на случаен принцип в различните терапевтични групи. 
80 subjects were enrolled in the study and randomly assigned to a treatment.
Loratadine Sandoz 10 се прилага за дългосрочно лечение на алергии и както основното вещество, така и метаболитът допринасят за клиничната ефикасност. 
Loratadine Sandoz 10 is used for the long term treatment of allergies and both parent compound and metabolite contribute to the clinical efficacy.
В заключение, предоставеното проучване доказва биоеквивалентността на таблетките Loratadine Sandoz 10 mg с референтния продукт по отношение на AUC0-t и AUC0-∞ на лоратадин, но не и за Cmax. 
In conclusion, the submitted study demonstrates the bioequivalence of Loratadine Sandoz 10mg tablets to the reference product for AUC0-t and AUC0-∞ of loratadine, but not for the Cmax parameter.
Отчитайки липсата на сериозни забележки по отношение на безопасността и ефикасността, заявителят заключава, че Loratadine Sandoz 10 може да се смята за ефикасен и безопасен. 
The Applicant, taking into account the lack of serious safety or efficacy concerns, therefore concluded that Loratadine Sandoz 10 can be considered to be efficacious and safe.
Изчислените доверителни интервали от 90 % за AUC0-t, AUCinf и Сmax за метаболита дескарбоетоксилоратадин са в границите на приемливост 0,80 - 1,25, но биоеквивалентността на таблетките лоратадин трябва да се основава и на данните за основното вещество, и тъй като 90 % доверителен интервал за Cmax и AUC за основното вещество е извън стандартните критерии за приемливост 0,80 - 1,25, засегнатите държави-членки смятат, че биоеквивалентността между Loratadine Sandoz 10 и референтния продукт не може да бъде доказана. 
The calculated 90% CI for AUC0-t, AUCinf and Cmax for the metabolite descarboethoxyloratadine were within the 0.80- 1.25 acceptance range, but bioequivalence for loratadine tablets should also be based on parent compound data and because the 90% CI for Cmax and AUC of the parent compound were outside the standard 0.80 - 1.25 acceptance criterion, the objecting concerned member states considered that bioequivalence between Loratadine Sandoz 10 and the reference product could not be established.
Пробите се обработват правилно и са предоставени правдоподобни причини за повторния анализ. 
The samples were handled adequately and plausible reasons were presented for analysis repetition.
По тази причина продуктите не могат да бъдат приети за биоеквивалентни и СНМР заключава, че съотношението полза-риск за Loratadine Sandoz 10 е отрицателно. 
Therefore, the products cannot be considered bioequivalent and the CHMP concluded that the benefit-risk of Loratadine Sandoz 10 is negative.
Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl 
Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austria
СНМР отбелязва, че мястото на проучването е задоволително проверено и че то е проведено според насоките за добра клинична практика. 
The CHMP noted that the study site had been satisfactorily inspected and that the study was performed according to GCP guidelines.
Заявителят решава да проведе ново проучване на биоеквивалентността и предоставя пълните данни от едноцентрово, рандомизирано, състоящо се от еднократна доза, отворено, лабораторно двойно заслепено кръстосано проучване на биоеквивалентността, което сравнява степента и процента на абсорбция на таблетки Loratadine Sandoz 10 mg с референтния продукт лоратадин (Clarityne на Schering-Plough) на гладно (проучване SZ190/08). 
The Applicant decided to perform a new BE study and submitted the full details of a single centre, randomised, single-dose, open-label, laboratory blinded 2-way crossover bioequivalence study comparing the rate and extent of absorption of Loratadine Sandoz 10 mg tablets versus the reference loratadine (Clarityne by ScheringPlough) under fasting conditions (Study SZ190/08).
Концентрациите на лоратадин и дескарбоетоксилоратадин в плазмата се определят чрез течна хроматография с MS-MS отчитане. 
Loratadine and descarboethoxyloratadine concentrations in plasma were determined by s liquid chromatography assay with MS-MS detection.
поради тези причини съотношението полза - риск на генеричния продукт Loratadine Sandoz 10 се счита за отрицателно, 
the benefit-risk of the generic Loratadine Sandoz 10 is therefore considered to be negative,
В клинични условия лоратадин се прилага повече от 10 години за лечение на алергични заболявания като конюнктивит, атопичен дерматит, уртикария, астма и анафилаксия. 
In the clinical setting, loratadine has been used for over 10 years in the treatment of allergic disorders such as conjunctivitis, atopic dermatitis, urticaria, asthma, and anaphylaxis.
ПРИЛОЖЕНИЕ II НАУЧНИ ЗАКЛЮЧЕНИЯ 
ANNEX II SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR NEGATIVE OPINION
Търсените показания за Loratadine Sandoz 10 са облекчаване на симптомите, свързани със сезонните и целогодишните алергични ринити и лечение на симптомите на хронична уртикария. 
The sought indications for Loratadine Sandoz 10 were the relief of symptoms associated with seasonal and perennial allergic rhinitis and the treatment of the symptoms of chronic urticaria.
Лечебните фази се разделят от период на изчистване от 21 дни и на пациентите са приложени единични перорални дози 1 х 10 mg таблетки, като се вземат кръвни проби преди приема (0) и на определени интервали след приема на дозата. 
Treatment phases were separated by a washout period of 21 days and subjects were administered a single oral dose as a 1 x 10 mg tablet and blood sampling was carried out prior to dosing (0) and at regular intervals post-dose.
Проучването се смята за приемливо за оценка на фармакокинетичните параметри и правилно построено по отношение на периода на изчистване, периодите на взимане на пробите и процедурите по приемане на лекарствата. 
The study was considered acceptable for the estimation of PK parameters and properly designed in terms of wash-out, sampling periods and drug intake procedures.
СНМР заключава, че биоеквивалентността между Loratadine Sandoz 10 и референтния продукт не е достатъчно добре доказана и приема списък с неразрешени въпроси, изисквайки от заявителя да приведе допълнителни доказателства за биоеквивалентността. 
The CHMP concluded that the bioequivalence between Loratadine Sandoz 10 and the reference product was not sufficiently demonstrated and adopted a List of Outstanding Issues, requesting the Applicant to further substantiate bioequivalence.
Gran Via de los Corts Catalanes, 764 
Sandoz Farmacéutica, S.A. Gran Via de los Corts Catalanes, 764
Сmax между отделните пациенти във второто проучване (коефициент на вариация от 46,4 %) оправдава разширяване впоследствие на критериите за приемливост, не могат да бъдат приети. 
The arguments used by the Applicant that the increase of about 5% in the intra-individual variability of Cmax in the second study (CV of 46.4%) justifies the post-hoc widening of the acceptance criteria cannot be accepted.
Въпреки че биоеквивалентността между Loratadine Sandoz 10 и референтния продукт е доказана за активния метаболит, биоеквивалентност по отношение на основното вещество не е установена. 
While bioequivalence between Loratadine Sandoz 10 and the reference product was shown for the active metabolite, bioequivalence with regards to the parent compound was not demonstrated.
Sandoz Farmacéutica, S.A. 
Sandoz Farmacêutica, Lda.
- биоеквивалентност между Loratadine Sandoz 10 и референтния продукт не е демонстрирана за основното вещество, 
- bioequivalence between Loratadine Sandoz 10 and the reference product was not demonstrated for the parent compound,
По тези причини, с оглед на получените резултати от оригиналното проучване, които показват коефициенти на вариация между отделните пациенти от 41,2 % за Сmax, трябва да бъде предварително определено разширение на доверителния интервал в протокола на второто проучване 
Therefore, in view of the results obtained from the original study, demonstrating an intra-individual CV of 41.2% for Cmax, a widening of the confidence interval should have been predefined in the study protocol of the second study (justifying any safety or efficacy concerns for patients switched between formulations).
Н1 хистаминови рецептори и нисък афинитет към Н1-рецепторите в централната нервна система in vitro или in vivo. 
Loratadine is a potent, long acting antihistaminic which has a high selectivity for peripheral histamine H1-receptors and low affinity for H1-receptors in the central nervous system (CNS) in vitro or in vivo.
(Въпроси и отговори за бионаличността и биоеквивалентността СНМР/EWP/40326/06) е препоръчително биоеквивалентността да се основава на данните за основното вещество, лоратадин, както е потвърдено и в най-новите насоки за биоеквивалентността (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 
The CHMP noted the presented data and stated that according to the current guideline (Questions & Answers on the Bioavailability and Bioequivalence Guideline CHMP/EWP/40326/06), bioequivalence should preferably be based on data for the parent drug, loratadine, as confirmed in the most recent draft guideline on bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1).
SI-1000 Ljubljana 
Verovskova 57 SI-1000 Ljubljana Slovenia
Н1 рецепторен антагонист (конкурентен, обратим), което води до облекчаване на симптомите на алергия. 
Loratadine is an antagonist of histamine at H1 receptor sites (competitive, reversible) leading to the relief of allergic symptoms.
Sandoz Limited Woolmer way Bordon, Hants, GU35 9 QE 
United Kingdom Sandoz Limited Woolmer way
Lictyn 10 mg - Tabletten 10 mg 
Lictyn 10 mg - Tabletten
СПИСЪК НА ИМЕНАТА, ЛЕКАРСТВЕНАТА ФОРМА, КОЛИЧЕСТВОТО НА АКТИВНОТО ВЕЩЕСТВО 
ANNEX I LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS / MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
LORATADINE 10 mg TABLETS 
LORATADINE 10 MG TABLETS10 mg Tablet
Loratadin Sandoz 10 mg tablety 
LORATADIN SANDOZ 10 MG 10 mg Tablet
Африканска/етиопска Афроамериканска 
African/Ethiopian African American
“Педиатрична популация: 
“Paediatric population:
Оценките показват, че е възможно такъв дефицит да имат до 7% от европеидната популация. 
Estimates indicate that up to 7% of the Caucasian population may have this deficiency.
Разпространение, % 
Prevalence %