natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Информирайте Вашия лекар веднага, ако имате някой от тези симптоми: сърбеж, пожълтяване на очите и кожата, тъмна урина и болка или дискомфорт в горната дясна област на корема, или треска. 
Tell your doctor right away if you have any of these symptoms: itching, yellow eyes or skin, dark urine, and pain or discomfort in the right upper stomach area or fever.
Пълният цитогенетичен отговор се дефинира като отсъствие на Ph+ метафази при анализа на хромозомен бендинг (chromosome banding) от ≥ 20 метафази, получени от аспират на костен мозък, или MMR, ако липсва наличнa адекватна цитогенетична оценка. 
Complete cytogenetic response was defined as the absence of Ph+ metaphases in chromosome banding analysis of ≥ 20 metaphases derived from bone marrow aspirate or MMR if an adequate cytogenetic assessment was unavailable.
Тези анализи позволяват отговорилите на изходно ниво, които поддържат отговора след изходното ниво, да се считат за отговорили. 
These analyses allow baseline responders who maintained response post-baseline to be responders.
Босутиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, които имат или при които може да се появи удължаване на QT интервала, включително тези пациенти, които приемат антиаритмични лекарствени продукти, като амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол, или други лекарствени продукти, които могат да доведат до удължаване на QT като хлорокин, халофантрин, кларитромицин, домперидон, халоперидол, метадон и моксифлоксацин (вж. точка 4.4). 
Anti-arrhythmic medicinal products and other substances that may prolong QT Bosutinib should be used with caution in patients who have or may develop prolongation of QT, including those patients taking anti-arrhythmic medicinal products such as amiodarone, disopyramide, procainamide, quinidine and sotalol or other medicinal products that may lead to QT prolongation such as chloroquine, halofantrine, clarithromycin, domperidone, haloperidol, methadone, and moxifloxacin (see section 4.4).
В клинично проучване фаза 1/2 при пациенти, предходно лекувани за Ph+ левкемии, са наблюдавани промени в QTcF интервала >60 ms от изходната стойност при 6 (1,1%) от 562 пациенти. 
In the Phase 1/2 clinical study in patients with previously treated Ph+ leukaemias, QTcF interval changes > 60 ms from baseline were observed in 6 (1.1%) of 562 patients.
Необходимо е повишено внимание при пациенти със скорошно или активно клинично значимо стомашночревно нарушение (вж.точка 4.4). 
Caution should be exercised in patients with recent or ongoing clinically significant gastrointestinal disorder (see section 4.4).
Изисква се повишено внимание, ако слаби инхибитори на CYP3A се използват едновременно с босутиниб. 
Caution should be exercised if mild CYP3A inhibitors are used concomitantly with bosutinib.
Едновременната употреба на босутиниб със силни инхибитори на CYP3A (които включват, но не се ограничават до итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, мибефрадил, индинавир, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, боцепревир, телапревир, продукти от грейпфрут, включително сок от грейпфрут) или умерени инхибитори на CYP3A (които включват, но не се ограничават до флуконазол, ципрофлоксацин, еритромицин, дилтиазем, верапамил, ампренавир, атазанавир, дарунавир/ритонавир, фозампренавир, апрепитант, кризотиниб, иматиниб) трябва да се избягва, тъй като ще предизвика повишение на плазмените концентрации на босутиниб. 
The concomitant use of bosutinib with strong CYP3A inhibitors (including, but not limited to itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, nefazodone, mibefradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, boceprevir, telaprevir, grapefruit products including grapefruit juice) or moderate CYP3A inhibitors (including, but not limited to fluconazole, ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, aprepitant, crizotinib, imatinib) should be avoided, as an increase in bosutinib plasma concentration will occur.
Лечението с босутиниб е свързано с миелосупресия, изразена като анемия, неутропения и тромбоцитопения. 
Treatment with bosutinib is associated with myelosuppression, defined as anaemia, neutropenia, and thrombocytopenia.
Да се проведе отворено, многоцентрово проучване с едно рамо за ефикасност и безопасност на босутиниб при пациенти с хронична миелоидна левкемия, положителна за филаделфийска хромозома (Ph+ ХМЛ), вече лекувани с един или повече тирозинкиназни инхибитори, за които иматиниб, нилотиниб и дазатиниб не се считат за подходящи възможности за лечение. 
To conduct a single-arm open-label, multi-centre efficacy and safety study of bosutinib in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukaemia (Ph+ CML) previously treated with one or more tyrosine kinase inhibitor(s) and for whom imatinib, nilotinib and dasatinib are not considered appropriate treatment options.
Хистопатологично са наблюдавани дилатация на лумена, хиперплазия на гоблетовите клетки, кръвоизлив, ерозия и оток на чревния тракт, и синусова еритроцитоза и кръвоизлив в мезентериалните лимфни възли. 
Histopathologically, luminal dilation, goblet cell hyperplasia, haemorrhage, erosion, and oedema of the intestinal tract, and sinus erythrocytosis and haemorrhage in the mesenteric lymph nodes, were observed.
Едновременната употреба на босутиниб със силни или умерени инхибитори на CYP3A трябва да се избягва, тъй като ще доведе до повишени плазмени концентрации на босутиниб (вж. точка 4.5). 
The concomitant use of bosutinib with strong or moderate CYP3A inhibitors should be avoided, as an increase in bosutinib plasma concentration will occur (see section 4.5).
Абсолютната бионаличност, след приложение на единична доза босутиниб (500 mg) с храна при здрави доброволци, е 34%. 
Following administration of a single dose of bosutinib (500 mg) with food in healthy subjects, the absolute bioavailability was 34%.
Мутации за резистентност към дасатиниб E255K/V F317L Мутации за резистентност към нилотиниб Y253H E255K/V F359C/I/V 
Y253H E255K/V F359C/I/V
новодиагностицирана миелоидна левкемия в хронична фаза (ХФ), положителна за филаделфийска хромозома (Ph+ ХМЛ). 
• newly-diagnosed chronic phase (CP) Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukaemia (Ph+ CML).
Босутиниб също инхибира рецепторните тирозинкинази c-Fms, EphA и B рецепторите, фамилията Trk кинази, фамилията Axl кинази, фамилията Tec кинази, някои членове на фамилията ErbB, нерецепторната тирозинкиназа Csk, серин/треонин киназите на фамилията Ste20 и 2 калмодулин-зависими протеин кинази. 
Bosutinib treatment reduced the size of CML tumours growing in nude mice and inhibited growth of murine myeloid tumours expressing imatinib-resistant forms of BCR-ABL. Bosutinib also inhibits receptor tyrosine kinases c-Fms, EphA and B receptors, Trk family kinases, Axl family kinases, Tec family kinases, some members of the ErbB family, the non-receptor tyrosine kinase Csk, serine/threonine kinases of the Ste20 family, and 2 calmodulin-dependent protein kinases.
Големината на извадката (N) включва пациенти с валидна хематологична оценка на изходно ниво. 
Sample size (N) includes patients with a valid baseline haematological ass essment.
От 297 (23%) пациенти със съобщения за нежелана лекарствена реакция анемия, 3 пациенти са преустановили приема на босутиниб поради анемия. 
Of the 297 (23%) patients with reports of adverse reactions of anaemia, 3 patients discontinued bosutinib due to anaemia.
Характеристиките на изходното ниво за mITT популацията са добре балансирани между 2-те терапевтични групи по отношение на възрастта (медианата на възрастта е била52 години за групата с босутиниб и 53 години за групата с иматиниб, като съответно 19,5% и 17,4% от пациентите са на възраст 65 години или повече); пол (жени съответно 42,3% и 44,0%) и раса (съответно бяла раса 77,6% и 77.2%, от азиатски произход 12,2% и 12,4%, чернокожи или афроамериканци 4,1% и 4,1%, и друга 5,7% и 5,8%, както и 1 с неизвестен произход във всяка група). 
Baseline characteristics for the mITT population were well balanced between the 2 treatment groups with respect to age (median age was 52 years for the bosutinib group and 53 years for the imatinib group with 19.5% and 17.4% of patients 65 years of age or older, respectively); gender (women 42.3% and 44.0%, respectively); and race (Caucasian 77.6% and 77.2%, Asian 12.2% and
Най-честите нежелани лекарствени реакции, съобщавани при 20% от пациентите, са били диария (78,1%), гадене (40,8%), тромбоцитопения (34,9%), коремна болка (34,0%), повръщане (33,0%), обрив (31,5%), анемия (25,6%), висока температура (21,8%), умора (21,4%) и повишена АLT (25,0%). 
The most frequent adverse reactions reported for  20% of patients were diarrhoea (78.1%), nausea (40.8%), thrombocytopenia (34.9%), abdominal pain (34.0%), vomiting (33.0%), rash (31.5%), anaemia (25.6%), pyrexia (21.8%), fatigue (21.4%), and ALT increased (25.0%).
Препоръчва се, ако е възможно, избор на алтернативен съпътстващ лекарствен продукт без или с минимален инхибиторен потенциал спрямо CYP3A ензима. 
Selection of an alternate concomitant medicinal product with no or minimal CYP3A enzyme inhibition potential, if possible, is recommended.
p-стойност, базирана на CMH тест със стратифициране по географски регион и резултат по Sokal при рандомизирането. 
a p-value based on CMH test stratified by geographical region and Sokal score at randomisation.
Постигнат или поддържан MCyR Отг./Оцен б (%) N=112 
MCyR attained or maintained Resp/Eval b
Информирайте Вашия лекар, ако имате анамнеза за чернодробни проблеми, включително хепатит (чернодробна инфекция или възпаление) от всякакъв вид, или анамнеза за някой от следните признаци и симптоми на чернодробни проблеми: сърбеж, пожълтяване на очите и кожата, тъмна урина и болка или дискомфорт в горната дясна област на корема. 
Tell your doctor if you have a history of liver problems including hepatitis (liver infection or inflammation) of any kind, or a history of any of the following signs and symptoms of liver problems: itching, yellow eyes or skin, dark urine, and pain or discomfort in the right upper stomach area.
Неутропения от максимална Степен 3 e проявена при 90 (46%) пациенти и от степен 4 при 44 (22%) пациенти. 
The maximum toxicity of Grade 3 neutropenia was experienced in 90 (46%) patients and of Grade 4 in 44 (22%) patients.
След приложение на единична перорална доза 500 mg босутиниб (терапевтична доза) и 500 mg босутиниб с 400 mg кетоконазол (за постигане на супратерапевтични концентрации на босутиниб) при здрави доброволци, горната граница на едностранния 95% доверителен интервал (CI) около средната промяна в QTc е помалко от 10 ms във всички времеви точки след приема на дозата и не са наблюдавани нежелани събития, предполагащи удължаване на QTc интервала. 
Following administration of a single oral dose of bosutinib 500 mg (therapeutic dose) and bosutinib 500 mg with ketoconazole 400 mg (to achieve supratherapeutic concentrations of bosutinib) in healthy subjects, the upper bound of the 1-sided 95% confidence interval (CI) around the mean change in QTc was less than 10 ms at all post-dose time points, and no adverse events suggestive of QTc prolongation were observed.
Ако сте пропуснали да приемете Bosulif 
If you forget to take Bosulif
Как да приемате Bosulif 
How to take Bosulif
Хипертония (включително повишено кръвно налягане, повишено систолно налягане, есенциална хипертония, хипертонична криза) Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения 
Hypertension (including Blood pressure increased, Blood pressure systolic increased, Essential hypertension, Hypertensive crisis) Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Very common Dyspnoea, Cough Common
При проучване с интравенозно приложение при кучета са наблюдавани преходни повишавания на сърдечната честота и понижавания на кръвното налягане и минимално удължаване на QTc интервала (<10 msec) при експозиции в диапазона от приблизително 6 пъти до 20 пъти експозицията при хора в резултат на клинична доза 400 mg и 4 пъти до 15 пъти експозицията при хора в резултат на клинична доза 500 mg (въз основа на Cmax на свободната фракция при съответните видове). 
In an intravenous study in dogs, transient increases in heart rate and decreases in blood pressure and minimal prolongation of the QTc (< 10 msec) were observed at exposures ranging from approximately 6-times to 20-times the human exposure resulting from the clinical dose of 400 mg and 4-times to 15-times the human exposure resulting from the clinical dose of 500 mg (based on unbound Cmax in the respective species).
Необходимо е повишено внимание при едновременното приложение на босутиниб с ИПП. 
Caution should be exercised when administering bosutinib concomitantly with PPIs.
Информирайте Вашия лекар, ако се появят някои от следните признаци и симптоми, като повишена температура, проблеми с уринирането като парене при уриниране, новопоявили се кашлица или възпалено гърло. 
Tell your doctor if you develop any of the following signs and symptoms such as fever, problems with urine such as burning on urination, a new cough, or a new sore throat.
Общ, % (95% CI) Голям, % (95% CI) 
Overall, % (95% CI) Major, % (95% CI) Complete, % (95% CI)
Пневмония (включително атипична пневмония), грип, бронхит Неоплазми - доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи) 
Pneumonia (including Atypical pneumonia), Influenza, Bronchitis Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) Uncommon Tumour lysis syndrome**
Адаптиране на дозата при нежелани реакции 
Dose adjustments for adverse reactions
Едновременната употреба на босутиниб със силни или умерени индуктори на CYP3A трябва да се избягва, тъй като ще доведе до понижение на плазмените концентрации на босутиниб (вж. точка 4.5). 
The concomitant use of bosutinib with strong or moderate CYP3A inducers should be avoided as a decrease in bosutinib plasma concentration will occur (see section 4.5).
Изисква се повишено внимание, ако слаби индуктори на CYP3A се използват едновременно с босутиниб. 
Caution is warranted if mild CYP3A inducers are used concomitantly with bosutinib.
При проучване с перорално приложение при кучета, босутиниб не предизвиква промени в кръвното налягане, необичайни предсърдни или камерни аритмии или удължаване на PR, QRS или QTc интервалите на EКГ при експозиции до 3 пъти експозицията при хора в резултат на клинична доза 400 mg и 2 пъти експозицията при хора в резултат на клинична доза 500 mg (въз основа на Cmax на свободната фракция при съответните видове). 
In an oral study of bosutinib in dogs, bosutinib did not produce changes in blood pressure, abnormal atrial or ventricular arrhythmias, or prolongation of the PR, QRS, or QTc of the ECG at exposures up to 3-times the human exposure resulting from the clinical dose of 400 mg and 2-times the human exposure resulting from the clinical dose of 500 mg (based on unbound Cmax in the respective species).
MMR на месец 18 (95% CI) 
MMR at Month 18 (95% CI)
Не е установено ниво без наблюдаван ефект (NOEL) за размера на зеницата, но NOEL за нарушена походка възниква при експозиции приблизително 11 пъти експозицията при хора в резултат на клинична доза 400 mg и 8 пъти експозицията при хора в резултат на клинична доза 500 mg (въз основа на Cmax на свободната фракция при съответните видове). 
A no observed effect level (NOEL) for pupil size was not established, but the NOEL for impaired gait occurred at exposures approximately 11-times the human exposure resulting from the clinical dose of 400 mg and 8-times the human exposure resulting from the clinical dose of 500 mg (based on unbound Cmax in the respective species).
Първичната крайна точка за ефикасност на проучването е честота на голям цитогенетичен отговор (MCyR) през Седмица 24 при пациенти с иматиниб-резистентна Ph+ ХМЛ, вече лекувани само с 1 
The primary efficacy endpoint of the study was the major cytogenetic response (MCyR) rate at Week 24 in patients with imatinib-resistant CP CML previously treated with only 1 prior TKI (imatinib).
Фаза на акселерация с предходно лечение поне с иматиниб 
Accelerated phase with prior treatment of at least imatinib
Анализите позволяват отговорилите на изходно ниво, които поддържат отговора след изходното ниво, да се считат за отговорили. 
The analyses allow baseline responders who maintained response post-baseline to be responders.
Инфекция на дихателните пътища (включително инфекция на долните дихателни пътища, вирусна инфекция на дихателните пътища, инфекция на горните дихателни пътища, вирусна инфекция на горните дихателни пътища), назофарингит 
Infections and infestations Very common Respiratory tract infection (including Lower respiratory tract infection, Respiratory tract infection viral, Upper respiratory tract infection, Viral upper respiratory tract infection), Nasopharyngitis
02 октомври 2015 г. 
Snapshot date: 02Oct2015
На базата на CMH тест със стратифициране по географски регион и резултат по Sokal при рандомизирането. 
Based on CMH test stratified by geographical region and Sokal score at randomisation.
Нехематологични нежелани реакции 
Non-haematological adverse reactions
In vitro проучване показва, че е малко вероятно да възникнат взаимодействия с други лекарствени продукти при терапевтични дози в резултат на индуциран от босутиниб метаболизъм на лекарства, които са субстрати на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. 
An in vitro study indicates that drug-drug interactions are unlikely to occur at therapeutic doses as a result of induction by bosutinib on the metabolism of medicinal products that are substrates for CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4.
Как да съхранявате Bosulif 
How to store Bosulif
Съкращения: BCR-ABL = breakpoint 
Abbreviations: BCR-ABL=breakpoint cluster region-Abelson; CI=confidence interval;
Вторичните крайни точки за ефикасност включват MMR до 18 месеца, продължителност на MMR, CCyR до 12 месеца, 
The secondary efficacy endpoints included MMR by 18 months, duration of MMR, CCyR by 12 months, duration of CCyR, event-free survival (EFS), and overall survival (OS).
- тежко кожно нарушение (еритема мултиформе, синдром на Стивънс-Джонсън, токсична епидермална некролиза), дължащо се на алергична реакция, ексфолиативен (лющещ се, белещ се) обрив. 
Rare side effects (may affect up to 1 in 1,000 people): - severe skin disorder (erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis) due to an allergic reaction, exfoliative (scaly, peeling) rash.
Експозицията на босутиниб не е била повишена при пациенти с бъбречно увреждане в лека степен. 
Bosutinib exposure was not increased in subjects with mild renal impairment.
Когато единична доза босутиниб (400 mg) е приложена едновременно с многократни перорални дози ланзопразол (60 mg) в проучване при 24 здрави доброволци на гладно, Cmax и AUC на босутиниб са се понижили до 54% и 74%, съответно, от стойностите при самостоятелно приложение на босутиниб (400 mg). 
When a single oral dose of bosutinib (400 mg) was co-administered with multiple-oral doses of lansoprazole (60 mg) in a study of 24 healthy fasting subjects, bosutinib Cmax and AUC decreased to 54% and 74%, respectively, of the values seen when bosutinib (400 mg) was given alone.
Пълен цитогенетичен отговор до месец 12 (n, %) 
Complete cytogenetic response by Month 12 (n, %) CCyR (95% CI)
Новодиагностицирана Ph+ ХМЛ ХФ 
Newly-diagnosed CP Ph+ CML
Жълти, овални (ширина: 5,6 mm; дължина: 10,7 mm), двойноизпъкнали филмирани таблетки с вдлъбнато релефно означение “Pfizer” от едната страна и “100” от другата. 
Yellow oval (width: 5.6 mm; length: 10.7 mm) biconvex, film-coated tablet debossed with “Pfizer” on one side and “100” on the other side.
In vitro проучвания показват, че е малко вероятно да възникнат клинично значими взаимодействия с други лекарствени продукти при терапевтични дози в резултат на инхибиран от босутиниб метаболизъм на лекарства, които са субстрати на CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4/5. 
In vitro studies indicate that clinical drug-drug interactions are unlikely to occur at therapeutic doses as a result of inhibition by bosutinib on the metabolism of medicinal products that are substrates for CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A4/5.
Повишаване на дозата до 500 mg веднъж дневно, приет с храна, при пациенти с умерено бъбречно увреждане или до 400 mg веднъж дневно, приет с храна, при пациенти с тежко бъбречно увреждане може да се обмисли при онези, които не са получили тежки или персистиращи умерени нежелани реакции и ако не са постигнали адекватен хематологичен, цитогенетичен или молекулярен отговор. 
Dose escalation to 500 mg once daily for patients with moderate renal impairment or to 400 mg once daily in patients with severe renal impairment may be considered in those who did not experience severe or persistent moderate adverse reactions, and if they do not achieve an adequate haematological, cytogenetic, or molecular response.
QTc интервал е оценен в рандомизирано, двойносляпо (по отношение на босутиниб), кръстосано, плацебо- и отворено моксифлоксацин-контролирано проучване с единична доза при здрави доброволци. 
The effect of bosutinib 500 mg administration on corrected QTc was evaluated in a randomised, single-dose, double-blind (with respect to bosutinib), crossover, placebo- and open-label moxifloxacin-controlled study in healthy subjects.
Незабавно информирайте Вашия лекар, ако получите някои от тези симптоми: болезнен червен или пурпурен обрив, който се разпространява и образува мехури, както и/или ако други увреждания започнат да се появяват по лигавиците (напр. в устата или по устните). 
Tell your doctor right away if you have any of these symptoms: painful red or purplish rash that spreads and blisters and/or other lesions begin to appear in the mucous membrane (e.g. mouth and lips).
Фармакологични проучвания за безопасност 
Safety pharmacology
При клиничните проучвания е наблюдавана повишена експозиция (площ под кривата плазмена концентрация/време [AUC]) при пациенти с бъбречно увреждане в умерена и тежка степен. 
Increasing exposure (area under curve [AUC]) in patients with moderate and severe renal impairment during studies was observed.
Може да се обмисли повишаване на дозата до 400 mg веднъж дневно с храна при пациентите с умерено бъбречно увреждане или до 300 mg веднъж дневно при пациентите с тежко бъбречно увреждане, ако пациентите не са получили тежки или персистиращи умерени нежелани реакции и не постигнат адекватен хематологичен, цитогенетичен или молекулярен отговор. 
Dose escalation to 400 mg once daily with food for patients with moderate renal impairment or to 300 mg once daily for patients with severe renal impairment may be considered if they do not experience severe or persistent moderate adverse reactions and if they do not achieve an adequate haematological, cytogenetic, or molecular response.
Медиана, седмици (95% CI) 
Median, weeks (95% CI)
Информирайте Вашия лекар, ако развиете някои от следните признаци и симптоми: повишена честота на изхождане (изпражнения) повече от нормалното на ден, чести епизоди на повръщане, повръщане на кръв, кръв в изпражненията или урината, или черни изпражнения (катраненочерни изпражнения). 
Tell your doctor if you develop any of the following signs and symptoms: an increase in the number of stools (bowel movements) per day over normal, an increase in episodes of vomiting, blood in your vomit, stools (bowel movements) or urine, or have black stools (tarry black bowel movements).
Сравняването на експозицията при различни животински видове показва, че експозицията, която не е предизвикала нежелани събития при 6- и 9-месечни проучвания за токсичност съответно при плъхове и кучета, е подобна на експозицията при хора в резултат на клинична доза 400 mg или 500 mg (въз основа на Cmax на свободната фракция при съответните видове). 
The exposure camparison across species indicates that exposures that did not elicit adverse events in the 6- and 9-month toxicity studies in rats and dogs, respectively, were similar to the human exposure resulting from a clinical dose of 400 mg or 500 mg (based on unbound AUC in the respective species).