natgillin/translations-raw huggingface dataset:
ФК/ФД моделиране, използващо сборни данни от клинични проучвания при пациенти с интегразна резистентност предполага, че повишаване на дозата от 50 mg два пъти дневно на 100 mg два пъти дневно може да увеличи ефикасността на долутегравир при пациенти с интегразна резистентност и ограничени възможности за лечение, поради повишена резистентност към много класове. 
PK/PD modelling using pooled data from clinical studies in integrase resistant patients suggest that increasing the dose from 50 mg twice daily to 100 mg twice daily may increase the effectiveness of dolutegravir in patients with integrase resistance and limited treatment options due to advanced multi class resistance.
- Другите съставки са манитол (Е421), микрокристална целулоза, повидон (К29/32), натриев нишестен гликолат, натриев стеарилфумарат, поливинилов алкохол - частично хидролизиран, титанов диоксид (Е171), макрогол, талк и за 25 и 50 mg таблетки - жълт железен оксид (Е172). 
- The other ingredients are mannitol (E421), microcrystalline cellulose, povidone (K29/32), sodium starch glycolate, sodium stearyl fumarate, polyvinyl alcohol-partially hydrolyzed, titanium dioxide (E171), macrogol, talc and for 25 and 50 mg tablets, iron oxide yellow (E172).
Схемата с две лекарства, долутегравир 50 mg веднъж дневно и ламивудин 300 mg веднъж дневно, е изследвана в две големи рандомизирани и заслепени проучвания GEMINI 1 и GEMINI 2 (вж. точка 5.1). 
The two-drug regimen of dolutegravir 50 mg once daily and lamivudine 300 mg once daily was explored in two large randomized and blinded studies, GEMINI 1 and GEMINI 2 (see section 5.1).
От тези четирима участници, двама са имали уникална R263K интегразна субституция с максимум на FC 1,93, един участник е имал полиморфна V151V/I интегразна субституция с максимум на FC 0,92 и един участник е имал предшестващи интегразни мутации, и се предполага, че е имал експозиция на интегразен инхибитор или е инфектиран с интегразно резистентен вирус чрез трансмисия. 
Of these four, two subjects had a unique R263K integrase substitution, with a maximum FC of 1.93, one subject had a polymorphic V151V/I integrase substitution, with maximum FC of 0.92, and one subject had pre-existing integrase mutations and is assumed to have been integrase experienced or infected with integrase resistant virus by transmission.
При пациенти, инфектирани с HIV-1 без резистентност към класа интегразни инхибитори, препоръчителната доза долутегравир при деца (на възраст 6 до по-малко от 12 години и с телесно тегло най-малко 15 kg) се определя според теглото на детето. 
In patients infected with HIV-1 without resistance to the integrase class, the recommended dose of dolutegravir in children (6 to less than 12 years of age and weighing at least 15 kg) is determined according to the weight of the child.
Tivicay се използва за лечение на ХИВ (човешки имунодефицитен вирус) инфекция при възрастни, юноши и деца над 6 години с телесно тегло най-малко 15 kg. 
Tivicay is used to treat HIV (human immunodeficiency virus) infection in adults, adolescents and children over 6 years old, who weigh at least 15 kg.
Безопасността и ефикасността на долутегравир при деца на възраст под 6 години или с телесно тегло под 15 kg все още не са установени. 
The safety and efficacy of dolutegravir in children aged less than 6 years or weighing less than 15 kg have not yet been established.
Всички фактори, които намаляват експозицията на долутегравир, трябва да бъдат избягвани при наличие на резистентност към класа интегразни инхибитори. 
All factors that decrease dolutegravir exposure should be avoided in the presence of integrase class resistance.
При включване на мутации, определени като вторични мутации, свързани с интегразен инхибитор (за ралтегравир/елвитегравир), към тези първични мутации в експерименти с място-насочени мутантни форми, чувствителността към долутегравир все още остава непроменена (FC <2 спрямо дивия тип вирус), с изключение на случая с Q148-мутации, при който FC от 5-10 или по-висока се наблюдава при комбинации от някои вторични мутации. 
When mutations listed as secondary integrase inhibitor associated mutations (for raltegravir/elvitegravir) are added to these primary mutations in experiments with site directed mutants, dolutegravir susceptibility is still unchanged (FC <2 vs wild type virus), except in the case of Q148-mutations, where a FC of 5-10 or higher is seen with combinations of certain secondary mutations.
Перорални контрацептиви Етинил естрадиол (EE) и Норелгестромин 
Oral contraceptives Ethinyl estradiol (EE) and Norelgestromin (NGMN)
Ефикасността на долутегравир при лица, инфектирани с HIV, без предшестваща терапия, се основава на анализ на данни на 96-та седмица от две рандомизирани, международни, двойнослепи, активно контролирани проучвания, SPRING-2 (ING113086) и SINGLE (ING114467). 
The efficacy of dolutegravir in HIV-infected, therapy naïve subjects is based on the analyses of 96-week data from two randomized, international, double-blind, active-controlled trials, SPRING-2 (ING113086) and SINGLE (ING114467).
Общият процент на отговор в продължение на 24 седмична терапия, 69% (126/183), обикновено се поддържа в продължение на 48 седмици с 116/183 (63%) от пациентите с HIV-1 РНК <50c/ml (ITT-E, Алгоритъм тип „snapshot”). 
The overall response rate through 24 weeks of therapy, 69% (126/183), was generally sustained through 48 weeks with 116/183 (63%) of patients with HIV-1 RNA <50c/mL (ITT-E, Snapshot algorithm).
Резултатите от сборния анализ са в съответствие с тези от отделните проучвания, за които първичната крайна точка е постигната (разлика в дяла <50 копия/ml плазмена HIV-1 РНК на седмица 48 въз основа на Алгоритъм тип 
The results of the pooled analysis were in line with those of the individual studies, for which the primary endpoint (difference in proportion <50 copies/mL plasma HIV-1 RNA at week 48 based on the Snapshot algorithm) was met.
Взаимодействията между долутегравир и едновременно приложени лекарствени продукти са изброени в Таблица 2 (повишаването е означено с “↑”, понижаването с “↓”, без промяна с “↔”, площта под кривата концентрация-време с “AUC”, максималната наблюдавана концентрация с “Cmax”, концентрацията в края на дозовия интервал с “Cτ”). 
Interactions between dolutegravir and co-administered medicinal products are listed in Table 2 (increase is indicated as “↑”, decrease as “↓”, no change as “↔”, area under the concentration versus time curve as “AUC”, maximum observed concentration as “Cmax”, concentration at end of dosing interval as “Cτ”).
Лекарствени взаимодействия Лекарствени продукти по терапевтични области 
Table 2: Drug Interactions Medicinal products by therapeutic areas
Процентът на участниците с HIV РНК <50 копия/ml е 96/126 (76%) за мутации, които не са Q148, 22/41 (54%) за Q148+1 и 5/19 (26%) за Q148+≥2 вторични мутации. 
The proportion of subjects with HIV RNA <50 copies/mL was 96/126 (76%) for No Q148 mutations, 22/41 (54%) for Q148+1 and 5/19 (26%) for Q148+≥2 secondary mutations.
Посъветвайте се с Вашия лекар за допълнителен съвет относно прием на добавки, съдържащи калций, добавки, съдържащи желязо или мултивитамини, с Tivicay. 
→ Talk to your doctor for further advice on taking calcium supplements, iron supplements or multivitamins with Tivicay.
Шестнадесет от 30 участници (53%) са били с Q148 вирус на изходно ниво. 
Sixteen of 30 subjects (53%) harboured Q148 virus at baseline.
В проучването SINGLE медианата на времето до вирусна супресия е по-малка при пациентите, лекувани с долутегравир (28 спрямо 84 дни, (р<0,0001, предварително определен и коригиран за множественост анализ). 
In SINGLE, the median time to viral suppression was shorter in the dolutegravir treated patients (28 vs 84 days, (p<0.0001, analysis pre-specified and adjusted for multiplicity).
В проучване за ювенилна токсичност при плъхове, приложението на долутегравир е довело до два смъртни случая при индивиди в периода преди отбиването при 75 mg/kg/ден. 
In a juvenile toxicity study in rats, dolutegravir administration resulted in two preweanling deaths at 75 mg/kg/day.
Бионаличността на долутегравир зависи от съдържанието на храната: храни с ниско, умерено и високо съдържание на мазнини повишават AUC(0-∞) на долутегравир, съответно с 33%, 41% и 66%, повишават Cmax с 46%, 52% и 67% и удължават Tmax до 3, 4 и 5 часа от 2 часа на гладно. 
Bioavailability of dolutegravir depends on meal content: low, moderate, and high fat meals increased dolutegravir AUC(0-∞) by 33%, 41%, and 66%, increased Cmax by 46%, 52%, and 67%, prolonged Tmax to 3, 4, and 5 hours from 2 hours under fasted conditions, respectively.
Няма специфично лечение при предозиране с долутегравир. 
There is no specific treatment for an overdose of dolutegravir.
Изпитването VIKING-4 проучва долутегравир (плюс оптимизирана подлежаща терапия) при участници с първична генотипна резистентност към интегразни инхибитори при скрининга при 30 участници. 
The VIKING-4 study examined dolutegravir (plus optimized background therapy) in subjects with primary genotypic resistance to INIs at Screening in 30 subjects.
Линейността на фармакокинетиката на долутегравир е зависима от дозата и лекарствената форма. 
The linearity of dolutegravir pharmacokinetics is dependent on dose and formulation.
Медианата на промяната на броя на CD4+ T клетките от изходната стойност за VIKING-3, въз основа на данни от наблюдението е 61 клетки/mm3 на 24-та седмица и 110 клетки/mm3 на 48-ма седмица. 
The median change in CD4+ T cell count from baseline for VIKING-3 based on observed data was 61 cells/mm3 at Week 24 and 110 cells/mm3 at Week 48.
Трябва да се проследява клиничния статус, както и стойностите на чернодробните аминотрансферази и билирубина. 
Clinical status including liver aminotransferases and bilirubin should be monitored.
Долутегравир се метаболизира главно посредством глюкурониране чрез UGT1A1 с минимална CYP3A компонента. 
Dolutegravir is primarily metabolized through glucuronidation via UGT1A1 with a minor CYP3A component.
Фармакокинетичната вариабилност на долутегравир е ниска до умерена. 
The PK variability of dolutegravir is low to moderate.
Ламивудин и долутегравир 
Lamivudine and dolutegravir
Добавки, съдържащи калций, добавки, съдържащи желязо или мултивитамини Добавки, съдържащи калций, добавки, съдържащи желязо или мултивитамини могат да възпрепятстват абсорбцията на Tivicay в организма и да намалят неговата ефикасност. 
Calcium supplements, iron supplements or multivitamins Calcium supplements, iron supplements or multivitamins can stop Tivicay being absorbed into your body and make it less effective.
Основният ефект на долутегравир е бил гастроинтестинална непоносимост или дразнене при плъхове и маймуни при дози, които водят до системна експозиция приблизително 21 и съответно 0,82 пъти клиничната експозиция при хора при 50 mg два пъти дневно въз основа на AUC. 
The primary effect of dolutegravir was gastrointestinal intolerance or irritation in rats and monkeys at doses that produce systemic exposures approximately 21 and 0.82 times the 50 mg twice daily human clinical exposure based on AUC, respectively.
Tivicay съдържа активното вещество долутегравир. 
Tivicay contains the active ingredient dolutegravir.
Долутегравир се открива в цереброспиналната течност (ЦСТ). 
Dolutegravir is present in cerebrospinal fluid (CSF).
В SPRING-2 четирима пациенти в рамото на RAL са с неуспех, с големи NRTI мутации и един е с резистентност към ралтегравир; в проучването SINGLE шестима пациенти в рамото на EFV/TDF/FTC са с неуспех, с мутации, свързани с NNRTI резистентност и един е развил голяма NRTI мутация. 
In SPRING-2, four patients in the RAL-arm failed with major NRTI mutations and one with raltegravir resistance; in SINGLE, six patients in the EFV/TDF/FTC-arm failed with mutations associated with NNRTI resistance, and one developed a major NRTI mutation.
В комбиниран анализ на VIKING-3 и VIKING-4 (n=186, популация с вирусологичен отговор), процентът на участниците с HIV РНК <50 копия/ml на 48-ма седмица е 123/186 (66%). 
In a combined analysis of VIKING-3 and VIKING-4 (n=186, VO population), the proportion of subjects with HIV RNA <50 copies/mL at Week 48 was 123/186 (66%).
→ Ако мислите, че нещо от гореизброеното се отнася за Вас, кажете на Вашия лекар. 
→ If you think any of these apply to you, tell your doctor.
При HIV-инфектирани пациенти с тежка имунна недостатъчност по времето на започване на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ), може да възникне възпалителна реакция към асимптомни или остатъчни опортюнистични патогени, която да причини сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите. 
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of institution of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic pathogens may arise and cause serious clinical conditions, or aggravation of symptoms.
Въпреки че тези симулирани резултати не са потвърдени в клинични проучвания, тази висока доза може да се обмисли при наличие на Q148 + ≥2 вторични мутации G140A/C/S, E138A/K/T, L74I при пациенти с ограничени възможности за лечение като цяло, поради повишена резистентност към много класове. 
Although these simulated results have not been confirmed in clinical trials, this high dose may be considered in the presence of the Q148 + ≥2 secondary mutations from G140A/C/S, E138A/K/T, L74I in patients with overall limited treatment options due to advanced multi class resistance.
При плъхове с лактация, на които е приложена единична перорална доза от 50 mg/kg на 10-тия ден след раждането, е установено наличие на долутегравир в млякото в концентрации, обикновено по-високи от тези в кръвта. 
In lactating rats that received a single oral dose of 50 mg/kg at 10 days postpartum, dolutegravir was detected in milk at concentrations typically higher than blood.
В мета-анализ с използване на фармакогеномни проби, събрани в клинични изпитвания при здрави участници, участниците с UGT1A1 (n=7) генотип, водещ до слабо метаболизиране на долутегравир, са имали 32% по-нисък клирънс на долутегравир и 46% по-висока стойност на AUC в сравнение с лица с генотип, асоцииран с нормален метаболизъм чрез UGT1A1 (n=41). 
In a meta-analysis using pharmacogenomics samples collected in clinical studies in healthy subjects, subjects with UGT1A1 (n=7) genotypes conferring poor dolutegravir metabolism had a 32% lower clearance of dolutegravir and 46% higher AUC compared with subjects with genotypes associated with normal metabolism via UGT1A1 (n=41).
След перорално приложение долутегравир се абсорбира бързо, с медиана на Tmax 2 до 3 часа след прием на дозата за таблетната форма. 
Dolutegravir is rapidly absorbed following oral administration, with median Tmax at 2 to 3 hours post dose for tablet formulation.
TIVICAY ~1 mg/kg веднъж дневно + 
TIVICAY ~1 mg/kg Once Daily + OBR
Какво трябва да знаете, преди да приемете Tivicay 
What you need to know before you take Tivicay
Как да съхранявате Tivicay 
How to store Tivicay
При пациенти без предшестващо лечение, приемащи долутегравир + 2 NRTI във фаза IIb и фаза III, не е наблюдавано развитие на резистентност към класа интегразни инхибитори или към класа на NRTI (n=1118, проследяване за 48-96 седмици). 
In previously untreated patients receiving dolutegravir + 2 NRTIs in Phase IIb and Phase III, no development of resistance to the integrase class, or to the NRTI class was seen (n=1118 follow-up of 48-96 weeks).
HIV-1 РНК <50 копия/ml на 24-та седмица, n (%) HIV-1 РНК <50 копия/ml на 48-ма седмица, n (%) HIV-1 РНК <400 копия/ml на 24-та седмица, n (%) HIV-1 РНК <400 копия/ml на 48-ма седмица, n (%) 
HIV-1 RNA <50 copies/mL at 24 weeks, n (%) HIV-1 RNA <50 copies/mL at 48 weeks, n (%) HIV-1 RNA <400 copies/mL at 24 weeks, n (%) HIV-1 RNA <400 copies/mL at 48 weeks, n (%) Virologic non response
Манитол (E421) Микрокристална целулоза Повидон (К29/32) Натриев нишестен гликолат Натриев стеарилфумарат 
Mannitol (E421) Microcrystalline cellulose Povidone (K29/32) Sodium starch glycolate Sodium stearyl fumarate
Фармакокинетиката е оценена при 11 деца на възраст 6 до 12 години и показва, че 25 mg веднъж дневно при пациенти с телесно тегло най-малко 20 kg и 35 mg веднъж дневно при пациенти с телесно тегло най-малко 30 kg води до експозиция на долутегравир, която е сравнима с тази при възрастни. 
The pharmacokinetics was evaluated in 11 children 6 to 12 years of age and showed that 25 mg once daily in patients weighing at least 20 kg and 35 mg once daily in patients weighing at least 30 kg resulted in dolutegravir exposure comparable to adults.
Приложението на Tivicay при деца под 6 години или с телесно тегло под 15 kg все още не е проучено. 
The use of Tivicay in children under 6 or weighing less than 15 kg has not yet been studied.
AUC в семенната течност е 7% и в ректалната тъкан 17% от съответните стойности в плазмата в стационарно състояние. 
AUC in semen was 7% and 17% in rectal tissue of those in corresponding plasma at steady state.
Не отстранявайте сушителя. 
Do not remove the desiccant.
При юноши (на възраст 12 до под 18 години и с телесно тегло най-малко 40 kg), инфектирани с HIV-1 и без резистентност към класа интегразни инхибитори, препоръчителната доза долутегравир е 50 mg веднъж дневно. 
In adolescents (12 to less than 18 years of age and weighing at least 40 kg) infected with HIV-1 without resistance to the integrase class, the recommended dose of dolutegravir is 50 mg once daily.
In vitro долутегравир инхибира бъбречените захващащи транспортери, транспортерите на органични аниони (ОАТ1) и OAT3. 
In vitro, dolutegravir inhibited the renal uptake transporters, organic anion transporters (OAT1) and OAT3.
Не е известно до каква степен долутегравир осигурява допълнителна ефикасност при наличието на такава резистентност към класа интегразни инхибитори (вж. точка 5.2). 
To what extent dolutegravir provides added efficacy in the presence of such integrase class resistance is uncertain (see section 5.2).
Tivicay може да предизвика замайване и други нежелани реакции, които да доведат до намаляване на вниманието. 
Tivicay can make you dizzy and have other side effects that make you less alert.
Долутегравир не трябва да се прилага с етравирин без едновременно приложение с атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир при пациенти, резистентни на интегразни инхибитори (вж. по-надолу в таблицата). 
Dolutegravir should not be used with etravirine without coadministration of atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir or lopinavir/ritonavir in INIresistant patients (see further below in table).
повишаване на нивото на чернодробните ензими 
• increase in the level of liver enzymes
Статистически по-малко участници са с неуспех от терапията, поради резистентност към интегразни инхибитори, възникнала в хода на терапията, с Tivicay (4/354, 1%), в сравнение с ралтегравир (17/361, 5%) (p=0,003) (вж. „Резистентност in vivo” по-горе за повече информация). 
Statistically fewer subjects failed therapy with treatment-emergent integrase resistance on Tivicay (4/354, 1%) than on raltegravir (17/361, 5%) (p=0.003) (refer to section ‘Resistance in vivo' above for details).
Едновременното приложение на долутегравир и дофетилид е противопоказано поради възможна животозастрашаваща токсичност, причинена от висока концентрация на дофетилид (вж. точка 4.3). 
Dolutegravir and dofetilide co-administration is contraindicated due to potential life-threatening toxicity caused by high dofetilide concentration (see section 4.3).
Ако получите някакви симптоми на инфекция и възпаление или ако забележите някой от симптомите по-горе: → Кажете незабавно на Вашия лекар. 
If you get any symptoms of infection and inflammation or if you notice any of the symptoms above:
По тази причина, еднократната дневна доза 50 mg не трябва да се дава като пет таблетки по 10 mg (вж. точка 5.2). 
Therefore, the 50 mg once daily dose should not be given as five 10 mg tablets (see section 5.2).
Антиконвулсанти Карбамазепин 
Anticonvulsants Carbamazepine
Въз основа на in vitro данни, долутегравир се свързва във висока степен (>99%) с човешките плазмени протеини. 
Dolutegravir is highly bound (>99%) to human plasma proteins based on in vitro data.
Отговор по резистентност на изходно ниво, VIKING-3. 
Table 8 Response by baseline Resistance, VIKING-3.
На 48-ма седмица 12/30 (40%) участници са имали HIV-1 РНК <50 копия/ml (ITT-E, алгоритъм 
At week 48, 12/30 (40%) subjects had HIV-1 RNA <50 copies/mL (ITT-E, Snapshot algorithm).
Популация с вирусологичен отговор (HIV-1 РНК <50 c/ml, Алгоритъм тип “snapshot” ) 
VO Population (HIV-1 RNA <50 c/mL, Snapshot algorithm)
Съобщава се и за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит), обаче съобщаваното време до началото им варира и тези събития може да настъпят много месеци след започване на лечението (вж. точка 
Autoimmune disorders (such as Graves' disease and autoimmune hepatitis) have also been reported; however, the reported time to onset is more variable and these events can occur many months after initiation of treatment (see section 4.4).
Приемът на долутегравир и други суспектни лекарствени продукти трябва да се спре незабавно, ако се появят признаци или симптоми на реакции на свръхчувствителност (включващи, но не ограничаващи се до тежък обрив или обрив, придружен с повишени чернодробни ензими, повишена температура, общо неразположение, умора, мускулни или ставни болки, мехури, лезии в устата, конюнктивит, оток на лицето, еозинофилия, ангиоедем). 
Dolutegravir and other suspect medicinal products should be discontinued immediately if signs or symptoms of hypersensitivity reactions develop (including, but not limited to, severe rash or rash accompanied by raised liver enzymes, fever, general malaise, fatigue, muscle or joint aches, blisters, oral lesions, conjunctivitis,
При пациенти с предшестващ неуспех от терапията, но без предшестващо лечение с интегразен инхибитор (изпитване SAILING), субституции, свързани с интегразния инхибитор са наблюдавани при 4/354 пациенти (проследяване 48 седмици), лекувани с долутегравир, приеман в комбинация с избрана от изследователя основна терапевтична схема (BR). 
In patients with prior failed therapies, but naïve to the integrase class (SAILING study), integrase inhibitor substitutions were observed in 4/354 patients (follow-up 48 weeks) treated with dolutegravir, which was given in combination with an investigator selected background regimen (BR).
Ако сте пропуснали да приемете Tivicay 
If you forget to take Tivicay
Лекарството намалява количеството на вируса във Вашия организъм и го поддържа на ниско ниво. 
Tivicay does not cure HIV infection; it reduces the amount of virus in your body, and keeps it at a low level.
Едновременно приложение на долутегравир и други лекарствени продукти, които инхибират тези ензими, може да повиши плазмената концентрация на долутегравир (вж. Таблица 2). 
Co-administration of dolutegravir and other medicinal products that inhibit these enzymes may increase dolutegravir plasma concentration (see Table 2).
Повишаване на нивата на аланин аминотрансфераза (ALAT) и/или аспартат аминотрансфераза (ASAT) 
Common Alanine aminotransferase (ALT) and/or Aspartate aminotransferase (AST) elevations Common Creatine phosphokinase (CPK) elevations
Нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза Тенофовир 
Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors Tenofovir
Липса на вирусологичен отговор† 
Virologic non-response†
Долутегравир ↓ (Не е проучено, очаква се намаляване на експозицията, подобно на това, наблюдавано при ефавиренц, поради индукция.) 
Dolutegravir ↓ (Not studied, a similar reduction in exposure as observed with efavirenz is expected, due to induction)
жълт кантарион (Hypericum perforatum), билково лекарство за лечение на депресия. 
• St. John's wort (Hypericum perforatum), a herbal remedy to treat depression
Участниците са стратифицирани по възраст, приемащи Tivicay (70 mg, по 35 mg два пъти дневно, n=1; 50 mg веднъж дневно, n=5; 35 mg веднъж дневно, n=6; 25 mg веднъж дневно, n=8; и 20 mg веднъж дневно, n=3) плюс оптимизирана основна терапевтична схема. 
Subjects were stratified by age, receiving Tivicay (70 mg, as 35 mg twice daily, n=1; 50 mg once daily, n=5; 35 mg once daily, n=6; 25 mg once daily, n= 8; and 20 mg once daily, n=3) plus OBR.