natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Помощни вещества в Brineura и разтвора за промиване: динатриев хидрогенфосфат хептахидрат; натриев дихидрогенфосфат монохидрат; натриев хлорид; калиев хлорид; магнезиев хлорид хексахидрат; калциев хлорид дихидрат; вода за инжекции. 
Brineura and flushing solution excipients: Sodium phosphate dibasic heptahydrate; Sodium dihydrogen phosphate monohydrate; Sodium chloride;
ПРОДУКТ Brineura 150 mg инфузионен разтвор 
Brineura 150 mg solution for infusion
Флаконите с Brineura и с разтвор за промиване трябва да се размразят преди приложение. 
Brineura and flushing solution vials should be thawed prior to administration.
Големите съотношения 
Very common Common
ЕКГ отклонения 
LIST OF EXCIPIENTS
Дата на последно преразглеждане на листовката {ММ/ГГГГ} 
This leaflet was last revised in MM/YYYY
Cmax, µg/ml 
Tmax*, hr
NN: 
LOT:
Обрив Уртикария 
Cardiac disorders
Схема на инфузионната система 
Figure 1: Infusion System Set Up
Приложете предоставения разтвор за промиване след завършване на инфузията на Brineura. 1. 
Administer the flushing solution provided after the Brineura infusion is complete.
Инфузионен разтвор 
Intracerebroventricular use
Всеки флакон Brineura съдържа 150 mg церлипоназа алфа (cerliponase alfa)* 
Each vial of Brineura contains 150 mg of cerliponase alfa* in 5 ml of solution.
Интрацеребровентрикуларна инфузия на Brineura 
Flushing solution for Brineura Intracerebroventricular use
Вижте точка 6.6 за указания относно приготвянето на Brineura и разтвора за промиване. 
For instructions on preparation of Brineura and flushing solution before administration, see section 6.6.
ОПАКОВКАТА 
Motor
Като цяло нормална походка. 
Very common Very common Very common Common
ОГРАНИЧЕНИЯ 
Convulsions
Мехури по лигавицата на устата Мехури по езика 
Abdominal pain Oral mucosal blistering Tongue blistering Gastrointestinal disorder
Това се подкрепя допълнително от най-вероятния общ механизъм на действие. 
This is further supported by the likely common mechanism of action.
Експозицията на тези вещества се оценява съответно на 565 000 пациенто-години, 555 470 пациенто-години и 66 052 пациенто-години в световен мащаб. 
The exposure to these substances is respectively estimated to 565,000 patient-years, 555,470 patient-years and 66,052 patient-years worldwide.
Въз основа на наличните данни PRAC счита, че не е имало индикация за различен риск между продуктите. 
Based on the data available, the PRAC considered that there was no indication of a different risk between the products.
Не може да се направи категоричен извод относно връзката на дозата или защитния или изострящ ефект на съпътстващите лекарства. 
No definite conclusion could be drawn regarding dose relationship or protective or exacerbating effect of concomitant medicines.
Освен това в редица случаи стойностите на кръвната захар са само умерено увеличени или нормални. 
Further, in a number of cases, blood glucose values were only moderately increased or normal.
Нито една подгрупа от популацията с повишен риск не може да бъде идентифицирана от анализа на случаите, съобщени по време на клиничните изпитвания. 
No subset of the population at increased risk could be identified from the analysis of cases reported in clinical studies.
Планът за управление на риска на всички тези продукти следва да бъде актуализиран по съответния начин. 
The RMP of all these products should be updated accordingly.
В допълнение лечението трябва да се прекъсне при пациенти, които са хоспитализирани за големи хирургически процедури или остри тежки медицински заболявания. 
In addition treatment should be interrupted in patients who are hospitalised for major surgical procedures or acute serious medical illnesses.
Като цяло докладваните случаи са зле документирани и е изискано от притежателите на разрешение за употреба да прилагат целенасочени последващи въпросници, за да се документира последователна информация за случаите. 
Overall the reported cases were poorly documented and the MAHs are requested to implement targeted follow up questionnaires, in order to document consistent information on the cases.
След преразглеждане на препоръката на PRAC СМНР се съгласява с цялостните научни заключения и основания за препоръката на PRAC. 
Having reviewed the PRAC recommendation, the CHMP agrees with the PRAC overall conclusions and grounds for recommendation.
През същия месец FDA издава предупреждение за безопасност на DKA за този терапевтичен клас. 
A safety warning on DKA was issued by the FDA for this therapeutic class in the same month.
Тези проучвания се очаква да позволят по-добро характеризиране на риска от DKA и неговия механизъм и следва да бъдат включени в плана за управление на риска на тези продукти. 
Those studies are expected to enable better characterisation of the risk of DKA and its mechanism and should be included in the RMP of those products.
Това може да бъде частично буферирано с бикарбонатната буферна система, но тази система се претоварва бързо и е необходимо активирането на други механизми, за да се компенсира ацидозата. 
This can be partially buffered with the bicarbonate buffering system, but this system is quickly overwhelmed and other mechanisms must work to compensate for the acidosis.
Диабетната кетоацидоза (DKA) е сериозно, често животозастрашаващо състояние, което обикновено се развива при пациенти с диабет, когато нивата на инсулина са твърде ниски. 
Diabetic ketoacidosis (DKA) is a serious, often life-threatening condition, which usually develops in diabetic patients when insulin levels are too low.
Глюкозата се екскретира частично чрез урината, което води до полиурия, дехидратация и компенсаторна жажда и полидипсия. 
The glucose is partially excreted via the urine, leading to polyuria, dehydration, and compensatory thirst and polydipsia.
В допълнение PRAC счита, че „DKA с атипична проява“ трябва да се добави като важен идентифициран риск към Плана за управление на риска (ПУР) на тези продукти. 
In addition, the PRAC considered that “DKA with atypical presentation” should be added as an important identified risk to the Risk Management Plan (RMP) of those products.
В рамките на ЕС понастоящем са разрешени три SGLT2 инхибитора като моно-компонент и като комбинация с фиксирана доза с метформин: канаглифлозин (Invokana и Vokanamet), дапаглифлозин (Forxiga и Xigduo) и емпаглифлозин (Jardiance и Synjardy). 
In the EU, three SGLT2 inhibitors are currently authorised as monocomponent and as fixed dose combination with metformin: canagliflozin (Invokana and Vokanamet), dapagliflozin (Forxiga and Xigduo) and empagliflozin (Jardiance and Synjardy).
С оглед на гореизложеното PRAC счита, че съотношението полза/риск за Forxiga, XigDuo, Invokana, Vokanamet, Jardiance и Synjardy остава благоприятно при спазване на договорените изменения в информацията за продукта. 
In view of the above, the PRAC considered that the benefit-risk balance of Forxiga, XigDuo, Invokana, Vokanamet, Jardiance and Synjardy remains favourable subject to the agreed amendments to the product information.
SGLT2 е експресиран в проксималните бъбречни тубули и е отговорен за по-голямата част от реабсорбцията на филтрираната глюкоза от тубулния лумен. 
SGLT2 is expressed in the proximal renal tubules and is responsible for the majority of the reabsorption of filtered glucose from the tubular lumen.
В редица от тези доклади представянето на състоянието е атипично, единствено с наблюдавани умерено повишени нива на глюкоза в кръвта. 
In a number of these reports, the presentation of the condition was atypical with only moderately increased blood glucose levels observed.
Планираните и продължаващи проучвания за лекарствена използваемост (DUS) за продукти, съдържащи дапаглифлозин и емпаглифлозин, се очаква да генерират повече информация за степента и естеството на употребата не по предназначение. 
Planned and ongoing Drug Utilisation Studies (DUS) for dapagliflozin- and empagliflozincontaining products are expected to generate more information on the extent and nature of the offlabel use.
Случаи на DKA са съобщени във всичките три понастоящем разрешени в ЕС SGLT2, предполагащи класов ефект. 
DKA cases were reported in all three SGLT2 currently authorised in the EU, suggestive of a class effect.
Сравнително дългото време до проявата, наблюдавано в клиничните изпитвания, е показателно за фактори, допринасящи за предизвикване развитието на DKA. 
The relatively long time-to-onset observed in clinical trials is suggestive of contributing factors triggering the development of DKA.
Освен това докладваните в случаите рискови фактори са в съответствие с по-рано съобщените в литературата и с рисковите фактори, присъщи за пациентската популация (напр. пациенти с нисък бета-клетъчен функционален резерв, ограничен прием на храна или тежка дехидратация, внезапно намаляване на инсулиновата доза и повишени инсулинови нужди, дължащи се на остро медицинско заболяване, операция или злоупотреба с алкохол). 
Moreover, risk factors reported in the cases are consistent with those previously reported in the literature and the risks factors inherent to the patient population (e.g. patients with low beta-cell function reserve, restricted food intake or severe dehydration, sudden reduction in insulin dose and increased insulin requirements due to acute medical illness, surgery or alcohol abuse).
Идентифицирани са сто и два тежки и понякога животозастрашаващи случаи на DKA, предполагащи причинно-следствена асоциация, при пациенти с T2DM за трите активни вещества, като по този начин е подаден сигнал за безопасност. 
One hundred and two serious and sometimes life-threatening cases of DKA suggestive of a causal association were identified in T2DM patients for the three active substances, raising thus a safety signal.
Нещо повече, притежателите на разрешение за употреба трябва да проучат възможностите за събиране на плазмени хормони в нови или текущи изпитвания с цел да се идентифицират модели на хормонално разстройство, които биха могли да обяснят допълнително механизма на действие на SGLT2 инхибиторите при кетоацидозата. 
Moreover, the MAHs should explore the feasibility of collecting plasma hormones in new or ongoing trials with the aim to identify patterns of hormone derangement that could further explain the mechanism of action of SGLT2 inhibitors in ketoacidosis.
В заключение PRAC счита, че съотношението полза/риск на продуктите, съдържащи SGLT2 инхибитори, остава благоприятно, при условие че са приложени предложените промени в информацията за продукта и плана за управление на риска. 
In conclusion, the PRAC considered that the benefit-risk balance of SGLT2 inhibitors-containing products remained favourable, provided the proposed changes to the product information and the risk management plan are implemented.
На 19 май 2015 г. е извършено търсене в базата данни Eudravigilance (EV) от Европейската агенция по лекарствата за трите SGLT2 инхибитора. 
A search in Eudravigilance (EV) database was performed by the EMA on 19 May 2015 for the three SGLT2 inhibitors.
Кетонните тела имат ниско рКа и поради това натрупването им в кръвта води до ацидоза. 
Ketone bodies have a low pKa and therefore their accumulation in the blood lead to acidosis.
При липсата на инсулин метаболизмът превключва от използването на гликогенолиза като източник на енергия на липолиза, при което се произвеждат кетонни тела. 
In absence of insulin the metabolism switches from using glycogenolysis to lipolysis as a source of energy, which produces ketone bodies.
Като блокират действието на SGLT2, тези вещества стимулират отделянето на повече глюкоза чрез урината и по този начин нивата на глюкозата в кръвта се понижават чрез инсулино-независим механизъм. 
By blocking the action of SGLT2, these substances cause more glucose to be removed via the urine, thereby reducing the levels of glucose in the blood via an insulinindependent mechanism.
Атипичното представяне на DKA при пациенти с диабет тип 2 може да забави диагностицирането и лечението. 
Atypical presentation of DKA in patients with type 2 diabetes could delay diagnosis and treatment.
• PRAC взе предвид процедурата по член 20 от Регламент (ЕО) № 726/2004, следствие от данните за лекарствена безопасност на лекарствените продукти, съдържащи SGLT2 инхибитори. 
• The PRAC considered the procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004 resulting from pharmacovigilance data for SGLT2 inhibitors-containing medicinal products.
За да сведе до минимум този риск, PRAC счита, че лекарите и пациентите трябва да бъдат предупредени чрез листовката, за да преценят риска от атипична DKA при поява на неспецифични симптоми, като гадене, повръщане, анорексия, коремна болка, прекомерна жажда, затруднено дишане, объркване, необичайна умора или сънливост. 
In order to minimise this risk, the PRAC considered that physicians and patients should be warned through the PI to consider the risk of atypical DKA in the occurrence of non-specific symptoms such as nausea, vomiting, anorexia, abdominal pain, excessive thirst, difficulty breathing, confusion, unusual fatigue or sleepiness.
Съобщени са и четиридесет и шест случая на DKA при пациенти, приемащи SGLT2 инхибитори за T1DM, което в момента не е одобрено показание за тези продукти. 
Forty-six cases of DKA were also reported in patients on SGLT2 inhibitors for T1DM, which is not currently an approved indication for these products.
Въпреки че притежателите на разрешение за употреба са оценили малко по-различни стойности на честотата на заболяемост, те не са изчислени в съответствие с международните стандарти за нейното изчисляване. 
Although the MAHs estimated slightly different incidence rates, these were not all calculated according to the international standards for computation of incidence rate.
В допълнение ниските нива на инсулина, заедно с повишаване на плазмените нива на глюкагона, водят до освобождаване на глюкоза от черния дроб. 
In addition, the low levels of insulin along with a rise in plasma glucagon levels lead to the release of glucose by the liver.
Най-често DKA се среща при пациенти със захарeн диабет (T1DM) и обикновено е съпроводена от високи нива на кръвната глюкоза (>250 mg/dL). 
DKA most commonly occurs in patients with type 1 diabetes mellitus (T1DM) and is usually accompanied by high blood glucose levels (>250 mg/dL).
В проучване, докладващо популационно-базирани стойности на DKA, е съобщена честота на заболяемост от DKA при пациенти с T2DM, изискващи хоспитализация, от 0,5 на 1 000 пациенто-години. 
In a study that reported population-based rates of DKA, the incidence rate of DKA in T2DM patients, requiring hospital admission, was reported to be 0.5 per 1,000 patient-years.
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да се свържат с лекар, за да се изследват за кетоацидоза и да прекратят лечението с SGLT2 инхибитор, ако се предполага или е диагностицирана DKA. 
Patients should be advised to contact a doctor in order to be tested for ketoacidosis and to discontinue SGLT2 inhibitor treatment if DKA is suspected or diagnosed.
При разглеждане на всички данни от клинични и неклинични проучвания, доклади след пускане на пазара и в публикуваната литература, подадени от притежателите на разрешение за употреба, свързани с риска от диабетна кетоацидоза (ДКА) във връзка с SGLT2 инхибитори, PRAC е на мнение, че не може да бъде изключен малък риск от излишък при пациенти с T2DM. 
When considering all the data submitted by the MAHs from clinical and non-clinical studies, postmarketing reports and in published literature, in relation to the risk of diabetic ketoacidosis (DKA) in association with SGLT2 inhibitors, the PRAC was of the view that a small excess risk could not be excluded in patients with T2DM.
Случаите на атипична проява на DKA при пациенти с диабет, лекувани с SGLT2, в комбинация с други неспецифични симптоми, представени от пациенти с DKA, може да доведе до забавяне на диагнозата и следователно до развитието на по-сериозни или животозастрашаващи състояния. 
The atypical presentation of DKA cases in SGLT2 treated diabetes patients, combined with the otherwise non-specific symptoms presented by patients with DKA may delay the diagnosis and therefore lead to the development of more serious or life-threatening conditions.
Няколко проучвания за безопасност след получаване на разрешение за употреба са планирани или се провеждат в момента, за да се сравни честотата на DKA при SGLT2 инхибитори и при други антихипергликемични продукти. 
Several postauthorisation safety studies are planned or ongoing in order to compare the incidence of DKA in SGLT2 inhibitors and other anti-hyperglycaemic agents.
С оглед на гореизложеното, PRAC е на мнение, че DKA трябва да бъде включена в информацията за продукта за всички SGLT2 инхибитори с категория на честота „редки“. 
Considering the above, the PRAC was of the view that DKA should be included in the product information of all SGLT2 inhibitors with the frequency rare.
PRAC счита, че те следва да бъдат включени в информацията за продукта и лекарите трябва да бъдат съветвани да проучат историята на пациента преди започване на лечение с SGLT2 инхибитори. 
The PRAC considered that these should be included in the product information and physicians advised to consider the patient's history before initiating treatment with SGLT2 inhibitors.
съобщени с инхибитори на SLGT2, обаче са възникнали както при пациенти с T2DM, така и с T1DM. 
However, cases reported with SLGT2 inhibitors occurred in patients with T2DM as well as T1DM.
Следователно PRAC е на мнение, че рискът от DKA трябва да се сведе до минимум чрез включването му в информацията за продукта с предупреждение, подчертаващо за медицинския специалист и пациентите необходимостта да се вземе предвид възможната атипична проява на DKA при възникването на неспецифични симптоми, заедно с рисковите фактори, както и препоръки по отношение на прекъсване на лечението. 
• The PRAC therefore, was of the view that the risk of DKA should be minimised by its inclusion in the product information with a warning highlighting to healthcare professional and patients the possible atypical presentation of DKA to be considered in the occurrence of non-specific symptoms, together with the risk factors, and recommendations regarding treatment discontinuation.
Освен това не се препоръчва повторното започване на лечение с SGLT2 инхибитори при пациенти с предшестваща DKA по време на лечение, освен ако не е идентифициран и разрешен още един ясен фактор за утаяване. 
Further, restarting SGLT2 inhibitor medication in patients with previous DKA while on treatment is not recommended unless another clear precipitating factor is identified and resolved.
Това не е одобрено показание за продукти, съдържащи SGLT2 инхибитори, независимо че PRAC счита, че здравните специалисти трябва да бъдат предупредени за този риск и да им се напомни, че пациенти с T1DM не трябва да бъдат лекувани с SGLT2 инхибитори. 
This is not an approved indication for SGLT2 inhibitors containing products, nevertheless the PRAC considered that healthcare professionals should be warned of this risk and reminded that patients with T1DM should not be treated with SGLT2 inhibitors.
DKA обикновено възниква при пациенти с T1DM с високи концентрации на глюкоза в кръвта. 
DKA typically occurs in T1DM patients with high blood glucose concentrations.
• PRAC направи преглед на всички данни, представени от притежателите на разрешение за употреба по отношение на риска от DKA във връзка с продукти, съдържащи SGLT2 инхибитори и в подкрепа на ефикасността на продукти, съдържащи SGLT2 инхибитори. 
• The PRAC reviewed the totality of the data submitted by the marketing authorisation holders in relation to the risk of DKA in association with SGLT2 inhibitors-containing products and in support of the efficacy of SGLT2 inhibitors-containing products.
Важно е, че DKA с атипична проява може да възникне във връзка с SGLT2 инхибитори. 
Importantly, DKA with atypical presentation may occur in association with SGLT2 inhibitors.
Това не е одобрено показание за продукти, съдържащи SGLT2 инхибитори. 
This is not an approved indication for SGLT2 inhibitors containing products.
Като следствие PRAC препоръча промяна на условията на разрешенията за употреба за продукти, съдържащи SGLT2 инхибитори. 
The PRAC, as a consequence, recommended the variation to the terms of the marketing authorisations for SGLT2 inhibitors-containing products.
Като се има предвид сериозността на тези случаи и общия модел, наблюдаван при тези лекарствени продукти, в съответствие с член 20 от Регламент № 726/2004, на 10 юни 2015 г. 
Taking into account the severity of these cases and the general pattern seen across these medicinal products, the European Commission requested, on the 10 of June 2015 and pursuant to Article 20 of Regulation No 726/2004, the opinion of the Agency on whether the marketing authorisation of canagliflozin-, dapagliflozin- and empagliflozin-containing medicinal products, should be maintained, varied, suspended or revoked.
В допълнение към това, притежателите на разрешение за употреба трябва да изяснят механизма, лежащ в основата на причинената от SGLT2 инхибитори DKA. 
In addition, the MAHs are required to clarify the mechanism behind SGLT2 inhibitors-induced DKA.
• PRAC заключи, че не може да се изключи малък риск от излишък от DKA във връзка с лечението с SGLT2 инхибитори при пациенти с T2DM. 
• The PRAC concluded that a small excess risk of DKA associated with SGLT2 inhibitors treatment in patients with T2DM could not be excluded.
Вече са планирани или се провеждат неклинични механистични проучвания за продукти, съдържащи дапаглифлозин и емпаглифлозин. 
Non-clinical mechanistic studies are already planned or on-going for dapagliflozin- and empagliflozin-containing products; such study is also required to be undertaken by the MAH of canagliflozin-containing products.
Освен това в програмите за клинично развитие на продуктите са използвани различни критерии за включване и изключване, следователно популациите не могат да споделят един и същ основен риск от DKA и трябва внимателно да се обмисли всяко директно сравнение на честотата. 
therefore the populations may not share the same baseline risk of DKA and careful consideration should be given to any direct incidence comparison.
• PRAC допълнително стигна до заключение, че рискът от DKA, включително с атипична проява, също така е свързан с използването на SGLT2 инхибитори при пациенти с T1DM. 
• The PRAC further concluded that a risk of DKA, including with atypical presentation, is also associated with the use of SGLT2 inhibitors in patients with T1DM.
PRAC допълнително стигна до заключение, че рискът от DKA, включително с атипична проява, също е свързан с лечението с SGLT2 инхибитори при пациенти с T1DM. 
The PRAC further concluded that a risk of DKA, including with atypical presentation, is also associated with SGLT2 inhibitors treatment in patients with T1DM.
В допълнение притежателят на разрешението за употреба на продукти, съдържащи канаглифлозин, трябва да извърши и проучване за лекарствена използваемост, което в идеалния случай е базирано на вторични данни от наблюдения чрез съществуващите бази данни. 
In addition, a DUS, ideally based on secondary observational data via existing databases, is also required to be undertaken by the MAH of canagliflozin-containing products.
Притежателите на разрешението за употреба трябва да представят окончателния доклад от проучване на 
The MAHs are required to submit the final study report to the EMA as they become available.
Ограничените данни от клинични изпитвания показват, че при пациенти с T1DM DKA се среща с категория на честота „чести“. PRAC счита, че тази информация трябва да бъде включена в информацията за продукта и като се има предвид, че безопасността и ефикасността на SGLT2 инхибиторите не са установени при пациенти с T1DM трябва да се напомни на здравните специалисти, че те не трябва да се използват при това показание. 
The PRAC considered that this information should be included in the PI and, considering that the safety and efficacy of SGLT2 inhibitors have not been established in patients with T1DM, healthcare professionals should be reminded that these should not be used in this indication.
Някои от тези реакции са тежки. 
Some of these effects were severe.