natgillin/translations-raw huggingface dataset:
ПРУ са представили редица документи от клинични проучвания за ефикасност, 2 прегледа (the medical letter, 1974, Mc Donald, 1979) и един преглед на Cochrane (2009). 
The MAH submitted a number of papers with efficacy clinical studies, 2 reviews (the medical letter, 1974, Mc Donald, 1979) and one Cochrane review (2009).
Поставянето на диагноза и определянето на произхода на когнитивните увреждания са трудни задачи за съвременната медицина. 
Diagnostic and determination of the origin of cognitive impairments are difficult tasks for the modern medicine.
Подчертана е сериозността на такива нежелани събития и техния възможен фатален изход. 
The seriousness of such adverse effects and their possible fatal outcome is underlined.
Освен това фактът, че тези проучвания са провеждани преди много години, повдига методологични опасения, като се има предвид развитието на клиничните методи на изследване и промените в дефиницията за състояния на деменция/пре-деменция с течение на времето. 
Furthermore, the fact that these studies have been performed many years ago raises methodological concerns given advances in clinical research methods and the changes in the definition of dementia/ pre-dementia conditions over time.
За да се отмени временното спиране, ПРУ трябва да определят конкретна популация пациенти, за които ползите от лекарствения продукт да надвишават риска. 
In order to lift the suspension, MAHs must identify a specific patient population for which the benefits of the medicinal product outweigh the risk.
В допълнение, и двете включват малък брой пациенти (n=48 и n=62), и двете са краткосрочни проучвания (съответно1 - 5 месеца и 8 месеца), чиято краткосрочна продължителност се счита неподходяща за оценката на изхода при бавно прогресиращи заболявания. 
In addition, both included a small number of patients (n=48 and n=62), both were short-term studies (1-5 months and 8 months, respectively) which short term duration is considered inappropriate to evaluate the outcome of slow progressing diseases.
Употребяваните скали са до голяма степен основани на по-скоро на субективна преценка, отколкото на същинско тестване. 
The scales used were largely based on subjective assessment rather than formal testing.
В действителност разнородността на предоставените проучвания е такава, че не могат да се направят каквито и да било категорични заключения. 
Indeed, the heterogeneity of the studies submitted is such that no firm conclusions can be drawn.
Освен това три от деветте случая са съобщени по време на френския общ преглед за проследяване на лекарствената безопасност, проведен през 2011 г., което показва, че мерките за минимизиране на риска, които понастоящем са в сила, не са достатъчни за да се предотврати риска от фиброзни реакции. 
Moreover, three out of the nine cases were reported during the French Pharmacovigilance survey that was conducted in 2011 which shows that the risk minimisation measures that are currently in place are not sufficient to prevent the risk of fibrotic reactions.
2013 г. и следователно, в съответствие с член 116 от Директива 2001/83/ЕО, CHMP препоръчва: 
Therefore, the CHMP maintained its opinion of 27 June 2013 and therefore, in accordance with Article 116 of Directive 2001/83/EC the CHMP recommends:
Проблемни въпроси като висок процент на отпадане, неясни или субективни критерии за оценка и малък брой пациенти също изключват възможността да се направи заключение за ефикасност на базата на тези данни. 
Issues such as a high dropout level, unclear or subjective evaluation criterions and low number of patients also preclude a conclusion on efficacy based on these data.
Тези проучвания са с лошо методологично качество: неконтролирани, с отворен дизайн и без каквато и да било добре определена първична крайна точка за ефикасност. 
These studies were of poor methodological quality: uncontrolled, open designed and without any well-defined primary efficacy endpoint.
Двете сравнителни проучвания, описани от ПРУ (Orma, 1958 и Vannas, 1958), са с лошо методологично качество и освен това няма налична информация относно точния дизайн или рандомизация в различните изследвани групи. 
The two comparative studies described by the MAH (Orma, 1958 and Vannas, 1958) were of poor methodological quality; moreover no information is available about the exact design or randomisation in the different groups tested.
От тук следва, че демонстрираната полза за пациенти при предложеното показание не превишава гореописаните рискове. 
Thus the demonstrated benefit for patients in the proposed indication does not outweigh the above identified risk.
Освен това SAG счита, че доказателствата, представени от ПРУ, са с лошо качество. 
The SAG further considered that the evidence presented by the MAH was of poor quality.
Въпреки това CHMP също така отбелязва, че ПРУ предоставя информация само за своя продукт (Hydergine) и че е вероятно недостатъчно съобщаване. 
However, the CHMP also noted that the MAH provided information only for their product (Hydergine) and that underreporting is likely.
Основният механизъм на действие на дихидроерготоксин и други ерголоиди не е изяснен към настоящия момент. 
The primary mechanism of action of dihydroergotoxine and other ergoloids is unclear at the present time.
По принцип лекарство, изследвано при продромални етапи на деменция, би трябвало да демонстрира подобряване на когнитивната функция и, в допълнение, забавяне на прогресирането до деменция. 
In general, a drug investigated in the prodromal stages of dementia would need to demonstrate improvement in cognitive function, and additionally, delay of progression to dementia.
Прегледът на Cochrane не е подходящ за целите на оценката, тъй като е фокусиран върху деменция и симптоми, съответстващи на деменция. 
The Cochrane review is not relevant for the assessment as it focuses on dementia and symptoms consistent with dementia.
Като цяло SAG не е съгласна с показанието и дефинициите за целевата популация, предложени от ПРУ. 
Overall, the SAG disagreed with the indication and the target population definitions proposed by the MAH.
Крайният резултат при различните компоненти, включени в тези средства за оценяване, варира значително между отделните проучвания и не могат да се направят каквито и да било общи заключения нито за размера на възможните ефекти, нито за клиничното значение. 
The outcome in the different components included in these assessment tools vary considerably between the studies and no general conclusions can be drawn neither on the size of possible effects nor on the clinical relevance.
СНМР повтаря, че проучванията, представени в подкрепа на ефикасността на дихидроерготоксин, са публикувани през седемдесетте и осемдесетте години, със съответния риск от пристрастност в публикациите, и имат няколко ограничения. 
The CHMP reiterated that the studies presented in support of the efficacy of dihydroergotoxine were published in the seventies and eighties, with the consequent risk for publication bias, and have several limitations.
От 19 клинични проучвания, за които се твърди, че са в подкрепа на това ограничено показание и които включват разнородни популации, някои не показват значими ефекти на дихидроерготоксин. 
In the 19 clinical studies that are argued to be supportive of this restricted indication, and which included heterogeneous populations, some did not show significant effects of dihydroergotoxine.
След приемането на становището на СНМР по време на заседание на CHMP през юни 2013 г., от един от ПРУ, включени в процедурата, е получено искане за преразглеждане. 
Following the adoption of the CHMP opinion during the June 2013 CHMP meeting, a re-examination request was received from one of the MAH involved in the procedure.
Освен това проучванията, от които се съобщават положителни резултати, претендират за подобряване на различни параметри по скали, предназначени за долавяне на важни аспекти на когнитивно увреждане. 
Furthermore, those reporting positive results are claiming improvement in different parameters in scales intended to capture important aspects of impaired cognition.
Научни заключения и основания за промени в условията на разрешенията за употреба или временно спиране на разрешенията за употреба, както е приложимо, като се вземат предвид одобрените показания за всеки продукт 
Scientific conclusions and grounds for variation to the terms of the marketing authorisations or suspension of the marketing authorisations, as applicable, taking into consideration the approved indications for each product
Няма обявени съобщения за ерготизъм, но въпреки това CHMP поставя под въпрос уместността на метода за събиране на данни (т.е., те не са изчерпателни, от което следва, че са неубедителни). 
No reports of ergotism were stated, however, the CHMP questioned the appropriateness of the data collection method (i.e. non exhaustive and thus inconclusive).
В такива случаи приложението на дихидроерготоксин може да забави прилагането на подходящо лечение за деменция. 
In such cases, administration of dihydroergotoxine may delay the administration of an appropriate treatment for dementia.
На 18 януари 2012 г., Франция предприема сезиране съгласно член 31 от Директива 2001/83/ЕО за следните лекарствени продукти, съдържащи ерготаминови производни: дихидроергокриптин/кофеин, дихидроергокристин, дихидроерготамин, дихидроерготоксин и ницерголин. 
On 18 January 2012, France triggered a referral under Article 31 of Directive 2001/83/EC for the following ergot derivatives containing medicinal products: dihydroergocryptine/caffeine, dihydroergocristine, dihydroergotamine, dihydroergotoxine and nicergoline.
По-голямата част от документите не са подходящи (публикации не са представени, проучванията са били открити, не са плацебо контролирани и/или са с интравенозна употреба на дихидроерготоксин мезилат). 
The majority of the papers are not relevant (publications not submitted, studies were open-label, not placebo-controlled and/or with intravenous use of dihydroergotoxine mesilate).
Комитетът разгледа процедурата по член 31 от Директива 2001/83/ЕО за лекарствените продукти, съдържащи ерготаминови производни, при съответните показания. 
• The Committee considered the procedure under Article 31 of Directive 2001/83/EC for ergot derivatives containing medicinal products in the concerned indications.
Въпреки че някои от предложените мерки биха могли да подпомогнат откриването на пациенти с предшестваща фиброза, съответно съпътстващо лечение и повишен риск, Комитетът изтъква, че те са недостатъчни, за да се избегне рискът някои пациенти да развият фиброза и ерготизъм по време на лечението. 
Although some of the proposed measures could help identify patients with preexisting fibrosis, relevant concomitant medication and increased risk, the Committee pointed out that they are insufficient to avoid that some patients develop fibrosis and ergotism during treatment.
Въз основа на цялостната предоставена документация СНМР стига до заключението, че проучванията страдат от съществени методологични недостатъци, които възпрепятстват каквото и да било заключение относно ефикасността на продукта. 
Based on the overall documentation provided, the CHMP concluded that the studies suffer from substantial methodological deficiencies which preclude any conclusion on the efficacy of the product.
Като цяло становището на CHMP е, че никаква ситуация не би могла да оправдае излагането на пациент на риск от фиброза и ерготизъм, като се имат предвид много ограничените данни за ефикасност. 
Overall, the CHMP was of the opinion that no situation could justify exposing a patient to risk of fibrosis and ergotism considering the very limited data on efficacy.
Където е възможно е предоставен преглед на всички други налични данни (т.е. данни от литературата, предклинични данни, както и други клинични данни, включително епидемиологични проучвания), които са от значение, за да се оцени рискът от фиброза. 
A review of all other available data (i.e. literature data, pre-clinical data, and other clinical data including epidemiological studies) that were relevant to evaluate the risk of fibrosis was provided where possible.
Основания за временно спиране/промяна на условията на разрешенията за употреба 
Grounds for the suspension/variation to the terms of the marketing authorisations
Поради това от СНМР е поискано да даде становище дали разрешенията за употреба на лекарствените продукти, съдържащи ерготаминови производни, трябва да бъдат запазени, изменени, временно спрени или оттеглени във връзка с посочените по-долу показания: 
The CHMP was therefore requested to give its opinion on whether the marketing authorisations for ergot derivatives containing medicinal products should be maintained, varied, suspended or withdrawn in relation to the below mentioned indications:
Освен това следва да се подчертае тежестта на такива нежелани събития, техният възможен фатален изход и повишеният риск за пациента да развие фиброзно смущение при продължителна употреба съгласно разрешените показания. 
Moreover the severity of such adverse effects, their possible fatal outcome and the raised risk for patient to develop a fibrotic disorder with long term use according to the authorised indications should be underlined.
Комитетът разгледа всички представени данни и основания, предоставени от ПРУ, и резултатите от научните консултативни групи. 
• The Committee considered the overall submitted data and grounds provided by the MAHs and the outcome of the scientific advisory groups.
Комитетът поддържа становището си, че съотношението полза/риск на продуктите, съдържащи дихидроерготоксин: 
• The Committee maintained its opinion that the benefit-risk balance of dihydroergotoxine containing products:
Дихидроерготоксин модулира синаптичните невротрансмитерни нива и увеличава притока на кръв към мозъка; преди време се е смятало, че последният механизъм е основният начин на действие, чрез който дихидроерготоксин упражнява клинични ефекти. 
Dihydroergotoxine modulates synaptic neurotransmitter levels and increases blood flow to the brain; at one time, it was believed that the latter mechanism was the primary mode of action by which dihydroergotoxine exerts clinical effects.
Поради това становището на групата е, че няма е ясно определена популация, която да отговаря незадоволително на стандартното лечение за профилактика на мигрена и да има терапевтична нужда от това вещество като алтернатива/последна линия на лечение. 
Therefore, the group was of the opinion that there is not a clearly defined population, which unsatisfactorily responds to standard migraine prophylaxis treatment, where there is a therapeutic need for this substance as alternative/last line treatment.
Одобрените показания на лекарствените продукти, съдържащи дихидроерготоксин, които попадат в обхвата на тази процедура по сезиране и са одобрени в най-малко една държава членка, са следните (специфичната формулировка на показанието може да варира в зависимост от продукта): 
From the approved indications of the dihydroergotoxine containing medicinal products the ones that are in the scope of this referral procedure and are approved in at least one Member State are the following (specific wording of the indication may vary from product to product):
След преглед за проследяване на лекарствената безопасност на национално ниво, проведен през 2011 г., за някои от тези продукти са получени нови спонтанни нотификации за сериозни случаи на фиброза и ерготизъм и Франция счита, че ограничените доказателства за ефикасност не надвишават това опасение по отношение на безопасността. 
Following a national pharmacovigilance review held in 2011 new spontaneous notifications reported with some of those products identified serious cases of fibrosis and ergotism and France considered that this safety concern is not outweighed by the limited evidence of efficacy.
Според SAG не се изключва априори, че лекарството би могло да бъде ефикасно в подгрупа на добре дефинирани пациенти съгласно настоящите критерии, но това не може да се определи въз основа на предоставената информация, която включва изключително разнородна популация пациенти и параметри за крайните резултати на проучване. 
In the view of the SAG, it is not excluded a priori that the drug might be efficacious in a subgroup of well- defined patients according to current criteria, but this cannot be determined based on the information provided, which includes highly heterogeneous patient population and study outcome parameters.
Пет са неконтролирани, с отворен дизайн, без каквато и да било добре определена основна цел за ефикасност и са проведени при пациенти с разнородни очни нарушения. 
Five were uncontrolled, open designed, without any well-defined primary efficacy objective, and they were conducted in patients with heterogeneous ocular disorders.
Групата подчертава, че заявеното показание вече не се използва в клиничната практика и че от клинична гледна точка няма доказателства, че в момента има терапевтична необходимост от това активно вещество при лечението на когнитивно и нервносензорно увреждане при пациенти в напреднала възраст. 
The group highlighted that the claimed indication is not used anymore in the clinical practice and that from a clinical viewpoint there is no evidence at present that there is a therapeutic need for this active substance in the treatment of cognitive and neurosensorial impairment in the elderly.
С настоящите средства за оценка на състоянието на пациента разграничаването между леко или умерено когнитивно увреждане и ранен стадий на болест на Алцхаймер или друга деменция е трудно. 
With the current patient evaluation tools, the distinction between mild or moderate cognitive impairment and early stage of Alzheimer or of other dementia is difficult.
СНМР обсъжда съвкупността от наличните данни относно безопасността и ефикасността на дихидроерготоксин. 
The CHMP has considered the totality of the available data on the safety and efficacy of dihydroergotoxine.
СНМР счита, че тези проучвания не осигуряват стабилни доказателства в подкрепа на ефикасността на дихидроерготоксин в предложената целева популация. 
The CHMP considered that these studies did not provide robust evidence supporting the efficacy of dihydroergotoxine in the proposed target population.
Въз основа на тези данни и въз основа на фармакологичната правдоподобност се счита, че дихидроерготоксин е свързан с фиброзни реакции. 
Based on these data and based on the pharmacological plausibility, dihydroergotoxine is considered to be associated with fibrotic reactions.
Въз основа на клиничния опит групата счита, че не съществува специална популация, която би могла да има полза от лечението с това активно вещество при профилактиката на мигренозно главоболие. 
Based on the clinical experience the group considered that no special population exists that could benefit from the treatment with this active substance in the prophylaxis of migraine headache.
Той действа като агонист на допаминергични и серотонинергични рецептори и антагонист на алфаадренорецептори. 
It acts as an agonist to dopaminergic and serotonergic receptors and an antagonist for alpha-adrenoreceptors.
С оглед на горепосоченото становището на CHMP е, че представените проучвания не биха могли да докажат, че дихидроерготоксин има клинично значим ефект върху пациенти с когнитивни нарушения. 
In view of the above, the CHMP was of the opinion that the studies submitted could not demonstrate that dihydroergotoxine has a clinically relevant effect on patients with cognitive impairment.
Деменцията и свързаните с деменция показания, както и острото лечение на мигрена са извън обхвата на тази процедура по сезиране. 
Dementia and dementia related indications, as well as the acute treatment of migraine, are outside the scope of this referral procedure.
Въпреки факта, че пропранолол и флунаризин са признати за профилактика на мигрена, липсата на плацебо група не позволява да се направи заключение относно ефикасността на дихидроерготоксин при профилактиката на мигрена. 
In spite of the fact that propranolol and flunarizine are recognized in migraine prophylaxis, the absence of a placebo group does not allow to conclude on the efficacy of dihydroergotoxine in the prophylaxis of migraine.
Ортостатична хипотония 
• Orthostatic hypotension
Вследствие на това не е възможно CHMP да изготви научни заключения относно ползата от дихидроерготоксин при периферна съдова болест въз основа на резултатите от тези проучвания и следователно не могат да се направят заключения за допълнителното лечение при синдром на Raynaud. 
Consequently, it was not possible for the CHMP to draw scientific conclusions regarding the benefit of dihydroergotoxine in peripheral vascular disease based on these study results and subsequently no conclusions could be drawn for the ancillary treatment of Raynaud's syndrome.
СНМР отбелязва, че пациентите, включени в проучванията, се представят с разнообразни симптоми или предполагаема диагноза, ефектът е преценяван главно по субективни оценки, наблюдаваните симптоми са много разнородни, резултатите от проучванията не са сходни и дългосрочните данни не са в полза на ефект на дихидроерготоксин в сравнение с плацебо. 
The CHMP noted that patients included in studies presented various symptoms or putative diagnosis, effect was mainly assessed with subjective scores, symptoms observed were very heterogeneous and results were not consistent across studies and long-term data are not in favour of an effect of dihydroergotoxine as compared to placebo.
Като цяло различният афинитет към серотонинергични рецептори на различните ерготаминови производни и употребяваните терапевтични дози може да обяснят разликите в обявяваните проценти за фиброзните реакции. 
Overall, the varying affinity for serotoninergic receptors with the different ergot derivatives and the therapeutic doses used may explain the differences observed for notification rates for the fibrotic reactions.
За показанието „профилактика на мигренозно главоболие“ две публикации описват двойно-сляпо, активно, неконтролирано с плацебо проучване относно ефекта на дихидроергокриптин (дихидроерготоксин се състои от една трета дихидроергокриптин) в сравнение с пропранолол и флунаризин. 
For the indication “prophylaxis of migraine headache”, two publications describe a double-blind, active, not placebo-controlled study on the effect of dihydroergocryptine (dihydroergotoxine is composed of a third of dihydroergocryptine) as compared to propranolol and flunarizine.
В допълнение, по искане на CHMP през декември 2012 г. е свикана научна консултативна група (SAG), в рамките на която експертите обсъждат, въз основа на клиничния си опит, дали това вещество играе роля при профилактиката на мигренозно главоболие. 
In addition, a scientific advisory group (SAG) was convened in December 2012 at the request of the CHMP during which the experts discussed, based on their clinical experience, whether this substance plays a role in the prophylaxis of migraine headache.
СНМР подчертава, че „хронично когнитивно увреждане с изключение на болестта на Алцхаймер и други деменции" не се счита за общоприета дефиниция на патологично състояние, което да бъде цел за постигане на полза от лечение. 
The CHMP highlighted that “chronic cognitive impairment excluding Alzheimer's disease and other dementia” is not considered a generally accepted definition of a pathological condition aimed to benefit from treatment.
Данните от докладваните случаи на фиброза (n=9) са ограничени, за да се правят категорични заключения, но въпреки това способността на дихидроерготоксин да предизвика фиброзни реакции, локализирани в ретроперитонеалната, белодробната и сърдечната област, не може да се изключи, особено въз основа на липсата на всякаква друга етиология за някои от оценяваните случаи и на механизма на действие на ерготаминовите производни. 
The data from the reported cases of fibrosis (n=9) are limited in order to draw firm conclusions, however, the capacity of dihydroergotoxine to induce fibrotic reactions, localised in the retroperitoneal, pulmonary and cardiac area cannot be excluded notably based on the absence of any other aetiology for some of the assessed cases and the mechanism of action of ergot derivatives.