natgillin/translations-raw huggingface dataset:
При прилагането на Quixil като спрей в откритата хирургия трябва да се използва регулатор за налягането, който позволява максимално налягане до 2,5 бара и при който се използва само въглероден диоксид. 
In open wound surgery - for spray application of Quixil, a pressure regulator device that delivers a maximum pressure of no more than 2.5 bar and uses carbon dioxide gas only should be used.
Кога трябва да се обърне специално внимание при употребата на Quixil: 
When special care should be taken with Quixil:
Препоръчителн о налягане при напръскване 
Recommended spray pressure
Трябва да се направят следните промени в КХП на Quixil: 
The following changes should be made to the SmPC of Quixil:
“Quixil трябва да се използва само от опитни хирурзи, обучени да прилагат QUIXIL. 
“The use of Quixil is restricted to experienced surgeons who have been trained in the use of QUIXIL.
Трябва да се замени със следния текст, който да е с удебелен шрифт и подчертан, където е указано 
Should be replaced with the following text, in bold and underlined format where indicated
Omrix 
Surgery
Ако няма специфични препоръки, Quixil трябва да се напръсква на не по-малко от 10 cm15 cm от тъканната повърхност. 
In the absence of a specific recommendation Quixil should not be sprayed closer than 10-15 cm from the tissue surface.
“Quixil не трябва да се използва в ендоскопската или лапароскопската хирургия.” 
• „Quixil should not be used in endoscopic surgery or for keyhole surgery.“
Ако няма специфични препоръки, да не се използва налягане над 2,0 бара-2,5 бара. 
In the absence of a specific recommendation avoid using pressure above 2.0-2.5 bars.
Не използвайте разтвори, които са мътни или имат отлагания.” 
Do not use solutions that are cloudy or have deposits.”
За да се избегне рискът от потенциално животозастрашаваща въздушна емболия, Quixil трябва да се пръска само посредством CO2 под налягане. 
To avoid the risk of potentially life threatening air embolism Quixil should be sprayed using pressurised CO2 gas only.
“Quixil трябва да се използва само от опитни хирурзи, обучени да прилагат QUIXIL.” 4.2.2 Начин и път на въвеждане 
4.2 Posology and method of administration The following text should be added to this section: “The use of Quixil is restricted to experienced surgeons who have been trained in the use of QUIXIL.“ 4.2.2 Method and Route of Administration
Трябва да се замени със следния текст, който да е с удебелен шрифт и подчертан: 
Should be replaced with the following text, in bold and underlined format:
Quixil посредством спрей-устройство, използвайте налягане в рамките на препоръчаното от производителя на спрейустройство (за налягането и разстоянието вж. таблицата в точка 6.6). 
When applying Quixil using a spray device, be sure to use a pressure within the pressure range recommended by the spray device manufacturer (see table in Section 6.6 for pressures and distance).
Quixil не трябва да се напръсква от разстояние, по-малко от препоръчаното от производителя на изделието за прилагане със спрей. 
Quixil should not be sprayed at a distance closer than the recommended by the spray device manufacturer.
ЛИСТОВКА 
PACKAGE LEAFLET
Свържете женския луер-лок накрайник на газовата тръба (с бактериостатичен филтър) към регулатор за налягането. 
Connect the female luer lock of the gas tube (with the bacteriostatic filter) to a pressure regulator The pressure regulator should be used in accordance with the manufacturer's instructions.
Когато се използват допълнителни накрайници с този продукт, трябва да се съблюдават инструкциите за употреба.” 
When using accessory tips with this product, the instructions for use of the tips should be followed.”
Ако няма специфични препоръки, да не се напръскваот разстояние, по-малко от 10 cm-15 cm от тъканната повърхност. 
In the absence of a specific recommendation avoid spraying closer than 10-15 cm from the tissue surface.
Да не се напръсква от разстояние, по-малко от препоръчаното от производителя на приспособлението за прилагане посредством спрей. 
Do not spray at a distance closer than the recommended by the spray device manufacturer.
Това събитие изглежда е свързано с използването на спрейустройството при налягане, по-високо от препоръчителното, и/или в непосредствена близост до тъканната повърхност. 
This event appears to be related to the use of the spray device at higher than recommended pressures and/or in close proximity to the tissue surface.
Когато се използва допълнителен накрайник с този продукт, трябва внимателно да се съблюдават инструкциите за употреба.” 
When using an accessory tip with this product, be sure to follow carefully the instructions for use.”
Регулатор за налягането 
Pressure regulator to be used
Когато се използват допълнителни накрайници с този продукт, трябва внимателно да се съблюдават инструкциите за употреба.” 
When using accessory tips with this product, be sure to follow carefully the instructions for use.”
Работа 
• Handling
Quixil посредством спрей-устройство, налягането и разстоянието от тъканта трябва да са в рамките на препоръчаните от производителя (вж. точка 4.4) 
When applying Quixil using a spray device, be sure to use a pressure and a distance from tissue within the ranges recommended by the manufacturer (see section 4.4)
В листовката на Quixil трябва да се направят следните промени: 
The following changes should be made to the package leaflet of Quixil:
За да се избегне рискът от потенциално животозастрашаваща въздушна емболия, препоръчва се Вашият хирург да напръсква 
To avoid the risk of potentially life threatening air embolism your surgeon is recommended to spray Quixil using pressurised CO2 only.
Приложение посредством спрей-устройство 
Spray Application
При употребата на Quixil посредством спрей-устройство, налягането и разстоянието от тъканта трябва да са в рамките на препоръчаните от производителя, както следва: 
When applying Quixil using a spray device, be sure to use a pressure and a distance from tissue within the range recommended by the manufacturer as follows:.
“При прилагането на Quixil посредством спрей-устройства чрез регулатор за налягането е възниквала животозастрашаваща въздушна или газова емболия (навлизане на въздух в кръвната циркулация, което може да е сериозно или животозастрашаващо). 
• “Life threatening air or gas embolism (air getting into the blood circulation which can be serious or life-threatening) has occurred with the use of spray devices employing pressure regulator to administer Quixil.
Текстът в тази точка да се чете, както следва: 
The text of this section should be read as follows: “For epilesional use.
При употребата на Quixil като спрей трябва да бъдат следени промените в кръвното налягане, пулса, кислородната сатурация и крайния експираторен CO2, тъй като съществува възможност за настъпване на въздушна или газова емболия (вж също точка 4.2).” 
When spraying Quixil, changes in blood pressure, pulse, oxygen saturation and end tidal CO2 should be monitored because of the possibility of occurrence of air or gas embolism (also see section 4.2).
Апликатор 
Quixil Applicator Device
Quixil посредством спрей, налягането трябва да е в рамките на препоръчаното от производителя на изделието за прилагане със спрей. 
When applying Quixil using a spray device, the pressure should be within the range recommended by the spray device manufacturer.
Това събитие изглежда е свързано с използването на спрей-устройството при налягане, по-високо от препоръчителното, и/или в непосредствана близост до тъканната повърхност.” 
This event appears to be related to the use of the spray device at higher than recommended pressures and/or in close proximity to the tissue surface.” For safety with respect to transmissible agents, see 4.4.
При прилагането на Quixil посредством спрей трябва да се използва налягане само в рамките на препоръчаното от производителя на приспособлението за прилагане посредством спрей. 
When applying Quixil using a spray device, be sure to use only the pressure within the range recommended by the spray device manufacturer.
При употребата на Quixil посредством спрей трябва да бъдат следени промените в кръвното налягане, пулса, кислородната ситурация и крайния експираторен CO2, тъй като съществува възможност за възникване на въздушна или газова емболия.” 
When spraying Quixil, changes in blood pressure, pulse, oxygen saturation and end tidal CO2 should be monitored because of the possibility of occurrence of air or gas embolism.”
“При прилагането на Quixil посредством спрей чрез регулатор за налягането е възниквала въздушна или газова емболия. 
• “Air or gas embolism has occurred with the use of spray devices employing pressure regulator to administer Quixil.
При прилагането на Quixil посредством спрей трябва да се използва налягане в рамките на препоръчаното от производителя на приспособлението за прилагане чрез спрей. 
When applying Quixil using a spray device, be sure to use the pressure within the pressure range recommended by the spray device manufacturer.
“При прилагането на Quixil посредством спрей-устройства с регулатор за налягането е възниквала животозастрашаваща въздушна или газова емболия. 
“Life threatening air or gas embolism has occurred with the use of spray devices employing pressure regulator to administer Quixil.
При употребата на Quixil посредством спрей трябва да бъдат следени промените в кръвното налягане, пулса, кислородната сатурация и крайния експираторен CO2, тъй като съществува възможност за настъпване на въздушна или газова емболия. 
When spraying Quixil, changes in blood pressure, pulse, oxygen saturation and end tidal CO2 should be monitored because of the possibility of occurrence of air or gas embolism.
“Quixil не се прилага като спрей при ендоскопски процедури.” 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба 
• “Spray application of Quixil should not be used in endoscopic procedures.”
Наблюдавани са два вида профили. 
Two types of profiles were seen.
Научни заключения и основания за положително становище, представени от Европейската агенция по лекарствата 
Scientific conclusions and grounds for positive opinion presented by the European Medicines Agency
Основания за положително становище 
Grounds for positive opinion
Нидерландия и Германия считат, че предоставянето на разрешение за употреба представлява сериозен потенциален риск за общественото здраве. 
The Netherlands and Germany considered that the granting of the marketing authorisation constitutes a potential serious risk to public health.
Тези съотношения се считат за ключов елемент, отговорен за контролираното освобождаване на лекарството от сърцевината на таблетката. 
These ratios are considered as key element responsible for the controlled release of the drug from the tablet core.
В сравнение с оригиналния продукт, изпитваният продукт съдържа подобни помощни вещества в същите количества във външната обвивка на лекарството. 
In comparison to the originator product, the test product contains similar excipients in the same amounts in the outer drug coat.
таблетките от всички концентрации имат същия качествен състав 
• all strengths have the same qualitative composition
Използването на частични измервания след прием на храна се счита за необходимо, тъй като референтният продукт може също да бъде приеман с храна. 
The use of partial metrics under fed condition was considered necessary as the reference product can also be taken with food.
Комитетът разгледа известието за сезирането, задействано от Дания по член 29 (4) от Директива 2001/83/ЕО. 
• The Committed considered the notification of the referral triggered by Denmark under Article 29(4) of Directive 2001/83/EC.
Основното безпокойство, повдигнато от Германия и Нидерландия, не можа да бъде разрешено по време на сезирането на CMD (h) и поради това е сезиран CHMP. 
The major concern raised by Germany and the Netherlands could not be solved during the CMD(h) referral, and the issue was therefore referred to the CHMP.
Въпреки че частта с незабавно освобождаване на дозираната форма също така бързо се разтваря, това се случва в средата на стомашната каша. 
Although the immediate-release part of the dosage form also quickly dissolves, this occurs in the middle of the chyme.
По отношение на частта с незабавното освобождаване на формата, критериите за отказ за тази част също се считат за изпълнени, тъй като са използвани пропорционални съставки за тази част от формата. 
Regarding the immediate release part of the formulation the waiver criteria for this part is also considered fulfilled as proportional compositions is used for this part of the formulation.
По този начин разтвореното лекарство е уловено като в капан от богата на мазнини храна в стомаха и не може лесно да заобиколи съдържанието на стомаха. 
Thus, the dissolved drug is trapped by the high-fat meal in the stomach and cannot easily bypass the stomach contents.
Доверителният интервал (ДИ) от 90% за тези мерки е в рамките на приемливия - от 80% - 125%. 
The 90% CI for these measures were within the acceptance interval of 80%-125%.
Подходът за прилагане на изискванията за форма с единичен елемент (6.1.1 от насоките) и извършването на проучване след прием на храна се счита за достатъчно, с обосновка за отказ, предоставена по-горе. 
The approach of applying the requirements for a single unit formulation (6.1.1 of the guideline) and perform one study under fed conditions is considered adequate, with the justification for waiving provided above.
Ясно прекъсване между фракцията с незабавно и с удължено освобождаване, както се изисква от документа „Позиция Въпроси и отговори”, не е възможно при тези условия. 
A clear cut-off between the immediate and extended release fraction as required by the Q&A position paper is not feasible under these conditions.
Фармацевтични данни 
Pharmaceutical data
Това се дължи също така на факта, че вариабилността между отделните лица намалява (19% вместо 110% за AUC и 12% вместо 67% за Сmах), като се вземат предвид само тези лица, които показват отчетлив пик в началната фаза след хранене с високо съдържание на мазнини. 
This is also due to the fact that the intra-individual variability decreased (19% instead of 110% for AUC, and 12% instead of 67% for Cmax) by taking into account only those subjects who exhibit a distinct peak for the initial phase under high fat fed conditions.
Заявителят/ПРУ допълнително предоставя преоценка на данните от проучването след прием на храна въз основа на различните типове плазмени профили, наблюдавани в това проучване. 
The applicant/MAH further provided a re-evaluation of the data from the fed study based on the different types of plasma profiles observed in this study.
Тъй като фармакокинетичните проучвания са проведени в периода 2009 - 2010 г., документът „Позиция въпрос и отговор“ не е бил взет под внимание от заявителя/ПРУ. 
Because the pharmacokinetic studies were performed in 20092010 the Q&A Position Paper was not taken into consideration by the applicant/MAH.
таблетките от всички концентрации са произведени от един и същи производител и чрез един и същи процес 
• all strengths are manufactured by the same manufacturer and process
Фармакокинетични данни 
Pharmacokinetic data
Първите фармакокинетични проучвания са проведени от заявителя/ПРУ в периода 2009 - 2010 г. и са представени в първата децентрализирана процедура (ДЦП), стартирала през януари 2011 г. 
The first pharmacokinetic studies were performed by the applicant/MAH in 2009-2010 and submitted in the first DCP starting in January 2011.
Общо резюме на научната оценка за Methylphenidate Sandoz и свързани с него имена (вж. 
Overall summary of the scientific evaluation of Methylphenidate Sandoz and associated names (see Annex I)
Methylphenidate Sandoz (18 mg, 36 mg и 54 mg) е показан при лечението на дефицит на вниманието/хиперактивност (ADHD) при деца на възраст между 6 и 18 години веднъж на ден сутрин и може да се приема със или без храна. 
Methylphenidate Sandoz (18 mg, 36 mg and 54 mg) is indicated in the treatment of Attention Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) in children aged between 6 and 18 years old once daily in the morning and can be taken with or without food.
Lee и сътр., 2003, изследват фармакокинетиката на Ritalin LA 40 mg капсула (Метилфенидат хидрохлорид, също състоящ се от НО и ER компонент) при условия на гладно и след прием на закуска с високо съдържание на мазнини. 
Lee et al. 2003 investigated the pharmacokinetics of Ritalin LA 40 mg capsule (Methylphenidate hydrochloride also consisting of an IR and ER component) under fasted conditions and after administration of a high fat breakfast.
Въз основа на обсъждането по-горе, се счита за разумно да се погледне на фазата с непосредствено освобождаване отделно, като състоянието на гладно се счита за по-чувствително по отношение на откриването на разлика между изпитвания и референтния продукт за форма с незабавно освобождаване с висока степен на разтворимост, за да се предоставят доказателства за биоеквивалентност. 
Based on the discussion above, it is considered reasonable to look at the immediate release phase separately, and fasting conditions is considered more sensitive in relation to detect difference between test and reference for a highly soluble immediate release formulation in order to provide proof of bioequivalence.
Настоящата процедура за повторно прилагане започва през април 2012 г., два месеца след като EMA публикува документа си „Позиция въпрос и отговор“, (EMA/618604/2008, Рев. 4) относно двуфазните форми. 
The current repeat use procedure started in April 2012, two months after the EMA Question & Answer Position Paper (EMA/618604/2008 Rev. 4) concerning biphasic formulations was published.
Тези съображения по принцип са валидни за проучвания в състояние след прием на храна и на гладно. 
These considerations are in principle valid for studies in fed state and in fasting state.
СНМР препоръчва издаването на разрешенията за употреба, за които кратката характеристика на продукта, етикета и листовката се запазват като в окончателните версии, постигнати по време на процедурата на Координационната група, както е посочено в приложение III за Methylphenidate Sandoz и свързани с него имена (вж. 
the CHMP has recommended the granting of the marketing authorisations for which the summary of product characteristics, labelling and package leaflet remain as per the final versions achieved during the Coordination group procedure as mentioned in Annex III for Methylphenidate Sandoz and associated names (see Annex I).
Резултатите за разтваряне in vitro също потвърждават, че храната не оказва ефект, тъй като разтварянето не се влияе от различно рН в рамките на физиологичните граници или чрез прилагане на FeSSGF или FeSSIF среди за разтваряне за всяка от концентрациите. 
The in vitro dissolution results also confirm that there is no food effect, since the dissolution is not affected by different pH within the physiological range or by applying FeSSGF or FeSSIF dissolution media for any of the strengths.
Външната обвивка на лекарството е пропорционална по състав при всички концентрации и съотношението между количеството полупропусклива мембрана и повърхността са сравними при всички концентрации за приложения продукт. 
• The outer drug coat is proportional in composition among all strengths and the ratio between the amount of the semipermeable membrane and the surface area are comparable amongst all strengths for the applied product.
Въз основа на обсъждането по-горе, CHMP приема аргументите, предоставени от заявителя/ПРУ, и се съгласява, че отказването от проучванията в състояние след прием на храна за по-ниските концентрации (18 mg и 36 mg) е оправдано. 
Based on the discussion above, the CHMP accepted the arguments provided by the applicant/MAH and agreed that the waiver of the studies under fed conditions for the lower strengths (18 mg and 36 mg) is justified.
Отказването от проучвания след прием на храна за таблетките с по-малка концентрация се счита за оправдано поради следните основания: 
The waiver of studies under fed conditions for the lower strengths are considered justified for the following reasons:
В допълнение, проектът за насоки върху фармакокинетика и клинична оценка на дозирани форми с модифицирано освобождаване (EMA/CPMP/EWP/280/96 Corr1) посочва, че регулаторните критерии, прилагани за двуфазни продукти с модифицирано освобождаване, трябва да следват критериите, прилагани за фазата с удължено освобождаване с допълнителни фармакокинетични параметри (частична AUC и Сmах). 
In addition, the draft guideline on pharmacokinetic and clinical evaluation of modified release dosage forms (EMA/CPMP/EWP/280/96 Corr1) states that the regulatory criteria applied for biphasic modified release products should follow the criteria applied for the prolonged release phase with additional pharmacokinetic parameters (partial AUC and Cmax).
Проучванията демонстрират биоеквивалентност между изпитвания и референтния продукт съгласно изискванията на насоките за форма с модифицирано освобождаваща се доза (Насоки за изследване на биоеквивалентност, 2010 CPMP/EWP/QWP/1401/98, Рев. 1 и Бележки към Насоките за модифицирано освобождаване на дозата за перорални и трансдермални форми, 1999 EMA/CPMP/EWP/280/96 Corr *), в сила към момента на изпълнение на проучването (2009 - 2010 г.). 
The studies demonstrated bioequivalence between test and reference product according to the guideline requirements for a modified release dosage form (Guideline on the investigation of bioequivalence, 2010 CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1 and Note for Guidance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms, 1999 EMA/CPMP/EWP/280/96 Corr*) in force at time of study conduct (2009 - 2010).
Въпреки това становището на Комитета е, че наблюдаваното отклонение се дължи на вариабилност между отделните лица и физиологични състояния след прием на богата на мазнини храна и това не води до различия в качеството на Methylphenidate Sandoz и референтните форми. 
However, the Committee is of the opinion that the observed deviation is attributed to variability between subjects and to physiological conditions after intake of a high fat meal and this does not translate into differences in quality between Methylphenidate Sandoz and the reference formulations.
Заявителят/ПРУ твърди, че това се дължи главно на високата вътрешна вариабилност (66.5% за Cmax (0-2 часа), 110,1% за AUC (0-2 часа)), наблюдавана в тази ранна фаза, като точката Cmax (0 -2 часа) и AUC (0-2 часа), до която оценителите са много близо до 100%, показва, че с подходяща по обем извадка биоеквивалентност може да се покаже също така и за тези два параметъра. 
The applicant/MAH claimed that this is primarily attributed to the high intra-subject variability (66.5% for Cmax(0-2h), 110.1% for AUC (0-2h)) observed in this early phase as the point estimators Cmax(0-2h) and AUC (0-2h) are very close to 100% indicating that with an adequate sample size bioequivalence could have been shown also for these two parameters.
СНМР е на мнение, че заявителят/ПРУ предоставя достатъчно данни, за да докаже, че вариабилността, наблюдавана в проучването след прием на храна (0-2 часа), не е свързана с различия между изпитвания и референтния продукт, а е във връзка с индуциран от храна ефект, който забавя абсорбцията на активното вещество от слоя с незабавно освобождаване. 
The CHMP is of the opinion that the applicant/MAH provided sufficient evidence to prove that the variability seen in the fed study (0-2 hours) is not related to differences between the test and reference product, but is related to a food-induced effect, which delays the absorption of the active substance from the immediate release layer.
Следователно заявлението за Methylphenidate Sandoz се основава на проучвания за биоеквивалентност между прилагания и референтния продукт. 
The application for Methylphenidate Sandoz is therefore based on bioequivalence studies between the applied and the reference product.