natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Период от 15 часа изглежда подходящ за определяне на поне 80% от общата AUC, както е препоръчано в насоките. 
A period of 15 hours was consequently deemed to be suitable for quantification of at least 80 % of the total AUC, as recommended in the guidelines.
Времената на вземане на проби са раздалечени в края на периода на наблюдение, като изглежда, че слабостите на предходното проучване са взети под внимание. 
The sampling times were extended at the end of the observation period, which seemed to be considering the weaknesses of the previous study.
Главен анализ 
Main Analysis
Относно дълготрайната стабилност е наблюдавано понижение в съдържанието на пантопразол между 6-8% от първоначалното съдържание, което се смята за приемливо. 
For long-term stability a reduction was seen in pantoprazole content of between 6-8% of the nominal content, which was considered acceptable.
Ако е необходима надеждна оценка на крайния полуживот, тя трябва да се получи от събиране на поне три до четири проби по време на крайната логаритмична линейна фаза. 
If a reliable estimate of terminal half-life is necessary this should be obtained by collecting at least three to four samples during the terminal log linear phase.
Като се има предвид, че 
Whereas,
Заявителят показва, че броят на пациентите с увеличен % на екстраполирана AUC е много нисък и вариабилността в двата интересуващи ни параметъра е много висока. 
The Applicant showed that the number of patients with an increased % of extrapolated AUC was very low and the variability in both parameters of interest was very high.
Също така е предоставен пълен аналитичен сертификат (за изследвания и референтния продукт) с всички резултати в съответствие с характеристиките. 
Furthermore a complete analytical certificate (of test and reference product) was provided with all results being compliant with specifications.
Документацията на аналитичните методи включва аналитичен доклад и доклад за повторно потвърждение. 
The documentation of the analytical methods comprised an Analytical Report and a Re-validation report.
CHMP заключава, че двете формулировки са равностойни и терапевтично еквивалентни и че няма риск за лечението на пациентите. 
The CHMP concluded that both formulations are equivalent and are therapeutically equivalent and that there is no risk to the clinical management of the patients.
Средното съотношение „изследван спрямо референтен“ е изчислено на 85,6 при 90% доверителни интервали от 77,6-95,6%. 
The mean ratio “test over reference” was calculated as 85.6 with 90 % confidence intervals of 77.6-95.6 %.
Производителят е Altana за проучвания Pan 2006/006 и Pan 2006/007, и Nycomed за проучване 2009-2106. 
The manufacturer was Altana for studies Pan 2006/006 and Pan 2006/007, and Nycomed for study 2009-2106.
Заявителят предава аналитични доклади за проучванията. 
The Applicant submitted analytical reports for the studies.
Статистическият анализ, проведен според предварително определените критерии, зададени в протокола, е представен като главен анализ. 
The statistical analysis carried out according to the predefined criteria established in the protocol was presented as the main analysis.
Приложени са обикновените критерии за включване и изключване при проучвания със здрави доброволци по отношение на изключването на индивиди със свързани заболявания. 
Usual in- and exclusion criteria for studies in healthy volunteers were applied in order to exclude subjects with relevant illness.
Всички, с изключение на един, са класифицирани като клинично незначими или са отминали след проследяването, проведено от заявителя. 
All but one of them had either been classified as being clinically not significant or been resolved after the follow-up conducted by the Applicant.
Пробите незабавно са замразявани до -25 °C и са изпращани до лабораторията. 
The samples were immediately stored at -25°C and transferred to the analytical facility.
CHMP взема под внимание анализа на цялата проба, включвайки всички случаи, и заключава, че и двете проучвани формулировки могат да се приемат за биоеквивалентни. 
The CHMP acknowledged the analysis of the whole sample including all cases and concluded that both of the formulations studied can be considered as bioequivalent.
Още повече, данните за in vitro стомашна резистентност и in vitro разтворимост, представени и обсъдени в този отговор, са в подкрепа на заключението за биоеквивалентност. 
Furthermore, the in vitro gastro-resistance and in vitro dissolution data presented and discussed in this response support bioequivalence conclusion.
Заявителят потвърждава отговора си на по-горния въпрос. 
The Applicant reassured in its answer on the above.
Всичките са с умерена степен на тежест, а някои от нежелани събития впоследствие са свързани с проучваното лекарство. 
All of them were of mild severity, some adverse events were eventually related to the study medication.
CHMP потвърждава, че критериите за включване и изключване, включените индивиди, както и броят и видът на отклоненията от протокола се считат за приемливи. 
The CHMP acknowledged that in and exclusion criteria, as well as subjects included, number and type of protocol deviations were considered acceptable.
Заявителят твърди, че референтният продукт във всички проведени проучвания за биоеквивалентност е Pantecta, продаван в Испания. 
The Applicant stated that the reference product in all bioequivalence studies conducted was Pantecta, marketed in Spain.
Поради това, че са използвани различни партиди в предишните проучвания на биоеквивалентността и в потвърждаващото проучване, заявителят представя сравнителни проучвания на разтворимостта при pH 6 и 6,8 за тези различни партиди. 
Because different batches were used in the previous bioequivalence studies and in the confirmatory one, the Applicant presented comparative dissolution studies at pH 6 and 6.8 for these different batches.
-график на вземане на пробите, -предварително дефиниране на маргинални случаи, -резултати от потвърждаващото проучване, изследване на разтворимостта и резултат за дългосрочната стабилност на замразената плазма. 
-the sampling schedule, -the pre-definition of outliers, -the results of the confirmatory study, the dissolution testing, and the result of long term stability of the frozen plasma.
При проучването за взаимодействие с храна в протокола са посочени критерии за определяне на маргиналните случаи, базирани на пилотни данни, които дефинират възможни изключения въз основа на следното: 
In the food-interaction study, the protocol set-out criteria for outliers based on pilot data that defined possible exclusions based on the following:
Вторичен анализ 
Secondary Analysis
Статистическият анализ, проведен с всички оценими данни за всички доброволци, е представен като вторичен анализ. 
The statistical analysis carried out with all the evaluable data for all volunteers was presented as the secondary analysis.
Периодът на наблюдение от 30 часа превишава минималния изискван период за проучвания с пантопразол от 24 часа. 
The observation period of 30 hours exceeded the minimal requirement for studies with pantoprazole, which is considered to be 24 hours.
Експертът прави справка с резултатите от проучване 2009-2106 и заключава, че няма ефект на бърза абсорбция на голямо количество лекарство и че се наблюдава забавено начало на антисекреторния ефект, съответстващо на първия прием, и последващите приеми имат малък ефект върху потискането на киселинното секретиране. 
The expert referred to the results of study 2009-2106 and concluded that there was no dose dumping effect, that a delayed start of the antisecretory effect was observed corresponding to the first dose, and subsequent doses had a minor effect on acid suppression.
Заявителят отговаря, че за пантопразол може да не се използва толкова стриктно изискване и предава доклад за очакваното клинично значение на забавената абсорбция на пантопразол, която се наблюдава в проучване 2009-2106. 
The Applicant answered that a less strict requirement may apply for pantoprazole and submitted a report on the expected clinical relevance of the delayed absorption of pantoprazole observed in the study 2009-2106.
CHMP отбелязва, че разширяването на зададения доверителен интервал за Cmax не е дефинирано предварително в протокола на проучването. 
The CHMP noted that the expansion of the stated confidence interval for Cmax was not prospectively defined in the study protocol.
Определените параметри, използваните методи за анализ и критериите за успех изглеждат стандартни и се считат за приемливи; въпреки това CHMP изисква от заявителя да изясни невъзможността в протокола на проучването да се демонстрира биоеквивалентност по отношение на параметъра Cmax. 
The parameters determined, methods used for analysis, and success criteria appear to be standard and are considered acceptable; however the CHMP asked the Applicant to clarify the failed demonstration of bioequivalence regarding the parameter Cmax in the study report.
Доверителният интервал за Cmax е 77,6-95,6%, което е малко под приемливия интервал (80-125), но интра-индивидуалната вариабилност (модел с 2 периода и 2 последователности) е по-голяма от 30% (36%), подобно на данните за пантопразол, докладвани в литературата. 
For Cmax the confidence interval is 77.6-95.6% which is slightly below the acceptance interval (80-125) but the intraindividual variability (2 period 2 sequence design) is higher than 30% (36%), similar to the data reported in the literature for pantoprazole.
В рамките на отговора заявителят предоставя също резултати от потвърждаващо проучване на биоеквивалентността (2009-2106) с период на вземане на пробите до 30 часа. 
Within the response, the Applicant submitted also the results of the confirmatory bioequivalence study (2009-2106), with sampling period up to 30 hours.
Потвърдително фармакокинетично проучване (код на проучването: 2009-2106) 
Confirmatory Pharmacokinetic Study (study code: 2009-2106)
Планираният график за вземане на проби трябва да предоставя адекватна оценка на Cmax и да покрива в достатъчна степен кривата на плазмената концентрация, за да предостави надеждна оценка за степента на абсорбция. 
As such, the planned sampling schedule should provide an adequate estimation of the Cmax and should cover the plasma concentration time curve sufficiently to provide a reliable estimate of the extent of absorption.
CHMP взема под внимание, че заявителят се съобразява с искания отговор и подава данните заедно с допълнителни данни относно стабилността на пантопразол в различни условия. 
The CHMP considered that the Applicant has complied with the requested response and submitted the data, along with additional data regarding stability of pantoprazole under different conditions.
CHMP препоръчва да бъдат издадени разрешения за употреба при условията, изложени в Приложение IV. 
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisations subject to the conditions, as set out in Annex IV.
По-широкият приемлив интервал (75-133%) за биоеквивалентност се счита за оправдан, тъй като е доказано, че пантопразол е силно вариабилен в условия на прием след хранене. 
The wider acceptance interval (75-133 %) for bioequivalence is considered justified, since pantoprazole is found to be highly variable under fed conditions.
Имайки предвид основните резултати от анализа, вероятността за липса на биоеквивалентност се оценява от заявителя, а получените резултати са под 1% за Cmax и 0,02% за AUClast. 
Given the main analysis results, the probability for bioinequivalency was evaluated by the Applicant and it resulted to be less than 1 % for Cmax and 0.02 % for AUClast.
То включва исканите данни за дълготрайната стабилност на проби от човешка плазма, както и данни за дълготрайна стабилност на лабораторните разтвори (749 дни при -25 °C) и стабилността на пробите в машините за тяхната обработка (122,5 часа при 5 °C). 
It included the requested data about long-term stability of human plasma samples along with long-term stability data of stock solutions (749 days at -25°C) and auto-sampler stability (122.5 hours at 5°C).
Заявителят посочва, че в определени ситуации за пантопразол може да е приемлив по-широк интервал (75-133%) за Cmax „ако е оправдан, разрешаващ определени проблеми свързани с безопасността и ефикасността, за пациенти, преминаващи от едната на другата формулировка“. 
The Applicant pointed out that in defined situations, as for pantoprazole, wider interval (75-133 %) for Cmax may be acceptable “if justified, addressing in particular any safety or efficacy concerns for patients switched between formulations”.
Заявителят обосновава силно вариабилната фармакокинетика на пантопразол при прием след хранене, като се позовава на биофармацевтичната класификационна система (BCS). 
The Applicant justified the highly variable pharmacokinetics of pantoprazole, after food administration, referring to the biopharmaceutical classification system (BCS).
Доказани са сходни степени на разтворимост за тези две pH стойности. 
For these two pH values similar dissolutions were proven.
CHMP счита, че като цяло аналитичната документация е задоволителна, но въпреки това определя проблема с дълготрайната стабилност като сериозно възражение и изисква от заявителя да предостави данни за дълготрайната стабилност в отговор на приетия списък с неразрешени проблеми. 
The CHMP considered that the overall analytical documentation was satisfactory, however retrieved the issue of long-term stability as a major objection and requested the Applicant to submit long-term stability data in the answer to the adopted LoOI.
CHMP заключава, че оценката на процента на екстраполираната AUC показва напълно подходящ период на вземане на пробите/времена на вземане на пробите. 
The CHMP concluded that the evaluation of the percentage of the extrapolated AUC showed completely appropriate sampling period/sampling times.
Аналитични методи и фармакокинетични променливи 
Analytical Methods and Pharmacokinetic Variables
CHMP отбелязва, че резултатите са в съответствие с наличната публикувана информация за хранителни взаимодействия на пантопразолови формулировки, която описва възможна забавена абсорбция и увеличаване на вариабилността. 
The CHMP noted that the results were coherent with the available published information on food interaction of pantoprazole formulations, which describe a potential delayed absorption and an increase in variability.
В статистическия анализ не са използвани екстраполация или импутация. 
No extrapolation or imputation has been used in the statistical analysis.
Заявителят предоставя оценка на времената на забавяне и % екстраполирана AUC. 
The Applicant provided the evaluation of lag-times and % extrapolated AUC.
Основният анализ е проведен върху AUClast и Cmax с използването на логаритмично преобразувани съотношения и доверителни интервали от 90%. 
The primary analysis was conducted on AUClast and Cmax, using the log-transformed ratios and 90 % Confidence Intervals (CIs).
Проучването е проведено в условия на прием след хранене, като е сервирана висококалорична закуска с голямо съдържание на мазнини 30 минути преди приема на лекарството. 
The study was conducted in fed conditions and a high fat, high calorie breakfast was served 30 minutes prior to drug administration.
Още повече, увеличение на T-max от 1-4 часа, в условия на прием на гладно, до 5-12 часа (дължащо се на забавена абсорбция при прием с храна) е публикувано от FDA в резюмето на одобрението за оригиналния продукт Protonix 20 mg и Protonix 40 mg. 
Furthermore, an increase in T-max from 1-4 hours under fasting conditions to between 5 and 12 hours (attributed to delayed absorption with food) was published by the FDA in their Summary of Approval of the originator, Protonix 20 mg and Protonix 40 mg. [US FDA Summary of Approval Protonix 20 mg and Protonix 40 mg].
Заявителят представя подбраната за потвърждаващото проучване популация. 
The Applicant presented the population recruited for the confirmatory study.
Оценката на времето на забавяне показва клинично незначими разлики, отнасящи се до забавяне в абсорбцията на пантопразол от двете формулировки. 
The evaluation of the lag-time showed clinically negligible differences regarding the delay of absorption of pantoprazole from the two preparations.
Заявителят се ангажира да актуализира кратката характеристика на продукта и листовката в съответствие с изхода на течащата към момента процедура по хармонизация на КХП, съгласно член 30 на Директива 2001/83/EО за референтния продукт Protium и сродни имена. 
The Applicant committed to update the Summary of Product Characteristics and Package Leaflet in accordance to the outcome of the ongoing SPC harmonisation procedure under Article 30 of Directive 2001/83/EC with the reference product Protium and associated names.
За провеждане на главния анализ данните от доброволците, идентифицирани като маргинални, са изключени от групата данни, включени в анализа. 
To carry out the main analysis, the data of those volunteers that were identified as outliers was excluded from the set of data included in the analysis.
Оригиналният лекарствен продукт, използван в проучванията на биоеквивалентността, е Pantecta 40 mg, разработен от Altana Pharma AG, Испания. 
The originator medicinal product used in the bioequivalence studies was Pantecta 40 mg developed by Altana Pharma AG, Spain.
CHMP приема отговора на заявителя за приемлив. 
The CHMP considered the Applicant's response acceptable.
В допълнение са предоставени данни за фармакокинетичните параметри от проучване 2009-2106. 
In addition, data on the PK parameters from study 2009-2106 were provided.
CHMP, вземайки предвид докладваните данни, заключава, че няма клинично значима разлика във формулировките. 
The CHMP, considering the data reported, concluded that there was no formulation difference of any clinical significance.
CHMP счита, че обосновките за модел на проучването са задоволителни по отношение на: 
The CHMP found satisfactory justifications regarding the study design in respect to:
Заявителят представя допълнително валидиращо проучване. 
The Applicant submitted an additional validation study.
Фазата на изчистване е достатъчно дълга, като се има предвид краткият полуживот на веществото. 
The wash-out phase was sufficiently long considering the short half-life of the compound.
Резултати от анализите на данните от проучването и причината заявителят да приема, че изключват разлика във формулировките в условия на прием след хранене. 
(ii) The results of the analyses of the data from the study and why the applicant considers they exclude a formulation difference under fed conditions.
Лабораторни изменения в лабораторните изследвания след края на проучването има при общо 11 индивида. 
There were laboratory abnormalities in the post-study laboratory evaluations for altogether 11 subjects.
Европейските насоки формулират критерии за модел на проучвания на бионаличността и биоеквивалентността (CPMP/EWP/QWP/1401/98). 
The European Guidelines lay down the criteria for the design of bioavailability and bioequivalence studies (CPMP/EWP/QWP/1401/98).
- има пълна или почти пълна липса на абсорбция на лекарството (AUClast е по-малко от 10% от средните стойности на съответната формулировка); - ако T-max е >12 часа. 
• A case will be considered to be an outlier if at least one of the following conditions apply: - There is complete or almost complete lack of absorption of the drug (AUClast is less than 10 % of the mean values of the corresponding formulation) - If T-max is >12 h
Резултати от допълнителни изследвания на разтворимостта, в които се наподобява стомашната среда след хранене, и допълнителните доказателства, предоставени от тези данни, заедно с обсъждане на възможна клинична значимост/приложимост. 
(iii) The results of additional dissolution testing, designed to mimic the gastric environment under fed conditions, and the further support provided by these data together with the discussion of the possible clinical relevance/applicability.
CHMP отбелязва, че разликите в Cmax между изследвания и оригиналния продукт нямат клинично значение. 
The CHMP noted that the difference in the Cmax between the test and the originator has no clinical significance.
CHMP заключава, въз основа на резултатите от проучването, че е изключително малко вероятно да има разлика във фармакокинетичния механизъм за изследвания и оригиналния лекарствен продукт, имайки предвид ясното демонстриране на биоеквивалентност в основния и вторичния (пълен анализ с измерими стойности) анализ. 
The CHMP concluded, based on the study results, that a difference in PK mechanism for the test and the originator is extremely unlikely given the clear demonstration of bioequivalence in the main analysis and in the secondary (whole analysis with measurable values).
И ЕФЕКТИВНА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ 
CONDITIONS WITH REGARDS THE SAFE AND EFFECTIVE USE OF THE MEDICINAL PRODUCT
CHMP приема също списък с неразрешени проблеми, изисквайки от заявителя да изясни допълнително нерешените въпроси. 
The CHMP adopted also a LoOIs asking the Applicant to further clarify the pending issues.
Проучванията са: кръстосани, отворени, с рандомизирана последователност на лечението проучвания на биоеквивалентността, проведени при здрави доброволци; те вземат под внимание настоящите насоки и фармакологичните характеристики на пантопразол, удълженото T-max, увеличената вариабилност (особено Cmax) и непроменения полуживот, в условия на прием след хранене. 
These studies were: cross-over, openlabel, randomised treatment sequence bioequivalence studies carried out in healthy volunteers; they took into account the current guidelines and the pharmacological characteristics of pantoprazole, the prolonged T-max, the increased variability (especially Cmax), and the unaltered half-life under fed conditions.
Основанието за заявление за разрешаване на Pantoprazole Bluefish е установяването на биоеквивалентност между предложената генерична формулировка и оригиналния продукт (Pantecta 40 mg на Altana Pharma AG, Испания). 
The basis of Pantoprazole Bluefish application is the establishment of bioequivalence between the proposed generic formulation and the originator (Pantecta 40 mg by Altana Pharma AG, Spain).
Валидната кратка характеристика на продукта, означенията върху опаковката и листовката са последните версии, постигнати по време на процедурата на координационната група, както е отбелязано в Приложение III за Pantoprazole Bluefish и сродни имена (вж. 
The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure as mentioned in Annex III for Pantoprazole Bluefish and associated names (see Annex I).
CHMP заключава, че от предоставените данни не могат да се направят изводи за проблеми, свързани с безопасността. 
The CHMP concluded that no safety concerns can be derived from the submitted data.
Пантопразол е инхибитор на протонната помпа, показан за лечение на стомашно-чревни заболявания, свързани с хиперсекреция на киселина, напр. язва на стомаха и дванадесетопръстника, рефлукс езофагит (за лечение и превенция на повторно развитие), за лечение на неерозивна гастроезофагеална рефлуксна болест, превенция на развитие на язви, свързани с нестероидни противовъзпалителни лекарства, синдрома на Цьолингер - Елисон, ерадикация на инфекция с H. 
Pantoprazole is a proton pump inhibitor (PPI), indicated for the treatment of gastrointestinal diseases associated with acid hypersecretion as gastric and duodenal ulcer, reflux oesophagitis (treatment and prevention of relapse) treatment of non-erosive gastroesophageal reflux disease (GERD), prevention non steroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs) related ulcers, Zollinger-Ellison-Syndrome and eradication of H. pylori.
CHMP заключава, че като цяло моделът на проучването е приемлив. 
The CHMP concluded that the overall study design was acceptable.
Според нея пантопразол се класифицира като условен BCS клас III, т.е. лекарство с висока степен на разтворимост и ниска степен на проникване. 
According to this, pantoprazole is classified as a provisional BCS class III, i.e. a high solubility-low permeability drug.