natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Процентът на пациентите, при които се развива поне един случай на кървене, в двете изследвани групи е 10,9% и 6,4%, съответно (p < 0,001). 
The percentage of patients experiencing at least one bleeding event in the two treatment groups was 10.9% and 6.4%, respectively (p<0.001).
При пациентите, образуващи антитела, нежеланите събития не са по-чести при пациентите на дротрекогин алфа (активиран), отколкото при пациентите на плацебо. 
In patients developing antibodies adverse events were not more frequent in drotrecogin alfa (activated) than in placebo patients.
В плацебо контролирани клинични проучвания ефектът от лечението е по-убедителен в центровете, включили по-голям брой пациенти. 
In placebo controlled clinical trials, the treatment effect was most evident at sites enrolling larger numbers of patients.
В проучването ADDRESS, процентът третирани пациенти със случай на сериозно кървене според мястото на кръвоизлива е подобно на това, наблюдавано в проучването PROWESS. 
In ADDRESS, the percent of treated patients experiencing a serious bleeding event by site of haemorrhage was similar to that observed in PROWESS.
Органната дисфункция е дефинирана като шок, хипотония или нужда от вазопресорна поддръжка, въпреки адекватното обемно заместване, относителна хипоксемия (отношение на парциалното налягане на кислорода в артериалната кръв, изразено в mmHg, към процента на кислорода във вдишвания въздух, представен като десетична дроб (отношение PaO2/FiO2) < 250), олигурия, въпреки адекватното обемно заместване, очевидно снижение броя на тромбоцитите в кръвта и/или повишени концентрации на млечната киселина. 
Organ dysfunction was defined as shock, hypotension or the need for vasopressor support despite adequate fluid resuscitation, relative hypoxemia (ratio of partial pressure of oxygen in arterial blood in mmHg to the percentage of oxygen in the inspired air expressed as a decimal (PaO2/FiO2 ratio) < 250), oliguria despite adequate fluid resuscitation, marked reduction in blood platelet counts, and/or elevated lactic acid concentrations.
Пациентите са получили инфузия с постоянна скорост на Xigris от 24 μg/kg/час (n = 850) или на плацебо (n = 840) за 96 часа. 
Patients were given a 96-hour constant rate infusion of Xigris at 24 μg/kg/hr (n=850) or placebo (n=840).
Как изглежда Xigris и какво съдържа опаковката Xigris се предлага като прах за инфузионен разтвор във флакон. 
What Xigris looks like and contents of the pack Xigris is presented as a powder for solution for infusion in a vial.
Най-доброто стандартно лечение включва прилагането на адекватно подбрани антибиотици, контрол над източниците и поддържащо лечение (течности, инотропни средства, вазопресори и при нужда, поддържащи мерки спрямо органната дисфункция). 
Best standard care includes adequate antibiotics, source control and supportive treatment (fluids, inotropes, vasopressors and support of failing organs, as required).
С е важен модулатор на системния отговор към инфекцията и притежава антитромботични и профибринолитични свойства. 
Furthermore, Activated Protein C is an important modulator of the systemic response to infection and has antithrombotic and profibrinolytic properties.
Ако Xigris се назначи повторно при пациенти, то трябва да се внимава особено много. 
If Xigris is readministered to patients, caution should be employed.
Трябва да се внимава приложението на Xigris да се извършва с необходимата скорост, изчислена на базата на телесната маса в kg, и да се инфузира за определеното време. 
Care should be taken to administer Xigris at the appropriate rate, calculated based on kg of bodyweight and infused for the correct duration.
Xigris трябва да бъде прилаган през отделен венозен път или през отделен лумен на многопътен централен венозен катетър. 
Xigris should be administered via a dedicated intravenous line or a dedicated lumen of a multilumen central venous catheter.
Плазменият клирънс на дротрекогин алфа (активиран) е приблизително 41,8 l/час при септични пациенти спрямо 28,1 l/час при здрави индивиди. 
The plasma clearance of drotrecogin alfa (activated) is approximately 41.8 l/hr in sepsis patients as compared with 28.1 l/hr in healthy subjects.
Таблицата по-долу представя процента на пациентите в PROWESS и ENHANCE със сериозни случаи на кървене посредством мястото на кървене за периода на инфузия на проучваното лекарство (дефиниран като продължителност на инфузията плюс пълния следващ календарен ден след края на инфузията). 
The following table lists the percent of patients in PROWESS and ENHANCE experiencing serious bleeding events by site of haemorrhage during the study drug infusion period (defined as the duration of infusion plus the next full calendar day following the end of the infusion).
Внимателно завъртете всеки флакони, докато прахът в него се разтвори напълно. 
Gently swirl each vial until the powder is completely dissolved.
Кървенето в мозъка е нечесто, настъпващо при 0,2% (1 от 500) от пациентите, лекувани с Xigris. 
Bleeding into the brain was uncommon, occurring in 0.2% (1 in 500) of patients treated with Xigris.
Препоръчваната доза Xigris е 24 μg/kg/час (въз основа на действителното телесно тегло), приложена като непрекъсната интравенозна инфузия с обща продължителност 96 часа. 
The recommended dose of Xigris is 24 μg/kg/hr (based on actual body weight) given as a continuous intravenous infusion for a total duration of 96 hours.
Xigris води до по-бързо понижение на маркерите за тромбоза като D-димер, протромбин F1.2 и нивата на тромбин-антитромбин, както и до по-бързо увеличение нивата на протеин С и антитромбин. 
Xigris caused a more rapid decline in thrombotic markers such as D-dimer, prothrombin F1.2, and thrombin-antithrombin levels and a more rapid increase in Protein C and antithrombin levels.
Всяка година Европейската агенция по лекарствата (EMEA) ще извършва преглед на новата информация за продукта и тази КХП ще се актуализира според изискванията. 
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information which may become available every year and this SPC will be updated as necessary.
В отвореното проучване ENHANCE честотата на случаите на сериозно кървене по време на 28-дневния период на проучване е била 6,5%, а честотата на хеморагиите в ЦНС по време на 28-дневния период на проучване е била 1,5%. 
In the open-label ENHANCE study, the incidence of serious bleeding events during the 28-day study period was 6.5%, and the incidence of CNS bleeds during the 28-day study period was 1.5%.
Xigris възстановява също така ендогенния фибринолитичен потенциал, както е доказано от по-бързата тенденция за нормализация нивата на плазминогена и по-бързото снижение нивата на инхибитор-1 на плазминогенния активатор. 
Xigris also restored endogenous fibrinolytic potential, as evidenced by a more rapid trend toward normalisation in plasminogen levels and a more rapid decline in plasminogen activator inhibitor-1 levels.
За интравенозна инфузия след разтваряне и разреждане 
For intravenous infusion after reconstitution and dilution
Препоръчва се инфузията на Xigris да се осъществи с инфузионна помпа за по-точен контрол на скоростта на инфузия. 
It is recommended that Xigris be infused with an infusion pump to accurately control the infusion rate.
По-висок процент на кървене от страна на централната нервна система (ЦНС) има в групата на дротрекогин алфа (активиран) срещу плацебо групата. 
There was a higher rate of central nervous system (CNS) bleeding in the drotrecogin alfa (activated) versus the placebo group.
Тези променливи величини трябва да се вземат под внимание при интерпретирането на последователно определени PT и/или аPTT. 
The interpretation of sequential determinations of the PT and/or APTT should take these variables into consideration.
Дротрекогин алфа (активиран) е противопоказан при деца под 18-годишна възраст (вж. точка 5.1). 
Drotrecogin alfa (activated) is contraindicated in children below the age of 18 years (see section 5.1).
И в двете изследвани групи най-честите клинични прояви на кървене са били екхимози или кървене от стомашно-чревния тракт. 
In both treatment groups, the majority of bleeding events were ecchymosis or gastrointestinal tract bleeding.
Когато Вашият организъм е поразен от тежка инфекция, е възможно образуването на кръвни съсиреци (тромби). 
When your body has a severe infection, clots can form in your blood.
Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската агенция по лекарствата (EMEA): http://www.emea.europa.eu/ 
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA): http://www.emea.europa.eu/
По тази причина ПРУ поема ангажимент да проведе плацебо контролирано проучване при пациенти (които или са на ниски дози хепарин, или не получават никаква антитромботична профилактика) с тежък сепсис и доказана органна недостатъчност (напр., МОД (мултиорганна дисфункция) или септичен шок, зависим от вазопресори), когато се третират за строго определен период от време за определяне на профила полза/риск на Xigris”. 
Therefore the MAH has committed to performing a placebo-controlled study in patients (who were either on low-dose prophylactic heparin or not receiving any thrombosis prophylaxis) with severe sepsis and documented organ failure (e.g. MOD or vasopressor dependent septic shock) when treated within a strictly defined time window, to assert the benefit/risk profile of Xigris.”
Известна хеморагична диатеза с изключение на острата коагулопатия, свързана със сепсиса 
• Known bleeding diathesis except for acute coagulopathy related to sepsis
Кървене в ЦНС се определя като всяко кървене в централната нервна система, включително следните видове кръвотечения: петехиални, паренхимни, субарахноидални, субдурални и инсулт с хеморагична трансформация. 
1 CNS bleeding is defined as any bleed in the central nervous system including the following types of haemorrhage: Petechial, parenchymal, subarachnoid, subdural, and stroke with haemorrhagic transformation.
Честота при плацебо при PROWESS е съответно 0,4% срещу 1,2%,). 
Placebo rates in PROWESS 0.4% vs 1.2% respectively).
Средната продължителност на органната дисфункция преди да се започне лечението е била 25 часа. 
The median duration of organ dysfunction prior to treatment was 25 hours.
Пациенти с вътречерепна патология, неоплазма или данни за образуване на мозъчна херния 
• Patients with intracranial pathology; neoplasm or evidence of cerebral herniation
Притежателят на разрешението за употреба ще продължава да подава ежегодно периодични доклади за безопасност (ПДБ). 
The Marketing Authorisation Holder will continue to submit yearly PSURs.
Характерно за фармакокинетиката на дротрекогин алфа (активиран) е било достигането на устойчиво състояние на плазмената концентрация в рамките на 2 часа след началото на инфузията. 
The pharmacokinetics of drotrecogin alfa (activated) were characterised by attainment of steady-state plasma concentration within 2 hours following the start of the infusion.
Xigris не се препоръчва при деца под 18-годишна възраст (вж. също точка 4.2 и точка 4.3). 
Xigris is contraindicated in children below the age of 18 years (see also sections 4.2 and 4.3).
Данните от плацебо-контролирано клинично проучване, което е било спряно поради липса на успех след като 477 пациенти на възраст от 0 до 17 години са получавали проучваното лечение, не са показали ефикасност на Xigris при педиатрични пациенти и са показали по-висока честота на кръвоизливи в централната нервна система при Xigris спрямо плацебо групата. 
Paediatrics: Data from a placebo-controlled clinical trial which was stopped for futility after 477 patients 0 to 17 years-old had received the study treatment did not establish efficacy of Xigris in paediatric patients and showed a higher rate of central nervous system bleeding in the Xigris versus placebo group.
Не е необходимо дозата да се увеличава или да се прилагат болус дози от Xigris за компенсиране прекъсването на инфузията. 
Dose escalation or bolus doses of Xigris are not necessary to account for the interruption in the infusion.
След завършването на инфузията се наблюдава двуфазен спад на плазмените концентрации на дротрекогин алфа (активиран), който се състои от бърза начална фаза (t1/2 α= 13 минути) и втора по-бавна фаза (t1/2β = 1,6 часа). 
Following the completion of an infusion, the decline in plasma drotrecogin alfa (activated) concentrations is biphasic and is comprised of a rapid initial phase (t1/2 α=13 minutes) and a slower second phase (t1/2 β=1.6 hours).
Няма данни, че откритите антитела означават специфичен имунен отговор към лечението с дротрекогин алфа (активиран). 
There was no evidence that the antibodies detected represented a specific immune response to drotrecogin alfa (activated) therapy.
Наличието в плазмените проби на дротрекогин алфа (активиран) не повлиява едноетапните тестове на факторите, базиращи се на PT (като измерванията на факторите II, V, VII и X). 
Drotrecogin alfa (activated) present in plasma samples does not interfere with one-stage factor assays based on the PT (such as Factors II, V, VII and X assays).
Сериозно кървене по време на инфузионния период настъпва при 1% (1 от 100) от пациентите с тежък сепсис и при 2,4% (приблизително 1 от 40) от пациентите, лекувани с Xigris, като най-често и при двете групи, кървене настъпва в стомаха и червата. 
Serious bleeding during the infusion period occurred in 1% (1 in 100) of patient with severe sepsis and in 2.4% (roughly 1 in 40) of patients treated with Xigris, with most bleeding in both groups occurring in the stomach and bowel.
Рискът от хеморагия в ЦНС може да се увеличи при наличие на тежка коагулопатия и тежка тромбоцитопения (вж. точка 4.3 и точка 4.4). 
The risk of CNS bleeding may increase with severe coagulopathy and severe thrombocytopenia (see sections 4.3 and 4.4).
Подробна информация за това лекарство е предоставена на уеб сайта на Европейската агенция по лекарствата (EMEA): http://www.emea.europa.eu 
Detailed information on this medicine is available on the European Medicines Agency (EMEA) web site: http://www.emea.europa.eu
Плазмените концентрации на ендогенния активиран протеин C при здрави хора и при пациенти с тежък сепсис обикновено са под границите, при които могат да бъдат открити (< 5 ng/ml) и не повлияват значимо фармакокинетичните свойства на дротрекогин алфа (активиран). 
Plasma concentrations of endogenous Activated Protein C in healthy subjects and patients with severe sepsis are usually below detection limits (< 5 ng/ml) and do not significantly influence the pharmacokinetic properties of drotrecogin alfa (activated).
Пациентите са получили дротрекогин алфа (активиран) в първите 48 часа след началото на първата сепсис-индуцирана органна дисфункция. 
Patients received drotrecogin alfa (activated) within 48 hours of onset of the first sepsisinduced organ dysfunction.
Трябва да се внимава, когато Xigris се използва заедно с други лекарствени продукти, повлияващи хемостазата (вж. точки 4.3 и 4.4), включително протеин C, тромболитици (напр. стрептокиназа, tPA, rPA и урокиназа), перорални антикоагуланти (напр. варфарин), хирудини, антитромбин, ацетилсалицилова киселина и други антитромбоцитни средства, напр. нестероидни противовъзпалителни средства, тиклопидин и клопидогрел, антагонисти на гликопротеин IIb/IIIa (като абциксимаб, ептифибатид, тирофибан) и простациклини като илопрост. 
Caution should be employed when Xigris is used with other drugs that affect haemostasis (see sections 4.3 and 4.4) including Protein C, thrombolytics (e.g. streptokinase, tPA, rPA and urokinase), oral anticoagulants (e.g. warfarin), hirudins, antithrombin, aspirin and other anti platelets agents, e.g. nonsteroidal anti-inflammatory drugs, ticlopidine and clopidogrel, glycoprotein IIb/IIIa antagonists (such as abciximab, eptifibatide, tirofiban) and prostacyclins such as iloprost.
Данни от плацебо-контролирано клинично проучване (RESOLVE) не са установили ефикасността на Xigris при пациенти в детска възраст, страдащи от тежък сепсис, остра инфекция, системно възпаление и дисфункция на органите на дихателната и сърдечносъдовата системи. 
Data from a placebo-controlled clinical trial (RESOLVE) did not establish efficacy of Xigris in paediatric patients suffering from severe sepsis, acute infection, systemic inflammation and respiratory and cardiovascular organ dysfunction.
Не е известно, дали дротрекогин алфа (активиран) преминава в кърмата, поради което не трябва да кърмите, докато сте на лечение с Xigris. 
It is not known whether drotrecogin alfa (activated) appears in human milk and therefore you should not breast-feed whilst treated with Xigris.
Ако по някаква причина инфузията се прекъсне, тя трябва да се възобнови със скорост 24 μg/kg/час и да продължи до достигане на пълните препоръчани 96 часа инфузия. 
If the infusion is interrupted for any reason, Xigris should be restarted at the 24 μg/kg/hr infusion rate and continued to complete the full recommended 96 hours of dosing administration.
Тежко хронично чернодробно заболяване 
• Chronic severe hepatic disease
- Ако някой от нежеланите лекарствени ефекти стане сериозен или забележите други, неописани в тази листовка нежелани ефекти, моля, уведомете Вашия лекар или фармацевт. 
If any of the side effects gets serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet, please tell your doctor or pharmacist.
Като тежък е бил дефиниран сепсисът, свързан с остра органна дисфункция. 
Severe sepsis is defined as sepsis associated with acute organ dysfunction.
Все пак малък брой пациенти с тежък сепсис в контролирани клинични проучвания получават предшестващ курс на дротрекогин алфа (активиран). 
However, a small number of patients in severe sepsis controlled clinical trials received a prior course of drotrecogin alfa (activated).
Пациентите, които отговарят на клиничната диагноза „тежък сепсис” са били с а) диагностицирана или подозирана инфекция; б) клинични данни за системен отговор към инфекцията, което включва хипертермия или хипотермия, левкопения или левкоцитоза, тахикардия и тахипнея и в) остра органна дисфункция. 
Patients meeting the clinical diagnosis of severe sepsis had a) known or suspected infection, b) clinical evidence of systemic response to infection including fever or hypothermia, leucopenia or leucocytosis, tachycardia and tachypnoea, and c) acute organ dysfunction.
В подгрупата от 885 пациенти, които вече са получавали профилактично хепарин при включването им в проучването, смъртността е била 26,9% в групата, рандомизирана да продължи хепарина, срещу 35,6% в групата, при която рандомизацията (на плацебо) води до прекъсване на хепарина. 
In the subgroup of 885 patients who were already receiving prophylactic heparin at study entry, mortality was 26.9% in the group randomised to continue heparin versus 35.6% in the group whose randomisation (to placebo) led to the discontinuation of heparin.
Неизвестно място2 
Site unknown2
Нещо повече, пациентите с тежък сепсис, третирани с Xigris, имат по-бързо намаление нивата на интерлевкин-6 (общ маркер на възпалението) с последваща логична редукция на възпалителния отговор. 
Additionally, patients with severe sepsis treated with Xigris had a more rapid decline in interleukin-6 levels, a global marker of inflammation, consistent with a reduction in the inflammatory response.
Фармакодинамични ефекти 
Pharmacodynamic Effects
Нещо повече, около 2 часа след спиране на инфузията на лекарствения продукт, в кръвообращението на пациента фактически няма останала активност на дротрекогин алфа (активиран), която би могла да бъде измерена; кръвните проби за определяне на аPTT, взети след този момент, повече не се повлияват от лекарството. 
In addition, approximately 2 hours after terminating the infusion of the drug, there is virtually no measurable activity of drotrecogin alfa (activated) remaining in the circulation of the patient; blood samples drawn for APTT determination after this point are no longer affected by the drug.
Ако последователните оценки на коагулопатията (вкл. броя на тромбоцитите) показват влошена или тежка коагулопатия, то тогава трябва да се прецени добре дали рискът от продължаване на инфузията няма да надвиши очакваната полза. 
If sequential measures of coagulopathy (including platelet count) indicate severe or worsening coagulopathy, the risk of continuing the infusion should be weighed against the expected benefit.
Критериите за изключване обхващат пациенти с висок риск от кървене (вж. точка 4.3 и точка 4.4), пациенти, за които не се очаква да преживеят 28 дена, поради съществуващи преди това и несвързани със сепсиса заболявания, HIV позитивни пациенти, чийто най-скорошен брой на CD4 е бил ≤ 50/mm3, пациенти на хронична диализа и пациенти, на които е била извършена трансплантация на костен мозък, бял дроб, черен дроб, панкреас или на тънко черво, както и пациенти с остър, клинично проявен панкреатит без доказан източник на инфекция. 
Exclusion criteria encompassed patients at high risk of bleeding (see sections 4.3 and 4.4), patients who were not expected to survive for 28 days due to a pre-existing, non-sepsis related medical condition, HIV positive patients whose most recent CD4 count was ≤ 50/mm3, patients on chronic dialysis, and patients who had undergone bone marrow, lung, liver, pancreas or small bowel transplantation, and patients with acute clinical pancreatitis without a proven source of infection.
Xigris е противопоказан при деца под 18-годишна възраст (вж. точка 4.3 и точка 5.1). 
Xigris is contraindicated in children below the age of 18 (see section 4.3 and 5.1).
За интравенозна инфузия след разтваряне и разреждане. 
For intravenous infusion after reconstitution and dilution.
Сходни са фаталните събития на кървене в ЦНС, сериозните събития на кървене (по време на инфузията и през 28-дневния период на изследване), сериозните нежелани събития и големите ампутации в групите на дротрекогин алфа (активиран) и плацебо. 
Fatal CNS bleeding events, serious bleeding events (over the infusion period and over the 28-day study period), serious adverse events, and major amputations were similar in the drotrecogin alfa (activated) and placebo groups.
По-долу е представена честотата на сериозните случаи на кървене в проучванията PROWESS и ENHANCE. 
The incidence of serious bleeding events in the PROWESS and ENHANCE studies is provided below.
Не е отчетено мутагенно действие на дротрекогин алфа (активиран) в in vivo микронуклеарно проучване при мишки, както и в in vitro проучване за хромозомни аберации в лимфоцити от периферна кръв на хора със или без активиране на чернодробния метаболизъм при плъхове. 
Drotrecogin alfa (activated) was not mutagenic in an in vivo micronucleus study in mice or in an in vitro chromosomal aberration study in human peripheral blood lymphocytes with or without rat liver metabolic activation.
Допълнителни клинични данни 
Further Clinical Experience
Xigris е изследван в едно международно, мултицентрово, рандомизирано, двойно сляпо, плацебоконтролирано от фаза 3 проучване (PROWESS) при 1 690 пациенти с тежък сепсис. 
Xigris was studied in one Phase 3 international, multi-centre, randomised, double-blind, placebocontrolled trial (PROWESS) in 1690 patients with severe sepsis.
Късият полуживот от 13 минути става причина за приблизително 80% от площта под кривата „плазмена концентрация - време” и определя бързото първоначално нарастване плазмените концентрации на дротрекогин алфа (активиран) в посока на устойчиво състояние (steady state). 
The short half-life of 13 minutes accounts for approximately 80% of the area under the plasma concentration curve and governs the initial rapid accrual of plasma drotrecogin alfa (activated) concentrations towards the steady-state.
При общата популация вътреболничната смъртност е била значително по-ниска при пациентите на Xigris, в сравнение с пациентите на плацебо (29,4% срещу 34,6%; p = 0,023). 
In the overall population, the in-hospital mortality was significantly lower in patients on Xigris than in patients on placebo (29.4% vs. 34.6%; p=0.023).