natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Моля, осигурете необработените данни за всички доброволци, използвани в изчисленията. 
Please provide the raw data of all volunteers used for calculations.
Проблемът при това положение не са само петте пациенти от оригиналното досие, но също така и липсата фармакокинетични изчисления. 
The problem is thus not only the five subjects of the original dossier but also the absence of pharmacokinetic calculations.
Аналитичният център дава само числени резултати, когато концентрацията не е BLQ, затова не е възможно да се извършат изчисления с тези резултати. 
The analytical centre gives only numerical results when the concentration is not BLQ, so is not possible to perform any calculations with these results.
Ако реалната LOQ на метода е много по-ниска от приетата, това може да се отрази в по-голям фактор на грешка, особено за определяне на крайната фаза на екстраполираната линия и останалата площ. 
If the actual LOQ of the method is much lower than that assumed, this may result in a greater error factor, in particular for the determination of terminal phase of extrapolated line and residual area.
В проучването на Заявителя средните резултати от този фармакокинетичен параметър са били 19,3 и 19,0 часа съответно за референтното и изпитваното съединение. 
In the Applicant study, mean results of this pharmacokinetic parameter were 19.3 and 19.0 hours for the reference and the test compounds, respectively.
Итраконазол е антимикотично средство, активно срещу инфекции, причинени от дерматофити, дрожди, Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis и други различни дрожди и гъби. 
Itraconazole is an antimycoticum active against infections caused by dermatophytes, yeasts, Aspergillus spp, Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, and various other yeasts and fungi.
В почти всички случаи (65/70) получените стойности не са по-големи от 3 пъти LLOQ и в нито един случай последната количествено определена проба не е по-голяма от 4 пъти LLOQ. 
In nearly all cases (65/70), the obtained values were not higher than 3 times the LLOQ and in no cases was the last quantified sample higher than 4 times the LLOQ.
ПРИЛОЖЕНИЕ II НАУЧНИ ЗАКЛЮЧЕНИЯ 
ANNEX II SCIENTIFIC CONCLUSIONS
СНМР преизчислява 90 % доверителни интервали и получава сравними резултати с онези, предоставени от Заявителя. 
The CHMP recalculated the 90% confidence intervals and obtained comparable results to those provided by the Applicant.
СНМР счита, че липсата на оценка от страна на оценителите на анализа на кинетичните параметри затруднява правилната оценка на данните. 
The CHMP considers that the lack of assessment of the estimators of kinetic parameters analysis hampers the proper assessment of the data.
Пиковите плазмени нива се достигат в рамките на 3 до 4 часа след приемане на перорална доза. 
Peak plasma levels are reached within 3 to 4 hours following an oral dose.
Затова фармакокинетичните резултати и тези от биоеквивалентността са анализирани с всичките данни, получени от 35 от 36 доброволци, включени в проучването, след отстраняването на доброволец 24, който представя несъмнено атипичен модел на абсорбция, който пречи на изчислението на площта под кривата. 
Therefore, pharmacokinetic and bioequivalence results were analysed with all the data available obtained from 35 of the 36 volunteers included in the study, after removing volunteer 24 who presented a clearly atypical absorption pattern that prevented evaluating the area under the curve.
Изчислението на AUCinf и λz може да се повлияе от факта, че фазата на елиминиране не е достигната при някои доброволци, главно поради произволно приемане на границата за количествено определяне (LOQ). 
The calculation of AUCinf and z could be affected by the fact that the elimination phase was not achieved in some volunteers, mainly due to the arbitrary acceptance of the limit of quantification (LOQ).
Доброволец номер 24 е показва намалена абсорбция с 52 % от точките на вземане на проби BLQ и само една точка за вземане на проби с определими стойности от неговата максимална концентрация. 
Volunteer number 24 showed a decreased absorption with 52% of the sampling points BLQ, and only one sampling point with quantifiable values from his maximum concentration.
При използването на този метод от експерименталните данни е запазена регресията с най-добра корекция, за да се осигури надеждна оценка на константата на елиминиране и по този начин на фармакокинетичните параметри, получени от нея. 
Using this approach, the regression with the best adjustment is retained from the experimental data in order to provide a reliable estimation of the elimination constant and thereby of the pharmacokinetic parameters derived from it.
Приемливи обяснения за изключване на фармакокинетични данни или за изключване на пациент ще бъдат нарушения на протокола, които не се наблюдават в това проучване. 
Acceptable explanations to exclude pharmacokinetic data or to exclude a subject would be protocol violations, which are not observed in this study.
Обхватът на доверителния интервал за общата и останалата площ не обяснява, нито подобрява правдоподобността на изчисленията, особено когато няма предоставени точки за оценка. 
The confidence interval range for total and residual areas does not explain nor improve the credibility of the calculations, especially as no estimator points were provided.
Като резултат WinNonlin не може да изчисли частта от площта до безкрайност и затова изглежда, сякаш AUCinf липсва. 
As a result, WinNonlin cannot calculate the portion of area until infinite and the AUCinf therefore appears to be missing.
Когато се включват данните за пациент 24, биоеквивалентността не може да бъде доказана, тъй като тогава 90 % доверителни интервали за AUC и Cmax попадат извън нормалните допустими критерии от 80 %-125 %. 
When including the data for subject 24, bioequivalence cannot be proven, as the 90% confidence intervals for AUC and Cmax then fall outside the normal acceptance criteria of 80 - 125%.
Чешка република PRO.MED.CS Praha a.s. Telčská 1 
Czech Republic PRO.MED.CS Praha a.s. Tel ská 1
Моля, направете изчисления на следното, след отстраняването на доброволците със стойности под LOQ: а. AUCinf; б. AUCt; в. Cmax 
Please produce calculations of the following after removal of volunteers with values below the LOQ: a. AUCinf; b. AUCt; c. Cmax
Пероралната бионаличност на итраконазол е максимална, когато капсулите се приемат веднага след хранене. 
The oral bioavailability of itraconazole is maximal when the capsules are taken immediately after a full meal.
Предоставени са доверителните интервали и стойността на относителна бионаличност за 3-те параметъра (Cmax, AUCt и AUCinf). 
The confidence intervals and the value of relative bioavailability for the 3 parameters (Cmax, AUCt and AUCinf) were provided.
Въпреки това СНМР отбелязва, че Заявителят не е определил правилно границите на LOQ и не е предоставил подробна информация за избора на точки за изчислението на крайната фаза, нито за точките, избрани за индивидуалния профил и сегменти. 
However, the CHMP noted that the Applicant did not properly determine the LOQ limits and did not provide detailed information on the choice of points for the calculation of the terminal phase, nor on the points chosen for the individual profile and segments.
Освен това времето за полуелиминиране на итраконазол е около 26 часа, а кръвните проби са получени след поне 3 пъти повече време от времето на полуелиминиране. 
Furthermore, the elimination half-life of itraconazole is about 26 hours and blood samples were obtained over at least 3-times the elimination half-life.
Заявителят предоставя двете стойности (прецизност и точност) за двата продукта (хидрокси-итраконазол и итраконазол) от 6-те получени хроматограми. 
The Applicant provided both values (precision and accuracy) for both products (hidroxi-itraconazol and itraconazol) from the 6 chromatograms obtained.
Един от метаболитите е хидрокси-итраконазол, който има противогъбична активност in vitro, сравнима с тази на итраконазол. 
One of the metabolites is hydroxy-itraconazole, which has in vitro antifungal activity comparable to itraconazole.
Заявителят също така предоставя всичките различни фармакокинетични параметри, сред които е и площта под кривата до последната определена концентрация (AUCt). 
The Applicant also provided all the different pharmacokinetic parameters, among others the area under the curve until the last quantified concentration (AUCt).
Планът за вземане на проби трябва да покрива времевата крива на плазмената концентрация достатъчно дълго, за да се осигури надеждно изчисление на степента на експозиция, която е достигната, ако AUCt е поне 80 % от AUC∞. 
The sampling schedule should cover the plasma concentration time curve long enough to provide a reliable estimate of the extent of exposure which is achieved if AUCt is at least 80% of the AUC .
Поради тези причини процедурата е отнесена до СНМР и е приет 
The procedure was therefore referred to the CHMP and a List of Questions was adopted:
По отношение на становището, че фазата на елиминиране не е достигната при някои доброволци, Заявителят счита, че при оценката на това дали един доброволец е достигнал фазата на елиминиране, трябва да се вземат под внимание експерименталните точки на вземане на проби и получените стойности на концентрациите. 
Regarding the statement that elimination phase was not achieved in some volunteers, the Applicant considered that the assessment of whether a volunteer has achieved elimination phase needs to take into account the experimental sample points and the concentrations values obtained.
Представени са стойности за фармакокинетичните параметри, но без каквато и да е документация за тяхното изчисление, което пречи на проверката. 
Values for the pharmacokinetic parameters were presented, but without any documentation of their calculation, preventing verification.
Променливостта между пациентите в серумните концентрации след перорален прием на итраконазол е описана в литературата и е най-забележима при лекарствената форма капсули (до 15-кратни разлики). 
Inter-patient variability in serum concentrations following oral administration of itraconazole has been described in the literature, and is most notable with the capsule formulation (up to 15-fold differences).
Приложеният фармакокинетичен анализ, придържащ се към препоръките на регулаторните агенции, е не-моделен без класифициране. 
The pharmacokinetic analysis applied, following the recommendations from the regulatory agencies, was non-compartmental amodelistic.
Поради тези неуредени въпроси и липсата на документация, СНМР не може да приеме Prokanazol като биоеквивалентен на референтния продукт и счита, че има нужда от повече данни, преди да се даде становище. 
Due to these outstanding concerns and the lack of documentation, the CHMP was unable to consider Prokanazol as being bioequivalent to the reference product and considered that more data was needed before an opinion could be provided.
Във връзка с крайната фаза, която е изведена от Cmax при определени доброволци, може да се породи загриженост, ако приложеният фармакокинетичен анализ е с класифициране, тъй като това би могло да означава, че не съществува бърза фаза на елиминиране при тези случаи в сравнение с останалите. 
With regards to the terminal phase being derived from Cmax in certain volunteers, this could be a matter of concern if the pharmacokinetic analysis applied had been compartmental, as it would suggest that a fast disposition phase did not exist in those cases compared with the remaining ones.
По-подробен анализ на измерими определения показва, че в случая на референтната лекарствена форма 4 от 9 концентрации не достигат стойности над 4xLOQ и нито една не достига тези нива за проучваната лекарствена форма. 
A more detailed analysis of the quantifiable determinations indicated that in the case of the reference formulation, 4 of 9 concentrations did not reach values above 4xLOQ and none reached these levels for the test formulation.
Не са представени валидни аргументи, за да се оправдае липсата на правдоподобни фармакокинетични изчисления, като използваната при аналитичния метод LOQ стойност не е определена от процес на валидиране, а е произволно приета за 5 ng/ml (най-ниска стойност за калибриране). 
No valid arguments were provided to justify the lack of credible pharmacokinetic calculations, as the LOQ value used in analytical method was not determined by a validation process, but arbitrarily accepted as 5 ng/ml (the lowest calibrator).
Някои коефициенти на вариабилност и данни за вариабилността на основните фармакокинетични параметри на оригиналното лекарство са осигурени, но не може да се определи техният произход. 
Some variability coefficients and data on the variability of the main pharmacokinetic parameters of the parent drug were provided but its origin could not be determined.
СНМР изразява съмнения за качеството на LOQ, като отбелязва липсата на общи спецификации и заключава, че е възможно подобни проблеми на остатъчните области да повлияят на още пациенти, освен вече идентифицираните пет. 
The CHMP expressed doubts on the quality of LOQ, noting the lack of summary specifications and concluded that similar problems of residual areas are likely to affect further subjects beyond the five already identified.
Заявителят също така осигурява необработените данни за всички доброволци, както се изисква от СНМР. 
The Applicant also provided the raw data for all volunteers as requested by the CHMP.
В съответствие с документа с Въпроси и отговори на EWP подгрупата по фармакокинетика по насоките за бионаличност и биоеквивалентност към СНМР, изключването на данни е неоправдано и не може да се приеме въз основа на статистическия анализ или само по фармакокинетични причини, тъй като не е възможно да се прави разлика между ефекти на лекарствената форма и фармакокинетични ефекти. 
In accordance with the Questions & Answers document of the CHMP EWP subgroup on pharmacokinetics on the bioavailability and bioequivalence guideline, exclusion of data is not justified and cannot be accepted on the basis of statistical analysis or for pharmacokinetic reasons alone, because it is impossible to distinguish between formulation effects and pharmacokinetic effects.
Заявителят включва данни за Clast, предоставяйки последната количествено определена концентрация за всеки доброволец и лекарствена форма и индивидуалните полу-логаритмични фармакокинетични стойности. 
The Applicant included data on Clast, providing the last quantified concentration for each volunteer and formulation and the individual semi-logarithm pharmacokinetic figures.
Prokanaz 100 mg cietās kapsulas 
Prokanaz 100 mg ciet s kapsulas
Въз основа на целостта на данните от всички 36 пациенти, биоеквивалентността не може да бъде доказана и като такова съотношението полза - риск за този генеричен продукт се счита за отрицателно. 
Based on the totality of the data from all 36 subjects, bioequivalence has not been proven and as such the benefit risk ratio for this generic product is considered negative.
Заявителят предоставя стойностите за Cmax, AUCt и AUCinf за всички доброволци и заявява, че дизайнът на проучването включва времена за вземане на проби във фазите на абсорбция и късно елиминиране, за да се използват резултатите, които не превишават границата за количествено определяне. 
The Applicant submitted Cmax, AUCt and AUCinf values for all the volunteers and stated that the design of the study included sampling times in the absorption and late elimination phases in order to use results not exceeding the limit of quantification.
Коректността на изчисленията на точките на оценка не може да бъде оценена и няма обобщение на изчисленията на спецификациите за анализа на вариациите и на интра- и интер-вариабилността, индивидуалните съотношения и разликите за фармакокинетичните параметри. 
The correctness of the estimator point calculations could not be assessed and there is no summary of the specification calculations for the analysis of variance and intra- and inter-variability, individual ratios and differences for pharmacokinetic parameters.
От заявителя се изисква да обоснове резултатите от представеното проучване за биоеквивалентност, най-вече изчислението на AUCinf и λz (последната експоненциална елиминационна константа), както и да осигури всичките данни за AUCt. 
The applicant is asked to justify the results of the presented bioequivalence study, mainly the calculation of the AUCinf and z (last exponential elimination constant) as well as to provide all AUCt data.
Притежателят на разрешението за употреба трябва да предостави резултата от правилно извършено проучване за биоеквивалентност, съгласно документа с Въпроси и отговори на EWP подгрупата по фармакокинетика по Ръководството за бионаличност и биоеквивалентност към СНМР. 
The Marketing Authorisation Holder should submit the result of a properly conducted bioequivalence study, in compliance with the Questions & Answers document of the CHMP EWP subgroup on pharmacokinetics on the Bioavailability and Bioequivalence Guideline.
СНМР отбелязва, че не са използвани стойности под изчислената LOQ от 5 ng/ml и че последната стойност над LOQ е използвана за изчисление на AUCinf. 
The CHMP noted that no values were used below the estimated LOQ of 5 ng/ml and that the last value above the LOQ was used for the estimation of AUCinf.
СНМР счита, че приложените методи за изчисление на AUCt и AUCinf и „последната експоненциална елиминационна константа“ са стандартни и общоприети методи и отбелязва, че изискваните данни са предоставени, като са използвани поне 3 точки на данните за изчисление на фазата на елиминиране. 
The CHMP considered that the applied methods for calculating the AUCt and AUCinf and the ‘last exponential elimination constant' are standard and general accepted methods and noted that the requested data were provided, with at least 3 data points being used for estimation of the elimination phase.
Остава несъгласие между засегнатите държави-членки относно биоеквивалентността на Prokanazol спрямо оригиналния продукт, тъй като не може да се постигне съгласие по отношение на границите за количествено определяне (LOQ) на итраконазол, потвърждаването на метода на изчисление на съотношението Cx/λz (Cx е последната измерима концентрация, а λz е последната експоненциална елиминационна константа) или доказването на стойностите на остатъка на AUC над 20 % от общата AUC. 
Disagreement remained between the concerned member states regarding the bioequivalence of Prokanazol to the originator, as no agreement could be reached with regards to the limits of quantification (LOQ) of itraconazole, the validation of calculation method of Cx/ z ratio (Cx being the last evaluable concentration and z being the last exponential elimination constant) or the justification of values of AUC residual above 20% of AUC total.
Директива 2001/83/ЕО и заявлението е подадено в засегнатите държави-членки по Процедурата за взаимно признаване. 
The product was authorised in the reference member state under Article 10.1 of Directive 2001/83/EC and the application was submitted in the concerned member states under the Mutual recognition procedure.
Словашка република 
Slovak Republic
Използваният алгоритъм за изчисление на „последната експоненциална елиминационна константа” в модула NCA се основава на регресия на най-малките квадрати и корекция чрез коефициента на определяне (R2) като функция на броя точки, използвани в изчисленията. 
The algorithm used to calculate the “last exponential elimination constant” in the NCA module is based on least squares regression and adjustment by the determination coefficient (square R) as a function of the number of points employed in the calculations.
(ИТЕ) ПРОДУКТ(И), ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ, ЗАЯВИТЕЛ(И)/ПРИТЕЖАТЕЛ(И) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА В ДЪРЖАВИТЕЧЛЕНКИ 
ANNEX I LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM(S), STRENGTH(S) OF THE MEDICINAL PRODUCT(S), ROUTE(S) OF ADMINISTRATION, APPLICANT(S) / MARKETING AUTHORISATION HOLDER(S) IN THE MEMBER STATES
Заявителят не предоставя достатъчно информация за размера на пробата, изпитването за силата на действие или коефициентите на интер- и интра-вариабилност. 
In conclusion, the Applicant did not provide sufficient information on the sample size, the power test or the coefficients of inter- and intra-variability.
Притежател на разрешението за употреба 
Authorisation Holder
ЗА ОТРИЦАТЕЛНО СТАНОВИЩЕ СНМР счита, че биоеквивалентността между проучвания и референтния продукт не е достатъчно добре доказана и че като такъв продуктът не се одобрява за желаните показания. 
The CHMP considered that the bioequivalence between the test and reference product has not been sufficiently proven, and that as such the product is not considered approvable for the sought indications.
PRO.MED.CS Praha a.s. Telčská 1 
PRO.MED.CS Praha a.s.
НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ 
Strength Pharmaceutical
Заявителят счита, че LLOQ е в съответствие с препоръчаните от FDA изисквания по отношение на „повлияване в сравнение с неповлияване“ и „прецизност и точност“. 
Regarding the arbitrary acceptance of the lower limit of quantification (LLOQ), the Applicant considered that the LLOQ is complying with the requirements recommended by the FDA in relation to “response compared to blank response” and “precision and accuracy”.
НА PROKANAZOL И СРОДНИТЕ ИМЕНА (ВЖ. 
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF PROKANAZOL AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
Държава-членка ЕС/ЕИП 
EU/EEA
Заявителят изказва мнение, че тъй като методът на изчисление на площта под кривата не е описан в Европейското ръководство (EMA), описаният метод в указанията на Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) (страница 9, алинея III. 
The Applicant stated that because the method to calculate the area under the curve is not described in the European guide (EMA), the method described in the FDA guide (page 9, paragraph III.A.8c) was used, applying the software WinNonlin which uses the module NCA (“Non compartmental Analysis”).
Прага 4 
Tel ská 1
ОСНОВАНИЯ 
Form
Списък с неуредени въпроси: 
The CHMP therefore adopted a List of Outstanding Issues:
Не е било необходимо да се отстраняват доброволци поради грешно тълкуване или неправилна употреба на стойности под LOQ и освен това 
No volunteers had to be removed by misinterpretation or an incorrect use of values below the LOQ and furthermore, the Applicant provided the calculated 90% confidence intervals for all 36 subjects and by exclusion of subject 24.
Итраконазол показва твърде висок tmax (около 6 часа) като резултат от дългото време на полуелиминиране, въпреки това изчислението на AUC е поне 4 пъти 
Itraconazole shows a rather long tmax (about 6 h) as a result of the long elimination half-life, however estimation of AUC was at least 4 times the tmax, indicating that in these subjects the drug has been absorbed from the gastrointestinal-tract, and that the drug in the body is not dependent on differences between the 2 formulations.
Като се има предвид, че - СНМР счита, че биоеквивалентността не може да бъде доказана, - изключването на пациент извън границите не се приема, тъй като данните трябва да се тълкуват в тяхната цялост, - съотношението полза - риск на генеричния продукт Prokanazol се счита за отрицателно, СНМР препоръчва отказ за издаване на Разрешения за употреба в засегнатите държави-членки и временното отменяне на Разрешението за употреба в засегнатите държави-членки, където продуктът понастоящем е разрешен, за Prokanazol и свързаните имена (вж. 
the CHMP has recommended the refusal of the granting of the Marketing Authorisations in the Concerned Member States and the suspension of the Marketing Authorisation in the Reference Member State, where the product is currently authorised, for Prokanazol and associated names (see Annex I).
Всяка година Агенцията ще извършва преглед на новата информация и настоящото резюме съответно ще се актуализира. 
Every year, the Agency will review any new information that becomes available and this overview will be updated as necessary.