natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Използва се за лечение на следните видове рак на кръвта при възрастни: 
What IMBRUVICA is used for It is used to treat the following blood cancers in adults:
Следователно едновременната употреба на IMBRUVICA с мощни инхибитори на CYP3A4 и мощни или умерени индуктори на CYP3A4 трябва да се избягва, когато е възможно, и едновременно приложение трябва да се има предвид само когато потенциалните ползи ясно превишават потенциалните рискове. 
Therefore, concomitant use of IMBRUVICA with strong CYP3A4 inhibitors and strong or moderate CYP3A4 inducers should be avoided whenever possible and co-administration should only be considered when the potential benefits clearly outweigh the potential risks.
Пациентите с риск от синдром на туморен разпад са тези с високо туморно натоварване преди започване на лечението. 
Patients at risk of tumour lysis syndrome are those with high tumour burden prior to treatment.
Пациентите на възраст между 65 и 70 години трябва да имат наймалко едно съпътстващо заболяване, което да изключва употребата на първа линия химиоимунотерапия с флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб. 
Patients between 65 and 70 years of age were required to have at least one comorbidity that precluded the use of frontline chemo-immunotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab.
кървене от носа, малки червени или лилави петна, в резултат от кървене под кожата 
• nose bleeds, small red or purple spots caused by bleeding under the skin
При пациенти, които развиват признаци и/или симптоми на камерна тахиаритмия, лечението с IMBRUVICA трябва временно да се преустанови, и да се извърши задълбочена клинична оценка на ползата/риска преди евентуалното подновяване на терапията. 
In patients who develop signs and/or symptoms of ventricular tachyarrhythmia, IMBRUVICA should be temporarily discontinued and a thorough clinical benefit/risk assessment should be performed before possibly restarting therapy.
Общо N = 111 
Total N=111
Анализирани са данни за дългосрочната безопасност в продължение на 5 години при 1 178 пациенти (нелекувани досега за CLL/SLL n = 162, с рецидивиращ/рефрактерен CLL/SLL n = 646, и с рецидивиращ/рефрактерен MCL n = 370), лекувани с IMBRUVICA. 
The long-term safety data over 5 years from 1178 patients (treatment-naïve CLL/SLL n = 162, relapsed/refractory CLL/SLL n = 646, and relapsed/refractory MCL n = 370) treated with IMBRUVICA were analysed.
IMBRUVICA не трябва да се използва по време на бременност. 
IMBRUVICA should not be used during pregnancy.
Ибрутиниб може също да инхибира BCRP в черния дроб и да повиши експозицията на лекарствени продукти, които са подложени на BCRP-медииран чернодробен ефлукс, като розувастатин. 
Ibrutinib may also inhibit BCRP in the liver and increase the exposure of medicinal products that undergo BCRP-mediated hepatic efflux, such as rosuvastatin.
Приемайте капсулите приблизително по едно и също време всеки ден. 
• Take the capsules about the same time each day.
Наблюдава се статистически значимо продължително подобрение по отношение на тромбоцитите или хемоглобина в ITT популацията в полза на ибрутиниб спрямо хлорамбуцил. 
There was a statistically significant sustained platelet or haemoglobin improvement in the ITT population in favor of ibrutinib versus chlorambucil.
Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с IMBRUVICA. 
Breast-feeding should be discontinued during treatment with IMBRUVICA.
Масивно заболяване <5 cm ≥5 cm 
Bulky disease <5 cm ≥5 cm
кървене от стомаха, червата, кръв в изпражненията или урината, по-тежки менструални цикли или кървене от травма, което не можете да спрете 
• blood in your stomach, gut, stools or urine, heavier periods, or bleeding that you cannot stop from an injury
Жените в детеродна възраст трябва да използват високо ефективен метод за контрол на раждаемостта по време на и до три месеца след приемане на IMBRUVICA, за да предотвратят забременяване, докато се лекуват с IMBRUVICA. 
Women of childbearing age must use a highly effective method of birth control during and up to three months after receiving IMBRUVICA, to avoid becoming pregnant while being treated with IMBRUVICA.
Немеланомните видове кожен рак се съобщават по-често при пациентите, лекувани с IMBRUVICA, отколкото при пациентите, лекувани с компаратори, в сборните сравнителни рандомизирани проучвания фаза 3. 
Non-melanoma skin cancers were reported more frequently in patients treated with IMBRUVICA than in patients treated with comparators in pooled comparative randomised phase 3 studies.
Пациентите трябва да се проследяват внимателно и да се вземат подходящи предпазни мерки. 
Monitor patients closely and take appropriate precautions.
IMBRUVICA действа при МКЛ, ХЛЛ и МW като блокира тирозинкиназата на Брутон, протеин в организма, който помага на тези ракови клетки да растат и оцеляват. 
In MCL, CLL and WM, IMBRUVICA works by blocking Bruton's tyrosine kinase, a protein in the body that helps these cancer cells grow and survive.
ако някога сте имали необичайни синини или кървене или приемате някакви лекарства или добавки, които увеличават риска от кървене (вижте точка 
• if you have ever had unusual bruising or bleeding or are on any medicines or supplements that increase your risk of bleeding (see section “Other medicines and IMBRUVICA”)
Несвързаната фракция на ибрутиниб също се увеличава със степента на увреждане с 3,0, 3,8 и 4,8% съответно при пациенти с леко, умерено и тежко чернодробно увреждане, в сравнение с 3,3% в плазмата при съответстващите здрави контроли в рамките на това проучване. 
The free fraction of ibrutinib also increased with degree of impairment, with 3.0, 3.8 and 4.8% in subjects with mild, moderate and severe liver impairment, respectively, compared to 3.3% in plasma from matched healthy controls within this study.
IMBRUVICA се използва при пациенти, които не са лекувани досега за ХЛЛ или когато заболяването се е възобновило или не се повлиява от лечението. 
IMBRUVICA is used in patients who have not previously been treated for CLL or when the disease has come back or has not responded to treatment.
Повечето пациенти с инфекции с летален изход са имали неутропения. 
Most patients with fatal infections also had neutropenia.
Пациентите, рандомизирани на офатумумаб, са цензурирани при започване на IMBRUVICA, ако е приложимо. 
Patients randomised to ofatumumab were censored when starting IMBRUVICA if applicable.
Отвореното, многоцентрово проучване (PCYC-1102-CA) включва 51 пациенти с рецидивираща или рефрактерна CLL, които са получавали 420 mg веднъж дневно. 
The open-label, multi-center study (PCYC-1102-CA) included 51 patients with relapsed or refractory CLL, who received 420 mg once daily.
Немутирал IGHV Да 
Unmutated IGHV Yes
Ако ползата надвишава риска и е необходимо използването на мощен или умерен CYP3A4 индуктор, наблюдавайте внимателно пациента за липса на ефикасност (вж. точки 4.3 и 4.4). 
If the benefit outweighs the risk and a strong or moderate CYP3A4 inducer must be used, monitor patient closely for lack of efficacy (see sections 4.3 and 4.4).
Пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане са били лекувани в клиничните проучвания с IMBRUVICA. 
Patients with mild or moderate renal impairment were treated in IMBRUVICA clinical studies.
Ибрутиниб се метаболизира главно чрез CYP3A4 до получаване на дихидродиолов метаболит с инхибиторна активност по отношение на BTK приблизително 15 пъти по-ниска от тази на ибрутиниб. 
Ibrutinib is metabolised primarily by CYP3A4 to produce a dihydrodiol metabolite with an inhibitory activity towards BTK approximately 15 times lower than that of ibrutinib.
HDPE бутилки със защитена от деца полипропиленова запушалка. 
HDPE bottles with a child-resistant polypropylene closure.
Данните за ефикасност, които са оценени също от IRC, показват 83% ORR с 11% VGPR и 51% PR. 
Efficacy results were also assessed by an IRC demonstrating an ORR of 83%, with a 11% VGPR rate and a 51% PR rate.
Едновременно приложение с CYP субстрати 
Co-administration with CYP substrates
Брой смъртни случаи (%) HR (95% CI) 
Number of deaths (%) HR (95% CI)
Пациентите, лекувани за MCL в клинични проучвания, са получавали IMBRUVICA 560 mg веднъж дневно, а пациентите, лекувани за CLL или WM в клинични проучвания, са получавали IMBRUVICA от 420 mg веднъж дневно. 
Patients treated for MCL in clinical studies received IMBRUVICA at 560 mg once daily and patients treated for CLL or WM in clinical studies received IMBRUVICA at 420 mg once daily.
Ибрутиниб е мощен, нискомолекулен инхибитор на тирозинкиназата на Bruton (Bruton's tyrosine kinase, BTK). 
Ibrutinib is a potent, small-molecule inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (BTK).
Медиана на времето на проследяване в рамките на проучването=9 месеца. 
Median follow-up time on study=9 months
Деветдесет пациенти, рандомизирани на плацебо + BR преминават на лечение с IMBRUVICA след потвърдена от IRC прогресия. 
Ninety patients randomised to placebo+BR crossed over to receive IMBRUVICA following IRC confirmed progression.
25 юни 2019 г. 
Date of latest renewal: 25 June 2019
- Вашият лекар може да Ви помоли да спрете приема на IMBRUVICA за кратко време (3 до 7 дни) преди и след операцията. 
• if you are planning to have any surgery- your doctor may ask you to stop taking IMBRUVICA for a short time (3 to 7 days) before and after your surgery.
Висок риск (del17p/TP53/del11q/немутирал IGHV) 
High risk (del17p/TP53/del11q/unmutated IGHV) Yes
Коефициентът на риск за PFS при лечение на нелекувани досега пациенти, лекувани преди това пациенти и пациенти със или без MYD88 L265P мутации съответства на коефициента на риск за PFS в ITT популацията. 
PFS hazard ratios for treatment-naïve patients, previously treated patients, and patients with or without MYD88 L265P mutations were consistent with the PFS hazard ratio for the ITT population.
Коефициент на риск въз основа на нестратифициран анализ 
Hazard ratio based on non-stratified analysis
Как изглежда IMBRUVICA и какво съдържа опаковката IMBRUVICA са бели, непрозрачни твърди капсули, маркирани с "ibr 140 mg" с черно мастило от едната страна. 
What IMBRUVICA looks like and contents of the pack IMBRUVICA are white opaque, hard capsules marked with “ibr 140 mg” in black ink on one side.
лекарства за сърцето/антиаритмични средства - амиодарон или дронедарон 
• heart medicines/anti-arrhythmics - amiodarone or dronedarone
В двете рамена пациентите получават 1 000 mg обинутузумаб в Ден 1, 8 и 15 от първия цикъл, последвано от лечение в първия ден на 5 последващи цикъла (общо 6 цикъла от 28 дни всеки). 
In both arms, patients received 1000 mg of obinutuzumab on Days 1, 8 and 15 of the first cycle, followed by treatment on the first day of 5 subsequent cycles (total of 6 cycles, 28 days each).
При започване на лечение е наблюдавано обратимо увеличение на броя на лимфоцитите (т.е., ≥ 50% увеличение спрямо изходните стойности и абсолютен брой > 5 000/µl), което често е свързано с намаляване на лимфаденопатията при около три четвърти от пациентите с CLL, лекувани с IMBRUVICA. 
Upon initiation of treatment, a reversible increase in lymphocyte counts (i.e., ≥50% increase from baseline and an absolute count >5,000/mcL), often associated with reduction of lymphadenopathy, has been observed in about three fourths of patients with CLL treated with IMBRUVICA.
Пациентите трябва да се наблюдават за поява на немеланомен кожен рак. 
Monitor patients for the appearance of non-melanoma skin cancer.
IMBRUVICA като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с макроглобулинемия на Waldenström (Waldenström's macroglobulinaemia, WM), които са получили поне една предшестваща терапия или като първа линия при пациенти, които са неподходящи за химио-имунотерапия. 
IMBRUVICA as a single agent is indicated for the treatment of adult patients with Waldenström's macroglobulinaemia (WM) who have received at least one prior therapy, or in first line treatment for patients unsuitable for chemo-immunotherapy.
Редовно проследявайте артериалното налягане на пациентите, лекувани с IMBRUVICA, и започнете или коригирайте антихипертензивната терапия в хода на лечението с IMBRUVICA, както е подходящо. 
Regularly monitor blood pressure in patients treated with IMBRUVICA and initiate or adjust antihypertensive medication throughout treatment with IMBRUVICA as appropriate.
Оценката на OS по Kaplan-Meier в определена времева точка (landmark) на 48 месец е 85,5% в рамото с IMBRUVICA. 
The Kaplan-Meier landmark estimate for OS at 48-months was 85.5% in the IMBRUVICA arm.
Преценете рисковете и ползите от антикоагулантната или антиромбоцитната терапия, когато се прилагат едновременно с IMBRUVICA. 
Consider the risks and benefits of anticoagulant or antiplatelet therapy when co-administered with IMBRUVICA.
Масивно заболяване < 5 cm 
Bulky disease <5 cm
Пациенти, които развиват симптоми на аритмия или нова поява на задух, замайване или припадък трябва да се оценяват клинично, и ако е показано да се направи електрокардиограма (ЕКГ). 
Patients who develop arrhythmic symptoms or new onset of dyspnoea, dizziness or fainting should be evaluated clinically and if indicated have an electrocardiogram (ECG) performed.
Съобщават се случаи на инвазивни микотични инфекции, включително случаи на аспергилоза, криптококоза и инфекции, причинени от Pneumocystis jiroveci, след употреба на ибрутиниб. 
Cases of invasive fungal infections, including cases of Aspergillosis, Cryptococcosis and Pneumocystis jiroveci infections have been reported following the use of ibrutinib.
В същото проучване е наблюдавано скъсяване на QTc интервала в зависимост от концентрацията (-5,3 ms [90% CI: -9,4, -1,1] при Cmax от 719 ng/ml след супратерапевтична доза от 1 680 mg). 
In this same study, a concentration dependent shortening in the QTc interval was observed (-5.3 ms [90% CI: -9.4, -1.1] at a Cmax of 719 ng/mL following the supratherapeutic dose of 1,680 mg).
IMBRUVICA с храна 
IMBRUVICA with food
Бяла, непрозрачна твърда капсула с дължина 22 mm, маркирана с надпис "ibr 140 mg" с черно мастило. 
White opaque, hard capsule of 22 mm in length, marked with “ibr 140 mg” in black ink.
Лечението трябва да продължи до прогресия на заболяването или до непоносимост на пациента към терапията. 
Treatment should continue until disease progression or no longer tolerated by the patient.
бърз сърдечен ритъм, пропуснати сърдечни удари, слаб или неравномерен пулс, 
• fast heart rate, missed heart beats, weak or uneven pulse, lightheadedness, shortness of breath,
Средства, чиито плазмени концентрации може да се повлияят от ибрутиниб Ибрутиниб е инхибитор на Р-гликопротеина (P-gp) и на протеина на резистентност на рака на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP), in vitro. 
Agents that may have their plasma concentrations altered by ibrutinib Ibrutinib is a P-gp and breast cancer resistance protein (BCRP) inhibitor in vitro.
Въз основа на средната експозиция (AUC) при 560 mg/ден клинична доза, AUC съотношенията са 2,6 и 21 при NOAEL, съответно при мъжки и женски плъхове и 0,4 и 1,8 при NOAEL, съответно при мъжки и женски кучета. 
Based on mean exposure (AUC) at the 560 mg/day clinical dose, AUC ratios were 2.6 and 21 at the NOAEL in male and female rats, and 0.4 and 1.8 at the NOAEL in male and female dogs, respectively.
Съответното увеличение на експозицията на несвързан ибрутиниб (AUCunbound, last) се очаква да бъде 4,1, 9,8 и 13 пъти съответно при индивиди с леко, умерено и тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.2). 
The corresponding increase in unbound ibrutinib exposure (AUCunbound, last) is estimated to be 4.1-, 9.8-, and 13-fold in subjects with mild, moderate, and severe hepatic impairment, respectively (see section 4.2).
Данните за ефикасност, които са оценени от Комисия за независима оценка (Independent Review Committee, IRC), показват 69% ORR, 21% пълен отговор (CR) и 48% частичен отговор (PR). 
The efficacy data was further evaluated by an Independent Review Committee (IRC) demonstrating an ORR of 69%, with a 21% complete response (CR) rate and a 48% partial response (PR) rate.
В проучването са включени пациенти на възраст 65 или повече години или <65 години със съпътстващи заболявания, намалена бъбречна функция, измерена чрез креатининов клирънс <70 ml/min, или наличие на del17p/TP53 мутация. 
The study enrolled patients who were 65 years of age or older or <65 years of age with coexisting medical conditions, reduced renal function as measured by creatinine clearance <70 mL/min, or presence of del17p/TP53 mutation.
Ритуксимаб е прилаган веднъж седмично с доза 375 mg/m2 в продължение на 4 последователни седмици (седмици 1-4), последвано от втори курс на ритуксимаб веднъж седмично за 4 последователни седмици (седмици 17-20). 
Rituximab was administered weekly at a dose of 375 mg/m2 for 4 consecutive weeks (weeks 1-4) followed by a second course of weekly rituximab for 4 consecutive weeks (weeks 17-20).
Ефектът на нарушена функция на черния дроб варира значително между отделните индивиди, но средно се наблюдава увеличение на експозицията на ибрутиниб (AUClast) с по 2,7-, 8,2- и 9,8- пъти, съответно при пациенти с леко (n = 6, Child-Pugh клас A), умерено (n = 10, Child-Pugh клас B) и тежко (n = 8, Child-Pugh клас C) чернодробно увреждане. 
The effect of impaired liver function varied substantially between individuals, but on average a 2.7-, 8.2-, and 9.8-fold increase in ibrutinib exposure (AUClast) was observed in subjects with mild (n=6, Child-Pugh class A), moderate (n=10, Child-Pugh class B) and severe (n=8, Child-Pugh class C) hepatic impairment, respectively.
Ибрутиниб се метаболизира основно чрез цитохром P450 3А4 (CYP3A4). 
Ibrutinib is primarily metabolised by cytochrome P450 enzyme 3A4 (CYP3A4).
Не са провеждани конкретни клинични проучвания при пациенти с бъбречно увреждане. 
No specific clinical studies have been conducted in patients with renal impairment.
лекарства, наречени блокери на калциевите канали, за лечение на високо кръвно налягане или болка в гърдите - дилтиазем или верапамил 
• medicines called calcium channel blockers for high blood pressure or chest pain - diltiazem or verapamil
Границите на най-ниските нива, при които се наблюдава ефект (Lowest Observed Effect Level, LOEL) (60 mg/kg/ден) при кучета са 3,6 пъти (мъжки) и 2,3 пъти (женски). 
Lowest Observed Effect Level (LOEL) (60 mg/kg/day) margins in the dog are 3.6-fold (males) and 2.3-fold (females).
Установеният общ профил на безопасност при пациентите с експозиция на IMBRUVICA остава постоянен, не са установени нови данни засягащи безопасността с изключение на повишена честота на хипертония. 
The overall known safety profile of IMBRUVICA-exposed patients remained consistent, other than an increasing prevalence of hypertension, with no new safety concerns identified.
Съобщавани са случаи на прогресираща мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), включително с летален изход, след употреба на ибрутиниб в контекста на предшестваща или съпътстваща имуносупресивна терапия. 
Cases of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) including fatal ones have been reported following the use of ibrutinib within the context of a prior or concomitant immunosuppressive therapy.
Нежелани реакции, съобщени в клиничните проучвания или по време на постмаркетинговото наблюдение при пациенти с В-клетъчен тип злокачествени заболявания Системо-органен клас 
Table 1: Adverse reactions reported in clinical studies or during post marketing surveillance in patients with B-cell malignancies
Отговорите към IMBRUVICA са показани в Таблица 2. 
Responses to IMBRUVICA are shown in Table 2.
Събития свързани с кървене 
Bleeding-related events
Лечението в двете рамена на проучването продължава до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. 
Treatment on both arms continued until disease progression or unacceptable toxicity.
Липсват данни от употребата на IMBRUVICA при бременни жени. 
There are no data from the use of IMBRUVICA in pregnant women.
При наличие на съмнение, трябва да се обмисли насочване към невролог и подходящи диагностични методи за установяване на ПМЛ, включително ядрено-магнитен резонанс, за предпочитане с контраст, изследване на цереброспиналната течност за JC-вирусна ДНК и повторна неврологична оценка. 
If any doubt exists, referral to a neurologist and appropriate diagnostic measures for PML including MRI scan preferably with contrast, cerebrospinal fluid (CSF) testing for JC Viral DNA and repeat neurological assessments should be considered.
Дихидродиоловият метаболит на ибрутиниб е слаб инхибитор на CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. 
The dihydrodiol metabolite of ibrutinib is a weak inhibitor toward CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, and CYP2D6.
In vitro данни показват, че ибрутиниб е слаб индуктор на CYP2B6 и може да има потенциал да повлиява експресията на други ензими и транспортери регулирани чрез конститутивен андростанен рецептор (constitutive androstane receptor, CAR), напр. CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 и MRP2. 
Based on in vitro data, ibrutinib is a weak CYP2B6 inducer and may have the potential to affect the expression of other enzymes and transporters regulated via the constitutive androstane receptor (CAR), e.g. CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 and MRP2.
Ако токсичността рецидивира, дозата веднъж дневно трябва да се намали с една капсула (140 mg). 
If the toxicity reoccurs, the once daily dose should be reduced by one capsule (140 mg).
Не спирайте да приемате това лекарство, освен ако 
Do not stop taking this medicine unless your doctor tells you.
Много чести Артралгия Мускулни спазми Мускулно-скелетна болка* 
Very common Arthralgia Muscle spasms Musculoskeletal pain
Медианата на продължителността на лечение при CLL/SLL е 51 месеца (диапазон от 0,2 до 98 месеца) като 70% и 52% от пациентите са получавали лечение съответно повече от 2 години и 4 години. 
The median duration of treatment for CLL/SLL was 51 months (range, 0.2 to 98 months) with 70% and 52% of patients receiving treatment for more than 2 years and 4 years, respectively.
Антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори, ATC код: L01XE27 
Pharmacotherapeutic group: Antineoplastic agents, protein kinase inhibitors, ATC code: L01XE27.
лекарства за предотвратяване на гърчове или за лечение на епилепсия, или лекарства за лечение на болезнено състояние на лицето, наречено тригеминална невралгия карбамазепин или фенитоин. 
• medicines to prevent seizures or to treat epilepsy, or medicines to treat a painful condition of the face called trigeminal neuralgia - carbamazepine or phenytoin.
Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка и етикета на бутилката след „Годен до:”. 
Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the carton and bottle label after EXP.
Приемайте таблетката IMBRUVICA през устата приблизително по едно и също време всеки ден с чаша вода. 
Take IMBRUVICA tablet by mouth, at about the same time each day, with a glass of water.
Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 
Manufacturer Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30
По-малък процент от пациентите, лекувани с ибрутиниб, са имали клинично значимо влошаване на симптомите на лимфома в сравнение с темсиролимус (27% срещу 52%) и времето до влошаване на симптомите настъпва по-бавно с ибрутиниб спрямо темсиролимус (HR 0,27, р < 0,0001). 
A smaller proportion of patients treated with ibrutinib experienced a clinically meaningful worsening of lymphoma symptoms versus temsirolimus (27% versus 52%) and time to worsening of symptoms occurred more slowly with ibrutinib versus temsirolimus (HR 0.27, p<0.0001).
При някои пациенти, приемали IMBRUVICA, са съобщавани умора, замайване и астения и това трябва да се има предвид при оценяването на способността на пациента за шофиране или работа с машини. 
Fatigue, dizziness and asthenia have been reported in some patients taking IMBRUVICA and should be considered when assessing a patient's ability to drive or operate machines.
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно за признаци на токсичност на IMBRUVICA, ако трябва да се използва CYP3A4 инхибитор (вж. точки 4.2 и 4.5). 
Patients should be closely monitored for signs of IMBRUVICA toxicity if a CYP3A4 inhibitor must be used (see sections 4.2 and 4.5).