natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Ако след приема на дозата възникнат брадиаритмия или симптоми, свързани с проводни нарушения или ако ЕКГ 6 часа след приема на дозата показва новопоявил се втора или по-висока степен AV блок или QTc ≥500 msec, трябва да се започне подходящо лечение и наблюдението да продължи до отминаване на симптомите/находката. 
If post-dose bradyarrhythmia or conduction-related symptoms occur or if ECG 6 hours post-dose shows new onset second-degree or higher AV block or QTc ≥500 msec, appropriate management should be initiated and observation continued until the symptoms/findings have resolved.
Вашият лекар може да Ви назначи ваксиниране срещу варицела преди започване на лечението; 
Your doctor may want to vaccinate you against chickenpox before you start treatment.
Допълнителните вторични крайни точки включват времето до настъпване на 6-месечна потвърдена прогресия на инвалидизацията (6-month CDP), процентна промяна в мозъчния обем и измерване на възпалителната активност на заболяването (годишна честота на пристъпите, МРТ лезии). 
Additional secondary endpoints included time to 6-month CDP, percent brain volume change and measures of inflammatory disease activity (annualised relapse rate, MRI lesions).
Веднага кажете на Вашия лекар, ако смятате, че Вашата МС се е влошила след като сте спрели лечението с Mayzent (вижте „Ако сте спрели приема на Mayzent” в точка 3). 
Tell your doctor straight away if you think your MS worsens after you have stopped treatment with Mayzent (see “If you stop taking Mayzent” in section 3).
Трябва да използвате ефективна контрацепция докато приемате Mayzent и в продължение на поне 10 дни след спиране на приема, за да избегнете забременяване. 
You must use effective contraception while taking Mayzent and for at least 10 days after you stop taking it to avoid becoming pregnant.
Сипонимод е противопоказан при пациенти с имунодефицитен синдром. 
• Siponimod is contraindicated in patients with immunodeficiency syndrome.
Добавянето на пропранолол към сипонимод във фармакокинетично/фармакодинамично стационарно състояние има по-малко изразен отрицателен хронотропен ефект (по-малко от адитивен ефект), отколкото при добавянето на сипонимод към пропранолол във фармакокинетично/фармакодинамично стационарно състояние (адитивен хронотропен ефект). 
The addition of propranolol on top of siponimod pharmacokinetic/pharmacodynamic steady state had less pronounced negative chronotropic effects (less than additive) in comparison to addition of siponimod on top of propranolol pharmacokinetic/pharmacodynamic steady state (additive HR effect).
Препоръчва се при тези пациенти да се направи офталмологична оценка преди започване на лечението и редовно по време на лечението със сипонимод, за да се установи появата на макулен едем. 
It is recommended that these patients should undergo an ophthalmological evaluation prior to initiating therapy and regularly while receiving siponimod therapy to detect macular oedema.
В клиничното проучване фаза III са наблюдавани стойности на аланин аминотрансферазата (АLT) или аспартат аминотрансферазата (АST) три пъти над горна граница на нормата (ГГН) при 5,6% от пациентите, лекувани със сипонимод 2 mg спрямо 1,5% от пациентите, получаващи плацебо (вж. точка 4.8). 
In the phase III clinical study, alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) three times the upper limit of normal (ULN) was observed in 5.6% of patients treated with siponimod 2 mg compared to 1.5% of patients who received placebo (see section 4.8).
Опаковка за титриране като картонена карта тип „портфейл“, съдържаща 12 таблетки и 
• Titration pack as wallet containing 12 tablets, and
При пациенти с генотип CYP2C9*3*3, сипонимод не бива да се използва (вж. точки 4.3, 4.4 и 
In patients with a CYP2C9*3*3 genotype, siponimod should not be used (see sections 4.3, 4.4 and
Ако се потвърди абсолютен лимфоцитен брой <0,2 x 10 
Confirmed absolute lymphocyte counts <0.2 x 10
Ако сте пропуснали да приемете Mayzent 
If you forget to take Mayzent
Независимо от това, ако пациент на лечение със сипонимод получи някакви неврологични или психиатрични симптоми/признаци (напр. когнитивен дефицит, промени в поведението, кортикални зрителни нарушения или някакви други неврологични кортикални симптоми/признаци или някакъв симптом/признак, предполагащ повишаване на вътремозъчното налягане) или бързо влошаващ се неврологичен статус, трябва бързо да се направи пълен физикален и неврологичен преглед и да се обмисли провеждане на МРТ. 
However, should a patient on siponimod treatment develop any unexpected neurological or psychiatric symptoms/signs (e.g. cognitive deficits, behavioural changes, cortical visual disturbances or any other neurological cortical symptoms/signs or any symptom/sign suggestive of an increase in intracranial pressure) or accelerated neurological deterioration, a complete physical and neurological examination should promptly be scheduled and MRI should be considered.
Максимално спадане на сърдечната честота се наблюдава през първите 6 часа след приема на дозата. 
The maximum decline in heart rate is seen in the first 6 hours post-dose.
лекарства за неправилен сърдечен ритъм, като амиодарон, прокаинамид, хинидин или соталол. 
• medicines for an irregular heartbeat, such as amiodarone, procainamide, quinidine or sotalol.
Не се установява непроменен сипонимод в урината. 
Unchanged siponimod was not detected in urine.
Тъй като остатъчните фармакодинамични ефекти, като понижаване на броя на лимфоцитите в периферната кръв, могат да се задържат 3 до 4 седмици след преустановяване на лечението, наблюдението за поява на инфекции трябва да продължи през целия този период (вж. по-долу точка 
Because residual pharmacodynamic effects, such as lowering effects on peripheral lymphocyte count, may persist for up to 3 to 4 weeks after discontinuation, vigilance for infection should be continued throughout this period (see below section “Stopping siponimod therapy”).
Лечението със сипонимод трябва да се спре най-малко 10 дни преди планирано забременяване. 
• Siponimod should be stopped at least 10 days before a pregnancy is planned.
Сипонимод е противопоказан при пациенти с активни злокачествени заболявания. 
Siponimod is contraindicated in patients with active malignancies.
Пациентите трябва да бъдат инструктирани да информират незабавно своя лекар при поява на симптоми на инфекция. 
Patients should be instructed to report symptoms of infection to their physician promptly.
Пациентите, които са хомозиготи по CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3 генотип: приблизително 0,3 до 0,4% от популацията) не трябва да бъдат лекувани със сипонимод. 
Patients homozygous for CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3 genotype: approximately 0.3 to 0.4% of the population) should not be treated with siponimod.
Медианата на EDSS на изходното ниво е 6,0. 
The median EDSS was 6.0 at baseline.
Рядко се съобщава за случаи на силно обостряне на заболяването, включително пристъп на болестта, след преустановяване на приема на друг S1P рецепторен модулатор. 
Severe exacerbation of disease, including disease rebound, has been rarely reported after discontinuation of another S1P receptor modulator.
ако имате висока температура, усещате, че имате грип или имате главоболие, придружено от скованост във врата, чувствителност към светлина, гадене или обърканост. 
• if you have fever, feel like you have flu or have a headache together with a stiff neck, sensitivity to light, nausea or confusion.
Независимо от това, поради очаквано намаляване на експозицията на сипонимод, трябва да се обмисли доколко подходящо е лечението и какви са възможните ползи от него при комбиниране на сипонимод: - със силни CYP3A4/умерени CYP2C9 индуктори (напр. карбамазепин) при всички пациенти независимо от генотипа; - с умерени CYP3A4 индуктори (напр. модафинил) при пациенти с CYP2C9*1*3 или *2*3 
However, because of an expected reduction in siponimod exposure, the appropriateness and possible benefit of the treatment should be considered when siponimod is combined: - with strong CYP3A4/moderate CYP2C9 inducers (e.g. carbamazepine) in all patients regardless of genotype - with moderate CYP3A4 inducers (e.g. modafinil) in patients with a CYP2C9*1*3 or *2*3
Препоръчителната поддържаща доза е 1 mg дневно при пациентите с CYP2C9*2*3 генотип (1,4-1,7% от популацията) и при пациентите с *1*3 генотип (9-12% от популацията), за да се избегне повишена експозиция на сипонимод (вж. точки 4.2 и 5.2). 
The recommended maintenance dose is 1 mg daily in patients with a CYP2C9*2*3 genotype (1.4-1.7% of the population) and in patients with a *1*3 genotype (9-12% of the population) to avoid increased exposure to siponimod (see sections 4.2 and 5.2).
Напомнящата карта конкретно във връзка с бременността трябва да съдържа следните основни послания: 
The pregnancy-specific patient reminder card shall contain the following key messages:
Липсва опит от лечението с Mayzent при пациенти в старческа възраст. 
There is no experience with Mayzent in elderly patients.
Таблица 4 Влияние на CYP2C9 генотип върху CL/F на сипонимод и системната експозиция 
Table 4 CYP2C9 genotype effect on siponimod CL/F and systemic exposure
-1484; -843 mm 3) и 0,141% (95% CI: 
(95% CI: -1484, -843 mm 3) and 0.141% (95% CI: 0.020, 0.261%), respectively.
Пациенти с 3- и 6-месечна CDP въз основа на EDSS-базирани криви на Kaplan-Meier (пълен набор за анализ, проучване А2304) 
Figure 1 Patients with 3- and 6-month CDP based on EDSS-Kaplan-Meier curves (full analysis set, study A2304)
Сипонимод не се препоръчва при пациенти, с определени сърдечни заболявания или които се лекуват съпътстващо с лекарства, за които е известно, че понижават сърдечната честота. 
• Siponimod is not recommended in patients with cardiac disease or taking concomitant medicines known to decrease heart rate.
Лечението трябва да се започне с една опаковка за титриране, която стига за 5 дни. 
Treatment has to be started with a titration pack that lasts for 5 days.
Пациентите без потвърдена от лекар анамнеза за прекарана варицела или без наличие на документация за проведен пълен курс на имунизация срещу VZV, трябва да бъдат изследвани за наличие на антитела срещу VZV преди започване на лечението с сипонимод (вж. по-долу точка „Имунизации“). 
Patients without a physician-confirmed history of varicella or without documentation of a full course of vaccination against VZV should be tested for antibodies to VZV before starting siponimod (see below section “Vaccination”).
В случай на употреба на Mayzent през бременността, съществува риск за увреждане на плода. 
If Mayzent is used during pregnancy, there is a risk of harm to the unborn baby.
Два популационни фармакокинетични анализа показват, че CYP2C9*1*1 и *1*2 участниците са екстензивни метаболизатори, *2*2 и *1*3 участниците са умерени метаболизатори, а *2*3 и *3*3 участниците са слаби метаболизатори. 
Two population pharmacokinetic analyses indicated that CYP2C9*1*1 and *1*2 subjects behave as extensive metabolisers, *2*2 and *1*3 subjects as intermediate metabolisers and *2*3 and *3*3 subjects as poor metabolisers.
Титрираща доза 
Titration dose
Време до 6-месечна CDP спрямо плацебо 
Time to 6-month CDP versus placebo
Пациентите, лекувани със сипонимод трябва да бъдат предупредени относно излагането на слънчева светлина без предпазни средства. 
Patients treated with siponimod should be cautioned against exposure to sunlight without protection.
Няма съобщени случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) при лечението със сипонимод в програмата за развитие; независимо от това, има съобщени такива при друг модулатор на S1P рецептора. 
No cases of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) have been reported for siponimod in the development programme; however, they have been reported for another S1P receptor modulator.
При прием на сипонимод 2 mg веднъж дневно в продължение на 10 дни, са наблюдавани средна Cmax 30,4 ng/ml и средна AUCtau 558 h*ng/ml на ден 10. 
For 2 mg siponimod given once daily over 10 days, a mean Cmax of 30.4 ng/ml and mean AUCtau of 558 h*ng/ml were observed on day 10.
Започването на лечение със сипонимод води до преходно забавяне на сърдечната честота и може да е свързано също така със забавяне в атриовентрикуларната проводимост (вж. точка 4.4). 
Initiation of siponimod treatment results in a transient decrease in heart rate and may also be associated with atrioventricular conduction delays (see section 4.4).
Започването на лечение трябва да се отложи при пациенти с тежка активна инфекция докато инфекцията отмине. 
Initiation of treatment should be delayed in patients with severe active infection until resolution.
Проучване A2304 е рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, проучване фаза III за събития и проследяване при пациенти с ВПМС, които имат документирана прогресия на болестта в предшестващите 2 години при липса на пристъпи или независима от пристъпи, без данни за пристъп в рамките на 3 месеца преди включване в проучването и с медиана на скора по 
Study A2304 was a randomised, double-blind, placebo-controlled, event and follow-up duration driven, phase III study in patients with SPMS who had documented evidence of progression in the prior 2 years in the absence or independent of relapses, no evidence of relapse in the 3 months prior to study enrolment and with a median Expanded Disability Status Scale (EDSS) score of 3.0 to 6.5 at study entry.
Брадикаридия се съобщава при 6,2% от пациентите на лечение със сипонимод спрямо 3,1% от тези на лечение с плацебо, а AV блок при 1,7% от пациентите на лечение със сипонимод спрямо 0,7% от тези на лечение с плацебо (вж. точка 4.4). 
Bradycardia was reported in 6.2% of patients treated with siponimod compared to 3.1% on placebo and AV block in 1.7% of patients treated with siponimod compared to 0.7% on placebo (see section 4.4).
При пациентите, които имат симптоми, предполагащи чернодробна дисфункция трябва да се изследват чернодробните ензими и да се преустанови приемът на сипонимод, ако се потвърди значимо чернодробно увреждане. 
Patients who develop symptoms suggestive of hepatic dysfunction should have liver enzymes checked and siponimod should be discontinued if significant liver injury is confirmed.
В проучването фаза III при пациенти с ВПМС повишаване на чернодробните функционални показатели се наблюдава по-често при пациентите на сипонимод (11,3%) отколкото при тези на плацебо (3,1%), предимно в резултат на повишение на чернодробните трансаминази (ALT/AST) и на GGT. 
In the phase III study in patients with SPMS, liver function test increases were more frequently observed in patients on siponimod (11.3%) than in those on placebo (3.1%), mainly due to liver transaminase (ALT/AST) and GGT elevations.
БЛИСТЕРИ (опаковка с 120 филмирани таблетки по 0,25 mg) 
BLISTERS (pack of 120 film-coated tablets of 0.25 mg)
Времето до настъпване на 3-месечно и 6-месечно CDP е значително забавено при пациенти с активно заболяване, лекувани със сипонимод, съответно с 31% в сравнение с плацебо (коефициент на риска [HR] 0,69; 95% CI: 0,53; 0,91) и с 37% в сравнение с плацебо (HR 0,63; 95% CI: 0,47; 0,86). 
Time to onset of 3-month and 6-month CDP was significantly delayed in siponimod-treated patients with active disease, by 31% compared to placebo (hazard ratio [HR] 0.69; 95% CI: 0.53, 0.91) and by 37% compared to placebo (HR 0.63; 95% CI: 0.47, 0.86), respectively.
Сипонимод не е проучван в комбинация с антинеопластични, имуномодулиращи или имуносупресивни терапии. 
Siponimod has not been studied in combination with antineoplastic, immune-modulating or immunosuppressive therapies.
Макулен едем със или без зрителни смущения се съобщава по-често при сипонимод (1,8%) отколкото при плацебо (0,2%) в клиничното проучване фаза III (вж. точка 4.8). 
Macular oedema with or without visual symptoms was more frequently reported on siponimod (1.8%) than on placebo (0.2%) in the phase III clinical study (see section 4.8).
Време до 3-месечна CDP спрямо плацебо 
Time to 3-month CDP versus placebo
Сипонимод е противопоказан при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Child Pugh клас C). 
Siponimod is contraindicated in patients with severe liver impairment (Child-Pugh class C).
Таблица 2 Табличен списък на нежеланите реакции 
Table 2 Tabulated list of adverse reactions
Преди започване на лечението пациентите трябва да бъдат генотипизирани по CYP2C9 и да се определи какъв е техния метаболизаторен статус по CYP2C9 (вж. точки 4.4, 4.5 и 5.2). 
Before initiation of treatment, patients must be genotyped for CYP2C9 to determine their CYP2C9 metaboliser status (see sections 4.4, 4.5 and 5.2).
Препоръчва се прекъсване на лечението 1 седмица преди и 4 седмици след планирана имунизация. 
Discontinuation of treatment 1 week prior to planned vaccination until 4 weeks after is recommended.
Използването на живи атенюирани ваксини трябва да се избягва докато пациентите приемат сипонимод и в продължение на 4 седмици след спиране на лечението (вж. точка 4.5). 
The use of live attenuated vaccines should be avoided while patients are taking siponimod and for 4 weeks after stopping treatment (see section 4.5).
Опитът е ограничен при пациенти със съпътстваща терапия с понижаващи сърдечната честота калциеви антагонисти (като верапамил или дилтиазем) или други лекарства, които могат да понижат сърдечната честота (напр. ивабрадин или дигоксин), тъй като тези лекарствени продукти не са проучвани при пациенти на лечение със сипонимод в клинични проучвания. 
Experience is limited in patients receiving concurrent therapy with heart-rate-lowering calcium channel blockers (such as verapamil or diltiazem) or other substances that may decrease heart rate (e.g. ivabradine or digoxin) as these medicinal products were not studied in patients receiving siponimod in clinical studies.
Времето за настъпване на 3-месечна и 6-месечна CDP е значимо по-бавно при сипонимод, с намаляване на риска за 3-месечна CDP с 21% спрямо плацебо (коефициент на риска [HR] 0,79; p=0,0134) и намаляване на риска за 6-месечна CDP с 26% спрямо плацебо (HR 0,74; p=0,0058). 
Time to onset of 3-month and 6-month CDP was significantly delayed for siponimod, with reduction in risk of 3-month CDP by 21% compared to placebo (hazard ratio [HR] 0.79, p=0.0134) and reduction in risk of 6-month CDP by 26% compared to placebo (HR 0.74, p=0.0058).
Необходимо е повишено внимание при започване на лечение със сипонимод при пациенти, приемащи бета блокери поради адитивните ефекти по отношение на понижението на сърдечната честота (вж. точка 4.4). 
Caution should be exercised when siponimod is initiated in patients receiving beta blockers due to the additive effects on lowering heart rate (see section 4.4).
Сипонимод трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за захарен диабет, увеит или подлежащо/съпътстващо заболяване на ретината поради възможността за повишаване на риска от развитие на макулен едем (вж. точка 4.8). 
Siponimod should be used with caution in patients with a history of diabetes mellitus, uveitis or underlying/co-existing retinal disease due to a potential increase in the risk of macular oedema (see section 4.8).
Сипонимод е противопоказан при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция (вж. точка 4.3). 
Siponimod is contraindicated in women of childbearing potential not using effective contraception (see section 4.3).
ЧПГБ (потвърдени пристъпи) е намалена с 46% (съотношение на ЧПГБ е 0,54; 95% CI: 0,39, 0,77) в сравнение с плацебо. 
The ARR (confirmed relapses) was reduced by 46% (ARR ratio 0.54; 95% CI: 0.39, 0.77) compared to placebo.
модафинил и определени други лекарства могат да понижат нивата на Mayzent в кръвта при определени пациенти и по този начин могат да намалят силата на действието му. 
• modafinil and certain other medicines can lower the levels of Mayzent in the blood of certain patients and can therefore stop it from working properly.
При пациенти с определени сърдечни проблеми, преди започване на лечение със сипонимод, необходима е ЕКГ. 
• For patients with certain heart problems, an ECG before initiating treatment with siponimod will be needed.
Започването на лечение със сипонимод е свързано с преходно забавяне на атриовентрикуларната проводимост, което съвпада времево с наблюдаваното понижение на сърдечната честота по време на титрирането на дозата. 
Initiation of siponimod treatment has been associated with transient atrioventricular conduction delays that follow a similar temporal pattern to the observed decrease in heart rate during dose titration.
Инструктиране на пациента да съобщава за зрителни нарушения по всяко време докато е на лечение със сипонимод. 
• Instruct the patient to report visual disturbances at any time while on siponimod therapy.
Това може да са симптоми на заболяване, наречено синдром на обратима задна енцефалопатия (СОЗЕ); 
These may be symptoms of a condition called posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES).
При такива пациенти лечение със сипонимод трябва да се има предвид само ако очакваните ползи превишават потенциалните рискове и трябва да се потърси консултация с кардиолог преди започване на лечението, за да се определи най-подходящата стратегия за проследяване. 
In such patients, treatment with siponimod should be considered only if the anticipated benefits outweigh the potential risks, and advice from a cardiologist should be sought prior to initiation of treatment in order to determine the most appropriate monitoring strategy.
Не започвайте лечение със сипонимод при пациенти с тежка активна инфекция, докато инфекцията отмине. 
• Do not initiate siponimod treatment in patients with severe active infection until infection is resolved.
CYP2C9 е полиморфен ензим и лекарствените взаимодействия при наличие на лекарства повлияващи CYP3A или CYP2C9 се очаква да зависят от генотипа на CYP2C9. 
CYP2C9 is a polymorphic enzyme and the drug-drug interaction (DDI) effect in the presence of CYP3A or CYP2C9 perpetrator drugs is predicted to be dependent on the CYP2C9 genotype.
Потвърдена на 6-ия месец [Номинална р-стойност за крайни точки, която не е включена в йерархичното изследване и не е коригирана за множественос﻿ Непотвърдителна р-стойност; процедурата за йерархично изследване е прекратена преди достигане на крайна точка. 
Confirmed at 6 months [Nominal p-value for endpoints not included in the hierarchical testing and not adjusted for multiplicity]
КАРТОНЕНА КАРТА ТИП „ПОРТФЕЙЛ“, СЪДЪРЖАЩА БЛИСТЕР (опаковка за титриране с 12 филмирани таблетки по 0,25 mg) 
WALLET CONTAINING BLISTER (titration pack of 12 film-coated tablets of 0.25 mg)
Направете генотипизиране по CYP2C9 преди започване на лечението за определяне на поддържащата доза сипонимод. 
• Perform genotyping for CYP2C9 before treatment initiation to determine the siponimod maintenance dose.
Меланоцитен невус 
Melanocytic naevus
Следователно при лечение със сипонимод ефикасността на проучените контрацептиви се запазва. 
Therefore the efficacy of the investigated oral contraceptive was maintained under siponimod treatment.
Съобщават се повишени стойности на чернодробните ензими (предимно повишение на ALT) при пациенти с МС, лекувани със сипонимод. 
Increased hepatic enzymes (mostly ALT elevation) have been reported in MS patients treated with siponimod.
ако имате симптоми като внезапна поява на силно главоболие, обърканост, гърчове и зрителни нарушения. 
• if you have symptoms such as sudden onset of severe headache, confusion, seizures and vision changes.
Препоръчва се офталмологична оценка 3-4 месеца след започване на лечението със сипонимод. 
• An ophthalmological evaluation 3-4 months after treatment initiation with siponimod is recommended.
Не трябва да кърмите докато приемате Mayzent. 
You should not breast-feed while you are taking Mayzent.
При пациентите с CYP2C9*2*2 генотип се очаква повишаване на AUC на сипонимод 2,7-пъти при наличие на умерени инхибитори на CYP2C9/CYP3A4. 
In CYP2C9*2*2 patients, a 2.7-fold increase in the AUC of siponimod is expected in the presence of moderate CYP2C9/CYP3A4 inhibitors.
Схема за титриране на дозата за постигане на поддържащата доза 
Table 1 Dose titration regimen to reach maintenance dosage