natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Моделът на проучването се приема за неподходящ по отношение на: - времена за вземане на пробите (интервалът трябва да е поне 24 часа) - особености на протокола относно влиянието на маргиналните случаи и последстващото им изключване. 
The design of this study was considered inappropriate with respect to the following: - sampling times (should have been at least 24 h) - protocol specifications regarding outliers, and the subsequent exclusion of the outliers.
Актуалната Кратка характеристика на продукта, Данните върху опаковката и Листовката за пациента са последните версии, постигнати при процедура на Координационната група. 
The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure.
Според Coupe A.J. et al. (1991) храната може да забави изпразването на стомаха с до 10-11 часа и така да повлияе на времето на абсорбция на перорално приетите лекарства. 
et al. (1991) food may delay gastric emptying up to 10-11 hours and thus can influence the timing of the absorption of orally administered drugs.
Известно е, че при някои индивиди пантопразол проявява забавена абсорбция и увеличена фармакокинетична вариабилност, когато се приема с храна, въпреки общоприетото мнение, че нивото на абсорбция [AUC] не се повлиява (RadhoferWelte, 1999, и Fitton и Wiseman и 1996 Andersson). 
Pantoprazole is also known to exhibit delayed absorption and increased pharmacokinetic variability when taken with food in some individuals, though the extent of absorption [AUC] is generally considered not to be affected (Radhofer-Welte, 1999, and Fitton and Wiseman and 1996 Andersson).
Заявителят определя графика за вземане на пробите в проведеното проучване, като взема предвид общата информация от наличните публикувани документи за справка, които като цяло определят време за изпразване на стомаха от под 1 час до почти 5 часа, като са изследвани различни видове храни. 
The Applicant determined the sampling schedule in the study undertaken taking into account the general information from the available published references which in general supported a gastric emptying time range of less than 1 hour to approximately 5 hours where varying intakes of food were involved.
Целта на проучването е да се изследват ефектът на храната върху кинетиката на двете пантопразолови формулировки и тяхната стабилност/разпадане, липсата на ефект при бърз прием на голямо количество лекарство и да изключи разлики във формулировките. 
The aim of this study was to test the effect of food on the kinetics of the two pantoprazole formulations and their stability/degradation, the absence of dose dumping, and to exclude formulation differences.
Заявителят показва, че „предварителното определяне“ на маргиналните случаи е в съответствие с настоящите насоки за изследване на биоеквивалентност (CPMP/EWP/QWP/1401/98 и в EMEA/CHMP/EWP/40326/2006). 
The Applicant showed that the ‘predefinition' of outliers was consistent with the current guidance on the investigation of bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 and in EMEA/CHMP/EWP/40326/2006).
Заявителят представя няколко литературни източника за справка, за да оправдае фармакокинетичната вариабилност на пантопразол. 
The Applicant presented several literature references to justify the PK variability of pantoprazole.
Фармакокинетични променливи 
Pharmacokinetic Variables
При отделни пациенти е демонстрирано, че AUC, но не и Cmax, е свързана с нивото на потискане на стомашната киселинност, което е в пряка връзка с лечението на заболявания, свързани с киселинността, и няма времева връзка между максималната концентрация в плазмата и максималното потискане на киселинността, причинено от инхибиторите на протонната помпа [Hatlebakk, 1996]. 
In individual patients it was demonstrated that AUC, but not Cmax, correlates with the degree of acid suppression, which is known to correlate with the cure of acid-related diseases, and that there is no temporal association between the peak plasma concentration and the maximum acid suppression caused by the proton pump inhibitors [Hatlebakk, 1996].
Заявителят приема, че в модела на двете проучвания на биоквивалентността са взети под внимание изискванията на настоящите насоки за биоеквивалентност (CPMP/EWP/QWP/1401/98), известните фармакокинетични характеристики на пантопразол и заявените инструкции за прием, както са описани в КХП („да се гълта цял с вода, преди хранене”). 
The Applicant considered that the design of both of these bioequivalence studies took into account the requirements of the current bioequivalence guidelines (CPMP/EWP/QWP/1401/98), the known pharmacokinetic characteristics of pantoprazole, and the stated administration instructions as detailed in the SmPC (“swallow whole with water before a meal”).
Демонстрирано е, че ефектът от това забавяне в абсорбцията на пантопразол, с оглед на лекарствената ефикасност при отделните пациенти, има значение за AUC, но не и за Cmax, тъй като AUC е свързана с нивото на потискане на стомашната киселинност [Hatlebakk, 1996; Thompson, 1997]. 
It was demonstrated that the effect of such delays on the absorption of pantoprazole in terms of the drug efficacy, in individual patients is relevant for AUC, but not for the Cmax as AUC correlates with the degree of acid suppression [Hatlebakk, 1996; Thompson, 1997].
В приетия списък с въпроси CHMP изисква от заявителя да обсъди модела и резултатите от проучването за биоеквивалентност при прием след хранене в следните основни аспекти: (i) Обосновка за модел на проучването, и по-специално 15-часова схема за вземане на проби, и обосновка за предварително дефиниране на маргиналните случаи въз основа на добре характеризираната и очаквана при малка част от пациентите забавена абсорбция на пантопразол при прием с храна - това трябва да се обсъди във връзка с действащите понастоящем насоки и с оглед на възможността данните, подлежащи на оценяване, да изключват разлика във формулировките в условия на прием след хранене. 
The CHMP, in the adopted List of Questions, requested the Applicant to discuss the design and results of the fed bioequivalence study, in the following key aspects: (i) The justification for the design of the study, particularly the 15 h sampling schedule and the rationale for pre-defining outliers based on the well-characterised and anticipated delayed absorption of pantoprazole with food in a small proportion of subjects - this should be discussed with reference to the current guidelines and in terms of the ability of the evaluable data to exclude a formulation difference under fed conditions.
В първата си част експертният доклад показва основните факти за фармакокинетиката и фармакодинамиката на пантопразол: вече известните свойства на пантопразол като 77% бионаличност, слабо забавяне на абсорбцията, увеличена вариабилност, но непроменена скорост и ниво на абсорбция при прием с храна. 
In its first part the expert report displays the basic facts on pantoprazole PK and PD: the previously known properties of pantoprazole of a 77% bioavailability, an only modest delay of absorption, increased variability, but unaltered rate and extent of absorption when given with food.
Заявителят представя резултатите от две проучвания на биоеквивалентността при еднократна перорална доза от 40 mg при здрави доброволци: PAN-2006/007 (прием на гладно), PAN-2006/006 (прием след хранене). 
The Applicant presented the results of two bioequivalence studies at a single oral dose of 40 mg, in healthy volunteers: PAN-2006/007 (fast study), PAN-2006/006 (fed study).
CHMP приема въпроса за разрешен. 
The CHMP considered this issue resolved.
Очаква се, че маргинални случаи ще се появят и в двете проучвани групи (групите с изследвания и оригиналния продукт) в условия на прием след хранене. 
It was anticipated that outliers would occur with both study groups (test and originator groups) in the fed study.
20 mg 40 mg 
20 mg and 40 mg
Това кинетично изменение се среща често при пантопразол и съставлява причината, поради която кратката характеристика на продукта за продукти, съдържащи пантопразол, в ЕС да гласи: 
This kinetic alteration appears frequently with pantoprazole and is the basis as to why the Summary of Product Characteristics for Pantoprazole products in the EU state: ‘Swallow whole with water before a meal'.
CHMP изпраща до заявителя списък с въпроси и последващ списък с неразрешени проблеми по въпроси, свързани с биоеквивалентността спрямо оригиналния продукт при прием след хранене. 
The CHMP addressed a List of Questions and a further List of Outstanding Issues to the Applicant on issues related the bioequivalence with the originator under fed conditions.
ПРИЛОЖЕНИЕ III КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА, ОЗНАЧЕНИЯ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА 
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
Аналитични методи - проучвания с прием на гладно или след хранене 
Analytical methods -fasted and fed studies
CHMP приема, че е демонстрирана биоеквивалентност между изследвания и оригиналния продукт и при условия на прием след хранене; 
The CHMP considers that bioequivalence between the test and the originator has been demonstrated also under fed conditions;
Стойността на маргиналните случаи за изследваната формулировка не трябва да е по-голяма от референтната стойност +20% (закръглена към най-близката цяла стойност). 
• The rate of outlying cases from the test formulation must be no greater than the reference + 20 %
Заявителят представя резултатите от допълнително потвърждаващо проучване в условия на прием след хранене и с последно вземане на проба на 30-ия час. 
The Applicant presented the results of a further confirmatory fed study, with a final sampling point of 30 hours.
Счита се, че данните от проучването за взаимодействие с храна заедно с демонстрираната биоеквивалентност при прием на гладно (препоръчания начин на прием) и обширните данни за разтворимост in vitro (в условия, наподобяващи стомашната среда след хранене) изключват в достатъчна степен разлика във формулировките по отношение на целостта на стомашночревната лигавица и риска от ускорен прием на голяма част от дозата. 
The findings from the food interaction study together with the demonstration of bioequivalence in the fasting state (the recommended method of dosing), and with the extensive in vitro dissolution data (designed to mimic the gastric “milieu” after food) were considered to adequately exclude a formulation difference in terms of the integrity of the enteric coating and the risk of dose dumping.
Използвани са стандартни критерии за биоеквивалентност, напр. доверителният интервал от 90% за съотношенията на AUC и Cmax трябва да е в рамките на приетия интервал от 0,80-1,25. 
Standard criteria for bioequivalence were used i.e. the 90 % CI for the AUC and Cmax ratios must lie within the accepted range of 0.80-1.25.
График за вземане на проби 
Sampling Schedule
Заявителят е помолен да предостави допълнителни фармакокинетични оценки за изследвания и референтния продукт за новото изследване на биоеквивалентността, като времената на забавяне и % екстраполирана AUC. 
LoOI - Q3: The Applicant was requested to submit additional PK evaluations for test and reference product for the new bioequivalence study as the Lag-times and the % extrapolated AUC.
Използвани са стандартни критерии за биоеквивалентност, напр. доверителният интервал от 90% за съотношенията на AUC и Cmax трябва да е в рамките на приетия интервал 80,00-125,00. 
Standard criteria for bioequivalence were used i.e. the 90 % CI for the AUC and Cmax ratios must lie within the accepted range of 80.00-125.00.
ПРИЛОЖЕНИЕ IV УСЛОВИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА 
CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION
Заявителят представя главния анализ на пробите от плазма, като изключва маргиналните резултати от проучване PAN-2006/006 и също анализа на цели проби, включващи всички случаи. 
Introduction to the Study - PAN-2006-006, Food Interaction The Applicant presented the main analysis of the plasma samples excluding outliers in study PAN-2006/006 and also the analysis of the whole sample including all cases.
ПРИЛОЖЕНИЕ I) 
ANNEX I
Заявителят е помолен да изясни произхода и името на референтния продукт, използван в проучването на биоеквивалентността. 
Other concerns LoOI-Q1: The Applicant was requested to clarify the origin and name of the reference product used in the new bioequivalence study
Заявителят е помолен да предаде документацията за дълготрайната стабилност на замразената плазма, за да документира напълно точността на лабораторните оценки. 
Major concern- LoOI - Q1: The Applicant was requested to submit the documentation of long-term stability of frozen plasma in order to fully document the accuracy of laboratory evaluations.
2007 описват, че BCS клас III лекарствата имат склонност към високо вариабилна фармакокинетика в случаите, когато се приемат с храна, поради понижение на абсорбцията от обикновени физически прегради. 
Fleisher et al, 1996 and de Campos et al. 2007, described that BCS class III drugs present a highly variable pharmacokinetic disposition when taken with a meal due to a reduction of the absorption by simple physical barriers.
По време на децентрализираната процедура една от засегнатите държави-членки повдига сериозни възражения относно биоеквивалентността спрямо оригиналния продукт в условия на прием след хранене. 
During the DCP a CMS raised major objections concerning the bioequivalence with the originator under fed conditions.
Проучването PAN 2006/006 (биоеквивалентност при прием след хранене) не оценява правилно характеристиките на тестовата форма по отношение на приема на храна и съответно възможността от разлика във формулировката на изследвания и референтния продукт не е изключена. 
The following Potential Serious Risk to Public Health (PSRPH) concern was therefore referred to the CHMP: the Study PAN 2006/006 (fed bioequivalence) did not adequately evaluate the properties of the test formulation in relation to the intake of a meal and the possibility of a formulation difference between the test and the reference product has therefore not been sufficiently excluded.
Заявителят е помолен да посочи размера на партидата, използвана за новото проучване на биоеквивалентността на изследвания продукт. 
LoOI-Q2: The Applicant was requested to state the batch size of the batch used for the new bioequivalence study for the test product.
Потвърдително проучване за изследване на взаимодействието с храна -2009-2106 В това проучване AUC влиза в изисквания приемлив интервал за биоеквивалентност (80-125). 
In this study, the AUC met the required acceptance interval for bioequivalence (80-125).
ПРИЛОЖЕНИЕ I СПИСЪК НА ИМЕНАТА, ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА, КОЛИЧЕСТВО НА АКТИВНОТО ВЕЩЕСТВО 
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS IN THE MEMBER STATES
Pharmaceuticals AB Torsgatan 11 
Bluefish Pharmaceuticals AB Torsgatan 11
Drug Res 2008; и Mendes Drug Res 2008), които показват, че приложението на пантопразол в комбинация с храна може да предизвика понижение на Cmax и AUC и изявено забавяне на абсорбцията. 
Then the expert referred to two newer studies (De Campos DR et al: Drug Res 2007; Filipe A et al. Drug Res 2008; and Mendes Drug Res 2008) which revealed that administration of pantoprazole with food can provoke decreases in Cmax and AUC and markedly delay the absorption.
Pantecta 40 mg стомашно-устойчиви таблетки; едното проучване се провежда в условия на прием на гладно [PAN-2006/007], а другото в условия на прием след хранене [PAN-2006/006]. 
Bluefish Pharmaceuticals AB submitted two bioequivalence studies which compared the proposed 40 mg formulation to the reference product, Pantecta 40 mg gastro-resistant tablets; one study was conducted under fasting conditions [PAN-2006/007] and the other study under the fed condition [PAN-2006/006].
(iii) 
ANNEX III
Чешката република, Германия, Полша и Словашката република. 
The Reference Member State (RMS) for the decentralised procedure for Pantoprazole Bluefish application was Sweden and the Concerned Member States (CMS) were: Austria, Germany, Denmark, Spain, Finland, France, Hungary, Ireland, Italy, The Netherlands, Norway, Poland and Portugal.
Pantoprazolo Bluefish 20 mg 40 mg 
Pantoprazolo Bluefish 20 mg and 40 mg
Pantoprazole Bluefish 20 mg 40 mg 
Pantoprazole Bluefish 20 mg and 40 mg
ПРОДУКТ 
Strength
Въведение в проучването - PAN-2006-006, Взаимодействие с храна 
Confirmatory Food Interaction Study -2009-2106
Pantoprazole Bluefish 20 mg/40 mg comprimé gastro‐ resistant 
Pantoprazole Bluefish 20 mg/40 mg gastro-resistant tablet
ПРИЛОЖЕНИЕ II НАУЧНИ ЗАКЛЮЧЕНИЯ 
ANNEX II
Pantoprazole Bluefish 20 mg/40 mg gyomornedvellenálló tabletta 
Pantoprazole Bluefish 20 mg/40 mg bélben oldódó tabletta
Прах за концентрат за инфузионен разтвор 
150 mg Powder for concentrate for solution for infusion
Количество на активното вещество в дозова единица 
600 mg Solution for injection
Това може да намали риска за Вашето бебе. 
This may decrease the risk to your baby.
- Ако имате тежка инфекция. 
- If you have a serious infection.
Проучвания при животни за оценка на този специфичен риск не са били провеждани. 
However, animal studies to evaluate this specific risk have not been conducted.
Проучвания за взаимодействия са провеждани само при възрастни. 
Interactions studies have only been performed in adults.
Това трябва да се потвърди с изследване на кръвта. 
This should be confirmed by a blood test.
Тези данни не позволяват да се направи ефективна и безопасна препоръка за дозиране. 
These data do not allow an effective and safe dose recommendation.
Продължителността може да бъде модифицирана в зависимост от клинични или лабораторни промени. 
The duration may be modified depending on clinical or laboratory variables.
Ако Ви се случи не шофирайте и не работете с машини. 
If this happens to you, do not drive or machines.
Препоръчва се използването на алтернативни методи за контрацепция. 
Use of alternative contraceptive methods is recommended.
Трябва да се има предвид рискът от туберкулоза. 
The risk of tuberculosis should be considered.
Продължителността на пълното очистване е обикновено 11 дни. 
Duration of a complete washout is usually 11 days.
Няма данни, че тези ефекти имат клинично значение. 
There is no indication that these effects are of clinical relevance.
Ако сте бременна, Вашият лекар ще обсъди с Вас рисковете за бременността. 
If you are pregnant, your doctor will discuss with you the risks to the pregnancy.
Това би повлияло Вашата способност за концентрация и правилна реакция. 
This may affect your ability to concentrate or react properly.
Ваксиниране с живи атенюирани ваксини обаче не се препоръчва. 
Vaccination with live attenuated vaccines is, however, not recommended.
Освен това може да предизвика някои сериозни алергични реакции или да повиши вероятността за развитие на тежка инфекция. 
It may also cause some serious allergic reactions, or increase the chance of a severe infection.
Пациентката трябва да бъде уведомена, че ако има някакво забавяне на мензиса или някаква друга причина да подозира бременност, тя трябва веднага да предупреди лекаря за провеждане на тестове за бременност и ако са положителни, лекарят и пациентката трябва да обсъдят риска за бременността. 
The patient must be advised that if there is any delay in onset of menses or any other reason to suspect pregnancy, they must notify the physician immediately for pregnancy testing, and if positive, the physician and patient must discuss the risk to the pregnancy.
Инфекциите може да са по-тежки по своя характер, поради което изискват ранно и енергично лечение. 
Infections may be more severe in nature and may, therefore, require early and vigorous treatment.
За повече информация по този въпрос, моля прочетете точка 4 (Възможни нежелани реакции). 
For more information on these, please read section 4 (Possible Side Effects).
Leflunomide Teva с храна, напитки и алкохол 
Leflunomide Teva with food, drink and alcohol
Не се изисква промяна на дозата при пациенти над 65-годишна възраст. 
No dosage adjustment is required in patients above 65 years of age.
По-голямо от 3кратно увеличение е било наблюдавано при други 5 пациенти. 
A more than 3-fold increase was seen in another 5 patients.
Елиминационният полуживот при пациенти е около 2 седмици. 
The elimination half-life in patients is approximately 2 weeks.
Някои хора забелязват допълнително подобрение след още 4 до 6 месеца лечение. 
Some people will notice further improvement after 4 to 6 months of treatment.
Комбинации с друго лечение 
Combinations with other treatments
3542 DR Utrecht 
3542 DR Utrecht The Netherlands
В такива случаи пациентите трябва да бъдат предупредени да не шофират или да не работят с машини. 
In such cases patients should refrain from driving cars and using machines.
При плъхове и кучета са били открити телцата на Heinz и/или Howell-Jolly. 
In rats and dogs, Heinz bodies and/or Howell-Jolly bodies were found.
Тези процеси могат да бъдат повлияни от чернодробната дисфункция. 
These processes may be affected by hepatic dysfunction.
Заместването с фолиева киселина е било вариант на избор и е приложено само при 10 % от пациентите. 
Folate supplementation was optional and only used in 10 % of patients.
Токсичността при животни е била наблюдавана в дози еквивалентни на терапевтичните дози при хора. 
Toxicity in animals was found at doses equivalent to human therapeutic doses.
Моля, консултирайте се с Вашия лекар, ако се налага да си направите каквато и да е ваксинация. 
Please discuss with your doctor if you have to take any vaccinations.
- Ако страдате от тежко заболяване, което повлиява Вашата имунна система, например СПИН. 
- If you suffer from a severe condition that affects your immune system e.g. AIDS.
веднъж на две седмици през първите 6 месеца от лечението и 
• every two weeks during the first six months of treatment, and
Терапевтичният ефект обикновено настъпва след 4 до 6 седмици и може допълнително да се подобри за период от 4 до 6 месеца. 
The therapeutic effect usually starts after 4 to 6 weeks and may further improve up to 4 to 6 months.
Ефикасността на Leflunomide Teva при лечение на ревматоиден артрит е била доказана в 4 контролирани проучвания (1 във фаза II и 3 във фаза III). 
The efficacy of leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis was demonstrated in 4 controlled trials (1 in phase II and 3 in phase III).
Наблюдава се обаче широка вариабилност по отношение на крайния изход, т.е. при някои пациенти невропатията е отзвучала, а някои пациенти са имали персистиращи симптоми. 
However there was a wide variability in final outcome, i.e. in some patients the neuropathy resolved and some patients had persistent symptoms.
Прочетете внимателно цялата листовка преди да започнете да приемате това лекарство, тъй като тя съдържа важна за Вас информация. 
Read all of this leaflet carefully before you start taking this medicine because it contains
Възраст над 60 години, съпътстващи невротоксични лекарства и диабет може да повишат риска от периферна невропатия. 
Age older than 60 years, concomitant neurotoxic medications, and diabetes may increase the risk for peripheral neuropathy.
Pliva Hrvatska d.o.o. 
Pliva Ljubljana d.o.o.
Моля информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства. 
Please tell your doctor or pharmacist if you are taking, have recently taken or might take any other
Често е била наблюдавана съпътстваща терапия с други хепатотоксични лекарствени продукти. 
Co-treatment with other hepatotoxic medicinal products was frequently present.
Нежелани реакции с неизвестна честота (оценка на честотата не може да бъде направена от наличните данни): 
Not known side effects (frequency cannot be estimated from the available data):
Данните от екскрецията при проучване с 14С са показали, че най-малко 82 до 95 % от дозата се абсорбира. 
Excretion data from the 14C study indicated that at least about 82 to 95 % of the dose is absorbed.
Не е наблюдавано нарастване на общата полза в изследваната популация при приложение на натоварваща схема на прилагане. 
No incremental overall benefit was observed in the studied population with the use of a loading dose regimen.