natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Експертната група по фармакокинетика към работната група по ефикасността (EWP PK), с която се консултира CHMP, приема, че в клиничната практика циклоспорин често се препоръчва да бъде приеман по един стандартизиран начин по отношение на храната. 
The Efficacy Working Party PK expert group, consulted by the CHMP, understood that in clinical practice, ciclosporin is often recommended to be taken in a standardised way in relation to food.
Малко по-малкият размер на частиците на Ciclosporin IDL трябва да се разглежда като предимство за абсорбцията по отношение на приема на храна. 
Slightly smaller particles size of Ciclosporin IDL should be seen as an advantage for the absorption regarding food intake.
Въпреки че това може да бъде обяснението за намаления ефект на храната върху продукта, то не добавя допълнителна информация по отношение на Ciclosporin IDL за евентуално одобрение като генеричен биоеквивалент на референтен продукт. 
Although this may be the explanation of the diminished food effect of the product, do not add any additional information with regard to Ciclosporin IDL possibly being approved as a generic bioequivalent to a reference product.
Горната 90% граница на доверителния интервал за Cmax, която трябва да се отчита заради съображения за безопасност, е под приетата граница (111%) за NTI продукти. 
The upper 90% interval confidence limit for Cmax, which should be considered for safety issues, is below the accepted limit (111%) for NTI products.
Така CHMP запазва своето становище и доклада за оценка от 23 април 2009, според който биоеквивалентността на оригинала не е доказана и съотношението полза/риск на Ciclosporin IDL се счита за отрицателно. 
Thus the CHMP retains its opinion and assessment report dated 23 April 2009 that the bioequivalence to the originator has not been shown and the benefit/risk ratio of Ciclosporin IDL is considered to be negative.
Като се вземе това предвид, въпросът е дали намаленото въздействие на храната върху фармакокинетиката на генеричния циклоспорин може да се счита за приемливо за „заявление за генеричен продукт“, дори и в случай, когато това води до неизпълнение на предварително определени критерии за приемане (например 80-125 %) с цел стигане до заключение за биоеквивалентността при условия след хранене (в този случай с 90% CI за Cmax при 1.09-1.37). 
Taking this into account, the question was whether a reduced effect of food on generic ciclosporin pharmacokinetics could be considered acceptable for a ‘generic application', even in case that this results in a failure to comply with the predefined acceptance criteria (e.g. 80-125%) for concluding bioequivalence under fed conditions (in this case with a 90% CI for Cmax of 1.09-1.37).
В случая на Ciclosporin IDL, ПРУ твърди че биоеквивалентността е доказана в състояние на гладно при CI (80-125%). 
In the case of Ciclosporin IDL, the MAH argued that bioequivalence has been proven in the fasting state in CI (80-125%).
За Ciclosporin IDL се твърди, че тъй като наблюдаваните разлики между изпитваните и референтните продукти при условия след хранене не се дължат на изпитвания продукт, а на много изразения ефект на храната върху кръвните нива на референтния продукт, не е възниквало опасение по отношение на безопасността и горната 90% граница за сигурност за сравняване на Cmax (137%) е допустима (вж. 4 по-долу). 
For ciclosporin IDL, it was argued that because the differences observed between test and reference products under fed conditions were not due to the test product, but to the very profound effect of food on the blood levels of the reference product, no safety concern arose and the upper 90% confidence limit for comparison of Cmax (137%) was acceptable (see 4 below).
Тъй както циклоспорин се прилага във високи дози и за дълги периоди от време при клинична подготовка за трансплантация, CHMP се позовава на това показание за приемането на циклоспорин като NTI лекарство. 
As ciclosporin is administered in high doses and for long periods of time in the clinical setting of transplantation, the CHMP refer to this indication for the justification of ciclosporin as being a NTI
СНМР счита, че размерът на частиците не е уместен аргумент за приемането на по-широк диапазон за биоеквивалентност за циклоспорин. 
The CHMP considered that the size of the particles is not a relevant argument for accepting wider bioequivalence range for ciclosporin.
Експертната група EWP PK съобщава, че тъй като циклоспорин може да се дава със или без храна, изискванията по отношение на биоеквивалентността трябва да бъдат еднакви и в двете състояния − на гладно и след хранене. 
The EWP PK expert group advised that since ciclosporin may be given either with or without food, the requirements with regard to bioequivalence should be the same in both fasted and fed states.
Класификацията на циклоспорин като NTI лекарство би могла да се основава на нежелани лекарствени реакции, свързани с неговата употреба, или на едновременната употреба на други лекарства. 
The classification of ciclosporin as an NTI drug could have been based on the adverse events associated with its use or on the concomitant use of other drugs.
Ефектът на храната върху концентрациите в кръвта, широкият диапазон на кръвните нива и произтичащите нежелани лекарствени реакции биха могли да бъдат останалите причини за определяне на референтния продукт като NTI лекарство. 
The effect of food on the blood concentrations, the large variation of the blood levels, and the resultant adverse events might well be other reasons for branding the reference product a NTI drug.
CHMP стига до заключението, че наблюдаваните данни за биоеквивалентността са недостатъчни за установяване на ефикасността и безопасността. 
CHMP concluded that the bioequivalence data observed were inadequate to establish efficacy and safety.
Данните показват, че вариабилността на всяка лекарствена формула между състоянията след хранене и на гладно е много по-ниска за изпитваното лекарство, отколкото за референтното лекарство, въпреки че площта под кривата не е много по-различна. 
The data showed that the variability with each formulation between fed versus fasted is much lower for the test then for the reference drug, although the area under the curve is not much different.
От съществено значение е терапевтичното проследяване на бъбречната и чернодробната функции и на кръвното налягане, тъй като нежеланите лекарствени реакции се съобщават като много често случващи се и за една популация с трансплантанти могат да бъдат клинично унищожителни. 
It is essential the therapeutic monitoring of renal, liver functions and blood pressure as adverse events are reported as very common and in a transplant population can be clinically devastating.
КХП на Sandimmun Optoral позволява прилагане независимо от храната, което показва, че известното въздействие на храната върху циклоспорин (приблизително 26% намаление на Cmax и 15% намаление на AUC) не се счита за клинично значимо. 
The SPC for Sandimmun Optoral allows administration regardless of food, indicating that the known food effect for ciclosporin (approximately 26% reduction of Cmax and 15% reduction of AUC) is considered not clinically relevant.
ПРУ отбелязва, че в КХП на Sandimune и Neoral се казва, че тези два продукта не са биоеквивалентни, но замяната на тези продукти се допуска при подходящ терапевтичен лекарствен мониторинг (TDM), което показва, че това е добре установена обща практика на ръководено от концентрацията в кръвта дозиране на циклоспорин. 
The MAH noted that the SPCs of Sandimune and Neoral state that these two products are not bioequivalent, but a switch between these products is allowed with an appropriate therapeutic drug monitoring (TDM), indicating that this is well established common practice blood concentration guided dosing of ciclosporin.
СНМР по принцип се съгласява, че намалената чувствителност на абсорбцията на циклоспорин към приема на храна може да се разглежда като предимство, но един генеричен продукт трябва да е биоеквивалентен и да е възможно да бъде използват като взаимозаменяем с оригиналния продукт на базата на биоеквивалентността, а това не е доказано. 
The CHMP in principle agreed that a decreased sensitivity of the ciclosporin absorption to food intake could be seen as an advantage, however a generic product should be bioequivalent and possible to be used interchangeably with an originator product based on bioequivalence and this has not been demonstrated.
СНМР стига до заключението, че биоеквивалентността не е доказана по удовлетворителен начин, съотношението полза/риск се счита за отрицателно и Ciclosporin IDL не може да се препоръча за одобрение. 
The CHMP concluded that bioequivalence has not been satisfactorily demonstrated, the benefit/risk ratio is considered negative and Ciclosporin IDL cannot be recommended for approval.
В резултат на това размерът на капките на емулсията на изпитвания и референтния продукт са сравними и малката разлика в размера на частиците може да обясни по-слабото въздействие на храната върху чревната абсорбция. 
As result, the size of the emulsion droplets of the test and the reference are comparable and the slight difference of the particles size could explain the lower impact of food on the intestinal absorption.
Според ПРУ, от данните, получени от проучванията за биоеквивалентност, изпитваният продукт циклоспорин е в диапазона 90%-111% за AUC и по-малко от 111% от референтния продукт за Cmax в проучването при условия на гладно, което отразява фармакокинетичните параметри без никакво взаимодействие. 
In view of the MAH, from the data generated by the bioequivalence studies, the ciclosporin test product is in the range 90%-111% for the AUC and less than 111% of the reference for the Cmax in the fasted conditions study which reflects the pharmacokinetic parameters without any interaction.
Авторите считат, че и циклоспорин и такролимус са лекарства с критична доза. 
The authors considered both cyclosporine and tacrolimus to be critical-dose drugs.
СНМР приема окончателно отрицателно становище, препоръчващо отказ на Разрешението за употреба в засегнатите държави членки и прекратяване на Разрешението за употреба, където продуктът е вече разрешен. 
The CHMP adopted a final negative opinion recommending the refusal of the Marketing Authorisation in the Concerned Member States and the suspension of the Marketing Authorisation where the product is currently authorised.
Циклоспорин се счита за NTI лекарство и ПРУ приема това в мотивите за преразглеждане. 
Ciclosporin is considered a NTI drugs, and the MAH accepted this in the grounds for re-examination.
След устното обяснение СНМР установява, че представените данни и доказателства не са достатъчни, за да потвърдят биоеквивалентността между тествания и оригиналния продукт. 
The CHMP, after the oral explanation, found that the data and the justification presented were not adequate to confirm the bioequivalence between the test and the originator.
Обхватът на отнасянето е за биоеквивалентност (BE) на генеричния Ciclosporin IDL към оригиналния продукт. 
- the Scope of the Referral was about the bioequivalence (BE) of the generic Ciclosporin IDL to the originator.
ПРУ отговаря, че циклоспорин, въпреки че е лекарство с висока степен на променливост, не трябва да се разглежда като лекарство с тесен терапевтичен индекс (NTI), тъй като липсват клинични данни за такава класификация. 
The MAH answered that ciclosporin, in spite of being highly variable drug, is not to be considered a Narrow Therapeutic Index (NTI) drug because the clinical evidence for such a classification is lacking.
Другото проучване в условия след хранене показва, че Ciclosporin IDL се засяга по-слабо от храната в сравнение с референтния продукт Neoral на Novartis. 
The other study in fed conditions showed that Ciclosporin IDL was less affected by food than Novartis Neoral reference product.
СНМР се съгласява с позицията на експертната група EWP PK, че ако циклоспорин се счита за лекарство с тесен терапевтичен индекс, за AUC трябва да се прилага стесненият (90-111%) диапазон за приемане. 
The CHMP agreed with the EWP PK expert group position that if ciclosporin is considered a narrow therapeutic index drug, a narrowed (90-111%) acceptance range should be applied for AUC.
Поради това те препоръчват, че един генеричен продукт на циклоспорин трябва да бъде биоеквивалентен с оригиналния продукт както на гладно, така и в състоянието след хранене. 
They therefore advised that a generic ciclosporin product should be bioequivalent with the originator product both in the fasting and in the fed state.
СНМР отбелязва, че ПРУ подчертава необходимостта от рутинни TDM и от опитни лекари, които да предписват циклоспорин, но тези аргументи не могат да неутрализират всяка неуспешна биоеквивалентност за всяко едно съединение, което се предлага като генерично на референтния продукт. 
The CHMP noted that MAH stressed the need for routine TDM and from experienced physicians to prescribe ciclosporin, but these arguments could not counterbalance any failed bioequivalence for any compound being proposed as generic of the reference product.
ПРУ също така заявява, че биоеквивалентността при условия след хранене не е демонстрирана, тъй като РК на лекарствената формула Ciclosporin IDL е значително по-малко засегната от храната в сравнение с референтния продукт. 
The MAH also stated that bioequivalence under fed conditions has not been shown, since the PK of Ciclosporin IDL formulation is considerably less affected by food than the reference product.
Първият въпрос, повдигнат от CHMP, е дали нормален (80-125%) или стеснен (90-111%) диапазон на приемане следва да се прилага за оценка на биоеквивалентността при условия на глад, като се има предвид, че циклоспорин трябва да се счита за „лекарство с висока степен на променливост“ с тесен терапевтичен диапазон. 
1) The first issue raised by the CHMP was whether a normal (80-125%) or narrowed (90-111%) acceptance range should be applied for assessing bioequivalence under fasting conditions, considering ciclosporin is to be regarded a 'highly variable drug' with a Narrow Therapeutic Range.
СНМР счита, че подобна аргументация (като се използва TDM) не трябва да се използва за оправдание на неуспеха да се докаже биоеквивалентността на който и да е генеричен продукт. 
The CHMP considered that similar argumentation (using TDM) must not be used to excuse any failed bioequivalence for any generic product.
СНМР потвърждава, че не е докладвано изчисляване на терапевтичния индекс (TI) за циклоспорин, но не се съгласява с твърдението на ПРУ, че то се основава на профила на нежеланите лекарствени реакции. 
The CHMP acknowledged that a therapeutic index (TI) calculation has not been reported for ciclosporin but disagreed with the statement from MAH that it is based on the adverse events profile.
СНМР приема, че въздействието на храната, наблюдавано при Ciclosporin IDL, е по-слабо от въздействието й върху иновативния продукт, и че това може да представлява предимство за един продукт, който може да се прилага със или без храна. 
The CHMP acknowledged that the food effect seen on Ciclosporin IDL is lower then the effect on the innovator and that it may represent an advantage for a product that can be administered with or without food.
ПРУ отговаря, че намаленото въздействие на храната върху фармакокинетиката на генеричния циклоспорин в сравнение с иновативната лекарствена формула може да се разглежда като предимство в сравнение с референтния продукт и като убедителен аргумент за приемането на първия. 
The MAH answered that the reduced effect of food on generic ciclosporin pharmacokinetics as compared to the innovator formulation could be seen as an advantage over the reference product and a compelling argument for the acceptance of the former.
СНМР счита, че тъй като циклоспорин е NTI лекарство, стесняването на диапазона на доверителния интервал (CI) до 90-111% ще сведе до минимум риска от превишена или недостатъчна експозиция. 
The CHMP considered that as ciclosporin is NTI drug, narrowing the Confidence Interval (CI) range to 90-111%, would minimize the risk of over or under exposure.
СНМР разглежда също и данните, представени от ПРУ за PK симулации на концентрациите на циклоспорин както за референтния, така и за изпитвания продукт при многократно приложение в състояния след хранене и на гладно. 
The CHMP considered also the data the MAH submitted for PK simulations of ciclosporin concentrations for both reference and test product repeated dosing in fed and fasted states.
Според ПРУ, дори ако циклоспорин е трябвало да се счита за NTI лекарство, за тази цел е трябвало да се използва нормалният диапазон от 80-125%. 
In the MAH view even if Ciclosporin was to be considered a NTI drug, the normal 80-125% acceptance range should be used.
Биоеквивалентност при условия след хранене 
Bioequivalence in fed conditions
Доказателството за биоеквивалентност, което отговаря на тесни (90-111%) критерии за приемане за AUC при условия на гладно, отговаря на стандартните (80-125%) критерии за приемане за Cmax при състояние на гладно, но не отговаря дори на стандартните критерии за състояние след хранене, се счита за недостатъчно, за да подкрепи заключение за биоеквивалентност. 
The evidence for bioequivalence, which meets narrow (90-111%) acceptance criteria for AUC under fasting conditions, meets standard (80-125%) acceptance criteria for Cmax in the fasted state, and fails to meet even standard acceptance criteria the fed state, is regarded as inadequate to support a conclusion of bioequivalence.
СНМР препоръчва отказ за издаване на разрешения за употреба в засегнатите държави членки и прекратяване на Разрешенията за употреба на IDL, където продуктът е вече разрешен. 
The CHMP has recommended the refusal of the granting of the Marketing Authorisations in the Concerned Member States and the suspension of the Marketing Authorisations for Ciclosporin IDL where the product is currently authorised.
Притежателят на разрешението за употреба трябва да извърши ново проучване за биоеквивалентност при условия на пост и нормално хранене, показващо биоеквивалентността на Ciclosporin IDL при стеснен интервал на приемане (90% - 111%) за 90% доверителен интервал. 
The Marketing Authorisation Holder should conduct a new fasting and fed bioequivalence study showing the bioequivalence of Ciclosporin IDL under a tightened acceptance range (90-111%) for the 90% CI.
СНМР стига до заключението, че биоеквивалентността не е доказана при условия на гладно. 
The CHMP concluded that bioequivalence has not been demonstrated in fasting conditions.
СНМР поддържа заключението си, че биоеквивалентността на Ciclosporin IDL към оригиналния продукт не е доказана в достатъчна степен както в условия след хранене, така и на гладно. 
The CHMP maintained its conclusion that bioequivalence of Ciclosporin IDL to the originator has not been adequately demonstrated, either in fed or fasted conditions.
ПРУ цитира публикация от Националната бъбречна фондация от 1999, извеждаща опасения за нееквивалентност на имуносупресорите при трансплантация на органи. 
The MAH quoted a publication from The National Kidney Foundation of 1999 raising inequivalence concerns for transplant organ immunosuppressants and introduced the term “critical-dose drug”.
Предоставените данни показват, че 90% CI за Cmax попада извън стандартния (80-125%) диапазона на приемане след хранене както и извън стеснения диапазон (90-111%) на гладно, а съответната стойност за AUC надвишава стеснения диапазон за приемане при хранене. 
The data submitted showed that the 90% CI for Cmax fell outside the standard (80-125%) acceptance range in the fed state and outside a narrowed (90-111%) acceptance range in the fasted state and the respective value for AUC exceeds the narrowed acceptance range in the fed state.
Циклоспорин е инхибитор на калциневрин и като такъв е имуносупресивно лекарство. 
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF CICLOSPORIN IDL Ciclosporin is a calcineurin inhibitor and as such an immunosuppressive drug.
ПРУ обобщава предишни проучвания, според които размерът на капките на емулсията и едновременното приемане на храна имат въздействие върху абсорбцията на циклоспорин от тънките черва при перорално приложение, което може да окаже влияние върху фармакокинетичните параметри на лекарството. 
The MAH summarized previous studies showing that the size of the emulsion droplets and concomitant food intake have an effect on the absorption of ciclosporin from the small intestine when orally administered, which may have an influence on the drugs' pharmacokinetic parameters The MAH compared Neoral and 3 batches of Ciclosporin IDL.
90% доверителен интервал за Cmax не отговаря на по-строгите критерии за приемане на 90-111%. 
In the ‘fasting' bioequivalence trial presented, the 90% confidence interval for Cmax does not meet the tighter 90-111% acceptance criteria.
СПИСЪК НА ИМЕНАТА, ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА, КОЛИЧЕСТВАТА НА АКТИВНОТО ВЕЩЕСТВО 
ANNEX I LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANT / MARKETING AUTHORISATION HOLDER IN THE MEMBER STATES
Процедурата включва устно обяснение, при което ПРУ представя вижданията си, че: - все още липсва базирана на клинични доказателства класификация за циклоспорин като NTI лекарство, която е трудна за изчисляване и се основава само на нежеланите лекарствени реакции, за които вече е дадено обяснение, - 90% CI се отнася до въздействията върху популацията, докато в клиничната практика значителната вариабилност между индивидите е от решаващо значение за променливите нива на циклоспорин в кръвта и това е причината, поради която те се контролират чрез чести измервания на концентрациите в плазмата дори при водещата търговската марка, и тези определяния, които се извършват рутинно, позволяват да се коригират незабавно отклоненията от 10% или 20%. 
- the 90% CI relates to the population effects, whereas in clinical practice the substantial intraindividual variability is critical for the variable ciclosporin blood levels and this is the reason why it is monitored by frequent plasma through concentration even with the brand leader and these determinations which are routinely performed will allow to correct immediately deviation of the 10% or 20%.
ПРУ заявява, че този въпрос трябва да бъде разгледан от регулаторните органи и трябва да бъде взет предвид при оценката на лекарствената формула IDL на изпитвания продукт, тъй като това може да изиграе определяща роля за безопасността, знаейки, че ефикасността се запазва при всички случаи, както е показано от резултатите за AUC. ПРУ разделя своята аргументация на 2 части: биоеквивалентност и безопасна замяна, и фармацевтични свойства на Sandimmune Optoral и Ciclosporin IDL микроемулсии 
The MAH stated that this issue needs to be addressed by the Regulatory Authorities and should be taken into consideration when evaluating IDL test product formulation, because this could play a definite role for safety issues, knowing that efficacy was preserved in any case as shown by the AUCs results.
Ciclosporinа IDL 100 mg 100 mg 
Ciclosporina IDL 100 mg 100 mg capsule
Ciclosporinа IDL 25 mg 25 mg 
Ciclosporin IDL 25 mg
Ciкlosporin IDL 100 mg 100 mg 
Ciklosporin IDL 100 mg 100 mg capsule
Ciкlosporin IDL 50 mg 50 mg 
Ciklosporin IDL 50 mg 50 mg capsule
Ciclosporinа IDL 50 mg 50 mg 
Ciclosporina IDL 50 mg 50 mg capsule
Ciкlosporin IDL 25 mg 25 mg 
Ciklosporin IDL 25 mg 25 mg capsule
РУ № (на ЕС) 
MA (EU) number (Invented) name Strength Pharmaceutical Form Route of Administration
• за около 1 час. 
• over about 1 hour.
веднъж всеки ден 
• once each day
Ефикасността е вторична крайна точка при това изпитване. 
Efficacy was a secondary endpoint in this study.
Ако Вашето тегло превишава 80 kg, може да се нуждаете от различна доза. 
If you weigh more than 80 kg, you may need a different dose.
сте алергични към някои други лекарства 
• you are allergic to any other medicines
Информацията за безопасността на лечение, продължаващо повече от 4 седмици, е ограничена. 
The safety information on treatment durations longer than 4 weeks is limited.
Двадесет и четири пациенти са имали неутропения. 
Twentyfour patients had neutropaenia.
Механизмът на резистентност не е установен. 
The mechanism of resistance has not been established.