natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Експозицията при животни на ниво без наблюдавани ефекти на анеугенност е около 7 пъти клиничната експозиция при хора въз основа на AUC. 
The exposure of animals at the no observed effect level for aneugenicity was approximately 7 times human clinical exposure based on AUC.
Въз основа на данни от in vitro проучвания, палбоциклиб може да инхибира транспортера на органични катиони OCT1 и след това може да увеличи експозицията на лекарствени продукти, които са субстрати на този транспортер (напр. метформин). 
Based on in vitro data, palbociclib may inhibit the uptake transporter organic cationic transporter OCT1 and then may increase the exposure of medical product substrates of this transporter (e.g., metformin).
Жените с детероден потенциал, които получават този лекарствен продукт, или техните партньори от мъжки пол трябва да използват адекватни методи на контрацепция (напр. двойнобариерна контрацепция) по време на лечението и поне 3 седмици или 14 седмици след завършване на лечението, съответно за жените и мъжете (вж. точка 4.5). 
Females of childbearing potential who are receiving this medicinal product, or their male partners should use adequate contraceptive methods (e.g., double-barrier contraception) during therapy and for at least 3 weeks or 14 weeks after completing therapy for females and males, respectively (see section 4.5).
Вижте кратката характеристика на продукта за фулвестрант. 
Please refer to the Summary of Product Characteristics of fulvestrant.
Общо 335 пациенти в рамото с палбоциклиб плюс фулвестрант и 166 пациенти в рамото само с фулвестрант са попълнили въпросника на изходно ниво и при поне едно посещение след изходно ниво. 
A total of 335 patients in the palbociclib plus fulvestrant arm and 166 patients in the fulvestrant only arm completed the questionnaire at baseline and at least 1 postbaseline visit.
Независимо от тези находки в мъжките репродуктивни органи, няма ефекти върху чифтосването или фертилитета при мъжки плъхове при прогнозни нива на експозиция 13 пъти клиничната експозиция при хора въз основа на AUC. 
Despite these male reproductive organ findings, there were no effects on mating or fertility in male rats at projected exposure levels 13 times human clinical exposure based on AUC.
Бременност, кърмене и фертилитет 
Pregnancy and breast-feeding and fertility
Нежелани реакции, базирани на обобщени данни от 3 рандомизирани проучвания (N = 872) 
Adverse reactions based on pooled dataset from 3 randomised studies (N=872)
Какво трябва да знаете, преди да приемете IBRANCE 
What you need to know before you take IBRANCE
Първичната крайна точка на проучването е оценена от изследователя PFS, съгласно RECIST 1.1. 
The primary endpoint of the study was investigator-assessed PFS evaluated according to RECIST 1.1.
IBRANCE е предназначен за перорално приложение. 
IBRANCE is for oral use.
Въз основа на находките в мъжките репродуктивни органи (дегенерация на семенните каналчета в тестиса, епидидимална хипоспермия, по-ниска подвижност на сперматозоидите и плътност на спермата, както и намалена простатна секреция) при неклинични проучвания за безопасност, мъжкият фертилитет може да се наруши от лечението с палбоциклиб (вж. точка 5.3). 
Based on male reproductive organ findings (seminiferous tubule degeneration in testis, epididymal hypospermia, lower sperm motility and density, and decreased prostate secretion) in nonclinical safety studies, male fertility may be compromised by treatment with palbociclib (see section 5.3).
Пре-/перименопаузалните жени получават LHRH агониста гозерелин. 
Pre/perimenopausal women received the LHRH agonist goserelin.
степен ≤ 2 (ако не се счита за риск за безопасността на пациента); 
• Grade ≤2 (if not considered a safety risk for the patient) Resume at the next lower dose.
Антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори, ATC код: L01XE33. 
Pharmacotherapeutic group: Antineoplastic agents, protein kinase inhibitors, ATC code: L01XE33.
Поради това мъжете могат да обмислят съхраняване на сперма преди прием на IBRANCE 
Therefore, men may consider sperm preservation before taking IBRANCE.
затруднено дишане или задух 
• difficulty breathing or shortness of breath
Палбоциклиб индуцира микронуклеусите чрез анеугенен механизъм в овариални клетки на китайски хамстер in vitro и в костния мозък на мъжки плъхове при дози ≥ 100 mg/kg/ден. 
Palbociclib induced micronuclei via an aneugenic mechanism in Chinese Hamster Ovary cells in vitro and in the bone marrow of male rats at doses ≥100 mg/kg/day.
В дозовия диапазон от 25 mg до 225 mg, по правило, площта под кривата концентрация - време (AUC) и Cmax се увеличават пропорционално на дозата. 
In the dosing range of 25 mg to 225 mg, the area under the curve (AUC) and Cmax increase proportionally with dose in general.
In vitro и in vivo проучванията показват, че палбоциклиб преминава екстензивен чернодробен метаболизъм при хора. 
In vitro and in vivo studies indicate that palbociclib undergoes extensive hepatic metabolism in humans.
Поради това мъжете трябва да обмислят съхранение на сперма преди започване на лечение с IBRANCE. 
Thus, men may consider sperm preservation prior to beginning therapy with IBRANCE.
Определянето на степените е в съответствие с CTCAE 4.0. 
Grading according to CTCAE 4.0.
Второ понижаване на дозата 
Second dose reduction
При многократно приложение веднъж дневно палбоциклиб кумулира с медиана на съотношението на кумулиране 2,4 (диапазон 1,5 - 4,2). 
With repeated once daily administration, palbociclib accumulates with a median accumulation ratio of 2.4 (range 1.5-4.2).
Във всяко терапевтично рамо повечето от пациентите са от европеидната раса, имат документирана чувствителност към предходна хормонална терапия и са постменопаузални. 
In each treatment arm the majority of patients were White, had documented sensitivity to prior hormonal therapy, and were postmenopausal.
Като цяло за неутропения от каквато и да е степен се съобщава при 716 (82,1%) пациенти, получаващи IBRANCE, независимо от комбинацията, като неутропения степен 3 се съобщава при 500 (57,3%) пациенти, а степен 4 - при 97 (11,1%) пациенти (вж. таблица 4). 
Overall, neutropenia of any grade was reported in 716 (82.1%) patients receiving IBRANCE regardless of the combination, with Grade 3 neutropenia being reported in 500 (57.3%) patients, and Grade 4 neutropenia being reported in 97 (11.1 %) patients (see Table 4).
Палбоциклиб не е мутагенен при бактериален тест за обратни мутации (Ames) и не индуцира структурни хромозомни аберации при in vitro тест за хромозомни аберации в човешки лимфоцити. 
Palbociclib was not mutagenic in a bacterial reverse mutation (Ames) assay and did not induce structural chromosomal aberrations in the in vitro human lymphocyte chromosome aberration assay.
Във фармакокинетично проучване при здрави доброволци стойностите на AUCinf и Cmax за палбоциклиб са съответно 30% и 35% по-високи при доброволци от японски произход в сравнение с доброволци от неазиатски произход след еднократна перорална доза. 
In a pharmacokinetic study in healthy volunteers, palbociclib AUCinf and Cmax values were 30% and 35% higher, respectively, in Japanese subjects compared with non-Asian subjects after a single oral dose.
Ефект на CYP3A инхибитори 
Effect of CYP3A inhibitors
Палбоциклиб е оценен за канцерогенност в 6-месечно проучване при трансгенни мишки и в 2‑годишно проучване при плъхове. 
Palbociclib was assessed for carcinogenicity in a 6-month transgenic mouse study and in a 2-year rat study.
Времето до влошаване е предварително определено като времето между изходното ниво и първата проява на увеличение ≥10 точки спрямо изходното ниво в скоровeте на симптома болка. 
Time-to-Deterioration was prespecified as time between baseline and first occurrence of ≥10 points increase from baseline in pain symptom scores.
Поради това, приложението на палбоциклиб с лекарствени продукти, които са субстрати на P-gp (напр. дигоксин, дабигатран, колхицин) или BCRP (напр. правастатин, розувастатин, сулфасалазин), може да повиши техния терапевтичен ефект и нежелани реакции. 
Therefore, administration of palbociclib with medicinal products that are substrates of P-gp (e.g., digoxin, dabigatran, colchicine) or BCRP (e.g., pravastatin, rosuvastatin, sulfasalazine) may increase their therapeutic effect and adverse reactions.
Освен това са установени сърдечносъдови ефекти (удължаване на QTc интервала, намалена сърдечна честота и повишен RR интервал и систолично кръвно налягане) при телеметрично изследване при кучета при ≥ 4 пъти клинична експозиция при хора, въз основа на Cmax. 
In addition, cardiovascular effects (QTc prolongation, decreased heart rate, and increased RR interval and systolic blood pressure) were identified in telemetered dogs at ≥4 times human clinical exposure based on Cmax.
По време на лечението, IBRANCE може да предизвика тежко или животозастрашаващо възпаление на белите дробове, което да доведе до смърт. 
IBRANCE may cause severe or life-threatening inflammation of the lungs during treatment that can lead to death.
Поради това едновременната употреба на палбоциклиб с мощни CYP3A4 индуктори трябва да се избягва. 
Therefore, concomitant use of palbociclib with strong CYP3A4 inducers should be avoided.
Понижения или промени на дозата поради нежелани реакции се наблюдават при 38,4% от пациентите, получаващи IBRANCE в рандомизирани клинични проучвания, независимо от комбинацията. 
Dose reductions or dose modifications due to any adverse reaction occurred in 38.4% of patients receiving IBRANCE in randomised clinical studies regardless of the combination.
In vitro оценките посочват, че палбоциклиб има нисък потенциал за инхибиране на активността на транспортера на органични аниони (OAT)1, OAT3, транспортера на органични катиони (OCT)2, полипептидите, транспортиращи органични аниони (OATP)1B1, OATP1B3 и експортната помпа за жлъчни соли (BSEP) при клинично значими концентрации. 
In vitro evaluations indicate that palbociclib has low potential to inhibit the activities of organic anion transporter (OAT)1, OAT3, organic cation transporter (OCT)2, organic anion transporting polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3, and bile salt export pump (BSEP) at clinically relevant concentrations.
Фармакокинетиката на палбоциклиб не е проучена при пациенти, изискващи хемодиализа. 
The pharmacokinetics of palbociclib have not been studied in patients requiring haemodialysis.
Как да приемате IBRANCE 4. 
How to take IBRANCE 4.
WBC - бели кръвни клетки; AST - аспартат аминотрансфераза; ALT - аланин аминотрансфераза; Nброй пациенти; N/A - неприложимо. 
WBC-white blood cells; AST-aspartate aminotransferase; ALT-alanine aminotransferase; N-number of patients; N/A-not applicable.
Ефектът на палбоциклиб върху QT интервала, коригиран спрямо сърдечната честота (QTc), е оценен чрез съвпадаща по време ЕКГ за оценяване на промяната от изходно ниво и съответните фармакокинетични данни при 77 пациенти с авансирал рак на гърдата. 
The effect of palbociclib on the QT interval corrected for heart rate (QTc) interval was evaluated using time matched electrocardiogram (ECG) evaluating the change from baseline and corresponding pharmacokinetic data in 77 patients with advanced breast cancer.
антибиотиците кларитромицин и телитромицин, използвани за лечение на бактериални инфекции; 
• Clarithromycin and telithromycin antibiotics used to treat bacterial infections.
* Резултатите за вторичните крайни точки са базирани на потвърдени и непотвърдени отговори съгласно RECIST 1.1. 
* Secondary endpoints results are based on confirmed and unconfirmed responses according to RECIST 1.1.
Не са необходими корекции на дозата за слаби и умерени CYP3A инхибитори. 
No dose adjustments are needed for mild and moderate CYP3A inhibitors.
Трябва да избягвате забременяване, докато приемате IBRANCE 
You should avoid becoming pregnant while taking IBRANCE.
Палбоциклиб действа чрез блокиране на протеини, наречени циклин-зависими кинази 4 и 6, които регулират клетъчния растеж и делене. 
Palbociclib works by blocking proteins called cyclin-dependent kinase 4 and 6, which regulate cell growth and division.
Общият профил на безопасност на IBRANCE е базиран на обобщени данни от 872 пациенти, които получават палбоциклиб в комбинация с ендокринна терапия (N = 527 в комбинация с летрозол и N = 345 в комбинация с фулвестрант) в рандомизирани клинични проучвания на HR-положителен, HER2-отрицателен авансирал или метастатичен рак на млечната жлеза. 
The overall safety profile of IBRANCE is based on pooled data from 872 patients who received palbociclib in combination with endocrine therapy (N=527 in combination with letrozole and N=345 in combination with fulvestrant) in randomised clinical studies in HR-positive, HER2-negative advanced or metastatic breast cancer.
Изпитването на палбоциклиб с панел от молекулярно профилирани клетъчни линии на рак на млечната жлеза показва висока активност срещу луминален рак на млечната жлеза, особено с положителен ER статус. 
Testing of palbociclib in a panel of molecularly profiled breast cancer cell lines revealed high activity against luminal breast cancers, particularly ER-positive breast cancers.
Поради понижения ефект на H2-рецепторните антагонисти и локалните антиацидни средства върху стомашното pH в сравнение с ИПП, не се очаква клинично значим ефект на H2-рецепторните антагонисти или локалните антиацидни средства върху експозицията на палбоциклиб, когато палбоциклиб се приема с храна. 
Given the reduced effect on gastric pH of H2-receptor antagonists and local antacids compared to PPIs, no clinically relevant effect of H2-receptor antagonists or local antacids on palbociclib exposure is expected when palbociclib is taken with food.
• карбамазепин и фенитоин, използвани за спиране на гърчове или припадъци; 
• Carbamazepine and phenytoin, used to stop seizures or fits.
рифампицин, използван за лечение на туберкулоза (ТБ); 
• Rifampin used to treat tuberculosis (TB).
1-странна p-стойност от логаритмичен рангов тест, стратифициран по наличие на висцерални метастази и чувствителност към предходна ендокринна терапия съгласно рандомизацията. 
† 1-sided p-value from the log-rank test stratified by the presence of visceral metastases and sensitivity to prior endocrine therapy per randomisation.
In vivo палбоциклиб е слаб, зависим от времето инхибитор на CYP3A. 
In vivo, palbociclib is a weak, time-dependent inhibitor of CYP3A.
Находките в първичните таргетни органи, с потенциална значимост за хората, включват хематолимфопоетични ефекти и ефекти върху мъжките репродуктивни органи, при плъхове и кучета, в проучвания с продължителност до 39 седмици. 
The primary target organ findings of potential relevance to humans included haematolymphopoietic and male reproductive organ effects in rats and dogs in studies up to 39 weeks duration.
100 mg/ден 
100 mg/day
Печатно мастило: шеллак, титанов диоксид (E171), амониев хидроксид (разтвор 28%), пропиленгликол, симетикон (вижте точка 2 „IBRANCE съдържа лактоза“).. 
Printing ink: shellac, titanium dioxide (E171), ammonium hydroxide (28% solution), propylene glycol, simeticone (see section 2 “IBRANCE contains lactose”).
Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава. 
Possible side effects Like all medicines, this medicine can cause side effects, although not everybody gets them: Contact your doctor immediately if you have any of these symptoms:
Как да съхранявате IBRANCE 6. 
How to store IBRANCE 6.
В таблица 4 са представени нежеланите реакции от обобщените данни от 3 рандомизирани проучвания. 
Table 4 reports the adverse reactions from the pooled dataset of 3 randomised studies.
Таблица 8 - Резултати за ефикасност - PALOMA-3 (оценка на изследователя, intent to treat популация) 
Efficacy results - PALOMA-3 study (investigator assessment, intent-to-treat population)
Средната абсолютна бионаличност на палбоциклиб, след прием на перорална доза от 125 mg, е 46%. 
The mean absolute bioavailability of palbociclib after an oral 125 mg dose is 46%.
Нежелана лекарствена реакция (НЛР), идентифицирана през постмаркетинговия период. а. 
* Adverse Drug Reaction (ADR) identified post-marketing.
Средногеометричният привиден перорален клирънс (CL/F) на палбоциклиб е 63 l/час, а средният плазмен елиминационен полуживот е 28,8 часа при пациенти с авансирал рак на млечната жлеза. 
The geometric mean apparent oral clearance (CL/F) of palbociclib was 63 L/h, and the mean plasma elimination half-life was 28.8 hours in patients with advanced breast cancer.
Рандомизирано проучване фаза 3 PALOMA-3: IBRANCE в комбинация с фулвестрант 
Randomised Phase 3 Study PALOMA-3: IBRANCE in combination with fulvestrant
IBRANCE е показан за лечение на положителен за хормонален рецептор (HR), отрицателен за рецептор 2 на човешкия епидермален растежен фактор (HER2) локално авансирал или метастатичен рак на млечната жлеза: - в комбинация с ароматазен инхибитор; - в комбинация с фулвестрант при жени, които са получавали предходна ендокринна терапия (вж. точка 5.1). 
IBRANCE is indicated for the treatment of hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative locally advanced or metastatic breast cancer: - in combination with an aromatase inhibitor; - in combination with fulvestrant in women who have received prior endocrine therapy (see section 5.1).
Обсъдете контрацепцията с Вашия лекар, ако има някаква вероятност 
Discuss contraception with your doctor if there is any possibility that you or your partner may become pregnant.
Медианата на възрастта на пациентите, включени в това проучване, е 62 години (диапазон 28 - 89), като 48,3% от пациентите са получавали химиотерапия, 56,3% - антихормонална терапия в (нео)адювантни условия преди диагностицирането им с авансирал рак на млечната жлеза, а 37,2% от пациентите не са получавали предходна системна терапия в (нео)адювантни условия. 
The median age of patients enrolled in this study was 62 years (range 28-89), 48.3% of patients had received chemotherapy and 56.3% had received antihormonal therapy in the (neo)adjuvant setting prior to their diagnosis of advanced breast cancer while 37.2% of patients had received no prior systemic therapy in the (neo)adjuvant setting.
Въз основа на данни от in vitro проучвания се очаква палбоциклиб да инхибира чревния Pгликопротеин (P-gp) и транспорта, медииран от протеина на резистентност на рака на гърдата (BCRP). 
Based on in vitro data, palbociclib is predicted to inhibit intestinal P-glycoprotein (P-gp) and breast cancer resistance protein (BCRP) mediated transport.
Не се наблюдава ясна тенденция на средната fu на палбоциклиб в човешка плазма in vivo при влошаване на бъбречната функция. 
There was no obvious trend in the mean palbociclib fu in human plasma in vivo with worsening renal function.
жълт кантарион - билков продукт, използван за лечение на лека депресия и тревожност. 
• St. John's Wort, an herbal product used to treat mild depression and anxiety.
Резултатите за вторичните крайни точки са базирани на потвърдени и непотвърдени отговори съгласно RECIST 1.1. 
Secondary endpoint results are based on confirmed and unconfirmed responses according to RECIST 1.1.
Интерстициална белодробна болест/пневмонит 
Interstitial lung disease/pneumonitis
Ефект на CYP3A индукторите 
Effect of CYP3A inducers
Състав на капсулата: желатин, червен железен оксид (E172), жълт железен оксид (E172), титанов диоксид (E171). 
Capsule shell: gelatin, red iron oxide (E172), yellow iron oxide (E172), titanium dioxide (E171).
Дължината на капсулата е 21,7 ± 0,3 mm. 
The capsule length is 21.7 ± 0.3 mm.
Овариалната аблация или супресия с LHRH агонист е задължителна, когато IBRANCE се прилага при пре-/периперименопаузални жени в комбинация с ароматазен инхибитор, поради механизма на действие на ароматазния инхибитор. 
Ovarian ablation or suppression with an LHRH agonist is mandatory when pre/perimenopausal women are administered IBRANCE in combination with an aromatase inhibitor, due to the mechanism of action of aromatase inhibitors.
• хинидин, използван по принцип за лечение на проблеми със сърдения ритъм; 
• Quinidine generally used to treat heart rhythm problems.
Окончателно прекратяване поради нежелана реакция има при 5,2% от пациентите, получаващи IBRANCE в рандомизирани клинични проучвания, независимо от комбинацията. 
Permanent discontinuation due to an adverse reaction occurred in 5.2% of patients receiving IBRANCE in randomised clinical studies regardless of the combination.
Системо-органен клас Честота 
System Organ Class Frequency Preferred Terma
Рандомизирано проучване фаза 3 PALOMA-2: IBRANCE в комбинация с летрозол 
Randomised Phase 3 Study PALOMA-2: IBRANCE in combination with letrozole
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ при 183 пациенти с рак (50 мъже и 133 жени на възраст от 22 до 89 години, с телесно тегло от 38 до 123 kg), полът не оказва влияние върху експозицията на палбоциклиб, а възрастта и телесното тегло нямат клинично значим ефект върху експозицията на палбоциклиб. 
Based on a population pharmacokinetic analysis in 183 patients with cancer (50 male and 133 female patients, age ranging from 22 to 89 years, and body weight ranging from 38 to 123 kg), gender had no effect on the exposure of palbociclib, and age and body weight had no clinically important effect on the exposure of palbociclib.
Първичен анализ (дата на заключване 26 февруари 2016 г.) 
Primary Analysis (26 February 2016 Cutoff)
125 mg/ден 
125 mg/day
IBRANCE 75 mg, 100 mg и 125 mg се предлага в блистери с 21 или 63 твърди капсули и в пластмасови бутилки с 21 твърди капсули. 
IBRANCE 75 mg, 100 mg, and 125 mg are available in blister packs of 21 or 63 hard capsules and in plastic bottles of 21 hard capsules.
затруднено дишане, суха кашлица или болка в гърдите, които може да са признаци на възпаление на белите дробове. 
• difficulty breathing, dry cough or chest pain which could be a sign of inflammation of the lungs.
Умора Астения Пирексия Изследвания 
Fatigue Asthenia Pyrexia Investigations
При пре- или перименопаузални жени ендокринната терапия трябва да е комбинирана с агонист на лутеинизиращ хормон-освобождаващия хормон (LHRH). 
In pre- or perimenopausal women, the endocrine therapy should be combined with a luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonist.
Наблюдавайте пациентите за белодробни симптоми, сочещи за ИББ/пневмонит (напр. хипоксия, кашлица, диспнея). 
Monitor patients for pulmonary symptoms indicative of ILD/pneumonitis (e.g. hypoxia, cough, dyspnoea).
В сравнение с палбоциклиб, прилаган сутрин на гладно, AUCinf и Cmax на палбоциклиб се повишават с 21% и 38%, когато се прилага с храна с високо съдържание на мазнини, с 12% и 27% - когато се прилага с храна с ниско съдържание на мазнини, и с 13% и 24% - когато се прилага с храна с умерено съдържание на мазнини, съответно 1 час преди и 2 часа след прием на палбоциклиб. 
Compared to palbociclib given under overnight fasted conditions, the AUCinf and Cmax of palbociclib increased by 21% and 38% when given with high-fat food, by 12% and 27% when given with low-fat food, and by 13% and 24% when moderate-fat food was given 1 hour before and 2 hours after palbociclib dosing.
нефазодон, използван за лечение на депресия. 
• Nefazodone used to treat depression.
Свързаните с палбоциклиб находки в тестисите, епидидима, простатата и семенните мехурчета включват намалено тегло на органа, атрофия или дегенерация, хипоспермия, интратубуларни остатъци от клетъчен разпад, по-ниска подвижност на сперматозоидите и плътност на спермата, както и намалена секреция. 
Palbociclib-related findings in the testis, epididymis, prostate, and seminal vesicle included decreased organ weight, atrophy or degeneration, hypospermia, intratubular cellular debris, lower sperm motility and density, and decreased secretion.
Свързаната с палбоциклиб неопластична находка при плъхове включва повишена честота на глиални тумори в централната нервна система при мъжки плъхове при 30 mg/kg/ден; няма неопластични находки при женски плъхове при каквато и да е доза до 200 mg/kg/ден. 
Palbociclib-related neoplastic finding in rats included an increased incidence of microglial cell tumours in the central nervous system of males at 30 mg/kg/day; there were no neoplastic findings in female rats at any dose up to 200 mg/kg/day.
s r.o. Tel.: +420-283-004-111 
Tel.: +420-283-004-111