natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Не използвайте Uptravi след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка и блистера след „Годен до:“ и „EXP“. 
Do not use Uptravi after the expiry date, which is stated on the carton and on the blister after “EXP.” The expiry date refers to the last day of that month.
Следователно, ако при прилагане на Uptravi при пациенти с БАХ възникнат симптоми на белодробен оток, трябва да се прецени вероятността за наличие на белодробна венооклузивна болест. 
Consequently, if signs of pulmonary oedema occur when Uptravi is administered in patients with PAH, the possibility of pulmonary veno-occlusive disease should be considered.
Фармакокинетиката на селексипаг и активния му метаболит са проучени основно при здрави лица. 
The pharmacokinetics of selexipag and its active metabolite have been studied primarily in healthy subjects.
При наличие на храна, експозицията на селексипаг след единична доза от 400 микрограма се повишава с 10% при пациенти от европеидната раса и се понижава с 15% при пациенти от японски произход, докато експозицията на активния метаболит се понижава с 27% (пациенти от европеидната раса) и 12% (пациенти от японски произход). 
In the presence of food, the exposure to selexipag after a single dose of 400 micrograms was increased by 10% in Caucasian subjects and decreased by 15% in Japanese subjects, whereas exposure to the active metabolite was decreased by 27% (Caucasian subjects) and 12% (Japanese subjects).
Ефектът на селексипаг върху прогресията на БАХ е демонстриран в многоцентрово, дългосрочно (максимална продължителност на експозиция приблизително 4,2 години), двойносляпо, плацебо-контролирано, паралелно-групово, насочвано от събития проучване фаза 3 при 1 156 пациенти със симптоматична (ФК I-IV по СЗО) БАХ. 
The effect of selexipag on progression of PAH was demonstrated in a multi-centre, long-term (maximum duration of exposure approximately 4.2 years), double-blind, placebo-controlled, parallel-group, event-driven Phase 3 study in 1,156 patients with symptomatic (WHO FC I-IV) PAH.
Кажете на Вашия лекар, ако имате нежелани реакции, тъй като лекарят може да Ви препоръча да промените Вашата доза Uptravi. 
Tell your doctor if you experience side effects, as your doctor may recommend that you change your Uptravi dose.
Това позволява на организма Ви да свикне постепенно с лекарството. 
It lets your body gradually adjust to the medicine.
Не е известно дали селексипаг или метаболитите му се екскретират в кърмата. 
It is unknown whether selexipag or its metabolites are excreted in human milk.
При пациенти без съпътстваща специфична терапия за БАХ, коригираният за плацебо терапевтичен ефект, измерен при най-ниската плазмена концентрация, е бил 34 m (99% CI: 10, 63 m). 
In patients without concurrent PAH-specific therapy, the placebo-corrected treatment effect measured at trough was 34 m (99% CI: 10, 63 m).
Общият брой смъртни случаи по всякакви причини до затварянето на проучването е бил 100 (17,4%) за групата на селексипаг и 105 (18,0%) за групата на плацебо (HR 0,97, 99% CI: 0,68, 1,39). 
The total number of deaths of all causes up to study closure was 100 (17.4%) for the selexipag group and 105 (18.0%) for the placebo group (HR 0.97, 99% CI: 0.68, 1.39).
Като се има предвид, че по-голямата част от фармакологичното действие се осъществява от активния метаболит, този ефект не е клинично значим. 
Given that the majority of the pharmacological effect is driven by the active metabolite, this effect is not clinically relevant.
Максималните наблюдавани плазмени концентрации на селексипаг и активния му метаболит след перорално приложение се достигат съответно след 1-3 ч. и 3-4 ч. 
Maximum observed plasma concentrations of selexipag and its active metabolite after oral administration are reached within 1-3 h and 3-4 h, respectively.
Изследвания чрез електрокардиография са показали синусова тахикардия при 11,3 % от пациентите в групата на селексипаг в сравнение с 8,8% в групата на плацебо (вж. точка 5.1). 
Electrocardiogram investigations showed sinus tachycardia in 11.3% of patients in the selexipag group compared to 8.8% in the placebo group (see section 5.1).
Придружаващо писмо до медицинския специалист; 
• Cover letter to the healthcare professional;
На изходно ниво по-голямата част от включените пациенти (80%) са лекувани с установена доза на специфична терапия за БАХ - ERA (15%) или PDE-5 инхибитор (32%), или ERA и PDE-5 инхибитор (33%). 
At baseline, the majority of enrolled patients (80%) were being treated with a stable dose of a specific therapy for PAH, either an ERA (15%) or a PDE-5 inhibitor (32%) or both an ERA and a PDE-5 inhibitor (33%).
Във филмовото покритие: 
In the film coat:
Ако, по каквато и да било причина, спрете да приемате Uptravi за повече от 3 последователни дни (ако пропуснете 3 сутрешни и 3 вечерни дози, или 6 последователни дози, или повече), свържете се веднага с Вашия лекар, тъй като може да се наложи дозата Ви да се коригира за избягване на нежелани реакции. 
If, for any reason, you stop taking Uptravi for more than 3 consecutive days (if you missed 3 morning and 3 evening doses, or 6 doses in a row or more), contact your doctor immediately as your dose may need to be adjusted to avoid side effects.
В проучване при здрави лица селексипаг (400 микрограма два пъти дневно) не променя експозицията на S-варфарин (субстрат на CYP2C9) или R-варфарин (субстрат на CYP3A4) след единична доза от 20 mg варфарин. 
In a study in healthy subjects, selexipag (400 micrograms twice daily) did not alter the exposure to S-warfarin (CYP2C9 substrate) or R-warfarin (CYP3A4 substrate) after a single dose of 20 mg warfarin.
Инхибитори и индуктори на CYP3A4 
Inhibitors and inducers of CYP3A4
Ако нежеланите реакции не могат да се лекуват или не се подобряват постепенно при дозата, която приемате, Вашият лекар може да коригира дозата Ви, като намали броя на бледожълтите таблетки от 200 микрограма, които приемате, с една сутрин и една вечер. 
If the side effects cannot be treated or do not gradually get better on the dose you are taking, your doctor may adjust your dose by reducing the number of 200 microgram light-yellow tablets you take by one in the morning and by one in the evening.
(a) % от пациентите със събитие след 36 месеца = 100 × (1 - оценка по Kaplan-Meier); коефициент на риск, изчислен по модела на Cox за пропорционалност на риска; нестратифицирана едностранна лог-ренк p-стойност (б) % от пациентите със събитие като част от първичната крайна точка до EOT + 7 дни; коефициент на риск, изчислен по метода на Aalen Johansen; 2-странна p-стойност с използване на теста на Gray (в) Включва "Необходимост от белодробна трансплантация или атриална септостомия" (1 пациент на селексипаг и 2 на плацебо) (г) % от пациентите със събитие до ЕОТ + 7 дни или до затваряне на проучването; коефициент на риск, изчислен по модела на Cox за пропорционалност на риска; нестратифицирана едностранна лог-ренк p-стойност 
(a) % of patients with an event at 36 months = 100 × (1 - Kaplan-Meier estimate); hazard ratio estimated using Cox's proportional hazard model; unstratified one-sided log-rank p-value (b) % of patients with an event as part of the primary endpoint up to EOT + 7 days; hazard ratio estimated using Aalen Johansen method; 2-sided p-value using Gray's test (c) Includes ‘Need for lung transplantation or atrial septostomy' (1 patient on selexipag and 2 on placebo) (d) % of patients with an event up to EOT + 7 days or up to study closure; hazard ratio estimated using Cox's proportional hazard model; unstratified one-sided log-rank p-value
След многократно прилагане стационарно състояние на селексипаг и активния му метаболит се достига в рамките на 3 дни. 
After multiple-dose administration, steady state conditions of selexipag and the active metabolite were reached within 3 days.
Селексипаг и активният му метаболит се подлагат на оксидативен метаболизъм главно чрез CYP2C8 и в по-малка степен чрез CYP3A4. 
Selexipag and its active metabolite both undergo oxidative metabolism mainly by CYP2C8 and to a smaller extent by CYP3A4.
Стимулирането на IP рецептора от селексипаг и активния му метаболит води до вазодилататорен, както и до антипролиферативен и антифибротичен ефект. 
Stimulation of the IP receptor by selexipag and the active metabolite leads to vasodilatory as well as anti-proliferative and anti-fibrotic effects.
Тази находка не се наблюдава в проучвания за токсичност при мишки или плъхове. 
The finding did not occur in mouse or rat toxicity studies.
Потенциално фармакокинетично взаимодействие със силни инхибитори на UGT1A3 и UGT2B7 не може да се изключи. 
A potential pharmacokinetic interaction with strong inhibitors of UGT1A3 and UGT2B7 cannot be excluded.
Свързаните с болка случаи са лекувани с аналгетици (например парацетамол). 
Pain-associated events have frequently been treated with analgesics (such as paracetamol).
Както всички лекарства, Uptravi може да предизвика нежелани реакции. 
Like all medicines, Uptravi can cause side effects.
В плацебо-контролираното проучване фаза 3 при пациенти с БАХ употребата на селексипаг в комбинация с ERA и с PDE-5 инхибитор е довело до 30% по-ниска експозиция на активния метаболит. 
In the Phase 3 placebo-controlled trial in patients with PAH, the use of selexipag in combination with both an ERA and a PDE-5 inhibitor resulted in a 30% lower exposure to the active metabolite.
Фармакокинетиката на селексипаг и активния му метаболит, след приложение както на единична доза, така и при многократно прилагане, е била дозопропорционална до единична доза от 800 микрограма и при многократно прилагане до 1 800 микрограма два пъти дневно. 
The pharmacokinetics of selexipag and the active metabolite, both after single- and multiple-dose administration, were dose-proportional up to a single dose of 800 micrograms and multiple doses of up to 1,800 micrograms twice daily.
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция, докато приемат селексипаг. 
Women of childbearing potential should practise effective contraception while taking selexipag.
Максималната доза на Uptravi е 1 600 микрограма сутрин и 1 600 микрограма вечер. 
The maximum dose of Uptravi is 1,600 micrograms in the morning and 1,600 micrograms in the evening.
Болка в крайник Повръщане Зачервяване Артралгия 
Pain in extremity Vomiting Flushing Arthralgia
За пълен списък на нежеланите реакции вижте листовката за допълнителна информация. 
For a full list of side effects see package leaflet for further information.
Селексипаг се хидролизира до активния си метаболит чрез карбоксилестерази (вж. точка 5.2). 
Selexipag is hydrolysed to its active metabolite by carboxylesterases (see section 5.2).
Само двама пациенти с тежко (Child-Pugh клас C) чернодробно увреждане са получавали селексипаг. 
Only two subjects with severe (Child-Pugh class C) hepatic impairment were dosed with selexipag.
Не се налага коригиране на схемата на прилагане при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2). 
No adjustment to the dose regimen is needed in elderly people (see section 5.2).
Първичната крайна точка на проучването е била времето до първо възникване на събитие на заболеваемост или смъртност до края на лечението, дефинирана като съставна крайна точкасмърт (всички причини); или хоспитализация за БАХ; или прогресия на БАХ, водеща до нужда от белодробна трансплантация или балонна атриална септостомия; или започване на парентерална терапия с простаноиди или хронична кислородна терапия; или други събития на прогресия на заболяването (пациенти с ФК II или III по СЗО на изходно ниво), потвърдена от намаляване на разстоянието, изминавано за 6 минути (6MWD), от изходно ниво (≥ 15%) и влошаване на ФК по СЗО или (пациенти с ФК III или IV по СЗО на изходно ниво) потвърдено от намаляване на 6MWD от изходно ниво (≥ 15%) и нужда от допълнителна терапия, специфична за БАХ. 
The primary study endpoint was the time to first occurrence of a morbidity or mortality event up to end of treatment, defined as a composite of death (all causes); or hospitalisation for PAH; or progression of PAH resulting in need for lung transplantation or balloon atrial septostomy; or initiation of parenteral prostanoid therapy or chronic oxygen therapy; or other disease-progression events (patients in WHO FC II or III at baseline) confirmed by a decrease in 6-minute walk distance (6MWD) from baseline (≥ 15%) and worsening of WHO FC or (patients in WHO FC III or IV at baseline) confirmed by a decrease in 6MWD from baseline (≥ 15%) and need for additional
Селексипаг е селективен IP рецепторен агонист, различен от простациклина и неговите аналози. 
Selexipag is a selective IP receptor agonist distinct from prostacyclin and its analogues.
При здрави лица интериндивидуалната вариабилност на експозицията (площта под кривата за интервала на дозиране) в равновесно състояние е съответно 43% и 39% за селексипаг и активния му метаболит. 
In healthy subjects, inter-subject variability in exposure (area under the curve over a dosing interval) at steady state was 43% and 39% for selexipag and the active metabolite, respectively.
В групата на селексипаг е наблюдавано намаление (до −0,3 MU/l от медианата на изходно ниво 2,5 MU/l) на медианата на тиреостимулиращия хормон при повечето визити. 
A reduction (up to −0.3 MU/L from a baseline median of 2.5 MU/L) in median thyroid-stimulating hormone was observed at most visits in the selexipag group.
Манитол (E421), царевично нишесте, ниско заместена хидроксипропил целулоза, хидроксипропил целулоза, магнезиев стеарат 
Mannitol (E421), maize starch, low substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, magnesium stearate.
Ако Вашият лекар Ви инструктира да продължите да повишавате дозата си и преминете към стъпка 5, това може да се направи чрез приемане на една зелена таблетка от 800 микрограма и една бледожълта таблетка от 200 микрограма сутрин и една таблетка от 800 микрограма и една таблетка от 200 микрограма вечер. 
If your doctor instructs you to further increase your dose and move to step 5, this may be done by taking one green 800 microgram tablet and one light-yellow 200 microgram tablet in the morning and one 800 microgram tablet and one 200 microgram tablet in the evening.
Инхибитори на UGT1A3 и UGT2B7 
Inhibitors of UGT1A3 and UGT2B7
Uptravi 200 микрограма 
Uptravi 200 microgram
Безопасността на селексипаг е оценена в дългосрочно, плацебо-контролирано проучване фаза 3 при 1 156 пациенти със симптоматична БАХ. 
The safety of selexipag has been evaluated in a long-term, Phase 3 placebo-controlled study enrolling 1,156 patients with symptomatic PAH.
Важното е да достигнете дозата, която е най-подходяща за лечението Ви. 
What is important is that you reach the dose that is most appropriate to treat you.
При пациенти с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh клас B), началната доза на Uptravi трябва да бъде 200 микрограма веднъж дневно, и тя да се повишава на седмични интервали на стъпки по 200 микрограма, прилагани веднъж дневно, докато възникнат нежелани реакции, отразяващи механизма на действие на селексипаг, които не могат да бъдат понасяни или овладени медикаментозно. 
For patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B), the starting dose of Uptravi should be 200 micrograms once daily, and increased at weekly intervals by increments of 200 micrograms given once daily until adverse reactions, reflecting the mode of action of selexipag, that cannot be tolerated or medically managed are experienced.
Експозицията на активния метаболит в равновесно състояние при тези пациенти при схема на прилагане веднъж дневно се предвижда да е подобна на тази при здрави лица при схема на прилагане два пъти дневно. 
The exposure to the active metabolite at steady state in these patients during a once-daily regimen is predicted to be similar to that in healthy subjects during a twice-daily regimen.
В едно двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване фаза 2 са оценени хемодинамичните променливи след 17 седмици лечение при пациенти с БАХ ФК II-III по СЗО, които едновременно получават ERA и/или PDE-5 инхибитори. 
A Phase 2 double-blind, placebo-controlled clinical study assessed haemodynamic variables after 17 weeks of treatment in patients with PAH WHO FC II-III and concomitantly receiving ERAs and/or PDE-5 inhibitors.
Хоспитализация за БАХ е наблюдавана при 86 (15,0%) пациенти на селексипаг и 123 (21,1%) пациенти на плацебо. 
Hospitalisation for PAH was observed in 86 (15.0%) patients on selexipag and 123 (21.1%) patients on placebo.
HR (99% CI) 
HR (99% CI) p-value
Не се налага промяна на началната доза при пациенти с тежко бъбречно увреждане (изчислена скорост на гломерулна филтрация [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2); при тези пациенти титрирането на дозата трябва да става с повишено внимание (вж. точка 4.4). 
No change in starting dose is required in patients with severe renal impairment (estimated glomerular filtration rate [eGFR] < 30 mL/min/1.73 m2); dose titration should be done with caution in these patients (see section 4.4).
Ако Вашият лекар или медицинска сестра Ви кажат да намалите до по-ниска доза, трябва да приемете с една таблетка от 200 микрограма по-малко сутрин и с една по-малко вечер. 
If your doctor or nurse tells you to step down to a lower dose, you should take one less 200 microgram tablet in the morning and one less in the evening.
С времето Вашият лекар може да коригира поддържащата Ви доза според необходимостта. 
Over time, your doctor may adjust your maintenance dose as needed.
Експозицията на селексипаг и активния му метаболит при тези двама пациенти е била подобна на тази при пациенти с умерено (Child-Pugh клас B) чернодробно увреждане. 
Exposure to selexipag and its active metabolite in these two subjects was similar to that in subjects with moderate (Child-Pugh class B) hepatic impairment.
При задълбочено проучване по отношение на QT интервала при здрави лица, многократно прилагани дози от 800 и 1 600 микрограма селексипаг два пъти дневно не са показали ефект върху сърдечната реполяризация (QTc интервала) или провеждане (PR и QRS интервала) и са имали лек ускоряващ ефект върху сърдечната честота (плацебо-коригираното, адаптирано за изходно ниво повишение на сърдечната честота е достигнало 6-7 удара в минута 1,5 до 3 часа след приемане на доза от 800 микрограма селексипаг и 9-10 удара в минута в същите времеви точки след 1 600 микрограма селексипаг). 
In a thorough QT study in healthy subjects, repeated doses of 800 and 1,600 micrograms of selexipag twice daily did not show an effect on cardiac repolarisation (QTc interval) or conduction (PR and QRS intervals) and had a mild accelerating effect on heart rate (the placebo-corrected, baseline-adjusted increase in heart rate reached 6-7 bpm at 1.5 to 3 h after dosing with 800 micrograms selexipag and 9-10 bpm at the same timepoints after 1,600 micrograms selexipag).
Схемата по-долу показва броя на таблетките, които да приемате всяка сутрин и всяка вечер за първите 4 стъпки. 
The diagram below shows the number of tablets to take every morning and every evening for the first 4 steps.
При пациенти с тежко бъбречно увреждане (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), титрирането на дозата трябва да става с повишено внимание. 
In patients with severe renal impairment (eGFR < 30 mL/min/1.73 m2), caution should be exercised during dose titration.
В плацебо-контролираното проучване фаза 3 при пациенти с БАХ не е открит повишен риск от кървене при селексипаг в сравнение с плацебо, включително когато селексипаг е прилаган с антикоагуланти (например хепарин, антикоагуланти от кумаринов тип) или инхибитори на тромбоцитната агрегация. 
In the Phase 3 placebo-controlled study in patients with PAH, no increased risk of bleeding was detected with selexipag compared to placebo, including when selexipag was administered with anticoagulants (such as heparin, coumarin-type anticoagulants) or inhibitors of platelet aggregation.
Ефикасността е била доказана в популация с БАХ, включително идиопатична и наследствена БАХ, БАХ, свързана със заболявания на съединителната тъкан, и БАХ, свързана с коригирано, неусложнено, вродено сърдечно заболяване (вж. точка 5.1). 
Efficacy has been shown in a PAH population including idiopathic and heritable PAH, PAH associated with connective tissue disorders, and PAH associated with corrected simple congenital heart disease (see section 5.1).
Преди употреба прочетете листовката и наръчника за титриране. 
Read the package leaflet and titration guide before use.
Повече пациенти са съобщили за нежелани събития след приложение на гладно, отколкото след хранене. 
More subjects reported adverse events after administration in the fasted than in the fed state.
Индивидуализирано титриране на дозата 
Individualised dose titration
Първата опаковка таблетки, която ще получите, ще съдържа бледожълтите таблетки от 200 микрограма. 
The first pack of tablets you receive will contain the light-yellow 200 microgram tablets.
Селексипаг не е тератогенен при плъхове и зайци (съответно 13 и 43 пъти по-високи граници на експозиция над терапевтичната експозиция за селексипаг и активния метаболит, въз основа на общата експозиция). 
Selexipag was not teratogenic in rats and rabbits (exposure margins above therapeutic exposure of 13-fold for selexipag and 43-fold for the active metabolite, based on total exposure).
Събитие на заболеваемостсмъртност a 
Morbiditymortality event a
Фармакологични ефекти, свързани с титрирането и поддържащото лечение Нежелани реакции, свързани с механизма на действие на селексипаг, са наблюдавани често, особено по време на фазата на индивидуализирано титриране на дозата, и са представени в табличен вид по-долу: 
Adverse reactions associated with the mode of action of selexipag have been observed frequently, in particular during the phase of individualised dose titration, and are tabulated below:
В ядрото на таблетката: 
In the tablet core:
При прием на Uptravi е наблюдаван хипертиреоидизъм. 
Hyperthyroidism has been observed with Uptravi.
С времето Вашият лекар или медицинска сестра може да коригира поддържащата Ви доза, ако е необходимо. 
Over time, your doctor or nurse may adjust your maintenance dose as needed.
Когато се прилага заедно с умерени инхибитори на CYP2C8 (напр. клопидогрел, деферазирокс и терифлуномид), намалете прилагането на Uptravi до веднъж дневно. 
When co-administered with moderate CYP2C8 inhibitors (e.g., clopidogrel, deferasirox and teriflunomide), reduce the dosing of Uptravi to once daily.
На страниците на дневника отбележете, че сте приели по една таблетка от 800 микрограма всеки ден сутрин и вечер с предписания Ви брой таблетки от 200 микрограма. 
On the diary pages, check off that you have taken one 800 microgram tablet every day in the morning and in the evening with your prescribed number of 200 microgram tablets.
Картонени кутии с 10 или 60 филмирани таблетки и 60 или 140 филмирани таблетки (опаковки за титриране). 
Cartons of 10 or 60 film-coated tablets, and 60 or 140 film-coated tablets (titration packs).
При пациенти с леко (Child-Pugh клас A) или умерено (Child-Pugh клас B) чернодробно увреждане, експозицията на селексипаг е съответно 2- и 4-кратно по-висока в сравнение с тази при здрави лица. 
In subjects with mild (Child-Pugh class A) or moderate (Child-Pugh class B) hepatic impairment, exposure to selexipag was 2- and 4-fold higher, respectively, when compared to healthy subjects.
Има ограничен клиничен опит при пациенти на възраст над 75 години, по тази причина Uptravi трябва да се използва с повишено внимание в тази популация (вж. точка 4.4). 
There is limited clinical experience in patients over the age of 75 years, therefore Uptravi should be used with caution in this population (see section 4.4).
Обобщение на събитията 
Table 1 Summary of outcome events
Липсва клиничен опит със селексипаг при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C), поради това Uptravi не трябва да се прилага при тези пациенти. 
There is no clinical experience with selexipag in patients with severe liver impairment (Child-Pugh class C), therefore Uptravi should not be administered in these patients.