natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Официалната клинична точка на прекъсване (break-point) за чувствителността на флорфеникол е ≤ 2 µg/ml. 
The official clinical break point for florfenicol sensitivity is ≤2 µg/ml.
Трябва да се отбележи, че от началото на тази процедура по сезиране разрешения за употреба за Nuflor Swine Once 450 mg/ml инжекционен разтвор са издадени в Австрия, България, Франция, Германия и Румъния. 
It should be noted that since the commencement of this referral procedure, marketing authorisations for Nuflor Swine Once 450 mg/ml solution for injection have been granted in Austria, Bulgaria, France, Germany and Romania.
По отношение на ефикасността обаче, ролята на ефекта след приложение на антибиотик е спорна и не могат да се направят категорични заключения относно продължителността на ефекта. 
However, the role of post-antibiotic effect in terms of efficacy is disputable and no firm conclusions with regard to effect duration can be drawn.
CVMP отбелязва, че референтният продукт (Енрофлоксацин 5% инжекционен разтвор) е продукт, разрешен за употреба съгласно съответното европейско законодателство, и използваната в полевото проучване схема на дозиране е в съответствие с данните върху етикета в страните, в които се извършват полевите проучвания. 
The CVMP noted that the reference product (Enrofloxacin 5% solution for injection) is an authorised product according to the relevant European legislation, and the dosage regimen used in the field study was in accordance with the label claim in the countries of the field studies.
Европейската комисия изпраща писмо до CVMP с искане за преразглеждане на становището, прието на 13 юни 2012 г. 
On 3 October 2012 the European Commission sent a letter to the CVMP requesting a reconsideration of the opinion adopted on 13 June 2012.
При полевите проучвания някои изолати показват MIC от 1 µg/ml. 
In the field studies some isolates show a MIC of 1 µg/ml.
Независимо от това, основната загриженост на Комитета е високата променливост на процентите на неуспех в клиничното полево проучване на Ден 11 след лечението (първична крайна точка). 
Nevertheless, the major concern of the Committee is the high variability of the failure rates in the clinical field study on Day 11 after treatment (primary endpoint).
Изразяват се опасения относно високия процент на неуспех, наблюдаван в основното полево проучване, както и избора и дозата на продукта, използван в това полево проучване за положителен контрол. 
Concerns have been raised about the high failure rate observed in the pivotal field study and the choice and dose of the positive control product used in that field study.
Фармакокинетичните данни показват, че елиминирането на активната съставка е независимо от формата и дозата дотолкова, доколкото абсорбционната фаза е завършена. 
Pharmacokinetic data suggest that the elimination of the active ingredient is independent of the formulation and the dosage as long as the absorption phase is completed.
Потенциални сериозни рискове са идентифицирани по време на децентрализираната процедура от Дания по отношение на високия процент на неуспех, наблюдаван в основното полево клинично изпитване и вероятността от развитие на антимикробна резистентност към флорфеникол. 
Potential serious risks were identified during the decentralised procedure by Denmark regarding the high failure rate observed in the pivotal clinical field trial and potential for development of antimicrobial resistance to florfenicol.
Причините за тези наблюдения не са известни и не могат да се определят от това проучване, нито на базата на други данни, представени по време на настоящата процедура по сезиране. 
The reasons for these observations are not known and cannot be determined from this study, nor on basis of other data presented during this referral procedure.
pleuropneumoniae в алвеоларните макрофаги може да бъде възможно обяснение за тези резултатите, но не е потвърдено от клиничните данни. 
The persistence of A. pleuropneumoniae in alveolar macrophages might be one possible explanation for these results, but is not verified by clinical data.
Не е налице информация за разпределение на флорфеникол до тези места при свинете, но ограничени експерименти при други видове показват, че концентрацията може да бъде приблизително еднаква с концентрацията в плазмата. 
No information is available about the florfenicol distribution to these sites in pigs but limited experiments in other species indicate that the concentration may be approximately similar to the concentration in plasma.
Постоянният комитет отбелязва, че CVMP препоръчва издаване на разрешение за употреба на продукта при спазване на условие за искане на допълнителни клинични данни за ефикасността на ветеринарномедицинския продукт. 
The Standing Committee noted that the CVMP recommended the granting of the marketing authorisation of the product subject to a condition requesting further clinical data on the efficacy of the veterinary medicinal product.
Научни заключения и основания за отказ за издаване на разрешения за употреба 
Scientific conclusions and grounds for refusal of the granting of the marketing authorisations
Комитетът разглежда избрания продукт за положителен контрол и неговата схема на приложение, както и дали е уместно сравнение между време-зависимо антимикробно лекарствено средство (флорфеникол) и концентрация-зависимо антимикробно лекарствено средство (енрофлоксацин). 
The choice of the selected positive control product and its dosing regimen were considered by the Committee, as well as whether it is appropriate to compare a time-dependent antimicrobial (florfenicol) and a concentration-dependent antimicrobial (enrofloxacin).
Теоретично, способността на един антибиотик да индуцира ефект след приложение на антибиотик е приемливо свойство, тъй като антибиотичните концентрации могат да паднат под MIC за бактерията и въпреки това да запазват своята ефикасност по отношение на способността им да потискат бактериалното развитие. 
Theoretically, the ability of an antibiotic to induce a post-antibiotic effect is an attractive property since antibiotic concentrations could fall below the MIC for the bacterium and yet retain their effectiveness in their ability to suppress bacterial growth.
Фармакокинетични/фармакодинамични модели, използващи необработени, предоставени от заявителя данни, могат да дадат друго обяснение за различните проценти на неуспешно лечение в клиничното полево проучване. 
Pharmacokinetic/pharmacodynamic models using the raw data provided by the applicant could give another explanation for the different treatment failure rates in the clinical field study.
След като разгледа всички данни, представени в писмена форма и като устни разяснения, CVMP заключи, че наблюдаваните високи и променливи проценти на клиничен неуспех в клиничното полево проучване на Ден 11 след лечението се считат за неприемливи. 
Having considered all the data submitted in writing and in the oral explanations the CVMP concluded that the observed high and variable clinical failure rates in the clinical field study on Day 11 posttreatment are considered unacceptable.
Важно е да се потвърди етиологията на заболяването чрез вземане на проби от достатъчен брой животни от всяко място на изпитване преди лечение, за предпочитане чрез транс-трахеален лаваж, и да се представят данни за чувствителността както на Nuflor Swine Once, така и на контролния продукт. 
It is important to confirm the aetiology of the disease by sampling a sufficient number of study animals at each study site prior to treatment, preferably by trans-tracheal lavage, and present susceptibility data of both Nuflor Swine Once and the control product.
Това е „хибридно заявление“ съгласно член 13, параграф 3 от Директива 2001/82/ЕО, както е изменена, отнасящо се до референтния продукт Nuflor Swine 300 mg/ml инжекционен разтвор (FR/V/0118/001). 
This is a ‘hybrid application' according to Article 13(3) Directive 2001/82/EC, as amended, referring to the reference product, Nuflor Swine 300 mg/ml solution for injection (FR/V/0118/001).
По тази причина CVMP счита, че Nuflor Swine Once не може да отговори на принципите на разумната употреба на антимикробните средства и заключава, че съотношението полза/риск е отрицателно. 
The CVMP therefore considers that Nuflor Swine Once cannot fulfil the principles of responsible use of antimicrobials and concludes that the benefit-risk balance is negative.
Въз основа на наличните фармакокинетични данни при свинете и ограничените експерименти при други видове е разумно да се предвиди, че концентрациите на флорфеникол могат да бъдат равни на нивото в плазмата. 
Based on the available pharmacokinetic data in swine and limited experiments in other species it is reasonable to predict that florfenicol concentrations may be equal at the level as in plasma.
За сравнение относно не по-лош дизайн трябва да се използва продукт за положителен контрол. 
A positive control product should be used for comparison in a non-inferiority design.
На 13 юни 2012 г. CVMP приема становище по отношение на това сезиране. 
On 13 June 2012 the CVMP adopted an opinion regarding this referral.
Флорфеникол е бактериостатик и дамонстрира време-зависима активност. 
Florfenicol is bacteriostatic and exerts time-dependent activity.
Добре известно е, че доза от 2,5 mg/kg енрофлоксацин не отговаря на текущите познания за оптималното дозиране за флуорохинолон, което изисква високи дози от 5 mg/kg за период от 3-5 дни. 
It is well known that a dose of enrofloxacin of 2.5 mg/kg does not follow the current knowledge of the optimal dosing for a fluoroquinolone, which requires high doses of 5 mg/kg for a treatment period of 3-5 days.
За контрол е използван енрофлоксацин 5% инжекционен разтвор. 
Enrofloxacin 5% solution for injection was used for control.
Също така принципът на прилагане на еднократна доза е поставен под въпрос по отношение на постоянната концентрация над минималната инхибираща концентрация (MIC) и повишената вероятност от развитие на антимикробна резистентност. 
Also, the principle of singledose administration had been questioned in terms of the sustained concentration above the Minimum Inhibitory Concentration (MIC) and the increased potential for development of antimicrobial resistance.
За референтния продукт средните кумулативни проценти на неуспех са 13,5% и 27,3%, съответно на Ден 5 и Ден 11. 
For the reference product mean cumulative failure rates were 13.5% and 27.3% on Day 5 and Day 11, respectively.
Клиничната ефикасност е оценена на базата на средните кумулативни проценти на неуспех на Ден 5 и Ден 11 след лечението. 
Clinical efficacy was assessed based on mean cumulative failure rates on Day 5 and Day 11 post-treatment.
Великобритания Intervet International B.V. Wim de Körverstraat 35 
Belgium Intervet International B.V. Wim de Körverstraat 35
Притежателят на разрешение за употреба трябва да представи съвместимо с ДКП клинично полево проучване. 
The marketing authorisation holder should provide a GCP-compliant clinical field study.
Независимо от това, при предложената дозировка Nuflor Swine Once 450 mg/ml инжекционен разтвор не може да отговори на принципите на разумната употреба на антимикробните средства, както е посочено в стратегията на CVMP за антимикробните средства 2011-2015, поради опасения за липса на ефикасност. 
Notwithstanding, Nuflor Swine Once 450 mg/ml solution for injection at the proposed posology cannot fulfil the principles of responsible use of antimicrobials as stated in the CVMP strategy on antimicrobials 2011-2015 due to concerns for lack of efficacy.
Причините за наблюдаваната голяма вариация на процентите на неуспех в клиничното полево проучване не са известни и не могат да се определят от това проучване, нито на базата на други данни, представени по време на настоящата процедура по сезиране. 
The reasons for the observed large variation of failure rates in the clinical field study are not known and cannot be determined from this study, nor on basis of other data presented during this referral procedure.
Комитетът разглежда въпроса дали е налице значителен „постантибиотичен ефект“, както и вътреклетъчни ефекти, които могат да оправдаят този дългодействащ препарат, тъй като плазмените концентрации не могат да бъдат поддържани над MIC за периода на лечение. 
The Committee considered whether there is an appreciable “post-antibiotic effect”, as well as intracellular effects, that can justify this long acting preparation, since plasma concentrations may not be maintained above MIC for the treatment period.
Списък на страните членки на Европейския съюз в които ветеринарномедицинския продукт е регистриран, фармацевтична форма, състав, видове животни за които е предназначен, начин на приложение, притежател на лиценза за употреба 
List of the names, pharmaceutical form, strength of the veterinary medicinal product, animal species, route of administration, applicant in the Member States
Средният кумулативен процент на неуспех за Nuflor Swine Once 450 mg/ml инжекционен разтвор в това полево проучване е 8,9% на Ден 5 и 20,7%на Ден 11. 
The mean cumulative failure rate for Nuflor Swine Once 450 mg/ml solution for injection in this field study was 8.9% on Day 5 and 20.7% on Day 11.
Комитетът разглежда въпроса дали предложената еднократна интрамускулна доза от 30 mg/kg телесно тегло може да доведе до дълъг субтерапевтичен период (например под MIC) и по този начин - до развитието на резистентност към флорфеникол. 
The Committee considered whether the proposed dose of 30 mg/kg bw intramuscularly once may lead to a long sub-therapeutic period (e.g. below the MIC) and thus to development of florfenicol resistance.
Процентът на неуспех за Nuflor Swine Once варира от 0 до 56% на Ден 11 и е подобен на този на използваното за сравнение лекарство енрофлоксацин от 0 до 42%. 
The failure rate for Nuflor Swine Once varied from 0 to 56% at Day 11 and was similar to the comparator enrofloxacin with 0 to 42%.
Издаден Лиценз за употреба 
Marketing authorisation granted
Не са налични обаче фармакокинетични данни за крайните фази, което би позволило ясно сравнение между Nuflor Swine Once 450 mg/ml инжекционен разтвор и конвенционалните форми по отношение на продължителността на субтерапевтичните концентрации. 
However, no pharmacokinetic data of the terminal phases are available which could allow for a robust comparison between Nuflor Swine Once 450 mg/ml solution for injection and conventional formulations in regard to duration of sub-therapeutic concentrations.
Заявителят представя многоцентрово рандомизирано контролирано полево проучване, включващо общо седем центъра на проучването в Испания, Германия и Франция, за да се потвърди ефикасността и полевата безопасност на Nuflor Swine Once 450 mg/ml инжекционен разтвор в лечението на респираторни заболявания при свинете, свързани с A. 
The applicant submitted a multicentre randomised controlled field study including a total of seven study sites in Spain, Germany and France to confirm the efficacy and field safety of Nuflor Swine Once 450 mg/ml solution for injection in the treatment of swine respiratory disease associated with A. pleuropneumoniae, P. multocida and H. parasuis.
pleuropneumoniae е единственият организъм, който се поема от алвеоларните макрофаги и се съхранява вътреклетъчно във везикулите и вероятно води до повторно заразяване, когато макрофагите умрат. 
A. pleuropneumoniae is the only organism out of the three target pathogens which is taken up by alveolar macrophages and stored intracellularly in vesicles and possibly gives rise to a re-infection when the macrophages die.
Предложената доза е 30 mg флорфеникол/kg телесно тегло, която се прилага интрамускулно като еднократна инжекция. 
The proposed dose is 30 mg florfenicol/kg bodyweight given by intramuscular administration as a single injection.
наблюдаваните високи и променливи проценти на клиничен неуспех в клиничното полево проучване на Ден 11 след лечението се считат за неприемливи; 
• the observed high and variable clinical failure rates in the clinical field study on Day 11 posttreatment are considered unacceptable;
Nuflor Swine Once 450 mg/ml инжекционен разтвор се различава от референтния ветеринарномедицински продукт по по-висока концентрация на активната субстанция, еднократното приложение, промяната в терапевтичното показание, но също така и по различния ко-солвент. 
Nuflor Swine Once 450 mg/ml solution for injection differs from the reference veterinary medicinal product by a higher concentration of active substance, single administration, a change in therapeutic indication but also by a different co-solvent.
Сезирането по член 33, параграф 4 от Директива 2001/82/ЕО е започнато поради опасения, че заявителят не е доказал по удовлетворителен начин клиничната ефикасност на Nuflor Swine Once 450 mg/ml инжекционен разтвор като еднократна интрамускулна доза от 30 mg/kg телесно тегло при лечението на респираторни заболявания при свинете. 
This referral under Article 33(4) of Directive 2001/82/EC was made due to concerns that the applicant had not satisfactorily demonstrated the clinical efficacy of Nuflor Swine Once 450 mg/ml solution for injection at a single intramuscular dose of 30 mg/kg bw in the treatment of swine respiratory disease.
Тези въпроси остават нерешени и затова е започнато сезиране по член 33, параграф 1 от Директива 2001/82/ЕО на Координационната група за процедурата по взаимно признаване и за децентрализираната процедура - ветеринарни продукти (CMD(v)). 
These issues remained unsolved and therefore a referral under Article 33(1) of Directive 2001/82/EC to the CMD(v) was started.
Еднократната интрамускулна доза Nuflor Swine Once от 30 mg/kg телесно тегло води до плазмена концентрация на флорфеникол над 0,5 µg/ml за около 72 часа. 
Nuflor Swine Once at a single dose of 30 mg/kg bw IM leads to plasma concentration of florfenicol above 0.5 µg/ml for about 72 hours.
Този продукт е предназначен за употреба при свине за лечение на респираторни инфекции, причинени от щамове на Actinobacillus pleuropneumoniae, Haemophilus parasuis и Pasteurella multocida, чувствителни към флорфеникол. 
This product is intended for use in pigs for the treatment of respiratory infections caused by strains of Actinobacillus pleuropneumoniae, Haemophilus parasuis and Pasteurella multocida susceptible to florfenicol.
Постоянният комитет отбелязва, че са налице сериозни неясноти в становището на CVMP за Nuflor Swine Once 450 mg/ml инжекционен разтвор във връзка с оценката на съотношението полза/риск, по-специално по отношение на ефикасността на продукта и подходящото дозиране. 
The Standing Committee noted that there are serious uncertainties in CVMP's opinion on Nuflor Swine Once 450 mg/kg solution for injection in relation to the benefit-risk assessment, in particular regarding the efficacy of the product and the appropriate dosing.
Комитетът разглежда въпроса дали плазмените концентрации на Nuflor Swine Once 450 mg/ml инжекционен разтвор, когато се коригират за свързване с плазмените протеини, адекватно корелират с белодробните концентрации (напр. целево място) и дали това обяснява високия процент на неуспех. 
The Committee considered whether the plasma concentrations of Nuflor Swine Once 450 mg/ml solution for injection, when corrected for plasma protein binding, adequately correlate to pulmonary concentrations (e.g. target site) and whether this explains the high failure rate.
Местата на инфекция за въпросните патогени включват течността на покривния бронхиален епител, бронхиалния епител и алвеоларните макрофаги. 
Infection sites for the pathogens in question include bronchial epithelia lining fluid, bronchial epithelium and alveolar macrophages.
Лечение на остра респираторна инфекция при свине с Nufor Swine Once с еднократна интрамускулна доза от 30 mg/kg телесно тегло, разкрива високи проценти на неуспех на Ден 11 след лечението. 
Treatment of acute respiratory tract infection in pigs with Nufor Swine Once at a single intramuscular dose of 30 mg/kg bw revealed high failure rates at Day 11 after treatment.
По този начин трудно може да се определи влиянието върху развитието на резистентност към флорфеникол, когато се използва в предложената еднократна интрамускулна доза от 30 mg/kg телесно тегло в сравнение с разрешените схеми на дозиране. 
Thus, the impact on development of florfenicol resistance when used in the proposed dose of 30 mg/kg bw IM once compared to authorised dosing regimens can hardly be estimated.
Разглеждайки MIC данните от последните изолати, получени от свине, страдащи от респираторни заболявания през последните 5 години флорфеникол показва приемливи MIC с MIC диапазон от 0,06 - 1 µg/ml за всеки от P. multocida и A. 
Considering the MIC data from most recent isolates, obtained from pigs suffering from respiratory disease in the last 5 years florfenicol exhibited consistent MICs with MIC ranges of 0.06-1 µg/ml for each of P. multocida and A. pleuropneumoniae, and 0.125-0.5 µg/ml for H. parasuis.
Nuflor Swine Once 450 mg/ml инжекционен разтвор съдържа флорфеникол (florfenicol) като активна субстанция. 
Nuflor Swine Once 450 mg/ml solution for injection contains florfenicol as active ingredient.
Въз основа на наличните данни в този случай не е възможно да се направи заключението дали рискът за степента на развитие на резистентност ще бъде в зависимост от дозата. 
Whether the risk for the rate of resistance development would be dependent on the dose in this case is not possible to conclude on based on available data.
Следователно CVMP заключава, че цялостното съотношение полза/риск е отрицателно и препоръчва отказ за издаване на разрешение за употреба за Nuflor Swine Once 450 mg/ml инжекционен разтвор и временно спиране на съществуващите разрешения за употреба (вж. Приложение I). 
Therefore, the CVMP concluded that the overall benefit-risk balance is negative and recommends the refusal of the granting of the marketing authorisation for Nuflor Swine Once 450 mg/ml solution for injection and the suspension of the existing marketing authorisations (see Annex I).
Въз основа на тези резултати Nuflor Swine Once 450 mg/ml инжекционен разтвор като еднократна интрамускулна доза от 30 mg/kg телесно тегло се оказва не по-лош от енрофлоксацин 5% инжекционен разтвор за положителен контрол. 
Based on these results, Nuflor Swine Once 450 mg/ml solution for injection at a single intramuscular dose of 30 mg/kg bodyweight proved to be non-inferior to the positive control enrofloxacin 5% solution for injection.
Сам по себе си Nuflor Swine Once не е класически препарат с дълготрайно действие и еднократна доза от 30 mg/ml не се счита за достатъчна за лечение на респираторни инфекции, където някои патогени имат MIC от 1 µg/ml. 
Nuflor Swine Once per se is not a classic long acting preparation and a single dose of 30 mg/ml is considered not sufficient to treat respiratory tract infections where some pathogens have a MIC of 1 µg/ml.
За да отговори на повдигнатите от сезирането опасения, заявителят представя всички налични данни за ефикасност за Nuflor Swine Once 450 mg/ml инжекционен разтвор. 
In order to address the concerns raised by the referral, the applicant presented all available efficacy data for Nuflor Swine Once 450 mg/ml solution for injection.
Nuflor Swine Once е показан за лечение на респираторни заболявания при свинете, свързани с Actinobacillus pleuropneumoniae, Haemophilus parasuis и Pasteurella multocida, чувствителни към еднократна интрамускулна доза от 30 mg/kg телесно тегло. 
Nuflor Swine Once is indicated for the treatment of swine respiratory disease associated with susceptible Actinobacillus pleuropneumoniae, Haemophilus parasuis and Pasteurella multocida at a single intramuscular dose of 30 mg/kg bodyweight.
pleuropneumoniae и P. multocida варира от 0,25 до 1 µg/ml с MIC90 от 0,5 µg/ml. 
Several studies reveal that the MIC value for A. pleuropneumoniae and P. multocida vary from 0.25 to 1 µg/ml with MIC90 of 0.5 µg/ml.
Според етикета дозата на енрофлоксацин е 2,5 mg/kg IM в продължение на 3 дни. 
The dose of enrofloxacin was 2.5 mg/kg IM for 3 days according to the label.