natgillin/translations-raw huggingface dataset:
При едновременно приложение на силденафил (50 mg) и толбутамид (250 mg) или варфарин (40 mg), които се метаболизират от CYP2C9, не са отчетени значими взаимодействия. 
No significant interactions were shown when sildenafil (50 mg) was co-administered with tolbutamide (250 mg) or warfarin (40 mg), both of which are metabolised by CYP2C9.
Не трябва да се прилагат по-високи от препоръчваните дози при педиатрични пациенти с БАХ (вж. точки 4.2 и 4.4). 
Higher than recommended doses should not be used in paediatric patients with PAH (see sections 4.2 and 4.4).
Микрокристална целулоза Безводен калциев хидрогенфосфат Кроскармелоза натрий Хипромелоза (5 ср) (Е464) Магнезиев стеарат 
Microcrystalline cellulose Anhydrous calcium hydrogen phosphate Croscarmellose sodium Hypromellose (5 cp) (E464) Magnesium stearate
Ниска доза (n=24) Средна доза (n=26) Висока доза (n=27) Групи с комбинирана доза (n=77) 
Low dose (n=24)
Едновременното приложение на перорални контрацептивни средства (етинилестрадиол 30 μg и левоноргестрел 150 μg) не са променили фармакокинетиката на силденафил. 
Co-administration of oral contraceptives (ethinyloestradiol 30 µg and levonorgestrel 150 µg) did not affect the pharmacokinetics of sildenafil.
При всички пациенти, приемали силденафил, независимо от дозата е постигнато статистически значимо понижение на средното белодробно артериално налягане (сБАН) и белодробното съдово съпротивление (БСС) спрямо плацебо. 
Patients on all sildenafil doses achieved a statistically significant reduction in mean pulmonary arterial pressure (mPAP) and pulmonary vascular resistance (PVR) compared to those on placebo.
Данни за дългосрочна преживяемост в нелекуваната популация Пациентите, участвали в основното проучване, са били подходящи за включване в дългосрочно открито продължение на проучването. 
Long-term Survival Data in the background epoprostenol study Patients enrolled into the epoprostenol add-on therapy study were eligible to enter a long term open label extension study.
Болка в крайниците 
Very common pain in extremity
Активната съставка е силденафил. 
What Granpidam contains - The active substance is sildenafil.
Съотношението полза-риск от силденафил не е установено при пациенти с функционален клас І по класификацията на СЗО на белодробната артериална хипертония. 
The benefit-risk balance of sildenafil has not been established in patients assessed to be at WHO functional class I pulmonary arterial hypertension.
Преживяемостта при пациентите с функционален клас ІІ по СЗО, на изходно ниво, на 1-та, 2-та и 3-та година е била съотвенто 99%, 91% и 84%, а при пациентите с функционален клас ІІІ по СЗО, на изходно ниво, на 1-та, 2-та и 3-та година е била съответно 94%, 90% и 81%. 
3 years was 99%, 91%, and 84% respectively, and for patients of WHO functional class III at baseline was 94%, 90%, and 81%, respectively.
Клирънсът на силденафил се осъществява предимно чрез чернодробните микрозомни изоензими CYP3A4 (главен път) и CYP2C9 (второстепенен път). 
Sildenafil metabolism is principally mediated by the cytochrome P450 (CYP) isoforms 3A4 (major route) and 2C9 (minor route).
Разлики в големината на ИР6МР са наблюдавани между пациентите с първична БАХ и тези с БАХ, свързана със системни заболявания на съединителната тъкан. 
Differences in 6MWD were observed between patients with primary PAH and PAH associated with connective tissue disease.
Не е било разрешено добавяне на простациклин, аналози на простациклин и ендотелин- рецепторни антагонисти нито добавка на аргинин. 
The use of prostacyclin, prostacyclin analogues and endothelin receptor antagonists was not permitted as add-on therapy, and neither was arginine supplementation.
При пациенти с белодробна артериална хипертония плазмените концентрации на N-дезметил-метаболита са приблизително 72% от тези на силденафил след прием на 20 mg три пъти дневно (което означава, че приносът му към фармакологичното действие на силденафил е 36%). 
The N-desmethyl metabolite is further metabolised, with a terminal half-life of approximately 4 h. In patients with pulmonary arterial hypertension, plasma concentrations of N-desmethyl metabolite are approximately 72% those of sildenafil after 20 mg three times a day dosing (translating into a 36% contribution to sildenafil's pharmacological effects).
Коригираното спрямо плацебо увеличаване на големината на ИР6МР е 45 метра (р < 0,0001), 46 метра (р < 0,0001) и 50 метра (р < 0,0001) съответно за силденафил 20 mg, 40 mg и 80 mg три пъти дневно. 
Placebo corrected increases in 6MWD were 45 metres (p <0.0001), 46 metres (p <0.0001) and 50 metres (p <0.0001) for sildenafil 20 mg, 40 mg and 80 mg TID respectively.
ДИ: 2% до 32%) и съответно 27% (95% ДИ: 14% до 39%) в сравнение с плацебо, докато групата с ниска доза не е показала значима разлика в сравнение с плацебо (разлика 2%). 
The sildenafil medium and high dose groups both showed PVRI reductions compared to placebo, of 18% (95% CI: 2% to 32%) and 27% (95% CI: 14% to 39%), respectively; whilst the low dose group showed no significant difference from placebo (difference of 2%).
Едновременното приложение на HIV-протеазния инхибитор ритонавир, който е много мощен инхибитор на Р450 в стационарно състояние (500 mg два пъти дневно) и силденафил (единична доза от 100 mg) води до 300% (4-кратно) увеличение на Cmax на силденафил и 1 000% (11кратно) увеличение на плазмената AUC на силденафил. 
Co-administration of the HIV protease inhibitor ritonavir, which is a highly potent P450 inhibitor, at steady state (500 mg twice daily) with sildenafil (100 mg single dose) resulted in a 300% (4-fold) increase in sildenafil Cmax and a 1,000% (11-fold) increase in sildenafil plasma AUC.
Първичната крайна точка за ефикасност е промяната от изходното ниво до седмица 16 на големината на изминатото разстояние при 6-минутна разходка. 
The primary efficacy endpoint was the change from baseline at week 16 in 6-minute walk distance.
Нарушения на кръвосъсирването 
Bleeding disorders
Granpidam 20 mg филмирани таблетки Силденафил (Sildenafil) 
Granpidam 20 mg film-coated tablets sildenafil
Рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване е проведено при 103 клинично стабилни учястници с БАХ (функционален клас ІІ и ІІІ по СЗО), които са провеждали лечение с босентан за минимум три месеца. 
Efficacy and safety in adult patients with PAH (when used in combination with bosentan) A randomized, double-blind, placebo controlled study was conducted in 103 clinically stable subjects with PAH (WHO FC II and III) who were on bosentan therapy for a minimum of three months.
ФДЕ5 инхибитори, включително комбинираното използване на силденафил за еректилна дисфункция, не са проучени при пациенти с БАХ и приложението на такива комбинации не се препоръчва (вж. точка 4.5). 
The safety and efficacy of sildenafil when co-administered with other PDE5 inhibitor products, including the combined use of sildenafil for erectile dysfunction, has not been studied in PAH patients and such concomitant use is not recommended (see section 4.5).
175 (63%) от участниците имат диагноза първична белодробна хипертония, 84 (30%)БАХ свързана със системни заболявания на съединителната тъкан, а 18 (7%) 
175 patients (63%) included were diagnosed with primary pulmonary hypertension, 84 (30%) were diagnosed with PAH associated with connective tissue disease and 18 (7%) of the patients were diagnosed with PAH following surgical repair of congenital heart lesions.
Laboratori Fundació Dau C/ C, 12-14 Pol. Ind. 
Laboratori Fundacio Dau C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca 08040 Barcelona Spain
Средните стойности на изходната максимална кислородна консумация (VO2) са били сравними между групите със силденафил (17,37 до 18,03 ml/ 
Mean baseline peak volume of oxygen consumed (VO2) values were comparable across the sildenafil treatment groups (17.37 to 18.03 ml/kg/min), and slightly higher for the placebo treatment group (20.02 ml/kg/min).
Едновременното приложение на HIV-протеазния инхибитор саквинавир, инхибитор на CYP3A4, в стационарно състояние (1 200 mg три пъти дневно) и силденафил (единична доза 100 mg) води до увеличение на Cmax на силденафил със 140%, а на AUC на силденафил с 210%. 
Co-administration of the HIV protease inhibitor saquinavir, a CYP3A4 inhibitor, at steady state (1200 mg three times a day) with sildenafil (100 mg single dose) resulted in a 140% increase in sildenafil Cmax and a 210% increase in sildenafil AUC.
Мигрена, тремор, парестезия, усещане за парене, хипоестезия 
Common migraine, tremor, paraesthesia, burning sensation, hypoaesthesia
Много често съобщавани нежелани реакции (могат да засегнат повече от 1 на 10 души) са главоболие, повръщане, инфекция на гърлото, повишена температура, диария, грип и кръвотечение от носа. 
Side effects reported very commonly (may affect more than 1 in 10 people) were headache, vomiting, infection of the throat, fever, diarrhoea, flu and nosebleed.
ФДЕ5 инхибитори 
Concomitant use with other PDE5 inhibitors
Изследваната популация включва 68 (25%) мъже и 209 (75%) жени на средна възраст от 49 години (диапазон: 
The study population consisted of 68 (25%) men and 209 (75%) women with a mean age of 49 years (range: 18-81 years) and baseline 6-minute walk test distance between 100 and 450 metres inclusive (mean: 344 metres).
Често съобщавани нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 души) са гадене, повишена ерекция, пневмония и хрема. 
Side effects reported commonly (may affect up to 1 in 10 people) were nausea, increased erections, pneumonia and runny nose.
Силденафил не трябва да се използва при пациенти с вторична белодробна хипертония при сърповидно-клетъчна анемия. 
Vaso-occlusive crises in patients with sickle cell anaemia Sildenafil should not be used in patients with pulmonary hypertension secondary to sickle cell anaemia.
Хипромелоза (15 ср) (Е464) Титанов диоксид (Е171) 
Hypromellose (15 cp) (E464) Titanium dioxide (E171) Lactose monohydrate Triacetin
Един час след прием на 100 mg силденафил при малък брой пациенти са се появили леки и преходни промени в способността за различаване на цветовете (синьо/зелено), изследвана с помощта на теста за разграничаване на 100 цветови оттенъка на Farnsworth-Munsell, като 2 часа след приема ефектът е отзвучал напълно. 
Mild and transient differences in colour discrimination (blue/green) were detected in some subjects using the Farnsworth-Munsell 100 hue test at 1 hour following a 100 mg dose, with no effects evident after 2 hours post-dose.
Ако приемате лекарства, съдържащи жълт кантарион (растителeн лекарствен продукт), рифампицин (използван за лечение на бактериални инфекции), карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал (използван, освен за друго, за лечение на епилепсия) 
- Therapies for pulmonary hypertension (e.g. bosentan, iloprost) - Medicines containing St. John's Wort (herbal medicinal product), rifampicin (used to treat bacterial infections), carbamazepine, phenytoin and phenobarbital (used, among others, to treat epilepsy) - Blood thinning medicines (for example warfarin) although these did not result in any side effect.
Нарушения на кръвта и лимфната система 
Blood and lymphatic system disorders Common anaemia
Резултатите показват, че няма значима разлика в средната промяна на големината на ИР6МО в сравнение с изходното ниво, наблюдавана между силденафил (20 mg три пъти дневно) и плацебо (13,62 m (95% 
The results indicate that there is no significant difference in mean change from baseline on 6MWD observed between sildenafil (20 mg three times a day) and placebo (13.62 m (95% CI: -3.89 to 31.12) and 14.08 m (95% CI: -1.78 to 29.95), respectively).
Лекарства, съдържащи еритромицин, кларитромицин, телитромицин (това са антибиотици, употребявани за лечение на определени бактериални инфекции), саквинавир (за лечение на СПИН) или нефазодон (за психическа депресия), тъй като може да е необходима корекция на Вашата доза Лечение с алфа-блокери (напр. доксазозин) за високо кръвно налягане или проблеми с простатата, тъй като комбинацията от двете лекарства може да предизвика симптоми, водещи до понижаване на кръвното налягане (напр. замаяност, световъртеж). 
- Alpha-blocker therapy (e.g. doxazosin) for the treatment of high blood pressure or prostate problems, as the combination of the two medicines may cause symptoms resulting in the lowering of your blood pressure (e.g. dizziness, light headedness).
А и В) клирънсът на силденафил е понижен, което води до нарастване на AUC (85%) и Cmax (47%) спрямо съответна по възраст група доброволци без чернодробно увреждане. 
In volunteers with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh class A and B) sildenafil clearance was reduced, resulting in increases in AUC (85%) and Cmax (47%) compared to age-matched volunteers with no hepatic impairment.
Съобщавано е с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка) и за кожен обрив и внезапно намаление или загуба на слуха, както и за понижаване на кръвното налягане. 
Skin rash and sudden decrease or loss of hearing and decreased blood pressure have also been reported at an unknown frequency (frequency cannot be estimated from the available data).
След перорално или интравенозно приложение силденафил се екскретира под формата на метаболити предимно в изпражненията (приблизително 80% от приложената перорална доза) и в по-малка степен в урината (приблизително 13% от приложената перорална доза). 
The total body clearance of sildenafil is 41 l/h with a resultant terminal phase half-life of 3-5 h. After either oral or intravenous administration, sildenafil is excreted as metabolites predominantly in the faeces (approximately 80% of administered oral dose) and to a lesser extent in the urine (approximately 13% of administered oral dose).
Много често съобщавани нежелани реакции (могат да засегнат повече от 1 на 10 души) са главоболие, зачервяване на лицето, нарушено храносмилане, диария и болка в ръцете или краката. 
Side effects reported very commonly (may affect more than 1 in 10 people) were headache, facial flushing, indigestion, diarrhoea and pain in the arms or legs.
Ако сте спрели приема на Granpidam 
If you stop taking Granpidam
Деца на възраст < 7 години (силденафил комбинирана доза = 47; плацебо = 16) са били подходящи за оценка само на вторичните крайни точки. 
A total of 106 out of 234 (45%) subjects were evaluable for CPET, which comprised those children ≥7 years old and developmentally able to perform the test. Children <7 years (sildenafil combined dose = 47; placebo = 16) were evaluable only for the secondary endpoints.
точка 4.5). 
See section 4.
Първичната крайна точка за ефикасност е била промяната от изходно ниво до седмица 12 в големината на ИР6МР. 
The primary efficacy endpoint was the change from baseline at Week 12 in 6MWD.
Всяка филмирана таблетка съдържа 20 mg силденафил (sildenafil) (като цитрат). 
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION Each film-coated tablet contains 20 mg of sildenafil (as citrate).
Пациентите с БАХ, включени в проучването са с първична БАХ и БАХ, свързана със системни заболявания на съединителната тъкан. 
The PAH patients included those with primary PAH, and PAH associated with connective tissue disease.
Тежка чернодробна недостатъчност, 
Severe hepatic impairment,
Нарушения на метаболизма и храненето Чести 
Metabolism and nutrition disorders Common fluid retention
Изчислената разлика между схемата със средна доза силденафил и плацебо е била 11,33% (95% 
The estimated difference between the medium sildenafil dose and placebo was 11.33% (95% CI: 1.72 to 20.94) (see Table 2).
Zona Franca 08040 Barcelona Испания или 
Laboratori Fundació DAU C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca, 08040 Barcelona, Spain or
Ефикасност при възрастни пациенти с БАХ (когато се използва в комбинация с епопростенол) Рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване е проведено при 267 пациенти с БАХ, които са стабилизирани с интравенозно прилаган епопростенол. 
A randomised, double-blind, placebo controlled study was conducted in 267 patients with PAH who were stabilised on intravenous epoprostenol.
Ако сте приели повече от необходимата доза Granpidam 
If you take more Granpidam than you should
ПРОДУКТ Granpidam 20 mg таблетки 
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT Granpidam 20 mg tablets sildenafil
ФДЕ5 инхибитори, не са проучени при пациенти с белодробна артериална хипертония (вж. точка 4.4). 
The safety and efficacy of sildenafil when co-administered with other PDE5 inhibitors has not been studied in pulmonary arterial hypertension patients (see section 4.4).
алергична реакция (напр. кожен обрив, подуване на лицето, устните и езика, свиркащи хрипове, затруднено дишане и преглъщане), гърчове, неравномерен сърдечен ритъм, увреждане на слуха, задух, възпаление на храносмилателния тракт, свиркащо дишане поради нарушен приток на въздух. 
The following serious adverse events were considered to be treatment related and were reported uncommonly (may affect up to 1 in 100 people), allergic reaction (such as skin rash, swelling of the face, lips and tongue, wheezing, difficulty breathing or swallowing), convulsion, irregular heart-beat, hearing impairment, shortness of breath, inflammation of the digestive tract, wheezing due to disrupted airflow.
Granpidam 20 mg филмирани таблетки 
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT Granpidam 20 mg film-coated tablets
Име и адрес на производителя(ите), отговорен(ни) за освобождаване на партидите 
Name and address of the manufacturers responsible for batch release Accord Healthcare Ltd
Пациентите са рандомизирани към една от четири терапевтични групи: плацебо, силденафил 20 mg, силденафил 40 mg или силденафил 80 mg три пъти дневно. 
sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg or sildenafil 80 mg, three times a day.
Алопеция, еритема, нощни изпотявания 
Skin and subcutaneous tissue disorders Common alopecia, erythema, night sweats
ДИ: 0,75, 6,69) и 4,52 (95% ДИ: 1,56, 13,10). 
Odds ratios for the sildenafil low, medium and high dose groups compared to placebo were 0.6 (95% CI: 0.18, 2.01), 2.25 (95% CI: 0.75, 6.69) and 4.52 (95% CI: 1.56, 13.10), respectively.
В постмаркетинговия период има съобщения за продължителна ерекция и приапизъм при прием на силденафил. 
Prolonged erections and priapism have been reported with sildenafil in post-marketing experience.
При пациенти, вече получаващи CYP3А4 инхибитори като еритромицин или саквинавир трябва да се обмисли низходяща корекция на дозата до 20 mg два пъти дневно, при едновременно приложение на силденафил. 
A downward dose adjustment to 20 mg twice daily should be considered when sildenafil is co-administered to patients already receiving CYP3A4 inhibitors like erythromycin or saquinavir.
ДИ: 9,8 - 30,8) на AUC на босентан, приложен със силденафил в стационарно състояние (20 mg три пъти дневно), което е в по-малка степен, отколкото наблюдаваното при здрави доброволци, когато е прилаган едновременно със силденафил 80 mg три пъти дневно (вж. точки 4.4 и 5.1). 
A population pharmacokinetic analysis of data from a study of adult PAH patients on background bosentan therapy (62.5 mg-125 mg twice a day) indicated an increase (20% (95% CI: 9.8-30.8)) of bosentan AUC with co-administration of steady-state sildenafil (20 mg three times a day) of a smaller magnitude than seen in healthy volunteers when co-administered with 80 mg sildenafil three times a day (see sections 4.4 and 5.1).
Групите на силденафил със средна и висока доза са показали промени в mPAP от изходните стойности в сравнение с плацебо от -3,5 mmHg (95% 
The sildenafil medium and high dose groups displayed mPAP changes from baseline compared to placebo, of -3.5 mmHg (95% CI: -8.9, 1.9) and -7.3 mmHg (95% CI: -12.4, -2.1), respectively; whilst the low dose group showed little difference from placebo (difference of 1.6 mmHg).
Не спирайте приема на Granpidam, освен ако 
Do not stop taking Granpidam unless your doctor tells you to.
След трикратен перорален прием на силденафил AUC и Cmax нарастват пропорционално на приетата доза в диапазона от 20 до 40 mg. 
After oral three times a day dosing of sildenafil, AUC and Cmax increase in proportion with dose over the dose range of 20-40 mg. After oral doses of 80 mg three times a day a more than dose proportional increase in sildenafil plasma levels has been observed.
Няма специални изисквания за изхвърляне. 
6.6 Special precautions for disposal and other handling No special requirements for disposal.
Първичната крайна точка за оценка на ефикасността е промяната в големината на изминатото разстояние при 6-минутна разходка (ИР6МР) след 12 седмици спрямо изходното изминато разстояние. 
The primary efficacy endpoint was the change from baseline at week 12 in 6-minute walk distance (6MWD).
При пациентите с БАХ, свързана със системни заболявания на съединителната тъкан (36 участници), обаче, средните стойности на промяната от изходното ниво са били съответно -18,32 m (95% 
However, for subjects with PAH associated with connective tissue disease (36 subjects) mean changes from baseline were -18.32 m (95% CI: -65.66 to 29.02) and 17.50 m (95% CI: -9.41 to 44.41) for the sildenafil and placebo groups, respectively.
Съдоразширяващо действие 
Vasodilatory action
Филмовото покритие на таблетките съдържа лактоза. 
Lactose monohydrate is present in the tablet film coat.
Информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако вече приемате риоцигуат Друго лечение на белодробна хипертония (напр. босентан, илопрост) 
Do not take Granpidam) - Tell your doctor or pharmacist if you are already taking riociguat.
В случай на едновременно приложение с по-мощни CYP3А4 инхибитори като кларитромицин, телитромицин и нефазодон е препоръчително понижаване на дозата до 20 mg веднъж дневно. 
A downward dose adjustment to 20 mg once daily is recommended in case of co-administration with more potent CYP3A4 inhibitors clarithromycin, telithromycin and nefazodone.
Данни за дългосрочната преживяемост от основното проучване на епопростенол 
Long-term survival data in naive population
Хипотония 
Elderly
А и В по Child-Pugh) не се изискват корекции на началната доза. 
Initial dose adjustments are not required in patients with hepatic impairment (Child-Pugh class A and B).
- БАХ след хирургична корекция на вродени сърдечни заболявания. 
- take medicines for erectile dysfunction.
Количество на активното вещество в дозова единица (за дадена маса или обем, или в %) 
Invented name Strength Pharmaceutical Form Route of administration Packaging
Лекарствена форма 
Content
Следователно, съгласно член 116 от Директива 2001/83/ЕО CHMP препоръча: 
Therefore, in accordance with Article 116 of Directive 2001/83/EC the CHMP recommends:
Поради това 
Whereas
В действителност наличните данни подсказват такава връзка. 
Available data is in fact indicative of such causal relationship.
Въпреки че някои от предложените мерки биха могли да помогнат за ранното установяване на пациенти с фиброза, това пак може да е твърде късно, тъй като понякога тези реакции са необратими. 
Although some of the proposed measures could help the early identification of patients with fibrosis, it may be too late as these reactions are sometimes irreversible.
Клинична безопасност 
Clinical safety
Значението на клиничните параметри е съмнително. 
The relevance of clinical endpoints is questionable.
Някои от тях оценяват инжекционния път на въвеждане или дози като по-високи от препоръчаните (до 42 mg дневно вместо 10 mg дневно). 
Some of them assessed the injection route or doses higher than recommended (up to 42mg daily, instead of 10mg daily).
За да бъде отменено спирането, ПРУ трябва да определят конкретна популация пациенти, за които ползите от продукта надвишават риска. 
In order to lift the suspension, MAHs must identify a specific patient population for which the benefits of the product outweigh the risk.
Не е наблюдавано значително подобрение спрямо плацебо в подгрупата на пациентите с незасегнато QOL. 
No significant improvement over placebo was observed in the subset of patients with unaffected QOL.
CHMP разгледа предложенията на ПРУ относно мерки за свеждане на риска до минимум. 
The CHMP considered the MAHs' proposals for risk minimisation measures.
CHMP отбеляза обаче, че бета блокерите не са широко считани за причина за фиброза. 
However the CHMP noted that beta blockers are not widely recognised as a cause of fibrosis.