natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Няма налични данни за пациенти с тежко чернодробно увреждане (степен C по Child-Pugh), поради което Dovato трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти (вж. точка 5.2). 
No data are available in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh grade C); therefore Dovato should be used with caution in these patients (see section 5.2).
ХИВ-положителните жени не трябва да кърмят, тъй като ХИВ инфекцията може да се предаде на бебето чрез кърмата. 
Women who are HIV-positive must not breast feed because HIV infection can be passed on to the baby in breast milk.
За пациенти, приемащи ламивудин 300 mg веднъж дневно, вътреклетъчния терминален полуживот на ламивудин-ТР е от 16 до 19 часа. 
For patients receiving lamivudine 300 mg once daily, the terminal intracellular half-life of lamivudine-TP was 16 to 19 hours.
лактатна ацидоза (излишък на млечна киселина в кръвта) 
• lactic acidosis (excess lactic acid in the blood)
Лекарствени продукти, които индуцират тези ензими или транспортери, може да понижат плазмената концентрация на долутегравир и да намалят терапевтичния ефект на долутегравир. 
Medicinal products that induce those enzymes or transporters may decrease dolutegravir plasma concentration and reduce the therapeutic effect of dolutegravir.
Долутегравир се метаболизира главно чрез UGT1A1 с минимална CYP3A компонента (9,7 % от общата доза, приложена в проучване за баланс на масите при хора). 
Dolutegravir is primarily metabolized via UGT1A1 with a minor CYP3A component (9.7% of total dose administered in a human mass balance study).
Ако следващата доза трябва да се приеме в рамките на 4 часа, пациентът не трябва да приема пропуснатата доза, а просто да продължи обичайната схема на приложение. 
If the next dose is due within 4 hours, the patient should not take the missed dose and simply resume the usual dosing schedule.
Пациенти с предшестваща чернодробна дисфункция, включително хроничен активен хепатит, имат повишена честота на нарушения на чернодробната функция по време на комбинирана антиретровирусна терапия и трябва да бъдат проследявани съгласно стандартната практика. 
Patients with pre-existing liver dysfunction, including chronic active hepatitis have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy, and should be monitored according to standard practice.
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1. 
4.3 Contraindications Hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients listed in section 6.1.
Проучвания за репродуктивна токсичност 
Reproductive toxicology studies
In vitro ламивудин инхибира вътреклетъчното фосфорилиране на кладрибин, което води до потенциален риск от загуба на ефикасност на кладрибин в случай на комбиниране в клинични условия. 
In vitro lamivudine inhibits the intracellular phosphorylation of cladribine leading to a potential risk of cladribine loss of efficacy in case of combination in the clinical setting.
Клинично значими примери са цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или огнищни микобактериални инфекции и пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (наричана често PCP). 
Relevant examples are Cytomegalovirus retinitis, generalised and/or focal mycobacterial infections, and Pneumocystis jirovecii pneumonia (often referred to as PCP).
хиперактивност (прекомерно безпокойство и движение) 
• hyperactivity (excessive restlessness and movement)
Макар да се счита, че етиологията е многофакторна (включваща употреба на кортикостероиди, бифосфонати, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), случаи на остеонекроза са съобщавани при пациенти с напреднал етап на HIV болестта и/или с продължителна експозиция на КАРТ. 
Although the aetiology is considered to be multifactorial (including corticosteroid use, biphosphonates, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been reported in patients with advanced HIV-disease and/or long-term exposure to CART.
Резултатите от два in vivo микронуклеарни теста на плъхове с ламивудин са отрицателни. 
The results from two in vivo rat micronucleus tests with lamivudine were negative.
→ Прочетете информацията в „Други възможни нежелани реакции“ в точка 4 на тази листовка. 
→ Read the information ‘Other possible side effects' in section 4 of this leaflet.
При прием на долутегравир са съобщавани реакции на свръхчувствителност, характеризиращи се с обрив, конституционални находки и понякога, органна дисфункция, включително тежки чернодробни реакции. 
Hypersensitivity reactions have been reported with dolutegravir, and were characterized by rash, constitutional findings, and sometimes, organ dysfunction, including severe liver reactions.
Пациентите трябва да бъдат информирани, че по време на лечение с долутегравир са съобщавани замаяност и сънливост. 
Patients should be informed that dizziness and somnolence has been reported during treatment with dolutegravir.
Посъветвайте се с Вашия лекар, преди употребата на това лекарство. 
→ Ask your doctor for advice before taking this medicine.
Няма данни от клинично проучване за ефектите на Dovato при педиатричната популация. 
There are no clinical study data on the effects of Dovato in the paediatric population.
Педиатрична популация Проучвания за взаимодействия са провеждани само при възрастни. 
Interaction studies have only been performed in adults.
палпитации (ускорен или неправилен сърдечен ритъм) или треперене 
• palpitations (rapid or irregular heartbeat) or tremor
Ефикасността на Dovato се подкрепя от данни от 2 идентични 148-седмични, Фаза III, рандомизирани, двойнослепи, многоцентрови, паралелногрупови, неинфериорно контролирани изпитвания, GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543). 
The efficacy of Dovato is supported by data from 2 identical 148-week, Phase III, randomised, double-blind, multicentre, parallel-group, non-inferiority controlled trials GEMINI-1 (204861) and GEMINI-2 (205543).
Съотношенията между концентрациите, на база радиоактивност, на лекарството в цяла кръв и плазма са средно между 0,441 до 0,535, което показва минимална връзка на радиоактивността с кръвните клетъчни компоненти. 
Total blood and plasma drugrelated radioactivity concentration ratios averaged between 0.441 to 0.535, indicating minimal association of radioactivity with blood cellular components.
Въпреки че ламивудин е субстрат на BCRP и P-gp in vitro, предвид високата му абсолютна бионаличност (вж. точка 5.2), малко вероятно е инхибиторите на тези ефлуксни транспортери да окажат клинично значимо влияние върху концентрациите на ламивудин. 
Although lamivudine is a substrate of BCRP and P-gp in vitro, given its high absolute bioavailability, (see section 5.2), inhibitors of these efflux transporters are unlikely to result in a clinically relevant impact on lamivudine concentrations.
За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта, се прави справка с установените указания за лечение на HIV. 
For monitoring of blood lipids and glucose reference is made to established HIV treatment guidelines.
Информирайте Вашия лекар, ако приемате някое от следните лекарства: 
Tell your doctor if you are taking any of the medicines in the following list:
Не е необходимо коригиране на дозата, когато Dovato се комбинира с тенофовир, диданозин, ставудин или зидовудин. 
No dose adjustment is necessary when Dovato is combined with tenofovir, didanosine, stavudine or zidovudine.
Данни в прозореца и ≥50 копия/ml 
Data in window and ≥50 copies/mL
Средното съотношение на концентрациите на ламивудин в CSF/серум 2-4 часа след перорално приложение е приблизително 12 %. 
The mean ratio of CSF/serum lamivudine concentrations 2-4 hours after oral administration was approximately 12%.
Метаболизмът на ламивудин е второстепенен път на елиминиране. 
Metabolism of lamivudine is a minor route of elimination.
Dovato е лекарство, което съдържа две активни вещества, използвани за лечение на инфекция с човешки имунодефицитен вирус (ХИВ): долутегравир и ламивудин. 
Dovato is a medicine that contains two active ingredients used to treat human immunodeficiency virus (HIV) infection: dolutegravir and lamivudine.
Средният системен клирънс на ламивудин е приблизително 0,32 l/h/kg, предимно чрез бъбречен клирънс (> 70 %) чрез транспортната система на органични катиони. 
The mean systemic clearance of lamivudine is approximately 0.32 L/h/kg, predominantly by renal clearance (> 70%) via the organic cationic transport system.
Нуклеозидните и нуклеотидните аналози могат да повлияят митохондриалната функция в различна степен, което е по-изразено при ставудин, диданозин и зидовудин. 
Nucleoside and nucleotide analogues may impact mitochondrial function to a variable degree, which is most pronounced with stavudine, didanosine and zidovudine.
Ако сте пропуснали да приемете Dovato 
If you forget to take Dovato
повишаване на нивото на ензими, произвеждани в мускулите (креатинфосфокиназа). 
• increase in the level of enzymes produced in the muscles (creatine phosphokinase).
Не са наблюдавани значими ефекти на долутегравир върху QTс интервала при дози, надвишаващи клиничната доза приблизително три пъти. 
No relevant effects were seen with dolutegravir on the QTc interval, with doses exceeding the clinical dose by approximately three fold.
Долутегравир може да причини сериозна алергична реакция, известна като реакция на свръхчувствителност. 
Dolutegravir can cause a serious allergic reaction known as a hypersensitivity reaction.
Наличните токсикологични данни при животни показват екскреция на долутегравир в млякото. 
Available toxicological data in animals has shown excretion of dolutegravir in milk.
Предаване на HIV инфекция 
Transmission of HIV
При дългосрочни проучвания за канцерогенност при перорално приложение при плъхове и мишки, ламивудин не показа никакъв канцерогенен потенциал. 
In long-term oral carcinogenicity studies in rats and mice, lamivudine did not show any carcinogenic potential.
Ако пациентът пропусне доза Dovato, той трябва да приеме Dovato колкото е възможно по-бързо, освен ако следващата доза не трябва да се приеме в рамките на 4 часа. 
If the patient misses a dose of Dovato, the patient should take Dovato as soon as possible, providing the next dose is not due within 4 hours.
Общо 1 433 възрастни индивиди, инфектирани с HIV-1, наивни за антиретровирусно лечение, са получили лечение при изпитванията. 
A total of 1433 HIV-1 infected antiretroviral treatment-naïve adult subjects received treatment in the trials.
Но ако трябва да приемете следващата доза през следващите 4 часа, прескочете пропуснатата доза и приемете следващата в обичайното време. 
But if your next dose is due within 4 hours, skip the dose you missed and take the next one at the usual time.
Въз основа на липсата на ефект върху in vivo фармакокинетиката на OAT субстрата тенофовир, in vivo инхибиране на OAT1 е малко вероятно. 
Based on the lack of effect on the in vivo pharmacokinetics of the OAT substrate tenofovir, in vivo inhibition of OAT1 is unlikely.
Тези находки трябва да се имат предвид при всяко дете, което in utero е имало експозиция на нуклеозидни и нуклеотидни аналози и при което са налице тежки клинични находки с неизвестна етиология, особено неврологични. 
These findings should be considered for any child exposed in utero to nucleoside and nucleotide analogues, who presents with severe clinical findings of unknown aetiology, particularly neurologic findings.
За Dovato, медианата на времето до максималната плазмена концентрация (tmax) е 2,5 часа за долутегравир и 1,0 час за ламивудин, когато се приемат на гладно. 
For Dovato, the median time to maximal plasma concentration (tmax) is 2.5 hours for dolutegravir and 1.0 hour for lamivudine, when dosed under fasted conditions.
Не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2). 
No dose adjustment is necessary (see section 5.2).
Долутегравир няма фармакодинамичен ефект върху лутеинизиращия хормон (LH), фоликулостимулиращия хормон (FSH) и прогестерона. 
Dolutegravir had no pharmacodynamic effect on Luteinizing Hormone (LH), Follicle Stimulating Hormone (FSH) and progesterone.
Реалната степен на проникване на ламивудин в CNS и връзката му с клиничната ефикасност не е известна. 
The true extent of CNS penetration of lamivudine and its relationship with any clinical efficacy is unknown.
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий. 
• This medicine contains less than 1 mmol sodium (23 mg) per tablet, that is to say essentially ‘sodiumfree'.
AUC(0-) на ламивудин не се повлиява от храна с високо съдържание на мазнини. 
The lamivudine AUC(0-∞) was not affected by a high fat meal.
Тъй като ламивудин се диализира, при лечение на предозиране може да се използва продължителна хемодиализа, въпреки че това не е проучено. 
Since lamivudine is dialysable, continuous haemodialysis could be used in the treatment of overdose, although this has not been studied.
Абсорбцията на долутегравир се намалява от някои, съдържащи метален катион, антиацидни вещества и добавки (вж. Таблица 1). 
The absorption of dolutegravir is reduced by certain metal cation-containing anti-acid substances and supplements (see Table 1).
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (степен A или B по Child-Pugh). 
No dosage adjustment is required in patients with mild or moderate hepatic impairment (Child-Pugh grade A or B).
Ако кърмите или ако мислите да кърмите: → Незабавно се консултирайте с Вашия лекар. 
If you are breast-feeding, or thinking about breast-feeding: → Talk to your doctor immediately.
Dovato може да се приема със или без храна. 
Dovato can be taken with or without food.
In vivo, долутегравир може да повиши плазмените концентрации на лекарствени продукти, при които екскрецията зависи от OCT2 или MATE-1 (например метформин) (вж. Таблица 1 и точка 4.3). 
In vivo, dolutegravir may increase plasma concentrations of medicinal products in which excretion is dependent upon OCT2 or MATE-1 (e.g. metformin) (see Table 1 and section 4.3).
Производител Glaxo Wellcome, S.A. Avda. 
Manufacturer Glaxo Wellcome, S.A. Avda.
Фармакокинетичните данни за долутегравир и ламивудин при лица на възраст >65 години са ограничени. 
Pharmacokinetic data for dolutegravir and lamivudine in subjects >65 years of age are limited.
При нелекувани преди това пациенти, получаващи долутегравир + 2 NRTIs във Фаза IIb и Фаза III, не е наблюдавано развитие на резистентност към класа интегразни инхибитори или към класа на NRTI (n = 1118 проследяване от 48-96 седмици). 
In previously untreated patients receiving dolutegravir + 2 NRTIs in Phase IIb and Phase III, no development of resistance to the integrase inhibitor class, or to the NRTI class was seen (n=1118 follow-up of 48-96 weeks).
повишаване на нивата на амилазата 
amylase elevations
Проучванията при животни показват, че ламивудин може да инхибира клетъчната репликация на ДНК (вж. точка 5.3). 
Animal studies showed lamivudine may inhibit cellular DNA replication (see section 5.3).
Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини Dovato не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. 
Dovato has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
Долутегравир се метаболизира и елиминира главно чрез черния дроб. 
Dolutegravir is primarily metabolized and eliminated by the liver.
Фармакокинетиката на долутегравир след перорално приложение на единична доза при участници от японски произход е сходна с наблюдаваните параметри при участници от западното полукълбо (САЩ). 
The pharmacokinetics of dolutegravir following single dose oral administration to Japanese subjects appear similar to observed parameters in Western (US) subjects.
повишаване на нивата на креатин фосфокиназа (CPK) повишаване на нивата на аланин аминотрансфераза (ALT) и/или аспартат аминотрансфераза (ASТ) 
creatine phosphokinase (CPK) elevations alanine aminotransferase (ALT) and/or aspartate aminotransferase (AST) elevations
Единична доза от 50 mg долутегравир е приложена на 8 участници с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh клас B) и на 8 съответстващи здрави възрастни контроли. 
A single dose of 50 mg of dolutegravir was administered to 8 subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B) and to 8 matched healthy adult controls.
In vitro, ламивудин е инхибитор на OCT1 и OCT2; не са известни клиничните последствия. 
In vitro, lamivudine was an inhibitor of OCT1 and OCT2; the clinical consequences are not known.
Ламивудин не се метаболизира значително от ензимите на CYP. 
Lamivudine was not significantly metabolised by CYP enzymes.
Ефект на долутегравир и ламивудин върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти 
Effect of dolutegravir and lamivudine on the pharmacokinetics of other medicinal products
Проучванията с ламивудин показват, че плазмените концентрации (AUC) са повишени при пациенти с бъбречна дисфункция поради намален клирънс. 
Studies with lamivudine show that plasma concentrations (AUC) are increased in patients with renal dysfunction due to decreased clearance.
Въз основа на ограничени налични данни с долутегравир като единствено активно вещество или ламивудин като единствено активно вещество, използвани в комбинация с други антиретровирусни средства за лечение на юноши (на възраст 12 до 17 години), няма допълнителни видове нежелани реакции, освен тези, наблюдавани при възрастната популация. 
Based on limited available data with the dolutegravir single entity or lamivudine single entity used in combination with other antiretroviral agents to treat adolescents (12 to 17 years), there were no additional types of adverse reactions beyond those observed in the adult population.
Повисоката Cmax на ламивудин не се счита за клинично значима. 
The higher lamivudine Cmax, is not considered clinically relevant.
Емтрицитабин, диданозин, ставудин, тенофовир алафенамид, зидовудин 
Emtricitabine, didanosine, stavudine, tenofovir alafenamide, zidovudine
Dovato е показан за лечение на инфекция с човешки имунодефицитен вирус тип 1 (HIV-1) при възрастни и юноши на възраст над 12 години, с телесно тегло най-малко 40 kg, без известна или подозирана резистентност към класа интегразни инхибитори или към ламивудин (вж. точка 5.1). 
Dovato is indicated for the treatment of Human Immunodeficiency Virus type 1 (HIV-1) infection in adults and adolescents above 12 years of age weighing at least 40 kg, with no known or suspected resistance to the integrase inhibitor class, or lamivudine (see section 5.1).
Ефикасността на Dovato или на двойната комбинация от долутегравир плюс ламивудин (като отделни активни вещества) не е проучвана при деца или юноши. 
The efficacy of Dovato, or the dual combination of dolutegravir plus lamivudine (as single entities) has not been studied in children or adolescents.
AUC в цервиковагиналната течност, цервикалната тъкан и вагиналната тъкан е 6-10 % от съответните стойности в плазмата в стационарно състояние. 
AUC in cervicovaginal fluid, cervical tissue and vaginal tissue were 6-10% of those in corresponding plasma at steady state.
In vivo долутегравир не е имал ефект върху мидазолам, проба CYP3A4. 
In vivo, dolutegravir did not have an effect on midazolam, a CYP3A4 probe.
Перорални контрацептиви Етинилестрадиол (EE) и Норгестромин (NGMN)/Долутегравир 
Oral contraceptives Ethinyl estradiol (EE) and Norgestromin (NGMN)/Dolutegravir
Въз основа на данните за ламивудин, Dovato не се препоръчва при пациенти с креатининов клирънс <50 ml/min. 
Based on the lamivudine data, Dovato is not recommended for patients with creatinine clearance of < 50 mL/min.
Несвързаната фракция на долутегравир в плазмата се повишава при ниски нива на серумния албумин (<35 g/l), както се наблюдава при лица с умерено чернодробно увреждане. 
The unbound fraction of dolutegravir in plasma is increased at low levels of serum albumin (<35 g/L) as seen in subjects with moderate hepatic impairment.
Теглото и нивата на липидите и глюкозата в кръвта може да се повишат по време на антиретровирусно лечение (вж. точка 4.4). 
Metabolic parameters Weight and levels of blood lipids and glucose may increase during antiretroviral therapy (see section 4.4).
лекарства (обикновено в течна форма), съдържащи сорбитол и други захарни алкохоли (като ксилитол, манитол, лактитол или малтитол), ако се приемат редовно 
• medicines (usually liquids) containing sorbitol and other sugar alcohols (such as xylitol, mannitol, lactitol or maltitol), if taken regularly
Какво съдържа Dovato 
What Dovato contains
МЕЖДИННА КАРТОНЕНА ОПАКОВКА (БЕЗ BLUE BOX - КОМПОНЕНТ 
PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING INTERMEDIATE CARTON (WITHOUT BLUE BOX - COMPONENT OF MULTIPACK)
Долутегравир не е канцерогенен при продължителни проучвания при мишки и плъхове. 
Dolutegravir was not carcinogenic in long term studies in the mouse and rat.
Dovato може да се прилага със или без храна. 
Dovato may be administered with or without food.
Въз основа на in vivo и/или in vitro данни, не се очаква долутегравир да повлияе фармакокинетиката на лекарствени продукти, които са субстрати на всеки основен ензим или транспортер като CYP3A4, CYP2C9 и P-gp (за повече информация вж. точка 5.2). 
Based on in vivo and/or in vitro data, dolutegravir is not expected to affect the pharmacokinetics of medicinal products that are substrates of any major enzyme or transporter such as CYP3A4, CYP2C9 and P-gp (for more information see section 5.2).
Dovato е показан при липса на документирана или предполагаема резистентност към класа интегразни инхибитори и към ламивудин (вж. точка 4.1). 
Dovato is indicated in the absence of documented or suspected resistance to the integrase inhibitor class and to lamivudine (see section 4.1).
Ако употребата на Dovato се преустанови при пациенти, ко-инфектирани с вируса на хепатит B, се препоръчва периодично проследяване както на тестовете за чернодробна функция, така и на маркерите за репликация на вируса на хепатит В (HBV), тъй като преустановяването на приема на ламивудин може да доведе до остра екзацербация на хепатита. 
If Dovato is discontinued in patients co-infected with hepatitis B virus, periodic monitoring of both liver function tests and markers of HBV replication is recommended, as withdrawal of lamivudine may result in an acute exacerbation of hepatitis.
Препоръчителната доза Dovato при възрастни и юноши е една таблетка от 50 mg/300 mg веднъж дневно. 
The recommended dose of Dovato in adults and adolescents is one 50 mg/300 mg tablet once daily.
Предварителните данни от проучване с наблюдение предполагат повишена честота на дефекти на невралната тръба (0,9 %) при майки, с експозиция на долутегравир (компонент на Dovato) по време на зачеването, в сравнение с майки, на терапевтични схеми, които не съдържат долутегравир (0,1 %). 
Preliminary data from a surveillance study has suggested an increased incidence of neural tube defects (0.9%) in mothers exposed to dolutegravir (a component of Dovato) at the time of conception compared with mothers exposed to non-dolutegravir containing regimens (0.1%).
възпаление на панкреаса (панкреатит) 
• inflammation of the pancreas (pancreatitis)
Dovato се използва за лечение на ХИВ при възрастни и юноши над 12-годишна възраст, с телесно тегло най-малко 40 kg. 
Dovato is used to treat HIV in adults and adolescents over 12 years old who weigh at least 40 kg.
Информирайте Вашия лекар ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства. 
Other medicines and Dovato Tell your doctor if you are taking, have recently taken or might take any other medicines.
В 100 % човешки серум, средното изместване на активността на долутегравир е 75 пъти, което води до коригирана стойност IC90 от 0,064 g/ml спрямо протеините. 
In 100% human serum, the mean fold shift for dolutegravir activity was 75 fold, resulting in protein adjusted IC90 of 0.064 µg/mL.
In vivo, при пациентите е наблюдавано 10-14 % намаление на креатининовия клирънс (секреторната фракция зависи от OCT2 и MATE-1 транспорта). 
In vivo, a 10-14% decrease of creatinine clearance (secretory fraction is dependent on OCT2 and MATE-1 transport) was observed in patients.