natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Препоръките за дозиране при педиатрични пациенти с гърчове съответстват на тези при възрастната популация, с изключение на тези при пациенти на възраст от 2 години до под 6 години и тези при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка “Чернодробно увреждане” по-долу и точка 5.2). 
Dosing recommendations for paediatric patients with seizures are consistent with those for the adult population, except for patients in the range from 2 years to less than 6 years of age, and those with hepatic impairment (see section “Hepatic impairment” below and section 5.2).
Препоръчва се също така проследяване на нивото на холестерола и триглицеридите преди започване на лечението с Votubia и периодично след това, препоръчва се също така и лечение с подходящи лекарствени средства. 
Monitoring of blood cholesterol and triglycerides prior to the start of Votubia therapy and periodically thereafter, as well as management with appropriate medical therapy, is also recommended.
При пациенти с авансирали солидни тумори пикова концентрация на еверолимус (Cmax) се достига при медиана 1 час след ежедневно приложение на 5 и 10 mg еверолимус на гладно или с лека закуска без мазнини. 
In patients with advanced solid tumours, peak everolimus concentrations (Cmax) are reached at a median time of 1 hour after daily administration of 5 and 10 mg everolimus under fasting conditions or with a light fat-free snack.
Известни и теоретични взаимодействия с избрани инхибитори и индуктори на CYP3A4 и РgPса изброени в Таблица 2 по-долу. 
Known and theoretical interactions with selected inhibitors and inducers of CYP3A4 and PgP are listed in Table 2 below.
Пациентът трябва да изпие цялото количество перорална суспензия от чашата. 
10 The patient must drink all of the oral suspension from the glass.
В, тъй като по време на лечението с Votubia е възможно да се появи отново (вижте точка 4 “Възможни нежелани реакции”). 
if you have previously had hepatitis B, because this may occur again during treatment with Votubia (see section 4 ‘Possible side effects').
Ако сте приели повече от необходимата доза Votubia Ако сте приели прекалено много Votubia или някой друг случайно е взел от Вашите диспергиращи се таблетки, консултирайте се с лекар или отидете незабавно в болница. 
If you have taken too much Votubia, or if someone else accidentally takes your dispersible tablets, see a doctor or go to a hospital immediately.
Едновременното прилагане на PgP инхибитора циклоспорин повишава експозицията на еверолимус в мозъчната кора, което е свързано с инхибирането на PgP на кръвно-мозъчната бариера. 
• The co-administration of the PgP inhibitor, cyclosporine, enhances the exposure of everolimus in the brain cortex, which is consistent with the inhibition of PgP at the blood-brain barrier.
В този случай не трябва да се надвишава 25% от дозата, изчислена въз основа на телесната повърхност (закръглено към най-близката по количество на активното вещество таблетка). 
In this case, 25% of the dose calculated based on BSA (rounded to the nearest strength) must not be exceeded.
Пациентите, които по същото време приемат ACE инхибитор (напр. рамиприл), могат да бъдат изложени на повишен риск от развитие на ангиоедем (напр. оток на дихателните пътища или езика, със или без увреждане на дихателната система) (вж. точка 4.5). 
Patients taking concomitant ACE inhibitor (e.g. ramipril) therapy may be at increased risk for angioedema (e.g. swelling of the airways or tongue, with or without respiratory impairment) (see section 4.5).
Дозозависимо преминаване на еверолимус в мозъка, което е в съответствие с хипотезата за насищане на ефлукната помпа, намираща се в ендотелните клетки на мозъчните капиляри 
• A dose-dependent brain penetration of everolimus, which is consistent with the hypothesis of saturation of an efflux pump present in the brain capillary endothelial cells.
Ако е необходимо намаляване на дозата, препоръчителната доза е с приблизително 50% по-ниска от прилаганата преди това. 
If dose reduction is required, the recommended dose is approximately 50% lower than the daily dose previously administered.
В експлораторен анализ на пациенти с КТС с ангиомиолипома и СЕГА, степента на повлияване на СЕГА (процентът пациенти с ≥50% намаляване на обема на прицелните лезии при липса на прогресия) е 10,3% в рамото на еверолимус в първоначалния анализ (спрямо липса на повлияване, съобщена при 13 пациенти, рандомизирани на плацебо със СЕГА лезия на изходно ниво) и се повишава на 48,0% в крайния анализ. 
In an exploratory analysis of patients with TSC with angiomyolipoma who also had SEGA, the SEGA response rate (proportion of patients with ≥50% reduction from baseline in target lesion volumes in the absence of progression) was 10.3% in the everolimus arm in the primary analysis (versus no responses reported in the 13 patients randomised to placebo with a SEGA lesion at baseline) and increased to 48.0% in the final analysis.
Силна болка в долната част на корема и в областта на таза, която може да бъде остра, свързана с менструални нарушения (киста на яйчника) 
Severe pain in the lower abdomen and pelvic area that may be sharp, with menstrual irregularities (ovarian cyst)
На пациентите, лекувани първоначално с плацебо е било позволено да преминат на еверолимус в момента на прогресия на ангиомиолипома и след като се установява, че лечението с еверолимус превъзхожда лечението с плацебо. 
Patients initially treated with placebo were allowed to cross over to everolimus at the time of angiomyolipoma progression and upon recognition that treatment with everolimus was superior to treatment with placebo.
Бърз ъптейк на еверолимус в мозъка, последван от бавено ефлукс 
• A rapid uptake of everolimus in the brain followed by a slow efflux.
Хипертриглицеридемия, хиперлипидемия, хипофосфатемия, хипергликемия 
Hypertriglyceridaemia, hyperlipidaemia, hypophosphataemia, hyperglycaemia Psychiatric disorders
Votubia съдържа лактоза 
Votubia contains lactose
Votubia може да се разтвори(ят) напълно в чаша, съдържаща приблизително 30 ml вода, чрез внимателно разбъркване, докато таблетката(ите) се разпадне(ат) изцяло (приблизително 7 минути), непосредствено преди да бъдат изпити. 
For patients with TSC who have SEGA and are unable to swallow tablets, Votubia tablet(s) can be dispersed completely in a glass with approximately 30 ml of water by gently stirring until the tablet(s) is(are) fully disintegrated (approximately 7 minutes), immediately prior to drinking.
Поставете напълнената спринцовка за перорално приложение в чиста, празна чаша с върха нагоре. 
Put the filled oral syringe in the clean, empty glass with the tip pointing up.
18 до 61 години; 46,6% са <30 години при включване в проучването), 33,9% са мъже и 89,0% са бели. 
Median age was 31 years (range: 18 to 61 years; 46.6% were <30 years at enrolment), 33.9% were male, and 89.0% were Caucasian.
Най-честите нежелани реакции степен 3-4 (с честота ≥1%) са пневмония, стоматит, аменорея, неутропения, пирексия, нередовен менструален цикъл, хипофосфатемия, диария и целулит. 
The most frequent grade 3-4 adverse reactions (incidence ≥1%) were pneumonia, stomatitis, amenorrhoea, neutropenia, pyrexia, menstruation irregular, hypophosphataemia, diarrhoea, and cellulitis.
Начална доза на Votubia при пациенти с КТС и рефрактерни гърчове 
Table 1 Votubia starting dose for patients with TSC and refractory seizures
Разбъркайте съдържанието с лъжицата, за да отстраните останалото по чашата и лъжицата лекарство. 
Stir the contents with the spoon to remove any medicine left on the glass and spoon.
Ако приемате Votubia за лечение на СЕГА, асоциирани с КТС, редовните кръвни изследвания са необходими също така, за да се определят нивата на Votubia в кръвта, което ще помогне на Вашия лекар да прецени колко Votubia е необходимо да приемате. 
If you receive Votubia for the treatment of SEGA associated with TSC, regular blood tests are also necessary to measure how much Votubia is in your blood since this will help your doctor decide how much Votubia you need to take.
Таблица 1 обобщава препоръките за намаляване на дозата при определени нежелани реакции (вж. също точка 4.4) 
Table 1 summarises dose adjustment recommendations for specific adverse reactions (see also section 4.4).
Дилтиазем Дронедарон 
Diltiazem Dronedarone
6 до <12 годни n=37 
6 to <12 years n=37
Отделете диспергиращите се таблетки от блистера. 
Remove the dispersible tablets from the blister.
Ако предписаната доза е над 10 mg или трябва да се приготви, като се използват повече от 5 диспергиращи се таблетки, трябва да повторите стъпки 2 до 17, за да се завърши приема на цялата доза. 
If the total prescribed dose is more than 10 mg or has to be prepared using more than 5 dispersible tablets, repeat steps 2 to 17 to finish giving the dose.
Степен на повлияване на ангиомиолипома 95% CI 
Angiomyolipoma response rate 95% CI
Обемът на първичния СЕГА е бил намален на 6-ия месец спрямо изходната стойност (p<0,001 [вж. Таблица 7]). 
Primary SEGA volume was reduced at month 6 compared to baseline (p<0.001 [see Table 7]).
Votubia е показана за лечение на възрастни и педиатрични пациенти със субепендимални гигантоклетъчни астроцитоми (СЕГА), асоциирани с комплекса туберозна склероза (КТС), които налагат терапевтична интервенция, но не са подходящи за оперативно лечение. 
Votubia is indicated for the treatment of adult and paediatric patients with subependymal giant cell astrocytoma (SEGA) associated with tuberous sclerosis complex (TSC) who require therapeutic intervention but are not amenable to surgery.
Съотношение на шансовете (спрямо плацебо) 
Odds ratio (versus placebo)
ако имате проблеми с черния дроб или някога сте имали заболяване, което може да е засегнало черния Ви дроб. 
Talk to your doctor before taking Votubia: if you have any problems with your liver or if you have ever had any disease which may have affected your liver.
Степен 4 (<0,5x10 
Grade 4 (<0.5x10
Фаза III проучване при пациенти с КТС и рефрактени гърчове EXIST-3 (Проучване CRAD001M2304) рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово, паралелногрупово, фаза III проучване с три рамена на Votubia спрямо плацебо като адювантна терапия е проведено при пациенти с КТС и рефрактерни парциални гърчове. 
Phase III study in patients with TSC and refractory seizures EXIST-3 (Study CRAD001M2304), a randomised, double-blind, multicentre, three-arm, parallel-group phase III study of Votubia versus placebo as adjunctive therapy was conducted in TSC patients with refractory partial-onset seizures.
Не може да бъде направена оценка 
Not evaluable
Временно прекъсване на лечението до възстановявяне до Степен 1. 
Temporary dose interruption until recovery to Grade 1.
Въз основа на анализ на чувствителността, предвид пациентите, които преждевременно са преустановили приема на еверолимус поради липса на отговор, се наблюдава честота на отговор 38,4% (95% CI: 33,4; 43,7) и 44,4% (95% CI: 38,2; 50,7) съответно 1 и 2 години след експозицията на еверолимус. 
Based on a sensitivity analysis considering patients who prematurely discontinued everolimus as nonresponders, response rates of 38.4% (95% CI: 33.4, 43.7) and 44.4% (95% CI: 38.2, 50.7) were observed after 1 and 2 years of exposure to everolimus, respectively.
При възникване на токсичност от Степен 3, да се обмисли спиране на лечението. 
If toxicity recurs at Grade 3, consider discontinuation.
Незначителни промени в бъбреците са били наблюдавани при плъхове (екзацербация на свързания с възрастта липофусцин в тубулния епител, по-чести хидронефрози) и мишки (екзацербация на съществуващи лезии). 
Minor kidney changes were seen in the rat (exacerbation of age-related lipofuscin in tubular epithelium, increases in hydronephrosis) and mouse (exacerbation of background lesions).
Високи нива на захарта в кръвта (хипергликемия) 
High levels of sugar in the blood (hyperglycaemia)
Обемът на първичния СЕГА е бил намален на 6-ия месец спрямо изходната стойност (p<0,001 [вж. Таблица 8]). 
Primary SEGA volume was reduced at month 6 compared to baseline (p<0.001 [see Table 8]).
Votubia в същата доза. 
Re-initiate Votubia at same dose.
Най-ниската плазмена концентрация на еверолимус трябва да се изследва поне 1 седмица след всяка промяна в чернодробния статус (по Child-Pugh). 
Everolimus whole blood trough concentrations should be assessed at least 1 week after any change in hepatic status (Child-Pugh).
На пациентите, лекувани първоначално с плацебо, е било позволено да преминат на еверолимус в момента на прогресия на СЕГА и когато става ясно, че лечението с еверолимус превъзхожда лечението с плацебо. 
Patients initially treated with placebo were allowed to cross over to everolimus at the time of SEGA progression and upon recognition that treatment with everolimus was superior to treatment with placebo.
Не се препоръчва съпътстващо лечение с Votubia и мощни инхибитори на PgP. 
Concomitant treatment of Votubia and potent inhibitors is not recommended.
При крайния анализ най-добрата степен на повлияване на СЕГА нараства на 57,7% (95% CI: 47,9; 67,0). 
The best overall SEGA response rate had increased to 57.7% (95% CI: 47.9, 67.0) at the final analysis.
Пациентите, които по същото време приемат ACE инхибитор (напр. рамиприл), могат да бъдат изложени на повишен риск от развитие на ангиоедем (вж. точка 4.4). 
Patients taking concomitant ACE inhibitor (e.g. ramipril) therapy may be at increased risk for angioedema (see section 4.4).
Вашият лекар да намали дозата Ви или да спре лечението, за кратък период от време или окончателно. 
If this is the case, your doctor may need to prescribe a different dose of Votubia or stop treatment, either for a short time or permanently.
Това може да доведе до необходимост от инсулиново лечение и/или лечение с перорални антидиабетни средства. 
This may result in the need for insulin and/or oral antidiabetic agent therapy.
Какво съдържа Votubia таблетки 
What Votubia tablets contain
Средната продължителност на заслепеното проучване е била 9,6 месеца (интервал: 5,5 до 18,1) при пациентите, получаващи Votubia и 8,3 месеца (интервал: 3,2 до 18,3) при тези, получаващи плацебо. 
The median duration of blinded study treatment was 9.6 months (range: 5.5 to 18.1) for patients receiving Votubia and 8.3 months (range: 3.2 to 18.3) for those receiving placebo.
С насочен нагоре връх на спинцовката завъртете водата в спринцовката в кръг, за да отмие останалото вътре лекарство. 
With the tip of the oral syringe pointing upwards, swirl the water around to collect any medicine that is left inside.
Таблица 3 показва честотата на нежеланите реакции въз основа на сборните данни за пациентите, приемащи еверолимус в хода на трите проучвания при КТС (включително двете двойно-слепи и отвореното продължение). 
Table 3 shows the incidence of adverse reactions based on pooled data of patients receiving everolimus in the three TSC studies (including both the double-blind and open-label extension phase, where applicable).
В редки случаи е наблюдаван фатален изход, при лечение на онкологични заболявания (вж. точка 4.4). 
On rare occasions, fatal outcomes were observed in the oncology setting (see section 4.4).
Следователно еверолимус може да повлияе бионаличността на едновременно приложените през устата субстрати на CYP3A4. 
Hence everolimus may affect the bioavailability of orally co-administered CYP3A4 substrates.
Мощни и умерени индуктори на CYP3A4 Рифампицин 
Potent and moderate CYP3A4 inducers Rifampicin
Спирането на един от многото мощни индуктори на CYP3A4 може да не налага допълнително коригиране на дозата. 
Discontinuation of one of multiple strong CYP3A4 inducers may not require additional dose adjustment.
Таблица 4 показва честотата на нежеланите реакции въз основа на сборните данни за пациентите, приемащи еверолимус в хода на трите проучвания при КТС (включително двете двойно-слепи и отвореното продължение). 
Table 4 shows the incidence of adverse reactions based on pooled data of patients receiving everolimus in the three TSC studies (including both the double-blind and open-label extension phase, where applicable).
Медианата на продължителността на заслепената фаза на лечение е 52,2 седмици (интервал 24 до 89) при пациентите, приемащи Votubia и 46,6 седмици (интервал 14 до 88) при тези на лечение с плацебо. 
The median duration of blinded study treatment was 52.2 weeks (range 24 to 89) for patients receiving Votubia and 46.6 weeks (range 14 to 88) for those receiving placebo.
Началните симптоми могат да включват повишаване на температурата, кожен обрив, болки по ставите и възпаление. 
The first symptoms may include fever, skin rash, joint pain and inflammation.
Вещества, които са инхибитори на CYP3A4 или PgP могат да повишат концентрацията на еверолимус в кръвта чрез понижаване на метаболизма или ефлукса на еверолимус от чревните клетки. 
Substances that are inhibitors of CYP3A4 or PgP may increase everolimus blood concentrations by decreasing metabolism or the efflux of everolimus from intestinal cells.
Назофарингит, инфекция на горни дихателни пътища, пневмония a, инфекция на пикочните пътища, синузит, фарингит 
Infections and infestations Very common Nasopharyngitis, upper respiratory tract infection, pneumonia a, urinary tract infection, sinusitis, pharyngitis
Повишаване на фоликулостимулиращия хормон в кръвта a 
Uncommon Blood follicle stimulating hormone increased a
AUC ↑ 3,7 пъти Cmax ↑ 2,2 пъти 
AUC ↑ 3.7-fold Cmax ↑ 2.2-fold
Приемайте Votubia диспергиращи се таблетки само като перорална суспензия 
Take Votubia dispersible tablets as a suspension only.
Ако при пациентите се налага едновременно прилагане с умерен инхибитор на CYP3A4 или PgP, може да се обмисли намаляване на дозата до 5 mg или 2,5 mg на ден. 
If patients require co-administration of a moderate CYP3A4 or PgP inhibitor, dose reduction to 5 mg or 2.5 mg daily may be considered.
СЕГА, асоциирани с КТС 
SEGA associated with TSC
Кумулативната медиана на продължителност на експозицията на Votubia (361 пациенти, които са взели най-малко една доза еверолимус) е 30,4 месеца (интервал 0,5 до 48,8). 
The cumulative median duration exposure to Votubia (361 patients who took at least one dose of everolimus) was 30.4 months (range 0.5 to 48.8).
Препарати, съдържащи жълт кантарион не трябва да се използват по време на лечението с еверолимус. 
Preparations containing St John's Wort should not be used during treatment with everolimus
Необходимо е повишено внимание, ако прилагането в комбинация с умерени инхибитори на CYP3A4 или PgP не може да се избегне. 
Use caution when co-administration of moderate CYP3A4 inhibitors or PgP inhibitors cannot be avoided.
Първична крайна точка за ефикасност е била степента на повлияване на СЕГА въз основа на независим централен радиологичен преглед. 
The primary efficacy endpoint was SEGA response rate based on independent central radiology review.
Оценка на минималните плазмени нива трябва да се направи 2 до 4 седмици след започване, или промяна на едновременното приложение на CYP3A4 индуктори (вж точки 4.4 и 4.5), тъй като трябва да се вземе под внимание времето за естественото разграждане на индуцираните ензими. 
Trough concentrations should be assessed 2 to 4 weeks after initiation of or change in co-administration of CYP3A4 inducers (see sections 4.4 and 4.5) since the natural degradation time of the induced enzymes has to be taken into account.
Първоначален анализ на двойнослепия период Краен анализ, включващ пациентите, преминали от групата на плацебо; средна продължителност на експозицията на еверолимус 204,1 седмици 
Final analysis includes patients who crossed over from the placebo group; median duration of exposure to everolimus of 204.1 weeks
Votubia може да повиши риска от възникване на проблеми, свързани със зарастването на раните; ако имате инфекция. 
Votubia may increase the risk of problems with wound healing.
Кумулативната медиана на продължителността на експозиция на Votubia (112 пациенти, които са приели поне една доза еверолимус) е 46,9 месеца (интервал 0,5 до 63,9). 
The cumulative median duration of exposure to Votubia (112 patients who took at least one dose of everolimus) was 46.9 months (range 0.5 to 63.9).
Временно прекъсване на лечението до възстановявяне до Степен 1 (≥75x10 
Temporary dose interruption until recovery to Grade 1 (≥75x10
Тромбоцитопения Степен 2 (<75, ≥50x10 
Grade 2 (<75, ≥50x10
Таблица 2 обобщава препоръките за намаляване на дозата при определени нежелани реакции (вж. също точка 4.4) 
Table 2 summarises dose adjustment recommendations for specific adverse reactions (see also section 4.4).
Поставете върха на спринцовката за перорално приложение в чаша, пълна с вода. 
Insert the tip of the oral syringe into the glass filled with water.
Преди и по време на лечението ще Ви се правят кръвни тестове. 
You will have blood tests before and periodically during treatment.
Дозата може да се повиши, за да се постигне по-висока стойност на минималната плазмена концентрация в рамките на прицелния интервал с оглед постигането на оптимална ефикасност, имайки предвид индивидуалната поносимост. 
The dose may be increased to attain a higher trough concentration within the target range to obtain optimal efficacy, subject to tolerability.
EXIST-2 (проучване CRAD001M2302), рандомизирано, контролирано фаза III проучване е проведено да оцени ефикасността и безопасността на Votubia при пациенти с КТС и бъбречен ангиомиолипома. 
EXIST-2 (study CRAD001M2302), a randomised, controlled phase III study was conducted to evaluate the efficacy and safety of Votubia in patients with TSC plus renal angiomyolipoma.
Необходимо е да се направи оценка на минималната плазмена концентрация на еверолимус от 2 до 4 седмици по-късно, тъй като трябва да се вземе под внимание времето за естественото разграждане на индуцираните ензими (вж. точки 4.2 и 4.4). 
The everolimus trough concentrations should be assessed 2 to 4 weeks later since the natural degradation time of the induced enzymes has to be taken into account (see sections 4.2 and 4.4).
Фармакокинетични/фармакодинамични взаимодействия 
Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship(s)
Флуконазол 
Fluconazole
Медианата на продължителността на експозицията е 67,8 месеца (интервал 4,7 до 83,2). 
The median duration of exposure was 67.8 months (range 4.7 to
Поставете ги веднага в контейнера на спринцовката за перорално приложение. 
Place them into the barrel of the oral syringe straight away.
Перорален циклоспорин 
Ciclosporin oral
перорална, чрез инжекци или имплантационни несъдържащи естроген хормонални методи на контрацепция, прогестерон-базирана контрацепция, хистеректомия, лигиране на тръбите, пълно въздържание, бариерни методи за контрацепция, вътрематочни устройства (IUD) и/или женска/мъжка стерилизация) по време на лечението с еверолимус и в продължение на 8 седмици след приключване на лечението. 
Women of childbearing potential must use a highly effective method of contraception (e.g. oral, injected, or implanted non-oestrogen-containing hormonal method of birth control, progesterone-based contraceptives, hysterectomy, tubal ligation, complete abstinence, barrier methods, intrauterine device [IUD], and/or female/male sterilisation) while receiving everolimus, and for up to 8 weeks after ending treatment.
Реакции на свръхчувствителност, проявяващи се със симптоми на анафилаксия, диспнея, зачервяване, болки в гърдите или ангиоедем (напр. оток на дихателните пътища или езика с или без дихателни нарушения), и не само, са били наблюдавани при лечение с еверолимус (вж. точка 4.3). 
Hypersensitivity reactions manifested by symptoms including, but not limited to, anaphylaxis, dyspnoea, flushing, chest pain or angioedema (e.g. swelling of the airways or tongue, with or without respiratory impairment) have been observed with everolimus (see section 4.3).
СЕГА не са установени. 
No data are available.
Вещества, които са индуктори на CYP3A4 или PgP могат да понижат концентрацията на еверолимус в кръвта чрез повишаване на метаболизма или ефлукса на еверолимус от чревните клетки. 
Substances that are inducers of CYP3A4 or PgP may decrease everolimus blood concentrations by increasing metabolism or the efflux of everolimus from intestinal cells.
Степен 3 (<1, ≥0,5x10 
Grade 3 (<1, ≥0.5x10