natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Въпреки че енкорафениб е сравнително силен обратим инхибитор на UGT1A1, не са наблюдавани клинично разлики в експозицията на биниметиниб, когато биниметиниб е бил прилаган съвместно с енкорафениб 
While encorafenib is a relatively potent reversible inhibitor of UGT1A1, no differences in binimetinib exposure have been observed clinically when binimetinib was co-administered with encorafenib.
Ако до 6 седмици няма подобрение, трябва да се повтори офталмологичното наблюдение и да се спре окончателно енкорафениб. 
If not improved within 6 weeks, ophthalmic monitoring should be repeated and encorafenib should be permanently discontinued.
Вемурафениб n = 191 (Vem) 
Vemurafenib N=191 (Vem)
Лекарят Ви ще направи кръвни изследвания, за да провери черния Ви дроб, преди и по време на лечението. 
Your doctor will run blood tests to check your liver before and during treatment.
Освен това комбинацията от енкорафениб и биниметиниб предотвратява развитието на резистентност при ксенографти на човешки меланом с BRAFV600E мутация in vivo. 
Additionally, the combination of encorafenib and binimetinib prevented the emergence of resistance in BRAFV600E mutant human melanoma xenografts in vivo.
20 септември 2018 
Date of first authorisation: 20 September 2018
Ако обаче сте пропуснали дозата преди повече от 12 часа, не приемайте тази доза, а направо следващата в обичайното време. 
However if the missed dose is more than 12 hours late, skip that dose and take your next dose at the usual time.
Нивото на креатинин в кръвта трябва да се наблюдава според клиничните показания и повишеният креатинин да се контролира чрез промяна на дозата или спиране на приема (вж. таблица 3 в точка 4.2). 
Blood creatinine should be monitored as clinically indicated and creatinine elevation managed with dose modification or discontinuation (see Table 3 in section 4.2).
Braftovi 50 mg се предлага в опаковки по 28 капсули (7 блистера по 4 капсули) или по 112 капсули (28 блистера по 4 капсули). 
Braftovi 50 mg is available in packs of 28 capsules (7 blisters of 4 capsules each) or 112 capsules (28 blisters of 4 capsules each).
Незабавно кажете на Вашия лекар, ако имате някакви симптоми на сърдечни проблеми, като това да се чувствате замаяни, уморени, с прималяване, ако имате задух, ако чувствате, че сърцето ви бие силно, ускорено, неравномерно или ако имате подуване на краката. 
Talk to your doctor immediately if you have any symptoms of heart problems such as feeling dizzy, tired, lightheaded, if you have shortness of breath, if you feel like your heart is pounding, racing, beating irregularly, or if you have swelling in the legs.
Подобен дял от пациентите във всяко рамо на лечение получават последващо лечение с инхибитори на контролни точки, предимно пембролизумаб, ниволумаб и ипилимумаб (34,4% в рамото на Combo 450, 36,1% в рамото на енкорафениб, 39,8% в рамото на вемурафениб). 
A similar proportion of patients in each treatment arm received subsequent treatment with checkpoint inhibitors, mainly pembrolizumab, nivolumab and ipilimumab (34.4% Combo 450 arm, 36.1% encorafenib arm, 39.8% vemurafenib arm).
Braftovi 75 mg се предлага в опаковки по 42 капсули (7 блистера по 6 капсули) или по 168 капсули (28 блистера по 6 капсули). 
Braftovi 75 mg is available in packs of 42 capsules (7 blisters of 6 capsules each) or 168 capsules (28 blisters of 6 capsules each).
Приложението на енкорафениб трябва да се предприема внимателно, при понижена доза от 300 mg веднъж дневно при пациенти с леко чернодробно увреждане (клас 
Administration of encorafenib should be undertaken with caution at a reduced dose of 300 mg once daily in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A).
Еритема д 
Erythema e
Само при малка част от пациентите се е наложило временно спиране или понижаване на дозата (0,7% или 2/274). 
Few patients required dose interruptions or dose reductions (0.7% or 2/274).
Проблеми с бъбреците: Braftovi може да промени функционирането на Вашите бъбреци (често отклонения в кръвните изследвания, по-рядко обезводняване и повръщане). 
- Kidney problems: Braftovi can alter your kidney activity (often abnormal blood tests, more rarely dehydration and vomiting).
Трябва временно да се спре енкорафениб (вж. наблюдението в точка 4.4). 
Encorafenib should be permanently discontinued (see monitoring in section 4.4).
Изпитване CMEK162B2301, Част 1 
Study CMEK162B2301, Part 1
Braftovi е насочен към белтъците, произведени от този променен ген BRAF. 
Braftovi targets proteins made from this changed BRAF gene.
Предварителните данни от Част 2 към крайна дата 9 ноември 2016 г. демонстрират приноса на биниметиниб чрез подобрени оценки за медианата на PFS от 12,9 месеца (95% CI: 10,1, 14,0) за Combo 300 в сравнение с 9,2 месеца (95% CI: 7,4, 11,0) за Enco 300 (Част 1 и 2) според независим централен преглед (BIRC). 
Preliminary Part 2 data, at a cut-off date of 9 November 2016, demonstrated the contribution of binimetinib with an improved median PFS estimate of 12.9 months (95% CI: 10.1, 14.0) for Combo 300 compared to 9.2 months (95% CI: 7.4, 11.0) for Enco 300 (Parts 1 and 2) per independent central review (BIRC).
Не може да се направят препоръки за дозата при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4). 
No dosing recommendation can be made in patients with moderate or severe hepatic impairment (see sections 4.2 and 4.4).
Ако възникне свързана с лечението токсичност, тогава едновременно за енкорафениб и биниметиниб трябва да се предприеме понижаване на дозите, временно или окончателно спиране едновременно и на двете лечения. 
If treatment-related toxicities occur, then encorafenib and binimetinib should be simultaneously dose reduced, interrupted or discontinued.
Повечето събития са степен 1 - 2, като степен 3 се съобщава при 0,4% (1/274) от пациентите и не е имало събитие, което да доведе до окончателно спиране на лечението. 
Most events were Grade 1-2, with Grade 3 reported in 0.4% (1/274) of patients and no event led to discontinuation.
Енкорафениб n = 194 (Enco 300) 
Encorafenib N=194 (Enco 300)
Не е провеждано задълбочено изпитване за QT интеравал, за да се оцени потенциалът за удължаване на QT интервала при енкорафениб. 
A thorough QT study to evaluate the QT prolongation potential of encorafenib has not been conducted.
Ако приемът на биниметиниб бъде временно спрян, през този период дозата енкорафениб трябва да бъде понижена до 300 mg веднъж дневно (вж. точка 4.2 на кратката характеристика на продукта на биниметиниб [КХ﻿ ), тъй като енкорафениб не се понася добре при доза 450 mg като самостоятелно средство. 
If binimetinib is temporarily interrupted, encorafenib should be reduced at 300 mg once daily during the time of binimetinib dose interruption (see section 4.2 of binimetinib Summary of Product Characteristics [SmPC]) as encorafenib is not well-tolerated at the dose of 450 mg as a single agent.
Очните лезии са частично обратими и се състоят от отделяне или отлепяне на ретината между външния слой на пръчици и колбички и пигментния епител на ретината в центъра на макулата - фовеята. 
Ophthalmic lesions were partially reversible and consisted of a separation or detachment in the retina between the outer rods and cones layer and retinal pigmented epithelium at the central macula at the fovea.
Потвърдената OOR според BIRC е 65,9% (95% CI: 59,8, 71,7) за Combo 300 и 50,4% (95% CI: 44,3, 56,4) за Enco 300 (Част 1 и 2). 
The confirmed ORR per BIRC was 65.9% (95% CI: 59.8, 71.7) for Combo 300 and 50.4% (95% CI: 44.3, 56.4) for Enco 300 (Parts 1 and 2).
Ако приемът на енкорафениб бъде временно спрян (вж. таблица 2), биниметиниб трябва да бъде временно спрян. 
If encorafenib is temporarily interrupted (see Table 2), binimetinib should be interrupted.
Лекарят Ви ще направи кръвни изследвания, за да наблюдава бъбреците Ви, преди и по време на лечението. 
Your doctor will run blood tests to monitor your kidneys before and during treatment.
Изпитването за ембрио-феталното развитие при зайци показва, че енкорафениб причинява фетална токсичност, при ниско тегло на фетуса и преходни промени в скелетното развитие. 
The embryo-foetal development study in rabbits indicated that encorafenib induced foetal toxicity with lower foetal weights and transitory changes in skeletal development.
Съобщавано е за ЛКД, определена като симптоматични или асимптоматични понижения във фракцията на изтласкване, когато енкорафениб се използва в комбинация с биниметиниб. 
LVD defined as symptomatic or asymptomatic decreases in ejection fraction has been reported when encorafenib is used in combination with binimetinib.
Изпитването за ембрио-феталното развитие при плъхове показва, че енкорафениб причинява фетална токсичност, при ниско тегло на фетуса и забавяне в скелетното развитие. 
The embryo-foetal development study in rats indicated that encorafenib induced foetal toxicity with lower foetal weights and delays in skeletal development.
Повечето събития са били леки, като се съобщават събития степен 3 или 4 при 4,6% (10/217) от пациентите. 
Most events were mild, with Grade 3 or 4 events reported in 4.6% (10/217) of patients.
На базата на in vitro изпитвания съществува потенциал енкорафениб да инхибира бъбречните транспортери OCT2, OAT1, OAT3 и чернодробните транспортери OATP1B1 и OATP1B3 при клинични концентрации. 
Based on in vitro studies, there is potential for encorafenib to inhibit renal transporters OCT2, OAT1, OAT3 and hepatic transporters OATP1B1 and OATP1B3 at clinical concentrations.
Не се препоръчва приложението на енкорафениб при доза 450 mg веднъж дневно като самостоятелно средство. 
Administration of encorafenib at a dose of 450 mg once daily as a single agent is not recommended.
Липсват данни при пациентите с тежко бъбречно увреждане (вж. точки 4.2 и 5.2). 
There are no data available in patients with severe renal impairment (see sections 4.2 and 5.2).
Изключенията, при които е необходима промяна на дозата само за биниметиниб (нежеланите реакции, свързани предимно с биниметиниб), са: отлепване на пигментния епител на ретината (ОПЕР) и оклузия на ретиналната вена (ОРВ), интерстициална белодробна болест/пневмонит, сърдечна дисфункция, повишение на креатин фосфокиназата (КФК) и рабдомиолиза и венозна тромбоемболия (ВТЕ). 
Exceptions where dose modifications are necessary for binimetinib only (adverse reactions primarily related to binimetinib) are: retinal pigment epithelial detachment (RPED), retinal vein occlusion (RVO), interstitial lung disease/pneumonitis, cardiac dysfunction, creatine phosphokinase (CK) elevation and rhabdomyolysis, and venous thromboembolism (VTE).
Енкорафениб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане. 
Encorafenib should be used with caution in patients with severe renal impairment.
То се използва при възрастни в комбинация с друго лекарство, съдържащо биниметиниб, за лечение на тип рак на кожата, наречен меланом, когато той - има особена промяна (мутация) в ген, отговорен за производството на белтък, наречен 
It is used in adults in combination with another medicine containing binimetinib to treat a type of skin cancer called melanoma when it has - a particular change (mutation) in a gene responsible for producing a protein called BRAF, and - spread to other parts of the body, or cannot be removed by surgery
На базата на популационен фармакокинетичен анализ е установено, че възрастта е значима ковариата на обема на разпределение на енкорафениб, но с висока вариабилност. 
Based on a population pharmacokinetic analysis, age was found to be a significant covariate on encorafenib volume of distribution, but with high variability.
Кажете незабавно на лекаря си, ако откриете промени на кожата по време на лечението или след него, включително: нова брадавица, болезнена или зачервена подутина по кожата, която кърви или не преминава, или промяна в размера или цвета на бенка. 
Tell your doctor immediately if you detect skin changes during and after treatment including: new wart, skin sore or reddish bump that bleeds or does not heal, or a change in size or colour of a mole.
След приложение на единична перорална доза 100 mg [14C] енкорафениб при здрави участници е установено, че метаболизмът е основният път на очистване на енкорафениб (приблизително 88% от възстановената доза радиоактивност). 
Following a single oral dose of 100 mg [14C] encorafenib in healthy subjects, metabolism was found to be the major clearance pathway for encorafenib (approximately 88% of the recovered radioactive dose).
Пациентите с леко до тежко чернодробно увреждане може да имат увеличена експозиция на енкорафениб (вж. точка 5.2). 
Patients with mild to severe hepatic impairment may have increased encorafenib exposure (see section 5.2).
Наблюдавано е удължаване на QTc интервала > 60 msec спрямо стойностите преди лечението при 4,9% (13/268) от пациентите в групата на енкорафениб плюс биниметиниб и при 3,4% (7/204) в групата на енкорафениб като самостоятелно средство (вж. точки 4.2 и 4.4). 
QTc prolongation of >60 ms compared to pre-treatment values was observed in 4.9% (13/268) patients in the encorafenib plus binimetinib group, and in 3.4% (7/204) in the encorafenib single agent group (see Sections 4.2 and 4.4).
Кажете незабавно на Вашия лекар, ако получите замъглено зрение, загуба на зрение или други промени на зрението (например цветни точки в зрителното поле), ореол (да виждате замъглен контур около обектите). 
Talk to your doctor immediately if you get blurred vision, loss of vision, or other vision changes (e.g. coloured dots in your vision), halo (seeing blurred outline around objects).
Всички симулации с 450 mg енкорафениб, прилаган едновременно със субстрати сонди на CYP2B6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 на ден 1 и ден 15 показват, че не се очакват клинично значими взаимодействия. 
Simulations of 450 mg encorafenib co-administered with probe substrates for CYP2B6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 and CYP2D6 on Day 1 and Day 15 all indicated no clinically relevant interactions are expected.
Медианата на времето до поява на първото събитие на кожен плоскоклетъчен карцином (всички степени) е 6,5 месеца (от 1,0 до 22,8 месеца). 
The median time to onset of the first event of cuSCC (all grades) was 6.5 months (range 1.0 to 22.8 months).
Влияние на енкорафениб върху транспортери In vitro енкорафениб инихибира чернодробния транспортер OCT1, но е малко вероятно да е клинично ефективен инхибитор. 
In vitro, encorafenib inhibited the hepatic transporter OCT1, but is unlikely to be an effective inhibitor clinically.
Кожна хиперпигментация* 
Skin hyperpigmentation*
Препоръчително е да се оценява електрокардиограма (ЕКГ) преди започването на енкорафениб, един месец след започването и след това приблизително на интервали от 3 месеца или по-често според клиничните показания, докато продължава лечението. 
It is recommended that an electrocardiogram (ECG) is assessed before initiation of encorafenib, one month after initiation, and then at approximately 3-month intervals or more frequently as clinically indicated, while on treatment.
В таблица 2 по-долу са представени промените на дозата в случай на нежелани реакции. 
Dose modifications in case of adverse reactions are provided below and in Table 2.
Увеитът и увреждането на зрението обикновено са обратими. 
Uveitis and visual impairment were generally reversible.
Повишена гама-глутамил трансфераза (ГГТ)* 
Gamma-glutamyl transferase (GGT) increased*
Диарията е довела до окончателно спиране на приема при 0,4% от пациентите и до временно спиране или промяна на дозата при 4,4% от пациентите. 
Diarrhoea led to dose discontinuation in 0.4% of patients and to dose interruption or dose modification in 4.4% of patients.
Най-честите хеморагични събития са били хематурия при 3,3% (9/274) от пациентите, ректален кръвоизлив при 2,9% (8/274) и хематохезия при 2,9% (8/274) от пациентите. 
The most frequent haemorrhagic events were haematuria in 3.3% (9/274) of patients, rectal haemorrhage in 2.9% (8/274) and haematochezia in 2.9% (8/274) of patients.
Toй може да причини увреждане или вродени дефекти на плода. 
It may cause harm or birth defects to an unborn baby.
В допълнение клинично не се наблюдават разлики в експозицията, когато биниметиниб се прилага едновременно с енкорафениб. 
Additionally, no differences in exposure have been observed clinically when binimetinib is co-administered with encorafenib.
Ако е необходима съпътстваща употреба на силен инхибитор на CYP3A, пациентите трябва да бъдат наблюдавани с повишено внимание във връзка с безопасността (вж. точка 4.5). 
If concomitant use with a strong CYP3A inhibitor is necessary, patients should be carefully monitored for safety (see section 4.5).
Медианата на DOR за потвърдените отговори според BIRC е 12,7 месеца [95% CI: 9,3, 15,1] за Combo 300 и 12,9 месеца [95% CI: 8,9, 15,5] за Enco 300. 
Median DOR for confirmed responses per BIRC was 12.7 months [95% CI: 9.3, 15.1] for Combo 300 and 12.9 months [95% CI: 8.9, 15.5] for Enco 300.
След единична перорална доза 100 mg [14C] енкорафениб при здрави участници радиоактивността се елиминира поравно чрез фецеса и в урината (средно 47,2%). 
Following a single oral dose of 100 mg [14C] encorafenib in healthy subjects, radioactivity was eliminated equally in both the faeces and urine (mean of 47.2%).
Не е вероятно инхибирането на P-gp да доведе до клинично значимо повишение в концентрациите на енкорафениб, тъй като енкорафениб преминава свободно. 
Inhibition of P-gp is unlikely to result in a clinically important increase in encorafenib concentrations as encorafenib exhibits high intrinsic permeability.
Удължаване на QT интервал 
QT prolongation
Енкорафениб в комбинация с биниметиниб е показан за лечение на възрастни пациенти с неоперабилен или метастатичен меланом с BRAF V600 мутация (вж. точки 4.4 и 5.1). 
Encorafenib in combination with binimetinib is indicated for the treatment of adult patients with unresectable or metastatic melanoma with a BRAF V600 mutation (see sections 4.4 and 5.1).
Въпреки че биниметиниб е субстрат на UGT1A1, той не подлежи на екстракция в червата и следователно не се очакват взаимодействия от типа "лекарстволекарство" с енкорафениб. 
While binimetinib is a UGT1A1 substrate, it does not undergo gut extraction and therefore no DDI with encorafenib is expected.
Капсулно съдържимо: коповидон (E1208), полоксамер 188, микрокристална целулоза (E460i), сукцинова киселина (E363), кросповидон (E1202), колоиден безводен силициев диоксид (E551), магнезиев стеарат (E470b); 
• Capsule contents: copovidone (E1208), poloxamer 188, cellulose microcrystalline (E460i), succinic acid (E363), crospovidone (E1202), silica colloidal anhydrous (E551), magnesium stearate (E470b)
Трябва да се избягва съпътстващата употреба на силни инхибитори на CYP3A по време на лечение с енкорафениб. 
Concurrent use of strong CYP3A inhibitors during treatment with encorafenib should be avoided.
Фармакотерапевтична група: антинеопластично средство, протеинкиназен инхибитор, ATC 
Pharmacotherapeutic group: antineoplastic agent, protein kinase inhibitor, ATC code: L01XE46
Не приемайте сок от грейпфрут по време на лечението си с Braftovi, тъй като той може да повиши нежеланите реакции на Braftovi. 
Do not have grapefruit juice during your treatment with Braftovi.
Braftovi не се препоръчва по време на кърмене. 
Braftovi is not recommended while breast-feeding.
Енкорафениб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2). 
Encorafenib should be used with caution in patients with severe renal impairment (see sections 4.4 and 5.2).
Хеморагичните събития са довели до окончателно спиране на лечението при 1,1% (3/274) от пациентите. 
Haemorrhagic events led to discontinuation of treatment in 1.1% (3/274) of patients.
При препоръчителната доза (n = 274) при пациенти с неоперабилен метастатичен меланом найчестите нежелани реакции (> 25%), възникнали при пациенти, които са лекувани с енкорафениб, прилаган заедно с биниметиниб, са умора, гадене, диария, повръщане, отлепване на ретината, коремна болка, артралгия, повишена КФК в кръвта и миалгия. 
At the recommended dose (n = 274) in patients with unresectable or metastatic melanoma, the most common adverse reactions (>25%) occurring in patients treated with encorafenib administered with binimetinib were fatigue, nausea, diarrhoea, vomiting, retinal detachment, abdominal pain, arthralgia, blood CK increased and myalgia.
Фармакокинетиката на енкорафениб не е изучавана при пациенти с тежко бъбречно увреждане. 
The pharmacokinetics of encorafenib have not been studied in patients with severe renal impairment.
Жените с детероден потенциал трябва да прилагат ефективна контрацепция по време на лечението с енкорафениб и за поне 1 месец след последната доза. 
Women of childbearing potential / Contraception in females Women of childbearing potential must use effective contraception during treatment with encorafenib and for at least 1 month following the last dose.
Как да приемате Braftovi 
How to take Braftovi
Трябва да се наблюдават стойностите на чернодробните функционални изследвания преди започване на енкорафениб и биниметиниб, както и поне ежемесечно по време на първите 6 месеца от лечението, след което - според клиничните показания. 
Liver laboratory values should be monitored before initiation of encorafenib and binimetinib and monitored at least monthly during the 6 first months of treatment, then as clinically indicated.
In vitro се прогнозира, че CYP3A4 е основният ензим, който спомага за общия оксидативен метаболизъм на енкорафениб в човешките чернодробни микрозоми (~83,3%), последван от CYP2C19 и CYP2D6 (съответно 
In vitro, CYP3A4 was predicted to be the major enzyme contributing to total oxidative clearance of encorafenib in human liver microsomes (~83.3%), followed by CYP2C19 and CYP2D6 (~16.0% and 0.71%, respectively).
За допълнителна информация относно предупрежденията и предпазните мерки, свързани с лечението с биниметиниб, вижте точка 4.4 от КХП на биниметиниб. 
For additional information on warnings and precautions associated with binimetinib treatment, see section 4.4 of binimetinib SmPC.
Vem = вемурафениб. 
Vem=vemurafenib.
Очни събития 
Ocular events
Изпитване CMEK162B2301, Част 1: 
Study CMEK162B2301, Part 2:
Безсъние Нарушения на нервната система 
Nervous system disorders
При проучването CMEK162B2301-Част 2, за рамото Combo 300 честотите на чернодробните лабораторни аномалии са посочени по-долу: 
In Study CMEK162B2301-Part 2, in the Combo 300 arm, the incidence of liver laboratory abnormalities was:
ОПЕР се развива при 29,6% (81/274) от пациентите, болшинството от тях са със събития степен 1 - 2 и 1,8% (5/274) са със събития степен 3. 
RPED occurred in 29.6% (81/274) of patients, most of them had Grade 1-2 and 1.8% (5/274) had Grade 3 events.
168 твърди капсули 
42 hard capsules 168 hard capsules
PFS при енкорафениб 300 mg перорално венъж дневно, използван в комбинация с биниметиниб 45 mg перорално два пъти дневно (Combo 300, n = 258) е сравнена с PFS при Enco 300, (n = 280, включително 194 пациенти от Част 1 и 86 пациенти от Част 2). 
The PFS for encorafenib 300 mg orally daily used in combination with binimetinib 45 mg orally twice daily (Combo 300, n = 258) was compared to the PFS for Enco 300 (n = 280, including 194 patients from Part 1 and 86 patients from Part 2).
В сборната популация Combo 450 фоточувствителност е наблюдавана при 4,0% (11/274) от пациентите. 
In the pooled Combo 450 population, photosensitivity was observed in 4.0% (11/274) of patients.
Тъй като енкорафениб се метаболизира и елиминира основно чрез черния дроб, пациентите с леко до тежко чернодробно увреждане може да имат повишена експозиция на енкорафениб в границите на интериндивидуалната вариабилност (вж. точка 5.2). 
As encorafenib is primarily metabolised and eliminated via the liver, patients with mild to severe hepatic impairment may have increased encorafenib exposure over the range of inter-subject variability exposure (see section 5.2).
Няма клинични данни за екорафениб при пациенти с тежко бъбречно увреждане. 
There are no clinical data with encorafenib in patients with severe renal impairment.
Базалноклетъчен карцином 
Basal cell carcinoma
Енкорафениб индуцира CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4 в човешки първични хепатоцити. 
Encorafenib induced CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 and CYP3A4 in human primary hepatocytes.