natgillin/translations-raw huggingface dataset:
100 mg крем съдържат 5 mg имиквимод. 
100 mg of cream contains 5 mg of imiquimod.
Изхвърляйте останалия в сашето крем след употреба. 
Discard any cream remaining in a sachet after use.
Имиквимод крем трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с органни трансплантати (вж. точка 4.5). 
Imiquimod cream should be used with caution in organ transplant patients (refer to section 4.5).
Има съобщения и за други локални реакции, като втвърдяване, разязвяване, образуване на струпеи и мехурчета. 
Other local reactions such as induration, ulceration, scabbing, and vesicles have also been reported.
Какво съдържа Aldara 
What Aldara cream contains
Генитална болка при мъже 
Genital pain male
Пациентите на имиквимод крем съобщават някои системни нежелани реакции, в това число болка в гърба (1,1%) и грипоподобни симптоми (0,5%). 
Some systemic adverse reactions, including back pain (1.1%) and influenza-like symptoms (0.5%) were reported by imiquimod cream patients.
Как да използвате Aldara крем 
How to use Aldara cream
При включване и на клинична оценка, прецененото по тази съставна крайна точка изчистване е отбелязано при 75% (139/185) от пациентите. 
When clinical assessment was also included, clearance judged by this composite endpoint was noted in 75%
Получени са постмаркетингови съобщения за съмнение за алопеция, възникваща по време на лечението на повърхностни базалноклетъчни карциноми и външни генитални брадавици. 
Postmarketing reports of suspected alopecia occurring during the treatment of sBCC and EGW have been received.
Ако провеждате лечение за актинична кератоза 
● If you are being treated for actinic keratosis
Нарушения на нервната система: 
Nervous system disorders: Headache
Рискът за рецидив на AK лезии в третирания участък (както е определено по-горе) е 39,7% (50 от 126 пациенти) до 12-ия месец за пациенти, лекувани с имиквимод, в сравнение с 50,0% (42 от 84 пациенти) при пациенти, лекувани с локален диклофенак, при разлика от -10,3% (95% CI: -23,6% до 3,3%); и 66,7% (84 от 126 пациенти) при лекуваните с имиквимод в сравнение с 73,8% (62 от 84 пациенти) за тези с локален диклофенак до 36-ия месец, при разлика от -7.1% (95% CI:-19,0% до 5,7%). 
The risk for recurrence of AK lesions in the treated field (as defined above) was 39.7% (50 of 126 patients) until month 12 for patients treated with imiquimod compared with 50.0% (42 of 84 patients) for patients treated with topical diclofenac, a difference of -10.3% (95% CI: -23.6% to
Помощни вещества: изостеаринова киселина, бензилов алкохол, цетилов алкохол, стеарилов алкохол, бял мек парафин, полисорбат 60, сорбитанов стеарат, глицерол, метил хидроксибензоат (E218), пропил хидроксибензоат (E216), ксантанова гума, пречистена вода. 
Excipients: isostearic acid, benzyl alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, white soft paraffin, polysorbate 60, sorbitan stearate, glycerol, methyl hydroxybenzoate (E 218), propyl hydroxybenzoate (E 216), xanthan gum, purified water.
Папули на мястото на приложение 
Application site papules
Нарушения на вулвата 
Vulval disorder
По-надолу са представени съобщените от пациентите нежелани реакции от 252 пациента, лекувани с имиквимод крем в плацебо контролирани клинични проучвания фаза ІІІ върху актинични кератози. 
Patient reported adverse reactions from 252 patients treated with imiquimod cream in vehicle controlled phase III clinical studies for actinic keratosis are presented below.
УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР  ДВУИЗМЕРЕН 
UNIQUE IDENTIFIER - 2D BARCODE
Таблично представяне на страничните ефекти: 
Reporting of side effects
Преди и след прилагането на крема ръцете трябва да се измиват внимателно. 
Hands should be washed carefully before and after application of cream.
По отношение на първичната крайна точка, определена като хистологична прогресия, общо при 13 от 242 пациенти (5,4%) в групата на имиквимод и при 26 от 237 пациенти (11,0%) в групата на диклофенак е установена хистологична прогресия към in situ или инвазивен 
Regarding the primary endpoint, histological progression, overall 13 of 242 patients (5.4%) of the imiquimod group and 26 of 237 patients (11.0%) of the diclofenac group were found to have a histological progression to in situ or invasive SCC within 3 years, a difference of -5.6% (95% CI: -10.7% to -0.7%).
Въз основа на конвенционалните проучвания за фармакологична безопасност, мутагенност и тератогенност, неклиничните данни не показват особен риск за хора. 
Non-clinical data revealed no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, mutagenicity and teratogenicity.
Ако третираната лезия (лезии) има незадоволителен отговор към Aldara, се препоръчва друга терапия. 
A different therapy is recommended if the treated lesion(s) shows insufficient response to Aldara.
Как да съхранявате Aldara крем 
How to store Aldara cream
Ако сте използвали повече от необходимата доза Aldara крем 
If you use more Aldara cream than you should
Нарушения на метаболизма и храненето: 
Metabolism and nutrition disorders: Anorexia
ФАРМАКОЛОГИЧНИ ДАННИ 
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
Често възникващи странични ефекти: 
Inflammation c) Frequently occurring adverse events:
Списък на помощните вещества изостеаринова киселина бензилов алкохол цетилов алкохол стеарилов алкохол бял мек парафин полисорбат 60 сорбитанов стеарат глицерол метил хидроксибензоат (E218) пропил хидроксибензоат (E216) ксантанова гума пречистена вода. 
6.1 List of excipients isostearic acid benzyl alcohol cetyl alcohol stearyl alcohol white soft paraffin polysorbate 60 sorbitan stearate glycerol methyl hydroxybenzoate (E 218) propyl hydroxybenzoate (E 216) xanthan gum purified water.
Лекуваните с имиквимод пациенти съобщават някои системни нежелани реакции, в това число миалгия (2%). 
Some systemic adverse reactions, including myalgia (2%) were reported by imiquimod treated patients.
При лечението с имиквимод крем не се препоръчва употребата на оклузивна превръзка. 
The use of an occlusive dressing is not recommended with imiquimod cream therapy.
Инструкции за приложение - (понеделник, вторник, сряда, четвъртък и петък) 1. 
Application Instructions - (Mon, Tues, Wed, Thurs and Fri) 1.
Повърхностни базалноклетъчни карциноми: 
Superficial basal cell carcinoma:
MEDA Pharmaceuticals A.E. 
MEDA Pharmaceuticals A.E. Αγίου Δημητρίου 63
При пациенти с нормален хематологичен резерв, това намаляване не се смята за клинично значимо. 
These reductions are not considered to be clinically significant in patients with normal haematologic reserve.
Ако провеждате лечение за базалноклетъчен карцином или актинична кератоза, 
• If you are being treated for basal cell carcinoma or actinic keratosis follow these additional precautions:
Възпаление на мястото на приложение 
Application site discharge
Ако провеждате лечение за генитални брадавици: 
• If you are being treated for genital warts:
БККи, поради това употребата при предварително лекувани тумори не се препоръчва. 
No clinical experience exists in patients with recurrent and previously treated BCCs, therefore use for previously treated tumours is not recommended.
Екзема 
EXP
Česká republika MEDA Pharma s.r.o. Kodaňská 1441 / 46 
Česká republika MEDA Pharma s.r.o.
Имиквимод крем трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с автоимунни заболявания (вж. точка 4.5). 
Imiquimod cream should be used with caution in patients with autoimmune conditions (refer to section 4.5).
Увреждане на кожата на мястото на приложение 
Application site skin breakdown
Язва на мястото на приложение 
Application site inflammation
За допълнителна информация, вижте листовката. 
See package leaflet for further information.
Актинична кератоза 
• Actinic keratosis
Атрофичен вагинит 
Vaginal pain
Aldara 5% крем имиквимод 
Aldara 5% cream imiquimod
Aldara 5% крем Имиквимод 
Aldara 5% cream Imiquimod
Хиперестезия на мястото на приложение 
Application site paraesthesia
Инфекция на горните дихателни пътища 
Upper respiratory tract infection Uncommon Vulvitis
Външни генитални брадавици: 
External genital warts:
Възпаление в) 
ANNEX I
Болка на мястото на приложение 
Application site pain
Инструкции за приложение - (понеделник, сряда и петък) 1. 
Application Instructions - (Mon, Wed and Fri)
Засилено потене 
Sweating increased
Кърмене 
Cream
След като сте приложили Aldara крем, не покривайте третирания участък с бинтове или други превръзки. 
Do not cover the treated area with bandages or other dressings after you have applied Aldara cream.
Ринит 
Pyrexia
Фармакодинамични свойства: 
5.1 Pharmacodynamic properties
Нарушения на пениса 
Penile disorder
Дерматит на мястото на приложение 
Application site dermatitis
САШЕТО 
Rash
Пустули 
Pustules
Отстраняването на актиничните кератози се оценява след 4-седмичен период без лечение. 
After a 4-week treatment-free period, clearance of AKs should be assessed.
Замайване 
Vaginitis
- Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар или фармацевт. 
- If any get any side effects talk to your doctor or pharmacist.
ЗА ДОСТАВКА 
GENERAL CLASSIFICATION FOR SUPPLY
От клиничните проучвания има съобщения за кожни лекарствени реакции, отдалечени от мястото на приложение, в това число еритема мултиформе (по-малко от 1/1 000). 
Rare cases of remote site dermatologic drug reactions, including erythema multiforme, have been reported from clinical trials.
Заявителят трябва да обоснове: 
The Applicant should justify:
Заявителят е задължен да представи това обсъждане. 
The Applicant is required to present this discussion.
Границите на еквивалентност са поставени на 80 - 125%. 
The equivalence limits were set at 80 - 125 %.
Заявителят отговаря на неразрешените проблеми по време на устно обяснение, проведено на срещата на CHMP през ноември. 
The Applicant responded to the outstanding issues during an Oral Explanation held during the November CHMP meeting.
Следователно различният размер/форма на облака или влажната среда, която съществува в респираторната система, могат да бъдат от значение. 
Therefore, the different cloud size/shape or the humid environment that exists in the respiratory tree may be relevant.
Заключение на оценката на отговора на заявителя на списъка с неразрешени проблеми 
Conclusion of the assessment of the Applicant response to the List of Outstanding Issues
Поради това CHMP заключава, че продуктите трябва да се разглеждат като взаимозаменяеми. 
Therefore, the CHMP concluded that the products should be considered as interchangeable.
За етапи с малко отлагане на частици и относително високо стандартно отклонение е особено критично да се постигане доверителен интервал в рамките на определените граници. 
For stages with a small deposition of particles and a relatively high standard deviation it is particularly critical to reach a confidence interval within the defined limits.
Обединяването на етапите е обосновано на базата на безопасността и ефикасността, като се вземат под внимание особеностите на салбутамол и мястото му на действие. 
c) Pooling of stages is justified based on safety and efficacy, taking into account the particularities of salbutamol and its site of action.
По мнението на CHMP не се очаква тази малка разлика да бъде клинично значима и изглежда, че не е необходимо фармакодинамично проучване. 
In the opinion of the CHMP, this small difference is not expected to be clinically significant and a pharmacodynamic study does not seem to be required.
В абсолютно изражение стойностите извън границата +/- 20% представляват незначителна средна разлика, която не е от клинично значение в контекста на дадено цялостно потенциално увеличение на системната експозиция. 
In absolute terms, the values outside the +/20% limit represent a negligible mean difference which is clinically irrelevant in the context of any overall potential increase in systemic exposure.
Въз основа на тези данни се счита, че двете лекарствени формулировки показват еквивалентно терапевтично съотношение, както и че са клинично взаимозаменяеми“. 
On the basis of these data the two formulations are considered to exhibit an equivalent therapeutic ratio and to be clinically interchangeable”.
Освен това CHMP не се съгласява, че частиците, по-големи от 6 μm, не са от значение за демонстриране на ефикасността, тъй като дори такива големи частици могат да проникнат до периферните дихателни пътища. 
Furthermore, the CHMP did not agree that particles larger then 6 µm are not relevant for the demonstration of efficacy, as even such large particles may penetrate to the peripheral airways.
Резултатите, предоставени като цяло, ясно посочват липсата на по-ниско качество на генеричния продукт спрямо референтния продукт и заявителят счита двата продукта за напълно взаимозаменяеми. 
The results provided as a whole clearly indicate the non inferiority of the generic product to the reference product and the Applicant considered both products to be fully interchangeable.
В допълнение заявителят представя консолидиран окончателен протокол, съставен от всички единични протоколи, комбинирани ретроспективно, както и ретроспективно комбиниран доклад от всички съответстващи доклади от проучвания, включително необработените данни и резултатите от проучвания. 
In addition, the Applicant provided a consolidated final protocol consisting of all single protocols retrospectively combined and a retrospectively combined report from all the corresponding study reports including the raw data and study results.
Тази разлика не се очаква да бъде от клинично значение и се счита, че двата продукта показват еквивалентен бронходилататорен отговор. 
This difference is not expected to be of clinical relevance and the two products are therefore considered to exhibit an equivalent bronchodilator response.
Поради това CHMP счита, че in vivo данните ще са необходими, за да се потвърди терапевтичната еквивалентност. 
Therefore the CHMP considered in vivo data to be necessary to confirm therapeutic equivalence.
Коефициентът на дозата на фините частици е 1,01 и съответният доверителен интервал е 0,97 - 1,04, като данните ясно показват, че очакваният спейсър ефект е еднакъв за изследвания и референтния продукт. 
The fine particle dose ratio was 1.01 and the corresponding confidence interval was 0.97 - 1.04 and the data therefore clearly demonstrate that the expected spacer effect is identical for test and reference product.
Функционалността на апликатора не е засегната и затова аерозолният облак и аеродинамичното разпределение на частиците по размер остават същите. 
The functionality of the applicator is not affected and therefore the aerosol cloud and the aerodynamic particle size distribution remain the same.
По време на разработването на лекарствения продукт заявителят оптимизира апликатора, променяйки формата на устройството, за да може апликаторът да се съхранява в двете определени изисквани положения за съхранение. 
During drug product development, the Applicant optimised the applicator, modifying the shape of the device to make it possible to store the applicator in the two identified required storage orientations.
СНМР не се съгласява, че това количество от лекарството е твърде малко, за да има практическо значение и освен това не може да подкрепи твърдението на заявителя, че етап 1 се отнася само до безопасността. 
The CHMP did not agree that this amount of drug is too small to be relevant and could furthermore not support the Applicant claim that stage 1 is related only to safety.
В допълнение, тъй като за демонстриране на in vivo еквивалентността и за потвърждаване на in vitro данните са представени две клинични проучвания, in vitro резултатите, получени във влажни условия, стават по-маловажни. 
In addition, because two clinical studies are submitted for demonstration of in vivo equivalence and for confirming the in vitro data, the in vitro results obtained under humid condition become less important.
Заявителят трябва да обсъди защо диапазонът на частиците, които се отлагат в големите провеждащи интраторакални дихателни пътища, са обединени, вместо да се изследват с найвисока точност и прецизност във възможно най-голям брой категории (етапи). 
c. The Applicant should discuss why the ranges of particles that are deposited in the large conducting intrathoracic airways are pooled instead of investigating them with the highest accuracy and precision in the large possible number of categories (stages).
CHMP приема подобрения дизайн на устройството и се съгласява с отговора на заявителя, проблемът е счетен за разрешен. 
The CHMP acknowledged the improved device design and agreed with the Applicant response, the issue was considered resolved.
СНМР приема списък с въпроси, обобщаващ редица неразрешени проблеми, които да бъдат разгледани и подкрепени с доказателства от заявителя. 
The CHMP adopted a List of Questions summarising a number of unresolved issues to be addressed and substantiated by the Applicant.
Съществени възражения са повдигнати и тъй като основните проблеми относно качеството (in vitro еквивалентност на референтния продукт) и недостатъчното количество на клиничните проучвания не са могли да бъдат разрешени, редица възразяващи заинтересовани държави-членки отнасят процедурата CHMP. 
Major objections were raised and because the main issues on quality (in vitro equivalence to the reference product) and the insufficiency of the clinical studies could not be resolved, the procedure was referred to CHMP by a number of objecting concerned member states.
Въпреки това, за някои вещества клиничната ефикасност и безопасност не е представена от специфичен етап, а като поредица от етапи и поради това при сравнението на отделните етапи не може да се открият разлики между лекарствените формулировки, които могат да имат клинично значение. 
However, for some substances, clinical efficacy and safety is not represented by a specific stage but a range of stages and therefore, comparison of individual stages cannot detect differences between formulations that may have clinical relevance.
Заявителят представя необработени данни, получени във влажни условия, ясно демонстриращи, че аеродинамичната характеристика на частиците на салбутамол сулфат не се променят във влажни условия. 
The Applicant provided raw data obtained under humid condition clearly demonstrating that the aerodynamic characteristic of salbutamol sulphate particles do not change under humid conditions.
Нежеланият поток от суспензията в кутията няма да се случи, ако кутиите се съхраняват в обърнато или легнало положение, но може да възникне, ако инхалаторът се съхранява в изправено положение. 
The undesirable reflow from suspension formulation into the canister does not occur if the cans are stored in an inverted or lying position but may occur if the inhaler is stored in an upright position.
Използваният метод на сливане и добавянето на спейсър вероятно може да прикрие разликите в качеството между двата продукта. 
The pooling method used and the addition of the spacer is likely to mask differences in quality between the two products.
Валидните Кратка характеристика на продукта, означения върху опаковката и листовката са окончателните версии, получени в рамките на процедурата на Координационната група. 
The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure.
Заявителят трябва да представи доказателства, базирани на чувствителни клинични проучвания (за предпочитане проучвания, изследващи относителната активност), че разлика от 20% не е от клинична значимост. 
The Applicant should provide evidence based on sensitive clinical studies (preferably studies investigating the relative potency) that a 20 % difference lacks of clinical relevance.
В заключение вече не е налице потенциален сериозен риск за общественото здраве и CHMP заключава, че продуктите са биоеквивалентни и че съотношението полза/риск е положително. 
In conclusion a Potential Serious Risk to Public Health was no longer identified and the CHMP concluded that the products are bioequivalent and that the benefit-risk ratio is positive.
В допълнение проучването показва индиректно същото белодробно отлагане с тенденция към по-дълбоко белодробно отлагане, основано на по-високо съотношение в Cmax и по-къс Tmax. 
In addition, the study demonstrated indirectly the same lung deposition with a trend to a deeper lung deposition based on a higher ratio in Cmax and a shorter Tmax.
СНМР заявява, че проектонасоките предлагат по-консервативен подход към заявения диапазон за одобрение, главно поради липсата на опит в тази насока и факта, че обединяването може да замаскира разликите при оценяваните продукти, както е в случая за настоящия продукт. 
The CHMP stated that the draft guideline proposed a more conservative approach to the applied acceptance range mainly due to lack of experience in this filed and the fact that pooling may mask the differences in the evaluated products, as is the case for the current product.
Заявителят трябва да предостави in vivo еквивалентност при употреба на продуктите с техните спейсъри. 
The Applicant should provide in vivo equivalence when the products are used with and their spacers 2.
Обосновката на заявителя на избраното обединяване на етапите е неприемливо. 
Question 2 - The Applicant´s justification of the selected pooling of stages is not acceptable.
Според заявителя сравнение на резултатите от различните подходи (отделните етапи 3, 4 и 5 срещу обединените етапи 3/4/5) показва, че с изключение на етап 3 (по-ниски от границата -15%), двата подхода водят до съпоставими резултати. 
According to the Applicant, a comparison of the results for the different approaches (individual stages 3, 4 and 5 versus pooled stages 3/4/5) demonstrates that except for stage 3 (below the -15% limit), both approaches lead to comparable results.
Еквивалентността между изследвания и референтния продукт обаче все още не е напълно доказана, въпреки че това може да бъде постигнато чрез подаване на анализ на данните от текущото проучване 2007-76-DOS-6; СНМР поставя два неразрешени проблема, които следва да бъдат обсъдени от заявителя по време на устно обяснение: 
However, equivalence between the test and reference products has still not been fully demonstrated although this may be addressed by submitting an analysis of the data from the ongoing study 2007-76-DOS-6, the CHMP addressed two outstanding issues to be discussed by the Applicant during an oral explanation:
- CHMP заключава, че продуктите са биоеквивалентни и че съотношението полза/риск е положително, 
- the CHMP concluded that the products are bioequivalent and that the benefit-risk ratio is positive,
Заявителят също така решава да генерира допълнителни спейсър данни с цел да получи по-достоверна информация за разпределението на частиците по размер, когато сравняваните инхалатори са снабдени с техните съответни спейсър устройства. 
Applicant also decided to generate additional spacer data in order to obtain more reliable information on the particle size distribution when the compared inhalers are fitted with their respective spacer devices.
След допълнителното искане за клинични проучвания със спейсър заявителят решава да разшири предварително представеното проучване за in vitro еквивалентност с употреба на спейсър, включващо 7 генерични и 10 референтни партиди (в сравнение с 2 и 3 преди това). 
Following an additional request for clinical spacer studies, the Applicant decided to extend the previously submitted in vitro equivalence study with spacer use, including 7 generic and 10 reference batches (compared to 2 and 3 previously).
СНМР заключава, че продуктът, за който се кандидатства, не е показал достатъчно сходство с референтния продукт за установяване на терапевтична еквивалентност по отношение на ефикасността и безопасността и затова приема списък от седем неразрешени проблема, които следва да бъдат решени от заявителя. 
The CHMP concluded that the applied product had not shown enough similarity to the reference product to establish therapeutic equivalence with regards to efficacy and safety and therefore adopted a list of seven Outstanding Issues to be addressed by the Applicant.