natgillin/translations-raw huggingface dataset:
В популационен фармакокинетичен анализ не се наблюдава отчетлива тенденция по отношение на CL/F на енкорафениб при пациентите с леко (eGFR 60 до 90 ml/min/1,73 m2) или умерено (eGFR 30 до 59 ml/min/1,73 m2) бъбречно увреждане в сравнение с участници с нормална бъбречна функция (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2). 
In a population pharmacokinetic analysis, no clear trend in encorafenib CL/F was observed in patients with mild (eGFR 60 to 90 mL/min/1.73 m2) or moderate (eGFR 30 to 59 mL/min/1.73 m2) renal impairment compared with subjects with normal renal function (eGFR ≥90 mL/min/1.73 m2).
Медианата на възрастта на пациентите е била 56 години (в диапазон от 20 до 89 години), 58% мъже, 90% от европеидната раса, а 72% от пациентите са имали функционален статус по ECOG 0. 
The median age of patients was 56 years (range 20-89), 58% were male, 90% were Caucasian, and 72% of patients had baseline ECOG performance status of 0.
Съпътстващите средства, които са субстрати на UGT1A1 (например ралтегравир, аторвастатин, долутегравир), може да имат повишена експозиция и следователно трябва да се прилагат с повишено внимание. 
Concomitant agents that are substrates of UGT1A1 (e.g. raltegravir, atorvastatin, dolutegravir) may have increased exposure and should be therefore administered with caution.
Пациентите са имали хистологично потвърден първичен меланом от кожен или неизвестен тип, но са изключвани онези с меланом на увеята или лигавицата. 
Patients had histologically confirmed cutaneous or unknown primary melanoma but those with uveal or mucosal melanoma were excluded.
Може също да се появят нови меланомни лезии, докато приемате Braftovi. 
New melanomas may also occur while taking Braftovi.
Потвърден общ отговор Честота на общ отговор, n (%) 
Overall response rate, n (%)
В подострото 28-дневно и субхроничното 13-седмично токсикологично изпитване при плъхове третирането с енкорафениб при 20 mg/kg/ден (дозово ниво приблизително 8 пъти експозицията при хора при препоръчителната доза) води до намалено тегло на тестисите и надсеменниците, с тубулна дегенерация и олигоспермия. 
In the sub-acute 28-day and sub-chronic 13-week rat toxicology studies, encorafenib treatment at 20 mg/kg/d (dose level approximately 8 times the human exposure at the recommended dose) resulted in decreased testes and epididymis weights with tubular degeneration and oligospermia.
Тъй като енкорафениб се свързва в умерена степен с плазмените протеини, хемодиализата вероятно няма да бъде ефективна за лечение на предозиране с енкорафениб. 
Since encorafenib is moderately bound to plasma proteins, haemodialysis is likely to be ineffective in the treatment of overdose with encorafenib.
В 4-седмичното и 13-седмичното изпитване за токсичност при плъхове се забелязват клинични признаци, понижено телесно тегло, намалено тегло на надсеменниците и простатата и микроскопски находки в тестисите, надсеменниците, стомаха и кожата. 
In the 4-week and 13-week rat toxicity studies, clinical signs, reduced body weight reduced epididymides and prostate weights and microscopic findings in testes, epididymides, stomach and skin were noted.
19 май 2016 г.) 
Cut-off date: 19 May 2016
Ако по време на лечението се развие увеит, включително иридоциклит и ирит, вижте точка 4.2. 
If, uveitis including iridocyclitis and iritis occurs during treatment, see section 4.2.
Поради потенциалния риск от удължаване на QT интервала се препоръчва да се коригират отклоненията в серумните електролити, включително магнезий и калций, и да се контролират рисковите фактори за удължаване на QT интервала (например застойна сърдечна недостатъчност, брадиаритмии) преди започване на лечението и по време на лечението. 
Due to the potential risk for QT prolongation, it is recommended that serum electrolytes abnormalities, including magnesium and potassium, are corrected and risk factors for QT prolongation controlled (e.g. congestive heart failure, bradyarrhythmias) before treatment initiation and during treatment.
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане на базата на популационен фармакокинетичен (ФК) анализ. 
No dose adjustment is required for patients with mild or moderate renal impairment based on a population pharmacokinetics (PK) analysis.
Тъй като енкорафениб се метаболизира и елиминира основно чрез черния дроб, на базата на PBPK моделиране пациентите с умерено до тежко чернодробно увреждане може да имат по-големи повишения на експозицията, отколкото пациентите с леко чернодробно увреждане. 
As encorafenib is primarily metabolised and eliminated via the liver, based on PBPK modelling, patients with moderate to severe hepatic impairment may have greater increases in exposure than patients with mild hepatic impairment.
Мутациите в гена BRAF могат да доведат до производство на белтъци, които да накарат меланома да расте. 
Mutations in the BRAF gene can produce proteins that cause the melanoma to grow.
На базата на разкритията при животни употребата на енкорафениб може да повлияе на фертилитета при мъже с репродуктивен потенциал (вж. точка 5.3). 
Based on findings in animals, the use of encorafenib may impact fertility in males of reproductive potential (see section 5.3).
Резултатите от специално клинично изпитване показват с 25% по-висока обща експозиция на енкорафениб при пациенти с леко чернодробно увреждане (клас A по Child-Pugh) в сравнение с участници с нормална чернодробна функция. 
Results from a dedicated clinical study indicate a 25% higher total encorafenib exposures in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A) compared with subjects with normal liver function.
В допълнение в 13седмичното изпитване за токсичност при плъхове се наблюдават обратими промени, свързани с клиничната патология при дози от ≥ 100 mg/kg/дневно. 
Additionally, in the 13-week rat toxicity study, reversible clinical pathology changes were noted at doses ≥ 100 mg/kg/d.
Установено е, че енкорафениб е субстрат на Р-гликопротеина (P-gp). 
Encorafenib was found to be a substrate of the P-glycoprotein (P-gp) transporters.
В случай на повръщане след прилагането на енкорафениб пациентът не трябва да приема допълнителна доза, а да приеме следващата доза по график. 
In case of vomiting after administration of encorafenib, the patient should not take an additional dose and should take the next scheduled dose.
Препоръчителната доза Braftovi е 6 капсули от 75 mg веднъж дневно (което отговаря на дневна доза от 450 mg). 
The recommended dose of Braftovi is 6 capsules of 75 mg once daily (corresponding to a daily dose of 450 mg).
Лицевата пареза като цяло е обратима и води до спиране на лечението при 0,9% (2/217). 
Facial paresis was generally reversible and led to treatment discontinuation in 0.9% (2/217).
Честотата на повишение степен 3 или 4 е 0,7% (2/274). 
The incidence of Grade 3 or 4 elevation was 0.7% (2/274).
Интериндивидуалната вариабилност (CV%) по отношение на AUC варира от 12,3% до 
The inter-subject variability (CV%) of AUC is ranged from 12.3% to 68.9%.
Трябва да се извършват дерматологични оценки преди започване на терапията с енкорафениб в комбинация с биниметиниб, на всеки 2 месеца по време на терапията и до 6 месеца след спиране на комбинацията. 
Dermatologic evaluations should be performed prior to initiation of therapy with encorafenib in combination with binimetinib, every 2 months while on therapy and for up to 6 months following discontinuation of the combination.
В случай че бъде пропусната доза енкорафениб, пациентът не трябва да приема пропуснатата доза, ако остават по-малко от 12 часа до следващата доза. 
If a dose of encorafenib is missed, the patient should only take the missed dose if it is more than 12 hours until the next scheduled dose.
Трябва временно да се спре енкорафениб и да се въведат поддържащи мерки, като локална терапия, и пациентът трябва да се оценява ежеседмично 
Encorafenib should be withheld, supportive measures such as topical therapy should be instituted, and the patient should be reassessed weekly.
Преди да приемат енкорафениб в комбинация с биниметиниб, трябва да бъде потвърдено, че пациентите имат BRAF V600 мутация, чрез валидиран тест. 
Before taking encorafenib in combination with binimetinib, patients must have BRAF V600 mutation confirmed by a validated test.
Незабавно информирайте Вашия лекар, ако имате повръщане и сте обезводнени. 
Tell your doctor immediately if you vomit and become dehydrated.
Сред пациентите, лекувани с Combo 450 (n = 274), 194 (70,8%) са били на възраст < 65 години, 65 (23,7%) на възраст 65 - 74 години и 15 (5,5%) на възраст > 75 години. 
In patients treated with Combo 450 (n = 274), 194 patients (70.8%) were <65 years old, 65 patients (23.7%) were 65 -74 years old and 15 patients (5.5%) were aged > 75.
Трябва да се обмисли окончателното спиране на енкорафениб при пациенти, които развият позитивни за RAS мутация, некожни злокачествени заболявания. 
It should be considered to permanently discontinue encorafenib in patients who develop RAS mutation-positive non-cutaneous malignancies.
Няма данни за ефектите на енкорафениб върху фертилитета при хора. 
There are no data on the effects of encorafenib on fertility in humans.
Чести кПК a Нов първичен меланом* 
Common cuSCC a New Primary Melanoma*
Част 2 на изпитването CMEK162B2301 е проектирана, за да оцени приноса на биниметиниб в комбинацията енкорафениб и биниметиниб. 
Part 2 of Study CMEK162B2301 was designed to assess the contribution of binimetinib to the encorafenib and binimetinib combination.
27 пациенти (5%) са приемали инхибитори на контролни точки преди (анти-PD1/PDL1 или ипилимумаб) (8 пациенти в рамото на Combo 450 (4%); 7 пациенти в рамото на вемурафениб (4%); 12 пациенти в рамото на Enco 300 (6%)), включително 22 пациенти с метастатично заболяване (6 пациенти в рамото на Combo 450; 5 пациенти в рамото на вемурафениб; 11 пациенти в рамото на Enco 300) и 5 пациенти на адювантна терапия (2 пациенти в рамото на Combo 450; 2 пациенти в рамото на вемурафениб; 1 пациент в рамото на Enco 300). 
27 patients (5%) had received prior checkpoint inhibitors (antiPD1/PDL1 or ipilimumab) (8 patients in Combo 450 arm (4%); 7 patients in vemurafenib arm (4%); 12 patients in Enco 300 arm (6%) including 22 patients in the metastatic setting (6 patients in Combo 450 arm; 5 patients in vemurafenib arm; 11 patients in Enco 300 arm) and 5 patients in the adjuvant setting (2 patients in Combo 450 arm; 2 patients in vemurafenib arm; 1 patient in Enco 300 arm).
Лекарят ще прегледа очите Ви, ако имате нови или влошаващи се проблеми със зрението, докато приемате Braftovi. 
Your doctor will examine your eyes for any problems with your sight while you are taking Braftovi.
Медианата на относителния интензитет на дозата (relative dose intensity, RDI) за Combo 450 е била 100% за енкорафениб и 99,6% за биниметиниб; а медианата на RDI е била 86,2% за Enco 300 и 94,5% за вемурафениб. 
The median relative dose intensity (RDI) for Combo 450 was 100% for encorafenib and 99.6% for binimetinib; the median RDI was 86.2% for Enco 300 and 94.5% for vemurafenib.
Какво трябва да знаете, преди да приемете Braftovi 
What you need to know before you take Braftovi
В 4-седмичното и 13-седмичното изпитване за токсичност при маймуни се наблюдават изолирани/спорадични епизоди на емезис и диария, както и очни лезии, при малко по-висока експозиция от терапевтичната за хора. 
In the 4-week and 13-week monkey toxicity study, isolated/sporadic episodes of emesis and diarrhoea as well as ophthalmic lesions were observed at slightly above human therapeutic exposures.
Ефикасността и безопасността на енкорафениб са установени само при пациенти с тумори, експресиращи мутации BRAF V600E и V600K. 
The efficacy and safety of encorafenib have been established only in patients with tumours expressing BRAF V600E and V600K mutations.
Част 1 на изпитването CMEK162B2301 показва статистически значимо подобрение на PFS при пациентите, лекувани с Combo 450, спрямо пациентите, лекувани с вемурафениб. 
Part 1 of Study CMEK162B2301 demonstrated a statistically significant improvement in PFS in the patients treated with Combo 450 compared with patients treated with vemurafenib.
При отсъствието на клинични данни енкорафениб не се препоръчва при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане. 
In the absence of clinical data, encorafenib is not recommended in patients with moderate or severe hepatic impairment.
Поради механизма си на действие енкорафениб може да допринесе за възникването на злокачествени заболявания, свързани с активирането на RAS, чрез мутация или други механизми. 
Non-cutaneous malignancies Based on its mechanism of action, encorafenib may promote malignancies associated with activation of RAS through mutation or other mechanisms.
Енкорафениб не трябва да се използва при пациенти със злокачествен меланом с див тип BRAF. 
Encorafenib should not be used in patients with wild type BRAF malignant melanoma.
Проявата на удължаване на QTc интервала може да се контролира с понижаване на дозата, временно прекъсване или окончателно спиране на лечението при коригиране на отклоненията в електролити и контрол на рисковите фактори (вж. точка 4.2). 
The occurrence of QTc prolongation can be managed with dose reduction, interruption or discontinuation with correction of abnormal electrolytes and control of risk factors (see section 4.2).
Препоръчителната доза енкорафениб е 450 mg (шест капсули от 75 mg) веднъж дневно, когато се използва в комбинация с биниметиниб. 
The recommended dose of encorafenib is 450 mg (six 75 mg capsules) once daily, when used in combination with binimetinib.
Панкреатит се съобщава при 0,7% (2/274) от пациентите. 
Pancreatitis was reported in 0.7% (2/274) of patients.
Проучване за лекарствени взаимодействия при здрави участници показва, че степента на експозицията на енкорафениб не се променя в присъствието на вещество, изменящо стомашното pH (рабепразол). 
A drug interaction study in healthy subjects indicated the extent of encorafenib exposure was not altered in the presence of a gastric pH-altering agent (rabeprazole).
Нежелани реакции, когато Braftovi и биниметиниб се приемат заедно 
Side effects when Braftovi and binimetinib are taken together
Ако увеит степен 1 или 2 не отговаря на специфична (например локална) очна терапия или при увеит степен 3 трябва временно да се спре енкорафениб и да се повтори офталмологичното наблюдение в рамките на 2 седмици. 
If Grade 1 or 2 uveitis does not respond to specific (e.g. topical) ocular therapy or for Grade 3 uveitis, encorafenib should be withheld and ophthalmic monitoring should be repeated within 2 weeks.
За пациентите в изпитването фаза III (CMEK162B2301), които са развили кПК, медианата на времето до поява на първото събитие на кПК (всички степени) е 2,3 месеца (от 0,3 до 12,0 месеца). 
For patients in the Phase III study (CMEK162B2301) who developed cuSCC, the median time to onset of the first event of cuSCC (all grades) was 2.3 months (range 0.3 to 12.0 months).
Приложението на единична доза енкорафениб 100 mg заедно с храна с високо съдържание на мазнини и калории понижава Cmax с 36%, а площта под кривата (AUC) остава непроменена. 
Administration of a single 100 mg dose of encorafenib with a highfat, high-calorie meal decreased the Cmax by 36%, while the AUC was unchanged.
Обикновено стомашно-чревните нарушения са контролирани със стандартна терапия. 
Gastrointestinal disorders were typically managed with standard therapy.
Медианата на времето до категорично влошаване с 10% на резултата по FACT-M не е достигната в рамото на Combo 450 и е била 22,1 месеца (95% CI: 15,2, NE) в рамото на вемурафениб с HR за разликата от 0,46 (95% CI: 0,29, 0,72). 
The median time to definitive 10% deterioration in the FACT-M score was not reached in the Combo 450 arm and was 22.1 months (95% CI: 15.2, NE) in the vemurafenib arm with a HR for the difference of 0.46 (95% CI: 0.29, 0.72).
За овладяване на нежелани реакции може да наложи понижаване на дозата, временно или окончателно спиране на лечението (вж. таблици 1 и 2). 
The management of adverse reactions may require dose reduction, temporary interruption or treatment discontinuation (see Tables 1 and 2).
Ако кърмите или планирате да кърмите, посъветвайте се с лекаря си, преди да приемете това лекарство. 
If you are breast-feeding, or planning to breast-feed, ask your doctor for advice before taking this medicine.
Средства, които са субстрати на бъбречните транспортери ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2 (като фуроземид, пеницилин), или средства, които са субстрати на чернодробните транспортери ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ (като например аторвастатин, босентан) или субстрати на BCRP (като метотрексат, розувастатин) или субстрати на P-gp (напр. позаконазол), може да имат повишена експозиция и трябва следователно да се прилагат едновременно с повишено внимание. 
Agents that are substrates of renal transporters OAT1, OAT3, OCT2 (such as furosemide, penicillin) or agents that are substrates of the hepatic transporters OATP1B1, OATP1B3, OCT1 (such as atorvastatin, bosentan) or substrates of BCRP (such as methotrexate, rosuvastatin) or substrates of P-gp (e.g. posaconazole) may have increased exposure and should be therefore co-administered with caution.
Пациентите, които приемат енкорафениб, трябва да преминават преглед на главата и шията, сканиране с компютърна томография (КТ) на гръдния кош/корема, анален и тазов преглед (при жени) и пълна кръвна картина преди започването на лечението, по време на лечението и в края на лечението по клинична преценка. 
Patients receiving encorafenib should undergo a head and neck examination, chest/abdomen computerised tomography (CT) scan, anal and pelvic examinations (for women) and complete blood cell counts prior to initiation, during and at the end of treatment as clinically appropriate.
Едновременното приложение на умерени (дилтиазем) и силни (позаконазол) инхибитори на CYP3A4 с единични дози енкорафениб при здрави доброволци води до 2- и 3-кратно увеличение на площта под кривата концентрация-време (AUC), съответно и до увеличение с 44,6% и 68,3% на максималната концентрация на енкорафениб (Сmax) 
Co-administration of moderate (diltiazem) and strong (posaconazole) CYP3A4 inhibitors with single doses of encorafenib in healthy volunteers resulted in a 2 and 3-fold increase in the area under the concentration-time curve (AUC), respectively and in 44.6% and 68.3% increase in maximum encorafenib concentration (Cmax) respectively.
Енкорафениб се метаболизира чрез CYP3A4, CYP2C19 и CYP2D6. 
Encorafenib is metabolised by CYP3A4, CYP2C19 and CYP2D6.
Проблеми с очите: Braftovi, когато се приема с биниметиниб, може да причини сериозни очни проблеми, като изтичане на течност под ретината на окото, което води до отлепване на различни слоеве в окото (отлепване на пигментния епител на ретината). 
Eye problems: Braftovi, when taken with binimetinib, can cause serious eye problems such as fluid to leak under the retina in the eye, leading to detachment of different layers in the eye (retinal epithelial pigmental detachment).
Енкорафениб и биниметиниб (инхибитор на MEK, вж. точка 5.1 от КХП на биниметиниб) инхибират MAPK пътя, което води до по-силна противотуморна активност. 
Encorafenib and binimetinib (a MEK inhibitor, see section 5.1 of binimetinib SmPC) both inhibit the MAPK pathway, resulting in higher anti-tumour activity.
След единична перорална доза 100 mg [14C] енкорафениб при здрави участници средното (SD) съотношение кръв към плазма е 0,58 (0,02), а средният (CV%) привиден обем на разпределение (Vz/F) на енкорафениб е 226 l (32,7%). 
Following a single oral dose of 100 mg [14C] encorafenib in healthy subjects, the mean (SD) blood-to-plasma concentration ratio is 0.58 (0.02) and the mean (CV%) apparent volume of distribution (Vz/F) of encorafenib is 226 L (32.7%).
Ако повръщате 
If you are sick
Препоръчва се по-стриктно наблюдение за токсичност, свързана с енкорафениб, при пациентите с леко чернодробно увреждане, включително извършване на клиничен преглед и чернодробни изследвания, както и оценка на ЕКГ по време на лечението, както е клинично показано. 
Closer monitoring of encorafenib related toxicities in patients with mild hepatic impairment is recommended, including clinical examination and liver function tests, with assessment of ECGs as clinically appropriate during treatment.
Тъй като Braftovi трябва да се използва в комбинация с биниметиниб, освен настоящата листовка внимателно прочетете и листовката на биниметиниб. 
As Braftovi is to be used in combination with binimetinib, read the binimetinib leaflet carefully as well as this leaflet.
Не е установено нивото без наблюдавани нежелани събития (NOAEL) при 4-седмичното изпитване. 
No NOAEL could be established for the 4-week study.
Комбинация с биниметиниб 
Combination with binimetinib
Медианата на времето до началото на първото събитие на лицева пареза е 0,3 месеца (диапазон 0,1 до 12,1 месеца). 
The median time to onset of the first event of facial paresis was 0.3 months (range 0.1 to 12.1 months).
Нито един пациент не е спрял окончателно лечението поради анемия, а при 1,5% (4/274) се е наложило временно спиране или промяна на дозата. 
No patients discontinued treatment due to anaemia, 1.5% (4/274) required dose interruption or dose modification.
При сборните изпитвания на комбинацията енкорафениб и биниметиниб при препоръчителните дози и изпитването на енкорафениб като самостоятелно средство, резултатите предполагат, че енкорафениб има потенциал да доведе до леко удължаване на QTc интервала (вж. точка 5.1). 
Across pooled combination studies of encorafenib and binimetinib at the recommended doses and a single-agent encorafenib study, results suggest that encorafenib has the potential to result in small increases in QTc interval (see section 5.1).
Проблеми, свързани с кървене: Braftovi може да причини сериозни проблеми, свързани с кървене. 
Bleeding problems: Braftovi can cause serious bleeding problems.
Доказано е, че армакокинетиката на енкорафениб се изменя приблизително пропорционално на дозата след единична доза и многократно прилагане. 
The pharmacokinetics of encorafenib have been shown to be approximatively dose linear after single and multiples doses.
Междинен анализ на OS в изпитването CMEK162B2301 Част 1, (крайна дата 7 ноември 2017 г.), демонстрира статистически значимо подобрение на OS за Combo 450 в сравнение с вемурафениб (вж. таблица 6 и фигура 2). 
An interim OS analysis of Study CMEK162B2301 Part 1, (cut-off date 07 November 2017) demonstrated a statistically significant improvement in OS for Combo 450 compared with vemurafenib (see Table 6 and Figure 2).
Трябва да се продължи енкорафениб и трябва да се въведат поддържащи мерки, като локална терапия. 
Encorafenib should be maintained and supportive measures such as topical therapy should be instituted.
Нови първични злокачествени заболявания 
New primary malignancies
Не е известен антидот за енкорафениб. 
There is no known antidote for encorafenib.
Събития на бъбречна недостатъчност, включително остра бъбречна недостатъчност и бъбречно увреждане, се съобщават при 3,3% (9/274) от пациентите, лекувани с енкорафениб и биниметиниб, със събития степен 3 или 4 при 2,2% (6/274) от пациентите. 
Renal failure events, including acute kidney injury and renal impairment, were reported in 3.3% (9/274) patients treated with encorafenib and binimetinib with Grade 3 or 4 events in 2.2% (6/274) of patients.
Прогнози, основани на модел, за кетоконазол, предполагат повишение приблизително 5 пъти за AUC на енкорафениб и 3 до 4 пъти за Cmax на енкорафениб. 
Model-based predictions for ketoconazole suggest an increase of approx. 5-fold for encorafenib AUC and 3 to 4-fold for encorafenib Cmax.
Енкорафениб като самостоятелно средство 300 mg (n = 217) 
Encorafenib single agent 300 mg (n = 217)
Синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия (PPES) 
Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome (PPES) • Grade 2
Проблеми с очите: Braftovi, когато се приема с биниметиниб, може да причини сериозни проблеми с очите. 
- Eye problems: Braftovi, when taken with binimetinib, can cause serious eye problems.