natgillin/translations-raw huggingface dataset:
липсва солидна подкрепа за твърденията относно съотношението доза-отговор под 24 mg/ден (дозата, използвана в проучване 3101). 
In conclusion, there was no robust support for statements concerning dose-response relationship below 24 mg/day (the dose used in study 3101).
По сходен начин през седмица 2 тя е 4,2 за зипразидон, т.е. почти пълна ефикасност, докато за Fanaptum разликата е все още само 2,8. 
Similarly, at Week 2 it was 4.2 for ziprasidone i.e. almost full efficacy, whereas the difference was still only 2.8 for Fanaptum.
Освен това е налице най-малко едно съобщение в литературата за клиничен случай на аритмия. 
In addition, there is at least one literature case report of arrhythmia.
За съжаление, генотипът на CYP2D6 не е известен при пациентите, починали по време на клиничните проучвания или след разрешаването. 
Unfortunately, the CYP2D6 genotype was not known in the patients that died during the clinical studies or post-marketing.
Поради това CHMP препоръчва отказ за издаване на разрешение за употреба за Fanaptum. 
Therefore, the CHMP has recommended the refusal of the granting of the marketing authorisation for Fanaptum.
Проучване 3004 включва също пациенти с шизоафективно разстройство и ефикасността не е доказана в подгрупата с шизофрения. 
However, Study 3004 also included patients with schizoaffective disorder and efficacy was not demonstrated in the schizophrenia subgroup.
Същевременно, тъй като рандомизираното проучване с оттегляне на лекарството по проект трябва да включва само участниците, които се повлияват, т.е. популацията е обогатена, степента на ефекта може да се получи само от краткосрочните проучвания. 
However, as the randomised withdrawal study by design has to include the responders only i.e., the population is enriched, the magnitude of the effect can only be derived from the short term studies.
Въз основа на горепосоченото съотношението полза/риск за илоперидон се счита за отрицателно. 
Based on the above, the risk-benefit balance of Iloperidone is considered negative.
Приложение I Научни заключения и основания за отказ, представени от Европейската агенция по лекарствата 
Annex I Scientific conclusions and grounds for refusal presented by the European Medicines Agency
Илоперидон (iloperidone) и метаболитът Р88 показват относително висок афинитет към hERG канал (IC50 от 12,4 и 24,1 ng/mL). 
Iloperidone and the metabolite P88 shows relatively high affinity for hERG channel (IC50 of 12.4 and 24.1 ng/mL).
Илоперидон се свързва също с клинично значимо повишаване на телесното тегло. 
Iloperidone is also associated with a clinically significant body weight increase.
Например предложението за извършване на ЕКГ при изчислената стойност Tmax може да пропусне действителната стойност Tmax поради вътрешни или външни фактори, което води до подценяване на удължаването на QTcF. 
For example, the proposal to perform ECGs at the estimated Tmax could miss the actual Tmax due to intrinsic or extrinsic factors, leading to an underestimation of the QTcF prolongation.
Същевременно, проучването - с отворен план и липса на група от пациенти, рандомизирани за лечение, различно от Fanaptum или плацебо, не е предназначено да установи ефикасността при пациенти, преминаващи от друго лечение. 
However, this study - with an open label design and lacking of a group of patients randomised to a treatment other than Fanaptum or to placebo - was not designed to establish efficacy in patients switching from another treatment.
Освен това лекарственият продукт проявява забавено начало на действие, което е сериозен проблем при лечението на периоди на силно обостряне на шизофренията. 
In addition, it has shown a delayed onset of action, which is a significant concern in the treatment of acute exacerbation of schizophrenia.
Представените PK-PD анализи в основата си са погрешни, тъй като пациентите на плацебо са включени с определена нулева стойност, което влияе върху резултатите от анализа. 
PK-PD analyses presented were fundamentally flawed in that placebo patients were included with an assigned value of zero - impacting the results of the analysis.
Следователно, като се има предвид цялостният профил на безопасността и ефикасността на илоперидон, не може да се идентифицира гряпа пациенти, за която да се приеме, че ползата от лечението превишава сериозните опасения за безопасността. 
Therefore, and taking into account the overall safety and efficacy profile of Iloperidone a patient population cannot be identified where the benefit of treatment is considered to outweigh the major safety concerns.
Краткосрочната ефикасност на Fanaptum при пациенти с внезапен (обострен) епизод на шизофрения е описана главно в пет плацебо контролирани проучвания. 
The short-term efficacy of Fanaptum in patients with an acute episode of schizophrenia has been mainly characterised in five placebo-controlled studies.
Продължителната дългосрочна ефикасност след стабилизиране с Fanaptum е проучена и показана в проучване 2301, при което пациентите, продължаващи приема на Fanaptum, имат значително пониска честота на рецидиви или предстоящи рецидиви в сравнение с пациентите, преминали на плацебо. 
Continued, long-term efficacy after stabilisation with Fanaptum has been studied and demonstrated in Study 2301, in which patients continuing on Fanaptum had a significantly lower rate of relapses or impending relapses compared to patients switched to placebo.
Заявителят твърди, че очевидната разлика между Fanaptum и рисперидон може да се дължи отчасти на по-големия брой пациенти на Fanaptum, преждевременно прекратили участие поради липса на ефикасност по време на титрирането. 
The Applicant argued that the apparent difference between Fanaptum and risperidone could be partially due to a greater number of patients on Fanaptum discontinuing early due to lack of efficacy during titration.
Освен това рисперидон все още се свързва с оценка за числово превъзхождащ ефект - дори при пациенти, лекувани за >2 седмици. 
Furthermore, risperidone was still associated with a numerically superior effect estimate - even for patients treated for >2 weeks.
Съобщени са 6 случая на внезапна смърт или смърт поради сърдечни НС в клиничните изпитвания. 
There were 6 cases of sudden deaths or deaths due to cardiac AE in the clinical trials.
Понастоящем не е известно дали илоперидон може безопасно да се прилага със слаби и/или умерени инхибитори на CYP2D6 и/или CYP3A4, като се има предвид вероятната променливост на ефикасността на второстепенните метаболитни пътища. 
It is currently unknown if Iloperidone can be safely administered with weak and/or moderate inhibitors of CYP2D6 and/or CYP3A4 given the likely variability of the efficiency of minor metabolic pathways.
Активно сравнително лекарство е включено в проучвания 3000 (халоперидол), 3004 и 3005 (рисперидон) и 3101 (зипразидон). 
An active comparator was included in studies 3000 (Haloperidol), 3004 and 3005 (Risperidone), and 3101 (Ziprasidone).
В програмата за клинични проучвания 4,5 % от пациентите, лекувани с илоперидон, независимо от дозата (4-24 mg/ден), са имали повишение над 60 msec в даден момент. 
In the clinical trial programme, 4.5% of the patients treated with iloperidone regardless of dose (4-24 mg/day) had an increase more than 60 msec at some time point.
В него намалението на PANSS с илоперидон 24 mg се различава статистически значимо от плацебо на седмица 4, но степента на ефекта е скромна - намаление от приблизително 5 точки по скалата PANNS-T в сравнение с плацебо. 
In this study, the PANSS reduction with Iloperidone 24 mg differed in a statistically significant manner from placebo at Week 4 but the magnitude of the effect was modest with a reduction of approximately 5 points on the PANNS-T scale compared to placebo.
Въпреки че сравнителната ефикасност не е била основната цел на тези проучвания, степента на ефекта на Fanaptum изглежда подобна на тази на зипразидон, но е отрицателна в сравнение с халоперидол и рисперидон. 
Although comparative efficacy was not the primary objective of those studies, the magnitude of effect of Fanaptum appeared similar to Ziprasidone but compared negatively with
Като се има предвид сложната причинна верига, свързваща излагането на илоперидон със събития като пируетна тахикардия, включително неизвестни и стохастични елементи и елементи, които са предмет на непредсказуема променливост, се счита, че в клиничната практика предложените мерки за свеждане на риска до минимум няма да се справят адекватно с установения риск. 
In consideration of the complex causal chain linking the exposure to Iloperidone to events such as Torsade de Pointes, including unknown and stochastic elements and elements subject to an unpredictable variability, it is considered that the risk minimization measures proposed would not adequately address in clinical practice the risk identified.
Дози от порядъка на 48 mg/ден изглеждат ефективни в едно проучване (3004), а в някои проучвания дози от 12 mg/ден (3000), 10-16 mg/ден (3004) или 12-16 mg/ден 3005) също показват превъзходство спрямо плацебо. 
Doses as low as 4-8 mg/day appeared effective in one study (3004), and in some studies doses of 12 mg/day (3000), 10-16 mg/day (3004) or 12-16 mg/day (3005) likewise showed superiority to placebo.
Като признава връзката между удължаването на QTc (и свързаните с него рискове) и експозицията, заявителят предлага за това преразглеждане противопоказание за слаби метаболизатори на CYP2D6 или при пациенти с неизвестен статус на метаболизатор на CYP2D6 и за едновременна употреба с лекарства, които са известни като силни инхибитори на CYP2D6 или CYP3A4. 
Acknowledging the relationship between QTc prolongation (and the connected risks) and exposure, the Applicant proposed for this re-examination a contraindication in CYP2D6 poor metabolisers or in those patients with unknown CYP2D6 metaboliser status, and for concomitant use with drugs that are known strong CYP2D6 or CYP3A4 inhibitors.
Например в проучване 3101, където пълният ефектът спрямо плацебо съответства на намаление с 5 PANSS-T точки, се забелязва, че разликата в седмица 1 вече е била 2,4 за зипразидон, докато за Fanaptum тя е 0,1. 
For instance, in Study 3101 where full effect vs placebo would correspond to a reduction of 5 PANSS-T points, it is remarkable that the difference at Week 1 was already 2.4 for ziprasidone, whereas it was 0.1 for Fanaptum.
Общите фармакологични данни за неклинична безопасност сочат за риск от удължаване на QT интервала (hERG блокада, удължаване на APD във влакна на Пуркиние при кучета). 
The overall nonclinical safety pharmacology data point to a risk of QT prolongation (hERG blockade, APD prolongation in dog Purkinje fibres).
Три от тях - B202, 3000 и 3005 - не успяват да покажат по-добра ефикасност спрямо плацебо според предварително зададените им първични крайни показатели и планове за анализ, а две - 3004 и 3101изпълняват предварително зададените критерии за по-добра ефикасност спрямо плацебо. 
Of those, three - B202, 3000, and 3005 - failed to show superiority over placebo according to their pre-specified primary endpoints and analysis plans, and two3004 and 3101 - met their pre-specified criteria for superiority over placebo.
Илоперидон се свързва с екстрапирамидални ефекти, но до умерена степен. 
Iloperidone is associated with extrapyramidal effects, but to a modest degree.
Освен това, тъй като метаболизмът на илоперидон разчита в голяма степен на CYP3A4 и CYP2D6, това създава потенциал за повишена експозиция на лекарството вследствие на лекарствени взаимодействия и генетични полиморфизми. 
Furthermore, as the metabolism of iloperidone relies heavily on CYP3A4 and CYP2D6, this creates the potential of increased exposure to the drug as a consequence of drug-drug interactions and genetic polymorphisms.
Непрякото сравнение за ефикасност, предложено от заявителя, не отговаря на методическите стандарти за систематични прегледи (напр. всеобхватна стратегия за търсене, прозрачни и повтаряеми критерии за включване) и това ограничава надеждността на изводите, които могат да бъдат изведени от него. 
The indirect comparison for efficacy proposed by the Applicant does not fulfil the methodological standards of systematic reviews (for instance, comprehensive search strategy, transparent and replicable inclusion criteria), and this limits the reliability of the conclusions that can be drawn from it.
Основният проблем с безопасността на илоперидон е, че води до удължаване на QTc с последващи рискове от аритмия и внезапна смърт. 
The main safety issue with Iloperidone is that it causes QTc prolongation with the subsequent risks of arrhythmia and sudden death.
Следователно безопасността на илоперидон не е достатъчно показана. 
Hence, the safety of Iloperidone has not been sufficiently demonstrated.
Не е наблюдавано удължаване на QT интервала в in vivo проучвания при кучета. 
No QT prolongation was observed in the in vivo dog studies.
Илоперидон няма значим афинитет към сърдечни натриеви и/или калциеви канали при терапевтични плазмени концентрации. 
Iloperidone lacks any significant affinity for cardiac sodium and/or calcium channels at therapeutic plasma concentrations.
Същевременно метаболизмът на илоперидон продължава да поражда опасения поради рискове, зависими от експозицията. 
However, the metabolism of Iloperidone is still of concern in relation to its exposure-dependent risks.
По-специално, съобщава се за акатизия с по-ниски честоти при пациенти, лекувани с илоперидон, отколкото при пациентите, лекувани с активните сравнителни лекарства в представените активно-контролирани проучвания, при които сравнителните лекарства са антипсихотици с потвърдена степен на склонност да причиняват акатизия с проучваните дози. 
In particular, Akathisia was reported at lower rates in patients treated with Iloperidone than in patients treated with the active comparators in the active-controlled trials submitted, where the comparators were antipsychotics with an acknowledged degree of propensity to cause Akathisia at the doses studied.
Качество 
• Quality
Поради това не са налице механизми, които потенциално биха могли да намалят значимия проаритмогенен потенциал на илоперидон. 
Thus, mechanisms that could potentially mitigate the prominent pro-arrhythmogenic potential of iloperidone are not present.
Това показва, че илоперидон може да доведе до удължаване на QT интервала. 
This indicates that Iloperidone could cause QT prolongation.
Удължаване на потенциала на действие е наблюдаван във вентрикуларни влакна на Пуркиние при кучета, което потвърждава проаритмогенния потенциал на илоперидон. 
Action potential prolongation was observed in ventricular dog Purkinje fibres, confirming the pro-arrhythmogenic potential of Iloperidone.
Аритмогенността на илоперидон е механично свързана със селективното му инхибиране на сърдечните калиеви канали, което води до забавено реполяризиране, което се наблюдава при характерните удължавания на потенциала на действие във вентрикуларни влакна на Пуркиние при кучета. 
The arrhythmogenicity of Iloperidone is mechanistically related to its selective inhibition of cardiac potassium channels leading to delayed repolarization which is seen in the characteristic action potential prolongations in ventricular dog Purkinje fibres.
предвид всички налични неклинични и клинични данни (вкл. подробното клинично проучване, цялостната клинична програма и случаите на свързана със сърцето/внезапна необяснима смърт в клинични изпитвания и след разрешаването), илоперидон има значим и зависим от експозицията аритмогенен потенциал. 
• Considering all available non-clinical and clinical data (including the thorough QTc study, the overall clinical program and the cases of cardiac-related/sudden unexplained death in clinical trials and post-marketing), Iloperidone has a substantial and exposure-dependent arrhythmogenic potential.
Илоперидон има висок афинитет към hERG каналите и предизвиква зависимо от експозицията удължаване на QTc. 
Iloperidone has a high affinity to the hERG channels and causes QTc exposure-dependent prolongation.
В обобщение, безопасността на илоперидон не е достатъчно показана. 
In summary, the safety of Iloperidone has not been sufficiently demonstrated.
В заключение, илоперидон има ограничена ефикасност. 
In conclusion, Iloperidone has a modest efficacy.
В подробното проучване на QTc (проучване CILO522A2328) средната промяна в QTcF от изходното ниво до стабилно състояние при Tmax е приблизително 9 msec в групите с 8 mg и 
In the thorough QTc study (Study CILO522A2328), the mean change in QTcF from baseline to steady state at Tmax was approximately 9 msec in the 8 mg and 12 mg BID groups and was 15.4 msec in the group receiving Iloperidone 24 mg q.d.
Най-малко един фатален случай може да е бил предшестван от вентрикуларна аритмия и пируетна тахикардия. 
At least one fatal case could possibly have been preceded by ventricular arrhythmia and Torsades de Pointes.
Поради това не се счита, че липсата на удължаване на QT интервала в проучванията in vivo при кучета намалява опасенията, възникнали въз основа на in vitro проучванията. 
However, the exposure in the dog studies appears to be lower than in the clinical setting, and therefore the absence of any QT prolongation in the in vivo dog studies is not considered to alleviate the concerns raised based on the in vitro studies.
В заключение, илоперидон притежава значителен аритмогенен потенциал, който става очевиден, ако се вземат предвид всички налични неклинични и клинични данни (вкл. подробното клинично проучване на 
In conclusion, Iloperidone has a substantial arrhythmogenic potential, which becomes obvious if all available non-clinical and clinical data (including the thorough QTc study, the overall clinical program and also the cases of cardiac-related/sudden unexplained death in clinical trials and post-marketing) are taken into account.
12 mg два пъти дневно и 15,4 msec в групата, приемаща илоперидон 24 mg веднъж дневно, в сравнение с 1,3 msec в групата, приемаща кветиапин (отрицателна контрола). 
compared to 1.3 msec in the group receiving quetiapine (negative control).
QTc популация, 43 и съответно 2-ма пациенти са проявили удължаване на QTcF с повече от 30 и 60 msec. 
In reviewing the results of the thorough QTc study, out of 94 patients exposed to Iloperidone at different doses without metabolic inhibition in the Secondary QTc population 43 and 2 patients respectively developed a prolongation of the QTcF of more than 30 and 60 msec.
Както беше посочено във връзка със сравнението за ефикасността, непрякото сравнение за акатизия, предложено от заявителя, не отговаря на методическите стандарти за систематични прегледи (напр. 
As mentioned for the one related to Efficacy, the indirect comparison for Akathisia proposed by the Applicant does not fulfil the methodological standards of systematic reviews (for instance, comprehensive search strategy, transparent and replicable inclusion criteria), and this limits the reliability of the conclusions that can be drawn from it.
Вашият лекар ще провери дали Пиоглитазон Actavis действува 3 до 6 месеца след като започнете да го приемате. 
Your doctor will check whether Pioglitazone Actavis is working 3 to 6 months after you start taking it.
Преди разпространението на ръководството за предписване във всяка държава членка, ПРУ е съгласувал с националния компетентен орган съдържанието и формата на обучителен материал, заедно с плана за съобщаване. 
Prior to distribution of the prescriber guide in each Member State, the MAH must agree the content and format of the educational material, together with a communication plan, with the national competent authority.
Ръководството на предписващия подчертава следното: 
The Prescriber Guide should highlight the following:
Честотата е определена по следния начин: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). 
Frequencies are defined as: very common (≥1/10); common (≥1/100 to <1/10); uncommon (≥1/1,000 to <1/100); rare (≥1/10,000 to <1/1,000); very rare (<1/10,000); not known (cannot be estimated from the available data).
Кръвната Ви захар ще бъде проверявана и дозата на Пиоглитазон Actavis може да се наложи да бъде променена. 
Your blood sugar will be checked, and your dose of Pioglitazone Actavis may need to be changed.
Употребата при пациенти под 18 години не се препоръчва. 
Children and adolescents Use in children under 18 years is not recommended.
Оток е съобщаван при 6-9% от пациентите лекувани с пиоглитазон над една година по време на контролирани клинични проучвания. 
Oedema was reported in 6-9% of patients treated with pioglitazone over one year in controlled clinical trials.
Ако смятате, че ефектът на Пиоглитазон Actavis е прекалено слаб, консултирайте се с Вашия лекар. 
If you have the impression that the effect of Pioglitazone Actavis is too weak, talk to your doctor.
Пиоглитазон Actavis подпомага контрола на нивото на захарта в кръвта когато имате диабет тип 2, като помага на Вашето тяло да използва по-добре произведения от него инсулин. 
Pioglitazone Actavis helps control the level of sugar in your blood when you have type 2 diabetes by helping your body make better use of the insulin it produces.
Какво представлява Пиоглитазон Actavis и за какво се използва 
What Pioglitazone Actavis is and what it is used for
Когато Пиоглитазон Actavis се приема в комбинация с други лекарства за лечение на диабет (като например, инсулин, хлорпропамид, глибенкламид, гликлазид, толбутамид), Вашият лекар ще Ви каже дали е необходимо да приемате по-малка доза от Вашите лекарства. 
When Pioglitazone Actavis is taken in combination with other medicines used to treat diabetes (such as insulin, chlorpropamide, glibenclamide, gliclazide, tolbutamide) your doctor will tell you whether you need to take a smaller dose of your medicines.
С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка) - повишаване на чернодробните ензими 
Not known (frequency cannot be estimated from the available data) - increase in liver enzymes - allergic reactions
Пиоглитазон Actavis не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. 
Pioglitazone Actavis has no or negligible effect on the ability to drive and use machines.
Съществува повишена възможност за забременяване, защото може да имате овулация отново, когато приемате Пиоглитазон Actavis. 
There may be an increased possibility of becoming pregnant because you may ovulate again when you take Pioglitazone Actavis.
Вашият лекар ще Ви моли периодично да правите кръвни изследвания по време на лечението с Пиоглитазон Actavis. 
Your doctor will ask you to have blood tests periodically during treatment with Pioglitazone Actavis.
Ако приемате Пиоглитазон Actavis с други лекарства за диабет, има вероятност кръвната Ви захар да падне под нормалните нива (хипогликемия). 
If you take Pioglitazone Actavis with other medicines for diabetes, it is more likely that your blood sugar could fall below the normal level (hypoglycaemia).
Не използвайте Пиоглитазон Actavis след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка и блистера след “Годен до:”. 
Do not use Pioglitazone Actavis after the expiry date which is stated on the carton and the blister pack after the word “EXP”.
Ако спрете приема на Пиоглитазон Actavis, кръвната Ви захар може да се повиши. 
If you stop using Pioglitazone Actavis, your blood sugar may go up.
Пиоглитазон Actavis може да бъде приеман със или без храна. 
Pioglitazone Actavis can be taken with or without food.
Пиоглитазон Actavis може да се използва самостоятелно при пациенти, които не могат да приемат метформин, и когато чрез лечение с диета и физическо натоварване не може да се контролира кръвната захар, или може да се добави към друго лечение (като метформин, сулфанилурейно производно или инсулин), с което не е постигнат задоволителен контрол на кръвната захар. 
Pioglitazone Actavis may be used on its own in patients who are unable to take metformin, and where treatment with diet and exercise has failed to control blood sugar or may be added to other therapies (such as metformin, sulphonylurea or insulin) which have failed to provide sufficient control of blood sugar.