natgillin/translations-raw huggingface dataset:
В литературата (47) могат да се намерят препоръки относно начина на създаване и използване на данни от предходни периоди (т.е. критерии за включване и изключване на данни в данните за предходни периоди и критериите за приемливост за даден опит).
The positive control substances should be shown to induce DNA strand breaks in all of the tissues of interest for the test chemical, and EMS is likely to be the positive control of choice since it has produced DNA strand breaks in all tissues that have been studied.
Различните тъкани и различните животински видове, както и различните носители и пътища на прилагане, могат да дадат различни стойности за % ДНК в опашката при отрицателните контроли.
The doses of the positive control substances should be selected so as to produce moderate effects that critically assess the performance and sensitivity of the assay and could be based on dose-response curves established by the laboratory during the demonstration of proficiency.
Поради това по отношение на отрицателните контроли е важно да се установят обхвати за всяка тъкан и животински вид.
The % tail DNA in concurrent positive control animals should be consistent with the pre-established laboratory range for each individual tissue and sampling time for that species (see paragraph 16).
Лабораториите трябва да използват методи за контрол на качеството, като например контролни карти (напр.
Examples of positive control substances and some of their target tissues (in rodents) are included in Table 1.
C-карти или карти за средна стойност (X-bar) (48)), за определяне на варирането на данните им, и за доказване, че методологията е „под контрол“ в техните лаборатории.
Substances other than those given in Table 1 can be selected if scientifically justified.
Подборът на подходящи вещества за положителни контроли, обхвати на дозиране и опитни условия на изпитването (напр. условия на електрофорезата) също може да се наложи да бъде оптимизиран с оглед на откриване на слаби ефекти (вж. точка 17).
Examples of positive control substances and some of their target tissues
Обичайно се използват най-разпространените лабораторни породи здрави, млади, полово зрели гризачи (на възраст 6-10 седмици в началото на третирането, макар че малко по-възрастни животни също са приемливи).
Substances and CAS RN No.
Избор на животинския вид гризачи следва да се основава на i) видовете, използвани в други изследвания за токсичност (за да се даде възможност за корелация на данните и за интегрирани изследвания), ii) видовете, развили тумори в изследване за канцерогенност (при проучване на механизма на карциногенезата), или iii) видове с метаболизъм, който е най-относим към хората, ако са известни.
Ethyl methanesulfonate (CAS RN 62-50-0) for any tissue
В настоящото изпитване обикновено се използват плъхове.
Ethyl nitrosourea (CAS RN 759-73-9) for liver and stomach, duodenum or jejunum
Независимо от това, могат да се използват други видове, ако това е обосновано от научна и етична гледна точка.
Methyl methanesulfonate (CAS RN 66-27-3) for liver, stomach, duodenum or jejunum, lung and bronchoalveolar lavage (BAL) cells, kidney, bladder, lung, testis and bone marrow/blood
За гризачи в помещението, в което се намират опитните животни, температурата в идеалния случай следва да е 22 °C (± 3 °C).
N-Methyl-N′-nitro-N-nitrosoguanidine (CAS RN: 70-25-7) for stomach, duodenum or jejunum
В идеалния случай относителната влажност следва да бъде 50—60 %, като е поне 30 % и за предпочитане да не превишава 70 %, освен по време на почистване на помещението.
1,2-Dimethylhydrazine 2HCl (CAS RN 306-37-6) for liver and intestine
Гризачите трябва да бъдат разпределени в малки групи (не повече от пет) от един и същ пол, ако не се очаква агресивно поведение.
N-methyl-N-nitrosourea (CAS RN 684-93-5) for liver, bone marrow, blood, kidney, stomach, jejunum, and brain.
Твърдите подове следва да се използват винаги, когато е възможно, тъй като подовете с мрежесто покритие могат да причинят сериозни увреждания (49).
A group of negative control animals, treated with vehicle alone, and otherwise treated in the same way as the treatment groups, should be included with each test for every sampling time and tissue.
Трябва да се осигури подходящо облагородяване на жизнената среда.
The % tail DNA in negative control animals should be within the pre-established laboratory background range for each individual tissue and sampling time for that species (see paragraph 16).
Животните се разпределят на случаен принцип в контролни групи и групи за третиране.
In the absence of historical or published control data showing that no deleterious or genotoxic effects are induced by the chosen vehicle, by the number of administrations or by the route of administration, initial studies should be performed prior to conducting the full study, in order to establish acceptability of the vehicle control.
На животните се дава уникална идентификация и те се аклиматизират към лабораторните условия в продължение на поне пет дни преди началото на третирането.
Number and Sex of Animals
Като метод, който идентифицира по уникален начин животните, трябва да се използва най-малко инвазивният метод.
Although there is little data on female animals from which to make comparison between sexes in relation to the comet assay, in general, other in vivo genotoxicity responses are similar between male and female animals and therefore most studies could be performed in either sex.
Подходящите методи включват опръстеняване, поставяне на марка, микрочип или биометрична идентификация.
Data demonstrating relevant differences between males and females (e.g. differences in systemic toxicity, metabolism, bioavailability, etc. including e.g. in a range-finding study) encourage the use of both sexes.
Изрязването на уши или пръсти не е научно обосновано в тези изпитвания.
In this case, it may be appropriate to perform a study in both sexes e.g. as part of a repeated dose toxicity study.
Клетките се подреждат така, че да бъдат сведени до минимум възможните ефекти, дължащи се на местоположение на клетката.
Group sizes at study initiation (and during establishment of proficiency) should be established with the aim of providing a minimum of 5 analysable animals of one sex, or of each sex if both are used, per group (less in the concurrent positive control group — see paragraph 29).
В началото на изследването вариациите в теглото на животните следва да са минимални и да не превишават ± 20 %.
As a guide to maximum typical animal requirements, a study conducted according the parameters established in paragraph 33 with three dose groups and concurrent negative and positive controls (each group composed of five animals of a single sex) would require between 25 and 35 animals.
Твърдите изпитвани химикали следва да се разтворят или суспендират в подходящи носители, или да се смесят в хранителния режим или в питейната вода преди дозирането на животните.
TREATMENT SCHEDULE
При експозиция чрез инхалация изпитваните химикали могат да се прилагат като газ, пари или аерозол с твърда/течна фаза, в зависимост от техните физични и химични свойства (50) (51).
Animals should be given daily treatments over a duration of 2 or more days (i.e. two or more treatments at approximately 24 hour intervals), and samples should be collected once at 2-6 h (or at the Tmax) after the last treatment (12).
Носител
Samples from extended dose regimens (e.g. 28-day daily dosing) are acceptable.
Носителят не следва да има токсични ефекти при използваните обеми на доза, а също така не следва да има съмнения за химическа реакция между него и изпитваните химикали.
Successful combination of the comet and the erythrocyte micronucleus test has been demonstrated (10) (19).
Ако се използват други освен добре познатите носители, включването им следва да се подкрепи от референтни данни за съвместимостта им по отношение на изпитвани животни, път на прилагане и крайна точка.
However careful consideration should be given to the logistics involved in tissue sampling for comet analysis alongside the requirements of tissue sampling for other types of toxicological assessments.
Следва да се отбележи, че някои носители (по-специално вискозни носители) могат да предизвикат възпаление и да увеличат фоновите нива на скъсванията във веригата на ДНК в точката на контакт, особено при много прилагания.
Harvest 24 hours after the last dose, which is typical of a general toxicity study, is not appropriate in most cases (see paragraph 40 on sampling time).
Към момента обичайно във всяко изпитване следва да се включи група от минимум 3 анализируеми животни от един пол, или от всеки пол, ако се използват и двата пола (вж. точка 32), третирани с вещество за положителна контрола.
The use of other treatment and sampling schedules should be justified (see Appendix 3).
В бъдеще може да е възможно да се докаже пригодност, която да е достатъчна за намаляване на необходимите положителни контроли.
For example single treatment with multiple sampling could be used however, it should be noted that more animals will be required for a study with a single administration study because of the need for multiple sampling times, but on occasions this may be preferable, e.g. when the test chemical induces excessive toxicity following repeated administrations.
Ако се използват множество моменти на пробовземане (напр. с протокол е единствено прилагане), необходимо е положителни контроли да се включат само при един от моментите на пробовземане, но следва да се гарантира балансиран план (вж. точка 48).
Whatever way the test is performed, it is acceptable as long as the test chemical gives a positive response or, for a negative study, as long as direct or indirect evidence supportive of exposure of, or toxicity to, the target tissue(s) has been demonstrated or if the limit dose is achieved (see paragraph 36).
Не е необходимо прилагането на вещества за паралелни положителни контроли по същия път като изпитвания химикал, въпреки че е важно, че същият път следва да бъде използван при измерването на ефекти в точката на контакт.
Test chemicals also may be administered as a split dose, i.e., two treatments on the same day separated by no more than 2-3 hours, to facilitate administering a large volume.
Следва да се докаже, че веществата за положителни контроли предизвикват скъсвания във веригата на ДНК във всички тъкани, представляващи интерес във връзка с изпитвания химикал, и е вероятно EMS да бъде избраната положителна контрола, тъй като предизвиква скъсвания във веригата на ДНК във всички тъкани, които са били изследвани.
Under these circumstances, the sampling time should be scheduled based on the time of the last dosing (see paragraph 40).
Дозите на веществата за положителни контроли следва да бъдат подбрани така, че да се получат умерени ефекти, въз основа на които да може да се извърши критична оценка на параметрите и на чувствителността на изследването, и могат да се основават на кривите доза-отклик, установени от лабораторията по време на доказването на пригодността.
Dose Levels
Процентът на ДНК в опашката при животни за паралелни положителни контроли следва да бъде съгласуван с обхвата, предварително определен от лабораторията за всяка отделна тъкан и време на пробовземане за този животински вид (вж. точка 16).
If a preliminary range-finding study is performed because there are no suitable data available from other relevant studies to aid in dose selection, it should be performed in the same laboratory, using the same species, strain, sex, and treatment regimen to be used in the main study according to current approaches for conducting dose range-finding studies.
Примери за вещества за положителни контроли и някои от техните прицелни тъкани (при гризачи) са включени в таблица 1.
The study should aim to identify the maximum tolerated dose (MTD), defined as the dose inducing slight toxic effects relative to the duration of the study period (for example, clear clinical signs such as abnormal behaviour or reactions, minor body weight depression or target tissue cytotoxicity), but not death or evidence of pain, suffering or distress necessitating euthanasia.
Могат да бъдат избрани вещества, различни от посочените в таблица 1, ако това е научно обосновано.
For a non-toxic test chemical, with an administration period of 14 days or more, the maximum (limit) dose is 1000 mg/kg bodyweight/day.
Примери за вещества за положителни контроли и някои от техните прицелни тъкани
For administration periods of less than 14 days the maximum (limit) dose is 2000 mg/kg bodyweight/day.
Вещества и CAS RN №
For certain types of test chemicals (e.g. human pharmaceuticals) covered by specific regulations these limits may vary.
Етилов метансулфонат (CAS RN 62-50-0) за всички тъкани
Chemicals that exhibit saturation of toxicokinetic properties, or induce detoxification processes that may lead to a decrease in exposure after long-term administration, may be exceptions to the dose-setting criteria and should be evaluated on a case-by-case basis.
Етилнитрозоуреа (CAS RN 759-73-9) за черен дроб и стомах, дванайсетопръстник или празно черво
For both acute and sub-acute versions of the comet assay, in addition to the maximum dose (MTD, maximum feasible dose, maximum exposure or limit dose) a descending sequence of at least two additional appropriately spaced dose levels (preferably separated by less than √10) should be selected for each sampling time to demonstrate dose-related responses.
Метилов метансулфонат (CAS RN 66-27-3) за черен дроб, стомах, дванайсетопръстник или празно черво, клетки от бели дробове и бронхоалвеоларен лаваж (БАЛ), бъбреци, пикочен мехур, бял дроб, тестис и костен мозък/кръв
However, the dose levels used should also preferably cover a range from the maximum to one producing little or no toxicity.
N-метил-N'-нитро-N-нитрозогуанидин (CAS RN: 70-25-7) за стомах, дванайсетопръстник или празно черво
When target tissue toxicity is observed at all dose levels tested, further study at non-toxic doses is advisable (see paragraphs 54-55).
1,2-Диметилхидразин 2HCl (CAS RN 306-37-6) за черен дроб и черва
Studies intending to more fully investigate the shape of the dose-response curve may require additional dose group(s).
N-метил-N-нитрозоуреа (CAS RN 684-93-5) за черен дроб, костен мозък, кръв, бъбреци, стомах, празно черво и мозък.
Administration of Doses
За всяко изпитване, за всеки момент на пробовземане и за всяка тъкан следва да се включи група животни за отрицателни контроли, третирани само с носител, а във всяко друго отношение третирани по същия начин като третираните групи.
In any case the route should be chosen to ensure adequate exposure of the target tissue(s).
Процентът на ДНК в опашката при животните за отрицателни контроли следва да бъде съгласуван с обхвата, предварително определен от лабораторията за всяка отделна тъкан и време на пробовземане за този животински вид (вж. точка 16).
Intraperitoneal injection is generally not recommended since it is not a typical relevant route of human exposure, and should only be used with specific justification (e.g. some positive control substances, for investigative purposes, or for some drugs that are administered by the intraperitoneal route).
При липсата на предходни или публикувани данни за контроли, показващи, че избраният носител, броят на прилаганията или пътят на прилагане не предизвикват никакви неблагоприятни или генотоксични ефекти, следва да се извършат първоначални изследвания преди извършването на пълното изследване, за да се установи допустимостта на контролата на носител.
The volume should not exceed 1 ml/100 g body weight, except in the case of aqueous solutions where 2 ml/100g body weight may be used.
Брой и пол на животните
The use of volumes greater than this (if permitted by animal welfare legislation) should be justified.
Въпреки че има малко данни относно женски животни, от които да се направи сравнение между половете по отношение на кометното изследване, като цяло отклиците от други in vivo изпитвания за генотоксичност са сходни при мъжките и женските животни и поради това повечето изследвания могат да бъдат извършени с който и да е от двата пола.
Wherever possible different dose levels should be achieved by adjusting the concentration of the dosing formulation to ensure a constant volume in relation to body weight at all dose levels.
Данни, показващи относими разлики между мъжките и женските (например разлики в общата токсичност, метаболизма, бионаличността и т.н., включително например в изследване за определяне на обхвата) насърчават използването на двата пола.
Sampling Time
В този случай може да е уместно да се извърши проучване с двата пола, например като част от изследване за токсичност с повтарящи се дози.
The sampling time is a critical variable because it is determined by the period needed for the test chemicals to reach maximum concentration in the target tissue and for DNA strand breaks to be induced but before those breaks are removed, repaired or lead to cell death.
Числеността на групите при започване на изследването (и по време на установяването на пригодността) следва да бъде определена с оглед предоставяне на минимум 5 анализируеми животни от група от един пол, или от всеки пол, ако са използвани и двата пола (по-малко в паралелната положителна контролна група — вж. точка 29).
The persistence of some of the lesions that lead to the DNA strand breaks detected by the comet assay may be very short, at least for some chemicals tested in vitro (52) (53).
Като насока за типичните максимални изисквания за животни, едно проучване, проведено в съответствие с параметрите, установени в точка 33, с три групи на определена доза и паралелни отрицателни и положителни контролни групи (всяка група е съставена от пет животни от един и същ пол), ще изисква между 25 и 35 животни.
Accordingly, if such transient DNA lesions are suspected, measures should be taken to mitigate their loss by ensuring that tissues are sampled sufficiently early, possibly earlier than the default times given below.
ГРАФИК НА ТРЕТИРАНЕ
The optimum sampling time(s) may be chemical- or route-specific resulting in, for example, rapid tissue exposure with intravenous administration or inhalation exposure.
Животните следва да бъдат третирани ежедневно за период от 2 или повече дни (т.е. две или повече третирания приблизително на 24-часови интервали), и следва да се вземат проби веднъж 2-6 часа (или в Tmax) след последното третиране (12).
Accordingly, where available, sampling times should be determined from kinetic data (e.g. the time (Tmax) at which the peak plasma or tissue concentration (Cmax) is achieved, or at the steady state for multiple administrations).
Пробите от разширени режими на дозиране (напр.
In the absence of kinetic data a suitable compromise for the measurement of genotoxicity is to sample at 2-6 h after the last treatment for two or more treatments, or at both 2-6 and 16-26 h after a single administration, although care should be taken to necropsy all animals at the same time after the last (or only) dose.
28-дневно ежедневно дозиране) са приемливи.
Information on the appearance of toxic effects in target organs (if available) may also be used to select appropriate sampling times.
Доказано е успешното комбиниране на кометното изпитване и изпитването за микроядра в еритроцити (10) (19).
General clinical observations related to the health of the animals should be made and recorded at least once a day preferably at the same time(s) each day and considering the peak period of anticipated effects after dosing (54).
Независимо от това следва внимателно да се разгледа въпросът за логистиката, свързана с вземане на тъканни проби за кометния анализ, наред с изискванията на вземане на тъканни проби за други видове токсикологична оценка.
At least twice daily, all animals should be observed for morbidity and mortality.
Събирането 24 часа след последната доза, което е типично при едно изследване за обща токсичност, не е целесъобразно в повечето случаи (вж. точка 40 относно времето на пробовземане).
For longer duration studies, all animals should be weighed at least once a week, and at completion of the test period.
Използването на други графици на третиране и вземане на проби следва да бъде обосновано (вж. допълнение 3).
Food consumption should be measured at each change of food and at least weekly.
Например единично третиране с многократно вземане на проби може да се използва, следва обаче да се отбележи, че ще бъдат изисквани повече животни за проучване с едно прилагане поради необходимостта от множество моменти на пробовземане, но понякога това може да бъде за предпочитане, например когато изпитваният химикал предизвиква прекомерна токсичност след повтаряни прилагания.
Animals exhibiting non-lethal indicators of excessive toxicity should be euthanized prior to completion of the test period, and are generally not used for comet analysis.
Независимо от начина, по който се извършва изпитването, тое приемливо, когато изпитваният химикал дава положителен отклик или, при изследване с отрицателен ефект, ако с преки или косвени доказателства е доказана експозиция на прицелната тъкан (тъкани) или токсичност за тази тъкан, или ако е достигната пределната доза (вж. точка 36).
Tissue Collection
Изпитваните химикали могат също да се прилагат като разделена доза, т.е. две третирания в един и същи ден, разделени от не повече от 2—3 часа, за да се улесни прилагането на голям обем.
Since it is possible to study induction of DNA strand breaks (comets) in virtually any tissue, the rationale for selection of tissue(s) to be collected should be clearly defined and based upon the reason for conducting the study together with any existing ADME, genotoxicity, carcinogenicity or other toxicity data for the test chemicals under investigation.
При тези обстоятелства, времето на вземане на проби трябва да се определи въз основа на датата на последното прилагане на доза (вж. точка 40).
Important factors for consideration should include the route of administration (based on likely human exposure route(s)), the predicted tissue distribution and absorption, the role of metabolism and the possible mechanism of action of the test chemicals.
Нива на доза
The liver has been the tissue most frequently studied and for which there are the most data.
Ако се извършва предварително изследване за определяне на обхвата, поради това че към момента няма подходящи данни, които да са налични от други относими проучвания като помощно средство при избора на доза, то следва да се извърши в същата лаборатория, като се използва същият вид, порода, пол и режим на третиране, който се използва и в главното изследване съгласно настоящите подходи за извършване на изследвания за определяне на обхвата на дозите.
Therefore, in the absence of any background information, and if no specific tissues of interest are identified, sampling the liver would be justified as this is a primary site of xenobiotic metabolism and is often highly exposed to both parent substance(s) and metabolite(s).
Проучването следва да има за цел установяване на максималната допустима доза (МДД), определена като доза, предизвикваща слаби токсични ефекти в сравнение с продължителността на периода на изследването (например ясни клинични признаци като неестествено поведение или реакции, лека загуба на телесно тегло или цитотоксичност за прицелната тъкан), но не смърт или признаци на болка, страдание или дистрес, които изискват умъртвяване.
In some cases, examination of a site of direct contact (for example, for orally-administered chemicals the glandular stomach or duodenum/jejunum, or for inhaled chemicals the lungs) may be most relevant.
За нетоксичен изпитван химикал с период на прилагане от 14 дни или повече максималната (пределна) доза е 1000 mg/kg телесно тегло/ден.
Additional or alternative tissues should be selected based on the specific reasons for the test is being conducted but it may be useful to examine multiple tissues in the same animals providing the laboratory has demonstrated proficiency with those tissues and competency in handling multiple tissues at the same time.
За период на прилагане от по-малко от 14 дни максималната (пределна) доза е 2000 mg/kg телесно тегло/ден.
Preparation of specimens