natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Избор на доза
Similarly, for females, known effects of the test chemical on the oestrous cycle and thus sexual receptivity, may justify different pre-mating exposure scenarios.
Обикновено изследването трябва да включва поне три нива на доза и една паралелна контрола.
In special cases it may be acceptable that treatment of the P females is initiated only after a sperm-positive smear has been obtained (see OECD Guidance Document 151(40)).
При избора на подходящи нива на доза, изследователят трябва да вземе под внимание цялата налична информация, включително информация за дозиране от предходни изследвания, данни от TK от бременни животни и от животни, които не са бременни, степен на прехвърляне чрез млякото, и приблизителна оценка на експозицията на човека.
Once the pre-mating dosing period is established, the animals should be treated with the test chemical continuously on a 7-days/week basis until necropsy.
Ако има налични данни от ТК, които показват насищане на кинетичните процеси в зависимост от дозата, следва да се положат грижи да се избегнат високи нива на доза, които ясно демонстрират насищане, при условие, разбира се, че се очаква експозицията на човека да е доста под точката на насищане.
All animals should be dosed by the same method.
В такива случаи най-високото ниво на доза трябва да бъде на инфлексната точка за преминаване към нелинейно TK поведение, или съвсем малко над нея.
Dosing should continue during the 2-week mating period and, for P females, throughout gestation and lactation up to the day of termination after weaning.
В отсъствието на относими данни от TK, нивата на доза следва да се основават на токсичните ефекти, освен ако няма ограничение, свързано с физическите и химическите свойства на изпитвания химикал.
Males should be treated in the same manner until termination at the time when the F1 animals are weaned.
Ако нивата на доза се основават на токсичност, най-високата доза следва да бъде подбрана така, че да предизвика някаква системна токсичност, но не смърт или тежко страдание на животните.
For necropsy, priority should be given to females which should be necropsied on the same/similar day of lactation.
Следва да се подберат нива на доза в намаляваща последователност с цел установяване на всеки един ефект, свързан с дозата, както и да се установят NOAEL или дозите в близост до границата на откриване, с което ще се даде възможност за определяне на еталонна доза за най-чувствителната крайна точка или точки.
Necropsy of males can be spread over a larger number of days, depending on laboratory facilities.
Често двукратните или четирикратните интервали са оптимални с оглед избягване на големи интервали на дозите между NOAEL и LOAEL.
Unless already initiated during the lactation period, direct dosing of the selected F1 males and females should begin at weaning and continue until scheduled necropsy, depending on cohort assignment.
Добавянето на четвърта изпитвана група често е за предпочитане пред използването на много голям интервал (напр. повече от 10-кратен) между дозите.
For chemicals administered via the diet or drinking water, it is important to ensure that the quantities of the test chemical involved do not interfere with normal nutrition or water balance.
С изключение на третиране с изпитвания химикал, животните в контролната група се отглеждат по начин, идентичен на този при животните от изпитвана група.
When the test chemical is administered in the diet, either a constant dietary concentration (ppm) or a constant dose level in terms of the body weight of the animal may be employed;
Животните от тази група следва да не се третират, или да им се провежда фиктивно третиране, или това да е контролна група на носител, когато се използва такъв при прилагането на изпитвания химикал.
the option chosen should be specified.
Когато се използва носител, той следва да се въвежда на животните от контролната група в най-голямото използвано количество.
When the test chemical is administered by gavage, the volume of liquid administered at one time should not normally exceed 1 ml/100 g body weight (0,4 ml/100 g body weight is the maximum for oil, e.g. corn oil).
Изпитване при пределна концентрация
Except for irritant or corrosive chemicals, which will normally reveal exacerbated effects with higher concentrations, variability in test volume should be minimised by adjusting the concentration to ensure a constant volume at all dose levels.
Ако при изследвания с повтаряща се доза няма показания за токсичност при доза от поне 1000 mg/kg телесно тегло/ден, или ако не се очаква токсичност, изхождайки от данните за структурно и/или метаболитно свързани химикали, показващи сходство в метаболитните свойства in vivo/in vitro, може да не е необходимо изследване, използващо няколко нива на доза.
The treatment should be given at similar times each day.
В такива случаи разширеното изпитване за токсичност за репродукцията в едно поколение може да се извърши с използване на контролна група и еднократна доза от поне 1000 mg/kg телесно тегло/ден.
The dose to each animal should normally be based on the most recent individual bodyweight determination and adjusted at least weekly in adult males and adult non-pregnant females, and every two days in pregnant females and F1 animals when administered prior to weaning and during the 2 weeks following weaning.
Ако обаче при тази пределна доза бъдат намерени доказателства за токсичност за репродукцията или за развиващия се организъм, за идентифицирането на NOAEL ще са необходими допълнителни изследвания при по-ниски нива на доза.
If TK data indicate a low placental transfer of the test chemical, the gavage dose during the last week of pregnancy may have to be adjusted to prevent administration of an excessively toxic dose to the dam.
Тези съображения за изпитване при пределна концентрация се прилагат само когато експозиция на човека не показва необходимостта от по-високо ниво на доза.
Females should not be treated by gavage, or any other route of treatment where the animal needs to be handled, on the day of parturition;
ПРОЦЕДУРИ
omission of test chemical administration on that day is preferable to a disturbance of the birth process.
Експозиция на потомството
Mating
Експозицията чрез хранителния режим е предпочитаният метод за прилагане.
Each P female should be placed with a single, randomly selected, unrelated male from the same dose group (1:1 pairing) until evidence of copulation is observed or 2 weeks have elapsed.
При изследване чрез сонда следва да се отбележи, че новородените обикновено са експонирани на изпитвания химикал само индиректно чрез майчиното мляко до отбиването им, когато за тях започва директното дозиране.
If there are insufficient males, for example due to male death before pairing, then male(s) which have already mated may be paired (1:1) with a second female(s) such that all females are paired.
При изследване чрез хранителния режим или питейната вода новородените получават допълнително изпитвания химикал и директно, когато започнат да се хранят самостоятелно през последната седмица от периода на кърмене.
Day 0 of pregnancy is defined as the day on which mating evidence is confirmed (a vaginal plug or sperm are found).
Следва да бъдат разгледани изменения на плана на изследването, ако екскрецията на изпитвания химикал чрез млякото е слаба и когато липсват доказателства за непрекъсната експозиция на потомството.
Animals should be separated as soon as possible after evidence of copulation is observed.
В тези случаи следва да се разгледа директно дозиране през периода на кърмене въз основа на наличната информация за ТК, токсичността за потомството или измененията в биомаркерите (3)(4).
If mating has not occurred after 2 weeks, the animals should be separated without further opportunity for mating.
Преди провеждането на изследвания за директно дозиране на новородени в периода на кърмене следва внимателно да се разгледат предимствата и недостатъците (5).
Mating pairs should be clearly identified in the data.
График на дозирането и прилагане на дозите
Litter size
Известна информация за естралния цикъл, хистопатологията на мъжката и женската репродуктивна система и анализа на състоянието на сперматозоидите от тестисите/епидидима може да е налична от предходни изследвания за токсичност с повтаряща се доза с подходяща продължителност.
On day 4 after birth, the size of each litter may be adjusted by eliminating extra pups by random selection to yield, as nearly as possible, five males and five females per litter.
Следователно продължителността на третирането през времето преди чифтосването в разширеното изпитване за токсичност за репродукцията в едно поколение е насочена към откриване на ефектите върху функционалните промени, които могат да попречат на поведението при чифтосване и на оплождането.
Whenever the number of male or female pups prevents having five of each sex per litter, partial adjustment (for example, six males and four females) is acceptable.
Третирането през времето преди чифтосването следва да бъде достатъчно дълго, за да се постигнат условия на стационарно състояние при експозиция на мъжките и женските животни от P. В повечето случаи 2-седмично третиране през времето преди чифтосването и за двата пола се счита за подходящо.
Selection of pups for post-weaning studies (see Figure 1)
За женските това обхваща 3-4 пълни естрални цикъла и следва да е достатъчно за откриване на всякакви неблагоприятни ефекти върху цикличността.
At weaning (around PND 21) pups from all available litters up to 20 per dose and control group are selected for further examinations and maintained until sexual maturation (unless earlier testing is required).
За мъжките това се равнява на времето, необходимо за преминаването на узряващите сперматозоиди през епидидима и следва да позволява откриване на пост-тестикуларни ефекти върху сперматозоидите (през последните етапи от напускането на клетките на Сертоли и узряването на сперматозоидите в епидидима) при чифтосване.
Pups are selected randomly, with the exception that obvious runts (animals with a body weight more than two standard deviations below the mean pup weight of the respective litter) should not be included, as they are unlikely to be representative of the treatment group.
Към момента на прекратяване, когато по график са планирани хистологията на тестисите и епидидима и анализът на параметрите за оценка на състоянието на сперматозоидите, мъжките от P и F1 вече ще са били експонирани в продължение най-малко на един процес на сперматогенеза ((6)(7)(8)(9) и Ръководство № 151 на ОИСР (40)).
On PND 21, the selected F1 pups are randomly assigned to one of three cohorts of animals, as follows:
Сценариите на експозиция през времето преди чифтосването за мъжките животни могат да бъдат адаптирани, ако в предходни изследвания са били ясно показани тестикуларна токсичност (нарушаване на сперматогенезата) или ефекти върху целостта и функционирането на сперматозоидите.
Cohort 1 (1A and 1B) Reproductive/developmental toxicity testing
По подобен начин, за женските животни, известни въздействия на изпитвания химикал върху естралния цикъл и следователно върху способността за чифтосване, могат да оправдаят различни сценарии на експозиция през времето преди чифтосването.
Cohort 2 (2A and 2B) Developmental neurotoxicity testing
В специални случаи може да се допусне третиране на женски животни от Р да започне само след получаване на положителна натривка за сперматозоиди (вж.
Cohort 3 Developmental immunotoxicity testing
Ръководство № 151 на ОИСР (40)).
Cohort 1A One male and one female/litter/group (20/sex/group):
След като е установен периодът на дозиране през времето преди чифтосването, животните следва да бъдат третирани с изпитвания химикал непрекъснато 7 дни в седмицата до аутопсията.
priority selection for primary assessment of effects upon reproductive systems and of general toxicity.
Дозирането на всички животни трябва да се извършва по един и същ метод.
Cohort 1B One male and one female/litter/group (20/sex/group):
Дозирането следва да продължи по време на 2-седмичния период на чифтосване, а за женски животни от P — по време на бременността и кърменето до деня на прекратяване след отбиването.
priority selection for follow-up assessment of reproductive performance by mating F1 animals, when assessed (see OECD Guidance Document 117(39)), and for obtaining additional histopathology data in cases of suspected reproductive or endocrine toxicants, or when results from cohort 1A are equivocal.
Мъжките животни трябва да бъдат третирани по същия начин до прекратяването в момента, в който животните от F1 бъдат отбити.
Cohort 2A Total of 20 pups per group (10 males and 10 females per group; one male or one female per litter) assigned for neurobehavioral testing followed by neurohistopathology assessment as adults.
За аутопсия следва да се дава приоритет на женски животни, които следва да бъдат подложени на аутопсия на същия/подобен ден от периода на кърмене.
Cohort 2B Total of 20 pups per group (10 males and 10 females per group; one male or one female per litter) assigned for neurohistopathology assessment at weaning (PND 21 or PND 22).
Аутопсията на мъжки може да се разпростре върху по-голям брой дни в зависимост от лабораторните съоръжения.
If there are insufficient numbers of animals, preference should be given to assign animals to Cohort 2A.
Освен ако вече е започнато през периода на кърмене, директното дозиране на избраните мъжки и женски животни от F1 следва да започне при отбиването и да продължи до деня на аутопсията по график, в зависимост от разпределението на кохортата.
Cohort 3 Total of 20 pups per group (10 males and 10 females per group; one per litter, where possible).
За химикали, които се прилагат чрез хранителен режим или вода за пиене, е важно да се гарантира, че количеството изпитван химикал не пречи на нормалното хранене и водния баланс.
Additional pups may be required from the control group to act as positive control animals in the T-cell dependant antibody response assay (TDAR) at PND 56 ± 3.
Когато изпитваният химикал се прилага чрез хранителен режим, могат да бъдат използвани постоянна хранителна концентрация (ррm) или постоянно ниво на доза спрямо телесното тегло на животното;
Should there be an insufficient number of pups in a litter to serve all cohorts, the cohort 1 takes precedence, as it can be extended to produce an F2 generation.
използваната алтернатива трябва да бъде посочена.
Additional pups may be assigned to any of the cohorts in case of specific concern, e.g. if a chemical is suspected to be a neurotoxicant, immunotoxicant or reproductive toxicant.
Когато изпитваният химикал се прилага чрез сонда, обемът на течността, приложен наведнъж, обикновено не следва да превишава 1 ml/100 g телесно тегло (0,4 ml/100 g телесно тегло е максималната стойност за масло, напр. царевично масло).
These pups may be used for examinations at different timepoints or for the evaluation of supplementary endpoints.
Варирането в обема трябва да бъде сведено до минимум, като концентрацията се приспособи с оглед гарантиране на постоянен обем при всички нива на доза, с изключение на химикали с дразнещо или корозивно действие, тъй ефектът им обичайно се засилва при по-високи концентрации.
Pups not assigned to cohorts will be submitted to clinical biochemistry (paragraph 55) and gross necropsy (paragraph 68).
Третирането следва да се прилага по едно и също време всеки ден.
Second mating of the P animals
Дозата за всяко животно следва обикновено да се основава на най-актуалното измерване на индивидуалното телесно тегло и да се коригира най-малко веднъж в седмицата при полово зрели мъжки и полово зрели женски, които не са бременни, и на всеки два дни при бременните женски и животните от F1, когато се прилага преди отбиването и в продължение на 2-те седмици след отбиването.
A second mating is not normally recommended for the P animals, as it comes at the expense of losing important information on the number of implantation sites (and thus post-implantation and peri-natal loss data, indicators of a possible teratogenic potential) for the first litter.
Ако данни от ТК сочат слабо преминаване на изпитвания химикал през плацентата, може да се наложи дозата през сонда през последната седмица на бременността да бъде коригирана, за да се предотврати прилагането на прекалено токсична доза за майката.
The need to verify or elucidate an effect in exposed females would be served better by extending the study to include a mating of the F1 generation.
В деня на раждането женските индивиди следва да не бъдат третирани със сонда или по друг начин, изискващ манипулиране с животното;
However, a second mating of the P males with untreated females is always an option to clarify equivocal findings or for further characterisation of effects on fertility observed in the first mating.
пропускането на прилагането на изпитвания химикал през този ден е за предпочитане пред смущаването на процеса на раждане.
IN-LIFE OBSERVATIONS
Чифтосване
For the P and the selected F1 animals, a general clinical observation is made once a day.
Всяка женско животно от P трябва да бъде поставено с едно избрано на случаен принцип и несвързано с него мъжко животно от същата група на определена доза (чифтосване 1:1) докато бъдат наблюдавани доказателства за копулация или до изтичането на 2-седмичен срок.
In the case of gavage dosing, the timing of clinical observations should be prior to and post dosing (for possible signs of toxicity associated with peak plasma concentration).
Ако няма достатъчно мъжки, например поради смъртност при мъжките преди чифтосването, тогава мъжко животно (или животни), което вече е било чифтосвано, може да бъде чифтосано (1:1) с второ женско животно (или животни), така че всички женски животни да бъдат чифтосани.
Pertinent behavioural changes, signs of difficult or prolonged parturition and all signs of toxicity are recorded.
Денят, в който се установи доказателство за чифтосване (наличие на вагинална запушалка или сперматозоиди), се определя като ден 0 от бременността.
Twice daily, during the weekend once daily, all animals are observed for severe toxicity, morbidity and mortality.
Животните следва да бъдат разделени възможно най-скоро след наблюдаването на доказателства за копулация.
In addition, a more detailed examination of all P and F1 animals (after weaning) is conducted on a weekly basis and could conveniently be performed on an occasion when the animal is weighed, which would minimise handling stress.
Ако не е извършено чифтосване след 2 седмици, животните следва да бъдат разделени без допълнителна възможност за чифтосване.
Observations should be carefully conducted and recorded using scoring systems that have been defined by the testing laboratory.
Животните от всяка двойка, определена за чифтосване, трябва да бъдат ясно идентифицирани в данните от изпитването.
Efforts should be made to ensure that variations in the test conditions are minimal.
Брой на животните в котилото
Signs noted should include, but not be limited to, changes in skin, fur, eyes, mucous membranes, occurrence of secretions and excretions and autonomic activity (e.g. lacrimation, piloerection, pupil size, unusual respiratory pattern).
През ден 4 след раждането броят на животните във всяко котило може да бъде коригиран посредством елиминиране на излишните новородени животни чрез подбор на случаен принцип, за да се получат, колкото е възможно по-точно, пет мъжки и пет женски животни в котило.
Changes in gait, posture, response to handling, as well as the presence of clonic or tonic movements, stereotypy (e.g. excessive grooming, repetitive circling) or bizarre behaviour (e.g. self-mutilation, walking backwards) should also be recorded.
Когато броят на мъжките или женските новородени животни не дава възможност да се получат по пет животни от пол за котило, приемлива е частична корекция (например, шест мъжки и четири женски животни).
Body weight and food/water consumption
Подбор на новородени за изследвания след отбиването (вж. фигура 1)
P animals are weighed on the first day of dosing and at least weekly thereafter.
В деня на отбиването (около ПНД 21) до 20 новородени за доза и за контролна група се подбират от всички налични котила за допълнителни проучвания, и се съхраняват до полово съзряване (освен ако не се изисква провеждане на изпитване на по-ранен етап).
In addition, P females are weighed during lactation on the same days as the weighing of the pups in their litters (see paragraph 44).
Новородените се избират на случаен принцип, с изключение на това, че очевидно малорасли животни (животни с телесно тегло повече от две стандартни отклонения под средното тегло на новородените от съответното котило) следва да не бъдат включвани, тъй като е малко вероятно те да са представителни за третираната група.
All F1 animals are weighed individually at weaning (PND 21) and at least weekly thereafter.
През ПНД 21 подбраните новородени от F1 се разпределят на случаен принцип в една от трите кохорти животни, както следва:
Body weight is also recorded on the day when they attain puberty (completion of preputial separation or vaginal patency).
Кохорта 1 (1А и 1Б) изпитване за токсичност за репродукцията/за развиващия се организъм
All animals are weighed at sacrifice.
Кохорта 2 (2А и 2Б) изпитване за невротоксичност за развиващия се организъм
During the study, food and water consumption (in the case of test chemical administration in the drinking water) are recorded at least weekly on the same days as animal body weights (except during cohabitation).
Кохорта 3 изпитване за имунотоксичност за развиващия се организъм
The food consumption of each cage of F1 animals is recorded weekly commencing with selection to a respective cohort.
Кохорта 1А Едно мъжко и едно женско животно от котило на група (20/пол/група):
Oestrous cycles
приоритетен подбор за първична оценка на ефектите върху репродуктивните системи и на общата токсичност.
Preliminary information of test chemical-related effects on the oestrous cycle may already be available from previous repeat-dose toxicity studies, and may be used in designing a test chemical-specific protocol for the Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study.
Кохорта 1Б Едно мъжко и едно женско животно от котило на група (20/пол/група):
Normally the assessment of oestrous cyclicity (by vaginal cytology) will start at the beginning of the treatment period and continue until confirmation of mating or the end of the 2-week mating period.
приоритетен подбор за последваща оценка на репродуктивността чрез чифтосване на животни от F1, когато се оценяват (виж Ръководство № 117 на ОИСР (39)), и за получаване на допълнителни хистопатологични данни в случаи на предполагаеми токсични за репродукцията химикали или нарушители на функциите на ендокринната система, или когато резултатите от кохорта 1А са неясни.
If females have been screened for normal oestrous cycles before treatment, then it is useful to continue smearing as treatment starts, but if there is concern about non-specific effects at the start of treatment (such as an initial marked reduction in food consumption) then animals may be allowed to adapt to treatment for up to two weeks before the start of the 2-week smearing period leading into pairing.
Кохорта 2А Общо 20 новородени от група (10 мъжки и 10 женски животни от група; едно мъжко или едно женско от котило) за невроповеденческо изпитване, последвано от оценка на неврохистопатологията като полово зрели животни.
If the female treatment period is extended in this way (i.e. to a 4-week pre-mating treatment) then consideration should be made to purchasing animals younger and to extending the period of male treatment before pairing.
Кохорта 2Б Общо 20 новородени от група (10 мъжки и 10 женски животни от група; едно мъжко или едно женско от котило) за оценка на неврохистопатологията при отбиване (ПНД 21 или ПНД 22).
When obtaining vaginal/cervical cells, care should be taken to avoid disturbance of mucosa and subsequently, the induction of pseudopregnancy (10) (11).
Ако няма достатъчен брой животни, следва да се отдава предпочитание на разпределението на животни към Кохорта 2А.
Vaginal smears should be examined daily for all F1 females in cohort 1A, after the onset of vaginal patency, until the first cornified smear is recorded, in order to determine the time interval between these two events.