natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Освен това информацията, получена от оценките за невротоксичност и имунотоксичност за развиващия се организъм, ще характеризира потенциалните ефекти върху тези системи.
The choice of diet may be influenced by the need to ensure a suitable admixture of a test chemical when administered by this method.
Данните, получени от тези изпитвания, следва да позволят определянето на нивата без наблюдаван неблагоприятен ефект (NOAEL), най-ниските дози, при които се наблюдава неблагоприятен ефект (LOAEL), и/или еталонните дози за различните крайни точки и/или да бъдат използвани за охарактеризиране на ефектите, открити в предишни проучвания с повтаряща се доза и/или да служат като ръководство за последващи изпитвания.
Content, homogeneity and stability of the test chemical in the diets should be verified.
На фигура 1 е показан схематичен чертеж на протокола.
The feed and drinking water should be regularly analysed for contaminants.
Изпитваният химикал се прилага непрекъснато в постепенни дози на няколко групи полово зрели мъжки и женски животни.
Samples of each batch of the diet used during the study should be retained under appropriate conditions (e.g. frozen at – 20 °C), until finalisation of the report, in case the results necessitate a further analysis of diet ingredients.
Това родителско поколение (Р) се дозира за определен период преди чифтосването (избран въз основа на наличната информация за изпитвания химикал; но в продължение на най-малко две седмици) и в продължение на двуседмичен период на чифтосване.
Animals should be caged in small groups of the same sex and treatment group.
Мъжките от P се третират впоследствие най-малко до отбиването на F1.
They may be housed individually to avoid possible injuries (e.g. males after the mating period).
Те трябва да се третират в продължение на най-малко 10 седмици.
Mating procedures should be carried out in suitable cages.
Те могат да бъдат третирани за по-дълъг период, ако има нужда от изясняване на ефектите върху репродукцията.
After evidence of copulation, females that are presumed to be pregnant are housed separately in parturition or maternity cages where they are provided with appropriate and defined nesting materials.
Третирането на женските животни от Р продължава по време на бременността и кърменето до прекратяването след отбиване на котилата им (т.е. третиране за период от 8—10 седмици).
Litters are housed with their mothers until weaning.
Поколението F1 се третира по-нататък с изпитвания химикал от отбиването до навършване на полова зрялост.
F1 animals should be housed in small groups of the same sex and treatment group from weaning to termination.
Ако се оценява второ поколение (виж Ръководство № 117 на ОИСР (39), третирането на потомството от F1 се запазва до отбиването на F2, или до прекратяване на изследването.
If scientifically justified, animals can be housed individually.
При всички животни се провежда клинично наблюдение и патологоанатомично изследване за установяване на признаци на токсичност, като особено внимание се обръща върху състоянието и функцията на мъжката и женската репродуктивна система и върху здравословното състояние, растежа и развитието на потомството.
The level of phytoestrogens contained in the selected bedding material should be minimal.
При отбиване, избрани потомства се разпределят към конкретни подгрупи (кохорти 1—3, вж. параграфи 33 и 34 и фигура 1) за допълнителни проучвания, включително полово съзряване, цялост и функциониране на репродуктивните органи, неврологични и поведенчески крайни точки и имунни функции.
Number and identification of animals
При провеждане на изследването следва да бъдат спазвани ръководните принципи и съображенията, формулирани в Ръководство № 19 на ОИСР относно признаването, оценяването и използването на клинични признаци като хуманен край за опитни животни, използвани за оценка на безопасността (34).
Normally, each test and control group should contain a sufficient number of mating pairs to yield at least 20 pregnant females per dose group.
Когато са на разположение достатъчен брой изследвания, за да се установи въздействието на този нов план за изследване, методът за изпитване ще бъде прегледан и, ако е необходимо, преразгледан в светлината на придобития опит.
The objective is to produce enough pregnancies to ensure a meaningful evaluation of the potential of the chemical to affect fertility, pregnancy and maternal behaviour of the P generation and growth and development of the F1 offspring, from conception to maturity.
Схема на разширеното изследване за токсичност за репродукцията в едно поколение
Failure to achieve the desired number of pregnant animals does not necessarily invalidate the study and should be evaluated on a case-by-case basis, considering a possible causal relationship to the test chemical.
ОПИСАНИЕ НА МЕТОДА/ПОДГОТОВКАТА ЗА ИЗПИТВАНЕТО
Each P animal is assigned a unique identification number before dosing starts.
Избор на вида и породата на животните
If laboratory historical data suggest that a significant proportion of females may not show regular (4 or 5-day) oestrous cycles, then an assessment of oestrous cycles before start of treatment is advised.
Изборът на видовете за изпитването за токсичност за репродукцията трябва да бъде внимателно обмислено в съответствие с цялата налична информация.
Alternatively, the group size may be increased to ensure that at least 20 females in each group would have regular (4 or 5-day) oestrous cycles at start of treatment.
Поради количеството съпътстващи данни и съпоставимостта с изпитванията за обща токсичност обаче плъховете обичайно са предпочитаният вид, и критериите и препоръките, дадени при настоящия метод за изпитване, се отнасят за този вид.
All F1 offspring are uniquely identified when neonates are first examined on postnatal day (PND) 0 or 1.
Използването на друг животински вид трябва да се обоснове и в тези случаи се налага да се внесат съответни модификации в протокола.
Records indicating the litter of origin should be maintained for all F1 animals, and F2 animals where applicable, throughout the study.
Не трябва да се използват породи с ниска плодовитост или породи, за които е характерна висока честота на спонтанните вродени аномалии.
Available information on the test chemical
Възраст, телесно тегло и критерии за включване
The review of existing information is important for decisions on the route of administration, the choice of the vehicle, the selection of animal species, the selection of dosages and potential modifications of the dosing schedule.
Като родители трябва да се използват здрави животни, които в миналото не са били подлагани на опитни процедури.
Therefore, all the relevant available information on the test chemical, i.e. physico-chemical, toxicokinetics (including species-specific metabolism), toxicodynamic properties, structure-activity relationships (SARs), in vitro metabolic processes, results of previous toxicity studies and relevant information on structural analogues should be taken into consideration in planning the Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study.
Следва да бъдат изследвани мъжки и женски животни, като женските индивиди следва да не са раждали и да не са бременни.
Preliminary information on absorption, distribution, metabolism and elimination (ADME) and bioaccumulation may be derived from chemical structure, physico-chemical data, extent of plasma protein binding or toxicokinetic (TK) studies, while results from toxicity studies give additional information, e.g. on NOAEL, metabolism or induction of metabolism.
Животните от поколение Р трябва да бъдат в полова зрялост, със сходно тегло в началото на дозирането (в рамките на съответния пол), на подобна възраст (около 90 дни) при чифтосването, и представителни за изследваните вид и порода.
Consideration of toxicokinetic data
Животните следва да бъдат аклиматизирани в продължение на поне 5 дни след пристигането им.
Although not required, TK data from previously conducted dose range-finding or other studies are extremely useful in the planning of the study design, selection of dose levels and interpretation of results.
Животните се разпределят на случаен принцип към контролните и третираните групи, по начин, който води до съпоставими между групите стойности на средното телесно тегло (т.е. ± 20 % от средната стойност).
Of particular utility are data which:
Температурата в стаята на опитните животни трябва да бъде 22 °C (± 3 °C).
verify exposure of developing foetuses and pups to the test chemical (or relevant metabolites), 2) provide an estimate of internal dosimetry, and 3) evaluate for potential dose-dependent saturation of kinetic processes.
Относителната влажност следва да бъде между 30 и 70 %, с идеален обхват от 50—60 %.
Additional TK data, such as metabolite profiles, concentration-time courses, etc. should also be considered, if they are available.
Изкуственото осветление следва да бъде настроено на 12 часа светлина, 12 часа тъмнина.
Supplemental TK data may also be collected during the main study, provided that it does not interfere with the collection and interpretation of the main study endpoints.
Уместно е да се използват конвенционални лабораторни храни при неограничено количество вода за пиене.
As a general guide, the following TK data set would be useful in planning the Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study:
Особено внимание следва да се обърне на съдържанието на фитоестрогени в хранителния режим, тъй като високото равнище на фитоестрогени в хранителния режим може да засегне някои крайни точки на репродукцията.
Late pregnancy (e.g. Gestation Day 20) — maternal blood and foetal blood
Препоръчват се стандартизирани хранителни режими със свободна рецептура, в които естрогенните химикали са намалени (2)(30).
Mid-lactation (PND 10) — maternal blood, pup blood and/or milk
Изборът на хранителен режим може да бъде повлиян от нуждата да се осигури подходящо смесване с изпитван химикал, когато прилагането му е по настоящия метод.
Early post-weaning (e.g. PND 28) — weanling blood samples.
Трябва да бъдат проверени съдържанието, хомогенността и стабилността на изпитвания химикал в хранителния режим.
Flexibility should be employed in determining the specific analytes (e.g. parent chemical and/or metabolites) and sampling scheme.
Храната и водата за пиене следва да бъдат редовно анализирани за наличието на замърсители.
For example, the number and timing of sample collection on a given sampling day will be dependent upon route of exposure and prior knowledge of TK properties in non-pregnant animals.
Проби от всяка партида хранителен режим, използван по време на изпитването, следва да се съхранят при подходящи условия (напр. замразени при температура — 20 °C), до приключването на доклада, в случай че резултатите се нуждаят от допълнителен анализ на съставките на хранителния режим.
For dietary studies, sampling at a single consistent time on each of these days is sufficient, whereas gavage dosing may warrant additional sampling times to obtain a better estimate of the range of internal doses.
Животните се настаняват в клетки в малки групи от един и същ пол и третирана група.
However, it is not necessary to generate a full concentration time-course on any of the sampling days.
Те могат да бъдат отглеждани в индивидуални клетки, за да се избегнат евентуалните наранявания (напр. мъжки след периода на чифтосването).
If necessary, blood can be pooled by sex within litters for fetal and neonatal analyses.
Чифтосването трябва да се извършва в клетки, подходящи за тази цел.
Selection of the route should take into consideration the route(s) most relevant for human exposure.
След като се открият доказателства за копулация женските, за които се предполага, че са бременни, се настаняват отделно в клетки за раждане или майчинство, където им се предоставят подходящи гнездови материали.
Although the protocol is designed for administration of the test chemical through the diet, it can be modified for administration by other routes (drinking water, gavage, inhalation, dermal), depending on the characteristics of the chemical and the information required.
Котилата се отглеждат с майките им до отбиването.
Choice of the vehicle
Животните от F1 се отглеждат в малки групи от един и същ пол и третирана група от отбиването до прекратяването на изследването.
Where necessary, the test chemical is dissolved or suspended in a suitable vehicle.
Ако това е научно обосновано, животните могат да бъдат отглеждани отделно.
It is recommended that, where possible, the use of an aqueous solution/suspension is considered first, followed by consideration of a solution/suspension in oil (e.g. corn oil).
Нивото на фитоестрогени, съдържащи се в избраните материали за постилане, следва да бъде минимално.
For vehicles other than water, the toxic characteristics of the vehicle should be known.
Брой и идентифициране на животните
Use of vehicles with potential intrinsic toxicity should be avoided (e.g. acetone, DMSO).
Обикновено всяка изпитвана и контролна група трябва да се състои от достатъчен брой чифтосващи се двойки за достигане на най-малко 20 бременни женски животни за подложена на дадена доза група.
Considerations should be given to the following characteristics if a vehicle or other additive is used to facilitate dosing:
Целта е да се получат достатъчно на брой бременности, за да се осигури съдържателна оценка на потенциала на химикала да влияе върху плодовитостта, бременността и майчиното поведение при животните от поколение Р, както и върху растежа и развитието на потомството от F1 от зачеването до зрелостта.
effects on the chemical properties of the test chemical that may alter its toxic characteristics;
Недостигането на желания брой бременни животни не означава непременно, че изследването е невалидно, и следва да се оценява за всеки отделен случай, като се има предвид евентуална причинно-следствена връзка с изпитвания химикал.
Dose selection
На всяко животно от P се дава уникален идентификационен номер, преди да започне дозирането.
Normally, the study should include at least three dose levels and a concurrent control.
Ако лабораторните данни от минали периоди сочат, че е възможно значителен дял женски индивиди да не покажат редовни естрални цикли (4 или 5 дни), тогава преди началото на третирането се препоръчва оценка на естралните цикли.
When selecting appropriate dose levels, the investigator should consider all available information, including the dosing information from previous studies, TK data from pregnant or non-pregnant animals, the extent of lactational transfer, and estimates of human exposure.
Като алтернатива, размерът на групата може да бъде увеличен, за да се гарантира, че поне 20 женски животни във всяка група ще имат редовни естрални цикли (4 или 5 дни) в началото на третирането.
If TK data are available which indicate dose-dependent saturation of TK processes, care should be taken to avoid high dose levels which clearly exhibit saturation, provided of course, that human exposures are expected to be well below the point of saturation.
Цялото потомство от F1 се идентифицира индивидуално при първия преглед на новородените през постнатален ден (ПНД) 0 или 1.
In such cases, the highest dose level should be at, or just slightly above the inflection point for transition to nonlinear TK behaviour.
В документацията трябва да се обозначи от кое котило произлиза всяко животно от F1 и, където е приложимо, от F2, по време на цялото изследване.
In the absence of relevant TK data, the dose levels should be based on toxic effects, unless limited by the physical/chemical nature of the test chemical.
Налична информация за изпитвания химикал
If dose levels are based on toxicity, the highest dose should be chosen with the aim to induce some systemic toxicity, but not death or severe suffering of the animals.
Прегледът на съществуващата информация е важен за решенията относно пътя на въвеждане, избора на носител, избора на животински вид, избора на дозирането и евентуалните изменения в графика за дозиране.
A descending sequence of dose levels should be selected in order to demonstrate any dose-related effect and to establish NOAELs or doses near the limit of detection that would allow for derivation of a benchmark dose for the most sensitive endpoint(s).
Следователно цялата налична относима информация за изпитвания химикал, т.е. физични, химични, токсикокинетични (включително специфичен за вида метаболизъм), токсикодинамични свойства, зависимости структура-активност (SAR), метаболитни процеси in vitro, резултати от предходни изследвания за токсичност и относима информация за структурни аналози следва да бъде взета предвид при планирането на разширеното изследване за токсичност за репродукцията в едно поколение.
To avoid large dose spacing between NOAELs and LOAELs, two- or four-fold intervals are frequently optimal.
Предварителна информация за абсорбцията, разпределението, метаболизма, екскрецията (АРМЕ) и биоакумулацията може да се получи от химичната структура, физичните и химичните данни, обхвата на изследванията на свързването с плазмени протеини или токсикокинетиката (TK), а резултати от изследванията за токсичност дават допълнителна информация, например относно NOAEL, метаболизма или метаболитната индукция.
The addition of a fourth test group is often preferable to using a very large interval (e.g. more than a factor of 10) between doses.
Вземане предвид на токсикокинетични данни
Except for treatment with the test chemical, animals in the control group are handled in an identical manner to the test group subjects.
Въпреки че не се изискват, данните за TK от извършени в миналото изследвания за определяне на обхвата или други изследвания са изключително полезни при изготвянето на плана на изследването, избирането на нивата на доза и тълкуването на резултатите.
This group should be untreated or sham-treated or a vehicle-control group if a vehicle is used in administering the test chemical.
От особена полза са данни, които:
If a vehicle is used, the control group should receive the vehicle in the highest volume used.
служат за проверка на експозицията на изпитвания химикал (или относимите метаболити) на развиващите се зародиши и на новородените, 2) предоставят приблизителна оценка на вътрешната дозиметрия, и 3) служат за оценка на потенциално насищане на кинетичните процеси в зависимост от дозата.
Limit test
Допълнителни данни за ТК, като например метаболитни профили, изменение на концентрацията във времето и т.н. също трябва да бъдат взети под внимание, ако са налични.
If there is no evidence of toxicity at a dose of at least 1000 mg/kg body weight/day in repeat-dose studies, or if toxicity would not be expected based upon data from structurally- and/or metabolically-related chemicals, indicating similarity in the in vivo/in vitro metabolic properties, a study using several dose levels may not be necessary.
Допълнителни данни за TK могат също да се съберат по време на основното изследване, при условие че това не пречи на събирането и тълкуването на крайните точки на основното изследване.
In such cases, the Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study could be conducted using a control group and a single dose of at least 1000 mg/kg body weight/day.
Като обща насока, следният набор от данни за TK биха били от полза за планиране на разширеното изследване за токсичност за репродукцията в едно поколение:
However, should evidence for reproductive or developmental toxicity be found at this limit dose, further studies at lower dose levels will be required to identify a NOAEL.
Късна бременност (например, ден 20 от бременността) — кръв от майката и от плода
These limit test considerations apply only when human exposure does not indicate the need for a higher dose level.
Среда на периода на кърмене (ПНД 10) — кръв от майката и от новороденото и/или мляко
PROCEDURES
Ранен период след отбиването (напр.
Exposure of offspring
ПНД 28) — кръвни проби от отбитото животно
Dietary exposure is the preferred method of administration.
Следва да се прилага гъвкавост при определяне на конкретните определяеми компоненти (напр. изходният химикал и/или метаболитите) и схема за вземане на проби.
If gavage studies are performed, it should be noted that the pups will normally only receive test chemical indirectly through the milk, until direct dosing commences for them at weaning.
Например, броят на взетите проби и графикът за пробовземане в даден ден ще зависят от пътя на експозиция и предварителното познаване на токсикокинетичните свойства при животни, които не са бременни.
In diet or drinking water studies, the pups will additionally receive test chemical directly when they commence eating for themselves during the last week of the lactation period.
За изследвания на хранителни режими пробовземането последователно по едно и също време през всеки от тези дни е достатъчно, докато при дозирането през сонда може да доведе до необходимост от допълнителни времена на пробовземане, за да се получи по-добра приблизителна оценка на обхвата от вътрешни дози.
Modifications to the study design should be considered when excretion of the test chemical in milk is poor and where there is lack of evidence for a continuous exposure of the offspring.
Не е необходимо обаче да се покрива цялото изменение на концентрацията във времето в един отделен ден за пробовземане.
In these cases, direct dosing of pups during the lactation period should be considered based on available TK information, offspring toxicity or changes in bio-markers (3) (4).
Ако е необходимо, кръвта може да се обедини по пол в рамките на дадено котило за анализите на плода и новородените.
Careful consideration of benefits and disadvantages should be made prior to conducting direct-dosing studies on nursing pups (5).
Изборът на път следва да отчита пътя или пътищата, които са относими в най-голяма степен към експозицията на човека.
Dosing schedule and administration of doses
Въпреки че протоколът е проектиран за прилагане на изпитвания химикал чрез хранителен режим, той може да се модифицира за прилагане по други пътища (питейна вода, сонда, вдишване, през кожата), в зависимост от характеристиките на химикала и изискваната информация.
Some information on oestrous cycles, male and female reproductive tract histopathology and testicular/epididymal sperm analysis may be available from previous repeat-dose toxicity studies of adequate duration.
Избор на носител
The duration of the pre-mating treatment in the Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study is therefore aimed at the detection of effects on functional changes that may interfere with mating behaviour and fertilisation.
Когато е необходимо, изпитваният химикал е в разтвор или в суспензия в подходящ носител.
The pre-mating treatment should be sufficiently long to achieve steady-state exposure conditions in P males and females.
Препоръчва се, когато е възможно, най-напред да се прецени дали може се използва воден разтвор/суспензия, след това да се прецени за разтвор/емулсия в масло (напр. царевично олио).
A 2-week pre-mating treatment for both sexes is considered adequate in most cases.
Когато се използват други носители освен водата, трябва да се познават токсикологичните свойства на носителя.
For females, this covers 3-4 complete oestrous cycles and should be sufficient to detect any adverse effects on cyclicity.
Използването на носители с потенциална действителна токсичност трябва да се избягва (напр. ацетон, диметилсулфоксид).
For males, this is equivalent to the time required for epididymal transit of maturing spermatozoa and should allow the detection of post-testicular effects on sperm (during the final stages of spermiation and epididymal sperm maturation) at mating.
Когато за улесняване на дозирането се използва носител или друга добавка, следва да се вземат предвид следните характеристики:
At the time of termination, when testicular and epididymal histopathology and analysis of sperm parameters are scheduled, the P and F1 males, will have been exposed for at least one entire spermatogenic process ((6) (7) (8) (9) and OECD Guidance Document 151(40)).
ефекти върху химичните свойства на изпитвания химикал, които могат да изменят токсикологичните му характеристики;
Pre-mating exposure scenarios for males could be adapted if testicular toxicity (impairment of spermatogenesis) or effects on sperm integrity and function have been clearly identified in previous studies.