natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Други изпитвания на невроповеденчески функции (напр. социално поведение), неврохимия или невропатология могат да се добавят според случая, при условие че целостността на първоначално изискваните изпитвания не е застрашена.
Selection of pups should be performed so that to the extent possible both sexes from each litter in each dose group are equally represented in all tests.
Новородените животни се избират от всяка група с определена доза и се разпределят за оценка на крайните точки на 4-тия ПНД или след него.
For motor activity testing the same pair of male and female pups should be tested at all pre-weaning ages (see paragraph 35).
Подборът на новородени животни трябва да бъде извършен по такъв начин, че доколкото е възможно, от всяко котило двата пола във всяка група с определена доза да са представени поравно при всички изпитвания.
For all other tests the same or separate pairs of male and female animals may be assigned to different behavioural tests.
За изпитване на двигателната активност трябва да се изпитва една и съща двойка мъжки и женски новородени животни във всички възрасти преди отбиването (вж. параграф 35).
Different pups may need to be assigned to weanling versus adult tests of cognitive function in order to avoid confounding the effects of age and prior training on these measurements (26)(27).
За всички други изпитвания, същите или отделни двойки от мъжки и женски животни могат да бъдат разпределени към различни поведенчески изпитвания.
At weaning (PND 21), pups not selected for testing can be disposed of humanely.
Може да се наложи различни новородени животни да бъдат разпределени към изпитвания на отбити в сравнение с полово зрели животни, свързани с когнитивната функция, с цел да се избегне невъзможността за разграничаване на ефектите върху тези измервания от възрастта и предхождащото обучение (26)(27).
Any alterations in pup assignments should be reported.
При отбиването (ПНД 21) новородените животни, които не са били подбрани за изпитване, могат да бъдат отстранени по хуманен начин.
The statistical unit of measure should be the litter (or dam) and not the pup.
Всякакви изменения в разпределението на новородените животни следва да бъдат докладвани.
There are different ways to assign pups to the pre-weaning and post-weaning examinations, cognitive tests, pathological examinations, etc., (see Figure 1 for general design and Appendix 1 for examples of assignment).
Измерваната единица за целите на статистиката следва да бъде котилото (или майката), а не новороденото животно.
Recommended minimum numbers of animals in each dose group for pre-weaning and post-weaning examinations are as follows:
Съществуват различни начини за разпределяне на новородени за изследване преди отбиването и след отбиването, за когнитивни изпитвания, изследвания на патологията и т.н. (виж фигура 1 за общата схема и допълнение 1 за примери на разпределяне).
Clinical observations and bodyweight
Препоръчваният минимален брой на животните във всяка група с определена доза за изследвания преди отбиването и след отбиването са, както следва:
All animals
Клинични наблюдения и телесно тегло
Detailed clinical observations
Всички животни
20/sex (1/sex/litter)
Подробни клинични наблюдения
Brain weight (post fixation) PND 11-22
20/пол (1/пол/котило)
10/sex (1/litter)
Тегло на мозъка (след фиксиране) ПНД 11—22
Brain weight (unfixed) ~ PND 70
10/пол (1/котило)
Neuropathology (immersion or perfusion fixation) PND 11-22
Тегло на мозъка (нефиксиран) ~ ПНД 70
Neuropathology (perfusion fixation) PND ~ 70
Невропатология (фиксиране чрез имерсия или чрез перфузия) ПНД 11—22
Sexual maturation
Невропатология (фиксиране чрез перфузия) ПНД ~ 70
Other developmental landmarks (optional)
Полова зрялост
Behavioural ontogeny
Други ориентири за развитието (по избор)
Motor activity
Поведенческа онтогенеза
Motor and sensory function
Двигателна активност
Learning and memory
Двигателна и сензорна функция
10/sex [1] (1/litter)
Научаване и запаметяване
Dosage
10/пол [1] (1/котило)
At least three dose levels and a concurrent control should be used.
Дозиране
The dose levels should be spaced to produce a gradation of toxic effects.
Следва да се приложат най-малко три нива на доза и да се използва паралелна контролна група.
Unless limited by the physico-chemical nature or biological properties of the chemical, the highest dose level should be chosen with the aim to induce some maternal toxicity (e.g. clinical signs, decreased body weight gain (not more than 10 %) and/or evidence of dose-limiting toxicity in a target organ).
Дозите следва да бъдат избрани в такова съотношение, че с нарастването им да се наблюдава ясно изразено засилване на токсичните ефекти.
The high dose may be limited to 1000 mg/kg/day body weight, with some exceptions.
Освен ограниченията от физично и химично естество, или такива в резултат от биологични свойства на химикала, най-високото ниво на доза трябва да се избира с цел да предизвика известна токсичност при майката (напр. клинични признаци, намаляване на нарастването на телесното тегло (не повече от 10 %) и/или доказване на ограничена от дозата токсичност в прицелен орган).
For example, expected human exposure may indicate the need for a higher dose level to be used.
Високата доза може да бъде ограничена до 1000 mg на kg телесно тегло дневно, с някои изключения.
Alternatively, pilot studies or preliminary range-finding studies should be performed to determine the highest dosage to be used which should produce a minimal degree of maternal toxicity.
Например, очакваната експозиция на хора може да покаже необходимост да се използва по-високо ниво на доза.
If the test chemical has been shown to be developmentally toxic either in a standard developmental toxicity study or in a pilot study, the highest dose level should be the maximum dose which will not induce excessive offspring toxicity, or in utero or neonatal death or malformations, sufficient to preclude a meaningful evaluation of neurotoxicity.
Като алтернатива следва да се провеждат пилотни изследвания или предварителни изследвания за определяне на обхвата за определянето на най-високата доза, която да се използва за постигане на минимална степен на токсичност при майката.
The lowest dose level should aim to not produce any evidence of either maternal or developmental toxicity including neurotoxicity.
Ако в стандартно изследване за токсичност за развиващия се организъм или в пилотно изследване е доказано, че изпитваният химикал е токсичен за развиващия се организъм, най-високата доза трябва да бъде максималната доза, която не предизвиква прекомерна токсичност за поколението, или смъртност in utero, или сред новородените, или малформации, достатъчни, за да се изключи съдържателна оценка на невротоксичността.
A descending sequence of dose levels should be selected with a view to demonstrating any dose-related response and a No-Observed-Adverse Effect Level (NOAEL), or doses near the limit of detection that would allow the determination of a benchmark dose.
Най-ниската доза следва да има за цел да не предизвиква никакви прояви на токсичност, включително невротоксичност, за майката или развиващия се организъм.
Two- to four-fold intervals are frequently optimal for setting the descending dose levels, and the addition of a fourth dose group is often preferable to using very large intervals (e.g. more than a factor of 10) between dosages.
Следва да се подбират постепенно намаляващи нива на доза с оглед установяване на всеки един свързан с дозата отговор и на нивото без наблюдаван неблагоприятен ефект (NOAEL), или дози в близост до границата на откриване, които да позволят определянето на еталонна доза.
Dose levels should be selected taking into account all existing toxicity data as well as additional information on metabolism and toxicokinetics of the test chemical or related materials.
В повечето случаи най-подходящо е да се използва двукратно до четирикратно намаление на всяка доза спрямо най-близката по-висока доза, като включването на допълнителна четвърта група с определена доза често е за предпочитане пред използването на твърде големи интервали между дозите (напр. повече от 10 пъти).
This information may also assist in demonstrating the adequacy of the dosing regimen.
Нивата на дозите следва да се подберат, като се вземат под внимание всички съществуващи токсикологични данни, както и допълнителна информация за метаболизма и токсикокинетиката на изпитвания химикал или на подобни материали.
Direct dosing of pups should be considered based on exposure and pharmacokinetic information (28)(29).
Тази информация може да се използва също и при обосновката на схемата на дозиране.
Careful consideration of benefits and disadvantages should be made prior to conducting direct dosing studies (30).
Директното дозиране на новородени животни трябва да се разглежда в светлината на информацията за експозицията и фармакокинетиката (28)(29).
The concurrent control group should be a sham-treated control group or a vehicle-control group if a vehicle is used in administering the test chemical.
Преди провеждането на изследвания за директно дозиране следва внимателно да се разгледат предимствата и недостатъците (30).
All animals should normally be administered the same volume of either test chemical or vehicle on a body weight basis.
Паралелната контролна група следва да бъде с фиктивно третиране или контролна група на носител в случаите, когато за въвеждането на изпитвания химикал се използва носител.
If a vehicle or other additive is used to facilitate dosing, consideration should be given to the following characteristics:
За всички животни обичайно се прилага един и същ обем от изпитвания химикал или от носителя, в съответствие с телесното тегло.
effects on the absorption, distribution, metabolism, or retention of the test chemical;
Когато за улесняване на дозирането се използва носител или друга добавка, следва да се вземат предвид следните характеристики:
effects on the chemical properties of the test chemical which may alter its toxic characteristics;
ефекти върху абсорбцията, разпределението, метаболизма или задържането на изпитвания химикал;
and effects on the food or water consumption or the nutritional status of the animals.
ефекти върху химичните свойства на изпитвания химикал, които могат да изменят токсикологичните му характеристики;
The vehicle should not cause effects that could interfere with the interpretation of the study neither should it be neurobehaviourally toxic nor have effects on reproduction or development.
и ефекти върху консумирането на храна или вода, или хранителния статус на животните.
For novel vehicles, a sham-treated control group should be included in addition to a vehicle control group.
Носителят следва да не предизвиква ефекти, които биха могли да попречат на тълкуването на изследването, също така следва да не е токсичен от невроповеденческа гледна точка и да няма ефекти върху репродукцията или развиващия се организъм.
Animals in the control group(s) should be handled in an identical manner to test group animals.
За нови носители в допълнение към контролна група на носител следва да бъде включена група с фиктивно третиране.
Administration of doses
С животните в контролната(ите) група(и) следва да се борави по същия начин, както с животните от групата за изпитване.
The test chemical or vehicle should be administered by the route most relevant to potential human exposure, and based on available metabolism and distribution information in the test animals.
Прилагане на дозите
The route of administration will generally be oral (e.g.gavage, dietary, via drinking water), but other routes (e.g. dermal, inhalation) may be used depending on the characteristics and anticipated or known human exposure routes (further guidance is provided in the Guidance Document 43(8)).
Изпитваният химикал или носителят следва да бъдат прилагани по пътя, който в най-голяма степен съответства на потенциалната експозиция на човека, и въз основа на наличната информация за метаболизма и разпределението в изпитваните животни.
Justification should be provided for the route of administration chosen.
Пътят на прилагане обичайно е орален (напр. чрез сонда, чрез храна, чрез питейна вода), но могат да се използват други пътища (например чрез кожата, чрез вдишване) в зависимост от характеристиките и очакваните или познатите пътища на експозиция на човека (допълнителни насоки са представени в Ръководство № 43 (8).
The test chemical should be administered at approximately the same time every day.
Необходимо е да се даде обосновка за избрания път на прилагане.
The dose administered to each animal should normally be based on the most recent individual body weight determination.
Изпитваният химикал следва да се прилага приблизително по същото време всеки ден.
However, caution should be exercised when adjusting the doses during the last third of pregnancy.
Дозата, прилагана за всяко животно, се определя най-често въз основа на последното измерване на индивидуалното телесно тегло.
If excess toxicity is noted in the treated dams, those animals should be humanely killed.
Въпреки това трябва да се подхожда предпазливо, когато се определят дозите през последната третина от бременността.
The test chemical or vehicle should, as a minimum, be administered daily to mated females from the time of implantation (GD 6) throughout lactation (PND 21), so that the pups are exposed to the test chemical during pre- and postnatal neurological development.
Ако е забелязана прекалена токсичност при третираните майки, тези животни следва да бъдат умъртвени по хуманен начин.
The age at which dosing starts, and the duration and frequency of dosing, may be adjusted if evidence supports an experimental design more relevant to human exposures.
Изпитваният химикал или носителят следва, като минимум, да се прилагат ежедневно при чифтосаните женски животни от времето на имплантация (ДБ 6) по време на кърменето (ПНД 21), така че новородените да бъдат експонирани на въздействието на изпитвания химикал в периодите на пренаталното и постнаталното неврологично развитие.
Dosing durations should be adjusted for other species to ensure exposure during all early periods of brain development (i.e. equivalent to prenatal and early postnatal human brain growth).
Възрастта, на която да започне дозирането, и продължителността и честотата на дозиране могат да бъдат коригирани, ако има доказателства в подкрепа на постановка на изпитването, която съответства в по-голяма степен на експозицията на човека.
Dosing may begin from the initiation of pregnancy (GD 0) although consideration should be given to the potential of the test chemical to cause pre-implantation loss.
Продължителността на дозирането следва да се коригира за други видове, за да се гарантира експозиция през всички ранни периоди на развитието на мозъка (т.е. еквивалентна на пренаталното и ранното постнатално развитие на човешкия мозък).
Administration beginning at GD 6 would avoid this risk, but the developmental stages between GD 0 and 6 would not be treated.
Дозирането може да започне от датата на започване на бременността (ДБ 0), въпреки че трябва да се обърне внимание на потенциала на изпитвания химикал да предизвиква предимплантационна загуба.
When a laboratory purchases time-mated animals, it is impractical to begin dosing at GD 0, and thus GD 6 would be a good starting day.
При прилагане, започващо от ДБ 6, този риск би бил избягнат, но етапите на развиващия се организъм между ДБ 0 и ДБ 6 не биха били третирани.
The testing laboratory should set the dosing regimen according to relevant information about the effects of the test chemical, prior experience, and logistical considerations;
Когато дадена лаборатория закупува животни с определена дата на чифтосването, се счита за непрактично дозирането да започва в ДБ 0, и по този начин ДБ 6 би бил уместен ден за започването.
this may include extension of dosing past weaning.
Лабораторията, провеждаща изпитването, следва да определи схемата на третиране в съответствие с относимата информация за ефектите на изпитвания химикал, с предходния опит и с логистични съображения;
Dosing should not occur on the day of parturition in those animals which have not completely delivered their offspring.
това може да включва разширяване на периода на дозирането след отбиването.
In general, it is assumed that exposure of the pups will occur through the maternal milk;
Дозиране не следва да се прилага в деня на раждането за тези животни, при които раждането на цялото потомство още не е приключило.
however, direct dosing of pups should be considered in those cases where there is a lack of evidence of continued exposure to offspring.
Като цяло се приема, че експозицията на новородените ще се извърши чрез майчиното мляко;
Evidence of continuous exposure can be retrieved from e.g. pharmacokinetic information, offspring toxicity or changes in bio-markers (28).
въпреки това обаче трябва да бъде взето предвид директно дозиране в тези случаи, в които не е доказана продължителна експозиция на потомството.
OBSERVATIONS
Доказателства за непрекъсната експозиция могат да бъдат изведени например от фармакокинетична информация, токсичност за потомството или промени в биомаркерите (28).
Observations on dams
НАБЛЮДЕНИЯ
All dams should be carefully observed at least once daily with respect to their health condition, including morbidity and mortality.
Наблюдения на майки
During the treatment and observation periods, more detailed clinical observations should be conducted periodically (at least twice during the gestational dosing period and twice during the lactational dosing period) using at least 10 dams per dose level.
Всички майки трябва да бъдат внимателно наблюдавани най-малко веднъж на ден, във връзка с тяхното здравословно състояние, включително за заболeваемост и смъртност.
The animals should be observed outside the home cage by trained technicians who are unaware of the animals' treatment, using standardised procedures to minimise animal stress and observer bias, and maximise inter-observer reliability.
По време на периодите на третиране и наблюдение следва периодично да се извършват по-подробни клинични наблюдения (най-малко два пъти при дозиране през периода на бременността и два пъти през периода на кърменето) като се използват най-малко десет майки за всяко ниво на доза.
Where possible, it is advisable that the observations in a given study be made by the same technician.
Животните следва да се наблюдават извън клетката от обучени техници, които не са запознати с третирането на животните, като се използват стандартни процедури за свеждане до минимум на отклоненията, свързани със стреса на животните и с наблюдателите, и за максимална надеждност при резултатите между различните наблюдатели.
The presence of observed signs should be recorded.
Когато е възможно, е препоръчително наблюденията в дадено изследване да се извършват от един и същ специалист.
Whenever feasible, the magnitude of the observed signs should also be recorded.
Наличието на наблюдавани признаци трябва да се записва.
Clinical observations should include, but not be limited to, changes in skin, fur, eyes, mucous membranes, occurrence of secretions, and autonomic activity (e.g. lacrimation, piloerection, pupil size, unusual respiratory pattern and/or mouth breathing, and any unusual signs of urination or defecation).
Когато е възможно, големината (размерът) на наблюдаваните признаци също трябва да бъде записана.
Any unusual responses with respect to body position, activity level (e.g. decreased or increased exploration of the standard area) and co-ordination of movement should also be noted.
Клиничните наблюдения трябва да включват изменения в кожа, козина, очи, лигавици, поява на секреция и автономна дейност (напр. лакримация, пилоерекция, размер на зениците, необичайни респираторни модели и/или дишане през устата и някакви необичайни признаци на уриниране и дефекация), но без да се ограничават до тях.
Changes in gait, (e.g. waddling, ataxia), posture (e.g. hunched-back) and reactivity to handling, placing or other environmental stimuli, as well as the presence of clonic or tonic movements, convulsions, tremors, stereotypies (e.g.excessive grooming, unusual head movements, repetitive circling), bizarre behaviour (e.g. biting or excessive licking, self-mutilation, walking backwards, vocalisation), or aggression should be recorded.
Всякакви необичайни отговори, свързани с положение на тялото, ниво на активност (напр. понижено или повишено проучване на стандартната площ) и координация на движенията, трябва също да бъдат отбелязани.
Signs of toxicity should be recorded, including the day of onset, time of day, degree, and duration.
Следва да бъдат записвани промените в походката (напр. клатушкаща се „патешка“ походка, атаксия), стойката (напр. прегърбване) и реактивността при боравене, поставяне или други стимули на околната среда, както и наличието на клонични или тонични движения, конвулсии, тремори, стереотипно (например прекомерно поддържане на външния вид, необичайни движения на главата, повтарящо се обикаляне в кръг), необичайно (например хапане или прекомерно облизване, самоосакатяване, вървене назад, издаване на звуци) или агресивно поведение.
Animals should be weighed at the time of dosing at least weekly throughout the study, on or near the day of delivery, and on PND 21 (weaning).
Признаците за токсичност следва да се записват, включително ден на поява, по кое време през деня, степен и продължителност.
For gavage studies dams should be weighed at least twice weekly.
Животните следва да бъдат теглени по време на дозиране поне веднъж седмично в хода на изследването, в деня на раждането или близо до него, както и в ПНД 21 (отбиване).
Doses should be adjusted at the time of each body weight determination, as appropriate.
При проучвания със сонда майките следва да бъдат теглени поне два пъти седмично.
Food consumption should be measured weekly at a minimum during gestation and lactation.
Дозите следва да бъдат коригирани по време на всяко измерване на телесното тегло, както е уместно.
Water consumption should be measured at least weekly if exposure is via the water supply.
Консумацията на храна трябва да се измерва веднъж седмично, като минимум по време на бременността и кърменето.
Observations on offspring
Консумацията на вода трябва да се измерва поне един път седмично, ако експозицията е чрез осигуряването на вода.
All offspring should be carefully observed at least daily for signs of toxicity and for morbidity and mortality.
Наблюдения на потомството
During the treatment and observation periods, more detailed clinical observations of the offspring should be conducted.
Всички животни от потомството трябва да бъдат внимателно наблюдавани най-малко ежедневно за признаци на токсичност и за заболеваемост и смъртност.
The offspring (at least one pup/sex/litter) should be observed by trained technicians who are unaware of the animals' treatment, using standardised procedures to minimise bias and maximise inter-observer reliability.
По време на периодите на третиране и наблюдение следва периодично да се извършват по-подробни клинични наблюдения на потомството.
Where possible, it is advisable that the observations are made by the same technician.
Потомството (най-малко едно новородено от пол от котило) следва да се наблюдава от обучени техници, които не са запознати с третирането на животните, като се използват стандартни процедури за свеждане до минимум на отклоненията, и за максимална надеждност при резултатите между различните наблюдатели.
At a minimum, the endpoints described in paragraphs 24 and 25 should be monitored as appropriate for the developmental stage being observed.
Когато е възможно, е препоръчително наблюденията да се извършват от един и същ техник.
All signs of toxicity in the offspring should be recorded, including the day of onset, time of day, degree, and duration.
Като минимум, крайните точки, описани в параграфи 24 и 25, следва да бъдат подложени на мониторинг, както е подходящо за наблюдавания етап на развитие на развиващия се организъм.
Physical and developmental landmarks
Всички признаци за токсичност в потомството следва да се записват, включително ден на поява, по кое време през деня, степен и продължителност.
Changes in pre-weaning landmarks of development (e.g.pinna unfolding, eye opening, incisor eruption) are highly correlated with body weight (30)(31).