natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Макар и даващ информация, афинитетът на даден лиганд към даден андрогенен рецептор, измерен чрез свързване към рецептор или транскрипционно активиране на репортерни гени in vitro не е единственият определящ фактор за евентуален риск.
Basically there may be two reasons for such a decision:
Други фактори включват метаболитно активиране и деактивиране при въвеждане в тялото, разпределение на химикала в прицелните тъкани, и клирънс от тялото.
high exposure potential (Level 1 of the Conceptual Framework) or indications for (anti)androgenicity in in vitro assays (Level 2) supporting investigations whether such effects may occur in vivo;
Това води до необходимост от скрининг на възможната активност на химикал in vivo при относими условия и експозиция.
effects consistent with (anti)androgenicity in Level 4 or 5 in vivo tests supporting investigations of the specific mode of action, e.g. to determine whether the effects were due to an (anti)androgenic mechanism.
Оценката in vivo е по-малко решаваща, ако са известни характеристиките на химикала по отношение на абсорбция — разпределение — метаболизъм — екскреция (АРМЕ).
The Hershberger Bioassay achieves its sensitivity by using males with minimal endogenous androgen production.
Андрогенно зависимите тъкани реагират с бърз и енергичен растеж на стимулиране от андрогени, особено при кастрирани мъжки плъхове в перипубертетна възраст.
This is achieved through the use ofcastrated males provided an adequate time after castration for the target tissues to regress to a minimal and uniform baseline weight is allowed.
Поради това, версията на изследването, при която се използват кастрирани плъхове в перипубертетна възраст и пет прицелни тъкани, е подходяща за скрининг in vivo на андрогенни агонисти и антагонисти, и инхибитори на 5α-редуктаза.
Thus, when screening of potential androgenic activity, there are low endogenous levels of circulating androgens, the hypothalamic — pituitary — gonad axis is rendered unable to compensate via feedback mechanisms, the ability of the tissues to respond is maximised, and the starting tissue weight variability is minimised.
Настоящият метод за изпитване се основава на тези протоколи, използвани в изследването на ОИСР за валидиране, които са показали, че са надеждни и възпроизводими във вътрешно- и междулабораторни изследвания (4)(5)(6)(7)(8).
When screening of potential anti-androgenic activity, a more consistent tissue weight gain can be achieved when the tissues are stimulated by a reference androgen.
В настоящия метод за изпитване са представени процедури както за андрогени, така и за антиандрогени.
As a result, the Hershberger Bioassay requires only 6 animals per dose group whereas other assays with intact pubertal or adult males suggest using 15 males per dose group.
Въпреки че е имало известно вариране в дозата на TP за откриване на антиандрогени в програмата на ОИСР за валидиране на биологичното изследване на Hershberger при различните лаборатории (0,2 в сравнение с 0,4 mg/kg/ден, подкожно инжектиране), имало е малка разлика между тези два варианта на протоколи по отношение на способността за откриване на слаба или силна антиандрогенна активност.
Castration of peripubertal male rats should be done in an appropriate manner using approved anaesthetics and aseptic technique.
Ясно е обаче, че дозата на TP не трябва да бъде толкова висока, че да блокира ефектите на антагонистите на рецепторите на слаби андрогени, нито толкова ниска, че андрогенните тъкани да реагират със слаб растеж дори без съвместно прилагане на антиандрогени.
Analgesics should be administered on the first few days following surgery to eliminate post-surgical discomfort.
Произходът на реакцията на растеж на отделните андрогенно зависими тъкани не е изцяло андрогенен, т.е химикали, различни от андрогенни агонисти, могат да променят теглото на някои тъкани.
Castration enhances the precision of the assay to detect weak androgens and antiandrogens by eliminating compensatory endocrine feed-back mechanisms present in the intact animal that can attenuate the effects of administered androgens and antiandrogens and by eliminating the large inter-individual variability in serum testosterone levels.
Независимо от това, реакцията на растеж от страна на няколко тъкани едновременно доказва в по-голяма степен андрогенно-специфичен механизъм.
Hence, castration reduces the numbers of animals required to screen for these endocrine activities.
Например високи дози от мощни естрогени могат да увеличат теглото на семенните мехурчета;
When screening for potential androgenic activity, the test chemical is administered daily by oral gavage or subcutaneous (sc) injection for a period of 10 consecutive days.
другите андрогенно зависими тъкани от изследването обаче не реагират по подобен начин.
Test chemicals are administered to a minimum of two treatment groups of experimental animals using one dose level per group.
Антиандрогенните химикали могат да действат като антагонисти на андрогения рецептор (АР) или като инхибитори на 5α-редуктаза.
A statistically significant increase in two or more target organ weights of the test chemical groups compared to the vehicle control group indicates that the test chemical is positive for potential androgenic activity (See paragraph 60).
Инхибиторите на 5α-редуктаза са с променлив ефект, тъй като превръщането в по-мощния дихидротестостерон варира в отделните тъкани.
Androgens, like trenbolone that cannot be 5α-reduced have more pronounced effects on the LABC and GP versus TP, but all tissues should display increased growth.
Антиандрогени, които потискат 5α-редуктаза, като например финастерид, имат по-силно изразени ефекти във вентралния дял на простатата, отколкото в други тъкани, в сравнение с мощен антагонист на АР, като например флутамид.
When screening for potential antiandrogenic activity, the test chemical is administered daily by oral gavage or subcutaneous injection for a period of 10 consecutive days in concert with daily TP doses (0,2 or 0,4 mg/kg/d) by sc injection.
Тази разлика в тъканния отговор може да се използва, за да се направи разграничение между начина на въздействие чрез АР и този чрез 5α-редуктаза.
It was determined in the validation programme that either 0,2 or 0,4 mg/kg/d of TP could be used as both were effective in the detection of antiandrogens and, therefore, only one dose should be selected for use in the assay.
Освен това АР е еволюционно свързан с този на други стероидни хормони, и някои други хормони, прилагани при високи, надфизиологични нива на доза, могат да се свържат и да антагонизират стимулиращите растежа ефекти на TP (13).
Graduated test chemical doses are administered to a minimum of three treatment groups of experimental animals using one dose level per group.
Освен това, също така е реалистично засиленият стероиден метаболизъм и последващото намаляване на серумния тестостерон да намалят растежа на андрогенно зависими тъкани.
A statistically significant decrease in two or more target organ weights of the test chemical plus TP groups compared to the TP only control group indicates that the test chemical is positive for potential antiandrogenic activity (See paragraph 61).
Следователно, всякакви положителни резултати при биологичното изследване на Hershberger обикновено следва да бъдат оценявани с помощта на подход, основан на тежестта на доказателствата, включително изследвания in vitro, като изследванията за свързване към АР и естрогенни рецептори (ЕР), и съответстващите изследвания за транскрипционно активиране, или от други изследвания in vivo, които разглеждат сходни прицелни андрогенно зависими тъкани, като изследването на мъжки животни в пубертетна възраст, 15-дневното изследване на интактни полово зрели мъжки животни или 28-дневното или 90-дневното изследвания с повтарящи се дози.
Selection of species and strain
Опитът сочи, че ксенобиотичните андрогени са по-редки от ксенобиотичните антиандрогени.
The rat has been routinely used in the Hershberger Bioassay since the 1930s.
Очакването следователно е, че биологичното изследване на Hershberger ще се използва най-често за скрининг на антиандрогени.
Although it is biologically plausible that both the rat and mouse would display similar responses, based upon 70 years of experience with the rat model, the rat is the species of choice for the Hershberger Bioassay.
Процедурата за изпитване за андрогени обаче може, независимо от това, да бъде препоръчана за стероидни или стероидоподобни химикали, или за химикали, за които показание за възможни андрогенни ефекти е било получено чрез методите, съдържащи се в равнище 1 или 2 от концептуалната рамка (допълнение 2).
In addition, since Hershberger Bioassay data may be preliminary to a long-term multigenerational study, this allows animals from the same species, strain and source to be used in both studies.
По подобен начин, неблагоприятни ефекти, свързани с (анти)андрогенни профили, могат да се наблюдават при изследвания на равнище 5 и да водят до необходимост от оценка на това дали даден химикал въздейства по ендокринен път.
This protocol allows laboratories to select the strain of rat to be used in the assay which should generally be that used historically by the participating laboratory.
Възприето е, че всички процедури, свързани с животни, следва да съответстват на местните стандарти за грижи за животните;
Commonly used laboratory rat strains may be used;
описанията на грижите и третирането, изложени по-долу, представляват минимални стандарти за изпълнение и се заменят от местни разпоредби, като например Директива 2010/63/ЕС на Европейския парламент и на Съвета от 22 септември 2010 г. относно защитата на животните, използвани за научни цели (26).
however, strains that mature significantly later than 42 days of age should not be used since castration of these males at 42 days of age could preclude measurement of glans penis weights, which can only be done after the prepuce is separated from the penile shaft.
По-нататъшни указания за хуманното отношение към животните се дават от ОИСР (17).
Thus, strains derived from the Fisher 344 rat should not be used, except in rare cases.
Както при всяко биологично изследване с използване на опитни животни, необходимостта от извършване на това изследване трябва да бъде внимателно преценена.
The Fisher 344 rat has a different timing of sexual development compared with other more commonly used strains such as Sprague Dawley or Wistar strains (16).
По същество може да има две причини за такова решение:
If such a strain is to be used, the laboratory should castrate them at a slightly older age and be able to demonstrate the sensitivity of the strain used.
висок потенциал за експозиция (равнище 1 от Концептуалната рамка) или признаци за (анти)андрогенност в изследвания in vitro (равнище 2), подкрепящи проучване дали такива ефекти могат да настъпят in vivo;
The rationale for the choice of rat strain should be clearly stated by the laboratory.
ефекти, съответстващи на (анти)андрогенност в изпитвания in vivo от равнище 4 или 5, подкрепящи проучване на конкретния начин на действие, например за да се определи дали ефектите се дължат на (анти)андрогенен механизъм.
Where the screening assay may be preliminary to a repeated dose oral study, a reproductive and developmental study, or a long-term study, preferably animals from the same strain and source should be used in all studies.
Чувствитевността при биологичното изследване на Hershberger се постига чрез използване на мъжки животни с минимално ендогенно производство на андрогени.
All procedures should conform to all local standards of laboratory animal care.
Това се постига чрез използването на кастрирани мъжки животни, при условие че е осигурено достатъчно време след кастрацията, за да може основното тегло на прицелните тъкани да достигне минимална еднаква стойност.
These descriptions of care and treatment are minimum standards and will be superseded by more stringent local regulations, such as Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes (26).
По този начин, при скрининг за потенциална андрогенна активност са налице ниски ендогенни нива на циркулиращи андрогени, хипоталамус-хипофиза-гонадната ос не е в състояние да компенсира чрез механизми за обратна връзка, способността на тъканите за даване на отговор е максимална, а варирането в началното тъканно тегло е сведено до минимум.
Group housing is preferable to isolation because of the young age of the animals and the fact that rats are social animals.
При скрининг за потенциална антиандрогенна активност, по-последователно наддаване на тъканно тегло може да се постигне, когато тъканите се стимулират чрез референтен андроген.
Housing of two or three animals per cage avoids crowding and associated stress that may interfere with the hormonal control of the development of the sex accessory tissue.
В резултат на това при биологичното изследване на Hershberger се изискват само 6 животни за група на определена доза, докато при други изпитвания с интактни мъжки животни, в пубертетна възраст или полово зрели, се предлага използване на 15 мъжки животни за група на определена доза.
Cages should be thoroughly cleaned to remove possible contaminants and arranged in such a way that possible effects due to cage placement are minimised.
Кастрирането на мъжките плъхове в перипубертетна възраст следва да се извърши по подходящ начин с използване на одобрени анестетици и асептична техника.
Cages of a proper size (~ 2000 square centimetres) will prevent overcrowding.
През първите няколко дни след хирургичната интервенция следва да се прилагат обезболяващи средства, за да се елиминира постхирургичният дискомфорт.
Each animal should be identified individually (e.g. ear mark or tag) using a humane method.
Кастрирането подобрява точността на изследването при откриване на слаби андрогени и антиандрогени чрез премахване на компенсаторните ответни ендокринни механизми, съществуващи в интактното животно, които могат да смекчат последиците от прилаганите андрогени и антиандрогени, и чрез премахване на голямото вариране на равнищата на серумен тестостерон между отделните индивиди.
The method of identification should be recorded.
Следователно, кастрацията намалява броя на животните, изисквани с цел скрининг на тази ендокринна активност.
Laboratories executing the Hershberger Bioassay should use the laboratory diet normally used in their chemical testing work.
При скрининг за потенциална андрогенна дейност, изпитваният химикал се приема всекидневно по орален път през сонда или чрез подкожно инжектиране за период от десет последователни дни.
In the validation studies of the Bioassay, no effects or variability were observed that were attributable to the diet.
Изпитваните химикали се прилагат най-малко на две третирани групи от опитни животни, като за всяка група се използва по едно ниво на доза.
The diet used will be recorded and a sample of the laboratory diet should be retained for possible future analysis.
Статистически значимо увеличение на теглото на два или повече прицелни органа в третираните с изпитвания химикал групи спрямо контролната група на носител показва, че изпитваният химикал е положителен по отношение на потенциална андрогенна активност (вж. параграф 60).
Performance Criteria for androgen-dependent organ weights
Андрогени, като например тренболон, които не могат да бъдат 5α-редуцирани, имат по-силно изразени ефекти върху LABC и GP спрямо TP, но всички тъкани следва да показват увеличен растеж.
During the validation study, there was no evidence that a decrease in body weight affected increases or decreases in the growth of tissue weights for target tissues (i.e. that should be weighted in this study).
При скрининг за потенциална андрогенна дейност, изпитваният химикал се приема всекидневно по орален път през сонда или чрез подкожно инжектиране за период от десет последователни дни, съгласувано с ежедневни дози TP (0,2 или 0,4 mg/kg/ден) чрез подкожно инжектиране.
Among the different strains of rat used successfully in the validation programme, androgen-dependent organ weights are larger in the heavier rat strains than in the lighter strains.
В програмата за валидиране е установено, че могат да се използват или 0,2 или 0,4 mg/kg/ден TP, тъй като и двете са ефективни в откриването на антиандрогени, и следователно само една доза следва да бъде избрана за използване при изследването.
Therefore, the Hershberger Bioassay performance criteria do not include absolute expected organ weights for positive and negative controls.
Постепенни дози от изпитвания химикал се прилагат в най-малко три третирани групи от опитни животни, като се използва по една доза за група.
Because the Coefficient of Variation (CV) for a tissue has an inverse relationship with statistical power, the Hershberger Bioassay performance criteria are based on maximum CV values for each tissue (Table 1).
Статистически значимо намаление на теглото на два или повече прицелни органа в третираните с изпитвания химикал плюс TP групи спрямо контролната група само на TP показва, че изпитваният химикал е положителен по отношение на потенциална антиандрогенна активност (вж. параграф 61.).
The CVs are derived from the OECD validation studies.
Избор на вида и породата
In the case of negative outcomes, laboratories should examine the CVs from the control group and the high dose treatment group to determine if the maximum CV performance criteria have been exceeded.
Плъховете и мишки се използват редовно за биологичното изследване на Hershberger от 1930-те години насам.
The study should be repeated when:
Въпреки че от биологична гледна точка е реалистично и плъховете, и мишките да покажат сходен отговор, въз основа на 70-годишния опит с модела с плъхове, плъхът е избраният вид за биологичното изследване на Hershberger.
three or more of the 10 possible individual CVs in the control and high dose treatment groups exceed the maximums designated for agonist and antagonist studies in Tables 1 and 2) at least two target tissues were marginally insignificant, i.e. r values between 0,05 and 0,10.
В допълнение, когато данните от дадено биологичното изследване на Hershberger могат да бъдат предварителни по отношение на дългосрочно изследване върху няколко поколения, това позволява в двете изследвания да се използват животни от същите вид, порода и източник.
Maximum allowable CVs Determined for the Target Sex Accessory Tissues for the castrate model in the OECD Validation Studies [12].
Този протокол позволява на лабораториите да избират породата на плъховете, която да използват при изследването, и която по принцип би следвало да бъде традиционно използваната от участващата лаборатория.
Tissue
Могат да се използват обичайно използваните лабораторни породи плъхове;
Antiandrogenic effects
породи, при които зрялата възраст настъпва значително по-късно от 42 дни обаче не бива да се използват, тъй като кастриране на мъжки животни на възраст 42 дни би могло да изключи измерване на теглото на главичката на пениса, което може да бъде направено единствено след отделянето на препуциума от тялото на пениса.
Androgenic effects
По този начин породите, получени от плъха Fisher 344, не трябва да се използват, с изключение на някои редки случаи.
Seminal vesicles
Плъхът Fisher 344 има различен времеви график по отношение на сексуалното развитие в сравнение с други по-често използвани породи като Sprague Dawley или Wistar (16).
Ventral prostate
Ако трябва да бъде използвана тази порода, лабораторията би следвало да кастрира плъховете от нея на малко по-късна възраст и да е в състояние да демонстрира чувствителността на използваната порода.
Cowper's glands
Обосновката за избора на породата плъхове следва да бъде ясно посочена от лабораторията.
Glans penis
Когато скрининговото изследване може да служи като предварително за изследване на оралната токсичност с повтаряща се доза, за изследване на токсичността за репродукцията и за развиващия се организъм, или за дългосрочно изследване, за предпочитане е при всички изследвания да бъдат използвани животни от една и съща порода и източник.
Regulatory compliance and laboratory verification
Всички процедури трябва да са в съответствие с всички местни стандарти за полагане на грижи за лабораторни животни.
Unlike the Uterotrophic assay (Chapter B.54 of this Annex), a demonstration of laboratory competence prior to the initiation of the study is not necessary for the Hershberger assay because concurrent positive (Testosterone Propionate and Flutamide) and negative controls are run as an integral part of the assay.
Тези описания на грижите и третирането представляват минимални стандарти и се заменят от по-строги местни разпоредби, като например Директива 2010/63/ЕС на Европейския парламент и на Съвета от 22 септември 2010 г. относно защитата на животните, използвани за научни цели (26).
Each treated and control group should include a minimum of 6 animals.
Отглеждането в група е за предпочитане пред изолацията, поради младата възраст на животните и поради факта, че плъховете са социални животни.
This applies to both the androgenic and antiandrogenic protocols.
Чрез отглеждането на две или три животни в клетка се избягва струпване и свързания с него стрес, които могат да попречат на хормоналния контрол на развитието на спомагателни тъкани от половата система.
Castration
Клетките трябва да бъдат щателно почистени за отстраняване на възможни замърсители и подредени по такъв начин, че възможните ефекти в резултат на местоположението на клетката да бъдат сведени до минимум.
There should be an initial acclimatisation period of several days after receipt of the animals to ensure that the animals are healthy and thriving.
С клетки с подходящ размер (~ 2000 кв. см) струпването се предотвратява.
Since animals castrated before 42 days of age or postnatal day (pnd) 42 may not display preputial separation, animals should be castrated on pnd 42 or thereafter, not before.
Всяко животно трябва да бъде отделно идентифицирано (например с ушна марка или етикет) с използване на хуманен метод.
The animals are castrated under anaesthesia by placing an incision in the scrotum and removing both testes and epididymides with ligation of blood vessels and seminal ducts.
Методът на идентифициране трябва да бъде записан.
After confirming that no bleeding is occurring, the scrotum should be closed with suture or autoclips.
Лабораторията, извършваща биологичното изследване на Hershberger, следва да използва лабораторния хранителен режим, който тя обикновено използва в работата си по изпитване на химикали.
Animals should be treated with analgesics for the first few days after surgery to alleviate any post-surgical discomfort.
При проучванията за валидиране на биологичното изследване не са наблюдавани ефекти или вариране, които да могат да бъдат приписани на хранителния режим.
If castrated animals are purchased from an animal supplier, the age of animals and stage of sexual maturity should be assured by the supplier.
Използваният хранителен режим трябва да бъде записван и следва да бъде запазена проба от лабораторния хранителен режим за евентуален бъдещ анализ.
Acclimatisation after castration
Критерии за параметрите на теглото на андрогенно зависимите органи
The animals should continue acclimation to the laboratory conditions to allow for the regression in the target tissue weights for a minimum of 7 days following castration.
По време на изследването за валидиране не са открити доказателства за това, че намаляването на телесното тегло е засегнало увеличаването или намаляването на теглото на прицелните тъкани (т.е., онези, които трябва да бъдат претеглени в посоченото изследване).
Animals should be observed daily, and any animals with evidence of disease or physical abnormalities should be removed.
Сред различните породи плъхове, използвани успешно в програмата за валидиране, теглото на андрогенно зависимите органи при породите с по-голямо тегло е по-голямо, отколкото при породите с по-малко тегло.
Thus, treatment with initiation of dosing (on study) may commence as early as pnd 49 days of age, but not later than pnd 60.
Поради това критериите за параметрите на теглото при биологичното изследване на Hershberger не включват очаквани абсолютни стойности на теглото на органите за положителните и отрицателните контроли.
Age at necropsy should not be greater than pnd 70.