natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Може да се използва стереология за установяване на свързани с третирането ефекти върху параметри като обем или брой на клетките за специфични невроанатомични области (79)(80)(81)(82)(83)(84).
Neuropathological evaluation should include an examination for indications of developmental damage to the nervous system (6)(85)(86)(87)(88)(89), in addition to the cellular alterations (e.g. neuronal vacuolation, degeneration, necrosis) and tissue changes (e.g. gliosis, leukocytic infiltration, cystic formation).
Мозъкът трябва да бъде изследван за всякакви доказателства за свързани с третирането невропатологични изменения, като следва да бъдат взети подходящи проби от всички основни области на мозъка (напр. обонятелни луковици, мозъчна кора, хипокамп, базални ганглии, таламус, хипоталамус, среден мозък (тектум, тегментум и малкомозъчни крачета), мост, продълговат мозък, малък мозък), за да се осигури задълбочено проучване.
In this regard, it is important that treatment-related effects be distinguished from normal developmental events known to occur at a developmental stage corresponding to the time of sacrifice (90).
Важно е срезовете за всички животни да се вземат на едно и също ниво.
Examples of significant alterations indicative of developmental insult include, but are not restricted to:
При умъртвени по хуманен начин при прекратяване на изследването полово зрели животни следва да се пробовземат представителни срезове от гръбначния мозък и ПНС.
alterations in the gross size or shape of the olfactory bulbs, cerebrum or cerebellum;
Изследваните области следва да включват окото с оптичния нерв и ретината, гръбначния мозък при шийното и поясното надебеление, дорзалните и вентралните коренови влакна, проксималния седалищен нерв, проксималния тибиален нерв (при коляното) и тибиалното нервно разклонение на мускулите на прасеца.
alterations in the relative size of various brain regions, including decreases or increases in the size of regions resulting from the loss or persistence of normally transient populations of cells or axonal projections (e.g. external germinal layer of cerebellum, corpus callosum);
Срезовете от гръбначния мозък и периферните нерви следва да включват както напречни, така и надлъжни срезове.
alterations in proliferation, migration, and differentiation, as indicated by areas of excessive apoptosis or necrosis, clusters or dispersed populations of ectopic, disoriented or malformed neurons or alterations in the relative size of various layers of cortical structures;
Невропатологичната оценка следва да включва изследване за показания за свързани с развиващия се организъм увреждания на нервната система (6)(85)(86)(87)(88)(89), в допълнение към клетъчните изменения (напр. невронална вакуолизация, дегенерация, некроза) и изменения в тъканите (напр. глиоза, левкоцитна инфилтрация, образуване на кисти).
alterations in patterns of myelination, including an overall size reduction or altered staining of myelinated structures;
В това отношение е важно свързаните с третирането ефекти да бъдат разграничени от нормалните събития, свързани с развиващия се организъм, за които е известно, че се появяват на етапа на развитие, съответстващ на времето на умъртвяването (90).
evidence of hydrocephalus, in particular enlargement of the ventricles, stenosis of the cerebral aqueduct and thinning of the cerebral hemispheres.
Примери за важни изменения, показателни за инсулт, свързан с развиващия се организъм, включват, но не се ограничават до:
Analysis of the dose-response relationship of neuropathological alterations
изменения в макроскопския размер или формата на обонятелните луковици, главния мозък или малкия мозък;
The following stepwise procedure is recommended for the qualitative and quantitative neuropathological analyses.
изменения в относителния размер на различни области на мозъка, включително намаляване или увеличаване на размера на областите вследствие на загуба или устойчивост на обичайно преходни популации от клетки или проекции на аксони (напр. външен зародишен пласт на малкия мозък, мазолесто тяло);
First, sections from the high dose group are compared with those of the control group.
изменения в пролиферацията, миграцията и диференциацията, показание за което са области с необикновено силна апоптоза или некроза, клъстери или разпръснати популации на ектопични, дезориентирани или деформирани неврони или изменения в относителния размер на отделните пластове на коровите структури;
If no evidence of neuropathological alterations is found in animals of the high dose group, no further analysis is required.
изменения в моделите на миелинизация, включително цялостно намаляване на размера или изменено оцветяване на миелинизираните структури;
If evidence of neuropathological alterations is found in the high dose group, then animals from the intermediate and low dose groups are examined.
доказателства за хидроцефалия, по-специално разширяване на вентрикулите, стеноза на водопровода на средния мозък и изтъняване на полукълбата на големия мозък.
If the high dose group is terminated due to death or other confounding toxicity, the high and intermediate dose groups should be analysed for neuropathological alterations.
Анализ на зависимостта доза-отговор за невропатологични изменения
If there is any indication of neurotoxicity in lower dose groups, neuropathological analysis should be performed in those groups.
Препоръчва се следната поетапна процедура за качествени и количествени невропатологични анализи.
If any treatment-related neuropathological alterations are found in the qualitative or quantitative examination, the dose-dependence of the incidence, frequency and severity grade of the lesions or of the morphometric alterations should be determined, based on an evaluation of all animals from all dose groups.
Първо, срезове от групата с висока доза се сравняват с тези от контролната група.
All regions of the brain that exhibit any evidence of neuropathologic alteration should be included in this evaluation.
Ако не се открива доказателство за невропатологични изменения в животните от групата с висока доза, не се изисква по-нататъшен анализ.
For each type of lesion, the characteristics used to define each severity grade should be described, indicating the features used to differentiate each grade.
Ако се открие доказателство за невропатологични изменения в групата с висока доза, тогава се изследват животните от групите със средна и ниска доза.
The frequency of each type of lesion and its severity grade should be recorded and a statistical analysis should be performed to evaluate the nature of a dose-response relationships.
Ако групата с висока доза е умъртвена поради смърт или друга невъзможна за разграничаване токсичност, групите с висока и със средна доза трябва да се анализират за невропатологични изменения.
The use of coded slides is recommended (91).
Ако има показания за невротоксичност в групите с по-ниски дози, в тези групи трябва да се извърши невропатологичен анализ.
DATA AND REPORTING
Ако при качественото или количественото изследване бъдат открити свързани с третирането невропатологични изменения, зависимостта на появата, честотата и степента на силата на уврежданията или на морфометричните изменения от дозата следва да се определи въз основа на оценка на всички животни от всички групи с определена доза.
Data
Всички области на мозъка, които показват някакво доказателство за невропатологично изменение, следва да бъдат включени в тази оценка.
Data should be reported individually and summarised in tabular form, showing for each test group the types of change and the number of dams, offspring by sex, and litters displaying each type of change.
За всеки тип увреждане следва да бъдат описани характеристиките, използвани за определянето на всяка степен на сила, като се посочват елементите, използвани за разграничаване на всяка степен.
If direct postnatal exposure of the offspring has been performed, the route, duration and period of exposure should be reported.
Честотата на всеки тип увреждане и неговата степен на сила следва да бъдат записани и следва да бъде направен статистически анализ с цел оценка на естеството на зависимостта доза-отговор.
Evaluation and interpretation of results
Препоръчва се използването на кодирани предметни стъкла (91).
A developmental neurotoxicity study will provide information on the effects of repeated exposure to a chemical during in utero and early postnatal development.
ДАННИ И ДОКЛАДВАНЕ
Since emphasis is placed on both general toxicity and developmental neurotoxicity endpoints, the results of the study will allow for the discrimination between neurodevelopmental effects occurring in the absence of general maternal toxicity, and those which are only expressed at levels that are also toxic to the maternal animal.
Данни
Due to the complex interrelationships among study design, statistical analysis, and biological significance of the data, adequate interpretation of developmental neurotoxicity data will involve expert judgment (107)(109).
Данните следва да се докладват индивидуално и обобщени в табличен вид, като за всяка изпитвана група се показват типовете промени и броят на майките, потомството по пол, и котилата, в които се проявява всеки тип промяна.
The interpretation of test results should use a weight-of-evidence-approach (20)(92)(93)(94).
Ако е извършена директна постнатална експозиция на потомството, пътят, продължителността и периодът на експозиция следва да се докладват.
Patterns of behavioural or morphological findings, if present, as well as evidence of dose-response should be discussed.
Оценка и тълкуване на резултатите
Data from all studies relevant to the evaluation of developmental neurotoxicity, including human epidemiological studies or case reports, and experimental animal studies (e.g. toxicokinetic data, structure-activity information, data from other toxicity studies) should be included in this characterisation.
Чрез изследването за невротоксичност за развиващия се организъм се осигурява информация за ефектите от многократната експозиция на даден химикал in utero и през ранното постнатално развитие.
This includes the relationship between the doses of the test chemical and the presence or absence, incidence, and extent of any neurotoxic effect for each sex (20)(95).
Тъй като вниманието е съсредоточено както върху общата токсичност, така и върху крайните точки на невротоксичност за развиващия се организъм, резултатите от изследването позволяват да се разграничат неврологичните ефекти върху развиващия се организъм, които се явяват при отсъствие на обща токсичност, свързана с майката, и ефектите, които се проявяват само на равнища, които са токсични и за майката (27).
Evaluation of data should include a discussion of both the biological and statistical significance.
Поради сложните взаимовръзки между плана на изследването, статистическия анализ и биологичната значимост на данните, адекватното тълкуване на данните за токсичността за развиващия се организъм включват експертна оценка (107)(109).
Statistical analysis should be viewed as a tool that guides rather than determines the interpretation of data.
При тълкуването на резултатите от изпитването следва да се използва подход, основан на тежестта на доказателствата (20)(92)(93)(94).
Lack of statistical significance should not be the sole rationale for concluding a lack of treatment related effect, just as statistical significance should not be the sole justification for concluding a treatment-related effect.
Моделите на поведенчески или морфологични констатации, ако има такива, както и доказателства за зависимостта доза-отговор следва да бъдат обсъдени.
To guard against possible false-negative findings and the inherent difficulties in “proving a negative,” available positive and historical control data should be discussed, especially when there are no treatment-related effects (102)(106).
В това охарактеризиране трябва да бъдат включени данни от всички изследвания, относими към оценката на невротоксичността за развиващия се организъм, включително епидемиологични изследвания върху човека или докладвани случаи и експериментални изследвания върху животни (напр. токсикокинетични данни, информация за зависимост структура-активност, данни от други изследвания за токсичност).
The probability of false positives should be discussed in light of the total statistical evaluation of the data (96).
Това включва връзката между дозите от изпитвания химикал и наличието или отсъствието, появата и степента на всякакви невротоксични ефекти за всеки пол (20)(95).
The evaluation should include the relationship, if any, between observed neuropathological and behavioural alterations.
Оценката на данните следва да включва обсъждане както на биологичната, така и на статистическата значимост.
All results should be analysed using statistical models appropriate to the experimental design (108).
Статистическият анализ следва да бъде разглеждан като инструмент, който насочва, а не определя тълкуването на данните.
The choice of a parametric or a nonparametric analysis should be justified by considering factors such as the nature of the data (transformed or not) and their distribution, as well as the relative robustness of the statistical analysis selected.
Липса на статистическа значимост не следва да е единствената обосновка за заключение за липсата на свързан с третирането ефект, точно както статистическата значимост не следва да е единствената обосновка за заключение за наличие на свързан с третирането ефект.
The purpose and design of the study should guide the choice of statistical analyses to minimise Type I (false positive) and Type II (false negative) errors (96)(97)(104)(105).
За предпазване от евентуални неверни отрицателни констатации и присъщите затруднения при „доказване на отрицателното“ следва да бъдат обсъдени положителните и контролните данни за минали периоди, особено когато няма ефекти, свързани с третирането (102)(106).
Developmental studies using multiparous species where multiple pups per litter are tested should include the litter in the statistical model to guard against an inflated Type I error rates (98)(99)(100)(101).
Вероятността за неверни положителни данни следва да се обсъди в светлината на общата статистическа оценка на данните (96).
The statistical unit of measure should be the litter and not the pup.
Оценката следва да включва връзката (ако има такава) между наблюдаваните невропатологични и поведенчески изменения.
Experiments should be designed such that littermates are not treated as independent observations.
Всички резултати следва да се анализират с помощта на статистически модели, които са подходящи от гледна точка на плана на изследването (108).
Any endpoint repeatedly measured in the same subject should be analysed using statistical models that account for the non-independence of those measures.
Изборът на даден параметричен или непараметричен анализ следва да бъде обоснован, като се вземат предвид фактори като естеството на данните (трансформирани или не), и тяхното разпределение, както и относителната надеждност на избрания статистически анализ.
Test report
Целта и планът на изследването следва да насочат избора на статистически анализи, за да се сведат до минимум грешките от тип I (неверни положителни) и тип II (неверни отрицателни) (96)(97)(104)(105).
The test report should include the following information:
Изследвания на развиващия се организъм, използващи многораждащи видове, при които се изпитват множество новородени от дадено котило, следва да включват котилото в статистическия модел за предпазване срещу завишен процент грешки от тип I (98)(99)(100)(101).
Test chemical:
Измерваната единица за целите на статистиката следва да бъде котилото, а не новороденото животно.
physical nature and, where relevant, physiochemical properties;
Експериментите трябва да бъдат планирани по такъв начин, че животните от едно котило да не се третират като независими наблюдения.
identification data, including source;
Всяка многократно измервана крайна точка в един и същ обект следва да се анализира с използване на статистически модели, които отчитат, че тези измервания не са независими.
purity of the preparation, and known and/or anticipated impurities.
Доклад от изпитването
Vehicle (if appropriate):
Докладът от изпитването следва да включва следната информация:
justification for choice of vehicle, if other than water or physiological saline solution.
Изпитван химикал:
Test animals:
физична природа и, където е относимо, физични и химични свойства;
species and strain used, and a justification if other than the rat;
данни за идентифициране, включително източник;
supplier of test animals;
чистота на сместа, както и известни и/или очаквани онечиствания.
number, age at start, and sex of animals;
Носител (когато се използва такъв):
source, housing conditions, diet, water, etc.;
обосновка за избора на носител, когато е различен от вода или физиологичен разтвор.
individual weights of animals at the start of the test.
Изпитвани животни:
Test conditions:
използвани видове и породи животни, и обосновка, ако са различни от плъхове;
rationale for dose level selection;
доставчик на изпитваните животни;
rationale for dosing route and time period;
брой, възраст в началото и пол на животните;
specifications of the doses administered, including details of the vehicle, volume and physical form of the material administered;
източник, условия на отглеждане, хранителен режим, вода и т.н.;
details of test chemical formulation/diet preparation, achieved concentration, stability and homogeneity of the preparation;
индивидуално тегло на животните в началото на изпитването.
method used for unique identification of dams and offspring;
Условия на изпитване:
a detailed description of the randomisation procedure(s) used to assign dams to treatment groups, to select pups for culling, and to assign pups to test groups;
обосновка за избора на нивото на доза;
details of the administration of the test chemical;
обосновка за пътищата за дозиране и периода от време;
conversion from diet/drinking water or inhalation test chemical concentration (ppm) to the actual dose (mg/kg body weight/day), if applicable;
спецификации на прилаганите дози, включително подробности за разтворителя, обема и физичната форма на прилагания материал;
environmental conditions;
подробна информация за това в какъв вид е изпитваният химикал/хранителната смес, постигната концентрация, стабилност и хомогенност на сместа;
details of food and water (e.g. tap, distilled) quality;
метод, използван за уникалната идентификация на майките и потомството;
dates of study start and end.
подробно описание на процедурата(ите) за случаен подбор, използвана(и) за определяне на майките за третираните групи, за избор на новородени животни за бракуване, както и за разпределяне на новородени животни по групи за изпитване;
Observations and test procedures:
подробна информация относно прилагането на изпитвания химикал;
a detailed description of the procedures used to standardise observations and procedures as well as operational definitions for scoring observations;
превръщане от концентрация на изпитвания химикал в храна/питейна вода или при вдишване (ppm) в действителна доза (mg на kg телесно тегло дневно), ако е приложимо;
a list of all test procedures used, and justification for their use;
условия на средата, в която се провежда изпитването;
details of the behavioural/functional, pathological, neurochemical or electrophysiological procedures used, including information and details on automated devices;
подробности за качеството на храната и водата (напр. течаща, дестилирана);
procedures for calibrating and ensuring the equivalence of devices and the balancing of treatment groups in testing procedures;
дати на началото и приключването на изследването.
a short justification explaining any decisions involving professional judgement.
Наблюдения и процедури за изпитване:
Results (individual and summary, including mean and variance when appropriate):
подробно описание на процедурите, които се използват за стандартизиране на наблюденията и процедурите, както и работни определения при използване на точкови системи за наблюденията;
the number of animals at the start of the study and the number at the end of the study;
списък на всички използвани процедури на изпитване, както и обосновка за тяхното използване;
the number of animals and litters used for each test method;
подробности за използваните поведенчески/функционални и свързани с патологията, неврохимията или електрофизиологията процедури, включително информация и подробности относно автоматизираните устройства;
identification number of each animal and the litter from which it came;
процедури за калибриране и гарантиране на равностойността на устройствата и на балансирането на третираните групи в процедурите за изпитване;
litter size and mean weight at birth by sex;
кратка обосновка, която обяснява всички решения, свързани с професионална преценка.
body weight and body weight change data, including terminal body weight for dams and offspring;
Резултати (индивидуални или обобщени, включително средни стойности и дисперсия, когато е уместно):
food consumption data, and water consumption data if appropriate (e.g. if test chemical is administered via water);
броят на животните в началото на изследването и броят в края на изследването;
toxic response data by sex and dose level, including signs of toxicity or mortality, including time and cause of death, if appropriate;
броят на животните и котилата, използвани за всеки метод за изпитване;
nature, severity, duration, day of onset, time of day, and subsequent course of the detailed clinical observations;
идентификационен номер на всяко животно и котилото, от което идва;
score on each developmental landmark (weight, sexual maturation and behavioural ontogeny) at each observation time;
размер на котилото и средно тегло при раждане по пол;
a detailed description of all behavioural, functional, neuropathological, neurochemical, electrophysiological findings by sex, including both increases and decreases from controls;
телесно тегло и данни за изменението на телесното тегло, включително телесно тегло на майките и потомството при прекратяването;
necropsy findings;
данни относно консумацията на храни и, ако е приложимо, относно потреблението на вода (например, ако изпитваният химикал се приема чрез водата);
brain weights;
данни за отговора във връзка с токсичността, по пол и ниво на доза, включително признаци на токсичност или смъртност, включително време и причина за смъртта, ако е уместно;
any diagnoses derived from neurological signs and lesions, including naturally-occurring diseases or conditions;
естество, сила, продължителност, ден на поява, по кое време през деня и последващ ход на подробните клинични наблюдения;
images of exemplar findings;
резултати по точкова система за всеки ориентир за развиващия се организъм (тегло, полово съзряване и поведенческа онтогенеза) за всяко време на наблюдение;
low-power images to assess homology of sections used for morphometry;
подробности за използваните поведенчески/функционални и свързани с патологията, неврохимията или електрофизиологията констатации по пол, включващи както увеличенията, така и намаленията в сравнение с контролите;
absorption and metabolism data, including complementary data from a separate toxicokinetic study, if available;
находки при аутопсията;
statistical treatment of results, including statistical models used to analyse the data, and the results, regardless of whether they were significant or not;
тегло на мозъка;
list of study personnel, including professional training.
всякакви диагнози, получени от неврологични признаци и увреждания, включително появили се по естествен път заболявания или състояния;
Discussion of results:
изображения на репрезентативни находки;
dose response information, by sex and group;
изображения с незначително увеличение за установяване на хомоложността на срезовете, използвани за морфометрията;
relationship of any other toxic effects to a conclusion about the neurotoxic potential of the test chemical, by sex and group;
данни за абсорбцията и метаболизма, включително допълнителни данни от отделно токсикокинетично изследване, ако са налични;
impact of any toxicokinetic information on the conclusions;