natgillin/translations-raw huggingface dataset:
При изследвания, включващи мишки, могат да бъдат необходими допълнителни животни във всяка дозирана група за извършване на всички изисквани хематологични определяния.
In studies involving mice, additional animals may be needed in each dose group to conduct all required haematological determinations.
Планиране на междинни умъртвявания, сателитни групи и животни от индикаторна група
Provision for interim kills, satellite groups and sentinel animals
Проучването може да предвижда междинни умъртвявания (най-малко 10 животни от пол от група), например на 6 месеца, за предоставяне на информация за напредването на токсикологични изменения и механистична информация, ако е научно обосновано.
The study may make provision for interim kills (at least 10 animals/sex/group), e.g. at 6 months, to provide information on progression of toxicological changes and mechanistic information, if scientifically justified.
Когато такава информация вече е достъпна от предходни изследвания на изпитвания химикал за токсичност при повтарящи се дози, възможно е междинните умъртвявания да не са научно обосновани.
Where such information is already available from previous repeat dose toxicity studies on the test chemical, interim kills may not be scientifically justified.
Могат да бъдат включени също и сателитни групи, за мониторинг на обратимостта на всякакви токсикологични промени, причинени от изпитвания химикал, който е предмет на проучването; те обичайно са ограничени до най-високото ниво на доза за изследването, плюс контрол.
Satellite groups may also be included to monitor the reversibility of any toxicological changes induced by the test chemical under investigation; these will normally be restricted to the highest dose level of the study plus control.
Допълнителна индикаторна група от животни (обикновено по 5 животни от всеки от двата пола) може също да бъде включена, за мониторинг на здравния статус по време на изследването, ако е необходимо (22).
An additional group of sentinel animals (typically 5 animals per sex) may also be included for monitoring of disease status, if necessary, during the study (22).
Ако се планира междинно умъртвяване или включване на сателитна група или индикаторна група, броят на животните, включени в плана на изследването, трябва да бъде увеличен с броя животни, които се планира да бъдат умъртвени преди приключване на изследването.
If interim kills or inclusion of satellite or sentinel groups are planned, the number of animals included in the study design should be increased by the number of animals scheduled to be killed before the completion of the study.
Тези животни обичайно трябва да преминат през същите наблюдения, както животните във фаза хронична токсичност на основното изследване, включително телесно тегло, консумация на храна/вода, хематологични измервания, клинична биохимия и проучване на патологията, въпреки че също така може да се постанови (в групите за междинно умъртвяване) измерванията да се ограничат до специфични ключови измервания като невротоксичност или имунотоксичност.
These animals should normally undergo the same observations, including body weight, food/water consumption, haematological and clinical biochemistry measurements and pathological investigations as the animals in the chronic toxicity phase of the main study, although provision may also be made (in the interim kill groups) for measurements to be restricted to specific, key measures such as neurotoxicity or immunotoxicity.
Групи с определени дози и дозиране
Dose groups and dosage
Насоки по всички аспекти на избора на доза и интервалите между нивата на доза са предоставени в Ръководство № 116 (6).
Guidance on all aspects of dose selection and dose level spacing is provided in Guidance Document No 116 (6).
Следва да се използват най-малко три нива на доза и паралелен контрол, с изключение на случаите, когато се извършва изпитване при пределна концентрация (вж. точка 27).
At least three dose levels and a concurrent control should be used, except where a limit test is conducted (see paragraph 27).
Нивата на доза обичайно са основани на резултатите от по-краткосрочни изследвания при повтаряща се доза, или на изследвания за определяне на обхвата, и следва да са съобразени с всякакви достъпни токсикологични и токсикокинетични данни за изпитвания химикал или за свързани с него химикали.
Dose levels will generally be based on the results of shorter-term repeated dose or range finding studies and should take into account any existing toxicological and toxicokinetic data available for the test chemical or related chemicals.
Освен ако не е ограничено от физичното или химичното естество, или от биологичните ефекти на изпитвания химикал, най-високото ниво на доза обичайно следва да се избере така, че да се установят основните прицелни органи и токсични ефекти, като същевременно се избягва страдание, силна токсичност, заболяемост или смърт.
Unless limited by the physical-chemical nature or biological effects of the test chemical, the highest dose level should normally be chosen to identify the principal target organs and toxic effects while avoiding suffering, severe toxicity, morbidity, or death.
Като се вземат предвид факторите, изложени в точка 22 по-долу, най-високото ниво на доза трябва да бъде избрано така, че да предизвиква признаци на токсичност, доказвани например с потискане наддаването на тегло (около 10 %).
While taking into account the factors outlined in paragraph 22 below, the highest dose level should be chosen to elicit evidence of toxicity, as evidenced by, for example, depression of body weight gain (approximately 10 %).
Въпреки това, в зависимост от целите на изследването (вж. точка 6), може да бъде избрана максимална доза, която да е по-ниска от дозата, доказваща наличието на токсичност, например, ако при дадена доза се проявява неблагоприятен ефект, който дава повод за загриженост, но който има незначително влияние върху продължителността на живота или телесното тегло.
However, dependent on the objectives of the study (see paragraph 6), a top dose lower than the dose providing evidence of toxicity may be chosen, e.g. if a dose elicits an adverse effect of concern that nonetheless has little impact on lifespan or body weight.
Максималната доза не трябва да надвишава 1000 mg на kg телесно тегло дневно (пределна доза, вж. точка 27).
The top dose should not exceed 1000 mg/kg body weight/day (limit dose, see paragraph 27).
Нивата на доза и интервалите между тях могат да бъдат избрани така, че да бъдат установени зависимост доза-отговор и NOAEL, или други очаквани резултати от изследването, например BMD (вж. точка 25) при най-ниското ниво на доза.
Dose levels and dose level spacing may be selected to establish a dose-response and a NOAEL or other intended outcome of the study, e.g. a BMD (see paragraph 25) at the lowest dose level.
Фактори, които следва да бъдат разгледани при поставянето на по-ниски дози, включват очаквания наклон на кривата доза-отговор, дозите, при които могат да настъпят важни промени в метаболизма или в начина на токсично действие, когато се очаква праг, или когато се очаква отправна точка за екстраполиране на ниски дози.
Factors that should be considered in the placement of lower doses include the expected slope of the dose–response curve, the doses at which important changes may occur in metabolism or mode of toxic action, where a threshold is expected, or where a point of departure for low-dose extrapolation is expected.
Избраните интервали между нивата на доза зависят от характеристиките на изпитвания химикал и не могат да бъдат предписани в настоящия метод за изпитване, но от двукратни до четирикратни интервали често дават добри параметри на изпитването, когато се използват за определяне на намаляващите нива на доза и добавянето на четвърта група за изпитване често се предпочита пред използване на големи интервали (например с кратност, надвишаваща 6—10 пъти) между дозирането.
The dose level spacing selected will depend on the characteristics of the test chemical, and cannot be prescribed in this Test Method, but two to four fold intervals frequently provide good test performance when used for setting the descending dose levels and addition of a fourth test group is often preferable to using very large intervals (e.g. more than a factor of about 6-10) between dosages.
По принцип използване на кратност над 10 следва да се избягва и, ако се използва, следва да бъде обосновано.
In general the use of factors greater than 10 should be avoided, and should be justified if used.
Както е допълнително разгледано в Ръководство № 116 (6), точки, които трябва да бъдат взети предвид при избора на доза, включват:
As outlined further in Guidance Document No 116 (6), points to be considered in dose selection include:
познати или предполагаеми нелинейни зависимости или инфлексни точки в зависимостта доза-отговор,
Known or suspected nonlinearities or inflection points in the dose–response;
токсикокинетика и обхвати на дозиране, при които се получава, или не се получава, метаболитна индукция, насищане или нелинейна зависимост между външни и вътрешни дози,
Toxicokinetics, and dose ranges where metabolic induction, saturation, or nonlinearity between external and internal doses does or does not occur;
увреждания-прекурсори, маркери на ефект или показатели за протичане в дълбочина на ключови биологични процеси,
Precursor lesions, markers of effect, or indicators of the operation of key underlying biological processes;
ключови (или предполагаеми) аспекти на начина на действие, като например дози, при които започва да се проявява цитотоксичност, появяват се нарушения в хормоналните равнища и механизмите на хомеостазата, и др.,
Key (or suspected) aspects of mode of action, such as doses at which cytotoxicity begins to arise, hormone levels are perturbed, homeostatic mechanisms are overwhelmed, etc.;
области от кривата доза-отговор, в които е необходима особено устойчива оценка, напр. в обхвата на очакваната BMD или предполагаем праг,
Regions of the dose–response curve where particularly robust estimation is needed, e.g. in the range of the anticipated BMD or a suspected threshold;
съобразяване на предполагаеми нива на експозиция на човека.
Consideration of anticipated human exposure levels.
Контролната група не се третира или е контролна група за носителя в случаите, когато за въвеждането на изпитвания химикал се използва носител.
The control group shall be an untreated group or a vehicle-control group if a vehicle is used in administering the test chemical.
С изключение на самата обработка с изпитвания химикал, животните в контролната група следва да се третират по същия начин като тези от групите за изпитване.
Except for treatment with the test chemical, animals in the control group should be handled in an identical manner to those in the test groups.
Когато се използва носител, животните от контролната група се третират с най-големия обем носител измежду обемите, при които се третират групите на дози.
If a vehicle is used, the control group shall receive the vehicle in the highest volume used among the dose groups.
Ако изпитваният химикал се прилага чрез хранителен режим и причинява значително намаляване на приема на храна поради понижени вкусови качества на хранителния режим, може да бъде полезна допълнителна контролна група, получаваща същото количество храна, която да служи като по-подходяща контрола.
If a test chemical is administered in the diet, and causes significantly reduced dietary intake due to the reduced palatability of the diet, an additional pair-fed control group may be useful, to serve as a more suitable control.
Ако въз основа на информация от предварителни изследвания може да се очаква, че изпитването при едно ниво на доза, равностойно най-малко на 1000 mg на kg телесно тегло на ден, и при използване на процедурите, описани за това изследване, вероятно няма да доведе до неблагоприятни въздействия и ако, въз основа на данни от структурно свързани химикали, не се очаква токсичност, то цялостно изследване с използване на три нива на доза може да не се счита за необходимо.
If it can be anticipated, based on information from preliminary studies, that a test at one dose level, equivalent to at least 1000 mg/kg body weight/day, using the procedures described for this study, is unlikely to produce adverse effects and if toxicity would not be expected based upon data from structurally related chemicals, then a full study using three dose levels may not be considered necessary.
Като горна граница може да се приложи 1000 mg на kg телесно тегло на ден, с изключение на случаите, при които експозиция на хора подсказва нуждата от използване на по-високо ниво на доза.
A limit of 1000 mg/kg body weight/day may apply except when human exposure indicates the need for a higher dose level to be used.
Приготвяне на дозите и прилагане на изпитвания химикал
Preparation of doses and administration of test chemical
Изпитваният химикал обичайно се прилага през устата, чрез хранителния режим или питейната вода, или чрез хранене през сонда.
The test chemical is normally administered orally, via the diet or drinking water, or by gavage.
Допълнителна информация за пътища и начини на прилагане е представена в Ръководство № 116 (6).
Additional information on routes and methods of administration is provided in Guidance Document No 116 (6).
Пътят и начинът на прилагане зависят от целта на изследването, физичните и химичните свойства на изпитвания химикал, неговата биодостъпност и преобладаващия път и начин на експозиция на хора.
The route and method of administration is dependent on the purpose of the study, the physical/chemical properties of the test chemical, its bioavailability and the predominant route and method of exposure of humans.
Следва да се представи обосновка за избрания път и начин на прилагане.
A rationale should be provided for the chosen route and method of administration.
С оглед на хуманното отношение към животните, храненето по орален път през сонда по принцип следва да се избира само за онези агенти, за които този път и начин на прилагане е в разумна степен представителен за потенциалната експозиция на хора (напр. фармацевтични продукти).
In the interests of animal welfare, oral gavage should normally be selected only for those agents for which this route and method of administration reasonably represent potential human exposure (e.g. pharmaceuticals).
За химикали, свързани с хранителния режим или с околната среда, включително пестициди, прилагането е обичайно чрез хранителния режим или чрез питейната вода.
For dietary or environmental chemicals including pesticides, administration is typically via the diet or drinking water.
Въпреки това, при някои сценарии, напр. професионална експозиция, прилагане по други пътища може да бъде по-подходящо.
However, for some scenarios, e.g. occupational exposure, administration via other routes may be more appropriate.
Трябва да бъдат разгледани следните характеристики на носителя и, съответно, други добавки: ефекти върху абсорбцията, разпределението, метаболизма или задържането на изпитвания химикал; ефекти върху химичните свойства на изпитвания химикал, които могат да изменят токсикологичните му характеристики; и ефектите върху консумирането на храна или вода, или хранителния статус на животните.
Consideration should be given to the following characteristics of the vehicle and other additives, as appropriate: effects on the absorption, distribution, metabolism, or retention of the test chemical; effects on the chemical properties of the test chemical which may alter its toxic characteristics; and effects on the food or water consumption or the nutritional status of the animals.
Препоръчва се, когато е възможно, най-напред да се прецени дали може се използва воден разтвор/суспензия, след това — разтвор/емулсия в масло (напр. царевично олио), а след това — разтваряне в други носители.
It is recommended that, wherever possible, the use of an aqueous solution/suspension be considered first, followed by consideration of a solution/emulsion in oil (e.g. corn oil) and then by possible solution in other vehicles.
Когато се използват други носители освен водата, трябва да се познават токсикологичните свойства на носителя.
For vehicles other than water, the toxic characteristics of the vehicle should be known.
Следва да е достъпна информация относно стабилността на изпитвания химикал и хомогенността на разтворите за дозиране или на храната (в зависимост от случая) при условията на прилагане (напр. чрез хранителен режим).
Information should be available on the stability of the test chemical and the homogeneity of dosing solutions or diets (as appropriate) under the conditions of administration (e.g. diet).
При дългосрочни изследвания за токсичност с прилагане чрез хранителния режим концентрацията на изпитвания химикал в храната по принцип не трябва да надвишава горна граница от 5 % от общото количество храна, с цел да се избегне небалансирано хранене.
In long-term toxicity studies using dietary administration, the concentration of the test chemical in the feed should not normally exceed an upper limit of 5 % of the total diet, in order to avoid nutritional imbalances.
Когато изпитваният химикал се прилага с храната, може да се използва или постоянна концентрация в храната (mg/kg храна или ppm), или постоянно ниво на доза от гледна точка на телесното тегло на животното (mg на kg телесно тегло), изчислявани на седмична основа.
When the test chemical is administered in the diet, either a constant dietary concentration (mg/kg diet or ppm) or a constant dose level in terms of the animal’s body weight (mg/kg body weight), calculated on a weekly basis, may be used.
Използваната алтернатива трябва да бъде посочена.
The alternative used should be specified.
В случай на въвеждане през устата, животните се третират с изпитвания химикал ежедневно (седем дни в седмицата, всяка седмица), обикновено за период от 12 месеца (вж. също точка 33), макар че според нормативните изисквания може да се изисква и по-голяма продължителност.
In the case of oral administration, the animals are dosed with the test chemical daily (seven days each week), normally for a period of 12 months (see also paragraph 33), although a longer duration may be required depending on regulatory requirements.
Необходимо е да се обосноват причините за използването на всякакъв друг режим на дозиране, например пет дни в седмицата.
Any other dosing regime, e.g. five days per week, needs to be justified.
В случай на прилагане по дермален път животните обичайно са третирани с изпитвания химикал в продължение на най-малко 6 часа в денонощието, 7 дни в седмицата, както е определено в глава Б.9 от настоящото приложение (10), за период от 12 месеца.
In the case of dermal administration, animals are normally treated with the test chemical for at least 6 hours per day, 7 days per week, as specified in Chapter B.9 of this Annex (10), for a period of 12 months.
Експозицията по инхалаторен път се извършва в продължение на 6 часа в денонощието, 7 дни в седмицата, но експозиция за 5 дни седмично също може да бъде прилагана, ако е обоснована.
Exposure by the inhalation route is carried out for 6 hours per day, 7 days per week, but exposure for 5 days per week may also be used, if justified.
Периодът на експозицията по принцип е с продължителност от 12 месеца.
The period of exposure will normally be for a period of 12 months.
Трябва да бъде предоставена обосновка при използване на продължителност на експозицията по-малка от 6 часа дневно.
A rationale should be provided when using an exposure duration of less than 6 hours per day.
Вж. също глава Б.8 от настоящото приложение (8).
See also Chapter B.8 of this Annex (8).
Когато изпитваният химикал се прилага чрез сонда на животните, това следва да се извърши посредством стомашна тръбичка или подходяща канюла за интубация, по едно и също време всеки ден.
When the test chemical is administered by gavage to the animals this should be done using a stomach tube or a suitable intubation cannula, at similar times each day.
Обикновено еднократната доза се прилага веднъж дневно, но когато например даден химикал е местен дразнител, може да е възможно поддържането на ежедневната доза да се извършва чрез прилагането ѝ като разделена доза (два пъти дневно).
Normally a single dose will be administered once daily, where for example a chemical is a local irritant, it may be possible to maintain the daily dose-rate by administering it as a split dose (twice a day).
Обемът следва да се запазва възможно най-нисък и по принцип не следва да надхвърля 1 ml/100 g телесно тегло за гризачи (22).
The volume should be kept as low as practical, and should not normally exceed 1 ml/100 g body weight for rodents (22).
Варирането на обема за изпитването следва да бъде сведено до минимум чрез настройване на концентрацията така, че да се осигури постоянен обем при всички нива на доза.
Variability in test volume should be minimised by adjusting the concentration to ensure a constant volume at all dose levels.
Потенциално корозивните или дразнещи химикали са изключение и трябва да бъдат разредени, за да се избегнат силни локални ефекти.
Potentially corrosive or irritant chemicals are the exception, and need to be diluted to avoid severe local effects.
Изпитването при концентрации, за които съществува вероятност да причиняват корозивно или дразнещо действие върху стомашно-чревния тракт, следва да се избягва.
Testing at concentrations that are likely to be corrosive or irritant to the gastrointestinal tract should be avoided.
Продължителност на изследването
Duration of study
Настоящият метод за изпитване е планиран предимно като 12-месечно изследване за хронична токсичност, като планът на изследването допуска също така, и може да бъде прилаган или за изследвания с по-малка продължителност (напр. 6 или 9 месеца), или за такива с по-голяма (напр. 18 или 24 месеца), в зависимост от изискванията на специфичната нормативна уредба или за конкретни механистични цели.
While this Test Method primarily is designed as a 12 month chronic toxicity study, the study design also allows for and can be applied to either shorter (e.g. 6 or 9 months) or longer (e.g. 18 or 24 months) duration studies, depending on the requirements of particular regulatory regimes or for specific mechanistic purposes.
Отклоненията от продължителността на експозиция от 12 месеца трябва да бъдат обосновани, особено в случаите с по-кратка продължителност.
Deviations from an exposure duration of 12 months should be justified, particularly in the case of shorter durations.
Сателитните групи, включени за мониторинг на обратимостта на всякакви токсикологични промени, индуцирани от изпитвания химикал, предмет на проучването, следва да бъдат оставени без дозиране за период не по-кратък от 4 седмици и не по-дълъг от една трета от общата продължителност на изследването след приключването на експозицията.
Satellite groups included to monitor the reversibility of any toxicological changes induced by the test chemical under investigation should be maintained without dosing for a period not less than 4 weeks and not more than one third of the total study duration after cessation of exposure.
Допълнителни насоки, включително разглеждането на преживяемостта в изследването, са представени в Ръководство № 116 (6).
Further guidance, including consideration of survival in the study, is provided in Guidance Document No 116 (6).
Всички животни трябва да бъдат проверени за заболяемост или смъртност, обикновено в началото и в края на всеки ден, включително в съботни и неделни дни и празници.
All animals should be checked for morbidity or mortality, usually at the beginning and end of each day, including at weekends and holidays.
Поне един път на ден се правят общи клинични наблюдения, за предпочитане по едно и също време, като се взема предвид периодът с пикови стойности на очакваните въздействия след получаване на дозата в случаите на прилагане чрез хранене през сонда.
General clinical observations should be made at least once a day, preferably at the same time(s) each day, taking into consideration the peak period of anticipated effects after dosing in the case of gavage administration.