natgillin/translations-raw huggingface dataset:
При други обстоятелства могат да се окажат необходими по-специфични проучвания, изискващи идентифицирането на изходното съединение и/или метаболитите, или за оценка на свързването с белтъци.
In other circumstances, more specific investigations requiring the identification of parent compound and/or metabolites, or to assess protein binding might be necessary.
Кинетика в други тъкани
Other Tissue Kinetics
Целта на тези изследвания е да се получи информация за изменения във времето, за да се даде отговор на въпроси, свързани с теми като начина на токсично действие, биоакумулацията и биоустойчивостта, чрез определяне на нивата на изпитвания химикал в различни тъкани.
The purpose of these studies is to obtain time course information to address questions related to issues such as toxic mode of action, bioaccumulation and bio-persistence via determination of levels of test chemical in various tissues.
Изборът на тъканите и на броя на оценените времеви точки зависи от въпроса, който трябва да бъде разгледан, и от базата токсикологични данни за изпитвания химикал.
The selection of tissues and the number of time points evaluated will depend on the issue to be addressed and the toxicological database for the test chemical.
При планирането на тези изследвания на кинетиката в допълнителни тъкани следва да се вземе предвид събраната информация, описана в точки 37—40.
The design of these additional tissue kinetics studies should take into account information gathered as described in paragraphs 37-40.
Тези изследвания биха могли да включват еднократно или повтарящо се дозиране.
These studies might involve single or repeated dosing.
Използваният подход следва да бъде подробно обоснован.
A detailed rationale for the approach used should be provided.
Причините за извършване на изследвания за кинетиката в други тъкани биха могли да включват:
Reasons for performing other tissue kinetic studies might include:
доказателства за удължен полуживот в кръвта, предполагащи евентуално натрупване на изпитвания химикал в различни тъкани, или
Evidence of extended blood half-life, suggesting possible accumulation of test chemical in various tissues, or
интерес да се установи дали е достигнато равнище на постигане на стационарно състояние в специфични тъкани (напр. при изследвания с повтаряща се доза, въпреки че може видимо да е достигнато равнище на постигане на стационарно състояние на изпитвания химикал в кръвта, може да има интерес да се потвърди, че равнище на постигане на стационарно състояние е постигнато също и в прицелни тъкани).
interest in seeing if a steady state level has been achieved in specific tissues (e.g. in repeated dosing studies, even though an apparent blood steady state level of test chemical may have been achieved, there may be interest in ascertaining that a steady state level has also been attained in target tissues).
За тези типове изследвания на измененията във времето следва да се прилага подходяща орална доза от изпитвания химикал върху най-малко четири животни за дадена доза за времева точка, и да се следят измененията във времето на разпределението в избрани тъкани.
For these types of time-course studies, an appropriate oral dose of test chemical should be administered to a minimum of four animals per dose per time point and the time course of distribution monitored in selected tissues.
Може да се използва само един пол, освен ако се наблюдава токсичност, специфична за отделните полове.
Only one sex may be used, unless gender specific toxicity is observed.
Дали се анализира общата радиоактивност или изходният химикал и/или метаболитите също така зависи от разглеждания въпрос.
Whether total radioactivity or parent chemical and/or metabolites are analysed will also depend on the issue being addressed.
Оценката на разпределението в тъканите трябва да се направи с помощта на подходящи техники.
Assessment of tissue distribution should be made using appropriate techniques.
Ензимна индукция/инхибиция
Enzyme Induction/Inhibition
Изследвания по отношение на възможните последици от ензимна индукция/инхибиция или биотрансформация на изпитвания химикал, предмет на изследването, могат да са необходими в един или повече от следните случаи:
Studies addressing the possible effects of enzyme induction/inhibition or biotransformation of test chemical under study may be needed under one or more of the following cases:
достъпни са доказателства, посочващи връзка между биотрансформация на изпитвания химикал и повишена токсичност;
Available evidence indicates a relationship between biotransformation of test chemical and enhanced toxicity;
достъпните данни за токсичността показват нелинейна зависимост между доза и метаболизъм;
The available toxicity data indicate a non-linear relationship between dose and metabolism;
като резултат от изследванията за идентифициране на метаболити е идентифициран потенциално токсичен метаболит, който може да е произведен по ензимен път, индуциран от изпитвания химикал;
The results of metabolite identification studies show identification of a potentially toxic metabolite that might have been produced by an enzyme pathway induced by the test chemical;
при обясняване на ефекти, за които се приема че са свързани с явления на ензимна индукция;
In explaining effects which are postulated to be linked to enzyme induction phenomena;
ако токсикологично значими промени в метаболитния профил на изпитвания химикал се наблюдават чрез опити или in vitro, или in vivo, с различни животински видове или при различни условия, може да е необходимо охарактеризиране на включения(те) ензим(и) (например, ензими от фаза I като изоензими на Цитохром P450-зависимата монооксигеназна система, ензими от фаза II като изоензими на сулфотрансфераза или уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза или всякакви други относими ензими).
If toxicologically significant alterations in the metabolic profile of the test chemical are observed through either in vitro or in vivo experiments with different species or conditions, characterisation of the enzyme(s) involved may be needed (e.g. Phase I enzymes such as isoenzymes of the Cytochrome P450-dependent mono-oxygenase system, Phase II enzymes such as isoenzymes of sulfotransferase or uridine diphosphate glucuronosyl transferase, or any other relevant enzymes).
Тази информация може да бъде използвана за оценка на уместността на екстраполациите от един вид към друг.
This information might be used to evaluate the pertinence of species to species extrapolations.
За оценка на свързаните с изпитвания химикал промени в TK следва да се използват подходящи, надлежно валидирани и обосновани протоколи за изследвания.
Appropriate study protocols to evaluate test chemical related changes in TK, suitably validated and justified should be used.
Примерни планове за изследвания се състоят от повтарящо се дозиране с небелязан изпитван химикал, последвано от еднократна белязана доза през ден 14, или повтарящо се дозиране с белязан изпитван химикал и пробовземане в дни 1, 7 и 14 за определяне на метаболитни профили.
Example study designs consist of repeated dosing with unlabelled test chemical, followed by a single radiolabelled dose on day 14, or repeated dosing with radiolabelled test chemical and sampling at days 1, 7 and 14 for determination of metabolite profiles.
Повтарящото се дозиране с белязан изпитван химикал може също да предостави информация за биоакумулацията (вж. точки 26).
Repeated dosing with radiolabelled test chemical may also provide information on bioaccumulation (see paragraph 26).
ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПОДХОДИ
SUPPLEMENTAL APPROACHES
Допълнителните подходи освен опитите in vivo, описани в настоящия метод за изпитване, могат да предоставят полезна информация за абсорбцията, разпределението, метаболизма или елиминирането на даден изпитван химикал в някои видове.
Supplemental approaches beyond the in vivo experiments described in this Test Method may provide useful information on the absorption, distribution, metabolism or elimination of a test chemical in certain species.
Използване на информация от изследвания in vitro
Use of in vitro information
Няколко въпроса относно метаболизма на изпитвания химикал могат да бъдат разгледани в изследвания in vitro, като се използват подходящи системи за изпитване.
Several questions concerning the metabolism of the test chemical may be addressed in in vitro studies using appropriate test systems.
Прясно изолираните или култивирани хепатоцити и субклетъчни фракции (напр. микрозоми и цитозол или фракция S9) от черен дроб могат да се използват за изследване на възможни метаболити.
Freshly isolated or cultured hepatocytes and subcellular fractions (e.g. microsomes and cytosol or S9 fraction) from liver may be used to study possible metabolites.
Локалният метаболизъм в прицелния орган, например бял дроб, може да бъде от интерес за оценка на риска.
Local metabolism in the target organ, e.g. lung, may be of interest for risk assessment.
За тези цели могат да бъдат от полза микрозомните фракции от прицелни тъкани.
For these purposes, microsomal fractions of target tissues may be useful.
Изследванията с микрозоми могат да бъдат от полза за преодоляване на потенциални различия, свързани с пола и жизнения стадий, и за характеризиране на ензимните параметри (Km и Vmax), което може да спомогне за оценка на зависимостта на метаболизма от дозата по отношение на нивата на експозиция.
Studies with microsomes may be useful to address potential gender and life-stage differences and characterise enzyme parameters (Km and Vmax) which can aid in the assessment of dose dependency of metabolism in relation to exposure levels.
В допълнение микрозомите могат да бъдат полезни, за да се идентифицират конкретните микрозомни ензими, участващи в метаболизма на изпитвания химикал, които могат да бъдат относими към екстраполациите от един вид към друг (вж. също така точки 56).
In addition microsomes may be useful to identify the specific microsomal enzymes involved in the metabolism of the test chemical which can be relevant in species extrapolation (see also paragraph 56).
Потенциалът за индукция на биотрансформация може също да бъде изследван чрез използване на субклетъчни фракции (напр. микрозоми и цитозол) от черен дроб на животни, предварително третирани с изпитвания химикал, който е обект на интерес, in vitro чрез изследвания за хепатоцитна индукция или от специфични клетъчни линии, експресиращи съответни ензими.
The potential for induction of biotransformation can also be examined by using liver subcellular fractions (e.g. microsomes and cytosol) of animals pre-treated with the test chemical of interest, in vitro via hepatocyte induction studies or from specific cell lines expressing relevant enzymes.
При определени обстоятелства и при подходящи условия субклетъчните фракции с произход от човешки тъкани могат да бъдат разгледани с оглед използване при определянето на потенциалните междувидови различия в биотрансформацията.
In certain circumstances and under appropriate conditions, subcellular fractions coming from human tissues might be considered for use in determining potential species differences in biotransformation.
Резултатите от проучванията in vitro също могат да допринесат за развитието на PBTK модели (5).
The results from in vitro investigations may also have utility in the development of PBTK models (5).
Изследванията in vitro на дермалната абсорбция могат да предоставят допълнителна информация за характеризиране на абсорбцията (6).
In vitro dermal absorption studies may provide supplemental information to characterise absorption (6).
Първични клетъчни култури от чернодробни клетки и пресни срезове от тъкани могат да бъдат използвани за разглеждане на сходни въпроси както тези с чернодробни микрозоми.
Primary cell cultures from liver cells and fresh tissue slices may be used to address similar questions as with liver microsomes.
В определени случаи може да е възможно да се отговори на специфични въпроси, като се използват клетъчни линии с определена експресия на съответния ензим или създадени чрез генно инженерство клетъчни линии.
In certain cases, it may be possible to answer specific questions using cell lines with defined expression of the relevant enzyme or engineered cell lines.
В някои случаи може да е полезно да се проучи инхибицията и индукцията на специфични Цитохром Р450 изоензими (напр. CYP1A1, 2E1, 1A2 и други) и/или ензими от фаза II от изходното съединение с използване на изследвания in vitro.
In certain cases, it may be useful to study the inhibition and induction of specific cytochrome P450 isozymes (e.g. CYP1A1, 2E1, 1A2, and others) and/or phase II enzymes by the parent compound using in vitro studies.
Получената информация може да е полезна за съединения със сходна структура.
Information obtained may have utility for similarly structured compounds.
Използване на токсикокинетични данни от изследвания за токсичност като допълнителна информация
Use of Toxicokinetic Data from Toxicity Studies as Complementary Information
Анализът на проби от кръв, тъкани и/или екскрети, взети по време на провеждане на всякакви други изследвания за токсичност, може да предостави данни за бионаличност, изменения във времето на концентрацията в плазмата (AUC, Cmax), потенциал за биоакумулация, проценти на клирънс и изменения в метаболизма и кинетиката, свързани с пола или жизнения стадий.
Analysis of blood, tissue and/or excreta samples obtained during the conduct of any other toxicity studies can provide data on bioavailability, changes in plasma concentration in time (AUC, Cmax), bioaccumulation potential, clearance rates, and gender or life-stage changes in metabolism and kinetics.
Разглеждането на плана на изследването може да се използва, за да се отговори на въпроси, свързани с: насищане на пътищата на абсорбция, биотрансформация или екскреция при по-високи нива на доза; функционирането на нови метаболитни пътища при по-високи дози и ограничаването на токсични метаболити до по-високи дози.
Consideration of the study design can be used to answer questions relating to: saturation of absorption, biotransformation or excretion pathways at higher dose levels; the operation of new metabolic pathways at higher doses and the limitation of toxic metabolites to higher doses.
Други свързани с оценка на опасността съображения биха могли да включват въпроси като:
Other hazard assessment considerations could include issues such as:
свързана с възрастта чувствителност, дължаща се на разликите в състоянието на кръвно-мозъчната бариера, бъбреците и/или капацитета за детоксикация,
Age-related sensitivity due to differences in the status of the blood-brain barrier, the kidney and/or detoxification capacities;
чувствителност на субпопулациите, дължаща се на разликите в капацитета за биотрансформация или на други токсикокинетични различия,
Sub-population sensitivity due to differences in biotransformation capacities or other TK differences;
степен на експозиция на химикали на плода по трансплацентарен път, или на новороденото при кърмене.
Extent of exposure of the foetus by transplacental transfer of chemicals or of the newborn through lactation.
Използване на токсикокинетично моделиране
Use of Toxicokinetic Modelling
Токсикокинетичните модели могат да бъдат полезни за различни аспекти на оценката на опасността и риска, като например в прогнозиране на системната експозиция и дозата за вътрешни тъкани.
Toxicokinetic models may have utility for various aspects of hazard and risk assessment as for example in the prediction of systemic exposure and internal tissue dose.
Освен това могат да бъдат разгледани специфични въпроси относно начина на действие и тези модели могат да осигурят основа за екстраполация от един вид към друг, за пътищата на експозиция, за моделите за дозиране и за оценка на риска за човека.
Furthermore specific questions on mode of action may be addressed, and these models can provide a basis for extrapolation across species, routes of exposure, dosing patterns, and for human risk assessment.
Данните от полза за разработването на PBTK модели за даден изпитван химикал, за всякакви животински видове, включват: 1) коефициенти на разпределение, 2) биохимични константи и физиологични параметри, 3) специфични за даден път на прилагане параметри на абсорбция, и 4) кинетични данни in vivo за оценка чрез модел [например параметри на клирънса за относимите (> 10 %) пътища на екскреция, Km и Vmax за метаболизма].
Data useful for developing PBTK models for a test chemical in any given species include (1) partition coefficients, (2) biochemical constants and physiological parameters, (3) route-specific absorption parameters and 4) in vivo kinetic data for model evaluation [e.g. clearance parameters for relevant (> 10 %) excretion pathways, Km and Vmax for metabolism].
Опитните данни, използвани за разработване на даден модел, следва да се генерират с научнообосновани методи, а резултатите от прилагането на модела следва да бъдат валидирани.
The experimental data used in model development should be generated with scientifically sound methods and the model results validated.
Параметрите, специфични за изпитвания химикал и за животинския вид, като процента на абсорбция, разпределението в кръвта и в тъканите, и скоростните константи за метаболизма често се определят с цел улесняване разработването на некомпартментни или физиологично характеризирани модели (7).
Test chemical- and species-specific parameters such as absorption rates, blood-tissue partitioning and metabolic rate constants are often determined to facilitate development of non-compartmental or physiologically-based models (7).
Препоръчва се докладът от изследването да включва съдържание.
It is recommended that the study report include a table of contents.
Основна част на доклада
Body of the Report
Основната част на доклада следва да включва информация, обхваната от настоящия метод за изпитване, организирана в раздели и точки, както следва:
The body of the report should include information covered by this Test Method organised into sections and paragraphs as follows:
Този раздел от доклада от изследването следва да включва резюме на плана на изследването и описание на използваните методи.
This section of the study report should include a summary of the study design and a description of methods used.
Той следва също така да очертае ключовите констатации относно масовия баланс, естеството и значимостта на метаболитите, остатъчните вещества в тъканите, скоростта на клирънса, потенциала за биоакумулация, разлики между половете и т.н. Резюмето следва да бъде представено достатъчно подробно, за да позволи оценка на констатациите.
It should also highlight the key findings regarding mass balance, the nature and magnitude of metabolites, tissue residue, rate of clearance, bioaccumulation potential, sex differences, etc. The summary should be presented in sufficient detail to permit evaluation of the findings.
Този раздел от доклада следва да включва целите, обосновката и плана на изследването, както и подходящи препратки и всякакъв исторически контекст.
This section of the report should include the study objectives, rationale and design, as well as, appropriate references and any background history.
Материали и методи
Materials and Methods
Този раздел от доклада следва да включва подробно описание на цялата уместна информация, включително:
This section of the report should include detailed descriptions of all pertinent information including:
Този подраздел следва да включва идентификация на изследвания химикал: химично наименование, молекулна структура, качествено и количествено определяне на неговия химичен състав, химическа чистота и — когато е възможно — тип и количества на всякакви примеси.
This subsection should include identification of the test chemical: chemical name, molecular structure, qualitative and quantitative determination of its chemical composition, chemical purity and whenever possible, type and quantities of any impurities.
Той следва да включва още и информация за физичните/химичните свойства, включително агрегатно състояние, цвят, бруто разтворимост и/или коефициент на разпределение, стабилност и, ако е подходящо, корозивност.
It should also include information on physical/chemical properties including physical state, colour, gross solubility and/or partition coefficient, stability, and if appropriate, corrosivity.
Ако е приложимо, следва да бъде предоставена информация относно изомери.
If applicable, information on isomers should be provided.
Ако изпитваният химикал е белязан, в този подраздел трябва да бъде включена следната информация: типа на радионуклида, положение на белязаната част, специфичната активност и радиохимична чистота.
If the test chemical is radiolabelled, information on the following should be included in this subsection: the type of radionuclide, position of label, specific activity, and radiochemical purity.
Трябва да бъдат посочени типът или описанието на всякакви носители, разредители, дисперсни среди в суспензии и емулсии, или други материали, използвани при прилагането на изпитвания химикал.
The type or description of any vehicle, diluents, suspending agents, and emulsifiers or other materials used in administering the test chemical should be stated.
Изпитвани животни
Test Animals
Този подраздел следва да включва информация за изпитваните животни, включително подбор и обосновка за вид, порода и възраст при започване на изследването, пол, както и телесно тегло, здравен статус и отглеждане.
This subsection should include information on the test animals, including selection and justification for species, strain, and age at study initiation, sex as well as body weight, health status, and animal husbandry.
Методи
Methods
Този подраздел следва да включва подробности относно плана на изследването и използваната методология.
This subsection should include details of the study design and methodology used.
Той следва да включва описание на:
It should include a description of:
обосновка за всякакво изменение на пътя и условията на експозиция, ако е приложимо;
Justification for any modification of route of exposure and exposure conditions, if applicable;
обосновка на избора на нивата на доза;
Justification for selection of dose levels;
описание на пилотни изследвания, използвани при планиране на опитите в последващите изследвания, ако е приложимо.
Description of pilot studies used in the experimental design of the follow-up studies, if applicable.
Следва да бъдат представени подкрепящи данни от пилотното изследване;
Pilot study supporting data should be submitted;
как е приготвен разтворът с дозата и използваният тип разтворител или носител, ако има такива;
How the dosing solution was prepared and the type of solvent or vehicle, if any, used;
брой на групите за третиране и брой на животните в група;
Number of treatment groups and number of animals per group;
нива на дозиране и обем (и специфична активност на дозата, когато се използва радиоактивност);
Dosage levels and volume (and specific activity of the dose when radioactivity is used);
път(ища) и начини за прилагане;
Route(s) and methods of administration;
честота на дозиране;
Frequency of dosing;
период на гладуване (ако се прилага);
Fasting period (if used);
обща радиоактивност за животно;
Total radioactivity per animal;
боравене с животното;
Animal handling;
събиране и обработване на проби;
Sample collection and handling;
методи за анализ, използвани за разделяне, количествено определяне и идентификация на метаболитите;
Analytical methods used for separation, quantitation and identification of metabolites;
граница на откриване за използваните методи;
Limit of detection for the employed methods;
други опитни измервания и използвани процедури (включително валидиране на методите за анализ на метаболитите).
Other experimental measurements and procedures employed (including validation of methods for metabolite analysis).
Ако е използван статистически анализ за анализиране на резултатите от изследването, тогава следва да бъде представена достатъчна информация за използваните метод за анализ и компютърна програма, по такъв начин, че независим проверяващ/статистик да може да оцени повторно и възпроизведе анализа.
If statistical analysis is used to analyse the study findings, then sufficient information on the method of analysis and the computer program employed should be included, so that an independent reviewer/statistician can re-evaluate and reconstruct the analysis.