natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Във фазата за хронична токсичност изпитваният химикал се прилага ежедневно, в постепенно нарастващи дози, на няколко групи изпитвани животни, по едно ниво на доза за група, обикновено за срок от 12 месеца, въпреки че по-дълги или по-кратки продължителности също могат да бъдат избрани в зависимост от нормативните изисквания (вж. точка 34).
For the chronic phase, the test chemical is administered daily in graduated doses to several groups of test animals, one dose level per group, normally for a period of 12 months, although longer or shorter durations may also be chosen depending on regulatory requirements (see paragraph 34).
Планът на изследването може също да включва едно или повече междинни умъртвявания, например на 3 и 6 месеца, като могат да бъдат включени допълнителни групи животни за да се съобрази това (вж. точка 20).
The study design may also include one or more interim kills, e.g. at 3 and 6 months, and additional groups of animals may be included to accommodate this (see paragraph 20).
Във фазата за канцерогенност изпитваният химикал се прилага ежедневно на няколко групи изпитвани животни за по-голямата част от живота им.
For the carcinogenicity phase, the test chemical is administered daily to several groups of test animals for a major portion of their life span.
Животните в двете фази се наблюдават отблизо за признаци на токсичност и за развитието на отнасящи се до новообразувания увреждания.
The animals in both phases are observed closely for signs of toxicity and for the development of neoplastic lesions.
Настоящият метод за изпитване основно обхваща оценка на хроничната токсичност и канцерогенността при гризачи (точка 2).
This Test Method primarily covers assessment and evaluation of chronic toxicity and carcinogenicity in rodents (paragraph 2).
Планирането и провеждането, при необходимост, на изследвания за хронична токсичност/канцерогенност върху видове, различни от гризачи, следва да се основава на принципите, описани в настоящия метод за изпитване заедно с тези от глава Б.27 от настоящото приложение („Изследване на субхронична орална токсичност — 90-дневно изследване на токсичността при не гризачи с повтаряща се доза“) (6).
The design and conduct of chronic toxicity/carcinogenicity studies in non-rodent species, when required, should be based on the principles outlined in this Test Method together with those in Chapter B.27 of this Annex, Repeated Dose 90-day Oral Toxicity Study in Non-Rodents (6).
Комбинираното изследване за хронична токсичност/канцерогенност трябва да се провежда върху животни от една и съща порода и източник като тези, които са използвани при предварителното(ите) изследване(ия) за токсичност с по-малка продължителност, но ако за животни от тази порода и източник е известно, че могат да причинят проблеми при постигането на обичайно признатите критерии за преживяемост при дългосрочни изследвания [вж. Ръководство № 116 (7)], следва да се разгледа възможността за използването на порода на животно, която има приемлив процент на преживяемост за дългосрочното изследване.
The combined chronic toxicity/carcinogenicity study should be carried out in animals from the same strain and source as those used in preliminary toxicity study(ies) of shorter duration, although, if animals from this strain and source are known to present problems in achieving the normally accepted criteria of survival for long-term studies [see Guidance Document No 116 (7)], consideration should be given to using a strain of animal that has a acceptable survival rate for the long-term study.
За гризачи всяка група с определена доза (както е посочено в точка 22) и паралелна контролна група, планирани за използване във фазата за канцерогенност от изследването, трябва следователно да се състои от най-малко 50 животни от всеки пол.
For rodents, each dose group (as outlined in paragraph 22) and concurrent control group intended for the carcinogenicity phase of the study should therefore contain at least 50 animals of each sex.
В зависимост от целта на изследването може да бъде възможно увеличаване на статистическата мощност на ключовите оценки чрез диференцирано неравномерно разпределяне на животни по групите с различни дози, с повече от 50 животни в групите с ниски дози, например, за определяне на канцерогенен потенциал при ниски дози.
Depending on the aim of the study, it may be possible to increase the statistical power of the key estimates by differentially allocating animals unequally to the various dose groups, with more than 50 animals in the low dose groups, e.g. to estimate the carcinogenic potential in low doses.
За гризачи всяка група с определена доза (както е посочено в точка 22) и паралелна контролна група, планирани за използване във фазата за хронична токсичност от изследването, трябва да се състои от най-малко 10 животни от всеки пол.
Each dose group (as outlined in paragraph 22) and concurrent control group intended for the chronic toxicity phase of the study should contain at least 10 animals of each sex, in the case of rodents.
Следва да се отбележи, че този брой е по-малък от броя в изследването за хронична токсичност (глава Б.30 от настоящото приложение).
It should be noted that this number is lower than in the chronic toxicity study (Chapter B.30 of this Annex).
Интерпретирането на данните от намаления брой животни в група във фазата за хронична токсичност на това комбинирано изследване обаче ще бъде подпомогнато с данните от по-големия брой животни във фазата за канцерогенност от изследването.
The interpretation of the data from the reduced number of animals per group in the chronic toxicity phase of this combined study will however be supported by the data from the larger number of animals in the carcinogenicity phase of the study.
При изследвания, включващи мишки, могат да бъдат необходими допълнителни животни във всяка група с определена доза във фазата за хронична токсичност, за извършване на всички изисквани хематологични определяния.
In studies involving mice, additional animals may be needed in each dose group of the chronic toxicity phase, to conduct all required haematological determinations.
Планиране на междинни умъртвявания, сателитни групи и животни от индикаторна група
Provision for interim kills, satellite group and sentinel animals
Изследването може да предвижда междинни умъртвявания, например на 6 месеца във фазата за хронична токсичност, за предоставяне на информация за напредването на изменения, които не се отнасят се до новообразувания, и механистична информация, ако е научно обосновано.
The study may make provision for interim kills, e.g. at 6 months for the chronic toxicity phase, to provide information on progression of non-neoplastic changes and mechanistic information, if scientifically justified.
Животните, използвани във фазата за хронична токсичност от изследването, обикновено с продължителност от 12 месеца (точка 34), предоставят данни от междинно умъртвяване за фазата за канцерогенност от изследването, като по този начин се постига намаляване на броя на животните, използвани като цяло.
The animals used in the chronic toxicity phase of the study, normally of 12 months duration (paragraph 34) provide interim kill data for the carcinogenicity phase of the study, thus achieving a reduction in the number of animals used overall.
Във фазата за хронична токсичност от изследването могат да бъдат включени също и сателитни групи, за мониторинг на обратимостта на всякакви токсикологични промени, причинени от изпитвания химикал, който е предмет на проучването.
Satellite groups may also be included in the chronic toxicity phase of the study, to monitor the reversibility of any toxicological changes induced by the test chemical under investigation.
Те могат да бъдат ограничени до най-високото ниво на доза за изследването, плюс контрол.
These may be restricted to the highest dose level of the study plus control.
Допълнителни насоки относно планирането на изследването за вклюване на междинни умъртвявания, животни в сателитни и индикаторни групи, като в същото време се сведе до минимум броят на животни, използвани като цяло, са дадени в Ръководство № 116 (7).
Further guidance on study design to include interim kills, satellite and sentinel animals, while minimising the number of animals used overall is provided in Guidance Document No 116 (7).
Ако в плана на изследването са включени сателитни групи и/или междинни умъртвявания, броят на животните във всяка група с определена доза, определени за тази цел, обичайно е 10 животни от пол, и общият брой животни, включени в плана на изследването, трябва да бъде увеличен с броя животни, които са планирани за междинно умъртвяване преди приключването на изследването.
If satellite animals and/or interim kills are included in the study design, the number of animals in each dose group included for this purpose will normally be 10 animals per sex, and the total number of animals included in the study design should be increased by the number of animals scheduled to be killed before the completion of the study.
Животните за междинни умъртвявания и от сателитни групи по принцип трябва да преминат през същите наблюдения, както животните във фаза хронична токсичност на основното изследване, включително телесно тегло, консумация на храна/вода, хематологични и клинични биохимични измервания и проучване на патологията, въпреки че също така може да се постанови (в групите за междинно умъртвяване) измерванията да се ограничат до специфични ключови измервания като невротоксичност или имунотоксичност.
Interim kill and satellite animals should normally undergo the same observations, including body weight, food/water consumption, haematological and clinical biochemistry measurements and pathological investigations as the animals in the chronic toxicity phase of the main study, although provision may also be made (in the interim kill groups) for measurements to be restricted to specific, key measures such as neurotoxicity or immunotoxicity.
Следва да се използват най-малко три нива на доза и паралелен контрол и за двете фази — за хронична токсичност и за канцерогенност.
At least three dose levels and a concurrent control should be used, for both the chronic and carcinogenicity phases.
За фазата за хронична токсичност от изследването цялостно изследване с използване на три нива на доза може да не се счита за необходимо, ако може да се очаква, че в изпитване с едно ниво на доза, равностойно на най-малко 1000 mg на kg телесно тегло дневно, е малко вероятно да предизвика вредни ефекти.
For the chronic toxicity phase of the study, a full study using three dose levels may not be considered necessary, if it can be anticipated that a test at one dose level, equivalent to at least 1000 mg/kg body weight/day, is unlikely to produce adverse effects.
Това следва да се основава на информация от предварителни изследвания и на заключение, че не може да се очаква токсичност въз основа на данни от структурно свързани химикали.
This should be based on information from preliminary studies and a consideration that toxicity would not be expected, based upon data from structurally related chemicals.
Най-високото ниво на доза трябва по принцип да бъде избирано така, че да бъдат получени доказателства за токсичност, както се доказва, например, чрез подтискане наддаването на тегло (около 10 %).
The highest dose level should be normally chosen to elicit evidence of toxicity, as evidenced by, for example, depression of body weight gain (approximately 10 %).
Въпреки това, в зависимост от целите на изследването (вж. точка 6), може да бъде избрана максимална доза, която да е по-ниска от дозата, доказваща наличието на токсичност, например, ако при дадена доза се проявява неблагоприятен ефект, който дава повод за загриженост, но който има незначително влияние върху продължителността на живота или телесното тегло.
However, dependent on the objectives of the study (see paragraph 6), a top dose lower than the dose providing evidence of toxicity may be chosen, e.g. if a dose elicits an adverse effect of concern, which nonetheless has little impact on lifespan or body weight.
Нивата на доза и интервалите между тях могат да бъдат избрани така, че да бъдат установени зависимостта доза-отговор и — в зависимост от начина на действие на изпитвания химикал — NOAEL или други очаквани резултати от изследването, например BMD (вж. точка 27).
Dose levels and dose level spacing may be selected to establish a dose-response and, depending on the mode of action of the test chemical, a NOAEL or other intended outcome of the study, e.g. a BMD (see paragraph 27).
При провеждането на комбинирано изпитване за хронична токсичност/канцерогенност основната цел е да се получи информация за оценката на риска от канцерогенност, като информацията за хроничната токсичност обичайно е спомагателна цел.
In conducting a combined carcinogenicity/chronic toxicity study, the primary objective will be to obtain information for carcinogenicity risk assessment purposes, and information on chronic toxicity will normally be a subsidiary objective.
Това следва да се има предвид при определянето на нивата на доза и интервалите между тях за изследването.
This should be borne in mind when selecting dose levels and dose level spacing for the study.
Избраните интервали между нивата на доза зависят от целите на изследването и от характеристиките на изпитвания химикал и не могат да бъдат подробно предписани в настоящия метод за изпитване, но от двукратни до четирикратни интервали често дават добри параметри на изпитването, когато се използват за определяне на намаляващите нива на доза, и добавянето на четвърта група за изпитване често се предпочита пред използване на големи интервали (например с кратност, надвишаваща 6—10 пъти) между дозирането.
The dose level spacing selected will depend on the objectives of the study and the characteristics of the test chemical, and cannot be prescribed in detail in this Test Method, but two to four fold intervals frequently provide good test performance when used for setting the descending dose levels and addition of a fourth test group is often preferable to using very large intervals (e.g. more than a factor of about 6-10) between dosages.
Както е допълнително разгледано в Ръководство № 116 (7), точки, които трябва да бъдат взети предвид при избора на доза, включват:
As outlined further in Guidance Document No 116 (7), points to be considered in dose selection include:
съобразяване на предполагаеми нива на експозиция на човека, особено при избора на средни и ниски дози.
Consideration of anticipated human exposure levels, especially in the choice of mid and low doses.
Пътят и начинът на прилагане зависят от целта на изследването, физичните и химичните свойства на изпитвания химикал, неговата биодостъпност и преобладаващия път и начин на експозиция на хора.
The route and method of administration is dependent on the purpose of the study, the physical/chemical properties of the test chemical, its bioavailability, and the predominant route and method of exposure of humans.
Когато изпитваният химикал се прилага с храната, може да се използва или постоянна концентрация в храната (mg/kg храна или ppm), или постоянно ниво на доза от гледна точка на телесното тегло на животното (mg на kg телесно тегло), изчислявани на седмична основа.
When the test chemical is administered in the diet, either a constant dietary concentration (mg/kg diet or ppm), or a constant dose level in terms of the animal’s body weight (mg/kg body weight), calculated on a weekly basis, may be used.
В случай на прилагане по орален път дозата изпитван химикал се дава на животните ежедневно (седем дни в седмицата) за период от 12 месеца (фаза за хронична токсичност) или 24 месеца (фаза за канцерогенност) (вж. също точка 33 и 34). Необходимо е да се обосноват причините за използването на всякакъв друг режим на дозиране, например пет дни в седмицата.
In the case of oral administration, the animals are dosed with the test chemical daily (seven days each week) for a period of 12 months (chronic phase) or 24 months (carcinogenicity phase), see also paragraphs 33 and 34.
В случай на прилагане по дермален път животните обичайно са третирани с изпитвания химикал в продължение на най-малко 6 часа в денонощието, 7 дни в седмицата, както е определено в глава Б.9 от настоящото приложение (11), за период от 12 месеца (фаза за хронична токсичност) или 24 месеца (фаза за канцерогенност).
Any other dosing regime, e.g. five days per week, needs to be justified.. In the case of dermal administration, animals are normally treated with the test chemical for at least 6 hours per day, 7 days per week, as specified in Chapter B.9 of this Annex (11), for a period of 12 months (chronic phase) or 24 months (carcinogenicity phase).
Продължителността на експозицията по принцип е 12 месеца (фаза за хронична токсичност) или 24 месеца (фаза за канцерогенност).
The period of exposure will normally be for a period of 12 months (chronic phase) or 24 months (carcinogenicity phase).
Периодът на дозирането и продължителността на фазата за хронична токсичност при това изследване обичайно е 12 месеца, като планът на изследването допуска също така, и може да бъде прилаган или за изследвания с по-малка продължителност (напр. 6 или 9 месеца), или за такива с по-голяма (напр. 18 или 24 месеца), в зависимост от изискванията на специфичната нормативна уредба или за конкретни механистични цели.
The period of dosing and duration of the chronic phase of this study is normally 12 months, although the study design also allows for and can be applied to either shorter (e.g. 6 or 9 months) or longer (e.g. 18 or 24 months) duration studies, depending on the requirements of particular regulatory regimes or for specific mechanistic purposes.
Животните от всички групи с определена доза, разпределени към тази фаза, се умъртвяват в определеното време за оценка на хроничната токсичност и патологията, която не се отнася до новообразувания.
All dose groups allocated to this phase will be terminated at the designated time for evaluation of chronic toxicity and non-neoplastic pathology.
Продължителността на фазата за канцерогенност от това изследване обичайно е 24 месеца за гризачи, представляващи по-голямата част от нормалната продължителност на живота на животните, които ще бъдат използвани.
The duration of the carcinogenicity phase of this study will normally be 24 months for rodents, representing the majority of the normal life span of the animals to be used.
Следното също така предоставя някои насоки относно продължителността, прекратяването на изследването и преживяемостта; допълнителни насоки, включително разглеждане на приемливостта на отрицателен резултат от изпитване за канцерогенност, свързан с преживяемостта в изследването, са предоставени в Ръководство № 116 (7):
The following provides some guidance on duration, termination of the study and survival; further guidance, including consideration of the acceptability of a negative carcinogenicity study relative to survival in the study, is provided in Guidance Document No 116 (7):
НАБЛЮДЕНИЯ (ФАЗА ЗА ХРОНИЧНА ТОКСИЧНОСТ)
OBSERVATIONS (CHRONIC TOXICITY PHASE)
Следва да се записват също и изменения в походката, стойката и реакцията при боравене, както и наличието на клонични или тонични движения, стереотипно (например прекомерно поддържане на външния вид, повтарящо се обикаляне в кръг) или необичайно поведение (например самоосакатяване, вървене назад) (32).
Changes in gait, posture and response to handling as well as the presence of clonic or tonic movements, stereotypies (e.g. excessive grooming, repetitive circling) or bizarre behaviour (e.g. self-mutilation, walking backwards) should also be recorded (32).
За химикали, за които в предходни 28-дневни и/или 90-дневни изпитвания за токсичност с повтаряща се доза има показания за потенциал за предизвикване на невротоксични ефекти, като опция сензорната реактивност към различни видове стимули (32) (напр. слухови, зрителни и проприоцептивни) (33) (34) (35), оценката на силата на захвата (36) и на двигателната активност (37) могат да бъдат извършени преди започването на изследването и на 3-месечни периоди след началото на изследването, включително до изтичане на 12 месеца, както и при прекратяване на изследването (ако продължителността му е над 12 месеца).
For chemicals where previous repeated dose 28-day and/or 90-day toxicity tests indicated the potential to cause neurotoxic effects, sensory reactivity to stimuli of different types (32) (e.g. auditory, visual and proprioceptive stimuli) (33) (34) (35), assessment of grip strength (36) and motor activity assessment (37) may optionally be conducted before commencement of the study and at 3 month periods after study initiation up to and including 12 months, as well as at study termination (if longer than 12 months).
При изследвания, включващи гризачи, трябва да се извършват хематологични изследвания върху всички животни от изследването (10 мъжки и 10 женски животни на група) на 3, 6 и 12 месеца, както и при прекратяване на изследването (ако е по-дълго от 12 месеца).
In studies involving rodents, haematological examinations should be carried out on all study animals (10 male and 10 female animals per group) at 3, 6, and 12 months, as well as at study termination (if longer than 12 months).
При мишките може да са необходими сателитни животни за осъществяването на всички изисквани хематологични определяния (вж. точка 19).
In mice, satellite animals may be needed in order to conduct all required haematological determinations (see paragraph 19).
Параметрите от следния списък следва да бъдат изследвани (38): общ и диференциален брой левкоцити, брой на еритроцитите, брой на тромбоцитите, концентрация на хемоглобин, хематокрит, среден обем на еритроцитите (MCV), средно съдържание на хемоглобин (MCH), средна концентрация на хемоглобин в еритроцитите (MCHC), протромбиново време и активирано парциално тромбопластиново време.
The following list of parameters should be investigated (38): total and differential leukocyte count, erythrocyte count, platelet count, haemoglobin concentration, haematocrit (packed cell volume), mean corpuscular volume (MCV), mean corpuscular haemoglobin (MCH), mean corpuscular haemoglobin concentration (MCHC), prothrombin time, and activated partial thromboplastin time.
Клиничните биохимични определяния за проучване на главните токсични ефекти върху тъканите, и по-специално върху бъбреците и черния дроб, следва да се извършват върху кръвни проби, получени от всички изследвани животни (10 мъжки и 10 женски животни от група) в интервали от време, идентични с интервалите при хематологичните изследвания.
Clinical biochemistry determinations to investigate major toxic effects in tissues and, specifically, effects on kidney and liver, should be performed on blood samples obtained from all study animals (10 male and 10 female animals per group), at the same time intervals as specified for the haematological investigations.
Препоръчва се гладуване през нощта за животните (с изключение на мишки) преди вземането на кръвните проби [5].
Overnight fasting of the animals (with the exception of mice) prior to blood sampling is recommended [5].
Параметрите от следния списък следва да бъдат изследвани (38): глюкоза, уреа (азот в уреа), креатинин, общо белтъци, албумин, калций, натрий, калий, общо холестерол, най-малко две подходящи изпитвания за хепатоцелуларна оценка (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, глутаматдехидрогеназа, общо жлъчни киселини) (39) и най-малко две подходящи изпитвания за хепатобилиарна оценка (алкална фосфатаза, гама-глутамилтрансфераза, 5’-нуклеотидаза, общо билирубин, общо жлъчни киселини) (39).
The following list of parameters should be investigated (38): glucose, urea (urea nitrogen), creatinine, total protein, albumin, calcium, sodium, potassium, total cholesterol, at least two appropriate tests for hepatocellular evaluation (alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, glutamate dehydrogenase, total bile acids) (39), and at least two appropriate tests for hepatobiliary evaluation (alkaline phosphatase, gamma glutamyl transferase, 5’-nucleotidase, total bilirubin, total bile acids) (39).