natgillin/translations-raw huggingface dataset:
В такива случаи измерването на процента доза в изпражненията след орална доза при плъхове с канюлиран жлъчен канал не се счита за представително по отношение на неабсорбираната доза.
In such cases the measurement of % dose in faeces following an oral dose in the bile duct cannulated rat is not considered to be representative of the unabsorbed dose.
Когато се предполага, че протича чревна секреция, се препоръчва процентът на абсорбираната доза да се основава на абсорбция, изчислена от сравнението на екскрецията след прилагането по орален път спрямо същата по интравенозен път (плъх, чийто жлъчен канал не е канюлиран или плъх с канюлиран жлъчен канал) (вж. точки 35).
It is recommended that where intestinal secretion is thought to occur then the % dose absorbed be based on the absorption calculated from a comparison of the excretion following the oral versus IV route (intact or bile duct cannulated rat) (see paragraph 35).
Когато количественото определяне на чревната секреция се счита за необходимо, препоръчва се също така измерване на екскрецията при плъх с канюлиран жлъчен канал след доза, приложена по интравенозен път.
It is also recommended that where quantification of the intestinal secretion is considered necessary, excretion in the bile duct cannulated rat following IV dose administration be measured.
Бионаличността може да се определи от кинетиката кръв/плазма на групите с прилагане по орален и ИВ път, както е описано в точки 50—52, чрез специфичен химичен анализ на изпитвания химикал и/или съответния(те) метаболит(и) и следователно не изисква белязан изпитван химикал.
Bioavailability can be determined from plasma/blood kinetics of the oral and IV groups, as described in paragraphs 50-52, by specific chemical analysis of the test chemical and/or relevant metabolite(s), therefore not requiring radiolabelled test chemical.
Изчисляването на бионаличността (F) на изпитвания химикал или съответния(те) метаболит(и) след това може да се извърши както следва:
The calculation of bioavailability (F) of the test chemical or relevant metabolite(s) can then be made as follows:
AUCИВ
AUCIV
ДозаИВ
DoseIV
Дозаexp
Doseexp
където AUC е площта под кривата на плазмената концентрация във времето, а exp е прилаганият при опита път (орален, дермален или инхалаторен).
where AUC is the area under the plasma concentration-time curve, and exp is the experimental route (oral, dermal or via inhalation).
За употреба при оценката на риска на системни ефекти, като цяло бионаличността на токсичния компонент се предпочита пред процентната абсорбция при сравняване на системни концентрации от изследвания върху животни с аналогични данни от биомониторинга от изследвания на експозицията на работници.
For use in risk assessment of systemic effects, bioavailability of the toxic component is in general preferred over the percent absorption when comparing systemic concentrations from animal studies with analogous biomonitoring data from worker exposure studies.
Ситуацията може да се усложни, ако дозите са в нелинейния обхват и поради това е важно токсикокинетичният скрининг да определя дози в линейния обхват.
The situation may become more complex if doses are in the non-linear range so it is important that toxicokinetic screening determines doses in the linear range.
Разпределение в тъканите
Tissue Distribution
Познаването на разпределението в тъканите на даден изпитван химикал и/или метаболитите му е важно за определянето на прицелните тъкани и за разбирането на дълбочинните механизми на токсичността, както и с цел да се получи информация за потенциала за натрупване и устойчивост на изпитвания химикал и метаболитите.
Knowledge of tissue distribution of a test chemical and/or its metabolites is important for the identification of target tissues, and understanding of the underlying mechanisms of toxicity, and in order to get information on the potential for test chemical and metabolite accumulation and persistence.
Процентът на общата (радиоактивна) доза в тъкани, както и в останалата част от трупа, следва да бъде измерена най-малко при прекратяване на опита, свързан с екскрецията (напр. обикновено до 7 дни след дозата, или по-малко, в зависимост от специфичното поведение на изпитвания химикал).
The percent of the total (radioactive) dose in tissues as well as residual carcass should at a minimum be measured at the termination of the excretion experiment (e.g. typically up to 7 days post dose or less depending on test chemical specific behaviour).
Когато при приключване на изследването в тъканите не е открит изпитван химикал (например, защото изпитваният химикал може да е бил елиминиран преди приключването на изследването поради кратък полуживот), трябва да се вземат мерки да се предотврати погрешно интерпретиране на данните.
When no test chemical is detected in tissues at study termination (e.g. because the test chemical might have been eliminated before study termination due to a short half-life), care should be taken in order to prevent misinterpretation of the data.
При тези обстоятелства разпределението в тъканите следва да се изследва по време на най-високата концентрация на изпитвания химикал (и/или метаболит) в кръвта/плазмата (Tmax) или най-високата стойност на скоростта на екскреция чрез урината, според случая (вж. точки 38).
In this type of situation, tissue distribution should be investigated at the time of test chemical (and/or metabolite) peak plasma/blood concentration (Tmax) or peak rate of urinary excretion, as appropriate (see paragraph 38).
Освен това вземането на тъкани в допълнителни времеви точки може да е необходимо за определяне на разпределението на изпитвания химикал и/или неговите метаболити в тъканите, за оценка на зависимостта от времето (ако е уместно), за подпомагане при установяването на масовия баланс и/или ако това се изисква от компетентен орган.
Furthermore, tissue collection at additional time points may be needed to determine tissue distribution of the test chemical and/or its metabolites, to evaluate time dependency (if appropriate), to aid in establishing mass balance, and/or as required by a competent authority.
Тъканите, които трябва да се вземат, включват черен дроб, мастна тъкан, стомашно-чревен тракт, бъбрек, далак, цялостна кръв, остатъчен труп, тъкани от прицелни органи и всякакви други тъкани, например щитовидна жлеза, еритроцити, репродуктивни органи, кожа, очи (особено при пигментирани животни), от потенциална значимост за токсикологичната оценка на изпитвания химикал. Следва да бъде разгледан анализ на допълнителни тъкани в същите времеви точки, с оглед максимално използване на животните и в случай, че се наблюдава токсичност за прицелни органи в изследвания за субхронична или за хронична токсичност. Концентрацията на (радиоактивни) остатъчни вещества и съотношенията „тъкан към плазма“ („тъкан към кръв“) следва също да бъдат докладвани.
Tissues that should be collected include liver, fat, GI tract, kidney, spleen, whole blood, residual carcass, target organ tissues and any other tissues (e.g. thyroid, erythrocytes, reproductive organs, skin, eye (particularly in pigmented animals) of potential significance in the toxicological evaluation of the test chemical. Analysis of additional tissues at the same time points should be considered to maximise utilisation of animals and in the event that target organ toxicity is observed in sub-chronic or chronic toxicity studies. The (radioactive) residue concentration and tissue-to-plasma (blood) ratios should also be reported.
Също така, оценка на разпределението в тъканите в допълнителни времеви точки, като например времето на най-високата концентрация в кръвта/плазмата (например Tmax) или най-високата стойност на скоростта на екскреция чрез урината, получени от съответните опити, свързани с кинетиката на плазмата/кръвта или с екскрецията, може да е необходима, или да се изисква от компетентен орган.
The evaluation of tissue distribution at additional time points such as the time of peak plasma/blood concentration (e.g. Tmax) or the peak rate of urinary excretion, obtained from the respective plasma/blood kinetic or excretion experiments, may also be needed or required by a competent authority. This information can be useful for understanding toxicity and the potential for test chemical and metabolite accumulation and persistence.
Тази информация може да бъде от полза за разбирането на токсичността и потенциала за натрупване и устойчивост на изпитвания химикал и метаболитите. следва да бъде предоставена обосновка за избора на пробата; пробите за анализ по принцип следва да бъдат същите като посочените по-горе (вж. точки 37).
Justification for sample selection should be provided; samples for analysis generally should be the same as those above (see paragraph 37).
Количествено определяне на радиоактивност за изследване на разпределението в тъканите може да се извършва като се използват дисекция на органи, хомогенизиране, изгаряне и/или разтваряне, последвани от течно-сцинтилационно броене на уловените остатъчни вещества.
Quantification of radioactivity for tissue distribution studies can be performed using organ dissection, homogenisation, combustion and/or solubilisation, followed by liquid scintillation counting (LSC) of trapped residues.
Някои техники, които понастоящем са на различни етапи на развитие, напр. количествена авторадиография на цялото тяло и микроскопска авторадиография на рецептори, могат да се окажат полезни за определяне на разпределението на даден изпитван химикал в органи и/или тъкани (3) (4).
Certain techniques, currently at various stages of development, e.g. Quantitative whole-body autoradiography and receptor microscopic autoradiography, may prove useful in determining the distribution of a test chemical in organs and/or tissues (3) (4).
За пътища на експозиция, различни от орален, следва да бъдат събирани и анализирани специфични тъкани, като например бели дробове при изследвания по инхалаторен път и кожа при изследвания по дермален път.
For routes of exposure other than oral, specific tissues should be collected and analysed, such as lungs in inhalation studies and skin in dermal studies.
Вж. точки 74—78.
See paragraphs 74-78.
Екскрети (и плазма, ако е целесъобразно) следва да се събират за идентификация и количествено определяне на непроменен изпитван химикал и на метаболити, както е описано в точки 44—49.
Excreta (and plasma, if appropriate) should be collected for identification and quantitation of unchanged test chemical and metabolites as described under paragraphs 44-49.
Допуска се обединяване на екскрети за улесняване идентифицирането на метаболити в рамките на група с определена доза.
Pooling of excreta to facilitate metabolite identification within a given dose group is acceptable.
Препоръчва се метаболитно профилиране от всеки период от време.
Profiling of metabolites from each time period is recommended.
Ако обаче поради липса на проба и/или радиоактивност се изключва такава възможност, обединяването на урина и изпражнения от няколко времеви точки е приемливо, но обединяването между различни полове или дози не е приемливо.
However, if lack of sample and/or radioactivity precludes this, pooling of urine and faeces across several time points is acceptable but pooling across sexes or doses is not acceptable.
Следва да се използват подходящи качествени и количествени методи за анализ на урина, изпражнения, радиоактивност на издишания въздух от третирани животни, и жлъчка, според случая.
Appropriate qualitative and quantitative methods should be used to assay urine, faeces, expired radioactivity from treated animals, and bile if appropriate.
Следва да бъдат положени разумни усилия за идентифициране на всички метаболити със съдържание 5 % от приложената доза или по-високо, и за осигуряване на схема на метаболизма за изпитвания химикал.
Reasonable efforts should be made to identify all metabolites present at 5 % or greater of the administered dose and to provide a metabolic scheme for the test chemical.
Изпитваните химикали, които са характеризирани в екскрети като съдържащи 5 % или повече от приложената доза, следва да бъдат идентифицирани.
Test chemicals which have been characterised in excreta as comprising 5 % or greater of the administered dose should be identified.
Идентификацията се отнася до точното структурно определяне на компонентите.
Identification refers to the exact structural determination of components.
Обикновено идентификацията се извършва или чрез кохроматография на метаболита с известни еталони, като се използват две отличаващи се една от друга системи, или чрез техники, чрез които може да бъде извършена идентификация на структурата, като масспектрометрия, ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) и т.н. В случай на кохроматография хроматографски техники, използващи същата стационарна фаза с две различни системи разтворители, не се смятат за адекватна проверка на идентичността на метаболита чрез два метода, тъй като методите не са независими.
Typically, identification is accomplished either by co-chromatography of the metabolite with known standards using two dissimilar systems or by techniques capable of positive structural identification such as mass spectrometry, nuclear magnetic resonance (NMR), etc. In the case of co-chromatography, chromatographic techniques utilising the same stationary phase with two different solvent systems are not considered to be an adequate two-method verification of metabolite identity, since the methods are not independent.
Идентификацията чрез кохроматография следва да бъде извършена посредством използването на две отличаващи се една от друга аналитично независими системи, като обратнофазова и нормалнофазова тънкослойна хроматография (TLC) и високоефективна течна хроматография (HPLC).
Identification by co-chromatography should be obtained using two dissimilar, analytically independent systems such as reverse and normal phase thin layer chromatography (TLC) and high performance liquid chromatography (HPLC).
Ако хроматографското отделяне е с подходящо качество, тогава допълнително потвърждение със спектроскопски средства не е необходимо.
Provided that the chromatographic separation is of suitable quality, then additional confirmation by spectroscopic means is not necessary.
Като алтернатива, еднозначно идентифициране може също да бъде получено чрез използването на методи, предоставящи информация за структурата, като например: течна хроматография/масспектрометрия (LC-MS), или течна хроматография/тандем масспектрометрия (LC-MS/MS), газова хроматография/масспектрометрия (GC-MS), и ЯМР спектрометрия.
Alternatively, unambiguous identification can also be obtained using methods providing structural information such as: liquid chromatography/mass spectrometry (LC-MS), or liquid chromatography/tandem mass spectrometry (LC-MS/MS), gas chromatography/mass spectrometry (GC-MS), and NMR spectrometry.
Ако идентифициране на метаболитите при 5 % или повече от приложената доза не е възможно, трябва да бъде представена обосновка/обяснение в окончателния доклад.
If identification of metabolites at 5 % or greater of the administered dose is not possible, a justification/explanation should be provided in the final report.
Може да е уместно да се идентифицират метоболитите, представляващи по-малко от 5 % от приложената доза за по-добро разбиране на метаболитния път за оценка на опасността и/или риска от изпитвания химикал.
It might be appropriate to identify metabolites representing less than 5 % of the administered dose to gain a better understanding of the metabolic pathway for hazard and/or risk assessment of the test chemical.
Когато е възможно следва да бъде представено потвърждение на структурата.
Structural confirmation should be provided whenever possible.
Това може да включва профилиране в плазма или в кръв, или в други тъкани.
This may include profiling in plasma or blood or other tissues.
Скоростта и степента на екскрецията на приложената доза следва да бъдат определени чрез измерване на процента на възстановената (радиоактивна) доза от урина, изпражнения и издишан въздух.
The rate and extent of excretion of the administered dose should be determined by measuring the percent recovered (radioactive) dose from urine, faeces and expired air.
Тези данни също допринасят за изготвяне на масовия баланс.
These data will also assist in establishing mass balance.
Количествата на изпитвания химикал (радиоактивност), елиминиран в урината, изпражненията и издишания въздух, следва да се определят през подходящи интервали от време (вж. точки 47—49).
The quantities of test chemical (radioactivity) eliminated in the urine, faeces, and expired air should be determined at appropriate time intervals (see paragraphs 47-49).
Опитите с повтаряща се доза следва да бъдат правилно планирани така, че да позволяват събирането на данни за екскрецията за постигане на целите, описани в точки 26.
Repeated dose experiments should be properly designed to allow for collection of excretion data to meet the objectives described in the paragraph 26.
Това ще позволи сравнение с опитите с еднократна доза.
This will allow for comparison to single dose experiments.
Ако пилотно изследване е показало, че от изпитвания химикал (радиоактивност) (съгласно точки 49) не е екскретирано значително количество в издишания въздух, тогава не е необходимо да се събира издишван въздух в окончателното изследване.
If a pilot study has shown that no significant amount of test chemical (radioactivity) (according to paragraph 49) is excreted in expired air, then expired air does not need to be collected in the definitive study.
Всяко животно трябва да се постави в отделно съоръжение за изследване на метаболизма, за събиране на екскрети (урина, изпражнения и издишан въздух).
Each animal is to be placed in a separate metabolic unit for collection of excreta (urine, faeces and expired air).
В края на всеки период на събиране (вж. точки 47—49) съоръженията за изследване на метаболизма трябва да се изплакват с подходящ разтворител (това е известно като „измиване на клетката“), за да се гарантира максимално възстановяване на изпитвания химикал (радиоактивност).
At the end of each collection period (see paragraphs 47-49), the metabolic units should be rinsed with appropriate solvent (this is known as the “cage wash”) to ensure maximum recovery of the test chemical (radioactivity).
Събирането на екскрети следва да бъде прекратено след 7 дни, или след като най-малко 90 % от приложената доза е била възстановена, в зависимост от това кое от двете е настъпило по-рано.
Collection of excreta should be terminated at 7 days, or after at least 90 % of the administered dose has been recovered, whichever occurs first.
Общите количества изпитван химикал (радиоактивност) в урината трябва да се определят поне за две времеви точки в ден 1 от събирането, едната от които трябва да бъде 24 часа след дозирането, и след това ежедневно до прекратяване на проучването.
The total quantities of test chemical (radioactivity) in urine are to be determined for at least two time points on day 1 of collection, one of which should be at 24 h post dosing, and daily thereafter until study termination.
Избирането на повече от две времеви точки за пробовземане през първия ден (например в 6, 12 и 24 h) се насърчава.
The selection of more than two sampling points on day one (e.g. at 6, 12 and 24 h) is encouraged.
Резултатите от пилотните изследвания следва да бъдат анализирани за информация относно алтернативни или допълнителни времеви точки за събиране.
The results of pilot studies should be analysed for information on alternate or additional time points for collection.
Следва да се представи обосновка за графиците за събирането.
A rationale should be provided for the collection schedules.
Общите количества изпитван химикал (радиоактивност) в изпражненията следва да се определят ежедневно с начало 24 часа след дозирането до прекратяване на изследването, освен ако пилотни изследвания не предлагат алтернативни или допълнителни времеви точки за събиране.
The total quantities of test chemical (radioactivity) in faeces should be determined on a daily basis beginning at 24 h post-dosing until study termination, unless pilot studies suggest alternate or additional time points for collection.
Следва да се представи обосновка за алтернативни графици за събирането.
A rationale should be provided for alternative collection schedules.
Събирането на издишания CO2 и други летливи материали по даден опит от изследването може да се прекрати, когато по-малко от 1 % от приложената доза се намира в издишвания въздух по време на 24-часов период на събиране.
The collection of expired CO2 and other volatile materials may be discontinued in a given study experiment when less than 1 % of the administered dose is found in the exhaled air during a 24-h collection period.
Изследвания на измененията във времето
Time Course Studies
Кинетика на кръвта/плазмата
Plasma/Blood Kinetics
Целта на тези изследвания е да се получат оценки на стойностите на основни TK параметри [напр. Cmax, Tmax, полуживот (t1/2), AUC] за изпитвания химикал.
The purpose of these studies is to obtain estimates of basic TK parameters [e.g. Cmax, Tmax, half-life (t1/2), AUC] for the test chemical.
Тези изследвания могат да се провеждат с една доза или, което е по-вероятно, с две или повече дози.
These studies may be conducted at one dose or, more likely, at two or more doses.
Определянето на дозата следва да се обуславя от естеството на опита и/или от разглеждания въпрос.
Dose setting should be determined by the nature of the experiment and/or the issue being addressed.
Данни за кинетиката могат да са необходими за изясняване на въпроси като бионаличността на изпитвания химикал, и/или за изясняване въздействието на дозата върху клирънса (напр. да се изясни дали клирънсът е наситен по зависещ от дозата начин).
Kinetic data may be needed to resolve issues such as test chemical bioavailability and/or to clarify the effect of dose on clearance (e.g. to clarify whether clearance is saturated in a dose-dependent fashion).
За тези изследвания следва да се използват най-малко по четири животни от един пол за група с определена доза.
For these studies a minimum of four animals of one sex per dose group should be used.
След прилагане на изпитвания химикал (белязан), следва да се вземат кръвни проби от всяко животно в подходящи времеви точки, при използване на подходяща методология за пробовземане.
Following administration of the test chemical (radiolabelled), blood samples should be obtained from each animal at suitable time points using appropriate sampling methodology.
Обемът и броят на кръвните проби, които могат да бъдат получени от едно животно, може да бъде ограничен от потенциалните въздействия на повтарящото се пробовземане върху здравето на животните/физиологията и/или чувствителността на метода за анализ.
The volume and number of blood samples which can be obtained per animal might be limited by potential effects of repeated sampling on animal health/physiology and/or the sensitivity of the analytical method.
Пробите следва да се анализират за всяко отделно животно.
Samples should be analysed for each individual animal.
При определени обстоятелства (напр. характеризиране на метаболит) може да е необходимо да се обединят проби от повече от едно животно.
In some circumstances (e.g. metabolite characterisation), it might be necessary to pool samples from more than one animal.
Сборните проби следва да бъдат ясно идентифицирани и следва да бъде дадено обяснение за обединяването.
Pooled samples should be clearly identified and an explanation for pooling provided.
Ако е използван белязан изпитван химикал, възможно е да е целесъобразен анализ на общата налична радиоактивност.
If a radiolabelled test chemical is used, analysis of total radioactivity present might be adequate.
Ако това е така, общата радиоактивност следва да бъде анализирана в цялостна кръв и плазма, или в плазма и червени кръвни клетки, за да се позволи изчисляване на съотношението кръв/плазма.
If so, total radioactivity should be analyzed in whole blood and plasma or plasma and red blood cells to allow calculation of the blood/plasma ratio.