natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Трябва да бъди представена обосновка за избора на животинския вид и породата от него.
Justification should be provided for the selection of the animal species and its strain.
Освен ако не е упоменато друго, настоящият метод за изпитване се отнася за плъховете като изследван вид.
Unless mentioned otherwise, this Test Method refers to the rat as the test species.
Възможно е да се наложи някои от аспектите на метода да бъдат изменени за използване на други животински видове за изпитването.
Certain aspects of the method might have to be modified for the use of other test species.
Възраст и порода
Age and Strain
Следва да се използват млади, здрави полово зрели животни (обикновено на възраст от 6 до 12 седмици към времето на дозирането) (вж. също точки 13 и 14).
Young healthy adult animals (normally 6-12 weeks at the time of dosing) should be used (see also paragraphs 13 and 14).
Необходимо е да се даде обосновка за използването на животни, които не са млади и полово зрели.
Justification should be provided for the use of animals that are not young adults.
Всички животни трябва да бъдат на подобна възраст в началото на изследването.
All animals should be of similar age at the outset of the study.
Колебанията в теглото на отделните животни следва да не превишават ± 20 % от средното тегло на изпитваната група.
The weight variation of individual animals should not exceed ± 20 % of the mean weight of the test group.
В идеалния случай използваната порода следва да е същата като използваната за създаването на базата данни за изпитвания химикал.
Ideally, the strain used should be the same as that used in deriving the toxicological database for the test chemical.
Брой и пол на животните
Number and Sex of Animals
Минимум четири животни от един и същ пол следва да се използват за всяка изпитвана доза.
A minimum of four animals of one sex should be used for each dose tested.
Необходимо е да се даде обосновка за пола на използваните животни.
Justification should be provided for the sex of the animals used.
Използване на двата пола (четири мъжки и четири женски животни) следва да бъде разгледано, ако има доказателство в подкрепа на значителни разлики по отношение на токсичността, свързани с пола.
The use of both sexes (four males and four females) should be considered if there is evidence to support significant sex-related differences in toxicity.
Животните по принцип следва да се настаняват отделно по време на периода на изпитване.
Animals should generally be housed individually during the testing period.
Настаняване в група може да бъде обосновано при конкретни обстоятелства.
Group housing might be justified in special circumstances.
Осветлението трябва да бъде изкуствено, като последователността е 12 часа светлина/12 часа тъмнина.
Lighting should be artificial, the sequence being 12 h light/12 h dark.
Температурата на помещението, в което се отглеждат опитните животни, следва да бъде 22 °C (± 3 °C), а относителната влажност — 30—70 %.
The temperature of the experimental animal room should be 22 °C (± 3 °C) and the relative humidity 30-70 %.
Изпитван химикал
Test Chemical
Следва да се използва белязан изпитван химикал, съдържащ 14C, за всякакви аспекти от изследването, свързани с определянето на масов баланс и идентифицирането на метаболити; ако обаче може да се докаже, че:
A radiolabelled test chemical using 14C should be used for all mass balance and metabolite identification aspects of the study; however, if it can be demonstrated that:
определянето на масов баланс и идентифицирането на метаболити могат да бъдат адекватно оценени с използване на небелязан изпитван химикал,
mass balance and metabolite identification can be adequately evaluated using the unlabelled test chemical,
аналитичната специфичност и чувствителността на използвания метод с нерадиоактивен изпитван химикал е равна или по-голяма от тази, която би могла да бъде получена с използване на белязания изпитван химикал,
the analytical specificity and sensitivity of the method used with non-radioactive test chemical is equal to or greater than that which could be obtained with the radiolabelled test chemical,
тогава не е нужно да се използва белязан изпитван химикал.
then a radiolabelled test chemical does not need to be used.
Освен това могат да бъдат използвани други радиоактивни и стабилни изотопи, особено ако елементът е отговорен за или се намира в токсичната част на изпитвания химикал.
Furthermore, other radioactive and stable isotopes may be used, particularly if the element is responsible for or is a part of the toxic portion of the test chemical.
Ако е възможно, радиомаркерът следва да бъде разположен в основна и метаболитно стабилна част от молекулата (не може да бъде заместен или елиминиран по метаболитен път като CO2 и не става част от съдържащите един въглероден атом групи в организма).
If possible, the radiolabel should be located in a core portion of the molecule which is metabolically stable (it is not exchangeable, is not removed metabolically as CO2, and does not become part of the one-carbon pool of the organism).
Белязването на множество места или специфични области от молекулата може да бъде необходимо, за да се следи метаболитната съдба на изпитвания химикал.
Labelling of multiple sites or specific regions of the molecule may be necessary to follow the metabolic fate of the test chemical.
Белязаните и небелязаните изпитвани химикали следва да се анализират чрез използване на подходящи методи за установяване на чистотата и идентичността.
The radiolabelled and non-radiolabelled test chemicals should be analysed using appropriate methods to establish purity and identity.
Чистотата на радиоактивния изпитван химикал следва да бъде най-високата постижима за даден изпитван химикал (в идеалния случай тя трябва да е над 95 %) и следва да се положат разумни усилия за идентифициране на примеси със съдържание 2 или повече процента.
The radio-purity of the radioactive test chemical should be the highest attainable for a particular test chemical (ideally it should be greater than 95 %) and reasonable effort should be made to identify impurities present at or above 2 %.
Чистотата, заедно с идентичността и процентното съдържание на всякакви примеси, които са идентифицирани, следва да се докладват.
The purity, along with the identity and proportion of any impurities which have been identified, should be reported.
Отделни регулаторни програми могат да изберат да предоставят допълнителни насоки, които да послужат при определянето и спецификациите на състоящите се от смеси изпитвани химикали, и при методите за определяне на чистотата.
Individual regulatory programmes may choose to provide additional guidance to assist in the definition and specifications of test chemicals composed of mixtures and methods for determination of purity.
Избор на доза
Dose Selection
Пилотно изследване
Pilot Study
Обикновено едократна орална доза е достатъчна за пилотното изследване.
Usually a single oral dose is sufficient for the pilot study.
Дозата трябва да не е токсична, но да е достатъчно висока, за да позволи идентифициране на метаболити в екскрети (и плазма, ако е подходящо), както и да съответства на оповестената цел на пилотното изследване, както е отбелязано в точки 12 от настоящия метод за изпитване.
The dose should be non-toxic, but high enough to allow for metabolite identification in excreta (and plasma, if appropriate) as well as to meet the stated purpose of the pilot study as noted in paragraph 12 of this Test Method.
Основни изследвания
Main Studies
За основните изследвания се предпочитат най-малко две дози, тъй като информацията, получена от най-малко две групи на определена доза може да допринесе за определяне на дозата при други изследвания за токсичност, както и да помогне при оценката на зависимостта доза-отговор на вече достъпни изпитвания за токсичност.
For the main studies, a minimum of two doses is preferred since information gathered from at least two dose groups may aid in dose setting in other toxicity studies, and help in the dose-response assessment of already available toxicity tests.
Когато се прилагат две дози, и двете дози трябва да са достатъчно високи, за да позволят идентифицирането на метаболити в екскретите (и в плазмата, ако е подходящо).
Where two doses are administered, both doses should be high enough to allow for metabolite identification in excreta (and plasma, if appropriate).
Информацията от наличните данни за токсичност следва да бъде разгледана за избора на доза.
Information from available toxicity data should be considered for dose selection.
Ако няма налична информация (напр. от изследвания за остра орална токсичност, при които са отбелязани клинични признаци на токсичност, или от изследвания за токсичност при повтаряща се доза) могат да бъдат взети предвид стойности за по-високата доза, които да са под очакваните стойности на LD50 (по орален и дермален път) или LC50 (по инхалаторен път) или под по-ниската стойност на обхвата при остра токсичност.
If information is not available (e.g. from acute oral toxicity studies recording clinical signs of toxicity, or from repeated dose toxicity studies) a value for the higher dose that is below the LD50 (oral and dermal routes) or LC50 (inhalation route) estimate or below the lower value of the acute toxicity range estimate may be considered.
По-ниската доза следва да бъде част от по-високата доза.
The lower dose should be some fraction of the higher dose.
Ако се изследва само едно ниво на доза, в идеалния случай дозата трябва да е достатъчно висока, за да позволи идентифицирането на метаболити в екскретите (и в плазмата, ако е подходящо), без да предизвиква видима токсичност.
If only one dose level is investigated, ideally the dose should be high enough to allow for metabolite identification in excreta (and plasma, if appropriate), while not producing apparent toxicity.
Евентуално невключване на второ ниво на доза следва да бъде обосновано.
A rationale should be provided as to why no second dose level has been included.
Ако трябва да бъде установено въздействието на дозата върху кинетичните процеси, две дози може да са недостатъчни и най-малко една доза следва да бъде достатъчно висока за насищане на тези процеси.
If the effect of dose on kinetic processes needs to be established, two doses may not be sufficient and at least one dose should be high enough so as to saturate these processes.
Ако площта под кривата на плазмената концентрация във времето (AUC) е нелинейна между две нива на доза, използвани в основното изследване, това е ясен признак, че някъде между двете нива на доза има насищане на един или повече от кинетичните процеси.
If the area under the plasma concentration-time curve (AUC) is not linear between two dose levels used in the main study, this is a strong indication that saturation of one or more of the kinetic processes is occurring somewhere between the two dose levels.
За изпитвани химикали с ниска токсичност следва да се използва максимална доза от 1000 mg на kg телесно тегло (при прилагане по орален или дермален път) (ако прилагането е по инхалаторен път, вижте глава Б.2 от настоящото приложение за указания; обикновено тази доза не трябва да надвишава 2 mg/l).
For test chemicals of low toxicity, a maximum dose of 1000 mg/kg body weight (oral and dermal routes) should be used (if administration is by the inhalation route, refer to Chapter B.2 of this Annex for guidance; typically this dose would not exceed 2 mg/l).
Порад специфични за съответния химикал съображения може да се наложи по-висока доза в зависимост от регулаторните нужди.
Chemical-specific considerations may necessitate a higher dose depending on regulatory needs.
Изборът на доза следва винаги да се обосновава.
Dose selection should always be justified.
Данните за токсикокинетичното разпределение и разпределението в тъканите могат да бъдат подходящи за определяне на потенциала за натрупване и/или устойчивост.
Single dose toxicokinetic and tissue distribution data may be adequate to determine the potential for accumulation and/or persistence.
Въпреки това при някои обстоятелства може да се наложи прилагане на повтаряща се доза i) с цел по-цялостно съобразяване с потенциала за натрупване и/или устойчивост, или с промените в TK (т.е. например ензимна индукция и инхибиция), или ii) съгласно изискванията на приложимата нормативна уредба.
However in some circumstances repeated dose administration may be needed (i) to address more fully the potential for accumulation and/or persistence or changes in TK (i.e. for instance, enzyme induction and inhibition), or (ii) as required by the applicable regulatory system.
При изследвания, включващи повтарящо се дозиране, независимо че прилагане на повтарящи се ниски дози обичайно е достатъчно, при определени обстоятелства прилагане на повтарящи се високи дози може също така да бъде необходимо (вж. също параграф 57).
In studies involving repeated dosing, while repeated low dose administration is usually sufficient, under certain circumstances repeated high dose administration may also be necessary (see also paragraph 57).
Прилагане на изпитвания химикал
Administration of Test Chemical
Изпитваният химикал следва да бъде хомогенно разтворен или в суспензия в същия носител, използван на другите изследвания за орална токсичност чрез хранене през сонда, проведени с изпитвания химикал, ако е достъпна такава информация за носителя.
The test chemical should be dissolved or suspended homogeneously in the same vehicle employed for the other oral gavage toxicity studies performed with the test chemical, if such vehicle information is available.
Следва да бъде предоставена обосновка за избора на носител.
Rationale for the choice of vehicle should be provided.
Изборът на носителя и обема на дозирането следва да бъдат разгледани при планирането на изследването.
The choice of the vehicle and the volume of dosing should be considered in the design of the study.
Обичайният начин на прилагане е чрез сонда; независимо от това прилагането чрез желатинови капсули или като смес с храната може да има предимства в специфични ситуации (и в двата случая трябва да бъде дадена обосновка).
The customary method of administration is by gavage; however, administration by gelatine capsule or as a dietary mixture may be advantageous in specific situations (in both cases, justification should be given).
Трябва да се осигури проверка на действителната доза, приложена на всяко животно.
Verification of the actual dose administered to each animal should be provided.
Максималният обем течност за всяко отделно орално прилагане чрез сонда зависи от телесното тегло на опитните животни доза, типа на носителя на дозата, и от това дали даването на храна е преустановено преди прилагане на изследвания химикал.
The maximum volume of liquid to be administered by oral gavage at one time depends on the size of the test animals, the type of dose vehicle, and whether or not feed is withheld prior to administration of the test chemical.
Трябва да се предостави обосновка за прилагане или ограничаване на храната преди дозирането.
The rationale for administering or restricting food prior to dosing should be provided.
Обикновено обемът следва да се поддържа с възможно най-ниска стойност както за воден носител, така и за различни от вода носители.
Normally the volume should be kept as low as practical for either aqueous or non-aqueous vehicles.
Обемите на дозата обикновено не следва да надвишават 10 ml на kg телесно тегло за гризачи.
Dose volumes should not normally exceed 10 ml/kg body weight for rodents.
Стойностите на обемите на носители, използвани за по-липофилни изпитвани химикали, могат да започнат с 4 ml на kg телесно тегло.
Volumes of vehicles used for more lipophilic test chemicals might start at 4 ml/kg body weight.
За повтарящо се дозиране, когато би имало противопоказание за дневното гладуване, следва да бъдат разгледани по-ниски стойности на обемите на дозата (например 2—4 ml на kg телесно тегло).
For repeated dosing, when daily fasting would be contraindicated, lower dose volumes (e.g. 2-4 ml/kg body weight) should be considered.
Когато е възможно, може да се обмисли използването на обем на дозата на даден изпитван химикал, съответстващ на прилагания в други изследвания за орална токсичност през сонда.
Where possible, consideration may be given to the use of a dose volume consistent with that administered in other oral gavage studies for a test chemical.
За установяване на бионаличността или относителната орална абсорбция могат да бъдат използвани интравенозно (ИВ) прилагане на изпитвания химикал и измерване на изпитвания химикал в кръвта и/или в екскрети.
Intravenous (IV) administration of the test chemical and measurement of the test chemical in blood and/or excreta may be used to establish bioavailability or relative oral absorption.
За ИВ изследването се прилага еднократна доза (обичайно равностойна на по-ниската доза по орален път, но без да я превишава – вж. избор на доза) от изпитвания химикал с използването на подходящ носител.
For the IV study, a single dose (usually equivalent to but not to exceed the lower oral dose – see dose selection) of test chemical is administered using an appropriate vehicle.
Този материал трябва да бъде приложен в подходящ обем (например 1 ml на kg телесно тегло) в избраното място на прилагане на поне четири животни от подходящия пол (и двата пола могат да бъдат използвани, ако има основания за това, вж. точка 16).
This material should be administered in a suitable volume (e.g. 1 ml/kg bw) at the chosen site of administration to at least four animals of the appropriate sex (both sexes might be used, if warranted, see paragraph 16).
За ИВ прилагане на изпитвания химикал е необходима смес, в която дозата да е напълно разтворена или суспендирана.
A fully dissolved or suspended dose preparation is necessary for IV administration of the test chemical.
Носителят за ИВ прилагането не следва да въздейства върху интегритета на кръвните клетки или кръвотока.
The vehicle for IV administration should not interfere with blood integrity or blood flow.
Ако изпитваният химикал се прилага чрез инфузия, скоростта на инфузията следва да бъде докладвана и стандартизирана между животните, при условие че се използва инфузионна помпа.
If the test chemical is infused, the infusion rate should be reported and standardised between animals, provided an infusion pump is used.
Ако се канюлира югуларната вена (за прилагане на изпитвания химикал и/или за вземане на кръв) или ако за прилагане се използва феморалната артерия, следва да се използва анестезия.
Anaesthesia should be used if one cannulates the jugular vein (for administration of test chemical and/or collection of blood) or if one uses the femoral artery for administration.
Трябва да бъде отделено необходимото внимание на типа анестезия, тъй като той може да окаже въздействие върху токсикокинетиката.
Due consideration should be given to the type of anaesthesia as it may have effects on toxicokinetics.
На животните трябва да се даде възможност да се възстановят адекватно преди прилагането на изпитвания химикал заедно с носителя.
Animals should be allowed to recover adequately before administration of the test chemical plus the vehicle.
Други пътища на прилагане, например дермален и инхалационен (вж. точки 74—78) могат да бъдат приложими за определени изпитвани химикали, като се отчитат техните физични и химични свойства и очакваната хуманна употреба или експозиция.
Other routes of administration, such as dermal and inhalation, (see paragraphs 74-78) may be applicable for certain test chemicals, considering their physico-chemical properties and the expected human use or exposure.
Измерване
Measurements
Масов баланс
Mass Balance
Масовият баланс се определя чрез сумиране на процентите на приложената (радиоактивна) доза, екскретирана в урината, в изпражненията и в издишания въздух, както и процентите, присъстващи в тъканите, в остатъчния труп и в течността от измиването на клетката (вж. точки 46).
Mass balance is determined by summation of the percent of the administered (radioactive) dose excreted in urine, faeces, and expired air, and the percent present in tissues, residual carcass, and cage wash (see paragraph 46).
Обичайно общото възстановяване на приложения изпитван химикал (радиоактивност) от порядъка на над 90 % се смята за задоволително.
Generally, total recoveries of administered test chemical (radioactivity) in the order of > 90 % are considered to be adequate.
Първоначалната оценка на абсорбцията може да бъде постигната чрез изключване на процента на дозата в стомашно-чревния (СЧ) тракт и/или изпражненията при определяне на масовия баланс.
An initial estimation of absorption can be achieved by excluding the percentage of dose in the gastro-intestinal (GI) tract and/or faeces from the mass balance determination.
За изчисляване на процента на абсорбция вж. точки 33.
For the calculation of percent absorption, see paragraph 33.
За изследване на екскретите вж. точки 44—49.
For investigation of excreta, see paragraphs 44-49.
Ако точната степен на абсорбция след дозиране по орален път не може да бъде установена след изследване на масовия баланс (например, когато в изпражненията е налична над 20 % от приложената доза), могат да се окажат необходими допълнителни проучвания.
If the exact extent of absorption following oral dosing cannot be established from mass balance studies (e.g. where greater than 20 % of the administered dose is present in faeces), further investigations might be necessary.
Тези изследвания могат да включват или 1) прилагане по орален път на изпитвания химикал и измерване на изпитвания химикал в жлъчката, или 2) орално и интравенозно прилагане на изпитвания химикал и измерване на нетния изпитван химикал, наличен по всеки от двата пътя на прилагане едновременно в урината, издишвания въздух и трупа.
These studies could comprise either 1) oral administration of test chemical and measurement of test chemical in bile or 2) oral and IV administration of test chemical and measurement of net test chemical present in urine plus expired air plus carcass by each of the two routes.
Във всеки от плановете на изследването измерването на радиоактивността се извършва като метод с използване на сурогат за специфичен за химикала анализ на изпитвания химикал плюс метаболитите.
In either study design, measurement of radioactivity is conducted as a surrogate method for chemical-specific analysis of test chemical plus metabolites.
Ако се извършва изследване на жлъчна екскреция, обичайно се използва орален път за прилагане.
If a biliary excretion study is undertaken, the oral route of administration is typically used.
При посоченото изследване жлъчните канали на най-малко четири животни от подходящия пол (или от двата пола, ако има основание) следва да бъдат канюлирани, и следва да бъде приложена еднократна доза от изпитвания химикал.
In this study, the bile ducts of at least four animals of the appropriate sex (or of both sexes, if warranted) should be cannulated and a single dose of the test chemical should be administered.
След прилагането на изпитвания химикал, екскрецията на радиоактивност/изпитван химикал в жлъчката следва да бъде наблюдавана толкова дълго, колкото е необходимо за оценка на процентния дял от приложената доза, който се отделя по този път, като тя може да се използва за пряко изчисляване на степента на оралната абсорбция, както следва:
Following administration of the test chemical, excretion of radioactivity/test chemical in bile should be monitored as long as necessary to estimate the percentage of the administered dose that is excreted via this route, which can be used to directly calculate the extent of oral absorption, as follows: Percent absorption
Процент абсорбция
amount in bile urine
количество едновременно в жлъчка, урина, издишан въздух и труп без да се отчита съдържанието в стомашно-чревния тракт
expired air carcass without GI tract contents
приложено количество
amount administered
При някои класове от изпитвания химикал може да се получи пряко секретиране на абсорбираната доза през чревните мембрани.
With some classes of test chemical, direct secretion of the absorbed dose can occur across intestinal membranes.