natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Възможно е поради уникалните и разнообразни структурни и биологични свойства на лекарствените продукти за модерна терапия изискванията на част I, модул 4 от настоящото приложение относно фармакологичното и токсикологичното изследване на лекарствените продукти не винаги да бъдат уместни.
The requirements of Part I, Module 4 of this Annex on the pharmacological and toxicological testing of medicinal products may not always be appropriate due to unique and diverse structural and biological properties of advanced therapy medicinal products.
Техническите изисквания от раздели 4.1, 4.2 и 4.3 по-долу обясняват по какъв начин изискванията на част I от настоящото приложение се прилагат към лекарствените продукти за модерна терапия.
The technical requirements in sections 4.1, 4.2 and 4.3 below explain how the requirements in Part I of this Annex apply to advanced therapy medicinal products.
Там, където това е целесъобразно, и с оглед на спецификата на лекарствените продукти за модерна терапия са определени и допълнителни изисквания.
Where appropriate and taking into account the specificities of advanced therapy medicinal products, additional requirements have been set.
Мотивацията за неклинична разработка и критериите, използвани за избор на съответните видове и модели (in vitro и in vivo), се представят и обосновават в неклиничния преглед.
The rationale for the non-clinical development and the criteria used to choose the relevant species and models (in vitro and in vivo) shall be discussed and justified in the non-clinical overview.
Избраният(ите) модел(и) на организми могат да включват животни, които са имунокомпрометирани, нокаутни, хуманизирани или трансгенетични.
The chosen animal model(s) may include immuno-compromised, knockout, humanised or transgenic animals.
Разглежда се използването на хомоложни модели (напр. клетки на мишки, анализирани у мишки) и модели, имитиращи заболявания, особено при проучване на имуногенността и имунотоксичността.
The use of homologous models (e.g. mouse cells analysed in mice) or disease mimicking models shall be considered, especially for immunogenicity and immunotoxicity studies.
Освен изискванията от част I се представя безопасността, уместността и биосъвместимостта на всички структурни компоненти (като матрици, скелети и изделия) и на допълнителните вещества (като клетъчни продукти, биомолекули, биоматериали и химически вещества), съдържащи се в крайния продукт.
In addition to the requirements of Part I, the safety, suitability and biocompatibility of all structural components (such as matrices, scaffolds and devices) and any additional substances (such as cellular products, biomolecules, biomaterials, and chemical substances), which are present in the finished product, shall be provided.
Вземат се предвид техните физични, механични, химични и биологични свойства.
Their physical, mechanical, chemical and biological properties shall be taken into account.
С цел определяне на степента и вида на неклиничните изпитвания, необходими за определяне на уместното ниво на неклиничните данни за безопасност, трябва да се отчитат изработката и типът на лекарствения продукт за генна терапия.
In order to determine the extent and type of non-clinical studies necessary to determine the appropriate level of non-clinical safety data, the design and type of the gene therapy medicinal product shall be taken into account.
Представят се проучвания in vitro и in vivo във връзка с предлаганата терапевтична употреба (напр. проучвания на фармакодинамиката от типа „доказване на концепцията“), в които са използвани модели и съответните животински видове с цел да се покаже, че секвенцията от нуклеинова киселина достига до предвидената цел (прицелен орган или прицелни клетки) и изпълнява своята предвидена функция (степен на експресия и функционална активност).
In vitro and in vivo studies of actions relating to the proposed therapeutic use (i.e. pharmacodynamic “proof of concept” studies) shall be provided using models and relevant animal species designed to show that the nucleic acid sequence reaches its intended target (target organ or cells) and provides its intended function (level of expression and functional activity).
Дава се продължителността на функцията на секвенцията от нуклеинова киселина и предлаганата схема на дозиране в клиничните изпитвания.
The duration of the nucleic acid sequence function and the proposed dosing regimen in the clinical studies shall be provided.
Целева чувствителност: Когато лекарственият продукт за генна терапия е предназначен да има селективна или целево ограничена функционалност, се представят проучвания, които да потвърдят спецификата и продължителността на функционалността и действието в прицелните клетки и тъкани.
Target selectivity: When the gene therapy medicinal product is intended to have a selective or target-restricted functionality, studies to confirm the specificity and duration of functionality and activity in target cells and tissues shall be provided.
Проучванията на биоразпределението включват анализи на персистенцията, клирънса и мобилизацията.
Biodistribution studies shall include investigations on persistence, clearance and mobilisation.
Проучванията на биоразпределението освен това се занимават и с риска от предаване на зародишната линия.
Biodistribution studies shall additionally address the risk of germline transmission.
Заедно с оценката на риска за околната среда се провеждат анализи на вирусоотделянето и риска от предаване на трети страни, освен ако непровеждането им е надлежно обосновано в заявлението въз основа на типа на съответния продукт.
Investigations of shedding and risk of transmission to third parties shall be provided with the environmental risk assessment, unless otherwise duly justified in the application on the basis of the type of product concerned.
Оценява се токсичността на крайния лекарствен продукт за генна терапия.
Toxicity of the finished gene therapy medicinal product shall be assessed.
Освен това в зависимост от вида на продукта се вземат предвид индивидуалните анализи на активни вещества и помощни вещества и се оценява ефектът in vivo на продуктите, свързани със секвенция на експресирана нуклеинова киселина, които нямат предназначение по отношение на физиологичната функция.
In addition, depending on the type of product, individual testing of active substance and excipients shall be taken into consideration, the in vivo effect of expressed nucleic acid sequence-related products which are not intended for the physiological function shall be evaluated.
Проучванията за токсичност на единичната доза могат да бъдат съчетавани с фармакологични и фармакокинетични проучвания за безопасност, напр. за анализ на персистенцията.
Single-dose toxicity studies may be combined with safety pharmacology and pharmacokinetic studies, e.g. to investigate persistence.
Когато се предвижда продуктът да бъде прилаган на човека в множество дози, се представят проучвания за токсичност при многократен прием.
Repeated dose toxicity studies shall be provided when multiple dosing of human subjects is intended.
Начинът и схемата на приложение отразяват в голяма степен планираната клинична дозировка.
The mode and scheme of administration shall closely reflect the planned clinical dosing.
В случаите, когато единичната доза може да доведе до продължителна функционалност на секвенцията на нуклеинова киселина у човека, като вариант се разглеждат проучванията за токсичност при многократен прием.
For those cases where single dosing may result in prolonged functionality of the nucleic acid sequence in humans, repeated toxicity studies shall be considered.
Продължителността на проучванията може да бъде по-голяма от тази на стандартните проучвания за токсичност в зависимост от персистенцията на лекарствения продукт за генна терапия и очакваните възможни рискове.
The duration of the studies may be longer than in standard toxicity studies depending on the persistence of the gene therapy medicinal product and the anticipated potential risks.
Представя се обосновка на продължителността.
A justification for the duration shall be provided.
Проучва се генотоксичността.
Genotoxicity shall be studied.
Стандартните изпитвания за генотоксичност обаче се провеждат само когато такива са необходими за изследването на конкретен замърсител или компонент на системата за доставка.
However, standard genotoxicity studies shall only be conducted when they are necessary for testing a specific impurity or a component of the delivery system.
Проучва се канцерогенността.
Carcinogenicity shall be studied.
Не се изискват стандартните проучвания за канцерогенност при гризачи в течение на целия им живот.
Standard lifetime rodent carcinogenicity studies shall not be required.
В зависимост от вида на продукта обаче при съответните in vivo/in vitro модели се оценява туморогенният потенциал.
However, depending on the type of product, the tumourigenic potential shall be evaluated in relevant in vivo/in vitro models.
Репродуктивна токсичност и токсичност за развитието Представят се проучванията на ефектите върху фертилитета и общата репродуктивна функция.
Reproductive and developmental toxicity: Studies on the effects on fertility and general reproductive function shall be provided.
В зависимост от вида на продукта се представят проучвания на ембрио-феталната и перинаталната токсичност и проучвания на предаването на зародишната линия, освен ако непровеждането им е надлежно обосновано в заявлението въз основа на типа на съответния продукт.
Embryo-foetal and perinatal toxicity studies and germline transmission studies shall be provided, unless otherwise duly justified in the application on the basis of the type of product concerned.
Допълнителни проучвания за токсичност
Additional toxicity studies
Проучвания на интеграцията: За всеки лекарствен продукт за генна терапия се представят проучвания на интеграцията, освен ако отсъствието на такива проучвания не е научно оправдано, напр. поради това, че секвенциите на нуклеинова киселина няма да проникнат в ядрата на клетките.
Integration studies: integration studies shall be provided for any gene therapy medicinal product, unless the lack of these studies is scientifically justified, e.g. because nucleic acid sequences will not enter into the cell nucleus.
При лекарствените продукти за генна терапия, за които не се очаква да са способни да се интегрират, не се провеждат интеграционни проучвания, ако данните за биоразпределението сочат риск от предаване на зародишната линия.
For gene therapy medicinal products not expected to be capable of integration, integration studies shall be performed, if biodistribution data indicate a risk for germline transmission.
Имуногенност и имунотоксичност: Проучват се потенциалните ефекти на имуногенност и имунотоксичност.
Immunogenicity and immunotoxicity: potential immunogenic and immunotoxic effects shall be studied.
Първичните фармакологични проучвания са достатъчни за доказване на концепцията.
The primary pharmacological studies shall be adequate to demonstrate the proof of concept.
Проучва се взаимодействието на продуктите на основата на клетки с обкръжаващата ги тъкан.
The interaction of the cell-based products with the surrounding tissue shall be studied.
Определя се количеството продукт, необходимо за постигане на желания ефект/ефективна доза, и в зависимост от вида на продукта, честотата на дозиране.
The amount of product needed to achieve the desired effect/the effective dose, and, depending on the type of product, the frequency of dosing shall be determined.
Вторичните фармакологични проучвания се вземат предвид с цел оценка на потенциалните физиологични ефекти, които не са свързани с желания терапевтичен ефект на лекарствения продукт за терапия със соматични клетки и на продукта, получен чрез тъканно инженерство, или на допълнителните вещества, тъй като освен представляващите интерес протеини могат да бъдат секретирани и биологично активни молекули или представляващите интерес протеини могат да имат нежелани целеви местоположения.
Secondary pharmacological studies shall be taken into account to evaluate potential physiological effects that are not related to the desired therapeutic effect of the somatic cell therapy medicinal product, of the tissue engineered product or of additional substances, as biologically active molecules besides the protein(s) of interest might be secreted or the protein(s) of interest could have unwanted target sites.
Не се изискват конвенционалните фармакокинетични проучвания за анализ на абсорбцията, разпределението, метаболизма и екскрецията.
Conventional pharmacokinetic studies to investigate absorption, distribution, metabolism and excretion shall not be required.
Параметри като жизнеспособност, продължителност на живот, разпределение, растеж, диференциация и миграция обаче се изследват, освен ако неизследването им е надлежно обосновано в заявлението въз основа на типа на съответния продукт.
However, parameters such as viability, longevity, distribution, growth, differentiation and migration shall be investigated, unless otherwise duly justified in the application on the basis of the type of product concerned.
При лекарствените продукти за терапия със соматични клетки и продуктите, получен чрез тъканно инженерство, които системно произвеждат биоактивни молекули, се изследва разпределението, продължителността и количеството на експресията.
For somatic cell therapy medicinal products and tissue engineered products, producing systemically active biomolecules, the distribution, duration and amount of expression of these molecules shall be studied.
Оценява се токсичността на крайния продукт.
The toxicity of the finished product shall be assessed.
Взема се предвид индивидуалното изследване на активните вещества, помощни вещества, допълнителни вещества и на евентуалните свързани с процеса замърсявания.
Individual testing of active substance(s), excipients, additional substances and any process-related impurities shall be taken into consideration.
Продължителността на наблюденията може да бъде по-голяма, отколкото при стандартните проучвания за токсичност, а очакваният жизнен цикъл на лекарствения продукт, заедно с неговия фармакодинамичен и фармакокинетичен профил се взема предвид.
The duration of observations may be longer than in standard toxicity studies and the anticipated lifespan of the medicinal product, together with its pharmacodynamic and pharmacokinetic profile, shall be taken into consideration.
Представя се обосновка на продължителността.
A justification of the duration shall be provided.
Конвенционалните проучвания за канцерогенност и генотоксичност не се изискват, освен по отношение на туморогенния потенциал на продукта.
Conventional carcinogenicity and genotoxicity studies shall not be required, except with regard to the tumourigenic potential of the product.
Проучват се потенциалните ефекти за имуногенност и имунотоксичност.
Potential immunogenic and immunotoxic effects shall be studied.
При продукти на основата на клетки, които съдържат животински клетки, се разглеждат и свързаните с тях специални проблеми на безопасността като предаване на човека на ксеногенни патогени.
In the case of cell-based products containing animal cells, the associated specific safety concerns such as transmission to humans of xenogeneic pathogens shall be addressed.
СПЕЦИАЛНИ ИЗИСКВАНИЯ ПО ОТНОШЕНИЕ НА МОДУЛ 5
SPECIFIC REQUIREMENTS REGARDING MODULE 5
Специалните изисквания на настоящия раздел на част IV са в допълнение на изискванията, определени в част I, модул 5 от настоящото приложение.
The specific requirements in this section of Part IV are additional requirements to those set in Module 5 in Part I of this Annex.
Когато клиничното приложение на лекарствени продукти за модерна терапия изисква специална съпътстваща терапия и предполага хирургически манипулации, се анализира и описва терапевтичната процедура като цяло.
Where the clinical application of advanced therapy medicinal products requires specific concomitant therapy and involve surgical procedures, the therapeutic procedure as a whole shall be investigated and described.
Представя се информация относно стандартизирането и оптимизирането на тези процедури по време на клиничното им разработване.
Information on the standardisation and optimisation of those procedures during clinical development shall be provided.
Когато медицински изделия, използвани по време на хирургични манипулации за прилагане, имплантиране или поставяне на лекарствения продукт за модерна терапия могат да окажат въздействие върху ефикасността или безопасността на същия, се представя информация за тези изделия.
Where medical devices used during the surgical procedures for application, implantation or administration of the advanced therapy medicinal product may have an impact on the efficacy or safety of the advanced therapy product, information on these devices shall be provided.
Определят се специализираните експертни познания, необходими за извършване на дейностите по прилагане, имплантиране, поставяне и последващите дейности.
Specific expertise required to carry out the application, implantation, administration or follow-up activities shall be defined.
Когато е необходимо, се представя планът за обучение на медицинските специалисти по процедурите на употреба, прилагане, имплантиране или поставяне на тези продукти.
Where necessary, the training plan of health care professionals on the use, application, implantation or administration procedures of these products shall be provided.
Като се има предвид че поради естеството на лекарствените продукти за модерна терапия процесът на тяхното производство може да се промени по време на клиничното разработване, могат да бъдат изискани допълнителни проучвания за доказване на съпоставимостта.
Given that, due to the nature of advanced therapy medicinal products, their manufacturing process may change during clinical development, additional studies to demonstrate comparability may be required.
По време на клиничното разработване се прави необходимото по отношение на рисковете, възникващи от потенциални инфекциозни причинители или от използването на материал, получен от животински източници, и на мерките, предприети за тяхното намаляване.
During clinical development, risks arising from potential infectious agents or the use of material derived from animal sources and measures taken to reduce such risk shall be addressed.
Чрез проучвания за установяване на дозата се определя изборът на доза и схемата на употреба.
Dose selection and schedule of use shall be defined by dose-finding studies.
Ефикасността на предлаганите индикации се подкрепя с подходящи резултати от клинични изпитвания, използващи клинично значими крайни точки за целевата употреба.
The efficacy of the proposed indications shall be supported by relevant results from clinical studies using clinically meaningful endpoints for the intended use.
При някои клинични състояния може да бъдат изискани доказателства за дългосрочната ефикасност.
In certain clinical conditions, evidence of long-term efficacy may be required.
Представя се стратегията за оценка на дългосрочната ефикасност.
The strategy to evaluate long-term efficacy shall be provided.
В плана за управление на риска се включва стратегия за дългосрочното последващо проследяване на безопасността и ефикасността.
A strategy for the long-term follow-up of safety and efficacy shall be included in the risk management plan.
При комбинираните лекарствени продукти за модерна терапия проучванията за безопасност и ефикасност се проектират за комбинирания продукт като цяло и се извършват с него.
For combined advanced therapy medicinal products, the safety and efficacy studies shall be designed for and performed on the combined product as a whole.
Проучвания на фармакокинетиката у човека
Human pharmacokinetic studies
Проучванията на фармакокинетиката у човека съдържат следните аспекти:
Human pharmacokinetic studies shall include the following aspects:
проучвания на вирусоотделянето с цел информация относно екскрецията на лекарствения продукт за генна терапия;
shedding studies to address the excretion of the gene therapy medicinal products;
проучвания на биоразпределението;
biodistribution studies;
фармакокинетични проучвания на лекарствения продукт и на частите на генетичната експресия (напр. експресирани протеини или геномни подписи).
pharmacokinetic studies of the medicinal product and the gene expression moieties (e.g. expressed proteins or genomic signatures).
Проучвания на фармакодинамиката у човека
Human pharmacodynamic studies
Проучванията на фармакодинамиката у човека се занимават с експресията и функцията на секвенцията на нуклеинова киселина след прилагане на лекарствения продукт за генна терапия.
Human pharmacodynamic studies shall address the expression and function of the nucleic acid sequence following administration of the gene therapy medicinal product.
Проучвания за безопасност
Safety studies
Проучвания за безопасност се занимават със следните аспекти:
Safety studies shall address the following aspects:
поява на способни на репликация вектори;
emergence of replication competent vector;
поява на нови щамове;
emergence of new strains;
пресортиране на съществуващи геномни секвенции;
reassortment of existing genomic sequences;
неоплазмена пролиферация вследствие на инсерционна мутагенност.
neoplastic proliferation due to insertional mutagenicity.
Специални изисквания относно лекарствени продукти за терапия със соматични клетки
Specific requirements for somatic cell therapy medicinal products
Лекарствени продукти за терапия със соматични клетки, при които механизмът на действие е на основата на производството на дефинирани активни биомолекули
Somatic cell therapy medicinal products where the mode of action is based on the production of defined active biomolecule(s)
При лекарствените продукти за терапия със соматични клетки, при които начинът на действие е на основата на производството на дефинирани активни биомолекули, се представя фармакокинетичният профил (по-специално разпределение, продължителност и количество на експресия) на тези молекули, ако това е подходящо.
For somatic cell therapy medicinal products where the mode of action is based on the production of defined active biomolecule(s), the pharmacokinetic profile (in particular distribution, duration and amount of expression) of those molecules shall be addressed, if feasible.
Биоразпределение, персистенция и дългосрочно прикрепване на компонентите на лекарствения продукт за терапия със соматични клетки
Biodistribution, persistence and long-term engraftment of the somatic cell therapy medicinal product components
По време на клиничното разработване се отделя внимание на биоразпределението, персистенцията и дългосрочното прикрепване на лекарствените продукти за терапия със соматични клетки.
The biodistribution, persistence and long-term engraftment of the somatic cell therapy medicinal product components shall be addressed during the clinical development.
разпределение и прикрепване след приложение;
distribution and engrafting following administration;
ектопичното прикрепване;
ectopic engraftment;
онкогенна трансформация и достоверност на клетъчните/тъканните линии.
oncogenic transformation and cell/tissue lineage fidelity.
Специални изисквания за продуктите, получени чрез тъканно инженерство
Specific requirements for tissue engineered products
Фармакокинетични проучвания
Pharmacokinetic studies
Когато конвенционалните фармакокинетични проучвания не са релевантни за продуктите, получени чрез тъканно инженерство, по време на клиничното разработване се разглеждат биоразпределението, персистенцията и разграждането на компонентите на получения чрез тъканно инженерство продукт.
Where conventional pharmacokinetic studies are not relevant for tissue engineered products, the biodistribution, persistence and degradation of the tissue engineered product components shall be addressed during the clinical development.
Фармакодинамични проучвания
Pharmacodynamic studies
Фармакодинамичните проучвания се разработват и адаптират според спецификата на получените чрез тъканно инженерство продукти.
Pharmacodynamic studies shall be designed and tailored to the specificities of tissue engineered products.