natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Ефикасността и безопасността при пациенти на възраст 60-70 години са оценени в инициирано от изследователя проучване фаза II с едно рамо на мидостаурин в комбинация с интензифицирана индукция, консолидация, включваща алогенна ТСК и поддържаща фаза с едно средство при пациенти с ОМЛ с FLT3 ITD мутация.
Efficacy and safety in patients 60-70 years old were evaluated in a phase II, single- arm, investigator- initiated study of midostaurin in combination with intensive induction, consolidation including allogenic SCT and single-agent maintenance in patients with FLT3-ITD mutated AML.
Аноректален дискомфорт
Anorectal discomfort
- ако приемате някое от следните лекарства: лекарства, използвани за лечение на туберкулоза, като рифампицин; лекарства, използвани за лечение на епилепсия, като карбамазепин или фенитоин; ензалутамид, лекарство, използвано за лечение на рак на простатата; жълт кантарион (познат също като Hypericum perforatum), билка, използвана за лечение на депресия.
- if you are already taking any of the following medicines: medicines used to treat tuberculosis, such as rifampicin; medicines used to treat epilepsy, such as carbamazepine or phenytoin; enzalutamide, a medicine used to treat prostate cancer; St. John's Wort (also known as Hypericum perforatum), a herbal medicine used to treat depression.
- Ако се лекувате за ОМЛ, след като спрете да приемате Rydapt заедно с химотерапия, ще продължите да приемате Rydapt самостоятелно в продължение на до 12 месеца.
- If you are being treated for AML, after you finish taking Rydapt with chemotherapy medicines,
Прекъснете приема на Rydapt за 3 дни (6 дози), след което го подновете с доза 50 mg два пъти дневно и ако се понася добре, постепенно увеличете дозата до 100 mg два пъти дневно.
Interrupt Rydapt for 3 days (6 doses), then resume at 50 mg twice daily and, if tolerated, gradually increase to 100 mg twice daily.
Най-честите нежелани лекарствени реакции (НЛР) в рамото на лечение с Rydapt са фебрилна неутропения (83,4%), гадене (83,4%), ексфолиативен дерматит (61,6%), повръщане (60,7%), главоболие (45,9%), петехии (35,8%) и пирексия (34,5%).
The most frequent adverse drug reactions (ADRs) in the Rydapt arm were febrile neutropenia (83.4%), nausea (83.4%), exfoliative dermatitis (61.6%), vomiting (60.7%), headache (45.9%), petechiae (35.8%) and pyrexia (34.5%).
Следните лекарства трябва да се избягват по време на лечението с: лекарства, използвани за лечение на туберкулоза, като рифампицин; лекарства, използвани за лечение на епилепсия, като карбамазепин или фенитоин; ензалутамид, лекарство, използвано за лечение на рак на простатата; жълт кантарион (познат също като Hypericum perforatum), билка, използвана за лечение на депресия.
The following medicines must be avoided during treatment with Rydapt: - medicines used to treat tuberculosis, such as rifampicin; - medicines used to treat epilepsy, such as carbamazepine or phenytoin; - enzalutamide, a medicine used to treat prostate cancer; - St. John's Wort (also known as Hypericum perforatum), a herbal medicine used to treat depression.
Мека капсула (капсула)
Soft capsule (capsule).
Прекъснете приема на Rydapt до АБН ≥1,0 x 10
Interrupt Rydapt until ANC ≥1.0 x 10
0,7 Нечести
0.7 Uncommon
След многократно перорално приложение на 100 mg мидостаурин два пъти дневно плазмената Cmin,ss на мидостаурин при пациенти с ОМЛ и АСМ, СМ-АХН и МКЛ е съответно 919 и 1060 ng/ml.
After 100 mg bid multiple oral doses of midostaurin the Cmin,ss plasma midostaurin in AML and ASM, SMAHN, MCL patients were 919 and 1060 ng/ml, respectively.
Изисква се повишено внимание, когато се обмисля приложението на мидостаурин при пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност и пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за поява на токсичност (вж. точка 5.2).
Caution is warranted when considering the administration of midostaurin in patients with severe renal impairment or end-stage renal disease and patients should be carefully monitored for toxicity (see section 5.2).
Нарушения на ухото и лабиринта Вертиго
Ear and labyrinth disorders Vertigo
Промяна на дозата при АСМ, СМ-АХН и МЛК
Dose modifications in ASM, SM-AHN and MCL
112 (4 опаковки по 28) капсули
112 (4 packs of 28) capsules
Ако някоя от тези нежелани реакции стане сериозна, информирайте Вашия лекар или фармацевт.
If any of these side effects become severe, tell your doctor or pharmacist.
Медиана на ПБС в месеци, като се има предвид ПР в рамките на 60 дни от започване на лечението (95% CI) Медиана на ПБС в месеци, като се има предвид ПР във всеки един момент по време на индукцията (95% CI)
Median EFS in months, considering CRs within 60 days of treatment start (95% CI)
Rydapt 25 mg меки капсули
Rydapt 25 mg soft capsules
АБН <110 x 10
ANC <1.0 x 10
Събития
Event
Ако се пропусне една доза, пациентът трябва да приеме следващата доза според установената терапевтична схема.
Missed doses If a dose is missed, the patient should take the next dose at the scheduled time.
Информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате някое от следните лекарства: - някои лекарства, които се използват за лечение на инфекции, като кетоконазол или кларитромицин; - някои лекарства, които се използват за лечение на ХИВ, като ритонавир или ефавиренц; - нефазодон, лекарство, използвано за лечение на депресия; - някои лекарства, които се използват да предпазят организма от отхвърляне на трансплантирани органи, като такролимус; - някои лекарства, които се използват за лечение на рак, като паклитаксел или циклофосфамид; - някои лекарства, които се използват за контролиране на нивата на мазнините в кръвта,
Tell your doctor or pharmacist if you are taking any of the following medicines: - some medicines used to treat infections, such as ketoconazole or clarithromycin; - some medicines used to treat HIV, such as ritonavir or efavirenz; - nefazadone, a medicine used to treat depression; - some medicines used to stop the body from rejecting organ transplants, such as tacrolimus; - some medicines used to treat cancer, such as paclitaxel or cyclophosphamide; - some medicines used to control levels of fat in your blood, such as atorvastatin; - digoxin, a medicine used to treat heart failure; - warfarin, a medicine used to treat and prevent thrombosis; - tizanidine, a medicine used to relax muscles; - codeine, a medicine used to treat pain; - omeprazole, a medicine to treat excessive stomach acid, ulcers and heartburn; - chlorzoxazone, a medicine used for treating discomfort caused by muscle spasms.
обърканост и силна умора (признаци на остър респираторен дистрес синдром); - инфекции, висока температура, ниско кръвно налягане, понижено отделяне на урина,
confusion and extreme tiredness (signs of acute respiratory distress syndrome) - infections, fever, low blood pressure, decreased urination, rapid pulse, rapid breathing (signs of sepsis or neutropenic sepsis)
9/l, след което подновете приема с доза 50 mg два пъти дневно.
9/l, then resume at 50 mg twice daily.
Неутропения Степен 4 (АБН <0,5 x 10
Maintenance only Grade 4 neutropenia (ANC <0.5 x 10
Показатели за ефикасност
Efficacy Parameter
Наблюдавани са гадене, повръщане и диария при пациенти с АСМ, СМ-АХН и МЛК.
Nausea, vomiting and diarrhoea were observed in AML, ASM, SM-AHN and MCL patients.
56 (2 опаковки по 28) капсули 112 (4 опаковки по 28) капсули
56 (2 packs of 28) capsules 112 (4 packs of 28) capsules
Пациентите с новодиагностицирана ОМЛ, положителна за FLT3 мутация, според протокола на клиничното проучване са рандомизирани (1:1) да получават мидостаурин 50 mg два пъти дневно (n=360) или плацебо (n=357) последователно в комбинация със стандартна индукция с даунорубицин (60 mg/m дневно на ден 1-3)/цитарабин
Patients with newly diagnosed FLT3-mutated AML as determined by a clinical study assay were randomised (1:1) to receive midostaurin 50 mg twice daily (n=360) or placebo (n=357) sequentially in combination with standard daunorubicin (60 mg/m daily on days 1-3) / cytarabine (200 mg/m daily on days 1-7) induction and high-dose cytarabine (3 g/m every 12 hours on days 1, 3, 5) consolidation, followed by continuous midostaurin or placebo treatment according to initial assignment for up to 12 additional cycles (28 days/cycle).
Най-честите лабораторни отклонения Степен 3/4 са понижаване на абсолютния брой на лимфоцитите (45,8%), понижаване на АБН (26,8%), хипергликемия (19%) и повишаване на липазата (17,6%).
The most frequent Grade 3/4 laboratory abnormalities were absolute lymphocyte count decreased (45.8%), ANC decreased (26.8%), hyperglycaemia (19%), and lipase increased (17.6%).
Вашият лекар да Ви предпише друго лекарство по време на лечението с Rydapt.
If you are taking any of these medicines, your doctor might prescribe a different medicine for you during your treatment with Rydapt.
При 205 пациенти (120 в рамото на Rydapt и 85 в рамото на плацебо), включени в поддържащата фаза, медианата на продължителността на експозиция в поддържащата фаза е 11 месеца и в двете рамена (16 до 520 дни при пациентите в рамото на Rydapt и 22 до 381 дни в рамото на плацебо).
The overall median duration of exposure was 42 days (range 2 to 576 days) for patients in the Rydapt plus standard chemotherapy arm versus 34 days (range 1 to 465 days) for patients in the placebo plus standard chemotherapy arm. For the 205 patients (120 in Rydapt arm and 85 in placebo arm) who entered the maintenance phase, the median duration of exposure in maintenance was 11 months for both arms (16 to 520 days for patients in the Rydapt arm and 22 to 381 days in the placebo arm).
АСМ, СМ-АХН и МЛК
ASM, SM-AHN and MCL
Другите нежелани реакции включват тези, изброени по-долу.
Other possible side effects in patients with AML Other side effects include those listed below.
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения Диспнея
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Dyspnoea
Медиана на продължително стта на отговора, месеци (95% CI)
Secondary endpoints Median duration of response, months (95% CI)
Най-честите лабораторни отклонения са понижаване на хемоглобина (97,3%), понижаване на АБН (86,7%), повишаване на АЛАТ (84,2%), повишаване на АСАТ (73,9%) и хипокалиемия (61,7%).
The most frequent laboratory abnormalities were haemoglobin decreased (97.3%), ANC decreased (86.7%), ALT increased (84.2%), AST increased (73.9%) and hypokalaemia (61.7%).
Най-честите НЛР Степен 3/4 са фебрилна неутропения (83,5%), лимфопения (20,0%), инфекция, свързана с изделие (15,7%), ексфолиативен дерматит (13,6%), хипергликемия (7,0%) и гадене (5,8%).
The most frequent Grade 3/4 ADRs were febrile neutropenia (83.5%), lymphopenia (20.0%), device-related infection (15.7%), exfoliative dermatitis (13.6%), hyperglycaemia (7.0%) and nausea (5.8%).
За да оцени ефикасността при пациенти в старческа възраст, ПРУ трябва да проведе и подаде резултатите от A2408 - проучване, оценяващо безопасността и ефикасността на мидостаурин в комбинация със стандратна химиотерапия при индукция и консолидация, последвани от 12-месечна монотерапия с мидостаурин при възрастни пациенти (на възраст ≥18 години) с новодиагностицирана ОМЛ с FLT3 мутация.
PAES: In order to investigate the efficacy in elderly patients, the MAH should conduct and submit the results of A2408, a study to assess the efficacy and safety of midostaurin in combination with standard chemotherapy during induction and consolidation, followed by 12 months of midostaurin monotherapy in adult patients (aged ≥18 years) with newly diagnosed FLT3-mutated AML.
Инфекции и инфестации Инфекция, свързана с изделие
Infections and infestations Device-related infection
Първична крайна точка Цялостен терапевтичен отговор, n (%) (95% CI)
Primary endpoint Overall response, n (%) (95% CI)
2,1 Чести
2.1 Common
9/l, свързан с приема на Rydapt при пациенти с тромбоцитен брой на изходно ниво25-75 x 10
9/l attributed to Rydapt in patients with baseline platelet count of 25-75 x 10
За да оцени ефикасността при пациенти в старческа възраст, ПРУ трябва да проведе и подаде резултатите от рандомизираното, двойносляпо проучване E2301 на мидостаурин спрямо плацебо в комбинация с химиотерапия по време на индукция и консолидация, последвани от 12-месечна монотерапия с мидостаурин при възрастни пациенти (на възраст ≥18 години) с новодиагностицирана ОМЛ без FLT3 мутация.
PAES: In order to investigate the efficacy in elderly patients, the MAH should conduct and submit the results of a randomised, double-blind E2301 study of midostaurin versus placebo in combination with chemotherapy during induction and consolidation, followed by 12 months of midostaurin monotherapy in adult patients (aged ≥18 years) with newly diagnosed AML, without FLT3 mutation.
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение Периферни отоци
General disorders and administration site conditions Oedema peripheral
Индукция на цитохром P450
Cytochrome P450 inhibition
9/l, свързан с приема на Rydapt при пациенти без МЛК или АБН под 0,5 x 10
9/l attributed to Rydapt in patients without MCL, or ANC less than 0.5 x 10
Кумулативна честота на рецидивите (КЧР)
Cumulative incidence of relapse (CIR)
медиана (95% CI)
median (95% CI)
- Активното вещество е мидостаурин.
What Rydapt contains - The active substance is midostaurin.
Въз основа на in vitro данни мидостаурин и неговите активни метаболити CGP52421 и CGP62221 се считат за инхибитори и е възможно да доведат до повишаване на експозицията на съвместно приложени лекарствени продукти, които основно се метаболизират чрез CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2E1 и CYP3A4/5.
Based on in vitro data, midostaurin and its active metabolites, CGP52421 and CGP62221, are considered inhibitors and may potentially cause increases in exposure of co-administered medicinal products primarily cleared by CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2E1 and CYP3A4/5.
9/l, след това подновете приема на Rydapt с доза 50 mg два пъти дневно и ако се понася добре, повишете дозата на 100 mg два пъти дневно.
9/l, then resume Rydapt at 50 mg twice daily and, if tolerated, increase to 100 mg twice daily.
Незначима
Not significant
Въз основа на in vitro данни мидостаурин и/или неговите метаболити имат потенциала да инхибират CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2E1 и CYP3A4/5 ензимите.
Based on in vitro data, midostaurin and/or its metabolites have the potential to inhibit CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2E1 and CYP3A4/5 enzymes.
Въз основа на in vitro данни мидостаурин и/или неговите метаболити имат потенциала да индуцират CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5 ензимите.
Based on in vitro data, midostaurin and/or its metabolites have the potential to induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 and CYP3A4/5 enzymes.
Не е провеждано специално проучване на мидостаурин при бъбречно увреждане.
No dedicated renal impairment study was conducted for midostaurin.
Цялостен терапевтичен отговор, n (%) (95% CI)
Overall response rate, n (%) (95% CI)
След перорално приложение на единична доза мидостаурин 100 mg след хранене при пациенти с АСМ, СМ-АХН и МКЛ, AUCinf, Cmax и Tmax на мидостаурин са съответно 49600 ng*h/ml, 2940 ng/ml и 3 h. AUC0-12h и Cmax на CGP52421 са съответно 2770 ng*h/ml и 299 ng/ml.
After oral administration of a single 100 mg dose of midostaurin under fed conditions in ASM, SM-AHN and MCL patients, AUCinf, Cmax and Tmax were 49600 ng*h/ml, 2940 ng/ml and 3 h, respectively, for midostaurin.
ОМЛ
AML
Въз основа на in vitro данни мидостаурин и неговите активни метаболити CGP52421 и CGP62221 се считат също и за индуктори и могат да доведат до понижаване на експозицията на съвместно приложени лекарствени продукти, които се метаболизират чрез CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5 (вж. точка 4.5).
Based on in vitro data, midostaurin and its active metabolites, CGP52421 and CGP62221, are also considered inducers and may cause decreases in exposure of co-administered medicinal products primarily cleared by CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 and CYP3A4/5 (see section 4.5).
Rydapt 25 mg капсули мидостаурин
Rydapt 25 mg capsules midostaurin
Преживяемост без събитие (ПБС)
Event Free Survival (EFS)
Как действа Rydapt
How Rydapt works
(пациентите са проследени само в продължение на една година след спиране на лечението по отношение на преживяемостта).
Median overall survival was 40.0 months (patients were only followed up for one year after treatment discontinuation for survival).
Преустановете приема на Rydapt, ако ниският хемоглобин се задържи >21 дни и ако се подозира, че е свързан с приема на Rydapt.
Discontinue Rydapt if low haemoglobin persists for >21 days and is suspected to be related to Rydapt.
Преустановете приема на Rydapt, ако ниският АБН се задържи >21 дни и ако се подозира, че е свързан с приема на Rydapt.
Discontinue Rydapt if low ANC persists for >21 days and is suspected to be related to Rydapt.
За да оцени ефикасността при пациенти в старческа възраст, ПРУ трябва да подаде окончателните резултати от проучването фаза II ADE02T на мидостаурин в комбинация с интензифицирана индукция, консолидация, включваща алогенна ТСК и поддържаща терапия с едно средство при пациенти на възраст 18-70 години с ОМЛ и FLT3 ITD мутация.
PAES: In order to investigate the efficacy in elderly patients, the MAH should submit the final results of a phase II ADE02T study of midostaurin in combination with intensive induction, consolidation including allogenic SCT and single agent maintenance in patients aged 18-70 with FLT3 ITD mutated AML.
Повишаване на липазата*
AST increased*
0,7 Чести
0.7 Common
Информирайте Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра незабавно, ако забележите нещо от изброеното по-долу: - слабост, спонтанно кървене или получаване на синини, чести инфекции със симптоми като висока температура, студени тръпки, възпалено гърло или язви в устата (признаци на понижен брой на белите кръвни клетки); - силен задух, затруднено и необичайно ускорено дишане, замаяност, световъртеж,
Tell your doctor, pharmacist or nurse straight away if you notice any of the following: - weakness, spontaneous bleeding or bruising, frequent infections with signs such as fever, chills,
Чести (могат да засегнат до 1 на всеки 10 души) - инфекция на горните дихателни пътища; - гадене, повръщане, запек, коремна болка, често уриниране, жажда, мускулна слабост и потрепване (признаци на високи нива на калций в кръвта, познато като хиперкалциемия); - прималяване; - неволево треперене на тялото; - главоболие, замаяност (високо кръвно налягане); - ускорен сърдечен ритъм (синусова тахикардия); - събиране на течност около сърцето, което, ако е изразено, може да намали способността на сърцето да изпомпва кръв (перикарден излив); - събиране на течност в белия дроб/гръдната кухина, което, ако е изразено, може да Ви остави без дъх (плеврален излив); - възпалено гърло и хрема; - оток на клепача; - дискомфорт в областта на ануса и ректума; - коремна болка, гадене, повръщане, запек (стомашен дискомфорт); - суха кожа; - болка в окото, замъглено зрение, непоносимост към светлина (кератит); - болка във врата; - болка в костите; - болка в крайниците; - повишено тегло; - образуване на съсирек в катетъра; - отклонения в резултатите на кръвните тестове, които могат да покажат на Вашия лекар,
Common (may affect up to 1 in every 10 people) - upper respiratory tract infection - nausea, vomiting, constipation, stomach pain, frequent urination, thirst, muscle weakness and twitching (signs of high levels of calcium in the blood, known as hypercalcaemia) - fainting - involuntary shaking of the body - headache, dizziness (high blood pressure) - fast heart beat (sinus tachycardia) - collection of fluid around the heart, which, if severe, can decrease the heart's ability to pump blood (pericardial effusion) - fluid collection in the lungs/chest cavity, which, if severe, could make you breathless (pleural effusion) - sore throat and a runny nose - swelling of the eyelid - discomfort in the anus and rectum - abdominal pain, nausea, vomiting, constipation (abdominal discomfort) - dry skin - eye pain, blurred vision, intolerance to light (keratitis) - neck pain - bone pain - pain in limbs - increased weight - blood clotted in the catheter - abnormal blood test results which can indicate to your doctor how well certain parts of your body are functioning: high levels of uric acid
Фигура 2
Due date
Медиана на общата преживяемост, месеци (95% CI)
Median overall survival, months (95% CI)
Окончателен доклад за безопасност на химичното вещество (CSR): септември 2021 г.
Final CSR: September
НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/17/1218/001-002
EU/1/17/1218/001-002
Инфекции и инфестации Инфекция на пикочните пътища
Infections and infestations Urinary tract infection
ПБЗ (индукция на ПР) (HR)
DFS (CR induction) (HR)
Чести (могат да засегнат до 1 на всеки 10 души) - неволно треперене на тялото; - кашлица с храчки, гръдна болка, висока температура (бронхит); - херпес на устните поради вирусна инфекция (орален херпес); - болезнено и често уриниране (цистит) - усещане за напрежение или болка в бузите и челото (синузит); - зачервен, подут болезнен обрив на някоя част на тялото (еризипел); - херпес зостер; - нарушено внимание; - чувство на замаяност с усещане за виене на свят (вертиго); - получаване на синини (хематом); - разстроен стомах, нарушено храносмилане; - усещане за слабост (астения); - студени тръпки; - генерализиран оток (едем); - повишено тегло; - контузия (синини); - падания; - замаяност, световъртеж (ниско кръвно налягане); - възпалено гърло.
Common (may affect up to 1 in every 10 people) - involuntary shaking of the body - cough with phlegm, chest pain, fever (bronchitis) - cold sores in the mouth due to viral infection (oral herpes) - painful and frequent urination (cystitis) - feeling of pressure or pain in the cheeks and forehead (sinusitis) - red, swollen painful rash on any part of the skin (erysipelas) - shingles (herpes zoster) - disturbance in attention - feeling dizzy with spinning sensation (vertigo) - bruising (haematoma) - upset stomach, indigestion - feeling weak (asthenia) - chills - generalised swelling (oedema) - increased weight - contusion (bruises) - falls - dizziness, light-headedness (low blood pressure) - sore throat
Частичен отговор, n (%)
Partial response, n
Rydapt 25 mg меки капсули мидостаурин
Rydapt 25 mg soft capsules midostaurin
Найчестите лабораторни отклонения от Степен 3/4 са понижаване на АБН (85,8%), понижаване на хемоглобина (78,5%), повишаване на АЛАТ (19,4%) и хипокалиемия (13,9%).
The most frequent Grade 3/4 laboratory abnormalities were ANC decreased (85.8%), haemoglobin decreased (78.5%), ALT increased (19.4%) and hypokalaemia
QTc интервал >500 msecs Задръжте или прекъснете приема на Rydapt за останалата част от цикъла.
Withhold or interrupt Rydapt for the remainder of the cycle.
- ако имате висока температура, възпалено гърло или язви в устата, тъй като това може да са признаци, че броят на Вашите бели кръвни клетки е нисък; - ако имате новопоявили се или влошаващи се симптоми, като висока температура, кашлица със или без храчки, гръдна болка, затруднено дишане или задух, тъй като това може да са признаци на инфекция или белодробни проблеми; - ако имате или сте имали гръдна болка или дискомфорт, световъртеж, прималяване, замаяност, синьо оцветяване на устните, дланите или ходилата, задух или подуване на долните крайници (оток) или кожата, тъй като това може да са признаци на сърдечни проблеми.
- if you have or experience chest pain or discomfort, light-headedness, fainting, dizziness, blue discolouration of your lips, hands or feet, shortness of breath, or swelling of your lower limbs (oedema) or skin, because these may be signs of heart problems.
Кармин (E120)
Carmine (E120) Hypromellose Propylene glycol
Mесеци
Excipients
Мъже 95% CI
Males 95% CI