natgillin/translations-raw huggingface dataset:
VITRAKVI се използва само когато - тези тумори са прогресиралиили са се разпространили до други части на тялото, или ако има вероятност хирургична интервенция за отстраняване на рака да причини тежки усложнения, и - няма други задоволителни възможности за лечение
VITRAKVI is only used when - these cancers are advanced or have spread to other parts of the body or if a surgery to remove the cancer is likely to cause severe complications and - there are no satisfactory treatment options.
При широк панел тестове с пречистени ензими, ларотректиниб инхибира TRKA, TRKB и TRKC със стойности на IC50 между 5 и 11 nM.
In a broad panel of purified enzyme assays, larotrectinib inhibited TRKA, TRKB, and TRKC with IC50 values between 5-11 nM.
Полът не изглежда да оказва влияние върху фармакокинетиката на ларотректиниб до клинично значима степен.
Gender did not appear to influence larotrectinib pharmacokinetics to a clinically significant extent.
- Не яжте грейпфрут и не пийте сок от грейпфрут, докато приемате това лекарство.
- Do not eat grapefruit or drink grapefruit juice while taking this medicine.
Ефекти върху растежа и нервната система са наблюдавани при 0,5 до 4 пъти AUC при препоръчителната доза.
Growth and nervous system effects were seen at 0.5- to 4-times the AUC at the recommended dose.
Пациенти със и без документирана генна фузия на NTRK са могли да участват в Проучване 1 и Проучване 3 („SCOUT“).
Patients with and without documented NTRK gene fusion were allowed to participate in Study 1 and Study 3 (“SCOUT”).
Системната токсичност е оценена в проучвания с ежедневно перорално приложение за период до 3 месеца при плъхове и маймуни.
Systemic toxicity was assessed in studies with daily oral administration up to 3 months in rats and monkeys.
ОТНОСНО ИЗДАВАНЕТО НА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА УПОТРЕБА ПОД УСЛОВИЕ, ПРЕДСТАВЕНИ ОТ ЕВРОПЕЙСКАТА АГЕНЦИЯ
ANNEX IV CONCLUSION ON THE GRANTING OF THE CONDITIONAL MARKETING AUTHORISATION PRESENTED BY THE EUROPEAN MEDICINES AGENCY
Точковите мутации в TRKC киназния домейн с клинично идентифицирана придобита резистентност към ларотректиниб включват G623R, G696A и F617L.
Point mutations in the TRKC kinase domain with clinically identified acquired resistance to larotrectinib include G623R, G696A, and F617L.
Предлага се перорален разтвор VITRAKVI за пациенти, които не могат да поглъщат капсулите.
An oral solution of VITRAKVI is available for patients who cannot swallow the capsules.
Жените с детероден потенциал трябва да направят тест за бременност, преди да започнат лечение с VITRAKVI.
Women of childbearing potential should have a pregnancy test prior to starting treatment with VITRAKVI.
Смъртност преди отбиване (преди PND 21) е наблюдавана при високото дозово ниво, съответстващо на 2,5 до 4 пъти AUC при препоръчителната доза.
Pre-weaning mortality (before PND 21) was observed at the high dose level corresponding to 2.5- to 4-times the AUC at the recommended dose.
Педиатрични пациенти (n=37)
Paediatric patients (n=37)
Неврологичните реакции, водещи до модификация на дозата, включват замаяност (2%).
Neurologic reactions leading to dose modification included dizziness (2%).
Капсулиате може да се приемат със или без храна, но не трябва да се приемат с грейпфрут или сок от грейпфрут.
The capsules can be taken with or without food but should not be taken with grapefruit or grapefruit juice.
Ефикасността и безопасността на VITRAKVI са проучени в три многоцентрови, открити клинични проучвания с едно рамо при възрастни и педиатрични пациенти с рак (Таблица 4).
The efficacy and safety of VITRAKVI were studied in three multicentre, open-label, single-arm clinical studies in adult and paediatric cancer patients (Table 4).
España Bayer Hispania S.L.
Bayer Hispania S.L.
Не е известно дали ларотректиниб/метаболитите се екскретират в кърмата.
It is unknown whether larotrectinib/metabolites are excreted in human milk.
Прекъснете или спрете окончателно приема на VITRAKVI въз основа на тежестта.
Withhold or permanently discontinue VITRAKVI based on the severity.
Няма пациенти, спрели окончателно лечението поради повишения на АЛАТ и АСАТ степен 3-4.
No patient permanently discontinued the treatment due to Grade 3-4 ALT and AST increases.
Смесването с хранителните формули може да доведе до запушвания на сондата.
Mixing with the feeding formulas could lead to tube blockages.
Пациентите, включени в Проучване 2 („NAVIGATE“), е трябвало да имат рак, позитивен за TRK-фузия.
Patients enrolled to Study 2 (“NAVIGATE”) were required to have TRK fusion-positive cancer.
При педиатрични пациенти на възраст над 12 години се очаква препоръчителната доза да доведе до Cmax и AUC, подобни на тези при възрастни.
For paediatric patients older than 12 years of age, the recommended dose is likely to give similar Cmax and AUC as observed in adults.
Поради редкостта на рак, позитивен за TRK-фузия, са изследвани пациенти с множество видове тумори, с ограничен брой пациенти при някои видове тумори, което води до несигурност при оценката на ORR по вид тумор.
Due to the rarity of TRK fusion-positive cancer, patients were studied across multiple tumour types with a limited number of patients in some tumour types, causing uncertainty in the ORR estimate per tumour type.
Общ преглед на проучванията
Overview of studies
Липсват данни от употребата на ларотректиниб при бременни жени.
There are no data from the use of larotrectinib in pregnant women.
- 1,6 mg пропиленгликол в 1 ml.
- 1.6 mg propylene glycol in 1 mL.
в Педиатричен пациент (на възраст 6 месеца при включването) с локално авансирал нерезецируем вроден фибросарком с пълен хирургичен отговор.
c Paediatric patient (6 months old at enrolment) with locally advanced unresectable infantile fibrosarcoma with complete surgical response.
В педиатричната субпопулация (n=28) ORR е 82 %.
In the paediatric sub-population (n=28), the ORR was 82%.
Наблюдавано е леко повишение на Cmax, съответно 1,1, 1,1 и 1,5 пъти.
Cmax was observed to increase slightly by 1.1, 1.1 and 1.5-fold respectively.
Наблюдавано е скъсяване на QTcF при прием на VITRAKVI, с максимален среден ефект, наблюдаван между 3 и 24 часа след Cmax, с геометрично средно намаление на QTcF от изходно ниво с -13,2 msec (диапазон -10 до -15,6 msec).
A shortening of QTcF was observed with VITRAKVI dosing, with a maximum mean effect observed between 3 and 24 hours after Cmax, with a geometric mean decrease in QTcF from baseline of -13.2 msec (range -10 to -15.6 msec).
Общата честота е 30% за замаяност, 10% за парестезия и 3% за нарушение на походката.
The overall incidence was 30% for dizziness, 10% for paraesthesia and 3% for gait disturbance.
- 22 mg сорбитол в 1 ml.
- 22 mg sorbitol in 1 mL.
Безопасността на VITRAKVI е оценена при 125 пациенти с рак, позитивен за TRK-фузия, в едно от трите клинични изпитвания, Проучване 1, 2 („NAVIGATE“) и 3 (“SCOUT”).
The safety of VITRAKVI was evaluated in 125 patients with TRK fusion-positive cancer in one of three clinical trials, Studies 1, 2 (“NAVIGATE”), and 3 (“SCOUT”).
Продължителност на отговора (медиана, месеци) [диапазон] % с продължителност ≥ 6 месеца % с продължителност ≥ 12 месеца
% with duration ≥ 6 months % with duration ≥ 12 months
VITRAKVI се предлага под формата на капсули или перорален разтвор с еквивалентна перорална бионаличност, които може да се използват взаимозаменяемо.
VITRAKVI is available as a capsule or oral solution with equivalent oral bioavailability and may be used interchangeably.
При плъхове ларотректиниб е ускорил чревния пасаж и е увеличил стомашната секреция и киселинност.
In rats, larotrectinib accelerated intestinal transit and increased gastric secretion and acidity.
Ембриотоксичност/тератогенност
Embryotoxicity / Teratogenicity
Важно е да приемате VITRAKVI толкова дълго, колкото Ви каже
It is important to take VITRAKVI for as long as your doctor tells you.
Наддаването на телесно тегло е намалено при мъжките и женските малки преди отбиванекато се увеличава след отбиване при женските малки в края на експозицията, докато при мъжките малки намалено наддаване на тегло е наблюдавано и след отбиване, без възстановяване.
Body weight gain was decreased in pre-weaning male and female pups, with a post-weaning increase in females at the end of exposure whereas reduced body weight gain was seen in males also post-weaning without recovery.
Ларотректиниб има минимална активност в клетъчни линии с точкови мутации в TRKA киназния домейн, включително мутацията на клинично идентифицирана придобита резистентност, G595R.
Larotrectinib had minimal activity in cell lines with point mutations in the TRKA kinase domain, including the clinically identified acquired resistance mutation, G595R.
Cmax на ларотректиниб е намалена с приблизително 35 % и няма ефект върху AUC при здрави участници, получили VITRAKVI след храна с високо съдържание на мазнини и калории в сравнение с Cmax и AUC след приложение сутрин на гладно.
Larotrectinib Cmax was reduced by approximately 35% and there was no effect on AUC in healthy subjects administered VITRAKVI after a high-fat and high-calorie meal compared to the Cmax and AUC after overnight fasting.
Възрастни и педиатрични пациенти с телесна повърхност най-малко 1,0 m2
Adult and paediatric patients with body surface area of at least 1.0 m2
VITRAKVI може да увеличи количеството на чернодробните ензими АЛАТ и АСАТ в кръвта Ви.
VITRAKVI can increase the amount of the liver enzymes ALT and AST in your blood.
Реакциите степен 3 включват два случая на понижен брой неутрофили (неутропения) и един случай на анемия.
reactions included two cases Neutrophil count decreased (Neutropenia) and one case of anaemia.
Поставете адаптора за бутилка в гърлото на бутилката и се уверете, че е добре закрепен.
Put the bottle adapter into the bottle neck and make sure it is well fixed.
То се използва при възрастни, юноши и деца за лечение на солидни тумори (рак) в различни части на тялото, които се причиняват от промяна в гена на NTRK (невротрофична рецепторна тирозин киназа).
It is used in adults, adolescents and children to treat solid tumours (cancer) in various parts of the body that are caused by a change in the NTRK gene (neurotrophic tyrosine receptor kinase).
Повишена алкална фосфатаза в кръвта а Кърмачета/малки деца (28 дни до 23 месеца): съобщена е една реакция степен 4 - понижен брой неутрофили
Common Blood alkaline phosphatase increased a Infant/toddlers (28 days to 23 months): one Grade 4 Neutrophil count decreased (Neutropenia) reaction reported.
Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с VITRAKVI, както и за 3 дни след последната доза.
Breast-feeding should be discontinued during treatment with VITRAKVI and for 3 days following the final dose.
Препоръчителните модификации на дозата за VITRAKVI поради нежелани реакции са показани в Таблица 1.
The recommended dose modifications for VITRAKVI for adverse reactions are provided in Table 1.
С цел допълнително потвърждаване на подходящата доза, препоръчана при педиатрични пациенти, ПРУ трябва да представи актуализиран популационен фармакокинетичен модел на базата на допълнително вземане на проби за фармакокинетично проучване при пациенти на възраст от 1 месец до 6 години от проучването LOXO-TRK-15003 (SCOUT).
In order to further confirm the appropriate dose recommended in paediatric patients, the MAH should submit an updated pop PK model based on additional PK sampling in patients aged 1 month to 6 years from study LOXO-TRK-15003 (SCOUT).
Повечето от нежеланите реакции, водещи до намаляване на дозата, са възникнали през първите три месеца на лечение.
The majority of adverse reactions leading to dose reduction occurred in the first three months of treatment.
При пациенти с рак, при които са прилагани капсули VITRAKVI, пикови плазмени нива (Cmax) на ларотректиниб се постигат приблизително 1 час след прием на доза.
In cancer patients given VITRAKVI capsules, peak plasma levels (Cmax) of larotrectinib were achieved at approximately 1 hour after dosing.
Идентификацията на генни фузии на NTRK се основава на молекулярни методи на тестване: секвениране от следващо поколение (next generation sequencing, NGS), използвано при 98 пациенти, полимеразна верижна реакция с обратна транскрипция (reverse transcriptionpolymerase chain reaction, RT-PCR), използвана при 1 пациент, и флуоресцентна in situ хибридизация (fluorescence in situ hybridization, FISH), използвана при 6 пациенти, рутинно извършвани в сертифицирани лаборатории.
Identification of NTRK gene fusions relied upon the molecular test methods: next generation sequencing (NGS) used in 98 patients, reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) used in 1 patient and fluorescence in situ hybridization (FISH) used in 6 patients as routinely performed at certified laboratories.
- Затворете бутилката с оригиналната капачка на бутилката (като оставите адаптора на място).
- Close the bottle with the original bottle cap (leaving the adapter in place).
Ларотректиниб е отрицателен при in vivo микронуклеарен тест при мишки при максималната поносима доза 500 mg/kg.
Larotrectinib was negative in the in vivo mouse micronucleus test at the maximum tolerated dose of 500 mg/kg.
- Бавно натиснете буталото, като насочвате течността към вътрешната страна на бузата, за да дадете възможност за естествено преглъщане.
- Slowly depress the plunger, directing the liquid towards the inside cheek to allow for natural swallowing.
Има съобщения и за понижение на процента на забременяване при високото дозово ниво, въпреки нормалната копулация.
A decrease in pregnancy rate was also reported despite normal mating at the high-dose level.
За по-нататъшното проучване на хроничната токсичност и ефектите на ларотректиниб върху развитието при педиатрични пациенти, като се обърне по-специално внимание на неврологичното развитие, включително когнитивната функция, ПРУ трябва да представи окончателния доклад от проучването LOXO-TRK-15003 (SCOUT), включително данни от 5-годишно проследяване.
In order to further investigate the long-term toxicity and developmental effects of larotrectinib in paediatric patients, with particular focus on neurodevelopment including cognitive function, the MAH should submit the final report of study LOXO-TRK-15003 (SCOUT) including 5 year follow up data.
- Приемът на VITRAKVI трябва да се спре окончателно, ако дадена нежелана реакция не отшуми в рамките на 4 седмици.
- VITRAKVI should be permanently discontinued if an adverse reaction does not resolve within
Ако приемът е спрян, дозата VITRAKVI трябва да бъде модифицирана при подновяване на приема (вж. точка 4.2).
If withheld, the VITRAKVI dose should be modified when resumed (see section 4.2).
Липсват клинични данни за ефекта на умерен индуктор, но се очаква понижаване на експозицията на ларотректиниб.
No clinical data is available on the effect of a moderate inducer, but a decrease in larotrectinib exposure is expected.
При пациенти, чиито рак се дължи на променен ген на NTRK, промяната в гена кара организма да произвежда необичаен протеин, наречен TRK фузионен протеин, който може да доведе до неконтролиран растеж на клетките и рак.
In patients whose cancer is due to an altered NTRK gene, the change in the gene causes the body to make an abnormal protein called TRK fusion protein, which can lead to uncontrolled cell growth and cancer.
Площта под кривата плазмена концентрация/време (AUC) и максималната плазмена концентрация (Cmax) на ларотректиниб след единична доза при здрави възрастни участници са пропорционални на дозата до 400 mg и малко по-големи от пропорционални при дози от 600 до 900 mg.
The area under the plasma concentration-time curve (AUC) and maximum plasma concentration (Cmax) of larotrectinib after a single dose in healthy adult subjects were dose proportional up to 400 mg and slightly greater than proportional at doses of 600 to 900 mg.
Педиатрични пациенти с телесна повърхност по-малко от 1,0 m2
Paediatric patients with body surface area less than 1.0 m2
Кожни лезии не са наблюдавани при маймуни.
Skin lesions were not seen in monkeys.
- Лекарят на Вашето дете ще преразглежда дозата и ще я променя, ако е необходимо.
- Your child's doctor will review the dose and change it as needed.
- Използвайте подходяща спринцовка за перорални форми с „СЕ“ маркировка и адаптор за бутилка (с диаметър 28 mm), ако е приложимо.
Oral syringe - Use a suitable oral syringe with CE marking and bottle adapter (28 mm diameter) if applicable.
Изтеглете буталото надолу до делението, равно на предписаната от Вашия лекар доза в ml.
Pull the plunger down to the mark equal to the dose in mL prescribed by your doctor.
Събитията на in frame генна фузия, получени в следствие на хромозомно реаранжиране на човешките гени NTRK1, NTRK2 и NTRK3 водят до образуване на онкогенни TRK фузионни протеини.
In-frame gene fusion events resulting from chromosomal rearrangements of the human genes NTRK1, NTRK2, and NTRK3 lead to the formation of oncogenic TRK fusion proteins.
Ако имате някакви въпроси за това как действа VITRAKVI или защо Ви е предписан, попитайте Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра.
If you have any questions on how VITRAKVI works or why it has been prescribed for you, ask your doctor, pharmacist or nurse.
Тъй като понастоящем не е известно дали ларотректиниб може да понижава ефективността на системнодействащи хормонални контрацептиви, жените, използващи системнодействащи хормонални контрацептиви, трябва да се посъветват да добавят бариерен метод.
As it is currently unknown whether larotrectinib may reduce the effectiveness of systemically acting hormonal contraceptives, women using systemically acting hormonal contraceptives should be advised to add a barrier method.
Ефикасност при видовете тумори
Efficacy across tumour types
- VITRAKVI не трябва да се смесва с хранителни формули, ако се прилага през назогастрална сонда за хранене.
- VITRAKVI should not be mixed with feeding formulas, if administered via nasogastric feeding tube.
VITRAKVI като монотерапия е показан за лечение на възрастни и педиатрични пациенти със солидни тумори, които показват генна фузия на рецептора на невротрофична тирозинкиназа (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, NTRK), - които имат заболяване, което е локално авансирало, метастатично или при което е много вероятно хирургичната резекция да доведе до тежка морбидност, и - които нямат задоволителни алтернативи за лечение (вж. точки 4.4 и 5.1).
VITRAKVI as monotherapy is indicated for the treatment of adult and paediatric patients with solid tumours that display a Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase (NTRK) gene fusion, - who have a disease that is locally advanced, metastatic or where surgical resection is likely to result in severe morbidity, and - who have no satisfactory treatment options (see sections 4.4 and 5.1).
При 85 пациенти с широко молекулярно характеризиране преди лечението с ларотрениниб, ORR при 48 пациенти, които имат други геномни изменения в допълнение към генна фузия на NTRK, е 58%, а при 37 пациенти без други геномни изменения ORR е 84%.
In 85 patients with wide molecular characterisation before larotrectinib treatment, the ORR in 48 patients who had other genomic alterations in addition to NTRK gene fusion was 58%, and in 37 patients without other genomic alterations ORR was 84%.
000); много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
to < 1/10); uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100); rare (≥ 1/10,000 to < 1/1,000); very rare (< 1/10,000), and not known (cannot be estimated from available data).
Миалгия Мускулна слабост
Myalgia Muscular weakness
Всяка картонена опаковка съдържа една бутилка с 56 твърди капсули.
Each carton contains one bottle of 56 hard capsules.
При препоръчителната доза Cmax при педиатрични пациенти (на възраст от 1 месец до <12 години) е по-висока от тази при възрастни, но AUC е подобна на тази при възрастни.
At the recommended dose, the Cmax in paediatric patients (≥3 months to <12 years of age) was higher than in adults, but the AUC was similar to that in adults.
Не приемайте VITRAKVI - ако сте алергични към ларотректиниб или към някоя от останалите съставки на това лекарство (изброени в точка 6).
- you are allergic to larotrectinib or any of the other ingredients of this medicine (listed in section 6).
В допълнение 9 пациенти с първични тумори на ЦНС и измеримо заболяване на изходно ниво са лекувани в Проучване 2 („NAVIGATE“) и в Проучване 3 („SCOUT“).
In addition, 9 patients with primary CNS tumours and measurable disease at baseline were treated in Study 2 (“NAVIGATE”) and in Study 3 (“SCOUT”).
Ако пациентът повърне след прием на доза, той не трябва да приема допълнителна доза, за да компенсира повърнатата.
If the patient vomits after taking a dose, the patient should not take an additional dose to make up for vomiting.
Таргетът за ларотректиниб е фамилията TRK протеини, включително TRKA, TRKB и TRKC, които са кодирани съответно от NTRK1, NTRK2 и NTRK3 гени.
The target for larotrectinib is the TRK family of proteins inclusive of TRKA, TRKB, and TRKC that are encoded by NTRK1, NTRK2 and NTRK3 genes, respectively.
100 mg веднъж дневно
100 mg once daily
Bayer Limited
NOVAGEM Limited
Производител Bayer AG
Bayer AG
Не са наблюдавани съответни ефекти върху фертилитета в проучвания за токсичност при многократно прилагане (вж. точка 5.3).
No relevant effects on fertility were observed in repeat-dose toxicity studies (see section 5.3).
Деца (n=15)б
Children (n=15)b
Всеки ml перорален разтвор съдържа 295 mg захароза, 22 mg сорбитол, 1,6 mg пропиленгликол и 0,2 mg метилпарахидроксибензоат.
Each mL of oral solution contains 295 mg sucrose, 22 mg sorbitol, 1.6 mg propylene glycol and 0.2 mg methyl parahydroxybenzoate.
Пропиленгликол: едновременното приложение с който и да е субстрат на алкохолдехидрогеназата, като етанол, може да причини сериозни нежелани реакции при новородени.
Propylene glycol: co-administration with any substrate for alcohol dehydrogenase such as ethanol may induce serious adverse effects in neonates.
Ефект на инхибитори на CYP3A, P-gp и BCRP върху ларотректиниб Ларотректиниб е субстрат на цитохром P450 (CYP) 3A, P-гликопротеина (P-gp) и протеина на резистентност на рак на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP).
Effect of CYP3A, P-gp and BCRP inhibitors on larotrectinib Larotrectinib is a substrate of cytochrome P450 (CYP) 3A, P-glycoprotein (P-gp) and breast cancer resistance protein (BCRP).
Поради това е малко вероятно ларотректиниб да бъде повлиян от средства, променящи pH.
Therefore, larotrectinib is unlikely to be affected by pH-modifying agents.
След като инхибиторът е преустановен за 3 до 5 елиминационни полуживота, приемът на VITRAKVI трябва да се поднови при дозата, приемана преди започване на приема на инхибитор на CYP3A4 (вж. точка 4.5).
After the inhibitor has been discontinued for 3 to 5 elimination half-lives, VITRAKVI should be resumed at the dose taken prior to initiating the CYP3A4 inhibitor (see section 4.5).
Медианата на времето на лечение за общата популация за безопасност е била 7,4 месеца (диапазон:
Median time on treatment for the overall safety population was 7.4 months (range: 0.03 to 40.7).
VITRAKVI е за перорално приложение.
VITRAKVI is for oral use.
Сборните резултати за ефикасност за общата честота на отговор, продължителността на отговора и времето до първи отговор в популацията за първичен анализ (n=93) и с добавяне post hoc на първични тумори на ЦНС (n=9), което води до сборната популация (n=102), са представени в Таблица 5 и Таблица 6.
The pooled efficacy results for overall response rate, duration of response and time to first response, in the primary analysis population (n=93) and with post-hoc addition of primary CNS tumours (n=9) resulting in the pooled population (n=102), are presented in Table 5 and Table 6.
Какво трябва да знаете, преди да приемете VITRAKVI
What you need to know before you take VITRAKVI Do not take VITRAKVI if
Поради това не може да се изключи възможността едновременното приложение на ларотректиниб със субстрати на OATP1B1 (напр. валсартан, статини) да повиши тяхната експозиция.
Therefore, it cannot be excluded whether co-administration of larotrectinib with OATP1B1 substrates (e.g. valsartan, statins) may increase their exposure.
Сборна група за първичен анализ
Pooled primary analysis set