natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Решението да се прекрати лечението в този или в следващ момент трябва да се основава на преглед от ветеринарен лекар като се вземат предвид характеристиките на продукта по отношение на риск-полза.
A decision to retreat at this or at a later time point should be based on veterinary examination taking into account the risk benefit profile of the product.
Последващата преценка на ветеринарния лекар трябва да стане 5 месеца след лечението или по-рано, ако клиничните симптоми се проявят отново.
Re-evaluation by the veterinarian should take place 5 months after treatment or earlier if clinical signs recur.
Да се използва внимателно при кучета с регистрирано заболяване на черния дроб.
Use with caution in dogs with a history of liver disease.
След повторното приложение на озатерон ацетат от 0,25 mg/kg/на ден за 7 дни, факторът на натрупване е 3-4, без промяна в отношението на абсорция или елиминиране.
After repeated administration of osaterone acetate at 0.25 mg/kg/day for 7 days, the factor of accumulation is about 34 without change in the rates of absorption or elimination.
Кучета (от мъжки пол)
Dogs (male)
Озатерон ацетатът се превръща в основния си 15-хидроксилатен метаболит, който също е фармакологично активен.
Osaterone acetate is converted to its main, 15β-hydroxylated metabolite, which is also pharmacologically active.
Доброкачествената простатна хипертрофия (ДПХ) е естествено следствие от стареенето.
Benign prostatic hypertrophy (BPH) is a natural consequence of ageing.
Озатерон ацетатът инхибира ефектите на прекомерните нива на мъжкия хормон (тестостерон) чрез няколко механизма.
Osaterone acetate inhibits the effects of an excess of male hormone (testosterone) through various mechanisms.
Той напълно потиска свързването на андрогените с простатните рецептори и блокира преминаването на тестостерона в простатата.
It competitively prevents the binding of androgens to their prostatic receptors and blocks the transport of testosterone into the prostate.
При лабораторните опити с женски животни озатерон ацетатът е причинил сериозни вредни ефекти на репродуктивните функции.
In female laboratory animals, osaterone acetate caused serious adverse effects on reproductive functions.
1 таблета
1 tablet
След доза от 0,25 mg/kg/на ден средната максимална плазмена концентрация (Cmax) е 60 µg/l.
After a dose of 0.25 mg/kg/day, the mean maximum concentration (Cmax) in plasma is about 60 µg/l.
Може да възникне временно намаляване на концентрацията на плазмения кортизол, което да продължи до няколко седмици след прилагането на лечебния продукт.
A transient reduction of plasma cortisol concentration may occur; this may continue for several weeks after administration.
Попитайте вашия ветеринарен лекар какво да правите с ВМП, които са ви ненужни.
Ask your veterinary surgeon how to dispose of medicines no longer required.
Прилагайте 0,25 - 0,5 mg озатерон ацетат на килограм телесна маса един път дневно, в продължение на 7 дни, както следва:
Administer 0.25 - 0.5 mg osaterone acetate per kilogram bodyweight, once a day, for 7 days as follows:
6.5 Вид и състав на първичната опаковка Картонена кутийка, съдържаща един алуминиев блистер със 7 таблети.
6.5 Nature and composition of immediate packaging Carton box containing one aluminium/aluminium blister with 7 tablets.
В случай на неволно поглъщане от хора незабавно да се потърси медицински съвет, като на лекаря се предостави листовката за употреба или етикета на продукта.
In the case of accidental ingestion by a person, seek medical advice immediately and show the package leaflet or the label to the physician.
Озатерон ацетатът е стероид, химически свързан с прогестерона, и като такъв има силно прогестагенно и силно антиандрогенно действие.
Osaterone acetate is a steroid chemically related to progesterone, and as such it has potent progestagen and potent anti-androgen activity.
Ветеринарномедицински Анатомо-Терапевтичен Код: QG04C X
ATC vet code : QG04C X
В ЛИЦЕНЗА ЗА УПОТРЕБА, ОТНАСЯЩИ СЕ ДО ПРЕДЛАГАНЕТО ИЛИ УПОТРЕБАТА МУ
REGARDING SUPPLY OR USE
ДПХ е образование и увеличение на простатата, което се дължи на мъжкия хормон тестостерон.
BPH is a development and enlargement of the prostate due to the male hormone testosterone.
13ème rue - L.I.D - BP 27 F-06517 Carros
France VIRBAC 13ème rue - L.I.D - BP 27 F-06517 Carros
Фармакотерапевтична група: лекарства, използвани при доброкачествена простатна хипертрофия.
Pharmacotherapeutic group: drugs used in benign prostatic hypertrophy.
Така също, главният метаболит на озатерон ацетата (15-хидроксилат-озатерон ацетат) има антиандрогенно действие.
Also, the major metabolite of osaterone acetate (15β-hydroxylatedosaterone acetate) has anti-androgenic activity.
При кучета с ДПХ и с възпаление на простатата продуктът може да се прилага едновременно с антимикробиални продукти.
In dogs with BPH associated with prostatitis, the product can be administered concurrently with antimicrobials.
Началото на kлиничния отговор на лечението обикновено се наблюдава в разстояние на 2 седмици и продължава поне 5 месеца след лечението.
The onset of clinical response to treatment is usually seen within 2 weeks and persists for at least 5 months after treatment.
Единичната перорална доза от 40 mg озатерон ацетат при мъже е била последвана от спорадично намаляване на фоликостимулиращия хормон, лутеинизиращия хормон и тестостерона, обратимо след 16 дни.
A single oral dose of 40 mg osaterone acetate in human males was followed by a sporadic decrease in FSH, LH and testosterone, reversible after 16 days.
Преходни странични ефекти, свързани с промяна на козината или окапване се наблюдават много рядко в резултат на прилагането на Ypozane..
Transient side-effects of changes in the hair coat such as hair loss or hair modification have been seen very rarely following administration of Ypozane.
Озатерон ацетатът е антиандрогенен стероид, който инхибира ефектите от прекомерното производство на мъжкия хормон (тестотерон).
Osaterone is a steroid anti-androgen, which inhibits the effects of an excess production of male hormone (testosterone).
СТАНОВИЩЕ, ОТНОСНО MRLs
D. STATEMENT OF THE MRLs Not applicable
30 до 60 kg
30 to 60 kg
Рядко се наблюдава хиперплазия на млечните жлези и може да бъде свързана с лактация в много редки случаи.
The enlargement of mammary glands occurs less commonly and can be associated with lactaction in very rare cases.
15 mg таблета
15 mg tablet
Рядко се появяват други странични реакции като временно повръщане и/или диария, полиурия/ полидипсия или летаргия.
Other adverse reactions, including transient vomiting and/or diarrhoea, polyuria/polydipsia or lethargy occur uncommonly.
1,875 mg таблета
1.875 mg tablet
YPOZANE 15 mg таблети за кучета
YPOZANE 15 mg tablets for dogs
Всяка таблета съдържа 1,875 mg, 3,75 mg, 7,5 mg или 15 mg озатерон ацетат.
Each tablet contains 1.875 mg, 3.75 mg, 7.5 mg or 15 mg osaterone acetate Excipients:
Честотата на неблагоприятните реакции се определя чрез следната класификация: - много чести (повече от 1 на 10 третирани животни, проявяващи неблагоприятна(и) реакция(и)) - чести (повече от 1, но по-малко от 10 животни на 100 третирани животни) - не чести (повече от 1, но по-малко от 10 животни на 1,000 третирани животни) - редки (повече от 1, но по-малко от 10 животни на 10,000 третирани животни) - много редки (по-малко от 1 животно на 10,000 третирани животни, включително изолирани съобщения).
The frequency of adverse reactions is defined using the following convention: - very common (more than 1 in 10 animals treated displaying adverse reaction(s)) - common (more than 1 but less than 10 animals in 100 animals treated ) - uncommon (more than 1 but less than 10 animals in 1,000 animals treated)
7,5 mg таблета
7.5 mg tablet
В ЕДНА ОПАКОВКА 7 таблети
PACKAGE SIZE 7 tablets.
Лечение на доброкачествена простатна хипертрофия при мъжки кучета.
Treatment of benign prostatic hypertrophy in male dogs.
YPOZANE 7,5 mg таблети за кучета
YPOZANE 7.5 mg tablets for dogs
В ЛИЦЕНЗА ЗА УПОТРЕБА, ОТНАСЯЩИ СЕ ДО БЕЗОПАСНА
REGARD TO SAFE AND EFFECTIVE USE
Временно намаляване на плазмения кортизол се наблюдава при повечето лекувани животни като резултат от обратимия антиглюкокортикоиден ефект на озатерона.
A transient reduction in plasma cortisol occurs in most treated animals.
Лечение на доброкачествена простатна хипертрофия (ДПХ) при мъжки кучета.
Treatment of benign prostatic hypertrophy (BPH) in male dogs.
België/Belgique/Belgien VIRBAC BELGIUM S.A. B-3001 Leuven
België/Belgique/Belgien VIRBAC BELGIUM S.A. B-3001 Leuven Tel: 32 (0) 10 47 06 35
VIRBAC ESPAŇA S.A.
VIRBAC ESPAÑA, S.A.
7 дни от 7,5 до 15 kg
7.5 to 15 kg
НА ЛИЦЕНЗА ЗА ПРОИЗВОДСТВО, ОТГОВОРНИ ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИТЕ ЗА ПРОДАЖБА
NAME AND ADDRESS OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER AND OF THE MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
НА ЛИЦЕНЗА ЗА УПОТРЕБА VIRBAC S.A.
MARKETING AUTHORISATION HOLDER VIRBAC S.A.
Всяка таблета съдържа 1,875 mg озатерон ацетат.
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCES Each tablet contains 1.875 mg osaterone acetate.
И НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ.
For oral use.
Срок на годност
Treatment duration
1ère avenue - 2065 m - LID 06516 Carros
1ère avenue - 2065 m - LID 06516 Carros France
Luxembourg/Luxemburg VIRBAC BELGIUM S.A. B-3001 Leuven
Luxembourg/Luxemburg VIRBAC BELGIUM S.A. B-3001 Leuven Tel: 32 (0) 10 47 06 35
Само за ветеринарномедицинска употреба: да се отпуска само с рецепта.
RESTRICTIONS REGARDING SUPPLY AND USE, if applicable For animal treatment only - to be supplied only on veterinary prescription.
Всяка таблета съдържа 15 mg озатерон ацетат.
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCES Each tablet contains 15 mg osaterone acetate
Дата на първо издаване на лиценз за употреба:
DATE ON WHICH THE PACKAGE LEAFLET WAS LAST APPROVED :
4.9 Количество, което се прилага и начин на приложение Перорално.
4.9 Amounts to be administered and administration route
Всяка таблета съдържа 7,5 mg озатерон ацетат.
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCES Each tablet contains 7.5 mg osaterone acetate
Всяка таблета съдържа 3,75 mg озатерон ацетат.
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCES Each tablet contains 3.75 mg osaterone acetate
Продължителност на лечението от 3 до 7,5 кг*
3 to 7.5 kg*
Перорално.
Dogs.
YPOZANE 1,875 mg таблети за кучета
NAME OF THE VETERINARY MEDICINAL PRODUCT YPOZANE 1.875 mg tablets for dogs YPOZANE 3.75 mg tablets for dogs
ЛИСТОВКА
RELEASE
Партида {номер}
BATCH NUMBER Batch {number}
VIRBAC S.A.
VIRBAC Sp. o.o.
СЪДЪРЖАНИЕ НА АКТИВНАТА(ИТЕ) СУБСТАНЦИЯ(И)
WITHDRAWAL PERIOD(S)
Тегло на кучето Таблети YPOZANE
YPOZANE tablets to be administered
YPOZANE 15 mg таблети за кучета Osaterone acetate Озатерон ацетат СЪДЪРЖАНИЕ НА АКТИВНАТА(ИТЕ) СУБСТАНЦИЯ(И
NAME OF THE VETERINARY MEDICINAL PRODUCT Ypozane 15 mg tablets for dogs Osaterone acetate
Преджелатинизирана скорбяла Кармелоза калций Царевична скорбяла Талк
Carmellose calcium
YPOZANE 3,75 mg таблети за кучета Osaterone acetate Озатерон ацетат СЪДЪРЖАНИЕ НА АКТИВНАТА(ИТЕ) СУБСТАНЦИЯ(И
NAME OF THE VETERINARY MEDICINAL PRODUCT Ypozane 3.75 mg tablets for dogs Osaterone acetate
YPOZANE 7,5 mg таблети за кучета Osaterone acetate Озатерон ацетат СЪДЪРЖАНИЕ НА АКТИВНАТА(ИТЕ) СУБСТАНЦИЯ(И
NAME OF THE VETERINARY MEDICINAL PRODUCT Ypozane 7.5 mg tablets for dogs Osaterone acetate
ОТ ПО - 1,875 mg
MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS BLISTER - 1.875 mg
ОТ ПО - 3,75 mg
PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGE BOX - 3.75 mg
3,75 mg таблета от 15 до 30 kg
3.75 mg tablet
Продължителност на лечението от 3 до 7,5 kg
3 to 7.5 kg
ДАТАТА НА ПОСЛЕДНИЯ
10 DATE OF REVISION OF THE TEXT
EU/2/06/068/004
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) EU/2/06/068/004
Различни позиции са представени в Приложение III.
Divergent positions are presented in Appendix III.
Взема се предвид също така, че никаква рестриктивна употреба не може да бъде достатъчно обоснована.
It was also considered that no restrictive use could be adequately substantiated.
Формите за локална употреба не се разглеждат в настоящия преглед.
Topical forms have not been considered in the present review.
Освен това тези случаи са били изведени от стари публикации (от 1980 до 1986 г.), а промени в лечението на пациенти биха могли да се очакват след повече от 25 години.
Moreover, these cases were derived from old publications (from 1980 to 1986) while changes could be expected in the management of patients over more than 25 years.
При някои случаи е отбелязана положителна повторна провокация.
Positive rechallenge was noted in some cases.
Успоредно с това, на 1 юли 2011 г., Франция започва сезиране по член 31 от Директива 2001/83/ЕО, както е изменена.
In parallel, on 1 July 2011, France triggered a referral under Article 31of Directive 2001/83/EC, as amended.
Особено внимание е отделено на въпроса за хепатотоксичност.
Particular attention was dedicated to the issue of hepatotoxicity.
Установени са няколко потенциални механизма за тази токсичност, но все още остават съмнения.
Several potential mechanisms for this toxicity have been identified but uncertainties still remain.
Степента на риска изглежда е по-висока от тази, наблюдавана при други противогъбични средства.
The level of risk appears to be higher than that observed with other antifungal agents.
Притежателят на разрешението за употреба подробно обсъжда механизма на хепатотоксичност, широко подкрепено с литературни данни от 1986 до 2007 г.
The marketing authorisation holder extensively discussed the mechanism of hepatotoxicity, widely supported with literature data from 1986 to 2007.
Понастоящем перорални форми на кетоконазол са одобрени от 20 държави членки в Европа, както и в Исландия и Норвегия.
In Europe, oral formulations of ketoconazole are currently approved in 20 Member States as well as in Iceland and Norway.
Кетоконазолът не прониква добре в централната нервна система.
Ketoconazole does not penetrate well in the Central Nervous System.
По искане на CHMP на 3 септември 2012 г. е свикано съвещание на Научната консултативна група (SAG-AI) по инфекциите.
At the request of the CHMP, an Anti-Infective Scientific Advisory group (SAG) meeting was held on 3 September 2012.
Този резултат не е смекчен, тъй като кетоконазол не е използван като активна група за сравнение с по-нови лекарства от 2001 г. насам.
This issue has not been mitigated because ketoconazole has not been used as an active comparator for newer drugs since 2001.
В заключение, SAG приема, че кетоконазол би могъл потенциално да бъде използван като последен вариант на лечение в някои много редки случаи.
Finally, the SAG recognised that ketoconazole could potentially be used as a last treatment option in some very rare cases.
След като разглежда данните, представени от ПРУ, CHMP изказва становището, че предложените дейности за минимализиране на риска не са подходящи за намаляване на риска до приемливо ниво, като се вземат предвид съществуващите ограничения и предупреждения.
The CHMP, having considered the data submitted by the MAH, was of the opinion that the proposed risk minimisation activities were not appropriate to reduce the risks to an acceptable level taking into account the restrictions and warnings already in place.
Терапевтичните показания, включени в актуалната версия на брошурата с основните фирмени данни (CCDS) на оригиналния продукт, са както следва:
The therapeutic indications included in the current version of the Company Core Data Sheet (CCDS) of the originator product are as follows:
В литературата честотата на остри увреждания е променлива и варира от 1/2000 пациенти до 12%.
In the literature, incidence of acute injuries is variable and ranged from 1/2000 patients exposed to 12%.
От 1505 случая, представляващи интерес, 880 (58%) са медицински потвърдени като сериозни, от които 18 животозастрашаващи случая не представят каквито и да било смущаващи фактори и са в подкрепа на причинната роля на кетоконазол.
Of the 1,505 cases of interest; 880 (58%) were medically validated serious of which 18 life-threatening cases did not present any confounding factors and therefore are supportive of a causal role of ketoconazole.
Препоръките за дозиране при възрастни до голяма степен са идентични в различните държавите членки, по 200 mg на ден, като доза може да бъде увеличена до 400 mg в случаите, в които няма адекватен отговор.
Dosing recommendations in adults are largely consistent across Member States, at 200 mg per day which can be increased to 400 mg in cases where there is no adequate response.
Резултати от неклинични проучвания за токсичност посочват черния дроб и ендокринната система като основни прицелни органи.
Results from non-clinical toxicity studies indicated the liver and endocrine system as primary target organs.
Въпреки това експертите единодушно приемат, че такива случаи са били епизодични и че няма налични научни данни в подкрепа на това твърдение.
However, the experts unanimously agreed that these cases were anecdotal and that there was no scientific evidence available to support this claim.
Трябва да се отбележи, че докато кетоконазол е наличен от 1982 г., флуконазол и итраконазол стават налични по-късно, през 90-те години на XX век.
Of note, while ketoconazole was available since 1982, fluconazole and itraconazole became later available in the 1990's.
Одобрените показания за продуктите, съдържащи кетоконазол, варират сред държавите членки на ЕС.
Within the EU, the indications approved for ketoconazole-containing products vary amongst Members States.
При деца, препоръките за дозиране като цяло също са идентични, по 100 mg дневно за деца с тегло 15-30 kg, и същата доза както при възрастни за деца с тегло над 30 kg.
In children, dosing recommendations are also broadly consistent with 100 mg daily for children weighing 15-30 kg and the same dose as for adults in children weighing more than 30 kg.
Седем фатални/животозастрашаващи случая са съобщени с дати на събитието след 2006 г., т.е. след актуализацията нα CCDS, която съдържа значителни ревизии, свързани с хепатотоксичност.
Seven fatal/life-threatening cases were reported with event dates after 2006 i.e., after the CCDS update that contained substantial hepatotoxicity-related revisions.
Комитетът разглежда процедурата по член 31 от Директива 2001/83/ЕО за продукти за перорална употреба, съдържащи кетоконазол;
• The Committee considered the procedure under Article 31 of Directive 2001/83/EC for ketoconazole-containing products for oral use;
Все още остава несигурност по отношение на механизма на чернодробна токсичност на кетоконазола.
Uncertainties still remain about the liver toxicity mechanism of ketoconazole.
От експертите е поискано да обсъдят всяко ограничено показание, при което съотношението полза/риск може да бъде разгледано като позитивно при настоящия набор данни и по-специално ограничените показания, предложени от ПРУ.
The experts were asked to discuss any restricted indication where the benefit/risk could be regarded as positive in the current armamentarium, and particularly the restricted indication proposed by the MAH.
Като цяло клиничните проучвания, представени в подкрепа на ефикасността на перорален кетоконазол, са ограничени и не са проведени в съответствие с настоящите насоки.
In general, the clinical studies submitted to support the efficacy of oral ketoconazole were limited and not conducted in line with the current guidelines.
Тъй като не е предоставено допълнително проучване, хипотезата, че високата кумулативна доза кетоконазол е възможен рисков фактор за развитието на сериозна хепатотоксичност, не би могла да се поддържа на този етап.
Since no additional study was provided, the hypothesis that high cumulative dose of ketoconazole is a possible risk factor for the development of serious hepatotoxicity could not be supported at this stage.
Характеристиката на остри увреждания основно включва цитолиза и може да доведе до сериозни последствия, включително чернодробна трансплантация.
Characteristics of acute injuries mainly included cytolysis and may lead to serious outcomes including liver transplantation.
Като се има предвид нивото му на ефикасност и лошото му разпределение в централната нервна система, употребата на кетоконазол при системни микози би могла да изложи пациентите на неоптимално лечение, както се обяснява в терапевтичните насоки.
Given its level of efficacy and its poor distribution in the central nervous system, the use of ketoconazole in systemic mycoses might expose patients to sub-optimal management, as translated in the therapeutic guidelines.
Като цяло, въпреки че хепатотоксичността е ефект на класа на азолите, количествените и качествените аспекти на хепатотоксичността на кетоконазол са от особено значение.
Overall, although hepatotoxicity is a class effect of azoles, the quantitative and qualitative aspects of the hepatotoxicity of ketoconazole are of particular concern.
Продължителността на лечението варира от 5 последователни дни (вагинална кандидоза) до 6 месеца за системни гъбични инфекции като паракокцидиоидомикоза и хистоплазмоза.
Treatment duration ranges from 5 consecutive days (vaginal candidosis) to up to 6 months for systemic fungal infections such as paracoccidioidomycosis and histoplasmosis.
Към СНМР е отправено искане да даде своето становище относно това дали разрешенията за употреба на лекарствени продукти, съдържащи кетоконазол за перорална употреба, и свързани с него имена следва да бъдат запазени, изменени, временно спрени или оттеглени.
The CHMP was requested to give its opinion on whether the marketing authorisations for medicinal products containing ketoconazole for oral use, and associated names should be maintained, varied, suspended or withdrawn.
Следва регистрацията на лекарствените форми за локално приложение като крем/мехлем/шампоан.
This was followed by the registration of topical pharmaceutical forms such as cream /ointment/shampoo.
В действителност SAG счита, че активността на новите системни антимикотици се очаква да превъзхожда тази на кетоконазола.
Indeed, the SAG considered that the activity of the newer systemic antifungals is expected to be superior to ketoconazole.
ПРУ е оттеглил разрешенията за употреба в някои държави членки по търговски съображения и само таблетната форма от 200 mg е все още в наличност в ЕИП.
Marketing authorisations have been withdrawn by the MAH in several Member States for commercial reasons and only the 200mg tablet formulation is still available in the EEA.
Първоначално кетоконазолът е регистриран през декември 1980 г. като таблетки и перорална суспензия.
Ketoconazole was first registered as tablets and oral suspension in December 1980.
Инфекции на кожата, косата и лигавиците, причинени от дерматофити и/или дрожди, които не могат да бъдат лекувани локално поради мястото или степента на лезията или дълбочината на кожната инфекция.
Infections of the skin, hair, and mucosa, induced by dermatophytes and/or yeasts that cannot be treated topically because of the site or the extent of the lesion or deepinfection of the skin.
Формите кетоконазол 20 mg/ml перорална суспензия и кетоконазол 100 mg таблетки вече не са разрешени в нито една държава членка на ЕИП.
Ketoconazole 20mg/ml oral suspension and ketoconazole 100mg tablet formulations are no longer authorised in any EEA Member State.
Освен това използването на кетоконазол в тези случаи вероятно би изисквало дългосрочно или повтарящо се лечение, което би било от значение за дадения от SAG профил на хепатотоксичност на съединението.
In addition, the use of ketoconazole in those cases would likely require a long term or repeated treatment which would be of concern for the SAG given the hepatotoxicity profile of the compound.
Прегледът на литературата и на данни след пускането на пазара, предоставени от ПРУ, показва, че
The review of the literature and post-marketing data provided by the MAHs showed that
За да се демонстрира ефективността на кетоконазол при тези показания, ПРУ предоставя общо 40 случая, 19 случая, основаващи се на клинични посещения при двама лекари, които поддържат регистър за такива пациенти, и 21 случая на базата на преглед на литературата.
The demonstrate the effectiveness of ketoconazole in these indications, the MAH provided a total of 40 cases, 19 cases based on clinical visits of two clinicians who kept a registry of such patients and 21 cases based on a review of the literature.