natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Одобрените показания за GdCA са общи и се отнасят до сканиране/изобразяване на цяло тяло, което включва всички органи, с изключение на GdCA с целеви показания, свързани със специфичните физикохимични свойства, позволяващи подобряване на специфичните характеристики.
The approved indications for GdCAs are general and relate to the whole body scanning/imaging, which includes all organs, with the exception of GdCAs with targeted indications related to the specific physicochemical properties that allow the enhancement of specific features.
Също така PRAC не е в състояние да определи безопасно прагово ниво за експозиция на гадолиний и задържане на гадолиний в мозъка или да определи период от време, през който потенциалният неблагоприятен ефект ще има време да се прояви.
Also PRAC was not able to define a safe threshold level for exposure to gadolinium and retention of gadolinium in the brain, or to define a period of time during which a potential adverse effect would have time to manifest.
Поради това елиминирането на GdCA се намалява при пациенти с бъбречна дисфункция.
Elimination of GdCAs is therefore reduced in patient with renal dysfunction.
Нивата остават ниски след 20 седмици и не се наблюдава допълнително намаляване на 50-ата седмица, което навежда на извода, че в дългосрочен план може да има задържане на гадолиний в мозъка без данни за клирънс до 1 година.
The levels remained low at 20 weeks and no further reduction was observed at week 50, suggesting that there may be retention of gadolinium in the brain in the long term with no evidence of clearance up to 1 year.
• CHMP разгледа възможностите за мерки за минимизиране на риска.
• CHMP considered options for risk minimisation measures.
Специфично за популацията показание за Multihance
Population-specific indication for Multihance
СНМР разгледа препоръката на PRAC, приета на 6 юли 2017 г.
In accordance with Article 107k of Directive 2001/83/EC, the CHMP considered the PRAC recommendation adopted on 6 July 2017.
По-висока in vivo, отколкото in vitro стабилност би изисквала появата на стабилизиращи агенти in vivo, но ПРУ не е предоставил убедително доказателство, потвърждаващо повишаването на стабилността на гадолиний комплекс в организма.
A higher in vivo than in vitro stability would require the occurrence of stabilising agents in vivo, but no conclusive evidence confirming increases of the stability of the Gd complex in the body has been provided by the MAH.
Посочва се също, че понастоящем има малко (ако изобщо) опасения сред експертите, особено относно употребата на макроциклични контрастни вещества в клиничната практика, и настоящите опасения за безопасността във връзка с всички GdCA произтичат от клиничната употреба на GdCA от линеен тип.
It was also mentioned that there is currently little, if any, concern amongst experts specifically about the use of macrocyclic agents in clinical practice, and the current safety concern laying over all GdCAs arises from the clinical use of linear GdCAs.
Общо резюме на научната оценка от PRAC
Overall summary of the scientific evaluation by the PRAC Background
За да се преодолеят сериозните опасения от потенциалните неврологични ефекти, PRAC разгледа възможността за провеждане на клинични проучвания за безопасност, както по данни от наблюдения, така и интервенционални, и стигна до заключението, че те не са осъществими в разумен срок.
In order to address the serious concerns of the potential neurological effects, PRAC considered the feasibility of clinical safety studies, both observational and interventional, and concluded that these would not be feasible within a reasonable period of time.
Това се дължи на обхвата на потенциалните резултати, представляващи интерес, изискването за дългосрочно проследяване и хетерогенността на пациентската популация, подложена на изследване с ЯМР.
This is due to the range of potential outcomes of interest, the requirement for long term follow-up, and the heterogeneity of the patient population that undergoes MRI.
Следователно линейните съединения персистират в мозъка.
The linear compounds therefore particularly persist in the brain.
да се разшири дозировката до по-ниски дози за специфични приложения и в клинични условия, където технологичният напредък го позволява.
• To extend the posology to lower doses in specific applications and clinical settings where the advances in technology have shown that to be appropriate.
Окончателно съотношение полза/риск
Final benefit-risk balance
2008). PRAC счита, че е много малко вероятно освобождаването на гадолиний от гадодиамид да е по-бавно in vivo, отколкото in vitro.
PRAC considered that it is highly unlikely that the release of Gd from gadodiamide is slower in vivo than in vitro.
PRAC отбеляза също, че високите дози на GdCA са изследвани (20x2.5 mmol) от McDonald et al., но продължителността на проучването е сравнително кратка (напр. общите дози, изследвани от Frenzel et al 2017, са половината от тези на McDonald et al (10x2,5 mmol), а времето до последното вземане на тъкан в проучването на Frenzel et al 2017 е 24 дни в сравнение със 7 дни при McDonald 2017.)
The PRAC also noted that high GdCAs doses were tested (20x2.5 mmol) by McDonald et al., and the study duration is comparably short (e.g. the total doses tested in Frenzel et al 2017 was half that of McDonald et al (10x2.5mmol), while the time period to the last tissue sampling in Frenzel et al 2017 was 24 days instead of 7 days in McDonald 2017.)
Лантанидните йони като гадолиний могат да се свързват с Ca2+ свързващи ензими и да взаимодействат с калциевите канали поради конкуренцията с Ca2+ в клетъчните и биохимичните процеси, което може да доведе до неблагоприятни биологични ефекти (Sherry et al.
Lanthanide ions such as gadolinium can bind to Ca2+ binding enzymes and interfere with calcium channels, due to competition with Ca2+ in cellular and biochemical processes, which can lead to adverse biological effects (Sherry et al. 2009).
Усилване на DN и глобус палидус (GP) при неусилени сканирания след предходно използване на GdCA от линеен тип е наблюдавано при многобройни проучвания при хората.
Enhancement of the DN and globus pallidus (GP) in unenhanced scans after previous use of linear GdCAs has been observed across multiple studies in humans.
Друга група от експерти изразява мнението, че макроцикличните контрастни вещества са постабилни и са за предпочитане като първа линия контрастни вещества.
Another group of experts supported the view that macrocyclic agents are more stable and are preferable as first line contrast agents.
Следователно потенциалният риск от натрупване в мозъка и задържане в телесните тъкани не може да бъде сведен до минимум чрез препоръки за противопоказание за употреба при определени групи (напр. деца, бременни жени, пациенти с бъбречно увреждане, други групи), чрез избягване на употребата за определени сканирания или клинични състояния, включително повторна употреба или чрез ограничаване на многократното излагане на определени вещества или класове продукти.
Hence, the potential risk of brain accumulation and retention in the body tissues cannot be minimised by recommendations to contraindicate use in particular groups (e.g. children, pregnant women, those with renal impairment, other groups) or by avoiding use for particular scans or clinical settings, including repeated use or by restricting re-exposure to certain agents or product classes.
Проучването също установи, че промените в интензитета на сигнала силно корелират с количеството на гадолиний, установено от ICP-MS.
The study also found that changes in signal intensity were strongly correlated with the amount of gadolinium detected by ICP-MS.
PRAC потвърди, че е взел предвид всички данни, представени от ПРУ в контекста на първоначалната процедура по сезиране.
The PRAC confirmed it had considered the totality of the data submitted by the MAHs in the context of the initial referral procedure.
Няма убедителни доказателства за действителна разлика в честотата на реакциите на свръхчувствителност или други остри реакции, свързани с GdCA, нито за разлика в процента на НЛР с фатален изход в целия клас.
There is no strong evidence of a true difference in the rate of hypersensitivity reactions or other acute reactions associated with GdCAs or of a difference in the rate of ADRs with a fatal outcome across the class.
След като разгледа препоръката на PRAC, CHMP изразява мнението, че са необходими следните пояснения на основанията и препоръката на PRAC:
The CHMP, having considered the PRAC recommendation, is of the view that the following clarifications to the PRAC grounds and recommendation are necessary:
Освен това съществува опасение, че отлагането на гадолиний може да влоши съществуващите възпалителни заболявания, тъй като е наблюдавано натрупване при възпалителни лезии.
Moreover, there is concern that gadolinium deposition could worsen existing inflammatory diseases, as accumulation in inflammatory lesions has been observed.
Експертите изтъкнаха също, че съществува вероятност неблагоприятните клинични последици да бъдат свързани със задържането на гадолиний в мозъка.
The experts also stated that it is plausible that adverse clinical consequences could be associated with gadolinium retention in the brain.
PRAC отбеляза също, че за НСФ може да бъде определена специфична група пациенти (с бъбречна недостатъчност и пациенти в периоперативен период на чернодробна трансплантация) и избягването на употреба при тези групи пациенти изглежда намалява риска от НСФ.
The PRAC also noted that in contrast, for NSF a specific patient group (renal insufficiency and patients in the perioperative liver transplantation period) could be identified, and avoidance of use in these populations appears to have minimised the risk of NSF.
GdCA от линеен тип са свързани със значителен риск от НСФ, въпреки че настоящите мерки за минимизиране на риска изглеждат ефективни въз основа на докладване на спонтанни нежелани лекарствени реакции.
• Linear GdCAs are associated with a significant risk of NSF, although current risk minimisation measures appear to be effective based on spontaneous adverse drug reaction reporting.
Те се прилагат в ниски концентрации, приблизително 200 пъти по-ниски от GdCA продуктите за интравенозно приложение, а възможността пациентите да получат голям брой повтарящи се експозиции е по-малка за показанието МР артрография, отколкото за показанията на интравенозния продукт.
They are administered at low concentrations, approximately 200-fold lower than the intravenous use GdCA products, and the potential for patients to receive large numbers of repeated exposures is less for the MR arthrography indication than for the indications for the intravenous product.
Те се използват за контрастно усилване при изследване с ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) и магнитно-резонансна ангиография (МРА).
They are used for contrast enhancement in magnetic resonance imaging (MRI) and magnetic resonance angiography (MRA).
Тези заключения са в съответствие със становището на експертите, изразено на срещата на adhoc експертната група, т.е. че линейни и макроциклични вещества могат да се използват взаимозаменяемо за изобразяване на сърцето и че няма установена или възприета разлика в клиничната им полезност.
These conclusions are in line with the opinion of the experts expressed at the ad hoc expert meeting, i.e. that linear and macrocyclic agents can be used interchangeably for cardiac imaging and that there is no established or perceived difference in their clinical utility.
За веществата от линеен тип, оценени в неклинични проучвания, е показано, че интензитетът на Т1 сигнала в DCN се запазва най-малко 1 година без намаляване.
For the linear agents evaluated in non-clinical studies the T1 signal intensity in the DCN has been shown to persist for at least 1 year without any reduction in intensity.
За да отразят тези констатации, ПРУ трябва също да актуализират спецификациите за безопасност в плановете за управление на риска за тези продукти.
The MAHs were also requested to update the safety specifications in the Risk Management Plans for these products to reflect these findings.
Освен това PRAC счита, че не е възможно да се ограничи приложението на интравенозни линейни GdCA за определени показания или определени групи пациенти, тъй като:
In addition, PRAC considered that it is not possible to restrict the use of intravenous linear GdCAs to certain indications or certain groups of patients as:
Свръхчувствителност или анафилактоидни реакции с GdCA могат да се проявят под формата на редица клинични признаци и симптоми.
Hypersensitivity or anaphylactoid reactions with GdCAs can manifest as a range of clinical signs and symptoms.
Следователно данните показват, че вещества от линеен тип се депозират в мозъка, запазват се и персистират до една година или повече.
Therefore, data shows that linear agents are deposited in the brain and are retained and persist for up to one year or longer.
Като цяло, при всяка радиационна практика може да се очаква подходящо лечение, оборудване и персонал с опит в овладяването на реакциите на свръхчувствителност.
In general, appropriate medications, equipment and staff experienced in the management of hypersensitivity reactions can be expected in any radiological practice.
Основният път на екскреция за GdCA е бъбречният и продължителното време на елиминиране, дължащо се на тежко увредена бъбречна функция, би могло теоретично да увеличи потенциала за натрупване в мозъчната тъкан.
The major route of excretion for GdCAs is renal, and prolonged elimination time due to severely impaired renal function could theoretically increase the potential for accumulation in brain tissue.
За отмяна на временното спиране PRAC препоръча на ПРУ да предоставят доказателства:
For lifting the suspension, the PRAC recommended that MAHs should provide evidence:
Те обаче не подкрепят временното спиране на контрастните вещества от линеен тип, които биха могли да бъдат предпочитани от някои рентгенолози поради техническите си характеристики при някои заболявания (напр. изображения на гърдата или мозъка), особено при заболявания, при които не се изискват чести образни процедури или които могат да се използват като „втора линия“ контрастни вещества.
However, they did not favour the suspension of linear agents which could be preferred by some radiologists for their technical characteristics in some conditions (e.g., breast or brain imaging), especially in conditions that do not require frequent imaging procedures, or which could be used as “second line” agents.
С оглед на потенциалната разлика в честотата на реакциите на свръхчувствителност, PRAC посочи, че това са известни нечести реакции за всички GdCA.
In view of a potential difference in the frequency of hypersensitivity reactions, PRAC pointed out that these are known infrequent reactions for all GdCAs.
В допълнителни проучвания е направен опит за характеризиране и определяне на количеството на отлагането на гадолиний в мозъка.
Further studies have tried to characterise and quantify the amount of deposition of gadolinium in the brain.
При предишното сезиране по член 31 от Директива 20010/83/ЕО, финализирано през 2010 г., Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) заключи, че употребата на GdCA е свързана с риск от нефрогенна системна фиброза (НСФ), тежък и животозастрашаващ синдром, включващ фиброза на кожата, ставите и вътрешните органи при пациенти с бъбречно увреждане.
In a previous referral under Article 31 of Directive 20010/83/EC finalised in 2010, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) concluded that the use of GdCAs was associated with the risk of nephrogenic systemic fibrosis (NSF), a serious and life-threatening syndrome involving fibrosis of the skin, joints and internal organs in patients with renal impairment.
Задържането на гадолиний е проучено доста рано (една седмица) след спиране на лечението, поради което откритият гадолиний може да не съответства на формата за дългосрочно съхранение.
• Gd retention was studied rather early (one week) after cessation of treatment so that detected Gd may not represent the long-term storage form.
Усилването на контраста след приложение на гадобенат димеглумин (Multihance) или гадопентетат димеглумин (Magnevist) е по-прогресивно в сравнение с гадодиамид.
Enhancement after gadobenate dimeglumine (Multihance) or gadopentetate dimeglumine (Magnevist) appeared more progressively compared with gadodiamide.
Следователно, може да се заключи, че бъбречното увреждане не е изискване за отлагане на гадолиний, но може да повиши количеството на депозирания в мозъка гадолиний.
Therefore, it can be concluded that renal impairment is not a requirement for Gd deposition, but it may however increase the amount of Gd deposited in the brain.
Точните молекулни форми на разтворимия, свързан с макромолекули Gd не са известни, но е възможно макромолекулите да са свързани към дехелатирания Gd3+ йон.
The precise molecular forms of the soluble macromolecular bound Gd are not known but it is plausible that the macromolecules are bound to a dechelated Gd3+ ion.
Редица проучвания показват корелация между броя на експозициите на GdCA от линеен тип и промените в интензитета на сигнала.
A number of studies have shown a correlation between the number of exposures to linear GdCAs and the signal intensity changes.
Заключения на PRAC относно основанията за преразглеждане
PRAC conclusions on grounds for re-examination
in vitro и допълнително ще намалят стабилността на GdCA комплекса in vivo.
These effects can be mimicked in vitro and will further diminish the stability of the GdCA complex in vivo.
По отношение на твърдението, че на практика гадолиний не се освобождава от гадодиамид в организма, PRAC отбеляза, че при 37°С в човешкия серум гадолиний бързо се дисоциира от хелатора си in vitro (Frenzel et al.
With regards to the claim that virtually no Gd becomes liberated from gadodiamide in the body, PRAC noted that at 37°C in human serum Gd rapidly dissociates from its chelator in vitro (Frenzel et al. 2008).
Първо, PRAC отбеляза, че натрупването в мозъка е присъщо свойство на интравенозните GdCA от линеен тип и следователно информацията за натрупване в мозъка в КХП няма да доведе до намаляване на потенциалните рискове, свързани с това натрупване.
Firstly, PRAC noted that accumulation in the brain is an intrinsic property of intravenous linear GdCAs and therefore, information on brain accumulation in the SmPC will not lead to a reduction of potential risks associated with this accumulation.
Предполага се, че гадолиний, свързан с макромолекули, има по-висока релаксативност и ще бъде способен да генерира T1-претеглен сигнал при ниска концентрация.
Gadolinium bound to macromolecules is expected to have a higher relaxivity and would be capable of generating a T1-weighted signal at low concentration.
Независимо от това, допълнителните анализи не показват гадолиний в тях, затова е допуснато ниско ниво на гадолиний в тъканите и не е поставен въпросът какво друго биха могли да бъдат тези плътни структури.
Nevertheless, further analysis did not reveal Gd in them so that a low tissue Gd level was assumed, and it was not questioned what otherwise these dense structures could be.
По отношение на употребата на Multihance при педиатричната популация е отбелязано, че докато хепатоцелуларният карцином и метастатичните лезии се срещат често при възрастното население, чернодробните заболявания при деца са по-скоро дифузни, отколкото фокални, и туморите са рядкост.
With regards to the use of Multihance in the paediatric population, it was noted that, while hepatocellular carcinoma as well as metastatic lesions are frequent in the adult population, liver diseases in children are rather diffuse than focal and tumours are rare.
CHMP заключи, че рискът от НСФ е различен при различните гадолиний-съдържащи контрастни вещества, което води до разпределянето им в три рискови категории за НСФ (високо-, средно- и нискорискови).
The CHMP concluded that the risk of NSF is different for the different gadolinium-containing contrast agents, which lead to the categorisation of GdCAs into three risk groups for NSF (high risk, medium risk and low risk).
Предполага се, че увеличеният потенциал за освобождаване на гадолиний в мозъка е характерен за линейните вещества, които имат по-ниска кинетична и термодинамична стабилност и следователно са по-склонни да освобождават гадолиний в тъканната среда.
The increased potential to release gadolinium in the brain would be expected with the linear agents, which have a lower kinetic and thermodynamic stability and are thus more prone to release gadolinium in the tissue environment.
PRAC разгледа също ограничаването на броя на дозите за пациентите и заключи, че има практически затруднения за ограничаване на броя на дозите, тъй като не е възможно да се установи кое контрастно средство преди това е било приложено на пациентите и че няма да е възможно да се гарантира ефективно ограничаване на броя на приложените дози през целия живот на даден пациент.
PRAC also considered limiting the number of doses for patients and concluded that there are practical difficulties for limiting the number of doses as it is not possible to ascertain which contrast agent was previously administered to patients, and it would not be possible to ensure effective restriction of number of doses administered during the lifetime of a patient.
Следователно съгласно член 116 от Директива 2001/83/EО СНМР препоръчва временно спиране на издаването на разрешения за употреба за интравенозни лекарствени продукти, съдържащи гадодиамид, гадопентетинова киселина и гадоверсетамид.
Therefore, pursuant to Article 116 of Directive 2001/83/EC, the CHMP recommends the suspension of the marketing authorisations for intravenous medicinal products containing gadodiamide, gadopentetic acid, and gadoversetamide.
Друго проучване показва, че приложението на GdCA от линеен тип гадодиамид и гадобенинова киселина директно в цереброспиналната течност (CSF) води до повишен интензитет на сигнала в DCN при плъхове до 5 седмици след приложението.
Another study showed that administration of the linear GdCAs gadodiamide and gadobenic acid directly into the cerebrospinal fluid (CSF) resulted in increased signal intensity in the DCN in rats up to 5 weeks after administration.
Освен това последните публикации показват, че гадолиний се натрупва и в мозъка.
Furthermore, recent publications have shown that gadolinium also accumulates in the brain.
Линейните вещества обаче се задържат и персистират до една година или повече.
However linear agents are retained and persist for up to one year or longer.
Въз основа на наличните данни не може да бъде определена конкретна група пациенти, при която няма да се наблюдава задържане на гадолиний в мозъка, тъй като се очаква както децата, така и възрастните да покажат натрупване на гадолиний в мозъка.
Based on the data available, no specific patient group that would not experience Gd retention in the brain could be identified, as both children and adults are expected to show accumulation of Gd in the brain.
PRAC също така потвърждава заключенията си, че ползите от интраартикуларното приложение на GdCA от линеен тип Magnevist превишават рисковете (при спазване на промените в информацията за продукта), тъй като се прилага в много ниски дози и показва нисък риск от натрупване в тъканите.
PRAC also maintained its conclusions that benefits of the intra-articular presentation of the linear GdCA Magnevist outweigh their risks (subject to changes to the product information) as they are administered at very low doses and present a low risk of tissue accumulation.
Клиничните открития (напр. Radbruch et al.), че макроцикличните вещества не причиняват хиперинтензитет в Т1 изображенията на мозъка, са възпроизведени от други групи и следователно могат да се считат за обосновани.
The clinical finding (e.g. Radbruch et al.) that macrocyclic agents do not cause brain T1 hyperintensity was replicated by other groups and can therefore be considered to be substantiated.