natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Магнезиев стеарат
Mucosal inflammation Fatiguex
Хемоптиза
Hypertension
сърбящ обрив х Кожни реакции и кожни нарушения ц Нарушения на ноктите и обезцветяване на ноктите ч Умора и астения ш Оток на лицето, оток и периферен оток щ Амилаза и повишена амилаза
c Abscess, abscess limb, anal abscess, gingival abscess, liver abscess, pancreatic abscess, perineal abscess, perirectal abscess, rectal abscess, subcutaneous abscess, and tooth abscess.
НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Pfizer Europe MA EEIG
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
неутрофили).
• Stroke.
Абдоминална болкап
Stomatitiso Abdominal painp
Комбинирани са следните термини: а Назофарингит и херпес на устата б Бронхит, инфекции на долните дихателни пътища, пневмония и инфекции на дихателните пътища в Абсцес, абсцес на крайник, анален абсцес, абсцес на венците, абсцес на черния дроб, абсцес на панкреаса, перинеален абсцес, периректален абсцес, ректален абсцес, субкутанен абсцес и зъбен абсцес г Езофагеална кандидоза и устна кандидоза д Целулит и кожни инфекции е Сепсис и септичен шок ж Абдоминален абсцес, абдоминален сепсис, дивертикулит и остеомиелит з Тромботична микроангиопатия, тромботична тромбоцитопенична пурпура и хемолитично уремичен синдром и Намален апетит и анорексия й Дисгеузия, агеузия, нарушен вкус к Остър коронарен синдром, стенокардия, нестабилна стенокардия, запушване на коронарна артерия, миокардна исхемия л Понижена/абнормна фракция на изтласкване м Остър миокарден инфаркт, миокарден инфаркт, „тих“ миокарден инфаркт н Орофарингеална и фаринголарингеална болка о Стоматит и афтозен стоматит п Коремни болки, болки в горната и долната част на корема р Стомашно-чревна перфорация и чревна перфорация с Колит и исхемичен колит т Холецистит и акалкулозен холецистит у Жълта кожа, обезцветяване на кожата и нарушена пигментация ф Псориазиформен дерматит, ексфолиативен обрив, обрив, еритематозен обрив, фоликуларен обрив, генерализиран обрив, макулозен обрив, макулопапулозен обрив, папулозен обрив,
You should inform your doctor if you are taking medicines containing the following active substances: ▪ ketoconazole, itraconazole - used to treat fungal infections ▪ erythromycin, clarithromycin, rifampicin -used to treat infections ▪ ritonavir -used to treat HIV ▪ dexamethasone - a corticosteroid used for various conditions (such as allergic/breathing disorders or skin diseases) ▪ phenytoin, carbamazepine, phenobarbital - used to treat epilepsy and other neurological conditions ▪ herbal preparations containing St. John's Wort (Hypericum perforatum) - used to treat depression and anxiety
Оригване
Seizures
Синдром на туморен разпад*
Tumour lysis syndrome*
ПЪРВИЧНИ
Final
Sutent 50 mg се предлага като твърди желатинови капсули със светлокафяво капаче и светлокафяво тяло, с напечатано с бяло мастило “Pfizer”върху капачето, а върху тялото
Sutent 50 mg is supplied as hard gelatin capsules with caramel cap and caramel body, printed with white ink “Pfizer” on the cap, “STN 50 mg” on the body, containing yellow to orange granules.
Бъбречни нарушения.
Kidney disorders.
НА БЛИСТЕР- 12,5 mg КАПСУЛИ 1.
BLISTER - 12.5 MG CAPSULES
Съгласно този анализ, 84% от събитията на PFS могат да бъдат считани за недвусмислени.
According to this analysis, 84% of the PFS events could be considered unequivocal.
Заявителят представя своята обосновка в писмен вид и при устно обяснение.
The applicant presented his rationale in writing and at an oral explanation.
Това отговаря на заключенията на Научната консултативна група (SAG), с която е потърсена консултация.
This is in agreement with the conclusions of the Scientific Advisory Group (SAG) consulted.
Научни заключения и основания за отказ за промяна, представени от Европейската агенция по лекарствата
Scientific conclusions and grounds for refusal of the variation presented by the European Medicines Agency
В допълнение някои оценки може да са били повлияни от известния статус на прогресия.
In addition, some assessments may have been influenced by knowledge of progression status.
CHMP оценява всички подробни основания за преразглеждане и доводите, представени от заявителя.
The CHMP assessed all the detailed grounds for re-examination and argumentations presented by the applicant.
Препоръки след преразглеждане
Recommendations following re-examination
Сходни ограничения важат при определянето на общото състояние.
Similar limitations apply to the determination of performance status.
Въпреки това в този анализ прогресиращото заболяване (което страда от гореописаните ограничения) е включено като събитие на влошаване.
However, in this analysis, progressive disease (which suffers of the limitations described above) was included as a deterioration event.
Прогресията на заболяването е оценена с използване на адаптираните критерии на Macdonald (Chinot et al., 2013).
Disease progression was assessed using adapted Macdonald criteria (Chinot et al., 2013).
Като цяло токсичността на бевацизумаб при този режим и в тази комбинация сама по себе си не поражда значими опасения.
Overall, the toxicity of bevacizumab in this regimen and combination did not, in itself, raise major concerns.
Въпреки това при липсата на установена ефикасност, токсичността на този режим не може да се счита за приемлива.
However, in the absence of established efficacy, the toxicity of this regiment cannot be considered acceptable.
Няма, обаче, установени методи за анализ, които да коригират това след преминаване към другия режим.
However, there are no established methods of analysis that can remedy this after cross-over has occurred.
Обобщение на отговора на заявителя относно основанията за преразглеждане:
Summary of the applicant's response to the grounds for re-examination:
Тези привидни отговори не винаги показват истински антиглиомен ефект.
These apparent responses are not always necessarily indicative of a true antiglioma effect.
Пълно резюме на научната оценка
Overall summary of the scientific evaluation
Освен това е неясно до каква степен събирането на данни за HRQoL е повлияно от известния статус на отговора.
Furthermore, it was unclear to what extent HRQoL data collection could have been influenced by knowledge of the response status.
Тези анализи трябва да бъдат тълкувани внимателно, тъй като свързаните данни не са събирани систематично след прогресия на заболяването, и последващото влияние на (потенциалното, свързано с информацията) селектиране на резултатите е неясно.
These analyses should be interpreted with caution since relevant data were not collected systematically after disease progression and the consequent impact of (potentially informative) censoring on the results is unclear.
Другите крайни точки, включително употреба на кортикостероиди и признаци и симптоми на GMB, също се нуждаят от специално внимание с оглед на естеството на механизма на действие на бевацизумаб.
Other endpoints including corticosteroid use, and sign and symptoms of GMB also need special consideration in light of the nature of the mechanism of bevacizumab.
В заключение, заявителят предоставя post-hoc анализ съгласно критериите RANO (Wen et al., 2010), които са съвременният стандарт, използван в клинични изпитвания.
Finally, the applicant provided a post-hoc analysis in line with the RANO criteria (Wen et al., 2010), which are the current standard used in clinical trials.
Относно клиничните крайни резултати, заявителят предлага, че може да се очаква само поддържане на QoL до момента на прогресия на заболяването, и това може да бъде прието.
Regarding clinical outcomes, the applicant proposed that only maintenance of QoL to the time of disease progression may be expected, and this can be accepted.
Този анализ води до оценка за полза в малък размер, базирана на анализ, който по необходимост, но проблематично, въвежда известно селектиране на информацията.
This analysis resulted in an estimated benefit of smaller magnitude, based on an analysis that, necessarily but problematically, introduces some informative censoring.
Поради тези причини не е известно клиничното значение на наблюдаваната разлика в основния анализ на PFS.
Due to these reasons, the clinical relevance of the observed difference in the primary analysis of PFS is unknown.
Заявителят предоставя допълнителен, post-hoc анализ на PFS, където всички прогресии, изключително основани на неиндексни лезии, не се считат за събитие на PFS.
The applicant provided an additional post-hoc PFS analysis where all progressions exclusively based on non-index lesions were not regarded as a PFS event.
Въпреки че стандартните критерии за оценка на отговора са доразвити (критерии RANO), с цел да се минимализира този проблем и да се взимат информирани решения за лечение, все още тече процес на валидиране на критериите като крайни точки, указващи клинична полза (Wen et al., 2010).
Although standard response assessment criteria have been further developed (RANO criteria) aiming to minimise this issue and inform treatment decisions, validation of these criteria as clinical benefit endpoints is still ongoing (Wen et al., 2010).
Въпреки че заявителят признава, че след момента на прогресия са събрани ограничени данни, той твърди, че това не намалява стойността на събраните от проучването данни.
While the Applicant acknowledged that limited data was captured beyond the time of progression, they contended that this does not diminish the value of the data captured on study.
По-конкретно, заявителят не обосновава ясно как критериите, избрани за изключване на специфични пациенти или събития при различните анализи на чувствителността, могат да адресират отклоненията/несигурностите, свързани с оценката на прогресията.
In particular, the applicant did not clearly justify how the criteria chosen to exclude specific patients or events in the various sensitivity analyses were able to address the biases/uncertainties around the assessment of progression.
При липсата на доказана ефикасност не е установено положително съотношение полза/риск.
• In the absence of established efficacy, a positive benefit-risk balance has not been established.
Относно ЯМР оценката на прогресията на заболяването, CHMP поддържа становището, че влиянието на употребата на адаптираните критерии в проучване BO21990 остава неясно.
Regarding the MRI evaluation of disease progression, the CHMP maintained the view that the impact of the use of adapted criteria in Study BO21990 remains unclear.
Не е установено, че най-вероятната причина за неуспех да се демонстрира полза при OS, се дължи на смесване с леченията след прогресия (включително преминаване към прием на бевацизумаб), вместо на липсата на ефект.
It has not been established that the most likely cause for the failure to demonstrate an OS benefit is confounded by post-progression treatments (including crossover to bevacizumab) rather than lack of an effect.
Промените в употребата на кортикостероиди, за които обикновено се счита, че показват прогресия на заболяването, се смесват с припокриващите се физиологични ефекти на кортикостероидите и бевацизумаб.
Changes in corticosteroid use, normally considered indicative for disease progression are confounded by the overlapping physiological effects of corticosteroids and bevacizumab.
Въз основа на доводите на заявителя и всички данни в подкрепа на безопасността и ефикасността, CHMP преразгледа своето първоначално становище и в своето крайно становище заключи с мнозинство, че ефикасността на гореспоменатия лекарствен продукт не е показана в достатъчна степен, и поради това препоръчва отказ за промяна на разрешението за употреба за гореспоменатия лекарствен продукт. CHMP счита, че:
Based on the arguments of the applicant and all the supporting data on safety and efficacy, the CHMP re-examined its initial opinion and in its final opinion concluded by majority decision that the efficacy of the above mentioned medicinal product is not sufficiently demonstrated, and, therefore maintains its recommendation for the refusal of the variation of the Marketing Authorisation for the above mentioned medicinal product.
Всички допълнителни анализи не могат да изключат възможността за важно отклонение и оцененият ефект не се счита за достатъчно надежден, за да се заключи, че е установена клинично значима, терапевтична ефикасност.
All the additional analyses cannot exclude the possibility of important bias and the estimated effect is not regarded as sufficiently reliable to conclude that a clinically relevant therapeutic efficacy has been established.
Бевацизумаб се прилага в доза 10 mg/kg веднъж на всеки две седмици през фазата на съпровождащо лечение и през фазата на поддържащо лечение и в доза 15 mg/kg веднъж на всеки три седмици във фазата на монотерапия.
Bevacizumab was administered at a dose of 10 mg/kg every two weeks in the concurrent phase and the maintenance phase, and at a dose of 15 mg/kg every three weeks in the monotherapy phase.
В момента на прогресия на заболяването данните показват тенденция за влошаване на функционалното състояние и HRQoL в сравнение с оценките преди прогресия, което подрива клиничното значение за пациентите, изразяващо се в забавяне на времето до прогресия на заболяването.
At the time of disease progression, the data indicated a trend for deterioration in functional status and HRQoL compared to the assessments prior to progression, which underscores the clinical importance for the patients of delaying the time until disease progression.
Въпреки че заявителят признава, че протича процес на усъвършенстване на критериите, използвани за оценка на прогресията на заболяването при мозъчните тумори, той твърди, че критериите, използвани в проучване Avaglio, представляват най-напредналата и най-наложената технология, отговаряща на препоръките на специалистите.
While the applicant acknowledged that there is an on-going evolution of the criteria used to assess disease progression in brain tumours, they contended that the criteria used in Avaglio study represent the most advanced and accepted technology in line with expert recommendations.
Според оценките средноаритметичната PFS възлиза на 10,6 месеца в рамото с бевацизумаб и на 6,2 месеца в рамото с плацебо.
The median PFS was estimated to be 10.6 months in the bevacizumab arm and 6.2 months in the placebo arm.
Заявителят заключава, че въпреки очевидните недостатъци и отклонения на изследователските анализи относно преживяемостта, тези анализи показват ползотворен ефект от бевацизумаб.
The applicant concluded that despite the obvious flaws and biases of the exploratory survival analyses these analyses indicated a beneficial effect of bevacizumab.
Анализите на допълнителната крайна точка, свързано със здравето качество на живот (HRQoL), не показват предимство на включването на бевацизумаб към стандартното лечение.
The analyses of the secondary endpoint health-related quality of life (HRQoL) did not show an advantage of addition of bevacizumab to standard treatment.
Основният анализ на PFS показва статистически значима разлика в полза на бевацизумаб (HR 0,64, 95% CI 0,55-0,74; p<0,0001).
The primary analysis of PFS showed a statistically significant difference in favour of bevacizumab (HR 0.64, 95%CI 0.55-0.74; p<0.0001).
Твърди се, че има ефект, въз основа на анализ на допълнителната крайна точка време до окончателно влошаване на HRQoL.
An effect was claimed based on analysis of the secondary endpoint time to definitive deterioration in HRQoL.
В Avaglio проспективно са приложени няколко стратегии, за да се минимализира възможността за неправилно тълкуване на ЯМР сканирането, включително използване на алгоритъм за определяне на псевдопрогресия.
Several strategies were applied prospectively in Avaglio in order to minimize the possibility of incorrectly interpreting the MRI scan including implementation of an algorithm for the determination of pseudo-progression.
След гореописаното становище на CHMP, заявителят иска преразглеждане и на 22 юли 2014 г. подава своите подробни основания за преразглеждане на становището на CHMP, препоръчващо отказ за издаване на разрешение за употреба.
Following the above CHMP opinion, the applicant requested re-examination and submitted on 22 July 2014 its detailed grounds for the request for re-examination of the CHMP opinion recommending the refusal of the granting of the marketing authorisation.
Надеждност на PFS:
The CHMP considers that:
Резултатите от post hoc анализа съгласно критериите RANO не се считат за достатъчно надеждни, за да разрешат несигурностите, свързани с резултатите за PFS.
The results of the post hoc analysis according to the RANO criteria were not considered sufficiently robust to resolve the uncertainties around the PFS results.
Броят събития на прогресиращо заболяване може да е надценен в рамото с плацебо и подценен в рамото с бевацизумаб.
The number of PD events may have been overestimated in the placebo arm and underestimated in the bevacizumab arm.
Лъчетерапията и TMZ се прилагат съгласно стандартните режими, използвани в среда на новодиагностициран глиобластом (Stupp et al., 2005).
Radiotherapy and TMZ were administered in line with standard regimens used in the setting of newly diagnosed glioblastoma (Stupp et al., 2005).
Основните post-hoc анализи на чувствителността, които взимат предвид изразените от CHMP опасения относно надеждността на образната техника при откриване на прогресия на заболяването, изключват пациенти 1) с потенциална или потвърдена псевдопрогресия, 2) с възможна псевдопрогресия в рамото с Пл+ЛТ/Т и възможен псевдоотговор в рамото с Бв+ЛТ/T и 3) с PFS < ден 93, за да се избегне някакво потенциално въздействие на псевдопрогресията и промените при образните изследвания след лъчетерапия върху първата оценка на заболяването.
Key post-hoc sensitivity analyses that took into account the concerns raised by the CHMP on the reliability of the imaging technique to detect disease progression excluded patients 1) with potential or confirmed pseudo-progression, 2) with possible pseudo-progression in the Pl+RT/T arm and possible pseudo-response in the Bv+RT/T arm and 3) with PFS < Day 93 to avoid any potential impact of pseudo-progression and post-radiation imaging changes at the first disease assessment.
Следователно, предоставените доказателства не показват убедително ефикасността на бевацизумаб.
Thus, with the evidence provided, the efficacy of bevacizumab has not been convincingly demonstrated.
Заявителят не показва убедително, че извършените анализи на чувствителността са способни да ограничат риска от систематични отклонения в оценката на PFS и са достатъчни, за да осигурят задоволителна гаранция, че бевацизумаб води до нарастване на PFS в клинично значим размер.
The applicant did not convincingly show that the sensitivity analyses performed were able to mitigate the risk of systematic biases in the evaluation of PFS and were adequate to provide sufficient reassurance that bevacizumab produces a PFS increase of clinically important magnitude.
В заключение, тъй като клиничното значение на резултатите за ефикасност е несигурно, и съотношението полза/риск на бевацизумаб като допълваща терапия към стандартната грижа при новодиагностициран глиобластом се счита за отрицателно.
In conclusion, as the clinical relevance of the efficacy results is uncertain, and the benefit-risk balance of bevacizumab as an add-on therapy to standard of care for newly diagnosed glioblastoma is considered negative.
Най-честите токсичности, свързани с групата за лечение с бевацизумаб, са стомашночревни реакции (гадене, констипация, повръщане), алопеция, умора, тробмоцитопения, главоболие и хипертония.
The most frequent toxicity associated with the bevacizumab treatment group were gastrointestinal (nausea, constipation, vomiting), alopecia, fatigue, thrombocytopenia, headache and hypertension.
Съгласно заявителя, резултатите за KPS показват забавяне на времето до окончателно влошаване на KPS в полза на бевацизумаб, независимо дали прогресиращото заболяване се включва (предварително определено), или изключва (изследователски) като събитие.
According to the applicant, the KPS results showed a delay in time to definitive deterioration in KPS in favour of bevacizumab irrespective of whether PD was included (pre-specified) or excluded (exploratory) as an event.
Демонстрацията на ефикасност се основава на рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано, многоцентрово, фаза III изпитване (проучване BO21990, „AVAglio“) на бевацизумаб, темозоломид и лъчетерапия (фаза на съпровождащо лечение), последвано от бевацизумаб и темозоломид (фаза на поддържащо лечение), последвано от бевацизумаб (фаза на монотерапия), в сравнение с плацебо, темозоломид (TMZ) и лъчетерапия, последвано от плацебо и темозоломид, последвано от плацебо, при пациенти с новодиагностициран глиобластом (GBM).
The demonstration of efficacy was based on a randomized, double-blind, placebo controlled, multicenter phase III trial (study BO21990, “AVAglio”) of bevacizumab, temozolomide and radiotherapy (concomitant phase) followed by bevacizumab and temozolomide (maintenance phase) followed by bevacizumab (monotherapy phase) versus placebo, temozolomide (TMZ) and radiotherapy followed by placebo and temozolomide followed by placebo in patients with newly diagnosed glioblastoma (GBM).
Общата преживяемост (OS) и преживяемостта без прогресия (PFS), както са оценени от изследователя, са комбинираните, основни, крайни точки на изпитването.
Overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) as assessed by the investigator were co-primary endpoints of the trial.
SAG коментира и дългосрочната преживяемост, наблюдавана при много пациенти с ранна прогресия, и заключава, че този резултат е нелогичен и вероятно допълнително указва липсата на клинично значение на критериите за определяне на PFS, използвани в проучването.
The SAG also commented on the long survival observed for numerous patients with early progression and concluded that this finding was counterintuitive and possibly a further indication of the lack of clinical meaningfulness of the PFS adjudication criteria used in the study.
Номинално са получени статистически значими резултати за някои параметри, когато прогресиращото заболяване не се включва като събитие на влошаване.
Nominally, statistically significant results were retained for some parameters when PD was not counted as a deterioration event.
В това изпитване наблюдаваните събития на артериална тромбоемболия, предимно исхемични инсулти, са с малко по-висока честота (5,0%), отколкото в предишни изпитвания на бевацизумаб (до 3,8% в комбинация с различни химиотерапии), и с по-висока честота, отколкото в групата с плацебо (1,6%).
Arterial thromboembolic events, mainly ischaemic strokes, were observed at a slightly higher incidence rate in this trial (5.0%) than in previous bevacizumab trials (up to 3.8% in combination with different chemotherapies), and higher than in the placebo group (1.6%).
Въпреки това CHMP заключава, че твърдението на заявителя за положителни ефекти се основава предимно на включване на прогресиращото заболяване като събитие в тези анализи и, следователно, той не може да осигури отделно доказателство или данни за клиничните ползи, изразяващи се в забавяне на прогресията.
However, the CHMP concluded that the positive effects claimed by the applicant are mainly driven by the inclusion of PD as an event in these analyses, and therefore, they cannot provide independent support or insight into the clinical benefits of delaying progression.
Като цяло заключението относно ефикасността на бевацизумаб в тази среда е, че клиничното значение на наблюдавания ефект върху PFS не може да бъде определено, както и че не е установен значим ефект въз основа на някаква друга клинично значима крайна точка.
Overall the conclusion on the efficacy of bevacizumab in this setting was that the clinical relevance of the observed effect on PFS cannot be determined and that a relevant effect has not been established on the basis of any other clinical relevant endpoint.
Следователно CHMP поддържа становището, че не е възможно да се оцени достатъчно надеждно размерът на ползата при контрол на туморите, осигурена от бевацизумаб, когато той бъде добавен към стандартната грижа.
Thus, the CHMP maintained the view that it was not possible to estimate with sufficient confidence the magnitude of the gain in tumour control provided by bevacizumab when added to standard of care.