natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Рилпивирин е дал отрицателен резултат при липса и наличие на система за метаболитно активиране в in vitro тест на Ames за обратни мутации и in vitro тест за кластогенност върху миши лимфом.
Rilpivirine has tested negative in the absence and presence of a metabolic activation system in the in vitro Ames reverse mutation assay and the in vitro clastogenicity mouse lymphoma assay.
Тенофовир/ емтрицитабин
Tenofovir/emtricitabine
Същото се наблюдава и в рамото на ефавиренц.
This observation was the same in the efavirenz arm.
* в сравнение с 25 mg веднъж дневно рилпивирин самостоятелно
* compared to 25 mg once daily rilpivirine alone
Силифицирана микрокристална целулоза Магнезиев стеарат
Silicified microcrystalline cellulose Magnesium stearate
Шест участници са преустановили лечението поради вирусологичен неуспех до седмица 48, а 3 участници са го преустановили след седмица 48.
Six subjects discontinued due to virological failure up to week 48 and 3 subjects discontinued beyond week 48.
Рилпивирин е диарилпиримидинов NNRTI на HIV-1.
Rilpivirine is a diarylpyrimidine NNRTI of HIV-1.
EDURANT трябва да се приема перорално, веднъж дневно с храна (вж. точка 5.2).
EDURANT must be taken orally, once daily with a meal (see section 5.2).
Нелекувани досега HIV-1 инфектирани възрастни пациенти
Treatment-naïve HIV-1 infected adult patients
При пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност EDURANT трябва да се прилага внимателно, тъй като плазмените концентрации може да се повишат поради промяна в абсорбцията, разпределението и/или метаболизма на лекарството, в резултат на бъбречната дисфункция.
In patients with severe renal impairment or end-stage renal disease, EDURANT should be used with caution, as plasma concentrations may be increased due to alteration of drug absorption, distribution and/or metabolism secondary to renal dysfunction.
Както при други антиретровирусни лекарствени продукти, приложението на EDURANT трябва да се ръководи от резултатите от теста за резистентност.
As with other antiretroviral medicinal products, resistance testing should guide the use of EDURANT.
ГЛЮКОКОРТИКОИДИ Дексаметазон (системен, с изключение на използване на единична доза)
GLUCOCORTICOIDS Dexamethasone (systemic, except for single dose use)
При някои пациенти, приемащи EDURANT, обаче се съобщава за умора, замаяност и сънливост, които трябва да се имат предвид при оценяването на способността на пациентите за шофиране или работа с машини.
However, fatigue, dizziness and somnolence have been reported in some patients taking EDURANT and should be considered when assessing a patient's ability to drive or operate machinery.
Рилпивирин също така демонстрира антивирусна активност срещу широк панел от HIV-1 група M (подтип A, B, C, D, F, G, H) първични изолати с EC50 стойности, вариращи от 0,07 до 1,01 nM (0,03 до 0,37 ng/ml) и група O първични изолати с EC50 стойности, вариращи от 2,88 до 8,45 nM (1,06 до 3,10 ng/ml).
Rilpivirine also demonstrated antiviral activity against a broad panel of HIV-1 group M (subtype A, B, C, D, F, G, H) primary isolates with EC50 values ranging from 0.07 to 1.01 nM (0.03 to 0.37 ng/ml) and group O primary isolates with EC50 values ranging from 2.88 to 8.45 nM (1.06 to 3.10 ng/ml).
Както и при останалите антиретровирусни лекарствени продукти, употребата на рилпивирин трябва да се ръководи от тестовете за резистентност (вж. точка 5.1).
As with other antiretroviral medicinal products, resistance testing should guide the use of rilpivirine (see section 5.1).
В анализите на седмица 240 не се идентифицират съображения за безопасност.
There were no safety concerns identified in the week 240 analyses.
75 ml бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) с полипропиленова (PP) запушалка, защитена от деца и индукционно запечатване.
75 ml high density polyethylene (HDPE) bottle with a polypropylene (PP) child resistant closure and induction seal liner.
Това проучване за лекарствени взаимодействия е проведено с доза, по-висока от препоръчителната за рилпивирин, като е оценен максималният ефект върху едновременно приложения лекарствен продукт.
This interaction study has been performed with a dose higher than the recommended dose for rilpivirine assessing the maximal effect on the co-administered medicinal product.
Рилпивирин запазва чувствителността си (FC ≤ BCO) към 62% от 4 786 HIV-1 рекомбинантни клинични изолата, резистентни към ефиваренц и/или невирапин.
Rilpivirine retained sensitivity (FC ≤ BCO) against 62% of 4,786 HIV-1 recombinant clinical isolates resistant to efavirenz and/or nevirapine.
Действието на рилпивирин е медиирано от неконкурентното инхибиране на обратната транскриптаза (RT) на HIV-1.
Rilpivirine activity is mediated by non-competitive inhibition of HIV-1 reverse transcriptase (RT).
В проучване, сравняващо 8 пациенти с леко чернодробно увреждане (Child-Pugh скор A) спрямо 8 съответни контроли и 8 пациенти с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh скор B) спрямо 8 съответни контроли, експозицията при многократно прилагане на рилпивирин е с 47% по-висока при пациенти с леко чернодробно увреждане и с 5% по-висока при пациенти с умерено чернодробно увреждане.
In a study comparing 8 patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh score A) to 8 matched controls, and 8 patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score B) to 8 matched controls, the multiple dose exposure of rilpivirine was 47% higher in patients with mild hepatic impairment and 5% higher in patients with moderate hepatic impairment.
In vitro опитите сочат, че рилпивирин основно претърпява оксидативен метаболизъм, медииран от системата на цитохром P450 (CYP) 3A.
In vitro experiments indicate that rilpivirine primarily undergoes oxidative metabolism mediated by the cytochrome P450 (CYP) 3A system.
Най-честите нежелани лекарствени реакции (всички степени, по-големи или равни на 10%) са главоболие (19,4%), депресия (19,4%), сънливост (13,9%) и гадене (11,1%).
The most common ADRs (all grades, greater than or equal to 10%) were headache (19.4%), depression (19.4%), somnolence (13.9%), and nausea (11.1%).
Очаквана разлика в процентите на отговор (95% доверителен интервал) при анализ на седмица 48: 1,6% (-2,2%; 5,3%) и при анализ на седмица 96: -0,4% (-4,6%; 3,8%); обща p-стойност < 0,0001 (не по-малка ефикасност при граница 12%) от логистичния регресионен модел, включително фактори за рандомизация и проучване.
Predicted difference of response rates (95% CI) for the week 48 analysis: 1.6% (-2.2%; 5.3%) and for the week 96 analysis: -0.4% (-4.6%; 3.8%); both p-value < 0.0001 (non-inferiority at 12% margin) from logistic regression model, including stratification factors and study.
В панел от 67 HIV-1 рекомбинантни лабораторни щама с една резистентносвързана мутация в обратната транскриптаза на позиции, свързани с резистенността към NNRTI, който включва най-често срещаните K103N и Y181C, рилпивирин демонстрира антивирусна активност срещу 64 (96%) от тези щамове.
In a panel of 67 HIV-1 recombinant laboratory strains with one resistance-associated mutation at RT positions associated with NNRTI resistance, including the most commonly found K103N and Y181C, rilpivirine showed antiviral activity against 64 (96%) of these strains.
В анализа на седмица 48, 31 от 62 вирусологични неуспеха на рилпивирин имат едновременно NNRTI и NRTI РСМ; 17 от тези 31 имат комбинация от Е138К и М184I.
In the week 48 analysis, 31 out of 62 of rilpivirine virologic failures had concomitant NNRTI and NRTI RAMs; 17 of those 31 had the combination of E138K and M184I.
В клинично проучване рилпивирин не повлиява значимо фармакокинетиката на дигоксин.
In a clinical study, rilpivirine did not significantly affect the pharmacokinetics of digoxin.
Не може да се изключи риск от повишаване на плазмените концентрации на дабигатран.
A risk for increases in dabigatran plasma concentrations cannot be excluded.
Понижението на фармакокинетичните показатели на свободния (т.e. активния) рилпивирин по време на бременността в сравнение с периода след раждането е по-слабо изразено отколкото при общия рилпивирин.
The decrease in unbound (ie, active) rilpivirine pharmacokinetic parameters during pregnancy compared to postpartum was less pronounced than for total rilpivirine.
Лактоза монохидрат Хипромелоза 2910 6 mPa.s Титанов диоксид E171 Макрогол 3000
Lactose monohydrate Hypromellose 2910 6 mPa.s Titanium dioxide E171 Macrogol 3000
Фармакокинетичната експозиция на рилпивирин при коинфектирани пациенти е сравнима с тази при пациенти без коинфекция.
The pharmacokinetic exposure of rilpivirine in co-infected patients was comparable to that in patients without co-infection.
Единичните резистентносвързани мутации, свързани със загубата на чувствителност към рилпивирин са: K101P, Y181I и Y181V.
The single resistance-associated mutations associated with a loss of susceptibility to rilpivirine were: K101P, Y181I and Y181V.
(индуциране на CYP3A, дължащо се на високи дози рилпивирин в проучването)
(induction of CYP3A due to high rilpivirine dose in the study)
В откритата част на проучването всички пациенти, първоначално рандомизирани на една от трите дози рилпивирин, са лекувани с рилпивирин 25 mg веднъж дневно в допълнение към BR, след като вече е избрана дозата за Фаза III проучванията.
In the open label part of the trial, patients originally randomised to one of the three doses of rilpivirine were all treated with rilpivirine 25 mg once daily in addition to a BR, once the dose for the Phase III studies was selected.
6 клетки/l (граници: от 25 до 983 х 10
6 cells/l (range: 25 to 983 × 10
- Другите съставки на ядрото на филмираната таблетка са: лактоза монохидрат, кроскармелоза натрий, повидон K30, полисорбат 20, силифицирана микрокристална целулоза и магнезиев стеарат.
- The other ingredients of the film-coated tablet core are lactose monohydrate, croscarmellose sodium, povidone K30, polysorbate 20, silicified microcrystalline cellulose and magnesium stearate.
В случай че забележите това до 12 часа след времето, в което обичайно приемате EDURANT, трябва да приемете таблетката възможно най-скоро.
If you notice within 12 hours of the time you usually take EDURANT, you must take the tablet as soon as possible.
Пациентите в контролното рамо получават ефавиренц 600 mg веднъж дневно в допълнение към основната схема и в двете части на проучването.
Patients in the control arm received efavirenz 600 mg once daily in addition to a BR in both parts of the study.
Коинфекция с хепатит B и/или хепатит C вирус
Hepatitis B and/or hepatitis C virus co-infection
Диданозин трябва да се прилага на празен стомах най-малко два часа преди или най-малко четири часа след EDURANT (който трябва да се приема с храна).
Didanosine should be administered on an empty stomach at least two hours before or at least four hours after EDURANT (which must be taken with a meal).
EDURANT не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh скор C).
EDURANT has not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh score C).
Симптомите на предозиране може да включват главоболие, гадене, замайване и/или патологични сънища.
Symptoms of overdose may include headache, nausea, dizziness and/or abnormal dreams.
Рилпивирин инхибира Р-гликопротеина in vitro (IC50 e 9,2 µM).
Rilpivirine inhibits P-glycoprotein in vitro (IC50 is 9.2 μM).
Без отговор
Non-response
Въпреки че рилпивирин показва ограничена in vitro активност срещу HIV-2 със средни EC50 стойности, вариращи между 2 510 и 10 830 nM (920 и 3 970 ng/ml), при липсата на клинични данни не се препоръчва лечение на HIV-2 инфекция с рилпивирин.
Although rilpivirine demonstrated limited in vitro activity against HIV-2 with EC50 values ranging from 2,510 to 10,830 nM (920 to 3,970 ng/ml), treatment of HIV-2 infection with rilpivirine is not recommended in the absence of clinical data.
Ако приемате рифабутин (лекарство за лечение на някои бактериални инфекции), приемайте по 2 таблетки EDURANT веднъж дневно.
If you take rifabutin (a medicine to treat some bacterial infections), take two tablets of EDURANT once a day.
Не се препоръчва едновременното приложение на рилпивирин с други NNRTI.
It is not recommended to co-administer rilpivirine with other NNRTIs.
Не се препоръчва комбинирането на EDURANT с други ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTI) като делавирдин, ефавиренц, етравирин и невирапин.
It is not recommended to combine EDURANT with other non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) such as delavirdine, efavirenz, etravirine, and nevirapine.
EDURANT в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти е показан за лечение на инфекция с човешки имунодефицитен вирус тип 1 (HIV-1) при нелекувани с антиретровирусни средства пациенти на 12 години и по-възрастни с вирусен товар ≤ 100 000 HIV-1 РНК копия/ml.
EDURANT, in combination with other antiretroviral medicinal products, is indicated for the treatment of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection in antiretroviral treatment-naïve patients 12 years of age and older with a viral load ≤ 100,000 HIV-1 RNA copies/ml.
Бъбречното елиминиране на рилпивирин е незначително.
Renal elimination of rilpivirine is negligible.
Употребата на EDURANT трябва да се ръководи от генотипно изследване за резистентност (вж. точки 4.4 и 5.1).
Genotypic resistance testing should guide the use of EDURANT (see sections 4.4 and 5.1).
Трябва да се използват само Н2-рецепторни антагонисти, които могат да се прилагат веднъж дневно.
Only H2-receptor antagonists that can be dosed once daily should be used.
6 клетки/l в рамото на рилпивирин и 6 клетки/l в рамото на ефавиренц [очаквана разлика в лечението (95% доверителен интервал ): 11,3 (-6,8; 29,4)].
6 cells/l in the efavirenz arm in the pooled analysis of the ECHO and THRIVE trials [estimated treatment difference (95% CI): 11.3 (-6.8; 29.4)].
Всички участници с РСМ към рилпивирин са имали също и най-малко 1 NRTI РСМ, настъпила в хода на лечението, в последната времева точка след изходното ниво с генотипни данни.
All subjects with rilpivirine RAMs also had at least 1 treatment-emergent NRTI RAM at the last post-baseline time point with genotypic data.
Популационният фармакокинетичен анализ показва, че коинфекцията с хепатит B и/или C вирус няма клинично значим ефект върху експозицията на рилпивирин.
Population pharmacokinetic analysis indicated that hepatitis B and/or C virus co-infection had no clinically relevant effect on the exposure to rilpivirine.
Селектирането на щамове, резистентни към рилпивирин, в клетъчна култура започва от див тип HIV-1 с различен произход и подтипове, както и NNRTI-резистентен HIV-1.
Rilpivirine-resistant strains were selected in cell culture starting from wild-type HIV-1 of different origins and subtypes as well as NNRTI resistant HIV-1.
То принадлежи към групата на анти-ХИВ лекарствата, наречени ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTI).
It belongs to a group of HIV medicines called non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs).
Рилпивирин не предизвиква хромозомно увреждане в in vivo микронуклеарен тест при мишки.
Rilpivirine did not induce chromosomal damage in the in vivo micronucleus test in mice.
Лекарствени продукти, които се повлияват от приложението на рилпивирин Рилпивирин в доза 25 mg веднъж дневно няма клинично значим ефект върху експозицията на лекарствени продукти, метаболизирани от CYP ензимите.
Medicinal products that are affected by the use of rilpivirine Rilpivirine at a dose of 25 mg once daily is not likely to have a clinically relevant effect on the exposure of medicinal products metabolised by CYP enzymes.
3-то тримесечие на бременността (n=13)
Trimester of pregnancy (n=13)
При мишки рилпивирин е дал положителен резултат за наличие на хепатоцелуларни неоплазми както при мъжки, така и при женски индивиди.
In mice, rilpivirine was positive for hepatocellular neoplasms in both males and females.
В таблица 4 по-долу са представени резултатите за ефикасност на седмица 48 и на седмица 96 за пациенти, лекувани с рилпивирин и пациенти, лекувани с ефавиренц, от сборните данни от проучванията ECHO и THRIVE.
Table 4 below shows the results of the week 48 and the week 96 efficacy analysis for patients treated with rilpivirine and patients treated with efavirenz from the pooled data from the ECHO and THRIVE trials.
Информацията за употребата на EDURANT при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh скор A или B) е ограничена.
There is limited information regarding the use of EDURANT in patients with mild or moderate hepatic impairment (Child-Pugh score A or B).
EDURANT не трябва да се прилага в комбинация с изброените по-долу лекарствени продукти, тъй като плазмените концентрации на рилпивирин може значително да се понижат (в резултат на индуцирането на ензима CYP3A или повишаването на стомашното pH), което може да доведе до загуба на терапевтичния ефект на EDURANT (вж. точка 4.5): - антиконвулсантите карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин - антимикобактериалните средства рифампицин, рифапентин - инхибитори на протонната помпа като омепразол, езомепразол, ланзопразол,
EDURANT should not be co-administered with the following medicinal products, as significant decreases in rilpivirine plasma concentrations may occur (due to CYP3A enzyme induction or gastric pH increase), which may result in loss of therapeutic effect of EDURANT (see section 4.5): - the anticonvulsants carbamazepine, oxcarbazepine, phenobarbital, phenytoin - the antimycobacterials rifampicin, rifapentine - proton pump inhibitors, such as omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole,
Тъй като рилпивирин се свързва във висока степен с плазмените протеини, няма вероятност той да бъде значително отстранен с хемодиализа или перитонеална диализа (вж. точка 4.2).
As rilpivirine is highly bound to plasma proteins, it is unlikely that it will be significantly removed by haemodialysis or peritoneal dialysis (see section 4.2).
Лекарствените продукти, които индуцират или инхибират CYP3A, могат да повлияят клирънса на рилпивирин (вж. точка 5.2).
Medicinal products that induce or inhibit CYP3A may thus affect the clearance of rilpivirine (see section 5.2).
- метадон (използван за лечение на синдром на отнемане на наркотици или наркотична зависимост) - дабигатран етексилат (антикоагулант).
- methadone (used to treat narcotic withdrawal and dependence) - dabigatran etexilate (anticoagulant).
Не се съобщава за отклонения от степен 3-4 в лабораторните показатели при ASAT/ALAT или нежелани лекарствени реакции свързани с повишени нива на трансаминазите от степен 3-4.
No grade 3-4 laboratory abnormalities for AST/ALT or grade 3-4 ADRs of transaminase increased were reported.
Как изглежда EDURANT и какво съдържа опаковката Бяла до почти бяла, филмирана, кръгла, двойноизпъкнала таблетка с надпис „TMC” от едната страна и „25” от другата.
What EDURANT looks like and contents of the pack White to off-white, film-coated, round, biconvex tablet, with “TMC” on one side and “25” on the other side.
Как да приемате EDURANT
How to take EDURANT
Ако сте пропуснали да приемете EDURANT
If you forget to take EDURANT
Резистентност към рилпивирин % (n/N)
Resistance to rilpivirine % (n/N)
Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (НЛР) (≥ 2%), които са най-малко с умерен интензитет, са депресия (4,1%), главоболие (3,5%), безсъние (3,5%), обрив (2,3%) и коремна болка (2,0%).
The most frequently reported adverse drug reactions (ADRs) (≥ 2%) that were at least of moderate intensity were depression (4.1%), headache (3.5%), insomnia (3.5%), rash (2.3%), and abdominal pain (2.0%).
При пациенти с изходен вирусен товар ≤ 100 000 копия/ml, 9 от 27 пациенти с вирусологичен неуспех на рилпивирин показват развита по време на лечението резистентност към рилпивирин (генотипен анализ) със следната честота на фенотипна кръстосана резистентност: етравирин 4/9, ефавиренц 3/9 и невирапин 1/9.
In patients with a baseline viral load ≤ 100,000 copies/ml, 9 out of 27 patients with virologic failure on rilpivirine showed treatment-emergent resistance to rilpivirine (genotypic analysis), with the following frequency of phenotypic cross-resistance: etravirine 4/9, efavirenz 3/9, and nevirapine 1/9.
Как да съхранявате EDURANT
How to store EDURANT
Информацията за употреба на EDURANT при пациенти на възраст > 65 години е ограничена.
There is limited information regarding the use of EDURANT in patients > 65 years of age.
EDURANT в препоръчителната доза от 25 mg веднъж дневно не се свързва с клинично значим ефект върху QTc интервала.
EDURANT at the recommended dose of 25 mg once daily is not associated with a clinically relevant effect on QTc.
Резултатите за резистентност от сборен анализ за резистентност на седмица 96, при пациенти с вирусологичен неуспех, дефиниран в протокола, и сдвоени генотипове (изходно ниво и неуспех) са посочени в таблица 5.
From the week 96 pooled resistance analysis, the resistance outcome for patients with protocol defined virological failure, and paired genotypes (baseline and failure) is shown in table 5.
Резултатите от проучване TMC278-С213 при юноши (от 12 до по-малко от 18 години) като цяло са в съответствие с тези данни (за подробности вж. точка 5.1).
Findings in adolescents (12 to less than 18 years of age) in trial TMC278-C213 were generally in line with these data (for details see section 5.1).
Избрани клинични лабораторни отклонения, изискващи незабавна лекарска намеса, появили се по време на лечението (степен 3 или 4) и считани за НЛР, за които се съобщава при пациенти, лекувани с EDURANT, са повишена панкреатична амилаза (3,8%), повишена АSТ (2,3%), повишена АLТ (1,6%), повишен LDL холестерол (на гладно 1,5%), намален брой бели кръвни клетки (1,2%), повишена липаза (0,9%), повишен билирубин (0,7%), повишени триглицериди (на гладно 0,6%), понижен хемоглобин (0,1%), намален брой тромбоцити (0,1%) и повишен общ холестерол (на гладно 0,1%).
Selected treatment emergent clinical laboratory abnormalities (grade 3 or grade 4), considered as ADRs, reported in EDURANT treated patients were increased pancreatic amylase (3.8%), increased AST (2.3%), increased ALT (1.6%), increased LDL cholesterol (fasted, 1.5%), decreased white blood cell count (1.2%), increased lipase (0.9%), increased bilirubin (0.7%), increased triglycerides (fasted, 0.6%), decreased haemoglobin (0.1%), decreased platelet count (0.1%), and increased total cholesterol (fasted, 0.1%).
Повече пациенти с вирусологичен неуспех при употребата на рилпивирин, отколкото тези с вирусологичен неуспех при употребата на ефавиренц, са развили ламивудин/емтрицитабин-свързана резистентност (вж. точка 5.1).
More patients who failed virologically on rilpivirine than who failed virologically on efavirenz developed lamivudine/emtricitabine associated resistance (see section 5.1).
- кларитромицин, еритромицин (антибиотици) - циметидин, фамотидин, низатидин, ранитидин (H2-рецепторни антагонисти, използвани за лечение на язви на стомаха или чревата, или за успокояване на стомашни киселини, дължащи се на рефлукс).
- clarithromycin, erythromycin (antibiotics) - cimetidine, famotidine, nizatidine, ranitidine (H2-receptor antagonists used to treat stomach or intestinal ulcers or used to relieve heartburn due to acid reflux).
В сборен анализ на резистентността на седмица 96, през вторите 48 седмици е наблюдавана пониска честота на вирусологичен неуспех, в сравнение с първите 48 седмици от лечението.
In the week 96 pooled resistance analysis, lower rates of virologic failure were observed in the second 48 weeks than in the first 48 weeks of treatment.
Наблюдаваните хепатоцелуларни находки при мишки може да са характерни само за гризачите.
The observed hepatocellular findings in mice may be rodent-specific.
Повечето нежелани лекарствени реакции са от степен 1 или 2.
Most ADRs were Grade 1 or 2.
При приложение на рилпивирин не се наблюдава тератогенност при плъхове и зайци.
There was no teratogenicity with rilpivirine in rats and rabbits.
Поради недостатъчните данни не може да се направят препоръки за дозиране при педиатрични пациенти под 12 години (вж. точка 4.2).
Dosing recommendations for paediatric patients less than 12 years of age cannot be made due to insufficient data (see section 4.2).