natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Това е вид противораково лекарство, познато като инхибитор на поли(АДФ-рибоза) полимеразата.
It is a type of anticancer medicine known as a ‘PARP (poly-ADP ribose polymerase) inhibitor'.
Обективен отговор според изследователя г,д
Objective response by investigatord,e
Пациентите трябва да са били на предшестващо лечение с антрациклин и/или таксан в условията на (нео)адювантно лечение на локално авансирало заболяване или метастатично заболяване, освен ако са били неподходящи за тези терапии (вж. точка 5.1).
Patients should have been previously treated with an anthracycline and/or a taxane in the (neo)adjuvant, locally advanced or metastatic setting unless patients were not suitable for these treatments (see section 5.1).
Проведен е популационен ФК анализ с използване на данни от 490 пациенти с рак, с цел оценка на ефекта на възрастта (варираща от 18 до 88 години), пола (53 мъже и 437 жени), както и телесното тегло (вариращо от 35,7 kg до 162 kg) върху ФК на талазопариб.
A population PK analysis was conducted using data from 490 patients with cancer to evaluate the impact of age (ranging from 18 to 88 years), sex (53 males and 437 females), and body weight (ranging from 35.7 kg to 162 kg) on the PK of talazoparib.
PARP инхибиторите (PARPi) оказват цитотоксичен ефект върху раковите клетки по 2 механизма - инхибиране на каталитичната активност на PARP и чрез улавяне на PARP, при което PARP, свързан към PARPi, не се дисоциира лесно от ДНК лезията, с което предотвратява поправката, репликацията и транскрипцията на ДНК, което води до апоптоза и/или клетъчна смърт.
PARP inhibitors (PARPi) exert cytotoxic effects on cancer cells by 2 mechanisms, inhibition of PARP catalytic activity and by PARP trapping, whereby PARP protein bound to a PARPi does not readily dissociate from a DNA lesion, thus preventing DNA repair, replication, and transcription, thereby resulting in apoptosis and/or cell death.
Съкращения: CI = доверителен интервал; PFS = преживяемост без прогресия
Abbreviations: CI=confidence interval; PFS=progression-free survival.
Не приемайте Talzenna - ако сте алергични към талазопариб или към някоя от останалите съставки на това лекарство (изброени в точка 6) - ако кърмите.
If you are allergic to talazoparib or any of the other ingredients of this medicine (listed in section 6).
Няма нежелани реакции от степен 5.
* There were no Grade 5 adverse drug reactions.
Talzenna не е проучван при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CrCl < 30 ml/min) или такива, при които е необходима хемодиализа.
Talzenna has not been studied in patients with severe renal impairment (CrCl < 30 mL/min) or patients requiring haemodialysis.
Средният привиден обем на разпределение (Vss/F) на талазопариб за популацията е 420 l. In vitro талазопариб се свързва приблизително 74% с плазмените протеини без зависимост от концентрацията в диапазона на концентрацията от 0,01 µM до 1 µM.
The population mean apparent volume of distribution (Vss/F) of talazoparib was 420 L. In vitro, talazoparib is approximately 74% bound to plasma proteins with no concentration dependence over the concentration range of 0.01 µM to 1 µM.
- Антибиотиците кларитромицин и еритромицин, използвани за лечение на бактериални инфекции.
Clarithromycin and erythromycin antibiotics - used to treat bacterial infections.
В проучвания за токсичността при многократно приложение при плъхове и кучета, основните находки при субтерапевтични експозиции включват хипоцелуларност на костния мозък със зависимо от дозата намаляване на хемопоетичните клетки, изчерпване на лимфоидните тъкани в множество органи и атрофия и/или дегенеративни промени в тестисите, епидидима и семенните канали.
In repeat-dose toxicity studies in rats and in dogs, the main findings at subtherapeutic exposures included bone marrow hypocellularity with dose-dependent decrease in haematopoietic cells, depletion of lymphoid tissue in multiple organs and atrophy and/or degenerative changes in testes, epididymis and seminiferous tubules.
Talzenna действа като блокира поли(АДФ-рибоза) полимеразата - ензим, който поправя увредената ДНК в някои ракови клетки.
Talzenna works by blocking PARP, which is an enzyme that repairs damaged DNA in certain cancer cells.
За свързани с миелосупресия нежелани събития, при които се изискват промени на дозата, се съобщава при до приблизително 30% от пациентите в популацията на талазопариб 1 mg/ден, а за такива, свързани с окончателно прекратяване на приема на изпитваното лекарство, се съобщава при по-малко от 1% от пациентите.
Myelosuppression-related adverse events associated with dose modifications were reported for up to approximately 30% of patients in the talazoparib 1 mg/day population and those associated with permanent study drug discontinuation were reported for less than 1% of patients.
Не е необходима корекция на дозата при пациентите с леко бъбречно увреждане (60 ml/min ≤ креатининов клирънс [CrCl]< 90 ml/min).
No dose adjustment is required for patients with mild renal impairment (60 mL/min ≤ creatinine clearance [CrCl] < 90 mL/min).
Какво трябва да знаете, преди да приемете Talzenna
What you need to know before you take Talzenna
Допълнителните находки при по-високи експозиции включват зависимо от дозата повишение на апоптозата/некрозата в стомашно-чревния (СЧ) тракт, черния дроб и яйчниците.
Additional findings at higher exposures included dose-dependent increase in apoptosis/necrosis in the gastrointestinal (GI) tract, liver and ovary.
Едновременно приложение на силни P-gp инхибитори по време на лечението с талазопариб трябва да се избягва.
Concomitant use of strong P-gp inhibitors during treatment with talazoparib should be avoided.
Резюме на резултатите за ефикасност - изпитване EMBRACA Талазопариб
Summary of efficacy results - EMBRACA study Talazoparib
- Не бива да забременявате, докато приемате Talzenna.
You should not become pregnant while taking Talzenna.
Изисква се високоефективен метод за контрацепция при пациентките по време на лечението с Talzenna и за поне 7 месеца след завършване на лечението.
A highly effective method of contraception is required for female patients during treatment with Talzenna, and for at least 7 months after completing therapy.
P-gp вероятно участва в активната бъбречна секреция на талазопариб.
P-gp is likely involved in talazoparib active renal secretion.
Пациентите с позитивен за хормонален рецептор (hormone receptor, HR) карцином на млечната жлеза трябва преди това да са лекувани с хормонална терапия или да се считат за неподходящи за хормонална терапия.
Patients with hormone receptor (HR)-positive breast cancer should have been treated with a prior endocrine-based therapy, or be considered unsuitable for endocrine-based therapy.
Други P-gp индуктори (включително, но не само карбамазепин, фенитоин и жълт кантарион) могат да понижат експозицията на талазопариб.
Other P-gp inducers (including but not limited to carbamazepine, phenytoin, and St. John's wort) may decrease talazoparib exposure.
Не е известно дали талазопариб се екскретира в кърмата при хора.
It is unknown whether talazoparib is excreted in human breast milk.
Трябва да се вземат предпазни мерки за рутинно проследяване на хематологичните показатели и признаците и симптомите, свързани с анемия, левкопения/неутропения и/или тромбоцитопения при пациенти, получаващи талазопариб.
Precautions should be taken to routinely monitor haematology parameters and signs and symptoms associated with anaemia, leucopenia/neutropenia, and/or thrombocytopenia in patients receiving talazoparib.
След многократно приложение веднъж дневно на 1 mg талазопариб при пациенти, геометричната средна (% коефициент на вариация [CV%]) площ под кривата плазмена концентрация-време (AUC) и максималната наблюдавана плазмена концентрация (Cmax) на талазопариб в стационарно състояние са в диапазона от 126 (107) ng•hr/ml до 208 (37) ng•hr/ml и 11 (90) ng/ml до 19 (27) ng/ml.
Following repeated daily dosing of 1 mg talazoparib to patients, the geometric mean (% coefficient of variation [CV%]) area under the plasma concentration-time curve (AUC) and maximum observed plasma concentration (Cmax) of talazoparib at steady-state was in the range of 126 (107) ng•hr/mL to 208 (37) ng•hr/mL and 11 (90) ng/mL to 19 (27) ng/mL, respectively.
Медианата на индекса на кумулиране на талазопариб след многократно перорално приложение на 1 mg веднъж дневно е в диапазона от 2,3 до 5,2.
The median accumulation ratio of talazoparib following repeated oral administration of 1 mg once daily was in the range of 2.3 to 5.2.
Силните инхибитори на P-gp могат да доведат до повишаване на експозицията на талазопариб.
Strong inhibitors of P-gp may lead to increased talazoparib exposure.
Eкспозицията на талазопариб, като цяло, се увеличава пропорционално на дозата, в диапазона от 0,025 mg до 2 mg, след многократно приложение веднъж дневно.
Talazoparib exposure generally increased proportionally with dose across the range of 0.025 mg to 2 mg after daily administration of multiple doses.
При проучване за ембриофеталното развитие при плъхове, талазопариб води до ембриофетална смърт, фетални малформации (хлътнала очна ябълка, малко око, несрастнали сегменти на гръдната кост, фузия на цервикалната прешленна дъга) и структурни вариации в костите, при системна AUC24 експозиция на майката, приблизително 0,09 пъти съответната експозиция при хора при препоръчителната доза.
In an embryo-foetal development study in rats, talazoparib resulted in embryo-foetal death, foetal malformation (depressed eye bulge, small eye, split sternebrae, fused cervical vertebral arch) and structural variations in bones at a maternal systemic AUC24 exposure approximately 0.09-fold the relevant human exposure at the recommended dose.
Дозата може да бъде понижена до 0,75 mg (приемани като три капсули от 0,25 mg) веднъж дневно или до 0,5 mg (приемани като две капсули от 0,25 mg) веднъж дневно или до 0,25 mg (приемани като една капсула от 0,25 mg) веднъж дневно.
The dose may be lowered to 0.75 mg (taken as three 0.25-mg capsules) once daily, or 0.5 mg (two 0.25-mg capsules) once daily, or 0.25 mg (one 0.25-mg capsule) once daily.
Tеl: +34 91 490 99 00
Tel: +34 91 490 99 00
Трябва да се избягва съпътстващата употреба на силни P-gp инхибитори (включително, но не само амиодарон, карведилол, кларитромицин, кобицистат, дарунавир, дронедарон, еритромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лапатиниб, лопинавир, пропафенон, хинидин, ранолазин, ритонавир, саквинавир, телапревир, типранавир и верапамил).
Concomitant use of strong P-gp inhibitors (including but not limited to amiodarone, carvedilol, clarithromycin, cobicistat, darunavir, dronedarone, erythromycin, indinavir, itraconazole, ketoconazole, lapatinib, lopinavir, propafenone, quinidine, ranolazine, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, and verapamil) should be avoided.
Средства, които могат да окажат влияние върху плазмените концентрации на талазопариб
Agents that may affect talazoparib plasma concentrations
ФК на талазопариб не е проучвана при пациенти с необходимост от хемодиализа (вж. точка 4.2).
The PK of talazoparib have not been studied in patients requiring haemodialysis (see section 4.2).
Тъй като използването на хормонална контрацепция не се препоръчва при пациенти с карцином на млечната жлеза, трябва да се прилагат 2 нехормонални и допълващи се метода на контрацепция.
Since the use of hormonal contraception is not recommended in patients with breast cancer, two non-hormonal and complementary contraception methods should be used.
От 431 пациенти, рандомизирани в изпитването EMBRACA, за 408 (95%) е централно потвърдено с тест по клиничното изпитване, че имат вредни или подозирани вредни gBRCAm, като 354 (82%) от тях са потвърдени чрез BRACAnalysis CDx
Of the 431 patients randomised in the EMBRACA study, 408 (95%) were centrally confirmed to have a deleterious or suspected deleterious gBRCAm using a clinical trial assay; out of which 354 (82%) were confirmed using the BRACAnalysis CDx®.
Популационният фармакокинетичен (ФК) анализ също така показва, че съпътстващата употреба на силни P-gp инхибитори повишава експозицията на талазопариб с 45% спрямо талазопариб самостоятелно.
Population pharmacokinetic (PK) analysis has also shown that concomitant use of strong P-gp inhibitors increased talazoparib exposure by 45%, relative to talazoparib given alone.
PARP ензимите участват в сигналните пътища за отговор при увреждане на клетъчната ДНК като поправка на ДНК, генна транскрипция и клетъчна смърт.
PARP enzymes are involved in cellular DNA damage response signalling pathways such as DNA repair, gene transcription, and cell death.
Съобщава се за миелодиспластичен синдром/остра миелоидна левкемия (МДС/ОМЛ) при пациенти, получаващи инхибитори на поли(аденозин дифосфат-рибоза) полимераза (PARP), включително талазопариб.
Myelodysplastic syndrome/Acute Myeloid Leukaemia (MDS/AML) have been reported in patients who received poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase (PARP) inhibitors, including talazoparib.
Свързаните с миелосупресия нежелани реакции анемия, неутропения и тромбоцитопения се съобщават много често при пациенти, лекувани с талазопариб 1 mg/ден.
Myelosuppression-related adverse reactions of anaemia, neutropenia, and thrombocytopenia were very commonly reported in patients treated with talazoparib 1 mg/day.
Ефектът на други P-gp индуктори върху експозицията на талазопариб обаче не е изследван.
However, the effect of other P-gp inducers on talazoparib exposure has not been studied.
Демографски, изходни и болестни характеристики - изпитване EMBRACA Талазопариб
Demographic, baseline, and disease characteristics - EMBRACA study Talazoparib
Изисква се пациентите да са получавали лечение с антрациклин и/или таксан (освен ако са противопоказани) в условията на неоадювантно, адювантно лечение и/или метастатично заболяване.
Patients were required to have received treatment with an anthracycline and/or a taxane (unless contraindicated) in the neoadjuvant, adjuvant and/or metastatic setting.
Въз основа на популационен ФК анализ, включващ 490 пациенти, от които 41 пациенти са от азиатски произход, а 449 пациенти са от неазиатски произход (361 бели, 16 чернокожи, 9 други и 63 не са съобщили), CL/F на талазопариб е по-висока при пациентите от азиатски произход в сравнение с пациентите от неазиатски произход, водещо до 19% по-ниска експозиция (AUC) при пациентите от азиатски произход.
Based on a population PK analysis that included 490 patients, where 41 patients were Asian and 449 patients were Non-Asian (361 White, 16 Black, 9 Others, and 63 Not reported), talazoparib CL/F was higher in Asian patients compared to Non-Asian patients, leading to 19% lower exposure (AUC) in Asian patients.
Корекции на дозата при токсичност
Dose adjustments for toxicities Dose level
Какво представлява Talzenna и за какво се използва
What Talzenna is and what it is used for
Не са провеждани проучвания за взаимодействия от типа лекарство-лекарство между талазопариб и перорални контрацептиви.
Drug-drug interaction studies between talazoparib and oral contraceptives have not been conducted.
Преди лечението трябва да се направи тест за бременност на всички жени с детероден потенциал (вж. точка 4.4).
A pregnancy test should be performed on all women of childbearing potential prior to treatment (see section 4.4).
Преди лечението трябва да се направи тест за бременност на всички жени с детероден потенциал.
A pregnancy test should be performed on all women of childbearing potential prior to treatment.
Не са провеждани проучвания за карциногенност с талазопариб.
Carcinogenicity studies have not been conducted with talazoparib.
Talzenna понижава броя на Вашите кръвни клетки, като например броя на червените кръвни клетки (анемия), броя на белите кръвни клетки (неутропения) или броя на тромбоцитите (тромбоцитопения).
Talzenna lowers your blood cell counts, such as your red blood cell count (anaemia), white blood cell count (neutropenia), or blood platelet count (thrombocytopenia).
Talzenna 1 mg твърди капсули EU/1/19/1377/005
Talzenna 1 mg hard capsules EU/1/19/1377/005
Твърда капсула 30 капсули
30 capsules
Популационният ФК анализ показва, че едновременното приложение на понижаващи киселинността средства, включително инхибитори на протонната помпа и антагонисти на H2 хистаминовите рецептори или други понижаващи киселинността средства, не оказват значимо влияние върху абсорбцията на талазопариб.
Population PK analysis indicates that co-administration of acid-reducing agents including proton pump inhibitors and histamine receptor 2 antagonists (H2RA), or other acid-reducing agents had no significant impact on the absorption of talazoparib.
HER2 = рецептор на човешкия епидермален растежен фактор 2; N = брой на пациентите; n = брой на пациентите в категория; PgR = прогестеронов рецептор.
Abbreviations: BRCA=breast cancer susceptibility gene; ER=estrogen receptor; HER2=human epidermal growth factor receptor 2; N=number of patients; n=number of patients in category; PgR=progesterone receptor.
Средният (± стандартно отклонение) терминален плазмен полуживот на талазопариб е 90 (± 58) часа, а средният (интериндивидуална вариабилност) привиден перорален клирънс (CL/F) за популацията е 6,5 (31%) l/h при пациентите с рак.
The mean (±standard deviation) terminal plasma half-life of talazoparib was 90 (±58) hours and the population mean (inter-subject variability) apparent oral clearance (CL/F) was 6.5 (31%) L/h in cancer patients.
Диаграма forest plot на анализите на PFS за основните подгрупиизпитване EMBRACA
Forest plot of PFS analyses for key subgroups - EMBRACA study
- Жълт кантарион (Hypericum perforatum) - билково лекарство, използвано за лечение на лека депресия и тревожност.
St. John's wort (Hypericum perforatum) - a herbal remedy used to treat mild depression and anxiety.
EU/1/19/1377/002 (30 твърди капсули) EU/1/19/1377/003 (60 твърди капсули) EU/1/19/1377/004 (90 твърди капсули)
EU/1/19/1377/002 (30 hard capsules) EU/1/19/1377/003 (60 hard capsules) EU/1/19/1377/004 (90 hard capsules)
Криви на Kaplan-Meier за PFS - изпитване EMBRACA
Kaplan-Meier curves of PFS - EMBRACA study
- Кобицистат, дарунавир, индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир и типранавир, използвани за лечение на ХИВ инфекции/СПИН.
Cobicistat, darunavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir and tipranavir - used to treat HIV infections/AIDS.
- Карбамазепин и фенитоин - антиепилептици, използвани за лечение на гърчове или припадъци.
Carbamazepine and phenytoin - anti-epileptics used to treat seizures or fits.
Ефектът на BCRP инхибитори върху ФК на талазопариб не е проучен in vivo.
The effect of BCRP inhibitors on PK of talazoparib has not been studied in vivo.
Жените с детероден потенциал трябва да използват високоефективни методи на контрацепция (вж. точка 4.4) преди започване на лечението с талазопариб, по време на лечението и в рамките на 7 месеца след спиране на лечението с талазопариб.
Women of childbearing potential must use highly effective forms of contraception (see section 4.4) prior to starting treatment with talazoparib, during treatment, and for 7 months after stopping treatment with talazoparib.
Видове опаковки: картонена опаковка с 30 × 1 капсули или 60 × 1 капсули, или 90 × 1 капсули в блистери с единични дози.
Pack sizes: cartons of 30 × 1 capsules, or 60 × 1 capsules, or 90 × 1 capsules in unit dose blisters.
Препоръчителната доза е една капсула от 1 mg, приемана през устата веднъж дневно.
How much to take The recommended dose is one 1-mg capsule taken by mouth once daily.
Талазопариб е кластогенен при in vitro тест за хромозомни аберации в човешки лимфоцити от периферна кръв и при in vivo микронуклеарен тест върху костен мозък при плъхове, но не е мутагенен при тест на Ames (вж. точка 5.3); може да предизвика увреждане на фетуса, когато се прилага на бременна жена.
Talazoparib was clastogenic in an in vitro chromosomal aberration assay in human peripheral blood lymphocytes and in an in vivo bone marrow micronucleus assay in rats but not mutagenic in Ames assay (see section 5.3), and may cause foetal harm when administered to a pregnant woman.
In vitro талазопариб не е инхибитор на цитохром (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4/5 или индуктор на CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 в клинично значими концентрации.
In vitro, talazoparib was not an inhibitor of cytochrome (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A4/5 or inducer of CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A4 at clinically relevant concentrations.
BCRP инхибитори
BCRP inhibitors
BRCA мутация (позитивен за гена на податливост на карцином на млечната жлеза 1 [BRCA1] или гена на податливост на карцином на млечната жлеза 2 [BRCA2]) е сходен в двете терапевтични рамена.
BRCA mutation status (breast cancer susceptibility gene 1 [BRCA1] positive or breast cancer susceptibility gene 2 [BRCA2] positive) was similar across both treatment arms.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан Много чести Алопеция
Skin and subcutaneous tissue disorders
Въз основа на популационен ФК анализ, включващ 490 пациенти, от които 132 пациенти са с леко бъбречно увреждане (60 ml/min ≤ CrCL < 90 ml/min), 33 пациенти са с умерено бъбречно увреждане (30 ml/min ≤ CrCL < 60 ml/min) и 1 пациент е с тежко бъбречно увреждане (CrCL < 30 ml/min), CL/F на талазопариб намалява със съответно 14% и 37% при пациентите с леко и умерено бъбречно увреждане, при сравнение с пациентите с нормална бъбречна функция (CrCL ≥ 90 ml/min).
Based on a population PK analysis that included 490 patients, where 132 patients had mild renal impairment (60 mL/min ≤ CrCL < 90 mL/min), 33 patients had moderate renal impairment (30 mL/min ≤ CrCL < 60 mL/min), and 1 patient had severe renal impairment (CrCL < 30 mL/min), talazoparib CL/F was decreased by 14% and 37% in patients with mild and moderate renal impairment, respectively, when compared to patients with normal renal function (CrCL ≥ 90 mL/min).
Ако сте пропуснали да приемете Talzenna
If you forget to take Talzenna
In vitro талазопариб не инхибира основните изоформи на уридин-дифосфат глюкуронилтрансфераза (UGT) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 и 2B15) при клинично значими концентрации.
In vitro, talazoparib did not inhibit any of the major uridine-diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) isoforms (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7, and 2B15) at clinically relevant concentrations.
Антитуморното действие на талазопариб се наблюдава и в модел на карцином на млечната жлеза с BRCA-мутация, с получен от пациент ксенографт (PDX), при който пациентът е с предшестваща терапия на базата на платина.
Talazoparib anti-tumour activity was also observed in a patient-derived xenograft (PDX) BRCA mutant breast cancer model where the patient was previously treated with a platinum-based regimen.
Talzenna се използва за лечение на възрастни с вид рак на гърдата, познат като HER2отрицателен рак на гърдата, които имат променен наследен BRCA ген.
Talzenna is used to treat adults with breast cancer of a type known as HER2-negative breast cancer who have an abnormal inherited BRCA gene.
Talzenna 1 mg се предлага в перфорирани блистери с единични дози с 30 твърди капсули и в пластмасови бутилки с 30 твърди капсули.
Talzenna 1 mg is available in perforated unit dose blister packs of 30 hard capsules and in plastic bottles of 30 hard capsules.
EMBRACA е открито, рандомизирано, паралелно, многоцентрово изпитване с 2 рамена на Talzenna спрямо химиотерапия (капецитабин, ерибулин, гемцитабин, винорелбин) при пациенти с локално авансирал или метастатичен карцином на млечната жлеза с герминативни BRCA-мутации и негативен за HER2, които са получили не повече от 3 предходни цитотоксични химиотерапевтични схеми за своето метастатично или локално авансирало заболяване.
EMBRACA was an open-label, randomised, parallel, 2-arm multicentre study of Talzenna versus chemotherapy (capecitabine, eribulin, gemcitabine, vinorelbine) in patients with germline BRCA-mutated HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer who received no more than 3 prior cytotoxic chemotherapy regimens for their metastatic or locally advanced disease.
Бременните жени трябва да бъдат информирани относно потенциалния риск за фетуса (вж.
Pregnant women should be advised of the potential risk to the foetus (see section 4.6).
За какво се използва Talzenna
What Talzenna is used for
Брой на тромбоцитите < 50 000/μl
Platelet count < 50,000/μL