natgillin/translations-raw huggingface dataset:
# съгласно критериите за лекарствено индуцирано чернодробно увреждане (DILI) на международната експертна работна група на DILI
* fatal cases have been reported ** palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome in MedDRA terminology # according to drug-induced liver injury (DILI) criteria of the international DILI expert working group
Как да приемате Stivarga
How to take Stivarga
Плацебо плюс BSC§ (N=68)
Placebo plus BSC§ (N=68)
В плацебо-контролираните изпитвания фаза III общата честота на кожна реакция ръка-крак е била по-висока при пациентите, лекувани със Stivarga, в сравнение с пациенти, получаващи плацебо (всички категории: 51,4% спрямо 6,5% КРК, 66,7% спрямо 15,2% ГИСТ и 51,6% спрямо 7,3% ХЦК).
In the placebo-controlled phase III trials, the overall incidence of hand-foot skin reaction was higher in patients treated with Stivarga, compared to patients receiving placebo (all grades: 51.4% vs. 6.5% CRC, 66.7% vs. 15.2% GIST and 51.6% vs.7.3% HCC).
In vitro данни показват, че регорафениб се метаболизира чрез цитохром CYP3A4 и уридин дифосфат глюкуронилтрансфераза UGT1A9.
In vitro data indicate that regorafenib is metabolized by cytochrome CYP3A4 and uridine diphosphate glucuronosyl transferase UGT1A9.
(95% CI)
Hazard ratio* (95% CI)
Ако сте приели повече от необходимата доза Stivarga Уведомете незабавно Вашия лекар, ако сте приели повече от предписаната Ви доза.
Tell your doctor immediately if you have taken more than your prescribed dose.
Проследявайте чернодробната функция ежеседмично до отзвучаване или връщане до изходни нива.
Monitor liver function weekly until resolution or return to baseline.
В плацебо-контролираното изпитване фаза III, общата честота на хипертония е била по-висока при пациенти, лекувани със Stivarga, в сравнение с пациенти получаващи плацебо (29,6% спрямо 7,5% КРК, 60,6% спрямо 25,8% ГИСТ и 31,0% спрямо 6,2% ХЦК).
In the placebo-controlled phase III trials, the overall incidence of hypertension was higher in patients treated with Stivarga, compared to patients receiving placebo (29.6% vs. 7.5% CRC, 60.6% vs. 25.8% GIST and 31.0% vs. 6.2% HCC).
На пациентите с прогресия на заболяването е предложено отворено лечение с регорафениб (опция за прехвърляне).
Patients receiving placebo who experienced disease progression were offered open-label regorafenib (cross-over option).
Трябва да кажете на Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства, включително и такива, отпускани без рецепта, като витамини, хранителни добавки или билки.
Tell your doctor or pharmacist if you are taking, have recently taken or might take any other medicines.
В плацебо-контролирани изпитвания фаза III общата честота на хеморагия е 18,2% при пациентите, лекувани със Stivarga и 9,5% при пациенти, получаващи плацебо.
In the placebo-controlled phase III trials, the overall incidence of haemorrhage was 18.2% in patients treated with Stivarga and 9.5% in patients receiving placebo.
Активно вещество: регорафениб.
- The active substance is regorafenib.
Резултати за ефикасност от проучването GRID
Table 6: Efficacy results from the GRID study Efficacy parameter
Важна информация относно някои от съставките
Important information about some of the ingredients of Stivarga
Stivarga плюс BSC§ (N=136)
Stivarga plus BSC§ (N=136)
Общо 760 пациенти са рандомизирани 2:1 да получават регорафениб 160 mg (4 таблетки Stivarga, всяка от които съдържа 40 mg регорафениб) перорално веднъж дневно (N=505) плюс най-добри поддържащи грижи (BSC) или съответно плацебо (N=255) плюс BSC в продължение на 3 седмици на лечение, последвани от 1 седмица без лечение.
In total, 760 patients were randomised 2:1 to receive 160 mg regorafenib (4 tablets Stivarga each containing 40 mg regorafenib) orally once daily (N=505) plus Best Supportive Care (BSC or matching placebo (N=255) plus BSC for 3 weeks on therapy followed by 1 week off therapy.
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Stivarga във всички подгрупи на педиатричната популация при лечението на хепатоцелуларен карцином (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
The European Medicines Agency has waived the obligation to submit the results of studies with Stivarga in all subsets of the paediatric population in the treatment of hepatocellular carcinoma (see section 4.2 for information on paediatric use).
медиана на възрастта:
• Median age: 63 years
При 760-те рандомизирани пациенти средната възраст е 61 години, 61% са мъже, 78% са от бялата раса, а всички пациенти имат изходен функционален статус (PS) по ECOG 0 или 1.PS ≥ 2 по време на лечението със Stivarga се съобщава при 11,4% от пациентите.
Of the 760 randomised patients, the median age was 61 years, 61% were male, 78% were Caucasian, and all patients had baseline ECOG Performance Status (PS of 0 or 1.
Всяка филмирана таблетка съдържа 40 mg регорафениб (regorafenib).
Each film-coated tablet contains 40 mg regorafenib.
Препоръчителни промени на дозата и мерки в случай на HFSR
Table 1: Recommended dose modifications and measures for HFSR Skin toxicity grade
Общо 573 пациенти с ХЦК са рандомизирани 2:1 да получават или 160 mg регорафениб перорално веднъж дневно (n=379) плюс най-добри поддържащи грижи (BSC), или плацебо (n=194) плюс BSC за 3 седмици на терапия, последвано една седмица без терапия.
In total, 573 patients with HCC were randomised 2:1 to receive either 160 mg regorafenib orally once daily (n=379) plus Best Supportive Care (BSC) or matching placebo (n=194) plus BSC for 3 weeks on therapy followed by 1 week off therapy.
М-2 и M-5 е сравнима при пациенти с леко чернодробно увреждане (Child-Pugh A) и пациенти с нормална чернодробна функция.
The exposure of regorafenib and its metabolites M-2 and M-5 is comparable in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh A) and patients with normal hepatic function.
Свързани с лечението отклонения в тестове за чернодробните ензими в плацебо-контролирано изпитване фаза III при пациенти от азиатски произход с метастатичен КРК (CONCUR)
Table 4a: Treatment emergent liver enzyme test abnormalities reported in placebo-controlled phase III trial in Asian patients with metastatic CRC (CONCUR)
Приемът на повече Stivarga от необходимото може да направи някои нежелани реакции повероятни или по-тежки, най-вече: кожни реакции (обрив, мехури, зачервяване, болка, подуване, сърбеж или лющене на кожата Ви) промени в гласа или дрезгав глас (дисфония) чести или кашави изхождания (диария) афти в устата (възпаление на лигавиците) сухота в устата намален апетит високо кръвно налягане (хипертония) прекомерна умора (изтощение).
Taking too much Stivarga may make some side effects more likely or more severe, especially: - skin reactions (rash, blisters, redness, pain, swelling, itching or peeling of your skin) - voice changes or hoarseness (dysphonia) - frequent or loose bowel movements (diarrhoea) - mouth sores (mucosal inflammation)
Главоболие Тремор Периферна невропатия
Headache Tremor Peripheral neuropathy
Гастроинтестинални стромални тумори (ГИСТ)
Gastrointestinal stromal tumours (GIST)
Редки нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 1 000 души)
Rare side effects (may affect up to 1 in 1,000 users)
Stivarga се свързва с повишена честота на миокардна исхемия и инфаркт (вж. точка 4.8).
Stivarga has been associated with an increased incidence of myocardial ischaemia and infarction (see section 4.8).
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Stivarga във всички подгрупи на педиатричната популация за лечение на аденокарцином на дебелото черво и ректума (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
The European Medicines Agency has waived the obligation to submit the results of studies with Stivarga in all subsets of the paediatric population in the treatment of adenocarcinoma of the colon and rectum (see section 4.2 for information on paediatric use).
5,4 месеца
5.4 months
Незабавно потърсете медицинска помощ, ако имате следните симптоми: жълтеникаво оцветяване на кожата и бялото на очите потъмняване на урината обърканост и/или дезориентация
Get medical help immediately if you get the following symptoms: - yellowish discolouration of the skin and the whites of the eyes - dark urine - confusion and/or disorientation.
По преценка на изследователя обаче пациентите могат да продължат лечението със Stivarga след прогресия.
However, patients could continue Stivarga therapy past progression at the discretion of the investigator.
* Коефициент на риск < 1 е в полза на Stivarga **
§ Best Supportive Care * Hazard ratio < 1 favours Stivarga ** NR: not reached
Съобщават се концентрации на свободния тироксин (FT4) след изходно ниво <ДГН при 8,1% от пациентите на лечение със Stivarga и при 5,6% от пациентите, получаващи плацебо.
Concentration of free thyroxin (FT4) post baseline <LLN was reported in 8.1% of patients treated with Stivarga and 5.6% of patients receiving placebo.
Клиничната ефикасност и безопасност на Stivarga са оценени в международно, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза III (RESORCE) при пациенти с хепатоцелуларен карцином, които преди това са лекувани със сорафениб.
The clinical efficacy and safety of Stivarga have been evaluated in an international, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase III study (RESORCE) in patients with hepatocellular carcinoma who have been previously treated with sorafenib.
В клинични изпитвания е наблюдавана по-висока честота на HFSR при пациенти от азиатски произход (по-точно японски), лекувани със Stivarga в сравнение с тези от бялата раса (вж. точка 4.2).
In clinical trials, a higher incidence of HFSR was observed in Asian (in particular Japanese) patients treated with Stivarga, compared with Caucasians (see section 4.2).
Клиничните ефикасност и безопасност на Stivarga са проучени в международно, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза III (CORRECT) при пациенти с метастатичен колоректален карцином, при които е имало прогресия след неуспех на стандартната терапия.
The clinical efficacy and safety of Stivarga have been evaluated in an international, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase III study (CORRECT) in patients with metastatic colorectal cancer who have progressed after failure of standard therapy.
Приложението на кетоконазол (400 mg в продължение на 18 дни), мощен инхибитор на CYP3A4, заедно с единична доза регорафениб (160 mg в ден 5) е довело до повишаване на средната експозиция (AUC) на регорафениб с приблизително 33% и до спад на средната експозиция на активните метаболити, M-2 (N-оксид) и M-5 (N-оксид и N-деметил), с приблизително 90%.
Administration of ketoconazole (400 mg for 18 days), a strong CYP3A4 inhibitor, with a single dose of regorafenib (160 mg on day 5) resulted in an increase in mean exposure (AUC) of regorafenib of approximately 33%, and a decrease in mean exposure of the active metabolites, M-2 (N-oxide) and
Проследявайте трансаминазите ежеседмично до връщане до < 3 пъти
Monitor transaminases weekly until return to <3 times ULN or baseline.
Медиана (95% CI) Stivarga плюс BSC§
Median (95% CI) Stivarga plus BSC§ (N=379)
Клиничната ефикасност и безопасност на Stivarga са проучени в международно, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване от фаза III (GRID) при пациенти със гастроинтестинални стромални тумори (ГИСТ), лекувани преди това с 2 инхибитора на тирозин-киназата (иматиниб и сунитиниб).
The clinical efficacy and safety of Stivarga have been evaluated in an international, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase III study (GRID) in patients with gastrointestinal stromal tumours (GIST) previously treated with 2 tyrosine kinase inhibitors (imatinib and sunitinib).
При лекувани със Stivarga пациенти често са наблюдавани отклонения от нормата в чернодробните функционални показатели (аланин аминотрансфераза [ALT], аспартат аминотрансфераза [AST] и билирубин).
Abnormalities of liver function tests (alanine aminotransferase [ALT], aspartate aminotransferase [AST] and bilirubin) have been frequently observed in patients treated with Stivarga.
Stivarga се свързва с повишена честота на артериална хипертония (вж. точка 4.8).
Stivarga has been associated with an increased incidence of arterial hypertension (see section 4.8).
Метастатичен колоректален карцином (КРК)
Metastatic colorectal cancer (CRC)
Много чести нежелани реакции (може да засегнат повече от 1 на 10 души)
Very common side effects (may affect more than 1 in 10 users)
skin reaction, HFSR)/синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия вижте Таблица 1.
For recommended dose modifications and measures in case of hand-foot skin reaction (HFSR)/palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome see Table 1.
Нарушения на кръвта и лимфната система Понижен хемоглобин Тромбоцитопения Неутропения Лимфопения Нарушения на метаболизма и храненето
Blood and lymphatic system disorders Haemoglobin decreased
Общо 199 пациенти със ГИСТ са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават или 160 mg регорафениб плюс най-добри поддържащи грижи (BSC; N=133) перорално един път дневно, или съответстващо плацебо плюс BSC (N=66) в продължение на 3 седмици на лечение, последвани от 1 седмица без лечение.
In total, 199 patients with GIST were randomised 2:1 to receive either 160 mg regorafenib plus Best Supportive Care (BSC) (N=133) orally once daily or matching placebo plus BSC (N=66) for 3 weeks on therapy followed by 1 week off therapy.
1,7 месеца
1.7 months
Има съобщения за PRES във връзка с лечение със Stivarga (вж. точка 4.8).
Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) PRES has been reported in association with Stivarga treatment (see section 4.8).
средна продължителност на лечението със сорафениб:
• Median duration of sorafenib treatment: 7.8 months
Относителният риск за прогресия на заболяването или смърт е намален с около 73,2% при пациенти, лекувани с регорафениб, в сравнение с пациенти, лекувани с плацебо (вж. Таблица 6, Фигура 2).
The relative risk of disease progression or death was reduced by approximately 73.2% in regorafenib-treated patients, compared to placebo treated patients (see Table 6, Figure 2).The increase in PFS was consistent independent of age, sex, geographic region, prior lines of treatment, ECOG PS.
Добавянето на Stivarga към BSC води до статистически значимо подобрение на OS в сравнение с плацебо плюс BSC, с коефициент на риск 0,624 [95% CI 0,498, 0,782], p=0,000017 стратифициран log rank тест и медиана на OS 10,6 месеца, спрямо 7,8 месеца (вж. Таблица 7 и Фигуара 4).
The addition of Stivarga to BSC resulted in a statistically significant improvement in OS compared to placebo plus BSC with a hazard ratio of 0.624 [95% CI 0.498, 0.782], p=0.000017 stratified log rank test, and a median OS of 10.6 months vs. 7.8 months (see Table 7 and Figure 4).
Средната получена дневна доза регорафениб е 147 mg.
The mean daily regorafenib dose received was 147 mg.
Незабавно потърсете медицинска помощ, ако имате следните симптоми: силна стомашна (коремна) болка или стомашна болка, която не отзвучава повръщане на кръв червени или черни изпражнения
Get medical help immediately, if you get the following symptoms: severe stomach pain or stomach pain that does not go away, vomiting blood, red or black stools.
Sími: +354 540 80 00
Icepharma hf. Sími: +354 540 80 00
Приложението на регорафениб (160 mg за 14 дни) преди приложението на еднократна доза розувастатин (5 mg), BCRP субстрат, е довело до 3,8-кратно повишаване на средната експозиция (AUC) на розувастатин и 4,6-кратно повишаване на Cmax.
Breast cancer resistance protein (BCRP) and P-glycoprotein substrates Administration of regorafenib (160 mg for 14 days) prior to administration of a single dose of rosuvastatin (5 mg), a BCRP substrate, resulted in a 3.8-fold increase in mean exposure (AUC) of rosuvastatin and a 4.6-fold increase in Cmax.
Регорафениб плюс BSC обуславя значително по-дълга PFS в сравнение с плацебо плюс BSC с коефициент на риск от 0,268 [95% CI 0,185; 0,388] и медиана на PFS 4,8 месеца спрямо 0,9 месеца (p < 0,000001).
Regorafenib plus BSC resulted in significantly longer PFS, compared to placebo plus BSC with a hazard ratio of 0.268 [95% CI 0.185, 0.388] and a median PFS of 4.8 months vs. 0.9 months (p < 0.000001).
Stivarga се свързва с повишена честота на инфекциозни събития, някои от които летални (вж. точка 4.8).
Stivarga has been associated with an increased incidence of infection events, some of which were fatal (see section 4.8).
В клинични изпитвания е наблюдавана по-висока честота на тежки отклонения в чернодробните функционални показатели и чернодробна дисфункция при пациенти от азиатски произход (по-точно японски), лекувани със Stivarga, в сравнение с тези от бялата раса (вж. точка 4.2).
In clinical trials, a higher incidence of severe liver function test abnormalities and hepatic dysfunction was observed in Asian (in particular Japanese) patients treated with Stivarga, compared with Caucasians (see section 4.2).
Синдром на обратима задна левкоенцефалопатия (Posterior reversible encephalopathy syndrome
Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)
Лечението със Stivarga може да доведе до по-висок риск от проблеми с черния дроб.
Treatment with Stivarga may lead to a higher risk of liver problems.
ако не се открива друга вероятна причина, като постхепатална холестаза или прогресия на заболяването), трябва да се следват препоръките за корекция на дозата и проследяване в Таблица 2 (вж. точка 4.2).
For patients with observed worsening of liver function tests considered related to treatment with Stivarga (i.e. where no alternative cause is evident, such as post-hepatic cholestasis or disease progression), the dose modification and monitoring advice in Table 2 should be followed (see section 4.2).
Други съставки: микрокристална целулоза, кроскармелоза натрий, магнезиев стеарат,
Cellulose microcrystalline Croscarmellose sodium Magnesium stearate Povidone (K-25) Silica, colloidal anhydrous
Отклонения в резултатите от лабораторните тестове
Laboratory test abnormalities
Лечението със Stivarga може да доведе до по-висок риск от тежки чернодробни проблеми.
Treatment with Stivarga may lead to a higher risk of severe liver problems.
Незабавно потърсете медицинска помощ, ако при Вас се проявят следните симптоми: поява на кръв в изпражненията или черни изпражнения, поява на кръв в урината, болки в стомаха, отхрачване/повръщане на кръв.
Get medical help immediately, if you get the following symptoms: passing blood in the stools or passing black stools, passing blood in the urine, stomach pain, coughing/vomiting up blood.
Филмовo покритие
Film coat
Според стандарта за грижа, преди да се започне лечение със Stivarga при пациенти с чернодробна цироза, трябва да се извърши скрининг за езофагиални варици и последващото им лечение.
Screening for and subsequent treatment of oesophageal varices in patients with liver cirrhosis should be performed as per standard of care before starting treatment with Stivarga.
Продължете лечението със Stivarga.
Continue Stivarga treatment.
p-стойност (едностранно)
P-value (one-sided)
Пациентите, които прекратяват окончателно лечението със сорафениб поради токсичност, свързана със сорафениб, или понасят по-малко от 400 mg сорафениб веднъж дневно преди прекратяването, са изключени от проучването.
Patients were eligible to participate in the study if they experienced radiological disease progression during treatment with sorafenib and if they had a liver function status of Child-Pugh class A. Patients who permanently discontinued sorafenib therapy due to sorafenib-related toxicity or who tolerated less than 400 mg sorafenib once daily prior to withdrawal were excluded from the study.
Диария Стоматит Повръщане Гадене
Diarrhoea Stomatitis Vomiting Nausea
Прекъснете лечението със Stivarga.
Interrupt Stivarga treatment.
Системната експозиция на регорафениб в стационарно състояние се увеличава пропорционално на дозата до 60 mg и по-малко от пропорционално при дози, по-големи от 60 mg.
Systemic exposure of regorafenib at steady-state increases dose proportionally up to 60 mg and less than proportionally at doses greater than 60 mg. Accumulation of regorafenib at steady state results in about a 2-fold increase in plasma concentrations, which is consistent with the elimination half-life and dosing frequency.
Stivarga се свързва с повишена честота на хеморагични събития, някои от които летални (вж. точка 4.8).
Stivarga has been associated with an increased incidence of haemorrhagic events, some of which were fatal (see section 4.8).
Ако някое от гореизброените състояния се отнася за Вас, съобщете на Вашия лекар преди да използвате Stivarga.
Before you take Stivarga tell your doctor if any of these conditions apply to you.
Добавянето на Stivarga към BSC е довело до значително по-продължителна преживяемост в сравнение с плацебо плюс BSC с р-стойност 0,005178 от стратифициран log rank тест, коефициент на риск 0,774 [95% CI 0,636; 0,942] и медиана на OS 6,4 месеца в сравнение с 5,0 месеца (вж. Таблица 5 и Фигура 1).
The addition of Stivarga to BSC resulted in significantly longer survival, compared to placebo plus BSC with a p value of 0.005178 from stratified log rank test, a hazard ratio of 0.774 [95% CI 0.636, 0.942] ) and a median OS of 6.4 months vs. 5.0 months (see Table 5 and Figure 1).
ГГН след изходно ниво е съобщавано при 6,5% от пациентите, лекувани със Stivarga и при 1,3% от пациентите, получаващи плацебо.
TSH post baseline >4 times ULN was reported in 6.5% of patients treated with Stivarga and in 1.3% of patients receiving placebo.
5,0 месеца
5.0 months
ПРОДУКT Stivarga 40 mg филмирани таблетки регорафениб
Stivarga 40 mg film-coated tablets regorafenib
3-та проява
3rd occurrence
Средната получена дневна доза регорафениб е 140 mg.
The mean daily regorafenib dose received was 140 mg.
Какво трябва да знаете, преди да приемете Stivarga Как да приемате Stivarga
What Stivarga is and what it is used for What you need to know before you take Stivarga How to take Stivarga
намаляване на броя на тромбоцитите в кръвта, характеризиращо се с лесно получаване на синини или кървене (тромбоцитопения) намаляване на броя на червените кръвни клетки (анемия) намален апетит и прием на храна високо кръвно налягане (хипертония) промени в гласа или дрезгав глас (дисфония) чести или кашави изхождания (диария) болезненост или сухота в устата, болезнен език, афти в устата (стоматит и/или възпаление на лигавиците) гадене повръщане високи нива на билирубина в кръвта - вещество, което се произвежда от черния дроб (хипербилирубинемия) промени в ензимите, произвеждани от черния дроб, което може да показва, че нещо не е наред с черния дроб
(thrombocytopenia) - reduction in the number of red blood cells (anaemia) - decreased appetite and food intake - high blood pressure (hypertension) - voice changes or hoarseness (dysphonia) - frequent or loose bowel movements (diarrhoea) - painful or dry mouth, painful tongue, mouth sores (stomatitis and/or mucosal inflammation) - feeling sick (nausea) - vomiting - high blood levels of bilirubin, a substance produced by the liver (hyperbilirubinaemia) - changes in enzymes produced by the liver, which may indicate that something is wrong with the liver (increase in transaminases) - redness, pain, blisters and swelling of the palms of the hands or soles of the feet (hand-foot skin reaction) - rash - weakness, lack of strength and energy, excessive tiredness and unusual sleepiness
Окончателно преустановете лечението със Stivarga.
Discontinue treatment with Stivarga permanently.
Stivarga може да промени начина, по който заздравяват раните Ви и е възможно да се наложи спиране на лечението, докато раната Ви зарастне.
- if you recently had, or are going to have, a surgical procedure Stivarga might affect the way your wounds heal and treatment may need to be stopped until your wound have healed.
Tel.: +386-(0)1-58 14 400
Bayer d. o. o. Tel.: +386-(0)1-58 14 400
Нечести нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 100 души)
Uncommon side effects (may affect up to 1 in 100 users)
Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия (PFS)
Figure 2: Kaplan-Meier curves of PFS