natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Забелязват се обратими токсични ефекти (хепатоцелуларна некроза и дегенерация) в черния дроб при експозиции под очакваната клинична експозиция (въз основа на сравняване на AUC) при 13-седмично проучване при кучета.
Reversible toxic effects (hepatocellular necrosis and degeneration) in the liver at exposures below the anticipated clinical exposure (based on AUC comparisons) were noted in the 13-week dog study.
Видове бъбречно увреждане, характеризиращи се с възпаление (остър интерстициален нефрит) или увреждане на тубулите на бъбреците (остра тубулна некроза).
● Types of kidney injury characterized by inflammation (acute interstitial nephritis) or damage to the tubules of the kidney (acute tubular necrosis).
Таблично представяне на нежеланите реакции НЛР, които се съобщават при пациенти с меланом са изброени по-долу по системо-органен клас по MedDRA, честота и степен на тежест.
ADRs which were reported in melanoma patients are listed below by MedDRA body system organ class, frequency and grade of severity.
Промяна в дозата поради остро бъбречно увреждане
Dose modified for acute kidney injury
Следователно ефекта на вемурафениб върху фетуса не е изключен.
Therefore an effect of vemurafenib on the foetus cannot be excluded.
Вемурафениб трябва да се използва с повишено внимание, когато се прилага едновременно или след лъчетерапия.
Vemurafenib should be used with caution when given concomitantly or sequentially with radiation treatment.
вемурафениб 242 (72)
vemurafenib 242 (72)
Чести ≥ 1/100 до < 1/10
Common ≥ 1/100 to < 1/10
Хронична миеломоноцит на левкемия(2)(4)
Chronic myelomonocytic leukaemia(2)(4),
Промяна ≥ 1 степен от изходното ниво до степен 3 или по-висока
Change ≥ 1 grade from baseline to any grade Change ≥ 1 grade from baseline to grade 3 or higher
Сърдечно нарушение
Heart disorder
Без предишно лечение n = 90
Cohort 1 No previous treatment n = 90
Предклиничните данни, получени при биохимични тестове показват, че вемурафениб може мощно да инхибира BRAF киназите с активиращи мутации в кодон 600 (таблица 6).
Preclinical data generated in biochemical assays demonstrated that vemurafenib can potently inhibit BRAF kinases with activating codon 600 mutations (table 6).
Няма специфичен антидот при предозиране на вемурафениб.
There is no specific antidote for overdose of vemurafenib.
Има съобщения за новопоявили се първични меланоми по време на клиничните изпитвания.
New primary melanomas have been reported in clinical trials.
Съпътстващото приложение на силни инхибитори или индуктори на CYP3A4 или инхибитори/индуктори на активността на транспортен протеин може да промени концентрациите на вемурафениб.
Concomitant administration of strong CYP3A4 inhibitors or inducers or inhibitors/inducer of transport protein activity may alter vemurafenib concentrations.
Проучвания in vitro показват, че вемурафениб е субстрат на ефлуксните транспортери P-gp и BCRP.
In vitro studies have demonstrated that vemurafenib is a substrate of the efflux transporters P-gp and BCRP.
QTc надхвърли 500 ms, лечението с вемурафениб трябва да се прекъсне временно, електролитните отклонения (включително магнезий) трябва да се коригират и сърдечните рискови фактори за удължаване на QT (напр.
If during treatment the QTc exceeds 500 ms, vemurafenib treatment should be temporarily interrupted, electrolyte abnormalities (including magnesium) should be corrected, and cardiac risk factors for QT prolongation (e.g. congestive heart failure, bradyarrhythmias) should be controlled.
Лабораторните отклонения трябва да се коригират с намаляване на дозата, прекъсване или преустановяване на лечението (вж. точки 4.2 и 4.8).
Laboratory abnormalities should be managed with dose reduction, treatment interruption or with treatment discontinuation (see sections 4.2 and 4.8).
Проучвания in vitro предполагат, че метаболизирането чрез CYP3A4 и глюкуронирането са отговорни за метаболизма на вемурафениб.
In vitro studies suggest that CYP3A4 metabolism and glucuronidation are responsible for the metabolism of vemurafenib.
Липсват данни за пациенти с меланома с редки BRAF V600 мутации, различни от V600E и V600K.
No data are available in patients with melanoma harbouring rare BRAF V600 mutations other than V600E and V600K.
дакарбазин 175 (52)
dacarbazine 175 (52)
След тази предшестваща терапия пациентите, лекувани със стереотактична лъчетерапия (stereotactic radiotherapy, SRT) или оперативно, трябва да са развили нова мозъчна лезия, подаваща се на оценка с RECIST.
For patients treated with stereotactic radiotherapy (SRT) or surgery, a new RECIST-assessable brain lesion must have developed following this prior therapy.
Ефикасност на вемурафениб при пациенти с метастази в мозъка
Table 10: Efficacy of vemurafenib in patients with brain metastases
вемурафениб 159 (47)
vemurafenib 159 (47)
Оклузия на ретинална вена, иридоциклит
Retinal vein occlusion, iridocyclitis
НС степен 2 или 3 или персистиране след прекъсване на лечението
2nd occurrence of any grade 2 or 3 AE or persistence after treatment interruption
При клиничните изпитвания фаза II и фаза III, подходящите пациенти са идентифицирани с помощта на тест за полимераза верижна реакция в реално време (cobas® 4800 BRAF V600 мутационен тест).
In the phase II and phase III clinical trials, eligible patients were identified using a real-time polymerase chain reaction assay (the cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test).
Не са наблюдавани случаи на предозиране на вемурафениб по време на клиничните изпитвания.
No cases of overdose have been observed with vemurafenib in clinical trials.
Ефект на други лекарствени продукти върху вемурафениб
Effect of other medicinal products on vemurafenib
Промяна в чернодробни показатели (покачване на GGT)
● Change in liver tests results (GGT increase)
В друго клинично изпитване вемурафениб повишава Cmax и AUC на единична доза тизанидин 2 mg (субстрат на CYP1A2) приблизително съответно 2,2 пъти и 4,7 пъти.
In another clinical trial, vemurafenib increased Cmax and AUC of a single 2 mg dose of tizanidine (CYP1A2 substrate) approximately 2.2-fold and 4.7-fold, respectively.
По-голямата част (94 %) се открива във фекалиите, а <1 %
The majority of vemurafenib-related material (94%) was recovered in faeces, and <1% in urine.
От тези пациенти 3-ма са имали Частичен отговор, 3-ма са имали
Amongst these patients, 3 had a PR, 3 had SD, 2 had PD and one was not evaluable.
При нередовен прием на вемурафениб на гладен стомах се очаква да има ограничено въздействие върху експозицията в стационарно състояние, което се дължи на високата степен на кумулиране на вемурафениб в стационарно състояние.
Occasional intake of vemurafenib on an empty stomach is expected to have limited influence on steady state exposure due to the high accumulation of vemurafenib at steady state.
Говорете с Вашия лекар, преди да приемете Zelboraf.
Warnings and precautions Talk to your doctor before taking Zelboraf.
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Important information about some of the ingredients of Zelboraf This medicine contains less than 1 mmol sodium (23 mg) per tablet, that is to say essentially ‘sodiumfree'.
Да се обмисли допълнително проследяване на лекарственото ниво на лекарствените продукти субстрати на P-gp с тесен терапевтичен индекс (NTI) (напр. дигоксин, дабигатран етексилат, алискирен) (вж. точка 4.4).
Consider additional drug level monitoring for P-gp substrate medicinal products with a narrow therapeutic index (NTI) (e.g. digoxin, dabigatran etexilate, aliskiren) (see section 4.4).
До степен 3
• To grade 3
вемурафениб 199 (59)
vemurafenib 199 (59)
Пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани по отношение на безопасността и дозата да се коригира, ако е клинично показано (вж. Таблица 1 в точка 4.2).
Patients should be carefully monitored for safety and dose modifications applied if clinically indicated (see Table 1 in section 4.2).
Не са установени признаци на генотоксичност при проведени с вемурафениб тестове in vitro (бактериални мутации [тест на AMES], хромозомни аберации при човешки лимфоцити), както и при микронуклеарен тест in vivo на костен мозък при плъхове.
No signs of genotoxicity were identified in in vitro assays (bacterial mutation [AMES Assay], human lymphocyte chromosome aberration) nor in the in vivo rat bone marrow micronucleus test conducted with vemurafenib.
Няма достатъчно данни за определяне на ефекта от нарушената метаболитна или екскреторна чернодробна функция върху фармакокинетиката на вемурафениб (вж. точки 4.2 и 4.4).
Data are insufficient to determine the effect of metabolic or excretory hepatic impairment on vemurafenib pharmacokinetics (see sections 4.2 and
Съобщава се за лека до тежка фоточувствителност при пациенти, които са получавали вемурафениб по време на клиничните проучвания (вж. точка 4.8).
Mild to severe photosensitivity was reported in patients who received vemurafenib in clinical studies (see section 4.8).
Абнормните находки трябва да се оценяват както е клинично показано.
Abnormal findings should be managed according to clinical practices.
QTc стойности >500 ms (CTC степен 3) и са имали нужда от спешно лечение, и само при един пациент (0,8 %) е получена промяна на QTc от изходното ниво от > 60 ms (вж. точка 4.4).
Two patients (1.5%) developed treatment-emergent absolute QTc values >500 ms (CTC Grade 3), and only one patient (0.8%) exhibited a QTc change from baseline of >60 ms (see section 4.4).
лекарства за бактериални инфекции (напр. азитромицин, кларитромицин)
● medicines for bacterial infections (e.g. azithromycin, clarithromycin)
В тази точка, НЛР се основават на резултатите при 468 пациенти от рандомизирано открито проучване фаза III при възрастни пациенти с положителен за BRAF V600 мутация неоперабилен или стадий IV меланом, както и проучване фаза II с едно рамо при пациенти с положителен за BRAF V600 мутация меланом стадий IV, които преди това са лекувани неуспешно с поне един вид системна терапия (вж.
In this section, ADRs are based on results in 468 patients from a phase III randomised open label study in adult patients with BRAF V600 mutation-positive unresectable or stage IV melanoma, as well as a phase II single-arm study in patients with BRAF V600 mutation-positive stage IV melanoma who had previously failed at least one prior systemic therapy (see section 5.1).
Необходимо е повишено внимание, когато вемурафениб се прилага с мощни ихнибитори на CYP3A4/P-gp.
Caution should be used when administering Vemurafenib with strong CYP3A4/PgP inhibitors.
Zelboraf точно както Ви е казал
Always take Zelboraf exactly as your doctor has told you.
Рутинно пациентите трябва да се проследяват за очни реакции.
Monitor patients routinely for ophthalmologic reactions.
Повечето лезии, класифицирани като “други” (43 %), са доброкачествени кожни лезии (напр. верука вулгарис, актинична кератоза, доброкачествена кератоза, киста/доброкачествена киста).
Most lesions classified as “other” (43%) were benign skin lesions (e.g. verruca vulgaris, actinic keratosis, benign keratosis, cyst/benign cyst).
Няма достатъчно данни при пациенти с тежко бъбречно нарушение (вж. точки 4.2 и 4.4).
There are no data in patients with severe renal impairment (see sections 4.2 and 4.4).
Артралгия, миалгия, болка в крайник, мускулно-скелетна болка, болка в гърба
Arthralgia, myalgia, pain in extremity, musculoskeletal pain, back pain
Обща преживяемост при нелекувани преди това пациенти с меланом, положителен за BRAF V600 мутация по LDH, стадий на тумора и ECOG стаус (post hoc анализ, крайна дата 20 декември 2012, цензурирани резултати към времето на кръстосване)
Table 8: Overall survival in previously untreated patients with BRAF V600 mutation-positive melanoma by LDH, tumour stage and ECOG status (post hoc analysis, December 20, 2012 cutoff, censored results at time of cross over)
Ставна или мускулна болка, мускулно-скелетна болка
● Joint or muscle pain, musculoskeletal pain
Всички пациенти са били с авансирал меланом с BRAF V600 мутация, според cobas 4800 BRAF V600 мутационен тест.
All patients were required to have advanced melanoma with BRAF V600 mutations according to the cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test.
Препоръчва се окончателно преустановяване на лечението с вемурафениб, ако удължаването на QTc отговаря едновременно на стойности >500 ms и >60 ms промяна от стойностите преди лечението.
Permanent discontinuation of vemurafenib treatment is recommended if the QTc increase meets values of both >500 ms and >60 ms change from pre-treatment values.
Ако едновременното приложение не може да се избегне, трябва да се внимава, тъй като вемурафениб може да понижи плазмената концентрация на лекарства, субстрати на CYP3A4 и от там може да се повлияе тяхната ефикасност.
If co-administration cannot be avoided, it needs to be considered that vemurafenib may decrease plasma concentrations of CYP3A4 substrates and thereby their efficacy may be impaired.
Събитията трябва да се овладеят с намаляване на дозата, временно прекъсване или преустановяване на лечението (вж. точка 4.2).
Events should be managed with dose reduction with treatment interruption or with treatment discontinuation (see section 4.2).
Не може да се изключи, че фармакокинетиката на вемурафениб може да се повлияе от такива лекарства чрез въздействие върху P-gp (напр. верапамил, циклоспорин, хинидин) или BCRP (напр. циклоспорин, гефитиниб).
It cannot be excluded that vemurafenib pharmacokinetics could be affected by such medicines through influence on P-gp (e.g. verapamil, cyclosporine, quinidine) or BCRP (e.g. cyclosporine, gefitinib).
QTc>500 ms на изходно ниво
QTc>500 ms at baseline
При пациенти, които получат тежки реакции на свръхчувствителност, лечението с вемурафениб трябва окончателно да се преустанови (вж. точка 4.4).
In patients who experience severe hypersensitivity reactions, vemurafenib treatment should be permanently discontinued (see section 4.4).
Не е наблюдавана тератогенност при проучвания на ембрио-феталното развитие при плъхове и зайци при дози съответно до 250 mg/kg/ден и 450 mg/kg/ден, които водят до експозиции под очакваната клиничната експозиция (въз основа на сравняване на AUC)
No teratogenicity was observed in embryofoetal development studies in rats and rabbits at doses up to respectively 250 mg/kg/day and 450 mg/kg/day leading to exposures below the anticipated clinical exposure (based on AUC comparison).
Съобщават се случаи на бъбречна токсичност с вемурафениб, вариращи от повишение на серумния креатинин до остър интерстициален нефрит и остра тубулна некроза, някои наблюдавани в условията на настъпила дехидратация.
Cases of renal toxicity have been reported with vemurafenib ranging from creatinine elevations to acute interstitial nephritis and acute tubular necrosis, some observed in the setting of dehydration events.
Необходимо е повишено внимание и обмисляне на допълнително проследяване на INR (Международно нормализирано съотношение), когато вемурафениб се използва едновременно с варфарин.
Exercise caution and consider additional INR (International Normalised Ratio) monitoring when vemurafenib is used concomitantly with warfarin.
Вашият лекар ще направи изследвания, за да провери дали сърцето Ви работи добре.
Your doctor will run tests to check that your heart is working properly before and during your treatment with Zelboraf.
Данни от популационния фармакокинетичен анализ, получени от клинични изпитвания при пациенти с метастатичен меланом, показват че трикратно повишение на AST и ALT до три пъти горната граница на нормата не оказват влияние върху привидния клирънс на вемурафениб.
In the population pharmacokinetic analysis using data from clinical trials in patients with metastatic melanoma, increases in AST and ALT up to three times the upper limit of normal did not influence the apparent clearance of vemurafenib.
Резултатите от едно проучване in vivo на взаимодействията лекарство-лекарство при пациенти с метастазирал меланом показват, че вемурафениб е умерен CYP1A2 инхибитор и CYP3A4 индуктор.
Effects of vemurafenib on Drug Metabolizing Enzymes Results from an in vivo drug-drug interaction study in metastatic melanoma patients demonstrated that vemurafenib is a moderate CYP1A2 inhibitor and a CYP3A4 inducer.
Какво съдържа Zelboraf
What Zelboraf contains
Вемурафениб може да повиши плазмената експозиция на лекарства, метаболизиращи се предимно чрез CYP1A2 и да понижи плазмената експозиция на лекарства, метаболизиращи се предимно чрез CYP3A4.
Effects of vemurafenib on other medicinal products Vemurafenib may increase the plasma exposure of medicinal products predominantly metabolised by CYP1A2 and decrease the plasma exposure of medicines predominantly metabolised by CYP3A4.
(95 % CI)
(95% CI)d
Съобщава се за потенциране на токсичността на лъчетерапията при пациенти, получаващи вемурафениб (вж. точки 4.4 и 4.8).
Potentiation of radiation treatment toxicity has been reported in patients receiving vemurafenib (see sections 4.4 and 4.8).
Съпътстващото приложение на итраконазол, мощен инхибитор на CYP3A4 и P-gp, е повишило AUC на вемурафениб в стационарно състояние с приблизително 40%.
Co-administration of itraconazole, a strong CYP3A4/Pgp inhibitor, increased steady state vemurafenib AUC by approximately 40%.
Много чести ≥ 1/10
Very common ≥ 1/10
Синдром ръка-крак (зачервяване, обелване на кожата или образуване на мехури по дланите и стъпалата)
● Palmar plantar syndrome (i.e. redness, skin peeling or blisters on hands and feet)
лекарства за проблеми със сърдечния ритъм (напр. хинидин, амиодарон)
● medicines for heart rhythm problems (e.g. quinidine, amiodarone)
Промяна в чернодробните показатели (повишаване на ALT, алкална фосфатаза и билирубин)
● Change in liver tests results (ALT, alkaline phosphatase and bilirubin increase)
Едновременното приложение на вемурафениб повишава плазмената експозиция (AUC) на кофеин (субстрат на CYP1A2) 2,6 пъти.
Co-administration of vemurafenib increased the plasma exposure (AUC) of caffeine (CYP1A2 substrate) 2.6-fold.
След перорално приложение константата на степента на резорбция за популацията пациенти с метастазирал меланом е изчислена на 0,19 hr-1 (със 101 % вариабилност между отделните пациенти).
Following oral dosing, the absorption rate constant for the population of metastatic melanoma patients is estimated to be 0.19 hr-1 (with 101% between patient variability).
НС степен 2 или 3, или персистиране след 2-ро намаление на дозата
3rd occurrence of any grade 2 or 3 AE or persistence after 2nd dose reduction
Трябва редовно да преглеждате очите си, ако сте на лечение със Zelboraf.
● You should have your eyes examined by your doctor while you are taking Zelboraf.
Ако едновременното приложение не може да се избегне, трябва да се внимава, тъй като вемурафениб може да повиши плазмената експозиция на лекарства, субстрати на CYP1A2.
If co-administration cannot be avoided, exercise caution, as vemurafenib may increase plasma exposure of CYP1A2 substrate drugs.
Вемурафениб е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с положителен за BRAF V600 мутация неоперабилен или метастазирал меланом (вж. точка 5.1).
Vemurafenib is indicated in monotherapy for the treatment of adult patients with BRAF V600 mutation-positive unresectable or metastatic melanoma (see section 5.1).
Лекарства, които се елиминират основно чрез метаболизиращи ензими, наречени CYP1A2 (напр. кофеин, оланзапин, теофилин), CYP3A4 (напр. някои перорални контрацептиви) или наречени CYP 2C8.
● Medicines that are mainly eliminated by metabolising proteins called CYP1A2 (e.g caffeine, olanzapine, theophylline), CYP3A4 (e.g. some oral contraceptives) or called CYP2C8.
Алуминий/алуминиеви перфорирани еднодозови блистери.
Aluminium/Aluminium perforated unit dose blisters.
Преди да приемат вемурафениб, пациентите трябва да имат положителен за BRAF V600 мутация туморен статус, потвърден от валидиран тест (вж. точки 4.4 и 5.1).
Before taking vemurafenib, patients must have BRAF V600 mutation-positive tumour status confirmed by a validated test (see sections 4.4 and 5.1).
Кожни проблеми, включително брадавици
● Skin problems including warts
Трябва да се извършва проследяване за кожни лезии, както е посочено по-горе за кожен сквамозноклетъчен карцином.
Monitoring for skin lesions should occur as outlined above for cutaneous squamous cell carcinoma.
Многоцентрово проучване с едно рамо (N = 146) на вемурафениб е проведено при възрастни пациенти с хистологично потвърден метастазирал меланом с BRAF V600 мутация (съгласно cobas® 4800 BRAF V600 мутационен тест) и с метастази в мозъка.
A single-arm, multicentre study (N = 146) of vemurafenib was conducted in adult patients with histologically confirmed metastatic melanoma harbouring the BRAF V600 mutation (according to the cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test) and with brain metastases.
НС степен 4 Да се преустанови окончателно или да се прекъсне лечението с вемурафениб до степен 0 - 1.
Grade 4 1st occurrence of any grade 4 AE Discontinue permanently or interrupt vemurafenib treatment until grade 0 - 1.
Не е необходимо коригиране на началната доза при пациенти с чернодробно увреждане.
No adjustment to the starting dose is needed for patients with hepatic impairment.
Препоръчва се пациенти, които развият кСКК, да продължат лечението без коригиране на дозата.
In patients who develop cuSCC, it is recommended to continue the treatment without dose adjustment.
Ако сте спрели приема на Zelboraf
If you stop taking Zelboraf
Кожни реакции (е)
Hypersensitivity reactions (e)
Трябва да се внимава и да се има предвид допълнително проследяване на INR (международно нормализирано съотношение), когато вемурафениб се прилага едновременно с варфарин (вж. точка 4.4).
Exercise caution and consider additional INR (international normalized ratio) monitoring when vemurafenib is used concomitantly with warfarin (see section 4.4).
Доказано е, че вемурафениб е фототоксичен in vitro върху култивирани миши фибробласти след UVA облъчване, но не и in vivo, в проучване при плъхове при дози до 450 mg/kg/ден (при експозиции под очакваната клинична експозиция въз основа на сравняване на AUC).
Vemurafenib was shown to be phototoxic, in vitro, on cultured murine fibroblasts after UVA irradiation, but not in vivo in a rat study at doses up to 450 mg/kg/day (at exposures below the anticipated clinical exposure (based on AUC comparison).
Тези случаи са лекувани с ексцизия и пациентите са продължили лечението без коригиране на дозата.
These cases were managed with excision, and patients continued treatment without dose adjustment.
Препоръчват се анален преглед и преглед на тазовите органи (за жени) преди и след края на лечението или когато е клинично показано.
Anal examinations and pelvic examinations (for women) are recommended before and at the end of treatment or when considered clinically indicated.
Как изглежда Zelboraf и какво съдържа опаковката Zelboraf 240 mg са розово-бели до оранжево-бели, овални филмирани таблетки, с гравиран надпис “VEM” от едната страна.
What Zelboraf looks like and contents of the pack Zelboraf 240 mg film-coated tablets are pinkish white to orange white.
Плантарна фасциална фиброматоза(1)(2),
Plantar fascial fibromatosis(1)(2)
лекарства за гадене и повръщане (напр. ондансетрон, домперидон).
● medicines for nausea and vomiting (e.g. ondansetron, domperidone).
Ефикасността и безопасността на вемурафениб не са убедително установени при пациенти с тумори, експресиращи редки BRAF мутации, различни от V600E и V600K (вж. точка 5.1).
The efficacy and safety of vemurafenib in patients with tumours expressing rare BRAF V600 mutations other than V600E and V600K have not been convincingly established (see section 5.1).
Видове кожен рак (базалноклетъчен карцином, нововъзникнал първичен меланом)
● Types of skin cancers (basal cell carcinoma, new primary melanoma)
Име и адрес на производителя(ите), отговорен(ни) за освобождаване на партидите Roche Pharma AG
Name and address of the manufacturer(s) responsible for batch release
Проведено е едно проучване фаза I с ескалация на дозата, оценяващо употребата на вемурафениб при шест пациенти в юношеска възраст с меланом стадий IIIC или IV, положителен за BRAF V600 мутация.
A phase I dose-escalation study evaluating the use of vemurafenib in six adolescent patients with stage IIIC or IV BRAF V600 mutation positive melanoma was conducted.