natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Използвани са данни от 143 пациенти в едно контролирано проучване (проучване ECU-NMO301) и от 119 пациенти, които продължават в открито продължение на проучването (проучване ECU-NMO-302), за да се оцени ефикасността и безопасността на Soliris при лечението на пациенти със ЗСОНМ.
Data from 143 patients in one controlled study (Study ECU-NMO-301) and from 119 patients who continued in one open-label extension trial (Study ECU-NMO-302) were used to evaluate the efficacy and safety of Soliris in the treatment of patients with NMOSD.
Дозировката на Soliris за пациенти с ПНХ с тегло под 40 kg се основава на дозировката, използвана за пациенти с аХУС с тегло под 40 kg.
The posology of Soliris for PNH patients less than 40kg weight is based on the posology used for patients with aHUS and who weigh less than 40kg.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията с екулизумаб при пациенти, лекувани с i.v.Ig.
Drug interaction studies have not been conducted with eculizumab in patients treated with IVIg.
възпаление на кожата, нарушение на цвета на кожата
• inflammation of the skin, skin color disorder
Съобщават се сериозни инфекции, причинени от щамове Neisseria (различни от Neisseria meningitidis), включително дисеминирани гонококови инфекции.
Serious infections with Neisseria species (other than Neisseria meningitidis), including disseminated gonococcal infections, have been reported.
Значението на менингококова ваксинация преди лечението с екулизумаб и/или получаването на антибиотична профилактика.
• The importance of meningococcal vaccination prior to treatment with eculizumab and/or to receive antibiotic prophylaxis.
В сравнение с пациентите на плацебо лекуваните с екулизумаб пациенти имат намалена честота на хоспитализациите на годишна база (0,04 за екулизумаб спрямо 0,31 за плацебо), на интравенозно приложение на кортикостериоиди за лечение на остър рецидив (0,07 за екулизумаб спрямо 0,42 за плацебо) и на леченията с плазмообмен (0,02 за екулизумаб спрямо 0,19 за плацебо).
Compared to placebo-treated patients, Soliris-treated patients had reduced annualized rates of hospitalizations (0.04 for Soliris versus 0.31 for placebo), of intravenous corticosteroid administrations to treat acute relapses (0.07 for Soliris versus 0.42 for placebo), and of plasma exchange treatments (0.02 for Soliris versus 0.19 for placebo).
В едно плацебо-контролирано проучване при ЗСОНМ при 2/96 (2%) от лекуваните със Soliris пациенти се установяват антилекарствени антитела след изходно ниво.
In a NMOSD placebo controlled study, 2/96 (2%) of the Soliris treated patients showed antidrug antibody response post-baseline.
Пълно нормализиране на хематологичните показатели, n (%)
Complete Hematologic Normalization, n (%)
При пациенти с рефрактерна гМГ неконтролираното активиране на крайния етап на каскадата на комплемента причинява лизис, зависим от атакуващия мембраната комплекс (membrane attack complex - MAC) и C5a-зависимо възпаление в невромускулния синапс (Neuromuscular Junction - NMJ), водещо до нарушение на невромускулната трансмисия.
In refractory gMG patients, uncontrolled terminal complement activation causes membrane attack complex (MAC) dependent lysis and C5a-dependent inflammation at the Neuromuscular Junction (NMJ) leading to failure of neuromuscular transmission.
В проучване на аХУС C08-002A/B медианното времетраене на лечението със Soliris е приблизително 100 седмици (диапазон: от 2 до 145 седмици).
In aHUS Study C08-002A/B, the median duration of Soliris therapy was approximately100 weeks (range: 2 weeks to 145 weeks).
При проучване ECU-MG-301 клиничен респондер при общия скор за QMG се дефинира като пациент с подобрение от най-малко 5 пункта.
In Study ECU-MG-301, a clinical responder in the QMG total score was defined as having at least a 5point improvement.
Демографски данни и характеристики на пациентите в проучване ECU-MG-301
Table 9: Patient Demographic and Characteristics in Study ECU-MG-301
300 mg на вливане на прясно замразена плазма
300 mg per infusion of fresh frozen plasma
Ако сте пропуснали да приемете Soliris
If you forget an appointment to receive Soliris
При проучването C10-003 от пациентите, включени в проучването, се изисква да имат брой тромбоцити < долната граница на нормалния диапазон (LLN), данни за хемолиза като повишение на серумната ЛДХ над горните граници на нормата и ниво на серумния креатинин ≥97-ия перцентил за възраст без необходимост от дългосрочна диализа.
In Study C10-003, patients who enrolled in the study were required to have a platelet count < lower limit of normal range (LLN), evidence of haemolysis such as an elevation in serum LDH above the upper limits of normal and serum creatinine level ≥97 percentile for age without the need for chronic dialysis.
При всички клинични проучвания най-сериозната нежелана реакция е менингококов сепсис, който представлява често срещана форма на менингококова инфекция при пациенти, лекувани със Soliris (вж.
In all clinical studies, the most serious adverse reaction was meningococcal sepsis which is a common presentation of meningococcal infections in patients treated with Soliris (see section 4.4).
Подобрение на ХБЗ с ≥1 стадий, n (%)
CKD improvement by ≥1 stage, n (%)
Брой ПО/ВП процедури за текущата клинична проява на TMA, медиана (min, max)
Number of PE/PI sessions for current clinical TMA manifestation, median (min, max)
Lonza Biologics Porriño, S.L. C/ La Relba, s/n.
Lonza Biologics Porriño, S.L.
Риск от значително обостряне на заболяването или рецидив след спиране на екулизумаб (при рефрактерна гМГ и ЗСОНМ).
• Risk of substantial disease exacerbation or relapse following eculizumab discontinuation (refractory gMG and NMOSD)
Нежеланите реакции, съобщени при пациенти със заболявания, различни от ПНХ, аХУС, рефрактерна гМГ или ЗСОНМ, са подобни на съобщените при пациенти с ПНХ, аХУС, рефрактерна гМГ или ЗСОНМ (вж. Таблица 1 по-горе).
Adverse reactions reported in patients with disease other than PNH, aHUS, refractory gMG or NMOSD were similar to those reported in patients with PNH, aHUS, refractory gMG or NMOSD (see Table 1 above).
Най-сериозната нежелана реакция е менингококов сепсис.
The most serious side effect was meningococcal sepsis.
За да бъдат пациентите подходящи за включване, от тях се изисква да имат брой тромбоцити < долната граница на нормалния диапазон (LLN), данни за хемолиза като повишение на серумната ЛДХ и серумния креатинин над горните граници на нормата, без необходимост от дългосрочна диализа.
In order to qualify for enrolment, patients were required to have a platelet count < lower limit of normal range (LLN), evidence of haemolysis such as an elevation in serum LDH, and serum creatinine above the upper limits of normal, without the need for chronic dialysis.
В проучване ECU-MG-301 пациентите с гМГ с положителен серологичен тест за анти-AChR антитела, клинична класификация по MGFA
In Study ECU-MG-301, gMG patients with a positive serologic test for anti-AChR antibodies, MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) clinical classification class II to IV and MG-ADL total score
Промяна от изходното ниво на 12-та седмица в PedsQLTM Multidimensional Fatigue (родители)
Change from baseline at 12 weeks of PedsQLTM Multidimensional Fatigue (parents)
Изходните характеристики са показани в Таблица 2.
Baseline characteristics are shown in Table 2.
Промяна при Soliris спрямо плацебо - средна разлика на наймалките квадрати (95% ДИ)
Soliris change relative to placebo - LS Mean Difference (95%
Разреденият разтвор на Soliris трябва да се прилага посредством интравенозна инфузия в продължение на 25 - 45 минути при възрастни и 1-4 часа при педиатрични пациенти чрез гравитационно подаване, помпа тип спринцовка или инфузионна помпа.
The diluted solution of Soliris should be administered by intravenous infusion over 25 - 45 minutes in adults and 1-4 hours in paediatric patients via gravity feed, a syringe-type pump, or an infusion pump.
Демографски данни и характеристики на пациентите в C08-002A/B и C08003A/B
Table 5: Patient Demographics and Characteristics in C08-002A/B and C08-003A/B
AUC на ЛДХ в края на проучването (медиана, U/l x ден)
LDH AUC at end of study (median, U/L x Day)
Екулизумаб може да блокира възпалителните реакции на организма и способността му да атакува и унищожава своите собствени уязвими кръвни и бъбречни клетки.
Eculizumab can block the body's inflammatory response, and its ability to attack and destroy its own vulnerable blood and kidney cells.
Обрив, Пруритус, Алопеция
Rash, Pruritus, Alopecia
Не се очаква Soliris да доведе до развитие на апластична анемия при пациенти с ПНХ.
Soliris is not expected to affect the aplastic component of anaemia in patients with PNH.
При аХУС дългосрочното приложение на Soliris води до бързо и устойчиво намаляване на комплемент-медиираната тромботична микроангиопатия.
In aHUS, chronic administration of Soliris resulted in a rapid and sustained reduction in complementmediated thrombotic microangiopathy.
Свободен хемоглобин в края на проучването (медиана, mg/dl)
Free Haemoglobin at end of study (median, mg/dL)
При пароксизмална нощна хемоглобинурия (ПНХ):
In Paroxysmal Nocturnal Haemoglobinuria (PNH):
Как да използвате Soliris
How to use Soliris
Ако използвате това лекарство за лечение на аХУС, рефрактерна гМГ или ЗСОНМ
If you use this medicine to treat aHUS, refractory gMG or NMOSD For adults:
Един флакон от 30 ml съдържа 300 mg екулизумаб (eculizumab) (10 mg/ml).
One vial of 30 ml contains 300 mg of eculizumab (10 mg/ml).
Левкопения, Анемия
Leukopenia, Anaemia
Рискът от реакции при инфузията, включително анафилаксия, и съвети за наблюдение след инфузията.
• The risk of infusion reactions including anaphylaxis and advice on post-infusion monitoring.
(ECU-NMO-301), IMG (C99-004, E99-004), ПНХ (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07
Included Studies: Asthma (C07-002), aHUS(C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), Dermatomyositis (C99-006), gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302 data cut as of 31Dec2017), Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder (ECU-NMO-301), IMG (C99-004, E99-004), PNH (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), Psoriasis (C99-007), RA (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002).
Общо (N = 143)
(N = 143)
Проследяването на хемолизата е извършено главно чрез измерване на серумните нива на ЛДХ, а делът на ПНХ ЧКК е проследен чрез поточна цитометрия.
Haemolysis was monitored mainly by the measurement of serum LDH levels, and the proportion of PNH RBCs was monitored by flow cytometry.
След приключване на първоначалния период на лечение от 26-седмици повечето пациенти продължават да получават Soliris, като се включват в разширено проучване.
After completion of the initial 26-week treatment period, most patients continued to receive Soliris by enrolling into an extension study.
Не прилагайте Soliris интравенозно като инжекция или болус.
• Do not administer Soliris as an intravenous push or bolus injection.
В този модел клирънсът на Soliris за типичен пациент с аХУС с тегло 70 kg е 0,0139 l/h, а обемът на разпределение е 5,6 l.
In this model, the clearance of Soliris for a typical aHUS patient weighing 70 kg was 0.0139 L/hr and the volume of distribution was 5.6 L. The elimination half-life was 297 h (approximately 12.4 days).
неправилно изтичане на влятото лекарство от вената, необичайно усещане на мястото на вливането, усещане за горещина
• abnormal leakage of the infused drug out of the vein, infusion site abnormal sensation, feeling hot
Пациентите, включени в аХУС C10-003, имат ADAMTS-13 ниво над 5%.
Patients enrolled in aHUS C10-003 had an ADAMTS-13 level above 5%.
Фармакодинамичната активност, измерена чрез концентрациите на несвързан C5 <0,5 µg/ml, корелира с практически пълно блокиране на активността на крайния етап на каскадата на комплемента при пациенти с ПНХ, аХУС, рефрактерна гМГ и ЗСОНМ.
Pharmacodynamic activity measured by free C5 concentrations of <0.5 ug/mL, is correlated with essentially complete blockade of terminal complement activity in PNH, aHUS, refractory gMG and NMOSD patients.
<2 години (n=5)
<2 years (n=5)
Промяна в общия скор от изходно ниво на Седмица 26
Efficacy Endpoints: Total score change from baseline at Week 26
Употребата на Soliris за лечение на ЗСОНМ е проучена само в условията на дългосрочно приложение и ефектът на прекратяването на Soliris не е описан.
Use of Soliris in NMOSD treatment has been studied only in the setting of chronic administration and the effect of Soliris discontinuation has not been characterized.
Общо 10 пациенти получават ПО/ВП преди екулизумаб.
A total of 10 patients received PE/PI prior to eculizumab.
Прекратяването на имуносупресивното средство по време на лечението със Soliris за ЗСОНМ не е оценено.
Withdrawal of immunosuppressant therapy during Soliris treatment for NMOSD has not been assessed.
Необходимостта децата да бъдат ваксинирани срещу пневмококи и Haemophilus influenzae преди лечението с екулизумаб.
• The need for children to be vaccinated against pneumococcus and Haemophilus influenzae before eculizumab treatment.
Нечести (≥1/1000 до <1/100)
(≥1/1,000 to <1/100)
Време от началната клинична проява на ЗСОНМ до първата доза лекарство в проучването (години)
Time from NMOSD initial clinical presentation to first dose of study drug (years)
спонтанна ерекция на пениса
Spontaneous penile erection,
Резултати за ефикасност от педиатричното проучване на ПНХ M07-005 P - стойност
Table 14: Efficacy Outcomes in Paediatric PNH Study M07-005
След разреждане лекарственият продукт трябва да се използва в рамките на 24 часа.
EXP After dilution, the medicinal product should be used within 24 hours.
Скор от FACIT-Fatigue на изходно ниво (медиана)
FACIT-Fatigue score at baseline (median)
Запек, Диспепсия, Абдоминална дистензия
Constipation, Dyspepsia, Abdominal distension
НА БИОЛОГИЧНО АКТИВНОТО ВЕЩЕСТВО
MANUFACTURERS OF THE BIOLOGICAL ACTIVE
При пациенти с ПНХ червените кръвни клетки се разрушават, което води до нисък брой на тези клетки (анемия), умора, затруднени движения, болка, тъмна урина, задъхване и кръвни съсиреци.
In patients with PNH, their red blood cells can be destroyed which can lead to low blood counts (anaemia), tiredness, difficulty in functioning, pain, dark urine, shortness of breath, and blood clots.
При проучване ECU-MG-301 клиничен респондер при общия скор за MG-ADL се дефинира като пациент с подобрение от най-малко 3 пункта.
In Study ECU-MG-301, a clinical responder in the MG-ADL total score was defined as having at least a 3-point improvement.
Когато лечението със Soliris продължава повече от 26 седмици, още един пациент (общо 68% от пациентите) постига пълен отговор на ТМА, а още двама пациенти (общо 91% от пациентите) постигат нормализиране на хематологичните показатели.
When Soliris treatment was continued for more than 26 weeks, one additional patient (68% of patients in total) achieved Complete TMA Response and two additional patients (91% of patients in total)
Гастроезофагеална рефлуксна болест, Болка във венците
Gastroesophageal reflux disease, Gingival pain
Когато Soliris се прилага на пациенти с аХУС, получаващи вливане на плазма или обмен, се препоръчва допълнително дозиране (вж. точка 4.2).
Supplemental dosing is recommended when Soliris is administered to aHUS patients receiving plasma infusion or exchange (see section 4.2).
Вашият лекар ще прилага 900 mg разреден Soliris на всеки две седмици като дългосрочно лечение.
• After the fifth week, your doctor will administer 900 mg of diluted Soliris every two weeks as a long-term treatment.
Нормализиране на хематологичните показатели, n (%) Медиана на продължителността на нормализирането на хематологичните показатели, седмици (диапазон)1
Hematologic Normalization, n (%) Median duration of hematologic normalization, weeks (range) 1
Пациентите с аХУС, получаващи терапия със Soliris, трябва да се наблюдават за тромботична микроангиопатия, като се определят броят на тромбоцитите, серумната ЛДХ и серумния креатинин, и може да се наложи корекция на дозата в рамките на препоръчваната схема на приложение от 14±2 дни по време на поддържаща фаза (не по-често от всеки 12 дни).
aHUS Laboratory Monitoring aHUS patients receiving Soliris therapy should be monitored for thrombotic microangiopathy by measuring platelet counts, serum LDH and serum creatinine, and may require dose adjustment within the recommended 14±2 day dosing schedule during the maintenance phase (up to every 12 days).
След инфузията пациентите трябва да се наблюдават в продължение на един час.
Patients should be monitored for one hour following infusion.
Деца и юноши с ПНХ или аХУС и с тегло 40 kg и повече се лекуват с дозите за възрастни.
Children and adolescents with PNH or aHUS and who are 40 kg weight and over are treated with the adult dosing.
При педиатрични пациенти с по-дълга продължителност на текущата тежка клинична проява на TMA преди екулизумаб има контрол на TMA при лечението с екулизумаб.
In paediatric patients with longer duration of current severe clinical TMA manifestation prior to eculizumab, there was TMA control with eculizumab treatment.
Soliris не е проучван при педиатрични пациенти с рефрактерна гМГ или ЗСОНМ.
Soliris has not been studied in paediatric patients with refractory gMG or NMOSD.
При проучванията за репродуктивна токсичност при мишки със сурогатно, инхибиращо крайния етап на каскадата на комплемента антитяло не се наблюдават ясни, свързани с третирането реакции или нежелани реакции, което е използвано за оценка на безопасността на блокирането на C5 за репродукцията.
No clear treatment-related effects or adverse effects were observed in reproductive toxicology studies in mice with a surrogate terminal complement inhibitory antibody, which was utilized to assess the reproductive safety of C5 blockade.
Промяна от изходното ниво на 12-та седмица на стойността на ЛДХ (U/l) AUC на ЛДХ
Change from baseline at 12 weeks of LDH Value (U/L)
Употребата на Soliris за лечение на рефрактерна гМГ е проучена само в условията на дългосрочно приложение.
Use of Soliris in refractory gMG treatment has been studied only in the setting of chronic administration.
Прекратяване на лечението за ПНХ
Treatment Discontinuation for PNH
Малигнена хипертония, Хипотония, Топли вълни, Нарушение на вените
Accelerated hypertension, Hypotension, Hot flush, Vein disorder
Пълен ТМА отговор, n (%)
Complete TMA response, n (%)
Пълен ТМА отговор, n (%) Медиана на продължителността на пълния ТМА отговор, седмици (диапазон)1
Complete TMA response, n (%) Median duration of complete TMA response, weeks (range) 1
Резултати за ефикасност при педиатрични пациенти, включени в проучване на аХУС C-09-001r
Table 15: Efficacy Results in Paediatric Patients Enrolled in aHUS C09-001r
Брой пациенти с предходни МГ кризи след диагнозата, n (%)
Number of patients with prior MG crisis since diagnosis, n (%)
Безопасността и ефикасността на Soliris не е проучена при пациенти с чернодробни увреждания.
Hepatic impairment The safety and efficacy of Soliris have not been studied in patients with hepatic impairment.
Какво трябва да знаете, преди да използвате Soliris Как да използвате Soliris
What Soliris is and what it is used for What you need to know before you use Soliris How to use Soliris
Състоянието без прояви на ТМА се дефинира като отсъствие в продължение на най-малко 12 седмици на следното: намаление на броя на тромбоцитите от > 25% от изходното ниво, ПО/ВП и нова диализа. TMA интервенциите се дефинират като ПО/ВП или нова диализа.
TMA-event free status was defined as the absence for at least 12 weeks of the following: decrease in platelet count of > 25% from baseline, PE/PI, and new dialysis.
мускулни крампи, мускулни болки, болка в гърба и врата, болка в костите, отичане на ставите, болка в крайниците (ръцете и краката)
• muscle cramp, muscle aches, back and neck pain, bone pain, joint swelling, pain in the limbs (arms and legs)
Пневмония, Инфекция на горните дихателни пътища, Бронхит, Назофарингит, Инфекция на пикочните пътища, Орален херпес
Pneumonia, Upper respiratory tract infection, Bronchitis, Nasopharyngitis, Urinary tract infection, Oral Herpes
Диария,
Impetigo,
Италия
Spain
Менингококова инфекция б,
Meningococcal infection b, Sepsis,
Пациенти с нормализация на броя на тромбоцитите, n (%) Пълен TMA отговор, n (%)
Patients with platelet count normalization, n (%) Complete TMA response, n (%)
Soliris (екулизумаб) не е проучен за лечението на остри рецидиви при пациенти със ЗСОНМ.
Soliris (eculizumab) has not been studied for the treatment of acute relapses in NMOSD patients.
Екулизумаб може да блокира възпалителната реакция на организма и способността му да атакува и унищожава собствените си уязвими
Eculizumab can block the body's inflammatory response, and its ability to attack and destroy its own vulnerable PNH blood cells.
Менингококова инфекция
Meningococcal Infection
Депресия, Тревожност, Рязка смяна на настроението
Depression, Anxiety, Mood swings
Преди прилагането разтворът на Soliris трябва да се разгледа внимателно за видими частици и промяна на цвета.
Prior to administration, the Soliris solution should be visually inspected for particulate matter and discolouration.
Вашият лекар ще приложи от 1200 mg разреден Soliris на всеки две седмици като дългосрочно лечение.
• After the fifth week, your doctor will administer 1,200 mg of diluted Soliris every two weeks as a long-term treatment.
В аХУС C10-003 отговорите на Soliris са подобни при пациенти със и без установени мутации в регулаторните фактори на комплемента или авто-антитела към фактор Н.
In aHUS C10-003, responses to Soliris were similar in patients with and without identified mutations in genes encoding complement regulatory factor proteins or auto-antibodies to factor H.
Екулизумаб e хуманизирано моноклонално (IgG2/4к) антитяло, получено в NS0 клетъчна линия чрез рекомбинантна ДНК технология.
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION Eculizumab is a humanised monoclonal (IgG2/4κ) antibody produced in NS0 cell line by recombinant DNA technology.
В резултат на това при пациентите с медиирани от комплемента заболявания, включително ПНХ, аХУС, рефрактерна гМГ и ЗСОНМ, може да се засилят признаците и симптомите на подлежащото заболяване, като например хемолиза (ПНХ), ТМА (аХУС), обостряне на МГ (рефрактерна гМГ) или рецидив (ЗСОНМ).
As a result, patients with complement-mediated diseases, including PNH, aHUS, refractory gMG and NMOSD, may experience increased signs and symptoms of their underlying disease, such as haemolysis (PNH), TMA (aHUS), MG exacerbation (refractory gMG) or relapse (NMOSD).
Замъглено зрение
Double Blind
Четиридесет и седем процента от пациентите имат установена мутация в регулаторните фактори на комплемента или авто-антитяло.
Forty seven percent of patients had an identified complement regulatory factor mutation or auto-antibody.
Плацебо (n=63)
Placebo (n=63)
кожен тумор (меланом), нарушение на костния мозък
• skin tumor (melanoma), bone marrow disorder
Таблица 7 обобщава основните клинични и свързани със заболяването характеристики на изходно ниво на пациентите, включени в аХУС C10-004.
Table 7 summarizes the key baseline clinical and diseaserelated characteristics of patients enrolled in aHUS C10-004.
Ако пациентите с аХУС прекратят лечението със Soliris, те трябва да се наблюдават внимателно за признаци и симптоми на тежки усложнения на тромботична микроангиопатия.
If aHUS patients discontinue treatment with Soliris, they should be monitored closely for signs and symptoms of severe thrombotic microangiopathy complications.
Риск от сериозна хемолиза след прекратяване на екулизумаб и отлагане на приложението, критерии за това, нужното наблюдение след лечението и предлагания контрол (само за ПНХ).
• Risk of serious haemolysis following eculizumab discontinuation and postponement of administration, its criteria, the required post-treatment monitoring and its proposed management (PNH only).
Всички пациенти, включени в проучването на аХУС C10-004, имат ниво на ADAMTS-13 над 5%.
All patients enrolled in aHUS Study C10-004 had an ADAMTS-13 level above 5%.
*Резултатите от проучване С04-002 се отнасят за сравнения за периода преди и след лечението.
FACIT-Fatigue (effect size) * Results from study C04-002 refer to pre- versus post-treatment comparisons.