natgillin/translations-raw huggingface dataset:
При пациенти с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс 31 до 50 ml/min), AUC се повишава с 44% и Cmax с 26%, в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция.
In patients with moderate renal impairment (creatinine clearance 31 to 50 ml/min), AUC increased by 44% and Cmax by 26% compared with patients with normal renal function.
Откриване на BRCA1/2 мутации
Detection of BRCA1/2 mutations
Пациентите с ПО, определен от изследователя, имат HR 0,34 (95% CI 0,24-0,47); медиана на ПБП не е достигната в рамото на олапариб спрямо 15,3 месеца в рамото на плацебо.
Patients with CR defined by the investigator had HR 0.34 (95% CI 0.24-0.47); median PFS not reached on olaparib vs 15.3 months on placebo.
левкопения Нечести Лимфопения
Leukopenia Uncommon Lymphopenia
Ракът на яйчниците е първичният тумор при 85% от пациентите.
Ovarian cancer was the primary tumour in 85% of the patients.
Коригиране на дозата при нежелани реакции
Dose adjustments for adverse reactions
Как изглежда Lynparza и какво съдържа опаковката
What Lynparza looks like and contents of the pack
Жени с детероден потенциал не трябва да забременяват, докато се лекуват с Lynparza и не трябва да бъдат бременни в началото на терапията.
Women of childbearing potential/contraception in females Women of childbearing potential should not become pregnant while on Lynparza and not be pregnant at the beginning of treatment.
Препоръчителната доза Lynparza е 400 mg (осем капсули), приемани два пъти дневно, еквивалентна на обща дневна доза от 800 mg.
The recommended dose of Lynparza is 400 mg (eight capsules) taken twice daily, equivalent to a total daily dose of 800 mg.
Пациентите може да са получавали предходно бевацизумаб, освен в схема на лечение непосредствено преди рандомизиране.
Patients could have received prior bevacizumab, except in the regimen immediately prior to randomisation.
ПБП2 (31% от планираното време на проследяване)
PFS2 (31% maturity)
Едно клинично проучване за оценка на влиянието на рифампицин, известен индуктор на CYP3A, показва, че едновременното приложение с олапариб понижава средната Cmax на олапариб със 71% (90% CI: 76-67%) и средната AUC с 87% (90% CI: 89-84%).
A clinical study to evaluate the impact of rifampicin, a known CYP3A inducer, has shown that co-administration with olaparib decreased olaparib mean Cmax by 71% (90% CI: 76-67%) and mean AUC by 87% (90% CI: 89-84%).
обрив или сърбящ обрив на оточна, зачервена кожа (дерматит);
• rash or itchy rash on swollen, reddened skin (dermatitis)
Доказано е, че in vitro олапариб е инхибитор на BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 и MATE2K.
In vitro, olaparib has been shown to be an inhibitor of BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 and MATE2K.
Пациентите не трябва да са получавали предходно лечение с олапариб или друг инхибитор на PARP.
Patients could not have received prior olaparib or other PARP inhibitor treatment.
Оценката на изследователя за ПБП е подкрепена от заслепен независим централен рентгенологичен преглед на ПБП (HR 0,25; 95% CI 0,18-0,35; p<0,0001; медиана 30,2 месеца за олапариб и 5,5 месеца за плацебо).
The investigator assessment of PFS was supported with a blinded independent central radiological review of PFS (HR 0.25; 95% CI 0.18-0.35; p<0.0001; median 30.2 months for olaparib and 5.5 months placebo).
При пациенти, изследвани за мутации в BRCA1/2 гените трябва да се проведе генетична консултация в съответствие с местните разпоредби.
Genetic counselling for patients tested for mutations in BRCA1/2 genes should be performed according to local regulations.
При пациенти с леко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 51 до 80 ml/min), AUC се повишава с 24% и Cmax с 15%, в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция.
In patients with mild renal impairment (creatinine clearance 51 to 80 ml/min), AUC increased by 24% and Cmax by 15% compared with patients with normal renal function.
фентанил - използван за лечение на ракова болка;
• fentanyl - used to treat cancer pain
p-стойност*
P value
При негативен за рецептор 2 на човешкия епидермален растежен фактор (HER2) метастатичен рак на гърдата с герминативна мутация в гените за чувствителност към рак на гърдата (gBRCA1/2), пациентите трябва да имат потвърждение за вредна или предполагаемо вредна gBRCA1/2 мутация, преди да се започне лечение с Lynparza.
For germline breast cancer susceptibility genes (gBRCA1/2) mutated human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative metastatic breast cancer, patients must have confirmation of a deleterious or suspected deleterious gBRCA1/2 mutation before Lynparza treatment is initiated.
C-олапариб при пациенти, по-голямата част от циркулиращата радиоактивност в плазмата (70%) представлява непроменен олапариб и той е основният компонент, установен и в урината и във фецеса (съответно 15% и 6% от дозата).
C-olaparib to female patients, unchanged olaparib accounted for the majority of the circulating radioactivity in plasma (70%) and was the major component found in both urine and faeces (15% and 6% of the dose, respectively).
билкови лекарства, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum) - използвани предимно за лечение на депресия;
• herbal remedies containing St John's Wort (Hypericum perforatum) -used mainly for depression
Вторичните крайни точки за ефикасност включват ОП (обща преживяемост), СКЗ (степен на контрол на заболяването), определена като потвърден ПО/ЧО+СЗ (стабилно заболяване), КЖСЗ (качество на живот, свързано със здравето) и симптоми, свързани със заболяването.
Secondary efficacy endpoints included OS (overall survival), DCR (disease control rate) defined as confirmed CR/PR + SD (stable disease), HRQoL (health related quality of life), and disease related symptoms.
При проучване по отношение на ембриофеталното развитие при плъхове, при дозови нива, при които не се индуцира значима токсичност при майката, олапариб предивиква намалена ембриофетална преживяемост, намалено фетално тегло и отклонения във феталното развитие, включително големи малформации на очите (напр. анофталмия, микрофталмия), малформации на прешлените/ребрата и висцерални и скелетни аномалии.
In rat embryofoetal development studies, and at dose levels that did not induce significant maternal toxicity, olaparib caused reduced embryofoetal survival, reduced foetal weight and foetal developmental abnormalities, including major eye malformations (e.g. anophthalmia, microphthalmia), vertebral/rib malformation and visceral and skeletal abnormalities.
Mоже да се използва след като ракът се е повлиял от предишно лечение със стандартна химиотерапия на базата на платина.
It can be used after the cancer has responded to previous treatment with standard platinum-based chemotherapy.
(МДС)/остра миелоидна левкемия (ОМЛ) при пациенти, лекувани в клиничните изпитвания с монотерапия с Lynparza, включващи дългосрочно проследяване на преживяемостта, е <1,5% и повечето събития са с летален изход.
Myelodysplastic syndrome/Acute myeloid leukaemia The overall incidence of myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukaemia (MDS/AML) in patients treated in clinical trials with Lynparza monotherapy, including long-term survival follow-up, was <1.5% and the majority of events had a fatal outcome.
Не се налага коригиране на дозата Lynparza при пациенти с леко бъбречно увреждане.
No Lynparza dose adjustment is required for patients with mild renal impairment.
За вторичната крайна точка ОП, HR за олапариб спрямо плацебо е 0,62 (95% CI 0,42-0,93; p=0,02140; медианa 34,9 месеца спрямо 30,2 месеца) (таблица 2).
For the secondary endpoint of OS, the HR for olaparib versus placebo was 0.62 (95% CI 0.42-0.93; p=0.02140; median 34.9 months versus 30.2 months) (Table 2).
Една опаковка съдържа 448 капсули (4 бутилки по 112 капсули).
One pack contains 448 capsules (4 bottles of 112 capsules).
Повръщане, диария, гадене, диспепсия, болка в горната част на корема Чести
Vomiting, Diarrhoea, Nausea, Dyspepsia, Upper abdominal pain
Не кърмете, ако приемате Lynparza и в продължение на 1 месец след приема на последната доза Lynparza.
Do not breast-feed if you are taking Lynparza and for 1 month after taking the last dose of Lynparza.
Пациентите трябва да са лекувани преди това с антрациклин (освен ако няма противопоказания) и таксан, приложени (нео)адювантнo или при метастазирало заболяване.
Patients must have received treatment with an anthracycline unless contraindicated and a taxane in either a (neo)adjuvant or metastatic setting.
Много чести нежелани реакции, които се проявяват при изследвания на кръвта:
Very common side effects that may show up in blood tests:
Моля имайте предвид, че Lynparza се предлага също и като 100 mg и 150 mg таблетки.
Please note Lynparza is also available as a 100 mg and 150 mg tablet.
Вторичните крайни точки за ефикасност включват ПБП2, ОП ВПЛ, ВППТ, ВВПТ и КЖСЗ.
Secondary efficacy endpoints included PFS2; OS, TDT, TFST, TSST; and HRQoL.
-----олапариб 400 mg два пъти дневно, ____плацебо, x-ос=време от рандомизирането в месеци, y-ос=ОП (обща преживяемост), n-олапариб=брой пациенти с риск-олапариб, n-плацебо=брой пациенти с риск-плацебo.
-----olaparib 400 mg bd twice daily, ____placebo, x-axis=time from randomisation in months, yaxis=OS (overall survival), n-olaparib= number of patients at risk-olaparib, n-placebo=number of patients at risk-placebo
Ядро на таблетката: коповидон; колоиден безводен силициев диоксид; манитол; натриев стеарилфумарат.
• Tablet core: copovidone, silica colloidal anhydrous, mannitol, sodium stearyl fumarate.
Важни различия в дозировката между Lynparza капсули и таблетки Lynparza капсули (50 mg) не трябва да се заместват с Lynparza таблетки (100 mg и 150 mg) на основата на милиграм към милиграм, поради разлики в дозирането и бионаличността на всяка лекарствена форма.
Lynparza capsules (50 mg) should not be substituted for Lynparza tablets (100 mg and 150 mg) on a milligram-to-milligram basis due to differences in the dosing and bioavailability of each formulation.
Химиотерапия спрямо лекарството за сравнение при пациентите в подгрупите с TNBC (HR 0,43; 95% CI: 0,290,63, n=152) и с HR+ (HR 0,82; 95% CI: 0,55-1,26, n=150).
Subgroup analysis indicated PFS benefit of olaparib versus comparator in TNBC (HR 0.43; 95% CI: 0.29-0.63, n=152) and HR+ (HR 0.82; 95% CI: 0.55-1.26, n=150) patient subgroups.
Общо 32 (23,5%) пациенти са получили лечение в продължение на ≥2 години в групата на олапариб, в сравнение с 5 (3,9%) пациенти в плацебо групата.
A total of 32 (23.5%) patients received treatment for ≥2 years in the olaparib group compared with 5 (3.9%) patients in the placebo group.
Пациентите от мъжки пол и техните партньорки с детероден потенциал трябва да използват надеждна контрацепция по време на терапията и в продължение на 3 месеца след получаване на последната доза на Lynparza (вж. точка 4.6).
Male patients and their female partners of childbearing potential should use reliable contraception during therapy and for 3 months after receiving the last dose of Lynparza (see section 4.6).
Чести нежелани реакции, които могат да се проявят при изследване на кръвта:
Common side effects that may show up in blood tests:
Поради това, приложението на известни мощни индуктори на този изоензим (напр. фенитоин, рифампицин, рифапентин, карбамазепин, невирапин, фенобарбитал и жълт кантарион) с Lynparza не се препоръчва, тъй като е възможно ефикасността на Lynparza да бъде значително намалена.
Therefore, known strong inducers of this isozyme (e.g. phenytoin, rifampicin, rifapentine, carbamazepine, nevirapine, phenobarbital and St John's Wort) are not recommended with Lynparza, as it is possible that the efficacy of Lynparza could be substantially reduced.
Кажете на Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, ако в момента приемате някое от гореизброените или някакви други лекарства.
Tell your doctor, pharmacist or nurse if you are taking any of the above or any other medicines.
Филмирани таблетки 56 филмирани таблетки
Film-coated tablets 56 film-coated tablets
Предходно лечение с антрациклин и таксан
Previous anthracycline and taxane treatment
Времето от рандомизирането до началото на втората последваща терапия или смърт (ВВПТ) е с 6,1 месеца по-дълго при пациентите, лекувани с олапариб (HR 0,43; 95% CI 0,29-0,64; p=0,00003; медианa 21,4 месеца спрямо 15,3 месеца).
The time from randomisation to start of second subsequent therapy or death (TSST) was 6.1 months longer for olaparib-treated patients (HR 0.43; 95% CI 0.29-0.64; p=0.00003; median 21.4 months versus 15.3 months).
Вторичните крайни точки за ефикасност включват ОП, степен на контрол на заболяването (СКЗ), определена като потвърден ПО/ЧО+СЗ (стабилно заболяване), КЖСЗ и симптоми, свързани със заболяването.
Secondary efficacy endpoints included OS, disease control rate (DCR) defined as confirmed CR/PR + SD (stable disease), HRQoL and disease related symptoms.
Поддържащо лечение на чувствителен на платина рецидивирал рак на яйчниците:
Maintenance treatment of platinum sensitive relapsed ovarian cancer:
Какво представлява Lynparza и за какво се използва
What Lynparza is and what it is used for
Замайване, главоболие, дисгеузия
Very common Dizziness, Headache, Dysgeusia
Резюме на ключовите резултати за ефикасност при пациенти с HER2отрицателен метастатичен рак на гърдата с gBRCA1/2 мутация в OlympiAD
Summary of key efficacy findings for patients with gBRCA1/2-mutated HER2negative metastatic breast cancer in OlympiAD
Твърдa капсулa 448 капсули (4 бутилки по 112 капсули)
Hard capsule 448 capsules (4 bottles of 112 capsules)
Проведено е клинично проучване, за да се оцени комбинацията на олапариб с анастрозол, летрозол или тамоксифен.
Combination with anastrozole, letrozole and tamoxifen A clinical study has been performed to assess the combination of olaparib with anastrozole, letrozole or tamoxifen.
ПБП (51% от планираното време на проследяване)
PFS (51% maturity)
Lynparza 50 mg твърди капсули
Lynparza 50 mg hard capsules
Поради това, приложението на известни мощни (напр. итраконазол, телитромицин, кларитромицин, протеазни инхибитори, подсилени с ритонавир или кобицистат, боцепревир, телапревир) или умерени (напр. еритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил) инхибитори на този изоензим не се препоръчва с Lynparza (вж. точка 4.4).
Therefore, known strong (e.g. itraconazole, telithromycin, clarithromycin, protease inhibitors boosted with ritonavir or cobicistat, boceprevir, telaprevir) or moderate (e.g. erythromycin, diltiazem, fluconazole, verapamil) inhibitors of this isozyme are not recommended with Lynparza (see section 4.4).
Вторичните крайни точки включват ПБП2, ОП, честота на обективен отговор (ЧОО) и КЖСЗ.
Secondary endpoints included PFS2, OS, objective response rate (ORR) and HRQoL.
Въпреки че, броят на пациентите е ограничен, 13,2% (n=18/136) от пациентите в групата, лекувана с олапариб, остават на лечение за ≥5 години, в сравнение с 0,8% (n=1/128) в групата на плацебо.
Although patient numbers were limited, 13.2% (n=18/136) of the patients in the olaparib-treated group remained on treatment for ≥5 years as compared with 0.8% (n=1/128) in the placebo group.
Първа линия на поддържащо лечение на BRCA-мутирал авансирал рак на яйчниците:
First-line maintenance treatment of BRCA-mutated advanced ovarian cancer:
За какво се използва Lynparza
What Lynparza is used for
Липсват данни при пациенти с тежко увреждане или терминална бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс < 30 ml/min).
There are no data in patients with severe impairment or end-stage renal disease (creatinine clearance <30 ml/min).
(нео)адювантно или за метастазирало заболяване, освен ако те не са подходящи за такива лечения (вж. точка 5.1).
Patients should have previously been treated with an anthracycline and a taxane in the (neo)adjuvant or metastatic setting unless patients were not suitable for these treatments (see section 5.1).
Всяка твърда капсула съдържа 50 mg олапариб (olaparib).
Each hard capsule contains 50 mg of olaparib.
В SOLO1 има 389 пациенти с герминативни BRCA1/2m мутации и 2 със соматични BRCA1/2m мутации.
There were 389 patients who were germline BRCA1/2m and 2 who were somatic BRCA1/2m in SOLO1.
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка от 100 mg или 150 mg, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Information on other ingredients in this medicine This medicine contains less than 1 mmol sodium (23 mg) per 100 mg or 150 mg tablet, that is to say essentially “sodium-free”.
недостиг на въздух;
• shortness of breath
имате определени нежелани реакции докато приемате Lynparza (вижте точка 4).
• you have certain side effects while you are taking Lynparza (see section 4).
Демографските данни и изходните характеристики в по-голямата си част са добре балансирани между рамената на лечение с олапариб и плацебо.
Demographic and baseline characteristics were generally well balanced between the olaparib and placebo treatment arms.
-----олапариб 400 mg два пъти дневно, ____плацебо, x-ос=време от рандомизирането в месеци, y-ос=ПБП (преживяемост без прогресия), n-олапариб=брой пациенти с риск - олапариб, nплацебо=брой пациенти с риск - плацебо месеци n-олапариб 74 n-плацебо
-----olaparib 400 mg bd twice daily, ____ placebo, x-axis=time from randomisation in months, yaxis=PFS (progression-free survival), n-olaparib= number of patients at risk-olaparib, n-placebo=number of patients at risk-placebo
Лауроилови макроголглицериди-32
Capsule content Lauroyl macrogol-32 glycerides
Опаковка по 448 капсули (4 бутилки по 112 капсули).
Pack of 448 capsules (4 bottles of 112 capsules).
ПБП (63% от планираното време на проследяване)
PFS (63% maturity)
Препоръчителното намаляване на дозата е до 250 mg (една таблетка от 150 mg и една таблетка от 100 mg) два пъти дневно (еквивалентно на обща дневна доза от 500 mg).
The recommended dose reduction is to 250 mg (one 150 mg tablet and one 100 mg tablet) twice daily (equivalent to a total daily dose of 500 mg).
Много чести Анемия a , неутропения а,
Very common Anaemia a, Neutropenia a,
Хематологична токсичност се съобщава при пациенти, лекувани с Lynparza, включително клинични диагнози и/или лабораторни находки на обикновено леки или умерени (степен 1 или 2 според
Haematological toxicity has been reported in patients treated with Lynparza, including clinical diagnoses and/or laboratory findings of generally mild or moderate (CTCAE grade 1 or 2) anaemia, neutropenia, thrombocytopenia and lymphopenia.
Пациенти от мъжки пол:
Male patients:
Данните за резултати на пациенти, не показват разлика за пациентите, лекувани с олапариб, в сравнение с плацебо, измерени чрез честотите за подобрение и влошаване на индекса на резултатите от изпитването и общия скор на FACT-O total.
Patient-reported outcome (PRO) data indicate no difference for the olaparib-treated patients as compared to placebo as measured by improvement and worsening rates in the TOI and FACT-O total.
Говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра преди или по време на лечение с Lynparza:
Warnings and precautions Talk to your doctor, pharmacist or nurse before or during treatment with Lynparza:
Демографските характеристики и характеристиките на изходно ниво в повечето случаи са добре балансирани между рамената с олапариб и плацебо.
Demographic and baseline characteristics were generally well balanced between the olaparib and placebo arms.
В групата, лекувана с олапариб, 23,5% (n=32/136) от пациентите остават на лечение за ≥2 години, в сравнение с 3,9% (n=5/128) от пациентите на плацебо.
In the olaparib-treated group, 23.5% (n=32/136) of patients remained on treatment for ≥2 years as compared with 3.9% (n=5/128) of the patients on placebo.
Ембриофетална токсичност
Embryofoetal toxicity
Повечето пациенти са с функционален статус по ECOG 0 (78%), липсват данни при пациенти с функционален статус 2 до 4.
Most patients were ECOG performance status 0 (78%), there are no data in patients with performance status 2 to 4.
Данните in vitro показват също, че олапариб не е субстрат на OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP или MRP2 и не е инхибитор на OATP1B3, OAT1 или MRP2.
In vitro, data also show that olaparib is not a substrate for OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP or MRP2 and is not an inhibitor of OATP1B3, OAT1 or MRP2.
Данните in vitro показват също, че олапариб не е субстрат на OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP или MRP2, и не е инхибитор на OATP1B3, OAT1 или MRP2.
In vitro, data also show that olaparib is not a substrate for OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP or MRP2, and is not an inhibitor of OATP1B3, OAT1 or MRP2.
Липсват данни при пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс <30 ml/min).
There are no data in patients with severe renal impairment or end-stage renal disease (creatinine clearance <30 ml/min).
В клиничните проучвания с Lynparza, честотата на промените степен ≥2 според CTCAE (понижения) спрямо изходното ниво на хемоглобина е 20%, на абсолютния брой неутрофили 20%, на тромбоцитите 5%, на лимфоцитите 30% и левкоцитите 20% (всички % са приблизителни).
In clinical studies with Lynparza the incidence of CTCAE grade ≥ 2 shifts (decreases) from baseline in haemoglobin was 20%, absolute neutrophils 20%, platelets 5%, lymphocytes 30% and leucocytes 20% (all % approximate).
Как да приемате Lynparza
How to take Lynparza
Lynparza 150 mg таблетки са зелени до зелено-сиви, овални, двойноизпъкнали филмирани таблетки, с означение “OP150” от една страна и без означение от другата страна.
Lynparza 150 mg tablets are green to green/grey, oval, bi-convex, film-coated tablets, marked with “OP150” on one side and plain on the other.
Не трябва да дарявате сперма, докато приемате Lynparza и в продължение на 3 месеца след приема на последната доза.
• You must not donate sperm while taking Lynparza and for 3 months after taking the last dose.
Данните за резултати на пациенти, не показват разлика за пациентите, лекувани с олапариб, в сравнение с плацебо, измерени чрез промяната спрямо изходното ниво на индекса на резултатите от изпитването и FACT-O.
Patient-reported outcome (PRO) data indicate no difference for the olaparib-treated patients as compared to placebo as assessed by the change from baseline in the TOI of the FACT-O.
ПБП - преживяемост без прогресия; CI - доверителен интервал
bd Twice daily; PFS progression-free survival; CI confidence interval
P стойност (двустранна)
P value (2-sided)
Препоръчителното намаляване на дозата е до 200 mg два пъти дневно (еквивалентно на обща дневна доза от 400 mg).
The recommended dose reduction is to 200 mg twice daily (equivalent to a total daily dose of 400 mg).
Едновременната употреба на мощни или умерени инхибитори на CYP3A не се препоръчва и трябва да се имат предвид алтернативни средства.
Dose adjustments for co-administration with CYP3A inhibitors Concomitant use of strong or moderate CYP3A inhibitors is not recommended and alternative agents should be considered.
пимозид, кветиапин - използвани за лечение на психични заболявания;
• pimozide, quetiapine - used to treat mental health problems
Пациентите с герминативни или соматични BRCA1/2 мутации са установени проспективно чрез изследване на кръв за герминативни мутации в местни (n=208) или централни лаборатории (n=181) или чрез изследване на туморна проба в местна лаборатория (n=2).
Patients with germline or somatic BRCA1/2 mutations were identified prospectively either from germline testing in blood via a local test (n=208) or central test (n=181) or from testing a tumour sample using a local test (n=2).
Общо 18 (13,2%) пациенти са получили лечение в продължение на ≥ 5 години в групата с олапариб, в сравнение с 1 (0,8%) пациент в групата на плацебо.
A total of 18 (13.2%) patients received treatment for ≥5 years in the olaparib group compared with 1 (0.8%) patient in the placebo group.
Пациентите не може да са получавали предходно лечение с PARP инхибитор, включително с олапариб.
No previous treatment with a PARP inhibitor, including olaparib, was permitted.