natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Проучването GO28141 е многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване фаза III за оценка на безопасността и ефикасността на Cotellic в комбинация с вемурафениб в сравнение с вемурафениб плюс плацебо при нелекувани преди пациенти с положителен за BRAF V600 мутация неоперабилен локално авансирал (стадий IIIc) или метастазирал меланом (стадий IV).
Study GO28141 is a multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled, Phase III study to evaluate the safety and efficacy of Cotellic in combination with vemurafenib as compared to vemurafenib plus placebo, in previously untreated patients with BRAF V600 mutation-positive unresectable locally advanced (Stage IIIc) or metastatic melanoma (Stage IV).
Ако сте спрели приема на Cotellic
If you stop taking Cotellic
Трябва да се обмисли трайно преустановяване на лечението с Cotellic, ако сърдечните симптоми се отдават на приложението на Cotellic и ако не се подобряват след временно прекъсване.
Dose modification advice for left ventricular dysfunction Permanent discontinuation of Cotellic treatment should be considered if cardiac symptoms are attributed to Cotellic and do not improve after temporary interruption.
ПРОДУКТ Cotellic 20 mg филмирани таблетки
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT Cotellic 20 mg film-coated tablets
Ако отклоненията в чернодробните лабораторни показатели се подобрят до степен ≤ 1 до 4 седмици, трябва да се поднови лечението с Cotellic с доза, понижена с 20 mg, и с вемурафениб в клинично подходяща доза според неговата КХП.
If liver laboratory abnormalities improve to Grade ≤1 within 4 weeks, Cotellic should be restarted at a dose reduced by 20 mg and vemurafenib at a clinically appropriate dose, per its SmPC.
Проучвания за карциногенност с кобиметиниб не са провеждани.
Carcinogenicity studies have not been conducted with cobimetinib.
Плацебо веднъж дневно в Дни 1-21 от всеки 28-дневен цикъл на лечение и 960 mg вемурафениб два пъти дневно в Дни 1-28, или
495 previously untreated patients with unresectable locally advanced or metastatic melanoma were randomised to receive either: · Placebo once daily on Days 1-21 of each 28-day treatment cycle and 960 mg vemurafenib twice daily on Days 1-28, or · Cotellic 60 mg once daily on Days 1-21 of each 28-day treatment cycle and 960 mg vemurafenib twice daily on Days 1-28
Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар или фармацевт, или медицинска сестра.
· If you have any further questions, ask your doctor, pharmacist or nurse.
Чернодробните лабораторни отклонения степен 4 трябва да се лекуват с прекъсване на приложението, намаляване на дозата или преустановяване на лечението както с Cotellic, така и с вемурафениб (вж. точка 4.2).
Manage Grade 4 liver laboratory abnormalities with treatment interruption, dose reduction or with treatment discontinuation of both Cotellic and vemurafenib (see section 4.2).
QTc-интервалът надхвърли 500 msec, моля, направете справка с КХП на вемурафениб точки 4.2 и 4.4.
If during treatment the QTc exceeds 500 msec, please refer to the vemurafenib SmPC sections 4.2 and
63 не са лекувани преди с BRAF инхибитор (BRAFi) и 66 пациенти са с прогресия при предшестваща терапия с вемурафениб.
This study treated 129 patients with Cotellic and vemurafenib: 63 were BRAF inhibitor (BRAFi) therapy naïve and 66 patients had previously progressed on prior vemurafenib therapy.
11 дни до 10 месеца); медианата на времето до пълното отзвучаване е 16 дни (граници: 2 дни до 15 месеца).
The median time to first occurrence of Grade 3 or 4 CPK elevations was 16 days (range: 11 days to 10 months); the median time to complete resolution was 16 days (range: 2 days to 15 months).
Как действа Cotellic
How Cotellic works
Серозната ретинопатия може да се овладее с прекъсване на лечението, намаляване на дозата или с преустановяване на лечението (вж. Таблица 1 в точка 4.2).
Serous retinopathy can be managed with treatment interruption, dose reduction or with treatment discontinuation (see Table 1 in section 4.2).
Говорете с Вашия лекар, преди да приемете Cotellic, ако приемате:
Talk to your doctor before taking Cotellic if you are taking: Medicine or active substance
Редки ≥ 1/10 000 до < 1/1000
Rare ≥ 1/10,000 to < 1/1,000
Препоръчителни промени на дозата Cotellic при пациенти с понижение на левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ) спрямо изходното ниво
Table 2 Recommended dose modifications for Cotellic in patients with left ventricular ejection fraction (LVEF) decrease from baseline
За какво се използва Cotellic
What Cotellic is used for
Моля, направете справка с КХП на вемурафениб.
Please refer to the vemurafenib SmPC.
Листовка: информация за пациента Cotellic 20 mg филмирани таблетки кобиметиниб (cobimetinib)
Package leaflet: Information for the patient Cotellic 20 mg film-coated tablets cobimetinib
Кожен сквамозноклетъчен карцином, кератоакантом и хиперкератоза
Cutaneous squamous cell carcinoma, keratoacanthoma and hyperkeratosis
Плацебо плюс вемурафениб (n = 246)
Placebo plus Vemurafenib (n = 246)
Чернодробните лабораторни показатели трябва да се проследяват преди започване на комбинираното лечение и ежемесечно по време на лечението или по-често, ако е клинично показано (вж.
Liver laboratory tests should be monitored before initiation of combination treatment and monthly during treatment, or more frequently if clinically indicated (see section 4.2).
Необходимо е повишено внимание, когато кобиметиниб се прилага едновременно с умерени инхибитори на CYP3A.
): Caution should be exercised if cobimetinib is coadministered with moderate CYP3A inhibitors.
Събития с кървене се съобщават по-често в рамото с Cotellic плюс вемурафениб отколкото в рамото с плацебо плюс вемурафениб (всички видове и степени: 13% спрямо 7%).
Bleeding events have been reported more frequently in the Cotellic plus vemurafenib arm than in the placebo plus vemurafenib arm (all types and Grades: 13% vs 7%).
След 7-дневната пауза започнете следващия 21-дневен период на лечение с Cotellic.
· Start your next Cotellic 21 day treatment period after the 7 day break.
Винаги приемайте Cotellic точно както Ви е казал
Always take Cotellic exactly as your doctor or pharmacist has told you.
Рабдомиолиза и повишения на CPK
Rhabdomyolysis and CPK elevations
Необходимо е повишено внимание, когато умерен инхибитор на CYP3A се прилага едновременно с Cotellic.
Caution should be exercised if a moderate CYP3A inhibitor is co-administered with Cotellic.
Серозна ретинопатия
Serous retinopathy
Препоръчителни промени на дозата Cotellic
Recommended Cotellic dose modification
Пирексия, втрисане
Pyrexia, Chills
НЛР се основават на резултатите от едно многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване фаза III (GO28141), което оценява безопасността и ефикасността на Cotellic в комбинация с вемурафениб в сравнение със самостоятелно приложение на вемурафениб при нелекувани преди това пациенти с неоперабилен локално авансирал (стадий IIIc) или метастазирал меланом (стадий IV), положителен за BRAF V600 мутация.
ADRs are based on results from a multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled, Phase III Study (GO28141) that evaluated the safety and efficacy of Cotellic in combination with vemurafenib as compared to vemurafenib alone in previously untreated BRAF V600 mutation-positive patients with unresectable locally advanced (Stage IIIc) or metastatic melanoma (Stage IV).
Разликата в ORR е била 22,9%
The difference in ORR was 22.9 % (p-value<0.0001).
Препоръки за промяна на дозата Cotellic, когато се използва с вемурафениб
Dose modification advice for Cotellic when used with vemurafenib Liver laboratory abnormalities
Кобиметиниб плюс вемурафениб (n = 247)
Cobimetinib plus Vemurafenib (n = 247)
Най-добър общ отговор
Best Overall Response (BOR) Complete Response Partial Response
Медианна DoR (месеци) (95% CI) за медиана
Duration of Response (DoR) Median DoR (months) (95% CI) for median NE = Not evaluable a
когато се обмисля възобновяване на лечението с Cotellic.
Clinical judgment should be applied when considering restarting Cotellic treatment.
Фоточувствителност е наблюдавана с по-висока честота в рамото с Cotellic плюс вемурафениб спрямо плацебо плюс вемурафениб (47% спрямо 35%).
Photosensitivity has been observed with a higher frequency in the Cotellic plus vemurafenib arm vs placebo plus vemurafenib arm (47% vs 35%).
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
No dose adjustment is recommended in patients with mild or moderate renal impairment based on population pharmacokinetic analysis (see section 5.2).
ПРОДУКТ Cotellic 20 mg филмирани таблетки кобиметиниб
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT Cotellic 20 mg film-coated tablets cobimetinib
Основните изходни характеристики включват:
Additionally, for:
Коефициент на риск (95% CI)б
Hazard ratio (95% CI) b
дневна пауза в лечението с Cotellic, трябва да продължите да приемате вемурафениб,
During this 7 day break in Cotellic treatment, you should keep taking vemurafenib as told by your doctor.
Безопасността и ефикасността на комбинацията на Cotellic с вемурафениб не е оценявана при пациенти с позитивен за BRAF V600 мутация меланом, който е метастазирал в мозъка.
Cotellic in combination with vemurafenib in patients with brain metastases The safety and efficacy of the combination of Cotellic and vemurafenib have not been evaluated in patients with a BRAF V600 mutation-positive melanoma which has metastasised to the brain.
NE = не може да се оцени a Оценена и потвърдена от изследователя (INV) с помощта на RECIST v1.1
Assessed and confirmed by the investigator (INV) using RECIST v1.1 b Stratified analysis by geographic region and metastasis classification (disease stage)
Вероятността за настъпване на сериозни нежелани събития и на НС, водещо до прекъсване на кобиметиниб е била по-голяма при пациентите на възраст ≥65 години, в сравнение с тези на възраст <65 години.
Patients ≥65 years were more likely to experience serious adverse events (SAEs) and experience AEs leading to discontinuation of cobimetinib than those <65 years.
При промяна в лечението с Cotellic, приложението на вемурафениб може да продължи (ако е клинично показано).
Vemurafenib dosing can be continued when Cotellic treatment is modified (if clinically indicated).
Има ограничени данни при пациенти, приемащи комбинацията на Cotellic с вемурафениб, които са с прогресия при предшестваща терапия с BRAF инхибитор.
Cotellic in combination with vemurafenib in patients who have progressed on a BRAF inhibitor There are limited data in patients taking the combination of Cotellic with vemurafenib who have progressed on a prior BRAF inhibitor.
Препоръчителна доза Cotellic Степен 1 или степен 2 (поносими)
Grade 1 or Grade 2 (tolerable)
Първичният анализ на проучване GO28141 е проведен с дата на заключване на базата данни
The primary analysis for Study GO28141 was conducted with a data cut-off date of 09 May 2014.
Кажете веднага на Вашия лекар, ако получите диария и следвайте инструкциите на Вашия лекар относно това какво да направите, за да предотвратите или лекувате диарията.
Diarrhoea (very common: may affect more than 1 in 10 people) Tell your doctor straight away if you get diarrhoea and follow your doctor's instructions for what to do to help prevent or treat diarrhoea.
• поливинилов алкохол, титанов диоксид, макрогол и талк във филмовото покритие.
· The other ingredients are: · lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, and magnesium stearate in the tablet core; and · polyvinyl alcohol, titanium dioxide, macrogol and talc in the film-coating.
63 филмирани таблетки
PHARMACEUTICAL FORM AND CONTENTS 63 film-coated tablets
Хиперкератоза се съобщава с пониска честота в рамото с Cotellic плюс вемурафениб спрямо плацебо плюс вемурафениб (всички степени: 11% спрямо 30%).
Hyperkeratosis has been reported with a lower frequency in the Cotellic plus vemurafenib vs placebo plus vemurafenib arm (all Grade: 11% vs 30%).
РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION 20 November 2015
Кобиметиниб може да се прилага едновременно със слаби инхибитори на CYP3A без коригиране на дозата.
Mild CYP3A inhibitors: Cobimetinib can be co-administered with mild inhibitors of CYP3A without dose adjustment.
Как да съхранявате Cotellic
How to store Cotellic
Безсимптомен и
Asymptomatic and
След като се изключи рабдомиолиза, дозата Cotellic няма нужда да се променя.
Grade ≤3: After rhabdomyolysis has been ruled out, Cotellic dosing does not need to be modified.
Активното вещество е кобиметиниб.
What Cotellic contains · The active substance is cobimetinib.
обрив, обрив макулопапулозен, акнеиформен дерматит, хиперкератоза**
Photosensitivityb, Rash, Rash maculo-papular, Dermatitis acneiform, Hyperkeratosis**
втрисане
Vemurafenib
1-ва поява: 40 mg
1st occurrence: 40 mg nd occurrence: 20 mg rd occurrence: permanent discontinuation
Избягвайте да приемате Cotellic със сок от грейпфрут, защото той може да увеличи количеството на Cotellic в кръвта Ви.
This is because it could increase the amount of Cotellic in your blood.
Има съобщения за рабдомиолиза при пациенти, получаващи Cotellic (вж. точка 4.8).
Rhabdomyolysis has been reported in patients receiving Cotellic (see section 4.8).
Комбиниран термин, включва съобщения за реакция на фоточувствителност, слънчево изгаряне, слънчев дерматит, актинична еластоза
Includes both chorioretinopathy and retinal detachment events indicative of serous retinopathy (see section 4.4) b Combined figure includes reports of photosensitivity reaction, sunburn, solar dermatitis, actinic elastosis
Понижението на ЛКФИ спрямо изходното ниво може да се овладее с прекъсване на лечението, намаляване на дозата или с преустановяване на лечението (вж. точка 4.2).
Decrease in LVEF from baseline can be managed using treatment interruption, dose reduction or with treatment discontinuation (see section 4.2).
В зависимост от тежестта на рабдомиолизата може да се наложи понижаване на дозата или преустановяване на лечението (вж. точка 4.2)
Depending on the severity of rhabdomyolysis, dose reduction or treatment discontinuation may be required (see section 4.2).
Таблица 5 Резултати по отношение на ефикасността от проучване GO28141 (coBRIM) Cotellic + вемурафениб N=247
Table 5 Efficacy results from Study GO28141 (coBRIM)
Признаците включват пожълтяване на кожата или очите
MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS BLISTER
Проблеми с черния дроб
· Liver problems
Кератоакантом се съобщава с по-ниска честота в рамото с Cotellic плюс вемурафениб спрямо плацебо плюс вемурафениб (всички степени: 2% спрямо 9%).
Keratoacanthoma has been reported with a lower frequency in the Cotellic plus vemurafenib arm vs placebo plus vemurafenib arm (all Grade: 2% vs 9%).
Препоръки за промяна на дозата при рабдомиолиза и повишение на креатин фосфокиназа
Dose modification advice for rhabdomyolysis and Creatine phosphokinase (CPK) elevations Rhabdomyolysis or symptomatic CPK elevations
Препоръки за промяна на дозата при левокамерна дисфункция
Dose modification advice for haemorrhage
При прекъсване на лечението с Cotellic приложението на вемурафениб може да продължи, ако е клинично показано.
Vemurafenib dosing can be continued when Cotellic treatment is interrupted, if clinically indicated.
При промени в лечението с Cotellic, лечението с вемурафениб може да продължи, ако е клинично показано.
Vemurafenib treatment can be continued when Cotellic treatment is modified, if clinically indicated.
Съдови нарушения Хипертония, кръвоизлив*
Hypertension, Haemorrhage*
При лечение с Cotellic или с вемурафениб може да възникнат събития с обрив.
Rash events may occur with either Cotellic or vemurafenib treatment.
След потвърждение на BRAF V600 мутация с помощта на мутационен тест cobas® 4800 BRAF V600 495 нелекувани преди пациенти с неоперабилен локално авансирал или метастазирал меланом са рандомизирани на:
Following confirmation of a BRAF V600 mutation, using the cobas® 4800 BRAF V600 mutation test,
Нарушения на очите Серозна ретинопатияa, замъглено зрение
Serous retinopathya, Blurred vision
Повишен билирубин в кръвта Отклонения в други лабораторни показатели
Increased blood bilirubin Other laboratory abnormalities Increased blood CPK
Повишена ALP
Liver function test Increased ALP
Безсимптомен
Symptomatic
Пациент Стойност на ЛКФИ
LVEF value
Към мощните инхибитори на CYP3A се отнасят, без списъкът да е изчерпателен, ритонавир, кобицистат, телапревир, лопинавир, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, посаконазол, нефазодон и сок от грейпфрут.
cobicistat, telaprevir, lopinavir, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, posaconazole, nefazodone and grapefruit juice.
Кожен сквамозноклетъчен карцином се съобщава с по-ниска честота в рамото с Cotellic плюс вемурафениб спрямо плацебо плюс вемурафениб (всички степени: 3% спрямо 13%).
Cutaneous squamous cell carcinoma has been reported with a lower frequency in the Cotellic plus vemurafenib arm vs placebo plus vemurafenib arm (all Grade: 3% vs 13%).
Не са провеждани фармакокинетични проучвания при лица с бъбречно увреждане.
No pharmacokinetic trial in subjects with renal impairment has been conducted.
Tel: +370 5 2546799
UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Фоточувствителност б,
Key Secondary Endpointsa, f,
Могат да възникнат кръвоизливи, включително големи кръвоизливи (вж. точка 4.8).
Haemorrhagic events, including major haemorrhagic events can occur (see section 4.8).
При някои пациенти, лекувани с кобиметиниб по време на клинични проучвания се съобщава за зрителни нарушения (вж.
Visual disturbances have been reported in some patients treated with cobimetinib during clinical trials (see sections 4.4 and 4.8).
Безопасността на Cotellic в комбинация с вемурафениб е оценена при 247 пациенти с напреднал меланом с BRAF V600 мутация в проучване GO28141.
The safety of Cotellic in combination with vemurafenib has been evaluated in 247 patients with advanced BRAF V600 mutated melanoma in Study GO28141.The median time to onset for the first Grade ≥3 adverse events was 0.6 months in the Cotellic plus vemurafenib arm vs 0.8 months in the placebo plus vemurafenib arm.
Преди употреба прочетете листовката
METHOD AND ROUTE(S) OF ADMINISTRATION Read the package leaflet before use
Въз основа на резултатите от популационния фармакокинетичен анализ не се препоръчва коригиране на дозата при леко до умерено бъбречно увреждане.
Dose adjustment is not recommended for mild to moderate renal impairment based on the results of the population pharmacokinetic analysis.
Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1
Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Whylen Germany
Дозировка
Asymptomatic
Cotellic плюс вемурафениб в сравнение с рамото с плацебо плюс вемурафениб (фигура 1).
Significant improvement in OS was observed in patients assigned to the Cotellic plus vemurafenib arm compared to the placebo plus vemurafenib arm (Figure 1).
Roche Norge AS
Roche (Hellas) A.E.
При пациенти, получаващи Cotellic, се съобщава за понижение на ЛКФИ спрямо изходното ниво (вж. точка 4.8).
Decrease in LVEF from baseline has been reported in patients receiving Cotellic (see section 4.8).
Номер на процедурата на ЕМА
EU (MA) Number
Европейската комисия издава решение на 12 септември 2013 г.
The European Commission issued a decision on 12 September 2013.
12 септември 2013 г.
12 September 2013
Targocid е разрешен за употреба в ЕС чрез национални процедури.
Targocid is authorised in the EU via national procedures.
Количеството на лекарството в кръвта трябва да се измери, за да се гарантира, че са достигнати нивата на ефективност.
The amount of the medicine in the blood should be measured to ensure that effective levels have been reached.
Фирмата, която предлага тези лекарства, е Sanofi-Aventis.
The company that markets these medicines is Sanofi-Aventis.
Какво представлява Targocid?
What is Targocid?
Targocid се предлага в ЕС и под други търговски имена: Targosid, Teicomid.
Targocid is also available in the EU under other trade names: Targosid, Teicomid.
Комитетът съгласува също специфичните граници на дозите за възрастни и деца (от раждането им) за различните инфекции.
The Committee also agreed on specific dose ranges for adults and children (from birth) for the various infections.
Комитетът не препоръчва употребата на Targocid за профилактика на инфекции.
The Committee did not recommend the use of Targocid to prevent infections.
То действа, като се прикрепва към повърхността на бактериите.
It works by attaching to the surface of bacteria.
Комитетът съгласува и други точки от КХП, включително точки 4.3 (противопоказания), 4.5 (взаимодействие с други лекарствени продукти), 4.6 (употреба при бременност и кърмене), 4.8 (нежелани реакции), 5.1 (фармакодинамични свойства), 5.2 (фармакокинетични свойства) и 5.3 (предклинични данни за безопасност).
The Committee also harmonised other sections of the SmPC, including sections 4.3 (contraindications), 4.5 (interactions with other medicines), 4.6 (use in pregnancy and breast feeding), 4.8 (undesirable effects), 5.1 (pharmacodynamic properties), 5.2 (pharmacokinetic properties) and 5.3 (preclinical safety data).
Targocid следва да се използва за лечение на тежки инфекции, при които не е подходящо стандартно лечение с антибиотици.
Targocid should be used to treat severe infections where standard antibiotic treatment is not suitable.
Продължителната употреба може да стимулира развитието на бактерии, срещу които лекарството не е активно.
Prolonged use may encourage the growth of bacteria against which it is not active.
CHMP се съгласява, че Targocid трябва да се прилага чрез инжектиране или инфузия за лечение на следните инфекции при възрастни и деца:
The CHMP agreed that Targocid should be used by injection or infusion to treat the following infections in adults and children:
Той е ефективен само срещу определени видове бактерии (наречени грам-положителни бактерии) и при необходимост трябва да се прилага в комбинация с други антибиотици.
It is only effective against certain types of bacteria (called Gram-positive bacteria) and should be used in combination with other antibiotics if necessary.
Targocid е антибиотик, който съдържа активното вещество тейкопланин (teicoplanin).
Targocid is an antibiotic that contains the active substance teicoplanin.
Тъй като Targocid е ефективен единствено срещу определени видове бактерии, при необходимост той трябва да се прилага в комбинация с други антибиотици и съгласно официалните препоръки за употреба на антибиотици.
Since Targocid is only effective against certain kinds of bacteria, it should be used in combination with other antibiotics if necessary, and in line with official recommendations on antibiotic use.
Пациентите трябва да се следят особено внимателно, ако приемат по-високи начални дози (12 mg на kg телесно тегло два пъти дневно).
Patients should be particularly carefully monitored if given higher initial doses (12 mg per kg body-weight twice daily).
Комитетът изисква от фирмата, която предлага лекарството, да предостави план за управление на риска във връзка с безопасната употреба на Targocid, включително проучване за проследяване на безопасността при препоръчаното увеличаване на началната доза (12 mg на kg телесно тегло два пъти дневно).
The Committee asked the company that markets the medicine to submit a risk management plan for the safe use of Targocid, including a study to monitor the safety of the increased initial dose recommendations (12 mg per kg body-weight twice daily).
Активното вещество, тейкопланин, принадлежи към група антибиотици, известни като гликопептиди.
The active substance, teicoplanin, is one of a group of antibiotics known as glycopeptides.
• усложнени инфекции на кожата и меките тъкани;
• complicated infections of the skin and soft-tissues;
Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) към Агенцията заключи, че има нужда от съгласуване на информацията за предписване на Targocid в Европейския съюз (ЕС).
The Agency's Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) concluded that there is a need to harmonise the prescribing information for Targocid in the European Union (EU).