natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Пропорционалността на дозата е установена чрез повишаване на експозицията на нинтеданиб (дозов интервал 50-450 mg един път дневно и 150-300 mg два пъти дневно).
Dose proportionality was shown by increase of nintedanib exposure (dose range 50 - 450 mg once daily and 150 - 300 mg twice daily).
КР за тези пациенти за ПБП и ОП е съответно 1,24 (95 % ДИ: 0,68, 2,28) и 1,09 (95 % ДИ: 0,70, 1,70).
The HR for these patients for PFS and OS was 1.24 (95 % CI: 0.68, 2.28) and 1.09 (95 % CI: 0.70, 1.70), respectively.
На база на наблюдаваните големи вариации на експозицията между отделните индивиди при клиничното проучване LUME-Lung-1 се приема, че тези ефекти не са клинично значими.
Based on the high inter-individual variability of exposure observed in the clinical LUME-Lung-1 trial these effects are not considered clinically relevant.
Стойностите трябва да бъдат проследявани според клиничните показания или периодично по време на лечението, т.е. във фазатa на комбинираното лечение с доцетаксел в началото на всеки цикъл на лечение и ежемесечно, ако лечението с Vargatef продължи като монотерапия след преустановяване на приложението на доцетаксел.
The values should be monitored as clinically indicated or periodically during treatment, i.e. in the combination phase with docetaxel at the beginning of each treatment cycle and monthly in case Vargatef is continued as monotherapy after discontinuation of docetaxel.
В постмаркетинговия период се съобщава за несериозни и сериозни събития на кървене, някои от които с летален изход, включително при пациенти, които са или не са на антикоагулантна терапия, или на други лекарствени продукти, които могат да причинят кървене.
In the post-marketing period non-serious and serious bleeding events, some of which fatal, have been reported, including patients with or without anticoagulant therapy or other medicinal products that could cause bleeding.
По-висока честота на неутропения CTCAE степен ≥ 3 е наблюдавана при пациенти, лекувани с Vargatef в комбинация с доцетаксел в сравнение с лечение само с доцетаксел.
A higher frequency of neutropenia of CTCAE grade ≥ 3 was observed in patients treated with Vargatef in combination with docetaxel as compared to treatment with docetaxel alone.
Какво трябва да знаете преди да приемете Vargatef
What you need to know before you take Vargatef
В частност лечението на туморни ксенографти с нинтеданиб е довело до бърз спад на гъстотата на микросъдовете в тумора, на покриването на съдовете с перицити и на туморната перфузия.
In particular, treatment of tumour xenografts with nintedanib led to a rapid reduction in tumour micro vessel density, pericytes vessel coverage and tumour perfusion.
Трябва да се внимава особено много при пациенти с допълнителни рискови фактори за тромбоемболични събития.
Caution should be used especially in patients with additional risk factors for thromboembolic events.
Делът на бъбречната екскреция в общия клирънс е бил нисък (0,649 % от дозата, 26,3 % gCV).
The contribution of renal excretion to the total clearance was low (0.649 % of dose, 26.3 % gCV).
Съобщава се за периферна невропатия при 16,5 % от пациентите от групата с плацебо и при 19,1 % пациенти в групата на лечение с нинтеданиб.
Peripheral neuropathy was reported in 16.5 % of patients in the placebo arm and in 19.1 % of patients in the nintedanib arm.
Капсулите Vargatef съдържат активното вещество нинтеданиб.
Vargatef capsules contain the active substance nintedanib.
Таблица 3 обобщава честотите на нежеланите реакции, за които се съобщава при основното изпитване LUME-Lung 1 при пациенти с NSCLC с аденокарциномна хистология (n=320) или от постмаркетинговия период.
Table 3 summarizes the frequencies of adverse drug reactions that were reported in the pivotal trial LUME-Lung 1 for patients with NSCLC of adenocarcinoma tumour histology (n = 320) or from the post-marketing period.
Пациентките трябва да бъдат посъветвани да информират своя лекар или фармацевт, ако забременеят по време на лечението с Vargatef.
Female patients should be advised to notify their doctor or pharmacist if they become pregnant during therapy with Vargatef.
Трябва да се проследява кръвната картина по време на лечението, особено по време на комбинираното лечение с доцетаксел.
Blood counts should be monitored during therapy, in particular during the combination treatment with docetaxel.
Тази популация включва онези пациенти с аденокарцином, които към изходния момент са преценени като имащи прогресия и са влезли в изпитването по-малко от 9 месеца след започването на първа линия химиотерапия.
This population included those adenocarcinoma patients identified at baseline as having progressed and entered the trial less than 9 months since start of their first-line therapy.
В последващ анализ при пациенти с аденокарцином с прогресия и влезли в изпитването ≥ 9 месеца от началото на своята първа линия на лечение, разликата не достига статистическа значимост (КР за ОП: 0,89, 95 % ДИ 0,66-1,19).
In a post-hoc analysis in adenocarcinoma patients having progressed and entered the trial ≥ 9 months since start of their first-line therapy the difference did not reach statistical significance (HR for OS: 0.89, 95 % CI 0.66 - 1.19).
Нинтеданиб се свързва конкуретно към свързващия аденозин трифосфат (АТФ) джоб на тези рецептори и блокира вътреклетъчното предаване на сигнали, което е ключово за пролиферацията и оцеляването на ендотелните, както и на периваскуларните клетки (перицити и съдови гладкомускулни клетки).
Nintedanib binds competitively to the adenosine triphosphate (ATP) binding pocket of these receptors and blocks the intracellular signalling which is crucial for the proliferation and survival of endothelial as well as perivascular cells (pericytes and vascular smooth muscle cells).
Диария ≥ степен 3 въпреки противодиарийното лечение
Diarrhoea ≥ grade 3 despite anti-diarrhoeal treatment
Вашият лекар може да намали препоръчваната Ви доза на 300 mg на ден (две капсули от 150 mg).
Your doctor may reduce your recommended dose to 300 mg per day (two capsules of 150 mg).
Ефикасността и безопасността на Vargatef са били проучени при 1314 възрастни пациенти с локално авансирал, метастатичен или рецидивиращ NSCLC след една предходна линия на химиотерапия.
The efficacy and safety of Vargatef was investigated in 1314 adult patients with locally advanced, metastatic or recurrent NSCLC after one prior line of chemotherapy.
Не се препоръчва лечение с Vargatef при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).
Treatment with Vargatef is not recommended in patients with moderate or severe hepatic impairment (see section 4.2).
Има съобщения за случаи на панкреатит при пациенти, приемащи нинтеданиб за лечението на ИБФ и NSCLC.
Events of pancreatitis have been reported in patients taking nintedanib for the treatment of IPF and NSCLC.
Нинтеданиб е субстрат за P-gp.
Nintedanib is a substrate of P-gp.
Употребата на Vargatef трябва да бъде преустановена при пациенти с животозастрашаващи венозни тромбоемболични реакции.
Vargatef should be discontinued in patients with life-threatening venous thromboembolic reactions.
Ако бъде пропусната една доза нинтеданиб, приложението му трябва да продължи от следващия планов прием при препоръчителната доза.
If a dose of nintedanib is missed, administration should resume at the next scheduled time at the recommended dose.
В допълнение се инхибират Fms-подобната тирозинкиназа (Flt)-3, специфичната лимфоцитна тирозинкиназа (Lck) и протоонкогенната тирозинкиназа Src (Src).
In addition Fms-like tyrosine-protein kinase (Flt)-3, lymphocyte-specific tyrosine-protein kinase (Lck) and proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src (Src) are inhibited.
Намаление на дозата
Dose reduction
Ако не понасяте препоръчителната доза от 400 mg на ден поради нежелани реакции (вижте точка 4), Вашият лекар може да намали дневната доза Vargatef.
If you cannot tolerate the recommended dose of 400 mg per day because of side effects (see section 4), your doctor may reduce the daily dose of Vargatef.
Едновременното приложение с нинтеданиб трябва да бъде обмислено внимателно.
Co-administration with nintedanib should be carefully considered.
Позволено е било пациенти, при които настъпват тромбоемболични събития по време на лечението и които изискват антикоагулантно лечение, да продължат лечението с Vargatef и при тях не се установява повишена честота на проявите на кървене.
Patients who developed thromboembolic events during treatment and who required anticoagulant treatment were allowed to continue Vargatef and did not show an increased frequency of bleeding events.
Необходимо е особено внимание при лечение на пациенти с предходна абдоминална оперативна интервенция или анамнеза за скорошна анамнеза за перфорация на кух орган.
Particular caution should be exercised when treating patients with previous abdominal surgery or a recent history of a hollow organ perforation.
Представените в точките по-долу данни за безопасност са на база на глобалното, двойносляпо рандомизирано основно проучване фаза 3 1199.13 (LUME-Lung 1), сравняващо лечението с нинтеданиб плюс доцетаксел срещу плацебо плюс доцетаксел при пациенти с локално авансирал или метастатичен, или рецидивиращ NSCLC след първа линия химиотерапия и въз основа на данните, наблюдавани през постмаркетинговия период.
The safety data provided in the sections below are based on the global, double-blind randomised pivotal phase 3 trial 1199.13 (LUME-Lung 1) comparing treatment with nintedanib plus docetaxel against placebo plus docetaxel in patients with locally advanced, or metastatic, or recurrent NSCLC after first-line chemotherapy and based on data observed during the post-marketing period.
Болки, изтръпване и/или мравучкане по пръстите на ръцете и краката (периферна невропатия)
Painful, numb and/or tingling feeling in fingers and toes (peripheral neuropathy) Feeling sick (nausea)
Вашият лекар редовно ще проследява кръвната Ви картина и ще Ви изследва за признаци на инфекция, като възпаление, повишена температура или умора.
During treatment with Vargatef your doctor will regularly monitor your blood cells and examine you for signs of infection, such as inflammation, fever or tiredness.
Болка в стомаха (корема)
Pain in the stomach(abdomen)
Хипербилирубинемия, Повишена гамаглутамилтрансфераза (GGT)
Hyperbilirubinaemia, Gammaglutamyltransferase (GGT) increased
Общият плазмен клирънс след интравенозна инфузия е бил висок (CL: 1 390 ml/min, 28,8 % gCV).
Total plasma clearance after intravenous infusion was high (CL: 1390 mL/min, 28.8 % gCV).
По-долу е представена информация за избрани нежелани реакции, наблюдавани при проучването LUME-Lung 1.
Information about selected adverse reactions observed from the LUME-Lung 1 trial are described below.
При зайци е наблюдаван ембрио-фетален леталитет при експозиция приблизително 8 пъти повисока от МПДХ.
In rabbits, embryofoetal lethality was observed at an exposure approximately 8 times higher than at the MRHD.
Нинтеданиб и неговите метаболити, свободната киселинна група BIBF 1202 и нейният глюкуронид BIBF 1202 глюкуронид, не са инхибирали или индуцирали CYP ензими при предклиничните проучвания (вж. точка 5.2).
Nintedanib and its metabolites, the free acid moiety BIBF 1202 and its glucuronide BIBF 1202 glucuronide, did not inhibit or induce CYP enzymes in preclinical studies(see section 5.2).
Плацебо + Docetaxel
Vargatef + Docetaxel Placebo + Docetaxel
Нинтеданиб блокира активността на група протеини, включени в изграждането на нови кръвоносни съдове, които доставят на раковите клетки храна и кислород.
Nintedanib blocks the activity of a group of proteins which are involved in the development of new blood vessels that cancer cells need to supply them with food and oxygen.
Събитията на кървене от постмаркетинговия период включват, но не се ограничават до органите на стомашно-чревната, респираторната и централната нервна система, като най-чести са респираторните събития (вж. също точка 4.4).
Post-marketing bleeding events include but are not limited to gastrointestinal, respiratory and central nervous system organs, with the most frequent being respiratory (see also section 4.4).
По тази причина се приема, че вероятността за взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“с нинтеданиб на база CYP метаболизъм е ниска.
The likelihood of drug-drug interactions with nintedanib based on CYP metabolism is therefore considered to be low.
Блистери от алуминий/алуминий, съдържащи 10 капсули.
Aluminium/aluminium blisters containing 10 capsules each.
При едновременно приложение с нинтеданиб, мощните инхибитори на P-gp (напр. кетоконазол или еритромицин) могат да увеличат експозицията на нинтеданиб.
If co-administered with nintedanib, potent P-gp inhibitors (e.g. ketoconazole or erythromycin) may increase exposure to nintedanib.
Важно е да се започне лечение на диарията още при първите признаци (вижте точка 4) - ако повръщате или имате гадене - ако имате необясними симптоми, като например пожълтяване на кожата или на бялата част на очите (жълтеница), тъмна или кафява (с цвят на чай) урина, болка в горната дясна част на корема, кървене или по-лесно от нормалното образуване на синини, или усещане за умора.
Treatment of diarrhoea at the first signs is important (see section 4) - if you vomit or feel sick (nausea) - if you have unexplained symptoms such as yellowing of your skin or the white part of your eyes (jaundice), dark or brown (tea coloured) urine, pain on the upper right side of your stomach area (abdomen), bleeding or bruising more easily than normal, or feeling tired.
Фармакокинетичните свойства на нинтеданиб са били сходни при здрави доброволци, онкологични пациенти и пациенти от таргетната популация.
Population pharmocokinetic analysis in special populations The pharmacokinetic properties of nintedanib were similar in healthy volunteers, cancer patients, and patients of the target population.
Наблюдавана е обаче повишена честота на артериални тромбоемболични събития при пациенти с идиопатична белодробна фиброза (ИБФ), лекувани с монотерапия с нинтеданиб.
However, an increased frequency of arterial thromboembolic events was observed in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) when treated with nintedanib monotherapy.
Ако не понасяте препоръчителната доза от 300 mg на ден поради нежелани реакции (вижте точка 4), Вашият лекар може да намали препоръчваната Ви дневна доза Vargatef до 200 mg на ден (две капсули от 100 mg).
If you cannot tolerate the recommended dose of 300 mg per day because of side effects (see section 4), your doctor may reduce your recommended daily dose of Vargatef to 200 mg per day (two capsules of 100 mg).
Предклиничните проучвания показват, че малко количество нинтеданиб и метаболитите му (≤ 0,5 % от приложената доза) се екскретират в млякото при кърмещи плъхове.
Preclinical studies showed that small amounts of nintedanib and its metabolites (≤ 0.5 % of the administered dose) were secreted into milk of lactating rats.
В програмата за клинични изпитвания не е наблюдавано удължение на QT интервала за нинтеданиб (вж. точка 5.1).
No QT prolongation was observed for nintedanib in the clinical trial program (see section 5.1).
Измерванията на QT/QTc интервала са били документирани и анализирани при едно насочено изпитване, сравняващо монотерапия с нинтеданиб с монотерапия със сунитиниб при пациенти с бъбречно-клетъчен карцином.
QT/QTc measurements were recorded and analysed from a dedicated trial comparing nintedanib monotherapy against sunitinib monotherapy in patients with renal cell carcinoma.
Необходимо е повишено внимание при лечението на пациенти с по-висок сърдечносъдов риск, включително установена болест на коронарните артерии.
Use caution when treating patients with a higher cardiovascular risk including known coronary artery disease.
Ако няма установена някаква друга причина, приложението на Vargatef трябва да бъде окончателно преустановено
Unless there is an alternative cause established, Vargatef should be permanently discontinued
Има съобщения за сепсис и фебрилна неутропения като последващи усложнения на неутропенията.
Sepsis and febrile neutropenia have been reported as subsequent complications of neutropenia.
Не се налага корекция на началната доза при пациенти с леко (Child Pugh A) чернодробно увреждане на база клиничните данни.
No adjustment of the starting dose is needed for patients with mild hepatic impairment (Child Pugh A) based on clinical data.
Цитохром (CYP)-изоензими
Cytochrome (CYP)-enzymes
ти персентил) в сравнение с пациент с тегло 71,5 kg - медианата на теглото.
th percentile) relative to a patient with the median weight of 71.5 kg.
Образни изследвания чрез ядрено-магнитен резонанс с контрастно усилване (DCE-ЯМР) показват анти-ангиогенен ефект на нинтеданиб при хора.
Dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI) measurements showed an anti-angiogenic effect of nintedanib in humans.
Vargatef 100 mg меки капсули EU/1/14/954/001
Vargatef 100 mg soft capsules EU/1/14/954/001
При доброволци с умерено чернодробно увреждане (Child Pugh B), експозицията e била съответно 7,6 пъти по-висока, въз основа на Cmax (90% ДИ 4,4 - 13,2) и 8,7 пъти по-висока (90 % CI 5,7 - 13,1), въз основа на AUC, в сравнение със здрави доброволци.
In volunteers with moderate hepatic impairment (Child Pugh B), exposure was 7.6-fold higher based on Cmax (90 % CI 4.4 - 13.2) and 8.7fold higher (90 % CI 5.7 - 13.1) based on AUC, respectively, compared to healthy volunteers.
Препоръчителната доза е четири капсули на ден (това са общо 400 mg нинтеданиб на ден).
The recommended dose is four capsules per day (this is a total of 400 mg nintedanib per day).
Събитията на кървене от постмаркетинговия период включват, но не се ограничават до органите на стомашно-чревната, респираторната и централната нервна система, като най-чести са респираторните събития.
Post-marketing bleeding events include but are not limited to gastrointestinal, respiratory and central nervous system organs, with the most frequent being respiratory.
Какво съдържа Vargatef
What Vargatef contains
Vargatef 150 mg меки капсули EU/1/14/954/004
Vargatef 150 mg soft capsules EU/1/14/954/004
Честотата на стомашно-чревни перфорации е сравнима между рамената на лечение при клиничното изпитване.
The frequency of gastrointestinal perforation was comparable between the treatment arms in the clinical trial.
Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка, обвивката и блистерите.
Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the carton, wrapper and blisters.
В едно специално изпитване фаза I с единична доза и сравнение със здрави участници, експозицията на нинтеданиб, въз основа на Cmax и AUC, е била 2,2-пъти по-висока при доброволци с леко чернодробно увреждане (Child Pugh A; съответно 90 % ДИ 1,3 - 3,7 за Cmax и 1,2 - 3,8 за AUC).
In a dedicated single dose phase I trial and compared to healthy subjects, exposure to nintedanib based on Cmax and AUC was 2.2-fold higher in volunteers with mild hepatic impairment (Child Pugh A; 90 % CI 1.3 - 3.7 for Cmax and 1.2 - 3.8 for AUC, respectively).
Не всички видове опаковки Vargatef 100 mg меки капсули могат да бъдат пуснати в продажба.
Not all pack-sizes of Vargatef 100 mg soft capsules may be marketed.
Свръхчувствителност към нинтеданиб, към фъстъци или соя, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Hypersensitivity to nintedanib, to peanut or soya, or to any of the excipients listed in section 6.1.
Не е провеждано обаче подробно проучване за QT интервала при прилагане на нинтеданиб в комбинация с доцетаксел.
However, no thorough QT-trial of nintedanib administered in combination with docetaxel was conducted.
При основното изпитване 1199.13, 85 пациенти (12,9 % от пациентите с аденокарциномна хистология) са били на възраст ≥ 70 (медиана на възрастта: 72 години, диапазон:
In the pivotal trial 1199.13, 85 patients (12.9 % of the patients with adenocarcinoma histology) were ≥ 70 years of age (median age: 72 years, range: 70 - 80 years) (see section 5.1).
Не се очакват взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ на нинтеданиб и субстрати на CYP, инхибитори на CYP, или индуктори на CYP, понеже нинтеданиб, BIBF 1202, и BIBF 1202 глюкуронид не инхибират и не индуцират CYP изоензимите при предклинични проучвания, нито нинтеданиб е бил метаболизиран в значима степен от CYP изоензими.
Drug-drug interactions between nintedanib and CYP substrates, CYP inhibitors, or CYP inducers are not expected, since nintedanib, BIBF 1202, and BIBF 1202 glucuronide did not inhibit or induce CYP enzymes in preclinical studies nor was nintedanib metabolized by CYP enzymes to a relevant extent.
Нинтеданиб следва поне двуфазна кинетика на разпределение.
Nintedanib follows at least bi-phasic disposition kinetics.
***Анализ на ОП и проследяващ анализ на ПБП, извършени когато са наблюдавани 1121 смъртни случая въз основа на оценка на ННК в общата ITT популация (535 събития при пациенти с аденокарцином).
OS analysis and follow-up PFS-analysis performed when 1121 death cases had been observed in the overall ITT population (535 events in adenocarcinoma patients).
Поради повишена експозиция, рискът от нежелани реакции може да бъде повишен при пациенти с леко чернодробно увреждане (Child Pugh A; вж. точки 4.2 и 5.2).
Based on increased exposure, the risk for adverse events may be increased in patients with mild hepatic impairment (Child Pugh A; see sections 4.2 and 5.2).
Трябва да се обмисли преустановяване на лечението с Vargatef.
Termination of the treatment with Vargatef should be considered.
Статистически значимо подобрение на ОП в полза на лечението с нинтеданиб плюс доцетаксел се установява при пациенти с аденокарцином със 17 % спад на риска от смърт (КР 0,83, p = 0.0359) и медиана на подобрението на ОП с 2,3 месеца (10,3 спрямо 12,6 месеца, Фигура 1).
A statistically significant improvement in OS favouring treatment with nintedanib plus docetaxel was demonstrated in patients with adenocarcinoma with a 17 % reduction in the risk of death (HR 0.83, p = 0.0359) and a median OS improvement of 2.3 months (10.3 versus 12.6 months, Figure 1).
Поради това жените не трябва да кърмят по време на лечението с Vargatef.
Therefore, women should not breast-feed during treatment with Vargatef.
Нинтеданиб може да доведе до увреждания на плода при хора (вж. точка 5.3).
Nintedanib may cause foetal harm in humans (see section 5.3).
Само малка част от биотрансформацията на нинтеданиб се осъществява чрез CYP метаболитни пътища, като основният участващ ензим е CYP 3A4.
Only a minor extent of the biotransformation of nintedanib consisted of CYP pathways with CYP 3A4 being the predominant enzyme involved.
В предклинични модели на заболяването нинтеданиб, като самостоятелно средство, ефективно се намесва в образуването и поддръжката на туморната съдова система, което води до потискане на туморния растеж и задържане на тумора.
In preclinical disease models nintedanib, as single agent, effectively interfered with the formation and maintenance of the tumour vascular system resulting in tumour growth inhibition and tumour stasis.
Известно е, че хранителните продукти със соя причиняват алергични реакции, включително тежка анафилаксия, при пациенти с алергия към соя.
Dietary soya-products are known to cause allergic reactions including severe anaphylaxis in persons with soya allergy.
Брой случаи със смърт или прогресия, n (%)
Number of Deaths or Progressions, n (%) Median PFS [months]
Лечението на тези пациенти с нинтеданиб в комбинация с доцетаксел е намалило риска от смърт с 25 % в сравнение с плацебо плюс доцетаксел (КР 0,75; 95 % ДИ: 0,60-0,92; p = 0,0073).
Treatment of these patients with nintedanib in combination with docetaxel reduced the risk of death by 25 %, compared with placebo plus docetaxel (HR 0.75; 95 % CI: 0.60 - 0.92; p = 0.0073).
Вашия лекар или фармацевт, ако забременеете по време на лечението с Vargatef.
Tell your doctor or pharmacist immediately if you become pregnant during treatment with Vargatef.
Препоръчителната доза е две капсули на ден (това са общо 300 mg нинтеданиб на ден).
The recommended dose is two capsules per day (this is a total of 300 mg nintedanib per day).
Повишение на стойностите на AST и/или ALT до > 5x
Elevation of AST and/or ALT values to > 5 x ULN