natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Независимо от това, се съобщава за повишаване на честотата на поява на херпес зостер инфекциите при сипонимод (2,5%) спрямо плацебо (0,7%).
However, an increase in the rate of herpes zoster infections was reported on siponimod (2.5%) compared to placebo (0.7%).
Карта на пациента/ръководство за полагащия грижи за болния и Напомняща карта във връзка с бременност на жените с детероден потенциал.
• Provide patients with the Patient/Caregiver Guide and Pregnancy Reminder Card for women of childbearing potential.
Затова експозицията на сипонимод е приблизително 25%, 61%, 91% и 284% по-висока съответно при CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 и *3*3 участниците, в сравнение с *1*1 участниците (вж. Таблица 4) (вж. точки 4.2 и 4.4).
Siponimod exposure is therefore approximately 25%, 61%, 91% and 284% higher in CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 and *3*3 subjects, respectively, as compared to *1*1 subjects (see Table 4) (see sections 4.2 and 4.4).
CYP2C9 е полиморфен ензим и генотипът повлиява частичното участие на двата пътя на окислителен метаболизъм по отношение на цялостното елиминиране.
CYP2C9 is polymorphic and the genotype influences the fractional contributions of the two oxidative metabolism pathways to overall elimination.
- Свръхчувствителност към активното вещество, или към фъстъци, соя или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1. - Имунодефицитен синдром.
- Hypersensitivity to the active substance, or to peanut, soya or any of the excipients listed in section 6.1.
Вашите лекарства да бъдат променени, тъй като Mayzent може също да забави сърдечната честота през първите дни от лечението.
Your doctor may refer you to a heart specialist, as your medicines may need to be changed because Mayzent may also slow down your heartbeat in the first days of treatment.
Какво представлява Mayzent и как действа.
• What Mayzent is and how it works.
Тъй като сипонимод понижава броя на лимфоцитите в кръвта чрез преразпределение във вторичните лимфоидни органи, броят на лимфоцитите в периферната кръв не може да се използва за диференциално броене при пациентите на лечение със сипонимод.
Since siponimod reduces blood lymphocyte counts via re-distribution in secondary lymphoid organs, peripheral blood lymphocyte counts cannot be utilised to evaluate the lymphocyte subset status of a patient treated with siponimod.
белодробни функционални тестове, показващи намалена функция.
• lung function test results showing decreased function
Пациентите със симптоми и признаци, съответстващи на КМ трябва да бъдат подложени на внимателна диагностична оценка.
Patients with symptoms and signs consistent with CM should undergo prompt diagnostic evaluation.
Информирайте незабавно Вашия лекар, ако мислите, че Вашата МС се влошава след като сте спрели лечението с Mayzent.
Tell your doctor straight away if you think your MS worsens after you have stopped treatment with Mayzent.
Препоръчва се да се изследва броят на лимфоцитите (ПКК) преди започване на сипонимод, за да е сигурно, че имунните ефекти от предшестващата терапия (напр. цитопения) са отминали.
A peripheral lymphocyte count (CBC) is recommended prior to initiating siponimod to ensure that immune effects of the previous therapy (i.e. cytopenia) have resolved.
Преди започване на лечението жените с детероден потенциал трябва да бъдат информирани за съществуващия риск за плода, трябва да имат отрицателен резултат от тест за бременност и трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и най-малко 10 дни след спирането му (вж. точки 4.3 и 4.6).
Before initiation of treatment, women of childbearing potential must be informed of this risk to the foetus, must have a negative pregnancy test and must use effective contraception during treatment and for at least 10 days after treatment discontinuation (see sections 4.3 and 4.6).
Разлика в промяната на обема на T2 лезиите
Difference in T2 lesion volume change
Пациентите трябва да са информирани относно риска от злокачествени заболявания на кожата, докато са на лечение със сипонимод, и трябва да избягват излагане на слънчева светлина без защита.
• Patients should be informed about the risk of skin malignancies while on treatment with siponimod and should be cautioned against exposure to sunlight without protection.
Лечението започва с 0,25 mg веднъж дневно на ден 1 и 2, последвани от доза 0,5 mg веднъж дневно на ден 3, след това на доза 0,75 mg веднъж дневно на ден 4 и 1,25 mg на ден 5, за да се достигне предписаната на пациента поддържаща доза сипонимод, с която се започва на ден 6 (вж. Таблица 1).
Treatment starts with 0.25 mg once daily on days 1 and 2, followed by once-daily doses of 0.5 mg on day 3, 0.75 mg on day 4, and 1.25 mg on day 5, to reach the patient's prescribed maintenance dose of siponimod starting on day 6 (see Table 1).
Независимо от това, понякога е възможно да възникне замаяност в началото на лечението със сипонимод.
However, dizziness may occasionally occur when initiating therapy with siponimod.
Контролният списък на лекаря трябва да съдържа следните ключови послания:
Physician's Checklist: The Physician's Checklist shall contain the following key messages:
Основен фармакодинамичен ефект на сипонимод е дозозависимото намаляване на броя на лимфоцитите в периферна кръв, които достигат до 20-30% от изходните си нива.
A core pharmacodynamic effect of siponimod is a dose-dependent reduction of the peripheral lymphocyte count to 20-30% of baseline values.
Ефикасността на имунизациите не се счита за компрометирана, ако лечението със сипонимод се спре 1 седмица преди имунизацията до 4 седмици след нея (вж. точка 4.4).
The efficacy of vaccination is not considered to be compromised if siponimod treatment is paused 1 week prior to vaccination until 4 weeks after (see section 4.4).
Докато при плъхове се установяват повече случаи на фетуси с външни, скелетни и висцерални малформации (например, цепка на небцето и деформирани ключици, кардиомегалия и едем), при зайци се наблюдават предимно скелетни и висцерални аномалии на фетусите.
While in rats a higher number of foetuses with external, skeletal and visceral malformations (e.g. cleft palate and misshapen clavicles, cardiomegaly and oedema) were noted, in rabbit foetuses skeletal and visceral variations were predominantly observed.
Процент пациенти с влошаване от 4 точки в Теста за заместване на символи с цифри
Proportion of patients with 4-point worsening in Symbol Digit Modality Test Risk reduction
Поради значително повишената експозиция на сипонимод, съпътстващата употреба на сипонимод с лекарствени продукти, които водят до умерено инхибиране на CYP2C9 и умерено или силно инхибиране на CYP3A4 не се препоръчва.
Because of a significant increase in exposure to siponimod, concomitant use of siponimod and medicinal products that cause moderate CYP2C9 and moderate or strong CYP3A4 inhibition is not recommended.
Дозолимитиращата токсичност при животинските видове е нефротоксичност при мишките, нарастване на телесното тегло при плъховете и нежелани ефекти от страна на ЦНС и гестроинтестиналния тракт при маймуни.
Dose-limiting toxicities in animal species were nephrotoxicity in mice, body weight development in rats and adverse CNS and gastrointestinal effects in monkeys.
Сипонимод не повлиява фертилитета при мъжките и женските плъхове и при най-високите изследвани дози, което представлява приблизително 19 пъти над определената граница на безопасност въз основа на системната експозиция при хора (AUC) при дневна доза 2 mg.
Siponimod did not affect male and female fertility in rats up to the highest dose tested, representing an approximate 19-fold safety margin based on human systemic exposure (AUC) at a daily dose of 2 mg.
Колко е важно да се съобщават нежеланите реакции.
• The importance of reporting adverse reactions.
Лечението със сипонимод трябва да се обмисли при тези пациенти само ако очакваните ползи надвишават потенциалните рискове и трябва да се направи консултация с кардиолог, за да се назначи подходящо наблюдение.
Siponimod treatment should be considered in these patients only if the anticipated benefits outweigh the potential risks and a cardiologist must be consulted to determine appropriate monitoring.
Влияние върху кръвното налягане
Blood pressure effects
Предшестващо лечение с имуносупресиращи или имуномодулиращи терапии
Prior treatment with immunosuppressive or immune-modulating therapies
Ако имате нещо от описаното по-долу докато приемате Mayzent, информирайте незабавно Вашия лекар защото би могло да е сериозно:
Look out for the following while taking Mayzent If you get any of the following while taking Mayzent, tell your doctor immediately because it could be serious:
Многократното приложение на сипонимод се свързва с леки до умерени промени във FEV1 и FEF25-75% които не зависят от дозата и по кое време на деня се приема, както и не са свързани с клинични признаци на повишено съпротивление в дихателните пътища.
Multiple doses of siponimod were associated with mild to moderate changes in FEV1 and FEF25-75% which were not dose- and daytime-dependent and were not associated with any clinical signs of increased airway resistance.
Действайки като функционален антагонист върху S1P1 рецепторите на лимфоцитите, сипонимод предотвратява излизането им от лимфните възли.
By acting as a functional antagonist on S1P1 receptors on lymphocytes, siponimod prevents egress from lymph nodes.
МРТ се прави при скрининга и на всеки 12 месеца.
MRI evaluations were performed at screening and every 12 months.
Резултатите не показват аритмогенен потенциал, свързан с удължаване на QT интервала от сипонимод.
The results did not suggest an arrhythmogenic potential related to QT prolongation with siponimod.
Висока температура, възпалено гърло и/или афти в устата поради инфекция
• Fever, sore throat and/or mouth ulcers due to infection (lymphopenia)
Ефективната контрацепция трябва да се поддържа най-малко 10 дни след прекратяване на лечението със сипонимод.
Effective contraception should be maintained for at least 10 days following discontinuation of treatment with siponimod.
Процент пациенти с 3-месечно потвърдено повишаване с 20% на времето за извървяване на 25 крачки
Proportion of patients with 3-month confirmed 20% increase in timed 25-foot walk test Risk reduction
Основни вторични крайни точки са времето до настъпване на 3-месечно потвърдено влошаване от поне 20% спрямо изходното ниво при теста за времето за извървяване на 25 крачки (timed 25-foot walk test - T25W) и промяна спрямо изходното ниво в обема на T2 лезиите.
Key secondary endpoints were time to 3-month confirmed worsening of at least 20% from baseline in the timed 25-foot walk test (T25W) and change from baseline in T2 lesion volume.
Лечението със сипонимод трябва да се спре поне 10 дни преди планирането на бременност (вж. точка 4.4).
Siponimod should be stopped at least 10 days before a pregnancy is planned (see section 4.4).
Средният полуживот на сипонимод е непроменен при чернодробно увреждане.
The mean half-life of siponimod was unchanged in hepatic impairment.
Ако пациентът развие каквито и да е неочаквани неврологични или психични признаци/симптоми или ускорено неврологично влошаване, незабавно трябва да се насрочи пълен физикален и неврологичен преглед и да се обмисли извършване на МРТ.
• Should a patient develop any unexpected neurological or psychiatric symptoms/signs or accelerated neurological deterioration, a complete physical and neurological examination should promptly be scheduled and MRI should be considered.
Ако след приема на дозата възникнат брадиаритмия или симптоми, свързани с проводни нарушения или ако ЕКГ 6 часа след приема на дозата показва новопоявил се втора или по-висока степен AV блок или QTc ≥500 msec, трябва да се започне подходящо лечение и наблюдението да продължи до отминаване на симптомите/находката.
If post-dose bradyarrhythmia or conduction-related symptoms occur or if ECG 6 hours post-dose shows new onset second-degree or higher AV block or QTc ≥500 msec, appropriate management should be initiated and observation continued until the symptoms/findings have resolved.
Вашият лекар може да Ви назначи ваксиниране срещу варицела преди започване на лечението;
Your doctor may want to vaccinate you against chickenpox before you start treatment.
Допълнителните вторични крайни точки включват времето до настъпване на 6-месечна потвърдена прогресия на инвалидизацията (6-month CDP), процентна промяна в мозъчния обем и измерване на възпалителната активност на заболяването (годишна честота на пристъпите, МРТ лезии).
Additional secondary endpoints included time to 6-month CDP, percent brain volume change and measures of inflammatory disease activity (annualised relapse rate, MRI lesions).
Веднага кажете на Вашия лекар, ако смятате, че Вашата МС се е влошила след като сте спрели лечението с Mayzent (вижте „Ако сте спрели приема на Mayzent” в точка 3).
Tell your doctor straight away if you think your MS worsens after you have stopped treatment with Mayzent (see “If you stop taking Mayzent” in section 3).
Трябва да използвате ефективна контрацепция докато приемате Mayzent и в продължение на поне 10 дни след спиране на приема, за да избегнете забременяване.
You must use effective contraception while taking Mayzent and for at least 10 days after you stop taking it to avoid becoming pregnant.
Сипонимод е противопоказан при пациенти с имунодефицитен синдром.
• Siponimod is contraindicated in patients with immunodeficiency syndrome.
Добавянето на пропранолол към сипонимод във фармакокинетично/фармакодинамично стационарно състояние има по-малко изразен отрицателен хронотропен ефект (по-малко от адитивен ефект), отколкото при добавянето на сипонимод към пропранолол във фармакокинетично/фармакодинамично стационарно състояние (адитивен хронотропен ефект).
The addition of propranolol on top of siponimod pharmacokinetic/pharmacodynamic steady state had less pronounced negative chronotropic effects (less than additive) in comparison to addition of siponimod on top of propranolol pharmacokinetic/pharmacodynamic steady state (additive HR effect).
Препоръчва се при тези пациенти да се направи офталмологична оценка преди започване на лечението и редовно по време на лечението със сипонимод, за да се установи появата на макулен едем.
It is recommended that these patients should undergo an ophthalmological evaluation prior to initiating therapy and regularly while receiving siponimod therapy to detect macular oedema.
В клиничното проучване фаза III са наблюдавани стойности на аланин аминотрансферазата (АLT) или аспартат аминотрансферазата (АST) три пъти над горна граница на нормата (ГГН) при 5,6% от пациентите, лекувани със сипонимод 2 mg спрямо 1,5% от пациентите, получаващи плацебо (вж. точка 4.8).
In the phase III clinical study, alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) three times the upper limit of normal (ULN) was observed in 5.6% of patients treated with siponimod 2 mg compared to 1.5% of patients who received placebo (see section 4.8).
Опаковка за титриране като картонена карта тип „портфейл“, съдържаща 12 таблетки и
• Titration pack as wallet containing 12 tablets, and
При пациенти с генотип CYP2C9*3*3, сипонимод не бива да се използва (вж. точки 4.3, 4.4 и
In patients with a CYP2C9*3*3 genotype, siponimod should not be used (see sections 4.3, 4.4 and
Ако се потвърди абсолютен лимфоцитен брой <0,2 x 10
Confirmed absolute lymphocyte counts <0.2 x 10
Ако сте пропуснали да приемете Mayzent
If you forget to take Mayzent
Независимо от това, ако пациент на лечение със сипонимод получи някакви неврологични или психиатрични симптоми/признаци (напр. когнитивен дефицит, промени в поведението, кортикални зрителни нарушения или някакви други неврологични кортикални симптоми/признаци или някакъв симптом/признак, предполагащ повишаване на вътремозъчното налягане) или бързо влошаващ се неврологичен статус, трябва бързо да се направи пълен физикален и неврологичен преглед и да се обмисли провеждане на МРТ.
However, should a patient on siponimod treatment develop any unexpected neurological or psychiatric symptoms/signs (e.g. cognitive deficits, behavioural changes, cortical visual disturbances or any other neurological cortical symptoms/signs or any symptom/sign suggestive of an increase in intracranial pressure) or accelerated neurological deterioration, a complete physical and neurological examination should promptly be scheduled and MRI should be considered.
Максимално спадане на сърдечната честота се наблюдава през първите 6 часа след приема на дозата.
The maximum decline in heart rate is seen in the first 6 hours post-dose.
лекарства за неправилен сърдечен ритъм, като амиодарон, прокаинамид, хинидин или соталол.
• medicines for an irregular heartbeat, such as amiodarone, procainamide, quinidine or sotalol.
Не се установява непроменен сипонимод в урината.
Unchanged siponimod was not detected in urine.
Тъй като остатъчните фармакодинамични ефекти, като понижаване на броя на лимфоцитите в периферната кръв, могат да се задържат 3 до 4 седмици след преустановяване на лечението, наблюдението за поява на инфекции трябва да продължи през целия този период (вж. по-долу точка
Because residual pharmacodynamic effects, such as lowering effects on peripheral lymphocyte count, may persist for up to 3 to 4 weeks after discontinuation, vigilance for infection should be continued throughout this period (see below section “Stopping siponimod therapy”).
Лечението със сипонимод трябва да се спре най-малко 10 дни преди планирано забременяване.
• Siponimod should be stopped at least 10 days before a pregnancy is planned.
Сипонимод е противопоказан при пациенти с активни злокачествени заболявания.
Siponimod is contraindicated in patients with active malignancies.
Пациентите трябва да бъдат инструктирани да информират незабавно своя лекар при поява на симптоми на инфекция.
Patients should be instructed to report symptoms of infection to their physician promptly.
Пациентите, които са хомозиготи по CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3 генотип: приблизително 0,3 до 0,4% от популацията) не трябва да бъдат лекувани със сипонимод.
Patients homozygous for CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3 genotype: approximately 0.3 to 0.4% of the population) should not be treated with siponimod.
Медианата на EDSS на изходното ниво е 6,0.
The median EDSS was 6.0 at baseline.
Рядко се съобщава за случаи на силно обостряне на заболяването, включително пристъп на болестта, след преустановяване на приема на друг S1P рецепторен модулатор.
Severe exacerbation of disease, including disease rebound, has been rarely reported after discontinuation of another S1P receptor modulator.
ако имате висока температура, усещате, че имате грип или имате главоболие, придружено от скованост във врата, чувствителност към светлина, гадене или обърканост.
• if you have fever, feel like you have flu or have a headache together with a stiff neck, sensitivity to light, nausea or confusion.
Независимо от това, поради очаквано намаляване на експозицията на сипонимод, трябва да се обмисли доколко подходящо е лечението и какви са възможните ползи от него при комбиниране на сипонимод: - със силни CYP3A4/умерени CYP2C9 индуктори (напр. карбамазепин) при всички пациенти независимо от генотипа; - с умерени CYP3A4 индуктори (напр. модафинил) при пациенти с CYP2C9*1*3 или *2*3
However, because of an expected reduction in siponimod exposure, the appropriateness and possible benefit of the treatment should be considered when siponimod is combined: - with strong CYP3A4/moderate CYP2C9 inducers (e.g. carbamazepine) in all patients regardless of genotype - with moderate CYP3A4 inducers (e.g. modafinil) in patients with a CYP2C9*1*3 or *2*3
Препоръчителната поддържаща доза е 1 mg дневно при пациентите с CYP2C9*2*3 генотип (1,4-1,7% от популацията) и при пациентите с *1*3 генотип (9-12% от популацията), за да се избегне повишена експозиция на сипонимод (вж. точки 4.2 и 5.2).
The recommended maintenance dose is 1 mg daily in patients with a CYP2C9*2*3 genotype (1.4-1.7% of the population) and in patients with a *1*3 genotype (9-12% of the population) to avoid increased exposure to siponimod (see sections 4.2 and 5.2).
Напомнящата карта конкретно във връзка с бременността трябва да съдържа следните основни послания:
The pregnancy-specific patient reminder card shall contain the following key messages:
Липсва опит от лечението с Mayzent при пациенти в старческа възраст.
There is no experience with Mayzent in elderly patients.
Таблица 4 Влияние на CYP2C9 генотип върху CL/F на сипонимод и системната експозиция
Table 4 CYP2C9 genotype effect on siponimod CL/F and systemic exposure
-1484; -843 mm 3) и 0,141% (95% CI:
(95% CI: -1484, -843 mm 3) and 0.141% (95% CI: 0.020, 0.261%), respectively.
Пациенти с 3- и 6-месечна CDP въз основа на EDSS-базирани криви на Kaplan-Meier (пълен набор за анализ, проучване А2304)
Figure 1 Patients with 3- and 6-month CDP based on EDSS-Kaplan-Meier curves (full analysis set, study A2304)
Сипонимод не се препоръчва при пациенти, с определени сърдечни заболявания или които се лекуват съпътстващо с лекарства, за които е известно, че понижават сърдечната честота.
• Siponimod is not recommended in patients with cardiac disease or taking concomitant medicines known to decrease heart rate.
Лечението трябва да се започне с една опаковка за титриране, която стига за 5 дни.
Treatment has to be started with a titration pack that lasts for 5 days.
Пациентите без потвърдена от лекар анамнеза за прекарана варицела или без наличие на документация за проведен пълен курс на имунизация срещу VZV, трябва да бъдат изследвани за наличие на антитела срещу VZV преди започване на лечението с сипонимод (вж. по-долу точка „Имунизации“).
Patients without a physician-confirmed history of varicella or without documentation of a full course of vaccination against VZV should be tested for antibodies to VZV before starting siponimod (see below section “Vaccination”).
В случай на употреба на Mayzent през бременността, съществува риск за увреждане на плода.
If Mayzent is used during pregnancy, there is a risk of harm to the unborn baby.
Два популационни фармакокинетични анализа показват, че CYP2C9*1*1 и *1*2 участниците са екстензивни метаболизатори, *2*2 и *1*3 участниците са умерени метаболизатори, а *2*3 и *3*3 участниците са слаби метаболизатори.
Two population pharmacokinetic analyses indicated that CYP2C9*1*1 and *1*2 subjects behave as extensive metabolisers, *2*2 and *1*3 subjects as intermediate metabolisers and *2*3 and *3*3 subjects as poor metabolisers.
Титрираща доза
Titration dose
Време до 6-месечна CDP спрямо плацебо
Time to 6-month CDP versus placebo
Пациентите, лекувани със сипонимод трябва да бъдат предупредени относно излагането на слънчева светлина без предпазни средства.
Patients treated with siponimod should be cautioned against exposure to sunlight without protection.
Няма съобщени случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) при лечението със сипонимод в програмата за развитие; независимо от това, има съобщени такива при друг модулатор на S1P рецептора.
No cases of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) have been reported for siponimod in the development programme; however, they have been reported for another S1P receptor modulator.
При прием на сипонимод 2 mg веднъж дневно в продължение на 10 дни, са наблюдавани средна Cmax 30,4 ng/ml и средна AUCtau 558 h*ng/ml на ден 10.
For 2 mg siponimod given once daily over 10 days, a mean Cmax of 30.4 ng/ml and mean AUCtau of 558 h*ng/ml were observed on day 10.
Започването на лечение със сипонимод води до преходно забавяне на сърдечната честота и може да е свързано също така със забавяне в атриовентрикуларната проводимост (вж. точка 4.4).
Initiation of siponimod treatment results in a transient decrease in heart rate and may also be associated with atrioventricular conduction delays (see section 4.4).
Започването на лечение трябва да се отложи при пациенти с тежка активна инфекция докато инфекцията отмине.
Initiation of treatment should be delayed in patients with severe active infection until resolution.