natgillin/translations-raw huggingface dataset:
броят на белите кръвни клетки, наречни неутрофили, намалее.
• the number of white blood cells called neutrophils is reduced.
дабигатран: лекарство за предотвратяване на образуването на кръвни съсиреци.
• dabigatran: a medicine to prevent the formation of blood clots.
След единична и многократно приложена доза 45 mg Iclusig, терминалният елиминационен полуживот на понатиниб е 22 часа, а стационарно състояние обикновено се постига в рамките на 1 седмица непрекъснато приложение.
Following single and multiple 45 mg doses of Iclusig, the terminal elimination half-life of ponatinib was 22 hours, and steady state conditions are typically achieved within 1 week of continuous dosing.
Постигнали MCyR
Maintained MCyR
Рискът от съдови оклузивни събития вероятно е свързан с дозата (вж. точки 4.2 и 5.1).
The risk of vascular occlusive events is likely to be dose-related (see sections 4.2 and 5.1).
Налични са предварителни данни от проучването фаза 2 за поддържането на отговор (MCyR и MMR) при всички пациенти с ХФ-ХМЛ, при които има намаляване на дозата по каквато и да било причина.
Preliminary data from the phase 2 trial are available on the maintenance of response (MCyR and MMR) in all CP-CML patients who underwent dose reduction for any reason.
Бъбречната екскреция не е основен път на елиминиране на понатиниб, но възможността умерено или тежко бъбречно увреждане да повлияе на чернодробното елиминиране не е установена (вж. точка 4.2).
Although renal excretion is not a major route of ponatinib elimination, the potential for moderate or severe renal impairment to affect hepatic elimination has not been determined (see section 4.2).
За вяка мутация на BCR-ABL, открита при повече от един пациент с ХФ-ХМЛ при включването, след лечение с Iclusig е постигнат MCyR.
For every BCR-ABL mutation detected in more than one CP-CML patient at entry, a MCyR was achieved following treatment with Iclusig.
Едновременното приложение на Iclusig с мощен инхибитор на секрецията на стомашни киселини води до малко намаление на Cmax без намаление на AUC0-∞ на понатиниб.
Co-administration of Iclusig with a potent inhibitor of gastric acid secretion resulted in a minor reduction in ponatinib Cmax without a reduction in AUC0-∞.
В сравнение със здрави доброволци с нормална чернодробна функция не са наблюдавани големи разлики във ФК на понатиниб при пациенти с различна степен на чернодробно увреждане.
Compared to healthy volunteers with normal liver function, no major differences in ponatinib PK were observed in patients with varying degrees of hepatic impairment.
Жени в детеродна възраст, които се лекуват с Iclusig, не трябва да забременяват.
Women of childbearing age being treated with Iclusig should avoid becoming pregnant.
• хронична миелоидна левкемия (ХМЛ): рак на кръвта, свързан с твърде много абнормни бели кръвни клетки в кръвта и костния мозък (където се образуват кръвните клетки).
• chronic myeloid leukaemia (CML): a blood cancer involving too many abnormal white blood cells in the blood and the bone marrow (where blood cells are formed).
От пациентите с ХФ-ХМЛ, които не са имали открита мутация при включването, 46% (63/136) са постигнали McyR.
Of the CP-CML patients with no mutation detected at entry, 46% (63/136) achieved a MCyR.
Прекратете приложението на Iclusig *IULN = горна граница на нормата за здравното заведение
Discontinue Iclusig *IULN = institution upper limit of normal
Лечението с Iclusig трябва временно да се прекъсне, ако хипертонията не е с добър медикаментозен контрол.
Iclusig treatment should be temporarily interrupted if hypertension is not medically controlled.
болка в гръдния кош, която не е свързана със сърцето
• chest pain not in connection with the heart
Анемия (понижен Hgb)
Anaemia (Hgb decreased)
Едновременно приложение на силни индуктори на CYP3A4, като карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и жълт кантарион с понатиниб трябва да се избягва и да се търсят алтернативи на индуктора на CYP3A4, освен ако ползата превишава възможния риск от намалена експозиция на понатиниб.
Co administration of strong CYP3A4 inducers such as carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampicin, and St. John's Wort with ponatinib should be avoided, and alternatives to the CYP3A4 inducer should be sought, unless the benefit outweighs the possible risk of ponatinib underexposure.
Понатиниб инхибира активността на други клинично значими кинази със стойности на IC50 под 20 nM и е демонстрирал клетъчна активност срещу RET, FLT3 и KIT и членове на фамилиите кинази
Ponatinib inhibits the activity of other clinically relevant kinases with IC50 values below 20 nM and has demonstrated cellular activity against RET, FLT3, and KIT and members of the FGFR, PDGFR, and VEGFR families of kinases.
Лечението е било прекъснато, събитията са отшумели и приложението на Iclusig е било възобновено с доза 45 mg веднъж дневно.
Treatment was interrupted, the events resolved, and Iclusig was restarted at 45 mg, once daily.
• чернодробно или панкреатично заболяване или нарушена бъбречна функция.
• a liver or pancreas disorder or reduced kidney function.
Лечението с Iclusig трябва да бъде предписана от лекар с опит в лечението на левкемията.
Iclusig therapy should be prescribed by a doctor experienced in leukaemia treatment.
От пациентите с ХФ-ХМЛ, лекувани преди това с една, две или три предходни TKI, съответно 81% (13/16), 61% (65/105) и 46% (66/143) са постигнали MCyR при лечение с Iclusig.
Of the CP-CML patients previously treated with one, two, or three prior TKIs, 81% (13/16), 61% (65/105), and 46% (66/143) achieved a MCyR while on Iclusig, respectively.
Понатиниб се метаболизира до неактивна карбоксилна киселина чрез естерази и/или амидази, и се метаболизира чрез CYP3A4 до N-десметилов метаболит, който е 4 пъти по-слабо активен от понатиниб.
Ponatinib is metabolized to an inactive carboxylic acid by esterases and/or amidases, and metabolized by CYP3A4 to an N-desmethyl metabolite that is 4 times less active than ponatinib.
Ако сте пропуснали да приемете Iclusig
If you forget to take Iclusig
При пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане, Cmax и AUC0-∞ на понатиниб са били по-ниски и плазменият полуживот на елиминиране на понатиниб е бил по-дълъг при пациенти с леко, умерено или тежко чернодробно увреждане, но не клинично значимо различен от този при здрави доброволци с нормална чернодробна функция.
In patients with moderate or severe hepatic impairment, ponatinib Cmax and AUC0-∞ were lower and ponatinib plasma elimination half-life was longer in patients with mild, moderate, and severe hepatic impairment but not clinically significantly different than in healthy volunteers with normal hepatic function.
Избягвайте продукти от грейпфрут, като сок от грейпфрут.
Iclusig with food and drink Avoid grapefruit products such as grapefruit juice.
За всички пациенти в проучването фаза 2, връзката интензитет на дозата-безопасност е показало, че има значително увеличаване на нежеланите събития степен ≥ 3 (сърдечна недостатъчност, артериална тромбоза, хипертония, тромбоцитопения, панкреатит, неутропения, обрив, повишение на АЛАТ, повишение на АСАТ, повишение на липазата, миелосупресия) в дозовия диапазон от 15 до 45 mg веднъж дневно.
For all patients in the phase 2 trial, the dose intensity-safety relationship indicated that there are significant increases in grade ≥ 3 adverse events (cardiac failure, arterial thrombosis, hypertension, thrombocytopenia, pancreatitis, neutropenia, rash, ALT increase, AST increase, lipase increase, myelosuppression) over the dose range of 15 to 45 mg once-daily.
Полът, расата и телесното тегло не са прогностични за обясняване на интериндивидуалната вариабилност на фармакокинетиката на понатиниб.
Gender, race and body weight were not predictive in explaining ponatinib pharmacokinetic intersubject variability.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа Изхвърляне:
6.6 Special precautions for disposal and other handling Disposal:
Многократно прилагани дози от 90 mg дневно за 12 дни при един пациент са довели до пневмония, системен възпалителен отговор, предсърдно мъждене и асимптоматичен умерен перикарден излив.
Multiple doses of 90 mg per day for 12 days in a patient resulted in pneumonia, systemic inflammatory response, atrial fibrillation, and asymptomatic, moderate pericardial effusion.
Leatherhead, Surrey KT22 9AD, Обединено кралство
Surrey KT22 9AD, United Kingdom
Понатиниб инхибира тирозин киназната активност на ABL и T315I мутантни ABL със стойности на IC50 съответно 0,4 и 2,0 nM.
Ponatinib inhibits the tyrosine kinase activity of ABL and T315I mutant ABL with IC50 values of 0.4 and 2.0 nM, respectively.
б CHR: WBC ≤ ULN на здравното заведение, ANC ≥1000/mm3, тромбоцити ≥100 000/mm3, липса на бласти или промиелоцити в периферната кръв, бласти в костния мозък ≤5%, <5% миелоцити плюс метамиелоцити в периферната кръв, базофили <5% в периферната кръв, без екстрамедуларно засягане (включително липса на хепатомегалия или спленомегалия).
b CHR: WBC ≤ institutional ULN, ANC ≥1000/mm3, platelets ≥100,000/mm3, no blasts or promyelocytes in peripheral blood, bone marrow blasts ≤5%, <5% myelocytes plus metamyelocytes in peripheral blood, basophils <5% in peripheral blood, No extramedullary involvement (including no hepatomegaly or splenomegaly).
нощни изпотявания, повишено потене
• night sweats, increased sweating
Преценката на съотношението полза/риск трябва да ръководи решението за подновяване на терапията с Iclusig (вж. точки 4.4 и 4.8) след овладяване на събитието.
A benefit-risk consideration should guide a decision to restart Iclusig therapy (see sections 4.4 and 4.8) after the event is resolved.
Как изглежда Iclusig и какво съдържа опаковката
What Iclusig looks like and contents of the pack
Непромененият понатиниб представлява съответно 24% и <1% от приложената доза във фекалиите и урината, а остатъкът от дозата са неговите метаболити.
Unchanged ponatinib accounted for 24% and <1% of the administered dose in faeces and urine, respectively, with the remainder of the dose comprising metabolites.
Промените на дозата при неутропения (ANC* < 1,0 x 109/l) и тромбоцитопения (тромбоцити < 50 x 109/l), които не са свързани с левкемия, са обобщени в Таблица 1.
Dose modifications for neutropenia (ANC* < 1.0 x 109/L) and thrombocytopenia (platelet < 50 x 109/L) that are unrelated to leukaemia are summarized in Table 1.
Обмислете прекратяване на приложението на понатиниб при пациенти, които развиват сериозна сърдечна недостатъчност (вж. точки 4.2 и 4.8).
Consider discontinuation of ponatinib in patients who develop serious heart failure (see sections 4.2 and 4.8).
Понатиниб в дози 3, 10 и 30 mg/kg е довел до повишаване на отделянето на урина и екскрецията на електролити и е причинил намалено изпразване на стомаха във фармакологични проучвания за безопасност при плъхове.
Ponatinib at doses of 3, 10, and 30 mg/kg produced increases in urine output and electrolyte excretions and caused a decrease in gastric emptying in safety pharmacology studies in rats.
Може да се наложи прекъсване на приема или намаляване на дозата.
Dose interruption or reduction may be required.
След прием на храна с високо и ниско съдържание на мазнини, плазмените експозиции на понатиниб (Cmax и AUC) не са различни от тази при прием на гладно.
Following either a high-fat and low-fat meal, plasma ponatinib exposures (Cmax and AUC) were not different versus fasting conditions.
Не е установен ефектът на Iclusig върху фертилитета при мъже и жени.
Fertility The effect of Iclusig on male and female fertility is unknown.
мини инсулт, мозъчен инфаркт
• mini stroke, cerebral infarction
Неутропения (понижен ANC)
Neutropenia (ANC decreased)
От 43 пациенти с ХФХМЛ, 31 пациенти с ХФ-ХМЛ са постигнали MCyR с медиана на продължителност на проследяване 25,3 месеца (диапазон: 1,7 до 38,4 месеца).
Of 43 CP-CML patients, 31 CP-CML patients achieved a MCyR with a median duration of follow-up of 25.3 months (range: 1.7 to 38.4 months).
• увреждане на черния дроб, жълтеница (симптомите включват: пожълтяване на кожата и очите)
• liver damage, jaundice (symptoms include: yellowing of the skin and eyes)
В таблица 10 са показани тези данни за пациенти, които са постигнали MCyR и MMR при 45 mg; подобни данни са налични за пациенти, които са постигнали MCyR и MMR
Table 10 shows these data for patients who achieved MCyR and MMR at 45 mg; similar data are available for patients who achieved MCyR and MMR at 30 mg.
Бутилките с Iclusig 45 mg съдържат 30 или 90 филмирани таблетки.
Bottles of Iclusig 45 mg contain either 30 or 90 film-coated tablets.
In vitro проучвания показват, че клинични лекарствени взаимодействия е малко вероятно да се получат в резултат на понатиниб-медиирано инхибиране на метаболизма на субстрати на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A или CYP2D6.
In vitro studies indicate that clinical medicinal product interactions are unlikely to occur as a result of ponatinib-mediated inhibition of the metabolism of substrates for CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A or CYP2D6.
Средно геометричните (CV%) Cmax и AUC(0-τ) стойности за експозицията, постигнати за понатиниб 45 mg дневно при стационарно състояние, са съответно 77 ng/ml (50%) и 1 296 ng•час/ml (48%).
The geometric mean (CV%) Cmax and AUC(0-τ) exposures achieved for ponatinib 45 mg daily at steady state were 77 ng/mL (50%) and 1296 ng•hr/mL (48%), respectively.
• дигоксин: лекарство за сърдечна слабост.
• digoxin: a medicine to treat heart weakness.
При всички пациенти е прилаган 45 mg Iclusig веднъж дневно с възможност за намаляване на дозата и прекъсване на приложението, последвано от възобновяване и ново повишаване на дозата.
All patients were administered 45 mg of Iclusig once-daily with the possibility of dose de-escalations and dose interruptions followed by dose resumption and re-escalation.
Как да съхранявате Iclusig
How to store Iclusig
история за образуване на кръвни съсиреци в кръвоносните Ви съдове
• a history of blood clots in your blood vessels
затруднения в дишането
• breathing difficulties
Степен на хематологичен отговор
Haematological Response Rate
Прекъснете приложението на Iclusig при серизен или тежък кръвоизлив и оценете състоянието.
Interrupt Iclusig for serious or severe haemorrhage and evaluate.
правастатин, розувастатин: лекарства за намаляване на повишени нива на холестерол.
• pravastatin, rosuvastatin: medicines to lower elevated cholesterol levels.
В проучването фаза 2, 87 пациенти с ХФ-ХМЛ са постигнали MCyR при доза 45 mg, 45 пациенти с ХФ-ХМЛ са постигнали MCyR след намаляване на дозата до 30 mg, най-вече поради нежелани събития.
In the phase 2 trial, 87 CP-CML patients achieved MCyR at a dose of 45 mg, 45 CP-CML patients achieved MCyR after a dose reduction to 30 mg, mostly for adverse events.
повишено ниво на билирубин в кръвта - жълтото вещество, получаващо се от разпада на кръвния пигмент
• increased blood level of bilirubin - the yellow breakdown substance of the blood pigment
Като цяло, артериални и венозни оклузивни нежелани реакции са възникнали при 23% от пациентите, лекувани с Iclusig от проучването фаза 2, с възникнали при 18% от пациентите сериозни нежелани реакции.
Overall arterial and venous occlusive adverse reactions have occurred in 23% of Iclusig-treated patients from the phase 2 trial, with serious adverse reactions occurring in 18% of patients.
Нежеланите реакции, описани в тази точка, са били установени в открито, международно, многоцентрово изпитване с едно рамо при 449 пациенти с ХМЛ и Ph+ ОЛЛ, които са били резистентни или са проявили непоносимост към предишна TKI терапия, включително такива с BCR-ABL T315I мутация.
The adverse reactions described in this section were identified in a single-arm, open-label, international, multicenter trial in 449 CML and Ph+ ALL patients who were resistant or intolerant to prior TKI therapy including those with a BCR-ABL T315I mutation.
Iclusig повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини.
Iclusig has a minor influence on the ability to drive and use machines.
Прекъсването поради миелосупресия е нечесто (тромбоцитопения 4,5%, неутропения <1% и анемия <1%).
Discontinuation due to myelosuppression was infrequent (thrombocytopenia 4.5%, neutropenia and anaemia <1% each).
Пациенти с ХФ-ХМЛ, които са получили по-малко предходни TKI терапии, са постигнали по-високи цитогенетични, хематологични и молекулярни отговори.
CP-CML patients who received fewer prior TKIs attained higher cytogenetic, haematological, and molecular responses.
Съхранявайте контейнера в бутилката.
Keep the canister in the bottle.
• умора, натрупване на течност в ръцете и/или краката, повишена температура, болка
• fatigue, accumulation of fluid in arms and/or legs, fever, pain
Пикови концентрации на понатиниб се наблюдават приблизително 4 часа след перорално приложение.
Peak concentrations of ponatinib are observed approximately 4 hours after oral administration.
Работа:
Handling:
Iclusig е свързван с тежка (степен 3 или 4 по общите терминологични критерии за нежелани лекарствени реакции на Националния институт по ракови заболявания) тромбоцитопения, неутропения и анемия.
Iclusig is associated with severe (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events grade 3 or 4) thrombocytopenia, neutropenia, and anaemia.
- повишени нива на серумните белтъци липаза или амилаза.
- increased levels of the serum proteins lipase or amylase.
Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с Iclusig.
Breast-feeding should be stopped during treatment with Iclusig.
Интегриран популационен фармакокинетичен анализ, направен за понатиниб, предполага, че въз основа на възрастта може да се прогнозира вариабилността на привидния перорален клирънс на понатиниб (CL/F).
An integrated population pharmacokinetic analysis completed for ponatinib suggests that age may be predictive of variability for ponatinib apparent oral clearance (CL/F).
Едно in vitro проучване с човешки хепатицити показва, че клинични лекарствени взаимодействия е малко вероятно да се получат в резултат на понатиниб-медиирана индукция на метаболизма на субстрати на CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A.
An in vitro study in human hepatocytes indicated that clinical medicinal product interactions are also unlikely to occur as a result of ponatinib-mediated induction of the metabolism of substrates for CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A.
Много чести понижен апетит
Very common decreased appetite
При млади плъхове е наблюдавана смъртност, свързана с възпалителни ефекти, при животните, третирани с 3 mg/kg/ден, а при дози 0,75, 1,5 и 3 mg/kg/ден е наблюдавано намаление на наддаването на телесно тегло по време на третиране във фазата преди отбиване и ранната фаза след отбиване.
In juvenile rats, mortality related to inflammatory effects was observed in animals treated with 3 mg/kg/day, and reductions in body weight gain were observed at doses of 0.75, 1.5 and 3 mg/kg/day during the pre weaning and early post weaning treatment phases.
При дози равни на или повисоки от 30 mg, плазмените стационарни най-ниски концентрации на понатиниб обичайно надвишават 21 ng/ml (40 nM).
At doses of 30 mg or greater plasma steady state trough concentrations of ponatinib typically exceed 21 ng/mL (40 nM).
Бутилките с Iclusig 15 mg съдържат 60 или 180 филмирани таблетки.
Bottles of Iclusig 15 mg contain either 60 or 180 film-coated tablets.
При дългоопашати макаци са забелязани систолни сърдечни шумове без макроскопска или микроскопска корелация при отделни животни, третирани с 5 и 45 mg/kg в проучване за токсичност с единична доза и с дози 1, 2,5 и 5 mg/kg в 4-седмично проучване за токсичност при многократно прилагане.
In cynomolgus monkeys, systolic heart murmurs with no macroscopic or microscopic correlates were noted in individual animals treated with 5 and 45 mg/kg in the single dose toxicity study and at 1, 2.5 and 5 mg/kg in the 4-week repeat-dose toxicity study.
Хипер-/хипопластични промени на хондроцитите в епифизата са забелязани в проучвания за токсичност при многократно прилагане при плъхове.
Hyper-/hypoplastic changes of the chondrocytes in the physis were noted in repeat-dose toxicity studies in rats.
Взаимодействия с лекарствени продукти
Medicinal product interactions
Бъбречната екскреция не е основен път на елиминиране на понатиниб.
Renal excretion is not a major route of ponatinib elimination.
инсулт (симптомите включват: затруднен говор или движение, сънливост, мигрена, абнормни усещания)
• stroke (symptoms include: difficulty to speak or move, sleepiness, migraine, abnormal sensations)
В терапевтични серумни концентрации понатиниб не инхибира OATP1B1 или OATP1B3, OCT1 или OCT2, транспортерите на органични аниони OAT1 или OAT3, или експортната помпа за жлъчни соли (BSEP) in vitro.
At therapeutic serum concentrations, ponatinib did not inhibit OATP1B1 or OATP1B3, OCT1 or OCT2, organic anion transporters OAT1 or OAT3, or bile salt export pump (BSEP) in vitro.
анамнеза за проблеми, свързани с кървене
• a history of bleeding issues
Медианата на продължителност на лечението с Iclusig е била 866 дни при пациенти с ХФ-ХМЛ, 590 дни при пациенти с ФА-ХМЛ и 86 дни при пациенти с БФ-ХМЛ/Ph+ ОЛЛ.
The median duration of treatment with Iclusig was 866 days in CP-CML patients, 590 days in AP-CML patients, and 86 days in BP-CML/Ph+ ALL patients.
Другите съставки са лактоза монохидрат, микрокристална целулоза, натриев нишестен гликолат, силициев диоксид (колоиден безводен), магнезиев стеарат, талк, макрогол 4000, поливинилов алкохол, титанов диоксид (E171).
• The other ingredients are lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, silica (colloidal anhydrous), magnesium stearate, talc, macrogol 3000, polyvinyl alcohol, titanium dioxide (E171).
изследване на серумен белтък, наречен липаза Серумен белтък, наречен липаза, ще се проверява на всеки 2 седмици за първите 2 месеца и периодично след това.
• checks of the serum protein known as lipase A serum protein called lipase will be checked every 2 weeks for the first 2 months, then periodically.
Важни нежелани реакции
Important adverse reactions
В клетъчно базиран ускорен тест за мутагенеза не е открита мутация на BCR-ABL, която би могла да допринесе за резистентност към 40 nM понатиниб.
In a cell-based accelerated mutagenesis assay, no mutation in BCR-ABL was detected that could confer resistance to 40 nM ponatinib.
Безопасността и ефикасността на Iclusig при пациенти с ХМЛ и Ph+ ОЛЛ, които са показали резистентност или непоносимост към предхождаща терапия с тирозинкиназен инхибитор (TKI), са оценени в открито, международно, многоцентрово проучване с едно рамо.
The safety and efficacy of Iclusig in CML and Ph+ ALL patients who were resistant or intolerant to prior tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy were evaluated in a single-arm, open-label, international, multicenter trial.
- аланин аминотрансфераза
- alanine aminotransferase
Предхождащ MCyR или по добър (MCyR, MMR или CMR) към дазатиниб или нилотиниб е постигнат само при 26% от пациентите с ХФ-ХМЛ и предхождащ MaHR или по-добър (MaHR, MCyR, MMR или CMR) е постигнат само при съответно 21% от пациентите с ФА-ХМЛ и 24% от пациентите с БФХМЛ/Ph+ОЛЛ.
A prior MCyR or better (MCyR, MMR, or CMR) to dasatinib or nilotinib was only achieved in 26% patients with CP-CML and a prior MaHR or better (MaHR, MCyR, MMR, or CMR) was only achieved in 21%, and 24% of AP-CML, and BP-CML/Ph+ALL patients, respectively.
Към момента на съобщаване 25 пациенти с ХФ-ХМЛ са били с MCyR (не е достигната медианата на продължителност на
At the time of reporting, 25 CP-CML patients were in MCyR (median duration of MCyR had not been reached).
Това ще се повтаря на всеки 2 седмици в първите 3 месеца след започване на терапията.
• a complete blood count This will be repeated every 2 weeks for the first 3 months after starting the therapy.
Съдова оклузия (вж. точки 4.2 и 4.4).
Vascular occlusion (see section 4.2 and 4.4).