natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Подобрения се наблюдават също и за ОЧО, и по-голяма ПнО се наблюдава в рамото с комбинарано лечение, в сравнение с монотерапията с вемурафениб (Таблица 9).
Improvements were also observed for ORR and a longer DoR was observed in the combination arm compared to vemurafenib monotherapy (Table 9).
Степента на потвърден отговор, оценен от изследователя, при пациенти с BRAF V600E метастазирал меланом (n=76) е била 59% (95% CI: 48,2; 70,3), а медианата на ПнО е била 5,2 месеца (95% CI: 3,9, не може да се изчисли) въз основа на медиана на времето на проследяване 6,5 месеца.
The investigator assessed confirmed response rate in patients with BRAF V600E metastatic melanoma (n=76) was 59% (95% CI: 48.2, 70.3) and the median DoR was 5.2 months (95% CI: 3.9, not calculable) based on a median follow-up time of 6.5 months.
Уведомете Вашия лекар, колкото е възможно по-скоро, ако получите някой от тези симптоми, за първи път или ако се влошат.
Tell your doctor as soon as possible if you get any of these symptoms, either for the first time or if they get worse.
Новопоявил се първичен меланом
New primary melanoma
Сърдечни гликозиди (напр. дигоксин, вж. точка 4.4)
• Cardiac glycosides (e.g. digoxin, see section 4.4)
Ефикасността на дабрафениб за лечение на възрастни пациенти с положителен за BRAF V600 мутация неоперабилен или метастазирал меланом е оценена в 3 клинични изпитвания (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB], и BRF113710 [BREAK-2]), включващи пациенти с BRAF V600E и/или V600K мутации.
The efficacy of dabrafenib in the treatment of adult patients with BRAF V600 mutation positive unresectable or metastatic melanoma has been evaluated in 3 clinical trials (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB], and BRF113710 [BREAK-2]) including patients with BRAF V600E and/or V600K mutations.
Препоръчителната доза траметиниб, когато се прилага в комбинация с дабрафениб, е 2 mg веднъж дневно.
The recommended dose of trametinib, when used in combination with dabrafenib, is 2 mg once daily.
*За указания относно лечението с траметиниб като монотерапия, моля обърнете се към КХП на траметиниб „Дозировка и начин на приложение“.
*For dosing instructions for treatment with trametinib monotherapy, see trametinib SmPC, Posology and Method of administration.
някои лекарства за лечение на ХИВ, като ритонавир, ампренавир, индинавир, дарунавир,
• some medicines to treat HIV, such as ritonavir, amprenavir, indinavir, darunavir, delavirdine,
Преди да приемат дабрафениб самостоятелно или в комбинация с траметиниб, пациентите трябва да имат положителен за BRAF V600 мутация туморен статус, потвърден с валидиран тест.
Before taking dabrafenib or combination with trametinib, patients must have BRAF V600 mutation-positive tumour status confirmed by a validated test.
Повечето пациенти са европейци (99%) и от мъжки пол (55%), с медиана на възрастта 51 години (18% са ≥65 години).
Most patients were Caucasian (99%) and male (55%), with a median age of 51 years (18% were ≥65 years).
Обърнете се към Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра за съвет.
Ask your doctor, pharmacist or nurse for advice.
Кожни промени
Dose modification
Участниците са стратифицирани в зависимост от нивото на лактат дехидрогеназа (ЛДХ) (>горна граница на нормата (ГГН) спрямо  ГГН) и BRAF мутацията (V600E спрямо V600K).
Subjects were stratified by lactate dehydrogenase (LDH) level (> the upper limit of normal (ULN) versus ≤ULN) and BRAF mutation (V600E versus V600K).
Повишени нива на кръвната захар (хипергликемия).
• Increase in blood sugar level (hyperglycaemia)
СКК, СКК на кожата, СКК in situ (болест на Bowen) и кератоакантом в
Cutaneous squamous cell carcinoma (cu SCC): SCC, SCC of the skin, SCC in situ (Bowen's disease) and keratoacanthoma c
Приемайте Tafinlar толкова дълго, колкото Ви е казал
Take Tafinlar for as long as your doctor recommends.
Пациенти без предшестващо лечение (резултати от фаза III проучване [BREAK-3])
Patients who were previously untreated or failed at least one prior systemic therapy (results from the Phase II [BREAK-2])
някои антибиотици, като кларитромицин, доксициклин и телитромицин;
• some antibiotics, such as clarithromycin, doxycyline and telithromycin
Не се препоръчва намаляване на дозата на дабрафениб под 50 mg два пъти дневно, прилаган като монотерапия или в комбинация с траметиниб.
Dose adjustment for dabrafenib below 50 mg twice daily is not recommended, whether used as monotherapy or in combination with trametinib.
Ефикасността и безопасността на дабрафениб не са установени при пациенти с див тип BRAF меланом или див тип BRAF НДКБК, поради което дабрафениб не трябва да се прилага при пациенти с див тип BRAF меланом или див тип BRAF НДКБК (вж. точки 4.2 и 5.1).
The efficacy and safety of dabrafenib have not been established in patients with wild-type BRAF melanoma or wild-type BRAF NSCLC therefore dabrafenib should not be used in patients with wild-type BRAF melanoma or wild-type BRAF NSCLC (see sections 4.2 and 5.1).
В клинични изпитвания фаза III MEK115306 и MEK116513 при пациенти с неоперабилен или метастазирал меланом, кСКК възниква при 10% (22/211) от пациентите, приемащи дабрафениб като монотерапия и при 18%(63/349) от пациентите, приемащи съответно вемурафениб като монотерапия.
In the Phase III clinical trials MEK115306 and MEK116513 in patients with unresectable or metastatic melanoma, cuSCC occurred in 10% (22/211) of patients receiving dabrafenib as a monotherapy and in 18% (63/349) of patients receiving vemurafenib as a monotherapy, respectively.
промяна в размера или цвета на съществуваща бенка.
• change of a mole in size or colour
Пациенти с мозъчни метастази (резултати от фаза II проучване (BREAK-MB) BREAK-MB е многоцентрово, отворено, двукохортно, фаза ІІ проучване, предназначено за оценка на вътречерепния отговор на дабрафениб при участници с хистологично доказан (стадий IV) положителен за BRAF мутация (V600E или V600K) меланом, метастазирал в мозъка.
Patients with brain metastases (results from the Phase II study (BREAK-MB) BREAK-MB was a multicentre, open-label, two-cohort, Phase II study designed to evaluate the intracranial response of dabrafenib in subjects with histologically confirmed (Stage IV) BRAF-mutation positive (V600E or V600K) melanoma metastatic to the brain.
Съобщават се сериозни кожни реакции при пациенти, приемащи Tafinlar в комбинация с траметиниб.
Serious skin reactions have been reported in people taking Tafinlar in combination with trametinib.
Съобщават се сериозни кожни реакции при пациенти, приемащи Tafinlar в комбинация с траметиниб (с неизвестна честота).
Changes in your skin Serious skin reactions have been reported in people taking Tafinlar in combination with trametinib (frequency not known).
Tafinlar не се препоръчва по време на кърмене.
Tafinlar is not recommended while breast-feeding.
Най-честите нежелани реакции (честота ≥ 20%) за дабрафениб в комбинация с траметиниб са били: пирексия, умора, гадене, треска, главоболие, диария, повръщане, артралгия и обрив.
The most common adverse reactions (incidence 20%) for dabrafenib in combination with trametinib were: pyrexia, fatigue, nausea, chills, headache, diarrhoea, vomiting, arthralgia and rash.
IUO е тест с алел-специфична полимеразна верижна реакция (PCR), проведен на ДНК изолирана от фиксирана във формалин и включена в парафин (FFPE) туморна тъкан.
The IUO is an allele-specific polymerase chain reaction (PCR) assay performed on DNA extracted from formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumour tissue.
Продължителност на отговора г - В момента на докладването повечето (≥59%) от оценените от изследователя отговори са били текущи д - изчислена разлика в ОЧО въз основа на резултатите от ОЧО, без закръгляне е - Обновяването на анализа не е предварително планирано, като р-стойността не е коригирана за многократно тестване
(7.5, NR) a - Progression-free survival (investigator assessed) b - Overall Response Rate = Complete Response + Partial Response c - Duration of response d - At the time of the reporting the majority (≥59%) of investigator-assessed responses were still ongoing e - ORR difference calculated based on the ORR result not rounded f - Updated analysis was not pre-planned and the p-value was not adjusted for multiple testing NR = Not reached
In vitro експерименти са показали парадоксална активация на сигнализацията чрез митоген активирана протеинкиназа (MAP киназа) в BRAF див тип клетки с RAS мутации при експозиция на BRAF инхибитори.
In vitro experiments have demonstrated paradoxical activation of mitogen-activated protein kinase (MAP kinase) signalling in BRAF wild-type cells with RAS mutations when exposed to BRAF inhibitors.
Токсичност за развитието, включително ембрионален леталитет и вентрикуларни септални дефекти и разлики във формата на тимуса, са наблюдавани при дози от 300 mg/kg/дневно, а при дози ≥ 20 mg/kg/дневно (≥ 0,5 пъти човешката клинична експозиция според AUC) са наблюдавани и забавено скелетно развитие и намалено телесно тегло на плода.
Developmental toxicity including embryo-lethality and ventricular septal defects and variation in thymic shape were seen at 300 mg/kg/day, and delayed skeletal development and reduced foetal body weight at ≥20 mg/kg/day (≥0.5 times human clinical exposure based on AUC).
Ниски нива на фосфор (хипофосфатемия) в кръвта;
• Low levels of phosphate (hypophosphataemia) in the blood
Ако пациентът повърне след прием на дабрафениб, не трябва да приема нова доза, а трябва да изчака до следващата доза по схема.
If a patient vomits after taking dabrafenib, the patient should not retake the dose and should take the next scheduled dose.
Не се изисква коригиране на дозата на траметиниб, когато се приема в комбинация с дабрафениб (вж. точка 4.4).
No dose modification of trametinib is required when taken in combination with dabrafenib (see section 4.4).
ПнО, ПБП, ОП, безопасност и популационна фармакокинетика.
Secondary endpoints included DoR, PFS, OS, safety and population pharmacokinetics.
Ефекти на дабрафениб върху други лекарствени продукти
Effects of dabrafenib on other medicinal products
Едновременното приложение на мощни инхибитори (напр. кетоконазол, гемфиброзил, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, саквинавир, телитромицин, итраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавир) с дабрафениб трябва да става с повишено внимание.
Use caution if strong inhibitors (e.g. ketoconazole, gemfibrozil, nefazodone, clarithromycin, ritonavir, saquinavir, telithromycin, itraconazole, voriconazole, posaconazole, atazanavir) are co-administered with dabrafenib.
Популационен фармакокинетичен анализ показва, че лекото бъбречно увреждане не повлиява пероралния клирънс на дабрафениб.
A population pharmacokinetic analysis suggests that mild renal impairment does not affect oral clearance of dabrafenib.
Дезметилдабрафениб се метабилизира чрез CYP3A4 до оксидативни метаболити.
Desmethyl-dabrafenib is metabolised by CYP3A4 to oxidative metabolites.
Вемурафениб (n=352)
Vemurafenib (n=352)
Дабрафениб е субстрат на метаболизиращите ензими CYP2C8 и CYP3A4, а активните метаболити хидроксидабрафениб и дезметилдабрафениб са субстрати на CYP3A4.
Dabrafenib is a substrate for the metabolising enzymes CYP2C8 and CYP3A4, while the active metabolites hydroxy-dabrafenib and desmethyl-dabrafenib are CYP3A4 substrates.
Имуносупресори (напр. циклоспорин, такролимус, сиролимус)
• Immunosuppressants (e.g. cyclosporin, tacrolimus, sirolimus)
5-годишната честота на обща преживяемост е 40% (95% CI: 31,2, 48,4) в рамото с комбинирано лечение в сравнение с 33% (95% CI: 25,0, 41,0) в рамото на монотерапия с дабрафениб за пациенти, които са имали нормално ниво на лактат дехидрогеназа на изходно ниво, и 16% (95% CI: 8,4, 26,0) в рамото с комбинирано лечение в сравнение с 14% (95% CI: 68, 23,1) в рамото на монотерапия с дабрафениб за пациентите с повишени нива на лактат дехидрогеназа на изходно ниво.
The 5-year overall survival rate was 40% (95% CI: 31.2, 48.4) in the combination arm versus 33% (95% CI: 25.0, 41.0) in the dabrafenib monotherapy arm for patients who had a normal lactate dehydrogenase level at baseline, and 16% (95% CI: 8.4, 26.0) in the combination arm versus 14% (95% CI: 6.8, 23.1) in the dabrafenib monotherapy arm for patients with an elevated lactate dehydrogenase level at baseline.
Моля, обърнете се към КХП на траметиниб.
Please refer to the trametinib SmPC.
Пациентите с меланом с BRAF мутации, различни от V600E, са изключвани.
Patients with melanoma driven by BRAF mutations other than V600E were excluded.
При клиничните изпитвания фаза II и фаза III, за определяне дали пациентите са подходящи за включване, е изисквано централно изследване за BRAF V600 мутация чрез BRAF мутационен анализ, направен на най-скорошната налична туморна проба.
In the Phase II and III clinical trials, screening for eligibility required central testing for BRAF V600 mutation using a BRAF mutation assay conducted on the most recent tumour sample available.
Проследяването на чернодробната функция след това може да продължи според клиничните показания.
Liver monitoring may be continued thereafter as clinically indicated.
изкашляне на кръв или кръвни съсиреци;
• coughing up of blood or blood clots
В рамото на комбинирана терапия в проучване MEK115306 при пациенти с неоперабилен или метастазирал меланом пирексия се съобщава при 57% (119/209) от пациентите, като при 7% е Степен 3, спрямо рамото на монотерапия с дабрафениб, където 33% (69/211) от пациентите съобщават за пирексия, 2% Степен 3.
In the combination therapy arm of study MEK115306 in patients with unresectable or metastatic melanoma, pyrexia was reported in 57% (119/209) of patients with 7% Grade 3, as compared to the dabrafenib monotherapy arm with 33% (69/211) of patients reporting pyrexia, 2% Grade 3.
главоболие, замаяност, усещане за слабост;
• headaches, dizziness, or feeling weak
Необходимо е повишено внимание и се препоръчва допълнително проследяване на дигоксина, когато дигоксин (субстрат на транспортер) се прилага съпътстващо с дабрафениб, както и при спиране на лечението с дабрафениб (вж. точка 4.5).
Caution should be exercised and additional monitoring of digoxin is recommended when digoxin (a transporter substrate) is used concomitantly with dabrafenib and at discontinuation of dabrafenib (see section 4.5).
Необходимо е повишено внимание и се препоръчва допълнително проследяване на INR (Международно нормализирано съотношение), при съпътстващо приложение на дабрафениб с варфарин, както и при спиране на лечението с дабрафениб (вж. точка 4.5).
Caution should be exercised and additional International Normalised Ratio (INR) monitoring is recommended when dabrafenib is used concomitantly with warfarin and at discontinuation of dabrafenib (see section 4.5).
обширен обрив, висока температура и увеличени лимфни възли (DRESS-синдром или синдром на лекарствена свръхчувствителноста).
• widespread rash, fever, and enlarged lymph nodes (DRESS-syndrome or drug hypersensitivity syndrome).
При тези пациенти е наблюдавана 13% (95% CI: 5,0, 27,0) честота на отговор с медиана на ПБП 3,6 месеца (95% CI: 2, 4).
In these patients a 13% (95 CI: 5.0, 27.0) confirmed response rate was observed with a median PFS of 3.6 months (95% CI: 2, 4).
Повишаване на кръвното налягане, свързано с дабрафениб, прилаган в комбинация с траметиниб, е съобщавано при пациенти със или без предшестваща хипертония.
Elevations in blood pressure have been reported in association with dabrafenib in combination with trametinib, in patients with or without pre-existing hypertension.
Процентът на събитията при определянето на ОП е 28% и поради тази причина определената стойност на медианата все още се нуждае от уточняване
August 2016 NE: Not Evaluable Median PFS currently not estimable Event rate for OS calculation was 28% and hence the defined median value still needs to mature
Комбинация с траметиниб
Combination with trametinib
На 2 години
At 2 years
отделяне на кръв с урината;
• passing blood in the urine
Хеморагични събития, включително значителни хеморагични събития и хеморагични събития с летален изход, са настъпвали при пациенти, приемащи дабрафениб в комбинация с траметиниб.
Haemorrhagic events, including major haemorrhagic events and fatal haemorrhages, have occurred in patients taking dabrafenib in combination with trametinib.
Ако сте приели повече от необходимата доза Tafinlar
If you take more Tafinlar than you should
Многократното едновременно прилагане на траметиниб 2 mg веднъж дневно и дабрафениб 150 mg два пъти дневно не води до клинично значими промени в Cmax и AUC на траметиниб или дабрафениб, с повишаване съответно с 16 и 23% на Cmax and AUC на дабрафениб.
Co-administration of repeat dosing of trametinib 2 mg once daily and dabrafenib 150 mg twice daily resulted in no clinically meaningful changes in trametinib or dabrafenib Cmax and AUC with increases of 16 and 23%, respectively, in dabrafenib Cmax and AUC.
In vitro дабрафениб води до дозозависимо повишаване на CYP2B6 и CYP3A4.
In vitro, dabrafenib produced dose-dependent increases in CYP2B6 and CYP3A4.
Кохорта B N=18
Cohort B N=18
Преди да приемат дабрафениб, пациентите трябва да имат положителен резултат за наличие на BRAF V600 мутация в тумора, потвърден чрез валидиран тест.
Before taking dabrafenib, patients must have confirmation of tumour BRAF V600 mutation using a validated test.
Синдром на палмаро-плантарна еритродизестезия
Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome
Кортикостероиди (напр. дексаметазон, метилпреднизолон)
• Corticosteroids (e.g. dexamethasone, methylprednisolone)
някои противовъзпалителни лекарства, като дексаметазон и метилпреднизолон;
• some anti-inflammatory medicines, such as dexamethasone and methylprednisolone
Мускулна болка
Muscle pain
Лечението да се преустанови окончателно или да се прекъсне временно до достигане на Степен 0 до 1, като при повторно започване на лечението, дозата да е с едно дозово ниво по-ниска.
Discontinue permanently, or interrupt therapy until Grade 0 to 1 and reduce by one dose level when resuming therapy.
В проучването фаза II BRF113928 при пациенти с авансирал НДКБК честотата и тежестта на пирексията леко се повишават при прилагане на дабрафениб в комбинация с траметиниб (48%, 3% Степен 3) спрямо приложението на дабрафениб като монотерапия (39%, 2% Степен 3).
In the Phase II study BRF113928 in patients with advanced NSCLC the incidence and severity of pyrexia were increased slightly when dabrafenib was used in combination with trametinib (48%, 3% Grade 3) as compared to dabrafenib monotherapy (39%, 2% Grade 3).
Тъй като основните пътища на елиминиране на дабрафениб и неговите метаболити са чернодробния метаболизъм и жлъчната секреция, пациентите с умерено тежко до тежко чернодробно увреждане може да имат повишена експозиция.
Hepatic metabolism and biliary secretion are the primary routes of elimination of dabrafenib and its metabolites and patients with moderate to severe hepatic impairment may have increased exposure.
Повечето от пациентите са имали позитивен за BRAF V600E мутация меланом (89%).
The majority of subjects had BRAF V600E mutation-positive melanoma (89%).
Повишаване на кръвното налягане, свързано с дабрафениб, прилаган в комбинация с траметиниб, е съобщавано при пациенти със или без предшестваща хипертония (вж. точка 4.8).
Elevations in blood pressure have been reported in association with dabrafenib in combination with trametinib, in patients with or without pre-existing hypertension (see section 4.8).
Най-честите нежелани реакции (честота  15%), съобщени при дабрафениб, са били хиперкератоза, главоболие, пирексия, артралгия, умора, гадене, папилом, алопеция, обрив и повръщане.
The most common adverse reactions (incidence 15%) reported with dabrafenib were hyperkeratosis, headache, pyrexia, arthralgia, fatigue, nausea, papilloma, alopecia, rash, and vomiting.
Интервалът между приема на двете дози Tafinlar трябва да бъде 12 часа.
The Tafinlar doses should be about 12 hours apart.
Панкреатит Колит
Pancreatitis Colitis
Повечето пациенти са били от европеидната раса (>99%) и мъже (53%), с медиана на възрастта 56 години (28% са били ≥ 65 години).
Most subjects were Caucasian (>99%) and male (53%), with a median age of 56 years (28% were ≥65 years).
In vitro, дабрафениб е инхибитор на CYP3A4 по механизъм на действие.
In vitro, dabrafenib is a mechanism based inhibitor of CYP3A4.
Кохорта A N=74
Cohort A N=74
При лица с меланом, положителен за BRAF V600 мутация, приложението на дабрафениб е довело до инхибиране на туморната фосфорилирана ERK в сравнение с изходните стойности.
In subjects with BRAF V600 mutation positive melanoma, administration of dabrafenib resulted in inhibition of tumour phosphorylated ERK relative to baseline.
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено тежко бъбречно увреждане.
No dose adjustment is required for patients with mild or moderate renal impairment.
Б и В на комбинирана терапия, повечето са били от европеидната раса (>90%), отношението жени спрямо мъже е било подобно (54% спрямо 46%), с медиана на възрастта 64 години при пациентите, провеждащи втора или следваща линия терапия, и 68 години при пациентите, провеждащи първа линия терапия.
Among the total of 93 patients who were enrolled in the combination therapy cohorts B and C, most patients were Caucasian (>90%), and similar female versus male (54% versus 46%), with a median age of 64 years in second line or higher patients and 68 years in the first line patients.
Има ограничени данни при пациенти, приемащи комбинацията траметиниб с дабрафениб, с прогресия на заболяването при предшестващо лечение с BRAF инхибитор.
There are limited data in patients taking the combination of dabrafenib with trametinib who have progressed on a prior BRAF inhibitor.
Необходимо е окончателно спиране на приема на траметиниб и дабрафениб при поява на животозастрашаващ белодробен емболизъм.
Permanently discontinue trametinib and dabrafenib for life-threatening pulmonary embolism.
Блокери на калциевите канали (напр. дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин,
• Calcium channel blockers (e.g. diltiazem, felodipine, nicardipine, nifedipine, verapamil)
Дабрафениб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с умерено тежко и тежко чернодробно увреждане, когато се прилага като монотерапия или в комбинация с траметиниб.
Dabrafenib should be used with caution in patients with moderate or severe hepatic impairment when administered as monotherapy or in combination with trametinib.
Няма данни за хора при прилагане на дабрафениб като монотерапия или в комбинация с траметиниб.
There are no data in humans for dabrafenib as monotherapy or in combination with trametinib.
Кохорта A: Монотерапия (дабрафениб 150 mg два пъти дневно), включени са 84 пациенти.
• Cohort A: Monotherapy (dabrafenib 150 mg twice daily), 84 patients enrolled.
Не се изисква коригиране на дозата при наличие на увеит, докато прилагането на ефективно локално лечение е в състояние да контролира очното възпаление.
No dose modifications are required for uveitis as long as effective local therapies can control ocular inflammation.
Дабрафениб в комбинация с траметиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти със заболявания, които могат да увредят функцията на лявата камера.
Dabrafenib in combination with trametinib should be used with caution in patients with conditions that could impair left ventricular function.
При повишаване на креатинина може да се наложи спиране на лечението в зависимост от клиничните показания.
If creatinine increases, dabrafenib may need to be interrupted as clinically appropriate.
Болка в горна коремна област и болка в долна коремна област з
Abdominal pain upper and abdominal pain lower h
Уведомете Вашия лекар, колкото се може по-скоро, ако получите някой от тези симптоми.
Tell your doctor as soon as possible if you get any of these symptoms.
Обрив, суха кожа, сърбеж, зачервяване на кожата;
• Rash, dry skin, itching, skin reddening
Предшестваща терапия с BRAF инхибитор
Prior BRAF inhibitor therapy
Повечето от пациентите са имали BRAF V600E мутация (85%).
The majority of subjects had a BRAF V600E mutation (85%).