natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Обаче един пост-хок анализ на смесена кохорта, включваща пациенти, участвали в проучванията CLARITY и ONWARD, определени въз основа на изходен скор по EDSS ≥3,5 като представители (прокси) на вторична прогресираща МС, показват сходно намаляване на годишната честота на пристъпите в сравнение с пациентите със скор по EDSS под 3.
However, a post-hoc analysis of a mixed cohort including CLARITY and ONWARD patients, defined by a baseline EDSS score of ≥3.5 as a proxy for secondary progressive MS, showed a similar reduction in annualised relapse rate compared to patients with an EDSS score below 3.
Безопасността и ефикасността на MAVENCLAD в комбинация с други лечения за МС,
Safety and efficacy of MAVENCLAD in combination with other disease-modifying treatments for MS have not been established.
При клиничните проучвания, данните при препоръчителната кумулативна доза 3,5 mg/kg тегло показват постепенно подобрение в медианата на броя на лимфоцитите, обратно до нормални граници, на седмица 84 след първата доза кладрибин (приблизително 30 седмици след последната доза кладрибин).
Across clinical studies, data with the proposed cumulative dose of 3.5 mg/kg body weight show a gradual improvement in the median lymphocyte counts back to the normal range at week 84 from the first dose of cladribine (approximately 30 weeks after the last dose of cladribine).
Започването на приема на MAVENCLAD трябва да се отложи, докато не се проведе адекватно лечение на инфекцията.
Initiation of MAVENCLAD should be delayed until the infection has been adequately treated.
- Дилазеп, нифедипин, нимодипин, резерпин, цилостазол или сулиндак (използвани за лечение на сърцето, високо кръвно налягане, съдови заболявания или възпаления), или елтромбопак (използван за лечение на заболявания, свързани с кървене).
- dilazep, nifedipine, nimodipine, reserpine, cilostazol or sulindac (used to treat the heart, high blood pressure, vascular conditions or inflammation), or eltrombopag (used to treat conditions associated with bleeding).
При клинични проучвания също са наблюдавани намаляване на броя на неутрофилите, еритроцитите, хематокрита, хемоглобина или тромбоцитите в сравнение с изходните стойности, въпреки че тези параметри обикновено остават в границите на нормата.
Decreases in neutrophil count, red blood cell count, haematocrit, haemoglobin or platelet count compared to baseline values have also been observed in clinical studies, although these parameters usually remain within normal limits.
Пациентите са получавали или плацебо (n = 437), или кумулативна доза кладрибин, 3,5 mg/kg (n = 433) или 5,25 mg/kg телесно тегло (n = 456), в продължение на 96-седмичния (2-годишен) период на проучването в 2 курса на лечение.
Patients received either placebo (n = 437), or a cumulative dose of cladribine of 3.5 mg/kg (n = 433) or 5.25 mg/kg body weight (n = 456) over the 96-week (2-year) study period in 2 treatment courses.
Най-големият дял пациенти с лимфопения 3-та или 4-та степен е наблюдаван 2 месеца след първата доза кладрибин през всяка от годините (4,0% и 11,3% от пациентите са били с лимфопения 3-та степен през 1-вата и 2-рата година, 0% и 0,4% от пациентите са били с лимфопения 4-та степен през 1-вата и 2-рата година).
The largest proportion of patients with grade 3 or 4 lymphopenia was seen 2 months after the first cladribine dose in each year (4.0% and 11.3% of patients with grade 3 lymphopenia in year 1 and year 2, 0% and 0.4% of patients with grade 4 lymphopenia in year 1 and year 2).
Хлорното заместване в пуриновия пръстен предпазва кладрибин от разграждане чрез аденозин дезаминазата, като се увеличава времето на вътреклетъчен престой на предлекарството на кладрибин.
A chlorine substitution in the purine ring protects cladribine from degradation by adenosine deaminase, increasing the intracellular residence time of the cladribine prodrug.
При прием на перорален кладрибин на гладно, медианата на Tmax е 0,5 ч (диапазон от 0,5 до 1,5 ч).
When oral cladribine was given in fasted state, median Tmax was 0.5 h (range 0.5 to 1.5 h).
В анализа на данните от проучването CLARITY, е наблюдаван последователен лечебен ефект върху пристъпите, като годишната честота на пристъпи е варирала от 0,16 до 0,18 в групите на лечение с кладрибин и 0,47 до 0,50 в плацебо групата (p <0,0001).
In the analyses of the CLARITY data, a consistent treatment effect on relapses was observed with the annualised relapse rate ranging from 0.16 to 0.18 in the cladribine groups and 0.47 to 0.50 in the placebo group (p <0.0001).
MAVENCLAD е за перорално приложение.
MAVENCLAD is for oral use.
Пропусната доза не трябва да се приема заедно със следващата доза по схемата на следващия ден.
A missed dose must not be taken together with the next scheduled dose on the following day.
В случай на пропусната доза, пациентът трябва да приеме пропуснатата доза на следващия ден и броят да дните в тази седмица на лечение трябва да се удължи.
In the case of a missed dose, the patient must take the missed dose on the following day, and extend the number of days in that treatment week.
MAVENCLAD e показан за лечение на възрастни пациенти с високоактивна пристъпна форма на множествена склероза (МС), диагностицирана по клинични характеристики и образна диагностика (вж. точка 5.1).
MAVENCLAD is indicated for the treatment of adult patients with highly active relapsing multiple sclerosis (MS) as defined by clinical or imaging features (see section 5.1).
Кладрибин се включва в ДНК веригите и инхибира синтезата и поправянето на ДНК.
Cladribine is incorporated into DNA strands and inhibits DNA synthesis and repair.
Мощни инхибитори на транспортерите ENT1, CNT3 и BCRP
Potent ENT1, CNT3 and BCRP transporter inhibitors
Тъй като кладрибин повлиява синтезата на ДНК, може да се очакват нежелани ефекти върху гаметогенезата при хора (вж. точка 5.3).
As cladribine interferes with DNA synthesis, adverse effects on human gametogenesis could be expected (see section 5.3).
Курс на лечение в година 2
Year 2 treatment course
Не е наблюдавана увеличена честота на лимфопролиферативни нарушения или други видове тумори (отделно от туморите на жлезата [хардерова] на третия клепач, предимно аденоми) при мишки.
No increased incidence of lymphoproliferative disorders or other tumour types (apart from Harderian gland tumours, predominantly adenomas) was seen in mice.
Всеки курс на лечение се състои от 2 седмици на лечение, между които има интервал от 1 месец, в началото на всяка година на лечение.
Each treatment course consists of 2 treatment weeks, which are one month apart at the beginning of each treatment year.
Орален херпес, херпес зостер с дерматомна локализация
Oral herpes, dermatomal herpes zoster.
Не съхранявайте таблетките в други опаковки.
Do not store the tablets in a different container.
Вземете листовката от табличката.
Take the leaflet from the tray.
Други прицелни органи след по-продължително приложение (14 цикъла) на кладрибин върху маймуни по подкожен път са били бъбреците (кариомегалия на бъбречния тубулен епител), надбъбреците (атрофия на кората и намалена вакуолизация), стомашно-чревния тракт (атрофия на лигавиците) и тестисите.
Other target organs after longer administration (14 cycles) of cladribine to monkeys by subcutaneous route were the kidneys (karyomegaly of renal tubular epithelium), adrenals (cortex atrophy and decreased vacuolation), gastrointestinal tract (mucosa atrophy) and testes.
Ако таблетка се остави върху някаква повърхност или ако е счупена или на парчета при изваждането й от блистера, зоната трябва да се измие добре.
If a tablet is left on a surface, or if a broken or fragmented tablet is released from the blister, the area must be thoroughly washed.
използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на поне 6 месеца след последната доза.
Use effective contraception during the treatment and for at least 6 months after the last dose.
При приложение с богата на мазнини храна абсорбцията на кладрибин се забавя (медиана на Tmax 1,5 ч, диапазон от 1 до 3 ч) и Cmax се намалява с 29% (на база геометрична средна стойност), докато AUC остава непроменена.
When administered with a high-fat meal, cladribine absorption was delayed (median Tmax 1.5 h, range 1 to 3 h) and Cmax was reduced by 29% (based on geometric mean), while AUC was unchanged.
100 до <110
100 to <110
Важни потенциални рискове прогресираща многоогнищна левкоенцефалопатия (ПМЛ), опортюнистични ифекции (различни от ПМЛ и туберкулоза) и тежки инфекции, за да се гарантира разбирането на признаците и симпотмите, предполагащи тези рискове;
• Important potential risks Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), opportunistic infections (other than PML and tuberculosis) and severe infections, to ensure awareness of signs and symptoms suggestive of these risks; Malignancies, to raise awareness on this risk because: a.
Нарастването на Cmax и AUC пропорционално на дозата след перорално приложение на кладрибин в дозовия диапазон от 3 до 20 mg предполага, че абсорбцията не се повлиява от скорост- или капацитет-лимитирани процеси до 20 mg перорална доза.
After oral administration of cladribine across a dose range from 3 to 20 mg, Cmax and AUC increased in a dose-proportional fashion, suggesting that absorption is not affected by rate- or capacity-limited processes up to a 20 mg oral dose.
Вие се нуждаете от втори противозачатъчен метод по време на лечението с MAVENCLAD и в продължение на поне 4 седмици след последната доза.
You need a second method of contraception during MAVENCLAD treatment and for at least 4 weeks after the last dose.
Кладрибин е оценен и в едно 1-годишно проучване при мишки с подкожен път на въвеждане.
Cladribine was also assessed in a 1-year monkey study by the subcutaneous route.
Честотата на херпес зостер е била по-висока по време на периода на лимфопения 3-та и 4-та степен (<500 до 200 клетки/mm³ или <200 клетки/mm³), в сравнение с времето, когато пациентите не са имали лимфопения 3-та или 4-та степен (вж. точка 4.4).
The incidence of herpes zoster was higher during the period of grade 3 or 4 lymphopenia (<500 to 200 cells/mm³ or <200 cells/mm³) compared to the time when the patients were not experiencing grade 3 or 4 lymphopenia (see section 4.4).
Други лекарствени продукти, модифициращи хода на заболяването
Other disease-modifying medicinal products
Мощни индуктори на транспортерите BCRP и P-gp
Potent BCRP and P-gp transporter inducers
В сравнение с общата популация, по голям ефект е наблюдаван при времето до 6-месечнa трайна инвалидизация, където кладрибин е намалил риска от прогресия на инвалидността с 82% (коефициент на риска = 0,18, 95%
Compared to the overall population, a greater effect was observed in time to 6-month sustained disability where cladribine reduced the risk of disability progression by 82% (hazard ratio = 0.18, 95% CI [0.07, 0.47]).
Седмица на лечение 1
Treatment week 1
При мишки и маймуни, обаче, са наблюдавани ефекти, засягащи тестисите (вж. точка 5.3).
However, testicular effects were observed in mice and monkeys (see section 5.3).
Пациентите с пристъпно-ремитентна форма на МС на лечение с кладрибин 3,5 mg/kg са показали статистически значимо подобрение в годишната честота на пристъпите, дела на пациентите без пристъпи в рамките на 96 седмици, дела на пациентите оставащи без инвалидност в рамките на 96 седмици и времето до 3-месечна прогресия по скалата за оценка на инвалидността (EDSS) в сравнение с пациентите на лечение с плацебо (вж. Таблица 3).
Patients with relapsing-remitting MS receiving cladribine 3.5 mg/kg showed statistically significantly improvements in the annualised relapse rate, proportion of patients relapse-free over 96 weeks, proportion of patients free of sustained disability over 96 weeks and time to 3-month EDSS progression compared to patients on placebo (see Table 3).
QR код, който да бъде включен www.mavenclad-instructions.com
Push (text to indicate the two hooks that have to be pressed for opening) QR code to be included www.mavenclad-instructions.com
Описаните в списъка по-долу нежелани реакции са получени от сборните данни от клиничните проучвания при МС, при които перорален кладрибин е прилаган като монотeрапия при кумулативна доза 3,5 mg/kg.
Adverse reactions described in the list below are derived from pooled data from clinical studies in MS in which oral cladribine was used as monotherapy at a cumulative dose of 3.5 mg/kg.
Преди започване на лечение, както през 1-вата, така и през 2-рата година, жените с детероден потенциал и мъжете, които евентуално биха могли да станат бащи, трябва да бъдат посъветвани относно възможността за сериозен риск за плода и необходимостта от ефективна контрацепция (вж. точка 4.6).
Before initiation of treatment both in year 1 and year 2, women of childbearing potential and males who could potentially father a child should be counselled regarding the potential for serious risk to the foetus and the need for effective contraception (see section 4.6).
В дългосрочното проучване за канцерогенност при мишки най-високата използвана доза е 10 mg/kg, която се приема за генотоксична при микронуклеарното проучване при мишки (еквивалентна на приблизително 16 пъти по-висока от очакваната експозиция при хора въз основа на AUC при пациенти, приемащи максималната дневна доза 20 mg кладрибин).
• In the long-term carcinogenicity study in mice, the highest dose used was 10 mg/kg, which was seen to be genotoxic in the mouse micronucleus study (equivalent to approximately 16-fold the expected human exposure in AUC in patients taking the maximum daily dose of 20 mg cladribine).
Нежеланите реакции с най-голяма клинична значимост, съобщени при пациенти с МС, получавали кладрибин при препоръчителната кумулативна доза 3,5 mg/kg в течение на 2 години при клинични проучвания, са лимфопения и херпес зостер.
The most clinically relevant adverse reactions reported in MS patients who received cladribine at the recommended cumulative dose of 3.5 mg/kg over 2 years in clinical studies were lymphopenia and herpes zoster.
При проучванията, най-голям дял пациенти с лимфопения 3-та или 4-та степен (<500 до 200 клетки/mm³ или <200 клетки/mm³) е наблюдаван 2 месеца след първата доза кладрибин през всяка от годните, показателно за промеждутък от време между достигането на плазмените концентрации на кладрибин и максималния хематологичен ефект.
Across studies, the largest proportion of patients with grade 3 or 4 lymphopenia (<500 to 200 cells/mm³ or <200 cells/mm³) was seen 2 months after the first cladribine dose in each year, indicating a time gap between cladribine plasma concentrations and the maximum haematological effect.
Въпреки че значимостта на чернодробната функция за елиминирането на кладрибин се счита за пренебрежима (вж. точка 5.2), поради липсата на данни употребата на MAVENCLAD не се препоръчва при пациенти с умерено тежко или тежко чернодробно увреждане (>6 по скалата на Child-Pugh).
Although the importance of hepatic function for the elimination of cladribine is considered negligible (see section 5.2), in the absence of data, use of MAVENCLAD is not recommended in patients with moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh score >6).
Указанието за предписващия лекар включва:
• The Patient Guide The Prescriber Guide should include:
В краткосрочното проучване за канцерогенност при трансгенни мишки (Tg rasH2), не е наблюдавано свързано с кладрибин увеличаване на честотата на лимфопролиферативните нарушения или други видове тумори при никоя от тестваните дози до 30 mg/kg дневно (eквивалентна на приблизително 25 пъти по-висока от очакваната експозиция при хора въз основа на AUC при пациенти, приемащи максималната дневна доза 20 mg кладрибин).
• In the short-term carcinogenicity study in Tg rasH2 mice, no cladribine-related increase in incidence of lymphoproliferative disorders or other tumour types was seen at any dose tested up to 30 mg/kg per day (equivalent to approximately 25-fold the expected human exposure in AUC in patients taking the maximum daily dose of 20 mg cladribine).
ПРОИЗВОДИТЕЛИ, ОТГОВОРНИ ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ
MANUFACTURERS RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
По тази причина жените с детероден потенциал, използващи системно действащи хормонални контрацептиви, трябва да добавят бариерен метод по време на лечението с кладрибин и до 4 седмици след последната доза.
Therefore women of child bearing potential, using systemically acting hormonal contraceptives, should add a barrier method during cladribine treatment and up to 4 weeks after the last dose.
При тези пациенти лечението с кладрибин 3,5 mg/kg е довело до намаляване на годишната честота на пристъпите в сравнение с плацебо (0,03 спрямо 0,30; коефициент на риска:
In these patients, treatment with cladribine 3.5 mg/kg resulted in a reduction of the annualised relapse rate compared to placebo (0.03 versus 0.30, risk ratio: 0.11, p <0.05).
Преди да започнете лечението ще Ви бъдат направени кръвни тестове, за да се провери дали можете да приемате MAVENCLAD.
You will have blood tests before you start treatment to check that you can take MAVENCLAD.
Въпреки че значението на чернодробната функция за елиминирането на кладрибин се счита за пренебрежимо (вж. точка 5.2), поради липсата на данни употребата на MAVENCLAD не се препоръчва при пациенти с умерено тежко или тежко чернодробно увреждане (>6 по скалата на Child-Pugh) (вж. точка 4.2).
Although the importance of hepatic function for the elimination of cladribine is considered negligible (see section 5.2), in the absence of data, use of MAVENCLAD is not recommended in patients with moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh score >6) (see section 4.2).
пациенти с 2 или повече пристъпа през предишната година, независимо дали са били или не са били на лечение с лекарства, модифициращи хода на заболяването.
• patients with 2 or more relapses in the previous year, whether on DMD treatment or not.
При жени с детероден потенциал трябва да се изключи бременност преди започване на лечение с MAVENCLAD през 1-вата и 2-рата година и да се направи превенция с използване на ефективна контрацепция по време на лечението с кладрибин и в продължение на поне 6 месеца след последната доза.
In women of childbearing potential, pregnancy must be excluded before the initiation of MAVENCLAD in year 1 and year 2, and prevented by use of effective contraception during cladribine treatment and for at least 6 months after the last dose.
Има доказателство, че кладрибин може също да причини директна каспаза-зависима и -независима апоптоза чрез освобождаване на цитохром
There is evidence that cladribine can also cause direct caspase-dependent and -independent apoptosis via the release of cytochrome c and apoptosis-inducing factor into the cytosol of non-dividing cells.
Приемете пропуснатата доза на следващия ден и удължете продължителността на седмицата на лечение.
Take the missed dose on the next day and extend the number of days in that treatment week.
Трябва да се има предвид възможното намаляване на експозицията на кладрибин при съпътстващо приложение на индуктори на транспортерите BCRP (напр. кортикостероиди) или P-gp (напр. рифампицин, жълт кантарион).
A possible decrease in cladribine exposure should be considered if potent BCRP (e.g. corticosteroids) or P-gp (e.g. rifampicin, St. John's Wort) transporter inducers are co-administered.
Какво съдържа MAVENCLAD
What MAVENCLAD contains
НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Merck Europe B.V.
NAME OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER Merck Europe B.V.
Чернодробни проблеми
Liver problems
Име и адрес на производителя(ите), отговорни за освобождаване на партидите
Name and address of the manufacturers responsible for batch release
Ето защо се препоръчва прилагането на всеки друг перорален лекарствен продукт да бъде с разлика поне 3 часа от това на MAVENCLAD през няколкото дни, когато се прилага кладрибин.
Therefore, it is recommended that administration of any other oral medicinal product be separated from that of MAVENCLAD by at least 3 hours during the limited number of days of cladribine administration.
- Лекарства, които може да повлияят на кръвните Ви клетки (например карбамазепин, използван за лечение на епилепсия).
Talk to your doctor, if you are or have been treated with: - medicines which may affect your blood cells (for example carbamazepine, used to treat epilepsy).
Хематологично проследяване
Haematological monitoring
Тъй като кладрибин повлиява синтезата на ДНК, може да се очакват ефекти върху гаметогенезата при хора.
As cladribine interferes with DNA synthesis, adverse effects on human gametogenesis could be expected.
Ако сте пропуснали да приемете MAVENCLAD
If you forget to take MAVENCLAD
1 или 2 таблетки дневно за 4 или 5 дни, в средата на месец април
1st treatment week 1 or 2 tablets daily for 4 or 5 days, mid April
Фармакокинетични взаимодействия
Pharmacokinetic interactions
Установено е, че бъбречният клирънс на кладрибин зависи от креатининовия клирънс.
Renal clearance of cladribine was shown to be dependent on creatinine clearance.
Вижте също „Бременност и кърмене”.
See also 'Pregnancy and breast-feeding'.
Цитотоксично: да се работи внимателно.
OTHER SPECIAL WARNING, IF NECESSARY Cytotoxic: Handle with caution.
Хематотоксични лекарствени продукти
Haematotoxic medicinal products
Установено е, че кладрибин има продължителни ефекти чрез „прицелване" предимно в лимфоцитите и автоимунните процеси, участващи в патофизиологичния механизъм на МС.
Cladribine has been shown to exert long-lasting effects by preferentially targeting lymphocytes and the autoimmune processes involved in the pathophysiology of MS.
Установено е, че 1 час след експозиция на кладрибин съотношението in vitro на вътре- спрямо извънклетъчното натрупване вече е около 30 до 40.
In vitro, intra- versus extracellular accumulation ratios were found to be around 30 to 40 already 1 hour after cladribine exposure.
Инфекция, която се наблюдава често при лечение с MAVENCLAD е херпес зостер.
An infection commonly seen with MAVENCLAD is shingles.
Трябва да се определи броят на лимфоцитите
Lymphocyte counts must be determined
висока температура, болезненост, болки в мускулите, главоболие, обща отпадналост или загуба на апетит.
Symptoms of infections can include: fever, aching, painful muscles, headache, generally feeling unwell or loss of appetite.
Курсове на лечение
Treatment courses
Не приемайте MAVENCLAD, ако кърмите.
Do not take MAVENCLAD, if you are breast-feeding.
Обърнете внимание, че за някои диапазони на телесното тегло броят на таблетките може да се различава в отделните седмици на лечение.
Note that for some weight ranges the number of tablets may vary from one treatment week to the next.
Не са провеждани проучвания при пациенти с чернодробно увреждане.
No studies have been conducted in patients with hepatic impairment.
Дата на последно преразглеждане на листовката {ММ/ГГГГ}.
This leaflet was last revised in {MM/YYYY}.
Раково заболяване
Cancer
Защитена от деца опаковка.
Child-resistant packaging.
Таблица 2 Таблетки MAVENCLAD 10 mg за ден от седмицата
Table 2 MAVENCLAD 10 mg tablets per week day Total number of tablets per week
Препоръчва се прилагането на всякакви други перорални лекарствени продукти да бъде с разлика поне 3 часа от това на MAVENCLAD през няколкото дни, когато се прилага кладрибин (вж. точка 4.5).
It is recommended that administration of any other oral medicinal product be separated from that of MAVENCLAD by at least 3 hours during the limited number of days of cladribine administration (see section 4.5).
Изтеглете табличката, докато спре
3 Pull out tray until it stops
Затова трябва да се направи скрининг за латентни инфекции, особено туберкулоза и хепатит B и C,
Therefore, screening for latent infections, in particular tuberculosis and hepatitis B and C, must be performed prior to initiation of therapy in year 1 and year 2.
Има ограничен опит с предозиране на перорален кладрибин.
There is limited experience with overdose of oral cladribine.
Няма официални проучвания относно ефектите на потенциалните индуктори на ефлуксните транспортери BCRP и P-гликопротеин (P-gp) върху бионаличността и диспозицията на кладрибин.
The effects of potent inducers of the efflux transporters BCRP and P-glycoprotein (P-gp) on the bioavailability and disposition of cladribine have not been formally studied.