natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Повишени случаи на сърдечна недостатъчност са наблюдавани, когато розиглитазон е добавян към режими на лечение със сулфанилурейни продукти (или като двойна, или като тройна терапия), като честотата им е била по-голяма при 8 mg розиглитазон в сравнение с 4 mg розиглитазон (обща дневна доза).
2 An increased incidence of heart failure has been observed when rosiglitazone was added to treatment regimens with a sulphonylurea (either as dual or triple therapy), and appeared higher with 8 mg rosiglitazone compared to 4 mg rosiglitazone (total daily dose).
Лечението с розиглитазон се свързва с покачване на теглото.
Rosiglitazone was associated with increases in weight.
При хора с диабет могат да се появят костни фрактури.
Broken bones: Bone fractures can occur in people with diabetes.
ИНФОРМАЦИЯ
FURTHER INFORMATION
Миокардна исхемия
Myocardial Ischaemia
Опаковки от 28, 56, 112, 336 (3х112) и 360 таблетки.
Packs of 28, 56, 112, 336 (3x112) and 360 tablets.
Едновременното прилагане на розиглитазон с гемфиброзил (инхибитор на CYP2C8) води до двойно увеличаване на плазмените концентрации на розиглитазон.
Co-administration of rosiglitazone with gemfibrozil (an inhibitor of CYP2C8) resulted in a twofold increase in rosiglitazone plasma concentrations.
При обобщен популационен фармакокинетичен анализ, не са отбелязани различия във фармакокинетиката на розиглитазон при мъже и жени.
Gender: In the pooled population pharmacokinetic analysis, there were no marked differences in the pharmacokinetics of rosiglitazone between males and females.
Едновременното прилагане на розиглитазон с рифампицин (индуктор на CYP2C8) води до намаляване на плазмените концентрации на розиглитазон с 66%.
Co-administration of rosiglitazone with rifampicin (an inducer of CYP2C8) resulted in a 66% decrease in rosiglitazone plasma concentrations.
Максималната доза е 4 mg розиглитазон и 1 000 mg метформин, приемани два пъти дневно.
The maximum dose is 4 mg rosiglitazone and 1000 mg metformin, taken twice a day.
Комбинации, налагащи специални предпазни мерки при употреба Глюкокортикоидите (приложени системно или локално), бета-2-агонистите и диуретиците имат съществена хипергликемичната активност.
Glucocorticoids (given by systemic and local routes) beta-2-agonists, and diuretics have intrinsic hyperglycaemic activity.
Посочените по-долу данни са от самостоятелни изпитвания с розиглитазон или метформин.
The following data are findings in studies performed with rosiglitazone or metformin individually.
При леченията, съдържащи розиглитазон, е имало значително повишаване на случаите на сърдечна недостатъчност (с фатален изход и без фатален изход) (HR 2,10; CI 1,35-3,27) и костни фрактури (Коефициент на риска 1,57; CI 1,261,97) в сравнение с активната контрола (вж. точки 4.4 и 4.8).
There was a significant increase in heart failure (fatal and nonfatal) (HR 2.10, CI 1.35-3.27) and bone fractures (Risk Ratio 1.57, CI 1.26-1.97) in rosiglitazonecontaining treatments compared to active control (see sections 4.4 and 4.8).
При циротични пациенти с умерена форма (Child-Pugh B) на чернодробно увреждане, стойностите под кривата Cmax и AUC за несвързаната фракция са от 2 до 3 пъти по-високи от тези при здрави индивиди.
Hepatic impairment: In cirrhotic patients with moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment, unbound Cmax and AUC were 2- and 3-fold higher than in normal subjects.
Опитът от приложение на розиглитазон при пациенти със завишени стойности на чернодробните ензими (ALT > 2,5 пъти над горната граница на нормалните стойности) е ограничен.
There is limited experience with rosiglitazone in patients with elevated liver enzymes (ALT > 2.5 times the upper limit of normal).
Метформин е бигванид с антихипергликемични ефекти, намаляващ нивата на плазмената глюкоза както на гладно, така и след нахранване.
Metformin is a biguanide with antihyperglycaemic effects, lowering both basal and postprandial plasma glucose.
Увеличаване на количеството млечна киселина в кръвта (лактатна ацидоза) е много рядка нежелана реакция на метформин.
Lactic acidosis: An increase in the amount of lactic acid in the blood (lactic acidosis) is a very rare side effect of metformin.
Честота на нежеланите лекарствени реакции на метформин, установени от клинични проучвания и от постмаркетингови данни
The frequency of metformin adverse reactions identified from clinical trial and postmarketing data
УСЛОВИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
B. CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION
Освен това AVANDAMET трябва да се използва с внимание при едновременно приложение с катийонни лекарствени продукти, които се елиминират чрез ренална тубулна секреция (напр. циметидин), поради влияние върху фармакокинетиката на метформин (вж. точка 4.5).
Furthermore, AVANDAMET should be used with caution during concomitant administration of cationic medicinal products that are eliminated by renal tubular secretion (e.g. cimetidine) due to the effect on metformin pharmacokinetics (see section 4.5).
ПРИТЕЖАТЕЛ(И) НА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА ПРОИЗВОДСТВО, ОТГОВОРЕН(НИ) ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ
A. MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER(S) RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
Докато приемате Avandamet
BEFORE YOU TAKE AVANDAMET
In vitro изпитвания показват, че розиглитазон се метаболизира предимно от CYP2C8, с незначително участие на CYP2С9.
In vitro studies demonstrate that rosiglitazone is predominantly metabolised by CYP2C8, with a minor contribution by CYP2C9.
Тези таблетки се доставят в блистерни опаковки, съдържащи 14, 28, 56, 2х56, 3х56 или 180 филмирани таблетки.
These strengths are supplied in blister packs containing 14, 28, 56, 2x56, 3x56 or 180 film-coated tablets.
Всяка таблетка съдържа лактоза (приблизително 11 mg)
Excipients: Each tablet contains lactose (approximately 11 mg)
Розиглитазон с метформин
Rosiglitazone with metformin
В таблицата нежеланите реакции във всяка група система, орган клас са представени с намаляваща честота за монотерапията с розиглитазон.
Within each system organ class, adverse reactions are presented in the table by decreasing frequency for the rosiglitazone monotherapy treatment regimen.
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан фрактури на костите4
Musculoskeletal and connective tissue disorders bone fractures4
Нарушения на метаболизма и храненето лактатна ацидоза
Metabolism and nutrition disorders lactic acidosis
Нарушения на имунната система (вж. Нарушения на кожата и подкожната тъкан) анафилактична реакция
Immune system disorders (see Skin and subcutaneous tissue disorders) anaphylactic reaction
Трябва да се внимава при едновременно прилагане на АVANDAMET със CYP2C8 инхибитори (напр. гемфиброзил) или индуктори (напр. рифампицин), поради влияние върху фармакокинетиката на розиглитазон (вж. точка 4.5).
AVANDAMET should be used with caution during concomitant administration of CYP2C8 inhibitors (e.g. gemfibrozil) or inducers (e.g. rifampicin), due to the effect on rosiglitazone pharmacokinetics (see section 4.5).
Тъй като и инсулин, и розиглитазон са свързани със задържане на течности, едновременното им прилагане може да повиши риска от оток и исхемична болест на сърцето.
Insulin and rosiglitazone are both associated with fluid retention, concomitant administration may increase the risk of oedema and could increase the risk of ischaemic heart disease.
При обобщен популационен фармакокинетичен анализ, не е наблюдавано значимо повлияване на фармакокинетиката на розиглитазон, обусловено от възрастта.
Elderly: In the pooled population pharmacokinetic analysis, age was not found to influence the pharmacokinetics of rosiglitazone to any significant extent.
GSK Commercial Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
Тъй като всички нестероидните противовъзпалителни лекарствени продукти, инсулин и розиглитазон се свързват със задържане на течности, едновременното им прилагане може да повиши риска от оток.
Since NSAIDs, insulin and rosiglitazone are all associated with fluid retention, concomitant administration may increase the risk of oedema.
В Таблица 3 са представени нежеланите лекарствени реакции в зависимост от системата орган клас и абсолютната честота.
Table 3 presents adverse reactions by system organ class and by frequency category.
Лечението с розиглитазон се асоциира с дозосвързано понижаване на нивата на хемоглобина.
Rosiglitazone treatment is associated with a dose-related reduction of haemoglobin levels.
при пациенти, приемащи розиглитазон, прибавен към сулфонилурея в сравнение с намаляване на HbA1c с 0,10 % при пациенти, приемащи метформин, прибавен към сулфонилурея (p = 0,0083 за разлика в лечението).
An adjusted mean reduction in HbA1c of 0.24% was seen for patients taking rosiglitazone added to sulphonylurea, versus a reduction in HbA1c of 0.10% for patients taking metformin added to sulphonylurea, (p=0.0083 for treatment difference).
Незабавно се обърнете към лекар, ако получите тези симптоми.
Î Contact a doctor immediately if you get these symptoms.
Данни от клинични проучвания
Clinical trial data
АСЕ инхибитори (използвани за лечение на повишено кръвно налягане), като еналаприл или каптоприл
• ACE inhibitors (used to treat high blood pressure), such as enalapril or captopril
20 октомври 2008
Date of latest renewal: 20 October 2008
*Подобни относителни ефективни дози (т.е. приблизително половин максимална доза) за други производни на сулфонилурея (глибенкламид и гликазид).
1995.5 (682.6) mg *Similar relative effective doses (i.e approximately half maximal dose) for other sulphonylureas (glibenclamide and glicazide).
Комбинация от перорални лекарствени продукти, понижаващи кръвната захар, ATC код:
Pharmacotherapeutic group: Combinations of oral blood glucose lowering medicinal products, ATC code: A10BD03
Основният метаболит (парахидроксисулфат) е с голям афинитет към разтворимия човешки PPARγ и показва относително висок потенциал при изследване на глюкозния толеранс при мишки с наднормено тегло.
The major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) with high affinity to the soluble human PPARγ, exhibited relatively high potency in a glucose tolerance assay in obese mice.
Подобреният гликемичен контрол е свързан с намаляване нивото на глюкозата на гладно и след хранене.
The improved glycaemic control is associated with reductions in both fasting and postprandial glucose.
При клинични изпитвания е наблюдавана по-голяма честота на случаите на сърдечна недостатъчност при прилагането на розиглитазон в комбинация с инсулин.
An increased incidence of cardiac failure has been observed in clinical trials when rosiglitazone is used in combination with insulin.
Всяка таблетка съдържа лактоза (приблизително 6 mg)
Excipients: Each tablet contains lactose (approximately 6 mg).
Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата.
If you forget to take Avandamet Don't take extra tablets to make up for a missed dose.
Система за лекарствена безопасност
Pharmacovigilance system
Честота на нежеланите лекарствени реакции, установени от постмаркетингови данни с розиглитазон
The frequency of adverse reactions identified from post-marketing data with rosiglitazone
Вашият лекар може да увеличи дозата.
After about 8 weeks your doctor may need to increase your dose.
Не спирайте приема на Avandamet
Don't stop taking Avandamet
Честотата на случаите на лактатна ацидоза може и трябва да бъде намалена и чрез оценка на други рискови фактори като лошо контролиран диабет, кетоза, продължително гладуване, прекомерен прием на алкохол, чернодробна недостатъчност или други състояния, свързани с хипоксия.
The incidence of lactic acidosis can and should be reduced by also assessing other associated risk factors such as poorly controlled diabetes, ketosis,
Тези таблетки се доставят в блистерни опаковки, съдържащи 28, 56, 112, 3х112 или 360 филмирани таблетки.
These strengths are supplied in blister packs containing 28, 56, 112, 3x112 or 360 film-coated tablets.
СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА ЧАСТ
SPECIAL PRECAUTIONS FOR DISPOSAL OF UNUSED MEDICINAL PRODUCTS
Метформин (основно лечение със сулфонилуреи)
Metformin (background sulphonylurea)
Абсолютната бионаличност след прием на таблетка метформин от 500 mg при здрави индивиди е приблизително 50-60 %.
After an oral dose of metformin, tmax is reached in 2.5 h. Absolute bioavailability of a 500 mg metformin tablet is approximately 50-60% in healthy subjects.
Не всички видовe опаковки и концентрации на таблетките могат да бъдат пуснати в продажба.
Not all pack sizes or tablet strengths may be available in your country.
SmithKline Beecham Ltd
NAME OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER SmithKline Beecham Ltd
Î Информирайте Вашия лекар колкото е възможно по-скоро, ако получите някой от тези симптоми.
Î Tell your doctor as soon as possible if you get any of these symptoms.
Ако е необходим по-добър гликемичен контрол, дозата на розиглитазон може да бъде увеличена до 8 mg дневно след 8 седмици.
Rosiglitazone can be increased to 8 mg/day after 8 weeks if greater glycaemic control is required.
Как изглежда Avandamet и какво съдържа опаковката Avandamet 1 mg/500 mg таблетки са жълти и маркирани с "gsk" от едната страна и "1/500" от другата страна.
What Avandamet looks like and contents of the pack Avandamet 1 mg/500 mg tablets are yellow and marked "gsk" on one side and "1/500" on the other.
Нарушения на нервната система световъртеж*
Nervous system disorders dizziness*
При нарушена бъбречна функция, бъбречният клирънс намалява пропорционално на креатинина и по този начин се удължава елиминационният полуживот, което води до повишаване нивото на метформин в плазмата.
Following an oral dose, the apparent terminal elimination half-life is approximately 6.5 h. When renal function is impaired, renal clearance is decreased in proportion to that of creatinine and thus the elimination half-life is prolonged, leading to increased levels of metformin in plasma.
Î Незабавно се обърнете към лекар, ако получите някой от тези симптоми.
Î Contact a doctor immediately if you get any of these symptoms.
Максималната препоръчвана дневна доза AVANDAMET е 8 mg розиглитазон плюс 2 000 mg метформин хидрохлорид.
The maximum recommended daily dose of AVANDAMET is 8 mg rosiglitazone plus 2000 mg metformin hydrochloride.
In vitro проучвания показват, че розиглитазон се метаболизира предимно от CYP2C8 и само незначително количество от CYP2С9.
In vitro studies demonstrate that rosiglitazone is predominantly metabolised by CYP2C8, with CYP2C9 as only a minor pathway.
- като тройна перорална терапия в комбинация със сулфанилурейни продукти при пациенти с недостатъчен гликемичен контрол въпреки приложената двойна перорална терапия с прием на максималната поносима доза метформин и сулфанилуреен продукт
- in triple oral therapy with sulphonylurea in patients with insufficient glycaemic control despite dual oral therapy with their maximally tolerated dose of metformin and a sulphonylurea (see section 4.4).
Те могат да засегнат повече от 1 на 10 пациенти:
These may affect more than 1 in 10 people:
Резорбцията на розиглитазон не се променя от увеличаване на стомашното рН.
The absorption of rosiglitazone is not affected by increases in gastric pH.
Притежател на разрешението за употреба: SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Великобритания.
Marketing Authorisation Holder: SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, United Kingdom.
Много редки кожни реакции (напр. уртикария, сърбеж, обрив)
Very rare skin reactions (e.g. urticaria, pruritis, rash)
При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тежестта.
Within each frequency grouping, adverse reactions are presented in order of decreasing seriousness.
Повишените нива на общия холестерол са свързани както с повишаване на LDLc, така и на HDLc, но отношението общ холестерол:
The elevated total cholesterol levels were associated with an increase in both LDLc and HDLc, but the ratio of total cholesterol: HDLc was unchanged or improved in long term studies.
Какво съдържа Avandamet
What Avandamet contains
Дата на последно одобрение на листовката
This leaflet was last approved in
Стомашно-чревни нарушения гастро-интестинални симптоми6
Gastrointestinal disorders gastrointestinal symptoms6
Лактатна ацидоза
Lactic acidosis
Нарушения на кръвта и лимфната система анемия
Blood and the lymphatic system disorders anaemia granulocytopaenia
Розиглитазон с метформин и сулфанилуреен продукт
Rosiglitazone with metformin and sulphonylurea
SmithKline Beecham Ltd 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Великобритания
SmithKline Beecham Ltd 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS United Kingdom
Сърдечни нарушения застойна сърдечна недостатъчност/белодробен оток
Cardiac disorders congestive heart failure/pulmonary oedema
Прилагане на йодирани контрастни вещества
Administration of iodinated contrast agent
В ретроспективен анализ на данни от 42 сборни краткосрочни клинични проучвания, общата честота на събитията, типично свързани със сърдечна исхемия, е било по-голяма за схеми, включващи розиглитазон, 2,00% спрямо комбинацията от сравнителни активни вещества и плацебо, 1,53% [коефициент на риск (HR) 1,30 (95% доверителен интервал (CI) 1,004 - 1,69)].
3 In a retrospective analysis of data from 42 pooled short-term clinical studies, the overall incidence of events typically associated with cardiac ischaemia was higher for rosiglitazone containing regimens, 2.00% versus combined active and placebo comparators, 1.53% [hazard ratio (HR) 1.30 (95% confidence interval (CI) 1.004 - 1.69)].
Бъбречната функция на пациентите в напреднала възраст, приемащи AVANDAMET, трябва да бъде редовно проследявана, тъй като метформин се екскретира чрез бъбреците, а при пациентите в напреднала възраст бъбречната функция обикновено е намалена (вж. точки 4.3 и
As metformin is excreted via the kidney, and elderly patients have a tendency to decreased renal function, elderly patients taking AVANDAMET should have their renal function monitored regularly (see sections 4.3 and 4.4).
В крайния анализ на 5-тата година по време на лечение с рандомизирана двойна комбинирана терапия (p < 0,0001 за разлика в лечението) е наблюдавано коригирано средно намаляване спрямо изходното ниво на HbA1c с 0,14 % за пациенти на розиглитазон, прибавен към метформин в сравнение с повишаване с 0,17 % за пациенти, приемащи сулфонилурея, прибавена към метформин.
In the final analysis at 5 years, an adjusted mean reduction from baseline in HbA1c of 0.14% for patients on rosiglitazone added to metformin versus an increase of 0.17% for patients taking sulphonylurea added to metformin was seen during treatment with randomised dual-combination therapy (p<0.0001 for treatment difference).
течност в белите дробове (белодробен оток), причиняваща задух
• fluid in the lungs (pulmonary oedema) causing breathlessness
което може много рядко да доведе до клинично значим дефицит на витамин В12 (напр. мегалобластна анемия).
7 Long-term treatment with metformin has been associated with a decrease in vitamin B12 absorption which may very rarely result in clinically significant vitamin B12 deficiency (e.g. megaloblastic anaemia).
В пост-регистрационния период има редки съобщения за хепатоцелуларна дисфункция (вж. точка 4.8).
There have been rare reports of hepatocellular dysfunction during post-marketing experience with rosiglitazone (see section 4.8).
Бъбречна функция
Renal function
GlaxoSmithKline ehf. Sími: + 354 530 3700
Sími: + 354 530 3700
Партиден №
BATCH NUMBER
Avandamet 4 mg/1 000 mg таблетки са розови, маркирани с "gsk" от едната страна и "4/1000" от другата страна.
Avandamet 4 mg/1000 mg tablets are pink, marked "gsk" on one side and "4/1000" on the other.
Честота на нежеланите лекарствени реакции, установени от данни от клинични проучвания с розиглитазон
The frequency of adverse reactions identified from clinical trial data with rosiglitazone Adverse reaction
Не трябва да се започва лечение с розиглитазон при пациенти с остро коронарно събитие и то трябва да се преустанови по време на острата фаза, поради възможност от развитие на сърдечна недостатъчност при тези пациенти (вж. точка 4.3).
In view of the potential for development of heart failure in these patients, rosiglitazone should therefore not be initiated in patients having an acute coronary event and it should be discontinued during the acute phase (see section 4.3).
Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание.
GENERAL CLASSIFICATION FOR SUPPLY Medicinal product subject to medical prescription.
Консултирайте се с Вашия лекар, тъй като може да е необходимо да спрете лечението с
Speak to your doctor, as you may need to stop taking Avandamet for a short while.
ПУР трябва да се подаде едновременно със следващия Периодичен доклад за безопасност (ПДБ), съгласно Указание на CHMP за Системи за управление на риска при лекарствени продукти за хуманна употреба.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
Те могат да засегнат до 1 на 10 000 пациенти:
These may affect up to 1 in 10,000 people:
Avandamet 2 mg/500 mg таблетки са бледо розови, маркирани с "gsk" от едната страна и "2/500" от другата страна.
Avandamet 2 mg/500 mg tablets are pale pink, marked "gsk" on one side and "2/500" on the other.
Затова, когато едновременно се предписват катийонни лекарствени продукти, които се елиминират чрез ренална тубулна секреция, трябва да се обмисли строго проследяване на гликемичния контрол, адаптиране на дозата в рамките на препоръчваната дозировка и промяна в лечението на диабета (вж. точка 4.4).
Therefore, close monitoring of glycaemic control, dose adjustment within the recommended posology and changes in diabetic treatment should be considered when cationic medicinal products that are eliminated by renal tubular secretion are co-administered (see section 4.4).
Натриев нишестен гликолат Хипромелоза (Е464) Микрокристална целулоза (Е460) Лактоза монохидрат Повидон (Е1201) Магнезиев стеарат.
Sodium starch glycollate Hypromellose (E464) Microcrystalline cellulose (E460)
Общият плазмен клирънс на розиглитазон е около 3 l/h и крайният елиминационен полуживот на розиглитазон е около 3 до 4 часа.
Total plasma clearance of rosiglitazone is around 3 l/h and the terminal elimination half-life of rosiglitazone is approximately 3-4 h. There is no evidence for unexpected accumulation of rosiglitazone after once or twice daily dosing.
Много редки кожна реакция (напр. уртикария, сърбеж, обрив)
Very rare skin reaction (e.g. urticaria, pruritis, rash)
Нарушения на кожата и подкожната тъкан уртикария
Skin and subcutaneous disorders urticaria
Съставките могат да преминат в кърмата и да
The ingredients may pass into breast milk and so may harm your baby.
Ако получите нежелани реакции
If you get side effects
стероиди (използвани за лечение на възпаление), като преднизолон или дексаметазон
• steroids (used to treat inflammation) such as prednisolone or dexamethasone
AVANDAMET 1 mg/500 mg филмирани таблетки AVANDAMET 2 mg/500 mg филмирани таблетки AVANDAMET 2 mg/1
AVANDAMET 1 mg/500 mg film-coated tablets AVANDAMET 2 mg/500 mg film-coated tablets AVANDAMET 2 mg/1000 mg film-coated tablets AVANDAMET 4 mg/1000 mg film-coated tablets rosiglitazone/metformin HCl
ФАРМАКОЛОГИЧНИ
PHARMACEUTICAL FORM
Ако сте приели повече от необходимата доза Avandamet
If you take more Avandamet than you should
Обикновено началната дневна доза AVANDAMET е 4 mg розиглитазон плюс 2 000 mg метформин хидрохлорид.
The usual starting dose of AVANDAMET is 4 mg/day rosiglitazone plus 2000 mg/day metformin hydrochloride.
Чести
Pruritis
АЗБУКА avandamet 4 mg/1000 mg
INFORMATION IN BRAILLE avandamet 4 mg/1000 mg
ЛИСТОВКА:
Excipients:
Нарушения на костите
• broken bones
По време на клинични проучвания, розиглитазон е приеман от жени в пременопауза.
Premenopausal women have received rosiglitazone during clinical studies.