natgillin/translations-raw huggingface dataset:
За пациенти от Източна Азия трябва да се има предвид намалена начална доза на доцетаксел 60 mg/m на ден 1 от 21-дневен цикъл.
For East Asian patients, a reduced docetaxel starting dose of 60 mg/m2 on day 1 of a 21 day cycle should be considered.
Дозата на паклитаксел може да се намалява въз основа на степента на токсичност, развита от пациента.
Paclitaxel dose reductions may be applied based upon the grade of toxicity experienced by the patient.
Няма данни относно прилагането на рамуцирумаб при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).
There are no data regarding ramucirumab administration in patients with severe hepatic impairment (see sections 4.4 and 5.2).
Лечението с рамуцирумаб представлява антиангиогенна терапия и може да повиши риска от тежко кървене.
Ramucirumab is an antiangiogenic therapy and may increase the risk of severe bleeding.
Пациентите, включени в изпитването, имат прогресия на заболяването по време на лечение със сорафениб или след него или имат непоносимост към сорафениб.
Patients enrolled into the study had disease progression on or after prior sorafenib therapy or were intolerant to sorafenib.
Лечението с рамуцирумаб трябва временно да се прекъсне най-малко за 4 седмици преди планова операция.
Ramucirumab therapy should be temporarily discontinued for at least 4 weeks prior to elective surgery.
Рамуцирумаб в комбинация със схемата FOLFIRI
Ramucirumab in combination with FOLFIRI
Първичната крайна точка е общата преживяемост (overall survival - OS), а вторичните крайни точки включват преживяемост без прогресия (progression-free survival - PFS) и степен на общо повлияване (ORRoverall response rate).
The primary endpoint was overall survival (OS) and the secondary endpoints included progression free survival (PFS) and overall response rate (ORR).
В изпитването RAISE, при пациентите с mCRC, които са лекувани с рамуцирумаб плюс схемата FOLFIRI, най-честата (≥1%) НЛР, която води до прекъсване на лечението с рамуцирумаб, е протеинурията (1,5%).
In the RAISE study, in mCRC patients treated with ramucirumab plus FOLFIRI, the most frequent (≥1%) ADR that led to the discontinuation of ramucirumab was proteinuria (1.5%).
В клинични изпитвания са съобщени сериозни, понякога със смъртен изход, артериални тромбоемболични събития (ATE), включително инфаркт на миокарда, сърдечен арест, мозъчно-съдов инцидент и мозъчна исхемия.
Serious, sometimes fatal, arterial thromboembolic events (ATEs) including myocardial infarction, cardiac arrest, cerebrovascular accident, and cerebral ischemia have been reported in clinical studies.
Въз основа на PopPK експозицията на рамуцирумаб при пациенти с леко чернодробно увреждане (общ билирубин >1,0-1,5 горната граница на нормата (ULN) и всякаква стойност на АСТ или общ билирубин ≤ 1,0 ULN и АСТ > ULN) или умерено чернодробно увреждане (общ билирубин > 1,5-3,0 ULN и всякаква стойност на АСТ) е подобна на експозицията при пациентите с нормална чернодробна функция (общ билирубин и АСТ ≤ ULN).
Based on PopPK, ramucirumab exposure in patients with mild hepatic impairment (total bilirubin >1.0-1.5 upper limit of normal (ULN) and any AST or total bilirubin ≤1.0 ULN and AST >ULN) or moderate hepatic impairment (total bilirubin > 1.5-3.0 ULN and any AST) was similar to patients with normal hepatic function (total bilirubin and AST ≤ ULN).
Таблица 7: НЛР, съобщени при пациенти, лекувани с рамуцирумаб в комбинация с химиотерапия в клинични изпитвания фаза 3 (RAINBOW, REVEL и RAISE)
Table 7: ADRs reported in patients treated with ramucirumab in combination with chemotherapy in phase 3 clinical trials (RAINBOW, REVEL and RAISE)
При получаване на Cyramza в комбинация с паклитаксел или доцетаксел
When receiving Cyramza in combination with paclitaxel or docetaxel
Изискването за прага на повишение на АФП при влизане в изпитването за REACH-2 е определено въз основа на резултатите за преживяемост от предварително определена подгрупа, експлораторния анализ от изпитването REACH, завършеното преди това подкрепящо клинично изпитване фаза 3 при 565 пациенти с ХЦК, рандомизирани (1:1) или на Cyramza плюс BSC, или на плацебо плюс BSC, които имат прогресия на заболяването по време на лечение със сорафениб или след него.
The threshold for the elevated AFP study entry requirement for REACH-2 was determined based on the survival results from a pre-specified subgroup, exploratory analysis from REACH, a previously completed, supportive phase 3 clinical study in 565 HCC patients randomised (1:1) to either Cyramza plus BSC or placebo plus BSC that had disease progression on or after prior sorafenib therapy.
Най-честите нежелани лекарствени реакции, които са наблюдавани при пациенти, лекувани с рамуцирумаб, са: неутропения, умора/астения, левкопения, епистаксис, диария, и стоматит.
The most common adverse reactions observed in ramucirumab-treated patients are: neutropenia, fatigue/asthenia, leukopenia, epistaxis, diarrhoea and stomatitis.
Пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават интравенозна инфузия на Cyramza 8 mg/kg (n=238) или плацебо (n=117) на всеки 2 седмици.
Patients were randomised in a 2:1 ratio to receive an intravenous infusion of Cyramza 8 mg/kg (n= 238) or placebo (n= 117) every 2 weeks.
­ имате рак на черния дроб и преди това сте имали кървене от разширени вени на хранопровода, или имате високо кръвно налягане в порталната вена, която пренася кръв от червата и слезката (далака) до черния дроб.
- have liver cancer and have had previous bleeding from enlarged veins in your food pipe (oesophagus) or have high blood pressure in the portal vein, which carries the blood from the bowel and spleen to the liver.
Степента на контрол на заболяването (пълно повлияване плюс частично повлияване плюс стабилно заболяване) като цифрово изражение е по-голяма при пациентите в рамото на лечение с рамуцирумаб плюс схемата FOLFIRI, в сравнение с рамото на плацебо плюс схемата FOLFIRI (съответно, 74,1% спрямо 68,8%).
The disease control rate (complete response plus partial response plus stable disease) was numerically higher in patients on the ramucirumab plus FOLFIRI arm as compared to the placebo plus FOLFIRI arm (74.1% versus 68.8%, respectively).
Прицелните органи, установени в изпитвания за токсичност при многократно прилагане при дългоопашати макаци, са бъбреците (гломерулонефрит), костите (уплътняване и патологична ендохондриална осификация на епифизната растежна пластина) и женските репродуктивни органи (намаляване на теглото на яйчниците и матката).
The target organs identified in repeated dose cynomolgus monkey toxicity studies were kidney (glomerulonephritis), bone (thickening and abnormal endochondral ossification of the epiphyseal growth plate) and female reproductive organs (decreased weight of ovaries and uterus).
- кръвни съсиреци в артериите: кръвните съсиреци (тромби) в артериите може да причинят инфаркт или инсулт.
- blood clots in the arteries:arterial blood clots can lead to a heart attack or stroke.
д Включва: повишено кръвно налягане, хипертония и хипертонична кардиомиопатия.
e Includes: blood pressure increased, hypertension, and hypertensive cardiomyopathy.
Никой от пациентите с ADAs не получава реакция, свързана с инфузията (РСИ).
None of the patients with ADAs experienced an IRR.
Включва случаи на нефрозен синдром.
h Includes cases of nephrotic syndrome.
Всеки флакон от 50 ml съдържа приблизително 85 mg натрий (основна съставка на готварската сол).
Each 50 ml vial contains approximately 85 mg sodium (main component of cooking/table salt).
Ако белтъкът в урината е ≥2+ на тест-лента, трябва да се извърши събиране на 24-часова урина.
If the urine protein is ≥2+ on a dipstick, a 24 hour urine collection should be performed.
Разгледайте внимателно съдържанието на флаконите за видими частици и промяна в цвета (концентратът за инфузионен разтвор трябва да е прозрачен до леко опалесцентен и безцветен до бледожълт, без видими частици) преди разреждане.
Inspect the content of the vials for particulate matter and discolouration (the concentrate for solution for infusion should be clear to slightly opalescent and colourless to slightly yellow without visible particles) prior to dilution.
В изпитването REACH-2 е наблюдавана съответна връзка експозиция-ефикасност за рамуцирумаб (вж. точка 5.2).
A relevant exposure-efficacy association was observed for ramucirumab in REACH-2 (see section 5.2).
ImClone Systems LLC 33 ImClone Drive, Branchburg New
33 ImClone Drive,
Пациентите, които получават някакъв вид на терапевтична антикоагулация и/или хронично лечение с нестероидни противовъзпалителни средства или с антиагреганти, са изключени от клиничното изпитване REVEL за НДРБД.
Patients receiving any kind of therapeutic anticoagulation and/or chronic therapy with non-steroidal anti-inflammatory drugs or anti-platelet agents were excluded from the REVEL NSCLC clinical trial.
Не трябва да се прилага като интравенозен болус или като интравенозна инжекция.
It should not be administered as an intravenous bolus or push.
Корекции на дозата за рамуцирумаб
Posology adjustments for ramucirumab
- coefficient of variation [CV%]) обем на разпределение в стационарно състояние за рамуцирумаб е 5,4 l (15%).
Based on population pharmacokinetic approach (PopPK), the mean (% coefficient of variation [CV%]) volume of distribution at steady state for ramucirumab was 5.4L (15%).
Не са наблюдавани лекарствени взаимодействия между рамуцирумаб и паклитаксел.
No drug-drug interactions were observed between ramucirumab and paclitaxel.
Пациентите трябва да са имали прогресия на заболяването по време на лечението от първа линия или в рамките на 4 месеца след прилагане на последната доза на лечението от първа линия за метастатично заболяване, или по време на адювантното лечение, или в рамките на 6 месеца след последната доза на адювантното лечение и да са имали функционално състояние (PS) 0-1 по ECOG.
Patients were required to have experienced disease progression during, or within 4 months after the last dose of, first-line therapy for metastatic disease, or during adjuvant treatment or within 6 months after the last dose of adjuvant therapy, and had ECOG PS 0-1.
Средната възраст е 62 години и 40% от пациентите са ≥ 65 години; 57% от пациентите са мъже; 76% са от европеидната раса, а 20% - азиатци; 49% имат функционално състояние 0 по ECOG; 49% от пациентите имат мутантни тумори по KRAS; и 24% от пациентите имат TTP < 6 месеца след започване на лечението от първа линия.
Median age was 62 years and 40% of patients were ≥65 years; 57% of patients were male; 76% were White and 20% Asian; 49% had ECOG PS 0; 49% of patients had KRAS mutant tumours; and 24% of patients had TTP <6 months after commencing first-line treatment.
Преживяемост без прогресия (PFS), месеци
Progression free survival, months
От изброените по-горе нежелани реакции това са: нисък брой на белите кръвни клетки; нисък брой на тромбоцитите; ниски нива на албумин, калий или натрий; наличие на белтък в урината.
From the side effects listed above, these are: low white blood cell counts; low platelet count in the blood; low blood levels of albumin, potassium or sodium; presence of protein in the urine.
Чернодробна енцефалопатия или хепаторенален синдром (вж. точка 4.4).
Hepatic encephalopathy or hepatorenal syndrome (see section 4.4).
Тежко стомашно-чревно кървене, включително със смъртен изход, е съобщено при пациенти с рак на стомаха, лекувани с рамуцирумаб в комбинация с паклитаксел, и при пациенти с mCRC, лекувани с рамуцирумаб в комбинация със схемата FOLFIRI.
Severe gastrointestinal haemorrhage, including fatal events, were reported in patients with gastric cancer treated with ramucirumab in combination with paclitaxel, and in patients with mCRC treated with ramucirumab in combination with FOLFIRI.
Cyramza може да причини образуването на кръвни съсиреци (тромби) във Вашите артерии.
Cyramza can cause blood clots in your arteries.
Ако по време на лечението с Cyramza имате реакция, свързана с инфузията, ще Ви бъде прилагана премедикация при всички следващи инфузии.
If you experience an infusion-related reaction during Cyramza therapy, you will be given premedication for all future infusions.
Cyramza е за интравенозно приложение.
Cyramza is for intravenous use.
Няма данни за ефекта на рамуцирумаб върху фертилитета при хора.
There are no data on the effect of ramucirumab on human fertility.
Препоръчителната доза Cyramza за лечение на рак на белия дроб е 10 mg на килограм телесно тегло веднъж на всеки 3 седмици.
The recommended dose of Cyramza for the treatment of lung cancer is 10 mg per kilogram of your body weight once every 3 weeks.
Нарушено заздравяване на рани
Impaired wound healing
Cyramza се прилага като интравенозна инфузия.
Cyramza is administered as an intravenous infusion.
Ако пациент развие усложнения със зарастването на раните по време на лечението, лечението с рамуцирумаб трябва да се прекъсне до пълното заздравяване на раните (вж. точка 4.2).
If a patient develops wound healing complications during therapy, ramucirumab should be discontinued until the wound is fully healed (see section 4.2).
Не е известно дали рамуцирумаб се екскретира в кърмата.
It is unknown whether ramucirumab is excreted in human milk.
Най-честите предшестващи терапии включват пеметрексед (38%), гемцитабин (25%), таксан (24%) и бевацизумаб (14%); 22% от пациентите получават предшестващо поддържащо лечение.
gemcitabine (25%), taxane (24%), and bevacizumab (14%); 22% of patients received prior maintenance therapy.
Центровете в Източна Азия са прилагали намалена доза на доцетаксел от 60 mg/m всеки 21 дни.
Sites in East Asia administered a reduced dose of docetaxel at 60 mg/m2 every 21 days.
EU/1/14/957/001 - 1 флакон от 10 ml.
EU/1/14/957/001 - 1 vial of 10 ml.
Lilly France SAS Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34
Препоръчителната доза доцетаксел е 75 mg на всеки квадратен метър (m²) телесна повърхност веднъж на всеки 3 седмици.
The recommended dose of docetaxel is 75 mg for every square metre (m²) of your body's surface area once every 3 weeks.
Няма съответно приложение на рамуцирумаб в педиатричната популация за показанията авансирал рак на стомаха или аденокарцином на гастроезофагеалния преход, аденокарцином на колона и ректума, рак на белия дроб и хепатоцелуларен карцином.
There is no relevant use of ramucirumab in the paediatric population for the indications of advanced gastric cancer or gastro-oesophageal adenocarcinoma, adenocarcinoma of the colon and rectum, lung carcinoma, and hepatocellular carcinoma.
Признаците може да включват: повишено напрежение в мускулите, болка в гърба, болка и/или стягане в гърдите, втрисане, зачервяване на лицето, затруднено дишане, хрипове и усещане за изтръпване или мравучкане в ръцете или стъпалата.
Symptoms may include: increased muscle tension, back pain, chest pain and/or tightness, chills, flushing, difficulty in breathing, wheezing, and feeling of tingling or numbness in hands or feet.
Изключени са също пациенти, ако по време на лечението от първа линия с бевацизумаб са преживели някое от: ATE, хипертония степен 4, протеинурия степен 3, събитие на кървене или чревна перфорация степен 3-4.
Patients were also excluded if they had experienced any of: an ATE, Grade 4 hypertension, Grade 3 proteinuria, a grade 3-4 bleeding event, or bowel perforation during first-line bevacizumab therapy.
Общо 1 072 пациенти са рандомизирани (1:1) да получават или Cyramza (n=536) в доза 8 mg/kg, или плацебо (n=536), в комбинация със схемата FOLFIRI.
A total of 1072 patients were randomised (1:1) to receive either Cyramza (n=536) at 8 mg/kg or placebo (n=536), in combination with FOLFIRI.
Съобщени са случаи на стомашно-чревна перфорация при пациенти, лекувани с рамуцирумаб.
Cases of gastrointestinal perforation have been reported in patients treated with ramucirumab.
Как да съхранявате Cyramza
How to store Cyramza
Пациенти с НДРБД със скорошен белодробен кръвоизлив (>2,5 ml или ярко червена кръв) както и пациентите с данни за туморна кавитация на изходно ниво, независимо от хистологията, или пациентите с някакви данни за туморна инвазия или обхващане на големите кръвоносни съдове, са изключени от клиничните изпитвания (вж.
NSCLC patients with recent pulmonary bleeding (>2.5 ml or bright red blood) as well as patients with evidence of baseline tumour cavitation, regardless of histology, or those with any evidence of tumour invasion or encasement of major blood vessels have been excluded from clinical trials (see section 4.3).
Стомашно-чревна токсичност, свързана с химиотерапията
Chemotherapy-related gastrointestinal toxicity
­ тежко кървене в червата: симптомите може да включват прекомерна умора, слабост, замаяност или промени в цвета на изпражненията.
- severe bleeding in your gut: symptoms may include extreme tiredness, weakness, dizziness or changes in the colour of your stools.
Въз основа на изпитванията REACH-2 и REACH (рамуцирумаб като монотерапия при ХЦК).
c Based on study REACH-2 and REACH (single-agent ramucirumab in HCC).
Пациенти в старческа възраст с НДРБД
Elderly patients with NSCLC
Щом като количеството на белтък в урината спадне до <2 g/24 часа, лечението трябва да бъде подновено с намалена доза.
Once the urine protein level returns to <2 g/24 hours, treatment should be resumed at a reduced dose level.
При пациентите с ХЦК, с данни за портална хипертония или предшестваща анамнеза за кървене от варици на хранопровода, трябва да се извърши скрининг и лечение за варици на хранопровода в съответствие със стандарта на лечение преди започване на лечението с рамуцирумаб.
For HCC patients with evidence of portal hypertension or prior history of oesophageal variceal bleeding, screening for and treatment of oesophageal varices should be performed as per standard of care before starting ramucirumab treatment.
- Отклонение в резултат от изследване на урината („протеинурия“): Cyramza може да повиши риска от развитие или влошаване на патологични количества на белтък в урината.
- Abnormal urine test (‘proteinuria'): Cyramza may increase the risk of developing or worsening of abnormal levels of protein in the urine.
Симптомите на инфаркт може да включват болка в гърдите или тежест в гърдите.
Symptoms of a heart attack may include chest pain or heaviness in the chest.
Синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия ж
Palmar-plantar erthyrodysaesthesia syndromeg
Вижте Кратката характеристика на доцетаксел за конкретни препоръки за дозиране.
See docetaxel prescribing information for specific dosing advice.
Съкращения: CI - доверителен интервал, CR= пълно повлияване, PR= частично повлияване, CMH = Cochran-Mantel-Haenszel
Abbreviations: CI = confidence interval, CR= complete response, PR= partial response, CMH= Cochran-Mantel-Haenszel
Всеки флакон от 10 ml съдържа приблизително 17 mg натрий.
Each 10 ml vial contains approximately 17 mg sodium.
Опаковка от 1 флакон от 50 ml.
Pack of 1 vial of 50 ml.
За въпросника EORTC QLQ-C30, пациентите в рамото на лечение с рамуцирумаб плюс схемата FOLFIRI, съобщават за преходно намаляване на QoL в повечето от скалите в сравнение с пациентите в рамото на лечение с плацебо плюс схемата FOLFIRI.
EORTC QLQ-C30, patients in the ramucirumab plus FOLFIRI treatment arm reported a transient decrease in QoL compared to the patients in the placebo plus FOLFIRI treatment arm in most of the scales.
50 ml разтвор във флакон (стъкло тип I) със запушалка от хлоробутилова гума, алуминиева обкатка и полипропиленова капачка.
50 ml solution in a vial (Type I glass) with a chlorobutyl rubber stopper, an aluminium seal and a polypropylene cap.
В изпитването REGARD няма включени пациенти с чернодробна цироза клас B или C по Child-Pugh.
There were no patients with Child-Pugh B or C liver cirrhosis enrolled in REGARD.
За пациентите с TTP ≥ 6 месеца след започване на лечението от първа линия HR на OS е 0,86 (95% CI: 0,73 до 1,01), и 0,86 (95% CI: 0,64 до 1,13) при пациентите с TTP < 6 месеца след започване на лечението от първа линия.
For patients with TTP ≥6 months after commencing first-line treatment the HR of OS was 0.86 (95% CI: 0.73 to 1.01), and 0.86 (95% CI: 0.64 to 1.13) in patients with TTP <6 months after commencing first-line treatment.
Включва един случай на нефрозен синдром.
f Includes one case of nephrotic syndrome
Лечението с рамуцирумаб представлява антиангиогенна терапия и може да повиши риска от стомашно-чревни перфорации.
Ramucirumab is an antiangiogenic therapy and may increase the risk of gastrointestinal perforations.
Резюме на данните за ефикасност в изпитването REACH-2 - intent to treat (ITT) популация
Table 12: Summary of efficacy data in REACH-2 - Intent to treat (ITT) population Cyramza N=197
Говорете незабавно с Вашия лекар или медицинска сестра, ако някое от следните се отнася за Вас (или не сте сигурни) по време на лечението с Cyramza или по всяко време след това:
Talk to your doctor or nurse immediately if any of the following applies to you (or you are not sure)
Cyramza 8 mg/kg или плацебо са прилагани посредством интравенозна инфузия всеки 2 седмици (на ден 1 и 15) на 28-дневен цикъл.
Cyramza at 8 mg/kg or placebo was administered by intravenous infusion every 2 weeks (on days 1 and 15) of a 28-day cycle.
Резултатите за ефикасност са представени в Таблица 9.
Efficacy results are shown in Table 9.
HR на OS е 0,82 (95% CI: 0,67 до 1,0) при пациентите с див вид на тумора по KRAS, и 0,89 (95% CI: 0,73 до 1,09) при пациентите с мутантен тумор по KRAS.
The HR of OS was 0.82 (95% CI: 0.67 to 1.0) in patients with a KRAS wild type tumour, and 0.89 (95% CI: 0.73 to 1.09) in patients with a KRAS mutant tumour.
Тежко стомашно-чревно кървене (вж. точка 4.4) Артериални тромбоемболични събития (вж. точка 4.4)
Severe gastrointestinal haemorrhage (see section 4.4) Arterial thromboembolic events (see section 4.4)
В Таблица 6 и Таблица 7 по-долу са изброени нежеланите лекарствени реакции (НЛР) от плацебоконтролирани клинични изпитвания фаза III, свързани с рамуцирумаб, използван или като монотерапия за рак на стомаха и ХЦК, или в комбинация с различни схеми на химиотерапия за лечение на рак на стомаха, метастатичен колоректален карцином (mCRC) и НДКРБД.
Tables 6 and 7 below list the adverse drug reactions (ADRs) from placebo controlled phase III clinical trials associated with ramucirumab used either as a monotherapy treatment for gastric cancer and HCC or in combination with different chemotherapy regimens for the treatment of gastric cancer, mCRC and NSCLC.
Cyramza ще бъде окончателно спрян, ако имате тежка реакция, свързана с инфузията.
Cyramza will be permanently stopped if you experience a severe infusion-related reaction.
точка 4.3).
(see section 4.4).
Резултатите за ефикасност са представени в Таблица 8.
Efficacy results are shown in Table 8.
Признаците може да включват: прекомерна умора, слабост, замаяност или промяна в цвета на изпражненията.
Symptoms may include: extreme tiredness, weakness, dizziness or changes in the colour of your stools.
9/l Ден 8 и 15: ≥75 x 10
Days 8 and 15: ≥75 x 109/L
Промени на дозите на компонентите на схемата FOLFIRI поради конкретни
Table 5: Dose modification of FOLFIRI components due to specific ADRs
Вашият лекар внимателно ще прецени най-подходящото лечение за Вас.
- Elderly people with lung cancer: Your doctor will carefully evaluate the most appropriate treatment for you.
Главоболиe
Headache
­ Пробив в стената на червата („стомашно-чревна перфорация“): Cyramza може да увеличи риска от образуването на пробив в стената на червата.
- A hole in the wall of your gut (‘gastrointestinal perforation'): Cyramza may increase the risk of developing a hole in the wall of your gut.
Включва: кръвоизлив от ануса, хеморагична диария, кръвоизлив от стомаха, стомашно-чревен кръвоизлив, хематемеза, хематохезия, кръвоизлив от хемороиди, синдром на Mallory-Weiss, мелена, кървене от варици на хранопровода, кръвоизлив от ректума и кръвоизлив от горния етаж на стомашно-чревния тракт.
Includes: anal haemorrhage, diarrhoea haemorrhage, gastric haemorrhage, gastrointestinal haemorrhage, haematemesis, haematochezia, haemorrhoidal haemorrhage, Mallory-Weiss syndrome, melaena, oesophageal haemorrhage, rectal haemorrhage, and upper gastrointestinal haemorrhage.