natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Макар че общата концентрация на долутегравир в плазмата е сходна, при участниците с умерено чернодробно увреждане е наблюдавано 1,5 до 2 пъти повишаване на експозицията на несвързан долутегравир, в сравнение със здравите контроли.
While the total dolutegravir concentration in plasma was similar, a 1.5 to 2 fold increase in unbound exposure to dolutegravir was observed in subjects with moderate hepatic impairment compared to healthy controls.
Не са провеждани проучвания за лекарствени взаимодействия с Dovato.
No drug interaction studies have been conducted using Dovato.
Изходен плазмен вирусен товар (копия/ml)
Baseline Plasma Viral Load (copies/mL)
свръхчувствителност (вж. точка 4.4), синдром на имунно възстановяване (вж. точка 4.4) Нарушения на метаболизма и храненето:
hypersensitivity (see section 4.4), immune reconstitution syndrome (see section 4.4)
Полиморфизъм при лекарство-метаболизиращите ензими
Polymorphisms in drug metabolising enzymes
Митохондриална дисфункция
Mitochondrial dysfunction
Съществуват ограничени данни за юноши, получаващи дневна доза от 300 mg ламивудин.
Limited data are available in adolescents receiving a daily dose of 300 mg of lamivudine.
В метаанализ с използване на фармакогеномни проби, събрани в клинични изпитвания при здрави участници, участниците с UGT1A1 (n=7) генотип, определящ слаб метаболизъм на долутегравир, са имали 32 % по-нисък клирънс на долутегравир и 46 % по-висока стойност на AUC в сравнение с лица с генотип, асоцииран с нормален метаболизъм чрез UGT1A1 (n=41).
In a meta-analysis using pharmacogenomics samples collected in clinical studies in healthy subjects, subjects with UGT1A1 (n=7) genotypes conferring poor dolutegravir metabolism had a 32% lower clearance of dolutegravir and 46% higher AUC compared with subjects with genotypes associated with normal metabolism via UGT1A1 (n=41).
При пациенти с умерено бъбречно увреждане трябва да се има предвид коригиране на дозата на метформин при едновременно приложение с Dovato, поради повишения риск от лактатна ацидоза при пациенти с умерено бъбречно увреждане поради повишена концентрация на метформин (точка 4.4).
In patients with moderate renal impairment a dose adjustment of metformin should be considered when coadministered with Dovato, because of the increased risk for lactic acidosis in patients with moderate renal impairment due to increased metformin concentration (section 4.4).
Приложението на единична таблетка Dovato с храна с високо съдържание на мазнини увеличава AUC(0-) и Cmax на долутегравир, съответно с 33 % и 21 % и намалява Cmax на ламивудин с 30 % в сравнение с прием на гладно.
Administration of a single Dovato tablet with a high fat meal increased dolutegravir AUC(0-∞) and Cmax by 33% and 21%, respectively, and decreased the lamivudine Cmax by 30% compared to fasted conditions.
Участниците са включени с нива на плазмена HIV-1 РНК от 1000 с/ml до ≤500 000 c/ml при скрининг.
Subjects were enrolled with a screening plasma HIV-1 RNA of 1000 c/mL to ≤500,000 c/mL.
Необходимо е намаляване на дозата при пациенти с креатининов клирънс <50 ml/min (вж. точка 4.2).
Dose reduction is required for patients with creatinine clearance < 50 mL/min (see section 4.2).
Жени с детероден потенциал, които приемат Dovato, трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението.
WOCBP who are taking Dovato should use effective contraception throughout treatment.
Нито един от шестимата участници в групата на долутегравир плюс ламивудин или от четиримата участници в групата на долутегравир плюс тенофовир дизопроксил/емтрицитабин FDC, които отговарят на критериите за изключване поради вирусологичен неуспех на 48-та седмица в проучванията GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543), нямат резистентност, развита в хода на лечението към класа интегразни инхибитори или NRTI.
None of the six subjects in the dolutegravir plus lamivudine group or the four subjects in the dolutegravir plus tenofovir disoproxil/emtricitabine FDC group that met virological withdrawal criteria through Week 48 across the GEMINI-1 (204861) and GEMINI-2 (205543) studies had treatment emergent integrase inhibitor or NRTI class resistance.
При плъхове в период на лактация, на които е приложена единична перорална доза от 50 mg/kg на 10-тия ден след раждането, е установено наличие на долутегравир в млякото в концентрации, обикновено по-високи от тези в кръвта.
In lactating rats that received a single oral dose of 50 mg/kg at 10 days postpartum, dolutegravir was detected in milk at concentrations typically higher than blood.
Доказано е, че триметоприм (инхибитор на тези транспортери) повишава плазмените концентрации на ламивудин, но полученото повишение не е клинично значимо (вж.
Trimethoprim (an inhibitor of these transporters) has been shown to increase lamivudine plasma concentrations, however the resulting increase was not clinically significant (see Table 1).
опит за самоубийство (особено при пациенти, които преди са имали депресия или психични проблеми)
• suicidal attempt (particularly in patients who have had depression or mental health problems before)
Ефектът на тежко чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на долутегравир не е проучен.
The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of dolutegravir has not been studied.
Основният ефект на долутегравир е гастроинтестинална непоносимост или дразнене при плъхове и маймуни при дози, които водят до системна експозиция приблизително 28,5 и съответно 1,1 пъти клиничната експозиция при хора при прием на 50 mg единична доза на гладно въз основа на AUC.
The primary effect of dolutegravir was gastrointestinal intolerance or irritation in rats and monkeys at doses that produce systemic exposures approximately 28.5 and 1.1 times the 50 mg human clinical exposure following single dose in the fasted state based on AUC, respectively.
Абсолютната бионаличност на долутегравир не е установена.
The absolute bioavailability of dolutegravir has not been established.
Ламивудин е също субстрат на чернодробния ъптейк транспортер OCT1.
Lamivudine is also substrate of the hepatic uptake transporter OCT1.
замаяност, сънливост
dizziness, somnolence
На изходно ниво, в сборния анализ, медианата на възрастта на участниците е 33 години, 15 % са жени, 68 % са от бялата раса, 9 % имат CDC стадий 3 (AIDS), 20 % са с HIV-1 RNA >100 000 копия/ml и 8 % имат брой на CD4+ клетките по-малък от 200 клетки на mm
At baseline, in the pooled analysis, the median age of subjects was 33 years, 15% were female, 68% were white, 9% were CDC Stage 3 (AIDS), 20% had HIV-1 RNA >100,000 copies/mL, and 8% had CD4+ cell count less than 200 cells per mm3; these characteristics were similar between studies and treatment arms.
Първичната крайна точка за ефикасност на всяко от изпитанията GEMINI, е съотношението на участниците с плазмена HIV-1 РНК <50 копия/ml на 48 седмица (Snapshot алгоритъм за ITT-E популация).
The primary efficacy endpoint for each GEMINI trial was the proportion of subjects with plasma HIV-1 RNA <50 copies/mL at Week 48 (Snapshot algorithm for the ITT-E population).
Трябва да се проследява клиничният статус, включително стойностите на чернодробните аминотрансферази и билирубина.
Clinical status including liver aminotransferases and bilirubin should be monitored.
В условията на имунно реактивиране се съобщава също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит), но съобщаваното време до началото е различно и тези събития могат да настъпят много месеци след започване на лечението.
Autoimmune disorders (such as Graves' disease and autoimmune hepatitis) have also been reported to occur in the setting of immune reactivation; however, the reported time to onset is more variable and these events can occur many months after initiation of treatment.
Говорете с Вашия лекар за допълнителен съвет относно приема с Dovato на лекарства, понижаващи стомашната киселинност.
→ Talk to your doctor for further advice on taking acid-lowering medicines with Dovato.
Ламивудин, чрез активния си метаболит 5'-трифосфат (TP) (аналог на цитидина), инхибира обратната транскриптаза на HIV-1 и HIV-2 чрез инкорпориране на монофосфатната форма във вирусната
Lamivudine, via its active metabolite 5'-triphosphates (TP) (an analogue for cytidine), inhibits reverse transcriptase of HIV-1 and HIV-2 through incorporation of the monophosphate form into the viral DNA chain, resulting in chain termination.
Проучванията при животни не показват ефекти на долутегравир или ламивудин върху фертилитета при мъжките или женските животни (вж. точка 5.3).
Animal studies indicate no effects of dolutegravir or lamivudine on male or female fertility (see section 5.3).
стомашна (коремна) болка или дискомфорт
• stomach (abdominal) pain or discomfort
изтръпване, чувство на мравучкане по кожата (бодлички и игли)
• numbness, tingly feelings in the skin (pins and needles)
Триметоприм: AUC 
Trimethoprim: AUC ↔
Ламивудин показва линейна фармакокинетика в терапевтичния диапазон на дозата и показва ниска степен на свързване с плазмените протеини (по-малко от 36 %).
Lamivudine exhibits linear pharmacokinetics over the therapeutic dose range and displays low plasma protein binding (less than 36%).
Овална, двойноизпъкнала, бяла, филмирана таблетка с размер приблизително 18,5 x 9,5 mm, с вдлъбнато релефно означение „SV 137“ от едната страна.
Oval, biconvex, white, film coated tablet, approximately 18.5 x 9.5 mm, debossed with “SV 137” on one face.
жълт кантарион (Hypericum perforatum), растително средство за лечение на депресия.
• St. John's wort (Hypericum perforatum), a herbal remedy to treat depression.
Някои хора, които приемат лекарства за лечение на ХИВ инфекция, развиват други състояния, които могат да бъдат сериозни.
Look out for important symptoms Some people taking medicines for HIV infection develop other conditions, which can be serious.
Резултатите от сборния анализ са в съответствие с тези на отделните проучвания, за които първичната крайна точка (разлика в съотношение <50 копия/ml плазмена HIV-1 РНК на 48-та седмица въз основа на алгоритъма Snapshot за долутегравир плюс ламивудин спрямо долутегравир плюс тенофовир дисопроксил/емтрицитабин FDC) е достигната.
* The results of the pooled analysis are in line with those of the individual studies, for which the primary endpoint (difference in proportion <50 copies/mL plasma HIV-1 RNA at Week 48 based on the Snapshot algorithm for dolutegravir plus lamivudine versus dolutegravir plus tenofovir disoproxil /emtricitabine FDC) was met.
Вероятността от метаболитни лекарствени взаимодействия с ламивудин е ниска поради слабата степен на метаболизиране в черния дроб (5
The likelihood of metabolic drug interactions with lamivudine is low due to the small extent of hepatic metabolism (5-10%).
Някои лекарства могат да повлияят действието на Dovato или да увеличат вероятността от поява на нежелани реакции.
Some medicines can affect how Dovato works or make it more likely that you will have side effects.
Как да приемате Dovato
How to take Dovato
При едновременно приложение с долутегравир 50 mg BID:
When co-administered with dolutegravir 50 mg BID:
Добавки или мултивитамини, съдържащи калций, желязо или магнезий Добавки или мултивитамини, съдържащи калций, желязо или магнезий, могат да попречат на Dovato да се абсорбира в организма Ви и да направят лекарството по-малко ефективно.
Supplements or multivitamins containing calcium, iron or magnesium Supplements or multivitamins containing calcium, iron or magnesium can stop Dovato being absorbed into your body and make it less effective.
In vitro долутегравир не показа директно или слабо инхибиране (IC50>50 μM) на ензимите цитохром P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, UGT1A1 или UGT2B7, или на транспортерите Pgp, BCRP, BSEP, транспортиращия органични аниони полипептид (OATP) 1В1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, протеина, свързан с резистентност към много лекарства (MRP) 2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцира CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.
In vitro, dolutegravir demonstrated no direct, or weak inhibition (IC50>50 μM) of the enzymes cytochrome P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, UGT1A1 or UGT2B7, or the transporters Pgp, BCRP, BSEP, organic anion transporting polypeptide (OATP) 1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, multidrug resistance-associated protein (MRP) 2 or MRP4.
О от пациенти, нелекувани с антивирусни лекарствени продукти, тествани за активност на ламивудин, са силно чувствителни.
Group O isolates from antiviral naïve patients tested for lamivudine activity were highly sensitive.
Има редки съобщения за неврологични нарушения с късна проява (хипертония, конвулсии, промени в поведението).
Some late-onset neurological disorders have been reported rarely (hypertonia, convulsion, abnormal behaviour).
ПРОИЗВОДИТЕЛ, ОТГОВОРЕН ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ
MANUFACTURERS RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
Гастроинтестинална непоносимост при маймуни настъпва при 30 пъти еквивалентната доза при хора в mg/kg (въз основа на човек с телесно тегло 50 kg) и 11 пъти еквивалентната доза при хора в mg/m за клинична доза от общо 50 mg дневно.
GI intolerance in monkeys occurred at 30 times the human mg/kg equivalent dose (based on 50 kg human), and 11 times the human mg/m2 equivalent dose for a total daily clinical dose of 50 mg.
ако имате проблем с бъбреците.
• if you have a kidney problem.
Канцерогенният потенциал на комбинация от долутегравир и ламивудин не е тестван.
The carcinogenic potential of a combination of dolutegravir and lamivudine has not been tested.
Участниците са рандомизирани на схема с две лекарства с долутегравир 50 mg плюс ламивудин 300 mg веднъж дневно, или на долутегравир 50 mg плюс тенофовир дизопроксил/емтрицитабин 245/200 mg веднъж дневно.
Subjects were randomised to a two-drug regimen of dolutegravir 50 mg plus lamivudine 300 mg once daily or dolutegravir 50 mg plus tenofovir disoproxil/emtricitabine 245/200 mg once daily.
Не приемайте антиацид 6 часа, преди да приемете Dovato, или най-малко 2 часа след като приемете лекарството (вижте също точка 3 „Как да приемате Dovato“)
Do not take an antacid during the 6 hours before you take Dovato, or for at least 2 hours after you take it (see also section 3, ‘How to take Dovato')
Медианата или средната стойност на IC50 за ламивудин спрямо лабораторни щамове на HIV-1 варира от 0,007 до 2,3 M.
The median or mean IC50 values for lamivudine against lab-strains of HIV-1 ranged from 0.007 to 2.3 µM.
Когато е възможно, избягвайте продължително едновременно приложение на Dovato с лекарствени продукти, съдържащи сорбитол или други осмотично действащи полиалкохоли или монозахаридни алкохоли (например: ксилитол, манитол, лактитол, малтитол).
When possible, avoid chronic coadministration of Dovato with medicinal products containing sorbitol or other osmotic acting poly-alcohols or monosaccharide alcohols (eg: xylitol, mannitol, lactitol, maltitol).
AUC в семенната течност е 7 % и в ректалната тъкан 17 % от съответните стойности в плазмата в стационарно състояние.
AUC in semen was 7% and 17% in rectal tissue of those in corresponding plasma at steady state.
Проучвания върху фертилитета при плъхове показват, че долутегравир или ламивудин нямат ефект върху фертилитета при мъжките или женските.
Fertility studies in rats have shown that dolutegravir or lamivudine have no effect on male or female fertility.
В проучвания за репродуктивна токсичност при животни е установено, че долутегравир и ламивудин преминават през плацентата.
In reproductive toxicity studies in animals, dolutegravir and lamivudine were shown to cross the placenta.
Сулфаметоксазол: AUC 
Sulfamethoxazole: AUC ↔
Dovato съдържа долутегравир.
Dovato contains dolutegravir.
Има съобщения за митохондриална дисфункция при НІV-негативни кърмачета, които in utero и/или след раждането са имали експозиция на нуклеозидни аналози; в повечето случаи те се отнасяли за лечение със схеми, съдържащи зидовудин.
There have been reports of mitochondrial dysfunction in HIV-negative infants exposed in utero and/or post-natally to nucleoside analogues, these have predominantly concerned treatment with regimens containing zidovudine.
Нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTIs) Тенофовир дизопроксил
Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) Tenofovir disoproxil
Всяка опаковка съдържа една бутилка с 30 филмирани таблетки.
Each pack consists of one bottle containing 30 filmcoated tablets.
Фармакокинетиката на долутегравир при 10 инфектирани с HIV-1 юноши, лекувани преди това с антиретровирусна терапия (на възраст от 12 до 17 години) показва, че перорално приложен долутегравир 50 mg веднъж дневно, води до експозиция на долутегравир, сравнима с тази, наблюдавана при възрастни, приемащи перорално долутегравир 50 mg веднъж дневно.
The pharmacokinetics of dolutegravir in 10 antiretroviral treatment-experienced HIV-1 infected adolescents (12 to 17 years) showed that dolutegravir 50 mg once daily dosage resulted in dolutegravir exposure comparable to that observed in adults who received dolutegravir 50 mg once daily.
Dovato не се препоръчва за употреба в комбинация с продукти, съдържащи емтрицитабин, тъй като и ламивудин (в Dovato), и емтрицитабин са цитидинови аналози (т.е. има риск от вътреклетъчни взаимодействия (вж. точка 4.4)
Interaction not studied containing products, since both lamivudine (in Dovato) and emtricitabine are cytidine analogues (i.e. risk for intracellular interactions, (see section 4.4).
Съпътстващата употреба на Dovato с кладрибин не се препоръчва (вж. точка 4.4).
Concomitant use of Dovato with cladribine is not recommended (see section 4.4).
− Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар или фармацевт.
- If you have any further questions, ask your doctor, or pharmacist.
Има съобщения за митохондриална дисфункция при НІV- негативни кърмачета с експозиция на нуклеозидни аналози in utero и/или след раждането (вж. точка 4.4).
There have been reports of mitochondrial dysfunction in HIV-negative infants exposed in utero and/or post-natally to nucleoside analogues (see section 4.4).
Как да съхранявате Dovato
How to store Dovato
Не е известно дали долутегравир се екскретира в кърмата.
It is unknown whether dolutegravir is excreted in human milk.
Dovato не трябва да се приема с никакъв друг лекарствен продукт, съдържащ долутегравир или ламивудин, освен в случаите, когато се налага коригиране на дозата на долутегравир поради лекарствени взаимодействия (вж. точка 4.5).
Dovato should not be taken with any other medicinal product containing dolutegravir or lamivudine, except where a dose adjustment of dolutegravir is indicated due to drug-drug interactions (see section 4.5).
Ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза Етравирин без усилени протеазни инхибитори /
Antiretroviral medicinal products Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors Etravirine without boosted protease inhibitors /
Ефект на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на долутегравир и ламивудин
Effect of other medicinal products on the pharmacokinetics of dolutegravir and lamivudine
Не е необходимо коригиране на дозата на пероралните контрацептиви при едновременно приложение с Dovato.
No dose adjustment of oral contraceptives is necessary when co-administered with Dovato.
При 13 нелекувани преди това участници на стабилна схема на лечение с долутегравир плюс абакавир/ламивудин, концентрацията на долутегравир в CSF е средно 18 ng/ml (което е сравнимо с плазмената концентрация на несвързаното вещество и е над IC50).
In 13 treatment-naïve subjects on a stable dolutegravir plus abacavir/lamivudine regimen, dolutegravir concentration in CSF averaged 18 ng/mL (comparable to unbound plasma concentration, and above the IC50).
Данните, получени при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане показват, че фармакокинетиката на ламивудин не се повлиява значително от чернодробната дисфункция.
Data obtained in patients with moderate to severe hepatic impairment show that lamivudine pharmacokinetics are not significantly affected by hepatic dysfunction.
Долутегравир не е мутагенен или кластогенен в in vitro тестове при бактерии и клетъчни култури от бозайници и при in vivo микронуклеарен тест при гризачи.
Dolutegravir was not mutagenic or clastogenic using in vitro tests in bacteria and cultured mammalian cells, and an in vivo rodent micronucleus assay.
Антиацидите, съдържащи поливалентни катиони, се препоръчва да се приемат 2 часа след или 6 часа преди Dovato (вж. точка 4.5).
Polyvalent cationcontaining antacids are recommended to be taken 2 hours after or 6 hours before Dovato (see section 4.5).
намален брой клетки, участващи в кръвосъсирването (тромбоцитопения)
• a decreased number of cells involved in blood clotting (thrombocytopenia)
IC50 за долутегравир при различни лабораторни щамове, при използване на мононуклеарни клетки от периферна кръв (PBMC) е 0,5 nM, а при използване на MT-4 клетки, е в граници 0,7-2 nM.
The IC50 for dolutegravir in various lab-strains using PBMC was 0.5 nM, and when using MT-4 cells it ranged from 0.7-2 nM.
Ако сте приели повече от необходимата доза Dovato Ако приемете прекалено много таблетки Dovato, обърнете се към Вашия лекар или фармацевт за съвет.
If you take too many tablets of Dovato contact your doctor or pharmacist for advice.
Групови опаковки, съдържащи 90 (3 опаковки по 30) филмирани таблетки.
Multipacks containing 90 (3 packs of 30) film-coated tablets.
Ламивудин не е мутагенен в бактериални тестове, но както други нуклеозидни аналози, инхибира клетъчната репликация на ДНК при тестове in vitro при бозайници, като теста за миши лимфом.
Lamivudine was not mutagenic in bacterial tests, but consistent with other nucleoside analogues, inhibits cellular DNA replication in in vitro mammalian tests such as the mouse lymphoma assay.
Лекарствени продукти по терапевтични области
Drug Interactions Medicinal products by therapeutic areas
неутропения, анемия, тромбоцитопения
neutropenia, anaemia, thrombocytopenia
При HIV-инфектирани пациенти с тежка имунна недостатъчност по времето на започване на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ), може да възникне възпалителна реакция към безсимптомни или резидуални опортюнистични патогени, която да причини сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите.
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of institution of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic pathogens may arise and cause serious clinical conditions, or aggravation of symptoms.
повръщане, флатуленция, коремна болка/дискомфорт
vomiting, flatulence, abdominal pain/ discomfort
НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/19/1370/001
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) EU/1/19/1370/001
добавки, съдържащи калций или желязо, се модифицират от ефекта от храненето, което води до експозиция подобна на тази, която се получава при прием на долутегравир на гладно.
In fed state, the changes in exposure following intake together with calcium or iron supplements were modified by the food effect, resulting in an exposure similar to that obtained with dolutegravir administered in the fasted state.
Dovato не трябва да се прилага едновременно с антиациди, съдържащи поливалентни катиони.
Dovato should not be co-administered with polyvalent cation-containing antacids.
Налични са и групови опаковки, съдържащи 90 филмирани таблетки (3 опаковки по 30 филмирани таблетки).
Multipacks containing 90 film-coated tablets (3 packs of 30 film-coated tablets) are also available.
ViiV Healthcare BV Huis ter
Marketing Authorisation Holder ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62
Етравирин без усилени протеазни инхибитори понижава плазмената концентрация на долутегравир.
Etravirine without boosted protease inhibitors decreased plasma dolutegravir concentration.
Долутегравир  (Не е проучено, очаква се понижение, поради индуциране на ензимите UGT1A1 и CYP3A, очаква се подобно намаление на експозицията, каквото се наблюдава при карбамазепин)
Dolutegravir ↓ (Not studied, decrease expected due to induction of UGT1A1 and CYP3A enzymes, a similar reduction in exposure as observed with carbamazepine is expected).
In vitro долутегравир инхибира бъбречните транспортери OCT2 и MATE1.
In vitro, dolutegravir inhibited the renal transporters OCT2 and MATE1.