natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Ограничени данни показват, че няма голяма разлика в плазмената концентрация на фидаксомицин или OP-1118 между пациенти с намалена бъбречна функция (креатининов клирънс <50 ml/min) и пациенти с нормална бъбречна функция (креатининов клирънс
Limited data suggest that there is no major difference in plasma concentration of fidaxomicin or OP-1118 between patients with reduced renal function (creatinine clearance < 50 ml/min) and patients with normal renal function (creatinine clearance ≥ 50 ml/min).
Хепатобилиарни нарушения повишена аланин аминотрансфер аза
Hepatobiliary disorders alanine aminotransferase increased
Препоръчителната доза е 200 mg (една таблетка), приложена двукратно дневно (веднъж на всеки 12 часа) за 10 дни.
The recommended dose is 200 mg (one tablet) administered twice daily (once every 12 hours) for 10 days.
Фидаксомицин е локално действащо лекарство.
Fidaxomicin is a locally acting drug.
Съобщени са реакции на свръхчувствителност, включителни тежък ангиоедем (вж. точка 4.8).
Hypersensitivity reactions including severe angioedema have been reported (see section 4.8).
DIFICLIR e наличен в:
DIFICLIR is available in:
Фидаксомицин е антимикробно лекарство с тесен спектър, с бактерицидна активност по отношение на C. difficile.
Fidaxomicin is a narrow spectrum antimicrobial drug with bactericidal activity against C. difficile.
Таблетки с форма на капсула 14 mm, бели до почти бели на цвят, с вдлъбнато релефно означение „FDX“ от едната страна и „200“ от другата страна.
Capsule shaped tablets of 14 mm, white to off-white in colour, debossed with “FDX” on one side and “200” on the other side.
Проучвания in vitro показват, че фидаксомицин и метаболитът OP-1118 са инхибитори на транспортерите BCRP, MRP2 и OATP2B1, но не се установява да са субстрати.
In vitro studies showed that fidaxomicin and the metabolite OP-1118 are inhibitors of the transporters BCRP, MRP2 and OATP2B1, but were not found to be substrates.
Фидаксомицин и метаболитът OP-1118 са субстрати на P-gp.
Fidaxomicin and the metabolite OP-1118 are substrates of P-gp.
Също не е открита кръстосана резистентност с някои други класове антибиотици, включително β-лактами, макролиди, метронидазол, хинолони, рифампин и ванкомицин.
Also no crossresistance has been discovered with any other antibiotic class including β-lactams, macrolides, metronidazole, quinolones, rifampin, and vancomycin.
Не трябва да приемате DIFICLIR, ако сте бременна, освен ако
You should not take DIFICLIR if you are pregnant, unless your doctor tells you otherwise.
Има ограничени данни за използването на фидаксомицин при тежки случаи на заболяването (напр. псевдомембранозен колит).
There are limited data available on the use of fidaxomicin in severe cases of the disease (e.g. pseudomembranous colitis).
Едновременното приложение на 200 mg фидаксомицин два пъти дненво с еднократна доза 10 mg розувастатин на здрави лица не води до клинично значим ефект върху AUCinf на розувастатин.
Co-administration of 200 mg fidaxomicin twice daily with a single dose of 10 mg rosuvastatin to healthy subjects did not have a clinically significant effect on the AUCinf of rosuvastatin.
Резюме на нежеланите лекарствени реакции в табличен вид Таблица 1 описва нежеланите реакции, свързани с двукратно дневно приложение на фидаксомицин за лечение на инфекция с C. difficile, докладвани при поне двама пациенти, представени по системо-органни класове.
Table 1 displays adverse reactions associated with twice daily administration of fidaxomicin in the treatment of C. difficile infection, reported in at least two patients, presented by system organ class.
Ако усещате, че може да имате тежка алергична реакция като проблеми с дишането (диспнея), отичане на лицето или гърлото (ангиоедем), тежък обрив или тежък сърбеж (пруритус), спрете приема на DIFICLIR и незабавно потърсете медицинска помощ от Вашия лекар, фармацевт или в най-близкото отделение за спешна помощ (вж. точка 4).
If you feel that you might have a severe allergic reaction such as trouble breathing (dyspnea), swelling of the face or throat (angioedema), severe rash or severe itching (pruritus), stop taking DIFICLIR and seek medical advice urgently from your doctor, pharmacist or at your local hospital emergency department (see section 4).
Той интерферира с РНК полимеразата на място, различно от това на рифамицините.
It interferes with RNA polymerase at a distinct site from that of rifamycins.
Ако настъпи такава реакция, спрете приема на DIFICLIR и незабавно потърсете медицинска помощ от от Вашия лекар, фармацевт или в най-близкото отделение за спешна помощ.
If such reaction occurs, stop taking DIFICLIR and seek medical advice urgently from your doctor, pharmacist or at your local hospital emergency department.
При пациенти с CDI, средните пикови плазмени нива на фидаксомицин и неговия главен метаболит OP-1118 са с тенденция да бъдат 2 до 6 пъти по-високи отколкото при здрави възрастни.
In CDI patients, average peak plasma levels of fidaxomicin and its main metabolite OP-1118 tend to be 2- to 6-fold higher than in healthy adults.
А и фидаксомицин при здрави доброволци води до 4- и 2-кратно увеличение съответно на Cmax и AUC на фидаксомицин и до 9,5 и 4-кратно увеличение съответно на Cmax и AUC на главния активен метаболит OP-1118.
Co-administration of single doses of the P-gp inhibitor cyclosporine A and fidaxomicin in healthy volunteers, resulted in a 4- and 2-fold increase in fidaxomicin Cmax and AUC, respectively and in a 9.5 and 4-fold increase in Cmax and AUC, respectively, of the main active metabolite OP-1118.
Може да настъпи тежка алергична реакция, включваща проблеми с дишането (задух), подуване на лицето или гърлото (ангиоедем), тежък обрив или силен сърбеж (пруритус) (вж. точка 2).
A severe allergic reaction may occur, including trouble breathing (dyspnea), swelling of the face or throat (angioedema), severe rash or severe itching (pruritus) (see section 2).
Продължете приема на това лекарство докато приключи курсът, дори ако се чувствате подобре.
Do not stop taking DIFICLIR, unless your doctor has advised you to do so. Keep taking this medicine until the course is finished, even if you feel better.
Тъй като клиничното значение на това увеличение на експозицията не е ясно, едновременното приложение на мощни инхибитори на P-gp, като циклоспорин, кетоконазол, еритромицин, кларитромицин, верапамил, дронедарон и амиодарон, не се препоръчва (вж. точки 4.4 и 5.2).
As the clinical relevance of this increase in exposure is unclear, co-administration of potent inhibitors of P-gp, such as cyclosporine, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin, verapamil, dronedarone and amiodarone is not recommended (see section 4.4 and 5.2).
Прежелатинизирано нишесте (царевично) Хидроксипропилцелулоза Бутилхидрокситолуен Натриев нишестен гликолат Магнезиев стеарат
Microcrystalline cellulose Pregelatinised starch (maize) Hydroxypropyl cellulose Butylated hydroxytoluene Sodium starch glycolate Magnesium stearate
Ако сте бременна или смятате, че може да сте бременна, посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт преди употребата на това лекарство.
If you are pregnant or think you may be pregnant, ask your doctor or pharmacist for advice before taking this medicine.
Максималните нива на фидаксомицин и OP1118 в плазмата при пациенти със CDI със съпътстващо IBD са в диапазона на нивата, установени при пациенти със CDI без IBD.
The maximum fidaxomicin and OP-1118 plasma levels in CDI patients with concomitant IBD were within the range of levels found in CDI patients without IBD.
Ако използвате едно от тези лекарства, моля посъветвайте се с Вашия лекар преди да приемете това лекарство.
If you use one of these medicines, please ask your doctor for advice before taking this medicine.
Ако сте пропуснали да приемете DIFICLIR
If you forget to take DIFICLIR
Фидаксомицин може да бъде слаб до умерен инхибитор на чревния P-gp.
Fidaxomicin may be a mild to moderate inhibitor of intestinal P-gp.
Поради ограничените клинични данни, фидаксомицин трябва да се използва с внимание при пациенти с псевдомембранозен колит, фулминантна или животозастрашаваща CDI.
Due to limited clinical data, fidaxomicin should be used with caution in patients with pseudomembranous colitis, fulminant or life threatening CDI.
Фидаксомицин е антибиотик, принадлежащ към клас макроциклични антибиотици.
Fidaxomicin is an antibiotic belonging to the macrocyclic class of antibacterials.
Данните от отворено проучване с едно рамо при пациенти със CDI със съпътстващо възпалително заболяване на червата (IBD) не показват големи разлики в плазмените концентрации на фидаксомицин или неговия основен метаболит OP-1118 при пациенти с IBD в сравнение с пациенти без IBD в други проучвания.
Data from an open label, single arm study in CDI patients with concomitant inflammatory bowel disease (IBD) indicated no major difference in plasma concentrations of fidaxomicin or its main metabolite OP-1118 in patients with IBD as compared with patients without IBD in other studies.
Ограничени данни от пациенти с настояща анамнеза за хронична чернодробна цироза в проучванията фаза 3 показват, че медианата на плазмените нива на фидаксомицин и на OP-1118 може съответно да е приблизително 2 и 3 пъти по-висока, отколкото при пациенти без цироза.
Limited data from patients with an active history of chronic hepatic cirrhosis in the Phase 3 studies showed that median plasma levels of fidaxomicin and OP-1118 may be approximately 2- and 3-fold higher, respectively, than in non-cirrhotic patients.
В условията на клинична употреба, фидаксомицин няма клинично значим ефект върху експозицията на розувастатин, субстрат на OATP2B1 и BCRP (виж точка 4.5).
Under conditions of clinical use, fidaxomicin has no clinically relevant effect on the exposure of rosuvastatin, a substrate for OATP2B1 and BCRP (see section 4.5).
Резюме на нежеланите лекарствени реакции по системо-органни класове по
Table 1: Summary of adverse reactions by MedDRA system organ class
EU/1/11/733/003-004
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) EU/1/11/733/003-004
Фидаксомицин няма клинично значим ефект върху експозицията на розувастатин, субстрат на транспортерите OATP2B1 и BCRP.
Fidaxomicin does not have a clinically significant effect on the exposure of rosuvastatin, a substrate for the transporters OATP2B1 and BCRP.
НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/11/733/003 100 х 1 филмирана таблетка
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) EU/1/11/733/003 100 x 1 film-coated tablet EU/1/11/733/004 20 x 1 film-coated tablet 13.
DIFICLIR не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
4.7 Effects on ability to drive and use machines DIFICLIR has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
Нарушения на имунната система обрив, сърбеж реакции на свръхчувствителност (ангиоедем, диспнея)
Immune system disorders rash, pruritus hypersensitivity reactions (angioedema, dyspnea)
Как да съхранявате DIFICLIR
How to store DIFICLIR
Ефект на фидаксомицин върху Р-gp субстрати
Effect of fidaxomicin on P-gp substrates
DIFICLIR 200 mg филмирани таблетки са таблетки с форма на капсула, бели до почти бели на цвят, с „FDX“ на едната страна и „200“ на другата.
What DIFICLIR looks like and contents of the pack DIFICLIR 200 mg film-coated tablets are capsule shaped tablets, white to off-white in colour, with “FDX” on one side and “200” on the other side.
Фидаксомицин трябва да се използва с внимание при пациенти с известна алергия към макролиди.
Fidaxomicin should be used with caution in patients with a known macrolides allergy.
Как да приемате DIFICLIR
How to take DIFICLIR
20 х 1 филмирана таблетка.
20 x 1 film-coated tablet.
Какво съдържа DIFICLIR
What DIFICLIR contains
Стомашно-чревни нарушения повръщане, гадене, запек раздуване на корема, флатуленция, сухота в устата
Gastrointestinal disorders vomiting, nausea, constipation abdominal distention, flatulence, dry mouth
Вашата способност за шофиране, работа с инструменти или машини.
Driving and using machines DIFICLIR is not expected to affect your ability to drive, use tools or machines.
Фидаксомицин е бактерициден антибиотик, който инхибира РНК синтеза посредством бактериалната РНК полимераза.
Fidaxomicin is bactericidal and inhibits RNA synthesis by bacterial RNA polymerase.
Tél: +385 1 670 01 02
Tel: + 385 1 670 01 02
За грам-отрицателните микроорганизми е присъща нечувствителност към фидаксомицин.
Gram negative organisms are intrinsically not susceptible to fidaxomicin.
E.J. Busuttil Ltd. Tel: +356 21 447184
Busuttil Ltd. Tel: +356 21 447184
Нарушения на нервната система замайване, главоболие, дисгеузия
Nervous system disorders dizziness, headache, dysgeusia
Не се препоръчва едновременното приложение на мощни инхибитори на Р-гликопротеина като циклоспорин, кетоконазол, еритромицин, кларитромицин, верапамил, дронедарон и амиодарон (вж. точки 4.5 и 5.2).
Co-administration of potent P-glycoprotein inhibitors such as cyclosporine, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin, verapamil, dronedarone and amiodarone is not recommended (see sections 4.5 and 5.2).
Фидаксомицин показва, че in vitro инхибира образуването на спори на C. difficile.
Fidaxomicin has been shown to inhibit C. difficile sporulation in vitro.
Ако имате бъбречни или чернодробни проблеми, посъветвайте се с Вашия лекар преди да използвате това лекарство.
If you have kidney or liver problems, ask your doctor for advice before using this medicine.
Главният метаболит, OP-1118, се образува чрез хидролиза на изобутириловия естер. In vitro проучвания на метаболизма показват, че образуването на OP-1118 не зависи от CYP450 ензимите.
In vitro metabolism studies showed that the formation of OP-1118 is not dependent on CYP450 enzymes.
Поради ограничените клинични данни при тази популация, DIFICLIR трябва да се използва с внимание при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).
Due to the limited clinical data in this population, DIFICLIR should be used with caution in patients with moderate to severe hepatic impairment (see sections 4.4 and 5.2).
DIFICLIR 200 mg филмирани таблетки
DIFICLIR 200 mg film-coated tablets
Всяка филмирана таблетка съдържа 200 mg фидаксомицин.
Each film-coated tablet contains 200 mg of fidaxomicin.
Ако сте приели повече от необходимата доза DIFICLIR
If you take more DIFICLIR than you should
Ако сте алергичен макролиди (клас антибиотици), посъветвайте се с Вашия лекар преди използване на лекарството.
If you are allergic to macrolides (a class of antibiotics), ask your doctor for advice before using this medicine.
Поради ограничените клинични данни при тази популация, DIFICLIR трябва да се използва с внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).
Due to the limited clinical data in this population, DIFICLIR should be used with caution in patients with severe renal impairment (see sections 4.4 and
- Другите съставки са:
Examples of such medicines are:
Лецитин (соев)
− rash, itching (pruritus)
След приложение на 200 mg фидаксомицин на всеки 12 часа за 10 дни е налично много ограничено кумулиране на фидаксомицин или на OP-1118 в плазмата.
There was very limited accumulation of fidaxomicin or OP-1118 in plasma following administration of 200 mg fidaxomicin every 12 hours for 10 days.
В ЕДНА ОПАКОВКА 100 х 1 филмирана таблетка.
PHARMACEUTICAL FORM AND CONTENTS 100 x 1 film-coated tablet.
Ако сте спрели приема на DIFICLIR
If you stop taking DIFICLIR
België/Belgique/Belgien Astellas Pharma B.V. Branch Tél/Tel: +32 (0)2 5580710
Branch Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0)2 5580710
Ако кърмите, посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт преди употребата на това лекарство.
If you are breastfeeding ask your doctor or pharmacist for advice before taking this medicine.
Говорете с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете DIFICLIR.
Warnings and precautions Talk to your doctor or pharmacist before taking DIFICLIR.
Действие върху чревната флора
Effect on the intestinal flora
Поради ограничените клинични данни, фидаксомицин трябва да се използва с внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане или умерено до тежко чернодробно увреждане (вж.
Due to limited clinical data, fidaxomicin should be used with caution in patients with severe renal impairment or moderate to severe hepatic impairment (see section 5.2).
Ядро на таблетката: микрокристална целулоза, прежелатинизирано нишесте, хидроксипропилцелулоза, бутилхидрокситолуен, натриев нишестен гликолат и магнезиев стеарат.
− The other ingredients are: Tablet core: microcrystalline cellulose, pregelatinised starch, hydroxypropyl cellulose, butylated hydroxytoluene, sodium starch glycolate and magnesium stearate Coating: polyvinyl alcohol, titanium dioxide (E171), talc, polyethylene glycol and lecithin (soy)
ПРОДУКТ DIFICLIR 200 mg филмирани таблетки фидаксомицин
DIFICLIR 200 mg film-coated tablets Fidaxomicin
Примери за такива лекарства са: - циклоспорин (лекарство, използвано за потискане на имунните реакции на организма,
− ketoconazole (a medicine used to treat fungal infections)
Astellas Pharma d.o.o. Tel: +386 (0) 1 401 1400
Tel: +386 (0) 1 401 1400
което се прилага например след органна или костно-мозъчна трансплантация, при псориазис или екзема, за лечение на ревматоиден артрит или нефротичен синдром) - кетоконазол (лекарство, използвано за лечение на гъбични инфекции) - еритромицин (лекарство, използвано за лечение на инфекции на ушите, носа, гърлото,
− cyclosporin (a medicine used to dampen down the body's immune reactions, used e.g. after an organ or bone marrow transplant, for psoriasis or eczema, or for rheumatoid arthritis or nephrotic syndrome)
100 x 1 филмирана таблетка в перфорирани еднодозови блистери от алуминий/алуминий.
100 x 1 film-coated tablet in alu/alu perforated unit dose blisters.
Ltd. Tel: +353 (0)1 4671555
Astellas Pharma Co. Ltd. Tel: +353 (0)1 4671555
Astellas Pharma S.A.S. Tél: +33 (0)1 55917500
Tél: +33 (0)1 55917500
20 x 1 филмирана таблетка в перфорирани еднодозови блистери от алуминий/алуминий.
20 x 1 film-coated tablet in alu/alu perforated unit dose blisters.
Листовка: информация за потребителя DIFICLIR 200 mg филмирани таблетки фидаксомицин (fidaxomicin)
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT DIFICLIR 200 mg film-coated tablets fidaxomicin
гръдния кош и кожата) - кларитромицин (лекарство, използвано за лечение на белодробни инфекции, инфекции на гърлото и синусите, инфекции на кожата и меките тъкани, както и инфекции, причинени от Helicobacter pylori свързани с дуоденална или стомашна язва) - верапамил (лекарство, използвано за лечение на високо кръвно налягане или за предотвратяване на пристъпна болка в гърдите, или използвано след сърдечен удар, за да се предотврати настъпването на друг) - дронедарон и амиодарон (лекарства, използвани за контрол на сърдечния ритъм) - дабигатран етексилат (лекарство, използвано за предотвратяване на образуването на кръвни съсиреци след хирургическа смяна на тазобедрена или колянна става).
− clarithromycin (a medicine used to treat chest infections, throat and sinus infections, skin and tissue infections and Helicobacter pylori infections associated with duodenal or stomach ulcer)
DIFICLIR не се очаква да повлияе
Do not take DIFICLIR
Astellas Pharma s.r.o. Tel: +420 236 080300
Tel: +420 236 080300
DIFICLIR е предназначен за перорално приложение.
Method of administration DIFICLIR is intended for oral use.
Талк
Teл.
Astellas
Elderly
- Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар или фармацевт.
− If you get any side effects, talk to your doctor or pharmacist.
Полиетиленгликол
Polyethylene glycol Lecithin (soy)
Едновременното приложение на единични дози на P-gp инхибитора циклоспорин
Effect of P-gp inhibitors on fidaxomicin
Astellas Pharma Sp. z o.o. Tel.: +48 225451 111
Tel.: +48 225451 111
Magyarország Astellas Pharma Kft.
Slovenská republika Astellas Pharma s.r.o.
Ефект на инхибитори на Р-gp върху фидаксомицин Фидаксомицин е субстрат на P-gp.
Fidaxomicin is a substrate of P-gp.
Годен до:
Coating:
Всяка филмирана таблетка съдържа 200 mg фидаксомицин (fidaxomicin).
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S) Each film-coated tablet contains 200 mg of fidaxomicin.
Astellas Farma, Lda. Tel: +351 21 4401320
Tel: +351 21 4401320
Slovenská republika Astellas Pharma s.r.o. Tel: +421 2 4444 2157
Tel: +421 2 4444 2157
Astellas Pharma Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 8772668
Tel: +43 (0)1 8772668
На 18 октомври 2012 г.
18 October 2012
Фирмата, подавала заявление за разрешение, е H. Lundbeck A/S, Дания.
The company that applied for authorisation is H. Lundbeck A/S, Denmark.
В допълнение, фирмата обединява и анализира резултатите от различните проучвания.
In addition, the company pooled and analysed the results from the different studies together.
Предвиждало се e да се предлага под формата на таблетки (20 mg/10 mg).
It was expected to be available as tablets (20 mg/10 mg).
CHMP счита, че допълнителните анализи, предоставени от фирмата, не удовлетворяват тези опасения.
The CHMP considered that the additional analyses provided by the company did not satisfy these concerns.
Какви са последствията от отказа за пациентите, участващи в клинични изпитвания?
What consequences does this refusal have for patients in clinical trials?
Ефективността на комбинираното лечение е оценена чрез сравняване на резултатите на пациентите от когнитивните тестове и при извършване на ежедневните дейности.
The effectiveness of the combination treatment was assessed by comparing the patients' performance in cognitive tests and in carrying out daily living activities.
Причините за болестта на Алцхаймер са неизвестни, но се смята, че свързаните с нея загуба на паметта, дезориентация и поведенчески симптоми се дължат на нарушение на невротрансмитерите в мозъка.
The causes of Alzheimer's disease are unknown, but the associated memory loss, disorientation and behavioural symptoms are believed to be due to a disturbance of neurotransmitters in the brain.
Фирмата уведомява CHMP, че няма пациенти, които понастоящем са включени в клинични изпитвания с Acrescent в Европейския съюз.
The company informed the CHMP that there are no patients currently included in clinical trials with Acrescent in the European Union.
Acrescent е комбинирано лекарство, съдържащо две активни вещества, които вече са разрешени в ЕС за лечение на симптомите на болестта на Алцхаймер.
Acrescent is a combination treatment containing two active substances which are already authorised in the EU to treat the symptoms of Alzheimer's disease.
Поради това CHMP счита, че ползите от Acrescent не надвишават рисковете, и препоръчва да му бъде отказано разрешение за употреба.
Therefore, the CHMP was of the opinion that the benefits of Acrescent did not outweigh its risks and recommended that it be refused marketing authorisation.
Въпреки това CHMP счита, че насоките за лечение не са последователни в европейските страни и фирмата не е предоставила достатъчно доказателства в подкрепа на употребата на комбинираната таблетка при тези пациенти.
However, the CHMP considered that the treatment guidelines were not consistent across European countries and the company had not provided enough evidence to support the use of a combination tablet in these patients.
Фирмата не е провела нови проучвания при пациенти с болестта на Алцхаймер.
The company did not carry out any new studies in patients with Alzheimer's disease.
Ефектите от добавянето на мемантин към донепезил са сравнени с добавянето на плацебо в продължение на шест месеца на лечение.
The effects of adding memantine to donepezil was compared with adding placebo for six months of treatment.
Как се очаква да действа Acrescent?
How is Acrescent expected to work?
Фирмата представя също информация, предназначена да покаже комбинираното приложение на мемантин и донепезил за лечение на болестта на Алцхаймер в Европейския съюз, включително наличните насоки за лечение на болестта на Алцхаймер в различни европейски страни.
The company also presented information intended to show the use of memantine and donepezil in combination to treat Alzheimer's disease across the European Union, including the available guidelines for treating Alzheimer's disease in different European countries.