natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Инфекция на горните дихателни пътища
Upper respiratory tract infection Uncommon Vulvitis
Външни генитални брадавици:
External genital warts:
Възпаление в)
ANNEX I
Болка на мястото на приложение
Application site pain
Инструкции за приложение - (понеделник, сряда и петък) 1.
Application Instructions - (Mon, Wed and Fri)
Засилено потене
Sweating increased
Кърмене
Cream
След като сте приложили Aldara крем, не покривайте третирания участък с бинтове или други превръзки.
Do not cover the treated area with bandages or other dressings after you have applied Aldara cream.
Ринит
Pyrexia
Фармакодинамични свойства:
5.1 Pharmacodynamic properties
Нарушения на пениса
Penile disorder
Дерматит на мястото на приложение
Application site dermatitis
САШЕТО
Rash
Пустули
Pustules
Отстраняването на актиничните кератози се оценява след 4-седмичен период без лечение.
After a 4-week treatment-free period, clearance of AKs should be assessed.
Замайване
Vaginitis
- Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар или фармацевт.
- If any get any side effects talk to your doctor or pharmacist.
ЗА ДОСТАВКА
GENERAL CLASSIFICATION FOR SUPPLY
От клиничните проучвания има съобщения за кожни лекарствени реакции, отдалечени от мястото на приложение, в това число еритема мултиформе (по-малко от 1/1 000).
Rare cases of remote site dermatologic drug reactions, including erythema multiforme, have been reported from clinical trials.
Заявителят трябва да обоснове:
The Applicant should justify:
Заявителят е задължен да представи това обсъждане.
The Applicant is required to present this discussion.
Границите на еквивалентност са поставени на 80 - 125%.
The equivalence limits were set at 80 - 125 %.
Заявителят отговаря на неразрешените проблеми по време на устно обяснение, проведено на срещата на CHMP през ноември.
The Applicant responded to the outstanding issues during an Oral Explanation held during the November CHMP meeting.
Следователно различният размер/форма на облака или влажната среда, която съществува в респираторната система, могат да бъдат от значение.
Therefore, the different cloud size/shape or the humid environment that exists in the respiratory tree may be relevant.
Заключение на оценката на отговора на заявителя на списъка с неразрешени проблеми
Conclusion of the assessment of the Applicant response to the List of Outstanding Issues
Поради това CHMP заключава, че продуктите трябва да се разглеждат като взаимозаменяеми.
Therefore, the CHMP concluded that the products should be considered as interchangeable.
За етапи с малко отлагане на частици и относително високо стандартно отклонение е особено критично да се постигане доверителен интервал в рамките на определените граници.
For stages with a small deposition of particles and a relatively high standard deviation it is particularly critical to reach a confidence interval within the defined limits.
Обединяването на етапите е обосновано на базата на безопасността и ефикасността, като се вземат под внимание особеностите на салбутамол и мястото му на действие.
c) Pooling of stages is justified based on safety and efficacy, taking into account the particularities of salbutamol and its site of action.
По мнението на CHMP не се очаква тази малка разлика да бъде клинично значима и изглежда, че не е необходимо фармакодинамично проучване.
In the opinion of the CHMP, this small difference is not expected to be clinically significant and a pharmacodynamic study does not seem to be required.
В абсолютно изражение стойностите извън границата +/- 20% представляват незначителна средна разлика, която не е от клинично значение в контекста на дадено цялостно потенциално увеличение на системната експозиция.
In absolute terms, the values outside the +/20% limit represent a negligible mean difference which is clinically irrelevant in the context of any overall potential increase in systemic exposure.
Въз основа на тези данни се счита, че двете лекарствени формулировки показват еквивалентно терапевтично съотношение, както и че са клинично взаимозаменяеми“.
On the basis of these data the two formulations are considered to exhibit an equivalent therapeutic ratio and to be clinically interchangeable”.
Освен това CHMP не се съгласява, че частиците, по-големи от 6 μm, не са от значение за демонстриране на ефикасността, тъй като дори такива големи частици могат да проникнат до периферните дихателни пътища.
Furthermore, the CHMP did not agree that particles larger then 6 µm are not relevant for the demonstration of efficacy, as even such large particles may penetrate to the peripheral airways.
Резултатите, предоставени като цяло, ясно посочват липсата на по-ниско качество на генеричния продукт спрямо референтния продукт и заявителят счита двата продукта за напълно взаимозаменяеми.
The results provided as a whole clearly indicate the non inferiority of the generic product to the reference product and the Applicant considered both products to be fully interchangeable.
В допълнение заявителят представя консолидиран окончателен протокол, съставен от всички единични протоколи, комбинирани ретроспективно, както и ретроспективно комбиниран доклад от всички съответстващи доклади от проучвания, включително необработените данни и резултатите от проучвания.
In addition, the Applicant provided a consolidated final protocol consisting of all single protocols retrospectively combined and a retrospectively combined report from all the corresponding study reports including the raw data and study results.
Тази разлика не се очаква да бъде от клинично значение и се счита, че двата продукта показват еквивалентен бронходилататорен отговор.
This difference is not expected to be of clinical relevance and the two products are therefore considered to exhibit an equivalent bronchodilator response.
Поради това CHMP счита, че in vivo данните ще са необходими, за да се потвърди терапевтичната еквивалентност.
Therefore the CHMP considered in vivo data to be necessary to confirm therapeutic equivalence.
Коефициентът на дозата на фините частици е 1,01 и съответният доверителен интервал е 0,97 - 1,04, като данните ясно показват, че очакваният спейсър ефект е еднакъв за изследвания и референтния продукт.
The fine particle dose ratio was 1.01 and the corresponding confidence interval was 0.97 - 1.04 and the data therefore clearly demonstrate that the expected spacer effect is identical for test and reference product.
Функционалността на апликатора не е засегната и затова аерозолният облак и аеродинамичното разпределение на частиците по размер остават същите.
The functionality of the applicator is not affected and therefore the aerosol cloud and the aerodynamic particle size distribution remain the same.
По време на разработването на лекарствения продукт заявителят оптимизира апликатора, променяйки формата на устройството, за да може апликаторът да се съхранява в двете определени изисквани положения за съхранение.
During drug product development, the Applicant optimised the applicator, modifying the shape of the device to make it possible to store the applicator in the two identified required storage orientations.
СНМР не се съгласява, че това количество от лекарството е твърде малко, за да има практическо значение и освен това не може да подкрепи твърдението на заявителя, че етап 1 се отнася само до безопасността.
The CHMP did not agree that this amount of drug is too small to be relevant and could furthermore not support the Applicant claim that stage 1 is related only to safety.
В допълнение, тъй като за демонстриране на in vivo еквивалентността и за потвърждаване на in vitro данните са представени две клинични проучвания, in vitro резултатите, получени във влажни условия, стават по-маловажни.
In addition, because two clinical studies are submitted for demonstration of in vivo equivalence and for confirming the in vitro data, the in vitro results obtained under humid condition become less important.
Заявителят трябва да обсъди защо диапазонът на частиците, които се отлагат в големите провеждащи интраторакални дихателни пътища, са обединени, вместо да се изследват с найвисока точност и прецизност във възможно най-голям брой категории (етапи).
c. The Applicant should discuss why the ranges of particles that are deposited in the large conducting intrathoracic airways are pooled instead of investigating them with the highest accuracy and precision in the large possible number of categories (stages).
CHMP приема подобрения дизайн на устройството и се съгласява с отговора на заявителя, проблемът е счетен за разрешен.
The CHMP acknowledged the improved device design and agreed with the Applicant response, the issue was considered resolved.
СНМР приема списък с въпроси, обобщаващ редица неразрешени проблеми, които да бъдат разгледани и подкрепени с доказателства от заявителя.
The CHMP adopted a List of Questions summarising a number of unresolved issues to be addressed and substantiated by the Applicant.
Съществени възражения са повдигнати и тъй като основните проблеми относно качеството (in vitro еквивалентност на референтния продукт) и недостатъчното количество на клиничните проучвания не са могли да бъдат разрешени, редица възразяващи заинтересовани държави-членки отнасят процедурата CHMP.
Major objections were raised and because the main issues on quality (in vitro equivalence to the reference product) and the insufficiency of the clinical studies could not be resolved, the procedure was referred to CHMP by a number of objecting concerned member states.
Въпреки това, за някои вещества клиничната ефикасност и безопасност не е представена от специфичен етап, а като поредица от етапи и поради това при сравнението на отделните етапи не може да се открият разлики между лекарствените формулировки, които могат да имат клинично значение.
However, for some substances, clinical efficacy and safety is not represented by a specific stage but a range of stages and therefore, comparison of individual stages cannot detect differences between formulations that may have clinical relevance.
Заявителят представя необработени данни, получени във влажни условия, ясно демонстриращи, че аеродинамичната характеристика на частиците на салбутамол сулфат не се променят във влажни условия.
The Applicant provided raw data obtained under humid condition clearly demonstrating that the aerodynamic characteristic of salbutamol sulphate particles do not change under humid conditions.
Нежеланият поток от суспензията в кутията няма да се случи, ако кутиите се съхраняват в обърнато или легнало положение, но може да възникне, ако инхалаторът се съхранява в изправено положение.
The undesirable reflow from suspension formulation into the canister does not occur if the cans are stored in an inverted or lying position but may occur if the inhaler is stored in an upright position.
Използваният метод на сливане и добавянето на спейсър вероятно може да прикрие разликите в качеството между двата продукта.
The pooling method used and the addition of the spacer is likely to mask differences in quality between the two products.
Валидните Кратка характеристика на продукта, означения върху опаковката и листовката са окончателните версии, получени в рамките на процедурата на Координационната група.
The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure.
Заявителят трябва да представи доказателства, базирани на чувствителни клинични проучвания (за предпочитане проучвания, изследващи относителната активност), че разлика от 20% не е от клинична значимост.
The Applicant should provide evidence based on sensitive clinical studies (preferably studies investigating the relative potency) that a 20 % difference lacks of clinical relevance.
В заключение вече не е налице потенциален сериозен риск за общественото здраве и CHMP заключава, че продуктите са биоеквивалентни и че съотношението полза/риск е положително.
In conclusion a Potential Serious Risk to Public Health was no longer identified and the CHMP concluded that the products are bioequivalent and that the benefit-risk ratio is positive.
В допълнение проучването показва индиректно същото белодробно отлагане с тенденция към по-дълбоко белодробно отлагане, основано на по-високо съотношение в Cmax и по-къс Tmax.
In addition, the study demonstrated indirectly the same lung deposition with a trend to a deeper lung deposition based on a higher ratio in Cmax and a shorter Tmax.
СНМР заявява, че проектонасоките предлагат по-консервативен подход към заявения диапазон за одобрение, главно поради липсата на опит в тази насока и факта, че обединяването може да замаскира разликите при оценяваните продукти, както е в случая за настоящия продукт.
The CHMP stated that the draft guideline proposed a more conservative approach to the applied acceptance range mainly due to lack of experience in this filed and the fact that pooling may mask the differences in the evaluated products, as is the case for the current product.
Заявителят трябва да предостави in vivo еквивалентност при употреба на продуктите с техните спейсъри.
The Applicant should provide in vivo equivalence when the products are used with and their spacers 2.
Обосновката на заявителя на избраното обединяване на етапите е неприемливо.
Question 2 - The Applicant´s justification of the selected pooling of stages is not acceptable.
Според заявителя сравнение на резултатите от различните подходи (отделните етапи 3, 4 и 5 срещу обединените етапи 3/4/5) показва, че с изключение на етап 3 (по-ниски от границата -15%), двата подхода водят до съпоставими резултати.
According to the Applicant, a comparison of the results for the different approaches (individual stages 3, 4 and 5 versus pooled stages 3/4/5) demonstrates that except for stage 3 (below the -15% limit), both approaches lead to comparable results.
Еквивалентността между изследвания и референтния продукт обаче все още не е напълно доказана, въпреки че това може да бъде постигнато чрез подаване на анализ на данните от текущото проучване 2007-76-DOS-6; СНМР поставя два неразрешени проблема, които следва да бъдат обсъдени от заявителя по време на устно обяснение:
However, equivalence between the test and reference products has still not been fully demonstrated although this may be addressed by submitting an analysis of the data from the ongoing study 2007-76-DOS-6, the CHMP addressed two outstanding issues to be discussed by the Applicant during an oral explanation:
- CHMP заключава, че продуктите са биоеквивалентни и че съотношението полза/риск е положително,
- the CHMP concluded that the products are bioequivalent and that the benefit-risk ratio is positive,
Заявителят също така решава да генерира допълнителни спейсър данни с цел да получи по-достоверна информация за разпределението на частиците по размер, когато сравняваните инхалатори са снабдени с техните съответни спейсър устройства.
Applicant also decided to generate additional spacer data in order to obtain more reliable information on the particle size distribution when the compared inhalers are fitted with their respective spacer devices.
След допълнителното искане за клинични проучвания със спейсър заявителят решава да разшири предварително представеното проучване за in vitro еквивалентност с употреба на спейсър, включващо 7 генерични и 10 референтни партиди (в сравнение с 2 и 3 преди това).
Following an additional request for clinical spacer studies, the Applicant decided to extend the previously submitted in vitro equivalence study with spacer use, including 7 generic and 10 reference batches (compared to 2 and 3 previously).
СНМР заключава, че продуктът, за който се кандидатства, не е показал достатъчно сходство с референтния продукт за установяване на терапевтична еквивалентност по отношение на ефикасността и безопасността и затова приема списък от седем неразрешени проблема, които следва да бъдат решени от заявителя.
The CHMP concluded that the applied product had not shown enough similarity to the reference product to establish therapeutic equivalence with regards to efficacy and safety and therefore adopted a list of seven Outstanding Issues to be addressed by the Applicant.
Заявителят счита, че разширяването на границите на +/- 20% е оправдано и доказва, че получените резултати попадат в рамките на обхват от +/- 15%, с изключение на етап 3.
The Applicant considered that the widening of the limits to +/- 20% is justifiable and demonstrated that the results obtained fall within the +/- 15% range, except for stage 3.
Въпрос 5 - Заявителят трябва да се обоснове защо продуктът се счита за еквивалентен, когато сравнението на големината на частиците със спейсър не е в състояние да докаже еквивалентност при обединяване на гърло+ етап 0 + етап 1, обединени, както е пожелано от заявителя с 20процентен диапазон на одобрение и обединяване на етапи 2 + 3, както е пожелано от заявителя, с 15-процентен диапазон на одобрение, главно защото обемът на извадката за това сравнение не е изчислен правилно.
Question 5 - The Applicant should justify why the product is considered equivalent when the particle size comparison with spacer is not able to demonstrate equivalence in the pool of throat + stage 0 + stage 1, pooled as desired by the Applicant with the 20 % acceptance range and pool of stages 2 + 3, as desired by the Applicant, with the 15 % acceptance range, mainly because the sample size of this comparison has not been calculated appropriately.
Също така трябва да се представи окончателният доклад от трите сравнения, посочващ датите на провеждане на проучването, необработените данни и резултатите от проучването, съответстващи на сертификата за качество.
Similarly, the final report of the three comparisons should be provided indicating the study dates, the raw data and the study results with its corresponding QA certificate.
За етапите, представляващи екстра фини частици (< 1,1μm), еквивалентността също е показана, с изключение на етапа на отлагане във филтър (извън 15%, но в рамките на 20%).
For stages representing extra fine particles (<1.1µm), equivalence was also shown, with the exception of deposition in the filter stage (outside +15% but within +20%).
СНМР отбелязва допълнителните данни, но остава на мнението, че обединяващият метод прикрива разликите между изследваните продукти и че в допълнение използваният спейсър понижава количеството на по-големите частици и увеличава количеството на фините частици.
The CHMP noted the additional data but remained of the opinion that the pooling method masked the differences between the test products and that in addition, the used spacer decreased the amount of the larger particles and increased the amount of fine particles.
Сравнението на отделните етапи показва, че по-голямата част от стойностите са в рамките на ± 15-процентен диапазон (с изключение на етап 0, 1 и филтър), а след като се обединят, всички стойности са в рамките на обхват ± 15%.
Single stage comparison revealed that most of the values are within the ± 15 % range (except from stage 0, 1 and filter) and after pooling, all values were within the ± 15 % range.
Проведените във влажна среда in vitro тестове не показват еквивалентност поради по високото количество в етапите с найфините частици както самостоятелно, така и след обединяването.
The in vitro tests performed in humid environment show nonequivalence due to superiority in the stages with the finest particles both separately and after pooling.
СНМР е на мнение, че проучването на биоеквивалентността (2207-59-DOS-5) показва еквивалентност в профила на безопасност, когато се използва без спейсър, както и сходни Cmax и Tmax стойности.
The CHMP was of the opinion that the bioequivalence study (2207-59-DOS-5) demonstrated equivalency in safety profile when used without a spacer, as well as similar Cmax and Tmax values.
След оценката на отговора на заявителите на списъка с въпроси от CHMP, CHMP счита, че представените отговори не подкрепят съпоставимостта на продукта на заявителя с референтния продукт.
Following the assessment of the Applicants response to the CHMP List of Questions, the CHMP considered that the presented answers did not support the comparability of the Applicant's product to the reference product.
Показанието, за което се кандидатства, е „симптоматично лечение на бронхоспазъм, дължащ се на бронхиална астма, хроничен бронхит, хронична обструктивна белодробна болест и емфизем.
The indication sought is “Symptomatic treatment of bronchoconstriction due to bronchial asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and emphysema.
Заявителят предоставя специфични протоколи за всеки проблем за изследваните и генеричните продукти, показващ, че подходът за демонстрация на in vitro еквивалентност следва планирана и разумна концепция.
The Applicant provided single issue specific protocols for test and generic products, demonstrating that the approach for demonstration of in vitro equivalence followed a planned and sound concept.
Новият официален протокол от извършения ретроспективен анализ и новият окончателен доклад за in vitro данните показват, че 90% CI (доверителен интервал) остават извън приемливия диапазон за етап 0, етап 1 и етап 2 от 15% или 20% и в рамките на 20% CI, но извън 15% CI за етап 3, при 90% CI.
The new formal protocol of the performed retrospective analysis and the new final report on the in vitro data indicated that the 90% CI remained outside the 15% or 20% acceptance range for stage 0, stage 1 and stage 2 and within the 20% CI but outside the 15% CI for stage 3 the 90% CI.
Заявителят посочва, че преди сравнението in vitro не е създаден протокол, но са използвани работни документи с предварително определени критерии, както и че партидите на изследвания продукт са освободени и тествани за стабилност, според протоколите от отдела за контрол на качеството.
The Applicant stated that no protocol was established before the in vitro comparison but that in house documents with pre-specified criteria were used and that test product batches were subjected to release and stability testing according to protocols from the quality control department.
In vitro данните без спейсър предполагат по-ниско количество на етапи 0, 1, 2 и 3, както и сходството за етапи 4, 5, 6, 7 и филтър етапа, което предполага подобен Cmax и по-висока или подобна област под кривата (AUC), ако малкото количество в етапи 0/1/2 е незначително.
The in-vitro data without spacer suggests inferiority in stages 0, 1, 2 and 3 and similarity for stages 4, 5, 6, 7 and the filter stage, which suggests a similar Cmax and a superior AUC or similar AUC if the small amount in stages 0/1/2 were negligible.
Освен това in vitro данните за отлагане на по-големи частици, заедно с общата (бял дроб + черва) системна бионаличност като AUC, представят доказателства за цялостната системна еквивалентност.
Moreover, the in vitro data for larger particle deposition together with the total (lung +gut) systemic bioavailability as AUC show evidence of overall systemic equivalence.
Заявителят цитира ръководството на ЕМЕА за орално вдишвани продукти, което предлага възможност за обединяване на различните етапи на Andersen каскаден импактор.
a) The Applicant quoted the EMEA draft guideline on orally inhaled products (OIP) which offers the possibility to pool different stages of the Andersen Cascade Impactor.
Не са представени необработени данни на сравнението със спейсър, също така не са предоставени и обсъдени нито необработените данни, нито резултатите във влажни условия.
Question 4 - Raw data of the comparison with spacer have not been provided and neither the raw data nor results in humid conditions have been provided and discussed.