natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Цетуксимаб не е проучван при пациенти с предшестващи хематологични нарушения.
Cetuximab has not been studied in patients with pre-existing haematological disorders (see section 4.4).
Проучването FIRE-3 е многоцентрово, рандомизирано проучване фаза ІII, изследващо с директно сравнение 5-FU, фолинова киселина и иринотекан (FOLFIRI) в комбинация или с цетуксимаб, или с бевацизумаб при пациенти с метастатичен колоректален карцином (mCRC) с див тип KRAS екзон 2. RAS статуса e бил оценен в туморни проби от 407 пациенти с див тип KRAS екзон 2, което е 69% от общата популация пациенти (592 пациенти) с див тип KRAS екзон 2.
FIRE-3 (First-line combination of cetuximab with FOLFIRI): The FIRE-3 study was a multicentre randomised phase-III study investigating head-to-head 5-FU, folinic acid and irinotecan (FOLFIRI) combined with either cetuximab or bevacizumab in patients with KRAS exon 2 wild-type metastatic colorectal cancer (mCRC).
Делът на пациентите с див тип KRAS тумори е бил 58% от популацията, при която е била възможна оценка на KRAS статуса.
The proportion of patients with KRAS wild-type tumours from the patient population evaluable for KRAS status comprised 58%.
болка в гърдите (симптом за нежелани реакции, засягащи сърцето)
• chest pain (a symptom of side effects on your heart) If such symptoms occur, speak to a doctor immediately.
ДИ = доверителен интервал, FOLFIRI = иринотекан плюс прилаган под формата на инфузия 5-FU/FA, СОП = степен на обективно повлияване (пациенти, които се повлияват напълно или частично), ОП = време на обща преживяемост, ПБП = време на преживяемост без прогресия
CI = confidence interval, FOLFIRI = irinotecan plus infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time
Както при in vitro, така и при in vivo изследванията, цетуксимаб инхибира пролиферацията и предизвиква апоптоза на човешки туморни клетки, експресиращи EGFR. In vitro цетуксимаб потиска образуването на ангиогенни фактори от туморните клетки и блокира ендотелиалната клетъчна миграция.
In both in vitro and in vivo assays, cetuximab inhibits the proliferation and induces apoptosis of human tumour cells that express EGFR.
Това рандомизирано проучване при пациенти с метастатичен колоректален карцином без предварително лечение на метастатично заболяване сравнява комбинацията на цетуксимаб и иринотекан плюс 5-флуороурацил/фолинова киселина (FOLFIRI) под формата на инфузия (599 пациенти) със същата химиотерапия без цетуксимаб (599 пациенти).
• EMR 62 202-013: This randomised study in patients with metastatic colorectal cancer who had not received prior treatment for metastatic disease compared the combination of cetuximab and irinotecan plus infusional 5-fluorouracil/folinic acid (FOLFIRI) (599 patients) to the same chemotherapy alone (599 patients).
Делът на пациентите с див тип KRAS тумори е бил 63% от популацията, при която е била възможна оценка на KRAS статуса.
The proportion of patients with KRAS wild-type tumours from the patient population evaluable for KRAS status comprised 63%.
За прилагане с инфузионна помпа или чрез капково вливане (разреден със стерилен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%)):
• For administration with infusion pump or gravity drip (diluted with sterile sodium chloride 9 mg/mL (0.9%) solution): Take an infusion bag of adequate size of sterile sodium chloride 9 mg/mL (0.9%) solution.
Общи терминологични критерии за нежелани събития, CTCAE), терапията с цетуксимаб трябва да се прекрати.
If a patient experiences an intolerable or severe skin reaction ( grade 3; Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), cetuximab therapy must be interrupted.
инфаркт
• heart attack
Вашият лекар ще провери дали раковите клетки във Вашия случай съдържат нормалната (див тип) или мутантна форма на РАС.
Before starting treatment for metastatic cancer of the large intestine your doctor will test your cancer cells if they contain the normal (wild-type) or mutant form of RAS. You must not receive Erbitux in combination with other anticancer treatment containing oxaliplatin if your cancer cells contain the mutant form of RAS.
Съдови нарушения Нечести:
Vascular disorders Uncommon:
ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА Инфузионен разтвор Безцветен разтвор
PHARMACEUTICAL FORM Solution for infusion.
Всеки флакон от 100 ml съдържа 500 mg цетуксимаб.
Each vial of 100 mL contains 500 mg cetuximab.
ДИ) p-стойност ПБП месеци, медиана (95% ДИ)
OS months, median (95% CI) Hazard Ratio (95% CI) p-value PFS months, median (95% CI)
Асептичен менингит.
Frequency not known: Aseptic meningitis.
ДИ) p-стойност СОП % (95% ДИ) p-стойност ДИ = доверителен интервал, CTX = базирана на платина химиотерапия, СОП = степен на обективно повлияване, ОП = време на обща преживяемост, ПБП = време на преживяемост без прогресия.
OS months, median (95% CI) Hazard Ratio (95% CI) p-value PFS months, median (95% CI) Hazard Ratio (95% CI) p-value ORR % (95% CI) p-value CI = confidence interval, CTX = platinum-based chemotherapy, ORR = objective response rate, OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time
Всеки флакон от 20 ml съдържа 100 mg цетуксимаб (5 mg/ml).
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S) Each vial of 20 mL contains 100 mg cetuximab (5 mg/mL).
Цетуксимаб като монотерапия
Cetuximab as a single agent
ПРОДУКТ Erbitux 5 mg/ml инфузионен разтвор Цетуксимаб
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT Erbitux 5 mg/mL solution for infusion Cetuximab
ПРОДУКТ Erbitux 5 mg/ml инфузионен разтвор
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT Erbitux 5 mg/mL solution for infusion
Съотношение на шансовете (95% ДИ) p-стойност ДИ = доверителен интервал, FOLFOX4 = оксалиплатин плюс продължителна инфузия на 5-FU/FA, СОП = степен на обективно повлияване (пациенти, които се повлияват напълно или частично), ОП = време на обща преживяемост, ПБП = време на преживяемост без прогресия, НО = негодни за оценка
CI = confidence interval, FOLFOX4 = oxaliplatin plus continuous infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time, NE = not estimable
НДПГ = най-добри поддържащи грижи, ДИ = доверителен интервал, СОП = степен на обективно повлияване (пациенти, които се повлияват напълно или частично), ОП = време на обща преживяемост, ПБП = време на преживяемост без прогресия
(95% CI) p-value BSC = best supportive care, CI = confidence interval, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time
Цетуксимаб + CTX
Cetuximab + CTX (N=222)
точка 4.4 и 5.1).
1.5 to 6.2 L/m2).
За прилагане с инфузионна помпа или чрез капково вливане (неразреден):
• For administration with infusion pump or gravity drip (undiluted): Calculate the required volume of Erbitux.
уртикария
• tiredness
И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ Erbitux 5 mg/ml инфузионен разтвор
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT AND ROUTE(S) OF ADMINISTRATION Erbitux 5 mg/mL solution for infusion
Предозиране
Pre-treatment
НА БРАЙЛОВА
• difficulty in swallowing
НДПГ Цетуксимаб + НДПГ
Cetuximab plus BSC
Глицин
• chills
5 (5 x 1) флакона (групова опаковка)
5 (5 x 1) vials (multipack)
1 предварително напълнена писалка + 7 игли NovoFine Plus
1 pre-filled pen + 7 NovoFine Plus needles
СНМР счита следното:
The CHMP considered the following:
Цялостно обобщение на научната оценка на Qsiva
Overall summary of the scientific evaluation of Qsiva
В своето подаване заявителят представя следните основания за преразглеждане:
The applicant presented in their submission the following grounds for re-examination:
През втората година обаче не се наблюдава допълнителна загуба на тегло, а по-скоро е налице средно покачване на теглото при всички групи.
However, no additional weight loss was seen in the second year, rather there was a mean weight gain in all groups.
CHMP е на мнение, че в съответствие с член 12 от Регламент (ЕО) № 726/2004 безопасността на горепосочения лекарствен продукт не е демонстрирана както трябва или в достатъчна степен.
The CHMP is of the opinion that pursuant to Article 12 of Regulation (EC) No 726/2004, the safety of the above mentioned medicinal product is not properly or sufficiently demonstrated.
Той е бил одобрен само за краткосрочни периоди на лечение (по-малко от три месеца) и дългосрочната му кардиотоксичност е неизвестна.
It is only being approved for short term periods of treatment (less than three months) and its long term cardiac toxicity is unknown.
Тези опасения бяха повдигнати пред заявителя по време на процедурата, но той не е представил подходящ отговор.
These concerns were raised with the applicant during the procedure but were never adequately addressed.
Степента на загуба на тегло е по-голяма в сравнение с по-рано одобрените средства за намаляване на теглото.
The magnitude of the weight loss was larger compared to previously approved weight reducing agents.
Комитетът отбелязва, че действителният брой на пациентите, лекувани с препоръчваната средна доза, е ограничен.
Additionally, the Committee noted that the actual patient numbers treated with the recommended mid dose were limited.
Поради доброволния характер на регистъра обаче очакваното участие се счита за слабо и по този начин капацитетът му да сведе до минимум употребата не по предназначение остава несигурен.
However, due to the voluntary nature of the registry the expected participation was considered to be low and hence its capacity to minimise off-label use remained uncertain.
Въпреки че те не показват очевидно увеличение на честотата на събитията при лечението, данните са с ограничена стойност, тъй като продължителността на проследяването е сравнително кратка, а общият брой на събитията е малък.
Although these showed no obvious increased frequency of events with treatment, the data are of limited value as the duration of follow-up was relatively short and the total number of events was small.
Друго безпокойство е вероятността от изключване от лечението на пациенти с умерена депресия.
Another concern was the feasibility to exclude patients with moderate depression from treatment.
В допълнение е предложено да бъде създаден пациентски регистър и да се проведе проучване за използване на лекарствата за многократна оценка на ефективността на тези мерки.
In addition, patient registry and drug utilization study was proposed to be conducted to repeatedly evaluate the effectiveness of these measures.
Очаква се вероятността от употреба на продукта не по предназначение извън популацията, обхваната от утвърденото показание да бъде висока.
The probability of off-label use of this product outside the population covered by the claimed indication is expected to be high.
Заявителят разглежда конкретно четирите първоначални принципни основания за отказ на CHMP: 1.
The applicant addressed specifically the CHMP´s four initial principal grounds for refusal:
Основания за преразглеждане
Grounds for re-examination
По отношение на съобщените случаи на суицидни мисли при пациенти, лекувани с Qsiva по време на клиничните проучвания, ще се изискват редовни оценки в тази връзка.
With regard to reported cases of suicidal ideation in patients treated with Qsiva during the clinical studies, regular assessments in this regard would be required.
Съществува несигурност дали актуализираните мерки за минимизиране на риска, както е предложено от заявителя, могат ефективно да предотвратят такава употреба не по предназначение.
There is remaining uncertainty whether the updated risk minimisation measures as proposed by the applicant could effectively prevent such off-label use.
Признава се обаче, че при дългосрочната употреба ефективността на ППБ в клиничната практика ще бъде трудна за поддържане.
However, it was recognised that effectiveness of the PPP in clinical practice will be difficult to maintain in the long term use.
Лечението с Qsiva 7,5/46 mg и 15/92 mg за 28 и 56 седмици води до клинично значимо намаляване на телесното тегло, с максимален ефект след около 36-40 седмици от лечението.
Treatment with Qsiva 7.5/46 mg and 15/92 mg for 28 and 56 weeks resulted in clinically relevant reductions of body weight, with a maximum effect after approx. 36-40 weeks of treatment.
В допълнение, когнитивните ефекти на такава комбинация по време на продължително лечение остават несигурни при отсъствието на адекватни проучвания; 3.
In addition, the cognitive effects of such combination during long term treatment remain uncertain in absence of adequate studies;
Предложеният регистър на пациенти е смятан за ключов компонент за събиране на дългосрочни данни за безопасността на Qsiva и за ефективността на мерките за минимизиране на риска, по-специално във връзка с употребата не по предназначение.
The proposed patient registry was considered a key component to gather long term data on the safety of Qsiva and on the effectiveness of the risk minimisation measures, especially in relation to off-label use.
Честотата на психичните нежелани ефекти и последствията от тях, по-специално в резултат на топирамат компонента, не е известна при определянето на дългосрочната употреба на този продукт в голяма популация.
The frequency of adverse psychiatric effects and their consequences, in particular resulting from the topiramate component, is unknown in the setting of long term use of this product in a large population.
Резултати, използващи различни одобрени MACE съставни крайни точки в програмата Qsiva, не показват увеличение на риска за която и да било от тези крайни точки в сравнение с плацебо (относителен риск < 1,0).
Outcomes using various accepted MACE composite endpoints in the Qsiva programme showed no increase in risk for any of these endpoints compared to placebo (hazard ratios <1.0).
Предложението за премахване на най-висока доза за употреба на Qsiva не намалява проблемите.
The proposed removal of the top dose for the use of Qsiva does not alleviate the concerns.
Спецификацията на готовия продукт трябваше да бъде преразгледана въз основа на резултатите от данните за партидите и въз основа на втори метод на изследване на идентичността за всяко лекарствено вещество.
The specification of the finished product was to be revised based on the batch data results and a second identity test method included for each drug substance.
CHMP счита цялостното качество на лекарствения продукт за приемливо.
The overall quality of the medicinal product was considered acceptable by the CHMP.
След научните заключения на CHMP, приети на 18 октомври 2012 г., съгласно които
Following the CHMP scientific conclusions adopted on 18 October 2012 that Qsiva was not approvable for the treatment of
Подкрепящата информация от литературата относно безопасността на фентермин, предоставена от заявителя, е счетена от CHMP за много ограничена поради фактори като представяне само на ретроспективни кохортни проучвания, липса на надеждна контролна група и др.
The supportive information on safety of phentermine from the literature provided by the applicant was considered by CHMP to be very limited due to factors such as only retrospective, cohort studies submitted, absence of a reliable control group, etc..
Съществуващите данни от употребата на фентермин имат сериозни ограничения и не могат да бъдат екстраполирани относно заключенията за профила на безопасност на Qsiva.
Existing data from phentermine use has major limitations and cannot be extrapolated with regard to conclusions on the safety profile of Qsiva.
В условията на дългосрочна употреба на този продукт в голяма популация честотата на нежеланите психични ефекти и последствията от тях, както и на когнитивните ефекти, не са известни.
In the setting of long term use of this product in a large population, the frequency of adverse psychiatric effects and their consequences, as well as the cognitive effects, are unknown.
По отношение на общия профил на безопасност заявителят посочва, че Qsiva представлява комбинация от две одобрени лекарства с дълга история на употреба при по-високи дози и добре установен профил на безопасност на двете съставки.
With regard to the general safety profile, the applicant pointed out that Qsiva is a combination of two approved drugs with long histories of use at higher doses and well established safety profiles of both components.
Поради това CHMP препоръчва отказ за издаване на разрешение за употреба за Qsiva.
Therefore, the CHMP has recommended the refusal of the granting of the marketing authorisation for Qsiva.
В изследваните субпопулации ефектът е подобен, но опитът при по-възрастни хора и при пациенти със сърдечносъдови заболявания е много ограничен.
The effect was similar in examined subpopulations, but experience in older subjects and patients with cardiovascular disease was very limited.
Много от тези нежелани събития се съобщават също и с Qsiva като комбинация с фиксирана доза от фентермин/топирамат в четири основни проучвания във фаза III и две поддържащи проучвания във фаза II.
Many of these adverse events were also reported with Qsiva as a fixed-dose combination of phentermine/topiramate in four pivotal Phase III studies and two supportive Phase II studies.
Заявителят представя писмено и устно разяснение на своите основания да счита, че приетото становище на CHMP може да не е разгледало напълно данните, и също предоставя допълнителни анализи в подкрепа на клиничната безопасност на Qsiva в предложеното показание.
The applicant presented in writing and at an oral explanation their grounds that the adopted CHMP Opinion may not have considered the data fully and also provided further analyses to support the clinical safety of Qsiva in the proposed indication.
Намаляването на теглото може да се приеме като заместващ параметър за благоприятен сърдечносъдов (CV) резултат и настоящото ръководство на EMA относно лекарствените продукти, използвани за контрол на теглото, не изисква демонстрация на положителен ефект върху сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност преди одобрението.
Reduction of weight can be assumed as surrogate parameter for a beneficial cardiovascular (CV) outcome and current EMA guidance on medicinal products used in weight control does not require demonstration of a positive effect on CV morbidity and mortality prior to approval.
Следователно липсата на мощ, а оттук на надеждност, на post-hoc анализа на сърдечносъдовите събития по време на програмата за клинично развитие на Qsiva остава основен проблем, тъй като с общ брой от 1526 пациенти с нисък сърдечносъдов риск, лекувани в продължение на една година, очакваният процент на сърдечносъдови събития е изключително нисък и следователно от малко значение за оценката на сърдечносъдовия риск.
Therefore, the lack of power, and thus reliability, of the post-hoc analysis of cardiovascular events during the Qsiva clinical development program remains a major concern, since with a total number of 1526 patients of low CV risk treated for one year the expected rate of CV events is extremely low and thus of little significance for the assessment of the CV risk.
Няма неизяснени въпроси относно качеството на активните вещества, въпреки това остават нерешени някои второстепенни проблеми, засягащи качеството на готовия лекарствен продукт: не е извършено валидиране на процеса по отношение на предложения размер на партидите в производствен мащаб, следователно най-големият приемлив размер на партидите би бил този на партидите в лабораторен мащаб.
There were no outstanding issues on the quality of the active substances, however minor issues remained unresolved regarding the quality of the finished medicinal product: no process validation for the proposed production scale batch size had been performed, therefore the largest batch size that would have been accepted is that of the pilot scale batches.
Въпреки това, средствата за намаляване на теглото с механизъм на действие с отрицателно влияние върху сърдечната честота, като Qsiva, или върху други сърдечносъдови параметри, може да изискват допълнително изключване на вреден сърдечносъдов ефект.
However, weight reducing agents with a mechanism of action with a detrimental influence on heart rate, such as Qsiva, or on other cardiovascular parameters, may require further exclusion of a harmful CV effect.
Понататък заявителят цитира подкрепящи сърдечносъдовата безопасност данни от публикуваните резултати от клинични проучвания с други симпатикомиметични агенти при други показания и от историческите данни с фентермин.
The applicant further cited supportive CV safety data from published results of clinical studies with other sympathomimetic agents in other indications and from historical data with phentermine.
Важно е да се отбележи, че в програмата не е имало увеличение на диагнозите на тежка депресия (от PHQ-9 въпросника), неочаквана употреба на антидепресанти или склонност към самоубийство (от C-SSRS въпросника).
Importantly, there were no increases in major depression diagnoses (by PHQ-9 questionaire), emergent antidepressant use, or suicidality (by C-SSRS questionaire) in the programme.
Предложението на заявителя да се запази ограниченото предписване (от лекари, които имат опит в лечението на затлъстяване и/или на свързани със затлъстяването съпътстващи заболявания), но да се премахнат изискванията за ограничена дистрибуция и разпределяне остава загриженост за CHMP, тъй като това все още може да представлява широка база за предписващи, която не се ограничава до специалисти.
The applicant's proposal to retain restricted prescribing (to physicians experienced in management of obesity and/or obesity-related co-morbidities) but to remove restricted distribution and dispensing requirements remained a concern to CHMP as this may still represent a broad prescriber base not limited to specialists.
С основанията за преразглеждане заявителят предоставя преработените предложения на Кратката характеристика на продукта (КХП) и плана за управление на риска (ПУР).
The applicant provided with the grounds for re-examination revised Summary of Product Characteristics (SmPC) and risk management plan (RMP) proposals.
По-нататък CHMP счита, че ограничаването на предписването до клинични условия, където решения за предписване могат да бъдат взети от мултидисциплинарен клиничен екип, който може да оцени както физическото, така и психическото здраве на пациентите и целесъобразността на лечението с Qsiva може да спомогне за намаляване на рисковете, но съществуват опасения за приложимостта на тази практика във всички държави членки на ЕС.
The CHMP further considered that restricting prescribing to clinical settings where prescribing decisions can be informed by a multi-disciplinary clinical team that can assess both the physical and mental health of the patients and the appropriateness of treatment with Qsiva could help minimise the risks but had concerns about the feasibility of this practice in all EU member states.
Въпреки че количеството на фентермин във високата доза на Qsiva е половината от тази, понастоящем лицензирана за употреба като монотерапия в САЩ и Великобритания, при ФK проучвания добавянето на топирамат показва повишаване на експозицията на фентермин с 40%.
Although the amount of phentermine in the high dose of Qsiva is half of that currently licensed for use as a single agent in the US and the UK, the addition of topiramate was shown to increase exposure to phentermine by 40% in the PK studies.
По молба от страна на заявителя по време на преразглеждането CHMP свиква Научна консултативна група (SAG) по диабет/ендокринология с допълнителни експерти, като приканва експертите да предоставят своите становища относно основанията за отказ на CHMP, като вземат предвид отговора на заявителя.
Following a request from the applicant at the time of the re-examination, the CHMP convened a Scientific Advisory Group (SAG) Diabetes Endocrinology with additional experts, inviting the experts to provide their views on the CHMP grounds for refusal, taking into account the applicant's response.
Психична безопасност - Депресия, тревожност и когнитивно увреждане са съобщавани по-често при пациенти, лекувани с Qsiva, в сравнение с плацебо.
Psychiatric safety -Depression, anxiety and cognitive impairment were more commonly reported in patients treated with Qsiva than placebo.