natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Таблетките са бели, плоски, кръгли, с делителна черта от двете страни и имат вдлъбнат релефен код (от едната страна код P9, а от другата страна символа на компанията Boehringer Ingelheim).
The tablets are white, flat, of round shape, scored on both sides, and have a code embossed (one side with the code P9, and one side with the Boehringer Ingelheim company symbol).
ПРОДУКТ MIRAPEXIN 1,57 mg таблетки с удължено освобождаване Прамипексол
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT MIRAPEXIN 1.57 mg prolonged-release tablets Pramipexole
НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/97/051/025 [10 таблетки с удължено освобождаване] EU/1/97/051/026 [30 таблетки с удължено освобождаване] EU/1/97/051/027 [100 таблетки с удължено освобождаване]
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) EU/1/97/051/025 [10 prolonged-release tablets] EU/1/97/051/026 [30 prolonged-release tablets] EU/1/97/051/027 [100 prolonged-release tablets]
ПРОДУКТ MIRAPEXIN 1,05 mg таблетки с удължено освобождаване Прамипексол
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT MIRAPEXIN 1.05 mg prolonged-release tablets Pramipexole
- Ако получите някакви нежелани реакции, уведомете Вашия лекар или фармацевт.
- If you get any of the side effects, talk to your doctor or pharmacist.
Таблетките са бели до почти бели с кръгла форма, със скосени ръбове и имат вдлъбнат релефен код (от едната страна код P2, а от другата страна символа на компанията Boehringer Ingelheim).
The tablets are white to off-white, of round shape, with bevelled edges, and have a code embossed (one side with the code P2, and one side with the Boehringer Ingelheim company symbol).
Схема на дозиране на MIRAPEXIN таблетки с удължено освобождаване чрез повишаване на дозите
Ascending dose schedule of MIRAPEXIN prolonged-release tablets Week Daily dose (mg of base)
НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/97/051/031 [10 таблетки с удължено освобождаване] EU/1/97/051/032 [30 таблетки с удължено освобождаване] EU/1/97/051/033 [100 таблетки с удължено освобождаване]
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) EU/1/97/051/031 [10 prolonged-release tablets] EU/1/97/051/032 [30 prolonged-release tablets] EU/1/97/051/033 [100 prolonged-release tablets]
НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/97/051/013 [10 таблетки с удължено освобождаване] EU/1/97/051/014 [30 таблетки с удължено освобождаване] EU/1/97/051/015 [100 таблетки с удължено освобождаване]
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) EU/1/97/051/013 [10 prolonged-release tablets] EU/1/97/051/014 [30 prolonged-release tablets] EU/1/97/051/015 [100 prolonged-release tablets]
Две таблетки с удължено освобождаване MIRAPEXIN 0,26 mg.
two MIRAPEXIN 0.52 mg prolonged-release tablets, OR four MIRAPEXIN 0.26 mg prolonged-release tablets.
НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/97/051/028 [10 таблетки с удължено освобождаване] EU/1/97/051/029 [30 таблетки с удължено освобождаване] EU/1/97/051/030 [100 таблетки с удължено освобождаване]
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) EU/1/97/051/028 [10 prolonged-release tablets] EU/1/97/051/029 [30 prolonged-release tablets] EU/1/97/051/030 [100 prolonged-release tablets]
Всяка таблетка съдържа 1,0 mg прамипексол дихидрохлорид монохидрат, еквивалентен на 0,7 mg прамипексол.
Each tablet contains 1.0 mg pramipexole dihydrochloride monohydrate equivalent to 0.7 mg pramipexole.
MIRAPEXIN 0,26 mg таблетки с удължено освобождаване EU/1/97/051/013-015
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) MIRAPEXIN 0.26 mg prolonged-release tablets EU/1/97/051/013-015
НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/97/051/022 [10 таблетки с удължено освобождаване] EU/1/97/051/023 [30 таблетки с удължено освобождаване] EU/1/97/051/024 [100 таблетки с удължено освобождаване]
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) EU/1/97/051/022 [10 prolonged-release tablets] EU/1/97/051/023 [30 prolonged-release tablets] EU/1/97/051/024 [100 prolonged-release tablets]
Всяка таблеткa съдържа 0,25 mg прамипексол дихидрохлорид монохидрат (pramipexole dihydrochloride monohydrate), еквивалентен на 0,18 mg прамипексол (pramipexole).
Each tablet contains 0.25 mg pramipexole dihydrochloride monohydrate equivalent to 0.18 mg pramipexole.
Таблетките са бели, плоски, елипсовидни, с делителна черта от двете страни и имат вдлъбнат релефен код (от едната страна код P8, а от другата страна символа на компанията Boehringer Ingelheim).
The tablets are white, flat, of oval shape, scored on both sides, and have a code embossed (one side with the code P8, and one side with the Boehringer Ingelheim company symbol).
АЗБУКА MIRAPEXIN 0,35 mg
INFORMATION IN BRAILLE MIRAPEXIN 0.35 mg
АЗБУКА MIRAPEXIN 3,15 mg таблетки с удължено освобождаване
INFORMATION IN BRAILLE MIRAPEXIN 3.15 mg prolonged-release tablets
ПРОДУКТ MIRAPEXIN 2,1 mg таблетки с удължено освобождаване Прамипексол
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT MIRAPEXIN 2.1 mg prolonged-release tablets Pramipexole
АЗБУКА MIRAPEXIN 2,62 mg таблетки с удължено освобождаване
INFORMATION IN BRAILLE MIRAPEXIN 2.62 mg prolonged-release tablets
Таблетките са бели до почти бели с елипсовидна форма и имат вдлъбнат релефен код (от едната страна код P5, а от другата страна символа на компанията Boehringer Ingelheim).
The tablets are white to off-white, of oval shape, and have a code embossed (one side with the code P5, and one side with the Boehringer Ingelheim company symbol).
АЗБУКА MIRAPEXIN 0,52 mg таблетки с удължено освобождаване
INFORMATION IN BRAILLE MIRAPEXIN 0.52 mg prolonged-release tablets
НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/97/051/019 [10 таблетки с удължено освобождаване] EU/1/97/051/020 [30 таблетки с удължено освобождаване] EU/1/97/051/021 [100 таблетки с удължено освобождаване]
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) EU/1/97/051/019 [10 prolonged-release tablets] EU/1/97/051/020 [30 prolonged-release tablets] EU/1/97/051/021 [100 prolonged-release tablets]
Всяка таблетка с удължено освобождаване съдържа 3,75 mg прамипексол дихидрохлорид монохидрат, еквивалентен на 2,62 mg прамипексол.
Each prolonged-release tablet contains 3.75 mg pramipexole dihydrochloride monohydrate equivalent to 2.62 mg pramipexole
1 таблетка MIRAPEXIN 0,088 mg пъти
1 tablet MIRAPEXIN 0.088 mg
Таблетките са бели до почти бели с елипсовидна форма и имат вдлъбнат релефен код (от едната страна код P13, а от другата страна символа на компанията Boehringer Ingelheim).
The tablets are white to off-white, of oval shape, and have a code embossed (one side with the code P13, and one side with the Boehringer Ingelheim company symbol).
Таблетките са бели до почти бели с елипсовидна форма и имат вдлъбнат релефен код (от едната страна код P12, а от другата страна символа на компанията Boehringer Ingelheim).
The tablets are white to off-white, of oval shape, and have a code embossed (one side with the code P12, and one side with the Boehringer Ingelheim company symbol).
АЗБУКА MIRAPEXIN 1,57 mg таблетки с удължено освобождаване
INFORMATION IN BRAILLE MIRAPEXIN 1.57 mg prolonged-release tablets
Офталмологични прегледи
Psychiatric disorders
АЗБУКА MIRAPEXIN 1,05 mg таблетки с удължено освобождаване
INFORMATION IN BRAILLE MIRAPEXIN 1.05 mg prolonged-release tablets
Таблетките са бели, плоски, елипсовидни, с делителна черта от двете страни и имат вдлъбнат релефен код (от едната страна код P7, а от другата страна символа на компанията Boehringer Ingelheim).
The tablets are white, flat, of oval shape, scored on both sides, and have a code embossed (one side with the code P7, and one side with the Boehringer Ingelheim company symbol).
АЗБУКА MIRAPEXIN 0,26 mg таблетки с удължено освобождаване
INFORMATION IN BRAILLE MIRAPEXIN 0.26 mg prolonged-release tablets
Таблетките са бели до почти бели с елипсовидна форма и имат вдлъбнат релефен код (от едната страна код P4, а от другата страна символа на компанията Boehringer Ingelheim).
The tablets are white to off-white, of oval shape, and have a code embossed (one side with the code P4, and one side with the Boehringer Ingelheim company symbol).
Таблетките са бели до почти бели с елипсовидна форма и имат вдлъбнат релефен код (от едната страна код P3, а от другата страна символа на компанията Boehringer Ingelheim).
The tablets are white to off-white, of oval shape, and have a code embossed (one side with the code P3, and one side with the Boehringer Ingelheim company symbol).
Брой таблетки 1 таблетка MIRAPEXIN 0,18 mg
1 tablet MIRAPEXIN 0.18 mg
Всяка таблетка с удължено освобождаване съдържа 0,375 mg прамипексол дихидрохлорид монохидрат (pramipexole dihydrochloride monohydrate), еквивалентен на 0,26 mg прамипексол (pramipexole).
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S) Each prolonged-release tablet contains 0.375 mg pramipexole dihydrochloride monohydrate equivalent to 0.26 mg pramipexole.
АЗБУКА MIRAPEXIN 2,1 mg таблетки с удължено освобождаване
INFORMATION IN BRAILLE MIRAPEXIN 2.1 mg prolonged-release tablets
НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/97/051/011 [30 таблетки] EU/1/97/051/012 [100 таблетки]
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) EU/1/97/051/011 [30 tablets]
НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/97/051/005 [30 таблетки] EU/1/97/051/006 [100 таблетки]
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) EU/1/97/051/005 [30 tablets]
АЗБУКА MIRAPEXIN 0,18 mg
INFORMATION IN BRAILLE MIRAPEXIN 0.18 mg
К 25 и магнезиев стеарат.
Cmax of 45%.
Всяка таблетка съдържа 0,125 mg прамипексол дихидрохлорид монохидрат (pramipexole dihydrochloride monohydrate), еквивалентен на 0,088 mg прамипексол (pramipexole).
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S) Each tablet contains 0.125 mg pramipexole dihydrochloride monohydrate equivalent to 0.088 mg pramipexole.
НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/97/051/003 [30 таблетки] EU/1/97/051/004 [100 таблетки]
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) EU/1/97/051/003 [30 tablets]
АЗБУКА MIRAPEXIN 0,088 mg
INFORMATION IN BRAILLE MIRAPEXIN 0.088 mg
НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/97/051/001 [30 таблетки] EU/1/97/051/002 [100 таблетки]
EU/1/97/051/002 [100 tablets]
40 (1 Патрон x 40) таблетки
40 (1 cartridge x 40) tablets
(Свободно избрано ) име
MA (EU) number (Invented) name Strength Pharmaceutical Form Route of Administration
SCAR
SCARs
Общо заключение и основания за преразгледаната препоръка на PRAC
Overall conclusion and grounds for the revised PRAC recommendation
Само измененията, които са приети и включени в становището на CMDh, са юридически обвързващи и трябва да бъдат въведени от държавите членки.
Only these amendments, adopted and included in the CMDh position, are legally binding and must be implemented by the Member States.
Всички показания не са разрешени във всички държави - членки на ЕС.
All indications are not authorised in all EU MS.
Те съставляват повечето налични доказателства особено за показанията, които са първо разрешени (напр. секретолитичното показание).
These constitute the majority of the available evidence, in particular in the indications that were first authorised (e.g. secretolytic indication).
В допълнение, определянето на свързаните клинични крайни точки и измерването на симптомите при тези състояния е трудно (Rubin, 2007).
Further, the definition of the relevant clinical endpoints and the measurement of symptoms in these conditions are challenging (Rubin, 2007).
Също така PDCO счита, че тези продукти вече не са предпочитаната възможност за лечение на IRDS.
The PDCO was also of the view that these products are no longer the preferred treatment option in IRDS.
Становището на CMDh е препратено към Европейската комисия.
The CMDh position was forwarded to the European Commission.
Въз основа на своя клиничен опит PDCO изрази становището, че няма необходимост тези продукти да се прилагат за това показание при деца на възраст под 2 години.
Based on its clinical experience, the PDCO was of the view that there is no need for the use of these products in this indication in children below 2 years of age.
В хода на процеса по вземане на решение, на среща на Постоянния комитет по лекарствените продукти за хуманна употреба, някои държави членки повдигнаха нови въпроси от техническо естество, които те считат, че не са били достатъчно добре засегнати в препоръката на PRAC и в становището на CMDh.
During the decision making process, at a meeting of the Standing Committee on Medicinal Products for Human Use, some Member States raised new questions of technical nature which they considered had not been sufficiently addressed in the PRAC recommendation and CMDh position.
Приема се, че повечето показания са подкрепени от стари проучвания, които поставят ограничения и имат недостатъци.
It is acknowledged that most of the indications are supported by old studies presenting limitations and deficiencies.
В този контекст препоръката на PRAC и становището на CMDh са върнати обратно към Агенцията за допълнително обсъждане.
In light of this, the PRAC recommendation and CMDh position was referred back to the Agency for further consideration.
Това не е неочаквано предвид методологическите трудности, характерни за тази терапевтична област, ипредвид доказателствените стандарти и изисквания към момента, когато тези продукти са разработени за пръв път.
This is not unexpected considering the methodological challenges inherent to this therapeutic area and evidential standards and requirements at the time when these products were first developed.
Освен това случаите на SCAR трябва подробно да се анализират в бъдещите ПАДБ.
Moreover SCARs cases should be analysed in details in future PSURs.
Най-често тези пациенти приемат няколко лекарства едновременно и е трудно да се направи оценка на причинната връзка.
Most often these patients receive a number of drugs concomitantly and causality assessment is difficult.
Приема се, че клиничните доказателства от проучвания при деца са слаби поради тяхната хетерогенност и по-ниския брой на обхванатите деца.
It is acknowledged that clinical evidence from studies in children is weak due to their heterogeneity and to the lower number of children enrolled.
• PRAC счита, че наличните данни са недостатъчни, за да оправдаят нови възрастови ограничения.
• The PRAC considered that the available data were insufficient to justify new age restrictions.
PRAC разгледа и наличните данни при педиатричната популация.
The PRAC also considered the available data in the paediatric population.
По тези причини проучванията, проведени след първоначалното разрешаване, не предоставят нови значими научни данни за ефикасността на продуктите.
For these reasons studies conducted after the initial marketing authorisation do not provide new significant scientific data on the efficacy of the products.
Нивото на доказателствата не позволява допълнителна стратификация по възрастова група.
The level of evidence did not allow for further stratification by age group.
- Преразгледано становище на CMDh
2 - CMDh revised position
Следва да се отбележи, че е малко вероятно лекарства, чийто прием започва по-малко от 4 дни или повече от 8 седмици преди начало на реакциите, да са причинители.
Of note, drugs started less than 4 days or more than 8 weeks before the onset of the reaction are unlikely to be responsible.
Бързото разпознаване на тежките реакции и ранното преустановяване на приема на средството причинител обаче е най-важният фактор за свеждане на заболеваемостта и смъртността до минимум.
However, prompt recognition of severe reactions and early withdrawal of the causative agent is the most important factor to minimise morbidity and mortality.
Необходимо е обаче да се въведе по-кратък цикъл на ПАДБ, за да се продължи периодичното разглеждане на данни, които се получават за съотношението полза/риск за продуктите.
However, a shorter PSUR cycle should be introduced to continue to review periodically data that becomes available on the benefit-risk balance of the products.
Приема се също, че ограниченията и неяснотите, свързани с набора от данни, възпрепятстват способността да се извлекат надеждни заключения за ефикасността.
It is recognised also that the limitations and uncertainties attached to the dataset hinder the ability to draw robust conclusions on the efficacy.
В допълнение, PRAC обсъди нуждата от провеждане на проучвания след разрешаването и заключи, че такива проучвания вероятно не биха генерирали надеждна нова информация за покатегорични заключения.
In addition, the PRAC discussed the need to conduct post-authorisation studies, and concluded that such studies would likely not generate new robust information towards more definite conclusions.
Много лекарствени реакции не могат да се различат от естествено възникващите или индуцирани от инфекция проявления и по тази причина често се поставя грешна диагноза.
Many drug reactions cannot be distinguished from naturally occurring or infection-induced eruptions, and thus misdiagnosis is common.
Лекарствените продукти, съдържащи амброксол и бромхексин, са регистрирани за пръв път в държава - членка (ДЧ) на Европейския съюз (ЕС), съответно през 1978 и 1963 г. и понастоящем са разрешени за употреба във всички държави - членки на ЕС (както и в Норвегия и Исландия), с изключение на Обединеното кралство.
Ambroxol- and bromhexine-containing medicinal products have first been registered in a European Union (EU) Member State (MS) in 1978 and 1963, respectively, and are currently authorised in all EU MSs (as well as in Norway and Iceland) except the United Kingdom.
В същото време, ако се обърне внимание на датата на съобщенията, се оказва, че 40 от общо 119 съобщения за оригиналния продукт, считано от момента на първото разрешаване, са изпратени в две партиди от китайския здравен орган до притежателя на разрешението за употреба на оригиналния продукт.
However, when looking at the date of the reports, 40 reports, out of the 119 reported in total for the originator since the first marketing authorisation, appear to have been sent in two batches by the Chinese health authority to the MAH of the originator of these products.
Оценка на съотношението полза/риск
Benefit-risk assessment
Някои изпитвания не показват значима разлика между амброксол или бромхексин и плацебо, а други показват значима разлика само в някои от проучените крайни точки.
Some trials failed to show a significant difference between ambroxol or bromhexine and placebo and other only showed significant difference in some of the studied endpoints.
Много пациенти със SCAR приемат различни муколитични или секретолитични средства в съответния период от време преди възникването на нежелани събития.
Many patients with SCARs receive various mucolytic or secretolytic agents in the relevant time period before the onset of their adverse event.
Всички налични подадени данни, свързани с безопасността и ефикасността на лекарствените продукти, са разгледани от PRAC, за да се оцени възможното въздействие на новите разпознати опасения за безопасността върху установеното съотношение полза/риск за разрешените лекарствени продукти.
All the available data submitted, related to the safety and the efficacy of the medicinal products were reviewed by the PRAC to assess the potential impact of the new safety concerns identified on the established benefit-risk balance of the authorised medicinal products.
В допълнение, PRAC препоръчва съгласуване на свързаните с реакциите на свръхчувствителност термини в продуктовата информация.
In addition the PRAC recommended harmonising the terms related to hypersensitivity reactions in the product information.
- Общо резюме на научната оценка от PRAC
1 - Overall summary of the scientific evaluation by the PRAC Safety issues
Общият процент на съобщаване обаче е много нисък, когато се вземе предвид прогнозната експозиция, и в тези случаи има много допълнителни фактори, поради това доказателствата в подкрепа на риска са неубедителни.
However, the overall reporting rate is very low when the estimated exposure is considered and many confounders are present in these cases, the evidence supporting this risk is therefore weak.
Клиничните проучвания, извършени по време на разработването на продуктите, съдържащи бромхексин и амброксол, между 50-те и 80-те години на ХХ в., са стандартизирани в значително по-малка степен, отколкото в днешни дни, и не отговарят напълно на съвременните изисквания по отношение на валидирани крайни точки, статистическо потвърждаване и добра клинична практика (ДКП).
The clinical studies performed during the development of bromhexine- and ambroxol-containing products between the 1950ies and 1980ies were considerably less standardised than would be necessary today, and would not completely fulfil contemporary requirements with regard to validated endpoints, statistical confirmation, or Good Clinical Practice (GCP).
CMDh взе предвид препоръката на PRAC, че наличните доказателства не предоставят достатъчни основания, за да се измени установеното съотношение полза/риск, при положение че бъдат въведени препоръчаните промени в точки 4.4 и 4.8 от информацията за продукта, описани подробно в Приложение III.
The CMDh considered the PRAC recommendation that the evidence available did not provide sufficient grounds to demonstrate a change to the established benefit-risk balance, provided the recommended amendments to sections 4.4 and 4.8 of the product information, detailed in annex III, are implemented.
Въпроси, свързани с ефикасността
Efficacy issues
Това нарастване на съобщенията е следствие от въвеждането на нов регламент за лекарствената безопасност в Китай, който може да влияе на съобщаването на нежелани реакции и не се явява ново опасение във връзка с безопасността.
This increase in reporting follows the implementation of a new pharmacovigilance regulation in China that might have influenced adverse reaction reporting and does not reflect a new safety concern.
Отчитайки тези ограничения, наред с неубедителните доказателства от данните за проследяване на лекарствената безопасност за проблем с безопасността, наличните доказателства не позволяват PRAC да направи заключение, че рисковете надвишават ползите при различните показания.
Taking into account these limitations, together with the weak evidence of a safety issue from the pharmacovigilance data, the PRAC could not conclude from the available evidence that risks outweighed benefits in the different indications.
• PRAC взе предвид процедурата по член 31 от Директива 2001/83/EО, следствие от данните за лекарствената безопасност на лекарствените продукти, съдържащи амброксол и бромхексин.
• The PRAC considered the procedure under Article 31 of Directive 2001/83/EC resulting from pharmacovigilance data for ambroxol- and bromhexine-containing medicinal products.
Тъй като SCAR понякога започват с грипоподобни симптоми, някои пациенти могат също да започнат да приемат амброксол или бромхексин за облекчаване на тези симптоми, докато типичните кожни реакции се появяват на по-късен етап и амброксол или бромхексин биха могли да се разгледат като подозирано лекарство.
As SCARs sometimes start with flu-like symptoms some patients might also start taking ambroxol or bromhexine to alleviate these symptoms whereas the typical skin reactions appear later and ambroxol or bromhexine might be considered as suspect drug.
Във връзка с оценката на ПАДБ в хода на процедурата по поделяне на работата относно лекарствените продукти, съдържащи амброксол (ambroxol), започнала през януари 2012 г., и подадените впоследствие данни, както и с дейностите по откриване на сигнали, белгийският национален компетентен орган (FAMHP) установи нарастване на съобщените реакции на свръхчувствителност в периода 2012-2014 г. и съобщения за тежки кожни нежелани реакции (SCAR), като от оценка на съотношението полза/риск при деца на възраст под 6 години се заключава, че въпреки че няма доказателства за различен профил на безопасност, не са налични достатъчно доказателства за ефикасност при секретолитична терапия в тази възрастова група, което води до отрицателно съотношение полза/риск.
Further to the evaluation of a Worksharing PSUR of ambroxol-containing medicinal products started in January 2012 and of follow-up submissions as well as signal detection activities, the Belgian national competent authority (FAMHP) identified an increase in reporting of hypersensitivity reactions over the years 2012-2014, reports of severe cutaneous adverse reactions (SCARs) and a benefit-risk evaluation in children below 6 years of age concluded that while there was no indication of a different safety profile, insufficient evidence of efficacy was available in secretolytic therapy in this age group, leading to a negative benefit-risk balance.