natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка Групова паковка: 3 (3 опаковки по 1) предварително напълнени спринцовки
Solution for injection in pre-filled syringe Multipack: 3 (3 packs of 1) pre-filled syringes
ASAS Частична ремисия
ASAS Partial Remission ASDAS-C
При пациентите, останали на лечение със Simponi, за което са били рандомизирани в началото на проучването, DAS28 и HAQ DI отговорите се запазват през седмица 104.
Among patients who remained on the Simponi treatment to which they were randomised at study start, DAS28 and HAQ DI responses were maintained through week 104.
Сред пациентите, които са продължили участието си в проучването и са лекувани със Simponi, подобeн брой пациенти не са показали прогресия от изходните стойности от седмица 104 до седмица 256.
Among patients remaining in the study and treated with Simponi, similar rates of patients showed no progression from baseline from week 104 through week 256.
Не използвайте предварително напълнената писалка, ако течността е с различен цвят, мътна или съдържа по-големи частици.
• Do not use the pre-filled pen if the liquid is the wrong colour, cloudy, or contains larger particles.
Вашият лекар ще Ви назначи изследвания, за да провери дали имате TБ, като ще запише резултатите от тях във Вашата напомняща карта на пациента.
Your doctor will record these tests on your Patient Reminder Card.
Всички пациенти трябва да бъдат посъветвани да потърсят медицинска помощ, ако по време на или след лечение с голимумабсе появят признаци/симптоми, които предполагат наличие на туберкулоза (напр.
All patients should be informed to seek medical advice if signs/symptoms suggestive of tuberculosis (e.g. persistent cough, wasting/weight loss, low-grade fever) appear during or after golimumab treatment.
Разтворът е бистър до леко опалесцентен, безцветен до светложълт и може да съдържа малки прозрачни или бели протеинови частици.
The solution is clear to slightly opalescent, colourless to light yellow and may contain a few small translucent or white particles of protein.
Астма и свързани с астмата симптоми (като хриптене и бронхиална хиперактивност) Нечести:
Common: Asthma and related symptoms (such as wheezing and bronchial hyperactivity) Uncommon: Interstitial lung disease Gastrointestinal disorders
По време на контролираните и неконтролираните периоди на основните изпитвания, с медиана на проследяване до 3 години, немеланомен рак на кожата е диагностициран при 5 от участниците, приемали плацебо, 10 от приемалите голимумаб 50 mg и 31 от приемалите голимумаб 100 mg при честота (95% CI) на 100 човекогодини за периода на проследяване 0,36 (0,26; 0,49) общо при голимумаб и 0,87 (0,28; 2,04) при плацебо.
In the controlled and uncontrolled periods of pivotal trials with a median follow-up of up to 3 years, non-melanoma skin cancer was diagnosed in 5 placebo-treated, 10 golimumab 50 mg-treated and 31 golimumab 100 mg-treated subjects with an incidence (95% CI) per 100 subject-years of follow-up of 0.36 (0.26, 0.49) for combined golimumab and 0.87 (0.28, 2.04) for placebo.
Абсцес
• Abscess
Тъй като латексът може да предизвика тежки алергични реакции, уведомете Вашия лекар, ако
Because latex may cause severe allergic reactions, talk to your doctor before using Simponi if you or your carer are allergic to latex.
Преди лечението със Simponi
1.1 Prior to Simponi treatment:
Инфекции на горните дихателни пътища, възпаление на гърлото, дрезгав глас, хрема
• Upper respiratory tract infections, sore throat or hoarseness, runny nose
Докладвани са съобщения за развитие на нова или влошаване на съществуваща застойна сърдечна недостатъчност при лечение с инхибитори на TNF, включително Simponi.
• New and worsening congestive heart failure has been reported with TNF blockers, including
Пациентите са рандомизирани да получават плацебо или Simponi 50 mg, приложен подкожно, на всеки 4 седмици.
Patients were randomly assigned to placebo or Simponi 50 mg administered subcutaneously every 4 weeks.
Ако Вашият лекар прецени, че сте изложени на повишен риск от развитие на TБ, преди да започнете да използвате Simponi, може да бъдете лекувани с лекарства за TБ.
• If your doctor feels that you are at risk of TB, you may be treated with medicines for TB
Simponi повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини.
Simponi has minor influence on the ability to drive and use machines.
Как изглежда Simponi и какво съдържа опаковката Simponi се доставя като инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка за еднократна употреба, VarioJect. Simponi се доставя в опаковки, съдържащи 1 предварително напълнена писалка.
What Simponi looks like and contents of the pack Simponi is supplied as solution for injection in a single-use pre-filled syringe Simponi is available in packs containing 1 pre-filled syringe and multipacks containing 3 (3 packs of 1) pre-filled syringes.
Булозни кожни реакции, псориазис (новопоявил се или влошаване на вече съществуващ псориазис, палмарен/плантарен и пустулозен), уртикария Редки:
Common: Pruritus, rash, alopecia, dermatitis Uncommon: Bullous skin reactions, psoriasis (new onset or worsening of pre-existing psoriasis, palmar/plantar and pustular), urticaria Rare: Lichenoid reactions, skin exfoliation, vasculitis (cutaneous) Musculoskeletal and connective tissue disorders
o Ако тежите повече от 100 kg, дозата може да бъде повишена на 100 mg (съдържанието на 2 предварително напълнени спринцовки), приложени веднъж месечно на една и съща дата.
o If you weigh more than 100 kg, the dose might be increased to 100 mg (the content of 2 pre-filled syringes) given once a month, on the same date each month.
Пирексия, астения, реакция на мястото на инжектиране (като еритем на мястото на инжектиране, уртикария, индурация, болка, кръвонасядане, пруритус, дразнене, и парестезия), дискомфорт в областта на гръдния кош Редки:
General disorders and administration site conditions Common: Pyrexia, asthenia, injection site reaction (such as injection site erythema, urticaria, induration, pain, bruising, pruritus, irritation and paraesthesia), chest discomfort Rare: Impaired healing Injury, poisoning and procedural complications
Нерентгенографски аксиален спондилоартрит (Non-radiographic axial spondyloarthritis, nr-Axial SpA)
There were no patients age 45 and over in the non-radiographic axial spondyloarthritis (nr-Axial SpA) study.
Тъй като TNF е медиатор на възпалението и повлиява клетъчния имунен отговор, съществува вероятност TNF-антагонистите, включително и голимумаб, да засягат защитата срещу инфекции и развитие на злокачествени новообразувания.
The possibility exists for TNF-blocking agents, including golimumab, to affect host defences against infections and malignancies since TNF mediates inflammation and modulates cellular immune responses.
Ако дозата Ви е 200 mg, ще вземете четири предварително напълнени писалки от 50 mg и ще трябва да си направите четири инжекции.
o If your dose is 200 mg, you will get four 50 mg pre-filled pens and you will need to give yourself four injections.
b < 1,3 BASDAI 50 Инхибиране на възпалението в сакроилиачните стави (SI), измерено чрез ЯМР
b < 1.3 BASDAI 50 Inhibition of inflammation in sacroiliac (SI) joints as measured by MRI Placebo Simponi 50 mg Placebo Simponi 50 mg
рак на лимфните възли (лимфом) (рядко).
• cancer of the lymph nodes (lymphoma) (rare).
Таблица 2 Табличен списък на НР
Table 2 Tabulated list of ARs
Проверете течността в предварително напълнената спринцовка
Check the liquid in the pre-filled syringe
Ако забележите подобно нещо, обърнете се към Вашия лекар или фармацевт.
If this happens, talk to your doctor or pharmacist.
Simponi 50 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка Една предварително напълнена писалка от 0,5 ml съдържа 50 mg голимумаб* (golimumab).
Simponi 50 mg solution for injection in pre-filled pen One 0.5 mL pre-filled pen contains 50 mg of golimumab*.
Само за индукционна терапия на Simponi.
Simponi induction only.
Проверете предварително напълнените спринцовки, за да се уверите, че
Check the number of pre-filled syringes Check the pre-filled syringes to make sure
o Ако тежите повече от 100 kg, дозата може да бъде повишена на 100 mg (съдържанието на 2 предварително напълнени писалки), приложени веднъж месечно на една и съща дата.
o If you weigh more than 100 kg, the dose might be increased to 100 mg (the content of 2 pre-filled pens) given once a month, on the same date each month.
По време на контролираните и неконтролираните периоди на основните изпитвания, с медиана на проследяване 5 години, честотата на повишаване на АЛАТ ≥ 5 x ULN е сходна при лекуваните с голимумаб пациенти и при контролните пациенти.
In the controlled and uncontrolled periods of RA, PsA and AS pivotal trials, with a median follow-up of 5 years, the incidence of ALT elevations ≥ 5 x ULN was similar in both golimumab-treated and control patients.
Simponi 50 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка Една предварително напълнена спринцовка от 0,5 ml съдържа 50 mg голимумаб* (golimumab).
Simponi 50 mg solution for injection in pre-filled syringe One 0.5 mL pre-filled syringe contains 50 mg of golimumab*.
При деца и юноши, лекувани с TNFблокери, не може да се изключи риск от развитие на злокачествени заболявания.
A risk for the development of malignancies in children and adolescents treated with TNF-blockers cannot be excluded.
Симптомите включват упорит обрив, болки в ставите и умора.
Symptoms include persistent rash, fever, joint pain and tiredness.
Вашето бебе да бъде ваксинирано (за повече информация вижте раздела за ваксинации).
It is important that you tell your baby's doctors and other health care professionals about your Simponi use before the baby receives any vaccine (for more information see section on vaccination).
Съхранявайте предварително напълнената писалка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
Keep the pre-filled pen in the outer carton in order to protect it from light.
Сред пациентите, които са продължили участието си в проучването и са лекувани със Simponi, отговорите по DAS28 са били подобни от седмица 104 до седмица 256.
Among patients remaining in the study and treated with Simponi, DAS28 responses were similar from week 104 through week 256.
EU/1/09/546/009 1 предварително напълнена писалка
EU/1/09/546/009 1 pre-filled pen
Изтръпване или мравучкане
• Feeling numb or having a tingling feeling
Ако жълтият индикатор не се вижда в прозорчето или подозирате че не сте получили цялата доза, свържете се с Вашия лекар или фармацевт.
• Talk to your doctor or pharmacist if the yellow indicator is not visible in the window or if you suspect that you may not have received a complete dose.
Замаяност
Methotrexate
В клиничните изпитвания на Simponi фаза IIb и III при пациенти с RA, PsA и AS честотата на развитие на лимфом при пациентите, лекувани с голимумаб, е по-висока от средната за общата популация.
During the Simponi Phase IIb and Phase III clinical trials in RA, PsA and AS, the incidence of lymphoma in golimumab-treated patients was higher than expected in the general population.
Аксиален спондилоартрит, включително анкилозиращ спондилит и нерентгенографски аксиален спондилоартрит
• Axial spondyloarthritis, including ankylosing spondylitis and non-radiographic axial spondyloarthritis
Simponi 45 mg/0,45 ml инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка
Simponi 45 mg/0.45 mL solution for injection in pre-filled pen.
Счупване на кости
• Bone fractures
С ПРЕДВАРИТЕЛНО НАПЪЛНЕНА ПИСАЛКА
PRE-FILLED PEN LABEL
Simponi 100 mg инжекция голимумаб s.c.
Simponi 100 mg injection golimumab SC
Прорез за избиране на дозата
Dose Selection Notch
През 54-а седмица на фаза ІІ и фаза ІІІ проучвания при улцерозен колит при 3% (26/946) от лекуваните пациенти с голимумаб, са открити антитела към голимумаб.
In the Phase II and III UC studies through week 54, antibodies to golimumab were detected in 3% (26/946) of golimumab treated patients.
Една 0,45 ml предварително напълнената писалка съдържа 45 mg голимумаб. 1 ml съдържа 100 mg голимумаб.
One 0.45 mL pre-filled pen contains 45 mg golimumab 1 mL contains 100 mg golimumab.
През 54-а седмица на фаза ІІ и фаза ІІІ проучвания при улцерозен колит, при 3% (26/946) от лекуваните пациенти с голимумаб, са открити антитела към голимумаб чрез EIA метод.
In the Phase II and III UC studies through week 54, antibodies to golimumab were detected by the EIA method in 3% (26/946) of golimumab treated patients.
Уведомете Вашия лекар, ако смятате, че сте застрашени от заразяване с вируса на хепатит B.
• Tell your doctor if you think you might be at risk of contracting HBV
Как се прилага Simponi
How Simponi is given
Simponi 45 mg/0,45 ml инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка голимумаб
Simponi 45 mg/0.45 mL solution for injection in pre-filled pen golimumab
Псориатичен артрит при възрастни
Adult psoriatic arthritis
Не използвайте предварително напълнената писалка, ако срокът на годност е изтекъл.
• Do not use the pre-filled pen if the expiration date has passed.
Констипация, гастроезофагеална рефлуксна болест Хепатобилиарни нарушения Чести:
Uncommon: Constipation, gastro-oesophageal reflux disease
Редки: Лимфом, левкемия, меланом, Merkel-клетъчен карцином
Uncommon: Neoplasms (such as skin cancer, squamous cell carcinoma and melanocytic naevus) Rare: Lymphoma, leukaemia, melanoma, Merkel cell carcinoma Not known: Hepatosplenic T-cell lymphoma* Blood and lymphatic system disorders
Сред пациентите, които са продължили участието си в проучването и са лекувани със Simponi, са наблюдавани подобни степени на промяна от изходните стойности по BASDAI от седмица 24 до седмица 256.
Among patients remaining in the study and treated with Simponi, similar rates of change from baseline in BASDAI were observed from week 24 through week 256.
Кажете на Вашия лекар, ако по време или след терапията се появят някакви промени във вида на кожата или образувания по кожата.
If any changes in the appearance of the skin or growths on the skin occur during or after therapy, tell your doctor.
При пациенти с тегло под 80 kg, 50 mg (за да се приложи тази доза се използва предварително напълнена писалка или предварително напълнена спринцовка от 50 mg) 4 седмици след последното Ви лечение, след това на всеки 4 седмици.
• In patients weighing less than 80 kg, 50 mg (the 50 mg pre-filled pen or pre-filled syringe must be used to administer this dose) 4 weeks after your last treatment, then every 4 weeks thereafter.
Глобална оценка на участника/родителя за цялостното състояние (VAS 0-10 cm)
Subject/parent global assessment of overall well-being (VAS 0-10 cm) Number of active joints Number of joints with limited range of motion Physical function by CHAQ ESR (mm/h)
Положение на предварително напълнената спринцовка при инжектиране
Position the pre-filled syringe to inject
Преди да използвате Simponi, уведомете Вашия лекар, ако:
Pregnancy and breast-feeding Talk to your doctor before using Simponi if:
Лимфом е диагностициран при 11 участници (1 в терапевтичните групи на 50 mg голимумаб и 10 в терапевтичните групи на 100 mg голимумаб), с честота (95% CI) на 100 човекогодини за периода на проследяване при 0,03 (0,00; 0,15) и 0,13 (0,06; 0,24) случая, съответно при голимумаб 50 mg и 100 mg, и 0,00 (0,00, 0,57) случая при плацебо.
In the controlled and uncontrolled portions of these trials with a median follow-up of up to 3 years, a greater incidence of lymphoma was observed in patients receiving golimumab 100 mg compared with patients receiving golimumab 50 mg. Lymphoma was diagnosed in 11 subjects (1 in the golimumab 50 mg treatment groups and 10 in the golimumab 100 mg treatment groups) with an incidence (95% CI) per 100 subject-years of follow-up of 0.03 (0.00, 0.15) and 0.13 (0.06, 0.24) events for golimumab 50 mg and 100 mg respectively and 0.00 (0.00, 0.57) events for the placebo.
За Вашата безопасност и за да предпазите други хора никога не използвайте повторно предварително напълнената спринцовка.
Do not ever re-use a pre-filled syringe, for your safety and health and for the safety of others.
Инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка (SmartJect) 1 предварително напълнена писалка
Solution for injection in pre-filled pen (Smartject) 1 pre-filled pen
Не отделяйте все още предварително напълнената писалка от кожата.
Do not lift the pre-filled pen up yet.
Въпреки това след приложение на Simponi може да се появи замайване.
Dizziness may however occur after you take Simponi.
Simponi 50 mg инжекция голимумаб s.c.
Simponi 50 mg injection golimumab SC
Инфекция на синусите
• Sinus infection
С ПРЕДВАРИТЕЛНО НАПЪЛНЕНА СПРИНЦОВКА
PRE-FILLED SYRINGE LABEL
Не използвайте предварително напълнената писалка, ако сте я изпуснали, след като капачката е махната.
Do not use the pre-filled pen if it is dropped without the cap on.
Стомашно-чревни нарушения Чести: Диспепсия, гастроинтестинална и абдоминална болка, гадене, стомашно-чревни възпалителни нарушения (като гастрит и колит), стоматит Нечести:
Common: Dyspepsia, gastrointestinal and abdominal pain, nausea, gastrointestinal inflammatory disorders (such as gastritis and colitis), stomatitis
Ревматоиден артрит при възрастни
Adult rheumatoid arthritis
Не използвайте предварително напълнената спринцовка, ако сте я изпуснали, след като капачето е махнато.
Do not use the pre-filled syringe if it is dropped without the needle cover in place.
Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
Keep the pre-filled syringe in the outer carton in order to protect from light
При пациенти, лекувани с голимумаб, се съобщава за бактериални (включително сепсис и пневмония), микобактериални (включително TB), инвазивни гъбични и опортюнистични инфекции, включително и с летален изход.
Bacterial (including sepsis and pneumonia), mycobacterial (including TB), invasive fungal and opportunistic infections, including fatalities, have been reported in patients receiving golimumab.
Притиснете мястото на инжектиране с памук или марля и задръжте в продължение на
• You can press a cotton ball or gauze over the injection site and hold for 10 seconds.
Ако се съхранява на стайна температура, годен до:___________________
EXP EXP, if stored at room temperature___________________
Simponi 45 mg/0,45 ml инжекционен разтвор
Simponi 45 mg/0.45 mL solution for injection
За приложение при деца с полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит с телесно тегло по-малко от 40 kg е налична 45 mg/0,45 ml предварително напълнената писалка.
Polyarticular juvenile idiopathic arthritis in children with a body weight of at least 40 kg For children with body weight of at least 40 kg, a 50 mg pre-filled pen or pre-filled syringe is available.
Дръжте предварително напълнената писалка изправена, с насочено нагоре синя капачка.
Tap air bubbles to top Hold the pre-filled pen upright with the blue cap pointing up.
0,45 ml разтвор в предварително напълнена спринцовка (стъкло тип І) с фиксирана игла (неръждаема стомана) и капаче на иглата (гума, съдържа латекс) в предварително напълнена писалка.
0.45 mL solution in a pre-filled syringe (Type 1 glass) with a fixed needle (stainless steel) and a needle cover (rubber containing latex) in a pre-filled pen.
Една предварително напълнена спринцовка от 0,5 ml съдържа 50 mg голимумаб.
One 0.5 mL pre-filled syringe contains 50 mg of golimumab.
EU/1/09/546/001 1 предварително напълнена писалка EU/1/09/546/002 3 предварително напълнени писалки
EU/1/09/546/001 1 pre-filled pen EU/1/09/546/002 3 pre-filled pens
Simponi 100 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка
Simponi 100 mg solution for injection in pre-filled pen.
Не използвайте Simponi, ако разтворът е с променен цвят, мътен или съдържащ видими чужди частици.
Do not use Simponi if the solution is discoloured, cloudy or you can see foreign particles in it.
При пациенти с нарушена чернодробна функция голимумаб трябва да се прилага с повишено внимание (вж. точка 4.2).
Golimumab should be used with caution in subjects with impaired hepatic function (see section 4.2).
Основните резултати за дозата от 50 mg на седмици 14 и 24 са представени в Таблица 6 и описани по-долу.
Signs and symptoms Key results for the 50 mg dose at weeks 14 and 24 are shown in Table 6 and described below.
Болка в стомаха
• Stomach pain
ASDAS-C
SC
Нарушения на ендокринната система
Immune system disorders
Бъбречна инфекция
• Kidney infection
Основните резултати за дозата от 50 mg на седмици 14 и 24 са представени в Таблица 4 и описани по-долу.
Signs and symptoms Key results for the 50 mg dose at weeks 14 and 24 are shown in table 4 and described below.
Име на пациента:
Patient's Name: _____________________ Doctor's Name: _____________________ Doctor's Phone: _____________________
Брой на ставите с ограничен обхват на движение
MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
По време на лечението и няколко месеца след края му носителите на НВV, при които се налага лечение с голимумаб, трябва да бъдат внимателно проследявани за признаци и симптоми на активна НВV инфекция.
Carriers of HBV who require treatment with golimumab should be closely monitored for signs and symptoms of active HBV infection throughout therapy and for several months following termination of therapy.
Трябва да се обсъди прекратяване на лечението с голимумаб, ако възникнат тези нарушения (вж.
Discontinuation of golimumab should be considered if these disorders develop (see section 4.8).
Преди да започнете да използвате Simponi, прочетете внимателно листовката.
• Read the Simponi package leaflet carefully before you start using this medicine.
60,8, 95% CI: 55,0, 67,1), в сравнение с 11,0% при контролните пациенти (честота на 100 човекогодини: 54,5; 95% CI: 46,1, 64,0).
In the controlled period of pivotal trials, upper respiratory tract infection was the most common adverse reaction reported in 12.6% of golimumab-treated patients (incidence per 100 subject-years: 60.8; 95% CI: 55.0, 67.1) compared with 11.0% of control patients (incidence per 100 subject-years: 54.5; 95% CI: 46.1, 64.0).
Нарушения на гърдите, менструални нарушения
Uncommon: Breast disorders, menstrual disorders
Simponi 100 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
Simponi 100 mg solution for injection in pre-filled syringe.
Дисплазия/карцином на дебелото черво
Colon dysplasia/carcinoma
Почистете мястото за инжектиране с тампон, напоен със спирт.
• Wipe the injection site with an alcohol swab.
EU/1/09/546/007 1 предварително напълнена спринцовка EU/1/09/546/008 3 предварително напълнени спринцовки
EU/1/09/546/007 1 pre-filled syringe EU/1/09/546/008 3 pre-filled syringes
Уведомете Вашия лекар, ако сте носители на вируса на хепатит B или ако имате, или сте имали хепатит B , преди да започнете лечение със Simponi.
• Tell your doctor if you are a carrier or if you have or have had HBV before you are given
Simponi 50 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка 0,5 ml разтвор в предварително напълнена спринцовка (стъкло тип І) с фиксирана игла (неръждаема стомана) и капаче на иглата (гума, съдържа латекс) в предварително напълнена писалка.
Simponi 50 mg solution for injection in pre-filled pen 0.5 mL solution in a pre-filled syringe (Type 1 glass) with a fixed needle (stainless steel) and a needle cover (rubber containing latex) in a pre-filled pen.
Една предварително напълнена писалка от 0,5 ml съдържа 50 mg голимумаб.
One 0.5 mL pre-filled pen contains 50 mg of golimumab.
Инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка SmartJect (инжекция)
Solution for injection in pre-filled pen (injection), SmartJect
Чувство на потиснатост
• Chest discomfort
И ОГРАНИЧЕНИЯ
Dose Lines
Една предварително напълнена спринцовка от 1 ml съдържа 100 mg голимумаб.
One 1 mL pre-filled syringe contains 100 mg of golimumab.
Simponi повлиява в малка степен способността за колоездене, шофиране и работа с машини.
Simponi has minor influence on the ability to ride bicycles, drive and use machines.
EU/1/09/546/002 (3 опаковки, всяка съдържаща по 1 предварително напълнена писалка)
EU/1/09/546/002 (3 packs, each containing 1 pre-filled pen)
Общ резултат Изходни стойности
6.1 List of excipients
Според наличните данни, клиничен отговор се постига 12-14 седмици след започване на лечението (след 4 дози).
Available data suggest that clinical response is usually achieved within 12-14 weeks of treatment (after 4 doses).