natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Y56H самостоятелно не може да се оцени поради слабата способност за репликация, но комбинацията на Y56H и D168A/V/Y намалява активността на паритапревир от 700 до 4 118 пъти.
Y56H alone could not be evaluated due to poor replication capacity, however, the combination of Y56H and D168A/V/Y reduced the activity of paritaprevir by 700- to 4118fold.
Не се очаква тези метаболити да имат антивирусна активност или фармакологична активност извън техните таргети.
These metabolites are not expected to have antiviral activity or off-target pharmacologic activity.
Клинични изпитвания при участници с хроничен хепатит C с генотип 4
Clinical trials in subjects with genotype 4 chronic hepatitis C
Не е известно дали активните вещества във Viekirax (омбитасвир, паритапревир и ритонавир) преминават в кърмата.
It is not known whether the active substances in Viekirax (ombitasvir, paritaprevir and ritonavir) pass into breast milk.
Инхибирането на тези транспортери не се очаква да доведе до клинично значимо увеличение в експозицията на омбитасвир и дазабувир.
Inhibition of these transporters is not expected to show clinically relevant increases in exposures of ombitasvir and dasabuvir.
Вариантите, свързани с резистентност, на позиции R155 и D168 в аминокиселините в NS3 се наблюдават рядко (под 1%) на изходно ниво.
Resistance-associated variants at amino acid positions R155 and D168 in NS3 were rarely observed (less than 1%) at baseline.
Сборен анализ на ефикасността
Pooled efficacy analysis
Активността на омбитасвир отслабва 11 до 13 пъти при наличие на 40% човешка плазма.
The activity of ombitasvir was attenuated 11- to 13-fold in the presence of 40% human plasma.
При участниците, които са получавали препоръчителната схема на лечение, 97% са постигнали общ SVR (сред които 181 участници с компенсирана цироза, достигнали 97% SVR), докато 0,5% с предшестващо лечение са показали вирусологичен пробив, а 1,2% са получили рецидив след лечението.
In subjects who received the recommended regimen, 97% achieved SVR overall (among which 181 subjects with compensated cirrhosis achieved 97% SVR), while 0.5% experienced virologic breakthrough and 1.2% experienced post-treatment relapse.
Свързването с плазмените протеини не се променя значимо при участници с бъбречно или чернодробно увреждане.
Plasma protein binding is not meaningfully altered in subjects with renal or hepatic impairment.
При 8,5% от участниците при които дозата на рибавирин е коригирана по време на терапията, честотата на SVR (98,5%) е сравнима с участниците, които са поддържали началната доза на рибавирин през цялото лечение.
In the 8.5% of subjects who had ribavirin dose adjustments during therapy, the SVR rate (98.5%) was comparable to subjects who maintained their starting ribavirin dose throughout treatment.
Едновременното прилагане с ензимни индуктори може да увеличи риска от нежелани реакции и повишение на ALT (вж. Taблица 2).
Coadministration with enzyme inducers may increase the risk of adverse reactions and ALT elevations (see Table 2).
РАСТИТЕЛНИ ПРОДУКТИ
HERBAL PRODUCTS
жълт кантарион билково лекарство за тревожност и лека депресия.
a herbal medicine for anxiety and mild depression.
Употреба с колхицин
Use with colchicine
Проучванията с омбитасвир и паритапревир/ритонавир при животни са показали малформации (вж. точка 5.3).
Studies with ombitasvir and paritaprevir/ritonavir in animals have shown malformations (see section 5.3).
Повишението на билирубина настъпва след започване на лечението, с максимум на Седмица 1 от проучването, като обикновено отзвучава при продължаване на терапията.
Bilirubin elevations occurred after initiation of treatment, peaked by study Week 1, and generally resolved with ongoing therapy.
При 5 участници е имало нужда от еритропоетин, като всички са започнали рибавирин в начална доза от 1000 до 1200 mg дневно.
5 subjects required erythropoietin, all of whom initiated ribavirin at the starting dose of 1000 to 1200 mg daily.
Безопасността и ефикасността на Viekirax при деца под 18-годишна възраст не са установени.
The safety and efficacy of Viekirax in children less than 18 years of age have not been established.
Тразодон трябва да се употребява с повишено внимание, като понижаване на дозата може да се има предвид.
Trazodone should be used with caution and a lower dose of trazodone may be considered.
Y93H, Y93N или M28V в комбинация с Q30R намаляват активността на омбитасвир повече от 42 802 пъти.
Y93H, Y93N or M28V in combination with Q30R reduced the activity of ombitasvir by more than 42,802-fold.
Комбинацията носи повишен риск от хипербилирубинемия (включително иктер на склерите), особено когато рибавирин е част от схемата за лечение на хепатит С.
The combination carries an increased risk for hyperbilirubinemia (including ocular icterus), in particular when ribavirin is part of the hepatitis C regimen.
Клинични коментари доза
Clinical Comments dose
Препоръките за едновременно прилагане на Viekirax със и без дазабувир с редица лекарствeни продукти са представени в Таблица 2.
Recommendations for co-administration of Viekirax with and without dasabuvir for a number of medicinal products are provided in Table 2.
Примери за противопоказани силни CYP3A4 инхибитори са дадени по-долу.
Examples of contraindicated strong CYP3A4 inhibitors are provided below.
Ритонавир се метаболизира предимно посредством CYP3A и в по-малка степен чрез CYP2D6.
Ritonavir is predominantly metabolised by CYP3A and to a lesser extent, by CYP2D6.
Механизъм: инхибиране на
Mechanism: Increase in
Всичките 3 (100%) участници с инфекция с GT 4, преминали чернодробна трансплантация, постигат SVR12.
All 3 (100%) subjects with GT4 infection who were post liver transplant achieved SVR12.
Viekirax с дазабувир се очаква да увеличи експозицията на розувастатин повече от 3 пъти.
Viekirax with dasabuvir is expected to increase the exposure to rosuvastatin more than 3-fold.
Взаимодействия между Viekirax със или без дазабувир и други лекарствени продукти
Interactions between Viekirax with or without dasabuvir and other medicinal products
Друго включва ранно спиране на лекарството, което не се дължи на вирусологичен неуспех, липсващи стойности на HCV РНК в прозореца SVR12.
b. Other includes early drug discontinuation not due to virologic failure missing HCV RNA values in the SVR12
Не е известно дали паритапревир/ритонавир или омбитасвир и техните метаболити се екскретират в кърмата.
It is not known whether paritaprevir /ritonavir or ombitasvir and their metabolites are excreted in human breast milk.
Информирайте Вашия лекар или фармацевт, преди да приемате Viekirax, ако приемате някои от лекарствата в таблицата по-долу.
Tell your doctor or pharmacist before taking Viekirax, if you are taking any of the medicines in the table below.
Да се употребява с повишено внимание.
Use with caution.
0,035/0,25 mg веднъж дневно
0.035/0.25 mg once daily
Промените при омбитасвир, паритапревир и дазабувир са същите като показаните при парацетамол по-горе
Changes for ombitasvir, paritaprevir and dasabuvir the same as shown for paracetamol above
Ефектът върху експозицията на рилпивирин е подобен с този, когато рилпивирин се прилага сутрин с храна, с Viekirax + дазабувир (показано по-горе в таблицата).
The effect on rilpivirine exposures was similar to that observed when rilpivirine was administered in the morning with food with Viekirax + dasabuvir (shown in the table above).
АНГИОТЕНЗИН РЕЦЕПТОРНИ БЛОКЕРИ Валсартан
ANGIOTENSIN RECEPTOR BLOCKER Valsartan
10 участници (29,4%) след изходно ниво са имали най-малко една стойност на хемоглобина под 10 g/dl.
10 subjects (29.4%) had at least one post baseline haemoglobin value of less than 10 g/dL.
Дозата рибавирин се определя на индивидуален принцип от изследователя, като повечето участници приемат 600 до 800 mg начална доза и също така повечето участници приемат 600 до 800 mg дневно в края на лечението.
The dose of ribavirin was left to the discretion of the investigator, with most subjects receiving 600 to 800 mg per day as a starting dose, and most subjects also receiving 600 to 800 mg per day at the end of treatment.
Основните неактивни метаболити на омбитасвир при човека не са тератогенни при мишки, при експозиция приблизително 26 пъти по-висока от тази при хората, при препоръчителната клинична доза.
The major, inactive human metabolites of ombitasvir were not teratogenic in mice at exposures approximately 26 times higher than in humans at the recommended clinical dose.
Продължителността на лечението е 12 седмици за нелекуваните досега това участници, 12-24 седмици за участниците с опит с лечение и 24 седмици за участниците с цироза.
Treatment duration was 12 weeks for treatment naïve subjects, 12-24 weeks for treatment experienced subjects and 24 weeks for subjects with cirrhosis.
Омбитасвир и основните му неактивни метаболити (M29, M36) при човека не са генотоксични в серия от in vitro или in vivo тестове, включително бактериална мутагенност и хромозомна аберация, в лимфоцити от човешка периферна кръв, и in vivo микронуклеарен тест при мишки.
Ombitasvir and its major inactive human metabolites (M29, M36) were not genotoxic in a battery of in vitro or in vivo assays, including bacterial mutagenicity, chromosome aberration using human peripheral blood lymphocytes and in vivo mouse micronucleus assays.
Трябва да се преустанови лечението на пациенти, които развиват признаци за чернодробна декомпенсация.
• Treatment should be discontinued in patients who develop evidence of hepatic decompensation.
075 участници (включително 181 с компенсирана цироза) с инфекция с HCV генотип 1 са получили препоръчителната схема на лечение (вж. точка 4.2).
In Phase 3 clinical trials, 1075 subjects (including 181 with compensated cirrhosis) with genotype 1 HCV infection received the recommended regimen (see section 4.2).
Безопасността на Viekirax при деца и юноши на възраст < 18 години все още не е установена.
The safety of Viekirax in children and adolescents aged < 18 years has not yet been established.
Паритапревир е инхибитор на HCV NS3/4A протеазата, която е необходима за протеолитичното разцепване на кодирания полипротеин на HCV (в зрели форми на NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B протеините) и е от жизненоважно значение за вирусната репликация.
Paritaprevir is an inhibitor of HCV NS3/4A protease which is necessary for the proteolytic cleavage of the HCV encoded polyprotein (into mature forms of the NS3, NS4A, NS4B, NS5A, and NS5B proteins) and is essential for viral replication.
Трябва да се вземат всички предпазни мерки, за да се избегне бременност при пациенти жени и партньорките на пациенти мъже, когато Viekirax се приема в комбинация с рибавирин, вижте точка 4.6 и направете справка с кратката характеристика на продукта рибавирин за допълнителна информация.
Extreme caution must be taken to avoid pregnancy in female patients and female partners of male patients when Viekirax is taken in combination with ribavirin, see section 4.6 and refer to the Summary of Product Characteristics for ribavirin for additional information.
Контрацептивни лекарства, които съдържат етинилестрадиол не може да се приемат едновременно с Viekirax.
Contraceptive medicines that contain ethinyloestradiol cannot be used in combination with Viekirax.
В част 2 SVR12 се постига от 27/28 (96,4%) участници с коинфекция с HCV GT4/HIV-1 (95% CI: 82,3%, 99,4%) и няма случаи на вирусологичен неуспех.
In Part 2, SVR12 was achieved by 27/28 (96.4%) subjects with HCV GT4/HIV-1 coinfection (95% CI: 82.3%, 99.4%) with no virologic failures.
Пациенти, които приемат етинилестрадиол-съдържащи лекарствени продукти (т.e. повечето комбинирани перорални контрацептиви или контрацептивни вагинални пръстени), трябва да преминат към алтернативен метод на контрацепция (напр. само прогестинова контрацепция или нехормонален метод), преди да започнат лечение с Viekirax със или без дазабувир (вж. точки 4.3 и
Patients who are taking ethinyloestradiol-containing medicinal products (i.e. most combined oral contraceptives or contraceptive vaginal rings) must switch to an alternative method of contraception (e.g., progestin only contraception or non-hormonal methods) prior to initiating Viekirax with or without dasabuvir therapy (see sections 4.3 and 4.5).
Не трябва да кърмите по време на лечението с Viekirax.
You should not breast-feed during treatment with Viekirax.
Мощни инхибитори на P-gp, BCRP, OATP1B1 и/или OATP1B3 имат потенциала да увеличат експозицията на паритапревир.
Potent inhibitors of P-gp, BCRP, OATP1B1 and/or OATP1B3 have the potential to increase the exposure to paritaprevir.
Предназначение на лекарството алфузозин за увеличена простата амиодарон, дизопирамид, дронедарон за коригиране на неравномерен сърдечен ритъм астемизол, терфенадин за симптоми на алергия.
Purpose of the medicine alfuzosin for an enlarged prostate amiodarone, disopyramide, dronedarone used to correct irregular heartbeats astemizole, terfenadine for allergy symptoms.
Viekirax трябва да се използва в комбинация с други лекарствени продукти за лечение на НСV (вж. Табл. 1).
Viekirax should be used in combination with other medicinal products for the treatment of HCV (see Table 1).
Всички други двойни субституции на Y93H в комбинация със субституции в позиции 28, 31 или 58 намаляват активността на омбитасвир повече от 400 пъти.
All other double substitutions of Y93H in combination with substitutions at positions 28, 31, or 58 reduced the activity of ombitasvir by more than 400-fold.
Такива лекарствени продукти включват някои статини (вж. Таблица 2), фексофенадин, репаглинид и ангиотензин II рецепторни антагонисти (напр. валсартан).
Such medicinal products include some statins (see Table 2), fexofenadine, repaglinide and angiotensin II receptor antagonists (e.g., valsartan).
При проучването на пациенти след чернодробна трансплантация, рибавирин е дозиран индивидуално и повечето участници са получили от 600 дo 800 mg дневно (вж. точка 5.1).
In the post-liver transplant study, ribavirin dosing was individualized and most subjects received 600 to 800 mg per day (see section 5.1).
При мишки е установена увеличена честота на отворен клепач в плода да мишки, на които е даван омбитасвир; въпреки това връзката с третирането с омбитасвир е несигурна.
In mice, an increased incidence of open eye lid was present in foetuses of dams administered ombitasvir; however, the relationship to treatment with ombitasvir is uncertain.
Липсват данни за ефекта на Viekirax върху фертилитета при хора.
No human data on the effect of Viekirax on fertility are available.
Съпътстващата употреба на инхалаторни глюкокортикоиди, метаболизиращи се от CYP3A, може да повиши системната експозиция на глюкокортикоидите, а при ритонавир-съдържащи схеми на лечение се съобщават случаи на синдром на Cushing с последващо потискане на надбъбречните жлези.
Concomitant use of inhaled glucocorticoids metabolised with CYP3A can increase systemic exposures of the glucocorticoids, and cases of Cushing's syndrome and subsequent adrenal suppression have been reported with ritonavir-containing regimens.
Следвайте препоръките за дозировка при генотип 1а на пациенти с неизвестен подтип от генотип 1 или със смесена генотип 1 инфекция.
*Note: Follow the genotype 1a dosing recommendations in patients with an unknown genotype 1 subtype or with mixed genotype 1 infection.
Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ на данни от клинични проучвания фаза 3, жените биха имали около 55% по-висока, 100% по-висока и 15% по-висока експозиция на омбитасвир, паритапревир и ритонавир в сравнение с мъжете.
Based on population pharmacokinetic analysis of data from Phase 3 clinical studies, female subjects would have approximately 55% higher, 100% higher and 15% higher ombitasvir, paritaprevir and ritonavir exposures than male subjects.
− Филмово покритие на таблетката: поли(винилов алкохол ) (Е1203), макрогол (3350), талк (Е553б), титанов диоксид (Е171) и червен железен оксид (Е172).
− Tablet film-coating: poly(vinyl alcohol) (E 1203), macrogol (3350), talc (E 553b), titanium dioxide (E 171) and red iron oxide (E 172).
Активността на паритапревир в генотип 1a не се засяга значимо (под или равно на 3 пъти) от единични субституции V36A/M, V55I, Y56H, Q80K или E357K.
The activity of paritaprevir in genotype 1a was not significantly affected (less than or equal to 3-fold) by single substitutions V36A/M, V55I, Y56H, Q80K or E357K.
Общият профил на безопасност на пациентите с HCV/HIV-1 коинфекция е подобен на наблюдавания при пациенти с моно-HCV инфекция.
The overall safety profile in HCV/HIV-1 co-infected subjects was similar to that observed in HCV monoinfected subjects.
16 седмици
16 Weeks
Ритонавир не инхибира OAT1 и не се очаква да инхибира OCT2, OAT3, MATE1 and MATE2K в клинично значими концентрации.
Ritonavir does not inhibit OAT1 and is not expected to inhibit OCT2, OAT3, MATE1 and MATE2K at clinically relevant concentrations.
Всички варианти, възникващи по време на лечението в NS5A, остават измерими на Седмица 48 след лечението.
All treatment-emergent variants in NS5A remained detectable at post-treatment Week 48.
Viekirax и дазабувир за 12 или 24 седмици със или без рибавирин (избрана от изследователя доза) за инфекция с GT1 и GT4
Viekirax and dasabuvir for 12 or 24 weeks with or without ribavirin ( investigator chosen dose ) for GT1 and GT4 infection
Не е необходимо коригиране на дозата на Viekirax при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh A).
No dose adjustment of Viekirax is required in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh A).
ИНХАЛАТОРНИ БЕТА АГОНИСТИ Салметерол
INHALED BETA AGONISTS Salmeterol
Докато експозицията на омбитасвир се повишава пропорционално на дозата, експозицията на паритапревир и ритонавир се повишава повече от пропорционално на дозата.
While ombitasvir exposures increased in a dose proportional manner, paritaprevir and ritonavir exposures increased in a more than dose proportional manner.
Поли(винилов алкохол) (Е1203) Макрогол (3350) Талк (Е553б)
Poly(vinyl alcohol) (E 1203) Macrogol (3350) Talc (E 553b)
ГЛЮКОКОРТИКОИДИ (ИНХАЛАТОРНИ) Флутиказон
GLUCOCORTICOIDS (INHALED) Fluticasone
Храната повишава експозицията (AUC) на омбитасвир, паритапревир и ритонавир, съответно с до 82%, 211% и 49% в сравнение със състоянието на гладно.
Food increased the exposure (AUC) of ombitasvir, paritaprevir and ritonavir by up to 82%, 211% and 49%, respectively relative to the fasting state.
Лекарствени продукти, метаболизирани от CYP2D6 или CYP1A2
Medicinal products metabolised by CYP2D6 or CYP1A2
Дългосрочният клиничен ефект на възникването или персистирането на вируси, съдържащи субституции, свързани с резистентност към Viekirax и дазабувир, е неизвестен за бъдещото лечение.
The long-term clinical impact of the emergence or persistence of virus containing Viekirax- and dasabuvir-resistance-associated substitutions on future treatment is unknown.
Резултат при участници без SVR12
Outcome for subjects without SVR12
В присъствието на омбитасвир, експозициите на паритапревир се повлияват минимално (5% дo 27% промяна), докато експозициите на дазабувир се увеличават с прибилизително 30%.
In the presence of ombitasvir, paritaprevir exposures were minimally affected (5% to 27% change) while dasabuvir exposures increase by approximately 30%.
Viekirax без дазабувир може да увеличи плазмените концентрации на дабигатран етексилат.
Viekirax without dasabuvir may increase the plasma concentrations of dabigatran etexilate.
При такива лекарствени продукти може да се получи клинично значимо увеличение на експозицията на паритапревир (напр. ритонавир с атазанавир, еритромицин, дилтиазем или верапамил).
These medicinal products may show clinically relevant increases in exposures of paritaprevir (e.g., ritonavir with atazanavir, erythromycin, diltiazem or verapamil).
Обобщение на дизайна на клиничното проучване
Summary of study design
Започвайки от деня след инициирането на Viekirax и дазабувир; възобновете приложението на такролимус при намалена доза въз основа на концентрацията на такролимус в кръвта.
Beginning the day after Viekirax and dasabuvir are initiated; reinitiate tacrolimus at a reduced dose based on tacrolimus blood concentrations.
В присъствието на паритапревир/ритонавир, експозициите на дазабувир намаляват с приблизително 50% дo 60%, докато експозициите на омбитасвир се повишават с 31-47%.
In the presence of paritaprevir/ritonavir, dasabuvir exposures decreased by approximately 50% to 60% while ombitasvir exposures increased by 31-47%.
В повече от 500 изходни проби с генотип 1a в този анализ най-често наблюдаваните варианти, свързани с резистентността, са M28V (7,4%) в NS5A и S556G (2,9%) в NS5B.
In the greater than 500 genotype 1a baseline samples in this analysis, the most frequently observed resistance-associated variants were M28V (7.4%) in NS5A and S556G (2.9%) in NS5B.
Ако е нужна терапия със статини по време на лечението, е възможно да се премине към намалена доза правастатин/розувастатин (вж. точка 4.5, Таблица 2).
If statin treatment is required during the treatment period, a switch to a reduced dose of pravastatin/rosuvastatin is possible (see section 4.5, Table 2).
Въпреки че не е необходимо коригиране на дозата на дигоксин, се препоръчва подходящо проследяване на серумните нива на дигоксин.
While no dose adjustment is necessary for digoxin, appropriate monitoring of serum digoxin levels is ombitasvir
Пациентите трябва да са информирани, че по време на лечение с Viekirax в комбинация с дазабувир и рибавирин се съобщава за умора (вж. точка 4.8).
Patients should be informed that fatigue has been reported during treatment with Viekirax in combination with dasabuvir and ribavirin (see section 4.8).
5 дни след приключване на лечението с Viekirax + дазабувир, трябва да бъдат възстановени дозата на сиролимус и честотата му на прилагане от преди прилагането на Viekirax, заедно с рутинно проследяване на концентрацията на сиролимус в кръвта.
5 days after completion of Viekirax + dasabuvir treatment, the sirolimus dose and dosing frequency prior to receiving Viekirax should be resumed, along with routine monitoring of sirolimus blood concentrations.
Viekirax със или без дазабувир е оценен също и без рибавирин при 18 пациенти, инфектирани с GT1a и GT4; не са наблюдавани нежелани събития на анемия при тези пациенти.
Viekirax with or without dasabuvir was also evaluated without ribavirin in 18 GT1a- and GT4-infected patients; no adverse events of anaemia were seen in these subjects.
След приложение на Viekirax
Following administration of Viekirax
Повишението на билирубина не е свързано с повишение на аминотрансферазите.
Bilirubin elevations were not associated with aminotransferase elevations.
Общият профил на безопасност при HCV-инфектирани реципиенти с чернодробна трансплантация, на които е прилаган Viekirax и дазабувир и рибавирин (като добавка към техните имуносупресорни лекарства), е подобен на този при участниците, третирани с Viekirax и дазабувир и рибавирин в клиничните изпитвания фаза 3, въпреки че някои нежелани реакции са с по-голяма честота.
The overall safety profile in HCV-infected transplant recipients who were administered Viekirax and dasabuvir and ribavirin (in addition to their immunosuppressant medications) was similar to subjects treated with Viekirax and dasabuvir and ribavirin in phase 3 clinical trials, although some adverse reactions were increased in frequency.
Кoинфекция с HIV-1
HIV-1 Co-infection
Повишения на ALT
ALT elevations
Таблица 17 показва анализ на първичната ефикасност на SVR12, извършен при участници с коинфекция HCV GT1/HIV-1, приемали препоръчителната схема в част 2 от проучването
Table 17 shows the primary efficacy analysis of SVR12 performed on subjects with HCV GT1/HIV-1 coinfection that received recommended regimen in Part 2 of the TURQUOISE-I study.
Материал, получен от паритапревир, се пренася в минимални количества през плацентата на бременни плъхове.
Paritaprevir -derived material was minimally transferred through the placenta in pregnant rats.
Лопинавир/ритонавир 800/200 mg веднъж дневно (прилаган вечер) също е прилаган с Viekirax със или без дазабувир.
Lopinavir/ritonavir 800/200 mg once daily (administered in the evening) was also administered with Viekirax with or without dasabuvir.