natgillin/translations-raw huggingface dataset:
В подкрепа на ЗРУ заявителят представя едно проучване, показващо биоеквивалентност на диклофенак еполамин таблетки в сравнение с Flector (диклофенак еполамин) гранули за перорален разтвор при здрави доброволци в състояние на гладно.
One study demonstrating the bioequivalence of diclofenac epolamine tablets vs. Flector (diclofenac epolamine) granules for oral solution in healthy volunteers in the fasted state was submitted by the applicant in support of this MAA.
Differential pharmacokinetics of diclofenac sodium for oral
Differential pharmacokinetics of diclofenac sodium for oral solution vs immediate-release tablets from a randomised trial: effect of fed and fasting conditions.
Хетерогенността също може да играе роля в двете проучвания.
The heterogeneity could also play a role in the two studies.
Терапевтичното показание на Lartruvo е:
The therapeutic indication of Lartruvo is:
ЕК поиска от CHMP да даде становище дали разрешението за употреба на този продукт следва да бъде запазено, променено, спряно или отменено.
The EC requested the CHMP to give its opinion on whether the marketing authorisation for this product should be maintained, varied, suspended or revoked.
Тази стойност обаче продължава да е по-висока в изследваната група.
However, this remains higher in the investigational arm.
Освен това няма клинична полза в ключовите вторични крайни точки на ефикасност.
Furthermore, there was no clinical benefit in key secondary efficacy endpoints.
Оценка и обсъждане на съотношението полза/риск
Benefit-risk assessment and discussion
Дори лечението след прекъсване е балансирано.
Even the post-discontinuation therapy is balanced.
Средната продължителност на лечението с доксорубицин обаче е съответно 18 седмици и 23 седмици за изследваната и контролната група.
However, the median duration of doxorubicin treatment was 18 weeks and 23 weeks for the investigational and control groups, respectively.
Резултатите от проучването ANNOUNCE потвърждават профила на безопасност, наблюдаван в предходното проучване фаза II.
The results of the ANNOUNCE study confirmed the safety profile seen in the previous phase II study.
STS е заболяване, което обхваща широк спектър от различни хистологии на тумори, някои от тях с различни прогнози и специфични лечения.
STS is a disease which encompasses a wide range of different tumour histologies, some of them with different prognosis and specific treatments.
Поради това, съгласно член 116 от Директива 2001/83/ЕО, Комитетът препоръчва да се отмени разрешението за употреба на Lartruvo.
Therefore, pursuant to Article 116 of Directive 2001/83/EC, the Committee recommends the revocation of the marketing authorisation for Lartruvo.
Анализите на подгрупата не откриват някаква подгрупа, която да е от интерес и от която може да има известна полза.
The subgroup analyses do not reveal any subgroup of interest where there could be some benefit.
Благоприятни ефекти
Favourable effects
Не се наблюдава разлика в някоя от другите вторични крайни точки, анализирани в ITT популацията.
No difference was observed in any of the other secondary endpoints analysed in the ITT population.
• Комитетът разгледа процедурата по член 20 от Регламент (ЕО) № 726/2004 за Lartruvo.
• The Committee considered the procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004 for Lartruvo.
Освен това случаите на (консолидирана) мускулно-скелетна болка са сходни между 2-те групи на лечение.
In addition, the rate of (consolidated) musculoskeletal pain was similar between the 2 treatment arms.
Анализът на безопасността по възрастова категория (< 65 спрямо >= 65 години) показва повисока токсичност при по-възрастните участници, въпреки че такава възниква еднакво и в двете групи.
Safety analysis by age category (<65 vs >=65 years) showed higher toxicity in older subjects, although this occurred equally in both arms.
През януари 2019 г. притежателят на разрешението за употреба съобщи на Европейската агенция по лекарствата предварителни резултати на високо ниво от проучването JGDJ.
In January 2019, the marketing authorisation holder communicated to the European Medicines Agency high level preliminary results of the JGDJ study.
Гадене, неутропения и умора са най-често съобщаваните TEAE.
Nausea, neutropenia and fatigue were the most frequently reported TEAEs.
Всички анафилактични реакции се появяват по време на първата инфузия на оларатумаб.
All anaphylactic reactions occurred during the first olaratumab infusion.
Силата на доказателствата от проучването фаза III ANNOUNCE неизбежно е по-висока поради по-големия брой пациенти и заслепения дизайн без кръстосване.
The strength of the evidence from the phase III ANNOUNCE study is necessarily higher due to higher patient numbers and the blinded design with no cross-over.
Неблагоприятни ефекти
Unfavourable effects
Незабавни неанафилактични реакции се съобщават при 9,3 % от пациентите и са със степен на тежест 1/2.
Immediate non-anaphylactic reactions were reported in 9.3% patients and were grade 1/2 in severity.
Първичната крайна точка за това проучване е OS в ITT популацията и в популацията с LMS.
The primary endpoint for this study was OS in the ITT population and in the LMS population.
Lartruvo получава разрешение за употреба под условие съгласно член 14, параграф 7 от Регламент (ЕО) № 726/2004, валидно в Европейски съюз, на 9 ноември 2016 г.
Lartruvo was granted a conditional marketing authorisation under Article 14(7) of Regulation (EC) No. 726/2004, valid throughout the European Union, on 9 November 2016.
На изходно ниво основните характеристики на пациентите и заболяването изглеждат като цяло добре балансирани.
Baseline patient and disease characteristics appeared overall well balanced.
То е разработено с цел да потвърди ползата от OS, която преди това е демонстрирана в по-малкото фаза 1b/2 проучване JGDG.
It was designed to confirm the OS benefit previously shown in the smaller phase 1b/2 study JGDG.
Характеристиките на изходно ниво изглеждат равномерно балансирани както по отношение на хистологията, така и на заболяването при рандомизацията.
The baseline characteristics appear to be evenly balanced, both in histology and disease at randomization.
Като потвърждаващо изпитване ANNOUNCE е разработено специално с цел да покаже разликите в OS.
ANNOUNCE as the confirmatory trial was specifically designed to show differences in OS.
Проучването поражда опасения за липса на ефикасност, тъй като не отговаря на основната цел за удължаване на преживяемостта в цялата популация или в субпопулацията с лейомиосарком.
The study gave rise to concerns about lack of efficacy, because it did not meet the primary objective to prolong survival in the overall population or in the leiomyosarcoma sub-population.
Приема се, че различната честота на различните хистологии между двете проучвания може да оказва въздействие върху наблюдаваното различие на ефикасността.
It is plausible that a different rate of several histologies between the two studies could have had an impact in the dissimilar efficacy observed.
Нито проучвателният анализ на експресията на PDGFR-α, нито имуногенността изглежда обясняват липсата на полза.
Neither the exploratory analysis of PDGFR-α expression nor the immunogenicity appear to explain the absence of benefit.
Последното показва неочаквано увеличение на преживяемостта при пациенти с авансирал/метастатичен STS, изследвани в Съединените щати.
The latter showed an unexpected survival gain in patients with advanced/metastatic STS recruited in the United States.
Изглежда, че няма отделна причина, която да обяснява несъответствието в резултатите между проучванията фаза II JGDG и фаза III ANNOUNCE.
It seems no single reason can explain the discrepancy in results between phase II JGDG and phase III ANNOUNCE studies.
Всички анализи на чувствителността, проведени в проучването ANNOUNCE, както в ITT популацията, така и в групата с LMS, са насочени в една и съща посока (липса на благоприятен ефект от оларатумаб).
All the sensitivity analyses carried out in the ANNOUNCE study, both in the ITT population an in the LMS group, point in the same direction (no favourable effect of olaratumab).
Размерът на извадката, провеждането на проучването, крайните точки, статистическите методи или рандомизацията изглежда не обясняват несъответствието между ANNOUNCE и проучването фаза II JGDG.
The sample size, conduct of the study, endpoints, statistical methods or randomisation do not seem to explain the discrepancy between ANNOUNCE and the phase II JGDG.
Европейската комисия (ЕК) задейства процедура по член 20 от Регламент (ЕО) № 726/2004 и поиска от CHMP да оцени горепосочените опасения и тяхното въздействие върху съотношението полза/риск на Lartruvo.
On 25 January 2019 the European Commission (EC) triggered a procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004, and requested the CHMP to assess the above concerns and their impact on the benefit-risk balance of Lartruvo.
Тези данни изглежда предполагат различна, в зависимост от групата, поносимост към доксорубицин, която изглежда се различава от наблюдаваната в предходното фаза II изпитване, в което експозицията на доксорубицин е повисока при пациентите в изследваната група в сравнение с контролната група (7 спрямо 4).
These data seem to suggest a different tolerability to doxorubicin depending on the group, which appears to be different from that observed in the previous phase II trial, where the exposure to doxorubicin was higher for patients in the investigational group as compared to the control group (7 vs 4).
Разпределението на пациентите в изпитването ANNOUNCE не показва големи разлики между групите в причините за прекъсване на лечението.
The patient disposition of the ANNOUNCE trial does not indicate major differences between arms in reasons for treatment discontinuation.
Отбелязва се различната експозиция на доксорубицин между изследваната група и контролната група.
The different exposure to doxorubicin between investigational arm and the control group was noted.
Свързани с инфузията реакции, сърдечна аритмия и сърдечна дисфункция се считат за събития от специален интерес за оларатумаб.
Infusion related reactions, cardiac arrhythmia and cardiac dysfunction are considered events of special interest for olaratumab.
Когато се изключва случай на едем, който не е свързан с AE, предполагащо сърдечна дисфункция или значително намаляване на функцията на лявата камера, действителната честота на случаите на сърдечна дисфункция е 9,3 % в изследваната група и 6,8 % в контролната група.
When excluding the event of oedema not associated with an AE suggestive of cardiac dysfunction or a significant decrease in left ventricular function, the true incidence of cardiac dysfunction was 9.3% in the investigational arm and 6.8% in the control arm.
Липсват данни за AE, коригирани по експозиция.
No data on AE adjusted by exposure are available.
Смъртните случаи вследствие на нежелани събития са като цяло сходни и в двете групи (7[2,7 %] спрямо 6 [2,4 %]).
Deaths due to adverse events were overall similar in both arms (7[2.7%] vs 6 [2.4%]).
Честотата на пациентите с TEAE, която води до прекъсване на лечението, е подобна и в двете групи (4,3 % спрямо 4,4 %).
Frequency of patients with TEAE leading to treatment discontinuation was similar in both arms (4.3% vs 4.4%).
Приложение Научни заключения
Annex Scientific conclusions
Въпреки че не възникват нови опасения за безопасността от проучването ANNOUNCE, всички опасения за безопасността, свързани с оларатумаб, правят съотношението полза/риск за Lartruvo отрицателно с оглед на липсата на терапевтична ефикасност, наблюдавана в проучването.
Even though no new safety concerns arose from the ANNOUNCE study, any safety concerns associated with olaratumab render the benefit-risk balance of Lartruvo negative in view of the lack of therapeutic efficacy observed in the study.
Доксорубицин се прилага максимум 8 цикъла на всеки 3 седмици заедно с оларатумаб/плацебо, които продължават да се прилагат след 8 цикъла до PD, неприемлива токсичност, смърт или други критерии за оттегляне.
Doxorubicin was administered for a maximum of 8 cycles every 3 weeks, along with olaratumab/placebo which was continued after 8 cycles until PD, unacceptable toxicity, death, or other withdrawal criteria.
Комитетът стига до заключението, че Lartruvo няма терапевтична ефикасност и че съотношението полза/риск на Lartruvo не е благоприятно.
• The Committee, as a consequence, concluded that Lartruvo lacks therapeutic efficacy and that the benefit-risk of Lartruvo is not favourable.
След това е поискано като специфично задължение проучването ANNOUNCE (JGDJ) да потвърди ефикасността и безопасността на оларатумаб в същата популация, за която понастоящем е показан Lartruvo.
The ANNOUNCE (JGDJ) study was then requested as a specific obligation to confirm the efficacy and safety of olaratumab in same population for whom Lartruvo is currently indicated.
Според протокола трябва да се прилага доксорубицин 75 mg/m2 (след оларатумаб или плацебо) в ден 1 на циклите от 1 до 8 (всеки с продължителност 3 седмици).
According to the protocol, doxorubicin 75 mg/m2 was to be administered (after olaratumab or placebo) on day 1 of cycles 1 to 8 (of 3 weeks each).
В популацията с LMS ORR е в полза на контролната група (няма статистическа значимост), а DCR постига статистическа значимост в полза на контролната група.
In the LMS population, ORR was in favour of the control arm (no statistical significance) and DCR was statistically significant in favour of the control arm.
Не се установява значителна разлика в PFS между групите на лечение в популацията с LMS.
No significant difference in PFS between the treatment arms in the LMS population was found.
От тях 2 TEAE, водещи до смърт, се считат за свързани с изпитваното лечение в изследваната група (пневмония и аспирация) спрямо нито едно в контролната група.
Of those, 2 TEAE leading to deaths were considered related to study treatment in the investigational arm (pneumonia and aspiration) vs none in the control arm.
Анализите на проучването ANNOUNCE показват, че статусът на PDGFR-α няма прогнозна роля за повлияването от оларатумаб по отношение на OS или PFS и че PDGFR-α е лош прогнозен фактор, което е в съответствие с данните от литературата.
The analyses of ANNOUNCE study showed that PDGFR-α status did not have any predictive role of the response to olaratumab in terms of OS or PFS, and that PDGFR-α was a poor prognostic factor, consistently with literature data.
Следователно, тъй като проучването ANNOUNCE е наложено като специфично задължение за потвърждаване на ефикасността и безопасността на оларатумаб за разрешеното показание, разрешението за употреба под условие за Lartruvo следва да бъде отменено.
Consequently, as the ANNOUNCE study was imposed as a specific obligation to confirm the efficacy and safety of olaratumab in the authorised indication, the conditional marketing authorisation for Lartruvo should be revoked.
Въпреки че първичната крайна точка на това проучване (PFS) не разкрива явно забавяне на прогресията на тумора в експерименталната група, по-дългата преживяемост, свързана с комбинираното лечение с оларатумаб, подкрепя издаването на разрешение за употреба под условие.
Even though the primary endpoint of that study (PFS) did not reveal a clear delay in the tumour progression for the experimental arm, the longer survival associated with the olaratumab combination treatment supported the granting of a conditional marketing authorisation.
Медианата на приложените цикли е по-висока в контролната група (6 спрямо 7), а медианата на кумулативна доза на площ телесна повърхност (mg/m2) също е по-висока в контролната група (409 спрямо 483).
The median of the number of cycles received were higher in the control arm (6 vs 7) and the median of cumulative dose per body surface area (mg/m2) was also higher for the control group (409 vs 483).
Случаите на хематологична токсичност (неутропения, тромбоцитопения, анемия и фебрилна неутропения) и стомашно-чревна токсичност (гадене, повръщане и диария) са балансирани между групите на лечение.
The rate of haematological toxicities (neutropenia, thrombocytopenia, anaemia and febrile neutropenia) and gastrointestinal toxicities (nausea, vomiting and diarrhoea) was balanced between the treatment arms.
Като цяло резултатите от проучването ANNOUNCE са добре развити и надеждни, за да се направи заключението, че проучването показва липса на терапевтична ефикасност, свързана с лечението с оларатумаб за разрешеното показание.
Overall, the results of the ANNOUNCE study are mature and robust to draw the conclusion that the study showed lack of therapeutic efficacy associated with olaratumab treatment in the authorised indication.
Честотата на TEAE като цяло е сходна и в двете групи на лечение (98,1 % спрямо 99,2 %).
The rate of TEAE was overall similar in both treatment arms (98.1% vs 99.2%).
По отношение на PDGFR-β не се открива значима връзка между статуса на PDGFR-β и повлияването от оларатумаб по отношение на OS или PFS. PDGFR-β изглежда не играе явна прогнозна роля за STS.
With regard to PDGFR-β, no significant association was found between PDGFR-β status and response to olaratumab in terms of OS or PFS. PDGFR-β did not seem to have a clear prognostic role in STS either.
Общо 170 (66,1 %) от пациентите в изследваната група спрямо 158 (63,5 %) от тези в контролната група са починали, като смъртните случаи предимно се приписват на проучваното заболяване (63,4 % спрямо 61 %).
A total of 170 (66.1%) vs 158 (63.5%) of patients died in the investigational vs control arm, respectively, mostly attributed to study disease (63.4% vs 61%).
От проучването ANNOUNCE не възникват нови опасения за безопасността.
No new safety concerns arose from the ANNOUNCE study.
Налице е значителна разлика в PFS в ITT популацията въз основа на оценката на изследователя, но в полза на контролната група.
There was a significant difference in PFS in the ITT population based on investigator assessment, but in favour of the control arm.
Като цяло 6-ма пациенти в изследваната спрямо нито един в контролната група изпитаха анафилактична реакция.
Overall, 6 patients in the investigational vs none in the control arm developed an anaphylactic reaction.
Комитетът разгледа резултатите от проучването ANNOUNCE (JGDJ), което се проведе за изпълнение на специфичното задължение за потвърждаване на благоприятно съотношение полза/риск за разрешението за употреба под условие за Lartruvo, в съответствие с член 14, буква а) от Регламент (ЕО) № 726/2004.
• The Committee reviewed the results of the ANNOUNCE (JGDJ) study, which was conducted to fulfil the specific obligation with a view to confirming a favourable benefit-risk balance for the conditional marketing authorisation for Lartruvo, pursuant to Article 14-a of Regulation (EC) No
Не се наблюдава статистически значима разлика в ORR или DCR в ITT популацията между изследваната група и контролната група, като и двете стойности са в полза на контролната група.
No statistically significant difference in ORR or DCR in the ITT population was observed between the investigational arm and control arms, and both rates favoured the control arm.
Процентът на потенциалните незабавни (т.е. възникващи в деня на инфузията реакции на свръхчувствителност) е по-висок в изследваната група за всички степени на събития (11,7 % спрямо 7,2 %) и събития със степен ≥3 (2,3 % спрямо 0,8 %), но не се съобщава за летални събития.
The rate of potential immediate (i.e. occurring on the day of infusion) hypersensitivity reactions was higher in the investigational arm for all grade events (11.7% vs. 7.2%) and Grade ≥3 events (2.3% vs 0.8%) but no fatal events were reported.
Общо 509 пациенти са рандомизирани за лечение с Lartruvo + доксорубицин (последвано от монотерапия с Lartruvo до прогресия) или с плацебо + доксорубицин (последвано от монотерапия с плацебо до прогресия).
In total, 509 patients were randomised to treatment either with Lartruvo + doxorubicin (followed by Lartruvo monotherapy until progression) or with placebo + doxorubicin (followed by placebo monotherapy until progression).
„ в комбинация с доксорубицин, за лечение на възрастни пациенти с авансирал сарком на меките тъкани, които не подлежат на радикално лечение чрез операция или лъчетерапия и преди това не са лекувани с доксорубицин“.
‘in combination with doxorubicin, for the treatment of adult patients with advanced soft tissue sarcoma who are not amenable to curative treatment with surgery or radiotherapy and who have not been previously treated with doxorubicin'.
Също така липсват данни за токсичността, наблюдавана при участници в изследваната група, когато се лекуват с поддържаща доза оларатумаб.
There are also no data regarding the toxicity observed in subjects in the investigational arm when treated with olaratumab maintenance.
Единствената значителна разлика, установена в PFS, е в ITT популацията, но тя е в полза на контролната група.
The only significant difference found in PFS was in the ITT population, but in favour of the control arm.
В сравнение с препоръчителната дозировка на оларатумаб (15 mg/kg в дни 1 и 8 на всеки 3седмичен цикъл) се използва цикъл на натоварване от 20 mg/kg в ден 1 и ден 8 от цикъл 1, за да се сведе до минимум броят на пациентите, изложени на субтерапевтични серумни нива на оларатумаб без увеличен риск от токсичност, въз основа на ФК и съгласуван анализ на контролните случаи по резултати от квадранти на експозиция.
Compared to the currently recommended posology of olaratumab (15 mg/kg on days 1 and 8 of each 3 week cycle), a loading cycle of 20 mg/kg on day 1 and day 8 of cycle 1 was used, to minimize the number of patients exposed to sub-therapeutic olaratumab serum levels without an increased risk of toxicity, based on PK and matched case-control analysis by exposure quartiles results.
Средната PFS е 5,42 месеца в изследваната група и 6,77 месеца в контролната група (HR=1,231 [95 % ДИ: 1,009, 1,502]; p=0,042).
The median PFS was 5.42 months in the investigational arm and 6.77 months in the control arm (HR=1.231 [95% CI: 1.009, 1.502]; p=0.042).
Не се наблюдава разлика в OS в популацията с LMS.
No difference was seen in OS in the LMS population either.
Кривите на Kaplan-Meier за OS се припокриват.
The Kaplan-Meier curves for OS are overlapping.
За да се потвърди ефикасността и безопасността на оларатумаб, от притежателя на разрешението за употреба е поискано до януари 2020 г. да представи като специфично задължение доклада за клиничното проучване - фаза III, рандомизирано, двойно сляпо, потвърждаващо проучване, сравняващо доксорубицин плюс оларатумаб спрямо доксорубицин при пациенти с авансирал или метастатичен сарком на меките тъкани (проучване I5B-MCJGDJ [JGDJ]; ANNOUNCE), включително проучвателни данни за биомаркери.
In order to confirm the efficacy and safety of olaratumab, the marketing authorisation holder was required to submit as specific obligation, by January 2020, the clinical study report of a phase III randomised double-blind confirmatory study comparing doxorubicin plus olaratumab versus doxorubicin in patients with advanced or metastatic soft tissue sarcoma (Study I5B-MCJGDJ [JGDJ]; ANNOUNCE), including exploratory biomarker data.
Смъртните случаи, дължащи се на АЕ по време на терапия или в рамките на 30 дни след последната доза от изпитваното лекарство, са 5 (1,9 %) спрямо 3 (1,2 %) (в изследваната група: белодробен емболизъм при 2-ма участници и по един случай на остра респираторна недостатъчност и аспирация и пневмония; в контролната група: по един случай на мозъчносъдов инцидент, исхемичен инсулт и сепсис).
Death due to AEs on therapy or within 30 days from the last dose of study drug were 5 (1.9%) vs 3 (1.2%) (investigational arm: pulmonary embolism in 2 subjects, acute respiratory failure, aspiration and pneumonia in one patient each; control arm: cerebrovascular accident, ischemic stroke and sepsis, each in one patient).