natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Овладяване на предозирането
Management of overdose
По принцип трябва да се подхожда с повишено внимание при избор на доза при пациенти в старческа възраст, като обикновено се започва от долния край на дозовия диапазон, вземайки предвид по-голямата честота на намалена чернодробна, бъбречна или сърдечна функция и съпътстващо заболяване или друга съпътстваща терапия (вж. точка 4.4 „Хепатоцелуларно увреждане“ и точка 5.2).
In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other concurrent therapy (see sections 4.4 under hepatocellular injury and
При пациенти, лекувани с канабидиол, честотата на повишаване на ALT, повече от 3 пъти над ГГН, е 23% при пациенти, приемащи съпътстващо и валпроат и клобазам, 17% при пациенти, приемащи съпътстващо валпроат (без клобазам), 3% при пациенти, приемащи съпътстващо клобазам (без валпроат) и 2% при пациенти, които не приемат нито едно от двете лекарства.
In cannabidiol-treated patients, the incidence of ALT elevations greater than 3 times the ULN was 23% in patients taking both concomitant valproate and clobazam, 17% in patients taking concomitant valproate (without clobazam), 3% in patients taking concomitant clobazam (without valproate), and 2% in patients taking neither drug.
Не поставяйте спринцовката за перорални форми в съдомиялна машина.
Do not place the oral syringe in a dishwasher.
- две спринцовки с обем 1 ml, градуирани на стъпки по 0,05 ml (всяка стъпка от 0,05 ml съответства на 5 mg канабидиол) - две спринцовки с обем 5 ml, градуирани на стъпки по 0,1 ml (всяка стъпка от 0,1 ml съответства на 10 mg канабидиол)
- Two 1 ml syringes graduated in 0.05 ml increments (each 0.05 ml increment corresponds to 5 mg cannabidiol) - Two 5 ml syringes graduated in 0.1 ml increments (each 0.1 ml increment corresponds to 10 mg cannabidiol)
Ювенилна токсичност
Juvenile toxicity
Метаболитите във фаза 1, идентифицирани при стандартни in vitro анализи, са 7-COOH-CBD, 7-OH-CBD, и 6-OH-CBD (второстепенен циркулиращ метаболит).
The phase I metabolites identified in standard in vitro assays were 7-COOH-CBD, 7-OH-CBD, and 6-OH-CBD (a minor circulating metabolite).
г Общата p-стойност се основава на тест на Cochran-Mantel-Haenszel; номиналната p-стойност за подгрупата с клобазам се основава на логистичен регресионен анализ.
d The Overall p-value is based on a Cochran-Mantel-Haenszel test; the nominal p-value for the with clobazam subgroup is based on logistic regression analysis.
В контролирани проучвания при LGS и DS честотата на повишаване на нивата на ALT 3 пъти над ГГН е 13% при пациенти, лекувани с канабидиол, в сравнение с 1% при пациенти на плацебо.
In controlled studies for LGS and DS, the incidence of ALT elevations above 3 times the ULN was 13% in cannabidiol-treated patients compared with 1% in patients on placebo.
При пациенти с LGS популационното фармакокинетично и фармакодинамично (ФК/ФД) моделиране показва наличие на връзка между ефикасност и експозиция по отношение на вероятността за постигане на ≥ 50% намаление на честотата на атоничните припадъци в рамките на тествания дозов диапазон на канабидиол (0 [плацебо], 10 и 20 mg/kg/ден).
In patients with LGS, population pharmacokinetic pharmacodynamic (PK/PD) modelling indicated the presence of an exposure efficacy relationship for the likelihood of achieving a ≥ 50% reduction in drop seizure frequency across the cannabidiol dose range tested (0 [placebo], 10 and 20 mg/kg/day).
Допълнителни вторични измерители на резултата в подгрупата от пациенти, лекувани със съпътстващо с клобазам
Additional secondary outcome measures in the subgroup of patients treated with concomitant clobazam
Не са провеждани проучвания при хора по отношение на екскрецията на канабидиол в кърмата.
There are no human studies on excretion of cannabidiol in breast milk.
Въз основа на индивидуалния клиничен отговор и поносимостта всяка доза може да се увеличава допълнително с 2,5 mg/kg на седмица, прилагана два пъти дневно (5 mg/kg/ден), до максималната препоръчителна доза 10 mg/kg два пъти дневно (20 mg/kg/ден).
Based on individual clinical response and tolerability, each dose can be further increased in weekly increments of 2.5 mg/kg administered twice daily (5 mg/kg/day) up to a maximum recommended dose of 10 mg/kg twice daily (20 mg/kg/day).
Kанабидиол може да предизвика повишение на серумния креатинин.
Cannabidiol can cause elevations in serum creatinine.
Според данни от проучване при здрави доброволци, е възможно да се появи трикратно до четирикратно повишение на нивата на N-дезметилклобазам (активен метаболит на клобазам) при комбинация с канабидиол, вероятно медиирано от инхибиране на CYP2C19.
Based on a healthy volunteer study, elevated levels (3- to 4-fold) of N-desmethylclobazam (an active metabolite of clobazam) can occur when combined with cannabidiol, likely mediated by CYP2C19 inhibition.
Експозицията на фенитоин може да се увеличи, когато се прилага едновременно с канабидиол, тъй като фенитоин се метаболизира до голяма степен чрез CYP2C9, който се инхибира от канабидиол in vitro.
Exposure to phenytoin may be increased when it is co-administered with cannabidiol, as phenytoin is largely metabolised via CYP2C9, which is inhibited by cannabidiol in vitro.
Ламотрижин е субстрат на UGT ензимите, включително UGT2B7, който се инхибира от канабидиол in vitro.
Lamotrigine is a substrate for UGT enzymes including UGT2B7 which is inhibited by cannabidiol in vitro.
При едновременно приложение на канабидиол се предвиждат и клинично значими взаимодействия със субстрати на CYP2C8 (репаглинид) и CYP2C9 (напр. варфарин).
Co-administration of cannabidiol is also predicted to cause clinically significant interactions with CYP2C8 (repaglinide) and CYP2C9 (e.g., warfarin) substrates.
Първичната крайна точка е процентната промяна спрямо изходното ниво на атоничните припадъци за 28 дни през периода на лечение за групата на канабидиол в сравнение с групата на плацебо.
The primary endpoint was the percentage change from baseline in drop seizures per 28 days over the treatment period for the cannabidiol group compared to placebo.
Наблюдение
Monitoring
Поставете върха на спринцовката за перорални форми от вътрешната страна на бузата и леко натиснете буталото, за да освободите лекарството.
Place the tip of the oral syringe inside the cheek, and gently push the plunger to release the medicine.
Индуктори на CYP3A4 или CYP2C19
CYP3A4 or CYP2C19 inducers
При плъхове проучването EFD оценява дозите 75, 150 или 250 mg/kg/ден.
In rats, the EFD study evaluated doses of 75, 150, or 250 mg/kg/day.
Epidyolex е показан за употреба като адювантна терапия при припадъци, свързани със синдром на Lennox-Gastaut (LGS) или синдром на Dravet (DS), в комбинация с клобазам при пациенти на възраст 2 и повече години.
Epidyolex is indicated for use as adjunctive therapy of seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (LGS) or Dravet syndrome (DS), in conjunction with clobazam, for patients 2 years of age and older.
Не може да се изключи инхибирането на P-gp медиирания ефлукс от канабидиол в червата.
Inhibition of P-gp mediated efflux by cannabidiol in the intestine cannot be ruled out.
NOAEL се асоциира с плазмени експозиции при майката (AUC), приблизително 50 пъти по-високи от очакваната експозиция при хора при 20 mg/kg/ден.
The NOAEL was associated with maternal plasma exposures (AUC) approximately 50 times greater than the anticipated exposure in humans at 20 mg/kg/day.
Взаимодействие, водещо до приблизително 3-кратно увеличение на експозицията на метаболита N-десметилклобазам.
Interaction resulting in approximately 3-fold increase in N-desmethylclobazam metabolite exposure.
Намаляване на телесното тегло
Decreased weight
Не е необходимо коригиране на дозата канабидиол при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (клас A по Child-Pugh).
Cannabidiol does not require dose adjustment in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh A).
След една седмица дозата трябва да се увеличи до поддържаща доза 5 mg/kg два пъти дневно (10 mg/kg/ден).
After one week, the dose should be increased to a maintenance dose of 5 mg/kg twice daily (10 mg/kg/day).
Съпътстваща употреба на валпроат и клобазам
Concomitant Valproate and Clobazam
Отворени данни
Open-label data
Може да се наложи намаляване на дозата на субстратите, когато канабидиол се прилага съпътстващо със субстрати на тези UGT.
Dose reduction of the substrates may be necessary when cannabidiol is administered concomitantly with substrates of these UGTs.
Трябва да се подхожда с повишено внимание при пациенти с умерена (клас B по Child-Pugh) или тежка степен (клас С по Child-Pugh) на чернодробно увреждане.
Caution should be used in patients with moderate (Child-Pugh B) or severe hepatic impairment (Child-Pugh C).
Пациенти с повишени нива на трансаминазите на изходното ниво 3 пъти над ГГН или повишаване на билирубина 2 пъти над ГГН, трябва да се оценят преди започване на лечение с канабидиол.
Patients with elevated baseline transaminase levels above 3 times the ULN, or elevations in bilirubin above 2 times the ULN, should be evaluated prior to initiation of cannabidiol treatment.
Нивата на ламотрижин могат да бъдат повишени, когато се прилага едновременно с канабидиол.
Lamotrigine levels may be elevated when it is co-administered with cannabidiol.
Проучването за ембриофетално развитие (EFD), проведено при зайци, оценява дозите 50, 80 125 mg/kg/ден.
The embryo-foetal development (EFD) study performed in rabbits evaluated doses of 50, 80, or 125 mg/kg/day.
Комбинацията на канабидиол с клобазам предизвиква увеличаване на експозицията на активния метаболит N-десметилклобазам.
The combination of cannabidiol with clobazam caused an elevation in exposure to the active metabolite N-desmethylclobazam.
Трябва да се обмисли намаляване на дозата на клобазам, ако има сънливост или седация, когато клобазам се прилага едновременно с канабидиол.
Reduction in dose of clobazam should be considered if somnolence or sedation are experienced when clobazam is co-administered with cannabidiol.
Субстрати на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9 и UGT2B7 Според in vitro данните се предвиждат лекарствени взаимодействия със субстрати на CYP1A2 (напр. теофилин, кофеин), субстрати на CYP2B6 (напр. бупропион, ефавиренц), уридин-5'-дифосфат-глюкуронозилтрансфераза 1А9 (UGT1A9) (напр. дифлунизал, пропофол, фенофибрат) и UGT2B7 (напр. гемфиброзил, морфин, лоразепам) при едновременно приложение с канабидиол.
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9, and UGT2B7 Substrates In vitro data predict drug-drug interactions with CYP1A2 substrates (e.g., theophylline, caffeine), CYP2B6 substrates (e.g., bupropion, efavirenz), uridine 5' diphospho-glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9) (e.g., diflunisal, propofol, fenofibrate), and UGT2B7 (e.g., gemfibrozil, morphine, lorazepam) when co-administered with cannabidiol.
Не са наблюдавани ефекти върху експозицията на канабидиол или метаболитите след приложение на единична доза канабидиол 200 mg при участници с лека степен на чернодробно увреждане.
No effects on cannabidiol or metabolite exposures were observed following administration of a single dose of cannabidiol 200 mg in subjects with mild hepatic impairment.
Прекратяване
Discontinuation
Най-често използваните cАЕЛ (> 25% от пациентите) и в двете проучвания са валпроат, клобазам, ламотрижин, леветирацетам и руфинамид.
The most commonly used cAEDs (> 25% of patients) in both trials were valproate, clobazam, lamotrigine, levetiracetam, and rufinamide.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с канабидиол в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на пристъпи, свързани с DS и LGS (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
The European Medicines Agency has deferred the obligation to submit the results of studies with cannabidiol in one or more subsets of the paediatric population in treatment of seizures associated with DS and LGS.
Канабидиол се очиства предимно чрез метаболизъм в черния дроб и червата и се екскретира чрез фекалиите, като бъбречният клиърънс на основното лекарство е незначителен.
Cannabidiol is predominantly cleared by metabolism in the liver and gut and excreted in faeces, with renal clearance of parent drug being a minor pathway.
Канабидиол трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане в умерена или тежка степен.
Cannabidiol should be used with caution in patients with moderate or severe hepatic impairment.
При пациенти с LGS и DS, средното понижение на хемоглобина от изходното ниво до края на лечението е -0,37 g/dl при пациенти, лекувани с канабидиол.
In LGS and DS patients, the mean decrease in haemoglobin from baseline to end of treatment was −0.37 g/dL in cannabidiol-treated patients.
- спрете приема на Epidyolex внезапно.
- you stop taking Epidyolex suddenly.
Поради потенциално инхибиране на ензимната активност, трябва да се обмисли намаляване на дозата на субстратите на UGT1A9, UGT2B7, CYP2C8 и CYP2C9, както е клинично подходящо, ако се появят нежелани реакции, когато се прилагат едновременно с канабидиол.
Because of potential inhibition of enzyme activity, dose reduction of substrates of UGT1A9, UGT2B7, CYP2C8, and CYP2C9 should be considered, as clinically appropriate, if adverse reactions are experienced when administered concomitantly with cannabidiol.
Трябва да се опитате, доколкото е възможно, да приемате Epidyolex последователно или със, или без храна и според ежедневието Ви, така че всеки път да получавате същия ефект.
Taking Epidyolex with food can increase the amount of medicine your body takes in. You should try, as far as possible, to take Epidyolex consistently either with or without food, and according to your daily routine, so you get the same effect each time.
Канабидиол не е субстрат нито инхибитор на ъптейк транспортерите OATP1A2 и OATP2B1 в мозъка.
Cannabidiol is not a substrate for or an inhibitor of the brain uptake transporters OATP1A2 and OATP2B1.
Не са наблюдавани нежелани ефекти върху фертилитета или репродуктивните способности при мъжки или женски плъхове в дози до 250 mg/kg/ден (приблизително 60 пъти по-високи от максималната препоръчителна доза при хора (MRHD) 20 mg/kg/ден).
No adverse reactions were observed on male or female fertility or reproduction performance in rats at doses up to 250 mg/kg/day (approximately 60-fold greater than the maximum recommended human dose (MRHD) at 20 mg/kg/day).
In vitro оценка на взаимодействието с UGT ензими In vitro данните показват, че канабидиол е обратим инхибитор на UGT1A9 и UGT2B7-медиирана активност при клинично значими концентрации.
In vitro assessment of interaction with UGT enzymes In vitro data suggest that cannabidiol is a reversible inhibitor of UGT1A9 and UGT2B7-mediated activity at clinically relevant concentrations.
Фармакокинетиката на канабидиол не е проучвана при пациенти на възраст < 2 години.
Paediatric patients Pharmacokinetics of cannabidiol has not been studied in paediatric patients < 2 years of age.
Проведено е проучване за пре- и постнатално развитие при плъхове с дози 75, 150 или 250 mg/kg/ден.
A pre- and post-natal development study was performed in rats at doses of 75, 150, or 250 mg/kg/day.
Взаимодействие, водещо до увеличаване на експозицията на активния метаболит 7-OH-CBD в проучвания със HV*. a
Interaction resulting in an increase in exposure of the active metabolite 7-OH-CBD in HV* studies.
Максимална препоръчителна доза
Maintenance Dose Maximum Recommended Dose
Kанабидиол може да предизвика понижение на хемоглобина и хематокрита.
Cannabidiol can cause decreases in haemoglobin and haematocrit.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Skin and subcutaneous tissue disorders Common
Раздразнителност, безсъние, агресия, абнормно поведение, възбуда Нарушения на нервната система
Irritability, Insomnia, Aggression, Abnormal behaviour, Agitation
Адювантна терапия при пациенти със синдром на Lennox-Gastaut (LGS) Ефикасността на канабидиол като адювантна терапия на припадъци, свързани със синдром на Lennox-Gastaut (LGS), е оценена в две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани, паралелногрупови проучвания (GWPCARE3 и GWPCARE4).
Adjunctive therapy in patients with Lennox-Gastaut syndrome (LGS) The efficacy of cannabidiol for the adjunctive therapy of seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (LGS) was evaluated in two randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group studies (GWPCARE3 and GWPCARE4).
Нивата на серумните трансаминази и общия билирубин трябва да се проверяват на първия, третия и шестия месец след започване на лечение с канабидиол и периодично след това или както е клинично показано.
Serum transaminases and total bilirubin levels should be obtained at 1 month, 3 months, and 6 months after initiation of treatment with cannabidiol, and periodically thereafter or as clinically indicated.
При пациенти с LGS и DS, намаляването на телесното тегло изглежда е дозозависимо, като 19% от пациентите на канабидиол 20 mg/kg/ден имат намаление на теглото ≥ 5% в сравнение с 8% от пациентите на канабидиол 10 mg/kg/ден.
In LGS and DS patients, the decrease in weight appeared to be dose-related, with 19% of patients on cannabidiol 20 mg/kg/day experiencing a decrease in weight ≥ 5%, compared to 8% in patients on cannabidiol 10 mg/kg/day.
Липсват данни по отношение на ефекта на канабидиол върху фертилитета при хора.
No human data on the effect of cannabidiol on fertility are available.
Проучвания за лекарствени взаимодействия
Drug interaction studies
Препоръчителната начална доза канабидиол е 2,5 mg/kg, приемана два пъти дневно (5 mg/kg/ден) в продължение на една седмица.
The recommended starting dose of cannabidiol is 2.5 mg/kg taken twice daily (5 mg/kg/day) for one week.
Бутилката е опакована в картонена опаковка с две калибрирани спринцовки за прилагане на перорални форми с обем 5 ml и с две с обем 1 ml (бутало от HDPE и тяло от полипропилен) и два адаптера за бутилки (LDPE).
The bottle is packaged in a carton with two 5 ml and two 1 ml calibrated oral dosing syringes (plunger HDPE and barrel polypropylene) and two bottle adapters (LDPE).
Трябва да се обмисли намаляване на дозата на всеки едновременно прилаган лекарствен продукт, за който е известно, че засяга черния дроб (напр. валпроат и клобазам) (вж. точка 4.5).
Dose adjustment of any co-administered medicinal product that is known to affect the liver should be considered (e.g., valproate and clobazam) (see section 4.5).
При пациентите с установени повишени нива на аланин аминотрансфераза (ALT) или аспартат аминотрансфераза (AST) на изходното ниво и при пациентите, които приемат валпроат, трябва да се измерват нивата на серумните трансаминази и общия билирубин след 2 седмици, 1 месец, 2 месеца, 3 месеца и 6 месеца след започване на лечението с канабидиол и периодично след това или както е клинично показано.
Patients with identified baseline elevations of ALT or AST and patients who are taking valproate should have serum transaminases and total bilirubin levels obtained at 2 weeks, 1 month, 2 months, 3 months, and 6 months after initiation of treatment with cannabidiol, and periodically thereafter or as clinically indicated.
Пациенти с нива на трансаминазите над ГГН на изходното ниво са имали по-голяма степен на повишаване на трансаминазите, когато приемат канабидиол.
Patients with baseline transaminase levels above the ULN had higher rates of transaminase elevations when taking cannabidiol.
Най-често използваните cАЕЛ (> 25% от пациентите) и в двете изпитвания са валпроат, клобазам, стирипентол и леветирацетам.
The most commonly used cAEDs (> 25% of patients) in both trials were valproate, clobazam, stiripentol, and levetiracetam.
Ключовите вторични крайни точки за GWPCARE2 са процентът на пациентите с най-малко 50% намаление на честотата на конвулсивните припадъци, промяната на общата честота на припадъците и глобалното впечатление на болногледача за промяната (Caregiver Global Impression of Change) при последната визита.
Key secondary endpoints for GWPCARE2 were the proportion of patients with at least a 50% reduction in convulsive seizure frequency, the change in total seizure frequency, and Caregiver Global Impression of Change at the last visit.
Много чести Диария, повръщане
Very common Diarrhoea, Vomiting
Следвайки указанията на лекаря или фармацевта, торбичката, съдържаща другите спринцовки и адаптера, трябва да се изхвърли от опаковката, освен ако
Following the directions from the doctor or pharmacist, the bag containing the other syringes and adapter should be discarded from the pack unless your doctor or pharmacist tells you to keep both syringes until your final dose has been reached.
Пирексия, умора
Very common Pyrexia, Fatigue
Говорете с Вашия лекар или фармацевт преди да приемете Epidyolex или по време на лечението, ако: - имате или сте имали чернодробни проблеми, тъй като може да се наложи
Warnings and precautions Talk to your doctor or pharmacist before taking Epidyolex or during treatment if: - you have or have had liver problems, as your doctor may need to change the dose of Epidyolex or may decide that Epidyolex is not appropriate for you.
Повишени нива на ALT, повече от 3 пъти над ГГН, се съобщават при 16% от пациентите, приемащи канабидиол 20 mg/kg/ден, в сравнение с 3% при пациентите, приемащи канабидиол 10 mg/kg/ден.
ALT elevations greater than 3 times the ULN were reported in 16% of patients taking cannabidiol 20 mg/kg/day compared with 3% in patients taking cannabidiol 10 mg/kg/day.
p = 0,0032c ≥ 50% НАМАЛЕНИЕ ПРИ КОНВУЛСИВНИ ПРИПАДЪЦИ (АНАЛИЗ НА РЕСПОНДЕРИТЕ)
p=0.0032c ≥ 50% REDUCTION IN CONVULSIVE SEIZURES (RESPONDER ANALYSIS) Percentage of ≥ 50% Responders, p-valued GWPCARE2
Не са проучвани пациенти с терминален стадий на бъбречна болест.
Patients with end-stage renal disease were not studied.
Метаболитът 7-карбокси-канабидиол (7- COOH-CBD) е инхибитор на активността, медиирана от UGT1A1, UGT1A4 и UGT1A6, in vitro при клинично значими концентрации (вж. също точка 4.5).
The metabolite 7-carboxy-cannabidiol (7-COOH-CBD) is an inhibitor of UGT1A1, UGT1A4 and UGT1A6-mediated activity, in vitro at clinically relevant concentrations (see also section 4.5).
Проучвания, свързани със злоупотреба, при животни показват, че канабидиол не предизвиква поведенченски реакции, подобни на тези, които предизвикват канабиноидите, включително генерализиране към делта-9-тетрахидроканабинол (ТНС) в проучване за установяване дали едно вещество има наркотично действие чрез метод, изследващ поведенческите реакции при животни.
Animal abuse-related studies show that cannabidiol does not produce cannabinoid-like behavioural responses, including generalisation to delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) in a drug discrimination study.
Етанол в лекарствената форма
Ethanol in the formulation
В контролирани изпитвания (вж. точка 5.1) при пациенти, приемащи канабидиол 20 mg/kg/ден, честотата на свързани с лечението повишения на нивата на ALT, повече от 3 пъти над ГГН, е 31% (84% от тях приемат валпроат) при нива на ALT по-високи от ГГН на изходното ниво в сравнение с 12% (89% от тях приемат валпроат) при нива на ALT в нормални граници на изходното ниво.
In controlled trials (see section 5.1) in patients taking cannabidiol 20 mg/kg/day, the frequency of treatment-emergent ALT elevations greater than 3 times the ULN was 31% (84% of these were on valproate) when ALT was above the ULN at baseline, compared to 12% (89% of these were on valproate) when ALT was within the normal range at baseline.
In vivo оценка на лекарствените взаимодействия Проучвания за лекарствени взаимодействия с АЕЛ
In vivo assessment of drug interactions
Хепатоцелуларно увреждане Kанабидиол предизвиква дозозависимо повишаване на нивата на ALT и AST (вж. точка 4.4).
Hepatocellular injury Cannabidiol causes dose-related elevations of ALT and AST (see section 4.4).