natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Австрия счита, че въз основа на представените в заявлението проучвания липсата на ефикасност, както е изтъкната от някои държави членки, не може да бъде подкрепена.
The reference Member State RMS Austria considered that based on the studies submitted within the application, a lack of efficacy, as raised by some Member states, could not be supported.
Alcover гранули в сашета съдържа активното вещество натриев оксибат, което е натриевата сол на гама-хидроксимаслената киселина (GHB) - производно на гама-аминомаслената киселина (GABA).
Alcover granules in sachet contains the active substance sodium oxybate, which is the sodium salt of Gamma-hydroxybutyric acid (GHB), a derivative of gamma-aminobutyric acid (GABA).
Основания за становището на CHMP след процедурата по преразглеждане
Grounds for the CHMP opinion following the re-examination procedure
Като се има предвид, че представените данни се основават предимно на post-hoc анализи, както и че е налице значителна хетерогенност на популациите в проучванията, цялостните данни за ефикасност не се считат за достатъчно солидни.
Considering that the presented evidence mainly relied on post-hoc analyses, and that there is also significant heterogeneity in the study populations, the overall evidence for efficacy was not considered robust enough.
Нещо повече, броят на включените пациенти е твърде малък и само проучването Gallimberti показва положителни резултати, докато резултатите за степен на въздържание при пациенти с много висок DRL от проучване SMO032/10/03 и Di Bello 1995 се считат за неубедителни.
Furthermore, the number of patients included was quite small, and only Gallimberti showed positive results, whereas the results on abstinence rate in Very High DRL patients from study SMO032/10/03 and Di Bello 1995 are deemed inconclusive.
Заявителят предлага допълнителното им намаляване, посочвайки противопоказания за употребата на Alcover гранули конкретно при пациенти с тежки психични разстройства и пациенти с предходно или настоящо едновременно пристрастяване към опиати или кокаин.
The applicant has proposed to further reduce them by contraindicating the use of Alcover granules specifically in patients with severe psychiatric disorders and patients with past or present co-addiction to opiates or cocaine.
Комитетът разгледа известието за сезиране, образувано от Австрия съгласно член 29, параграф 4, от Директива 2001/83/ЕО, при което Дания, Ирландия, Испания, Обединеното кралство, Португалия, Финландия, Франция, Нидерландия и Швеция са изразили възражения относно заявлението за разрешение за употреба за Alcover и свързаните наименования, 750 mg, 1250 mg, 1750 mg гранули в сашета, за които се счита, че представляват потенциален сериозен риск за общественото здраве;
• The Committee considered the notification of the referral initiated by Austria under Article 29(4) of Directive 2001/83/EC, where Denmark, Spain, Finland, France, Ireland, the Netherlands, Portugal, Sweden and the United Kingdom raised objections to the marketing authorisation application for Alcover and associated names, 750 mg, 1250 mg, 1750 mg granules in sachets, which were considered to be a potential serious risk to public health;
Заявителят е извършил анализ на подпопулации (мета-анализ на седем рандомизирани контролирани проучвания (РКП) и обсервационни проучвания), който не е достатъчно надежден за установяване на ефикасността на лекарствения продукт за заявеното показание.
The applicant performed a subpopulation analysis (meta-analysis of seven RCTs and observational studies), which was not sufficiently robust to establish efficacy of the medicinal product in the claimed indication.
Като се вземе предвид умерената степен на пациенти с отговор в posthoc анализите на подгрупите, има потенциален риск при пациентите с много висок DRL да не се наблюдава достатъчен отговор към Alcover, но все пак да съществува вероятност да станат зависими към натриев оксибат в дългосрочен план.
Considering the modest responder rates in the posthoc subgroup analyses in the short-term, there is a potential risk that Very High DRL patients will not sufficiently respond to Alcover, but would still have the potential to become dependent on sodium oxybate in the longer term.
Тези данни обаче се считат за твърде оскъдни, непоследователни или недостатъчно солидни, за да бъдат в подкрепа на показанието за поддържане на въздържание от алкохол в тази пациентска популация с много висок риск за алкохолна консумация (DRL).
However these data were considered too sparse, not consistent or sufficiently robust to support the indication maintenance of alcohol abstinence in this Very High DRL patient population.
Като се вземат предвид всички налични данни, представени от заявителя, и представените устно пред CHMP разяснения, се приема, че данните не установяват ефикасността на Alcover гранули за заявените показания.
Taking into account all the available evidence submitted by the applicant and at the oral explanation before the CHMP, it was concluded that the data does not establish the efficacy of Alcover granules in the claimed indications.
Експертите считат, че фирмата е изградила интересна хипотеза, която обаче трябва да бъде потвърдена чрез проспективно изпитване с добър дизайн при целевата популация.
The experts considered that the company has generated an interesting hypothesis which requires confirmation in a prospective, well designed trial in the target population.
Рискът от злоупотреба/неправилна употреба е по-висок при пациенти с комбинирана употреба на няколко вещества (кокаин или хероин) и/или пациенти с тежки съпътстващи психични заболявания.
Risks of abuse / misuse are higher in polymedication users (cocaine or heroin) and/or patients with severe psychiatric comorbidities.
По отношение на показанието за поддържане на въздържание от алкохол нито едно от тези проучвания не може да се приеме като съответстващо на научните изисквания за клинично проучване за ефикасност/безопасност, което да предостави ясни доказателства за ефикасност при целевата пациентска група с много висок риск за алкохолна консумация (DRL).
With regard to the indication for the maintenance of alcohol abstinence, none of these studies can be seen as being in line with the scientific requirements for a clinical efficacy/safety study that would provide clear evidence of efficacy in the aimed at Very High DRL patient group.
Поради това тези данни се считат за недостатъчни за установяване на ефикасността на Alcover гранули в сашета при предложените показания;
These data are therefore considered insufficient to establish the efficacy of Alcover, granules in sachets, in the proposed indications;
Между експертите е налице консенсус относно незадоволената клинична нужда от справянето с поддържането на въздържание от алкохол и необходимостта от повече фармакологични варианти за лечение в тази среда.
There was a consensus among the experts on the clinical unmet need in the management of maintenance of abstinence from alcohol, and the need for more pharmacological treatment alternatives in this setting.
В дизайна на тези проучвания има няколко недостатъка, включително малък размер на извадката, избор на пациентска популация и отсъствие на ясно дефинирани, статистически значими резултати, като макар някои от проучванията да показват тенденция за положителни резултати, все пак има и такива, които са очевидно неуспешни.
There were several drawbacks in the design of these studies, including small sample size, choice of patient population and absence of clearly defined, statistically significant outcomes, and although some of the studies showed trends to positive results, there were also some that were clearly failed studies.
Комитетът препоръчва отказ за издаване на разрешение за употреба за Alcover и свързаните наименования, 750 mg, 1250 mg, 1750 mg гранули в сашета.
Therefore, the Committee recommends the refusal of the marketing authorisation for Alcover and associated names, 750 mg, 1250 mg, 1750 mg granules in sachets.
По отношение на мерките за свеждане на риска до минимум, предложени от заявителя, експертите ги считат като цяло за добри, въпреки че някои от тях са по-малко реалистични, в частност мярката, ограничаваща съдържанието на опаковката до 4-дневно лечение, което може да е трудно осъществимо в клиничната практика, и противопоказанията за тежки психични нарушения и полипристрастеност, които не се считат за подходящи предвид целевата популация.
With regards the risk minimisation measures proposed by the applicant, the experts considered them generally welcome although some may be less realistic, notably the measure restricting the packaging to 4 days of treatment which may be difficult to handle in the clinical practice, and the contraindications about severe psychiatric disorders and poly-addicts which was not considered appropriate given the target population.
Експертите считат, че натриев оксибат може евентуално да бъде ценно допълнение към текущите терапевтични средства за поддържане на въздържание от алкохол, ако e подкрепено от надеждни данни.
The experts considered that sodium oxybate could potentially be a valuable addition to the current therapeutic armamentarium in the maintenance of abstinence from alcohol, if supported by adequate data.
Комитетът е на мнение, че данните, предоставени в подкрепа на ефикасността на Alcover гранули в сашета за заявените показания, страдат от свързани методологични ограничения относно дизайна на проучванията (например недостатъчен размер на извадката, избор на пациентска популация, post-hoc анализи).
• The Committee was of the view that the data submitted in support of the efficacy of Alcover granules in sachets in the claimed indications suffers from relevant methodological limitations relating to the design of the studies (such as insufficient sample size, selection of the patient population, post-hoc analyses).
В заключение, в допълнение към първоначалната оценка и процедурата по преразглеждане, CHMP запазва първоначалното си становище, че съотношението полза/риск на лекарствения продукт не е благоприятно и при двете предложени показания.
In conclusion, further to the initial assessment and the re-examination procedure, the CHMP maintains its initial opinion that the benefit-risk balance of this medicinal product is not favourable in both of the proposed indications.
Заявителят Debrégeas & Associés (D&A) подава заявление за разрешение за употреба (ЗРУ) за Alcover 750 mg, 1250 mg и 1750 mg чрез децентрализирана процедура (ДЦП) съгласно правното основание на член 8, параграф 3, на Директива 2001/83/EC, като смесено приложение за лечение на дългосрочно поддържане на въздържание от алкохол и синдром на алкохолна абстиненция при възрастни пациенти с алкохолна зависимост.
The applicant Debrégeas & Associés (D&A) submitted an application for marketing authorisation (MAA) for Alcover 750 mg, 1250 mg and 1750 mg through the Decentralised Procedure (DCP) under the legal basis of Article 8(3) of Directive 2001/83/EC, as a full-mixed application for the treatment of long-term maintenance of alcohol abstinence and alcohol withdrawal syndrome in alcohol-dependent adult patients.
CHMP извърши задълбочена оценка на подробните основания за преразглеждане, представени от заявителя, за употреба на Alcover гранули за дългосрочно поддържане на въздържание от алкохол при пациенти с алкохолна зависимост с много високо рисково ниво на алкохолна консумация (VH-DRL) и за лечение на остър синдром на алкохолна абстиненция (САА), и взе под внимание резултата от консултацията с ad-hoc експертна група, проведена на 4 октомври 2017 г.
The CHMP thoroughly assessed the detailed grounds for re-examination submitted by the applicant for the use of Alcover granules in the long-term maintenance of alcohol abstinence in AD patients with a very high Drinking Risk Level (VH-DRL) and the treatment of acute alcohol withdrawal syndrome (AWS) and took into consideration the outcome of the consultation of an ad-hoc expert group on 4 October 2017.
Изпитването Gallimberti 1989 е единственото плацебо-контролирано РКП за оценка на натриев оксибат при лечение на САА, което е малка извадка (n=11 оксибат спрямо n= 12 плацебо) и което оценява първите 7 часа лечение, показвайки благоприятни резултати за активното рамо.
The Gallimberti 1989 trial was the only placebo-controlled RCT to evaluate sodium oxybate in the treatment of AWS, which had a small sample (n=11 oxybate vs n= 12 placebo), that evaluated the first 7 hours of treatment, showing favourable results for the active arm.
С цел по-нататъшно намаляване на тези рискове в клиничната практика заявителят предлага допълнителни мерки за намаляване на риска в допълнение към предупрежденията/указанията в продуктовата информация; намаляване на дозата в края на лечението за предотвратяване на риска от абстиненция; хоспитализиране при лечение на САА; предупреждения и указания в случай на съпътстваща консумация на алкохол, както и въвеждане на ограничено предписване, система за контролирано разпространение и опаковка само за 4-дневно лечение.
In order to further mitigate these risks in the clinical practice, the applicant has proposed additional risk minimization measures in addition to the warnings/guidance in the product information; dose reduction at the end of treatment to prevent risk of withdrawal; inpatient setting in the treatment of AWS; warnings and guidance in case of concomitant alcohol consumption, and implementation of a restricted prescribing, controlled distribution system and a packaging containing only 4 days treatment.
За да демонстрира ефикасността на натриев оксибат под формата на гранули при пациенти с много висок риск за алкохолна консумация (DRL) - целевата популация, която е идентифицирана posthoc, заявителят е извършил няколко post-hoc анализа на подгрупи и мета-анализи на данните, получени при клинични изпитвания на средносрочно и дългосрочно поддържане на въздържание.
In order to demonstrate the efficacy of sodium oxybate granules in Very High DRL patients - the target population that was identified post-hoc, the applicant performed several post-hoc subgroup analyses and meta-analyses of the data obtained in clinical trials in medium and long-term maintenance of abstinence.
По отношение на идентифицираните и потенциалните рискове, свързани в употребата на Alcover гранули, и в частност рисковете от отклонение, злоупотреба, преминаване към пристрастеност към друг продукт и токсичност, ако се приема едновременно с алкохол, Комитетът счита, че приложимостта, пропорционалността и ефективността на предложените мерки за намаляване на риска не могат да се считат за очевидни при отсъствие на демонстрирана ефикасност при заявените показания.
With regards to the identified and potential risks related to the use of Alcover granules, in particular the risks of diversion, abuse, switch of addiction and toxicity if co-administered with alcohol, the Committee considered that the feasibility, proportionality and effectiveness of the proposed risk minimisation measures cannot be deemed evident in the absence of a demonstrated efficacy in the claimed indications.
По отношение на показанието за синдром на алкохолна абстиненция (САА) ефикасността на натриев оксибат под формата на гранули при пациенти с много висок DRL също не е установена.
With regards to the indication alcohol withdrawal syndrome (AWS), the efficacy of sodium oxybate granules in Very High DRL patients has also not been established.
Комитетът заключи, че при отсъствието на доказателства за ефикасност на Alcover гранули в сашета съотношението полза/риск на този лекарствен продукт не е благоприятно при предложените показания.
The Committee concluded that in the absence of demonstration of efficacy for Alcover granules in sachets, the benefit-risk balance of this medicinal product is not favourable in the proposed indications.
Комитетът прегледа всички данни, предоставени от заявителя в писмен вид и при устните разяснения, които са свързани с ефикасността и безопасността на Alcover и свързаните наименования, 750 mg, 1250 mg, 1750 mg гранули в сашета при предложените показания за поддържане на въздържание от алкохол и лечение на синдром на алкохолна абстиненция; Комитетът също така разгледа основанията, представени от заявителя в рамките на процедурата по преразглеждане, както и становищата на ad-hoc експертна група.
• The Committee reviewed the totality of the data provided by the applicant in writing and in the oral explanations and related to the efficacy and safety of Alcover and associated names, 750 mg, 1250 mg, 1750 mg granules in sachets in the proposed indications for the maintenance of alcohol abstinence and the treatment of alcohol withdrawal syndrome; The Committee also considered the grounds submitted by the applicant within the re-examination procedure, and the views from an ad-hoc expert group.
Един от експертите с обширен опит в употребата на предлагания течен Alcover счита, че ефикасността на натриев оксибат трябва да се демонстрира клинично и предложи да се проведе проучване в условията след получаване на разрешение.
One of the experts with extensive experience with the use of marketed Alcover liquid considered the efficacy of sodium oxybate to be clinically shown and suggested to perform a study in the post-approval setting.
Не може да се счита, че резултатите от представените проучвания за безопасност предоставят достатъчно солидни данни за установяване на ефикасността на Alcover (натриев оксибат) гранули за поддържане на въздържание от алкохол и лечение на синдром на алкохолна абстиненция (САА).
The results of the submitted efficacy studies cannot be considered to provide sufficiently robust evidence to establish the efficacy of Alcover (sodium oxybate) granules in the maintenance of alcohol abstinence and treatment of alcohol withdrawal syndrome (AWS).
Като цяло CHMP поддържа първоначалното си становище, че резултатите от представените клинични проучвания не са достатъчни за установяване на ефикасността на Alcover (натриев оксибат) гранули при поддържане на въздържане от алкохол и лечение на синдром на алкохолна абстиненция (САА), тъй като са налице няколко недостатъка в дизайна на тези клинични проучвания, включително отворен дизайн, малък размер на извадката, избор на пациентска популация и отсъствие на ясно дефинирани, статистически значими резултати, неотчитане на DRL при изходно ниво, ниска доза на компаратора, както и липса на оценка на ефектите върху припадъци или делириум като най-значимите събития при алкохолна абстиненция.
Overall, the CHMP maintains its initial opinion that the results of the submitted clinical studies are not sufficient to establish the efficacy of Alcover (sodium oxybate) granules in the maintenance of alcohol abstinence and treatment of alcohol withdrawal syndrome (AWS) as there are several drawbacks in the design of these clinical studies, including open-label designs, small sample size, choice of patient population and absence of clearly defined, statistically significant outcomes, DRL not being recorded at baseline, low dose of comparator, and lack of assessment of effects on seizures or delirium as the most concerning events in alcohol withdrawal.
Макар че от гледна точка на методологията е трудно да се проведе рандомизирано клинично изпитване в тази област и това се признава от експертите, те препоръчват провеждането на проспективно, многоцентрово, плацебо контролирано проучване с приемлив дизайн с цел потвърждаване на резултатите в подпопулацията, която представлява интерес.
While the methodological challenges to run a randomised clinical trial in this field were acknowledged by the experts, they recommended the conduction of a prospective, multicentre placebo-controlled, feasible study in order to confirm the results in the subpopulation of interest.
Заявителят е предложил две проспективни проучвания за ефикасност след получаване на разрешение за употреба (PAES) с цел потвърждаване на ефикасността на натриев оксибат за лечение на САА при пациенти с алкохолна зависимост и дългосрочните му ползи при поддържане на въздържание от алкохол.
The applicant has proposed two prospective Post-Authorisation Efficacy Studies (PAES) to confirm the efficacy of sodium oxybate in the treatment of AWS in alcohol dependent patients and its longterm benefits in the maintenance of alcohol abstinence.
Счита се, че е важно как ще се оценява дали пациентите се придържат към схемата.
Evaluation of patients' compliance was regarded as important.
В контекста на горепосоченото и идентифицираните рискове, свързани с продукта, CHMP изразява становището, че съотношението полза/риск за Alcover гранули в сашета и свързаните наименования не е благоприятно.
In light of the above and the identified risks related to the product, the CHMP was of the opinion that the benefit-risk balance for Alcover granules in sachets, and associated names is not favourable.
При позоваване на резултатите за степен на въздържание от проучване SMO032/10/03, Gallimberti 1992, GATE 2 и Di Bello 1995, освен различните дизайни на проучванията, пациентските групи, избрани post-hoc, различната продължителност на проучванията, не може да се направи заключение за това дали е измерено продължително въздържание и дали пациентите с отговор (определени a posteriori като завършили проучването с DRL< висок или които не са се върнали към висока консумация на алкохол) са действително групата пациенти, при която целта е била пълно въздържание.
Referring to the results in abstinence rate from study SMO032/10/03, Gallimberti 1992, GATE 2 and Di Bello 1995, apart from different study designs, post-hoc chosen patient groups, different study duration, it cannot be concluded whether continuous abstinence was measured, and whether responders (a posteriori defined as completers with a DRL<high or who did not relapse to heavy drinking) are actually the group of people aimed at with full abstinence in mind.
Комитетът реши да запази предишното си становище, че съотношението полза/риск на този лекарствен продукт е отрицателно и за двете предложени показания.
Based on the above, the Committee concluded to maintain its previous opinion that the benefit-risk balance of this medicinal product is negative for both proposed indications.
По отношение на идентифицираните и потенциалните рискове, свързани с употребата на Alcover гранули в сашета, Комитетът разгледа предложените мерки за намаляване на риска, основно за намаляване на потенциалния риска от злоупотреба, преминаване към пристрастеност към друг продукт/зависимост и абстиненция в контекста на предложените показания;
• With regards to the identified and potential risks related to the use of Alcover granules in sachets, the Committee considered the proposed risk minimisation measures, mainly to mitigate the potential risk of abuse, switch of addiction/ dependence and withdrawal in the light of the proposed indications;
Представените изпитвания с компаратори на активно рамо (Gate 1, Nava 2007, Addolorato 1999 и Nimmerrichter 2002) имат няколко методологични недостатъка, като напр. отворен характер, малък размер на извадката, хетерогенност на популацията в проучванията, липса на протокол или дефинирани първични крайни точки, оценка на голям брой резултати и дълъг период на включване, което води до заключения, базирани на post-hoc анализ, които не предоставят достатъчно данни за установяване на ефикасността за употреба на натриев оксибат под формата на гранули за лечение на САА.
The trials submitted with active arm comparators (Gate 1, Nava 2007, Addolorato 1999 and Nimmerrichter 2002) had several methodological flaws such as open label, small sample size, heterogeneity in the studies' population, lack of protocol or defined primary endpoints, assessment of large number of outcomes, and long enrolment period, which lead to conclusions based on post-hoc analysis that do not provide sufficient evidence to establish the efficacy for the use of sodium oxybate granules in the treatment of AWS.
Обсъждане на CHMP относно основанията за преразглеждане
CHMP discussion on grounds for re-examination