natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Долутегравир  AUC  71 % Cmax  52 % C  88 %
Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88%
периферна невропатия, парестезия Стомашно-чревни нарушения:
peripheral neuropathy, paraesthesia Gastrointestinal disorders:
Долутегравир  AUC  62 % Cmax  34 % C  121 %
Dolutegravir ↑ AUC ↑ 62% Cmax ↑ 34% Cτ ↑ 121%
Ламивудин  Ледипасвир  Софосбувир 
Lamivudine ↔ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔
По време на антиретровирусната терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта.
An increase in weight and in levels of blood lipids and glucose may occur during antiretroviral therapy.
Кортикостероиди
Osteonecrosis
С са допуснати до включване, при положение че изходните стойности на чернодробните биохимични показатели не надвишават 5 пъти горната граница на нормата (ULN).
In the Phase III studies for the dolutegravir single agent, patients with hepatitis B and/or C co-infection were permitted to enrol provided that baseline liver chemistry tests did not exceed 5 times the upper limit of normal (ULN).
Лопинавир  Ритонавир 
Lopinavir ↔ Ritonavir ↔
Всяка таблетка съдържа долутегравир натрий, еквивалентен на 50 mg долутегравир и 300 mg ламивудин.
Each tablet contains dolutegravir sodium equivalent to 50 mg dolutegravir and 300 mg lamivudine.
Ако приемате Dovato с храна, можете да приемате добавки или мултивитамини, съдържащи калций, желязо или магнезий по едно и също време с Dovato.
If you take Dovato with food, you can take supplements or multivitamins containing calcium, iron or magnesium at the same time as Dovato.
Долутегравир  Софосбувир  Велпатасвир
Dolutegravir ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir↔
Dovato 50 mg/300 mg филмирани таблетки долутегравир/ламивудин
Dovato 50 mg/300 mg film-coated tablets dolutegravir/lamivudine
- Когато се приемат с храна, Dovato и добавки или мултивитамини, съдържащи калций, желязо или магнезий, могат да се приемат по едно и също време.
- When taken with food, Dovato and supplements or multivitamins containing calcium, iron or magnesium can be taken at the same time.
Установено е, че долутегравир преминава през плацентата.
Dolutegravir was shown to cross the placenta in animals.
Долутегравир  AUC  1 % Cmax  3 % Cτ  8 % Тенофовир 
Dolutegravir ↔ AUC ↑ 1% Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8% Tenofovir ↔
Всяка филмирана таблетка съдържа долутегравир натрий, еквивалентен на 50 mg долутегравир и 300 mg ламивудин.
Each film-coated tablet contains dolutegravir sodium equivalent to 50 mg dolutegravir and 300 mg lamivudine.
Добавки, съдържащи калций/Долутегравир (прием на гладно)
Calcium supplements/Dolutegravir (fasted intake)
GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 385 16051 999
Tel: + 385 16051 999
Добавки, съдържащи желязо/Долутегравир (прием на гладно)
Iron supplements/Dolutegravir (fasted intake)
Препоръчителната доза долутегравир е 50 mg два пъти дневно при едновременно приложение с тези метаболитни индуктори.
The recommended dose of dolutegravir is 50 mg twice daily when co-administered with these metabolic inducers.
Таблица на лекарствените взаимодействия
Interaction table
Когато се приемат с храна, Dovato и добавки или мултивитамини, съдържащи калций, желязо или магнезий, могат да се приемат по едно и също време.
When taken with food, Dovato and supplements or multivitamins containing calcium, iron or magnesium can be taken at the same time.
Долутегравир  При едновременно приложение с долутегравир 50 mg QD: Метформин
Metformin ↑ Dolutegravir ↔ When co-administered with dolutegravir 50 mg QD:
Антиациди съдържащи магнезий/алуминий / Долутегравир
Magnesium/ aluminium-containing antacids/Dolutegravir
Cτ  17 %
AUC ↑ 79%
Долутегравир  AUC  25 % Cmax  12 % C  36 %
Dolutegravir ↓ AUC ↓ 25% Cmax ↓ 12% Cτ ↓ 36%
Рифабутин/Долутегравир Долутегравир 
Rifabutin/Dolutegravir
Препоръчителната доза долутегравир е 50 mg два пъти дневно при едновременно приложение с типранавир/ритонавир.
The recommended dose of dolutegravir is 50 mg twice daily when co administered with tipranavir/ritonavir.
Дарунавир  Ритонавир  Етравирин 
Darunavir ↔ Ritonavir ↔ Etravirine ↔
При приложение на гладно, биоеквивалентност е постигната за AUC на ламивудин, при сравнение на Dovato с ламивудин 300 mg, приложен едновременно с долутегравир 50 mg.
When administered in fasted state, bioequivalence was achieved for lamivudine AUC, when comparing Dovato to lamivudine 300 mg co-administered with dolutegravir 50 mg. Lamivudine Cmax for Dovato was 32% higher than lamivudine 300 mg co-administered with dolutegravir 50 mg.
Популационен фармакокинетичен анализ показва, че коинфекция с вируса на хепатит
Population pharmacokinetic analysis indicated that hepatitis C virus co-infection had no clinically relevant effect on the exposure to dolutegravir.
При приложение на гладно, биоеквивалентност по отношение на Cmax е постигната за долутегравир, при сравнение на Dovato с долутегравир 50 mg, приложен едновременно с ламивудин 300 mg.
When administered in fasted state, bioequivalence regarding Cmax was achieved for dolutegravir, when comparing Dovato to dolutegravir 50 mg co-administered with lamivudine 300 mg. Dolutegravir AUC0-t was 16% higher for Dovato than for dolutegravir 50 mg co-administered with lamivudine 300 mg.
Долутегравир  (Не е проучено, очаква се понижение, поради индуциране на ензимите
Dolutegravir ↓ (Not studied, a similar reduction in exposure as observed with efavirenz is expected, due to induction)
Единична доза ламивудин перорален разтвор 300 mg.
Single dose lamivudine oral solution 300 mg. Lamivudine:
Долутегравир  AUC  35 % Cmax  24 % C  49 %
Dolutegravir↓ AUC ↓ 35% Cmax ↓ 24% Cτ ↓ 49%
хепатит
hepatitis
Атазанавир  (исторически контроли) (инхибиране на ензимите UGT1A1 и CYP3A)
Atazanavir ↔ (historical controls) (inhibition of UGT1A1 and CYP3A enzymes)
Ламивудин (с абакавир)
Ledipasvir/Sofosbuvir/ Lamvudine (with abacavir)
мускулни или ставни болки.
• muscle or joint aches.
Dovato 50 mg/300 mg таблетки долутегравир/ламивудин
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT Dovato 50 mg/300 mg tablets dolutegravir/lamivudine
Листовка: информация за пациента Dovato 50 mg/300 mg филмирани таблетки долутегравир/ламивудин (dolutegravir/lamivudine)
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT Dovato 50 mg/300 mg film-coated tablets dolutegravir/lamivudine
90 (3 опаковки по 30) таблетки
PHARMACEUTICAL FORM AND CONTENTS Multipack: 90 (3 packs of 30) tablets
Етравирин  (индуциране на ензимите UGT1A1 и CYP3A)
Etravirine ↔ (induction of UGT1A1 and CYP3A enzymes)
Препоръчителната доза долутегравир е 50 mg два пъти дневно при едновременно приложение с ефавиренц.
The recommended dose of dolutegravir is 50 mg twice daily when co-administered with efavirenz.
Ефавиренц  (исторически контроли) (индуциране на ензимите UGT1A1 и CYP3A)
Efavirenz ↔ (historical controls) (induction of UGT1A1 and CYP3A enzymes)
Долутегравир  AUC  33 %
Dolutegravir ↔ AUC ↓ 5%
Мултивитамини (съдържащи калций, желязо и
Multivitamins (containing calcium, iron and magnesium) /Dolutegravir (fasted intake)
Препоръчителната доза долутегравир е 50 mg два пъти дневно, прилагана едновременно с невирапин.
The recommended dose of dolutegravir is 50 mg twice daily when co-administered with nevirapine.
Долутегравир  AUC  22 % Cmax  11 % C  38 %
Dolutegravir ↓ AUC ↓ 22% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 38%
− Ако получите някакви нежелани реакции, уведомете Вашия лекар или фармацевт.
- If you get any side effects, talk to your doctor, or pharmacist.
Лопинавир+ритонавир+ етравирин/Долутегравир
Lopinavir+ritonavir+etravirine/ Dolutegravir
Психични нарушения:
Psychiatric disorders: Common:
Лопинавир  Ритонавир  Етравирин 
Lopinavir ↔ Ritonavir ↔ Etravirine ↔
Даклатасвир 
rhabdomyolysis
AUC  145 % Cmax  111 %
AUC ↑ 145 %
Лопинавир+ритонавир/ Долутегравир
Lopinavir+ritonavir/ Dolutegravir
В и/или С в началото на терапията с долутегравир, особено при тези, при които е спряно лечението за хепатит
Liver chemistry elevations consistent with immune reconstitution syndrome were observed in some subjects with hepatitis B and/or C co-infection at the start of dolutegravir therapy, particularly in those whose anti-hepatitis B therapy was withdrawn (see section 4.4).
Дарунавир+ритонавир+ етравирин/Долутегравир
Darunavir+ritonavir+etravirine/ Dolutegravir
Cmax  35 % C24  32 % (Комплексно свързване с поливалентни йони)
Dolutegravir ↓ AUC ↓ 33% Cmax ↓ 35% C24 ↓ 32% (Complex binding to polyvalent ions)
Препоръчителната доза долутегравир е 50 mg два пъти дневно при едновременно приложение с рифампицин.
The recommended dose of dolutegravir is 50 mg twice daily when co-administered with rifampicin.
Възможни нежелани реакции
Other possible side effects
• болка в стомаха
• hair loss
Дарунавир+ритонавир/ Долутегравир
Darunavir+ritonavir/ Dolutegravir
Не приемайте антиациди 6 часа, преди да приемете Dovato, или най-малко 2 часа след като приемете лекарството.
Do not take an antacid during the 6 hours before you take Dovato, or for at least 2 hours after you take it. You can take other acid-lowering medicines like ranitidine and omeprazole at the same time as Dovato.
Пациенти с хроничен хепатит
Rare acute hepatic failure1
Редки остра чернодробна недостатъчност Нарушения на кожата и подкожната тъкан:
Skin and subcutaneous tissue disorders: Common:
Фозампренавир Ритонавир  (индуциране на ензимите UGT1A1 и CYP3A)
Fosamprenavir↔ Ritonavir ↔ (induction of UGT1A1 and CYP3A enzymes)
Атазанавир+ритонавир/ Долутегравир
Atazanavir+ ritonavir/ Dolutegravir
Тъй като Dovato е таблетка с фиксирани дози, трябва да се приложи допълнително 50 mg таблетка долутегравир, приблизително 12 часа след приложението на Dovato за времето на едновременното приложение с типранавир/ритонавир (за тази корекция на дозата е наличен отделен лекарствен продукт, съдържащ само долутегравир, вж. точка 4.2).
As Dovato is a fixed-dose tablet, an additional 50 mg tablet of dolutegravir should be administered, approximately 12 hours after Dovato for the duration of the tipranavir/ritonavir co-administration (a separate formulation of dolutegravir is available for this dose adjustment, see section 4.2).
Тъй като Dovato е таблетка с фиксирани дози, трябва да се приложи допълнително 50 mg таблетка долутегравир, приблизително 12 часа след приложението на Dovato за времето на едновременното приложение с етравирин без усилен протеазен инхибитор (за тази корекция на дозата е наличен отделен лекарствен продукт, съдържащ само долутегравир, вж. точка 4.2).
As Dovato is a fixed-dose tablet, an additional 50 mg tablet of dolutegravir should be administered, approximately 12 hours after Dovato for the duration of the etravirine without boosted protease inhibitor co-administration (a separate formulation of dolutegravir is available for this dose adjustment, see section
Типранавир+ритонавир/ Долутегравир
Tipranavir+ritonavir/ Dolutegravir
Типранавир  Ритонавир  (индуциране на ензимите UGT1A1 и CYP3A)
Tipranavir ↔ Ritonavir ↔ (induction of UGT1A1 and CYP3A enzymes)
Тъй като Dovato е таблетка с фиксирани дози, трябва да се приложи допълнително 50 mg таблетка долутегравир, приблизително 12 часа след приложението на Dovato за времето на едновременното приложение с ефавиренц (за тази корекция на дозата е наличен отделен лекарствен продукт, съдържащ само долутегравир, вж. точка 4.2).
As Dovato is a fixed-dose tablet, an additional 50 mg tablet of dolutegravir should be administered, approximately 12 hours after Dovato for the duration of the efavirenz co-administration (a separate formulation of dolutegravir is available for this dose adjustment, see section 4.2).
Тъй като Dovato е таблетка с фиксирани дози, трябва да се приложи допълнително 50 mg таблетка долутегравир, приблизително 12 часа след приложението на Dovato за времето на едновременното приложение с рифампицин (за тази корекция на дозата е наличен отделен лекарствен продукт, съдържащ само долутегравир, вж. точка 4.2).
As Dovato is a fixed-dose tablet, an additional 50 mg tablet of dolutegravir should be administered, approximately 12 hours after Dovato for the duration of the rifampicin co-administration (a separate formulation of dolutegravir is available for this dose adjustment, see section 4.2).
Тъй като Dovato е таблетка с фиксирани дози, трябва да се приложи допълнително 50 mg таблетка долутегравир, приблизително 12 часа след приложението на Dovato за времето на едновременното приложение с тези метаболитни индуктори (за тази корекция на дозата е наличен отделен лекарствен продукт, съдържащ само долутегравир, вж. точка 4.2).
As Dovato is a fixed-dose tablet, an additional 50 mg tablet of dolutegravir should be administered, approximately 12 hours after Dovato for the duration of the co-administration with these metabolic inducers (a separate formulation of dolutegravir is available for this dose adjustment, see section
Фозампренавир+ритонавир/ Долутегравир
Fosamprenavir+ritonavir/ Dolutegravir
Процедура по преразглеждане, съгласно член 32, параграф 4 на Директива 2001/83/EО, както е изменена.
Re-examination procedure under Article 32(4) of Directive 2001/83/EC, as amended
Оригиналният продукт Targocid 400 mg е регистриран в Германия от 10 март 1992 г.
The originator product Targocid 400mg is registered in Germany since 10th March 1992.
Няколко ръководства подкрепят наблюдението.
A number of guidelines support monitoring.
Въпреки това, точното ниво на активност, което трябва да бъде определено, за да се предложат препоръки за употреба, не е установено.
However, the exact level of activity, which must be determined in order to propose the recommendations for use, has not been established.
Компанията не предоставя нови данни, а набляга на предишните аргументи.
The company presented no new data but reiterated the previous arguments.
Държавачленка ЕС/ЕИП
Member State EU/EEA
Счита се, че въпросът не е изяснен и е необходимо допълнително обсъждане.
The issue was considered unresolved and needs further discussion.
Поради това процедурата е отнесена до СНМР.
The procedure was therefore referred to the CHMP.
Заявителят заключава, че не са необходими допълнителни клинични данни.
The Applicant concluded that no additional clinical data are required.
Все пак, въпреки че тези монографии осигуряват приемливо качество, те не установяват терапевтична еквивалентност.
However, although these monographs ensure acceptable quality, they do not establish therapeutic equivalence.
СНМР признава, че са установени безопасността и ефикасността, както и общата еквивалентност.
The CHMP acknowledged that safety and efficacy were established, as well as the general equivalence.
Според заявителя това показва сходен терапевтичен резултат.
According to the Applicant, this indicates essentially similar therapeutic outcome.
Въпрос 6 - MIC стойностите, използвани в изчисленията за всеки субкомпонент, не са одобрени от EUCAST.
Question 6 - The MIC values used in the calculations for each sub-component have not been approved by the EUCAST.
Резултати от неклинични проучвания
Non-clinical study results
Повечето стойности за MIC са идентични за двете лекарствени формулировки, а оставащите 10,2 % от резултатите са в границите на едно двукратно разреждане.
Most MIC values were identical for the two preparations, and the remaining 10.2% of the results were within one twofold dilution.
Случайното предозиране не показва нежелани събития или нарушения.
Accidental overdosing showed no adverse events or abnormalities.
Поради това, не се налага проучване за биоеквивалентност в съответствие с Ръководството за изследване за бионаличността и биоеквивалентността (CPMP/EWP/QWP/1401/98).
Therefore a bioequivalence study is not required, in line with the Note for Guidance on The Investigation of Bioavailability and Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98).
СНМР отбелязва отговора на заявителя и резюмето на съветите, получени от националните агенции.
The CHMP noted the Applicant response, and the summary of advice received from national agencies.
В заключение, независимо от правната основа, заявителят вярва, че продуктът е разработен в съответствие с всички подходящи спецификации за тейкопланин и че не са необходими допълнителни неклинични проучвания.
In conclusion, irrespective of the legal basis, the Applicant believes that the product is developed in accordance with all appropriate specifications for teicoplanin and that no additional nonclinical studies are necessary.
Като се има предвид правната основа на заявлението, в СНМР се наблюдава явна негативна нагласа.
Taking into consideration the legal basis of the application, a clear negative trend was observed at the CHMP.
Заявителят обсъжда правното основание на заявлението си, твърдейки, че то е прието като такова от заинтересованите държави-членки и от всички други държави-членки и взема под внимание, че изискванията на това правно основание са удовлетворени.
The Applicant discussed the legal basis of their application, stating that it was accepted as such by the RMS and all other member states and considering that the requirements of this legal basis have been met.
Заявителят трябва да предостави данни (напр. ръководства), показващи, че приспособяване на дозата към хода на заболяването е общоприето и практикувано.
The Applicant should provide data (e.g. guidance documents) demonstrating that adjustment of the dose to the clinical course is generally accepted and practised.
Въпрос 5 - Анализът след проучването, проведен от заявителя в отговор на коментарите от заинтересованата държава-членка на ден 145, е основан на индивидуалните Cmax/MIC или AUC/MIC отношения, определени за отделните субкомпоненти и след това сумирани.
Question 5- The post hoc analysis conducted by the Applicant as a response to the concerned member state Day 145 comments was based on the individual Cmax/MIC or AUC/MIC ratios, determined for each subcomponent and then summed.
В частност е проучена кинетиката на несвързаните с протеини субкомпоненти на тейкопланин, които допринасят за неговата активност (TA21-5).
In particular, the non-protein bound kinetics of the sub-components of teicoplanin that contribute to its activity (TA21-5) was examined.
СНМР приема списък с въпроси, които да бъдат разгледани от заявителя.
The CHMP adopted a list of questions to be addressed by the Applicant.
Като цяло, наблюдаваният общ брой случаи на нежелани събития е сходен при двата продукта.
Overall the total numbers of adverse events observed were similar for both treatments.
Поради това, заявителят е помолен напълно да обоснове това дали са необходими или не допълнителни клинични данни под формата на сравнително проучване за безопасността и ефикасността с оригиналния продукт, преди издаване на разрешение за употреба на продукта.
The Applicant is, therefore, requested to fully justify whether or not additional clinical data is required in the form of a comparative safety and efficacy study with the innovator product in advance of the product being granted a Marketing Authorisation.
Повечето от наблюдаваните нежелани събития са с малък интензитет и се приема, че не са свързани с приложението на лекарството.
The majority of the adverse events observed were mild in intensity and not considered related to drug administration.
Въпреки че насоките на ЕМЕА за биоеквивалентност указват, че не е необходимо проучване за биоеквивалентност за продукти с интравенозно приложение, това проучване предоставя полезна допълнителна информация.
Although the EMEA guideline for bioequivalence states that a bioequivalence study is not required for IV products, this study provided useful additional information.
Проучването е прекратено рано поради причини, свързани с безопасността, но все пак наличните фармакокинетични данни за тейкопланин са оценени доколкото е възможно.
The study was stopped early due to safety reasons, but the available pharmacokinetics data of teicoplanin was still assessed to the extent the data would allow.
Въз основа на това заявителят заключава, че не е вероятно малките разлики в характера на активните съставки да повлияят на безопасността и ефикасността на лекарството in vivo.
On this basis, the Applicant concluded that small variations in the composition of the active fractions are unlikely to affect the safety and efficacy of the drug in vivo.
ЗА ОТКАЗ
GROUNDS FOR REFUSAL
Поради това заявителят провежда серия от предклинични проучвания и преразглежда публикуваната литература за биологичната активност на отделните субкомпоненти на тейкопланин.
The Applicant therefore conducted a series of preclinical studies and reviewed the published literature on the biological activity of the individual subcomponents of teicoplanin.
Заявителят трябва да предостави анализ, основан на плазмените концентрации на целия (общия) тейкопланин.
The Applicant should provide an analysis based on whole (total) teicoplanin plasma concentrations.
Заявителят твърди, че подходящите натоварващи дози тейкопланин трябва да се смятат за задължителни при всички пациенти, без значение от тяхната бъбречна функция, с оглед достигне на терапевтично значими концентрации рано в лечебния период.
The Applicant stated that appropriate loading doses of teicoplanin must be considered mandatory for all patients regardless of their renal function in order to achieve therapeutically relevant concentrations early in the treatment period.
Поради това, фармакокинетичните/фармакодинамичните отношения при антимикробните продукти се основават на свободното лекарство.
Therefore, PK/PD relationships for antimicrobials are based on free drug.
Съставките, получени при ферментационния процес, са добре документирани и заявителят предприема програма за проучване на токсичността, за да покаже сходни показатели за безопасност с тези на оригиналния продукт.
The related substances resulting from the fermentation process are well documented and the Applicant undertook a toxicity study program to demonstrate a similar safety profile to that of the originator.
Заявителят отговаря, че Фаза I проучването (TEC062), предоставено в подкрепа на това заявление, не трябва да се приема за неуспешно, тъй като е проведено в съответствие с приложимите насоки и проверката на проучването не е довела до откриване на големи проблеми, в частност свързани с начина на неговото провеждане.
The Applicant responded that the Phase I study (TEC062) provided in support of this application, should not be considered as a failed study, as it was conducted in accordance with the relevant guidelines and that an inspection identified no major findings specifically related to the conduct of the study.
Сравнимата активност на свободна AUC/MIC не може да отмени потенциални фармакокинетични разлики или резултата от проучването за биоеквивалентност.
Comparable free AUC/MIC activity cannot waive potential PK differences or the outcome of the bioequivalence study.
В допълнение, оценката на AUC (площта под кривата) за свободното лекарство също не успява да демонстрира еквивалентност.
In addition, the evaluation of free drug AUC also failed to demonstrate equivalence.
Поради това, трябва да се демонстрира, че разликите в отношението на субкомпонентите не водят до разлики в ефикасността и/или безопасността и СНМР е на мнение, че предоставените клинични и неклинични данни и предоставените изпитвания на биоеквивалентността са недостатъчни, за да се демонстрира това.
It must therefore be demonstrated that the subcomponent ratio differences do not result in efficacy and/or safety differences and the CHMP is of the opinion that the clinical and non-clinical data and the bioequivalence trials provided are insufficient to demonstrate this.
200 mg/флакон (66,7 mg/ml)
200 mg/vial (66,7 mg/ml)
Всички субкомпоненти са добре характеризирани и лесно откриваеми и няма съмнение, че всеки индивидуален субкомпонент в Teicoplanin Hospira има същите характеристики като в Targocid.
All subcomponents are well characterised and readily identifiable and there is no doubt that each individual subcomponent in Teicoplanin Hospira has the same characteristics as in Targocid.
Последващото наблюдение на лекарствените нива е от значение за оптимизиране на дозовите режими и се препоръчва наблюдението на тейкопланин и приспособяване на дозата за поддържане на най-ниски нива от поне 20 mg/L.
Subsequently, therapeutic drug monitoring is important to ensure that dose regimens are optimized and that it is recommended that teicoplanin are monitored and dosage adjusted to ensure trough levels of at least 20mg/L.