natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Лимонена киселина монохидрат (E330)
Citric acid monohydrate (E330) Sodium citrate (E331) Sucrose
Разтвореният лекарствен продукт се разрежда до 250 ml с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, натриев хлорид 4,5 mg/ml (0,45%) инжекционен разтвор или Ringer лактат инжекционен разтвор.
The reconstituted medicinal product is diluted to 250 ml with sodium chloride 9 mg/ml (0.9%), sodium chloride 4.5 mg/ml (0.45%), or Lactated Ringer's solution for injection.
Вашият лекар ще реши дали може да Ви се прилага Benlysta
Your doctor will decide if you can be given Benlysta
По време на лечението с Benlysta са съобщавани депресия, мисли и опити за самоубийство, включително самоубийство.
There have been reports of depression, suicidal thoughts, and suicide attempts including suicide during treatment with Benlysta.
BLISS-76 продължава 76 седмици, а BLISS52 52 седмици.
The two studies were similar in design except that BLISS-76 was a 76-week study and BLISS-52 was a 52-week study.
Пациенти с тежък активен лупус на централната нервна система или тежък активен лупусен нефрит са изключени от проучването.
Patients were excluded from the study if they had severe active central nervous system lupus or severe active lupus nephritis.
Гастроинтестинални нарушения
Gastrointestinal disorders
Да се съхранява в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
• Keep in the carton in order to protect from light.
Как изглежда Benlysta и какво съдържа опаковката Benlysta се предлага като безцветен до светложълт разтвор в предварително напълнена писалка за еднократна употреба от 1 ml.
Benlysta is supplied as a 1 ml colourless to slightly yellow solution in a single use pre-filled pen.
Прах за концентрат за инфузионен разтвор 1 флакон НАЧИН НА ПРИЛОЖЕНИЕ
Powder for concentrate for solution for infusion 1 vial
Прах за концентрат за инфузионен разтвор Бял до почти бял прах
White to off-white powder.
SRI степен на повлияване на 52-ра седмица (%) Наблюдавана разлика в лечението спрямо плацебо (%)
SRI response rate at week 52 (%) Observed treatment difference vs placebo (%)
Изисква се повишено внимание при едновременно приложение на Benlysta с други терапии, насочени срещу В клетките, или с циклофосфамид.
Caution should be exercised if Benlysta is co-administered with other B cell targeted therapy or cyclophosphamide.
Подгответе и проверете предварително напълнената писалка
Dispose and inspect Dispose of the used pen
4 предварително напълнени спринцовки
4 pre-filled syringes.
Всеки флакон съдържа 120 mg белимумаб (belimumab).
Each vial contains 120 mg of belimumab.
Проверете срока на годност върху предварително напълнената спринцовка.
• Check the expiry date on the pre-filled syringe.
Как изглежда Benlysta и какво съдържа опаковката Benlysta се предлага като безцветен до светложълт разтвор в предварително напълнена спринцовка с игла с капачка за еднократна употреба от 1 ml.
Benlysta is supplied as a 1 ml colourless to slightly yellow solution in a single use pre-filled syringe with a needle cap.
гадене, диария.
• feeling sick, diarrhoea.
Говорете с Вашия лекар преди приложение на Benlysta:
Talk to your doctor before you are given Benlysta
(Фигура 9) Фигура 9
(Figure 9)
Флакони от стъкло тип 1 (5 ml), запечатани със силиконизирана хлоробутилова гумена запушалка и алуминиева отчупваща се обкатка, съдържащи 120 mg прах. Oпаковка: 1 флакон
Benlysta 120 mg powder for concentrate for solution for infusion Type 1 glass vials (5 ml), sealed with a siliconised chlorobutyl rubber stopper and a flip-off aluminum seal containing 120 mg of powder.
Пациенти с ниски нива на комплемента и позитивни изходни анти-dsDNA антитела
Table 2: Patients with low complement and positive anti-dsDNA at baseline
Не се препоръчва корекция на дозата за пациенти с поднормено тегло или със затлъстяване.
No dose adjustment is recommended for underweight or obese subjects.
- Групова опаковка, съдържаща 12 предварително напълнени писалки (3 опаковки по 4 предварително напълнени писалки) с blue box
PARTICULARS TO APPEAR ON INTERMEDIATE PACKAGING CARTON -- PRE-FILLED PEN- Multipack containing 12 pre-filled pens (3 packs of 4 pre-filled pens)with out blue box
Всеки флакон съдържа 400 mg белимумаб (belimumab).
Each vial contains 400 mg of belimumab.
Ако вече имате тези симптоми, преди да започнете лечение с Benlysta:
If you already had these symptoms before you started treatment with Benlysta: Tell your doctor immediately if you notice any changes in these symptoms.
Benlysta предварително напълнена писалка
Benlysta pre-filled pen
Съотношение на шансовете (95% ДИ) спрямо плацебо Процент на пациентите без влошаване според PGA (%)
Percent of patients with no worsening by PGA (%) Odds ratio (95% CI) vs placebo
След разтваряне от всеки флакон от 5 ml може да се изтегли разтвор с обем 1,5 ml (отговарящ на 120 mg белимумаб).
After reconstitution, a volume of 1.5 ml (corresponding to 120 mg belimumab) can be withdrawn from each 5 ml vial.
В клетки с 99%, и 92% средно понижение на плазматичните клетки след повече от 7 години лечение.
After 7 and a half years of treatment (including the 72-week parent study), a substantial and sustained decrease in various B cell subsets was observed leading to 87% median reduction in naïve B cells, 67% in memory B cells, 99% in activated B cells, and 92% median reduction in plasma cells after more than 7 years of treatment.
Benlysta 400 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор
Benlysta 400 mg powder for concentrate for solution for infusion belimumab
От 250 ml (или 100 ml) инфузионен сак или бутилка натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, натриев хлорид 4,5 mg/ml (0,45%) или Ringer лактат инжекционен разтвор изтеглете и изхвърлете обем, равен на обема приготвен разтвор на Benlysta, необходим за дозата на пациента.
From a 250 ml (or 100 ml) infusion bag or bottle of sodium chloride 9 mg/ml (0.9%), sodium chloride 4.5 mg/ml (0.45%), or Lactated Ringer's solution for injection, withdraw and discard a volume equal to the volume of the reconstituted Benlysta solution required for the patient's dose.
Капачката с пръстеновиден отвор може да бъде завъртяна по посока на часовниковата стрелка или в обратна посока.
The ring cap may be twisted off either clockwise or anti-clockwise.
Флаконът трябва да се остави на стайна температура (15C до 25C) за 10 до 15 минути, за да се затопли.
Allow 10 to 15 minutes for the vial to warm to room temperature (15°C to 25°C).
Подобрение на FACIT скора за умора на 52-ра седмица спрямо изходните стойности (средно):
FACIT-fatigue score improvement from baseline at week-52 (mean):
Benlysta предварително напълнена спринцовка
Benlysta pre-filled syringe
Проверете Benlysta разтворa
Inspect the Benlysta solution
1 предварително напълнена спринцовка
1 pre-filled syringe.
НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/11/700/003 1 предварително напълнена писалка EU/1/11/700/004 4 предварително напълнени писалки 13.
EU/1/11/700/003 1 pre-filled pen EU/1/11/700/004 4 pre-filled pens
Болка в крайник
Pain in extremity
Benlysta 120 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор
Benlysta 120 mg powder for concentrate for solution for infusion belimumab
Отстранете капачката на иглата непосредствено преди инжектирането.
• Do not remove the needle cap until immediately before the injection.
След разтваряне от всеки флакон от 20 ml може да се изтегли разтвор с обем 5 ml (отговарящ на 400 mg белимумаб).
After reconstitution, a volume of 5 ml (corresponding to 400 mg belimumab) can be withdrawn from each 20 ml vial.
Да се съхранява на място, недостъпно за деца.
• Keep out of the sight and reach of children.
От 250 ml инфузионен сак или бутилка натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, натриев хлорид 4,5 mg/ml (0,45%) инжекционен разтвор или Ringer лактат инжекционен разтвор изтеглете и изхвърлете обем, равен на обема приготвен разтвор на Benlysta, необходим за дозата на пациента.
From a 250 ml infusion bag or bottle of sodium chloride 9 mg/ml (0.9%), sodium chloride 4.5 mg/ml (0.45%), or Lactated Ringer's solution for injection, withdraw and discard a volume equal to the volume of the reconstituted Benlysta solution required for the patient's dose.
След разтваряне от всеки флакон може да се изтегли разтвор с обем 1,5 ml (отговарящ на 120 mg белимумаб).
After reconstitution, a volume of 1.5 ml (corresponding to 120 mg belimumab) can be withdrawn from each vial.
Сериозни инфекции се развиват при 5% от пациентите в двете групи, получаващи Benlysta или плацебо.
Serious infections occurred in 5% of patients in both groups receiving Benlysta or placebo; serious opportunistic infections accounted for 0.4% and 0% of these, respectively.
Флаконите от 5 ml и 20 ml се разтварят с различно количество разредител.
WARNING: The 5 ml and 20 ml vials are reconstituted with different volumes of diluent, see below: 120 mg vial
Плацебо
Plunger
В или С
a b
Натриев хлорид
Sodium chloride Water for injections
След разтваряне от всеки флакон може да се изтегли разтвор с обем 5 ml (отговарящ на 400 mg белимумаб).
After reconstitution, a volume of 5 ml (corresponding to 400 mg belimumab) can be withdrawn from each vial.
И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ Benlysta 200 mg belimumab s.c.
Benlysta 200 mg belimumab SC
НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/11/700/006 1 предварително напълнена спринцовка EU/1/11/700/007 4 предварително напълнени спринцовки 13.
EU/1/11/700/006 1 pre-filled syringe EU/1/11/700/007 4 pre-filled syringes
Спиране на лечението с Benlysta Вашият лекар ще реши, ако трябва да спрете приложението на Benlysta.
Your doctor will decide if you need to stop using Benlysta.
Подгответе и проверете предварително напълнената спринцовка
Prepare and inspect the pre-filled syringe Allow to come to room temperature
Пациенти с тежко обостряне (%) Наблюдавана разлика в лечението спрямо плацебо (%)
Patients experiencing a severe flare (%) Observed treatment difference vs. placebo (%) Time to severe flare [Hazard ratio (95% CI)]
121 пациенти с леко бъбречно увреждане и 30 пациенти с умерено бъбречно увреждане получават Benlysta подкожно; 770 пациенти с леко бъбречно увреждане, 261 пациенти с умерено бъбречно увреждане и 14 пациенти с тежко бъбречно увреждане получават Benlysta интравенозно.
During clinical development, Benlysta was studied in a limited number of SLE patients with mild (creatinine clearance [CrCl] ≥60 and <90 ml/min), moderate (CrCl ≥30 and <60 ml/min), or severe (CrCl ≥15 and <30 ml/min) renal impairment: 121 patients with mild renal impairment and 30 patients with moderate renal impairment received Benlysta subcutaneously; 770 patients with mild renal impairment, 261 patients with moderate renal impairment and 14 patients with severe renal impairment received Benlysta intravenously.
Benlysta 200 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка белимумаб
Benlysta 200 mg solution for injection in pre-filled pen belimumab
Флаконът 400 mg Benlysta за еднократна употреба се разтваря с 4,8 ml вода за инжекции, за да се получи крайна концентрация 80 mg/ml белимумаб.
The 400 mg single-use vial of Benlysta is reconstituted with 4.8 ml of water for injections to yield a final concentration of 80 mg/ml belimumab.
Части на Benlysta предварително напълнена писалка
Benlysta pre-filled pen parts
Тампон, напоен със спирт (не е включен в опаковката)
• alcohol swab (not included in the pack)
Флаконът 120 mg Benlysta за еднократна употреба се разтваря с 1,5 ml вода за инжекции, за да се получи крайна концентрация 80 mg/ml белимумаб.
The 120 mg single-use vial of Benlysta is reconstituted with 1.5 ml of water for injections to yield a final concentration of 80 mg/ml belimumab.
Флаконът за еднократна употреба от 400 mg белимумаб се разтваря с 4,8 ml вода за инжекции, за да се получи крайна концентрация 80 mg/ml белимумаб.
The 400 mg single-use vial of belimumab is reconstituted with 4.8 ml of water for injections to yield a final concentration of 80 mg/ml belimumab.
GlaxoSmithKline d.o.o. Tel:+ 385 1 6051 999
Tel:+ 385 1 6051 999
Не са провеждани конкретни проучвания за оценка на ефектите на бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на белимумаб.
Renal impairment: No specific studies have been conducted to examine the effects of renal impairment on the pharmacokinetics of belimumab.
Капачка на иглата
Finger grips
Да не се отстранява капачката на иглата до момента на инжектиране.
• Do not remove the needle cap until just before the injection.
Хистидинов монохидрохлорид
Histidine monohydrochloride Polysorbate 80
Benlysta 120 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор Benlysta 400 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор
Benlysta 120 mg powder for concentrate for solution for infusion Benlysta 400 mg powder for concentrate for solution for infusion belimumab This medicine is subject to additional monitoring.
(Фигура 6) Фигура 6
(Figure 6)
Флаконът за еднократна употреба от 120 mg белимумаб се разтваря с 1,5 ml вода за инжекции, за да се получи крайна концентрация 80 mg/ml белимумаб.
The 120 mg single-use vial of belimumab is reconstituted with 1.5 ml of water for injections to yield a final concentration of 80 mg/ml belimumab.
Отстранете капачката с пръстеновиден отвор непосредствено преди инжектирането.
• Do not remove the ring cap until immediately before the injection.
Процентът на пациентите, получили повече от 7,5 mg/дневно преднизон (или негов еквивалент) в началото на проучването, при които средната доза на кортикостероида е намалена най-малко с 25% от изходната до дозов еквивалент на преднизон ≤7,5 mg/дневно през седмиците от 40 до 52, е 18,2% в групата на лечение с Benlysta и 11,9% в групата на плацебо (p=0,0732)
The percentage of patients receiving greater than 7.5 mg/day prednisone (or equivalent) at baseline whose average corticosteroid dose was reduced by at least 25% from baseline to a dose equivalent to prednisone
Лекарственият продукт се отпуска по ограничено лекарско предписание (вж.
Medicinal product subject to restricted medical prescription (See Annex I: Summary of Product Characteristics, section 4.2)
Всяка предварително напълнена спринцовка от 1 ml съдържа 200 mg белимумаб
Each 1 ml pre-filled syringe contains 200 mg belimumab
Всяка предварително напълнена писалка от 1 ml съдържа 200 mg белимумаб
Each 1 ml pre-filled pen contains 200 mg belimumab
Части на Benlysta предварително напълнена спринцовка
Benlysta pre-filled syringe parts
Съберете консумативите
Ring cap
Всяка предварително напълнена спринцовка от 1 ml съдържа 200 mg белимумаб.
Each 1 ml pre-filled syringe contains 200 mg belimumab.
МАЛКИТЕ ЕДИНИЧНИ
Very common Common
Benlysta 200 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка белимумаб (belimumab)
Benlysta 200 mg solution for injection in pre-filled syringe belimumab
Не са провеждани специфични проучвания за оценка на ефектите на бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на белимумаб.
Hepatic impairment: No specific studies have been conducted to examine the effects of hepatic impairment on the pharmacokinetics of belimumab.
Други възможни нежелани реакции:
Other possible side effects: Very common side effects
Какво трябва да знаете, преди приложение на Benlysta Как се прилага Benlysta
What Benlysta is and what it is used for What you need to know before you are given Benlysta How Benlysta is used
И ПРОИЗВОДИТЕЛ, ОТГОВОРНИ ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ
A. MANUFACTURER OF THE BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE AND MANUFACTURER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
Всяка предварително напълнена писалка от 1 ml съдържа 200 mg белимумаб.
Each 1 ml pre-filled pen contains 200 mg belimumab.
Инжектиране на Benlysta
Stopping treatment with Benlysta
МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА
hours or discarded.
Benlysta
Needle
Разреждане
Disposal
Benlysta 200 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка Benlysta 200 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
Benlysta 200 mg solution for injection in pre-filled pen.
СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА ЧАСТ
Dispose and inspect Dispose of the used syringe
Да не се отстранява капачката с пръстеновидния отвор до момента на инжектиране.
• Do not remove the ring cap until just before the injection.
Това трае около един час.
This takes about 1 hour.
RRMS (критерии на McDonald)
RRMS (McDonald criteria)
ако сте под 18 години.
• If you are under 18 years of age.
Тези резултати са получени при post hoc анализ и трябва да се интерпретират предпазливо.
These results were obtained from a post hoc analysis and should be interpreted cautiously.
Шестнадесет от 29-те са класифицирани като големи малформации.
Sixteen of the 29 were classified as major defects.
Честотата е дефинирана, както следва:
Frequencies were defined as follows:
Ефекти върху лабораторните тестове
Effects on laboratory tests
Тези лекарства намаляват активността на имунната система на Вашия организъм.
These medicines reduce the activity of your body's immune system.
Особеностите на проучването и резултатите от него са представени в таблицата по-долу.
Study features and results are presented in the table below.
Средната възраст е 37 години, а средната продължителност на заболяването е 5 години.
Median age was 37 years, with a median disease duration of 5 years.
Симптоми на сериозни инфекции, включително:
Symptoms of serious infections including:
Информация относно всички регистри или друга система за мониториране, която е въведена в държавата членка и начина на включване на пациентите
• Information about any registry or other monitoring system set up in the Member State and how to enter patients
Формулярът за започване на лечението трябва да съдържа следните елементи:
The treatment initiation form should contain the following elements:
Прогресия по EDSS
Progression on EDSS
Ефикасността при повторно прилагане не е установена, за безопасността вижте точка 4.4.
The efficacy of re-administration has not been established, for safety see section 4.4.
пожълтяване на кожата или бялото на очите
• Yellowing of your skin or the whites of your eyes
Деца и юноши на възраст под 18 години
Children and adolescents below the age of 18 years.
Очакваното време за достигане на стационарно състояние е приблизително 36 седмици.
The predicted time to steady-state was approximately 36 weeks.
Какви са симптомите на множествена склероза?
What are the symptoms of multiple sclerosis?
Категория за честота
Frequency category
Има 316 живородени деца, при 29 от които се съобщава за наличие на вродени малформации.
There were 316 live births, 29 of which were reported to have birth defects.
Продължителност на лечението, особено над 2 години.
• Treatment duration, especially beyond 2 years.
оток на лицето, устните или езика
• Swelling of your face, lips or tongue
Признаци на възможен чернодробен проблем:
Signs of a possible liver problem:
Не използвайте TYSABRI, в случай че сте бременна, освен ако не сте го обсъдили с Вашия лекар.
• Do not use TYSABRI if you are pregnant unless you have discussed this with your doctor.
ПМЛ е рядка инфекция на мозъка.
PML is a rare infection of the brain.
Говорете възможно най-скоро с Вашия лекар, ако мислите, че имате инфекция.
Speak to your doctor as soon as possible if you think you have an infection.
За допълнителна информация относно това лекарство, моля, свържете се с локалния представител на притежателя на разрешението за употреба.
For any further information about this medicine, please contact the local representative of the Marketing Authorisation Holder.
колкото по-дълго прилагате лечението, особено ако се лекувате повече от две години
• The longer that you are on treatment especially if you have been on treatment for more than two years.
Тези увреждания на черния дроб могат да възникнат във всеки един момент по време на лечението, дори след приложението на първата доза.
These liver injuries may occur at any time during treatment, even after the first dose.
необичайно потъмняване на урината.
• Unusual darkening of the urine.
Две години
Two years
Чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100).
Common (≥ 1/100 to < 1/10), uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100).
Някои инфекции, различни от ПМЛ, също могат да бъдат сериозни и да се дължат на вируси, бактерии или други причини.
Some infections other than PML may also be serious and can be due to viruses, bacteria, or other causes.
Преди да започнете лечението с TYSABRI, е важно Вие и Вашият лекар да обсъдите ползата, която се очаква да получите от това лечение, и рисковете, свързани с него.
Before you start treatment with TYSABRI, it is important that you and your doctor have discussed the benefits you would expect to receive from this treatment and the risks that are associated with it.
Говорете веднага с Вашия лекар или медицинска сестра, ако забележите някои от следните
Speak to your doctor or nurse immediately if you notice any of the following
Антитела са установени еднократно при други 4% от пациентите.
Antibodies were detected on only one occasion in an additional 4% of patients.
TYSABRI не се препоръчва при пациенти над 65 години, поради липса на данни при тази възрастова група.
TYSABRI is not recommended for use in patients aged over 65 due to a lack of data in this population.
Непрекъснатото приложение на TYSABRI е важно, особено през първите няколко месеца от лечението.
Continuous dosing with TYSABRI is important, especially during the first few months of treatment.
Обикновено след това симптомите ще се подобряват постепенно (това се нарича ремисия).
Your symptoms will then usually improve gradually (this is called a remission).
IRIS може да доведе до влошаване на състоянието Ви, включително влошаване на мозъчната функция.
IRIS may lead to your condition getting worse, including worsening of brain function.
Вие може да усетите симптомите веднага, в рамките на няколко часа или те да прогресират бавно в продължение на няколко дни.
When a relapse occurs, you may notice the symptoms suddenly, within a few hours, or slowly progressing over several days.
Промяната в клирънса не е била клинично значима.
The change in clearance was not clinically significant.
Повишаване на неутрофилите не е отбелязано.
Elevations in neutrophils were not seen.
− необяснима треска
− An unexplained fever
Това е сравнимо с приблизително 40%, наблюдавани в по-ранни проучвания, при които измерванията се правят след прекратяване на натализумаб при подобен период на наблюдение.
This compares to approximately 40% seen in earlier studies in which measurements occurred after natalizumab discontinuation over a similar period of observation.
Ако имате някакви допълнителни въпроси относно TYSABRI, попитайте Вашия лекар.
If you have any further questions on TYSABRI, ask your doctor.
Неотворен флакон 4 години
Unopened vial 4 years
Вашият лекар ще следи за алергични реакции по време на инфузията и 1 час след нея.
Your doctor will check for allergic reactions during the infusion and for 1 hour afterwards.
Тези антитела са симптом, че сте инфектирани с JC вируса.
These antibodies are a sign that you have been infected by JC virus.
− загуба на тегло
− Weight loss
ПMЛ може да доведе до тежка инвалидност или смърт.
PML may lead to severe disability or death.
Всяка кутия съдържа един стъклен флакон.
Each carton contains one glass vial.
Когато симптомите се засилят, това се нарича рецидив (известен също и като обостряне или пристъп).
When the symptoms flare up, it is called a relapse (also known as an exacerbation or an attack).
Тези промени са били обратими и без нежелани токсикологични последици.
These changes were reversible and did not appear to have any adverse toxicological consequences.
ПРУ трябва да въведе съгласуваните мерки за мониториране в срокове, уговорени с националните компетентни органи.
The MAH shall implement agreed measures for monitoring within a time frame agreed with the National Competent Authorities.
От тях, 581 пациенти са получавали фиксирана доза от 300 mg като монотерапия.
Of these, 581 patients received a fixed 300 mg dose as monotherapy.
Влиянието на плазмаферезата върху възстановяването на миграцията на лимфоцитите и в крайна сметка клиничната й полезност са неизвестни.
The impact of plasma exchange on the restitution of lymphocyte migration and ultimately its clinical usefulness is unknown.