natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Повишението преди лечението на няколко функционални чернодробни изследвания (особено увеличен билирубин) би трябвало да изключи употребата на рилузол (вж. точка 4.8).
Baseline elevations of several liver function tests (especially elevated bilirubin) should preclude the use of riluzole (see section 4.8).
RILUTEK не се препоръчва за приложение при пациенти с увредена бъбречна функция, тъй като не са провеждани изследвания при многократно дозиране при тази популация (вж. точка
RILUTEK is not recommended for use in patients with impaired renal function, as studies at repeated doses have not been conducted in this population (see section 4.4).
Фармакокинетиката на рилузол беше оценена при здрави доброволци от мъжки пол след еднократен прием на 25 до 300 mg и след многократен перорален прием на 25 до 100 mg два пъти дневно.
The pharmacokinetics of riluzole have been evaluated in healthy male volunteers after single oral administration of 25 to 300 mg and after multiple-dose oral administration of 25 to 100 mg bid.
Производител Sanofi Winthrop Industrie 56, Route de Choisy au Bac 60205 Compiègne Франция
Manufacturer Sanofi Winthrop Industrie 56, Route de Choisy au Bac 60205 Compiègne France
Sanofi Winthrop Industrie 56, Route de Choisy au Bac 60205 Compiègne Франция.
Sanofi Winthrop Industrie 56, Route de Choisy au Bac 60205 Compiègne France
Притежател на разрешението за употреба Sanofi Mature IP
Marketing Authorisation Holder Sanofi Mature IP
Чести нежелани лекарствени реакции (може да засегнат до 1 на 10 души) към RILUTEK са: замайване изтръпване или мравучкане в областта на устата повръщане сънливост учестяване на сърдечната дейност диария главоболие коремна болка болка
Common side effects (may affect up to 1 in 10 people) of RILUTEK are: dizziness numbness or tingling of the mouth vomiting sleepiness increase in heart beat diarrhoea headache abdominal pain pain
RILUTEK се използва при пациенти с амиотрофична латерална склероза (АЛС).
RILUTEK is used in patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS).
Средното време на преживяемост приближаваше 16,5 месеца спрямо 13,5 месеца съответно при рилузол 100 mg/ден и плацебо.
The median survival time approached 16.5 months versus 13.5 months for riluzole 100 mg/day and placebo, respectively.
RILUTEK е противопоказан при кърмещи жени (вж. точки 4.3 и 5.3).
RILUTEK is contraindicated in breast-feeding women (see sections 4.3 and 5.3).
При проучване с варираща доза, 959 пациенти с АЛС бяха рандомизирани в една от четири терапевтични групи: рилузол 50, 100, 200 mg/ден, или плацебо и бяха проследени в продължение на 18 месеца.
In a dose-ranging trial, 959 patients with ALS were randomised to one of four treatment groups: riluzole 50, 100, 200 mg/day, or placebo and were followed-up for 18 months.
При двойно-сляпо плацебо контролирано проучване предназначено да оцени ефикасността и безопасността на рилузол сред японски пациенти, 204 пациенти бяха рандомизирани на 100 mg/ден рилузол (50 mg два пъти дневно) или плацебо и бяха проследени в продължение на 18 месеца.
In a double-blind placebo-controlled trial designed to assess the efficacy and safety of riluzole in Japanese patients, 204 patients were randomised to riluzole 100 mg/day (50 mg twice daily) or placebo and were followed-up for 18 months.
При пациенти (n=20) от клинични изпитвания с повишения на AЛT до над 5 пъти ГГН, лечението е спряно и нивата са се върнали до под 2 пъти
In patients (n=20) from clinical studies with increases in ALT to more than 5 times the ULN, treatment was discontinued and the levels returned to less than 2 times the ULN within 2 to 4 months in most cases (see section
In vitro изследванията върху човешки чернодробни микрозомални препарати сочат, че CYP1А2 е основният изоензим участващ в първоначалния окислителен метаболизъм на рилузол.
In vitro studies using human liver microsomal preparations suggest that CYP 1A2 is the principal isozyme involved in the initial oxidative metabolism of riluzole.
Много чести нежелани лекарствени реакции (може да засегнат повече от 1 на 10 души) към RILUTEK са: - уморяемост, - гадене, - повишени кръвни нива на някои чернодробни ензими (трансаминази).
Very common side effects (may affect more than 1 in 10 people) of RILUTEK are: tiredness feeling sick increased blood levels of some enzymes of the liver (transaminases).
Ако сте приели повече от необходимата доза RILUTEK
If you take more RILUTEK than you should
По време на фаза ІІІ клинични проучвания, проведени при АЛС, най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции бяха астения, гадене и отклонения във функционалните чернодробни показатели.
In phase III clinical studies conducted in ALS patients treated with riluzole, the most commonly reported adverse reactions were asthenia, nausea and abnormal liver function tests.
Лица в старческа възраст
Older people
При бременни плъхове беше открито преминаване на 14С-рилузол от плацентата в плода.
In the pregnant rat, the transfer of 14C-riluzole across the placenta to the foetus has been detected.
ако имате някои от следните симптоми: пожълтяване на Вашата кожа и бялото на очите (жълтеница), сърбеж по цялото тяло, гадене, повръщане, тъй като това може да са признаци на чернодробно заболяване (хепатит).
if you experience any of the following symptoms: yellowing of your skin or the white of your eyes (jaundice), itching all over, feeling sick, being sick, as this may be signs of liver disease (hepatitis).Your doctor may do regular blood tests while you are taking RILUTEK to make sure that this does not occur.
Как да приемате RILUTEK
How to take RILUTEK
Изследванията in vitro използващи препарати от човешки черен дроб показват, че цитохром Р450 1А2 е главният изоензим участващ в метаболизма на рилузол.
In vitro studies using human liver preparations demonstrated that cytochrome P450 1A2 is the principal isoenzyme involved in the metabolism of riluzole.
Филмирана таблетка.
Film-coated tablet
Увредена бъбречна функция
Impaired hepatic function
Непромененият рилузол е основният компонент в плазмата и се метаболизира основно от цитохром
Unchanged riluzole is the main component in plasma and is extensively metabolised by cytochrome P450 and subsequent glucuronidation.
За какво се използва RILUTEK
What RILUTEK is used for
Как да съхранявате RILUTEK
How to store RILUTEK
Какво представлява RILUTEK
What RILUTEK is
Какво трябва да знаете, преди да приемете RILUTEK Как да приемате RILUTEK
What RILUTEK is and what it is used for What you need to know before you take RILUTEK How to take RILUTEK
Какво съдържа RILUTEK
What RILUTEK contains
RILUTEK 50 mg филмирани таблетки
RILUTEK 50 mg film-coated tablets Riluzole
Раси
Race
Не са провеждани изследвания при многократно дозиране при пациенти с увредена бъбречна функция (вж. точка 4.2).
Renal impairment Studies at repeated doses have not been conducted in patients with impaired renal function (see section
УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР - ДВУИЗМЕРЕН БАРКОД Двуизмерен баркод с включен уникален идентификатор 18. УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР - ДАННИ ЗА ЧЕТЕНЕ ОТ ХОРА PC:
2D barcode carrying the unique identifier included.
(изброени в точка 6), - имате някакво чернодробно заболяване или повишени кръвни нива на някой от чернодробните ензими (трансаминази), - ако сте бременна или кърмите.
Do not take RILUTEK if you are allergic to riluzole or any of the other ingredients of this medicine (listed in section if you have any liver disease or increased blood levels of some enzymes of the liver (transaminases), if you are pregnant or breast-feeding.
Покритие:
Coating:
Увредена чернодробна функция
Impaired renal function
ПРОДУКТ RILUTEK 50 mg филмирани таблетки рилузол
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT RILUTEK 50 mg film-coated tablets riluzole
Нечести нежелани лекарствени реакции (може да засегнат до 1 на 100 души) към RILUTEK са: - анемия, - алергични реакции, - възпаление на панкреаса (панкреатит).
Uncommon side effects (may affect up to 1 in 100 people) of RILUTEK are:
Вашите бъбреци не функционират много добре ако имате повишена температура: това може да се дължи на намаление на броя на белите кръвни клетки, което може да причини повишен риск от инфекции ако сте под 18-годишна възраст.
Warnings and precautions Talk to your doctor before taking RILUTEK: if you have any liver problems: yellowing of your skin or the white of your eyes (jaundice), itching all over, feeling sick, being sick if your kidneys are not working very well if you have any fever: it may be due to a low number of white blood cells which can cause an increased risk of infection If any of the above applies to you, or if you are not sure, tell your doctor who will decide what to do.
Чернодробно увреждане
Liver impairment
ПРЕРАЗГЛЕЖДАНЕ НА СТАНОВИЩЕТО НА СНМР, ПРИЕТО НА 23 АПРИЛ
RE-EXAMINATION OF THE CHMP OPINION ADOPTED ON 23 APRIL 2009
Оценка на съотношението полза/риск
Benefit/risk assessment
Тази обосновка се основава на клинични преценки както от гледна точка на ефикасността, така и на безопасността, както следва:
This justification is based on clinical judgments, both from an efficacy and safety point of view as follows:
- Профилът на безопасност на циклоспорин също е от решаващо значение.
-The safety profile of ciclosporin is also critical.
В рутинната клинична практика се извършва мониторинг на терапевтичния лекарствен продукт с цел да контролира и наблюдава безопасността.
In clinical routine practice therapeutic drug monitoring is done in order to control for and monitor safety.
ПРИЛОЖЕНИЕ III УСЛОВИЯ ЗА ОТМЯНА НА ВРЕМЕННОТО ПРЕКРАТЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЯТА
ANNEX III CONDITION FOR THE LIFTING OF THE MARKETING AUTHORISATIONS SUSPENSION
Биоеквивалентност и безопасна замяна
Bioequivalence and safe switch
В рамките на процедурата по взаимно признаване (MRP) (NL/H/1402/001-003/MR) потенциален сериозен риск за здравето на хората е бил обсъждан по следните съображения: биоеквивалентността не е демонстрирана в достатъчна степен.
In the MRP procedure (NL/H/1402/001-003/MR) potential serious risk for public health concern was raised on the following grounds: bioequivalence has not been sufficiently demonstrated.
Поконкретно, горната граница на доверителността за сравняването на Cmax е дори извън стандартния диапазон за приемане.
In particular the upper confidence limit for the comparison of Cmax was outside even the standard acceptance range.
ПРУ решава да обжалва и инициира преразглеждане на становището на CHMP по следните съображения:
The MAH decided to appeal, and triggered a re-examination of the CHMP opinion on the following grounds:
Референтният лекарствен продукт, разрешен за употреба в Германия, е: Sandimmun Optoral 25 mg капсули.
The Reference medicinal product authorised in Germany is: Sandimmun Optoral 25 mg Kapseln.
Трябва да бъде възможно взаимозаменяемото използване на генеричния продукт с оригинала, без да се предприемат допълнителни измервания.
A generic product should be possible to use interchangeably with an originator product without taking any extra measurements.
Този тесен диапазон трябва да се прилага както за AUC, така и за Cmax, тъй като стойностите извън диапазона за всеки от двата параметъра могат да доведат до нежелани последици за ефективността и/или безопасността.
This narrow range should apply to both AUC and Cmax as outside range values for any of both parameters can lead to efficacy and/or safety unwanted consequences.
Променлива
Variable
Вторият въпрос, повдигнат от CHMP, е дали едни и същ диапазон за приемане (нормален или стеснен) следва да се прилага както за AUC, така и за Cmax.
2) The second question raised by CHMP was whether the same acceptance range (either normal or narrowed) should be applied both for AUC and Cmax.
Разликите при Cmax се считат за по-малко важни, тъй като най-високото ниво се поддържа само за един кратък период от време, докато AUC представлява общата експозиция към лекарството, но е било налице усещането, че трябва да се използва конвенционалният диапазон.
Differences in Cmax were considered less important, because a peak level is maintained for only a short period of time, whereas AUC represents the total exposure to the drug, but it was felt that the conventional range should be used.
Четвъртият въпрос, повдигнат от CHMP, е относно въздействието на храната върху циклоспорин.
4) The fourth issue raised by CHMP was about the food effect on ciclosporin.
Въпросът тук явно не е проблем на взаимозаменяемостта между Sandimmune и неговата оптимизирана формула Neoral, а липсата на доказателство за биоеквивалентност, тъй като това е генерична процедура.
The issue here is clearly not a problem of interchangeability between Sandimmune and its optimized formulation of Neoral, but a lack of proof of bioequivalence, since this is a generic procedure.
Обобщение на основанията за преразглеждане
Summary of Grounds for Re-Examination
Точкова оценка (%) за тест / справка (90% CI)
Fasting Point estimate (%) for test / reference (90% CI)
ПРУ заявява, че в конкретния случай на циклоспорин и поради вариабилността между пациентите, мониторингът на кръвните концентрации е най-важният критерий за предотвратяването на всякакъв проблем на общественото здраве.
The MAH stated that in the particular case of ciclosporin, and because of inter-subject variability, the monitoring of blood concentrations is the most important criterion to prevent from any public health issue.
ПРУ отговаря, че изглежда не съществува убедителна причина, поради която диапазонът (80125%) следва да бъде различен за Cmax и AUC.
The MAH answered that there doesn't seem to be a convincing reason why the range (80-125%) should be different for Cmax and AUC.
Според ПРУ един и същ набор от изисквания обикновено следва да се прилага в случаите на проучвания при условията на хранене с високо съдържание на мазнини.
In the MAH view the same set of requirements should usually be applied in the case of studies under high fat fed conditions.
При генеричните заявления не оценяват други данни освен биоеквивалентността и следователно одобрението трябва да се основава на сигурност, че този риск е намален до максимум чрез стесняването на CI.
For generic applications no other data than bioequivalence is assessed and therefore approval should be based with confidence that such risk is reduced at maximum by narrowing the CI.
Освен това в Ръководството за пациента с трансплантация (Гръдна и сърдечна хирургия и Програма за трансплантация на панкреас − Университет на Южна Калифорния) се препоръчва да се взема циклоспорин преди хранене с цел по-добро усвояване от стомаха.
In addition, in the Transplant Patient Guide (University of Southern California-Cardiothoracic Surgery and Pancreas Transplant Program), it is recommended to take ciclosporin before meals, for better absorption by the stomach.
При липсата на други данни обаче не е възможно да се потвърди, че при условия след хранене изпитваният продукт е биоеквивалентен и следователно ще има същите ефикасност и профил на безопасност като на иновативния продукт.
However, in the absence of other data, it is not possible to confirm that under fed conditions the test product is bioequivalent and therefore will have the same efficacy and safety profile of the innovator.
Циклоспорин се счита за „лекарство с критична доза“ с тесен терапевтичен индекс.
Ciclosporin is considered a ‘critical dose drug' with narrow therapeutic index.
Циклоспорин е показан при трансплантации (напр. превенция или лечение на отхвърлянето на трансплантирани плътни органи, трансплантиран костен мозък, реакция на присадката срещу приемателя) и автоимунни заболявания (напр. нефротичен синдром, ревматоиден артрит, псориазис, атопичен дерматит).
Ciclosporin is indicated in transplantation (e.g. prevention or treatment of rejection of solid organ transplantation, bone marrow transplantation, graft-versus-host-disease) and auto-immune diseases (e.g nephrotic syndrome, rheumatoid arthritis, psoriasis, atopic dermatitis).
Броят на нежеланите лекарствени реакции може да е свързан с огромната разлика в концентрациите в кръвта при референтното лекарство, които ще последват, ако то се приема независимо от приема на храна и липсата на указания по отношение на приема на храна.
The number of adverse events may be associated with the huge variation in blood concentrations of the reference drug that will follow if it is taken regardless of food intake and the lack of instructions given regarding food intake.
Лекарст вена форма
Strength Pharmaceutical Form
Освен това ПРУ не предоставя никакви данни, които да показват, че стойностите на Cmax извън критериите за биоеквивалентност не променят характеристиките ефикасност/безопасност на продукта в сравнение с референтния продукт.
Further, the MAH did not submit any data showing that Cmax values outside the bioequivalence criteria do not change the efficacy/safety performance of the product in comparison to the reference product.
Основните резултати от досието в подкрепа на заявлението за разрешаване за употреба са отразени по-долу.
Key results from the dossier supporting the MAA are reproduced below.
ПРУ твърди, че тези резултати показват еквивалентност на ефикасността без проблеми за безопасността при условия на гладно.
The MAH claimed that these results showed efficacy equivalence without safety issues in fast conditions.
СНМР отправи списък с въпроси към притежателя на разрешението за употреба и към екипа, работещ по ефикасността към експертната група по фармакокинетика, за консултации по следните точки:
The CHMP addressed a list of questions to the Marketing Authorisation Holder and to the Efficacy Working Party PK expert group for consultation on the following points:
СНМР не се съгласява относно липсата на забележки за безопасността при условия на гладно и не подкрепя използването на асиметрични CI.
The CHMP did not agree upon the lack of safety concerns in fasting conditions and did not endorse the use of asymmetric CIs.
- По отношение на ефикасността, непостигането на терапевтичните нива може да доведе до унищожителни последици и по тази причина КХП ясно посочва, че мониторингът на кръвните нива е от съществено значение по време на терапията с циклоспорин и при преминаване към друга лекарствена формула.
- On the efficacy side not achieving therapeutic levels may lead to devastating consequences and therefore the SPC clearly states that monitoring blood levels are essential during treatment with ciclosporin and when switching to another formulation.
Това може да доведе до значителни колебания на кръвните концентрации, тъй като е доказано, че приемът на храна има силно отрицателно въздействие върху абсорбцията (до около 30% намаление на Cmax и 15% намаление на AUC) на референтния продукт.
This may result in major swings in blood concentrations, since it has been shown that the intake of food has a very negative effect on absorption (up to about 30% reduction of Cmax and 15% reduction in AUC) of the reference product.
Фармацевтични характеристики на Sandimmune Optoral и Ciclosporin IDL микроемулсии
Pharmaceutical properties of Sandimmune Optoral and Ciclosporin IDL micro emulsions
Третият въпрос, повдигнат от CHMP, е дали един и същ набор от изисквания следва да се прилагат за оценка на биоеквивалентността при условия на хранене с високо съдържание на мазнини.
3) The third point raised by CHMP was whether the same set of requirements should be applied for assessing bioequivalence under high-fat fed conditions.
Референтната държава-членка Нидерландия ще направи оценка на данните от новото проучване за биоеквивалентност и ако следните условия са изпълнени, временното прекратяване на разрешенията за употреба може да бъде отменено.
The RMS, the Netherlands, will assess data from a new bioequivalence study and, if the following condition is fulfilled and satisfactory data provided, the suspension of the Marketing Authorisations can be lifted:
Появяват се наистина данни, които показват, че подходящият терапевтичен мониторинг може радикално да намали честотата на остро отхвърляне при de novo рецепиенти и да подобри хроничното отхвърляне и вторичните ефекти при поддържащата терапия на пациенти с трансплантанти, доколкото при циклоспорин интер- и интра-вариабилността при пациентите е действително по-проблематична, отколкото терапевтичният индекс.
There is emerging data indeed to suggest that appropriate therapeutic monitoring may radically reduce the incidence of acute rejection in de-novo recipients and ameliorate chronic rejection and secondary effects in maintenance transplant patients, as for ciclosporin, the patients inter and intra-variability is actually more problematic than the therapeutic index.
Експертната група по фармакокинетика към работната група по ефикасността (EWP PK), с която се консултира CHMP, приема, че в клиничната практика циклоспорин често се препоръчва да бъде приеман по един стандартизиран начин по отношение на храната.
The Efficacy Working Party PK expert group, consulted by the CHMP, understood that in clinical practice, ciclosporin is often recommended to be taken in a standardised way in relation to food.
Малко по-малкият размер на частиците на Ciclosporin IDL трябва да се разглежда като предимство за абсорбцията по отношение на приема на храна.
Slightly smaller particles size of Ciclosporin IDL should be seen as an advantage for the absorption regarding food intake.
Въпреки че това може да бъде обяснението за намаления ефект на храната върху продукта, то не добавя допълнителна информация по отношение на Ciclosporin IDL за евентуално одобрение като генеричен биоеквивалент на референтен продукт.
Although this may be the explanation of the diminished food effect of the product, do not add any additional information with regard to Ciclosporin IDL possibly being approved as a generic bioequivalent to a reference product.
Горната 90% граница на доверителния интервал за Cmax, която трябва да се отчита заради съображения за безопасност, е под приетата граница (111%) за NTI продукти.
The upper 90% interval confidence limit for Cmax, which should be considered for safety issues, is below the accepted limit (111%) for NTI products.
Така CHMP запазва своето становище и доклада за оценка от 23 април 2009, според който биоеквивалентността на оригинала не е доказана и съотношението полза/риск на Ciclosporin IDL се счита за отрицателно.
Thus the CHMP retains its opinion and assessment report dated 23 April 2009 that the bioequivalence to the originator has not been shown and the benefit/risk ratio of Ciclosporin IDL is considered to be negative.
Като се вземе това предвид, въпросът е дали намаленото въздействие на храната върху фармакокинетиката на генеричния циклоспорин може да се счита за приемливо за „заявление за генеричен продукт“, дори и в случай, когато това води до неизпълнение на предварително определени критерии за приемане (например 80-125 %) с цел стигане до заключение за биоеквивалентността при условия след хранене (в този случай с 90% CI за Cmax при 1.09-1.37).
Taking this into account, the question was whether a reduced effect of food on generic ciclosporin pharmacokinetics could be considered acceptable for a ‘generic application', even in case that this results in a failure to comply with the predefined acceptance criteria (e.g. 80-125%) for concluding bioequivalence under fed conditions (in this case with a 90% CI for Cmax of 1.09-1.37).
В случая на Ciclosporin IDL, ПРУ твърди че биоеквивалентността е доказана в състояние на гладно при CI (80-125%).
In the case of Ciclosporin IDL, the MAH argued that bioequivalence has been proven in the fasting state in CI (80-125%).
За Ciclosporin IDL се твърди, че тъй като наблюдаваните разлики между изпитваните и референтните продукти при условия след хранене не се дължат на изпитвания продукт, а на много изразения ефект на храната върху кръвните нива на референтния продукт, не е възниквало опасение по отношение на безопасността и горната 90% граница за сигурност за сравняване на Cmax (137%) е допустима (вж. 4 по-долу).
For ciclosporin IDL, it was argued that because the differences observed between test and reference products under fed conditions were not due to the test product, but to the very profound effect of food on the blood levels of the reference product, no safety concern arose and the upper 90% confidence limit for comparison of Cmax (137%) was acceptable (see 4 below).