natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Фаза III проучване при пациенти с КТС и рефрактени гърчове EXIST-3 (Проучване CRAD001M2304) рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово, паралелногрупово, фаза III проучване с три рамена на Votubia спрямо плацебо като адювантна терапия е проведено при пациенти с КТС и рефрактерни парциални гърчове.
Phase III study in patients with TSC and refractory seizures EXIST-3 (Study CRAD001M2304), a randomised, double-blind, multicentre, three-arm, parallel-group phase III study of Votubia versus placebo as adjunctive therapy was conducted in TSC patients with refractory partial-onset seizures.
Не може да бъде направена оценка
Not evaluable
Временно прекъсване на лечението до възстановявяне до Степен 1.
Temporary dose interruption until recovery to Grade 1.
Въз основа на анализ на чувствителността, предвид пациентите, които преждевременно са преустановили приема на еверолимус поради липса на отговор, се наблюдава честота на отговор 38,4% (95% CI: 33,4; 43,7) и 44,4% (95% CI: 38,2; 50,7) съответно 1 и 2 години след експозицията на еверолимус.
Based on a sensitivity analysis considering patients who prematurely discontinued everolimus as nonresponders, response rates of 38.4% (95% CI: 33.4, 43.7) and 44.4% (95% CI: 38.2, 50.7) were observed after 1 and 2 years of exposure to everolimus, respectively.
При възникване на токсичност от Степен 3, да се обмисли спиране на лечението.
If toxicity recurs at Grade 3, consider discontinuation.
Незначителни промени в бъбреците са били наблюдавани при плъхове (екзацербация на свързания с възрастта липофусцин в тубулния епител, по-чести хидронефрози) и мишки (екзацербация на съществуващи лезии).
Minor kidney changes were seen in the rat (exacerbation of age-related lipofuscin in tubular epithelium, increases in hydronephrosis) and mouse (exacerbation of background lesions).
Високи нива на захарта в кръвта (хипергликемия)
High levels of sugar in the blood (hyperglycaemia)
Обемът на първичния СЕГА е бил намален на 6-ия месец спрямо изходната стойност (p<0,001 [вж. Таблица 8]).
Primary SEGA volume was reduced at month 6 compared to baseline (p<0.001 [see Table 8]).
Votubia в същата доза.
Re-initiate Votubia at same dose.
Най-ниската плазмена концентрация на еверолимус трябва да се изследва поне 1 седмица след всяка промяна в чернодробния статус (по Child-Pugh).
Everolimus whole blood trough concentrations should be assessed at least 1 week after any change in hepatic status (Child-Pugh).
На пациентите, лекувани първоначално с плацебо, е било позволено да преминат на еверолимус в момента на прогресия на СЕГА и когато става ясно, че лечението с еверолимус превъзхожда лечението с плацебо.
Patients initially treated with placebo were allowed to cross over to everolimus at the time of SEGA progression and upon recognition that treatment with everolimus was superior to treatment with placebo.
Не се препоръчва съпътстващо лечение с Votubia и мощни инхибитори на PgP.
Concomitant treatment of Votubia and potent inhibitors is not recommended.
При крайния анализ най-добрата степен на повлияване на СЕГА нараства на 57,7% (95% CI: 47,9; 67,0).
The best overall SEGA response rate had increased to 57.7% (95% CI: 47.9, 67.0) at the final analysis.
Пациентите, които по същото време приемат ACE инхибитор (напр. рамиприл), могат да бъдат изложени на повишен риск от развитие на ангиоедем (вж. точка 4.4).
Patients taking concomitant ACE inhibitor (e.g. ramipril) therapy may be at increased risk for angioedema (see section 4.4).
Вашият лекар да намали дозата Ви или да спре лечението, за кратък период от време или окончателно.
If this is the case, your doctor may need to prescribe a different dose of Votubia or stop treatment, either for a short time or permanently.
Това може да доведе до необходимост от инсулиново лечение и/или лечение с перорални антидиабетни средства.
This may result in the need for insulin and/or oral antidiabetic agent therapy.
Какво съдържа Votubia таблетки
What Votubia tablets contain
Средната продължителност на заслепеното проучване е била 9,6 месеца (интервал: 5,5 до 18,1) при пациентите, получаващи Votubia и 8,3 месеца (интервал: 3,2 до 18,3) при тези, получаващи плацебо.
The median duration of blinded study treatment was 9.6 months (range: 5.5 to 18.1) for patients receiving Votubia and 8.3 months (range: 3.2 to 18.3) for those receiving placebo.
С насочен нагоре връх на спинцовката завъртете водата в спринцовката в кръг, за да отмие останалото вътре лекарство.
With the tip of the oral syringe pointing upwards, swirl the water around to collect any medicine that is left inside.
Таблица 3 показва честотата на нежеланите реакции въз основа на сборните данни за пациентите, приемащи еверолимус в хода на трите проучвания при КТС (включително двете двойно-слепи и отвореното продължение).
Table 3 shows the incidence of adverse reactions based on pooled data of patients receiving everolimus in the three TSC studies (including both the double-blind and open-label extension phase, where applicable).
В редки случаи е наблюдаван фатален изход, при лечение на онкологични заболявания (вж. точка 4.4).
On rare occasions, fatal outcomes were observed in the oncology setting (see section 4.4).
Следователно еверолимус може да повлияе бионаличността на едновременно приложените през устата субстрати на CYP3A4.
Hence everolimus may affect the bioavailability of orally co-administered CYP3A4 substrates.
Мощни и умерени индуктори на CYP3A4 Рифампицин
Potent and moderate CYP3A4 inducers Rifampicin
Спирането на един от многото мощни индуктори на CYP3A4 може да не налага допълнително коригиране на дозата.
Discontinuation of one of multiple strong CYP3A4 inducers may not require additional dose adjustment.
Таблица 4 показва честотата на нежеланите реакции въз основа на сборните данни за пациентите, приемащи еверолимус в хода на трите проучвания при КТС (включително двете двойно-слепи и отвореното продължение).
Table 4 shows the incidence of adverse reactions based on pooled data of patients receiving everolimus in the three TSC studies (including both the double-blind and open-label extension phase, where applicable).
Медианата на продължителността на заслепената фаза на лечение е 52,2 седмици (интервал 24 до 89) при пациентите, приемащи Votubia и 46,6 седмици (интервал 14 до 88) при тези на лечение с плацебо.
The median duration of blinded study treatment was 52.2 weeks (range 24 to 89) for patients receiving Votubia and 46.6 weeks (range 14 to 88) for those receiving placebo.
Началните симптоми могат да включват повишаване на температурата, кожен обрив, болки по ставите и възпаление.
The first symptoms may include fever, skin rash, joint pain and inflammation.
Вещества, които са инхибитори на CYP3A4 или PgP могат да повишат концентрацията на еверолимус в кръвта чрез понижаване на метаболизма или ефлукса на еверолимус от чревните клетки.
Substances that are inhibitors of CYP3A4 or PgP may increase everolimus blood concentrations by decreasing metabolism or the efflux of everolimus from intestinal cells.
Назофарингит, инфекция на горни дихателни пътища, пневмония a, инфекция на пикочните пътища, синузит, фарингит
Infections and infestations Very common Nasopharyngitis, upper respiratory tract infection, pneumonia a, urinary tract infection, sinusitis, pharyngitis
Повишаване на фоликулостимулиращия хормон в кръвта a
Uncommon Blood follicle stimulating hormone increased a
AUC ↑ 3,7 пъти Cmax ↑ 2,2 пъти
AUC ↑ 3.7-fold Cmax ↑ 2.2-fold
Приемайте Votubia диспергиращи се таблетки само като перорална суспензия
Take Votubia dispersible tablets as a suspension only.
Ако при пациентите се налага едновременно прилагане с умерен инхибитор на CYP3A4 или PgP, може да се обмисли намаляване на дозата до 5 mg или 2,5 mg на ден.
If patients require co-administration of a moderate CYP3A4 or PgP inhibitor, dose reduction to 5 mg or 2.5 mg daily may be considered.
СЕГА, асоциирани с КТС
SEGA associated with TSC
Кумулативната медиана на продължителност на експозицията на Votubia (361 пациенти, които са взели най-малко една доза еверолимус) е 30,4 месеца (интервал 0,5 до 48,8).
The cumulative median duration exposure to Votubia (361 patients who took at least one dose of everolimus) was 30.4 months (range 0.5 to 48.8).
Препарати, съдържащи жълт кантарион не трябва да се използват по време на лечението с еверолимус.
Preparations containing St John's Wort should not be used during treatment with everolimus
Необходимо е повишено внимание, ако прилагането в комбинация с умерени инхибитори на CYP3A4 или PgP не може да се избегне.
Use caution when co-administration of moderate CYP3A4 inhibitors or PgP inhibitors cannot be avoided.
Първична крайна точка за ефикасност е била степента на повлияване на СЕГА въз основа на независим централен радиологичен преглед.
The primary efficacy endpoint was SEGA response rate based on independent central radiology review.
Оценка на минималните плазмени нива трябва да се направи 2 до 4 седмици след започване, или промяна на едновременното приложение на CYP3A4 индуктори (вж точки 4.4 и 4.5), тъй като трябва да се вземе под внимание времето за естественото разграждане на индуцираните ензими.
Trough concentrations should be assessed 2 to 4 weeks after initiation of or change in co-administration of CYP3A4 inducers (see sections 4.4 and 4.5) since the natural degradation time of the induced enzymes has to be taken into account.
Първоначален анализ на двойнослепия период Краен анализ, включващ пациентите, преминали от групата на плацебо; средна продължителност на експозицията на еверолимус 204,1 седмици
Final analysis includes patients who crossed over from the placebo group; median duration of exposure to everolimus of 204.1 weeks
Votubia може да повиши риска от възникване на проблеми, свързани със зарастването на раните; ако имате инфекция.
Votubia may increase the risk of problems with wound healing.
Кумулативната медиана на продължителността на експозиция на Votubia (112 пациенти, които са приели поне една доза еверолимус) е 46,9 месеца (интервал 0,5 до 63,9).
The cumulative median duration of exposure to Votubia (112 patients who took at least one dose of everolimus) was 46.9 months (range 0.5 to 63.9).
Временно прекъсване на лечението до възстановявяне до Степен 1 (≥75x10
Temporary dose interruption until recovery to Grade 1 (≥75x10
Тромбоцитопения Степен 2 (<75, ≥50x10
Grade 2 (<75, ≥50x10
Таблица 2 обобщава препоръките за намаляване на дозата при определени нежелани реакции (вж. също точка 4.4)
Table 2 summarises dose adjustment recommendations for specific adverse reactions (see also section 4.4).
Поставете върха на спринцовката за перорално приложение в чаша, пълна с вода.
Insert the tip of the oral syringe into the glass filled with water.
Преди и по време на лечението ще Ви се правят кръвни тестове.
You will have blood tests before and periodically during treatment.
Дозата може да се повиши, за да се постигне по-висока стойност на минималната плазмена концентрация в рамките на прицелния интервал с оглед постигането на оптимална ефикасност, имайки предвид индивидуалната поносимост.
The dose may be increased to attain a higher trough concentration within the target range to obtain optimal efficacy, subject to tolerability.
EXIST-2 (проучване CRAD001M2302), рандомизирано, контролирано фаза III проучване е проведено да оцени ефикасността и безопасността на Votubia при пациенти с КТС и бъбречен ангиомиолипома.
EXIST-2 (study CRAD001M2302), a randomised, controlled phase III study was conducted to evaluate the efficacy and safety of Votubia in patients with TSC plus renal angiomyolipoma.
Необходимо е да се направи оценка на минималната плазмена концентрация на еверолимус от 2 до 4 седмици по-късно, тъй като трябва да се вземе под внимание времето за естественото разграждане на индуцираните ензими (вж. точки 4.2 и 4.4).
The everolimus trough concentrations should be assessed 2 to 4 weeks later since the natural degradation time of the induced enzymes has to be taken into account (see sections 4.2 and 4.4).
Фармакокинетични/фармакодинамични взаимодействия
Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship(s)
Флуконазол
Fluconazole
Медианата на продължителността на експозицията е 67,8 месеца (интервал 4,7 до 83,2).
The median duration of exposure was 67.8 months (range 4.7 to
Поставете ги веднага в контейнера на спринцовката за перорално приложение.
Place them into the barrel of the oral syringe straight away.
Перорален циклоспорин
Ciclosporin oral
перорална, чрез инжекци или имплантационни несъдържащи естроген хормонални методи на контрацепция, прогестерон-базирана контрацепция, хистеректомия, лигиране на тръбите, пълно въздържание, бариерни методи за контрацепция, вътрематочни устройства (IUD) и/или женска/мъжка стерилизация) по време на лечението с еверолимус и в продължение на 8 седмици след приключване на лечението.
Women of childbearing potential must use a highly effective method of contraception (e.g. oral, injected, or implanted non-oestrogen-containing hormonal method of birth control, progesterone-based contraceptives, hysterectomy, tubal ligation, complete abstinence, barrier methods, intrauterine device [IUD], and/or female/male sterilisation) while receiving everolimus, and for up to 8 weeks after ending treatment.
Реакции на свръхчувствителност, проявяващи се със симптоми на анафилаксия, диспнея, зачервяване, болки в гърдите или ангиоедем (напр. оток на дихателните пътища или езика с или без дихателни нарушения), и не само, са били наблюдавани при лечение с еверолимус (вж. точка 4.3).
Hypersensitivity reactions manifested by symptoms including, but not limited to, anaphylaxis, dyspnoea, flushing, chest pain or angioedema (e.g. swelling of the airways or tongue, with or without respiratory impairment) have been observed with everolimus (see section 4.3).
СЕГА не са установени.
No data are available.
Вещества, които са индуктори на CYP3A4 или PgP могат да понижат концентрацията на еверолимус в кръвта чрез повишаване на метаболизма или ефлукса на еверолимус от чревните клетки.
Substances that are inducers of CYP3A4 or PgP may decrease everolimus blood concentrations by increasing metabolism or the efflux of everolimus from intestinal cells.
Степен 3 (<1, ≥0,5x10
Grade 3 (<1, ≥0.5x10
За включване в проучването е било необходимо наличието поне на една лезия на СЕГА с диаметър ≥1,0 cm в най-дългата си част, доказана с помощта на ЯМР (въз основа на местната радиологична оценка).
Presence of at least one SEGA lesion ≥1.0 cm in longest diameter using MRI (based on local radiology assessment) was required for entry.
Трябва да изпиете суспензията незабавно след приготвянето ѝ.
You must drink the suspension immediately after preparing it.
на възраст <18 години със СЕГА или рефрактерни гърчове и съпътстващо чернодробно увреждане (клас А, В или С по Child-Pugh) (вж. точки 4.2 и 5.2).
• <18 years of age with SEGA or refractory seizures and concomitant hepatic impairment (Child-Pugh A, B and C) (see sections 4.2 and 5.2).
Проведено е проспективно, отворено, фаза II проучване с едно рамо (Проучване CRAD001C2485), за оценяване на безопасността и ефикасността на Votubia при пациенти със СЕГА.
A prospective, open-label, single-arm phase II study (Study CRAD001C2485) was conducted to evaluate the safety and efficacy of Votubia in patients with SEGA.
Алуминий/полиамид/алуминий/PVC перфориран блистер с единични дози, съдържащ 10 х 1 таблетки.
Aluminium/polyamide/aluminium/PVC perforated unit-dose blister containing 10 x 1 tablets.
Лечението с Votubia може да се възобнови при дневна доза приблизително 50% по-ниска от прилаганата преди това доза в зависимост от индивидуалните клинични условия.
Votubia may be reinitiated at a daily dose approximately 50% lower than the dose previously administered depending on the individual clinical circumstances.
Дозата се адаптира на стъпки от 2,5 mg, според нуждите, за да се поддържа прицелната плазмена концентрация.
Adjust the dose by increments of 2.5 mg as necessary to maintain the target trough concentration.
По време на лечението с Votubia ще Ви се правят кръвни изследвания.
You will have blood tests during treatment with Votubia.
Проблеми при зарастването на рани.
Problems with wound healing
Не трябва да се прилагат противогъбични средства, ако не е диагностицирана гъбична инфекция (вж.
Antifungal agents should not be used unless fungal infection has been diagnosed (see section 4.5).
Последователни ефекти от лечението са наблюдавани във всички оценявани подгрупи (напр. употреба на ензим-индуциращи антиепилептици спрямо без употреба на спрямо ензиминдуциращи антиепилептици, пол и възраст) при първичния анализ.
Consistent treatment effects were observed across all subgroups evaluated (i.e. enzyme-inducing antiepileptic use versus enzyme-inducing antiepileptic non-use, sex and age) at the primary analysis.
Дозата се адаптира на стъпки от 1 до 4 mg, според нуждите, за да се поддържа прицелната плазмена концентрация.
Adjust the dose by increments of 1 to 4 mg as necessary to maintain the target trough concentration.
Медианата на продължителността на заслепената фаза на лечение в проучването е 48,1 седмици (интервал 2 до 115) при пациентите, приемащи Votubia и 45,0 седмици (интервал 9 до 115) при приемащите плацебо.
The median duration of blinded study treatment was 48.1 weeks (range 2 to 115) for patients receiving Votubia and 45.0 weeks (range 9 to 115) for those receiving placebo.
Очаква се силно понижаване на експозицията.
Large decrease in exposure expected.
Дозата трябва да се титрира до постигане на най-ниски плазмени нива от 5 до 15 ng/ml, както е описано по-долу.
Dosing should be titrated to attain trough concentrations of 5 to 15 ng/ml as described below.
Другите съставки са: бутилхидрокситолуен (E321), магнезиев стеарат, лактоза монохидрат, хипромелоза, кросповидон тип А, манитол, микрокристална целулоза, силициев диоксид, колоиден, безводен.
The other ingredients are butylated hydroxytoluene (E321), magnesium stearate, lactose monohydrate, hypromellose, crospovidone type A, mannitol, cellulose microcrystalline and silica colloidal anhydrous.
Препоръките за дозиране при педиатрични пациенти със СЕГА съответстват на тези при възрастната популация със СЕГА, с изключение на тези при пациенти на възраст от 1 до под 3 години и тези при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка “Чернодробно увреждане” по-долу и точка 5.2).
Dosing recommendations for paediatric patients with SEGA are consistent with those for the adult SEGA population, except for patients in the range from 1 year to less than 3 years of age, and those with hepatic impairment (see section “Hepatic impairment” below and section 5.2).
Ако лечението с индуктора се прекъсне, трябва да се предвиди период на очистване от най-малко 3 до 5 дни (приемливо време за значима ензимна деиндукция), преди дозата на Votubia да се върне към дозата, използвана преди започване на едновременното прилагане (вж. също “Терапевтичен лекарствен мониторинг” в точка 4.2).
If treatment with the inducer is discontinued, consider a washout period of at least 3 to 5 days (reasonable time for significant enzyme de-induction) before the Votubia dose is returned to the dose used prior to initiation of the co-administration (see also Therapeutic drug monitoring in section 4.2).
Ако се лекувате за СЕГА, асоциирани с КТС, Votubia ще Ви бъде предписана само от лекар, който има опит в лечението на пациенти със СЕГА и има достъп до кръвни тестове, които ще определят нивата на Votubia в кръвта Ви.
If you are being treated for SEGA associated with TSC, Votubia will only be prescribed by a doctor with experience in treating patients with SEGA and with access to blood tests which will measure how much Votubia is in your blood.
Необходимо за включване в проучването е било наличието на поне едни ангиомиолипом с диаметър ≥3 cm в най-дългата си част съгласно КТ/ЯМР (въз основа на локалния радиологичен статус).
Presence of at least one angiomyolipoma ≥3 cm in longest diameter using CT/MRI (based on local radiology assessment) was required for entry.
Във второто проучване при 34 индивида с различна степен на увреждане на чернодробната функция, при сравнение с индивидите с нормална чернодробна функция се наблюдава 1,6 пъти, 3,3 пъти и 3,6 пъти повишение на експозицията (т.е. AUC0-inf) съответно при индивидите с лека степен (клас
In the second study of 34 subjects with different impaired hepatic function compared to normal subjects, there was a 1.6-fold, 3.3-fold and 3.6-fold increase in exposure (i.e. AUC0-inf) for subjects with mild (Child-Pugh A), moderate (Child-Pugh B) and severe (Child-Pugh C) hepatic impairment, respectively.
EXIST-3 (CRAD001M2304): рандомизирано, двойносляпо, контролирано, фаза III клинично изпитване, сравняващо адювантната терапия при ниска и висока експозиция на еверолимус (ниска минимална плазмена концентрация [LT] интервал 3-7 ng/ml [n=117] и висока минимална плазмена концентрация [HT] интервал 9-15 ng/ml [n=130]) спрямо плацебо (n=119), при пациенти с КТС и рефрактерни парциални гърчове, получаващи от 1 до 3 антиепилептика.
• EXIST-3 (CRAD001M2304): This was a randomised, double-blind, controlled, phase III trial comparing adjunctive treatment of low and high everolimus exposure (low trough [LT] range of 3-7 ng/ml [n=117] and high trough [HT] range of 9-15 ng/ml [n=130]) versus placebo (n=119), in patients with TSC and refractory partial-onset seizures receiving 1 to 3 antiepileptics.
Титриране
Titration
Анемия, неутропения, левкопения, тромбоцитопения, лимфопения Нарушения на имунната система Чести
Anaemia, neutropenia, leucopenia, thrombocytopenia, lymphopenia Immune system disorders
Votubia може да се прилага при деца и юноши със СЕГА, асоциирани с КТС.
Children and adolescents Votubia can be used in children and adolescents SEGA associated with TSC.
Кумулативната медиана на продължителността на експозиция на Votubia (111 пациенти, които са приели поне една доза еверолимус) е 47,1 месеца (интервал от 1,9 до 58,3).
The cumulative median duration of exposure to Votubia (111 patients who took at least one dose of everolimus) was 47.1 months (range 1.9 to 58.3).
Изисква се терапевтичен лекарствен мониторинг на плазмените нива на еверолимус, с помощта на валидиран метод за изследване.
Therapeutic drug monitoring of everolimus blood concentrations, using a validated assay, is required.
Намаление на честотата на гърчовете спрямо изходното ниво (%)
Reduction from baseline in seizure frequency (%)
Трябва да се избягва едновременното прилагане с инхибитори и индуктори на CYP3A4 и/или ефлуксната помпа за редица лекарства P-гликопротеин (PgP).
Co-administration with inhibitors and inducers of CYP3A4 and/or the multidrug efflux pump P-glycoprotein (PgP) should be avoided.
Ако при пациентите се налага едновременно прилагане с умерен инхибитор на CYP3A4 или PgP, дневната доза трябва да се намали приблизително с 50%.
If patients require co-administration of a moderate CYP3A4 or PgP inhibitor, reduce the daily dose by approximately 50%.
Индукторите на CYP3A4 и PgP понижават концентрацията на еверолимус
CYP3A4 and PgP inducers decreasing everolimus concentrations
Стоматитът, включващ разязвявания в устата и орален мукозит, е най-често съобщаваната нежелана реакция при пациенти на лечение с Votubia (вж.точка 4.8).
Stomatitis, including mouth ulcerations and oral mucositis, is the most commonly reported adverse reaction in patients treated with Votubia (see section 4.8).
Едновременната употреба с мощни индуктори на CYP3A4 трябва да се избягва.
Avoid the use of concomitant potent CYP3A4 inducers.
При пациенти с КТС и СЕГА, оценка на обема на СЕГА трябва да се направи приблизително 3 месеца след започване на лечението с Votubia, с последващо коригиране на дозата с оглед повлияване на обема на СЕГА в зависимост от плазмените нива и поносимостта.
For patients with TSC who have SEGA, SEGA volume should be evaluated approximately 3 months after commencing Votubia therapy, with subsequent dose adjustments taking changes in SEGA volume, corresponding trough concentration, and tolerability into consideration.