natgillin/translations-raw huggingface dataset:
При пациенти с ХМЛ в детска възраст най-често наблюдаваните прояви на токсичност са цитопении степен 3 или 4, включващи неутропения, тромбоцитопения и анемия.
In paediatric CML patients the most frequent toxicities observed were grade 3 or 4 cytopenias involving neutropenia, thrombocytopenia and anaemia.
Единият от тези междинни продукти се позитивира също при пробата от миши лимфом.
One of these intermediates was also positive in the mouse lymphoma assay.
6+7 Коремна болка и стомашно-чревен кръвоизлив са наблюдавани най-често при пациенти с ГИСТ.
6+7 Abdominal pain and gastrointestinal haemorrhage were most commonly observed in GIST patients.
Заведен е обсервационен регистър (проучване L2401), за да се съберат дългосрочните данни за безопасност и ефикасност при пациенти с миелопролиферативни заболявания с PDGFR- β генни пренареждания, приемали иматиниб.
An observational registry (study L2401) was conducted to collect long-term safety and efficacy data in patients suffering from myeloproliferative neoplasms with PDGFR- β rearrangement and who were treated with imatinib.
Цитопениите при ХМЛ, особено неутропения и тромбоцитопения, са постоянна находка във всички изпитвания, с предполагаемо по-висока честота при по-високи дози ≥750 (фаза I изпитване).
In CML, cytopenias, particularly neutropenia and thrombocytopenia, have been a consistent finding in all studies, with the suggestion of a higher frequency at high doses ≥ 750 mg (phase I study).
In vitro резултатите показват, че CYP3A4 e основният човешки P450 изоензим, катализиращ биотрансформация на иматиниб.
The in vitro results showed that CYP3A4 was the major human P450 enzyme catalysing the biotransformation of imatinib.
Ефектът на телесното тегло върху клирънса на иматиниб е такъв, че за пациенти с тегло 50 kg средния клирънс се очаква да бъде 8,5 l/час, докато при пациенти, тежащи 100 kg се очаква да се повиши до 11,8 l/час.
The effect of bodyweight on the clearance of imatinib is such that for a patient weighing 50 kg the mean clearance is expected to be 8.5 L/h, while for a patient weighing 100 kg the clearance will rise to 11.8 L/h.
Прилагането на спасителна терапия с иматиниб при пациенти, които не отговарят или които отговарят лошо на химиотерапията, води до постигане на пълен хематологичен отговор при 9 от 11 пациента (81,8%).
When salvage therapy with imatinib was administered in patients who did not respond or who responded poorly to chemotherapy, it resulted in 9 patients (81.8%) out of 11 achieving a complete haematological response.
Остра дихателна недостатъчност11*, интерстициална белодробна болест*
Acute respiratory failure11*, interstitial lung disease*
G-CSF = гранулоцит-колониостимулиращ фактор, VP-16 = етопозид, MTX = метотрексат, IV = интравенозно, SC = подкожно, IT = интратекално, PO = перорално, IM = интрамускулно, ARA-C = цитарабин, CPM = циклофосфамид, VCR = винкристин, DEX = дексаметазон, DAUN = даунорубицин, 6-MP = 6-меркаптопурин, E.Coli L-ASP = L-аспаргиназа, PEG-ASP = PEG аспаргиназа, MESNA= 2-меркаптоетан сулфонат натрий, iii= или докато нивото на MTX е <0,1 µM, на 6 ч = на всеки 6 часа, Gy= Грей
G-CSF = granulocyte colony stimulating factor, VP-16 = etoposide, MTX = methotrexate, IV = intravenous, SC = subcutaneous, IT = intrathecal, PO = oral, IM = intramuscular, ARA-C = cytarabine, CPM = cyclophosphamide, VCR = vincristine, DEX = dexamethasone, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-mercaptopurine, E.Coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = PEG asparaginase, MESNA= 2-mercaptoethane sulfonate sodium, iii= or until MTX level is < 0.1 µM, q6h = every 6 hours, Gy= Gray
Както и при възрастни пациенти, така и при деца иматиниб се абсорбира бързо след перорален прием при изпитвания фаза I и фаза II.
As in adult patients, imatinib was rapidly absorbed after oral administration in paediatric patients in both phase I and phase II studies.
При пациентите с ГИСТ (проучване B2222) при 6,8% се наблюдава повишаване на ALT (аланин аминотрансфераза) на степен 3 или 4 , и повишение на AST (аспартат аминотрансфераза) при 4,8% на степен 3 или 4.
In GIST patients (study B2222), 6.8% of grade 3 or 4 ALT (alanine aminotransferase) elevations and 4.8% of grade 3 or 4 AST (aspartate aminotransferase) elevations were observed.
При предозиране пациентът трябва да се наблюдава и му се назначаваподходящо симптоматично лечение.
In the event of overdose the patient should be observed and appropriate symptomatic treatment given.
В токсикологично проучване за развитието при полово незрели плъхове (ден 10 до 70 след раждането) не са установени нови прицелни органи, като се имат предвид познатите прицелни органи при възрастни плъхове.
No new target organs were identified in the rat juvenile development toxicology study (day 10 to 70 postpartum) with respect to the known target organs in adult rats.
Иматиниб се метаболизира основно в черния дроб и само 13% се екскретират през бъбреците.
Metabolism of imatinib is mainly hepatic, and only 13% of excretion is through the kidneys.
Анафилактичен шок*
Anaphylactic shock*
В токсикологично проучване при полово незрели плъхове, ефекти по отношение на растежа, забавено вагинално отваряне и разделяне на препуциума при найвисоката препоръчителна доза от 340 mg/m2са наблюдавани при приблизително 0,3 до 2 пъти над средната педиатрична експозиция.
In the juvenile toxicology study, effects upon growth, delay in vaginal opening and preputial separation were observed at approximately 0.3 to 2 times the average paediatric exposure at the highest recommended dose of 340 mg/m2.
Фармакокинетиката на иматиниб не е изследвана специално при пациенти в старческавъзраст.
Elderly patients: Imatinib pharmacokinetics have not been specifically studied in older people.
Когато иматиниб се комбинира с високи дози химиотерапия при пациенти с Ph+ОЛЛ, се наблюдава преходна чернодробна токсичност под формата на повишаване на трансаминазите и хипербилирубинемия.
When imatinib was combined with high dose chemotherapy in Ph+ ALL patients, transient liver toxicity in the form of transaminase elevation and hyperbilirubinaemia were observed.
Какво трябва да знаете, преди да приемете Иматиниб Actavis
What you need to know before you take Imatinib Actavis
Иматиниб Actavis може да има същия ефект спрямо някои други лекарствени продукти.
Imatinib Actavis may do the same to some other medicines.
Съществува ограничен опит при деца с Ph-положителна ОЛЛ и много ограничен опит при деца с МДС/МПЗ, ДФСП, ГИСТ и ХЕС/ХЕЛ.
There is limited experience in children with Ph-positive ALL and very limited experience in children with MDS/MPD, DFSP and HES/CEL.
Въз основа на сборен популационен фармакокинетичен анализ при педиатрични пациенти с хематологични заболявания (ХМЛ, Ph+ОЛЛ или други хематологични заболявания, лекувани с иматиниб), клирънсът на иматиниб се увеличава с увеличаване на телесната повърхност.
Based on pooled population pharmacokinetic analysis in paediatric patients with haematological disorders (CML, Ph+ALL, or other haematological disorders treated with imatinib), clearance of imatinib increases with increasing body surface area (BSA).
Получените от проучването данни за безопасността, съответстват на профила на безопасност на иматиниб при пациенти с Ph+ ОЛЛ.
Safety data from this study seem to be in line with the safety profile of imatinib in Ph+ ALL patients.
За пациенти (деца), които не могат да преглъщат капсулите, съдържанието им може да се разтвори в чаша вода или ябълков сок.
For patients (children) unable to swallow the capsules, their content may be diluted in a glass of either still water or apple juice.
Възрастта на тези пациенти е от 25 до 72 години.
The age of these patients ranged from 25 to 72 years.
При някои от тези животни се наблюдава повишаване на урейния азот (BUN) и креатинина в кръвта.
Increased blood urea nitrogen (BUN) and creatinine were observed in several of these animals.
≥75 x 109/l.
and platelets ≥ 75 x 109/L.
Постоянното активиране на PDGF рецептора или Abl протеинтирозин киназите, образувани в резултат на сливането на различни протеини и непрекъсната продукция на PDGF, са включени в патогенезата на МДС/МПЗ, ХЕС/ХЕЛ и ДФСП.
Constitutive activation of the PDGF receptor or the Abl protein tyrosine kinases as a consequence of fusion to diverse partner proteins or constitutive production of PDGF have been implicated in the pathogenesis of MDS/MPD, HES/CEL and DFSP.
Допълнително в 5 публикувани доклада за клинични случаи се съобщава за 6 пациента с ДФСП, лекувани с иматиниб, като тяхната възраст е от 18 месеца до 49 години.
A further 6 DFSP patients treated with imatinib were reported in 5 published case reports, their ages ranging from 18 months to 49 years.
- възрастни пациенти с напреднал хипереозинофилен синдром (ХЕС) и/или хронична еозинофилна левкемия (ХЕЛ) с генни пренареждания на FIP1L1-PDGFRα.
- adult patients with advanced hypereosinophilic syndrome (HES) and/or chronic eosinophilic leukaemia (CEL) with FIP1L1-PDGFRα rearrangement.
Аваскуларна некроза/некроза на бедрената кост*, изоставане в растежа при деца*
Avascular necrosis/hip necrosis*, growth retardation in children*
- възрастни пациенти с рецидив или рефрактeрна Ph+ОЛЛ, като монотерапия.
- adult patients with relapsed or refractory Ph+ ALL as monotherapy.
Въз основа на наличните данни не се установяват предразполагащи фактори (напр. размер на тумора, разположение на тумора и коагулационни нарушения), които да определят пациентите с ГИСТ в риск за някой от двата вида кръвоизливи.
Based on the available data, no predisposing factors (e.g. tumour size, tumour location, coagulation disorders) have been identified that place patients with GIST at a higher risk of either type of haemorrhage.
При пациентите с Ph+ОЛЛ има клиничен опит от едновременното приложение на иматиниб и химиотерапия (вж. точка 5.1), но лекарствените взаимодействия между иматиниб и химиотерапевтичните схеми не са добре характеризирани.
In Ph+ ALL patients, there is clinical experience of co-administering imatinib with chemotherapy (see section 5.1), but drug-drug interactions between imatinib and chemotherapy regimens are not well characterised.
Нe e необходимокоригиране на дозировката, когато иматиниб се приема едновременно с CYP2D6 субстрати, но все пак е необходимо повишено внимание при CYP2D6 субстрати с тясна терапевтична ширина, като метопролол.
Dose adjustments do not seem to be necessary when imatinib is co-administrated with CYP2D6 substrates, however caution is advised for CYP2D6 substrates with a narrow therapeutic window such as metoprolol.
При пациенти с хипереозинофилен синдром (ХЕС) с окултна инфилтрация на ХЕС клетки в миокарда, изолирани случаи на кардиогенен шок/левокамерна дисфункция се свързват с ХЕС клетъчна дегранулация при започване на лечение с иматиниб.
In patients with hypereosinophilic syndrome (HES) with occult infiltration of HES cells within the myocardium, isolated cases of cardiogenic shock/left ventricular dysfunction have been associated with HES cell degranulation upon the initiation of imatinib therapy.
При ГИСТ, приложението на изследваното лекарство е спряно при 4% от пациентите, поради свързани с лекарството нежелани лекарствени реакции.
In GIST the study drug was discontinued for drug-related adverse reactions in 4% of patients.
- възрастни пациенти с Ph+ ХМЛ в бластна криза.
- adult patients with Ph+ CML in blast crisis.
В допълнение, частичен цитогенетичен отговор ЧЦО е наблюдаван при 16% с честота на големия цитогенетичен отговор ГЦО от 81%.
Additionally, partial cytogenetic response (PCyR) was observed in 16% for a MCyR of 81%.
Носителите на HBV, които имат нужда от лечение с Иматиниб Actavis, трябва да бъдат внимателно проследявани за признаци и симптоми на активна HBV инфекция по време на лечението и няколко месеца след края на лечението (вж.
Carriers of HBV who require treatment with Imatinib Actavis should be closely monitored for signs and symptoms of active HBV infection throughout therapy and for several months following termination of therapy (see section 4.8).
При доза от 60 mg/kg при женските плъхове се наблюдава значителна постимплатационна фетална загуба и намаление на броя на живите плодове.
At a dose of 60 mg/kg, female rats had significant postimplantation foetal loss and a reduced number of live foetuses.
При възрастни и педиатрични пациенти, ефективността на иматиниб се основава на общата степен на повлияване, на хематологичния и цитогенетичен отговор и преживяемостта без прогресия при ХМЛ, на хематологичния и цитогенетичен отговор при Ph+ОЛЛ, МДС/МПЗ, на степента на повлияване на хематологичния отговор при ХЕС/ХЕЛ и обективната степен на повлияване при възрастни пациенти с нерезектабилни и/или метастатични ДФСП.
In adult and paediatric patients, the effectiveness of imatinib is based on overall haematological and cytogenetic response rates and progression-free survival in CML, on haematological and cytogenetic response rates in Ph+ ALL, MDS/MPD, on haematological response rates in HES/CEL and on objective response rates in adult patients with unresectable and/or metastatic DFSP.
Подобрения се докладват в сърдечната, нервната, кожа/подкожна тъкан, дихателна/торакална/медиастинална, скелетно-мускулна/съединителнотъкънна/съдова и стомашно-чревна органни системи.
Improvements were reported in cardiac, nervous, skin/subcutaneous tissue, respiratory/thoracic/mediastinal, musculoskeletal/connective tissue/vascular, and gastrointestinal organ systems.
Основният метаболит в кръвообращението при хора е N-деметилирано пиперазиново производно, което показва in vitro активност, близка до тази на изходното вещество.
The main circulating metabolite in humans is the N-demethylated piperazine derivative, which shows similar in vitro potency to the parent.
Липсва опит при деца с ХМЛ под 2-годишна възраст и с Ph+ОЛЛ под 1-годишна възраст (вж. точка 5.1).
Paediatric use: There is no experience in children with CML below 2 years of age and with Ph+ALL below 1 year of age (see section 5.1).
Нивото на липса на нежелани реакции (NOAEL) за майките и за поколение F1 е 15 mg/kg/ден (eдна четвърт от максималната доза за хора от 800 mg).
The no observed effect level (NOEL) for both the maternal animals and the F1 generation was 15 mg/kg/day (one quarter of the maximum human dose of 800 mg).
Установено е, че съотношението кърма:плазма, проучено при една пациентка, е 0,5 за иматиниб и 0,9 за метаболитите му, което предполага по-високо разпределение на метаболитите в кърмата.
The milk plasma ratio studied in a single patient was determined to be 0.5 for imatinib and 0.9 for the metabolite, suggesting greater distribution of the metabolite into the milk.
В проучване при пациенти с неподлежащи на резекция и/или метастатични ГИСТ се съобщават както гастроинтестинални, така и вътретуморни кръвоизливи (вж. точка 4.8).
In the study in patients with unresectable and/or metastatic GIST, both gastrointestinal and intra-tumoural haemorrhages were reported (see section 4.8).
За пациенти, които не могат да преглъщат филмираните таблетки, те може да се разтворят в чаша чиста вода или ябълков сок.
For patients unable to swallow the film-coated tablets, the tablets may be dispersed in a glass of still water or apple juice.
Продължителната ежедневна експозиция на иматиниб в ранните етапи от лечението в комбинация с химиотерапия при пациентите в кохорта 5 (n=50) подобрява 4-годишната преживяемост без събития (ПБР) спрямо контроли от минали проучвания (n=120), получаващи стандартна химиотерапия без иматиниб (съответно 69,6% спрямо 31,6%).
Continuous daily exposure to imatinib early in the course of treatment in combination with chemotherapy in cohort 5-patients (n=50) improved the 4-year event-free survival (EFS) compared to historical controls (n=120), who received standard chemotherapy without imatinib (69.6% vs. 31.6%, respectively).
Нивото без наблюдаван ефект (NOEL) е 30 mg/kg/ден.
The no observed effect level (NOEL) was 30 mg/kg/day.
Тъй като изпитванията при животни са показали репродуктивна токсичност и потенциалният риск за човешкия фетус не е известен, жени с детероден потенциал, които отварят капсулите, трябва да бъдат посъветвани да боравят със съдържанието с повишено внимание и да избягват контакт с очите и кожата или вдишване (вж. точка 4.6).
Since studies in animals have shown reproductive toxicity, and the potential risk for the human foetus is unknown, women of child-bearing potential who open capsules should be advised to handle the contents with caution and avoid skin-eye contact or inhalation (see section 4.6).
10 твърди капсули 30 твърди капсули 60 твърди капсули 90 твърди капсули
10 hard capsules 30 hard capsules 60 hard capsules 90 hard capusles
Не са провеждани изпитвания при пациенти, приемащи иматиниб и неговите ефективърху фертилитета и гаметогенезата.
Studies on patients receiving imatinib and its effect on fertility and gametogenesis have not been performed.
8 Съобщени са няколко фатални случая на чернодробна недостатъчност и чернодробна некроза.
8 Some fatal cases of hepatic failure and of hepatic necrosis have been reported.
В, когато сте имали хепатит B в миналото (инфекция на черния дроб).
- Recurrence (reactivation) of hepatitis B infection when you have had hepatitis B in the past (a liver infection).
Иматиниб Actavis съдържа лецитин (соя)
Imatinib Actavis contains lecithin (soya)
Поради тази причина е необходимо да се направят оценка от кардиолог, електрокардиограма и определяне на серумния тропонин при пациентите с ХЕС/ХЕЛ, и при пациенти с МДС/МПЗ свързани с високи нива на еозинофилите, когато се прилага иматиниб.
Evaluation by a cardiology specialist, performance of an echocardiogram and determination of serum troponin should therefore be considered in patients with HES/CEL, and in patients with MDS/MPD associated with high eosinophil levels before imatinib is administered.
Ако някоя от тези реакции е тежка, информирайте Вашия лекар.
If any of these affect you severely, tell your doctor.
Полът не оказва влияние върху кинетиката на иматиниб.
There is no effect of gender on the kinetics of imatinib.
10 Мускулно-скелетна болка и свързани с нея нежелани събития са наблюдавани по-често при пациенти с ХМЛ, отколкото при пациенти с ГИСТ.
10 Musculoskeletal pain and related events were more commonly observed in patients with CML than in GIST patients.
- Ако се лекувате за МДС/МПЗ:
- If you are being treated for MDS/MPD:
- Препоръчва се пациентите, които се притесняват относно фертилитета си, по време на приема на Иматиниб Actavis да се консултират с лекуващия си лекар.
- Patients who are concerned about their fertility while taking Imatinib Actavis are advised to consult with their doctor.
Не е изследван ефектът на предхождаща стомашночревна операция върху абсорбцията на лекарството.
The effect of prior gastrointestinal surgery on drug absorption has not been investigated.
За пневмония се съобщава най-често при пациенти с трансформирана ХМЛ и при пациенти с ГИСТ.
1 Pneumonia was reported most commonly in patients with transformed CML and in patients with GIST.
Веществото избирателно инхибира пролиферацията и предизвиква апоптоза в Bcr-Abl положителни клетъчни линии както и на свежи левкемични клетки от пациенти с положителна за Филаделфийска хромозома ХМЛ и от пациенти с остра лимфобластна левкемия (ОЛЛ).
The compound selectively inhibits proliferation and induces apoptosis in Bcr-Abl positive cell lines as well as fresh leukaemic cells from Philadelphia chromosome positive CML and acute lymphoblastic leukaemia (ALL) patients.
При някои деца и юноши, приемащи Иматиниб Actavis, може да се наблюдава изоставане в растежа.
Some children and adolescents taking Imatinib Actavis may have slower than normal growth.
Въз основа на пациенто-години, сърдечните събития, включително застойната сърдечна недостатъчност са наблюдавани по-често при пациенти с трансформирана ХМЛ, отколкото при пациенти с хронична ХМЛ.
3 On a patient-year basis, cardiac events including congestive heart failure were more commonly observed in patients with transformed CML than in patients with chronic CML.
Проучването включва 7 пациента с МДС/МПЗ, лекувани с иматиниб 400 mg дневно.
This study included 7 patients with MDS/MPD who were treated with imatinib 400 mg daily.
Найчесто съобщаваните (≥10%) нежелани лекарствени реакции, свързани с лекарството, и в двата случая са леко гадене, повръщане, диария, коремна болка, умора, миалгия, мускулни крампи и обрив.
The most commonly reported (≥ 10%) drug-related adverse reactions in both settings were mild nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain, fatigue, myalgia, muscle cramps and rash.
В изпитване при пациенти с неподлежащи на резекция и/или метастатични ГИСТ, при 5,4% и 0,7% от пациентите се съобщава за 3 и 4 степен на анемия съответно, която при някои от тези пациенти може би е свързана с гастроинтестиналното или вътретуморно кървене.
In the study in patients with unresectable and/or metastatic GIST, grade 3 and 4 anaemia was reported in 5.4% and 0.7% of patients, respectively, and may have been related to gastrointestinal or intratumoural bleeding in at least some of these patients.
Фармакокинетика при педиатрична популация
Pharmacokinetics in paediatric population
1200 до 1600 mg (продължителността варира от 1 до 10 дни): гадене, повръщане, диария, обрив, еритем, едем, подуване, умора, мускулни спазми, тромбоцитопения, панцитопения, коремна болка, главоболие, понижен апетит.
1200 to 1600 mg (duration varying between 1 to 10 days): Nausea, vomiting, diarrhoea, rash, erythema, oedema, swelling, fatigue, muscle spasms, thrombocytopenia, pancytopenia, abdominal pain, headache, decreased appetite.
Туморна хеморагия/туморна некроза*
Tumour haemorrhage/tumour necrosis*
- Усещане за прималяване, замаяност или припадъци (признаци на ниско кръвно налягане);
- Feeling light-headed, dizzy or fainting (signs of low blood pressure).
Проведено е голямо международно, открито, неконтролирано изпитване фаза II при пациенти с положителна за Филаделфийска хромозома (Ph+) ХМЛ във фаза на бластна криза на болестта.
A large, international, open-label, non-controlled phase II study was conducted in patients with Philadelphia chromosome positive (Ph+) CML in the blast crisis phase of the disease.
Дозата може да се понижи, ако не се понася (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.2).
The dose can be reduced if not tolerated (see sections 4.4, 4.8 and 5.2).
Това са заболявания на кръвта, при които някои клетки (наречени еозинофили) започват да растат неконтролируемо.
These are blood diseases in which some blood cells (named eosinophils) start growing out of control.
- Мускулни спазми или болки в ставите, мускулите или костите по време на лечението с иматиниб или след като сте спрели приема на иматиниб;
- Muscle cramps or joint, muscle or bone pain, during imatinib treatment or after you have stopped taking imatinib.
4 Зачервяването е най-често при пациентите с ГИСТ, а кървенето (хематом, хеморагия) е найчесто при пациенти с ГИСТ и с трансформирана ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-BC).
4 Flushing was most common in GIST patients and bleeding (haematoma, haemorrhage) was most common in patients with GIST and with transformed CML (CML-AP and CML-BC).
Иматиниб не показва генотоксичност при изследването му in vitro върху бактериална клетъчна култура (тест на Ames), in vitro върху клетъчна култура от бозайници (лимфом при мишки), и in vivo при микронуклеарен тест при плъхове.
Imatinib was not considered genotoxic when tested in an in vitro bacterial cell assay (Ames test), an in vitro mammalian cell assay (mouse lymphoma) and an in vivo rat micronucleus test.
Препоръчва се доза от 340 mg/m2 дневно при деца с Ph+ ОЛЛ (не трябва да се превишава общата доза от 600 mg).
The dose of 340 mg/m2 daily is recommended for children with Ph+ ALL (not to exceed the total dose of 600 mg).
Общо 51 пациенти в детска възраст с новодиагностицирана и нелекувана ХМЛ в хронична фаза, са включени в открито, мултицентрово, с едно терапевтично рамо проучване във фаза II.
A total of 51 paediatric patients with newly diagnosed and untreated CML in chronic phase have been enrolled in an open-label, multicentre, single-arm phase II trial.
6-MP (75 mg/m2/ден, PO): дни 11-56 (Спиране на 6-MP, започнат на ден 1 от Цикъл 5 по време на 6-10 дни краниална ирадиация.
6-MP (75 mg/m2/day, PO): days 11-56 (Withhold 6-MP during the 6-10 days of cranial irradiation beginning on day 1 of Cycle 5.