natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Не се наблюдават признаци на мутагенност или кластогенност в други in vitro и in vivo проучвания за генотоксичност на церитиниб.
No signs of mutagenicity or clastogenicity were observed in other in vitro and in vivo genotoxicity studies with ceritinib.
Таблетките се предоставят в блистери и се предлагат в опаковка, съдържаща 84 таблетки (4 блистера по 21 таблетки).
The tablets are provided in blisters and are available in a pack containing 84 tablets (4 blisters of 21 tablets).
Медианата на ПБП според ЗНК използваща RECIST 1.1 е по-дълга в рамото на церитиниб в сравнение с рамото на химиотерапия и в двете подгрупи пациенти с мозъчни метастази и без мозъчни метастази.
The median PFS by BIRC using RECIST 1.1 was longer in the ceritinib arm compared to the chemotherapy arm in both subgroups of patients with brain metastases and without brain metastases.
Трябва да се има предвид ранното разпознаване и овладяване на НЛР със стандартни поддържащи мерки.
Early identification and management of ADRs with standard supportive care measures should be considered.
Фармакотерапевтична група: антинеопластични и имуномодулиращи средства, ATC код: L01XE28.
Pharmacotherapeutic group: antineoplasic and immunomodulating agents, ATC code: L01XE28.
При плъхове церитиниб преминава интактната кръвно-мозъчна бариера при съотношение на експозициите мозък-кръв (AUCinf) около 15%.
In rats, ceritinib crosses the intact blood brain barrier with a brain-to-blood exposure (AUCinf) ratio of about 15%.
Свързването на церитиниб с човешките плазмени протеини in vitro е приблизително 97%, независимо от концентрацията, в интервала от 50 ng/ml до 10 000 ng/ml.
Binding of ceritinib to human plasma proteins in vitro is approximately 97% in a concentration independent manner, from 50 ng/ml to 10,000 ng/ml.
Въз основа на in vitro данни церитиниб не инхибира апикалния ефлуксен транспортер MRP2, чернодробните ъптейк транспортери OATP1B1 или OATP1B3, бъбречните ъптейк транспортери на органични аниони OAT1 и OAT3, или ъптейк транспортерите на органични катиони OCT1 или OCT2 при клинично значими концентрации.
Based on in vitro data, ceritinib does not inhibit apical efflux transporter MRP2, hepatic uptake transporters OATP1B1 or OATP1B3, renal organic anion uptake transporters OAT1 and OAT3, or the organic cation uptake transporters OCT1 or OCT2 at clinically relevant concentrations.
Не е известно дали церитиниб/метаболитите се екскретират в кърмата.
It is unknown whether ceritinib/metabolites are excreted in human milk.
Проучването постига първичната си цел, показвайки статистически значимо подобрение в преживяемостта без прогресия (ПБП), според ЗНК (вж. Таблица 3 и Фигура 1).
The study met its primary objective demonstrating a statistically significant improvement in progression free survival (PFS) by BIRC (see Table 3 and Figure 1).
Сто и петнадесет (115) пациенти са рандомизирани на Zykadia, а сто и шестнадесет (116) са рандомизирани на химиотерапия (или пеметрексед или доцетаксел).
One hundred fifteen (115) patients were randomised to Zykadia and one hundred sixteen (116) were randomised to chemotherapy (either pemetrexed or docetaxel).
Log rank p-стойност = 0.496
Log rank p-value = 0.496
Сто осемдесет и девет (189) пациенти са рандомизирани на церитиниб и сто осемдесет и седем (187) са рандомизирани на химиотерапия.
One hundred and eighty-nine (189) patients were randomised to ceritinib and one hundred eightyseven (187) were randomised to chemotherapy.
Капсулите се предоставят в блистери и се предлагат в опаковки, съдържащи 40, 90 или 150 (3 опаковки по 50) капсули.
The capsules are provided in blisters and are available in packs containing 40, 90 or 150 (3 packs of 50) capsules.
Сто и пет (105) пациенти от 145-те пациенти (72,4%), които са преустановили лечение в рамото на химиотерапия, са получили впоследствие ALK инхибитор като първа линия антинеопластична терапия.
One hundred and five (105) patients out of the 145 patients (72.4%) that discontinued treatment in the chemotherapy arm received subsequent ALK inhibitor as first antineoplastic therapy.
Пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLcr <30 ml/min) не са включени в клиничните проучвания със Zykadia (вж.
Patients with severe renal impairment (CLcr <30 ml/min) were not included in the clinical studies of Zykadia (see section 4.2).
Проучването за лекарствени взаимодействия има за цел да се наблюдава влиянието на инхибиторите на протонната помпа при най-лошия сценарий, но при клинична употреба влиянието на инхибиторите на протонната помпа върху експозицията на церитиниб е по-слабо изразено.
The drug-drug interaction study was designed to observe the impact of proton pump inhibitor in the worst scenario, but in clinical use the impact of proton pump inhibitor on ceritinib exposure appears to be less pronounced.
Ако имате въпроси относно това колко дълго да приемате Zykadia, говорете с Вашия лекар или фармацевт.
If you have questions about how long to take Zykadia, talk to your doctor or pharmacist.
Мнозинството от пациентите са били от европеидната раса (66,3%) или азиатци (28,8%).
The majority of patients were Caucasian (66.3%) or Asian (28.8%).
Медианата на експозицията на Zykadia 750 mg, приети на гладно, е била 44,9 седмици (интервал: 0,1 до 200,1 седмици).
The median duration of exposure to Zykadia 750 mg fasted was 44.9 weeks (range: 0.1 to 200.1 weeks).
Блистери от PVC/PCTFE (поливинилхлорид/полихлоротрифлуороетилен) - алуминий, съдържащи 10 твърди капсули.
PVC/PCTFE (polyvinylchloride/polychlorotrifluoroethylene) - Aluminium blisters containing 10 hard capsules.
Повишение на ALT степен 3 или 4 е наблюдавано при 25% от пациентите.
Increases to grade 3 or 4 ALT elevations were observed in 25% of patients.
В седем клинични проучвания 168 от 925 пациенти (18,2%), лекувани със Zykadia, са били на възраст 65 или повече години.
Across seven clinical studies, 168 out of 925 patients (18.2%) treated with Zykadia were aged 65 years or older.
Сърдечна честота по-малко от 60 удара в минута б
Heart rate less than 60 beats per minutes (bpm)
На пациентите е позволено да продължат назначеното им в рамките на проучването лечение след първоначална прогресия, при наличие на трайна клинична полза по преценка на изследователя.
Patients were allowed to continue the assigned study treatment beyond initial progression in case of continued clinical benefit as per the investigator's opinion.
Таблетките трябва да се гълтат цели с вода и не трябва да се дъвчат или чупят.
The tablets should be swallowed whole with water and should not be chewed or crushed.
Изследване за ALK
ALK testing
Брадикардия a
Bradycardia a
Пациентите, приемащи церитиниб показват значимо подобрение спрямо химиотерапията по отношение на критериите за общото качество на живот и общия здравен статус (LCSS [p<0,001], QLQ-C30, [p<0,001] и EQ-5D-5L индекс [p<0,001]).
Patients receiving ceritinib showed significant improvements over chemotherapy in general Quality of Life and global Health Status measures (LCSS [p<0.001], QLQ-C30, [p<0.001] and EQ-5D-5L index [p<0.001]).
Стомашно-чревните събития са били овладявани предимно чрез едновременно прилагане на други лекарствени продукти включително антиеметици/антидиарийни лекарствени продукти.
Gastrointestinal events were managed primarily with concomitant medicinal products including anti-emetic/anti-diarrhoeal medicinal products.
Пълен отговор (CR), Частичен отговор (PR) потвърдени при повторно изследване не по-рано от 4 седмици след като критериите за отговор са постигнати за първи път Обща степен на повлияване, определена въз основа на оценката на ЗНК съгласно RECIST 1.1
Complete Response (CR), Partial Response (PR) confirmed by repeat assessments performed not less than 4 weeks after response criteria were first met Overall response rate determined based on BIRC assessment per RECIST 1.1 Exact binomial 95% confidence interval
Проучванията за репродуктивна токсичност (напр. проучвания за ембрио-фетално развитие) при бременни плъхове и зайци не показват фетотоксичност или тератогенност след прилагане на церитиниб по време на органогенезата; въпреки че плазмена експозиция при майката е била по-малка, отколкото тази, наблюдавана при препоръчителната доза при хора.
Reproductive toxicology studies (i.e. embryo-foetal development studies) in pregnant rats and rabbits indicated no foetotoxicity or teratogenicity after dosing with ceritinib during organogenesis; however, maternal plasma exposure was less than that observed at the recommended human dose.
Независимо от това, рискът от клинично значимо намаляване на бионаличността на церитиниб при съпътстваща употреба на H2 блокери е възможно да бъде понижен, ако те се приложат 10 часа преди или 2 часа след приема на церитиниб, а на антиациди, ако те се приложат 2 часа преди или 2 часа след приема на церитиниб.
However, the risk for a clinically relevant decrease in bioavailability of ceritinib is possibly lower with concomitant use of H2 blockers if they are administered 10 hours before or 2 hours after the ceritinib dose, and with antacids if they are administered 2 hours before or 2 hours after the ceritinib dose.
Препоръчва се периодично проследяване чрез ЕКГ и периодично проследяване на електролитите (напр. калий) при тези пациенти.
Periodic monitoring with ECGs and periodic monitoring of electrolytes (e.g. potassium) is recommended in these patients.
Пациентите, които са завършили 4 цикъла химиотерапия (индукция) без прогресия на заболяването впоследствие получават преметрексед (500 mg/m2) като единствено средство за поддържаща терапия на всеки 21 дни.
Patients who completed 4 cycles of chemotherapy (induction) without progressive disease subsequently received pemetrexed (500 mg/m2) as single-agent maintenance therapy every 21 days.
Обща преживяемост c
Overall survival c
Абсолютната бионаличност на церитиниб не е определена.
The absolute bioavailability of ceritinib has not been determined.
CYP2A6 и CYP2E1 субстрати
CYP2A6 and CYP2E1 substrates
ЕКГ проучвания при маймуни след прилагане на церитинб в продължение на 4 или 13 седмици, не показват удължаване на QT интервала или отклонения в ЕКГ.
ECG studies in monkeys after 4- or 13-weeks of dosing with ceritinib have not shown QT prolongation or abnormal ECGs.
Употребата на Zykadia при пациенти със синдром на вроден удължен QT интервал трябва да се избягва.
Use of Zykadia in patients with congenital long QT syndrome should be avoided.
Болшинството от случаите са имали обратно развитие при прекъсване на приема и/или намаляване на дозата.
The majority of cases were manageable with dose interruption and/or dose reduction.
Ако в хода на лечението настъпи повръщане, пациентът не трябва да приема допълнителна доза, а трябва да продължи със следващата доза по схемата.
If vomiting occurs during the course of treatment, the patient should not take an additional dose, but should continue with the next scheduled dose.
Log rank p-стойност = <0,001
Log rank p-value = <0.001
Перикардит (перикарден излив, перикардит)
Pericarditis (pericardial effusion, pericarditis)
Потенциалът на церитиниб за удължаване на QT интервала е оценен в седем клинични проучвания на Zykadia.
The potential for QT interval prolongation of ceritinib was assessed in seven clinical studies with Zykadia.
Пикови плазмени нива (Cmax) на церитиниб се достигат приблизително 4 до 6 часа след еднократно перорално приложение при пациенти.
Peak plasma levels (Cmax) of ceritinib are achieved approximately 4 to 6 hours after a single oral administration in patients.
Таблица 1 обобщава препоръките за прекъсване, понижаване на дозата или спиране на лечението с Zykadia при овладяването на определени
Table 1 summarises recommendations for dose interruption, reduction or discontinuation of Zykadia in the management of selected ADRs.
Има съобщения за случаи на панкреатит при пациенти, лекувани с церитиниб (вж. точка 4.8).
Cases of pancreatitis have been reported in patients treated with ceritinib (see section 4.8).
Бионаличността на церитиниб се повишава при наличие на храна.
The bioavailability of ceritinib is increased in the presence of food.
Направете оценка на съпътстващите лекарствени продукти, за които се знае, че предизвикват брадикардия, както и на антихипертензивните лекарствени продукти.
Evaluate concomitant medicinal products known to cause bradycardia, as well as anti-hypertensive medicinal products.
Повишаване на амилазата
Amylase increased
Това са симптоми на стомашно-чревни проблеми; прекомерна жажда или повишена честота на уриниране.
excessive thirst or increased frequency of urination.
В рамото на церитиниб 115 пациенти са лекувани със 750 mg, приети веднъж дневно на гладно.
In the ceritinib arm, 115 patients were treated with 750 mg once daily fasted.
Необходимо е повишено внимание при шофиране или работа с машини по време на лечението, тъй като пациентите могат да усетят умора или зрителни нарушения.
Caution should be exercised when driving or using machines during treatment as patients may experience fatigue or vision disorders.
Ползите и потенциалните рискове от лечението с церитиниб трябва да се обмислят преди започването на терапия при пациенти със съществуваща брадикардия (сърдечна честота под 60 удара в минута), пациенти с анамнеза или предиспозиция за удължаване на QTc интервала, пациенти, приемащи антиаритмични средства или други лекарствени продукти, за които се знае, че удължават QT интервала, и пациенти със значимо предшестващо сърдечно заболяване и/или нарушения на електролитния баланс.
The benefits and potential risks of ceritinib should be considered before beginning therapy in patients who have pre-existing bradycardia (heart rate less than 60 beats per minute [bpm]), patients who have a history of or predisposition for QTc prolongation, patients who are taking anti-arrhythmics or other medicinal products that are known to prolong the QT interval and patients with relevant pre-existing cardiac disease and/or electrolyte disturbances.
Обща степен на повлияване (ORR: CR+PR), n (%) (95% CI)
Overall Response Rate (ORR: CR+PR), n (%) (95% CI)
Ако се пропусне доза, пациентът трябва да приеме пропуснатата доза, освен ако приемът на следващата доза не е в рамките на 12 часа.
If a dose is missed, the patient should make up that dose, unless the next dose is due within 12 hours.
Церитиниб е перорален, високоселективен и мощен инхибитор на ALK.
Ceritinib is an orally highly selective and potent ALK inhibitor.
Вероятност (%) за липса на събитие
Probability (%) of event-free
Блистери от PVC/ PCTFE (поливинилхлорид/полихлоротрифлуороетилен) - алуминий, съдържащи 21 филмирани таблетки.
PVC/PCTFE (polyvinylchloride/polychlorotrifluoroethylene) - Aluminium blister containing 21 film-coated tablets.
Zykadia е противораково лекарство, което съдържа активното вещество церитиниб.
Zykadia is a cancer medicine that contains the active substance ceritinib.
In vitro проучвания показват, че CYP3A е главният ензим, който участва в метаболизма на церитиниб.
In vitro studies demonstrated that CYP3A was the major enzyme involved in the metabolic clearance of ceritinib.
59,5% от пациентите с мозъчни метастази на изходно ниво не са провеждали преди това лъчетерапия на мозъка.
59.5% of patients with brain metastasis at baseline received no prior radiotherapy to the brain.
Повишаване на липазата и/или амилазата
Lipase and/or amylase elevations
Въз основа на стратифициран модел на Cox при пропорционален риск.
Based on the Cox proportional hazards stratified analysis.
Капсула с бяло непрозрачно тяло и синьо непрозрачно капаче, с отпечатано “LDK 150MG” върху капачето и “NVR” върху тялото, съдържаща бял до почти бял прах.
Capsule with white opaque body and blue opaque cap, with “LDK 150MG” imprinted on the cap and “NVR” on the body, containing white to almost white powder.
Медианата на продължителността на проследяване е 19,7 месеца (от рандомизацията до датата на заключване на данните).
The median duration of follow-up was 19.7 months (from randomisation to cut-off date).
Въз основа на наличните данни, елиминирането на церитиниб чрез бъбреците е пренебрежимо (1,3% от еднократно приетата перорална доза).
Based on available data, ceritinib elimination via the kidney is negligible (1.3% of a single oral administered dose).
Основният път на екскреция на церитиниб и неговите метаболити е чрез фецеса.
The primary route of excretion of ceritinib and its metabolites is in the faeces.
Алвеоларни пенести макрофаги (потвърдена фосфолипидоза) се наблюдават в белите дробове на плъхове, но не и при маймуни, лимфните възли на плъховете и маймуните имат агрегати от макрофаги.
Alveolar foamy macrophages (confirmed phospholipidosis) were seen in the lungs of rats, but not in monkeys, and the lymph nodes of rats and monkeys had macrophage aggregates.
В повечето случаи на NSCLC, EML4 е транслокационен партньор на ALK; това води до образуването на EML4-ALK фузионен протеин, който съдържа протеин-киназния домен от ALK, съединен с N-терминалната част на EML4.
In the majority of NSCLC cases, EML4 is the translocation partner for ALK; this generates an EML4-ALK fusion protein containing the protein kinase domain of ALK fused to the N-terminal part of EML4.
От 163 пациенти с ALK-позитивен NSCLC, които са провели предшестващо лечение с ALK инхибитор, средната възраст е била 52 години (интервал: 24-80 години); 86,5% са били по-млади от 65 години и 54% са били жени.
Of the 163 ALK-positive NSCLC patients who had received prior treatment with an ALK inhibitor, the median age was 52 years (range: 24-80 years); 86.5% were younger than 65 years and 54% were female.
Zykadia не трябва да се прилага по време на кърмене.
Zykadia should not be used during breast-feeding.
Таблица 6 ALK-положителен авансирал NSCLC - преглед на резултатите за ефикасност от Проучвания Х2101 и А2201
Table 6 ALK-positive advanced NSCLC - overview of efficacy results from Studies X2101 and A2201
Смесеноклетъчното/неутрофилно възпаление на екстрахепаталните жлъчни пътища се разпространява до панкреаса и/или дуоденума при повисоки дози.
Mixed cell/neutrophilic inflammation of the extra-hepatic ducts extended to the pancreas and/or duodenum at higher doses.
Главните пътища на биотрансформация, установени при здрави индивиди, включват окисление, O-деалкилиране и N-формилиране.
Main biotransformation pathways identified in healthy subjects included mono-oxygenation, O-dealkylation, and N-formylation.
Основната токсичност, свързана с прилагането на церитиниб при плъхове и маймуни, е била възпаление на екстрахепаталните жлъчни пътища, съпроводено от повишение на броя на неутрофилите в периферната кръв.
The principal toxicity related to ceritinib administration in rats and monkeys was inflammation of the extra-hepatic bile ducts accompanied by increased neutrophil counts in the peripheral blood.
Капсулите трябва да се приемат перорално веднъж дневно с храна, по едно и също време всеки ден.
The capsules should be administered orally once daily with food at the same time every day.
Ако едновременният прием на силен CYP3A инхибитор е неизбежен, намалете дозата с приблизително една трета (дозата не е клинично потвърдена), като я закръглите до най-близката доза, кратна на 150 mg.
If concomitant use of a strong CYP3A inhibitor is unavoidable, reduce the dose by approximately one third (dose not clinically verified), rounded to the nearest multiple of the 150 mg dosage strength.
Дозата трябва да се коригира внимателно, т.е. при пациентите, лекувани с 450 mg или 300 mg с храна, дозата трябва да се повиши съответно на 750 mg или 450 mg, приети на гладно (вж. точка 5.2), а при пациентите, лекувани със 150 mg с храна, лечението трябва да се спре.
Dose must be adjusted properly, i.e for patients treated with 450 mg or 300 mg with food, the dose should be increased to 750 mg or 450 mg taken on an empty stomach, respectively (see section 5.2) and for patients treated with 150 mg with food treatment should be discontinued.
Опаковка, съдържаща 84 филмирани таблетки (4 блистери в опаковка).
Pack containing 84 film-coated tablets (4 blisters per pack).
Ограниченият опит при такива пациенти показва влошаване на подлежащото състояние (чернодробна енцефалопатия) при 2 от 10 пациенти, с експозиция на единични дози церитиниб 750 mg, приети на гладно (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.2).
Limited experience in these patients showed a worsening of the underlying condition (hepatic encephalopathy) in 2 out of 10 patients exposed to 750 mg single doses of ceritinib under fasted conditions (see sections 4.2, 4.8 and 5.2).
Повишение на аланин аминотрансферазата (ALT) или аспартат аминотрансферазата (AST) >5 пъти горна граница на нормата (ГГН) заедно с общ билирубин ≤2 пъти
Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) elevation >5 times upper limit of normal (ULN) with concurrent total bilirubin ≤2 times ULN
Zykadia се прилага само при пациенти, при които заболяването се дължи на дефект в гена, наречен ALK (анапластичeн лимфом киназа).
Zykadia is only given to patients whose disease is due to a defect in a gene called ALK (anaplastic lymphoma kinase).
Съобщава се значимо подобрение по отношение на повече от специфичните за рак на белия дроб симптоми при Zykadia сравнено с химиотерапията (четири от шест LCSS и 10 от 12
Significant improvements were reported for the majority of lung cancer specific symptoms for Zykadia compared to chemotherapy (four out of six LCSS and 10 out of 12 QLQ-LC13 symptom scores).
93,3% са имали аденокарцином и 96,9% или никога не са пушили, или са бивши пушачи.
93.3% had adenocarcinoma and 96.9% had either never been or were former smokers.
Проучване А2201 церитиниб 750 mg
Study A2201 ceritinib 750 mg
Церитиниб инхибира автофосфорилирането на ALK, ALK-медиираното фосфорилиране на низходящите сигнални протеини и пролиферацията на ALK-зависимите ракови клетки както in vitro, така и in vivo.
Ceritinib inhibits autophosphorylation of ALK, ALK-mediated phosphorylation of downstream signalling proteins and proliferation of ALK-dependent cancer cells both in vitro and in vivo.
Коефициент на риска = 0,55
Hazard Ratio = 0.55
Наблюдава се също така добавяне на тиолова група към O-деалкилирания церитиниб.
Addition of a thiol group to O-dealkylated ceritinib was also observed.
Необходимо е проследяване на QT интервала в случай на комбиниране на подобни лекарствени продукти (вж. точки 4.2 и 4.4).
Monitoring of the QT interval is indicated in the event of combinations of such medicinal products (see sections 4.2 and
Ако церитиниб се прилага с лекарствени продукти, които инхибират P-gp, е възможно повишаване на концентрацията на церитиниб.
If ceritinib is administered with medicinal products that inhibit P-gp, an increase in ceritinib concentration is likely.
Основната вторична крайна точка е общата степен на повлияване съгласно RECIST 1.1, оценена от ЗНК.
A key secondary efficacy endpoint was ORR according to RECIST 1.1 as evaluated by BIRC.
Ефикасността на Zykadia 450 mg, приети с храна, е оценена в многоцентрово, открито проучване за оптимизиране на дозата A2112 (ASCEND-8).
The efficacy of Zykadia 450 mg with food was evaluated in a multicentre, open-label dose optimisation study A2112 (ASCEND-8).
Необходимо е особено повишено внимание при прилагане на церитиниб при пациенти с повишен риск от развитие на torsade de pointes в хода на лечението с удължаващи
Particular care should be exercised when administering ceritinib to patients with an increased risk of experiencing torsade de pointes during treatment with a QTc-prolonging medicinal product.
Едновременно повишаване на ALАT или ASAT над 3 × ГГН и общия билирубин над 2 × ГГН без повишаване на алкалната фосфатаза се наблюдава при по-малко от 1% от пациентите в клиничните проучвания с церитиниб.
Concurrent elevations of ALT or AST greater than 3× ULN and total bilirubin greater than 2× ULN without elevated alkaline phosphatase have been observed in less than 1% of patients in clinical studies with ceritinib.
Персистираща хипергликемия, по-висока от 250 mg/dl въпреки оптималната терапия за понижаване на кръвната захар.
Persistent hyperglycaemia greater than 250 mg/dl despite optimal anti-hyperglycaemic therapy