natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Започването на лечение с кладрибин е противопоказано при имунокомпрометирани пациенти, включително при пациенти, понастоящем получаващи имуносупресивна или миелосупресивна терапия, напр. с метотрексат, циклофосфамид, циклоспорин или азатиоприн, или при хронична употреба на кортикостероиди поради риска от адитивни ефекти върху имунната система (вж. точка 4.3).
Initiation of cladribine treatment is contraindicated in immunocompromised patients, including patients currently receiving immunosuppressive or myelosuppressive therapy with, e.g., methotrexate, cyclophosphamide, cyclosporine or azathioprine, or chronic use of corticosteroids because of a risk of additive effects on the immune system (see section 4.3).
Година 2
Year 2
Кладрибин не индуцира генна мутация при бактериални клетки или клетки на бозайници, но е кластогенен, като причинява хромозомно увреждане в клетки на бозайници in vitro при концентрация, която е била съответно 17 пъти над очакваните клинични стойности на Cmax.
Cladribine did not induce gene mutation in bacteria or mammalian cells, but it was clastogenic causing chromosomal damage in mammalian cells in vitro at a concentration which was 17-fold above the expected clinical Cmax.
В резултат на по-малкото съотношение DCK/5'-NTase, други костномозъчни клетки се повлияват по-слабо отколкото лимфоцитите.
As a result of a lower DCK/5'-NTase ratio other bone marrow derived cells are less affected than lymphocytes.
Изтеглете табличката навън, докато спре.
(3) Pull the tray out until it stops.
Всеки курс на лечение се състои от 2 седмици на лечение, една в началото на първия месец и една в началото на втория месец на съответната година на лечение.
Each treatment course consists of 2 treatment weeks, one at the beginning of the first month and one at the beginning of the second month of the respective treatment year.
Метаболитът 2-хлороаденин е второстепенен метаболит както в плазмата, така и в урината, т.е. съставлява само ≤3% от експозицията на изходното лекарство в плазмата след перорално приложение.
The metabolite 2-chloroadenine was a minor metabolite both in plasma and in urine, e.g. accounting only for ≤3% of plasma parent drug exposure after oral administration.
- Другите съставки са хидроксипропилбетадекс, сорбитол и магнезиев стеарат.
- The other ingredients are hydroxypropylbetadex, sorbitol and magnesium stearate.
- Ако таблетка се остави върху някаква повърхност или ако се счупи и парчета от нея изпаднат от блистера, повърхността трябва да се измие добре.
- If a tablet is left on a surface or if it breaks and fragments fall from the blister, the area must be thoroughly washed.
Едно малко проучване при пациенти с раково заболяване показва съотношение между концентрациите в цереброспиналната течност и в плазмата от около 0,25.
A small study in cancer patients has shown a cerebrospinal fluid/plasma concentration ratio of approximately 0.25.
Ако пропуснете 2 последователни дози (например дозите за ден 3 и ден 4), приемете пропуснатите дози през следващите 2 дни и след това удължете седмицата на лечение с 2 дни.
2 consecutive doses (for example both Day 3 and Day 4 doses), take the missed doses for the next 2 days, and then extend the treatment week by 2 days.
Година 1
Year 1
В това продължение на проучването, 806 пациенти са получавали или плацебо, или кумулативна доза кладрибин 3,5 mg/kg (при схема, подобна на тази, използвана в CLARITY) в продължение на 96-седмичен период на лечение.
In this extension study, 806 patients received either placebo or a cumulative dose of cladribine 3.5 mg/kg (in a regimen similar to that used in CLARITY) over the 96-week study period.
Говорете с Вашия лекар, преди да приемете MAVENCLAD, ако имате чернодробни проблеми.
Talk to your doctor before taking MAVENCLAD if you have liver problems.
Не вземайте пропуснатата доза заедно със следващата доза по схемата.
Do not take the missed dose along with the next scheduled dose.
Инхибирането на BCRP в стомашно-чревния тракт може да повиши пероралната бионаличност и системната експозиция на кладрибин.
Inhibition of BCRP in the gastrointestinal tract may increase the oral bioavailability and systemic exposure of cladribine.
MAVENCLAD не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
MAVENCLAD has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
Въпреки това, трудно е да се предскажат крайните ефекти що се отнася до потенциалните промени в експозицията на кладрибин.
However, net effects in terms of potential cladribine exposure alterations are difficult to predict.
При пациенти с леко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 60 до 80 ml/min) не се смята за необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2).
In patients with mild renal impairment (creatinine clearance 60 to 89 mL/min), no dosage adjustment is considered necessary (see section 5.2).
Натиснете навътре страничните бутончета на картонената опаковка едновременно, с палеца и показалеца, и ги задръжте натиснати. (3)
(2) Push in the hooks on the sides of the carton simultaneously with your index finger and thumb, and keep hooks pushed.
Бременност и кърмене (вж. точка 4.6).
Pregnancy and breast-feeding (see section 4.6).
Последващо фосфорилиране на кладрибин до неговата активна трифосфатна форма, 2-хлородезоксиаденозин трифосфат (chlorodeoxyadenosine triphosphate, Cd-ATP), се достига с особена резултатност в лимфоцитите, поради голямото им съдържание на дезоксицитидин киназа (deoxycytidine kinase, DCK) и относително ниските нива на 5'-нуклеотидаза (5'-nucleotidase, 5'-NТase).
Subsequent phosphorylation of cladribine to its active triphosphate form, 2-chlorodeoxyadenosine triphosphate (Cd-ATP), is particularly efficiently achieved in lymphocytes, due to their constitutively high deoxycytidine kinase (DCK) and relatively low 5'-nucleotidase (5'-NTase) levels.
Средната продължителност на МС преди включване в проучването е била 8,7 години, а медианата на неврологичната инвалидност към изходния момент, оценена чрез скора по Pазширената скала на Kurtzke за оценка на инвалидността (Expanded Disability Status Scale, EDSS), е била 3,0 за всички групи (диапазон от 0 до 6,0).
The mean duration of MS prior to study enrolment was 8.7 years, and the median baseline neurological disability based on Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS) score across all treatment groups was 3.0 (range 0 to 6.0).
Има съобщения за случаи на прогресираща многоогнищна левкоенцефалопатия (ПМЛ) при парентерално приложение на кладрибин при пациенти, лекувани за косматоклетъчна левкемия при друга схема на лечение.
Cases of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) have been reported for parenteral cladribine in patients treated for hairy cell leukaemia with a different treatment regimen.
Подобни лекарства включват алемтузумаб, даклизумаб, диметилов фумарат, финголимод, глатирамеров ацетат, интерферон бета, натализумаб или терифлуномид.
Such medicines include alemtuzumab, daclizumab, dimethyl fumarate, fingolimod, glatiramer acetate, interferon beta, natalizumab or teriflunomide.
Въпреки това, като се има предвид генотоксичността на кладрибин, не могат да бъдат изключени ефекти, медиирани от мъжките животни, свързани с потенциално генетично изменение на сперматозоидите в процес на диференциация.
However, considering cladribine genotoxicity, male-mediated effects related to potential genetic alteration of differentiating sperm cells cannot be excluded.
Канцерогенният потенциал на кладрибин е оценен при едно дългосрочно 22-месечно проучване с подкожно приложение при мишки и в едно краткосрочно 26-седмично проучване с перорален път на въвеждане при трансгенни мишки.
The carcinogenic potential of cladribine was assessed in a long-term 22-month study with subcutaneous administration in mice and in a short-term 26-week study by oral route in transgenic mice.
Броят на лимфоцитите трябва да е
Lymphocyte counts must be
Няма известен специфичен антидот при предозиране на кладрибин.
There is no known specific antidote to an overdose of cladribine.
Хванете картонената опаковка, като указанията за начина на отваряне трябва да са обърнати нагоре.
Pick up carton with the opening instructions facing up.
Брой таблетки, които трябва да приемете Курс на лечение в година 1
Number of tablets to take Year 1 treatment course
схемите на лечение;
• The treatment regimens;
Кладрибин не е значим субстрат за цитохром P450 ензимите и не показва значителен потенциал за действие като инхибитор на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4.
Cladribine is not a relevant substrate to cytochrome P450 enzymes and does not show significant potential to act as inhibitor of CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 and CYP3A4.
Общ брой таблетки за седмица на лечение
Total number of tablets per treatment week
Не са провеждани проучвания за оценяване фармакокинетиката на кладрибин при пациенти в старческа възраст или при педиатрични пациенти с МС, или при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане.
No studies have been conducted to evaluate the pharmacokinetics of cladribine in elderly or in paediatric MS patients, or in subjects with renal or hepatic impairment.
Ефектът върху броя на лимфоцитите зависи от дозата.
The effect on lymphocyte count is dose-dependent.
CD8+ T клетките са с по-слабо изразено понижение и по-бързо възстановяване от CD4+ T клетките, водещо до временно понижение на съотношението на CD4 към CD8.
CD8+ T cells have a less pronounced decrease and a faster recovery than CD4+ T cells, resulting in a temporarily decreased CD4 to CD8 ratio.
Хидроксипропилбетадекс (2-хидроксипропил-ß-циклодекстрин) Сорбитол
Hydroxypropylbetadex (2-hydroxypropyl-ß-cyclodextrin) Sorbitol
Кладрибин не е повлиял фертилитета на мъжки мишки, но наблюдаваните ефекти, засягащи тестисите, като намалено тегло на тестисите и повишен брой на неподвижните сперматозоиди.
Cladribine did not affect the fertility of male mice, but observed testicular effects were reduced testicular weights and increased numbers of non-motile sperm.
Имуносупресиращи лекарствени продукти
Immunosuppressive medicinal products
Лечението с перорален кладрибин води до бързо понижение на циркулиращите CD4+ и CD8+ T клетки.
Treatment with oral cladribine leads to rapid reductions in circulating CD4+ and CD8+ T cells.
пациенти с 1 пристъп през предишната година и най-малкo 1 T1 Gd+ лезия или 9 или повече T2 лезии, докато са били на терапия с други лекарства, модифициращи хода на заболяването,
• patients with 1 relapse in the previous year and at least 1 T1 Gd+ lesion or 9 or more T2 lesions,
Какво трябва да знаете, преди да приемете MAVENCLAD
What you need to know before you take MAVENCLAD
Много чести (≥1/10)
Very common (≥1/10)
Поради възможността за сериозни нежелани реакции при кърмачета на естествено хранене, кърменето е противопоказано по време на лечението с MAVENCLAD и в продължение на 1 седмица след последната доза (вж. точка 4.3).
Because of the potential for serious adverse reactions in breast-fed infants, breast-feeding is contraindicated during treatment with MAVENCLAD and for 1 week after the last dose (see section 4.3).
Освен това, групата на лечение с кладрибин 3,5 mg/kg е имала статистически значимо превъзходство в сравнение с плацебо по отношение на броя и относителното намаляване на Gd+ лезиите в T1, активните лезии в T2 и комбинираните единични лезии, установено с МРТ на мозъка в хода на всичките 96 седмици на проучването.
In addition, the cladribine 3.5 mg/kg treatment group was statistically significantly superior to placebo with regard to number and relative reduction of T1 Gd+ lesions, active T2 lesions and combined unique lesions as demonstrated in brain MRI over the entire 96 weeks of the study.
Едно проучване за лекарствени взаимодействия при пациенти с МС показва, че бионаличността на 10 mg перорален кладрибин не се променя при съпътстващо приложение на пантопразол.
A drug interaction study in MS patients showed that the bioavailability of 10 mg oral cladribine was not altered when co-administered with pantoprazole.
Може да се наложи да се обсъди преустановяване на приема на MAVENCLAD.
Discontinuation of MAVENCLAD may need to be considered.
Съпътстваща употреба на други перорални лекарствени продукти
Concomitant use of other oral medicinal products
Ако това не е възможно, трябва да се обмисли избор на алтернативни лекарствени продукти за съпътстващ прием, които нямат или имат минимални инхибиращи свойства върху транспортерите ENT1, CNT3 или BCRP.
If this is not possible, selection of alternative concomitant medicinal products with no, or minimal ENT1, CNT3 or BCRP transporter inhibiting properties should be considered.
MAVENCLAD е опакован в защитена от деца, отваряща се и затваряща се картонена опаковка и трябва да се съхранява на място, недостъпно за деца.
MAVENCLAD is packed in a reclosable, child-resistant carton and must be kept out of the sight and reach of children.
Кладрибин няма клинично значим ефект на ензимна индукция върху CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 ензимите.
Cladribine has no clinically meaningful inductive effect on CYP1A2, CYP2B6 and CYP3A4 enzymes.
Метаболизмът на кладрибин е проучен при пациенти с МС след прилагане на една таблетка от 10 mg и еднократна интравенозна доза 3 mg.
The metabolism of cladribine was studied in MS patients following the administration of a single 10-mg tablet and a single 3-mg intravenous dose.
В това проучване, честотата на засегнати фетуси при мишки е била в същия диапазон на спонтанна честота, като този за амелия и фокомелия при тази порода мишки.
The incidence of affected mouse foetuses in this study was in the same range of spontaneous incidence of amelia and phocomelia in this strain of mice.
Понастоящем не е известно дали Mavenclad може да намали ефективността на хормоналните контрацептиви.
It is currently unknown whether Mavenclad may reduce the effectiveness of systemically acting hormonal contraceptives.
След навлизане в прицелните клетки, кладрибин се фосфорилира до кладрибин монофосфат (Cd-AMP) чрез DCK (и също чрез дезоксигуанозин киназа в митохондриите).
After entering the target cells, cladribine is phosphorylated to cladribine monophosphate (Cd-AMP) by DCK (and also by deoxyguanosine kinase in the mitochondria).
DCK е скорост-лимитиращ ензим при конверсията на предлекарството на кладрибин до неговата активна трифосфатна форма, водещ до селективно намаление на делящи се и неделящи се T и B клетки.
DCK is the rate limiting enzyme for conversion of the cladribine prodrug into its active triphosphate form, leading to selective depletion of dividing and non-dividing T and B cells.
Бъбречният клирънс превишава гломерулната филтрация, което е показателно за активна бъбречна тубулна секреция на кладрибин.
Renal clearance exceeded the glomerular filtration rate, indicating active renal tubular secretion of cladribine.
Продължителност на седмицата на лечение
Duration of a treatment week
Ако броят на лимфоцитите спадне под 200 клетки/mm³, трябва да се обсъди антихерпесна профилактика, съгласно местната стандартна практика, по времето на лимфопения 4-та степен (вж. точка 4.8).
If lymphocyte counts drop below 200 cells/mm³, anti-herpes prophylaxis according to local standard practice should be considered during the time of grade 4 lymphopenia (see section 4.8).
Механизмът на действие на кладрибин е тясно свързан с намаляване на броя на лимфоцитите.
Cladribine's mode of action is closely linked to a reduction in lymphocyte count.
Не изкарвайте таблетките от блистера.
Do not pop the tablets out of the blister.
Ако сте пропуснали да приемете дозата за ден 3 и не се сетите за това до ден 4, приемете дозата за ден 3 на ден 4 и удължете продължителността на седмицата на лечение с 1 ден.
Example: If you forget to take the Day 3 dose and do not remember it until Day 4, take the Day 3 dose on Day 4, and extend the total number of days in the treatment week by 1 day.
Контрацепция
Contraception
Препоръчва се особено внимание при пациенти с анамнеза за експозиция на вируса на варицела зостер.
Particular attention is recommended for patients who have no history of exposure to varicella zoster virus.
Може да се очакват допълнителни хематологични нежелани реакции, ако кладрибин се прилага преди или едновременно с други вещества, които повлияват хематологичния профил (вж. точка 4.5).
Additive haematological adverse reactions may be expected if cladribine is administered prior to or concomitantly with other substances that affect the haematological profile (see section 4.5).
Пропусната доза трябва да бъде приета веднага щом пациентът се сети на същия ден, в зависимост от схемата на лечение.
A missed dose must be taken as soon as remembered on the same day according to the treatment schedule.
И след пероралното, и след интравенозното приложение основното съединение кладрибин е главният компонент, наличен в плазмата и в урината.
Following both oral and intravenous administration, the parent compound cladribine was the main component present in plasma and urine.
Повечето пациенти в плацебо-групата (87,0%) и групите на лечение с кладрибин 3,5 mg/kg (91,9%) и 5,25 mg/kg (89,0%) са завършили напълно 96-седмичното проучване.
The majority of patients in the placebo (87.0%) and the cladribine 3.5 mg/kg (91.9%) and 5.25 mg/kg (89.0%) treatment groups completed the full 96 weeks of the study.
Проведени са подгрупови пост-хок анализи за ефикасност при пациенти с висока активност на заболяването, лекувани с перорален кладрибин при препоръчителната кумулативна доза 3,5 mg/kg.
Post-hoc subgroup efficacy analyses have been conducted in patients with high disease activity treated with oral cladribine at the recommended 3.5 mg/kg cumulative dose.
110 и повече
110 and above
При клинични проучвания, 20% до 25% от пациентите, лекувани с кумулативна доза кладрибин 3,5 mg/kg в течение на 2 години като монотерапия, са развили преходна лимфопения 3-та или 4та степен.
In clinical studies, 20% to 25% of the patients treated with a cumulative dose of cladribine 3.5 mg/kg over 2 years as monotherapy developed transient grade 3 or 4 lymphopenia.
Промяна в лечението
Changing treatments
MAVENCLAD е противопоказан при бременни жени (вж. точка 4.3).
MAVENCLAD is contraindicated in pregnant women (see section 4.3).
Няма нищо, което да показва че фармакокинетиката на кладрибин може да се промени с течение на времето след многократно приложение.
There is no indication that cladribine pharmacokinetics might change in a time-dependent fashion after repeated administration.
Поради индуцираното от кладрибин намаляване на броя на лимфоцитите може да се очакват адитивни хематологични нежелани лекарствени реакции, ако кладрибин се прилага преди или едновременно с други вещества, които повлияват хематологичния профил (напр. карбамазепин).
Because of the cladribine-induced reduction in lymphocyte count, additive haematological adverse reactions may be expected if cladribine is administered prior to or concomitantly with other substances that affect the haematological profile (e.g. carbamazepine).
Натиснете и задръжте бутончетата 3
2 Push and hold hooks
Пациентите, рандомизирани да получават кумулативната доза 5,25 mg/kg, са провели допълнително лечение на седмица 9 и 13 от първата година.
Patients randomised to the 5.25 mg/kg cumulative dose received additional treatment at weeks 9 and 13 of the first year.
Затова MAVENCLAD е противопоказан при тези пациенти (вж. точка 4.3).
Therefore, MAVENCLAD is contraindicated in these patients (see section 4.3).
При клиничните проучвания и дългосрочното проследяване на пациентите, лекувани с кумулативна доза 3,5 mg/kg перорален кладрибин, събития на злокачествени заболявания са наблюдавани по-често при пациентите, лекувани с кладрибин (10 събития на 3 414 пациентогодини [0,29 събития на 100 пациентогодини]) в сравнение с пациентите, които са получавали плацебо (3 събития на 2 022 пациентогодини [0,15 събития на 100 пациентогодини]) (вж. точка 4.4).
In clinical studies and long-term follow-up of patients treated with a cumulative dose of 3.5 mg/kg oral cladribine, events of malignancies were observed more frequently in cladribine-treated patients (10 events in 3,414 patient-years [0.29 events per 100 patient-years]) compared to patients who received placebo (3 events in 2,022 patient-years [0.15 events per 100 patient-years]) (see section 4.4).
При делящи се клетки, Cd-ATP повлиява синтезата на ДНК, като инхибира рибонуклеотид редуктазата и се конкурира с дезоксиаденозин трифосфата за инкорпориране в ДНК чрез ДНК полимерази.
In dividing cells, Cd-ATP interferes with DNA synthesis via inhibition of ribonucleotide reductase and competes with deoxyadenosine triphosphate for incorporation into DNA by DNA polymerases.
Преди започване на лечение, както през 1-вата, така и през 2-рата година, жените с детероден потенциал и мъжете, които евентуално биха могли да станат бащи, трябва да бъдат посъветвани относно възможността за сериозен риск за плода и необходимостта от ефективна контрацепция.
Before initiation of treatment both in year 1 and year 2, women of childbearing potential and males who could potentially father a child should be counselled regarding the potential for serious risk to the foetus and the need for effective contraception.
При пациенти, на които се налага кръвопреливане, се препоръчва облъчване на кръвните клетъчни компоненти преди прилагането им, за да се предотврати свързана с кръвопреливането болест на присадката срещу приемателя (Graft-versus-Host Disease - GvHD).
In patients who require blood transfusion, irradiation of cellular blood components is recommended prior to administration to prevent transfusion-related graft-versus-host disease.
Пациентите, рандомизирани да получават кумулативната доза 3,5 mg/kg, са провели първия курс на лечение на седмици 1 и 5 от първата година, а втория курс на лечение на седмици 1 и 5 от втората година.
Patients randomised to the 3.5 mg/kg cumulative dose received a first treatment course at weeks 1 and 5 of the first year and a second treatment course at weeks 1 and 5 of the second year.
Проверете дали ръцете Ви са сухи, преди да извадите Вашата таблетка(и).
- Ensure your hands are dry before picking up your tablet(s).
Фармакокинетиката на кладрибин е проучена след перорално и след интравенозно приложение при пациенти с МС и пациенти със злокачествени заболявания, както и в системи in vitro.
Cladribine pharmacokinetics were studied following oral and intravenous administration in MS patients and patients with malignancies, and in in vitro systems.
Основните прицелни органи, установени при проучванията за токсичност при многократно прилагане по парентерален път (интравенозно или подкожно), с продължителност до 1 година, при мишки и маймуни, са били лимфоиднитe органи на имунната система и органите на хемопоетичната система.
The primary target organs identified in the repeat-dose toxicology studies by parenteral routes (intravenous or subcutaneous) up to 1-year duration in mice and monkeys were the lymphoid and haematopoietic system.
При клетки в покой кладрибин причинява разкъсвания на единичната ДНК верига, бързо изразходване на никотинамид аденин динуклеотида, изчерпване на АТФ и клетъчна смърт.
In resting cells cladribine causes DNA single-strand breaks, rapid nicotinamide adenine dinucleotide consumption, ATP depletion and cell death.
Прилагането на 10 mg кладрибин води до средна Cmax за кладрибин в диапазона от 22 до 29 ng/ml и съответна средна AUC в диапазона от 80 до 101 ng•ч/ml (аритметични средни стойности от различни проучвания).
Administration of 10 mg cladribine resulted in a cladribine mean Cmax in the range of 22 to 29 ng/mL and corresponding mean AUC in the range of 80 to 101 ng•h/mL (arithmetic means from various studies).
Допълнително Cd-AMP се фосфорилира до кладрибин дифосфат (Cd-ADP) и кладрибин трифосфат (Cd-ATP).
Cd-AMP is further phosphorylated to cladribine diphosphate (Cd-ADP) and cladribine triphosphate (Cd-ATP).