natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Поради това инхибитори и индуктори на CYP 3A4 притежават потенциал за взаимодействие с дронедарон.
Therefore, inhibitors and inducers of CYP 3A4 have the potential to interact on dronedarone.
a Установен при Cox регресионен модел б P-стойност при взаимодействие между изходните характеристики и лечението, установено при Cox регресионен модел в Калциевите антагонисти, с понижаващи сърдечната честота ефекти, са ограничени до дилтиазем, верапамил и бепридил
a Determined from Cox regression model b P-value of interaction between baseline characteristics and treatment based on Cox regression model c Calcium antagonists with heart rate lowering effects restricted to diltiazem, verapamil and bepridil
Ефикасността на дронедарон за намаляване на риска от хоспитализация, свързана с ПМ, е демонстрирана при пациенти с ПМ или с анамнеза за ПМ и допълнителни рискови фактори в многоцентровото, многонационално, двойносляпо и рандомизирано плацебо-контролирано проучване ATHENA.
The efficacy of dronedarone in the reduction of risk of AF-related hospitalisation was demonstrated in patients with AF or a history of AF and additional risk factors in the ATHENA multicenter, multinational, double blind, and randomised placebo-controlled study.
Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху блистера и картонената опаковка, след „EXP” и ”Годен до:”
Do not use this medicine after the expiry date, which is stated on the blister and carton after “EXP.” The expiry date refers to the last day of that month.
Притежателят на разрешението за употреба трябва да осигури на медицинските специалисти, които е предвидено да предписват или отпускат MULTAQ, предоставяне или достъп до последната актуална версия на КХП и Ръководството за предписващия MULTAQ.
The marketing authorisation holder shall ensure that Health care professionals who intend to prescribe or dispense MULTAQ are provided or have access to the most recent version of SmPC and MULTAQ Prescriber guide.
Препоръчителната доза при възрастни е 400 mg два пъти дневно.
The recommended dose is 400 mg twice daily in adults.
Вашия лекар или фармацевт, ако приемате някое от изброените лекарства:
You must tell your doctor or pharmacist if you are taking any of the following medicines:
Поради това пациентите трябва да бъдат предупредени да избягват сок от грейпфрут, докато приемат дронедарон (вж. точка 4.4).
Therefore, patients should be warned to avoid grapefruit juice beverages while taking dronedarone (see section 4.4).
Международното нормализирано съотношение (INR) трябва да се проследява стриктно, след започване на лечение с дронедарон при пациенти, които приемат антагонисти на витамин К, съгласно указанията за тях.
International Normalised Ratio (INR) should be closely monitored after initiating dronedarone in patients taking vitamin K antagonists as per their label.
Моноаминооксидазите участват частично в метаболизма на активния метаболит на дронедарон (вж. точка 4.5).
Monoamine Oxidases contribute partially to the metabolism of the active metabolite of dronedarone (see section 4.5).
При проучвания за хронична токсичност, лека и обратима фосфолипидоза (кумулация на пенести макрофаги) е наблюдавана в мезентериалните лимфни възли главно при плъхове.
In chronic toxicity studies, slight and reversible phospholipidosis (accumulation of foamy macrophages) was observed in mesenteric lymph nodes mainly in the rat.
Честотата на първичната крайна точка за ефикасност, дефинирана като първи рецидив на ПМ или преждевременно прекратяване на прилагането на изпитваното лекарство поради непоносимост, или липса на ефикасност за 12 месеца е 75% в групата на дронедарон и 59% в групата на амиодарон (коефициент на риск = 1,59, р-стойност на логаритмично преобразуван ренков тест <0,0001).
The incidence of the primary efficacy endpoint defined as first recurrence of AF or premature study drug discontinuation for intolerance or lack of efficacy at 12 months was 75% in the dronedarone group and 59% in the amiodarone group (hazard ratio = 1.59, log-rank p-value <0.0001).
Пациентите обхващат възраст от 20 до 88 години, като повечето от тях са от европеидната раса (97%), мъже (69%).
Patients ranged in age from 20 to 88 years, with the majority being Caucasian (97%), male (69%) patients.
Васкулит, включително левкоцитокласти чен васкулит
Vasculitis, including leukocytoclastic vasculitis
Не е наблюдавано взаимодействие между дронедарон и метформин, субстрат на OCT1и OCT2.
No interaction was observed between dronedarone and metformin, an OCT1 and OCT2 substrate.
Профилът на безопасност на дронедарон 400 mg два пъти дневно при пациенти с предсърдно мъждене (ПМ) или предсърдно трептене (ПТ) се основава на 5 плацебо-контролирани изпитвания, при които са рандомизирани общо 6 285 пациенти (3 282 пациенти са приемали дронедарон 400 mg два пъти дневно, а 2 875 са приемали плацебо).
The safety profile of dronedarone 400 mg twice daily in patients with atrial fibrillation (AF) or atrial flutter (AFL) is based on 5 placebo controlled studies, in which a total of 6,285 patients were randomised (3,282 patients received dronedarone 400 mg twice daily, and 2,875 received placebo).
Не спирайте приема на това лекарство, без да го обсъдите първо с Вашия лекар или фармацевт.
If you stop taking MULTAQ Do not stop taking this medicine without first talking to your doctor or pharmacist.
Соталол трябва да се прекрати, преди да се започне лечение с дронедарон (вж. точки 4.2 и 4.3).
Sotalol must be stopped before starting dronedarone (see sections 4.2 and 4.3).
Честотата на основната крайна точка за безопасност, дефинирана като поява на тиреоидни, чернодробни, белодробни, неврологични, кожни, очни или стомашно-чревни характерни събития или преждевременно прекратяване на прилагането на изпитваното лекарство след някое нежелано събитие, е намалена с 20% в групата на дронедарон, в сравнение с групата на амиодарон (p = 0,129).
The incidence of the main safety endpoint defined as the occurrence of thyroid, hepatic, pulmonary, neurological, skin, eye or gastrointestinal specific events or premature study drug discontinuation following any adverse event was reduced by 20% in the dronedarone group compared to the amiodarone group (p = 0.129).
От общия брой на участниците в клинични изпитвания с дронедарон, 73% са били на възраст 65 години и повече и 34% са били на възраст 75 години и повече.
Of the total number of subjects in clinical studies of dronedarone, 73% were 65 years of age and over and 34% were 75 years of age and over.
Информацията за оптималния момент за смяна на амиодарон с дронедарон е ограничена.
There is limited information on the optimal timing to switch from amiodarone to dronedarone.
една таблетка с вечерното хранене.
• one tablet with the evening meal.
100x1 филмирани таблетки.
100x1 film-coated tablets
В клинични проучвания са наблюдавани повишени нива на дигиталисови гликозиди и/или гастроинтестинални нарушения, показващи дигиталисова токсичност, при едновременно приложение на дронедарон и дигитлис.
In clinical studies, increased levels of digitalis and/or gastrointestinal disorders indicating digitalis toxicity were observed when dronedarone was co-administered with digitalis.
Поради това дронедарон притежава потенциал за взаимодействие с лекарствени продукти, субстрати на P-гликопротеините, CYP 3A4 или CYP 2D6.
Dronedarone has, therefore, the potential to interact on medicinal products substrates of P-glycoproteins, CYP 3A4 or CYP 2D6.
Взаимодействието на дронедарон с калциевите антагонисти е описано по-горе (вж. точка 4.4).
The interaction of dronedarone on calcium antagonists is described above (see section 4.4).
Не е наблюдавано намаляване на етинилестрадиол и левоноргестрел при здрави доброволци, приемащи дронедарон (800 mg два пъти дневно) едновременно с перорални контрацептиви.
No decreases in ethinylestradiol and levonorgestrel were observed in healthy subjects receiving dronedarone (800 mg twice daily) concomitantly with oral contraceptives.
Ако се потвърди белодробна токсичност, лечението трябва да се прекрати.
If pulmonary toxicity is confirmed, treatment should be discontinued.
Възпаление на белите дробове (включително ръбци и уплътняване на белите дробове).
• Inflammation of the lungs (including scarring and thickening of the lungs).
Проучването е преждевременно прекратено след рандомизация на 3 149 пациенти (плацебо = 1 577; дронедарон = 1 572) поради значително повишаване на случаите на сърдечна недостатъчност [плацебо = 33; дронедарон = 80; HR = 2,49 (1,66-3,74)]; инсулт [плацебо = 8; дронедарон = 17; HR = 2,14 (0,92-4,96)] и сърдечносъдова смърт [плацебо = 6;
The study was prematurely stopped after randomization of 3,149 patients (placebo = 1,577; dronedarone = 1,572) due to the significant increase in heart failure (placebo = 33; dronedarone = 80; HR = 2.49 (1.66-3.74)]; stroke [placebo = 8; dronedarone = 17; HR = 2.14 (0.92-4.96)] and cardiovascular death [placebo = 6; dronedarone = 15; HR = 2.53 (0.98-6.53)] (see sections 4.3 and 4.4).
Известен брой от пациентите са приемали преди това амиодарон (вж. точка 4.4).
A number of patients had been previously exposed to amiodarone (see section 4.4).
Препоръчва се клиничен, ЕКГ и биологичен мониторинг, а дозата на дигоксин трябва да бъде намалена наполовина (вж. точка 4.4).
Clinical, ECG and biological monitoring is recommended, and digoxin dose should be halved (see section 4.4).
Лактоза монохидрат Силициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат (E572)
Lactose monohydrate Colloidal anhydrous silica Magnesium stearate (E572)
Когато дабигатран етексилат 150 mg веднъж дневно се прилага заедно с дронедарон 400 mg два пъти дневно, AUC0 24 и Cmax на дабигатран се увеличават съответно със 100% и 70%.
When dabigatran etexilate 150 mg once daily was co-administered with dronedarone 400 mg twice daily, the dabigatran AUC0-24, and Cmax were increased by 100% and 70%, respectively.
Антагонисти на витамин K
Vitamin K antagonists
Дронедарон е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане, поради липсата на данни (вж. точки 4.3 и 4.4).
Dronedarone is contraindicated in patients with severe hepatic impairment because of the absence of data (see sections 4.3 and 4.4).
Съществува слабо взаимодействие между дронедарон и статини, които се транспортират от OATP, като розувастатин (което води до средно 1,4-кратно повишаване на експозицията на розувастатин).
There was a weak interaction between dronedarone and statins transported by OATP, such as rosuvastatin (which resulted in a mean 1.4-fold increase in rosuvastatin exposure).
други лекарства за високо кръвно налягане, за болка в гърдите, причинена от сърдечно заболяване, или други сърдечни проблеми, например верапамил, дилтиазем, нифедипин,
• other medicines for high blood pressure, for chest pain caused by heart disease, or other heart problems, such as verapamil, diltiazem, nifedipine, metoprolol, propranolol or digoxin,
Възможно е и други умерени инхибитори на CYP 3А4 също да повишават експозицията на дронедарон.
Other moderate inhibitors of CYP3A4 are also likely to increase dronedarone exposure.
Взаимодействие с метформин (субстрат на OCT1и OCT2)
Interaction with metformin (OCT1 and OCT2 substrate)
Необходимо е обмисляне на по-ниска начална доза и поддържащи дози на статините и проследяване на пациентите за клинични признаци на мускулна токсичност.
Lower starting dose and maintenance doses of statins should be considered and patients monitored for clinical signs of muscular toxicity.
други кожни проблеми като зачервяване на кожата или екзема (зачервяване, сърбеж, парене или образуване на мехури),
• other skin problems such as redness of the skin or eczema (redness, itching, burning or blistering),
имате състояние, при което стената на кръвоносния съд, доставящ кръв до сърдечния мускул се е втвърдила и има стеснение (коронарна артериална болест).
• you have a condition when the vessel that supplies blood to heart muscle becomes hardened and narrowed (coronary artery disease).
ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/
DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION
Дронедарон е умерен инхибитор на CYP 3A4, слаб инхибитор на CYP 2D6 и мощен инхибитор на P-гликопротеините (P-gp).
Dronedarone is a moderate inhibitor of CYP 3A4, a mild inhibitor of CYP 2D6 and a potent inhibitor of P-glycoproteins (P-gp).
Дронедарон може да повиши експозицията на статините, които са субстрати на CYP 3A4 и/или на P-gp.
Dronedarone can increase exposure of statins that are substrates of CYP 3A4 and/or P-gp substrates.
При участници с умерено чернодробно увреждане, експозицията на свободен дронедарон е повишена 2-пъти.
In subjects with moderate hepatic impairment, dronedarone unbound exposure is increased by 2-fold.
Ефектът на тежкото чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на дронедарон не е оценяван (вж. точка 4.3).
The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of dronedarone was not assessed (see section 4.3).
Лечение с дронедарон може да се започне в амбулаторни условия.
Treatment with dronedarone can be initiated in an outpatient setting.
В in vitro проучване е установено, че МАО участват в метаболизма на активния метаболит на дронедарон.
In an in vitro study MAO contributed to the metabolism of the active metabolite of dronedarone.
Всяка таблетка съдържа също 41,65 mg лактоза (като монохидрат).
Each tablet also contains 41.65 mg of lactose (as monohydrate).
Препоръчва се клинично, ЕКГ и биологично проследяване, като дозата на дигоксин трябва да се намали наполовина.
Clinical, ECG and biological monitoring is recommended, and digoxin dose should be halved.
Наблюдавано е повишаване на плазмения креатинин (средно повишение 10 μmol/l) с дронедарон 400 mg два пъти дневно при здрави доброволци и при пациенти.
An increase in plasma creatinine (mean increase 10 μmol/L) has been observed with dronedarone 400 mg twice daily in healthy subjects and in patients.
MULTAQ се прилага, ако имате проблем със сърдечния ритъм (сърцето Ви бие неритмичнопредсърдно мъждене) и сърдечната Ви дейност е върната към нормален ритъм спонтанно или с помощта на лечение, наречено кардиоверсия.
MULTAQ is used if you have a problem with your heart rhythm (your heart beats out of time - atrial fibrillation) and spontaneously, or through a treatment called cardioversion has changed your heartbeat back to normal rhythm.
Многократно прилагане на дилтиазем (240 mg два пъти дневно), верапамил (240 mg веднъж дневно) и нифедипин (20 mg два пъти дневно) води до повишаване на експозицията на дронедарон, съответно 1,7-, 1,4- и 1,2-пъти.
Repeated doses of diltiazem (240 mg twice daily), verapamil (240 mg once daily) and nifedipine (20 mg twice daily) resulted in an increase in dronedarone exposure of 1.7-, 1.4- and 1.2-fold, respectively.
CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 и CYP 2B6.
Dronedarone has no significant potential to inhibit CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 and CYP 2B6.
Статини
Statins
Съществува слабо взаимодействие между дронедарон и аторвастатин (което води до средно 1,7-кратно повишаване на експозицията на аторвастатин).
There was a weak interaction between dronedarone and atorvastatin (which resulted in a mean 1.7-fold increase in atorvastatin exposure).
Дронедарон (400 mg два пъти дневно) повишава експозицията на дигоксин с 2,5-пъти чрез инхибиране на P-gp транспортера.
Dronedarone (400 mg twice daily) increased digoxin exposure by 2.5-fold by inhibiting P-gp transporter.
нефазодон (лекарство за депресия),
• nefazodone (a medicine for depression),
Пациенти с нестабилни хемодинамични състояния
• Patients in unstable hemodynamic conditions
Едновременното им приложение е противопоказано (вж. точка 4.3).
Their co-administration is contraindicated (see section 4.3).
Многократното прилагане на еритромицин (500 mg три пъти дневно за 10 дни) води до 3,8-кратно повишаване на експозицията на дронедарон в стационарно състояние.
Repeated doses of erythromycin (500 mg three times a day for 10 days) resulted in an increase in steady state dronedarone exposure of 3.8-fold.
Като цяло, поради фармакокинетичното взаимодействие и евентуално фармакодинамично взаимодействие, калциеви антагонисти с депресивен ефект върху синусовия и атрио-вентрикуларния възел, като верапамил и дилтиазем, трябва да се използват с повишено внимание, когато са в комбинация с дронедарон.
Overall, due to the pharmacokinetic interaction and possible pharmacodynamic interaction, calcium antagonists with depressant effects on sinus and atrio-ventricular node such as verapamil and diltiazem should be used with caution when associated with dronedarone.
Пациентите трябва незабавно да съобщават на своя лекар за всеки симптом на възможно чернодробно увреждане (като продължителна новопоявила се коремна болка, анорексия, гадене, повръщане, треска, неразположение, умора, жълтеница, потъмняване на урината или сърбеж).
Patients should immediately report any symptoms of potential liver injury (such as sustained new-onset abdominal pain, anorexia, nausea, vomiting, fever, malaise, fatigue, jaundice, dark urine or itching) to their physician.
При 5-те плацебо-контролирани изпитвания, застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН) настъпва в групата на дронедарон с честота, сравнима с плацебо (много често, 11,2% спрямо 10,9%).
In the 5 placebo controlled studies, CHF occurred in the dronedarone group with rates comparable with placebo (very commonly, 11.2% versus 10.9%).
Не се изисква коригиране на дозата при други пациенти с бъбречно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).
No dose adjustment is required in other patients with renal impairment (see sections 4.4 and 5.2).
Не е известно дали дронедарон и неговите метаболити се екскретират в кърмата.
It is unknown whether dronedarone and its metabolites are excreted in human milk.
При пациенти в старческа възраст ≥75 години с множество съпътстващи заболявания, клиничните признаци на сърдечна недостатъчност и ЕКГ трябва редовно да се проследяват (вж. точки 4.2 и 5.1).
In elderly patients ≥75 years with multiple co-morbidities, clinical signs of heart failure and ECG should be monitored on a regular basis (see sections 4.2 and 5.1).
някои лекарства за епилепсия, наречени фенобарбитал, карбамазепин или фенитоин,
• some medicines for epilepsy called phenobarbital, carbamazepine or phenytoin,
сиролимус, такролимус, еверолимус и циклоспорин (прилагани след трансплантация),
• sirolimus, tacrolimus, everolimus and cyclosporine (used after a transplant),
Пациентите обхващат възраст от 23 до 97 години и 42% са били над 75-годишна възраст.
Patients ranged in age from 23 to 97 years and 42% were over 75 years old.
някои успокоителни лекарства, наречени фенотиазини,
• some tranquilising medicines called phenothiazines,
Освен това, бета блокерите имат потенциал да взаимодействат с дронедарон от фармакодинамична гледна точка.
Moreover, beta-blockers have the potential to interact with dronedarone from a pharmacodynamic point of view.
В EURIDIS и ADONIS, общо 1 237 пациенти с предишен епизод на ПМ или ПТ са били рандомизирани в амбулаторни условия и са лекувани или с дронедарон 400 mg два пъти дневно (n = 828), или с плацебо (n = 409) на фона на конвенционална терапия (включително перорални антикоагуланти, бета-блокери, ACE инхибитори или AIIRAs, хронична антитромботична терапия, диуретици, статини, дигиталисови гликозиди и калциеви антагонисти).
In EURIDIS and ADONIS, a total of 1,237 patients with a prior episode of AF or AFL were randomised in an outpatient setting and treated with either dronedarone 400 mg twice daily (n = 828) or placebo (n = 409) on top of conventional therapies (including oral anticoagulants, beta-blockers, ACE inhibitors or AIIRAs, chronic antiplatelet agents, diuretics, statins, digitalis, and calcium antagonists).
При постмаркетинговата употреба са съобщени по-големи повишения на креатинина след започване на лечение с дронедарон.
Larger increases in creatinine after dronedarone initiation have been reported in the post-marketing setting.
Калциеви антагонисти
Calcium antagonists
Дронедарон се метаболизира предимно от CYP 3A4 (вж. точка 5.2).
Dronedarone is primarily metabolised by CYP 3A4 (see section 5.2).
Дронедарон не повлиява фармакокинетиката на омепразол, субстрат на CYP 2C19.
Dronedarone does not affect the pharmacokinetics of omeprazole, a CYP 2C19 substrate.
Фармакокинетиката на дронедарон при пациенти с ПМ съответства на тази при здрави доброволци.
The pharmacokinetics of dronedarone in patients with AF is consistent with that in healthy subjects.
Еритромицин, перорален макролид, може да предизвика torsades de pointes и е противопоказан (вж. точка 4.3).
Erythromycin, an oral macrolide, may induce torsades de pointes and, as such, is contraindicated (see section 4.3).
Интерстициална белодробна болест, включително пневмонит и пулмонална фиброза (вж. подолу)
Interstitial lung disease including pneumonitis and pulmonary fibrosis (see below)
Вашето предсърдно мъждене стане постоянно, докато приемате MULTAQ.
• your atrial fibrillation becomes permanent while you are taking MULTAQ.
Симптомите включват подути стъпала или крака, затруднено дишане, когато сте легнали или спите, задух когато се движите, или повишаване на теглото.
Signs include swollen feet or legs, trouble breathing when lying down or sleeping, shortness of breath when moving around, or weight increase.
Взаимодействие с теофилин (субстрат на CYP 1A2)
Interaction with theophylline (CYP 1A2 substrate)
проблеми с храносмилателната система, като нарушено храносмилане, диария, гадене, повръщане и стомашна болка,
• problems with your digestive system such as indigestion, diarrhoea, nausea, vomiting and stomach pain,
Другите съставки в ядрото на таблетката са хипромелоза (E464), царевично нишесте, кросповидон (E1202), полоксамер 407, лактоза монохидрат (вижте точка 2 „MULTAQ съдържа лактоза“), колоидален безводен силициев диоксид, магнезиев стеарат (E572).
The other ingredients in the tablet core are hypromellose (E464), maize starch, crospovidone (E1202), poloxamer 407, lactose monohydrate (see section 2 under ‘MULTAQ contains lactose'), colloidal anhydrous silica, magnesium stearate (E572).
някои лекарства за намаляване на холестерола в кръвта (например симвастатин, ловастатин,
• some medicines for reducing the cholesterol in your blood (such as simvastatin, lovastatin,
Гълтайте таблетката цяла с вода по време на хранене.
Swallow the tablet whole with a drink of water during a meal.
Sanofi Winthrop Industrie 1 rue de la Vierge Ambarès et Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex
Sanofi Winthrop Industrie 1 rue de la Vierge Ambarès et Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex France
Сок от грейпфрут (CYP 3A4 инхибитор)
Grapefruit juice (CYP 3A4 inhibitor)
ритонавир (лекарство за СПИН инфекция),
• ritonavir (a medicine for AIDS infection),
Sanofi Winthrop Industrie 1 rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc Cedex
Sanofi Winthrop Industrie 1 rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc Cedex - France
MULTAQ съдържа лактоза
MULTAQ contains lactose
терфенадин (лекарство за алергии),
• terfenadine (a medicine for allergies),
Проучването PALLAS е рандомизирано плацебо-контролирано проучване, изследващо клиничната полза на дронедарон 400 mg два пъти дневно към стандартната терапия при пациенти с перманентно предсърдно мъждене и допълнителни рискови фактори (пациенти със застойна сърдечна недостатъчност ~ 69%, исхемична болест на сърцето ~ 41%, прекаран инсулт или преходна исхемична атака ~ 27%; LVEF ≤40% ~ 20,7% и пациенти на възраст ≥75 години с хипертония и диабет ~ 18%).
The PALLAS study was a randomised placebo-controlled study investigating the clinical benefit of dronedarone 400 mg BID on top of standard therapy in patients with permanent atrial fibrillation and additional risk factors (patients with congestive heart failure ~ 69%, coronary heart disease ~ 41%, prior stroke or TIA ~ 27%; LVEF ≤40% ~ 20.7% and patients ≥75 years with hypertension and diabetes ~ 18%).
Взаимодействие със субстрати на P-gp
Interaction with P-gp substrates Digoxin
Пациентите са на възраст от 28 до 90 години, 49% са на вързаст над 65 години.
Patients ranged in age from 28 to 90 years, 49% were more than 65 years old.
Чернодробни проблеми, включително животозастрашаваща чернодробна недостатъчност.
• Liver problems including life threatening liver failure.