mwirth-epo/epo-nmt-datasets huggingface dataset:
Устройство 1 определения растрескивания выполняет анализ разрушения при аварии транспортного средства, такого как автомобиль, посредством FEM, а также формирование целевого значения предела формовки, указывающего значение предела формовки при размере элемента, изменяя базовое значение предела формовки посредством выражения прогнозирования значения предела формовки с использованием предела прочности на разрыв стального материала.
The input unit 13 may be any device to input data and is, for example, a touch panel, a keyboard, and so on.
В одном из примеров, устройство 1 определения растрескивания является персональным компьютером, способным выполнять анализ посредством FEM.
An operator may input a character, a figure, a symbol, and so on by using the input unit 13.
Блок 11 связи имеет схему интерфейса проводной связи, такую как Ethernet (зарегистрированный товарный знак).
When operated by an operator, the input unit 13 generates a signal corresponding to the operation.
Блок 11 связи выполняет обмен информацией с сервером, и тому подобным, схематически не показанным, через LAN.
Then, the generated signal is supplied to the processing unit 20 as instructions of the operator.
Блок 12 хранения, например, включает в себя по меньшей мере одно из полупроводникового запоминающего устройства, магнитного ленточного устройства, магнитного дискового устройства и оптического дискового устройства.
The output device 14 may be any device to display a video, an image, and so on and is, for example, a liquid crystal display, an organic EL (Electro-Luminescence) display, and so on.
Блок 12 хранения хранит программу операционной системы, программы драйверов, прикладные программы, данные, и так далее, которые используются для обработки в блоке 20 обработки.
The output unit 14 displays a video in accordance with video data, an image in accordance with image data, and so on, supplied from the processing unit 20.
Настоящее изобретение относится к частицам, содержащим аморфный эмпаглифлозин и фармацевтически приемлемый полимер, а также к процессу их изготовления методом высушивания распылением.
The present invention relates to particles containing amorphous empagliflozin and a pharmaceutically acceptable polymer, and to a process for preparation thereof by spray drying method.
Эмпаглифлозин или (1S)-1,5-ангидро-1-(4-хлор-3-{4-[(3S)-тетрагидрофуран-3-илокси] бензил}фенил)-D-глюцитол представляет собой мощный ингибитор натрий-глюкозного контранспортера 2 типа (SGLT-2) и в связи с этим используется для лечения сахарного диабета 2 типа.
Empagliflozin, or (1S)-1,5-anhydro-1-(4-chloro-3-{4-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzyl}phenyl)-D-glucitol, is a potent inhibitor of sodium-glucose co-transporter type 2 (SGLT-2), and is therefore used to treat type 2 diabetes.
В настоящее время он разрешен к применению для лечения сахарного диабета 2 типа и улучшения контроля содержания сахара в крови.
It is currently approved for the treatment of type 2 diabetes and improvement of blood sugar control.
Молекула эмпаглифлозина, который относится к глюкопиранозил-замещенным производным бензола, была впервые описана в Международной патентной заявке WO 2005/092877 и имеет следующую структурную формулу:
The empagliflozin molecule, which belongs to glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, was first described in International Patent Application WO 2005/092877 and has the following structural formula:
В зависимости от условий изготовления, эмпаглифлозин может принимать кристаллическую или аморфную форму.
Depending on the preparation conditions, empagliflozin may form a crystalline form or an amorphous form.
Аморфная форма очень неустойчива.
The amorphous form is highly unstable.
Эти формы различаются по своим физическим свойствам, в частности - по растворимости и биодоступности.
These forms differ in their physical properties, in particular solubility and bioavailability.
Кристаллическая форма эмпаглифлозина впервые упоминается в патентной заявке WO 2006/117359.
The first mention of the crystalline form of empagliflozin can be found in patent application WO 2006/117359.
Лекарственный препарат, содержащий кристаллическую форму эмпаглифлозина, был затем описан в патентной заявке WO 2010/092126.
A pharmaceutical composition comprising the crystalline form of empagliflozin was then described in patent application WO 2010/092126.
Оригинальный продукт, продающийся на рынке под торговым наименованием Джардинс (Jardiance), содержит кристаллический эмпаглифлозин и продается в лекарственной форме с общей дозировкой 10 или 25 мг действующего вещества, при рекомендуемой частоте приема один раз в день.
The original product, marketed under the trade name Jardiance, contains crystalline empagliflozin and is commercially available in a dosage form having a total strength of 10 or 25 mg of the active ingredient with the recommended dosage once daily.
Лекарственная форма представляет собой таблетку с немедленным высвобождением, покрытую оболочкой, где содержащиеся в таблетке частицы имеют размер D(0,9)≤200 мкм, при измерении методом динамического рассеяния света.
The dosage form is an immediate release film-coated tablet in which the particles have the size D(0.9) ≤ 200 µm as measured by dynamic light scattering (DLS) method.
Размер частиц является критическим фактором для скорости растворения эмпаглифлозина несмотря на то, что, в соответствии с биофармацевтической классификационной системой, эмпаглифлозин входит в III класс БКС, то есть относится к хорошо растворимым, но плохо всасывающимся веществам.
The particle size is a critical factor for the dissolution rate of empagliflozin, despite the fact that, according to the biopharmaceutical classification system, empagliflozin is included in the BCS III group, i.e. substances well soluble but poorly absorbable.
Для специалиста в соответствующей области было бы логично предположить, что у таких веществ размер их частиц не оказывает значительного влияния на их биодоступность.
For such substances, a person skilled in the art would expect that particle size does not have a major impact on their bioavailability.
Однако было неожиданно обнаружено, что растворимость (и как следствие, биодоступность) кристаллического эмпаглифлозина зависит от размера частиц, что описано в WO 2010/092126.
Surprisingly, however, the solubility and thus the bioavailability of crystalline empagliflozin is dependent on particle size as described in WO 2010/092126.
Таким образом, при изготовлении лекарственных форм, содержащих кристаллический эмпаглифлозин, следует тщательно контролировать размер частиц, так как любое отклонение может оказать сильное влияние на свойства растворимости готового продукта.
Therefore, in the preparation of dosage forms containing crystalline empagliflozin, the particle size should be closely monitored, since any deviation may strongly affect the dissolution properties of the final product.
Растворимость эмпаглифлозина можно также улучшить, используя аморфную форму вместо кристаллической.
The solubility of empagliflozin can also be improved by using an amorphous form instead of the crystalline form.
Однако аморфный эмпаглифлозин, сам по себе, очень неустойчив и практически сразу рекристаллизуется.
However, amorphous empagliflozin alone is highly unstable and recrystallizes virtually immediately.
В WO 2016/051368 описан способ стабилизации аморфного эмпаглифлозина посредством образования его комплекса с циклодекстрином.
WO 2016/051368 describes the stabilization of amorphous empagliflozin by complexation with cyclodextrin.
Этот процесс состоит из растворения кристаллического эмпаглифлозина в растворителе, добавления циклодекстрина и выделения твердой дисперсии эмпаглифлозина и циклодекстрина после испарения растворителя.
The process consists of dissolving crystalline empagliflozin in a solvent, adding cyclodextrin and isolating the solid dispersion of empagliflozin and cyclodextrin after solvent evaporation.
В качестве растворителя использовали метанол при повышенной температуре 60°С. Этот процесс сопряжен со значительными рисками для безопасности, связанными с тем, что метанол представляет собой ядовитое и, кроме того, очень летучее вещество.
Methanol was used as the solvent, at an elevated temperature of 60 °C. Such a process entails considerable safety risks associated with the fact that methanol is toxic and, moreover, a very volatile substance.
В чешской патентной заявке PV 2015-279 описывается изготовление аморфной формы эмпаглифлозина за счет испарения растворителя посредством ротационного вакуумного выпаривания или лиофилизации.
Czech patent application PV 2015-279 describes the preparation of an amorphous form of empagliflozin with polymers by evaporation of the solvent by rotary vacuum evaporation or lyophilization.
Однако в результате такого процесса изготовления образуется тонкая пленка продукта, которую необходимо подвергать этапам дополнительной обработки - например, измельчению, и при этом полученная форма продукта все равно не обладает физическими свойствами, которые в полной мере подходили бы для изготовления твердых лекарственных форм.
However, such preparation process results in a thin film of the product which has to be subjected to further processing steps, e.g. grinding, and yet the product form obtained does not have fully suitable physical properties for the preparation of solid pharmaceutical forms.
Кроме того, испарение растворителя занимает очень много времени, а образующаяся в результате пленка отличается неоднородностью.
Moreover, evaporation of the solvent is very time-consuming and leads to inhomogeneity of the resulting film.
В чешской патентной заявке PV 2017-152 описывается изготовление аморфной формы эмпаглифлозина с фармацевтически приемлемыми полимерами путем экструзии горячего расплава.
Czech patent application PV 2017-152 describes the preparation of an amorphous form of empagliflozin with pharmaceutically acceptable polymers by hot-melt extrusion.
Однако экструзия горячего расплава осуществляется при высоких температурах, что вызывает распад некоторой части используемого эмпаглифлозина и снижает выход готового продукта.
However, hot-melt extrusion is carried out at high temperatures, thus causing degradation of some of the empaglifozin used and decreasing the yield of the preparation.
Кроме того, эмпаглифлозин, изготовленный таким образом, не обладает физическими свойствами, подходящими в полной мере для изготовления твердых фармацевтических форм (см., в частности, необходимость применять антислеживатели в примерах лекарственных составов в PV 2017-152), и в итоге для него становится необходимым этап дробления.
Moreover, the empagliflozin thus prepared does not have fully suitable physical properties for the preparation of solid pharmaceutical forms (see, for example, the need to use flow enhancers in examples of pharmaceutical formulations in PV 2017-152 ), and eventually must be subjected to a milling step.
Таким образом, в отрасли существует настоятельная потребность в простом, экономически выгодном процессе изготовления аморфного эмпаглифлозина, обладающего хорошей растворимостью и устойчивостью.
Therefore, there is a persisting need in the art for an easy, economically advantageous process for preparing amorphous empagliflozin with good solubility and stability.
В рамках настоящего изобретения, авторами было обнаружено, что аморфный эмпаглифлозин в сочетании с фармацевтически приемлемым полимером может создавать высокоустойчивые твердые растворы путем высушивания распылением, где получаемые в результате частицы обладают превосходными физическими свойствами для изготовления твердых лекарственных форм.
Within the framework of the present invention, the inventors have found that amorphous empagliflozin in combination with a pharmaceutically acceptable polymer can produce highly stable solid solutions by spray drying, wherein the resulting particles have excellent physical properties for the preparation of solid pharmaceutical forms.
По сравнению с экструзией горячего расплава, высушивание распылением проводят при более низких температурах, поэтому отсутствует риск распада эмпаглифлозина.
Compared to hot-melt extrusion, spray drying is performed at lower temperatures, so there is no risk of empagliflozin degradation.
Кроме того, полученный материал имеет форму сферических частиц с превосходной сыпучестью и может непосредственно смешиваться с другими вспомогательными веществами.
Moreover, the obtained material is in the form of spherical particles with excellent flow properties and can be directly mixed with other excipients.
Высушивание распылением приводит к получению сферических частиц с относительно узким распределением по размеру.
Spray drying results in spherical particles of relatively narrow particle distribution.
На конкретный размер частиц часто влияют условия, существующие в процессе высушивания распылением, в том числе, в частности, температура сушильного газа, расход сушильного газа, расход высушенного материала и давление распыления форсунки.
The specific particle size can be easily influenced by the conditions during the spray drying process, including, in particular, drying gas temperature, drying gas flow rate, dried material flow rate and nozzle atomization pressure.
При обеспечении постоянных условий во время процесса, всегда получаются частицы примерно одинакового размера.
If constant conditions during the process are ensured, particles of approximately the same size are always obtained.
Сферическая форма частиц дополнительно обеспечивает улучшенную сыпучесть, в связи с чем из частиц может быть легко образован готовый продукт в виде таблетки или капсулы.
Particle sphericity additionally provides advantageous flow properties and the particles can thus be easily formulated into the final product in the form of a tablet or a capsule.
Таким образом, в частности, отпадает необходимость в дроблении экструдата, который получался бы при использовании технологии экструзии горячего расплава, или в измельчении продукта, который получался бы при испарении растворителя.
Thus, for example, the milling of an extrudate that would be obtained when using hot-melt extrusion technology or the grinding of a product that would be obtained by evaporating the solvent is eliminated.
При дроблении, получаются частицы с широким диапазоном распределения по размеру, например, 1-200 мкм.
By milling, a wide particle size distribution would be obtained, for example 1-200 µm.
Кроме того, при помоле невозможно обеспечить сферическую форму частиц, получаемых в результате измельчения.
Moreover, the sphericity of the resulting ground particles cannot be ensured by grinding.
В продукте, высушенном распылением, эмпаглифлозин заключен в полимерную матрицу в виде твердого раствора, что снижает его нежелательные адгезивные свойства.
In the spray-dried product, empagliflozin is enclosed in the polymer matrix in the form of a solid solution, thereby reducing its undesirable adhesive properties.
В то же время, также обеспечивается снижение запыленности и подверженности персонала действию эмпаглифлозина во время таблетирования, заполнения капсул или фасовки порошка.
At the same time, the dustiness and potential exposure to empagliflozin during tableting, capsule filling or powder packaging are also reduced.
Это очень важно, так как речь идет о веществе, относимом к классу ОЕВ 3 (по диапазону концентрации в воздухе рабочей зоны).
This is very important, as it is a substance classified as OEB 3 (Occupational Exposure Band).
Эта классификация отражает диапазон значений концентрации в воздухе рабочей зоны, и для эмпаглифлозина предварительное значение установлено равным 20 μг/м3 (OEL, Предельное значение профессионального воздействия).
This classification expresses the occupational exposure range and, for empagliflozin, the preliminary value is specifically set at 20 µg/m3 (OEL, Occupational Exposure Limit).
Эмпаглифлозин в форме твердого раствора может легко образовывать со вспомогательными веществами лекарственный препарат.
Empagliflozin in the form of solid solution can be easily formulated with excipients into a pharmaceutical composition.
Изготовленный таким образом состав высокоустойчив, не подвержен последующей рекристаллизации или распаду эмпаглифлозина, в связи с чем не требуется особых условий хранения лекарственного средства.
The formulation thus prepared is highly stable, there is no subsequent recrystallization or degradation of empagliflozin, and thus no special drug storage conditions are required.
Например, размер частиц можно измерить методом динамического рассеяния света и/или посредством визуального анализа изображений частиц.
For example, particle size can be measured by dynamic light scattering and/or image analysis of particle images.
В настоящем документе для определения размера частиц применяли визуальный анализ изображений, полученных растровой электронной микроскопией.
In this document, image analysis of the scanning electron microscope images was used to determine particle size.
Настоящее изобретение позволяет получить частицы (т.е., состав в виде частиц), содержащие аморфный эмпаглифлозин и фармацевтически приемлемый полимер, имеющие размер, определенный анализом изображений растровой электронной микроскопии с D(0.9), не более 100 мкм, предпочтительно - не более 50 мкм, в наиболее предпочтительном случае - не более 20 мкм.
The present invention provides particles (i.e., a particular composition) containing amorphous empagliflozin and a pharmaceutically acceptable polymer having a size as determined by electron microscopy image analysis expressed as D(0.9) less than or equal to 100 µm, preferably less than or equal to 50 µm, most preferably less than or equal to 20 µm.
D(0.9) - это 90-й квантиль размера частиц, где значение D(0.9) указывает на диапазон или предел размера частиц, которому соответствует 90% объемных процентов всех частиц в системе.
D(0.9) is the 90th quantile of particle size, the value of D(0.9) indicates the range or limit of the particle size in which are 90 vol. % of all particles in the system.
Кроме того, в рамках настоящего изобретения был получен стабилизированный аморфный эмпаглифлозин с узким распределением размера сферических частиц в пределах от 1 до 20 мкм.
Also within the framework of the present invention, a stabilized amorphous empagliflozin with a narrow spherical particle size distribution in the range of 1 to 20 µm was obtained.
Такое распределение размера было достигнуто за счет высушивания распылением и за счет контроля условий высушивания распылением.
This size distribution was achieved due to spray drying and due to controlling the spray drying conditions.
Было обнаружено, что более высокий расход сушильного газа приводит к получению частиц меньшего размера, а менее высокий расход сушильного газа приводит к получению частиц большего размера.
It has been found that a higher drying gas flow rate results in the production of smaller particles, while a lower drying gas flow rate results in larger particles.
Еще одним параметром, который существенно влияет на получаемый размер частиц, является содержание твердых веществ, растворенных в растворе, который высушивается распылением.
Another parameter that significantly affects the resulting particle size is the content of the solids dissolved in the solution that is spray dried.
Более высокое содержание твердых веществ (т.е., более высокая концентрация раствора) приводит к образованию более крупных частиц.
A higher solids content, i.e., a higher concentration of the solution leads to the formation of larger particles.
Сферические частицы с размером от 1 до 20 μмкм получают при расходе сушильного газа 5-7 л/мин, содержании растворенных твердых веществ 15-40 мг/мл, с использованием двухфазной форсунки диаметром 0,6-0,8 мм, при температуре сушильного газа на входе 90-110°С, температуре на выходе 60-65°С и скорости ввода распыляемого раствора 5-7 мл/мин. В предпочтительном случае, применяют следующие параметры высушивания распылением: расход сушильного газа 6 л/мин и содержание растворенных твердых веществ 30 мг/мл, двухфазная форсунка диаметром 0,7 мм, температура сушильного газа на входе 100°С, температура на выходе 62°С и скорость ввода распыляемого раствора 6 мл/мин. Такое узкое распределение является предпочтительным ввиду последующего смешивания частиц с другими вспомогательными веществами.
Spherical particles having the size of 1 to 20 µm are obtained with a drying gas flow rate of 5 to 7 L/min, a dissolved solids content of 15 to 40 mg/mL, using a two-phase nozzle having the diameter of 0.6 to 0.8 mm, an inlet temperature of the drying gas of 90 to 110 °C, an outlet temperature of 60 to 65 °C and a sprayed solution inlet 5 to 7 mL/min.
Изменение в расходе сушильного газа до 8 л/мин и/или изменение в содержании растворенных твердых веществ до 6 мг/мл, при сохранении неизменными значений других параметров, приводило к получению частиц размером менее 1 мкм, которые в последующем считались несколько худшими с технологической точки зрения из-за возросшей клейкости материала и снижения сыпучести.
Change in the flow rate of the drying gas to 8 L/min and/or change in the dissolved solids content to 6 mg/mL while maintaining the values of other parameters resulted in the production of particles of less than 1 µm in size, which were further considered to be somewhat inferior from the technological point of view, because of the increased stickiness of the material and decrease of flow properties.
Для образования полимерной матрицы допускается использовать полимер, допущенный к применению в фармацевтическом производстве.
A polymer approved for pharmaceutical use may be used to form the polymer matrix.
Такие фармацевтически приемлемые полимеры хорошо известны из уровня техники.
Such pharmaceutically acceptable polymers are well known in the art.
К факторам, влияющим на выбор полимера, относятся, в частности, химическая чистота действующего вещества, его растворимость в выбранном полимере, растворимость полимера в выбранном растворителе, гигроскопичность и т.п.
Factors affecting the choice of polymer include, for example, the chemical purity of the active ingredient, its solubility in the selected polymer, the solubility of the polymer in the selected solvent, the hygroscopicity, etc. Thus, the choice of a suitable polymer or group of polymers may vary in particular cases.
К подходящим фармацевтически приемлемым полимерам, в частности, относятся, гомополимеры и сополимеры полиалкиленоксидов, таких как полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, в частности N-винилпирролидона, таких как поливинилпирролидон (ПВП), винилацетатов, таких как Коллидон, и N-винилкапролактама; гомополимеры и сополимеры акриловых кислот и их производных; гомополимеры и сополимеры метакриловой кислоты и ее производных, в частности метилметакрилата; а также производные целлюлозы - такие, как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), карбоксиметилцеллюлоза, производные крахмала и т.п.
Suitable pharmaceutically acceptable polymers include, in particular, homopolymers and copolymers of polyalkylene oxides, such as polyethylene glycol and polypropylene glycol; homopolymers and copolymers of N-vinyl lactams, in particular of N-vinylpyrrolidone, such as polyvinylpyrrolidone (PVP), of vinyl acetates such as Kollidon, and of N-vinylcaprolactam; homopolymers and copolymers of acrylic acids and derivatives thereof; homopolymers and copolymers of methacrylic acid and derivatives thereof, in particular of methyl methacrylate; and cellulose derivatives such as methylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose (HEC), hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), carboxymethylcellulose, starch derivatives etc. In a preferred embodiment of the invention, the pharmaceutically acceptable polymer is selected from the group consisting of Kollidon VA64, which is chemically a vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer, and PVP K30, which is a polyvinylpyrrolidone.