mwirth-epo/epo-nmt-datasets huggingface dataset:
Struttura modulare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni dalla 2 alla 5, caratterizzata dal fatto che detta apertura (6) presenta un bordo rientrante (16) definente una battuta frontale per una flangia (17i-17v) di detta porzione controsagomata (9i-9v) di detto stelo (7i-7v) avente profilo di forma complementare rispetto a detta apertura (6).
Modular structure as claimed in claim 2, characterized in that said opening (6) has a recessed edge (16) defining a front abutment for a flange (17i-17v) of said counter-shaped portion (9i-9v) of said rod (7i-7v) having a complementarily shaped profile with respect to said opening (6).
Struttura modulare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che detto corpo scatolare (5) di detto modulo ausiliario (3-3v) presenta una parete laterale (19) avente facce frontali (18, 18’) opposte provviste di rispettive aperture (6, 6’) e forma sostanzialmente simmetrica rispetto ad almeno un piano mediano parallelo a dette facce frontali (18, 18’) per alloggiare una coppia di comandi (4i-4v) di detta serie.
Modular structure as claimed in claim 1, characterized in that said box body (5) of said auxiliary module (3-3v) has a side wall (19) having opposite front faces (18, 18′) provided with respective openings (6, 6′) and at least substantially symmetrical shape with respect to a median plane parallel to said front faces (18, 18′) to house a pair of controls (4i-4v) of said series.
Struttura modulare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che detto corpo scatolare (5) di detto modulo ausiliario (3-3v) presenta una parete di fondo (20) avente un passaggio centrale (21) associata a mezzi per l’ancoraggio girevole di detto modulo (3-3v) a detta custodia (2).
Modular structure as claimed in claim 1, characterized in that said box body (5) of said auxiliary module (3-3v) has a bottom wall (20) with a central passage (21) associated with means for rotatably anchoring said module (3-3v) to said casing (2).
Struttura modulare secondo la rivendicazione 8, caratterizzata dal fatto che detti mezzi di ancoraggio girevole sono atti a permettere la rotazione relativa tra detto modulo (3-3v) e detta custodia (2) con angolo di rotazione uguale o superiore a 90° intorno ad un asse di rotazione centrale (L) mantenendo detto modulo (3-3v) e detta custodia (2) assialmente vincolati.
Modular structure as claimed in claim 8, characterized in that said rotatably anchoring means are adapted to allow the relative rotation between said module (3-3v) and said casing (2) with a rotation angle equal to or greater than 90° about a central axis of rotation (L) holding said module (3-3v) and said casing (2) axially constrained.
Struttura modulare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che detta custodia (2) comprende almeno una coppia di passaggi (26, 26’; 27, 27’) che la attraversano trasversalmente lungo rispettive direzioni di sviluppo tra loro incidenti e preferibilmente ortogonali ed atti a consentire selettivamente l’inserimento di un organo di fissaggio della custodia (2) ad una parte fissa dell’accesso da presidiare.
Modular structure as claimed in claim 1, characterized in that said casing (2) comprises at least one pair of passages (26, 26′; 27, 27′) crossing it transversely along respective extension directions incident and preferably orthogonal with each other and adapted to selectively allow the insertion of a fixing member of said casing (2) to a fixed part of the access to be controlled.
Struttura modulare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che detta custodia (2) alloggia al suo interno mezzi attuatori ad azionamento elettronico per detti mezzi di commutazione.
Modular structure as claimed in claim 1, characterized in that said casing (2) houses thereinside electronic driving means for said switching means.
Struttura modulare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che detta custodia (2) comprende un foro di centraggio (30) atto a cooperare con mezzi di centraggio complementari associati alla parte mobile dell’accesso per il recupero di eventuali disallineamenti.
Modular structure as claimed in claim 1, characterized in that said casing (2) comprises a centering hole (30) adapted to cooperate with complementary centering means associated to the movable part of the access for recovery possible misalignments.
Struttura modulare secondo una o più delle rivendicazioni dalla 10 alla 12, caratterizzata dal fatto che detta custodia (2) è un corpo monolitico provvisto di detti passaggi trasversali (26, 26’; 27, 27’), di detto foro di centraggio (30) e di una sede per l’alloggiamento di detti mezzi attuatori ad azionamento elettronico ed avente una sporgenza anulare superiore (22) atta ad impegnare il passaggio centrale (21) di detto modulo ausiliario (3-3v).
Modular structure as claimed in claim 10, characterized in that said casing (2) is a monolithic body provided with said transverse passages (26, 26′; 27, 27′), said centering hole (30) and with a seat for housing said electronic driving means and having an upper annular protrusion (22) adapted to engage the central passage (21) of said auxiliary module (3-3v).
Struttura modulare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto di comprendere uno o più moduli di collegamento elettrico (32) atti ad essere selettivamente montati alla estremità longitudinale inferiore (29) di detta custodia (2) e provvisti di mezzi di collegamento elettrico o elettronico operativamente accoppiati a detti mezzi di commutazione per il loro collegamento ad uno o più circuiti della macchina o impianto, detti uno o più moduli di collegamento elettrico (32) essendo opzionalmente montabili girevolmente su detta custodia (2) per ruotare intorno ad un asse di rotazione longitudinale (L).
Modular structure as claimed in claim 1, characterized by comprising one or more of electrical connection modules (32) adapted to be selectively mounted at the lower longitudinal end (29) of said casing (2) and provided with electrical or electronic connection means operatively coupled to said switching means for their connection to one or more circuits of the machine or plant, said one or more electrical connection modules (32) being adapted to be optionally mounted in a rotatable manner on said casing (2) to rotate about a longitudinal axis of rotation (L).
COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE COMPRENDENTI SAFINAMIDE La presente invenzione riguarda composizioni farmaceutiche comprendenti safinamide e, più in particolare, riguarda particelle taste-masked comprendenti detto principio attivo o suoi sali farmaceuticamente accettabili, forme di dosaggio orali che includano dette particelle ed un processo per la loro preparazione.
The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising safinamide, and, more particularly, to taste-masked particles comprising said active ingredient or pharmaceutically acceptable salts thereof, oral dosage forms that include said particles and a process for preparing them.
Safinamide, (2S)-2-[[4-[(3-fluorophenyl)-methoxy]-]-methylamino]-propanamide, di formula è un inibitore altamente selettivo e reversibile delle MAO-B che determina un aumento dei livelli extracellulari di dopamina nello striato.
Safinamide (2S)-2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]propanamide, of formula is a highly selective and reversible MAO-B inhibitor that causes an increase in the extracellular levels of dopamine in the striatum.
Safinamide è associato a un’inibizione stato-dipendente dei canali del sodio (Na+) voltaggio dipendenti e dalla modulazione del rilascio stimolato di glutammato.
Safinamide is associated with state-dependent inhibition of the voltage dependent sodium channels (Na+) and modulation of the stimulated release of glutamate.
Safinamide metansolfonato è il principio attivo di un farmaco approvato dall’EMA (Xadago®) il quale è somministrato in forma di compresse orali.
Safinamide methanesulfonate is the active ingredient of an EMA-approved drug (Xadago®) that is administered in the form of oral tablets.
Xadago®è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da malattia di Parkinson idiopatica come terapia aggiuntiva ad una dose stabile di levodopa (L-dopa) in monoterapia od in associazione ad altri medicinali per la malattia di Parkinson in pazienti fluttuanti in fase da intermedia ad avanzata; safinamide agisce tramite un meccanismo d’azione sia dopaminergico sia non dopaminergico.
Xadago® is indicated for the treatment of adult patients with idiopathic Parkinson's disease as add-on therapy at a stable dose of levodopa (L-dopa) alone or in combination with other drugs for Parkinson's disease in mid- to late-stage fluctuating patients; safinamide acts by a mechanism of action that is both dopaminergic and non-dopaminergic.
Attualmente vengono commercializzate compresse orali deglutibili filmate di safinamide metansolfonato al dosaggio di 50 e 100 mg.
Safinamide methanesulfonate film-coated oral tablets to be swallowed, at a dosage of 50 and 100 mg, are currently on the market.
Dette compresse sono caratterizzate da un profilo di rilascio immediato.
These tablets are characterized by an immediate release profile.
Essendo tali compresse deglutibili, è richiesto che i pazienti in terapia siano in grado di compiere correttamente l’atto di deglutizione.
As these tablets are to be swallowed, it is required that patients in therapy should be able to perform the action of swallowing correctly.
Detta deglutizione però può risultare difficoltosa per alcune categorie di pazienti, per esempio, per pazienti in età avanzata o per pazienti che collaborano scarsamente con il personale paramedico, in particolare, a causa dell’avanzamento di patologie invalidanti quali la malattia di Parkinson.
However, swallowing may prove difficult for some categories of patients, for example, for elderly patients or for patients who barely cooperate with paramedical personnel, in particular, because of progression of disabling pathologies such as Parkinson's disease.
In questi quadri clinici il paziente ha difficoltà a coordinare i movimenti necessari alla deglutizione che prevedono la chiusura della glottide e la contemporanea contrazione dei muscoli della laringe che devono spingere nell’esofago la compressa intera.
In these clinical situations the patient has difficulty in coordinating the movements necessary for swallowing, dysphagia, which require closure of the glottis and simultaneous contraction of the muscles of the larynx, which have to propel the whole tablet into the oesophagus.
In questi casi sarebbe opportuno sostituire le compresse deglutibili con acqua con altre forme farmaceutiche orali in cui la deglutizione sia agevolata.
In these cases it would be advisable to replace the tablets that are to be swallowed with water with other oral dosage forms in which swallowing is made easier.
Il brevetto EP1613296 (Newron Pharmaceuticals S.p.A.) descrive nuove composizioni e metodi di trattamento della malattia di Parkinson e, nello specifico, metodi di trattamento della malattia di Parkinson attraverso la somministrazione di safinamide in combinazione con levodopa.
Patent EP1613296 (Newron Pharmaceuticals S.p.A.) describes novel compositions and methods for treating Parkinson's disease and, specifically, methods for treating Parkinson's disease by administering safinamide in combination with levodopa.
Detto brevetto descrive generiche formulazioni farmaceutiche che comprendano il principio attivo tra le quali formulazioni somministrabili per via orale quali compresse, capsule, elisir, sciroppi e sospensioni orali.
This patent describes generic pharmaceutical formulations that comprise the active ingredient, inter alias, formulations for oral administration such as tablets, capsules, elixirs, syrups and oral suspensions.
Il documento, emesso da EMA, di autorizzazione all’immissione in commercio relativo a Xadago®descrive una compressa rivestita con film, di 7 mm di diametro, rotonda, biconcava, di colore da arancio a rame, con lucentezza metallica, con impresso su un lato la dose “50” mg (o 100 mg in cui il colore è variato) la cui composizione qualitativa è di sotto riportata in Tabella 1: Tabella 1 Nucleo della compressa Rivestimento con film Safinamide metansolfonato Ipromellosa Cellulosa microcristallina Glicole polietilenico 6000 Crospovidone di tipo A Diossido di titanio (E171) Stearato di magnesio Ossido di ferro rosso (E172) Silice anidra colloidale Mica (E555) Il processo di produzione prevede una compattazione a secco dell’attivo in miscela con eccipienti (fase interna), miscelazione del compattato con ulteriori eccipienti (fase esterna), compressione della miscela finale in compresse e rivestimento delle stesse con film polimerico colorato.
The marketing authorization document, issued by the EMA, relating to Xadago® describes a film-coated tablet of 7 mm diameter, round, biconcave, orange to copper in colour, with metallic gloss, embossed with the dose “50” mg on one side (or 100 mg, with different colour), the qualitative composition of which is given below in Table 1: TABLE 1Table coreFilm coatingSafinamide methanesulfonateHypromelloseMicrocrystalline cellulosePolyethylene glycol 6000Type A crospovidoneTitanium dioxide (E171)Magnesium stearateRed iron oxide (E172)Colloidal anhydrous silicaMica (E555) The production process envisages dry compaction of the active ingredient mixed with excipients (internal phase), mixing of the compacted material with further excipients (external phase), compression of the final mixture into tablets and coating the latter with coloured polymer film.
La domanda di brevetto Cinese CN 104546747 (Xiamen Meijisi Pharmaceutical Co., Ltd.) descrive una composizione farmaceutica comprendente safinamide metansolfonato con un supposto soddisfacente profilo di dissoluzione ottenuto attraverso la modulazione del rapporto degli eccipienti e, principalmente, attraverso il controllo del particle size del principio attivo il quale risulta essere micronizzato (D90: 5-50m); in termini generali, detta composizione comprende safinamide mesilato così come un diluente idrofilico, un legante polimerico idro-solubile, un disintegrante, un aromatizzante ed un lubrificante in cui in cui il principio attivo è contenuto in una percentuale intorno al 20-30% in peso.
Chinese patent application CN 104546747 (Xiamen Meijisi Pharmaceutical Co., Ltd.) describes a pharmaceutical composition comprising safinamide methane sulfonate with an alleged satisfactory dissolution profile obtained by modulating the proportions of the excipients and, mainly, by controlling the particle size of the active ingredient, which is micronized (D90: 5-50 μm); in general terms, said composition comprises safinamide mesylate as well as a hydrophilic diluent, a water-soluble polymeric binder, a disintegrant, flavouring and a lubricant, in which the active ingredient is contained at a percentage of about 20-30 wt %.
Nel particolare, Esempio 5 descrive una compressa oro-dispersibile in cui sono presenti 50 mg di safinamide metansolfonato la cui composizione quali-quantitativa è riportata nella seguente Tabella 2: Tabella 2 Nucleo della compressa: % Safinamide metansolfonato 20,0 Mannitolo 50,5 Cellulosa microcristallina 20,0 Low-sub.
In particular, Example 5 describes an orodispersible tablet that contains 50 mg of safinamide methanesulfonate, the qualitative and quantitative composition of which is given in the following Table 2: TABLE 2Tablet core%Safinamide methanesulfonate20.0Mannitol50.5Microcrystalline cellulose20.0Low-sub.
Idrossipropilcellulosa 8,0 Idrossipropilcellulosa 0,5 Stearato di magnesio 1,0 Totale 100,0 Come sopra descritto in particolari quadri clinici come la malattia di Parkinson per cuiXadago® è indicato, sarebbe opportuno sostituire le compresse deglutibili con acqua conaltre forme farmaceutiche orali in cui la deglutizione sia agevolata.
Hydroxypropylcellulose8.0Hydroxypropylmethylcellulose0.5Magnesium stearate1.0Total100.0 As described above, in particular clinical situations such as Parkinson's disease, for which Xadago® is indicated, it would be advisable to replace tablets that are to be swallowed with water with other oral dosage forms in which swallowing is made easier such as orally dispersible dosage forms (tablets, minitablets, powders, etc.).
Dette forme orali permettono una deglutizione favorita da parte del paziente, tuttavia, presentano un potenziale problema tecnico in quanto possono consentire un contatto diretto tra la molecola di principio attivo e le papille gustative della lingua dei pazienti ed altri recettori del cavo orale che contribuiscono all’effetto complessivo di palatabilità.
These oral forms facilitate swallowing for the patient, but they have a potential technical problem in that they may allow direct contact between the molecule of the active ingredient and the taste buds of the patient's tongue and other receptors of the oral cavity that contribute to the total effect of palatability.
Per questo motivo devono essere formulate e prodotte in modo che il paziente non percepisca il sapore del principio attivo ed eventuali altri effetti sensoriali quali ad esempio l’irritazione della mucosa orale; alcune molecole farmaceutiche, infatti, sono caratterizzate da sapore molto sgradevole e nei casi peggiori anche da effetti di irritazione della lingua e del palato.
For this reason, they must be formulated and produced in such a way that the patient does not perceive the taste of the active ingredient and other possible adverse sensory effects, for example, irritation of the oral mucosa; some pharmaceutical molecules are, in fact, characterized by a very unpleasant taste and in worse cases also by effects of irritation of the tongue and palate.
Al meglio delle conoscenze degli inventori, non risulta che il problema associato alle caratteristiche organolettiche del principio attivo safinamide od un suo sale farmaceuticamente accettabile sia stato mai evidenziato dallo stato dell’arte.
To the inventors' best knowledge, it does not appear that the problem associated with the organoleptic characteristics of the active ingredient safinamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof has ever been disclosed in the prior art.
In particolare, la domanda di brevetto CN 104546747 sopra riportata esemplifica la preparazione di compresse oro-dispersibili, quindi a deglutizione facilitata, attraverso un processo di granulazione ad umido e successiva compressione in cui non appare evidente un qualsivoglia tentativo di modificazione delle caratteristiche organolettiche del principio attivo.
In particular, the aforementioned patent application CN 104546747 gives examples of the preparation of orodispersible tablets, which are therefore easier to swallow, by a process of wet granulation followed by compression, in which there does not appear to be any attempt to modify the organoleptic characteristics of the active ingredient.
Gli inventori della presente invenzione rilevano che safinamide in forma di base libera e/o di un suo sale farmaceuticamente accettabile, in particolare safinamide metansolfonato, è una molecola caratterizzata da sapore sgradevole, con componente amara decisamente molto intensa, astringente e altrettanto spiccata tentenza ad irritare le mucose del primo tratto oro faringeo.
The present inventors note that safinamide in the form of free base and/or of a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular safinamide methanesulfonate, is a molecule that is characterized by a very unpleasant taste, with a bitter component that is decidedly very intense, astringent and moreover with a pronounced tendency to irritate the mucosae of the first section of the oropharynx.
Per evitare che il paziente rifiuti la terapia con safinamide è essenziale mascherare completamente il sapore del principio attivo durante l’assunzione.
In order to avoid that the patient refuses the treatment with safinamide, it is essential to completely mask the taste of the active ingredient during administration.
Formulare una compressa a rapida disintegrazione nel cavo orale senza mascherare il sapore di safinamide porterebbe alla completa percezione del sapore del principio attivo da parte del paziente con perdita dell’accettabilità del formulato ed aderenza alla terapia con conseguente peggioramento del quadro clinico.
Formulating a tablet with rapid disintegration in the oral cavity without masking the taste and mouthfeel of safinamide would lead to full perception of the adverse sensory notes of the active ingredient by the patient with loss of acceptability of the dosage form and adherence to the treatment, with consequent worsening of the clinical pattern.
Oltre alle note difficoltà di natura tecnologica, le non adeguate caratteristiche organolettiche di alcuni principi attivi farmaceutici costituiscono uno dei maggiori problemi che si incontrano nel cercare di fornire forme farmaceutiche orali a facilitata deglutizione.
In addition to the known difficulties of technological nature, the unsuitable organoleptic characteristics of some active pharmaceutical ingredients constitute one of the main problems that are encountered when trying to formulate oral dosage forms that are easier to swallow.
Le tecniche più utilizzate nel tentativo di garantire un effettivo taste-masking includono vari processi di natura chimica e fisica che devono necessariamente prendere in considerazione le caratteristiche dello specifico principio attivo nonché le peculiarità della forma farmaceutica a cui si rivolgono.
The techniques that are generally used in an attempt to guarantee effective taste-masking include various processes of a chemical and physical nature, which must necessarily take into account the characteristics of the specific active ingredient as well as the peculiarities of the dosage form adopted.
Sono, infatti, ben note al tecnico del ramo le limitazioni in ambito formulativo dettate dalle intrinseche proprietà organolettiche, dimensioni, forma, distribuzione del particle size, solubilità del principio attivo che andrà a collocarsi nella forma di dosaggio prescelta.
In fact, a person skilled in the art is well aware of the limitations in the area of formulation that are dictated by the intrinsic organoleptic properties, dimensions, shape, particle size distribution and solubility of the active ingredient that will be incorporated in the selected dosage form.
In presenza di dette caratteristiche organolettiche sfavorevoli la comune pratica formulativa, nota agli esperti del settore, prevede di introdurre in formulazione aromi ed edulcoranti in modo da mascherare le note sgradevoli dei principi attivi.
In order to face these unfavourable organoleptic characteristics, the common formulation practice, known by experts in this field, envisages the inclusion of flavourings and sweeteners in the formulation so as to mask the unpleasant notes of the active ingredients.
Inoltre, risulta essere noto nell’arte la possibilità di ridurre se non completamente eliminare l’effetto irritante di taluni principi attivi apportando una idonea variazione al pH del preparato farmaceutico.
Moreover, it is known in the prior art that it is possible to reduce or even completely eliminate the irritant effect of some active ingredients by suitably varying the pH of the pharmaceutical preparation.
Il brevetto EP 2594266 a nome della stessa richiedente descrive come una adatta modificazione di pH sia in grado di eliminare l’effetto irritante di ibuprofene o di suoi sali farmaceuticamente accettabili.
Patent EP 2594266 in the name of the same applicant describes how suitable modification of pH is able to eliminate the irritant effect of ibuprofen or of pharmaceutically acceptable salts thereof.