mwirth-epo/epo-nmt-datasets huggingface dataset:
Nello specifico caso di safinamide metansolfonata la pratica di utilizzare edulcoranti e aromi, anche idoneamente combinati, non ha consentito di ottenere un mascheramento efficace delle sue caratteristiche sensoriali; inoltre, tentativi di modifica del pH della preparazione farmaceutica non hanno portato a diminuzione dell’effetto irritante nel cavo orale.
In the specific case of safinamide methanesulfonate, the practice of using sweeteners and flavourings, even suitably combined, did not provide effective masking of its sensory characteristics; moreover, attempts to modify the pH of the pharmaceutical preparation did not lead to a reduction of the irritant effect in the oral cavity.
Tale risultato è penalizzante per il paziente nel caso in cui safinamide metansolfonata fosse inserita in forme farmaceutiche orali a deglutizione agevolata perché costringerebbe il paziente a percepire il sapore sgradevole e l’effetto irritante del principio attivo nel cavo orale.
This result is penalizing for the patient when safinamide methanesulfonate is included in oral dosage forms for easier swallowing, because it would compel the patient to perceive the unpleasant taste and irritant effect of the active ingredient in the oral cavity.
Questa difficoltà di mascheramento del sapore di safinamide metansolfonata è dovuto, in primo luogo, al fatto che safinamide presenta una componente amara decisamente molto intensa unita ad un’altrettanto intensa tendenza ad irritare lingua e palato; inoltre essendo safinamide metansolfonato un principio attivo abbastanza solubile nella saliva, la percezione del sapore da parte del paziente è immediata.
This difficulty of masking the taste of safinamide methanesulfonate is due, firstly, to the fact that safinamide has a bitter component that is decidedly very intense combined with an equally intense astringency and tendency to irritate the tongue and palate; moreover, being safinamide methanesulfonate soluble in saliva, the patient's perception of the taste is immediate.
Spesso le molecole farmaceutiche molto amare sono invece poco solubili nella saliva e la percezione non è istantanea come nel caso di safinamide.
Often pharmaceutical molecules that are very bitter actually have low solubility in saliva and perception is not instant as in the case of safinamide.
Tecniche di taste-masking alternative prevedono l’utilizzo di barriere fisiche tra il principio attivo e la mucosa orale (sistemi colloidali ad elevata viscosità), riduzione della solubilità dello stesso modificando, ad esempio, il pH del preparato farmaceutico o attraverso tecniche di incapsulazione (granulazione, coating, micro-incapsulazione, ecc.); sono inoltre, conosciute dagli esperti del settore altre modalità di mascheramento del sapore che si basano sulla interazione chimica del principio attivo con molecole capaci di interagire fortemente con esso denominate resine a scambio ionico oppure la creazione di addotti reversibili tra molecole di principi attivi e molecole a carattere poliolico ciclico (ciclodestrine).
Alternative taste-masking techniques envisage the use of physical barriers between the active ingredient and the oral mucosa (colloidal systems of high viscosity), reduction of its solubility by modifying, for example, the pH of the pharmaceutical preparation or through encapsulation techniques (granulation, coating, micro-encapsulation, etc.); moreover, a person skilled in the art knows other ways of masking taste that are based on chemical interaction of the active principle with molecules capable of interacting strongly with it, called ion-exchange resins, or the creation of reversible complexes between molecules of active principles and molecules with a cyclic polyol character (cyclodextrins).
Tuttavia, molti degli approcci sopra menzionati implicano modificazioni chimiche e/o fisiche più o meno significative dei principio farmacologicamente attivo le quali vanno ad influenzare la stabilità, la forma di dosaggio ed, in primis, l’insorgenza di azione nonchè la biodisponiblità della medesima.
However, many of the aforementioned approaches involve more or less significant chemical and/or physical modifications of the pharmaceutically active ingredient, which will influence the stability, the dosage form and, first of all, its onset of action and bioavailability.
Sebbene siano note una varietà di metodiche per la preparazione di forme farmaceutiche a deglutizione agevolata, si rende necessario lo studio di metodiche innovative che consentano di formulare composizioni farmaceutiche comprendenti safinamide od un suo sale farmaceuticamente accettabile in grado di disintegrarsi rapidamente nella cavità orale con ottime proprietà organolettiche e che siano in grado di rilasciare il principio attivo nel tratto gastro-intestinale con una cinetica che sia equivalente alla forma di dosaggio attualmente in commercio.
Although various techniques are known for preparing dosage forms for easier swallowing, it has become necessary to investigate innovative methods that make it possible to formulate pharmaceutical compositions comprising safinamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof capable of disintegrating rapidly in the oral cavity with excellent organoleptic properties and that are able to release the active ingredient in the gastrointestinal tract with kinetics equivalent to the dosage form currently on the market.
Gli autori della presente invenzione hanno inaspettatamente trovato che convertendo safinamide od un suo sale farmaceuticamente accettabile, in particolare safinamide metansolfonato, in una pluralità di particelle solide attraverso un processo di agglomerazione, ed applicando su ogni particella una composizione polimerica di rivestimento si ottiene il superamento degli incovenienti presentati dalla tecnica nota.
The present inventors found, unexpectedly, that by converting safinamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular safinamide methanesulfonate, into a plurality of solid particles through an agglomeration process and by applying a polymeric coating composition on every particle, the drawbacks associated with the very unfavourable organoleptic characteristics of the active ingredient are overcome.
Dette particelle, oggetto della presente invenzione, durante l’assunzione del preparato farmaceutico orale a deglutizione facilitata, sono in grado di transitare nel cavo orale del paziente evitando la percezione delle caratteristiche organolettiche sgradevoli di safinamide od un suo sale farmaceuticamente accettabile e, grazie a questo importante risultato, consentono ai pazienti con deglutizione difficoltosa di usufruire efficacemente della terapia farmacologica.
During administration of the oral pharmaceutical preparation for easier swallowing, said particles that form the subject matter of the present invention are able to pass through the patient's oral cavity and avoid perception of said unpleasant organoleptic characteristics of safinamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and, owing to this important result, allow patients with difficulty swallowing to derive the full benefit from the drug treatment.
La presente invenzione è pertanto focalizzata verso composizioni farmaceutiche e processi di produzione delle stesse in cui safinamide od un suo sale farmaceuticamente accettabile, preferibilmente safinamide metansolfonata, è inserita in forme farmaceutiche orali a deglutizione facilitata come, ad esempio, compresse a rapida disintegrazione nel cavo orale, film orodispersibili, compresse masticabili, microcompresse orodispersibili, polveri orodispersibili, compresse effervescenti, compresse dispersibili in acqua, polveri dispersibili in acqua, e simili; in tali preparati safinamide od un suo sale farmaceuticamente accettabile è presente in una forma tale da garantire il completo mascheramento delle caratteristiche organolettiche molto sfavorevoli del principio attivo senza compromettere il profilo cinetico di rilascio nel tratto gastro-intestinale.
Therefore, the present invention is directed to pharmaceutical compositions and production processes thereof in which safinamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably safinamide methanesulfonate, is incorporated in oral dosage forms for easier swallowing such as, for example, tablets that disintegrate rapidly in the oral cavity, orodispersible films, chewable tablets, orodispersible microtablets, orodispersible powders, effervescent tablets, water-dispersible tablets, water-dispersible powders, and the like; in these preparations, safinamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in a form such as to guarantee complete masking of the very unfavourable organoleptic characteristics of the active ingredient without compromising the kinetic release profile in the gastrointestinal tract.
Costituiscono pertanto oggetto della presente invenzione una pluralità di particelle ognuna delle quali include: a. un nucleo comprendente safinamide od un suo sale farmaceuticamente accettabile ed un legante; b. una composizione polimerica che formi un rivestimento su detto nucleo.
Therefore, the present invention relates to a plurality of particles each of which including: a. a core comprising safinamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a binder;b. a polymer composition which forms a coating on said core.
Le particelle secondo la presente invenzione sono sostanzialmente costituite da un nucleo comprendente il principio attivo sul quale viene opportunamente applicata una composizione polimerica in grado di mascherare le caratteristiche organolettiche del medesimo.
The particles according to the present invention consist substantially of a core comprising the active ingredient on which a polymer composition able to mask the organoleptic characteristics of the latter is suitably applied.
Generalmente dette particelle hanno delle dimensioni contenute e non superiori ai 500 m al fine di evitare sgradite percezioni sensoriali una volta introdotte nella cavità orale tal quali ovvero come parte della prescelta forma di dosaggio farmaceutico.
Generally said particles have moderate dimensions and not more than 500 μm, for the purpose of avoiding disagreeable sensory perceptions once introduced into the oral cavity as such or as part of the selected pharmaceutical dosage form.
Il nucleo secondo l’invenzione comprende safinamide od un suo sale farmaceuticamente accettabile, un legante ed opzionalmente uno o più eccipienti farmaceutici ed è preparato, in termini generali, mediante comuni tecniche di agglomerazione a dare granulati, beads, pearls, sferoidi, pellets, e simili.
The core according to the invention comprises safinamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a binder and optionally one or more pharmaceutical excipients and is prepared, in general terms, by common agglomeration techniques to give granules, beads, pearls, spheroids, pellets, and the like.
Detto nucleo è generalmente costituito da agglomerati con dimensioni comprese tra 150-500 m auspicabilmente non polidispersi; preferibilmente secondo l’invenzione detti agglomerati hanno un particle size compreso tra 200-450m. Safinamide è preferibilmente utilizzata in forma solida cristallina avente particle size medio compreso tra 5-50m. Sali farmaceuticamente accettabili di safinamide secondo la presente invenzione includono sali di addizione con acidi inorganici quali ad esempio nitrico, cloridrico, solforico, perclorico e acido fosforico oppure con acidi organici quali ad esempio acetico, propionico, glicolico, lattico, ossalico, malonico, malico, tartarico, citrico, benzoico,cinnamico, mandelico, metansulfonico e acido salicilico essendo safinamide metansulfonato il sale preferito.
Pharmaceutically acceptable salts of safinamide according to the present invention include addition salts with inorganic acids, for example nitric, hydrochloric, sulphuric, perchloric and phosphoric acid or with organic acids, for example acetic, propionic, glycolic, lactic, oxalic, malonic, malic, tartaric, citric, benzoic, cinnamic, mandelic, methanesulphonic and salicylic acid, safinamide methanesulfonate being the preferred salt.
Preferibilmente, le particelle formulate e prodotte secondo l’invenzione comprendono dal 10% all’80% in peso di safinamide base, più preferibilmente dal 20% al 60% in peso di safinamide od una dose equivalente di un sale della stessa.
Preferably, the particles formulated and produced according to the invention comprise from 10 to 80 wt % of safinamide base, more preferably from 20 to 60 wt % of safinamide or an equivalent dose of a salt thereof.
E opportuno precisare che grazie alla chiusura ermetica delle aperture passanti 4b svolta dalla tettarella otturatrice 5, la camera tubolare 4a del corpo guida 4 rimane completamente isolata dall'esterno.
It is worth pointing out that thanks to the hermetic closing of the through openings 4b achieved by the shutter-nipple 5, the tubular chamber 4a of the guide-body 4 is completely isolated from the outside.
Il montaggio del tappo 1 pre-assemblato sulla bottiglia 2 comprende le fasi di: disporre la flangia anulare 9 in appoggio sul bordo perimetrale superiore dell'imboccatura 3, di avvitare la capsula 24 sulla porzione filettata dell'imboccatura 3 per spingere/trascinare assialmente il corpo guida 4 verso il basso in una posizione di chiusura/protezione, in cui la nervatura anulare il si innesta nella sede anulare 10 realizzando in tal modo 1'accoppiamento a scatto tra il corpo guida 4 e 1'imboccatura 3, ed in cui 1'anello di inviolabilità frangibile 24c si dispone al disotto della porzione anulare 3d dell'imboccatura 3.
The assembly of the pre-assembled cap 1 on the bottle 2 comprises the steps of: placing the annular flange 9 so that it rests on the upper perimeter edge of the mouth 3, screwing the capsule 24 onto the threaded portion of the mouth 3 to axially push/pull the guide-body 4 downwards to a closed/protection position, in which the annular rib 11 engages in the annular seat 10 so as to achieve a snap coupling between the guide-body 4 and the mouth 3, and in which the breakable tamper-proof ring 24c is arranged below the annular portion 3d of the mouth 3.
Con riferimento alla Figura 6, quando la capsula 24 è nella relativa posizione di chiusura, la tettarella otturatrice 5 è disposta completamente all'interno della camera interna 4a, ossia è disposta a scomparsa, mentre la parete piana 24b della capsula 24 è disposta in appoggio sul bordo superiore del corpo a tazza 6 che è a sua volta ancorato al bordo superiore dell'imboccatura 3 tramite la flangia anulare 9.
With reference to Figure 6, when the capsule 24 is in the relative closed position, the shutter-nipple 5 is arranged completely inside the inner chamber 4a, that is, it is retracted, whereas the flat wall 24b of the capsule 24 rests on the upper edge of the cup-shaped body 6 which is in turn anchored to the upper edge of the mouth 3 by means of the annular flange 9.
Con riferimento alla Figura 7, guando la capsula 24 viene svitata per la prima volta dopo il suo montaggio sulla bottiglia 2, 1'anello di inviolabilità frangibile 24c rimane trattenuto dalla porzione anulare 3d dell'imboccatura 3 e si separa guindi dal corpo della capsula 24 durante lo spostamento della stessa verso 1'alto.
With reference to Figure 7, when the capsule 24 is unscrewed for the first time after being assembled on the bottle 2, the breakable tamper-proof ring 24c is held by the annular portion 3d of the mouth 3 and so comes away from the body of the capsule 24 during the upward movement thereof.
Durante il suo svitamento dall'imboccatura 3, la capsula 24 sposta assialmente la tettarella otturatrice 5 tramite 1'organo di accoppiamento 25 fino a quando risulta essere completamente svitata dal filetto dell'imboccatura 3.
When the capsule 24 is unscrewed from the mouth 3, it axially moves the shutter-nipple 5 by means of the coupling member 25 until it is completely unscrewed from the thread of the mouth 3.
In questa fase, le alette otturatrici 20 per effetto dello spostamento del corpo anulare 16 verso 1'alto, si sollevano disimpegnando le rientranze 14 ed aprono quindi le aperture passanti 4b.
In this step, the upward movement of the annular body 16 causes the closing fins 20 to rise and disengage the recesses 14 and thus open the through openings 4b.
Lo spostamento della tettarella otturatrice 5 nella posizione estratta viene eseguito attraverso un semplice spostamento assiale della capsula 24 verso 1'esterno.
The shutter-nipple 5 is moved to the extracted position by means of a simple axial movement of the capsule 24 outwards.
Durante lo spostamento assiale della capsula 24, il bordo superiore del corpo tubolare 16 rimane infatti intrappolato all'interno della scanalatura anulare 23 e la tettarella otturatrice 5 viene quindi estratta dal corpo guida 4 fino a quando ragqiunqe la posizione estratta, Quando la tettarella otturatrice 5 raggiunge la posizione di estrazione (Figura 8), il rilievo anulare 22 si innesta nella scanalatura anulare 23 così da svolgere la funzione di finecorsa meccanico che trattiene la tettarella otturatrice 5 ancorata al corpo guida 4 (Figura 7).
During the axial movement of the capsule 24, the upper edge of the tubular body 16 remains trapped inside the annular groove 23 and the shutter-nipple 5 is thus extracted from the guide-body 4 until it reaches the extracted position.
Quando la tettarella otturatrice 5 raggiunge la posizione estratta 5, un ulteriore spostamento assiale della capsula 24 lungo 1'asse A causa il disaccoppiamento del bordo anulare superiore della tettarella otturatrice 5 dalla gola anulare 27 della capsula 24 che di conseguenza si disaccoppia dalla tettarella 5.
When the shutter-nipple 5 reaches the extracted position 5, a further axial movement of the capsule 24 along the axis A causes the uncoupling of the upper annular edge of the shutter-nipple 5 from the annular groove 27 of the capsule 24 which is thus uncoupled from the nipple 5.
E sottinteso che eseguendo le suddette operazione secondo un ordine inverso rispetto a quello sopra descritto si ottiene uno spostamento della tettarella otturatrice 5 verso la posizione ritratta.
It is understood that when the operations described above are performed in reverse order, the shutter-nipple 5 moves towards the retracted position.
Nella posizione di estrazione della tettarella 5, la bevanda può essere espulsa dalla bottiglia 2 per fluire nella camera interna 4a, attraverso le aperture passanti 4b, ed essere quindi erogata all'utilizzatore attraverso il corpo tubolare 16 (Figura 8).
In the extracted position of the nipple 5, the beverage can be discharged from the bottle 2 to flow into the inner chamber 4a, through the through openings 4b, and can thus be delivered to the user through the tubular body 16 ( Figure 8 ).
I vantaggi del tappo sopra descritto sono i seguenti.
The cap described above achieves the following advantages.
In primo luogo il tappo risulta essere particolarmente robusto e consente di aumentare il carico supportabile dalla bottiglia.
First, the cap is particularly robust and allows the bottle to withstand a greater top load.
Diversamente dai tappi noti, la tettarella del presente tappo, nella posizione ritratta, si dispone completamente all'interno della camera e di conseguenza non svolge una funzione di supporto e non è soggetta alla deformazione/svergolamento.
Unlike with the caps known in the prior art, the nipple of the present cap, in the retracted position, is arranged completely inside the chamber and so has no support function and is not subject to deformation/warping.
Infatti il peso di eventuali bottiglie che grava verticalmente sulla capsula della bottiglia sottostante si scarica completamente, attraverso la flangia del corpo a tazza sul bordo superiore dell'imboccatura della bottiglia.
The weight of any bottles stacked vertically on the capsule of the bottle underneath is fully discharged, through the flange of the cup-shaped body onto the top edge of the mouth of the bottle.
Inoltre le eventuali sollecitazioni esercitate verso il basso dalle bottiglie superiori determina una maggiore spinta delle alette otturatrici nelle relative rientranze che aumenta 1'ermeticità della tenuta senza causare alcun svasamento dei fori e contaminazioni della bevanda.
Furthermore, any downward forces applied by the bottles stacked on top of the bottle push the closing fins further into the respective recesses which increases the hermetic seal without causing any flaring of the holes or contamination of the beverage.
Grazie all'accoppiamento delle alette otturatrici nelle rientranze e all'accoppiamento della capsula si ottiene guindi una camera tubolare interna, che rimane isolata dall'ambiente esterno.
The coupling of the closing fins in the recesses and the coupling of the capsule create an inner tubular chamber which is isolated from the outside environment.
Grazie a ciò, è possibile eliminare dal processo di sterilizzazione del tappo 1'operazione di irraggiamento con tutto ciò che guesto comporta in termini di riduzione dei costi.
Thanks to this, the process of sterilizing the cap by means of radiation can be eliminated, with all the consequences in terms of cost reduction.
La disposizione della tettarella (a scomparsa) all'interno del corpo guida elimina gualsiasi rischio di rottura della tettarella stessa guando (ad esempio in seguito ad una caduta) la porzione superiore della bottiglia impatta accidentalmente contro una superficie rigida.
The arrangement of the nipple (retractable) inside the guide-body eliminates any risk of said nipple breaking when (for example after a fall) the upper portion of the bottle accidentally bangs against a rigid surface.
Inoltre grazie al fissaggio manualmente inamovibile ottenuto dall'accoppiamento a scatto della flangia sull'imboccatura si assicura 1'impiego singolo della bottiglia e si riduce pertanto la possibilità di un distacco accidentale dei componenti e di abbassa pesantemente il rischio 1'ingoiamento degli stessi.
Moreover, the manually irremovable coupling achieved by the snap coupling of the flange to the mouth ensures that the bottle is only used once so that there is a lower possibility of the components accidentally coming off and the risk of swallowing such parts is greatly reduced.
Inoltre, grazie al posizionamento ritratto, "a scomparsa", della tettarella all'interno del corpo guida, ossia all'interno dell'imboccatura, il tappo push-pull sopra descritto non incide sull'altezza della bottiglia.
Furthermore, thanks to the retracted position of the nipple inside the guide-body, i.e., inside the mouth, the push-pull cap described above does not affect the height of the bottle.
In altre parole, diversamente dai tappi push-pull tradizionali che definiscono un prolungamento verso 1'alto della bottiglia determinandone un incremento dell'ingombro complessivo tappo-bottiglia in altezza, il tappo push-pull sopra descritto, nella posizione ritratta, presenta un ingombro, in altezza, sostanzialmente nullo ed è guindi del tutto simile ai tappi tradizionali non push-pull.
In other words, unlike the conventional push-pull caps which define an upward extension of the bottle and so determine an increase in the overall dimensions of the cap-bottle, in terms of height, the height of the push-pull cap described above, in the retracted position, is substantially zero and thus entirely similar to conventional caps not of the push-pull type.
Per tale motivo le bottiglie provviste del tappo sopra descritto possono essere immagazzinate nelle macchine distributrici automatiche di bottiglie con tappo tradizionale, senza effettuare alcuna modifica dei meccanismi di immagazzinamento e distribuzione contenuti nelle stesse.
For that reason the bottles provided with the cap described above can be stored in automatic dispensing machines for bottles with conventional caps, without requiring any changes to the storage and dispensing mechanisms of such machines.