mwirth-epo/epo-nmt-datasets huggingface dataset:
Tappo asettico dosatore push-pull (1) per bottiglie caratterizzato dal fatto di comprendere: un corpo guida (4) che presenta un asse di riferimento (A) ed è atto ad essere accoppiato all' imboccatura (3) di una bottiglia (2); il corpo guida (4) essendo provvisto di una camera interna (4a) di forma tubolare, chiusa inferiormente, e di aperture passanti (4b) atte a mettere in comunicazione lo spazio interno della bottiglia (2) contenente la bevanda con detta camera interna (4a) ; - una tettarella otturatrice (5) che è accoppiata in modo assialmente scorrevole con il detto corpo guida (4) per poter scorrere assialmente all' interno della camera interna (4a) lungo detto asse di riferimento (A), tra una posizione ritratta, in cui detta tettarella otturatrice (5) ottura dette aperture passanti (4b) a tenuta di fluido, ed una posizione estratta, in cui detta tettarella otturatrice (5) sporge a sbalzo dal corpo guida (4) verso l'esterno e disimpegna le aperture passanti (4b) così da poter ricevere dalle stesse detta bevanda attraverso detta camera interna (4a).
The cap according to claim 1, wherein said through openings (4b) are made inside a series of concavities or recesses (14) formed in said bottom wall (8) surrounding the hub (12), said concavities or recesses (14) being open towards said inner chamber (4a), said through openings (4b) being made in the bottom walls of the recesses (14) so as to form in the latter perforated sectors (13).
Tappo secondo la rivendicazione 1, comprendente una capsula di protezione e trascinamento (24) che è atta ad essere accoppiata alla detta imboccatura (3) in modo tale da contenere al proprio interno detto corpo guida (4) e detta tettarella otturatrice (5); detta capsula (24) essendo provvista di un organo di accoppiamento (25) atto ad accoppiare detta tettarella otturatrice (5) al corpo di detta capsula (24) per far si che uno spostamento assiale di detta capsula (24) determini lo spostamento assiale di detta tettarella otturatrice (5) lungo detto asse di riferimento (A).
The cap according to claim 1, wherein said guide-body (4) comprises a cup-shaped body (6) provided with a cylindrical wall (7) that is fitted inside the mouth (3), is open at the top, and is closed at the bottom by said bottom wall (8); said cylindrical wall (7) extending coaxially to said reference axis (A) starting from the top edge of the mouth (3) downwardly so as to be/extend completely inside the mouth (3); the inner surface of said cylindrical wall (7) forms/delimits said inner chamber (4a) of the guide-body (4).
Tappo secondo le rivendicazioni 1 o 2, in cui: - detto corpo guida (4) comprende un mozzo centrale (12 ) che si estende coassiale al detto asse di riferimento (A) all'interno di detta camera tubolare (4a); - detta tettarella otturatrice (5) comprende un corpo tubolare (16) che è separato e distinto dal corpo guida (4), è accoppiato in modo telescopico nella detta camera interna (4a) ed incorpora internamente uno stelo centrale (18) che si estende coassiale al detto asse di riferimento (A) in modo tale da essere innestato in modo assialmente scorrevole nel detto mozzo (12) e coopera con detto corpo tubolare (16) per far si che detta tettarella otturatrice (5) possa spostarsi tra detta posizione ritratta e detta posizione estratta.
The cap according to claim 1, wherein said through openings (4b) have a diameter of approximately 1 mm.
Tappo secondo la rivendicazione 3, in cui detto corpo tubolare (16) comprende una serie di alette otturatrici (20) atte ad ostruire, a tenuta di fluido, le aperture passanti (4b) quando la tettarella otturatrice (5) è nella detta posizione ritratta.
The cap according to claim 1, wherein said tubular body (16) comprises a series of closing fins (20) designed to close, in a fluid-tight manner, the through openings (4b) when the shutter-nipple (5) is in said retracted position.
Tappo secondo la rivendicazione 3, in cui dette aperture passanti (4b) sono ricavate sulla porzione della parete di fondo (8) di detto corpo guida (4) che circonda il detto mozzo (12).
The cap according to claim 1, wherein said tubular body (16) comprises a number of closing fins (20) that are angularly distributed on the inner surface of the tubular body (16) so as to be aligned with respective underlying recesses (14) formed in said bottom wall (8) and in which said through openings (4b) are made; said closing fins (20) also have free lower ends shaped so as to engage the recesses (14) in order to close the through openings (4b) therein when the shutter-nipple (5) is in the retracted position and, vice versa, disengage the recesses (14) to open the through openings (4b) when the shutter-nipple (5) is not in the retracted position.
Tappo secondo la rivendicazione 3, in cui le dette aperture passanti (4b) sono ricavate all'interno di una serie di concavità o rientranze (14) formate sulla parete di fondo (8) di detto corpo guida (4).
The cap according to claims 1 and 7, wherein the cross sections of the stem (18) and of the central inner tubular wall of the hub (12), that receives the stem (18), are shaped to complement one another so that the angular coupling between them also causes the correct alignment of the closing fins (20) with the respective recesses (14).
Tappo secondo la rivendicazione 1, in cui corpo guida (4) comprende un corpo a tazza (6) provvisto di una parete cilindrica (7) che è innestata all'interno dell' imboccatura (3), è aperta superiormente, ed è chiusa inferiormente da una parete di fondo (8) ; detta parete cilindrica (7) estendentesi coassiale al detto asse di riferimento (A) a partire dal bordo superiore dell' imboccatura (3) verso il basso in modo tale da risultare/ svilupparsi completamente all'interno dell' imboccatura (3); la superficie interna di detta parete cilindrica (7) stessa forma/ delimita detta camera interna (4a) del corpo guida (4).
The cap according to claim 1, wherein said tubular body (16) has a truncated cone shaped lower tubular portion (16a) having the greater perimeter edge facing said bottom wall (8), and a cylindrical upper tubular portion (16b) which extends starting from the smaller upper perimeter edge of the lower tubular portion (16a) and forms the end portion of the shutter-nipple (5) used by the user to drink the beverage.
Tappo secondo la rivendicazione 1, provvisto di un primo finecorsa meccanico atto ad arrestare lo spostamento della tettarella otturatrice (5) guando la tettarella otturatrice (5) raggiunge detta posizione estratta.
The cap according to claim 1, provided with a mechanical end-of-stroke designed to stop the movement of the shutter-nipple (5) when the shutter-nipple (5) reaches said extracted position.
Metodo di funzionamento di un tappo asettico dosatore push-pull (1) per bottiglie comprendente: un corpo guida (4) che presenta un asse di riferimento (A) ed è atto ad essere accoppiato all' imboccatura (3) di una bottiglia (2); il corpo guida (4) essendo provvisto di una camera interna (4a) di forma tubolare chiusa inferiormente, e di aperture passanti (4b) atte a mettere in comunicazione lo spazio interno della bottiglia (2) contenente la bevanda con detta camera interna (4a) ; - una tettarella otturatrice (5) che è accoppiata in modo assialmente scorrevole con il detto corpo guida (4); detto metodo comprendendo la fase di t raslare assialmente detta tettarella otturatrice (5) all' interno della camera interna (4a) lungo detto asse di riferimento (A), tra una posizione ritratta, in cui detta tettarella otturatrice (5) ottura dette aperture passanti (4b) a tenuta di fluido, ed una posizione estratta, in cui detta tettarella otturatrice (5) sporge a sbalzo dal corpo guida (4) verso l'esterno e disimpegna le aperture passanti (4b) così da poter ricevere dalle stesse detta bevanda attraverso detta camera interna (4a).
The cap according to claims 9 and 10, wherein said mechanical end-of-stroke comprises a cylindrical shaped collar (21) coaxial to the axis (A), that delimits with its inner surface the upper end portion of the chamber (4a), an annular projection (22), which protrudes inwardly from the inner surface of the collar (21), and an annular groove (23) made in the outer surface of the lower tubular portion (16a) in correspondence with the respective lower edge and designed, in use, to be engaged by the annular projection (22) so as to stop the axial movement of the shutter-nipple (5).
Metodo secondo la rivendicazione 12, in cui detto tappo comprende una capsula di protezione e trascinamento (24 ) che è atta ad essere accoppiata alla detta imboccatura (3) in modo tale da contenere al proprio interno detto corpo guida (3) e detta tettarella otturatrice (5); detta capsula (24) essendo provvista di un organo di accoppiamento (25) atto ad accoppiare detta tettarella otturatrice (59 al corpo di detta capsula (24); detto metodo comprendendo la fase di spostare detta capsula (24), accoppiata a detta tettarella (5), lungo detto asse di riferimento (A) per spostare detta tettarella otturatrice (5) lungo detto asse di riferimento (A) tra detta posizione ritratta e detta posizione estratta.
The cap according to claim 1, comprising a protecting and sliding capsule (24) which is designed to be coupled to said mouth (3) so as to contain said guide-body (4) and said shutter-nipple (5) in the inside thereof; said capsule (24) being provided with a coupling member (25) designed to couple said shutter-nipple (5) to the body of said capsule (24) so that an axial movement of said capsule (24) causes the axial movement of said shutter-nipple (5) along said reference axis (A).
Metodo secondo la rivendicazione 12, in cui: - detto corpo guida (4) comprende un mozzo centrale (12 ) che si estende coassiale al detto asse di riferimento (A) all'interno di detta camera tubolare (4a); - detta tettarella otturatrice (5) comprende un corpo tubolare (16) che è accoppiato in modo telescopico nella detta camera interna (4a) ed incorpora internamente uno stelo centrale (18) che si estende coassiale al detto asse di riferimento (A); detto metodo comprendendo la fase di far scorrere detto stelo in detto mozzo (12) durante la traslazione assiale di detta tettarella otturatrice (5) tra detta posizione ritratta e detta posizione estratta.
A bottle for beverages, comprising the cap (1) according to any one of the preceding claims.
"Processo migliorato per la produzione di HA solfatato di elevata purezza" La presente invenzione riguarda un processo migliorato per la produzione di HA solfatato di elevata purezza.
The present invention relates to an improved process for the production of high-purity sulfated HA.
Da tempo è nota la possibilità di derivatizzare chimicamente l’acido ialuronico (HA) al fine di ottenere strutture che conservino le proprietà chimico- fisiche della molecola di partenza, acquisendo nuove peculiarità.
The possibility has long been known of chemically derivatizing hyaluronic acid (HA) in order to obtain structures that maintain the physico-chemical properties of the starting molecule, acquiring new specific features.
Brevemente, HA è un eteropolisaccaride composto da residui alternati di acido D-glucuronico e N-acetil-D-glucosammina, a catena lineare, con peso molecolare che può variare tra 50000 e 13 x IO6Da, a seconda della fonte dalla quale viene ottenuto e dai metodi di preparazione impiegati.
In short, HA is a hetero-polysaccharide consisting of alternating residues of D-glucuronic acid and N-acetyl-D-glucosamine, with a linear chain, having a molecular weight that can range from 50,000 to 13×106 Da, depending on the source from which it is obtained and also the preparation methods used.
L'acido ialuronico è praticamente ubiquitario all’interno dell’organismo umano, dove gioca un ruolo importante soprattutto, ma non solo, come supporto meccanico delle cellule di molti tessuti come la pelle, i tendini, i muscoli e la cartilagine.
Hyaluronic acid is virtually ubiquitous in the human body, in which it plays an important role above all, but not only, as a mechanical support of cells of numerous tissues, such as the skin, tendons, muscles and cartilage.
Sono inoltre note le interazioni di HA col suo recettore di membrana CD44 e con i recettori degli oppiacei.
The interactions of HA with its membrane receptor CD44 and with opiate receptors are also known.
Data la sua natura chimica, HA dispone di molti gruppi funzionali derivatizzabili.
Due to its chemical nature, HA has numerous derivatizable functional groups.
Nella fattispecie, tra le varie modifiche possibili e note all’esperto del ramo, la modifica di interesse per la presente invenzione è la solfatazione, cioè l’arricchimento con gruppi -S03,Tale derivatizzazione può avvenire sia a livello dei numerosi gruppi -OH disponibili (O-solfatazione) sia a livello del gruppo amminico del residuo di N-acetil-D-glucosammina, dopo deacetilazione dello stesso (N-solfatazione) (EP 702699; EP 940410; EP 971961; EP 889055).
This derivatization can take place with respect to both the numerous —OH groups available (O-sulfation) and also the amine group of the N-acetyl-D-glucosamine residue, after deacetylation of the same (N-sulfation) (EP 702699; EP 940410; EP 971961; EP 889055).
La diversa derivatizzazione rende le molecole atte a impieghi differenti; i derivati N-solfatati sono, infatti, particolarmente utili per la produzione di medicai devices.
The different derivatization makes the molecules suitable for various uses; N-sulfated derivatives are, in fact, particularly useful for the production of medical devices.
Le proprietà del solfatato dipendono inoltre anche dal grado di solfatazione, espresso come numero di gruppi -S03presenti per unità disaccaridica.
The properties of the sulfated product also depend on the sulfation degree, expressed as the number of —SO3 groups present per disaccharide unit.
Il derivato solfatato HAS di interesse ai fini della presente invenzione è il derivato O-solfatato, che è indicato nella presente domanda semplicemente come HAS, e che è in grado di attraversare con facilità la barriera cutanea, rendendo più semplice il passaggio di sostanze ad esso associate.
The hyaluronic acid sulfated derivative of interest for the purposes of the present invention is the O-sulfated derivative, which is simply indicated in the present patent application as HAS, and which is capable of easily passing through the skin barrier, facilitating the passage of substances associated with the same.
Tali caratteristiche lo rendono un ottimo veicolo per l’assorbimento cutaneo di molecole farmacologicamente e biologicamente attive.
These characteristics make it an excellent vehicle for the skin absorption of pharmacologically and biologically active molecules.
La solfatazione conferisce inoltre all'acido ialuronico HA proprietà anticoagulanti eparino-simili che sono state sfruttate, per esempio, nel rivestimento (coating) di stent vascolari.
Sulfation also gives hyaluronic acid HA anticoagulant heparin-like properties that have been exploited, for example, in the coating of vascular stents.
Ancora, e più recentemente, si è scoperto e dimostrato che HAS ha proprietà farmacologiche vere e proprie: esso è un potente anti-infiammatorio, che esercita la sua azione mediante un’efficace modulazione dell 'attività di numerose citochine, sia prò- sia anti-infiammatorie.
It has also been recently discovered and demonstrated that HAS has actual pharmacological properties: it is a powerful anti-inflammatory agent, that exerts its action by means of an effective modulation of the activity of numerous cytokines, both pro- and anti-inflammatory.
Grazie a ciò, HAS può trovare applicazione nella terapia di numerosissime patologie mediate da alterazione dei livelli citochinici (artrite reumatoide, asma, malattie autoimmuni sistemiche e cutanee, infezioni virali, dermatite atopica, eczema, vitiligine, linfomi, ecc.)
Thanks to this, HAS can be applied in the therapy of numerous diseases mediated by alteration of the cytokine levels (rheumatoid arthritis, asthma, systemic and cutaneous autoimmune diseases, viral infections, atopic dermatitis, eczema, vitiligo, lymphomas, etc.)
I processi a oggi noti per la produzione di HA sono processi caratterizzati da rese produttive abbastanza limitate e da obbligatori step di purificazione che necessitano tassativamente di una fase di dialisi.
The processes currently known for the production of HA are processes characterized by relatively limited production yields and compulsory purification steps that strictly require a dialysis phase.
Un impiego terapeutico di HA e/o suoi derivati solfatati potenzialmente così ampio pone quindi anche un problema di tipo produttivo, che la presente invenzione si propone di risolvere, individuando un processo di produzione di HA solfatato e/o suoi derivati solfatati che sia più rapido, meno dispendioso in termini di tempo e materie prime, e soprattutto risulti particolarmente efficace sia in termini di resa del processo, sia in termini di purezza del prodotto finale.
A therapeutic use of HA and/or its sulfated derivatives, which is potentially so vast, therefore also creates the problem of a productive nature, which the present invention proposes to solve, by finding a process for the production of sulfated HA and/or its sulfated derivatives, which is more rapid, less consuming in terms of time and raw materials, and is above all particularly effective with respect to both process yield and purity of the end-product.
I lavaggi previsti nella fase f) del processo secondo la presente invenzione possono essere condotti sul prodotto ottenuto nella fase e) come segue: f ) eliminazione del solvente mediante lavaggio del precipitato per tre volte con etanolo/acqua in rapporto 8:2; f ') eliminazione dei residui di piridina mediante lavaggi successivi con etanolo/NaOH 0,1 M 8:2; etanolo/HCl 8:2; etanolo/acqua 8:2 e, infine, con etanolo assoluto.
The washings provided in step f) of the process according to the present invention can be effected on the product obtained in step e) as follows: f′) elimination of the solvent by washing the precipitate three times with ethanol/water in a ratio of 8:2; f″) elimination of the pyridine residues by successive washings with ethanol/NaOH 0.1 M 8:2; ethanol/HCl 8:2; ethanol/water 8:2 and finally with absolute ethanol.
Ulteriore oggetto della presente invenzione è l'acido ialuronico solfatato o derivati di HA solfatati, e/o relative miscele, con un grado di solfatazione che varia da 1 a 3 e con un grado di purezza superiore al 98%, ottenibili con il processo secondo la presente invenzione.
A further object of the present invention relates to sulfated hyaluronic acid (HA) or sulfated derivatives of HA, and/or mixtures thereof, with a sulfation degree ranging from 1 to 3 and with a degree of purity higher than 98%, that can be obtained with the process according to the present invention.
Sono oggetto della presente invenzione anche composizioni farmaceutiche comprendenti acido ialuronico solfatato o derivati di HA solfatati, e/o relative miscele, con un grado di solfatazione che varia da 1 a 3 e con un grado di purezza superiore al 98%, ottenibili con il processo secondo la presente invenzione, in presenza di additivi farmaceuticamente accettabili.
An object of the present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising sulfated hyaluronic acid or sulfated HA derivatives, and/or mixtures thereof, with a sulfation degree ranging from 1 to 3 and with a degree of purity higher than 98%, that can be obtained with the process according to the present invention, in the presence of pharmaceutically acceptable additives.
II nuovo processo migliorato per la produzione di HA solfatato di grado variabile da 1 a 3 secondo la presente invenzione, presenta il principale vantaggio di essere particolarmente rapido, meno dispendioso in termini di tempo e materie prime, e soprattutto di essere sorprendentemente più efficace dei processi per la produzione di HA solfatato fino ad oggi noti, sia in termini di resa del processo sia in termini di purezza del prodotto finale.
The new improved process for the production of sulfated HA with a degree ranging from 1 to 3 according to the present invention, has the main advantage of being particularly rapid, less consuming in terms of time and raw materials, and above all of being surprisingly more effective than processes for the production of sulfated HA currently known, in terms of both process yield and purity of the end-product.
Sorprendentemente, il processo di solfatazione di acido ialuronico e/o suoi derivati secondo la presente invenzione, attraverso Γ eliminazione di alcune fasi (soprattutto di una fase di dialisi), ritenute necessarie in tutti i processi dello stato delfarte, e mediante Γ inserimento di essenziali modifiche tecniche, permette di ottenere un prodotto finale più puro e in rese molto elevate.
The sulfation process of hyaluronic acid and/or its derivatives according to the present invention, through the elimination of some steps (mainly a dialysis step) considered necessary in all processes of the state of the art, and with the insertion of essential technical modifications, surprisingly allows a purer end-product to be obtained with very high yields.
Un aspetto particolarmente vantaggioso del processo secondo la presente invenzione è, infatti, l'ottenimento di un precipitato finissimo e purissimo al termine della fase di precipitazione e), che ha consentito di eliminare una delle fasi cardine dei processi noti, e precisamente la fase di dialisi.
A particularly advantageous aspect of the process according to the present invention is, in fact, the formation of an extremely fine and pure precipitate at the end of the precipitation phase e), which has allowed one of the main steps of the known processes to be eliminated, and specifically the dialysis step.
Il processo secondo la presente invenzione, inoltre, è caratterizzato da rese elevatissime, praticamente quantitative, assolutamente inattese in base agli insegnamenti dello stato dell'arte.
The process according to the present invention is also characterized by extremely high yields, practically quantitative, absolutely unexpected according to the teachings of the prior art.
L’acido ialuronico di partenza utilizzato nel processo secondo la presente invenzione può derivare da qualsiasi fonte, ad esempio, da estrazione da creste di gallo (EP138572), da fermentazione, come noto aH’esperto del ramo, o da biosintesi (da Bacillus, WO2012032154), e presenta un peso molecolare medio compreso tra 100.000 e 250.000 Da, in particolare tra 180.000 e 230.000 Da, o tra 500.000 e 750.000 Da, in particolare da 700.000 a 730.000 Da.
The starting hyaluronic acid used in the process according to the present invention can derive from any source, for example, from extraction from rooster combs (EP138572), fermentation, as known to skilled persons in the field, or biosynthesis (from Bacillus, WO2012032154), and has an average molecular weight ranging between 100,000 and 250,000 Da, preferably between 180,000 and 230,000 Da, or between 500,000 and 750,000 Da, preferably from 700,000 to 730,000 Da.
Si sottolinea che per Peso Molecolare (PM) medio si intende il PM medio ponderale calcolato col metodo della “ intrinsic vìscosity ” (Terbojevich et al., Carbohydr.
It should be pointed out that average Molecular Weight (MW) refers to the weight average MW calculated with the “intrinsic viscosity” method (Terbojevich et al., Carbohydr.
Nella presente domanda, quando si parla di grado di solfatazione, si intende il numero di gruppi -S03per unità disaccaridica ripetitiva, e più precisamente: la solfatazione di grado 1 comprende da 0.5 a 1.5 gruppi solfato; la solfatazione di grado 2 comprende da 1.5 a 2.5 gruppi solfato; la solfatazione di grado 3 comprende da 2.5 a 3.5 gruppi solfato.
In the present patent application, which enhances the preparation process of sulfated HA with a degree ranging from 1 to 3, the term sulfation degree refers to the number of —SO3 groups per repetitive disaccharide unit, and more specifically: degree 1 sulfation comprises from 0.5 to 1.5 sulfate groups; degree 2 sulfation comprises from 1.5 to 2.5 sulfate groups; degree 3 sulfation comprises from 2.5 to 3.5 sulfate groups.