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Il processo oggetto della presente invenzione permette di produrre con successo non solo HA solfatato, ma anche derivati dell’ acido ialuronico solfatati, partendo cioè da molecole più complesse ottenute modificando chimicamente HA di partenza, quali: ammidi dell Ή A con animine della serie alifatica, arilalifatica, cicloalifatica, aromatica, ciclica ed eterociclica, con una percentuale di ammidazione dallo 0,1 al 50%, mentre la restante percentuale di HA non sottoposta ad ammidazione può essere salificata con basi organiche e/o inorganiche (HYADD ® - EP 1095064 Bl); esteri dell’ HA con alcoli della serie alifatica, arilalifatica, cicloalifatica, aromatica, ciclica ed eterociclica, con una percentuale di esterificazione che può variare a seconda del tipo e della lunghezza della catena dell’alcool impiegato, preferibilmente tra il 50 e il 100%, mentre la restante percentuale di HA non esterificata può essere salificata con basi organiche e/o inorganiche (HYAFF® -EP 216453 Bl); esteri interni dell’HA con una percentuale di esterificazione non superiore al 20%, preferibilmente tra lo 0,05 e il 10% di esterificazione, mentre la restante percentuale di HA non esterificata può essere salificata con basi organiche e/o inorganiche (ACP® - EP 341745 Bl).
The process, object of the present invention, allows not only sulfated HA to be successfully produced, but also sulfated derivatives of hyaluronic acid, i.e. starting from more complex molecules obtained by chemically modifying the starting HA, such as: amides of HA with amines of the aliphatic, arylaliphatic, cycloaliphatic, aromatic, cyclic and heterocyclic series, with an amidation percentage ranging from 0.1 to 50%, whereas the remaining percentage of HA not subjected to amidation can be salified with organic and/or inorganic bases (HYADD®—EP 1095064 B1); esters of HA with alcohols of the aliphatic, arylaliphatic, cycloaliphatic, aromatic, cyclic and heterocyclic series, with an esterification percentage that can range, depending on the type and chain length of the alcohol used, preferably between 50 and 100%, whereas the remaining percentage of non-esterified HA can be salified with organic and/or inorganic bases (HYAFF®—EP 216453 B1); internal esters of HA with an esterification percentage not exceeding 20%, preferably with an esterification of 0.05 to 10%, whereas the remaining percentage of non-esterified HA can be salified with organic and/or inorganic bases (ACP®—EP 341745 B1).
L’acido ialuronico solfatato così ottenuto è impiegabile come tale, ma è anche utilizzabile come composto di partenza per ulteriori derivatizzazioni, per esempio può essere legato a molecole fotoreattive attraverso uno spaziatore, o ad altre entità chimiche per la realizzazione di reazioni note allo stato dell’arte (per esempio reazioni di click-chemistry).
It can be bound, for example, to photoreactive molecules through a spacer, or to other chemical entities for carrying out reactions known in the state of the art (for example click-chemistry reactions).
Descrizione dettagliata dell’invenzione I processi di solfatazione noti allo stato delfarte prevedono, in generale, le seguenti fasi: - dissoluzione di HA in forma di sale (preferibilmente di tetrabutilammonio-TBA), in un solvente aprotico (DM SO, DMF, ecc.).
Sulfation processes known in the state of the art generally comprise the following steps:dissolution of HA in salt form (preferably tetrabutylammonium—TBA), in an aprotic solvent (DMSO, DMF, etc.).
Anche se in generale si parla di dissoluzione di HA, in questa prima fase, in realtà, non si opera una dissoluzione, ma più propriamente una sospensione perché HA non è solubile in solvente aprotico ed è proprio per renderlo più facilmente sospendibile che HA è derivatizzato a sale di ammonio; - solfatazione per aggiunta di eccesso di S03-piridina, S O3- tr i meti 1 am mi n a, o altri agenti equivalenti noti all’esperto del ramo; - prima precipitazione con solvente organico; - centrifugazione per isolare il precipitato; - dissoluzione del precipitato così ottenuto; - seconda precipitazione del prodotto “puro” e - dialisi per eliminare solventi e altri residui.
Even if dissolution of HA is generally indicated, in this first step, in reality, a dissolution is not obtained but more appropriately a suspension as HA is not soluble in aprotic solvent and it is specifically to make it more easily suspendable that HA is derivatized to ammonium salt;sulfation by the addition of an excess of SO3-pyridine, SO3-trimethylamine, or other equivalent agents known to skilled persons in the field;first precipitation with organic solvent;centrifugation to isolate the precipitate;dissolution of the precipitate thus obtained;second precipitation of the “pure” product anddialysis to eliminate solvents and other residues.
Nei metodi secondo lo stato delfarte, le fasi di “dissoluzione del precipitato” e “seconda precipitazione” sono ripetute più volte per eliminare almeno gli eccessi di solventi e reagenti.
In the methods of the state of the art, the “dissolution of the precipitate” and “second precipitation” steps are repeated various times to eliminate at least the excesses of solvent and reagents.
Come evidente, il processo secondo la presente invenzione si differenzia profondamente dai processi dello stato delfarte, in particolare per alcune fasi, di seguito schematizzate, tenendo presente, innanzitutto, che il materiale di partenza nel caso del processo secondo la presente invenzione è esclusivamente il sale sodico, sia che si tratti di HA in quanto tale, sia nel caso di uno dei derivati sopra indicati.
It is evident that the process according to the present invention differs considerably from the processes of the state of the art, in particular in some of the steps, schematized hereunder, bearing in mind, first of all, that the starting material in the case of the process according to the present invention is exclusively sodium salt, whether it be the case of HA as such, or one of the derivatives indicated above.
Nel caso in cui il polimero di partenza sia HA, esso avrà un PM medio di partenza tra 100.000 e 250.000 Da, in particolare tra 180.000 e 230.000 Da o tra 500.000 e 750.000 Da, in particolare da 700.000 a 730.000 Da.
If the starting polymer is HA, it will have an average starting MW ranging between 100,000 and 250,000 Da, in particular between 180,000 and 230,000 Da or between 500,000 and 750,000 Da, in particular from 700,000 to 730,000 Da.
Allo stato dell’arte, benché il sale sodico sia una possibilità contemplata, a prescindere dal PM utilizzato, si parte generalmente dal sale di tetrabutilammonio, cioè HA sale di TBA (tetrabutilammonio), che deve essere precedentemente sintetizzato; ciò implica un ulteriore step produttivo preliminare.
In the state of the art, although sodium salt is a possibility taken into consideration, regardless of the MW used, the starting material is generally tetrabutylammonium salt, i.e. Hyaluronic Acid TBA (tetrabutylammonium) salt, which must be previously synthesized; this implies a further preliminary production step.
Le fasi caratterizzanti il processo secondo la presente invenzione sono le fasi a), c)-e) della seguente procedura: a) solubilizzazione di HA-Na (o HA-derivato-Na) in solvente aprotico con aggiunta di un acido solfonico organico, preferibilmente acido metansolfonico; tale aggiunta permette di ottenere una vera e propria soluzione limpida che a 600 nm ha un valore di assorbanza < 0.04AU, valore di riferimento standard per definire la limpidezza; la solubilizzazione totale di HA assicura la solfatazione quantitativa del polimero, nel grado prestabilito.
The steps that characterize the process according to the present invention are steps a), c)-e) of the following procedure: a) solubilization of HA-Na (or HA-derivative-Na), in an aprotic solvent with the addition of an organic sulfonic acid, preferably methanesulfonic acid; this addition allows an actual limpid solution to be obtained, which, at 600 nm, has an absorbance value ≤0.04 AU, which is a standard reference value for defining the limpidity; the total solubilization of HA ensures the quantitative sulfation of the polymer, in the predetermined degree.
Questo impiego dell'acido metansolfonico o di altri acidi solfonici organici, non è mai stato descritto a questi fini nello stato dell’arte; o il solvente aprotico è preferibilmente scelto tra DMSO (dimetilsolfossido), DMF (Ν,Ν-dimetilformammide) o NMP (N-metilpirrolidone), ancora più preferibilmente è DMSO; o la quantità di acido metansolfonico da impiegare varia da 4,5 a 5,5 equivalenti mol/mol, preferibilmente è uguale a 5 equivalenti mol/mol rispetto all’ unità disaccaridica ripetitiva di HA.
This use of methanesulfonic acid or other organic sulfonic acids, has never been described for these purposes in the state of the art;the aprotic solvent is preferably selected from DMSO (dimethylsulfoxide), DMF (N,N-dimethyl-formamide) or NMP (N-methylpyrrolidone), and is even more preferably DMSO;the quantity of methanesulfonic acid to be used ranges from 4.5 to 5.5 mol/mol equivalents, and is preferably equal to 5 mol/mol equivalents with respect to the repetitive disaccharide unit of HA.
Valori inferiori non permettono la solubilizzazione, mentre valori superiori permettono la solubilizzazione ma, in fase di precipitazione finale, si è rilevata una drastica caduta della resa (<60% ) (come riportato in Tabella 1); la solubilizzazione è condotta per un tempo che varia da 20 a 28 ore, a una temperatura T che varia da 20 a 30°C, preferibilmente per 24 ore a 25°C, fino all'ottenimento di una soluzione limpida; b) solfatazione: tale fase è condotta secondo la tecnica nota, mediante aggiunta di un eccesso di S03-piridina, S03-trimetilammina, o altri agenti noti all’esperto del ramo, preferibilmente S03-piridina (complesso di piridina zolfo triossido); c) prima precipitazione in etanolo, preferibilmente in etanolo assoluto, da cui si ottiene un precipitato bruno gommoso; d) solubilizzazione del precipitato così ottenuto in acqua (tecnica nota), in presenza di NaCl e dello stesso solvente aprotico in cui si è solubilizzata la materia prima, con aggiustamento del pH in un intervallo da 3 a 4; preferibilmente da 3,3 a 3,5.
Lower values do not allow solubilization whereas higher values allow solubilization but, in the final precipitation phase, a drastic drop in the yield (<60%) has been observed (as indicated in Table 1); the solubilization is carried out for a time ranging from 20 to 28 hours, at a temperature T ranging from 20 to 30° C., preferably for 24 hours at 25° C., until a limpid solution is obtained; b) sulfation: this step is carried out according to the known art, by the addition of an excess of SO3-pyridine, SO3-trimethylamine, or other agents known to skilled persons in the field, preferably SO3-pyridine (complex of pyridine sulfur trioxide); c) first precipitation in ethanol, preferably absolute ethanol, until a brown rubbery precipitate is obtained; d) solubilization of the precipitate thus obtained in water (known art), in the presence of NaCl and the same aprotic solvent in which the raw material has been solubilized, with a pH adjustment within a range of 3 to 4, preferably from 3.3 to 3.5.
La quantità di NaCl aggiunta deve essere in sicuro eccesso per assicurare che tutti i gruppi solfato residui siano in forma di sale sodico (vedi Tabella 2); e) seconda precipitazione con etanolo, preferibilmente con etanolo assoluto, da cui si ottiene con un solo passaggio un precipitato finissimo e purissimo, che non richiede dialisi, e che può direttamente passare alle successive fasi; f) lavaggi ripetuti ed essicamento del prodotto così ottenuto sotto vuoto.
The quantity of NaCl added must be in absolute excess to ensure that all the residual sulfate groups are in the form of sodium salt (see Table 2); e) second precipitation with ethanol, preferably absolute ethanol, whereby an extremely fine and pure precipitate is obtained, with only one passage, which does not require dialysis, and which can pass directly to the subsequent steps; f) repeated washings and drying of the product thus obtained under vacuum.
[0064] Vantaggiosamente, il serbatoio riempibile 10 comprende una scala graduata 11 che permette all’utente la scelta e/o la lettura della quantità di riempimento iniziale di sostanza di trattamento 2 riempita.
Advantageously, the refillable tank 10 includes a graduated scale 11 which allows the user to choose and/or read the initial filling amount of filled treatment substance 2.
[0065] L’interfaccia utente 7 può essere configurata per consentire all’utente l’inserimento della quantità di riempimento iniziale del serbatoio riempibile 10 come valore indicativo del volume iniziale V_init di sostanza di trattamento 2, selettivamente per ciascuno dei serbatoi multidose 4.
The user interface 7 can be configured to allow the user to enter an initial filling quantity for the fillable tank 10 as said indicative value of the initial volume V_init of treatment substance 2, selectively for each of the multi-dose tanks 4.
[0066] L’unità di controllo 6 può essere configurata per determinare per ciascuno dei serbatoi riempibili 10 il valore di quantità totale erogabile Q_tot_init in dipendenza della quantità di riempimento iniziale o del volume iniziale V_init inserito dall’utente mediante l’interfaccia utente 7.
The control unit 6 may be configured to determine for each of the fillable tanks 10, the total dispensable quantity value Q_tot_init according to the initially filling quantity or the initial volume V_init entered by the user by means of the user interface 7.
[0067] In accordo con una forma di realizzazione, le sostanze di trattamento 2 possono essere fornite dal produttore di detersivi, accompagnate da raccomandazioni sulle quantità di sostanza di trattamento utili per un singolo ciclo di lavaggio.
According to an embodiment, the treatment substances 2 may be supplied by the detergent manufacturer, accompanied by recommendations on the quantities of treatment substances which may be useful for a single wash cycle.
Queste raccomandazioni dipendono solitamente dalla concentrazione della sostanza di trattamento 2 e possono essere generalizzate e anche concretizzate, ai fini della presente descrizione, come “valore di dosaggio unitario” o come “valore di concentrazione”.
These recommendations usually depend on the concentration of the treatment substance 2 and can be generalized and also concretized, for the purposes of the present description, as "unit dosage value" or "concentration value".
[0068] Analogamente, l’interfaccia utente 7 può essere configurata per consentire all’utente l’inserimento di un valore di concentrazione indicativo di una concentrazione della sostanza di trattamento 2 o di una quantità unitaria della sostanza di trattamento 2 raccomandata per un singolo ciclo di lavaggio, selettivamente per ciascuno dei serbatoi multidose 4.
Similarly, the user interface 7 may be configured to allow the user to enter a concentration value indicative for a concentration of the processing substance 2 or for a unit quantity of processing substance 2 recommended for a single wash cycle, selectively for each of the multi-dose 4 containers.
[0069] L’unità di controllo 6 può essere configurata per determinare la durata delle fasi di azionamento dell’una o più pompe di dosaggio 5, selettivamente per ciascuno dei serbatoi riempibili 10, in dipendenza del valore di concentrazione inserito dall’utente mediante l’interfaccia utente 7.
The control unit 6 may be configured to determine the duration of the steps of activating of the one or more dosing pumps 5, selectively for each of the multi-dose tanks 10, according to the concentration value entered by the user by means of the user interface 7.
[0070] Ciò permette l’utilizzo di sostanze di trattamento 2 con concentrazioni differenti e ottimizza l’impiego delle sostanze di trattamento 2 secondo le indicazioni dei produttori di detersivi e, in questo modo, concilia le esigenze di efficacia di lavaggio, risparmio di risorse e compatibilità ambientale.
This allows the use of treatment substances 2 with different concentrations and optimizes the use of treatment substances 2 according to the instructions of the detergent manufacturers and, in this manner, reconciles the requirements of washing efficiency, resource saving and environmental compatibility.
[0071] Sistema e metodo di erogazione con l’uso di vani monodose riempibili con una quantità di sostanza di trattamento pre-dosata dall’utente [0072] Secondo una forma di realizzazione dell’invenzione, il sistema di erogazione 1 comprende uno o più vani monodose 12 riempibili con sostanza di trattamento predosata dall’utente per un lavaggio singolo, in cui l’una o più pompe di dosaggio 5 sono collegabili in comunicazione di flusso con detti uno o più vani monodose 12 e azionabili per estrarre selettivamente da detti uno o più vani monodose 12 detta sostanza di trattamento pre-dosata.
According to an embodiment of the invention, the dispensing system 1 comprises one or more single-dose compartments 12 which can be filled with treatment substance pre-dosed by the user for a single washing, wherein the one or more dosing pumps 5 are connectable in flow communication to said one or more single-dose compartments 12 and activatable to extract said pre-dosed treatment substance selectively from said one or more single-dose compartments 12.
[0073] Secondo una forma di realizzazione, ciascuno degli uno o più vani monodose 12 può essere previsto in sostituzione di rispettivamente uno dei serbatoi multidose 4.
According to an embodiment, each of the one or more single-dosage compartments 12 may be provided instead of one of the multi-dose tanks 4, respectively.
[0074] Ciò permette l’uso del sistema di erogazione 1 sia per un’erogazione automatica di detersivo per una pluralità di cicli di lavaggio (multidosaggio), sia per un’erogazione di detersivo pre-dosato dall’utente per un singolo ciclo di lavaggio (monodosaggio).
This allows the use of the dispensing system 1 both for an automatic dispensing of detergent for a plurality of washing cycles (multi-dosage) and for a dispensing of detergent pre-dosed by the user for a single washing cycle (single-dosage).
[0075] In accordo con una forma di realizzazione, l’interfaccia utente 7 permette all’utente la conferma di una selezione tra un’erogazione multidose dall’uno o più serbatoi multidose 4 e un’erogazione monodose dall’ uno o più vani monodose 12.
According to an embodiment, the user interface 7 allows the user to confirm a selection of a multi-dose delivery from one or more multi-dose tanks 4 and a single-dose delivery from one or more single-dose compartments 12.
[0076] Secondo una forma di realizzazione, tale conferma di selezione tra un’erogazione multidose e monodose può essere inserita in modo selettivo per uno o più singoli vani monodose 12 e/o serbatoi multidose 4.
According to an embodiment, such confirmation of selection between a multi-dose and single-dose delivery can be inserted selectively for one or more single-dose compartments 12 and/or multi-dose tanks 4.
[0077] Secondo una forma di realizzazione, una conferma di selezione di erogazione monodose da uno dei vani monodose 12 esclude e sostituisce una corrispondente erogazione multidose da uno dei serbatoi multidose 4.
According to an embodiment, a confirmation of selection of single-dose delivery from one of the single-dose compartments 12 excludes and replaces a corresponding multi-dose delivery from one of the multi-dose 4 tanks.
[0078] In risposta alla selezione di erogazione monodose inserita, l’unità di controllo 6 sospende in automatico il conteggio della quantità di pompaggio t_p per il rispettivo serbatoio multidose 4, mantenendo invariati i valori di quantità totale erogabile Q_tot_init e di quantità totale erogato Q_tot_disp per il rispettivo serbatoio multidose 4.
In response to the entered single-dose dispensing selection, the control unit 6 automatically suspends the counting of the pumping quantity t_p for the respective multi-dose tank 4, keeping the total dispensable quantity value Q_tot_init and the total dispensed quantity value Q_tot_disp for the respective multi-dose tank 4 unchanged.
[0079] In accordo con una forma di realizzazione, nel caso di una precedente sospensione del conteggio della quantità di pompaggio t_p per almeno uno dei serbatoi multidose 4 e di una successiva conferma di selezione di un’erogazione multidose da questo serbatoio multidose 4, l’unità di controllo 6 riprende in automatico il conteggio della quantità di pompaggio t_p per il rispettivo serbatoio multidose 4.
According to an embodiment, in the case of a previous suspension of the calculation of the pumping quantity t_p for at least one of the multi-dose tanks 4 and of a subsequent selection confirmation of a multi-dose dispensing from this multi-dose tank 4, the control unit 6 automatically resumes the counting of the pumping quantity t_p for the respective multi-dose tank 4.
[0080] L’interfaccia utente 7 può essere configurata e/o comandata dall’unità di controllo 6 in modo tale da chiedere all’utente, all’inizio di un programma di lavaggio: [0081] – prima, la suddetta conferma di selezione tra l’erogazione monodose e l’erogazione multidose, e [0082] – successivamente, in caso di selezione di erogazione multidose, una conferma di selezione tra il ricaricamento di almeno uno dei serbatoi multidose 4 e un proseguimento di programma senza ricaricamento di uno dei serbatoi multidose 4, e [0083] – in caso di conferma di selezione di ricaricamento di almeno uno dei serbatoi multidose 4, una conferma di selezione tra il ricaricamento di almeno un serbatoio riempibile 10 con un volume iniziale V_init variabile e il ricaricamento mediante attacco di almeno una nuova cartuccia sostituibile 8 a volume iniziale V_init fisso.
The user interface 7 can be configured and/or controlled by the control unit 6 so as to request from the user, at the beginning of a washing program:first, the aforesaid confirmation of selection between single dose and multi-dose delivery, andthen, in the case of multi-dose delivery selection, a confirmation of selection between reloading at least one of the multi-dose tanks 4 and continuing the program without reloading one of the multi-dose tanks 4, andin case of confirmation of selection of reloading of at least one of the multi-dose 4 tanks, a confirmation of selection between reloading of at least one refillable tank 10 with a variable initial volume V_init and reloading by connecting at least one new replaceable cartridge 8 with a fixed initial volume V_init.
[0084] Ciò permette vantaggiosamente di evitare errori di determinazione dei valori di quantità totale erogabile Q_tot_init e di determinazione delle quantità residue di sostanze di trattamento nei serbatoi multidose 4.
This makes it possible to avoid errors of determination of the total dispensable quantity value Q_tot_init and of determination of the residual quantities of treatment substances in multi-dose tanks 4.
[0085] Interfaccia serbatoi 13 [0086] In accordo con una forma di realizzazione, il sistema di erogazione 1 comprende un’interfaccia serbatoi 13 avente una o più porzioni di attacco 14 in collegamento di flusso con l’una o più pompe di dosaggio 5 e adatte per un accoppiamento reversibile degli uno o più serbatoi multidose 4.
According to an embodiment, the dispensing system 1 comprises a tanks interface 13 having one or more attachment portions 14 in flow connection with the one or more dosing pumps 5 and adapted to be reversibly coupled to one or more multi-dose tanks 4.