mwirth-epo/epo-nmt-datasets huggingface dataset:
En la figura 2, la línea 106 representa una curva característica de respuesta típica que muestra el rendimiento de una cabeza de impresora de chorro de tinta con diferentes tiempos transcurridos entre actuaciones sucesivas, es decir, con diferentes frecuencias de actuación y sin compensación de la presión de la tinta suministrada a la cabeza de chorro de tinta.
In Fig. 2 the line 106 represents a typical response characteristic showing the performance of an ink jet printer head at different elapsed times between successive actuations, that is, at different actuation frequencies and without pressure compensation of the ink supplied to the ink jet head.
De esta curva 106 se deduce que el volumen de una gota expulsada varía considerablemente con el tiempo transcurrido entre actuaciones, reduciéndose substancialmente el volumen de las gotas con frecuencias de actuación más elevadas.
From this curve 106 it is seen that the volume of an ejected drop varies considerably with elapsed time between actuations with the drop volume being substantially reduced at higher actuation frequencies.
Es decir, que en el caso de la curva característica de la respuesta 108, el volumen de una gora de tinta expulsada permanece constante sobre toda la gama de tiempos transcurridos entre impulsos sucesivos o frencuencias de actuación.
A desirable response characteristic is represented by the straight line 108 and is representative of the performance achieved using the hydraulic circuit of this invention.That is, in the case of the reponse characteristic 108, the volume of an ejected ink drop remains constant over the full range of elapsed times between successive pulses or actuating frequencies.
Por ejemplo, con velocidades de generación de puntos más bajas, el circuito hidráulico de la presente invención proporciona una presión mínima en la cabeza de chorro de tinta de aproximadamente 51,71 hPa (0,75 libras por pulgada cuadrada (psi)) para la cabeza de chorro de tinta de las figuras 1 y 2 para asegurar gotas de volumen consistente con frecuencias de actuación que van desde 0 hasta aproximadamente 250 puntos/segundos hasta una presión máxima de 344,74 hPa (5 psi) para una velocidad de generación de puntos de 4000 puntos/segundos.
Referring to Fig. 3, the line 110 represents the magnitude of the ink pressure required at the input to the ink jet head to produce an ink drop having a consistent volume at each of a number of different actuation frequencies. for example, at lower dot generation rates the hydraulic circuit of the present invention provides a minimum pressure at the ink jet head of approximately 0.75 pounds per square inch (psi) for the ink jet head of Figs. 1 and 2 to insure consistent volume drops at actuation frequencies ranging from 0 to approximately 250 dots/seconds to a maximum pressure of 5 psi for a dot generation rate of 4000 dots/second.
Se mantiene una presión mínima de 51,71 (0,75 psi) en la cabeza de la impresora durante periodos de generación de puntos cero para prever cualquier retraso en la expulsión de gotas debido a la dinámica de fluidos, etc. Por consiguiente, la gama dinámica sobre la que una cabeza de impresora de chorro de tinta expulsa gotas de tinta que tienen substancialmente el mismo volumen se amplía mediante el uso del circuito hidráulico de la presente invención.
A minimum pressure of 0.75 psi is maintained at the printer head during periods of zero dot generation to anticipate any delay in drop ejection due to fluid dynamics, etc.Consequently, the dynamic range over which an ink jet printer head ejects ink drops having substantially the same volume, is expanded through use of the hydraulic circuit of the present invention.
La cabeza de la impresora funciona satisfactoriamente a frecuencias de actuación elevadas hasta 4 kilohertzios y produce una cobertura de área superficial mayor por unidad de tiempo que una cabeza de impresora de chorro de tinta equivalente alimentada con tinta desde una fuente sin el circuito hidráulico.
The printer head operates satisfactority at higher actuation frequencies up to 4 Kilohertz and produces a greater surface area coverage per unit time than an equivalent ink jet printer head supplied with ink from a source without the hydraulic circuit.
En otra forma de ejecución preferida, la señal de mando de la velocidad de puntos que se refiere a la velocidad instantánea a la que se expulsan puntos desde la cabeza de la impresora 24 en la figura 1 y representativa de la presión deseada de la tinta en la entrada a la cabeza de chorro de tinta es generada por el controlador 42 como una palabra digital más bien que como una serie de impulsos 58 referidos a los impulsos de tiempo 44.
In another preferred embodiment, the dot rate command signal which is related to the instantaneous rate at which dots are ejected from the printer head 24 in Fig. 1 and rep resentative of the desired ink pressure at the input to the ink jet head is generated by the controller 42 as a digital word rather than a series of pulses 58 related to the timing pulses 44.
Un número de palabras digitales están almacenadas en el controlador 42 y cada palabra digital contiene información relativa a la presión deseada de la tinta en la cabeza de chorro de tinta para una frecuencia de actuación asociada para producir la gota de tinta de volumen deseado para el tipo particular de cabeza de impresora de chorro de tinta empleado.
A number of digital words are stored in the controller 42 and each digital word contains information related to the desired ink pressure at the ink jet head for an associated actuation frequency to produce the desired volume ink drop for the particular type ink jet printer head used.
En la figura 1, el convertidor de frecuencia-en-tensión 56 se substituye por un convertidor digital-a-analógico que recibe las palabras digitales del controlador 42 y genera la señal analógica apropiada en el conductor 62 representativa de la presión deseada en la cabeza de chorro de tinta.
In Fig. 1, the frequency-to-voltage converter 56 is replaced by a digital-to-analog converter which receives the digital words from the controller 42 and generates the appropriate analog signal on lead 62 representative of the desired pressure at the ink jet head.
La disposición particular y la selección de la señal de mando de la velocidad de los puntos pueden variar considerablemente sin apartarse de la invención.
The particular arrangement and selection of circuit components and the derivation of the dot rate command signal may vary considerably without departing from the invention.
La presente invención se refiere a nuevos compuestosde b - lactama que contienen un grupo hidroxietilo en posición3, estando el grupo hidroxilo contenido en el grupohidroxietilo protegido o no protegido, y un grupo butiniloen posición 4, y la invención se refiere también a losprecedimientos para producir estos compuestos.
This invention relates to novel β-lactam compounds, wich contain a hydroxyethyl group at the 3-position, having the hydroxyl group in the hydroxyethyl group protected or unprotected, and a butynyl group at the 4-position, and also to processes for producing the compounds.
La tienamiciana (1) es producida por los hongos deActinomyces y es conocido que presenten actividadesantimicrobianas extremadamente potentes.
Thienamycin ( 1 ) is produced by fungi of Actinomyces and is known to possess extremely potent antimicrobial activities.
Su descubrimientoinició la investigación intensiva sobre compuestos decarbapenem lo que dió por resultado la publicación deimipenem (2) en 1981.
Its discovery initiated intensive research on carbapenem compounds, resulting in publication of imipenem ( 2 ) in 1981.
Sin embargo, estos compuestos de carbapenem distanmucho de ser satisfactorios respecto a estabilidad química yresistencia a la dehidropeptidasa - I renal (DHP - I).
However, these carbapenem compounds are far from satisfactory in terms of chemical stability and resistance to renal dehydropeptidase-I (DHP-I).
Porconsiguiente, se ha efectuado una investigación para obtenercompuestos de carbapenem más estables dotados de una potenteactividad antimicrobiana, lo que dió lugar en 1984 aldescubrimiento de que el 1b - metilcarbapenem (3) que tiene ungrupo b - metilo en posición 1 es estable y tiene una fuerte actividad antimicrobiana.
Consequently, investigation has been conducted into more stable carbapenem compounds exhibiting potent antimicrobial activity, which led in 1984 to the finding that 1β-methylcarbapenem ( 3 ) having a β-methyl group at the 1-position is stable and possesses strong antimicrobial activity.
Dicho compuesto (3) contiene cuatro carbonosasimétricos consecutivos (C1, C5, C6, C8), y debidoal hecho de que la mayoría de las publicaciones respecto a sussístesis estan relacionadas con la utilización deacetidinoma (4) ópticamente activa como producto intermedio,la síntesis del producto intermedio (4) ha sido consideradacomo siendo la clave para la producción comercial de dichocompuesto (3).
The said compound ( 3 ) contains four consecutive asymmetric carbons (C₁, C₅, C₆, C₈), and in view of the fact that most of the publications on its synthesis are concerned with the utilization of optically active azetidinone ( 4 ) as an intermediate, the synthesis of the intermediate ( 4 ) has been considered to be the key to the commercial production of the said compound ( 3 ).
De acuerdo con la literatura publicada hasta la fechasobre la síntesis del compuesto (4), cuatro informes tratande la síntesis estereoespecífica, un informe que estabarelacionado con la reducción estereoespecífica y un informecon la isomerización, como se ilustra más adelante en lasfórmulas de reacción:
According to the literature published so far on the synthesis of the compound ( 4 ), four reports dealt with the stereospecific synthesis, one report was concerned with the stereospecific reduction and one report with isomerization, as is illustrated below in the reaction formulae:
c) reacción de dicha 3 - (1 - hidroxietil) - 4 - acetil - 2 - acetidinona con un perácido en un disolvente inerte (reacción de Bayer - Villeger) para formar 3 - (1 - hidroxietil) - 4 - acetoxi - 2 - acetidinona.
EP-A-0171064 discloses the preparation of 3-(1-hydroxyethyl)-4-acetoxy-2-azetidinone from a lithium enolate of an alkyl 3-hydroxybutanoate and ethynylaldimine by the following steps: (a) reaction of said enolate and ethynylaldimine to form 3-(1-hydroxyethyl)-4-ethynyl-2-azetidione; (b) reaction of said 3-(1-hydroxyethyl)-4-ethynyl-2-azetidinone with a mercuric compound in the presence of sulphuric acid and/or ammonium sulphate to form 3-(1-hydroxyethyl)-4-acetyl-2-azetidinone; and (c) reaction of said 3-(1-hydroxyethyl)-4-acetyl-2-azetidinone with a peracid in an inert solvent (Bayer-Villeger reaction) to form 3-(1-hydroxyethyl)-4-acetoxy-2-azetidinone.
La 3 - (1 - hidroxietil) - 4 - acetoxi - 2 - acetidinona es unproducto intermedio clave en la preparación de Tienamicina yotros compuestos de carbapenem y se convierte en dichoscompuestos de carbapenem de la manera conocida.
3-(1-hydroxyethyl)-4-acetoxy-2-azetidinone is a key intermediate in the preparation of Thienamycin and other carbapenem compounds and is converted into said carbapenem compounds in known manner.
Los grupos hidroxi, etinilo e imino de anillo puedenprotegerse durante las etapas de reacción con grupostrialquilsililo.
The hydroxy, ethynyl and ring imine groups can be protected during the reaction steps with trialkylsilyl groups.
Shibasaski y col. (J.C.S., Chem.
Shibasaski et al (J.C.S., Chem.
22 (1982) 1324 - 1325) describen la síntesis quiral de ( - ) - 3 - [1 - (terc.butildimetilsililoxi) etil] - 4 - (1 - propin - 3 - il) - 2 - acetidinona utilizando la introducción asimétrica de ungrupo feniltio en 4 - fenilsulfonil - 1 - 1 - acetidinona como etapaclave.
22 (1982) 1324-1325) disclose the chiral synthesis of (-)-3-[1-(tert.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-(1-propyn-3-yl)-2-azetidinone using the asymmetric introduction of a phenylthio group to 4-phenylsulphonyl-1-azetidinone as a key step.
En particular, dicha 3 - (1 - trialquilsililoxietil) - 4 - propinil - 2 - acetidinona se obtiene por las siguientes etapas:
In particular, said 3-(1-trialkylsilyloxyethyl)-4-propynyl-2-azetidinone is obtained by the following steps: (a) reaction of 4-acetoxy-2-azetidinone with thiophenol to form (4)-4-phenylthio-2-azetidinone; (b) protection of the ring imine group of said (4)-4-phenylthio-2-azetidinone to form (-)-N-(tert.-butyldimethylsilyl)-4-phenylthio-2-azetidinone; (c) Aldol condensation of said N-protected-4-phenylthio-2-azetidinone to form diastereomeric N-(tert.butyldimethylsilyl)-3-(1-hydroxyethyl)-4-phenylthio-2-azetidinone; (d) Oxidation of said N-protected-3-(1-hydroxyethyl)-4-phenylthio-2-azetidione to form (-)-N-(tert.-butyldimethylsilyl)-3-acetoxy-4-phenylthio-2-azetidinone to form (-)-N-(tert.butyldimethylsilyl)-3-acetoxy-4-phenylthio-2-azetidinone; (e) Reduction of said N-protected-3-acetoxy-4-phenylthio-2-azetidinone to form diastereomeric N-(tert.butyldimethylsilyl)-3-(1-hydroxy-ethyl)-4-phenylthio-2-azetidinone and separation of (-) isomer thereof; (f) Deprotection of said (-) N-protected-3-(1-hydroxyethyl)-4-phenylthio-2-azetidinone to form (+)-3-(1-hydroxyethyl)-4-phenylthio-2-azetidinone; g) Protection of hydroxy group of said 3-(1-hydroxyethyl)-4-phenylthio-2-azetidione by forming tert.butyldimethylsilyl ether therefrom; (h) Oxidation of said 3-(1-tert.butyldimethylsilyloxy)-4-phenylthio-2-azetidinone to form (-)-3-(1-tert.butyldimethylsilyloxy)-4-phenylsulphonyl-2-azetidinone; (i) Gridnard reaction of said 3-(1-tert.butyldimethylsilyloxy)-4-phenylsulphonyl-2-azetidinone to form (-)-3[1-(tert.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-(1-propyn-3-yl)-2-azetidinone.
(a) Reacción de la 4 - acetoxi - 2 - acetidinona contiofenol para formar (4) - 4 - feniltio - 2 - acetidinona;
These methods suffer from the defects that an increased number of steps are required; that the starting compounds are not easy to produce; and that the yields are poor.
(b) Protección del grupo imino en el anillo de dicha (4) - 4 - feniltio - 2 - acetidinona para formar ( - ) - N - (terc.butildimetilsilil) - 4 - feniltio - 2 - acetidinona;
The present inventors found that the β-lactam compounds having a butynyl group at the 4-position which have not been described in the literature are employable as an important intermediate for 1β-methylcarbapenem compounds and discovered simple and convenient methods for producing the above-described β-lactam compounds, which lead to the establishment of this invention.
(d) Oxidación de dicha 3 - (1 - hidroxietil) - 4 - feniltio - 2 - acetidiona N protegida para formar ( - ) - N - (terc.butildimetilsilil) - 3 - acetoxi - 4 - feniltio - 2 - acetidinonapara formar ( - ) - N - (terc.butildimetilsilil) - 3 - acetoxi - 4 - feniltio - 2 - acetidinona;
This invention is directed to: (a) a β-lactam compound of the following general formula: wherein OR¹ is a hydroxyl group or R¹ represents a tri-substituted silyl group of the formula: or a carboxylic acid ester group removable by reduction; R² is a C₁ to C₇ alkyl or phenyl group; R³ is hydrogen or a tri-substituted silyl group of the formula: and R⁴, R⁵ and R⁶ each independently represent a C₁ to C₄ alkyl group or phenyl group, and (b) a process for producing a β-lactam compound of the following formula: wherein OR¹, R² and R³ are as defined hereinbefore which comprises reacting an azetidinone compound represented by the following general formula: wherein OR¹ is as defined hereinbefore and X is an electronegative group removable through reaction, with a stannylallene represented by the general formula R²CH‗C‗CH-SnR⁷₃ (wherein R² is as defined hereinbefore; R⁷ is a C₁ to C₄ alkyl or phenyl group) in the presence of a Lewis acid to give a β-lactam compound of the following general formula: wherein OR¹ and R² are as defined hereinbefore; isomerizing said β-lactam compound by rection with a base and an organosilyl halide represented by the general formula: (wherein R⁴ R⁵ and R⁶ are as defined hereinbefore and Y is a halogen), successively, to produce a β-lactam compound of the following general formula: wherein OR¹, R², R⁴, R⁵ and R⁶ are as defined hereinbefore, optionally followed by subjecting said B-lactam compound (9) to a removal reaction of the tri-substituted silyl group.
(e) Reducción de dicha 3 - acetoxi - 4 - feniltio - 2 - acetidinona N protegida para formar N - (terc.butildimetilsilil) - 3 - (1 - hidroxi - etil) - 4 - feniltio - 2 - acetidinona diastereomérica y separación de su ( - ) isómero;
Examples of the protective group represented by R¹ include the tri-substituted silyl groups represented by R³, especially tert-butyl-dimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl and triisopropylsilyl groups, and carboxylic acid ester groups, such as p-nitrobenzyloxycarbonyl and p-methoxybenzyloxycarbonyl groups.
(g) Protección del grupo hidroxi de dicha 3 - (1 - hidroetil) - 4 - feniltio - 2 - acetidinona mediante formación deterc.butildimetilsilil éter a partir de la misma;
As the C₁ to C₇ alkyl group represented by R², there may be mentioned, for example, methyl, ethyl and heptyl groups.
(h) Oxidación de dicha 3 - (1 - terc.butildimetilsiloxi) - 4 - feniltio - 2 - acetidinona para formar ( - ) - 3 - (1 - terc.butildimetilsililoxi) - 4 - fenilsulfonil - 2 - acetidinona;
Desirable specific examples of R³ include trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl and dimethylphenylsilyl groups.
(i) Reacción de Griduard de dicha 3 - (1 - terc.butildimetilsililoxi) - 4 - fenilsulfonil - 2 - acetidinonapara formar ( - ) - 3 [1 - (terc.butildimetilsililoxi) etil] - 4 - (1 - propin - 3 - il) - 2 - acetidinona.
As the C₁ to C₄ alkyl group being represented individually by R⁴, R⁵ and R⁶, there may be mentioned, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and tert-butyl groups.
Estos métodos adolecen de los defectos que consistenen que se necesita un mayor número de etapas; los compuestosde partida no son de fácil producción; y los rendimientosson mediocres.
Examples of the C₁ to C₄ alkyl group represented by R⁷ include methyl, ethyl, propyl and butyl groups.
Los presentes inventores han descubierto que loscompuestos de b - lactama que tienen un grupo butinilo enposición 4 que no han sido decritos en la literatura puedenser utilizados como producto intermedio importante para loscompuestos 1b - metilcarbapenem y han descubierto métodossencillos y convenientes para producir los compuestos deb - lactama antedichos que conducen a la presente invención.
The β-lactam compounds ( 5 ) of this invention are novel and can offer the advantages that the compounds have at the 4-position a butynyl group being convertible into various functional groups and also that the compounds can be produced in the form of β-lactam compounds possessing the desired configuration, for example, compounds ( 5 ′) having the same configuration that the one of four consecutive asymmetric carbons possessed by the above-described 1β-methylcarbapenem compounds, when azetidinone compounds having the corresponding configuration are used as a starting compound in the production process according to this invention.
La presente invención se refiere a:
The compounds ( 8 ) and ( 9 ) of this invention can be produced by the following procedure:
(a) un compuesto de b - lactama de la fórmula generalsiguiente:
The azetidinone compound ( 6 ) is reacted with stannylallene ( 7 ) to produce the β-lactam compound ( 8 ).
en la cual OR1 es un grupo hidroxilo o R1 representa un gruposililo tri - sustituído de la fórmula:
This reaction is carried out in a halogenated hydrocarbon solvent, such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane, and a hydrocarbon solvent, such as n-hexane, benzene and toluene.
R4-Si -R5R6
Preferable is a halogenated hydrocarbon solvent.
o un grupo éster de ácido carboxílico eliminable mediantereducción; R2 es un grupo alquilo o fenilo de C1 a C7; eshidrógeno o un grupo sililo tri - sustituído de la fórmula:
The reaction is allowed to proceed in the presence of a Lewis acid.
R4-Si -R5R6
Preferred Lewis acids are boron trifluoride ethyl etherate [BF₃ · (C₂H₅)₂O], trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate [(CH₃)₃ · Si-OSO₂CF₃] and tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate ( Si-OSO₂CF₃).
y R4, R5 y R6 representan cada uno independientemente ungrupo alquilo o un grupo fenilo de C1 a C4, y
Usually, the reaction temperature is preferably in the range of -10°C to 60°C.
(b) un procedimiento para producir un compuesto de b - lactamade la siguiente fórmula:
In this reaction step, for example, when the optically active azetidinone compound ( 6 ′) is used as a starting compound to undergo the reaction in the presence of BF₃ · (C₂H₅)₂O or (CH₃)₃Si-OSO₂CF₃ being utilized as a catalyst and in methylene chloride at room temperature, the β-lactam compound ( 8 ′) can be obtained almost quantitatively in the following ratios of the α- and β-forms in relation to the configuration of its methyl group:
en la cual OR1, R2 y R3 son como se ha definido en lo queantecede, que consiste en hacer reaccionar un compuesto deacetidinona representado por la siguiente fórmula general:
In the case of BF₃ · (C₂H₅)₂O being used as a catalyst; α: β = 4: 1
en la cual OR1 es como se ha definido en lo que antecede y Xes un grupo electronegativo amovible por reacción, con unestanilaleno representado por la fórmula general R2CH=C=CB - SnR73 (donde R2 es como se define en lo que antecede;R7 es un grupo alquilo o fenilo de C1 a C4 en presenciade un ácido de Lewis para obtener un compuesto de b - lactama de lafórmula general siguiente:
In the case of (CH₃)₃Si-OSO₂CF₃ being utilized as a catalyst; α: β = 1: 1
en la cual OR1 y R2 son como se define en lo que antecede;isomerizando dicho compuesto de b - lactama por reacción conuna base y un haluro organosililo representado por lafórmula general:
The compound ( 8 ) can also be obtained by allowing a metal compound represented by the formula (wherein R² is as defined hereinbefore; M is ―Mg · X (X is halogen), Li, or a titanic acid ester or boric acid ester group, in place of stannylallene, to act on the compound ( 6 ).
(en la cual R4, R5 y R6 son como se ha definido en lo queantecede e Y es un halógeno), sucesivamente, para producirun compuesto de b - lactama de la siguiente fórmula general:
The β-lactam compound ( 8 ) as produced in the preceding step is reacted with a base and organosilyl halide, successively.
en la cual OR1, R2, R4, R5 y R6 son como se hadefinido en lo que antecede, después de lo cual se somete opcionalmentedicho compuesto de b - lactama (9) a una reacción deeliminación del grupo sililo tri - sustituído.
As the base, there are preferably employed lithium alkylamides, such as lithium diisopropylamide, and alkyl lithium, such as n-butyllithium-tetramethylethylenediamine, sec-butyllithium and tert-butyllithium.
Unos ejemplos del grupo protector representado por R1incluyen los grupos sililo tri - sustituídos representados porR3, especialmente los grupos terc - butil - dimetilsililo, terc - butildifenilsililo y triisopropilsililo, y grupos éster deácido carboxílico, tales como los grupos p - nitrobenciloxi - carbonilo y p - metoxibenciloxicarbonilo.
The reaction is carried out in an anhydrous, inactive solvent, such as anhydrous tetrahydrofuran.
Como grupo alquilo de C1 a C7 representado por R2,pueden mencionarse, por ejemplo, los grupos metilo, etilo yheptilo.
The resulting reaction product is subsequently reacted with an organosilyl halide represented by the formula (wherein R⁴, R⁵ and R⁶ are the same or different and each represents a C₁ to C₄ alkyl or phenyl group; Y is a halogen) to produce the β-lactam compound ( 9 ).
Unos ejemplos específicos deseables de R3 incluyengrupos trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo,terc - butildimetilsililo y dimetilfenilsililo.
Examples of the organosilyl halide include trimethylchlorosilane, triethylchlorosilane, tripropylchlorosilane, tert-butyldimethylchlorosilane and triphenylchlorosilane.
Los ejemplos del grupo alquilo de C1 a C4 representandopor R7 incluyen grupos metilo, etilo, propilo y butilo.
In the course of this reaction, the α-form of the compound ( 8 ) wherein the alkyl or phenyl group represented by R² is involved in the configuration isomerizes to the β-form.