హెపారిన్
హెపారిన్ (పురాతన గ్రీకు ηπαρ నుండి హెపార్, కాలేయం వచ్చింది) ని అభిన్న హెపారిన్ అని కూడా అంటారు, ఇది ఎక్కువగా సల్ఫేట్ ను కలిగి ఉన్న గ్లయకోసమినోగ్లయకన్, దీనిని లోపలి పమప గల ప్రతి స్కంధకంగా ఎక్కువగా ఉపయోగిస్తారు, పరిచిత జీవ కణాలలో అత్యధిక ఋణాత్మక ఆవేశ సాంద్రత కలది.[1] దీనిని అనేక ప్రయోగాత్మక మరియు వైద్య సాధనాలైన పరీక్ష నాళికలు, రేనల్ పరీక్షా యంత్రాల వంటి వాటిలో అంతర్గత ప్రతిస్కంధక ఉపరితలం ఏర్పరచడానికి కూడా ఉపయోగిస్తారు. ఓషధ స్థాయి హెపారిన్ పోర్సిన్ (పంది)పేగు లేదా బోవిన్ (ఆవు)ఊపిరితిత్తి వంటి చంపబడిన జంతువుల మ్యుకోసాల్ కణజాలాల నుంచి లభిస్తుంది.[2]
ప్రతిస్కంధనకి మందులో ఉపయోగించినప్పటికీ, దేహంలో నిజ శరీర పాత్ర ఇంకా స్పష్టమవ్వలేదు, ఎందుకంటే రక్త ప్రతిస్కంధనం దాదాపు హెపరాన్ సల్ఫేట్ వాళ్ళ సిద్ధిస్తుంది, ప్రోటియోగ్లయకన్స్ ఎండోథిలియల్ కణాలనుంచి ఉత్పత్తవుతాయి.[3] హెపారిన్ సాధారణంగా కూపక కణాల రహస్య రేణువులలో నిలువ వుంటాయి, ఇవి కణజాలం గాయపడినప్పుడు మాత్రమే నాడీ కణజాలం లోకి విడుదలవుతుంది. ప్రతిస్కంధనం కంటే హెపారిన్ యొక్క ముఖ్య ఉపయోగం ఇటువంటి స్థలాల మీద బ్యాక్టీరియా మరియు ఇతర విదేశీ పదార్ధాల దాడి నుంచి రక్షణ కల్పించటం అని ప్రతిపాదించబడింది.[4] అదనంగా ఇది విభిన్న జాతుల ద్వారా విస్తృతంగా అరగించబడుతుంది, వీటిలో సామాన స్కంధన వ్యవస్థ లేని కొన్ని అకశేరుకాలు కూడా ఉన్నాయి.
అనేక వ్యాపార హెపారిన్ తయారీ సగటు కణ బరువు 12 kDa నుండి 15 kDa స్థాయి వరకు జరుగుతున్నప్పటికీ, సహజ హెపారిన్ 3 kDa నుండి 30 kDa వరకు కణ బరువు గల పాలిమర్.[5] హెపారిన్ కార్బోహైడ్రేట్స్ కుటుంబానికి చెందిన గ్లయికోసమినోగ్లయికాన్ సభ్యులు (ఇందులో దీనికి దగ్గరి సంబంధం గల కణం హెపరాన్ సల్ఫేట్ కూడా ఉంది), ఇది సల్ఫేట్ పునరావృతమైన డిస్సాకరయిడ్ భాగాలను కలిగిఉంటుంది.[6] హెపారిన్ లో ఉండే ముఖ్య డిస్సాకరయిడ్ భాగాలు క్రింద చూపించబడ్డాయి. అతి సాధారణ డిస్సాకరయిడ్ భాగం 2-o-సల్ఫేటడ్ ఇడ్యురోనిక్ ఆమ్లం మరియు 6-o-సల్ఫేటడ్, N-సల్ఫేటడ్ గ్లూకోసమయిన్, IdoA(2S)-GlcNS(6S) లతో కుర్చబడుతుంది. ఉదాహరణకి 85% హెపారిన్లు గొడ్డు మాంసం ఊపిరితిత్తుల నుండి మరియు 75% పందియొక్క పెద్దపేగు శ్లేష్మం నుంచి వస్తుంది.[7] క్రింద చూపించనివి 3-o-సల్ఫేటడ్ గ్లుసామైన్ (GlcNS(3S,6S) కలిగిఉన్న అరుదైన డిస్సాకరయిడ్ లేదా స్వేచ్ఛా అమైన్ జట్టు (GlcNH3+). భౌతిక పరిస్థితుల మధ్య ఎస్టర్ మరియు అమైడ్ సల్ఫేట్ జట్లు విడిపోయి హెపారిన్ ఉప్పును తయారు చేయడానికి ధనాత్మక ఆవేశ కౌంటిరియన్స్ ను ఆకర్షిస్తాయి. ఈ రూపంలోనే హెపారిన్ సాధారణంగా ప్రతిస్కంధకంగా గుర్తించబడుతుంది.
హెపారిన్యొక్క ఒక భాగం ("హొవెల్ భాగం")0.002mg శుద్ధ హెపారిన్ కి దాదాపు సమానంగా ఉంటుంది, ఈ పరిమాణం 1 ml పిల్లి రక్త ద్రవపదార్ధం 24 గంటలు 0°C ఉంచడానికి అవసరమైనది.[8]
GlcA-GlcNAc GlcA-GlcNS IdoA-GlcNS IdoA(2S)-GlcNS IdoA-GlcNS(6S) IdoA(2S)-GlcNS(6S)
GlcA = β-D-గ్లుకోరోనిక్ ఆమ్లం IdoA = α-L-ఇడ్యురోనిక్ ఆమ్లం IdoA(2S) = 2-O-సల్ఫో-α-L-ఇడ్యురోనిక్ ఆమ్లం GlcNAc = 2-డయాక్సి-2-ఎసటమిడో-α-D-గ్లూకోపయరనోసిల్ GlcNS = 2-డయాక్సి -2-సల్ఫామిడో-α-D-గ్లూకోపయరనోసిల్ GlcNS(6S) = 2-డయాక్సి-2-సల్ఫామిడో-α-D-గ్లూకోపయరనోసిల్-6-O-సల్ఫేట్
హెపారిన్ యొక్క త్రి-కోణ నిర్మాణం ఇడ్యురోనిక్ ఆమ్లం రెండు తక్కువ-శక్తి రూపాలు ఒలిగోసాకరయిడ్ లో అంతర్గతంగా ఉన్న సత్యం ఆధారంగా సంక్లిష్టమైనది. రూప సమతౌల్యతని ప్రక్కన ఉన్న గ్లూకోసమైన్ సల్ఫేషన్ స్థితి ప్రభావితం చేస్తుంది.[9] ఏమైనా హెపారిన్ యొక్క ద్రావణ నిర్మాణం డోడేశాకరయిడ్ కేవలం ఆరు GlcNS(6S)-IdoA(2S)పునరావృత భాగాలతో నిర్మించబడిఉంటుంది, ఇవి NMR స్పెక్ట్రోస్కోపి మరియు కణ నమూనా కిటుకులతో తయారవుతుంది.[10] రెండు నమూనాలు నిర్మించబడ్డాయి, ఒక దానిలో అన్ని IdoA(2S) 2S0 ఆకారంలో ఉంటాయి (A మరియు B క్రింద), ఇంకో దాంట్లో 1C4 ఆకారంలో ఉంటుంది (C మరియు D క్రింద). ఏమైనా ఈ అకారాల మధ్య సమైక్య శైలిలో మార్పులు జరుగుతాయని ఆధారాలు లేవు. ఈ నమూనాలు ప్రోటీన్ డేటా బ్యాంకు కోడ్ కు సంబంధించినవి.
A = 1HPN (all IdoA(2S) అవశేషంలో 2S0 ఆకారం) B = వాన్ డెర్ వాల్స్ రెడియస్ ఖాళీని పూరించే A యొక్క నమూనా C = 1HPN (all IdoA(2S) అవశేషంలో 1C4 ఆకారం) D = వాన్ డెర్ వాల్స్ రెడియస్ ఖాళీని పూరించే C యొక్క నమూనా
ఈ నమూనాలలో హెపారిన్ హెలికల్ ఆకారాన్ని స్వీకరిస్తుంది, భ్రమణం సల్ఫేట్ జట్ల క్లస్టర్లను క్రమ అంతరయాలలో ఉంచుతుంది, హెలికల్ అక్షం రెండు వైపులా దాదాపు 17 ఆంగ్ స్ట్రామ్స్ (1.7 nm)మధ్యన ఉంచుతుంది.
హెపారిన్ బాసోఫిల్స్ మరియు కూపక కణాలనుంచి ఉత్పత్తయ్యే సహజ-లభ్య ప్రతి స్కంధకం.[11] హెపారిన్ ప్రతి స్కంధకంగా పనిచేస్తుంది, గడ్డలేర్పడటాన్ని నిరోధిస్తుంది మరియు ఏర్పడిన గడ్డలను రక్తంలో వ్యాప్తిచేస్తుంది. ఐతే హెపారిన్ ముందే ఏర్పడిఉన్న గడ్డలను విరగ్గోట్టదు (కణ ప్లాస్మినోజన్ ఉత్తేజకంలాగా), ఇది దేహ సహజ గడ్డ కట్టే చర్య ఏర్పడి ఉన్న గడ్డలను విరగ్గోట్టడానికి అనుమతిస్తుంది. హెపారిన్ ను సాధారణంగా క్రింద తెలిపిన పరిస్థితులలో ప్రతిస్కంధకంగా ఉపయోగిస్తారు:
ఎక్యుట్ కరోనరీ సిండ్రోమ్, ఉదా||, NSTEMI ఎట్రియల్ ఫిబ్రిల్లేషన్ డీప్-వెయిన్ త్రొమ్బోసిస్ మరియు పల్మోనరి ఎంబోలిజం కార్డియోపల్మోనరి బైపాస్ గుండె శస్త్ర చికిత్స కోసం. ECMO వలయం అదనపు కార్పోరియల్ జీవిత సహాయం కోసం
హెపారిన్ మరియు దాని తక్కువ కణ బరువు ఉత్పాదకాలు (ఉదా|| ఎనోక్జాపరిన్, దళ్తేపరిన్, తింజపరిన్ మొదలైనవి లోతు నర త్రంబోసేస్ మరియు ప్రమాదంలోనున్న రోగులలో పల్మోనరి ఏమ్బోలిలను నిరోధిస్తుంది,[12][13] కానీ వీటిలో ఎ ఒక్కటి చావును అడ్డుకోవడంలో మిగతా వాటికన్నా ప్రభావవంతమైనవనటానికి ఆధారాలు లేవు.[14] Heparin binds to the enzyme inhibitor antithrombin III (AT) causing a conformational change that results in its activation through an increase in the flexibility of its reactive site loop.[15] హెపారిన్ ఎంజయం నియామక ఉత్తేజిత AT అప్పుడు త్రోమ్బిన్ను రక్తస్కంధనంలో పాల్గొనే ఇతర ప్రోటిజ్లను ముఖ్యంగా Xa కారకాలను నిరుత్తేజం చేస్తుంది. హెపారిన్ ను నిర్భందించడం వలన ఈ ప్రోటిజ్లలో AT ద్వారా నిరుత్తేజమయ్యే శాతం 1000-మడత వరకు పెరుగుతుంది.[16]
AT హెపారిన్ పాలిమర్ కలిగిఉన్న ప్రత్యేక పెంటాసాకరయిడ్ సల్ఫేషన్ క్రమానికి కట్టుబడి ఉంటుంది
GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3S,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S)
AT లో అనురూపాత్మక మార్పు హెపారిన్-నిర్బంధాన్ని, దీని Xa కారక ఆటంకాన్ని మధ్యస్థం చేస్తుంది. త్రోమ్బిన్ నిరోధానికి, ఏమైనా త్రోమ్బిన్ కూడా పెంటాసాకరయిడ్ దృష్టి సామీప్యంలో ఉన్నప్పుడు హెపారిన్ పాలిమర్ కు కట్టుబడి ఉండాలి. హెపారిన్ అత్యధిక వ్యతిరేక ఆవేశ సాంద్రత త్రోమ్బిన్తో అతి బలమైన ఎలక్ట్రోస్టాటిక్ సంకర్షణకి దోహదపడుతుంది.[1] AT, త్రోమ్బిన్ మరియు హెపారిన్ల మధ్య త్రికోణ సంక్లిష్ట నిర్మాణం త్రోమ్బిన్ నిరుత్తేజమవ్వటానికి కారణమవుతుంది. ఇందుకు కారణం త్రోమ్బిన్ కు వ్యతిరేకంగా హెపారిన్ యొక్క చర్య, త్రోమ్బిన్ పరిమాణ ఆధారితము, త్రికోణ సంక్లిష్ట సామర్థ్య నిర్మాణం కోసం కనీసం 18 సాకరయిడ్ భాగాలూ అవసరమవుతాయి.[17] Xa వ్యతిరేక కారక చర్యకి భిన్నంగా కేవలం పెంటాసాకరయిడ్ జతపడడం అవసరమవుతుంది.
పరిమాణ భేదం తక్కువ కణ-బరువు హెపారిన్ల (LMWHs)అభివృద్ధికి కారణమవుతుంది, తాజాగా ఫోండాపరినక్స్ ఓషధ ప్రతిస్కంధకల తయారికి కారణమయ్యింది. తక్కువ కణ బరువు హేపరిన్లు మరియు ఫోండాపరినక్స్ లక్ష్యం Xa కారక చర్య కంటే యాంటి-త్రోమ్బిన్ (IIa) చర్య, స్కంధనం యొక్క ఎక్కువ సూక్ష్మ క్రమబద్దీకరణ మరియు అభివృద్ద చికిత్స పట్టిక ఆశయంతో చర్య చేస్తాయి. ఫోండాపరినక్స్ యొక్క రసాయన నిర్మాణం ఎడమవైపు చూపించబడింది. ఇది సింథటిక్ పెంటాసాకరయిడ్, దీని రసాయన నిర్మాణం దాదాపు AT బంధిత పెంటాసాకరయిడ్ వరుసకి సారుప్యంగా ఉంటుంది, ఇది పాలిమరిక్ హెపారిన్ మరియు హేపరాన్ సల్ఫేట్లలో కనిపిస్తుంది.
LMWH మరియు ఫోండాపరినక్స్ తో ఒస్టియోపోరోసిస్ మరియు హెపారిన్ ఆధారిత త్రంబోసయితోపెనియా వచ్చే అవకాశాలు తక్కువ. APTTని పరీక్షించవలసిన అవసరం కూడా లేదు, ఇది ప్రతిస్కంధక ప్రభావాన్ని ప్రతిబింబింపచెయ్యదు, APTT Xa కారకాలలో మార్పులకి సప్న్దించాడు.
దనపరోయిడ్, హెపారిన్ సల్ఫేట్ మరియు డెర్మటాన్ సల్ఫేట్ల మిశ్రమం, చోన్ద్రోయిటిన్ సల్ఫేట్ HIT వృద్ధి అయిన రోగులలో ప్రతిస్కంధకంగా ఉపయోగిస్తారు. ఎందుకంటే దనపరోయిడ్ హెపారిన్ ను కానీ దాని భాగాలను కానీ కలిగిఉండదు, హెపారిన్ ఆధారిత ప్రతి దేహాలతో దనపరోయిడ్ ప్రతిచర్యాత్మకత 10% కంటే తక్కువని నివేదించబడింది.[18]
హెపారిన్ ప్రభావాలు ప్రయోగశాలలో పాక్షిక త్రంబోప్లాస్టిన్ కాలం aPTT (రక్త ప్లాస్మా గడ్డ కట్టడానికి తీసుకొనే సమయం) కొలవబడుతుంది.
హెపారిన్ ముందుగా ఇచ్చేస్తారు ఎందుకంటే దీని అధిక వ్యతిరేక శక్తి మరియు పెద్ద పరిమాణం వలన పేగు ద్వారా శోషించబడదు. హెపారిన్ ను సిరాంతరంగా మరియు చర్మాంతరంగా(చర్మం క్రింద నుండి) లోపలికి పంపించవచ్చు; కండలఅంతర సూదులు (కండల లోకి) మినహాయించాలి ఎందుకంటే హీమతోమానేర్పరిచే సామర్థ్యం కారణంగా. ఎందుకంటే సుమారు ఒక గంట మాత్రమే గల దీని అల్ప జీవ అర్థ-జీవనం వలన హెపారిన్ ను తరచుగా లేదా నిరంతర ఎక్కించడం చేస్తుండాలి. ఏమైనా అల్ప కణ బరువు హెపారిన్ (LMWH)కేవలం రోజుకి ఒకసారే అనుమతించబడుతుంది, అప్పుడు నిరంతర ఓషధ ఎక్కించడం అవసరం పడదు. ఒకవేళ ఎక్కువ కాలపు ప్రతి స్కంధకం అవసరమైతే హెపారిన్ ను నోటి ప్రతిస్కంధక వార్ ఫ్రిన్ పని చేయడం మొదలుపెట్టేవరకు కేవలం ప్రతిస్కంధక చికిత్స మొదలుపెట్టడానికి ఉపయోగిస్తారు.
నిర్వహణ వివరాలు అమెరికన్ కాలేజ్ అఫ్ చెస్ట్ ఫిజిషియన్స్శస్త్ర అభ్యాస మార్గదర్శకాలలో లభ్యమవుతాయి:[19]
హెపారిన్ యొక్క తీవ్ర ప్రతికూల ప్రభావం హెపారిన్ ప్రేరిత త్రోమ్బోసైటోపెనియ (HIT). HIT వ్యాధినిరోధక ప్రతిచర్య లక్ష్యంగా గల రక్త బింబాణువు మీద చర్య వలన అవి క్షీణించడం వలన వస్తుంది. ఇది త్రోమ్బోసైటోపెనియాకి కారణమవుతుంది. ఈ పరిస్థితి సాధారణంగా అసంతతలో తిరగబడుతుంది, సింథటిక్ హెపారిన్ ల ఉపయోగంవలన దీనిని దాటవేయవచ్చు. తొలి హెపారిన్ ఉపయోగంలో త్రంబోసైటోపెనియా అనుకూల రూపంకూడా కలిసిఉంటుంది, ఇది హెపారిన్ ను ఆపకుండా నివారిస్తుంది.
హెపారిన్ చికిత్సలో రెండు హీమోరహిత ప్రతికూల ప్రభావాలున్నాయి. మొదటిది సీరంని ఎమినోట్రాన్స్ఫేరేజ్ స్థాయికి ఎత్తుతుంది, ఇది హెపారిన్ ను తీసుకుంటున్న 80% రోగులలో గుర్తించబడింది. ఈ అసాధారణత కాలేయ క్రియారాహిత్యంతో కలిసిఉండదు, ఇది మందు తీసుకోవడం మానేసిన తరువాత మాయమవుతుంది. మరో చిక్కు హైపర్ కాలేమియా, ఇది హెపారిన్ తీసుకొనే 5 నుండి 10% రోగులలో కనిపిస్తుంది, ఇది హెపారిన్ ప్రేరిత అల్డోస్టిరాన్ అణచివేత ఫలితంగా ఏర్పడుతుంది. హైపర్ కాలేమియా హెపారిన్ చికిత్స అరంభపు కొన్ని రోజుల తరువాత కనిపిస్తుంది. అతి అరుదుగా ప్రతికూల ప్రభావాలలో ఆలోపెషియ మరియు ఒస్టియోపోరోసిస్ జీర్ణ ఉపయోగాలతో కలిసి కనిపిస్తాయి.
చాలా మందుల లాగానే హెపారిన్ అధిక మోతాదు ప్రాణాంతకం. 2006 సెప్టంబర్ లో ఇండియానాపోలిస్ ఆసుపత్రిలో 3 నవజాత శిశువులకి పొరపాటున హెపారిన్ అధిక మోతాదు ఇవ్వడం వలన చనిపోవడంతో హెపారిన్ ప్రపంచవ్యాప్త ప్రాచుర్యాన్ని పొందింది.[20] ప్రోటామిన్ సల్ఫేట్ (హెపారిన్ 100 భాగాలకి 1mg నలుగు గంటల తరువాత ఇవ్వబడుతుంది) ప్రతిస్కంధకం హెపారిన్ కు వ్యతిరేకంగా ఇవ్వబడుతుంది.[21]
హెపారిన్ ఇప్పటికి విస్తృత ఉపయోగంలో ఉన్న పురాతన మందులలో ఒకటి. 1916 లో దీని ఆవిష్కరణ యునయిటేడ్ స్టేట్స్ ఫుడ్ అండ్ డ్రగ్ అభివృద్ధిని నిలిపివేసింది, ఇది 1935 వరకు శస్త్ర పరీక్షలలో అడుగుపెట్టనప్పటికీ.[22] నిజానికి ఇది కుక్క కాలేయ కణాలనుంచి వియుక్తమైనది, అందుకే దీని పేరు (హేపర్ లేదా గ్రీకు కాలేయ పదం "ήπαρ"). హెపారిన్ ఆవిష్కరణ ఇద్దరు పరిశోధకులకు దక్కుతుంది:జే మెక్ లయన్ మరియు విలియం హెన్రీ హొవెల్.
1916 లో జాన్స్ హాప్కిన్స్ యూనివర్సిటిలో మెక్ లయన్ రెండో సంవత్సరం వైద్య విద్యార్థి, ఈయన హొవెల్ పర్యవేక్షణలో స్కంధన-పూర్వ తయారీలో పరిశోధన జరిపాడు, క్రొవ్వులో కరిగే ఫాస్ఫేటైడ్ ను వియుక్తం చేసినపుడు కుక్క కాలేయ కణజాలంలో ప్రతి స్కంధకమైనది. 1918 లో హొవెల్ ఇటువంటి క్రొవ్వులో కరిగే ప్రతిస్కంధక రకానికి హెపారిన్ పదాన్ని (హేపర్ నుంచి గ్రీకు కాలేయానికి)నిర్ణయించాడు. 1920 తొలినాళ్లలో హొవెల్ నీటిలో కరిగే పాలిసాకరయిడ్ ప్రతిస్కంధకాన్ని వియుక్తం చేసాడు, ఇది ముందర వియుక్తం చేసిన ఫాస్ఫేటైడ్ తయారీకి భిన్నమైనప్పటికి, ఇది కూడా హెపారిన్ అనబడింది. మెక్ లయన్ పని హొవెల్ జట్టు ప్రతిస్కంధకాలని చూసే కోణాన్ని మార్చింది, ఇది క్రమంగా పాలిసాకరయిడ్ ఆవిష్కరణకి దారితీసింది. మెక్ లయన్ శస్త్రచికిత్సకుడిగా పనిచేసాడు. ఇతను తన 67 ఏళ్ల వయస్సులో ఇస్కామిక్ గుండెజబ్బుతో మరణించాడు. ఇతనిని మరణానంతరం నోబెల్ బహుమతి కోసం పంపించే ప్రయత్నం విఫలమయ్యింది.
1930లో కొంతమంది పరిశోధకులు హెపారిన్ ను పరిశోధించారు. కరోలిన్స్క ఇన్స్టిట్యుట్లో ఎరిక్ జోర్పెస్ 1935[23]లో హెపారిన్ నిర్మాణం గురించి పరిశోధనను ప్రచురించాడు, దీనితో విట్రం AB అనే స్వీడిష్ కంపెని మొట్టమొదటి హెపారిన్ ఉత్పత్తిని 1936లో అంతరసిర ఉపయోగం కోసం తయారుచేయడం సాధ్యమయ్యింది. 1933 మరియు 1936ల మధ్య అప్పటి యూనివర్సిటి అఫ్ టొరంటోలో ఒక భాగమైన కొన్నాట్ మెడికల్ రిసెర్చ్ లాబోరేటరీస్ ప్రమాదరహిత, విష రహిత హెపారిన్ రోగులకి లవణ ద్రావణంలో కలిపి ఇచ్చేందుకు వీలుగా తయారు చేసే కిటుకు కనుగొన్నారు. హెపారిన్ మొదటి మానవ ప్రయోగం 1935 మేలో మొదలయ్యింది, మరొయు 1937 నాటికి కొన్నాట్ హెపారిన్ రక్షిత, శులభంగా దొరికే మరియు ప్రతిభావంతమైన రక్త ప్రతిస్కంధకంగా స్పష్టమయ్యింది. 1933 ముందర హెపారిన్ లభ్యమయ్యేది కానీ చిన్న పరిమాణాలలో అతి ఖరీదుగా, విషపూరితంగా ఫలితంగా వైద్య ప్రయోజనం లేకుండాపోయింది.[24]
"హెపారిన్ ఆవిష్కరణ మీద ఉద్భవించిన గొడవ" అన్న మార్కం వ్యాసం హెపారిన్ ఆవిష్కరణ మరియు ఆ తరువాతి చరిత్ర గురించి పూర్తి చర్చను అందిస్తుంది.[25]
క్రింద పట్టికలో వివరించినట్లు హెపారిన్ వంటి నిర్మాణాలను విస్తృత స్థాయి వ్యాధులకు చికిత్స చేయడానికి మందులుగా తయారు చేయడానికి మంచి అభివృద్ధి అవకాశాలున్నాయి, అదనంగా వీటి ప్రస్తుత ప్రతిస్కంధక ఉపయోగం.[26][27]
- ఏ సమాచారం అందుబాటులో లేదని తెలియచేస్తుంది
అటువంటి విస్తృత స్థాయి వ్యాధుల మీద హెపారిన్ ప్రభావ ఫలితంగా అనేక మందులు అభివృద్ధిలో ఉన్నాయి, వీటి కణ నిర్మాణం పాలిమరిక్ హెపారిన్ గొలుసు భాగాలలో లభ్యమయ్యే వాటికీ సమానంగా లేదా సారూప్యంగా ఉంటాయి.[26]
రసాయనిక లేదా ఎంజయిమేటిక్ డి-పాలిమరయిజేషన్ కిటుకులు గానీ లేదా రెండిటి సమ్మిశ్రమం గానీ హెపారిన్ పని మరియు హెపారిన్ సల్ఫేట్(HS) విస్తృత స్థాయి అంతర్గత విశ్లేషణలని కలిగి ఉంటాయి.
ఎంజయిమ్స్ సంప్రదాయకంగా హెపారిన్ లేదా HSను జీర్ణం చేయడానికి ఉపయోగిస్తారు, ఇవి సహజంగా నేల బ్యాక్టిరియం పేడోబెక్టార్ హెపరినాస్ నుండి ఉత్పత్తవుతాయి (ఫ్లేవోబ్యాక్టిరియం హెపారినం అని ముందు పేరు ఉండేది).[28] ఈ బ్యాక్టిరియం హెపారిన్ లేదా HSను దాని కార్భన్ మరియు నయిట్రోజన్ మూలంగా ఉపయోగించుకొనే సామర్థ్యం కలిగిఉంటుంది. లయిజేస్, గ్లుకోరోనిడేజేస్, సల్ఫోఇస్టరేజస్ మరియు సల్ఫామిడేజస్ వంటి ఎంజయిమ్స్ ఉత్పత్తి చేయడానికి దీనిని చేస్తారు.[29] హెపారిన్/HS అధ్యయనాల్లో లయిజేస్ ని ముఖ్యంగా ఉపయోగిస్తారు. బ్యాక్టిరియం మూడు లయిజేస్, హెపారినేజస్ IEC, II (EC సంఖ్యఇవ్వలేదు), III లను ఉత్పత్తి చేస్తుంది మరియు ప్రతి భిన్న అధస్తర ప్రత్యేకతలు క్రిందివిధంగా తెలుపబడ్డాయి.[30][31]
లయిజేస్ హెపారిన్/HS లను బీటా ఎలిమినేషన్ ప్రక్రియ ద్వారా విడదీస్తుంది. ఈ చర్య యురోనెట్ అవశేషాల C4 మరియు C5 మధ్య అసంతృప్త ద్వి బంధాన్ని ఉత్పత్తి చేస్తుంది.[32][33] C4-C5 అసంతృప్త యురొనేట్ AUA లేదా UAగా పిలువబడుతుంది. ఇది సున్నిత UV క్రోమోఫోర్ (గరిష్ఠ శోషణ 232nm వద్ద) ఇది ఎంజయం జీర్ణక్రియ శాతాన్ని పెంచుతుంది, ఎంజయం జీర్ణక్రియ వలన ఉత్పత్తి చేయబడిన ముక్కలను గుర్తించడానికి అనువైన పద్ధతి.
నయిట్రస్ ఆమ్లం హెపారిన్/HS ల రసాయనిక డి-పాలిమరయిజ్ కు ఉపయోగిస్తారు. నయిట్రస్ ఆమ్లాన్ని pH 1.5 లేదా అధిక pH 4 వద్ద ఉపయోగించబడుతుంది. రెండు పరిస్థితులలో నయిట్రస్ ఆమ్లం గొలుసు యొక్క డిఏమినేటివ్ చీలికను ప్రభావితం చేస్తుంది.[34] 'అధిక' (4) మరియు 'అల్ప' (1.5) pH ల వద్ద డిఏమినేటివ్ చీలిక GlcNS-GlcA మరియు GlcNS-IdoA ల మధ్య ఏర్పడుతుంది, అన్ని అధిక pH వద్ద తక్కువ శాతాన్ని కలిగిఉంటాయి. డిఎమినేషన్ చర్య మరియు గొలుసు చీలిక మోనోసాకరయిడ్ భాగం చేసే ఓ-సల్ఫేషన్ తో సంబంధం లేకుండా ఉంటుంది.
అల్ప pH వద్ద డిఎమినేటివ్ చీలిక ఇనార్గానిక్ SO 4 విడుదలకు దారితీస్తుంది, GlcNS ను అన్ హైడ్రోమన్నోస్ (aMan) గా మారుస్తుంది. అల్ప pH నయిట్రస్ ఆమ్ల చికిత్స హెపారిన్ మరియు HS వంటి N-సల్ఫేటడ్ పాలిసాకరయిడ్స్ నుండి చోన్ద్రోయిటిన్ సల్ఫేట్ మరియు డెర్మటాన్ సల్ఫేట్ వంటి నాన్ N-సల్ఫేటడ్ పాలిసాకరయిడ్స్ మధ్య భేదాన్ని గుర్తించడానికి అద్భుతమైన పద్ధతి;చోన్ద్రోయిటిన్ సల్ఫేట్ మరియు డెర్మటాన్ సల్ఫేట్ లు నయిట్రస్ ఆమ్ల చీలికకి అనుమానాస్పదం.
ఓషధ స్థాయి హెపారిన్ ను రాబట్టే పంది మరియు ఆవుల కణజాలానికి అదనంగా హెపారిన్ క్రింద తెలిపిన కొన్ని జాతులనుంచి వెలికితీయబడుతుంది:
6-11 జాతులలో హెపారిన్ జీవచర్య అస్పష్టం మరియు వీటిలో హెపారిన్ భౌతిక పాత్ర ప్రతిస్కంధకం కాదు అన్న ఆలోచనకి మద్దతు లభిస్తుంది. ఈ జాతులు ఎటువంటి రక్త స్కంధన వ్యవస్థలో ఉండదు వరుసలో 1-5 జాతులలో ఉన్నదానికి సా రుప్యంగా ఉంటుంది. పైన తెలిపిన క్రమం హెపారిన్ అనేక విభిన్న జీవజాతి విస్తృత స్థాయి కణాల సారూప్య నిర్మాణాలలో అధిక పరిణామాత్మక పరిరక్షణను వివరిస్తుంది.
హెపారిన్ జెల్ (స్థానిక) ఆటలా గాయాలకు చికిత్స చేయడానికి కొన్నిసార్లు ఉపయోగిస్తారు. హిస్టమైన్ యొక్క విడి రూపం హెపారిన్కు ప్రత్యేకంగా ఆకారంలో కట్టుబడి ఉంటుందని ప్రతీతి.[45] కూపక కణాల నుంచి హిస్టమైన్ విడుదల కణజాల గాయ దృష్టిలో తాపజన ప్రతిస్పందనకి దోహదపడుతుంది. అటువంటి స్థానిక జెల్ లను వాడటానికి వెనుక ఉన్న తర్కం అవి హిస్టమైన్ విడుదల చర్యని ఆపటం కావచ్చు, మరియు తాపాన్ని తగ్గించటం. హెపారిన్ దాని రాగి ఉప్పు ఏర్పడిన తరువాత ఆంజియోజేనేసిస్ను ప్రారంభించే సామర్థ్యాన్ని పొందుతుంది. రాగి రహిత కణాలు నాన్-ఆంజియోజెనిక్.[46][47] హెపారిన్ భిన్నంగా కార్టికోస్టెరాయిడ్స్ సమీపంలో ఉన్నప్పుడు ఆంజియోజేనేసిస్ను నెలకొల్పుతుంది.[48] ఈ యాంటి-ఆంజియోజెనిక్ ప్రభావం హెపారిన్స్ ప్రతి స్కంధక చర్య నుంచి స్వతంత్రమైనవి.[49] హెపారిన్ ఉప్పు లిథియం (లిథియం హెపారిన్)ను ప్రతిస్కంధకంగా ఉపయోగించే పరీక్ష నాళికలు, వాక్యుటేయనర్స్ మరియు కాపిల్లరి నాళికలు సాధారణంగా ఆకుపచ్చ స్టిక్కర్స్ మరియు ఆకుపచ్చ మూతలతోనూ ఉంటాయి. అణుశకల స్థాయిలను ప్రభావితం చేయకపోవడం వలన హెపారిన్ EDTA కంటే ఎక్కువ ప్రయోజనకారి. ఐతే అయోనయిజ్డ్ కాల్షియం స్థాయిలు అధిక రక్త నమూనాలో హెపారిన్ గాఢతతో తగ్గిపోయినట్లుగా చూపించబడింది.[50] ఏమైనా హెపారిన్ కొన్ని ఇమ్మ్యునోఅస్సేస్ లతో కలుస్తుంది. లిథియం హెపారిన్ సాధారణంగా ఉపయోగించేటప్పుడు ఈ నాళికల నుంచి ఒక వ్యక్తి లిథియం స్థాయిలను గుర్తించలేము; ఈ పనికోసం సోడియం హెపారిన్ ను కలిగిఉన్న రాయల్-బ్లూ-టాప్డ్ వాక్యుటేయినర్స్ ను ఉపయోగిస్తారు. హెపారిన్ పూత రక్త ఆక్సికరణులు గుండె-ఊపిరితిత్తి యంత్రాలలో ఉపయోగించడానికి వీలుగా లభ్యమవుతాయి. మిగతా విషయాలలో ఈ ప్రత్యేక ఆక్సికరణులు పూర్తి స్థాయి జీవసంబంధం పెంపొందించడానికి మరియు స్థానిక ఎండోథిలియం లక్షణాలకి సారుప్యంగా ఉండే హోమియోస్టాటిస్ కు అతిథ్యమిస్తుంది. RNA పాలిమరేజ్ మీద DNA కట్టు ఉన్న కోణాలు హెపారిన్ తో నిండిఉంటాయి, ఇవి పాలిమరేజ్ DNA ప్రమోటర్ తో కలవడాన్ని నిరోధిస్తుంది. ఈ ఆస్తిని కణ జీవ పరీక్షల స్థాయికి పెంచుతాయి. సాధారణ పరీక్ష పద్ధతులు రోగి DNA యొక్క PCR అమ్ప్లిఫికేషన్ అవసరమవుతుంది, ఇది తెల్ల రక్త కణాలకు హెపారిన్ తో చికిత్స చేసినపుడు రాబట్టబడతాయి. ఇది ఒక సామర్థ్య సమస్యకి దారితీస్తుంది, హెపారిన్ DNA తోపాటుగా రాబట్టబడినప్పటినుండి ఇది PCR చర్యతో అల్ప స్థాయిలలో అంటే 0.002 U 50 μL చర్యా మిశ్రమంలో కలిసి లభ్యమవుతుంది.[51] అచలన హెపారిన్ ప్రోటీన్ శుధ్ధికరణంలో అపేక్ష లిజండ్గా ఉపయోగించవచ్చు. అచలన హెపారిన్ రూపం క్రోమోటోగ్రఫి రెజిన్ పరీక్షా ప్రయోజనంకోసం వాడే పూత ప్లాస్టిక్ తలంతో చాలా భిన్నంగా ఉంటుంది. చాలా రకాల అచలన హెపారిన్ మూడు పద్ధతులలో ఉపయోగించవచ్చు. మొదటిది హెపారిన్ను ఖచ్చిత స్కంధన కారకాల లేదా ఇతర నాన్-హెపారిన్-జత ప్రోటీన్ల సంక్లిష్ట మిశ్రమ హెపారిన్-జత ప్రోటీన్లను ఎన్నుకోవడానికి ఉపయోగిస్తారు. అప్పుడు భిన్న ఉప్పు గాఢత లేదా ఉప్పు ప్రవణత ఉపయోగం తోటి నిర్దిష్ట ప్రోటీన్లు హెపారిన్ నుండి ఎన్నికగా విడిపోతాయి. రెండవ ఉపయోగం హెపారిన్ ను అధిక-సామర్థ్య కేషన్ మార్పుదారుగా ఉపయోగించడం. ఈ ఉపయోగం హెపారిన్ అధిక సంఖ్యా అయోనిక్ సల్ఫేట్ జట్ల ప్రయోజనాన్ని చేకూరుస్తుంది. ఈ జట్లు కణాలను లేదా ప్రోటీన్లను పూర్తి ధనాత్మక ఆవేశంతో గ్రహిస్తాయి, అవి స్కంధనంలో ఎటువంటి పాత్రని పోషించవు మరియు న్యూక్లియోటైడ్స్ కి కట్టుబడిఉండవు. మూడవ ఉపయోగం అచలన హెపారిన్ ట్రాన్స్క్రిప్షన్ కారకాల లేదా వైరస్ పూత ప్రోటీన్ల RNA మరియు DNA జత ప్రోటీన్ల జట్టు-నిర్దిష్ట శుధ్ధికరణం కోసం ఉపయోగిస్తారు. ఈ విధానం RNA మరియు DNA లతో హెపారిన్ సారూప్య ప్రయోజనాన్ని తీసుకుంటుంది, ఇది రుణాత్మక ఆవేశ పంచదార కల సూక్ష్మకణం. హెపారిన్ ఫయిబ్రిన్ ను విడగొట్టదు, ఇది కేవలం ఫయిబ్రినోజన్ ఫయిబ్రిన్ గా మారడాన్ని అడ్డుకొంటుంది. కేవలం త్రంబోలయిటిక్స్ గడ్డని విడగొడతాయి.
2007 డిసంబర్ లో, యూ.ఎస్. ఫుడ్ అండ్ డ్రగ్ అడ్మినిస్ట్రేషన్(FDA) హెపారిన్ ఎగుమతిని ఉత్పత్తి మూత తెరవని అనేక dabbalalo సేర్రాషియ మెర్సేనస్ బ్యాక్టిరియా వృద్ధి కారణంగా రద్దు చేసారు. సేర్రేషియ మెర్సిసెన్స్ బ్యాక్టిరియా ప్రాణం పోయే గాయాలకి లేదా మరణానికి దారితీస్తుంది.[52]
2008 మార్చిలో చైనా నుంచి ఎగుమతి అయిన ముడి హెపారిన్ సరుకున కలుషితమైనదన్న కారణంగా FDA నుండి పెద్ద ఎత్తున హెపారిన్ రద్దులు జరిగాయి.[53][54] FDA ప్రకారం కలుషిత హెపారిన్ యునయిటేడ్ స్టేట్స్ లోనే 81మందిని చంపింది. కలుషితం చోన్ద్రోయిటిన్ సల్ఫేట్ "అధిక-సల్ఫేటడ్" ఉత్పాదకంగా గుర్తించబడినది, ప్రముఖ షెల్ చేప ఉత్పాదక శేషం కీళ్ళనొప్పులకి ఎక్కువగా ఉపయోగిస్తారు.[55]
2006లో చెక్ రిపబ్లిక్కు చెందిన పెట్ర్ జేలెంక అనే నర్స్ ఉద్దేశ్యపూర్వకంగా రోగులకు ఎక్కువ మోతాదు ఇచ్చి 7 మందిని చంపి మరి 10 మందిని చంపడానికి ప్రయత్నించింది.[56]
2007లో సేడార్స్-సినాయ్ మెడికల్ సెంటర్లో ఒక నర్సు నటుడు డెన్నిస్ క్వాయిడ్ పన్నెండు రోజుల వయసు గల కవలలకు పొరపాటున శిశువులకు ఇవ్వవలసిన దానికంటే 1,000 రెట్లు ఎక్కువ మోతాదు హెపారిన్ ను ఇచ్చింది.[57] ఈ అధిక మోతాదు పెద్ద మరియు శిశువుల ఉత్పత్తి విధాల రూపకల్పన ఒకేవిధంగా ఉండటం వలన జరిగింది. క్వాయిడ్ కుటుంబం ఆ ఉత్పత్తిదారులు బాక్స్తర్ హెల్త్ కార్పోరేషన్ మీద దావా వేసారు.[58][59] ఆసుపత్రితో $750,000కి స్థిరపరచుకొన్నారు.[60] క్వాయిడ్ ప్రమాదానికి పూర్వం ఇండియానా, ఇండియానాపోలిస్ లోని మెథడిస్ట్ ఆసుపత్రిలో అధిక మోతాదు ఇవ్వడం వలన ఆరుగురు నవజాత శిశువులు మరణించారు. ముగ్గురు పిల్లలు పొరపాటు తరువాత మరణించారు.[61]
2008 జూలైలో టెక్సాస్, కార్పస్ క్రిస్టిలో ఉన్న క్రిస్టస్ స్ఫోన్ ఆసుపత్రి సౌత్ లో వేరే జత కవలలు మందు అధిక మోతాదును పొరపాటున ఇవ్వడం వలన మరణించారు. అధిక మోతాదు ఆసుపత్రి మందుల షాపులో కలపడంలో దొర్లిన తప్పు, దీనికి ఉత్పత్తి పేరుకి లేదా పాక్ చేయడానికి ఎటువంటి సంబంధం లేదు.[62]As of July2008 ఆ మరణాలు అధిక మోతాదు వలనా కాదా అని పరిశోధన జరుగుతుంది.[63][64]
2010 మార్చిలో టెక్సాస్ నుండి వచ్చిన రెండేళ్ళ వయసున్న మార్పిడి రోగికి యునివర్సిటి అఫ్ నబ్రాస్క మెడికల్ సెంటర్ లో ప్రాణాంతకమైన మోతాదుని ఇచ్చారు. ఆమె మరణం చుట్టూ నెలకొన్న ఖచ్చిత పరిస్థితుల గురించి ఇంకా పరిశోధన జరుగుతోంది.[65]
వ్యతిరేక సూచనలు: శ్రావం అయ్యే ప్రమాదం (ముఖ్యంగా కాలేయ వ్యాధి, పోటు, అనియంత్రిత రక్తపోటు గల రోగులలో) తీవ్ర కాలేయ వ్యాధి, తీవ్ర రక్తపోటు.
ప్రక్క ప్రభావాలు: హేమరేజ్, త్రంబోసైటోపినియా, పొటాషియం స్థాయిలను పెంచుతుంది మరియు ఒస్టియోపోరోసిస్
రోజూ తీసుకోవడానికి సమ్మతించబడింది ప్రోటీన్ అలర్జీ
వర్గం:గ్లయికోసమినోగ్లయికాన్స్ వర్గం:హెపారిన్లు