Oksidatiivinen stressi
Oksidatiivinen stressi on epätasapaino solujen (tai laajemmin katsottuna elimistön) hapetus-pelkistystilassa. Siinä tasapaino on kääntynyt liiaksi hapettavien olosuhteiden puolelle joko hapettavien tekijöiden ollessa liian voimakkaita tai pelkistävien tekijöiden eli elimistön antioksidatiivisten järjestelmien toimiessa vajavaisesti hapettavien tekijöiden torjumiseksi. Hapettavat vaikutukset ja oksidatiivinen stressi välittyvät reaktiivisten happi- ja typpiradikaalien kautta; ne ovat osa elimistön normaalia toimintaa mutta liiallisina määrinä altistavat muun muassa syövän ja sepelvaltimotaudin synnylle.
Reaktiivinen happiradikaali (engl. reactive oxygen species, ROS) on hapesta muodostunut yhdiste, joka sisältää parittoman elektronin ja on siksi hyvin reaktiivinen. Kemiallisesti parittomia elektroneja sisältävät yhdisteet ovat erittäin lyhytikäisiä, sillä energiataloudellisesti parittomat elektronit ovat epäsuosiollisia ja yhdiste pyrkii parilliseen elektronimäärään reagoimalla läheisyydessä olevien muiden yhdisteiden kanssa. Useimmat reaktiiviset happiradikaalit syntyvät molekulaarisesta, ilmakehän sisältämästä hapesta osana elimistön normaaleja toimintoja. Tyypillisiä reaktiivisia happiradikaaleja ovat muun muassa [superoksidi]]anioni, hydroksyyliradikaali, erilaiset peroksidit ja alkoksiradikaalit. Eri radikaalien reaktiivisuudet poikkeavat jossain määrin toisistaan, ja yksittäinen radikaalilaji voi aikaansaada elimistössä myös muiden radikaalityyppien muodostumista. Esimerkiksi superoksidianioni voi raudan tai muiden hapetus-pelkistyssykleihin kykenevien yhdisteiden läsnä ollessa aikaansaada hydroksyyliradikaalien muodostumisen. Hydroksyyliradikaali on yleisesti ottaen happiradikaaleista kaikkein reaktiivisin, ja se kykeneekin reagoimaan useimpien soluissa esiintyvien makromolekyylien kanssa.
Suuren reaktiivisuutensa vuoksi happiradikaalit kykenevät reagoimaan epäspesifisesti useimpien kohtaamiensa biologisten makromolekyylien kanssa. Happiradikaali yleensä vaurioittaa kohtaamansa molekyylin rakennetta ja/tai toimintaa. Kohdemolekyylistä riippuen tämä voi ilmetä eri tavoilla:
Lipidiperoksidaatio eli rasvojen härskiintyminen. Rasvoja eli lipideitä on elimistössä etenkin erilaisissa kalvorakenteissa. Oksidatiivisessa stressitilassa rasvat hapettuvat happiradikaalien liiallisen määrän vuoksi, ja seurauksena voi olla häiriöitä kalvojen toiminnassa, kuten esim. hormonien ja muiden viestiaineiden aikaansaamien signaalien välittymisessä solukalvon kautta solun sisälle. Proteiinien vauriot. Proteiinit toimivat elimistössä paitsi rakenteita ylläpitävinä komponentteina, myös entsyymikatalyytteinä mahdollistaen elintoiminnoille välttämättömät kemialliset reaktiot. Lisäksi osa proteiineista toimii muilta soluilta elimistön ulkopuolelta tulevia viestejä vastaanottavina reseptoreina. Proteiinin laajan tehtäväkentän vuoksi happiradikaalien aikaansaamat vauriot proteiinien rakenteissa voivat ilmetä moninaisina elintoimintojen häiriöinä. DNA-vauriot eli mutaatiot. Solujen perimäaineksen geenien muodossa sisältävä DNA voi myös hapettua happiradikaalien vaikutuksesta. Tämä ilmenee DNA-sekvenssin eli emäsjärjestyksen muutoksina, joita kutsutaan mutaatioiksi. Mutaatiot voivat muuttaa kyseistä aluetta koodinaan käyttävän proteiinin rakennetta, ja tätä kautta mutaatiot voivat muuttaa pysyvästi solun toimintaa. Mutaatioiden kertyminen DNA:han saattaakin muuttaa soluja pahanlaatuisiksi ja näin altistaa syövän synnylle.
Happiradikaalien muodostuminen sinänsä on osa elimistön normaalia toimintaa, ja elimistöllä on myös omat antioksidatiiviset järjestelmänsä, joilla se rajoittaa elimistössä olevien happiradikaalien ja siten oksidatiivisen stressin määrää. Happiradikaaleja syntyy etenkin soluhengityksessä, kun mitokondrioiden elektroninsiirtoketju käyttää happea energiantuotannossa. Soluhengitys kuluttaakin suurimman osan hengitysilman mukana elimistöön tulevasta hapesta, ja sivutuotteena tässä prosessissa syntyy etenkin superoksidianionia ja pieniä määriä muita happiradikaaleja. Soluhengityksen lisäksi jonkin verran reaktiivisia happiradikaaleja syntyy myös erilaisten happea reaktioissaan käyttävien entsyymien toiminnassa, kuten muun muassa hapetus-pelkistysreaktioita katalysoivien oksidoreduktaasien sekä elimistölle haitallisia aineita tuhoavien sytokromi P450-entsyymien toiminnassa.
Happiradikaalien muodostuminen ja kuuluu siis solujen perusaineenvaihduntaan, ja hapetus-pelkistystiloissa tapahtuvat muutokset ovat myös osa solujen välistä viestintämekanismia (engl. redox signalling). Elimistö hyödyntää happiradikaaleja myös omana puolustusmekanisminaan, sillä etenkin luontainen immuniteetti ja sen fagosytoivat solut tuhoavat elimistölle vieraita mikrobeja tuottamalla happiradikaaleja. Reaktiivisuutensa ansiosta happiradikaalit tuhoavat potentiaaliset taudinaiheuttajat ja radikaalien epäspesifinen vaikutus on edullinen myös siksi, että bakteeriresistenssin kehittyminen niitä vastaan on erittäin epätodennäköistä.
Koska reaktiivisia happiradikaaleja muodostuu normaaleissa elintoiminnoissa on elimistöllä omia, sisäsyntyisiä mekanismeja reaktiivisten happiradikaalien määrän rajoittamiseksi. Näistä tärkeimpiä ovat happiradikaaleja vaarattomiksi molekyyleiksi muuttavat entsyymit, joista parhaiten toiminnaltaan tunnetaan superoksididismutaasi, katalaasi ja glutationiperoksidaasi. Superoksididismutaasi hajottaa nimensä mukaisesti superoksidia, kun taas katalaasi ja glutationiperoksidaasi hajottavat erityyppisiä peroksideja. Myös muilla, joskin vähemmän tutkituilla entsyymeillä on osansa radikaalimäärien kontrolloinnissa, ja lisäksi tasapainon säätelyyn osallistuu lukuisia sellaisia entsyymejä, joiden toiminta perustuu johonkin muuhun mekanismiin kuin suoraan happiradikaalien pilkkomiseen (esim. glutationi-S-transgeraasi).
Elimistöön tulee myös ravinnon mukana pienimolekyylisiä, useimmiten kasvikunnasta peräisin olevia aineita, jotka kykenevät inaktivoimaan reaktiivisia happiradikaaleja. Tällaisista aineista käytetään yleisnimitystä antioksidantti, ja mukaan lukeutuu niin vitamiineja kuin muitakin terveydelle edullisia yhdisteryhmiä (muun muassa flavonoidit ja karotenoidit. Parhaiten tunnettuja vaikutuksiltaan ovat C-vitamiini eli askorbiinihappo sekä rasvaliukoinen E-vitamiini, jolla on erityinen rooli elimistön kalvorakenteiden suojaamisessa liialliselta oksidatiiviselta stressiltä.
Liiallinen radikaalikuormitus johtaa solukuolemaan ja kudostuhoon yllä mainittujen rasvoihin, proteiineihin ja DNA:han kohdistuvien vaikutusten kautta. Vaikka reaktiivisten happiradikaalien syntymistä elimistössä ei ole tarpeen tai mahdollistakaan välttää kokonaan, omaan radikaalikuormaansa voi vaikuttaa oleellisesti elintavoillaan, sillä monet ulkoiset tekijät vaikuttavat muodostuvien radikaalien määrään. Tällaisista seikoista parhaiten tunnetaan tupakoinnin haitalliset vaikutukset: tupakansavu sisältää useita satoja erilaisia radikaaleja elimistössä vapauttavia ainesosia, ja tupakoinnin syöpää aiheuttava vaikutus perustuukin pitkälti näiden karsinogeeneina toimivien aineiden suureen määrään. Elimistön oksidatiivista stressiä lisäävät myös sellaiset tekijät, jotka kohottavat elimistön omaa radikaalintuotantoa. Näistä parhaiten tunnetaan toistuvat infektiot (immuunijärjestelmän tuottamat reaktiiviset happiradikaalit) sekä runsas myrkyllisille ja elimistölle vieraille aineille altistuminen (sytokromi P450-entsyymien korkea aktiivisuus).
Myös säteilyn eri lajeille altistuminen kohottaa elimistön oksidatiivista stressitasoa. Säteilyn haitalliset vaikutukset kudoksissa perustuvatkin pitkältä säteilyn kykyyn muodostaa kudoksessa olevasta hapesta reaktiivisia happiradikaaleja. Samaa ilmiötä hyödynnetään myös syövän sädehoitoa annettaessa: silloin voimakas säteily kohdistetaan kasvaimeen ja säteilyn vaikutuksesta paikallisesti muodostuneet happiradikaalit vaurioittavat syöpäsoluja ja aikaansaavat niiden kuoleman. Liiallisen oksidatiivisen stressin osuutta useissa sairauksissa on tutkittu melko paljon. Eniten näyttöä on oksidatiivisen stressin merkityksestä syövän ja sepelvaltimotaudin synnyssä sekä hermoston rappeumasairauksissa kuten Parkinsonin taudissa ja Alzheimerin taudissa. Oksidatiivinen stressi on osatekijänä myös useissa ikääntymiseen liittyvissä yleisissä muutoksissa.
Toisaalta elimistö tarvii hapetusreaktioita mm. taistellessaan syöpää vastaan, jolloin liiallinen antioksidanttien nauttiminen voi edistää syöpää.[1]
Sepelvaltimotautia sairastavilla henkilöillä keskeinen muutos elimistössä ovat verisuonten seinämiin muodostuvat rasvajuosteet eli ateroskleroottiset plakit. Plakit heikentävät verisuonten, etenkin valtimoiden kimmoisuutta ja aikaansaavat näin sepelvaltimotaudille tunnusomaiset oireet. Oksidatiivisella stressillä on keskeinen merkitys plakkien synnyssä, sillä plakit muodostuvat liiallisen LDL-kolesterolin kertyessa verisuonten seinämään ja hapettuessa siellä. Tämä hapettuminen tapahtuu nimenomaan reaktiivisten happiradikaalien vaikutuksesta, ja siksi tupakointi sekä muut oksidatiivista stressitasoa nostavat tekijät kasvattavat voimakkaasti sepelvaltimotautiin sairastumisen riskiä.
Schafer FQ, Buettner GR (2001). "Redox environment of the cell as viewed through the redox state of the glutathione disulfide/glutathione couple". Free Radic. Biol. Med. 30 (11): 1191–212. . Lennon SV, Martin SJ, Cotter TG (1991). "Dose-dependent induction of apoptosis in human tumour cell lines by widely diverging stimuli". Cell Prolif. 24 (2): 203–14. . Valko M, Morris H, Cronin MT (May 2005). "Metals, toxicity and oxidative stress". Curr. Med. Chem. 12 (10): 1161–208. doi:10.2174/0929867053764635.
Luokka:Solubiologia Luokka:Seulonnan keskeiset artikkelit