متلازمة أنجلمان
متلازمة انجلمان (Angelmans Syndrome) هو اضطراب وراثي نتيجة خلل جيني يحدث في الجين الموجود في كروموسوم 15. وهذا الجين يسمى UBE3A gene حيث يكون هناك نقص في هذا الجين المورث من الأم أو يحدث تغير mutation في هذا الجين المورث من الأم فيصبح موجود لكنه غير عامل أي كأنه غير موجود فلا يؤدي وظيفته.
تعتبر متلازمة أنجلمان مثالا كلاسيكيا على البصم الجينومي والذي هو ظاهرة تَّخَلُّقيةِ مُتَوالِية (أي أن التغيرات الوظيفية في الجينوم ليست بسبب تغير تسلسل النوكليوتيدات) حيث التعبير عن جين معين يعتمد على كونه قد وُرث من الأب أم الأم. العامل المسبب لهذه المتلازمة هو حذف أو تعطيل الجينات الموجودة على الصِبْغِيّ رقم 15 الذي تم وراثته من الأم، في حين أن النسخة الموروثة من الأب تكون ذات تسلسل طبيعي إلا أنه يتم بصمها (عن طريق إضافة مجموعات الميثيل(، وبالتالي عدم تفعيلها. أما متلازمة برادر ويلي، والتي تصنف بأنها شقيقة متلازمة أنجلمان، فإن سببها هو خسارة مماثلة في الجينات الموجودة على كرموسوم رقم 15 الموروثة من الأب وليس الأم. وفي هذه الحال، فإن النسخة الموروثة من الأم هي التي يتم بصمها وبالتالي عدم تفعيلها.
سميت متلازمة أنجلمان بهذا الاسم نسبة إلى طبيب الأطفال البريطاني هاري أنجلمان والذي قام بوصفها لأول مرة في عام 1965.[1] حيث كانت تسمى قبل ذلك بمتلازمة الدمية السعيدة، ولكن لم تعد هذه التسمية مستساغة. كما تم تسمية المصابين بهذه المتلازمة بال "ملائكة" وهو اسم مشتق من اسم المتلازمة (حيث أن كلمة أنجل تعني ملاك باللغة الإنجليزية)، ويؤكد ذلك ما يظهر عليهم من وداعة وسعادة ظاهرتين.
سبب متلازمة أنجلمان الرئيسي هو فقدان مساهمة الأمهات العادية لمنطقة من صِبْغِيّ (كروموسوم) 15، والطريقة الأكثر شيوعا لفقدان هذه المساهمة هي حذف جزء من هذا الصِبْغِيّ. وتشمل الأسباب الأخرى اختلال الصيغة الصبغية أحادية الأبوين) يتلقى الشخص نسختين من صِبْغِيّ، أو جزء من صِبْغِيّ من أحد الوالدين ولا يتلقى نسخة من الوالد الآخر)، إزفاء صِبْغِيّ، أو طفرة جينية واحدة في تلك المنطقة. يتلقى الشخص السليم نسختين من صِبْغِيّ 15، واحدة من الأم والأخرى من الأب. ولكن في المنطقة الصِبْغِيّة الضرورية لمتلازمة أنجلمان، مساهمة الأم والأب تعبر عن بعض الجينات بشكل مختلف جدا ويرجع ذلك إلى طبع تَّخَلُّقي مُتَوالٍ خاص بالجنس يتم من خلال آلية بيوكيميائية تضيف مجموعات الميثيل على الحمض النووي. في الفرد العادي، نسخة الأمهات من جين UBE3A،[2] (جزء من مسار يوبيكيتين)، يتم التعبير عنها ويتم إسكات نسخة الأب في الدماغ النامي. في منطقتي الحصين والمخيخ، نسخة الأمهات هي الوحيدة المنشطة. في حالة فقدان مساهمة الأمهات أو في حال وجود طفرة، يؤدي ذلك إلى الإصابة بمتلازمة أنجلمان. (بعض الجينات الأخرى على صِبْغِيّ 15 الأمومية يتم طبعها، وعند فقدان مساهمة الأب من خلال آليات مماثلة، ينتج متلازمة برادر ويلي). الاختبار الذي يتم تنفيذه لمتلازمة أنجلمان (خلل في UBE3A) يبحث عن إضافة مجموعات الميثيل إلى جين SNRPN (حيث أن نسخة الأمهات من الجينات يتم إسكاتها ) الموجود بالقرب من جين UBE3A.[3]
في حين أن متلازمة أنجلمان يمكن أن يكون سببها طفرة واحدة في جين UBE3A، العيب الجيني الأكثر شيوعا هو حذف أمومي (حجم ~ 4000 قاعدة) في المنطقة الصِبْغِية Q15 11- 13، مسبباً غياب UBE3A في المناطق الأبوية المطبوعة في الدماغ. يرمز UBE3A لليغاز E6-AP Ligase (إنزيم يحفز انضمام اثنين من الجزيئات الكبيرة من خلال تشكيل رابطة كيميائية جديدة)، الذي يختار ركائز له بشكل انتقائي للغاية، والركائز الأربعة التي تم تحديدها سلطت القليل من الضوء على الآليات الجزيئية الكامنة وراء متلازمة أنجلمان في البشر.
الدراسات الأولية على الفئران التي لا تعبر عن الجين UBE3A الأمومي كانت تعاني من إعاقات حادة في تشكيل الذاكرة في الحصين. وعلى الأخص، هناك عجز في نموذج التعلم الذي يتضمن تكييف الخوف الاشتراطي الذي يعتمد على الحصين، بالإضافة إلى تعطل القدرة على الحفاظ على البلاستيكية المشبكية العصبية على المدى الطويل في منطقة الحصين CA1 في UBE3A-/- الفأر. هذه النتائج توفر الروابط بين البلاستيكية المشبكية العصبية في الحصين في المختبر، تشكيل الذاكرة التي تعتمد على الحصين في الجسم الحي، وأساس المرض الجزيئي للمتلازمة أنجلمان.
واحدة من أكثر السمات البارزة في المصابين هي الخصائص الفيزيولوجيا العصبية. تخطيط الدماغ الكهربائي (EEG) في AS عادة ما يكون غير طبيعي أبدا، أكثر من المتوقع سريريا.[4] هناك ثلاثة أنماط متميزة تظهر في تخطيط الدماغ لهؤلاء المرضى.[4][5] النمط الأكثر شيوعا هو مدى كبير جدا سعة 2-3 هيرتز، أكثر بروزا في الفص الجبهي. النمط الثاني هو (متناظرة 4-6 هيرتز) إيقاع عالي الفولتية، والنمط الثالث، نشاط 3-6 هرتز يتخلله سفات وموجات حادة في الاتجاه القذالي مرتبط مع إغلاق العين. نوبات الضحك لا علاقة لها بال EEG، مستبعدا هذه الميزة كظاهرة ضحكية.[4]
يبدو أن الخلايا العصبية لمرضى متلازمة أنجلمان تتشكل بشكل صحيح، لكنها لا تعمل بشكل صحيح.
يسرد النص التالي علامات وأعراض متلازمة أنجلمان ومدى شيوعها عند المصابين:[6]
تأخر في النمو، وظيفيا شديدة صعوبة في النطق، استخدام قليل جدا للكلمات. مهارات الاتصال المستقبلة وغير اللفظية أفضل من المهارات اللفظية اضطراب في التوازن أو الحركة ترنح في المشية وحركات رعاشية في الأطراف سلوك فريد من نوعه: كثرة الضحك واالابتسام وسلوك سعيد؛ شخصية سهلة الانفعال، خفقان اليدين، سلوك حركي مفرط مع انتباه يدوم لفترة زمنية قصيرة.
نمو متأخر وغير نسبي لمحيط الرأس والذي يؤدي إلى صغر الرأس ( مطلق أو نسبي ) في السنة الثانية من العمر. نوبات، تبدأ في أغلب الأحيان دون سن الثالثة. تخطيط كهربائي للدماغ غير طبيعي ذات موجات بمدى كبير وحسكة بطيئة.
الحوَل نقص في تصبغ الجلد والعينين دفع اللسان للأمام واضطرابات في المص والبلع ردود فعل وترية منعكسة ذات نشاط مفرط مشاكل في الإطعام في مرحلة الطفولة رفع وثني اليدين أثناء المشي بروز الفك السفلي زيادة الحساسية للحرارة فم واسع وأسنان متباعدة اضطراب في النوم ترويل متكرر ، ولسان جاحظ انجذاب للماء الإفراط في سلوكيات المضغ والتكلم أسفل الرأس مسطح كفوف ملساء
يستند تشخيص متلازمة أنجلمان على:
تاريخ من التأخر في الأحداث التنموية الحركية ومن ثم تأخير في التنمية العامة، وخصوصا الكلام تحركات غير عادية بما في ذلك من رعاش خفيف وحركات نفضية للأطراف، خفقان اليدين، ومشية واسعة ذات أرجل متيبسة. تقاسيم وجه مميزة (ولكن ليس في كل الحالات). تاريخ من الصرع واقْتِفاء EEG غير طبيعي. التمتع بحالة انبساط عامة، مع الضحك المتكرر حذف أو خمول الصبغي 15 من قبل مجموعة التهجين الجينومي المقارن (aCGH) أو عن طريق تكنولوجيا ال "BACs-on-Beads".
تم وضع معايير تشخيص هذا الاضطراب في عام 1995 بالتعاون مع مؤسسة متلازمة أنجلمان (الولايات المتحدة الأمريكية)؛ [7] خضعت هذه المعايير للمراجعة في عام 2005.[8]
لا يوجد علاج لخلل الكروموسومي، لذلك لا يوجد علاج شافي تماما من متلازمة أنجلمان. ويتضمن العلاج فقط التخلص من الأعراض التي تصاحب المرض ومنها:
الأدوية لعلاج الصرع.مثل الفالبوريت valproic acid (e.g.,Depakote)، توبيرامات (توباماكس Topamax)، التجراتول carbamazepine (Tegretol)، كلونازيبام clonazepam (Klonopin). علاج طبيعي لمساعدة الطفل على التغلب على مشاكل المشي والحركة. علاج اتصالي Communication therapy من خلال برامج للغة والتخاطب. من خلال برامج لتعديل السلوك والتخلص من فرط الحركة والمشاكل الأخرى للتواصل بشكل جيد مع المحيطين به. علاج سلوكي من خلال برامج لتعديل السلوك والتخلص من فرط الحركة والمشاكل الأخرى للتواصل بشكل جيد مع المحيطين به.
المصابون بمتلازمة أنجلمان عموما أشخاص سعداء وقانعون، يحبون الاتصال البشري واللعب وتظهر لديهم رغبة عميقة للتفاعل الشخصي مع الآخرين. الاتصال يمكن أن يكون صعباً في البداية، لكن مع نمو الأطفال، تتشكل لديهم شخصية محددة، مما يمكن الآخرين من فهمهم والتواصل معهم. هذا ويميل المصابون إلى تطوير مهارات غير لفظية قوية (لغة الإشارة) للتعويض عن الاستخدام المحدود للكلام. ومن المسلم به على نطاق واسع أن فهمهم للاتصال الموجه لهم أكبر بكثير من قدرتهم على الرد حيث أنه لا تتطور لديهم أكثر من 5-10 الكلمات، إن وجدت على الإطلاق.[9]
النوبات والضحك المفرط تنتجان عن متلازمة أنجلمان، [10] وهذا عائق كبير للتشخيص المبكر.
شدة الأعراض المصاحبة للمتلازمة أنجلمان تتفاوت بشكل كبير بين المصابين. بعض الكلام ودرجة أكبر من الرعاية الذاتية ممكنة عند الأقل تأثرا. للأسف، المشي واستخدام لغة الإشارة البسيطة قد يكونان بعيدان عن متناول المتضررين بشكل أعمق. المشاركة المبكرة والمستمرة في العلاج المادي والمهني (المتعلق بتطوير مهارات السيطرةالحركية) وعلاج الاتصال (التخاطب) تحسن من توقعات سير المرض (في مجالات الاستعراف والاتصال) عند المصابين. بالإضافة إلى ذلك، يعتقد أن الآلية الجينية المحددة الكامنة وراء متلازمة أنجلمان مرتبطة بتوقعات سير المرض للشخص المصاب، حيث أنه يعتقد أن طفرة في الجين UBE3A مرتبطة بتضرر أقل، في حين أن الحذف بشكل أكبر على الصِبْغِيّ 15 أكثر ضرراً.
المظاهر السريرية لمتلازمة أنجلمان تتغير مع تقدم العمر. مع اقتراب مرحلة البلوغ، تقل حالة فرط النشاط وتتحسن مشاكل النوم. عدد النوبات ينخفض وغالبا ما تتوقف النوبات تماما وتصبح اضطرابات ال EEG أقل وضوحا. ينصح الدواء لأولئك الذين يعانون من النوبات. كثيرا ما يغفل عن مساهمة أنماط النوم السيئة في شدة النوبات وتكررها. قد يكون الدواء مفيدا للمساعدة في التعامل مع هذه القضية، وتحسين توقعات سير المرض فيما يتعلق بالنوبات والنوم. تجدر الإشارة كذلك إلى تقارير تشير إلى أن تكرار وشدة النوبات يتصاعدان بشكل مؤقت في فتيات متلازمة أنجلمان المقتربات من سن البلوغ، ولكن بدون تأثير على الصحة على المدى الطويل.
لا تزال ملامح الوجه يمكن التعرف عليها مع تقدم العمر، ولكن العديد من البالغين الذين يعانون من AS يبدو عليهم أنهم أصغر سنا من عمرهم الحقيقي.
البلوغ والدورة الشهرية تبدأ في حوالي متوسط العمر. ويعتقد أن النمو الجنسي لا يتأثر، كما اتضح من حالة واحدة ذكرت لامرأة مصابة بمتلازمة أنجلمان أنجبت طفلة لديها متلازمة أنجلمان أيضا.[11]
غالبية المصابين بمتلازمة أنجلمان يتمكنون من حصر البول في النهار وبعضهم في الليل. متلازمة أنجلمان ليست داءً تنكسيا، وبالتالي من الممكن أن تتحسن مهارات الحياة مع الدعم.
مهارات لبس الملابس متفاوتة وعادة ما تقتصر على قطعة من الملابس بدون الأزرار أو السحاب. يمكن لمعظم البالغين تناول الطعام بالسكين أو ملعقة وشوكة، ويمكن تعلم أداء المهام المنزلية البسيطة. الصحة العامة جيدة إلى حد ما ومدى الحياة لديهم قريب من المتوسط العام. المشاكل الخاصة التي نشأت لدى البالغين هي الميل إلى السمنة (أكثر مع الإناث)، وتفاقم الجنف [12]، إن وجد. الطبيعة الحنونة التي تعتبر إحدى الجوانب الإيجابية في المصابين الأصغر سنا قد تستمر أيضا مع الكبر حيث يمكن أن تشكل مشكلة اجتماعية، ولكن هذه المشكلة ليست مستعصية على الحل.
على الرغم من أن معدل انتشار متلازمة أنجلمان غير معروف على وجه التحديد، إلا أن هناك بعض التقديرات. أفضل البيانات المتاحة هي تلك التي أخذت من دراسات أجريت على أطفال في سن المدرسة، تتراوح أعمارهم بين 6-13 عاما يعيشون في السويد والدنمارك، تم تشخيصهم بمتلازمة أنجلمان في العيادات الطبية وتمت مقارنتهم مع حوالي 45000 حالة ولادة لفترة 8 سنوات. أظهرت الدراسة السويدية انتشار AS حوالي 1/20000 [13] وأظهرت الدراسة الدنماركية AS انتشار حوالي 1/10000 كحد أدنى.[14]
هاري أنجلمان، طبيب أطفال يعمل في وارينغتون، إنجلترا، ذكر أول ثلاثة أطفال يعانون من هذه الحالة في عام 1965.[1] ووصف أنجلمان في وقت لاحق أن سبب اختياره لعنوان "طفل الدمية" لوصف هذه الحالة هو ارتباطها بلوحة زيتية رآها أثناء قضاء عطلة في إيطاليا:
تاريخ الطب مليء بقصص مثيرة للاهتمام حول اكتشاف الأمراض ومتلازمة أنجلمان هي واحدة من هذه القصص. كان محض الصدفة أنه منذ ما يقارب الثلاثين عاما (على سبيل المثال، حوالي عام 1964) تم قبول ثلاثة أطفال معاقين في أوقات مختلفة في جناح الأطفال في إنكلترا. كان لديهم مجموعة متنوعة من الإعاقات ومع أنه للوهلة الأولى بدى أنهم يعانون من ظروف مختلفة، شعرت أن هناك مسببا مشتركا لمرضهم. كان التشخيص سريريا بحتا لأنه بالرغم من التحقيقات الفنية التي أصبحت في يومنا هذا أكثر دقة، إلا أنني كنت غير قادر على العثور على دليل علمي بأن الأطفال الثلاثة لديهم نفس الإعاقة ولذلك ترددت في الكتابة عنها في المجلات الطبية. ومع ذلك، عندما كنت في عطلة في إيطاليا رأيت لوحة زيتية في متحف كاسيلفيتشيو في فيرونا تسمى "صبي مع دمية". وجه الصبي الضحوك، وحقيقة أن مرضاي كان لديهم تشنجات أعطياني فكرة كتابة مقال عن الأطفال الثلاثة بعنوان " أطفال الدمى". لم يكن الاسم يحلو لجميع الآباء والأمهات لكنه كان بمثابة وسيلة للجمع بين المرضى الثلاثة في مجموعة واحدة. وفي وقت لاحق تم تغيير الاسم إلى متلازمة أنجلمان. تم نشر هذا المقال في عام 1965 وبعد بعض الاهتمام الأولي بقي المقال شبه منسي حتى بداية الثمانينات.
بدأت تقارير متلازمة أنجلمان تظهر لأول مرة في الولايات المتحدة في بداية الثمانينيات [15][16] وفي عام 1987، لوحظ لأول مرة أن حوالي نصف الأطفال المصابين لديهم جزء صغير محذوف من صِبْغِيّ 15.[17]
تعكس العديد من قصائد ريتشارد برايس في مجموعاته الشعرية "يد ممسوكة "(1997)، "يوم محظوظ" (2005)،و "عالم صغير"(2012) عجز ابنته المصابة بمتلازمة أنجلمان، كما أن بطل المسلسل الدرامي الفلبيني Budoy (2011) Budoy Maniego (الدور الذي يؤديه الممثل الفلبيني جيرالد اندرسون)، مصاب بمتلازمة أنجلمان.
يعمل باحثان على علاج لمتلازمة أنجلمان: يسعى الدكتور إدوين ويبر لأن يبدأ التجارب السريرية البشرية في عام 2012 [18] وبحوث الدكتور بن فيلبوت تبدو واعدة على نموذج الفأر [19]. كلاهما يسعى لاستخدام مركبات موافق على استخدامها على البشر سابقا، ولكن ليس كعلاج لمتلازمة أنجلمان.
تصنيف:اضطرابات تسبب نوبات تصنيف:اضطرابات عصبية تصنيف:أمراض نادرة تصنيف:تشخيص الأمراض النفسية تصنيف:جلادات وراثية تصنيف:صعوبات التعلم تصنيف:متلازمات تصنيف:متلازمات تؤثر على الجهاز العصبي تصنيف:متلازمات نادرة