ケタミン

ケタミン（英語: Ketamine）は、アリルシクロヘキシルアミン系の解離性麻酔薬である。日本では、第一三共株式会社から麻酔薬のケタラールとして販売され、静脈注射および筋肉注射剤がある。医薬品医療機器等法の処方箋医薬品・劇薬に指定されている。解離性麻酔薬であるため他の一般的な麻酔薬と比較し、低用量帯では呼吸を抑制しない大きな利点がある。ケタミンは世界保健機関(WHO)による必須医薬品の一覧に加えられている。フェンサイクリジン(PCP)の代用物として合成された。動物の麻酔としてもよく使われる。 乱用薬物でもあるため、日本では2007年より麻薬及び向精神薬取締法の麻薬に指定されている。2012年の世界保健機関薬物専門委員会は、深刻な乱用がある国でも、他の麻酔薬より使用しやすく安全なため、ヒトや動物の麻酔のために容易に利用できることを確保すべきであるとしている。そのため、向精神薬に関する条約による規制はない。 既存の治療に反応しない治療抵抗性うつ病に対し、投与から2時間での迅速な効果や、自殺念慮を大きく軽減する作用が示されている。アメリカの臨床現場でうつ病に対して適応外使用されている。イギリスでは2014年に、難治性のうつ病に対する使用が承認された。伴って製薬会社は、ケタミン様薬物の臨床試験を進めている。しかしながら、長期的な安全性はまだ不明である。 1962年、アメリカ合衆国の製薬会社パーク・デービス社によって、同社が開発した麻酔薬のフェンサイクリジン (PCP) の代用物として合成された。 常温常圧においては固体で、白い粉末状の物質。融点は314.74度で、融解性である。ギ酸に非常に解けやすく、水、エタノールに解けやすく、また、無水酢酸やジエチルエーテルには殆ど溶けない。注射薬は塩酸塩水溶液でpHは3.5～5.5。 半減期はおよそ3時間。持続投与された場合、蓄積はされにくいが、代謝産物にも作用がある。 ケタミンは開口チャネルおよびアロステリック部位の両方に結合し、NMDA型グルタミン酸受容体を阻害すると考えられている。中枢神経系のシナプス後膜にあるNMDA受容体に選択的に働き、興奮性神経伝達をブロックする。 S(+)とR(-)立体異性体は、NMDA受容体への異なる結合親和性を有する。それぞれ、Ki=3,200nMとKi=1,100nMである。ドーパミンD2(High)受容体への結合親和性は、Ki=55nMである。 ケタミンはNMDA受容体に対する拮抗薬として働くだけでなく、モノアミン輸送体を阻害する。そのことによるカテコールアミン遊離作用がある。そのため、交感神経を刺激し、気管支拡張作用、頻脈、昇圧作用を示す。 催眠状態を誘発し、鎮痛や鎮静と記憶喪失が得られる。 また、神経保護作用が報告されている。 耐性は形成される。離脱症状を起こすという証拠はない。 幻覚剤として知られる。不正な密輸入および若者の間での乱用が問題となった。 ヒトがこの粉末を鼻孔吸入、もしくは経口摂取、静脈注射した場合、臨死体験などの幻覚作用があり、悪夢を見るという副作用もある。一時期は、”K”とか”スペシャルK”などという隠語で呼ばれ、トランス系の音楽を流すクラブで多く流通したこともある。だが、ケタミンは本来の用途が麻酔薬であるため、LSDとは反対に精神状態は沈静化するので、テンションを上げたい乱用者の間では不人気であった。 医薬品インタビューフォームには、15%前後の者は麻酔からの覚醒時に「夢のような状態・幻覚・興奮・錯乱状態」などの症状が現れると記載される。通常は数時間で回復するが、24時間以内に再発することもある。 平均して1ヶ月に20日以上の頻繁な使用者は、抑うつ状態が増加し、記憶力（短期記憶と視覚的な記憶）が低下した。平均して1ヶ月に3.25日の稀な使用者と、過去の使用者は「記憶・注意・幸福度」が対照群と差がなかった。頻繁な使用者、稀な使用者、使用を控えている者、全てが試験で妄想症状の得点が対照群よりも高かった。 麻酔薬としての用量は1〜2mg/kgである。 一部の新生児専門家は、潜在的に脳発育への有害な作用があるかもしれないと考えており、ヒト新生児へ麻酔薬としてのケタミン使用を推奨していない。発育の初期段階における神経変性の変化は、ケタミンと同じ作用機序のNMDA拮抗剤で示されている。 多くの麻酔薬では血圧を下げる併用があるが、ケタミンでは血圧を上げることが多い。そのため、プロポフォールやフェンタニルなどの血圧を下げる麻酔薬と併用することも多い。プロポフォール、ケタミン、フェンタニルを使用する麻酔は、PKF麻酔と呼ばれる。皮膚表面の手術に使用されることが多い。 ケタミンは血圧や呼吸を抑制せず、筋肉注射が可能であることから、静脈注射がやりにくい動物用としても重宝されてきた。また、この特性から麻酔銃の麻酔としても用いられてきた。 ワインドアップ現象（中枢感作症候群）を抑制するため、神経因性疼痛などの慢性疼痛の治療でその効果は見直されている。 他の解離性麻酔薬と同じように大脳皮質などを抑制し、大脳辺縁系に選択的作用を示すため、その他の麻酔薬のように呼吸を抑制しない。過量投与や静注速度が早すぎる場合に呼吸抑制が起こる。動物実験では、中枢性呼吸麻痺によって死亡することが分かっている。 内臓に対する効果よりも体の浅層における麻酔効果が高く、麻酔から覚醒した後も鎮痛作用は持続している。副作用として悪夢を引き起こすことが多いことが知られている。嘔吐中枢を刺激し、嘔吐を誘発する。 気管支拡張作用のため、気管支喘息を持つ患者にも比較的安全に使用できるが、脳血管障害、虚血性心疾患、高血圧の患者にはあまり使用されない。呼吸抑制作用が弱く、患者は麻酔中でも自発呼吸を行うことが可能。呼吸抑制作用は少ないが分泌物が多くなるため注意が必要。ただし、大量では呼吸抑制が現れる。頭蓋内圧が上昇する。脳血流量が増加する。 脳圧、眼圧を上昇させるため、脳外科の手術や緑内障患者には使用されにくい。精神的な副作用や脳圧の上昇はベンゾジアゼピンの併用で少なくなるともいわれる。 日本では、麻薬及び向精神薬取締法の麻薬に指定されたことにより、使用は大きく制限されている。海外ではその限りではない。 抗うつ作用の発見は偶然であり、正常な被験者に対し精神病をモデル化する目的で用いられたケタミンの研究は、急速な気分の改善が誘導されたことを見出し、後のうつ病に対する研究につながった。2012年に利用できる30種類もの抗うつ薬はどれも6週間後に控えめな効果を示すだけであるが、ケタミンの急速な抗うつ作用という結果は、抗うつ反応の目標を移動させる。ケタミンは、NMDA受容体を遮断する機序によって抗うつ作用を発揮しているとみなされてるが、そうした作用を持つ他の薬剤は抗うつ薬ではない。 2006年のアメリカ国立精神衛生研究所（英語版）のランダム化比較試験では、治療抵抗性うつ病に対して効果が見られており、迅速かつ堅牢な効果であり、投与から2時間で効果が現われ、29%が翌日には寛解を満たすことが臨床試験で示された。その作用は7～10日間持続する。また1時間以内に1週間にわたり自殺念慮を急速に減少させるが、長期の安全性と実際の自殺リスクの減少については研究が不足している。6週間まで追跡され改善が維持されていた。 治療抵抗性の双極性うつ病でも、堅牢かつ迅速な抗うつ作用が見られている。慢性的な心的外傷後ストレス障害(PTSD)の抑うつ症状に対して、ケタミンは症状の重症度を大幅かつ急速に減少させた。強迫性障害 (OCD) においても、少なくとも1週間持続する迅速な抗強迫効果により、強迫観念が大幅に改善された。社交不安障害 (SAD) では、追跡期間2週間の不安軽減を報告している。 アメリカではケタミンをうつ病に対して適応外使用で用いることも増えている。 イギリスでは、2014年4月に、治療抵抗性の双極性障害のうつ病を含むうつ病に対する試験を公表し、2014年5月に、専門診療所において難治性のうつ病に対してケタミンを使用することを専門委員会が承認している。 ジョンソン・エンド・ジョンソン社の構造的異型のエスケタミン（英語版）を含有する点鼻薬は、2013年に、アメリカ食品医薬品局（FDA）による「画期的な治療薬」の指定を受け、2015年の早期に研究結果を発表する予定である。アメリカのノーレクス社は、2014年12月に、ケタミン様薬剤GLYX-13の臨床試験の結果を発表した。それによると、同社のは、うつ病患者の約半数で症状を改善し、幻覚の副作用もなかった。スイスのロシュ社も、グルタミン酸経路を標的とするdecoglurantの臨床試験の結果を、2015年春に公表する予定とされる。一方で精神活性作用が弱いとはいえ（既に特許の切れた）ケタミンより、特許された高額なケタミン様物質を用いることには倫理的な問題があるとも指摘されている。日本では、千葉大学がケタミンのR体を研究しているが、ヤンセンファーマはS体（エスケタミン）を研究している。 2018年のシステマティックレビューは、1997年から2018年までの間に7研究を見つけ、ケタミンを使った治療によって、アルコールやヘロインやアヘンを含むオピオイドでの禁断率の上昇が認められ、2年まで追跡された研究であった。ロシアで薬物乱用の専門治療を行う精神科医のエフゲニー・クルピツキーは、20年間にわたり麻酔薬のケタミンを幻覚剤として利用するアルコール依存症の治療を行ってきたが、111人の被験者のうち66％が少なくとも1年間禁酒を継続し、対象群では24％であったなどのいくつかの報告がある。 うつ病に対するケタミン治療による副作用を研究した『ランセット精神医学』のシステマティックレビューがあり、最多の35%が頭痛、33%が目眩、28%が解離などと示されている。 健常人を被験者とした、プラセボ対照の二重盲検法によるランダム化比較試験(RCT)において、0.5mg/kg用量の静脈内投与が統合失調症（陽性症状と陰性症状）と同様の行動を発現させ内因性精神病に類似した症状を誘発させることが示された。 日本では麻酔銃に必須だったが、ケタミンが「麻薬及び向精神薬取締法」における麻薬に指定されたことにより、有害鳥獣除去の狩猟に支障を来たしている。代替薬の研究が行われ、代替品が使用されるようになってきているが、ケタミン以上に便利な麻酔薬は見つかっていない。 プロポフォールによる導入とイソフルランによる維持の組み合わせ。 チレタミンとゾラゼパム（英語版）混合薬 野犬捕獲等、野外で使用されるケタミンの代替薬品の検討のための室内実験において、ケタミンとメデトミジンの混合注射と同等の効果が、キシラジン、メデトミジン、ミダゾラムの任意の2種類の組み合わせで得られたという報告がある。 アメリカではスケジュールIIIであるため、獣医師や保護官などは麻薬免許無しでも取り扱えるので、問題化していない。 統合失調症様のモデル動物を作成する際に用いられる。 ^ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). “Chapter 15: Reinforcement and Addictive Disorders”. In Sydor A, Brown RY. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd ed.). New York: McGraw-Hill Medical. pp. 374–375. ISBN 9780071481274. "Phencyclidine (PCP or angel dust) and ketamine (also known as special K) are structurally related drugs... their reinforcing properties and risks related to compulsive abuse"  ^ Hijazi, Y; Boulieu, R (2002年7月). “Contribution of CYP3A4, CYP2B6, and CYP2C9 isoforms to N-demethylation of ketamine in human liver microsomes”. Drug Metabolism and Disposition 30 (7): 853–8. doi:10.1124/dmd.30.7.853. PMID 12065445.  ^ a b レスター・グリンスプーン、ジェームズ・B. バカラー 『サイケデリック・ドラッグ-向精神物質の科学と文化』 杵渕幸子訳、妙木浩之訳、工作舎、2000年。ISBN 978-4875023210。65頁。（原著 Psychedelic Drugs Reconsidered, 1979） ^ a b c 世界保健機関 (2012) (pdf). ﻿WHO Expert Committee on Drug Dependence: thirty-fifth report / WHO Technical Report Series 973﻿ (Report). World Health Organization. pp. 8-9. ISBN 978-92-4-120973-1. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/77747/1/WHO_trs_973_eng.pdf.  ^ a b Zarate, Carlos A.; Singh, Jaskaran B.; Carlson, Paul J.; Brutsche, Nancy E.; Ameli, Rezvan; Luckenbaugh, David A.; Charney, Dennis S.; Manji, Husseini K. (2006年). “A Randomized Trial of an N-methyl-D-aspartate Antagonist in Treatment-Resistant Major Depression”. Archives of General Psychiatry 63 (8): 856. doi:10.1001/archpsyc.63.8.856. PMID 16894061. http://archpsyc.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=668195.  ^ a b Wilkinson ST, Ballard ED, Bloch MH, et al. (2018年2月). “The Effect of a Single Dose of Intravenous Ketamine on Suicidal Ideation: A Systematic Review and Individual Participant Data Meta-Analysis”. Am J Psychiatry (2): 150–158. doi:10.1176/appi.ajp.2017.17040472. PMID 28969441.  ^ a b c d e f g Sara Reardon、(翻訳)船田晶子「うつ病治療薬として臨床試験が進むケタミン」 (pdf) 、『Natureダイジェスト』第12巻第4号、2015年、 doi:10.1038/ndigest.2015.150414。 ^ a b “Ketamine Update”. South London and Maudsley NHS Foundation Trust (14 of May 2014). 2015年11月1日閲覧。 ^ Orser BA, et al. (1997年). “Multiple mechanisms of ketamine blockade of N-methyl-D-aspartate receptors.”. Anesthesiology. 86 (4): 903-17. doi:10.1097/00000542-199704000-00021. PMID 9105235. http://journals.lww.com/anesthesiology/Fulltext/1997/04000/Multiple_Mechanisms_of_Ketamine_Blockade_of.21.aspx.  ^ Hirota K, et al. (1996年10月). “Ketamine: Its mechanism(s) of action and unusual clinical uses”. en:British Journal of Anaesthesia. 77 (4): 441-4. doi:10.1093/bja/77.4.441. PMID 8942324. http://bja.oxfordjournals.org/content/77/4/441.long.  ^ Seeman P, Ko F, Tallerico T. (2005年9月). “Dopamine receptor contribution to the action of PCP, LSD and ketamine psychotomimetics.”. en:Molecular Psychiatry. 10 (9): 877-83. doi:10.1038/sj.mp.4001682. PMID 15852061. http://www.nature.com/mp/journal/v10/n9/full/4001682a.html.  ^ M.Nishimura, K.Sato et al."Ketamine Inhibits Monoamine transporters expressed in Human Embryonic Kidney 293 cells" Anesthesiology 1998; 88:768-774 PMID 9523822 ^ Green SM, et al. (2011年). “Clinical Practice Guideline for Emergency Department Ketamine Dissociative Sedation: 2011 Update”. en:Annals of Emergency Medicine. 57 (5): 449-61. doi:10.1016/j.annemergmed.2010.11.030. PMID 21256625. http://www.annemergmed.com/article/S0196-0644%2810%2901827-5/fulltext.  ^ In Vogue: Ketamine for Neuroprotection in Acute Neurologic Injury. (2017) ^ a b c d e “医薬品インタビューフォーム（2012年6月改訂 第9版）ケタラール (pdf)”. 第一三共株式会社 (2012年6月). 2016年7月28日閲覧。 ^ Morgan CJA, et al. (2009年). “Consequences of chronic ketamine self-administration upon neurocognitive function and psychological wellbeing: A 1-year longitudinal study.”. Addiction. 105 (1): 121-33. doi:10.1111/j.1360-0443.2009.02761.x. PMID 19919593.  ^ Patel P. (2009年4月). “Update on neonatal anesthetic neurotoxicity: Insight into molecular mechanisms and relevance to humans”. Anesthesiology. 110 (4): 703-8. doi:10.1097/ALN.0b013e31819c42a4. PMC 2737718. PMID 19276968. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2737718/.  ^ Nutt, David (2014年). “Help luck along to find psychiatric medicines”. Nature 515 (7526): 165–165. doi:10.1038/515165a. PMID 25391924. http://www.nature.com/news/help-luck-along-to-find-psychiatric-medicines-1.16311.  ^ Insel, T. R. (2012年10月). “Next-Generation Treatments for Mental Disorders”. Science Translational Medicine 4 (155): 155ps19–155ps19. doi:10.1126/scitranslmed.3004873. PMID 23052292.  ^ Thomas Insel (2014年10月1日). “Director’s Blog: Ketamine”. National Institute of Mental Health (NIMH). 2015年11月1日閲覧。 ^ Grunebaum, Michael F.; Galfalvy, Hanga C.; Choo, Tse-Hwei; et al. (2017年). “Ketamine for Rapid Reduction of Suicidal Thoughts in Major Depression: A Midazolam-Controlled Randomized Clinical Trial”. American Journal of Psychiatry: appi.ajp.2017.1. doi:10.1176/appi.ajp.2017.17060647. PMID 29202655.  ^ Diazgranados, Nancy; Ibrahim, Lobna; Brutsche, Nancy E.; Newberg, Andrew; Kronstein, Phillip; Khalife, Sami; Kammerer, William A.; Quezado, Zenaide et al. (2010年). “A Randomized Add-on Trial of an N-methyl-D-aspartate Antagonist in Treatment-Resistant Bipolar Depression”. Archives of General Psychiatry 67 (8): 793. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2010.90. PMC 3000408. PMID 20679587. http://archpsyc.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=210856.  ^ Feder, Adriana; Parides, Michael K.; Murrough, James W.; Perez, Andrew M.; Morgan, Julia E.; Saxena, Shireen; Kirkwood, Katherine; aan het Rot, Marije et al. (2014年). “Efficacy of Intravenous Ketamine for Treatment of Chronic Posttraumatic Stress Disorder”. JAMA Psychiatry 71 (6): 681. doi:10.1001/jamapsychiatry.2014.62. PMID 24740528. http://archpsyc.jamanetwork.com/article.aspx?articleID=1860851.  ^ Rodriguez, Carolyn I; Kegeles, Lawrence S; Levinson, Amanda; Feng, Tianshu; Marcus, Sue M; Vermes, Donna; Flood, Pamela; Simpson, Helen B (2013年). “Randomized Controlled Crossover Trial of Ketamine in Obsessive-Compulsive Disorder: Proof-of-Concept”. Neuropsychopharmacology 38 (12): 2475–2483. doi:10.1038/npp.2013.150. PMC 3799067. PMID 23783065. http://www.nature.com/npp/journal/v38/n12/full/npp2013150a.html.  ^ Taylor, Jerome H; Landeros-Weisenberger, Angeli; Coughlin, Catherine; et al. (2017年). [10.1038/npp.2017.194 “Ketamine for Social Anxiety Disorder: A Randomized, Placebo-Controlled Crossover Trial”]. Neuropsychopharmacology 43 (2): 325–333. doi:10.1038/npp.2017.194. PMID 28849779. 10.1038/npp.2017.194.  ^ “Ketamine tested as severe depression treatment”. NHS Choices. http://www.nhs.uk/news/2014/04April/Pages/Ketamine-tested-as-severe-depression-treatment.aspx 2015年11月1日閲覧。  ^ 藤井寛子 (2017年6月7日). “麻酔薬ケタミン、抗うつ薬へ研究～即効性が強み”. 日本経済新聞. https://www.nikkei.com/article/DGXMZO17367510W7A600C1X90000/ 2018年2月1日閲覧。  ^ Jones JL, Mateus CF, Malcolm RJ, Brady KT, Back SE (2018年). “Efficacy of Ketamine in the Treatment of Substance Use Disorders: A Systematic Review”. Front Psychiatry: 277. doi:10.3389/fpsyt.2018.00277. PMC 6094990. PMID 30140240. https://reftag.appspot.com/doiweb.py?doi=10.3389/fpsyt.2018.00277.  ^ ジョン・ホーガン 『科学を捨て、神秘へと向かう理性』 竹内薫訳、徳間書店、2004年11月。ISBN 978-4198619503。210頁。（原著 Rational mysticism, 2003） ^ この研究は先のシステマティックレビュー（PMID30140240）に含まれていない： E. M. Krupitsky et al. "The Combination of Psychedelic and Aversive Approaches in Alcoholism Treatment: The Affective Contra-Attribution Method" Alcoholism Treatment Quarterly 9(1), 1992 ^ “Side-effects associated with ketamine use in depression: a systematic review”. Lancet Psychiatry 5 (1): 65–78. (2018年). doi:10.1016/S2215-0366(17)30272-9. PMID 28757132. http://www.thelancet.com/journals/lanpsy/article/PIIS2215-0366(17)30272-9/fulltext.  ^ Krystal JH, et al. (1994年3月). “Subanesthetic effects of the noncompetitive NMDA antagonist, ketamine, in humans. Psychotomimetic, perceptual, cognitive, and neuroendocrine responses.”. en:JAMA Psychiatry. 51 (3): 199-214. doi:10.1001/archpsyc.1994.03950030035004. PMID 8122957. http://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/article-abstract/496531.  ^ 松本広典ほか「公衆衛生獣医師領域における塩酸ケタミンの麻薬指定に伴う代替薬品の検討」『獣医畜産新報』1030号、2007年、402-406頁。 メトキセタミンデザイナードラッグ 亜酸化窒素（N2O） ラニセミン アストラゼネカが抗うつ薬として開発 解離 (心理学) Ketamine on RxList DEA: Ketamine Fact Sheet