クローン病

クローン病（クローンびょう、英: Crohn's disease、略: CD）は、主として口腔から肛門までの全消化管に、非連続性の慢性肉芽腫性炎症を生じる原因不明の炎症性疾患で、厚生労働省より特定疾患に指定されている。 潰瘍性大腸炎とともに炎症性腸疾患(IBD:Inflammatory bowel disease)に分類される。 1932年にニューヨーク大学のマウントサイナイ病院の内科医ブリル・バーナード・クローンらによって限局性回腸炎として報告される。後に病名は改められたが回腸、特に回腸末端から盲腸にかけての回盲部に好発する点は確かである。 10歳代から20歳代に多く見られ、日本での罹患者数は約4万人以上で、潰瘍性大腸炎よりは罹患者数は少なく、中高年での発症はほとんど無い。発症年齢は女性で15〜19歳、男性で20〜24歳が最も多くみられる。 現在でも、クローン病を発症する正確なしくみはわかっていない。遺伝的な素因を持ち、免疫系の異常（主としてマクロファージが腫瘍壊死因子αというサイトカインを分泌して腸壁の正常細胞を傷害すること）がおこり、その上で食事因子などの環境的な因子が関係しているのではないかと考えられている。若年層での発症が顕著であり欧米先進国での患者数が圧倒的に多いため、食生活の欧米化、即ち動物性蛋白質や脂質の摂取が関係しているともいわれる。 欧米では、クローン病のかかりやすさは特にNod2 (IBD1) の機能欠損多型やHLAの多型により強く影響を受けるが、日本人ではNod2との関わりは明確ではない。近年、日本人クローン病とTNFSF15 (TL1A) というサイトカインの遺伝子との関連が報告された。TL1Aは腸管の炎症に関連しているサイトカインで、クローン病の病変部での発現が増加していることがわかっているが、これと遺伝子多型との関連についてはいまだ不明である。 2005年、R Balfour Sartor らが、畜牛にヨーネ病と呼ばれる下痢を伴う消耗性疾患を引き起こす細菌であるMycobacterium avium subsp. paratuberculosisが、牛乳やその他の乳製品を経由してヒトの体内に侵入し、クローン病を引きおこしている可能性を報告していた。また、Mycobacterium の関与を否定する報告もあるが、2015年時点ではクローン病の発症と何らかの細菌が直接関与している証拠は得られていない。 皮膚合併症として脚に紅斑が発生するなどの症状が見られる。本疾患の病変は消化管全域に起こりうるため、その症状は多岐にわたり、それらが断続的にみられることがある。口腔から肛門までの全消化管を侵すが、多くは小腸・回盲部・肛門周囲に好発する。病変部位別に小腸のみに病変のある「小腸型」、大腸のみに病変のある「大腸型」、どちらにも病変のある「小腸・大腸型」に分けられ、小腸・大腸型が多くを占めている。 自覚症状としては、多くの場合「腹痛（約80%）」「下痢（約80%）」が主な症状である。その他高率に見られる症状として「発熱」「体重減少」「肛門病変（痔瘻・裂肛・肛門潰瘍等）」「嘔吐」等があり、潰瘍性大腸炎で多く見られる「血便」はそれほど高頻度ではない。 クローン病は消化管粘膜の全層性の炎症性疾患のため、炎症が激しい状態では消化管の「潰瘍」「狭窄」「瘻孔」（ろうこう）「穿孔」といった変化を生じてくること多く、腸閉塞や消化管穿孔を生じてくる場合は、消化管腸切除等の外科的処置を必要とする場合も多い。 クローン病は消化管以外にも、以下のような多彩な臨床像を伴うことが多い。 関節症状：関節痛・関節炎（約40%） 皮膚症状：結節性紅斑、壊疽性膿皮症、Sweet病 眼症状：虹彩炎 原発性硬化性胆管炎 悪性腫瘍 大腸癌、回腸癌 CRP・赤沈が活動性に相関する検査として用いられる。また炎症反応のバイオマーカーとして「便中カルプロテクチン(FC)」・「便中ラクトフェリン(FL)」・TCP-353抗体測定評価を行うこともある。 クローン病では以下の内視鏡所見が特徴とされる。基本的に大腸内視鏡の他に上部消化管内視鏡検査も含めた全消化管検査が行われる。小腸の病変精査に対して小腸内視鏡検査や、またカプセル内視鏡検査も行われるが、狭窄病変があった場合にカプセル停滞となる場合もあるため注意して施行される。 非連続性病変 敷石像 縦走潰瘍 多発性アフタ：自覚症状のあるものとして口腔内アフタが多く見られる 狭窄病変・裂溝・瘻孔病変 竹節状変化：胃の病変においてみられることが多い X線検査による消化管造影検査においても、上記の内視鏡所見が認められる。小腸の病変が多いため、小腸の病変検索においては内視鏡検査ではなく、消化管造影検査が多用され有用である。 簡便に行われることで粗大変化等のスクリーニングに多用されている。また、近年は3D再構築による「CT MRI-Colonography（疑似内視鏡検査）」検査も行われる。 クローン病の病理所見としては以下が特徴とされる。 非乾酪性類上皮細胞肉芽腫：微小な肉芽腫が多数形成（ただし組織検査での検出率は多くても50%程度） 消化管粘膜の全層性炎症所見：リンパ球浸潤を多く認める炎症像 裂溝形成：リンパ管に伴う組織欠損像 潰瘍病変：粘膜の潰瘍が縦走性に認められる（これに対し腸結核では輪状の潰瘍性病変を生じる）。 飛び石状病変：潰瘍性大腸炎とは異なり非連続性に病変を認める。 基本的に臨床像・消化管像（内視鏡所見・消化管造影所見）・病理所見によって診断される。 特定疾患であり申請により公費助成適応のため、一般的に旧厚生省クローン病診断基準が広く用いられている。 診断基準は難病情報センター資料より引用し改変 Definite（確診例）・Probable（疑診例）を対象とする。 主要所見 A. 縦走潰瘍 小腸の場合は、腸間膜付着側に好発する B. 敷石像 C. 非乾酪性類上皮細胞肉芽腫 連続切片作成により診断率が向上する。消化管に精通した病理医の判定が望ましい 副所見 a. 消化管の広範囲に認める不整形～類円形潰瘍またはアフタ 典型的には縦列するが、縦列しない場合もある。 また、3か月以上恒存することが必要である。 また、腸結核、腸型ベーチェット病、単純性潰瘍、NSAIDs潰瘍、感染性腸炎の除外が必要である。 b. 特徴的な肛門病変 裂肛、cavitating ulcer、痔瘻、肛門周囲膿瘍、浮腫状皮垂など。Crohn病肛門病変肉眼所見アトラスを参照し、クローン病に精通した肛門病専門医による診断が望ましい。 c. 特徴的な胃•十二指腸病変 竹の節状外観、ノッチ様陥凹など。クローン病に精通した専門医の診断が望ましい。 診断のカテゴリー Definite（確診例）： 主要所見のA又はBを有するもの。 縦走潰瘍のみの場合、虚血性腸病変や潰瘍性大腸炎を除外することが必要である。敷石像のみの場合、虚血性腸病変を除外することが必要である。 主要所見のCと副所見のa又はbを有するもの。 副所見のa、b、c全てを有するもの。 Probable（疑診例）： 主要所見のCと副所見のcを有するもの。 主要所見A又はBを有するが潰瘍性大腸炎や腸型ベーチェット病、単純性潰瘍、虚血性腸病変と鑑別できないもの。 主要所見のCのみを有するもの。 腸結核などの肉芽腫を有する炎症性疾患を除外することが必要である。 副所見のいずれか1つ又は1つのみを有するもの。 重症度分類 クローン病 IOIBDスコア 1項目1点とし、2点以上を医療費助成の対象とする。 腹痛 1日6回以上の下痢あるいは粘血便 肛門部病変 瘻孔 その他の合併症（ぶどう膜炎、虹彩炎、口内炎、関節炎、皮膚症状（結節性紅斑、壊疽性膿皮症）、深部静脈血栓症等） 腹部腫瘤 体重減少 38℃以上の発熱 腹部圧痛 ヘモグロビン10g/dL以下 根治することは無く、緩和療法により寛解状態へ導入し維持していくことが治療目標である。治療は、栄養療法（食事療法）や薬物療法といった内科的治療が行われ、消化管狭窄・消化管穿孔等に対して外科的治療が行われる。以前では食事療法と薬物療法の併用が多く行われてきたが、欧米を中心に現在では薬物療法が中心である。外科的療法が行われる場合もある。 腸管を安静におくことで寛解状態に導入し、炎症が抑えられて症状の改善がみられる。症状が重く消化管からの栄養摂取が行えない場合は、食事制限と併用し高カロリー輸液による栄養補給を行う。食事制限（絶食療法）は、重症例では絶飲食が続くこともあり、しかも寛解維持のためには食事制限は継続的に行わなければならない上に、成分栄養剤を摂取する必要もある。具体的には栄養剤を併用しながら脂質の摂取制限に始まり、肉類の制限や繊維質の食品を避けるように指導される。つまり、抗原性を示さないアミノ酸を主体とする食物と、脂肪量を減らした食物などが中心となる。炎症を起こしにくい食事として一般的には、「低脂肪」、「低残渣」の食事が推奨される。しかし近年では狭窄のない場合に限っては繊維質の制限を行わないこともある。 治療は基本的に寛解維持療法・寛解導入療法共に薬物療法が基本となる。 サリチル酸製剤 寛解維持療法・寛解導入療法共に使用される最も基本的で一般的な薬剤。 メサラジン(Mesalazine･5-aminosalicylic acid：5-ASA)：ペンタサ サラゾスルファピリジン (SASP, サラゾピリン、アザルフィジンEN) 分子標的治療薬 現在、寛解維持療法・寛解導入療法ともに第一選択として広く施行されている。著しい狭窄や内瘻や膿瘍形成以外はすべて適応であり画期的な効果があるとされている。 インフリキシマブ（レミケード）：潰瘍性大腸炎にも適応 アダリムマブ（ヒュミラ）：潰瘍性大腸炎にも適応 ウステキヌマブ（ステラーラ）：抗IL-12/23p40モノクローナル抗体製剤 セルトリズマブ(シムジア)：米国ではクローン病に対して承認あり。日本では未承認で関節リウマチのみ適応。 トファシチニブ 副腎皮質ホルモン剤・ステロイド 主に寛解導入療法に用いられる。 プレドニゾロン 免疫抑制剤 主に寛解維持療法として用いられる。 アザチオプリン 基本的に外科的治療は行わないが、内科的治療が有効でない強度の狭窄や腸閉塞を起こした場合、同じく穿孔、瘻孔や膿瘍を伴う場合は手術適応となる。その場合においても可能な限り短腸症候群を避けるために切除は最小限に抑えられ、狭窄形成術などが行われる。手術によって病変は取り除かれても再発率は極めて高く、特に術後の再接合部に再発することが多い。 潰瘍性大腸炎と共に炎症発生機序の要点となる白血球または白血球の内の顆粒球を取り除く治療法。 本疾患は寛解期と活動期を繰り返す慢性的疾患であり、現在では完治させることは不可能であるが、直接的に生命にかかわることは少ない。しかし、手術率は発症後5年で33.3%、10年で70.8%と高く、さらに手術後の再手術率も5年で28%と高率であることから、再燃・再発予防が重要である。診断後10年の累積生存率は96.9%。 慢性疾患のため、日常生活を送りながらの闘病となる。また、一般には認知度が高くないため、病気の啓発や理解を進める活動が求められてきた。近年では、患者当事者、支援者が集まりクローン病や大腸性疾患に関して情報交換を行う団体TOKYO IBDや難病支援NPOなど精神的支援が次第に増えてきている。 ^ a b クローン病診断基準（2018年1月改訂） ^ a b c d e クローン病 難病医学研究財団/難病情報センター 2016年11月4日閲覧 ^ a b 日比紀文、岩男泰、細田泰雄 ほか、「Crohn病」 日本内科学会雑誌 1993年 82巻 5号 p.663-668, doi:10.2169/naika.82.663 ^ Sartor RB: Does Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis cause Crohn's disease? Gut 54; 896-898: 2005, doi:10.1136/gut.2004.055889 ^ Kensuke Kobayashia, William R. Brown, Patrick J. Brennana, Martin J. Blaser,Serum antibodies to mycobacterial antigens in active Crohn's disease. Gastroenterology. Volume 94, Issue 6, June 1988, Pages 1404–1411 ^ 五十君靜信、入口翔一、門田修子、岡田由美子 ほか、ヨーネ菌の牛乳プラント内HTST殺菌条件の検証 国立医薬品食品衛生研究所報告 2010年 第128号 第一部 ^ a b 南木康作、水野慎大、長沼誠 ほか、炎症性腸疾患と腸内細菌 日本消化器病学会雑誌 2015年 112巻 11号 p.1947-1955, doi:10.11405/nisshoshi.112.1947 ^ 金子健彦、消化器疾患と皮膚」 日本皮膚科学会雑誌 2010年 120巻 7号 p.1465-1471, doi:10.14924/dermatol.120.1465 （認証有り） ^ 壊疽性膿皮症 - 14. 皮膚疾患 MSDマニュアル プロフェッショナル版 ^ 水島恒和、根津理一郎、伊藤壽記 ほか、クローン病に合併した大腸癌の3例 日本消化器病学会雑誌 2005年 102巻 7号 p.912-917, doi:10.11405/nisshoshi.102.912 ^ 藤田穣、古賀秀樹、飯田三雄 ほか、「小腸型Crohn病に合併し回腸S状結腸瘻からの生検で術前診断しえた回腸癌の1例」 『胃と腸』 37巻8号 （2002年7月）p.1067-1075, doi:10.11477/mf.1403104510 （有料閲覧） ^ クローン病に対する治療戦略 -生物学的製剤全盛の今 問う- 2011年 JDDW2011 Fukuoka ^ クローン病 MSDマニュアル家庭版 診断と治療 クローン病の診断基準 特定疾患情報 -クローン病- 難病情報センター 消化器学 潰瘍性大腸炎 クローン病 MSDマニュアル家庭版 クローン病の治療指針 日本メディカルセンター クローン病 - 難病情報センター、2018年10月11日閲覧