筋萎縮性側索硬化症

筋萎縮性側索硬化症（きんいしゅくせいそくさくこうかしょう、英語: Amyotrophic lateral sclerosis、略称: ALS）は、重篤な筋肉の萎縮と筋力低下をきたす神経変性疾患で、運動ニューロン病の一種。治癒のための有効な治療法は現在確立されていない。ICD-10ではG12.21。日本国内では1974年に特定疾患に認定された指定難病である。 治療薬としては1999年から「リルゾール」がALS治療薬として日本では保険収載されている。2015年6月、急性脳梗塞などの治療薬として使われてきたエダラボン（商品名：ラジカット）が「筋萎縮性側索硬化症における機能障害の進行抑制」として効能・効果の承認をうけた。 上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの変性による運動障害の症候群で、意識障害は生じない。類似症状を呈する原発性側索硬化症(primary lateral sclerosis; PLS)は当該疾患の亜型とされている。 孤発性ALSと家族性ALSに大別されるが、孤発性ALSと家族性ALSのそれぞれと単一遺伝子異変に関連性はない。この関係を表にすると、 ※ 2013年版ガイドラインから引用し改変 発見者名にちなみシャルコー病（Charcot病）やMLBの国民的人気選手であったルー・ゲーリッグ（1941年に死亡）がこの病気に罹患したことから別名「ルー・ゲーリッグ病（Lou Gehrig's disease）」とも呼ばれ、彼の死後に公開された映画『打撃王』（原題: The Pride of the Yankees）などによって、主にアメリカ合衆国で一気に知られるようになった。ゲーリッグの死は「Chronic traumatic encephalomyopathy」(CTEM)という頭部外傷による別の疾患であったとの説も唱えられている。（この可能性を指摘する研究者もCTEMは特殊な状態の組み合わせでしか発症しない極めて稀な病気であるためにその可能性は依然低いままだとはのべているが。）。この病気は2014年のアイス・バケツ・チャレンジの広まりによって再注目されることになった。 発症様式 以下の3型に分けられることがある。 普通型- 上肢の筋萎縮と筋力低下が主体で、下肢は痙縮を示す上肢型 進行性球麻痺 - 構音障害、嚥下障害といった球症状が主体となる球型 偽多発神経炎型 - 下肢から発症し、下肢の腱反射低下・消失が早期からみられ、二次運動ニューロンの障害が前面に出る下肢型 但し、初期から呼吸筋麻痺となる例や体幹筋障害、痴呆症状を伴うなど多様。 日本では1年間に人口10万人当たり1.1-2.5人程度が発症し、全国での患者数は平成25年度で約9,200人。好発年齢は60-70歳代で、男性が女性の1.2-1.3倍ほどを占める。三重県・和歌山県の南部（紀南地方）に多く発症する事が報告されており、近代以前は風土病として恐れられていた。一時は生活習慣の改善などで減少が期待された事もあったが、1997年の調査では依然として多発地域とされている。海外ではグアム（チャモロ人）が多発地域であるが、三重県や和歌山県の場合と異なり徐々に減少傾向にある。 90%程度が遺伝性を認められない孤発性（孤発型）である。残り10%程度の遺伝性ALSでは、一部の症例に原因遺伝子が同定されている。遺伝性ALSの20%程度を占めるとされる、常染色体優性遺伝のALS1は21番染色体上のSOD1（スーパーオキシドディスムターゼ1遺伝子）に突然変異がある。 孤発性の確実な発症リスクとして年令、性別がある。喫煙歴、頭部外傷による発症リスクは、報告によりさまざまで更なる検証が必要とされている。例えば、サッカー選手は罹患率が極めて高いとの報告があるが、関連性を否定する報告もある。 初めて報告されたのは1869年 Charcotら によって日本では1891年の中村による。 Charcot JMとJoffroy A（仏国）がALSを明確に記載した1869（明治2）年から23年後の1892（明治25）年に第三高等中学校医科（今日の岡山大学医学部）を卒業したばかりの新人医局員である渡邊榮吉は、「筋萎縮性側索硬変症ノ実験」として本邦での完結されたALS論文として第3報目を報告しているが、翌1893（明治26）年に本邦におけるALS＋認知症合併の嚆矢論文とされる「皮質運動性失語症ト延髄球麻痺及進行性筋萎縮ヲ合併セル一患者ニ就テ」を発表した。この論文中では、岡山県中庄村の男性が1年の経過で進行性に言語不明、右手で箸を取れず、嚥下困難となり41歳で受診した。患者は常に笑い表情を呈し、口笛は吹けず、指で鼻腔を閉鎖して灯火を吹き消し、舌は動きが悪く萎縮が認められた。固体よりも液体での嚥下障害が強いが、舌のfasciculationの記載はない。両上肢共に拇指球と小指球、骨間筋の甚だしい萎縮が見られ、次いで上腕、前腕、および肩甲筋萎縮が認められた。上肢の腱反射についての記載はない。一方、下肢については異常なく、腱反射も亢進していなかったとしている。また自発言語が不能で、書字障害が特徴的であり、漢字より仮名の障害を強く認めるが、読字や言語理解そのものは異常なかったとしている。記載はないが、復唱は著明な球麻痺のため不可能であったろう。書字と書き取りにおいてはパラグラフィーとしている。 渡邊論文の2年後の1895（明治28）年に、川原汎は「筋萎縮性側索硬結患者ノ供覧」のタイトルで39歳男性患者を報告している。尾張国東春日井郡在住で、父親が2～3年前より老人性震顫あり。37歳時より鼻声で発症し、次第に言語障害、感情易変を来して来院した。診察上は、愁哀と驚愕を合併した顔貌、舌は皺襞多く繊維性攣縮あり、液体嚥下に障害あり、両上肢萎縮あり、下肢は膝蓋腱反射が非常に亢進していた以外は特変ない。項末で「唯言語ノ末梢的運動部麻痺ノ為メニ障害アルノミナラス、言談ヲ為スニ非常ニ労スル、発汗淋漓タリ」であるが、筆談は外来流暢であろうが震顫のため平安ならずと記載している。本論文当時とて痴呆症や失語症などといった明確な記載はないが、前述の渡邊論文に続いて本邦第2番目にALS＋高次機能障害の存在を示唆した意義がある。 ALSはmotor system内のclinical variationは有るものの、臨床的にはほぼmotor neuron selectiveな変性疾患であるといって良い。しかし病理学的にあるいは人工呼吸器による長期生存例ではmotor system以外に病変の拡がりを見出すことが出来るので、本質的にはmotor neuron predominantな多系統障害性疾患であるというべきである。実際例えば中脳黒質はALS患者でも遺伝子導入ALSモデルマウスでもしばしば病理学的には障害されるが、ALS患者が臨床的にパーキンソン症状を来すことは上述のALS/PDCを除いて一般的ではない。また多系統萎縮症（multisystematrophy; MSA）は小脳症状とパーキンソン症状、自律神経症状の3要素が異なる割合で混在しつつ進行して行くが、motorsystemが腱反射亢進以外で4番目の主要臨床要素となることも通常ない。これらALSにおけるmotor system以外の多系統障害性については既にALS-Plus syndromeなどとして多数報告されており、認知症合併についても示唆した通りである。しかしながらALSあるいはMNDにおける小脳障害性や末梢知覚神経障害性については、これまで十分検討されて来たとはいえない。このうちALS剖検例において、日本で初めて小脳系の異常に着目したのは1902（明治35）年の三浦謹之助論文「筋萎縮性側索硬化症ニ就テ」である。ALSと小脳性運動失調の臨床的合併については、1940（昭和15）年に東インド会社管轄で蘭国植民地だったジャワ島からVerhaart WJCによる報告が嚆矢とされている。下肢脱力で発症し後に小脳性運動失調を呈して10年の経過で45歳で死亡した原住民男性患者の剖検所見は、ALS病理に加えて淡蒼球視床下核黒質系と小脳歯状核の障害を認めた。それに続いて日本から1956（昭和31）年に東大の中村・黒岩らはOPCA（olivoponto cerebellar atrophy、今日でいうMSA-C）症例の2剖検でmotor systemの障害を確認した。次いで1958（昭和33）年に東北大学精神科の萱場・前田が球麻痺で発症し経過14ヶ月で死亡したALS＋小脳性運動失調患者の剖検でALS病理に加えてOPCAの定型的病理所見を合併した1例を報告した。1986（昭和61）年には東大のHayashi Y・Iwata Mらは、52歳時に小脳性運動失調で発症しALS症状を続発して58歳で死亡した男性剖検例を報告し、典型的なALS病理に加えてspino-ponto-cerebellar systemの障害を指摘した。その後も日本からは、名古屋から村上・吉田・橋詰・高橋らが、福岡から堀内・古谷・小林・楠らが、また岡山からManabe Y・Abe Kらが同様の報告を重ねて来た。しかしこれらはいずれも孤発例であり、遺伝性の症例ではない。 長らく原因不明とされてきた。グルタミン酸が興奮性の神経伝達物質として働き、運動ニューロンを過剰刺激して細胞死を起こすという説（グルタミン酸仮説）があり、現在認可されている治療薬リルゾールはこの仮説に基づいて開発された。ヒト変異SOD1を発現するマウス（変異SOD1マウス）は筋力低下と筋萎縮を示して死亡することから、ALSのモデル動物として研究されている。現在までに次のような病態が明らかにされた。 タンパク質の異常凝集 異常タンパク質の分解系の異常 ミトコンドリアの異常 かつて血管拡張因子と考えられていたタンパクの機能異常 スーパーオキサイドの過剰産生による（周辺細胞を含む）細胞死 変異SOD1マウスで延命効果があった多くの研究成果が臨床治験に至っている。2012年時点で、約20種類の病因遺伝子が判明している。 また、近年TDP-43というタンパク質の異常蓄積によるものという説が提唱されている。SOD1遺伝子変異のない家系の中に、TDP-43遺伝子変異のある患者が見られた。また、非遺伝性のほとんどのALSの患者にTDP-43が神経細胞の細胞質内に異常に凝集し蓄積していることも発見されている。 運動系が広範に障害され、特に錐体路について上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの両方による徴候を呈する。感覚系や自律神経系の障害は通常認めない（陰性徴候）。きわめて速く進行し、症例の半数ほどが発症後5年以内に呼吸筋の麻痺を起こし、自力で呼吸ができなくなって死亡する。発症から死亡または人工呼吸器装着までの期間の中央値は個人差があり幅広く20-48か月で、性別による有意差は無い。しかし、10%程度の患者が発症から1年以内に死亡するが、10年以上の生存も5-10%ある、更に治療技術の進歩により生存期間は長くなっている。 下位ニューロンの障害による徴候 頭頸部（脳神経による）・四肢（脊髄神経による）の筋萎縮・筋力低下・線維束性収縮が目立つ。四肢筋萎縮は上肢の遠位筋に顕著である。脳神経の障害で構音障害・嚥下障害・舌萎縮（球麻痺）が現れる。腱反射は低下する。典型例では下位ニューロンの障害が上位ニューロンの障害よりも先に、しかも強く現れる。 上位ニューロンの障害による徴候 四肢の筋萎縮（上肢よりも下肢に顕著）、球麻痺、強制号泣・強制失笑、腱反射・下顎反射亢進などである。上位ニューロンの障害が強い症例では、反射が亢進することも、下位ニューロンの障害によって消失していることもある。 古典的ALSの臨床像 典型的な場合は一側上肢遠位部の手内筋の筋力低下からはじまり、筋力低下や筋萎縮はやがて多肢におよび、近位筋や舌にも広がって最終的には四肢麻痺の状態にひろがる。上位ニューロン障害と下位ニューロン障害が解剖学的に独立に進行するため、運動症状の経過は多様性に富む。下位ニューロン障害はまずは一側の局所的部位から反対側へ、続いて同側の上下方向に進行する場合が多い。上位ニューロン障害はまずは同側の上下に進行し、続いて反対側へ広がることが多いとされている。 陰性徴候として、感覚障害、眼球運動障害、膀胱・直腸障害、褥瘡がある。すなわちALSでは通常これらの徴候が現れない。ただし少数の症例で感覚障害や錐体外路徴候のほか20%程度で認知症を呈する事がある。 2013年版ガイドラインによれば、 上位運動ニューロン徴候（腱反射亢進，痙縮，病的反射）と下位運動ニューロン徴候（筋萎縮、線維束性収縮）が多髄節にわたって認められること 症状が進行性であり、かつ初発部位から他部位への進展がみられること 類似の症状を示す疾患との鑑別 とされているが、下位運動ニューロン徴候のみを呈し上位運動ニューロン徴候の無い症例もあり総合的な判断が必要である。 2013年版ガイドラインによる主な鑑別疾患 運動ニューロン障害 脊髄進行性筋萎縮症（進行性筋萎縮症）、伴性球脊髄性筋萎縮症、ポリオ後症候群、ヘキソサミターゼA欠乏 末梢神経障害 頸椎症、腰椎症、多巣性運動ニューロパチー、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy; CIDP)、筋痙攣、線維束収縮症候群、重金属中毒、多発単神経炎、神経線維腫 神経筋接合部疾患 筋無力症、Lambert-Eaton 筋無力症候群 脳脊髄疾患 脊髄空洞症、平山病、ライム病、後天性免疫不全症候群(HIV}、HTLV-I関連脊髄症 (HTLV-1 associated myeloathy; HAM)、脳血管障害 筋疾患 封入体筋炎、多発筋炎、皮膚筋炎 内分泌疾患・栄養障害 甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能亢進症、亜急性連合性脊髄症、セリアック病 線維束性収縮がある。特に上腕と前胸部の筋肉に認めることが多い。 ただし、線維束性収縮が単独の症状として現れることはなく、必ず他の所見を伴う。 反射の現れかたによって上位ニューロンの障害か下位ニューロンの障害かを見分けられる。初期は反射が亢進し、筋萎縮が進むと低下するという例が多い。特にバビンスキー反射の出現は上位ニューロンの障害を強く示唆する。 徒手筋力検査で筋力の低下を見る。筋萎縮がみられない、もしくは廃用性萎縮がある場合は上位ニューロンの障害が示唆される。早くから高度な筋萎縮がある場合は下位ニューロンの障害が示唆される。 陰性徴候がない。感覚障害・眼球運動障害・膀胱直腸障害・褥瘡の4つはALSの4大陰性徴候と呼ばれ、病初期の診断基準として重要である。ただし、人工呼吸器による延命でさらに病態が進むと、眼球運動障害などが現れることもある。 伝導の速度と活動電位を調べる。運動線維のみで活動電位が低下し、伝導速度は運動線維・感覚線維ともに正常である。ただし頚椎症を合併して非典型的所見を示すことも多い。 神経の障害が疑わしい部位で、電位の振幅が大きくなり、多相性電位が現れる。 HAMなら抗HTLV-I抗体が出る。 脊髄MRIによって脊髄の疾患を除外する。 根治を期待できる治療法は現在ない。グルタミン酸放出抑制剤のリルゾール（商品名リルテック）は進行を遅らせることが確かめられており、1999年より健康保険の適用になっている。2015年6月、急性脳梗塞などの治療薬として使われてきたエダラボン（商品名：ラジカット）が「筋萎縮性側索硬化症における機能障害の進行抑制」として効能・効果の承認をうけた。他に、メチルコバラミン（ビタミンB12誘導体）超大量療法も試みられることがある。対症療法として、呼吸筋麻痺が起こると人工呼吸器を装着する。嚥下障害があると、栄養管理のため胃瘻や中心静脈栄養を使う。その他、QOL向上をはかって、流涎や強制失笑に対する薬物療法を行うこともある。 2016年6月、東京大学のグループがAMPA型グルタミン酸受容体の拮抗薬であり、日本で既に抗てんかん薬として認可されている「ペランパネル」がALSの治療薬としても発症原因に根ざし、高い治療効果があると発表し、2016年6月28日付けの英国科学誌「Scientific Reports」に掲載された。2017年4月からに日本国内で治験が開始された。 2016年1月28日中央社会保険医療協議会で、パワードスーツであるHALの保険収載が決定し、2016年4月保険収載された。生体電位信号に基づき下肢の動きを助けつつ歩行運動を繰り返すことで、歩行機能を改善する効果が見込める。 京都大学iPS細胞研究所の井上治久教授らはALS患者から採取した皮膚細胞から人工多能性幹細胞（iPS細胞）を作り運動神経の細胞に変化させたところ変性TARDBP-43が蓄積し神経突起の成長を抑制していることを突き止めた。これに対しアナカルジン酸（英語版）を投与すると変性TARDBP-43が減少し、突起の成長が促されることを確認した。これは将来的なALS治療の可能性を示唆するものである。 2017年5月25日の報道において、iPS細胞を使い白血病の治療薬「ボスチニブ」に進行を抑制する効果があることを井上らが突き止め、マウスによる実験で有効性も確かめられた。SOD1遺伝子の変異のある家族性ALSにも孤発性ALSどちらにも効果を認めた。同研究は米医学誌「Science Translational Medicine」掲載された。 2018年（平成30年）12月から慶応義塾大学の岡野栄之教授らの研究チームは、筋萎縮側性側索硬化症（ALS）の治療につながる候補薬として、患者のiPS細胞から神経細胞をつくり病気を再現しパーキンソン病の薬であるロピニロール塩酸塩（商品名：レキップ錠）に効果を発見し、患者に投与する臨床試験（治験）を始めた。今後、少なくとも6カ月間投与して安全性などを確かめる。 呼吸筋麻痺を起こすと、延命治療として気管切開による人工呼吸器の選択が検討される。人工呼吸器装着後も麻痺は進行し、末期には眼球運動も麻痺し、本人意思の確認は極めて困難になる。なお、身体障害者手帳の等級変更に注意を払う必要がある。身障手帳は診断時障害のみが反映されるため、進行性疾患では必要な給付がすぐに受けられない場合がある。 人工呼吸器装着に伴い、会話ができなくなると、眼球運動を介助者が読み取り、文字盤を利用するなどしてコミュニケーションを行う。また、本人の意思による筋の収縮、あるいは脳波などが検知できる場合は、重度障害者用意思伝達装置の使用が検討される。導入効果は早期であるほど高い。 発話障害が進行する前に声を録り貯めておき、のちのちの音声コミュニケーションで生かす取り組みがある。 頭部への衝撃によってALSと臨床的に区別できない類似の病態がもたらされるとの説が近年唱えられている。 2014年にアメリカ合衆国で始まったALS支援運動。バケツに入った氷水を頭からかけている様子を撮影し、それをFacebookなどの交流サイトで公開する、あるいは100ドルをALS支援団体に寄付する、あるいはその両方を行うかを選択する。そして次にやってもらいたい人物を3人指名し、指名された人物は24時間以内にいずれかの方法を選択するというもの。 太字は存命人物 レッドベリー（1888年-1949年）-歌手 フリードリヒ・パウルス（1890年-1957年）-ドイツ国防軍陸軍元帥 毛沢東（1893年-1976年）-初代中国共産党中央委員会主席（*争議あり） マクスウェル・D・テイラー（1901年-1987年）-アメリカ陸軍軍人、外交官 ルー・ゲーリッグ（1903年-1941年）-野球選手 デヴィッド・ニーヴン（1910年-1983年）-俳優 モリー・シュワルツ（1916年-1995年）-社会学者、作家、ALSを題材としたノンフィクション「モリー先生との火曜日」の主人公 川島雄三（1918年-1963年）-映画監督 イザード・チャールズ（1921年-1975年）-プロボクシング元世界ヘビー級王者 チャールズ・ミンガス（1922年-1979年）-ジャズミュージシャン 篠沢秀夫（1933年-2017年）-フランス文学者 金丸邦三（1933年-2015年）-中国文学者 石川緑（1934年-2004年）-野球選手 折笠美秋（1934年-1990年）-俳人、新聞記者 土橋正幸（1935年-2013年）-野球選手、監督 レーン・スミス（1936年-2005年）-俳優 徳田虎雄（1938年-）-医師、衆議院議員 吉田玉幸（1938年-2007年）-文楽人形遣い 櫻井武次郎（1939年-2007年）-日本文学者 ハンス・フォンク（1942年-2004年）-指揮者 スティーヴン・ホーキング（1942年-2018年）-理論物理学者 芦原英幸（1944年-1995年）-空手家 キャットフィッシュ・ハンター（1946年-1999年）-野球選手 木下光男（1946年-2013年）-豊田通商会長、トヨタ自動車副社長 佐々木公一（1947年-）-NPO法人わの会理事長、NPO法人在宅ケアを支える会理事長 トニー・ジャット（1948年-2010年）-歴史学者 ダン・トーラー（1948年-2013年）-ギタリスト、元オールマン・ブラザーズ・バンドメンバー 加藤則芳（1949年-2013年）-作家 勝見洋一（1949年-2014年）-美術鑑定家、料理評論家 ヤドランカ・ストヤコヴィッチ（1950年-2016年）-シンガーソングライター マイク・ポーカロ（1955年-2015年）-ベーシスト、元TOTOメンバー 渡辺松男（1955年-）-歌人 ブラッド・ドルーエット（1958年-2013年）-テニス選手、男子プロテニス協会会長 遠藤嘉信（1959年-2007年）-牧師 カーラ・ジルベール・スミス（1962年-2010年）-女優、コメディアン、歌手 池上蓮（1964年?-2013年）-パチンコ雑誌ライター ステファノ・ボルゴノーヴォ（1964年-2013年）-サッカー選手 ジェイソン・ベッカー（1969年-）-ギタリスト、作曲家、元カコフォニーメンバー 恩田聖敬（1978年-）-元FC岐阜社長 ルートン・シェルトン（1985年-）-サッカー選手 筋萎縮性側索硬化症診療ガイドライン2013 日本神経学会 阿部康二、日本におけるamyotrophic lateral sclerosis(ALS)の初期論文とその今日的考察 臨床神経学 57巻 (2017) 4号 p.153-162, doi:10.5692/clinicalneurol.cn-001000 阿部康二、日本におけるamyotrophic lateral sclerosis（ALS）関連疾患の初期論文とその今日的展開 臨床神経学 2018年 58巻 3号 p.141-165, doi:10.5692/clinicalneurol.cn-001095 ^ a b “エビデンスに基づく筋萎縮性側索硬化症（ALS）のケア”. 日経メディカル. http://medical.nikkeibp.co.jp/all/special/sa/als_rilutek1/ 2015年9月16日閲覧。  ^ a b サノフィ - 治療情報 - ALSの治療薬「リルゾール」について ^ a b 田辺三菱製薬 - プレスリリース - 筋萎縮性側索硬化症（ALS）に関する一部変更承認取得「ラジカット®注30mg」「ラジカット®点滴静注バッグ30mg」 (PDF) ^ a b c d e f g h i j k l m n 筋萎縮性側索硬化症診療ガイドライン2013 日本神経学会 ^ 宮嶋裕明. “ALSという病気の概略”. 日本ALS協会. 2018年3月10日閲覧。 ^ a b c 「アメリカ野球雑学概論」『週刊ベースボール』2009年4月20日号、ベースボール・マガジン社、2009年、雑誌20445-4/20、68頁。 ^ “The Golden West Chapter to Honor Gary Cooper for “Pride of the Yankees”and for Raising International Awareness About ALS/Lou Gehrig’s Disease” (英語). 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