肝細胞癌

肝細胞癌（かんさいぼうがん、英: Hepatocellular carcinoma, HCC）は、肝臓に発生する腫瘍の1つで、肝細胞に由来する悪性腫瘍である。 原発性肝癌の90%以上を占める。80%〜90%が肝硬変あるいはその前段階である慢性肝炎に合併して発生する。男女比は約3:1で男性が多い。発症平均は60代前半。 日本や東アジアでは欧米よりも肝細胞癌の発生率が高い。これは元々地域的にC型肝炎の感染率が高いことが原因と考えられている。 日本や西欧ではC型肝炎が原因として多いが、その他のアジアやアフリカではB型肝炎が多い。 肝細胞癌の多くは慢性肝炎・肝硬変から発生する。 C型肝炎：70〜80%で最多 C型肝炎が原因の場合にはほとんどが肝硬変を経て発症する。発癌率は年7〜8%であり、6年から7年で50%が発癌する。 B型肝炎：10%〜20% B型肝炎では肝硬変へ至る前の、慢性肝炎から発症することも多く、B型肝炎ウイルスはDNAウイルスでありHBV遺伝子が感染肝細胞の癌遺伝子を活性化しているためと考えられている。 アルコール性肝疾患 発生率は高くないが肝硬変を経て、発症する場合も多い。 非アルコール性脂肪性肝炎（NASH: non alcohlic steato-hepatitis） NASHは、飲酒習慣のない脂肪肝患者に発生する慢性肝炎で、肝硬変への進展と、肝細胞癌の発生が多く報告されている。 鉄過剰症：極めて稀 鉄の肝臓への沈着を生じ、肝硬変へ移行していく。 マイコトキシン（カビ毒）暴露：極めて稀 様々なカビが産生する毒素を経口摂取。 肝細胞癌は多くの場合は慢性肝炎や肝硬変を持つ患者におこり、症状や兆候は肝硬変の進行を示唆するものとなるので肝細胞癌そのものでの症状は初期には全くみられない。進行するに従って肝不全症状(肝性脳症,黄疸,出血傾向,腹水,浮腫など)がみられる。他の癌同様、転移、周辺臓器の圧迫による症状もみられる。 また頻度は低いが腫瘍随伴症候群がおこることもある。下痢（血管作動性腸管ペプチド）や高脂血症、低血糖、多発性筋炎、RS3PE、後発性ポルフィリン症や異常フィブリノーゲン症、高カルシウム血症、赤血球増加症などがおこることもある。 腫瘍マーカーは以下がある。 α-フェトプロテイン（AFP） 特にAFPレクチン分画(AFP-L3)は肝細胞癌に特異性が高い。また、比較的小さい肝細胞癌では上昇してこないことも多い。 肝臓癌のスクリーニングまたはサーベイランスとして、危険群ではAFPを6ヶ月おき、超危険群ではAFPを3ないし4ヶ月おきに測定することが推奨されている。 AFPが異常高値を示した場合には3ヶ月後に再測定またはAFP-L3分画測定を行うべきである。ウイルス性肝炎・肝硬変患者においては超音波検査との併用が推奨される。 PIVKA-II (protein induced by vitamin-K absence II) 別名DCP (des-gamma-carboxy prothrombin)と言われ，その本体はビタミンK欠乏で産生される異常プロトロンビン（＝血液凝固因子のII因子）である．このため，ビタミンK欠乏やワーファリンの内服により誘導される．このため評価には注意が必要である。 腹部超音波検査（腹部Echo検査） 超音波検査は小さい病変の描出に優れており、またX線暴露がなく、比較的簡便であるため現在スクリーニングとして最も一般的に施行されている。 腹部Echo検査にての典型像は、境界明瞭な類円形で、表面に低エコーの被膜を持ち、内部はモザイク状を呈する。多くは血流に富むが、径の大きいものは腫瘍中心が壊死していることもある。 造影剤を用いた、コントラストエコー法(造影エコー)、ダイナミックUSも用いられており、日本ではレボビスト®やソナゾイド®といった造影剤が用いられている。 1.5cmを超える占拠性病変は、必ずダイナミックCTやダイナミックMRIにより肝細胞癌の除外診断を必要とする。 CT 基本原則として、肝細胞は門脈血8に対して動脈血2の割合で栄養されているが、肝細胞癌は肝動脈血優位となる。そのため、腹部造影CT検査にての典型像は、動脈相で高吸収となり、門脈相および後期相では造影剤は洗い流され、周囲肝組織より低吸収に描出されることを示す。肝細胞癌は門脈よりも動脈から栄養を受けていることを利用している。 Dynamic CT：末梢静脈から造影剤（3〜5ml/秒で総量は100ml位）を急速に注入して撮影する造影CT検査で、動脈優位相（30秒後）、門脈優位相（80秒後）、平衡相（180秒後）で撮影する。 最近ではCT装置の性能向上により、血管造影のかわりにCTA（CT-Angio）によって腫瘍の栄養血管検索を行う場合もある。 MRI ガドリニウム（EOB・プリモビスト®）を用いた造影MRI検査では高い診断率が得られ極めて有用な検査である。また、SPIO（超常磁性体）造影剤を用いた造影MRIにおけるT2強調画像では、正常肝臓が信号低下するのに対して高信号として描出される。但し、分化度の高い肝細胞癌では正常肝臓と同様に信号低下する場合も少なくない。EOBはガドリニウム系造影剤「マグネビスト®」を改良したもので、エトキシベンジル鎖を付加している。EOBは肝細胞へ特異的に取り込まれ、ダイナミックCTと遜色ない感度・特異度を示した。 また、T2*強調画像やIn Phase・Out Phaseによる撮像も有効である。 CTアンギオグラフィー CTAP：上腸間膜動脈（SMA）から造影剤をいれて門脈造影を行う方法。肝内門脈のみを造影することで動脈支配であるHCCを欠損像として描出する。転移性肝癌をはじめ肝腫瘍性病変に対して、もっとも鋭敏な検査方法である。肝内門脈枝の塞栓も区域性欠損像から容易に診断できる。門脈塞栓、APシャントなど偽病変に注意する必要がある。 CTHA:肝動脈から造影剤をいれる動脈造影。通常CTHAは早期相と後期相の2相の撮影を行う。CTHA早期相では肝細胞癌は強く造影され、後期相では腫瘍本体から腫瘍周囲肝組織に造影剤が流れ出す像（コロナサイン）がみられる。このコロナサインは肝細胞癌以外ではみられないため、これがあるときは肝細胞癌にほぼ間違いないとされる。 リピオドールCT 血管造影時に肝動脈よりリピオドールを動注し、その1週間から2週間後に単純CTを撮影する方法である。リピオドールはリンパ造影剤のひとつで動注すると一過性に類洞内に停滞する。正常肝細胞では5日程度でwash outされるが、HCCでは集積する。TAE後の腫瘍へのリピオドール集積度合いで効果判定をすることがある。なお、リピオドールと抗癌剤を混濁して使用することが多い。 血管造影 CTアンギオグラフィー(CT angiography;CTA)や経カテーテル動脈塞栓術(transcatheter arterial embolization; TAE)を行う基本技術である。大まかな流れとしては4Frの血管造影用シースを右大腿動脈にSeldinger法で挿入し、血管造影用カテーテルをSMAに挿入しCTAPや門脈造影を行う。次に腹腔動脈（celiac artery; CA）から総肝動脈（common hepatic artery; CHA）または固有肝動脈（PHA）にガイドワイヤーを使って血管造影用カテーテルを誘導し、肝動脈造影もしくはCTHAを行う。止血は穿刺部と中枢側の2点で15分間圧迫止血し、帰室後6時間で安静解除可能である。血管造影の有名な所見としては腫瘍濃染像（tumor stain）、APシャント、門脈内腫瘍塞栓（PVTT）によるthread and streak signがあげられる。 肝生検 超音波ガイド下に体外より針を刺し、腫瘍の組織を採取する検査。穿刺経路を通じての腫瘍播種があるため、症例が限られる。 肝細胞癌の進行度は、基本的にはTNM分類に基づいて表現される。 国立がん研究センター がん情報サービスの肝細胞がんの病期（ステージ）分類表より引用し改変。 国立がん研究センター がん情報サービスの肝細胞がんの病期（ステージ）分類表より引用し改変。 以下の治療法があり、病変に応じて選択される。 手術 肝切除術 肝移植 局所治療 経皮的エタノール注入療法（PEIT：percutaneous ethanol injection therapy） 経皮的マイクロ波凝固療法（PMCT：percutaneous microwave coagulation therapy） ラジオ波焼灼療法（RFA：radiofrequency ablation） 集束超音波 (HIFU：High-Intensity Focused Ultrasound) (まだ日本では保険適用ではなく、治験段階) 血管カテーテル治療 経カテーテル動脈塞栓術（TACE：transcatheter arterial chemo-embolization） 肝動注リザーバー療法 化学療法 分子標的治療薬 病変が単発で、肝硬変が進んでいない（Child-Pugh分類においてA,B）ものが、肝切除術の基本的な適応である。単発の癌に対して手術切除は極めて有用な治療であるが、ただ肝細胞癌患者の多くは肝硬変がベースにあり、単発であってもまた別のヶ所での癌の再発も多く、侵襲の大きい肝切除術ではなく、次にあげる「RFA」等の局所治療や「TACE」等のカテーテル治療が多く行われている。術式に関しては肝切除術を参照。 体表から肝臓に穿刺針を挿入し腫瘍とその周囲のみを壊死させる方法。残肝に対する影響が小さいため、肝予備能が低くても施行可能である。穿刺針による壊死範囲は限られるため、腫瘍が大きすぎるものは適用にならない（一般的には3cm、3個まで）。また、主要な血管・胆管に接するもの、心臓・肺に近接するもの、肝表面に突出しているものは技術的に施行が困難であるが、人工腹水・人工胸水を用いる方法や、腹腔鏡、胸腔鏡を併用したアプローチにより、積極的に治療を行う施設もある。 PEI(percutaneous ethanol injection) (therapyを加え PEITともいう) エタノール注入による癌細胞壊死を生じさせる方法。腫瘍経3cm以下が適応。近年ではあまり行われなくなってきた。 PMCT(percutaneous microwave coagulation therapy) マイクロ波によって癌細胞壊死を生じさせる方法。PEIより確実な熱凝固壊死が得られるが、腫瘍経2cm以下の病変に対し適応のため施行頻度は少ない。 RFA(radio frequency ablation) ラジオ波によって熱を加え、癌細胞壊死を生じさせる方法。PEITより広範囲の焼灼が可能で広く行われてきている。肝細胞癌だけでなく、転移性肝癌に対しても施行され、腹腔鏡・胸腔鏡下で施行されることも多い。ガイドラインでは穿刺局所療法では第一選択とされている。 TACE（TACE：transcatheter arterial chemo-embolization） 基本として、肝臓には肝動脈・門脈の2つ栄養血管があり、通常の肝細胞は門脈8に対して肝動脈2の割合で栄養されているが、肝細胞癌は肝動脈優位に血流支配がある。そのため、腫瘍を栄養する肝動脈にカテーテルを挿入し、塞栓物質を注入し栄養血管を塞栓し腫瘍壊死を生じさせるという治療法。以前は「TAE」と呼ばれることが多かったが、現在では塞栓物質とともに抗癌剤を注入することが多いため「TACE」と称されていることが多い。門脈が腫瘍浸潤によって閉塞している場合などは正常細胞も影響を受けるため基本的に適用外となる。 塞栓物質：ゼラチンスポンジ等 抗癌剤：エピルビシン・マイトマイシンC・シスプラチン 肝動注リザーバー療法 肝動脈にカテーテルを留置し、定期的に抗癌剤（シスプラチン・5-FU等）を注入する方法である（Low dose FP療法など）。TAEが適用外となる症例に対して行われることが多い（奏効率は約40%と言われている）。また、動注化学療法にインターフェロンを併用する治療法もある（FAIT療法）。 遠隔転移がある場合や、手術や局所療法（PEIT・RFA・TAE）が行えない場合に、全身化学療法として分子標的治療薬が施行される。元々腎癌に対して用いられていた経口マルチキナーゼ阻害剤が2009年5月に切除不能な肝細胞癌に対して承認された。 ソラフェニブ Sorafenib（ネクサバール® Nexavar） 基本的にChild-pugh分類Aの肝機能良好な患者を主な対象としており、Child-pugh分類Bの患者への投与は慎重な対応が望まれる。さらに、Child-pugh分類Cの患者に対しての投与は推奨されていない。 骨転移の痛みを和らげる目的で施行され、一定の効果が得られている。 また2005年現在では陽子線や重粒子線による局所療法が臨床応用されており、臨床試験が進行中である。 「科学的根拠に基づく肝癌診療ガイドライン2009」では肝細胞癌の治療は肝障害度、腫瘍数、腫瘍径を考慮されて選択される。要点を以下のようにまとめる。 ChildAないしBで腫瘍が単発ないし腫瘍数が2〜3個で最大径が3cm以下であれば肝切除、ないし経皮的局所療法（ラジオ波熱凝固療法、アルコール局所注入療法）を行う。 ChildAないしBで腫瘍数が2〜3個で最大径が3cmを超えれば、肝切除ないし、肝動脈化学塞栓療法を行う。 ChildAないしBで腫瘍数が4個以上あれば、肝動脈化学塞栓術を行う。 ChildCで腫瘍が単発5cm以下ないし3個以内で最大径3cm以下を示し年齢が65歳以下ならば肝移植を考慮する。 肝切除もしくはPEIT・MCT・RFAが可能であった場合の予後は比較的良好で、5年生存率は50〜60%である。しかし、肝細胞癌は慢性肝炎を母地として発生するため、ひとたび治療が完了してもその後に新たな癌が発生してくる確率が高く、癌の発生を早期に発見し、繰り返し有効な治療を行うことができるかどうかが予後を左右する。 ^ a b c 日本肝臓学会: （旧版）科学的根拠に基づく肝癌診療ガイドライン 2009改訂版 ^ Chang TS, et al. Alpha-Fetoprotein Measurement Benefits Hepatocellular Carcinoma Surveillance in Patients with Cirrhosis. Am J Gastroenterol 2015; 110:839. ^ Sakamoto M et al.; Hum Pathol. 1991 Feb. 22(2):172-8 ^ 今井康陽 ほか：肝癌の診断 肝癌スクリーニングにおける画像診断： Gd-EOB-DTPA 造影MRIを中心に 臨床消化器内科 25(4):423-436，2010. ^ a b 肝細胞がんの病期（ステージ）分類 国立がん研究センター がん情報サービス ^ http://www.gsic.jp/cancer/cc_03/hifu/index.html 消化器学 肝臓学 肝癌 肝癌診療ガイドライン 2013年版 肝炎情報センター 日本肝臓学会