コンデンシン

コンデンシン（condensin）は、分裂期の染色体凝縮（chromosome condensation; 図1）と分離に中心的な役割を果たすタンパク質複合体である。細胞分裂期の染色体を構成する主要なタンパク質として、アフリカツメガエル (Xenopus leavis) の卵抽出液（カエル卵抽出液）から初めて同定された。 多くの真核生物では、現在コンデンシン I とコンデンシン II と呼ばれる2つの複合体の存在が知られており、それぞれ5つのサブユニットから構成される（図2）。そのコアとなるサブユニット（SMC2とSMC4）は、SMCタンパク質と総称されるATPアーゼのファミリーに属する。コンデンシン I とコンデンシン II は、この2つの SMC サブユニットを共有する一方、それぞれに固有なセットの制御サブユニット（ひとつのkleisinサブユニットと2つのHEATリピートサブユニット）を持つ。これらの制御サブユニットは、併せてnon-SMC サブユニットと呼ばれることもある。いずれのコンデンシンも、総分子量650-700 kDa程度の巨大なタンパク質複合体である。 コンデンシンのコアサブユニット（SMC2とSMC4）は、これまで調べられた全ての真核生物に保存されている。コンデンシン I に固有の制御サブユニットも同様であるが、コンデンシン II に固有のサブユニットを保持しているかどうかは種によって大きく異なる。例えば、ショウジョウバエ (Drosophila melanogaster) のゲノムには、コンデンシン II の制御サブユニット CAP-G2 の遺伝子が欠けている。また、昆虫では、CAP-G2に限らずCAP-D3やCAP-H2の遺伝子を失っている種が頻繁にみられる。このように、コンデンシン II に固有のサブユニットは進化の過程で大きな淘汰圧に晒されているらしい。 菌類（出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeや分裂酵母Schizosaccharomyces pombe）のように、コンデンシン II に固有のサブユニットを全て失っている種も存在する。しかし、単細胞性の原始紅藻 (Cyanidioschyzon merolae) では、そのゲノムは酵母とほぼ同一のコンパクトサイズであるにもかかわらず、コンデンシン I と II を共にもっている。すなわち、ゲノムの大きさとコンデンシン II の保持との間に強い相関関係はない。 繊毛虫テトラヒメナ (Tetrahymena thermophila) は、コンデンシン I のみを有する。しかし、その制御サブユニットには複数のパラログが存在し、大核（遺伝子発現機能を有する）と小核（生殖機能を有する）に特異的に局在するものがある。これは他の繊毛虫以外の生物では観察されないユニークな特徴である。 線虫 (Caenorhabditis elegans) はコンデンシン I と II を有するが、中期染色体における両者の局在パターンが他の生物とは大きく異なっている。これはこの生物がホロセントリック（染色体腕部全長に沿って多数のセントロメアが散在する）という特殊な染色体構造をもつためと考えられている。また線虫は、コンデンシン I に類似した第３の複合体（コンデンシン I DC：5つのサブユニットのうちSMC-4がDPY-27と置き換わっている）を有し、これは遺伝子量補償の主要な制御因子として働いている。 コンデンシンに類似したタンパク質複合体は原核生物にも存在し、やはり染色体（核様体）の構築と分離に関与している。それらは大きくSMC-ScpABとMukBEFという2つの複合体に分類することができる。原核生物型コンデンシンは、真核生物型に比べて、より単純なつくりをしている。例えば、真核生物型のSMCサブユニットがヘテロ2量体であるのに対し、原核生物型のSMCサブユニット（あるいはMukBサブユニット）はホモ2量体である。制御サブユニットのうち、ScpAとMukFはkleisinファミリーに分類されるため、SMC-kleisin3量体の基本構造は真核細胞と原核細胞の間で保存されているといってよい。一方、ScpBとMukEはkiteファミリーに分類され、真核細胞型のHEATリピートサブユニットとは大きく異なる。 多くの真正細菌と古細菌がSMC-ScpABを有するのに対し、MukBEFはガンマ・プロテオバクテリア（γ-proteobacteria）と呼ばれる一部の真正細菌（大腸菌を含む）のみに見られる。SMC-ScpAB とMukBEFのサブユニットを比較したとき、一次構造レベルで類似性を見いだすことは困難であるが、電子顕微鏡像や変異体が示す欠損表現型から判断すると、2つの複合体は機能的なホモログであると推測することができる。両者は原核生物型（あるいはバクテリア型）コンデンシンと総称されることもある。最近になってMukBEFに似た第3の複合体（MksBEF）の存在も報告されているが、その機能についての情報は乏しい。 コンデンシン複合体のコアとして働くSMC2量体は、極めて特徴的なV字構造を形成する（SMCタンパク質の項を参照）。その形状は、原核生物型・真核生物型ともに電子顕微鏡によって捉えられている。SMC2量体の腕部の長さは ~50 nmにも達する（これは2重鎖DNA~150 bpに相当する）ことからも、コンデンシンがいかに巨大なタンパク質複合体であるがわかる。真核細胞型では、kleisinサブユニットがSMCサブユニットのヘッドドメインに結合し、SMC2量体とHEATサブユニットの相互作用を橋渡ししている（図2）。 タンパク質X線構造解析は、大腸菌型MukBEFや枯草菌型SMC−ScpAB が先行している。真核生物型では、SMC2量体（SMC2-SMC4）の一部（ヒンジとロッドドメイン）に加え、CAP-G/CAP-Hのサブ複合体およびそのサブ複合体とDNAとの共結晶の構造が報告されている。一方、最近の高速AFM (atomic force microscopy) 観察によると、SMC2量体の腕部はこれまで予想されていた以上にフレキシブルな構造をとっているらしい。 アフリカツメガエル卵から精製されたコンデンシン I は、ATP加水分解活性をもち、その活性は DNA への結合によって促進される。さらに重要なことに、ATP加水分解に依存して 2重鎖DNA に正のねじれを導入することができる（この活性は、正のDNA超らせん化活性、あるいはポジティブ・スーパーコイリング [positive supercoiling] 活性と呼ばれることも多いが、コンデンシンはDNAを切断・再結合することはできないので、いわゆるトポイソメラーゼ活性とは異なることに注意したい）。また、この活性は、Cdk1キナーゼを介したリン酸化によって分裂期特異的に促進されることから、分裂期の染色体凝縮に直接関与する本質的な反応のひとつであると考えられている。コンデンシンは、この活性を通してDNAの折り畳みに関与するとともに、II 型トポイソメラーゼによる姉妹染色分体の分割と分離を促進しているのかもしれない。一方、単分子DNA操作技術を用いると、コンデンシンがATPの加水分解に依存してDNAを凝縮させることをリアルタイムで観察することも可能である。また最近になって、出芽酵母のコンデンシン I が、ATP加水分解に依存して2重鎖DNA上を移動するモーター様活性を持つこと、DNAを「押し出して」ループを形成する（loop extrusion）活性を持つことが相次いで報告されている。これらの活性がスーパーコイリング活性とどのような関係にあるのかという問題は、今後の課題である。 コンデンシンはヌクレオソーム繊維に対してどのように作用するのであろうか？この問題についての解析は進んでおらず、いまだ仮説の域を出ていない。しかし最近になって、精製タンパク質を用いた染色分体の再構成系が報告されているので、この問題を解明するための糸口を提供してくれるだろう。また驚くべきことに、カエル卵抽出液中ではヌクレオソーム形成を抑えた条件下においても、コンデンシンに依存して染色体に似た構造を作ることが可能である。この観察は、コンデンシンの進化的起源がヒストンのそれよりも古いことと関連しているのかもしれない。 コンデンシンの分子活性における個々のサブユニットの貢献についての情報は乏しい。SMC2量体（SMC2-SMC4）は、相補的な二本の1重鎖DNAを一本の2重鎖DNAに変換する活性（DNAリアニーリング）を有する。ただし、この反応はATPを要求しない。一方、真核細胞型に固有のHEATリピートサブユニットについては、DNA 結合活性を有するという報告およびダイナミックな染色体軸の構築制御に関与しているという報告がある。HEATリピートそのものが弾力性に富む構造を有していることは、真核細胞の染色体構造を考える上で大変興味深い。 最近では、コンデンシンの分子活性をもとに、分裂期染色体構築の数理モデリングとコンピュータ・シミュレーションが盛んに行われつつある。代表的なものとして、ループ押し出し（loop extrusion）モデルをもとにした試み、確率的なコンデンシン間の相互作用を仮定した試み、ループ形成とコンデンシン間相互作用を併せた試みが発表されている。 体細胞分裂の細胞周期において、コンデンシン I とコンデンシン II は異なる時空間制御を受けている。例えばヒト培養細胞では、コンデンシン II が細胞周期を通じて核内あるいは染色体上に局在するのに対し、コンデンシン I は間期では細胞質に存在する。このことから予想されるように、前期核内での染色体凝縮は主にコンデンシン II によって担われている（図3）。前中期にはいって核膜が崩壊すると、コンデンシン I は初めて染色体と接触することができるようになる。前中期以後の染色体凝縮には、2つのコンデンシンが必須である。こうした2つのコンデンシンの細胞内局在制御は、カエル卵抽出液を用いた再構成系やマウスの卵母細胞や神経幹細胞においても同様に観察されることから、生物種や細胞種を超えた普遍的な制御機構のひとつであるらしい。その生理学的意義については今後の解析を待たなくてはならないが、2つのコンデンシンの作用順序（まずコンデンシン II が働き始め、次にコンデンシン I が働く）を規定している可能性が指摘されている。 ヒトの中期染色体では、コンデンシン I とコンデンシン II は共に染色分体の中心軸上に局在するが、その分布は重複しないように見える（図4）。生細胞内における発現抑制実験やカエル卵抽出液中での免疫除去実験によると、2つのコンデンシンは独自の機能をもちながらも協調して中期染色体の構築に貢献していることが示されている。また、コンデンシンの機能に欠損が生じても細胞周期は特異的なステージで停止するわけではない。染色体構築に異常をもったまま後期に進入した細胞は、後期ブリッジ（anaphase bridge）と呼ばれる分離異常を顕在化しつつ、そのまま細胞質分離へと突入することが多い。 体細胞分裂における2つのコンデンシンの必須性は種によって異なる。マウス（Mus musculus）ではコンデンシンIとIIのそれぞれが体細胞分裂に必須の役割を果たしている。両者は重複する機能を持つと共に、それぞれ独自の機能も有する。一方、原始紅藻やシロイヌナズナ（Arabidopsis thaliana）はコンデンシン I と II の両方を有するにもかかわらず、コンデンシン II は必ずしも体細胞分裂に必須ではない。面白いことに、線虫の初期胚では両者の関係が逆転している。すなわち、コンデンシン II が主要な役割を果たしており、コンデンシン I はマイナーな貢献をするのみである。これはホロセントリック染色体という特殊な構造をとっているためかもしれない。また、出芽酵母や分裂酵母をはじめとする菌類はもともとコンデンシン II をもたない。こうした種間の違いは、染色体構築やゲノムサイズの進化を考える上で大きな示唆を与えてくれるものである（「進化的考察」の項参照）。 最近では、細胞周期における染色体の構造変換がHi-C (chromosome conformation capture) の手法を通して解析されるようになっている。さらに、コンデンシンの欠損が分裂期の染色体構築に与える影響についても、出芽酵母、分裂酵母、ニワトリ（Gallus gallus）DT40細胞において相次いで報告されている。特に、DT40細胞の解析から得られた描像（まずコンデンシン II が大きなループを形成し、次にコンデンシン I がそれを分割するように小さなループを形成する）は、これまでの細胞生物学・生化学的手法から推測されていた描像とよく一致する。さらには、定量的画像解析から、ヒト細胞の分裂期染色体上に局在するコンデンシン I と II の数を推定する試みも報告されている。 コンデンシンは、減数分裂期の染色体構築とその動態制御においても重要な役割を担っている。これまでに出芽酵母、ショウジョウバエ、線虫において遺伝学的手法を用いた解析が報告されている。マウスでは、抗体による機能阻害実験および条件的遺伝子ノックアウト解析が報告されている。哺乳類の減数第一分裂では、コンデンシン II の貢献がコンデンシン I のそれに比べてより大きいようにみえる。また、体細胞分裂で示されているのと同様に、減数分裂においても2つの複合体の機能が一部重複している。減数第一分裂と体細胞分裂の間で、スピンドルチェックポイントに対する二つのコンデンシンの関わりが異なることは、両者の染色体構造の違いを考えたとき大変興味深い。なお、コヒーシンとは異なり、コンデンシンには減数分裂期に特異的に働くサブユニットは見つかっていない。 最近の研究によれば、コンデンシンは細胞分裂期以外の時期においても多彩な染色体機能に関わることが明らかになっている。 出芽酵母では、rDNA反復配列のコピー数制御やtRNA遺伝子のクラスタリングに関わっている。 分裂酵母では、複製チェックポイント制御やRNAポリメラーゼ III によって転写される遺伝子群をセントロメア付近へ集合させる現象に関与することが報告されている。 線虫では、コンデンシン I に類似した第3の複合体が遺伝子量補償の主要な制御因子としてX染色体の高次構造変換に関わっている。 ショウジョウバエでは、コンデンシン II のサブユニットが、多糸染色体の解体とトランスベクション（相同染色体の対合を介した転写制御の抑制]）、および染色体テリトリーの形成に関与する。ショウジョウバエで観察されるこれらの現象はすべて染色分体間の相互作用が弱められる結果として起こるものであり、その背景には共通のメカニズムの存在が想定されている。 シロイヌナズナでは、コンデンシン II がDNA損傷を緩和してホウ素過剰ストレスを軽減する分子機構に関わっている。 哺乳動物細胞においても、コンデンシン II が間期ゲノムの組織化と機能発現に大きな役割を果たしている可能性が高い。実際、ヒト細胞ではコンデンシン II による染色体凝縮の準備過程（複製が完了した領域を組織化して分割していく過程）は、既にS期の間から始まっている。 マウスの間期核では、セントロメア周辺のヘテロクロマチン領域が集合してクロモセンター（chromocenter）という核内構造が形成されることが知られている。興味深いことに、コンデンシン II を欠いた細胞ではクロモセンターが過集合している様子が観察される。すなわち、コンデンシン II は間期核内においてヘテロクロマチン領域の集合を抑制する機能をもっているらしい。 コンデンシンのサブユニットは細胞周期依存的に様々な翻訳後修飾を受ける。なかでもリン酸化が一番よく研究されている。 Cdk1 (Cyclin-dependent kinase 1)のようにコンデンシンの活性化に関わるキナーゼに加えて、CK2 (Casein kinase 2)のように負の制御に関わるキナーゼがある。 一方、ショウジョウバエでは、SCFSlimbユビキチンリガーゼの働きを通してコンデンシン II のCAP-H2サブユニットが分解されることが報告されている。 ヒト小頭症の原因タンパク質のひとつMCPH1はコンデンシン II の抑制因子として働くことが報告されている。このタンパク質に欠損をもつ患者から採取した細胞では、コンデンシン II の過剰な活性化が引き起こされ、非分裂期においても凝縮した染色体が観察される。さらに最近になって、コンデンシン I 及び II のサブユニットのhypomorphic変異（遺伝子機能の一部を低下させるマイルドな変異）そのものが小頭症の原因になっていることも報告されている。しかし、コンデンシンの精密な制御と小頭症発症の間にどのような関係があるかについては不明な点が多い。一方、マウスでは、コンデンシン II サブユニットのhypomorphic変異がT細胞の分化に特異的な影響を及ぼすことに加え、T細胞リンパ腫を引き起こすことが報告されている。このように、神経幹細胞やT細胞など特殊な分裂様式をもつ細胞種においてコンデンシン変異の影響が検出されやすいという観察は大変興味深い。 原核生物にも単純なつくりをしたコンデンシン複合体が存在することから、コンデンシンの進化的起源はヒストンのそれよりも古いことになる。また、コンデンシン I とコンデンシン II の両者が現存する真核生物に広く保存されていることは、真核生物の最後の共通祖先（last eukaryotic common ancestor: LECA）が既に2つのコンデンシン複合体を有していたことを示唆する。一部の生物種（酵母等）では進化の過程でコンデンシン II が失われたと考えるのが妥当である。 では、なぜ多くの真核細胞には2つのコンデンシン複合体が存在するのであろう。上記のように、体細胞分裂に対する2つのコンデンシンの貢献の重みは種によって異なる。哺乳類では両者が同程度の重みをもっているものの、多くの生物種ではコンデンシン I がより重要な役割を果たしている。そうした種では、コンデンシン II は（体細胞分裂への関与が軽減され）他の様々な染色体機能に関わることが可能になったのではないかと考えられる。コンデンシン II の保持とゲノムサイズに見かけ上の相関はないが、ゲノムの巨大化に伴ってコンデンシン II の重要性が増しているようにも見える。一方、初期胚と体細胞の間でも両者の重みは変化しており、分裂期染色体の形状の違いにも影響を与えている。このように、2つのコンデンシンの発現と機能のバランスは、真核生物の進化や発生の過程において大きく変化するとともに精妙に制御されているらしい。LECAが2つのコンデンシンを有していたことが、その後の染色体構造と機能の進化に大きな可能性と可塑性を生み出したのではないかと推測することができる。 ^ a b Hirano T (2016年). “Condensin-based chromosome organization from bacteria to vertebrates”. Cell 164 (5): 847-857. PMID 26919425.  ^ Wood AJ, Severson, AF, Meyer BJ (2010年). “Condensin and cohesin complexity: the expanding repertoire of functions”. Nat Rev Genet 11: 391–404. PMID 20442714.  ^ Hirano T, Kobayashi R, Hirano M. (1997年). “Condensins, chromosome condensation complex containing XCAP-C, XCAP-E and a Xenopus homolog of the Drosophila Barren protein”. Cell 89 (4): 511-21. PMID 9160743.  ^ a b Ono T, Losada A, Hirano M, Myers MP, Neuwald AF, Hirano T (2003年). “Differential contributions of condensin I and condensin II to mitotic chromosome architecture in vertebrate cells”. Cell 115 (1): 109-21. PMID 14532007.  ^ Jeppsson K, Kanno T, Shirahige K, Sjögren C (2014年). “The maintenance of chromosome structure: positioning and functioning of SMC complexes”. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 15: 601-614. PMID 25145851.  ^ Uhlmann F (2016年). “SMC complexes: from DNA to chromosomes”. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 17: 399-412. PMID 27075410.  ^ a b Schleiffer A, Kaitna S, Maurer-Stroh S, Glotzer M, Nasmyth K, Eisenhaber F (2003年). “Kleisins: a superfamily of bacterial and eukaryotic SMC protein partners”. Mol. Cell 11 (3): 571-575. PMID 12667442.  ^ Neuwald AF, Hirano T (2000年). “HEAT repeats associated with condensins, cohesins, and other complexes involved in chromosome-related functions”. Genome Res. 10 (10): 1445-52. PMID 11042144.  ^ a b Yoshimura SH, Hirano T (2016年). “HEAT repeats - versatile arrays of amphiphilic helices working in crowded environments?”. J. Cell Sci. 129 (21): 3963-3970. PMID 27802131.  ^ Herzog S, Nagarkar Jaiswal S, Urban E, Riemer A, Fischer S, Heidmann SK (2013年). “Functional dissection of the Drosophila melanogaster condensin subunit Cap-G reveals its exclusive association with condensin I”. PLoS Genet. 9 (4): e1003463. PMID 23637630.  ^ King T, Leonard KT, Cooper JC, Nguyen S, Joyce E, Phadnis, N (2018年). “Recurrent losses and rapid evolution of the condensin II complex in insects”. BioRxiv: doi: https://doi.org/10.1101/471243.  ^ a b c Sutani T, Yuasa T, Tomonaga T, Dohmae N, Takio K, Yanagida M (1999年). “Fission yeast condensin complex: essential roles of non-SMC subunits for condensation and Cdc2 phosphorylation of Cut3/SMC4”. Genes Dev. 13 (17): 2271-83. PMID 10485849.  ^ a b c Fujiwara T, Tanaka K, Kuroiwa T, Hirano T (2013年). “Spatiotemporal dynamics of condensins I and II: evolutionary insights from the primitive red alga Cyanidioschyzon merolae”. Mol. Biol. Cell. 24 (16): 2515-27. PMID 23783031.  ^ Howard-Till R, Loidl J (2017年). “Condensins promote chromosome individualization and segregation during mitosis, meiosis, and amitosis in Tetrahymena thermophila”. Mol. Biol. Cell 29 (4): 466-478. PMID 29237819.  ^ a b c Csankovszki G, Collette K, Spahl K, Carey J, Snyder M, Petty E, Patel U, Tabuchi T, Liu H, McLeod I, Thompson J, Sarkeshik A, Yates J, Meyer BJ, Hagstrom K (2009年). “Three distinct condensin complexes control C. elegans chromosome dynamics”. Curr. Biol. 19 (1): 9-19. PMID 19119011.  ^ a b Mascarenhas J, Soppa J, Strunnikov AV, Graumann PL (2002年). “Cell cycle-dependent localization of two novel prokaryotic chromosome segregation and condensation proteins in Bacillus subtilis that interact with SMC protein”. EMBO J. 21 (12): 3108-18. PMID 12065423.  ^ a b Yamazoe M, Onogi T, Sunako Y, Niki H, Yamanaka K, Ichimura T, Hiraga S (1999年). “Complex formation of MukB, MukE and MukF proteins involved in chromosome partitioning in Escherichia coli”. EMBO J. 18 (21): 5873-84. PMID 10545099.  ^ Palecek JJ, Gruber S (2015年). “Kite proteins: a superfamily of SMC/kleisin partners conserved across Bacteria, Archaea, and Eukaryotes”. Structure 23 (12): 2183-2190. PMID 26585514.  ^ Petrushenko ZM, She W, Rybenkov VV (2011年). “A new family of bacterial condensins”. Mol. Microbiol. 81 (4): 881-896. PMID 21752107.  ^ Melby TE, Ciampaglio CN, Briscoe G, Erickson HP (1998年). “The symmetrical structure of structural maintenance of chromosomes (SMC) and MukB proteins: long, antiparallel coiled coils, folded at a flexible hinge”. J. Cell Biol. 142 (6): 1595-1604. PMID 9744887.  ^ Anderson DE, Losada A, Erickson HP, Hirano T (2002年). “Condensin and cohesin display different arm conformations with characteristic hinge angles”. J. Cell Biol. 156 (6): 419-424. PMID 11815634.  ^ Onn I, Aono N, Hirano M, Hirano T (2007年). “Reconstitution and subunit geometry of human condensin complexes”. EMBO J. 26 (4): 1024-1034. PMID 17268547.  ^ Fennell-Fezzie R, Gradia SD, Akey D, Berger JM (2005年). “The MukF subunit of Escherichia coli condensin: architecture and functional relationship to kleisins”. EMBO J. 24 (11): 1921-1930. PMID 15902272.  ^ Woo JS, Lim JH, Shin HC, Suh MK, Ku B, Lee KH, Joo K, Robinson H, Lee J, Park SY, Ha NC, Oh BH (2009年). “Structural studies of a bacterial condensin complex reveal ATP-dependent disruption of intersubunit interactions”. Cell 136 (1): 85-96. PMID 19135891.  ^ Bürmann F, Shin HC, Basquin J, Soh YM, Giménez-Oya V, Kim YG, Oh BH, Gruber S (2013年). “An asymmetric SMC-kleisin bridge in prokaryotic condensin”. Nat. Struct. Mol. Biol. 20 (3): 371-379. PMID 23353789.  ^ Kamada K, Miyata M, Hirano T (2013年). “Molecular basis of SMC ATPase activation: role of internal structural changes of the regulatory subcomplex ScpAB”. Structure 21 (4): 581-594. PMID 23541893.  ^ Griese JJ, Witte G, Hopfner KP (2010年). “Structure and DNA binding activity of the mouse condensin hinge domain highlight common and diverse features of SMC proteins”. Nucleic Acids Res. 38 (10): 3454-3465. PMID 20139420.  ^ Soh Y, Bürmann F, Shin H, Oda T, Jin KS, Toseland CP, Kim C, Lee H, Kim SJ, Kong M, Durand-Diebold M, Kim Y, Kim HM, Lee NK, Sato M, Oh B, Gruber S (2015年). “Molecular basis for SMC rod formation and its dissolution upon DNA binding”. Mol. Cell 57 (2): 290-303. PMID 25557547.  ^ a b Kschonsak M, Merkel F, Bisht S, Metz J, Rybin V, Hassler M, Haering CH (2017年). “Structural basis for a safety-belt mechanism that anchors condensin to chromosomes”. Cell 171 (3): 588-600.e24. PMID 28988770.  ^ Eeftens JM, Katan AJ, Kschonsak M, Hassler M, de Wilde L, Dief EM, Haering CH, Dekker C (2016年). “Condensin Smc2-Smc4 dimers are flexible and dynamic”. Cell Rep 14 (8): 1813-1818. PMID 26904946.  ^ Kimura K, Hirano T (1997年). “ATP-dependent positive supercoiling of DNA by 13S condensin: a biochemical implication for chromosome condensation”. Cell 90 (4): 625-634. PMID 9288743.  ^ Kimura K, Rybenkov VV, Crisona NJ, Hirano T, Cozzarelli NR (1999年). “13S condensin actively reconfigures DNA by introducing global positive writhe: implications for chromosome condensation”. Cell 98 (2): 239-248. PMID 10428035.  ^ Hagstrom KA1, Holmes VF, Cozzarelli NR, Meyer BJ (2002年). “C. elegans condensin promotes mitotic chromosome architecture, centromere organization, and sister chromatid segregation during mitosis and meiosis”. Genes Dev 16 (6): 729-742. PMID 11914278.  ^ a b St-Pierre J, Douziech M, Bazile F, Pascariu M, Bonneil E, Sauvé V, Ratsima H, D'Amours D (2009年). “Polo kinase regulates mitotic chromosome condensation by hyperactivation of condensin DNA supercoiling activity”. Mol Cell 120 (Pt 7): 1245-1255. PMID 19481522.  ^ a b Kimura K, Hirano M, Kobayashi R, Hirano T (1998年). “Phosphorylation and activation of 13S condensin by Cdc2 in vitro”. Science 282 (5388): 487-490. PMID 9774278.  ^ Baxter J, Sen N, Martínez VL, De Carandini ME, Schvartzman JB, Diffley JF, Aragón L (2011年). “Positive supercoiling of mitotic DNA drives decatenation by topoisomerase II in eukaryotes”. Science 331 (6022): 1328-1332. PMID 21393545.  ^ Strick TR, Kawaguchi T, Hirano T (2004年). “Real-time detection of single-molecule DNA compaction by condensin I”. Curr. Biol. 14 (10): 874-880. PMID 15186743.  ^ Terakawa T, Bisht S, Eeftens JM, Dekker C, Haering CH, Greene EC (2017年). “The condensin complex is a mechanochemical motor that translocates along DNA”. Science 358 (6363): 672-676. PMID 28882993.  ^ Ganji M, Shaltiel IA, Bisht S, Kim E, Kalichava A, Haering CH, Dekker C (2018年). “Real-time imaging of DNA loop extrusion by condensin”. Science 360 (6384): 102-105. PMID 29472443.  ^ Hirano T (2014年). “Condensins and the evolution of torsion-mediated genome organization”. Trends Cell Biol. 24 (12): 727-733. PMID 25092191.  ^ a b Shintomi K, Takahashi TS, Hirano T (2015年). “Reconstitution of mitotic chromatids with a minimum set of purified factors”. Nat Cell Biol 17 (8): 1014-1023. PMID 26075356.  ^ Shintomi K, Inoue F, Watanabe H, Ohsumi K, Ohsugi M, Hirano T (2017年). “Mitotic chromosome assembly despite nucleosome depletion in Xenopus egg extracts”. Science 356 (6344): 1284-1287. PMID 28522692.  ^ Sutani T, Yanagida M (1997年). “DNA renaturation activity of the SMC complex implicated in chromosome condensation”. Nature 388 (6644): 798-801. PMID 9285594.  ^ Piazza I, Rutkowska A, Ori A, Walczak M, Metz J, Pelechano V, Beck M, Haering CH (2014年). “Association of condensin with chromosomes depends on DNA binding by its HEAT-repeat subunits”. Nat Struct Mol Biol 21 (6): 560-568. PMID 24837193.  ^ Kinoshita K, Kobayashi TJ, Hirano T (2015年). “Balancing acts of two HEAT subunits of condensin I support dynamic assembly of chromosome axes”. Dev Cell 33 (1): 94-106. PMID 25850674.  ^ Kappel C, Zachariae U, Dölker N, Grubmüller H (2010年). “An unusual hydrophobic core confers extreme flexibility to HEAT repeat proteins”. Biophys. J. 99 (5): 1596-1603. PMID 20816072.  ^ Goloborodko A, Imakaev MV, Marko JF, Mirny L (2016年). “Compaction and segregation of sister chromatids via active loop extrusion”. eLife 5: doi: 10.7554/eLife.14864. PMID 27192037.  ^ Cheng TM, Heeger S, Chaleil RA, Matthews N, Stewart A, Wright J, Lim C, Bates PA, Uhlmann F (2015年). “A simple biophysical model emulates budding yeast chromosome condensation”. eLife 4: doi: 10.7554/eLife.05565. PMID 25922992.  ^ Sakai Y, Mochizuki A, Kinoshita K, Hirano T, Tachikawa M. (2018年). “Modeling the functions of condensin in chromosome shaping and segregation”. PLoS Comput Biol 14 (6): e1006152. doi: 10.1371/journal.pcbi.1006152. PMID 29912867.  ^ Ono T, Fang Y, Spector DL, Hirano T (2004年). “Spatial and temporal regulation of Condensins I and II in mitotic chromosome assembly in human cells”. Mol. Biol. Cell 15 (7): 3296-308. PMID 15146063.  ^ Hirota T, Gerlich D, Koch B, Ellenberg J, Peters JM (2004年). “Distinct functions of condensin I and II in mitotic chromosome assembly”. J. Cell Sci. 117 (Pt 26): 6435-45. PMID 15572404.  ^ a b c Shintomi K, Hirano T (2011年). “The relative ratio of condensin I to II determines chromosome shapes”. Genes Dev. 25 (14): 1464-1469. PMID 21715560.  ^ a b Lee J, Ogushi S, Saitou M, Hirano T (2011年). “Condensins I and II are essential for construction of bivalent chromosomes in mouse oocytes”. Mol. Biol. Cell 22 (18): 3465-3477. PMID 21795393.  ^ a b c d e f Nishide K, Hirano T (2014年). “Overlapping and non-overlapping functions of condensins I and II in neural stem cell divisions”. PLoS Genet 10 (12): e1004847. PMID 25474630.  ^ a b c Hirano T (2012年). “Condensins: universal organizers of chromosomes with diverse functions”. Genes Dev 26 (4): 1659-1678. PMID 22855829.  ^ Green LC, Kalitsis P, Chang TM, Cipetic M, Kim JH, Marshall O, Turnbull L, Whitchurch CB, Vagnarelli P, Samejima K, Earnshaw WC, Choo KH, Hudson DF (2012年). “Contrasting roles of condensin I and condensin II in mitotic chromosome formation”. J. Cell Sci. 125 (Pt6): 1591-1604. PMID 22344259.  ^ Saka Y, Sutani T, Yamashita Y, Saitoh S, Takeuchi M, Nakaseko Y, Yanagida M (1994年). “Fission yeast cut3 and cut14, members of a ubiquitous protein family, are required for chromosome condensation and segregation in mitosis”. EMBO J. 13 (20): 4938-4952. PMID 7957061.  ^ Hudson DF, Vagnarelli P, Gassmann R, Earnshaw WC (2003年). “Condensin is required for nonhistone protein assembly and structural integrity of vertebrate mitotic chromosomes”. Dev. Cell 5 (2): 323-336. PMID 12919682.  ^ a b c Sakamoto T, Inui YT, Uraguchi S, Yoshizumi T, Matsunaga S, Mastui M, Umeda M, Fukui K, Fujiwara T (2011年). “Condensin II alleviates DNA damage and is essential for tolerance of boron overload stress in Arabidopsis”. Plant Cell 23 (9): 3533-3546. PMID 21917552.  ^ Naumova N, Imakaev M, Fudenberg G, Zhan Y, Lajoie BR, Mirny LA, Dekker J (2013年). “Organization of the mitotic chromosome”. Science 342 (6161): 948-953. PMID 24200812.  ^ Schalbetter SA, Goloborodko A, Fudenberg G, Belton JM, Miles C, Yu M, Dekker J, Mirny L, Baxter J (2017年). “SMC complexes differentially compact mitotic chromosomes according to genomic context”. Nat Cell Biol 19 (9): 1071-1080. PMID 28825700.  ^ Lazar-Stefanita L , Scolari VF, Mercy G, Muller H, Guérin TM, Thierry A, Mozziconacci J, Koszul R (2017年). “Cohesins and condensins orchestrate the 4D dynamics of yeast chromosomes during the cell cycle”. EMBO J 36 (18): 2684-2697. PMID 28729434.  ^ Kakui Y, Rabinowitz A, Barry DJ, Uhlmann F (2017年). “Condensin-mediated remodeling of the mitotic chromatin landscape in fission yeast”. Nat Genet 49 (10): 1553-1557. PMID 28825727.  ^ Tanizawa H, Kim KD, Iwasaki O, Noma KI (2017年). “Architectural alterations of the fission yeast genome during the cell cycle”. Nat Struct Mol Biol (11): 965-976. PMID 28991264.  ^ Gibcus JH, Samejima K, Goloborodko A, Samejima I, Naumova N, Nuebler J, Kanemaki MT, Xie L, Paulson JR, Earnshaw WC, Mirny LA, Dekker J (2018年). “A pathway for mitotic chromosome formation”. Science: pii: eaao6135. doi: 10.1126/science.aao6135. PMID 29348367.  ^ Walther N, Hossain MJ, Politi AZ, Koch B, Kueblbeck M, Ødegård-Fougner Ø, Lampe M, Ellenberg J (2018年). “A quantitative map of human Condensins provides new insights into mitotic chromosome architecture”. J Cell Biol: doi: 10.1083/jcb.201801048. PMID 29632028.  ^ Yu HG, Koshland DE (2003年). “Meiotic condensin is required for proper chromosome compaction, SC assembly, and resolution of recombination-dependent chromosome linkages”. J. Cell Biol. 163 (5): 937-947. PMID 14662740.  ^ Hartl TA, Sweeney SJ, Knepler PJ, Bosco G (2008年). “Condensin II resolves chromosomal associations to enable anaphase I segregation in Drosophila male meiosis”. PLoS Genet. 4 (10): e1000228. PMID 18927632.  ^ Resnick TD, Dej KJ, Xiang Y, Hawley RS, Ahn C, Orr-Weaver TL (2009年). “Mutations in the chromosomal passenger complex and the condensin complex differentially affect synaptonemal complex disassembly and metaphase I configuration in Drosophila female meiosis”. Genetics 181 (3): 875-887. PMID 19104074.  ^ Chan RC, Severson AF, Meyer BJ (2004年). “Condensin restructures chromosomes in preparation for meiotic divisions”. J. Cell Biol. 167 (4): 613-625. PMID 15557118.  ^ a b Houlard M, Godwin J, Metson J, Lee J, Hirano T, Nasmyth K (2015年). “Condensin confers the longitudinal rigidity of chromosomes”. Nat Cell Biol 17: 771-781. PMID 25961503.  ^ Kinoshita K, Hirano T (2017年). “Dynamic organization of mitotic chromosomes”. Curr Opin Cell Biol 46: 46-53. PMID 28214612.  ^ Johzuka K, Terasawa M, Ogawa H, Ogawa T, Horiuchi T (2006年). “Condensin loaded onto the replication fork barrier site in the rRNA gene repeats during S phase in a FOB1-dependent fashion to prevent contraction of a long repetitive array in Saccharomyces cerevisiae”. Mol Cell Biol. 26 (6): 2226-2236. PMID 16507999.  ^ Haeusler RA, Pratt-Hyatt M, Good PD, Gipson TA, Engelke DR (2008年). “Clustering of yeast tRNA genes is mediated by specific association of condensin with tRNA gene transcription complexes”. Genes Dev. 22 (16): 2204-2214. PMID 18708579.  ^ Aono N, Sutani T, Tomonaga T, Mochida S, Yanagida M (2002年). “Cnd2 has dual roles in mitotic condensation and interphase”. Nature 417 (6885): 197-202. PMID 12000964.  ^ Iwasaki O, Tanaka A, Tanizawa H, Grewal SI, Noma K (2010年). “Centromeric localization of dispersed Pol III genes in fission yeast”. Mol. Biol. Cell 21 (2): 254-265. PMID 19910488.  ^ Crane E, Bian Q, McCord RP, Lajoie BR, Wheeler BS, Ralston EJ, Uzawa S, Dekker J, Meyer BJ (2015年). “Condensin-driven remodelling of X chromosome topology during dosage compensation”. Nature 523 (7559): 210-244. PMID 26030525.  ^ a b Hartl TA, Smith HF, Bosco G (2008年). “Chromosome alignment and transvection are antagonized by condensin II”. Science 322 (5906): 1384-1387. PMID 19039137.  ^ Bauer CR, Hartl TA, Bosco G (2012年). “Condensin II promotes the formation of chromosome territories by inducing axial compaction of polyploid interphase chromosomes”. PLoS Genet 8 (8): e1002873. PMID 22956908.  ^ Rosin LF, Nguyen SC, Joyce EF (2018年). “Condensin II drives large-scale folding and spatial partitioning of interphase chromosomes in Drosophila nuclei”. PLoS Genet 14 (7): e1007393. doi: 10.1371/journal.pgen.1007393. PMID 30001329.  ^ Ono T, Yamashita D, Hirano T (2013年). “Condensin II initiates sister chromatid resolution during S phase”. J. Cell Biol. 200 (4): 429-441. PMID 23401001.  ^ Bazile F, St-Pierre J, D'Amours D (2010年). “Three-step model for condensin activation during mitotic chromosome condensation”. Cell Cycle 9 (16): 3243-3255. PMID 20703077.  ^ Robellet X, Thattikota Y, Wang F, Wee TL, Pascariu M, Shankar S, Bonneil É, Brown CM, D'Amours D (2015年). “A high-sensitivity phospho-switch triggered by Cdk1 governs chromosome morphogenesis during cell division”. Genes Dev. 29 (4): 426-439. PMID 25691469.  ^ Takemoto A, Kimura K, Yanagisawa J, Yokoyama S, Hanaoka F. (2006年). “Negative regulation of condensin I by CK2-mediated phosphorylation”. EMBO J 25 (22): 5339-5348. PMID 17066080.  ^ a b Tada K, Susumu H, Sakuno T, Watanabe Y. (2011年). “Condensin association with histone H2A shapes mitotic chromosomes”. Nature 474 (7352): 477-483. PMID 21633354.  ^ Nakazawa N, Mehrotra R, Ebe M, Yanagida M. (2011年). “Condensin phosphorylated by the Aurora-B-like kinase Ark1 is continuously required until telophase in a mode distinct from Top2”. J Cell Sci 124 (Pt 11): 1795-1807. PMID 21540296.  ^ Lipp JJ, Hirota T, Poser I, Peters JM (2007年). “Aurora B controls the association of condensin I but not condensin II with mitotic chromosomes”. J Cell Sci 120 (Pt 7): 1245-1255. PMID 17356064.  ^ a b Abe S, Nagasaka K, Hirayama Y, Kozuka-Hata H, Oyama M, Aoyagi Y, Obuse C, Hirota T (2011年). “The initial phase of chromosome condensation requires Cdk1-mediated phosphorylation of the CAP-D3 subunit of condensin II”. Genes Dev 25 (8): 863-874. PMID 21498573.  ^ Kim JH, Shim J, Ji MJ, Jung Y, Bong SM, Jang YJ, Yoon EK, Lee SJ, Kim KG, Kim YH, Lee C, Lee BI, Kim KT (2014年). “The condensin component NCAPG2 regulates microtubule-kinetochore attachment through recruitment of Polo-like kinase 1 to kinetochores”. Nat Commun 5: 4588. PMID 25109385.  ^ Kagami Y, Nihira K, Wada S, Ono M, Honda M, Yoshida K (2014年). “Mps1 phosphorylation of condensin II controls chromosome condensation at the onset of mitosis”. J. Cell Biol. 205 (6): 781-790. PMID 24934155.  ^ Nguyen HQ, Nye J, Buster DW, Klebba JE, Rogers GC, Bosco G (2015年). “Drosophila casein kinase I alpha regulates homolog pairing and genome organization by modulating condensin II subunit Cap-H2 levels”. PLoS Genet 11 (2): e1005014. PMID 25723539.  ^ Buster DW, Daniel SG, Nguyen HQ, Windler SL, Skwarek LC, Peterson M, Roberts M, Meserve JH, Hartl T, Klebba JE, Bilder D, Bosco G, Rogers GC (2013年). “SCFSlimb ubiquitin ligase suppresses condensin II-mediated nuclear reorganization by degrading Cap-H2”. J. Cell Biol. 201 (1): 49-63. PMID 23530065.  ^ Yamashita D, Shintomi K, Ono T, Gavvovidis I, Schindler D, Neitzel H, Trimborn M, Hirano T (2011年). “MCPH1 regulates chromosome condensation and shaping as a composite modulator of condensin II”. J. Cell Biol. 194 (6): 841-854. PMID 21911480.  ^ Trimborn M, Schindler D, Neitzel H, Hirano T (2006年). “Misregulated chromosome condensation in MCPH1 primary microcephaly is mediated by condensin II”. Cell Cycle 5 (3): 322-326. PMID 16434882.  ^ Martin CA, Murray JE, Carroll P, Leitch A, Mackenzie KJ, Halachev M, Fetit AE, Keith C, Bicknell LS, Fluteau A, Gautier P, Hall EA, Joss S, Soares G, Silva J, Bober MB, Duker A, Wise CA, Quigley AJ, Phadke SR; Deciphering Developmental Disorders Study., Wood AJ, Vagnarelli P, Jackson AP (2016年). “Mutations in genes encoding condensin complex proteins cause microcephaly through decatenation failure at mitosis”. Genes Dev. 30 (19): 2158-2172. PMID 27737959.  ^ Gosling KM, Makaroff LE, Theodoratos A, Kim YH, Whittle B, Rui L, Wu H, Hong NA, Kennedy GC, Fritz JA, Yates AL, Goodnow CC, Fahrer AM (2007年). “A mutation in a chromosome condensin II subunit, kleisin beta, specifically disrupts T cell development”. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 104 (30): 12445-12450. PMID 17640884.  ^ Woodward J, Taylor GC, Soares DC, Boyle S, Sie D, Read D, Chathoth K, Vukovic M, Tarrats N, Jamieson D, Campbell KJ, Blyth K, Acosta JC, Ylstra B, Arends MJ, Kranc KR, Jackson AP, Bickmore WA, Wood AJ (2016年). “Condensin II mutation causes T-cell lymphoma through tissue-specific genome instability”. Genes Dev. 30 (19): 2173-2186. PMID 27737961.  B. Alberts他 著（中村桂子・松原謙一 監訳） 『細胞の分子生物学 第6版』 ニュートンプレス、2017年。 B. Alberts他 著（中村桂子・松原謙一 監訳） 『Essential 細胞生物学 原書第4版』 南江堂、2016年。 D. Morgan 著（中山敬一・啓子 翻訳） 『カラー図説 細胞周期』 メディカルサイエンスインターナショナル、2008年。 平野達也 企画（実験医学特集） 『フレミングが夢見た染色体の核心：コンデンシン・コヒーシンの発見から16年』 羊土社、2013年。 平岡泰・原口徳子 編 『染色体と細胞核のダイナミクス』 化学同人、2013年。 平野達也・胡桃坂仁志 編（実験医学増刊号） 『教科書を書き換えろ！染色体の新常識』 羊土社、2018年。 染色体 核様体 染色体凝縮・姉妹染色分体 コヒーシン・SMCタンパク質 細胞周期 有糸分裂・体細胞分裂・減数分裂 DNA・二重らせん・DNA超らせん