サイトメガロウイルス

サイトメガロウイルス（cytomegalovirus；CMV）は、宿主細胞の核内に光学顕微鏡下で観察可能な「フクロウの目(owl eye)」様の特徴的な封入体を形成することを特徴とするヘルペスウイルスの総称である。ウイルスの分類上はサイトメガロウイルス属とし、この場合ヒトを含む霊長類を宿主とするものに限るが、総称としては近縁で齧歯類を宿主とするムロサイトメガロウイルス(murine cytomegalovirus;MCMV)も含める。 ヒトに感染するのはヒトサイトメガロウイルス(human cytomegalovirus;HCMV)で、これはヒト以外の動物には感染しない。HCMVの学名はヒトヘルペスウイルス5型(human herpesvirus-5；HHV-5)である。 この項では主にこのヒトサイトメガロウイルス(HCMV)について記述し、ウイルス学の項以外では簡単のためサイトメガロウイルス(CMV)と略して呼称する。 CMVは通常、幼小児期に唾液・尿などの分泌液 を介して不顕性感染し、その後潜伏・持続感染によって人体に終生寄生することで人類集団に深く浸透している。日本では、成人期での抗体保有率は 60 % 〜 90 %と高い。 健常人では脅威とならないが、免疫の未熟な胎児・免疫不全状態の臓器移植・AIDS患者・免疫抑制療法などではウイルス増殖による細胞及び臓器傷害で生命を脅かす。 先天性感染（胎児の際の母子感染）を起こすと、そのうち日本では約 20 %が子宮内発育遅延・肝脾腫・小頭症などの顕性感染を呈し、残りの 10 〜 20% の不顕性感染児で発育期に感音性難聴や精神発達遅滞等の機能障害を生ずる。 CMVは免疫の老化（疲弊）と関わっており、加齢に伴ってCMV以外の感染症に対する防御能の低下をきたす。 またCMVが腫瘍細胞に感染すると、腫瘍細胞が腫瘍免疫や抗癌剤に対する抵抗性を獲得して悪性度を増す可能性がある（oncomodulation）。 1990年には Chee らによってHCMV の全塩基配列が決定されている。有効なワクチンは開発されていない。 サイトメガロウイルス（cytomegalovirus；CMV）という名称は、CMVは自身が感染した細胞を（cyto-）巨大化（megalo-）させることに由来し、ヒトサイトメガロウイルス（human cytomegalovirus；HCMV）の最初の分離者の1人である Weller T. H. によって1957年にその名称が与えられた。 CMVそれ自身は、1881年にドイツの病理学者 Ribbert H. が梅毒様症候を呈した死産児の腎で "owl eye（フクロウの目）" 様の特徴的な核内封入体を持つ巨細胞を観察し、学会発表したのが最初の報告である（論文発表は1904年で当初は寄生虫感染と推測されていた）。 マウスに感染するムロサイトメガロウイルス（murine cytomegalovirus；MCMV）は1954年に報告された。 CMVは母子間で経胎盤・経産道・経母乳等のルートで垂直伝搬をおこし、その後はキス等の唾液の交換、尿などからの接触あるいは飛沫により直接的あるいは間接的に、精液や子宮頸管分泌液を介して性的に、さらに移植や輸血等により医原的に水平伝搬を起こす。 CMVは広い臓器親和性（向汎性）を有するため種々の臓器に潜伏感染（ウイルスゲノムは存在するが感染性のウイルス粒子は産生されない状態）し、終生宿主に持続感染し排除されない。外因感染ののち、種々の誘因で再活性化（潜伏したウイルスゲノムから感染性のウイルス粒子の産生）し、内因感染を起こす。日本では、成人期での抗体保有率は 60 % 〜 90 %と高く、多くの人が幼児期に不顕性感染していると言われている。なお、日本では1990年代以降妊娠可能年代の女性の抗体保有率が低下しており、2000年代には70%まで低下しているとされている。そのため、先天性感染や周産期感染による新生児サイトメガロウイルス感染数の増加が懸念されている。 サイトメガロウイルスによる感染症は、幼児期の初期感染と免疫抑制状態での再活性化することで様々な病態を起こす。通常は、幼児期に何の病態も示さない不顕感染で終わり潜伏感染のまま推移する。しかし、免疫系が正常であっても、肝炎、伝染性単核症様の症状、ごく希に胃腸炎を呈する事があるが、先天性感染以外では、聴覚神経、視覚神経への障害リスクは低い。 主な感染経路は、 体液、分泌物との接触。- 非性的接触、性的接触。 胎内感染 - 新生児に先天性の感染症を生じる。 輸血、臓器移植 - 白血球内に感染したサイトメガロウイルスが感染し、2 - 4週間後に発熱、まれに肝炎を発症することもある。また、免疫抑制療法中に生じた腸炎や大腸穿孔が報告されている。 先天性感染 先天性サイトメガロウイルス(CMV)感染症 感染歴を有しないCMV抗体が陰性の妊婦のうち、1% - 2%が妊娠中に初感染をし、感染妊婦の約40%が胎児感染に至る。胎児感染例の20%は症候性であるが、80%は無症候性の先天性感染である。症候性の感染児は新生児の約0.1%とされ、妊婦が妊娠初期にサイトメガロウイルスに初感染すると、胎児に移行感染し、流産、死産、新生児の死亡(30%)の原因となることがあるほか、難聴、小頭症、頭蓋内石灰化等をきたすことが多い。先天性巨細胞封入体症とも呼ばれる。TORCH症候群の1つ。なお、無症候性の先天性感染児のうち何らかの障害を発症するのは10% - 15%とされている。 ウイルス培養によりトキソプラズマ症、風疹、梅毒などの他の先天性感染症と鑑別の必要がある。 後天性感染 主症状は、発熱、肝機能異常、頚部リンパ節腫脹、肝脾腫などで、急性熱性疾患としては CMV肝炎、伝染性単核球増加症と似た非定型リンパ球増加症。 サイトメガロウイルス網膜炎 網膜出血等を生じる。 サイトメガロウイルス肺炎 化学療法後や後天性免疫不全症候群などの免疫力低下している状態に引き起こる。後天性免疫不全症候群患者の主要死因である。 サイトメガロウイルス髄膜炎 化学療法後や後天性免疫不全症候群などの免疫力低下している状態に引き起こる。 サイトメガロウイルス腸炎 潰瘍性大腸炎等のステロイド治療中に起こる。 検査法は主に以下が用いられる。 抗体検査 CMV-IgG：既感染者で陽性を示す。日本では成人の90%以上が陽性とされるが、陽性率は低下している。 CMV-IgM：初期感染・再賦活時に上昇を示す 抗原検査 C7-HRP：CMVpp65抗原をペルオキシダーゼ標識ヒトモノクローナル抗体で染色し、鏡検下に細胞質が栓塞された好中球数を検索し評価していく。陽性細胞数/好中球10万個 C10/C11：CMVp65抗原のモノクローナル抗体とアルカリホスファターゼ標識2次抗体で染色し、鏡検下に細胞質が栓塞された好中球数を検索し評価していく ウイルス検査 CMV-DNA：PCR法にてウイルス量を直接測定する 基本的に、初期感染時と再賦活時による感染活動期に治療適応となる。重症の場合は下記例の抗ウイルス薬を用いる。また、先天性感染感染児に対する抗ウイルス薬投与は難聴の改善効果が認められている。 ガンシクロビル Ganciclovir 点滴製剤 バルガンシクロビル Valganciclovir 経口内服製剤 ホスカルネット Foscarnet 点滴製剤。適応はサイトメガロウイルス網膜炎のみ シドフォビル Cidofovir 耐性ウイルスの場合に投与。現在日本では未承認 健常CMVキャリアにおけるCMV特異的細胞傷害性CD8+T細胞の比率は中央値で10%と予想以上に高く、40%に達することもある。また、加齢に伴ってこの比率が上昇する。どの様な機構によるのかは未だ不明であるが、加齢に伴ってこのCMV特異的T細胞の少クローン性の増大（memory inflation）を生じると、ナイーブ T 細胞が減少しCMV以外の感染症に対する防御能の低下をきたす。一方、長寿の家系ではこの様な現象が見られない。これらの事実からCMVに対するT細胞反応の増大が、免疫の老化（疲弊）と密接に関連し、その重要な指標と考えられている。 この疲弊した細胞傷害性CD8+T細胞は、T細胞抑制性のCD28スーパーファミリー受容体のPD-1(programmed death-1)受容体を発現しているという特徴がある。CD8+T細胞は、リガンドであるPD-L1によるPD-1の活性化によってその機能が抑制される。PD-1/PD-L1の相互作用を阻害すると抗ウイルスCD8+T細胞の働きが回復しウイルスの量が減るので、CMVはこの経路の継続的な活性化を行うことにより、免疫によるウイルスの除去能を低下させている。 CMVそのものは同じヘルペスウイルス科のEBウイルスのように悪性腫瘍を引き起こす腫瘍ウイルス（癌ウイルス）とは一般的には考えられていない。しかしCMVは悪性腫瘍を引き起こすというよりはむしろ、CMVが腫瘍細胞に感染し、腫瘍細胞に腫瘍免疫や抗癌剤に対する抵抗性を獲得させ悪性度を高める（oncomodulation：オンコモデュレーション）可能性があることが、近年の研究にて明らかとなっている。このCMVによる腫瘍細胞のoncomodulationは1996年にドイツの研究者らが提起している。 グリオーマ（神経膠腫）とは、脳実質から発生する脳腫瘍および髄内から発生する脊髄腫瘍のうち、グリア細胞（膠細胞）由来のものを指す。このグリオーマからCMVが非常に高率（90%以上）に検出されており、CMVとグリオーマとの関わりが指摘されている。 グリオーマと診断された患者の80%の血中から、検出できるレベルのCMV-DNAが見られたという報告もある。 大腸癌におけるCMVのoncomodulationも考えられている。 163例の大腸腫瘍検体のうち69例(42.3%)からCMVが検出され、そのうち54検体から顕著に多量なCMV-DNAがPCRにて確認され、in situ ハイブリダイゼーションによってCMVは大腸新生物の上皮細胞質に存在していることが分かり、対して大腸腫瘍に隣接した非新生物性組織からは14例（5.6%）からのみCMVが検出され、そのCMV-DNA量も大腸腫瘍組織のそれと比べて低かったという報告がある。 また近年のメタアナリシスによれば大腸癌からのCMV検出率は27.5%ほどであり、さらに大腸癌組織におけるCMVのウイルス量が正常な組織に比べ高いこと、腫瘍のステージ・組織学的な腫瘍のグレード・ポリープと腺腫の間でCMVの存在率にはあまり違いがないことが示されている。 前立腺癌とCMVの関わりも考えられている。 前立腺上皮内腫瘍（prostatic intraepithelial neoplasia；PIN）ないしは過形成基底細胞（basal cell hyperplasia）、ないしは前立腺癌においてCMVが高率（22例中22例）に検出されているという報告がある。CMV蛋白の発現率は前立腺癌に比べ、前立腺上皮内腫瘍ないしは過形成基底細胞の病変部の方が高い。前立腺上皮内腫瘍とは、前立腺の内面または外面を覆う細胞の非がん性の腫瘍であり、高悪性度前立腺上皮内腫瘍があると前立腺癌に罹る危険性が高い。 粘表皮癌組織からCMVが検出されたことが報告されている。粘表皮癌におけるCMVの検出率は97%という論文があり、この論文の中ではCMVは腫瘍ウイルスとして考えるに値すると示されている。 非メラノーマ性皮膚癌とCMVの関連が報告されている。 CMVと同じヘルペスウイルス科のEBウイルス（EBV）はホジキンリンパ腫を引き起こす腫瘍ウイルスとして有名であるが、このEBVが陰性のホジキンリンパ腫の組織からCMVが陽性となったことが報告されている。 皮膚T細胞性リンパ腫（cutaneous T cell lymphoma；CTCL）は、皮膚に生じる悪性リンパ腫の一群で、複数あるリンパ球のうち腫瘍の由来となる細胞がT細胞であるものをいう。CTCLに含まれる病気には菌状息肉症、セザリー症候群、成人T細胞白血病リンパ腫、原発性皮膚CD30陽性リンパ増殖症（未分化大細胞性リンパ腫など）、皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫（鼻型）など多数ある。 このCTCL（菌状息肉症、セザリー症候群）の患者において、CMV抗体価が健常対照群に比べ高いという報告がある。しかしこれを否定する結果もある。 乳癌におけるCMVのoncomodulationも考えられている。 乳汁からのCMV感染は普遍的な感染ルートの一つである。それゆえにCMVの乳腺における持続感染は、正常な女性の多くにおいて起こっている。正常な乳組織の27例から17例(63%)、乳腺新生物上皮細胞32例から31例(97%)にCMV感染が確認されたという報告がある。 また乳癌の一種の炎症性乳癌とCMVの関わりも知られている。この癌は他とは変わっていて、乳癌のしこりがないこともしばしば見受けられ、マンモグラフィーや超音波検査で発見することができない。この炎症性乳癌の患者においてはそうでない患者に比べCMV-IgG抗体価が高いこと、炎症性乳癌検体におけるCMV-DNA量・NF-κB活動度がそうでない患者の物と比べ高いことが報告されている。 CMVは感染した単球を形質転換によって二極分化させることができる。一つが単球を炎症表現系のM1マクロファージに分化させることであり、もう一つが免疫抑制系のM2マクロファージに分化させることである。炎症表現系のM1マクロファージはTNF-αやIL-6といった炎症性サイトカインを産生し、これらの炎症性サイトカインの産生が長引くと癌の形成が促されることが知られている。また、腫瘍微小環境と関わっている腫瘍関連マクロファージ（tumor-associated macrophages；TAMs）は主にIL-10・TGF-βといった免疫抑制性サイトカインを産生するM2マクロファージによって成立しており、乳癌細胞の微小環境にマクロファージが浸潤する際には、M2マクロファージの形質を獲得しうる。これらの免疫抑制性のM2マクロファージは腫瘍免疫を抑制し、乳癌の生存促進や腫瘍形成を促進し、間接的に乳癌の形成に関わる。 ヒトサイトメガロウイルス（human cytomegalovirus；HCMV）はDNAウイルスのヘルペスウイルス科に属し、ゲノムの大きさは、直径約180nm、230 kbp からなる2本鎖DNAウイルスである。 HCMVはβヘルペスウイルス亜科サイトメガロウイルス（Cytomegalovirus）属を代表するウイルスであり、ヒトヘルペスウイルス5型（human herpesvirus-5；HHV-5）とも呼ばれるヒトに感染するヘルペスウイルスの一種である。 HCMVは大型のDNAウイルスであるヘルペスウイルスの中でも最大級の大きさを持つ。最外側(coat)は脂質二重膜のエンベロープ（envelope）で覆われ、内部に4つの立体構造の異なる DNA isomer からなるゲノムを内包する正 20 面体のタンパク質の殻（カプシド：capsid）がある（ヌクレオカプシド：nucleocapsid、という）。エンベロープとヌクレオカプシドの間にテグメント(tegument)を含む。ウイルス粒子（ビリオン：virion）は約70種類のウイルス蛋白で構成されるが、テグメント蛋白の pp65(UL83)が最も多く含まれ(15%)、好中球に取り込まれたpp65の検出はウイルス抗原血症（アンチゲネミア：antigenemia）の早期診断に有用である。 HCMVはヒトにのみ感染し、広い臓器親和性（向汎性）を有する。HCMV感染細胞における感染様式は、許容性感染・非許容性感染・潜伏感染に大別される。HCMVに許容性を示す細胞は多数知られ、間葉系細胞（線維芽細胞・血管内皮細胞・平滑筋細胞）、上皮系細胞（網膜色素上皮細胞・胎盤栄養膜細胞・腎尿細管上皮細胞）、血球系細胞（樹状細胞・マクロファージ）、神経系細胞（神経前駆細胞・神経細胞・グリア細胞）などがある。 サイトメガロウイルス感染症（国立感染症研究所 感染症情報センター） 田代隆良、後藤陽一郎、重野秀明 ほか、サイトメガロウイルス感染症の臨床病理学的研究 感染症学雑誌 Vol.63 (1989) No.10 P1171-1177 技術解説「サイトメガロウイルス」 共著：本田順一、大泉耕太郎 ISSN 0485-1420 ^ a b c d e f g h i j 小杉伊三夫 (2010).「[特集 ヘルペスウイルス（HHV1-8）のウイルス学] 3. サイトメガロウイルス（CMV）」. ウイルス. 60 (2): 209-220., doi:10.2222/jsv.60.209 ^ a b c サイトメガロウイルス感染症 メルクマニュアル ^ Kenneson, Aileen; Cannon, Michael J. (2007年7月). “Review and meta-analysis of the epidemiology of congenital cytomegalovirus (CMV) infection”. Reviews in Medical Virology 17 (4): 253–276. doi:10.1002/rmv.535. ISSN 1052-9276. PMID 17579921. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17579921.  ^ Abdel-Latif, Mohamed El-Amin; Sugo, Ella (2010年3月4日). “Images in clinical medicine. Congenital cytomegalovirus infection”. The New England Journal of Medicine 362 (9): 833. doi:10.1056/NEJMicm0804100. ISSN 1533-4406. PMID 20200387. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20200387.  ^ a b M.),, Murphy, Kenneth (Kenneth. Janeway's immunobiology. Weaver, Casey, (Ninth edition ed.). New York, NY, USA. ISBN 9780815345053. OCLC 933586700. https://www.worldcat.org/oclc/933586700.  ^ Michaelis, Martin; Doerr, Hans W.; Cinatl, Jindrich (2009年1月). “The story of human cytomegalovirus and cancer: increasing evidence and open questions”. Neoplasia (New York, N.Y.) 11 (1): 1–9. ISSN 1476-5586. PMC PMC2606113. PMID 19107226. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19107226.  ^ Chee MS, et al. Analysis of the protein‐ coding content of the sequence of human cytomegalovirus strain AD169. Curr Top Microbiol Immunol 1990; 154: 125‐170, doi:10.1007/978-3-642-74980-3_6 ^ a b c d e 干場勉、矢吹朗彦、妊婦のサイトメガロウイルスの抗体保有率の変遷と初感染 厚生省心身障害研究「母子感染防止に関する研究」 平成5年度研究報告書: 53-55, 1994 (PDF) ^ a b c d e f g 新村眞人, 山西弘一 (1996).「ヘルペスウイルス感染症」. 中外医学社. ISBN 4-947623-18-7. ^ Craig, J. M.; Macauley, J. C.; Weller, T. H.; Wirth, P. (1957年1月). “Isolation of intranuclear inclusion producing agents from infants with illnesses resembling cytomegalic inclusion disease”. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. Society for Experimental Biology and Medicine (New York, N.Y.) 94 (1): 4–12. ISSN 0037-9727. PMID 13400856. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13400856.  ^ RIBBERT, H. (1904年). “Uber protozoenartige Zellen in der Niere eines syphilitischen Neugeborenen und in der Parotis von Kindern”. Zbl Allg Pathol. 15: 945–948. https://ci.nii.ac.jp/naid/10027644484/#cit.  ^ Cytomegaloviruses : molecular biology and immunology. Reddehase, Matthias J. (Matthias Johannes), 1954-, Lemmermann, Niels.. Wymondham: Caister Academic Press. (2006). ISBN 1904455026. OCLC 61425883. https://www.worldcat.org/oclc/61425883.  ^ Smith, M. G. (1954年7月). “Propagation of salivary gland virus of the mouse in tissue cultures”. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. Society for Experimental Biology and Medicine (New York, N.Y.) 86 (3): 435–440. ISSN 0037-9727. PMID 13194679. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13194679.  ^ {{{1}}} (PDF) 島根医学 Vol.32 No.4(2012.12) ^ 白上洋平、後藤尚絵、西脇伸二ほか、健常成人に発症したサイトメガロウイルス胃十二指腸炎の1例 日本消化器病学会雑誌 Vol.104 (2007) No.9 P1377-1382, doi:10.11405/nisshoshi.104.1377 ^ サイトメガロウイルス感染症 国立感染症研究所 ^ 金政秀俊、太田正治、小林紀明ほか、健常成人に発症したサイトメガロウイルス肝炎症例の検討 EBウイルス肝炎との比較を含めて 肝臓 Vol.37 (1996) No.10 P549-555, doi:10.2957/kanzo.37.549 ^ 渋谷雅常、前田清、永原央ほか、免疫抑制療法中に発症したサイトメガロウイルス感染による大腸穿孔の1例 日本腹部救急医学会雑誌 Vol.34 (2014) No.7 p.1369-1373, doi:10.11231/jaem.34.1369 ^ 先天性および周産期サイトメガロウイルス感染症 メルクマニュアル ^ 有本友季子、仲野敦子、工藤典代、【原著】音声言語の退行を呈した先天性サイトメガロウイルス感染症による両側高度難聴の一小児例 小児耳鼻咽喉科 Vol.32 (2011) No.1 p.70-73, doi:10.11374/shonijibi.32.70 ^ サイトメガロウイルス妊娠管理マニュアル 厚生労働科学班研究 成育疾患克服等次世代育成基盤研究事業 2014年11月1日 (PDF) ^ 山本成径、CMV感染症-眼科 日本エイズ学会誌 Vol.6 (2004) No.1 P4-5, doi:10.11391/aidsr1999.6.4 ^ 浦上知子、西内律雄、小田慈ほか、急性リンパ性白血病の維持療法中に合併したサイトメガロウイルス網膜炎の1例 日本小児血液学会雑誌 Vol.16 (2002) No.5 P312-316, doi:10.11412/jjph1987.16.312 ^ 味澤篤、HAART時代の日和見感染症 日本エイズ学会誌 Vol.6 (2004) No.1 P1, doi:10.11391/aidsr1999.6.1 ^ 高橋佳史、大森浩志、小池誠ほか、ステロイド治療中に穿孔性サイトメガロウイルス腸炎を繰り返した1例 日本臨床外科学会雑誌 Vol.72 (2011) No.12 p.3089-3093, doi:10.3919/jjsa.72.3089 ^ Sylwester, Andrew W.; Mitchell, Bridget L.; Edgar, John B.; Taormina, Cara; Pelte, Christian; Ruchti, Franziska; Sleath, Paul R.; Grabstein, Kenneth H. et al. (2005年9月5日). “Broadly targeted human cytomegalovirus-specific CD4+ and CD8+ T cells dominate the memory compartments of exposed subjects”. The Journal of Experimental Medicine 202 (5): 673–685. doi:10.1084/jem.20050882. ISSN 0022-1007. PMC PMC2212883. PMID 16147978. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16147978.  ^ Khan, Naeem; Shariff, Naseer; Cobbold, Mark; Bruton, Rachel; Ainsworth, Jenni A.; Sinclair, Alan J.; Nayak, Laxman; Moss, Paul A. H. (2002年8月15日). “Cytomegalovirus seropositivity drives the CD8 T cell repertoire toward greater clonality in healthy elderly individuals”. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950) 169 (4): 1984–1992. ISSN 0022-1767. PMID 12165524. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12165524.  ^ Vescovini, Rosanna; Biasini, Claudia; Fagnoni, Francesco F.; Telera, Anna Rita; Zanlari, Luca; Pedrazzoni, Mario; Bucci, Laura; Monti, Daniela et al. (2007年9月15日). “Massive load of functional effector CD4+ and CD8+ T cells against cytomegalovirus in very old subjects”. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950) 179 (6): 4283–4291. ISSN 0022-1767. PMID 17785869. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17785869.  ^ Khan, Naeem; Hislop, Andrew; Gudgeon, Nancy; Cobbold, Mark; Khanna, Rajiv; Nayak, Laxman; Rickinson, Alan B.; Moss, Paul A. H. (2004年12月15日). “Herpesvirus-specific CD8 T cell immunity in old age: cytomegalovirus impairs the response to a coresident EBV infection”. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950) 173 (12): 7481–7489. ISSN 0022-1767. PMID 15585874. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15585874.  ^ Hadrup, Sine Reker; Strindhall, Jan; Køllgaard, Tania; Seremet, Tina; Johansson, Boo; Pawelec, Graham; thor Straten, Per; Wikby, Anders (2006年2月15日). “Longitudinal studies of clonally expanded CD8 T cells reveal a repertoire shrinkage predicting mortality and an increased number of dysfunctional cytomegalovirus-specific T cells in the very elderly”. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950) 176 (4): 2645–2653. ISSN 0022-1767. PMID 16456027. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16456027.  ^ Derhovanessian, Evelyna; Maier, Andrea B.; Beck, Robert; Jahn, Gerhard; Hähnel, Karin; Slagboom, P. Eline; de Craen, Anton J. M.; Westendorp, Rudi G. J. et al. (2010年10月15日). “Hallmark features of immunosenescence are absent in familial longevity”. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950) 185 (8): 4618–4624. doi:10.4049/jimmunol.1001629. ISSN 1550-6606. PMID 20855876. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20855876.  ^ Derhovanessian, Evelyna; Larbi, Anis; Pawelec, Graham (2009年8月). “Biomarkers of human immunosenescence: impact of Cytomegalovirus infection”. Current Opinion in Immunology 21 (4): 440–445. doi:10.1016/j.coi.2009.05.012. ISSN 1879-0372. PMID 19535233. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19535233.  ^ Moss, Paul (2010年8月). “The emerging role of cytomegalovirus in driving immune senescence: a novel therapeutic opportunity for improving health in the elderly”. Current Opinion in Immunology 22 (4): 529–534. doi:10.1016/j.coi.2010.07.001. ISSN 1879-0372. PMID 20685099. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20685099.  ^ a b Michaelis, Martin; Doerr, Hans W.; Cinatl, Jindrich (2009年1月). “The story of human cytomegalovirus and cancer: increasing evidence and open questions”. Neoplasia (New York, N.Y.) 11 (1): 1–9. ISSN 1476-5586. PMC PMC2606113. PMID 19107226. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19107226.  ^ Cinatl, J.; Cinatl, J.; Vogel, J. U.; Rabenau, H.; Kornhuber, B.; Doerr, H. W. (1996年). “Modulatory effects of human cytomegalovirus infection on malignant properties of cancer cells”. Intervirology 39 (4): 259–269. doi:10.1159/000150527. ISSN 0300-5526. PMID 9078467. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9078467.  ^ Cobbs, Charles S.; Harkins, Lualhati; Samanta, Minu; Gillespie, G. Yancey; Bharara, Suman; King, Peter H.; Nabors, L. Burt; Cobbs, C. Glenn et al. (2002年6月15日). “Human cytomegalovirus infection and expression in human malignant glioma”. Cancer Research 62 (12): 3347–3350. ISSN 0008-5472. PMID 12067971. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12067971.  ^ a b Mitchell, Duane A.; Xie, Weihua; Schmittling, Robert; Learn, Chris; Friedman, Allan; McLendon, Roger E.; Sampson, John H. (2008年2月). “Sensitive detection of human cytomegalovirus in tumors and peripheral blood of patients diagnosed with glioblastoma”. Neuro-Oncology 10 (1): 10–18. doi:10.1215/15228517-2007-035. ISSN 1522-8517. PMC PMC2600830. PMID 17951512. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17951512.  ^ Prins, Robert M.; Cloughesy, Timothy F.; Liau, Linda M. (2008年7月31日). “Cytomegalovirus immunity after vaccination with autologous glioblastoma lysate”. The New England Journal of Medicine 359 (5): 539–541. doi:10.1056/NEJMc0804818. ISSN 1533-4406. PMC PMC2775501. PMID 18669440. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18669440.  ^ Scheurer, Michael E.; Bondy, Melissa L.; Aldape, Kenneth D.; Albrecht, Thomas; El-Zein, Randa (2008年7月). “Detection of human cytomegalovirus in different histological types of gliomas”. Acta Neuropathologica 116 (1): 79–86. doi:10.1007/s00401-008-0359-1. ISSN 0001-6322. PMC PMC3001277. PMID 18351367. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18351367.  ^ Chen, Hsin-Pai; Chan, Yu-Jiun (2014年). “The oncomodulatory role of human cytomegalovirus in colorectal cancer: implications for clinical trials”. Frontiers in Oncology 4: 314. doi:10.3389/fonc.2014.00314. ISSN 2234-943X. PMC PMC4233914. PMID 25452935. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25452935.  ^ Chen, Hsin-Pai; Jiang, Jeng-Kai; Chen, Cheng-Yu; Yang, Chih-Yung; Chen, Yen-Chung; Lin, Chi-Hung; Chou, Teh-Ying; Cho, Wen-Long et al. (2016年9月). “Identification of human cytomegalovirus in tumour tissues of colorectal cancer and its association with the outcome of non-elderly patients”. The Journal of General Virology 97 (9): 2411–2420. doi:10.1099/jgv.0.000558. ISSN 1465-2099. PMID 27435237. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27435237.  ^ a b Chen, Hsin-Pai; Jiang, Jeng-Kai; Chen, Cheng-Yu; Chou, Teh-Ying; Chen, Yen-Chung; Chang, Ya-Ting; Lin, Shiou-Fu; Chan, Chia-Hao et al. (2012年7月). “Human cytomegalovirus preferentially infects the neoplastic epithelium of colorectal cancer: a quantitative and histological analysis”. Journal of Clinical Virology: The Official Publication of the Pan American Society for Clinical Virology 54 (3): 240–244. doi:10.1016/j.jcv.2012.04.007. ISSN 1873-5967. PMID 22595308. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22595308.  ^ a b Bai, Bingjun; Wang, Xingxing; Chen, Engeng; Zhu, Hongbo (2016年11月22日). “Human cytomegalovirus infection and colorectal cancer risk: a meta-analysis”. Oncotarget 7 (47): 76735–76742. doi:10.18632/oncotarget.12523. ISSN 1949-2553. PMC PMC5363545. PMID 27732934. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27732934.  ^ Söderberg-Nauclér, Cecilia (2008年3月). “HCMV microinfections in inflammatory diseases and cancer”. Journal of Clinical Virology: The Official Publication of the Pan American Society for Clinical Virology 41 (3): 218–223. doi:10.1016/j.jcv.2007.11.009. ISSN 1386-6532. PMID 18164235. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18164235.  ^ a b c Samanta, Minu; Harkins, Lualhati; Klemm, Katrin; Britt, William J.; Cobbs, Charles S. (2003年9月). “High prevalence of human cytomegalovirus in prostatic intraepithelial neoplasia and prostatic carcinoma”. The Journal of Urology 170 (3): 998–1002. doi:10.1097/01.ju.0000080263.46164.97. ISSN 0022-5347. PMID 12913758. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12913758.  ^ Geder, L.; Sanford, E. J.; Rohner, T. J.; Rapp, F. (1977年3月). “Cytomegalovirus and cancer of the prostate: in vitro transformation of human cells”. Cancer Treatment Reports 61 (2): 139–146. ISSN 0361-5960. PMID 68820. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/68820.  ^ Boldogh, I.; Baskar, J. F.; Mar, E. C.; Huang, E. S. (1983年5月). “Human cytomegalovirus and herpes simplex type 2 virus in normal and adenocarcinomatous prostate glands”. Journal of the National Cancer Institute 70 (5): 819–826. ISSN 0027-8874. PMID 6188872. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6188872.  ^ Sanford, E. J.; Geder, L.; Laychock, A.; Rohner, T. J.; Rapp, F. (1977年11月). “Evidence for the association of cytomegalovirus with carcinoma of the prostate”. The Journal of Urology 118 (5): 789–792. ISSN 0022-5347. PMID 199749. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/199749.  ^ a b Melnick, Michael; Sedghizadeh, Parish P.; Allen, Carl M.; Jaskoll, Tina (2012年2月). “Human cytomegalovirus and mucoepidermoid carcinoma of salivary glands: cell-specific localization of active viral and oncogenic signaling proteins is confirmatory of a causal relationship”. Experimental and Molecular Pathology 92 (1): 118–125. doi:10.1016/j.yexmp.2011.10.011. ISSN 1096-0945. PMID 22101257. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22101257.  ^ Zafiropoulos, A.; Tsentelierou, E.; Billiri, K.; Spandidos, D. A. (2003年7月30日). “Human herpes viruses in non-melanoma skin cancers”. Cancer Letters 198 (1): 77–81. ISSN 0304-3835. PMID 12893433. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12893433.  ^ Zaravinos, A.; Kanellou, P.; Spandidos, D. A. (2010年2月1日). “Viral DNA detection and RAS mutations in actinic keratosis and nonmelanoma skin cancers”. The British Journal of Dermatology 162 (2): 325–331. doi:10.1111/j.1365-2133.2009.09480.x. ISSN 1365-2133. PMID 19849697. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19849697.  ^ Maeda, Eriko; Akahane, Masaaki; Kiryu, Shigeru; Kato, Nobuyuki; Yoshikawa, Takeharu; Hayashi, Naoto; Aoki, Shigeki; Minami, Manabu et al. (2009年1月). “Spectrum of Epstein-Barr virus-related diseases: a pictorial review”. Japanese Journal of Radiology 27 (1): 4–19. doi:10.1007/s11604-008-0291-2. ISSN 1867-1071. PMID 19373526. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19373526.  ^ Huang, Gaosheng; Yan, Qingguo; Wang, Zhe; Chen, Xiequn; Zhang, Xiaohui; Guo, Ying; Li, Jian Jian (2002年7月). “Human cytomegalovirus in neoplastic cells of Epstein-Barr virus negative Hodgkin's disease”. International Journal of Oncology 21 (1): 31–36. ISSN 1019-6439. PMID 12063546. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12063546.  ^ Huang, G. S. (2001年8月). “[Presence of human cytomegalovirus within the neoplastic cells of Hodgkin's disease”]. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. Acta Academiae Medicinae Sinicae 23 (4): 403–405. ISSN 1000-503X. PMID 12940088. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12940088.  ^ a b “KOMPAS - 慶應義塾大学病院 医療・健康情報サイト” (jp). kompas.hosp.keio.ac.jp. 2018年8月1日閲覧。 ^ Ballanger, F.; Bressollette, C.; Volteau, C.; Planche, L.; Dreno, B. (2009年6月). “Cytomegalovirus: its potential role in the development of cutaneous T-cell lymphoma”. Experimental Dermatology 18 (6): 574–576. doi:10.1111/j.1600-0625.2008.00817.x. ISSN 1600-0625. PMID 19320742. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19320742.  ^ Herne, Kelly L.; Talpur, Rakhshandra; Breuer-McHam, Joan; Champlin, Richard; Duvic, Madeleine (2003年3月15日). “Cytomegalovirus seropositivity is significantly associated with mycosis fungoides and Sézary syndrome”. Blood 101 (6): 2132–2136. doi:10.1182/blood-2002-07-2247. ISSN 0006-4971. PMID 12446446. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12446446.  ^ Ghosh, Kanjaksha (2003年10月1日). “CMV seropositivity and mycosis fungoides--the Indian perspectives”. Blood 102 (7): 2706–2707. doi:10.1182/blood-2003-05-1563. ISSN 0006-4971. PMID 14504077. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14504077.  ^ Gupta, Ravindra Kumar; Ramble, John; Tong, C. Y. William; Whittaker, Sean; MacMahon, Eithne (2006年2月1日). “Cytomegalovirus seroprevalence is not higher in patients with mycosis fungoides/Sezary syndrome”. Blood 107 (3): 1241–1242. ISSN 0006-4971. PMID 16434498. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16434498.  ^ a b c Harkins, Lualhati E.; Matlaf, Lisa A.; Soroceanu, Liliana; Klemm, Katrin; Britt, William J.; Wang, Wenquan; Bland, Kirby I.; Cobbs, Charles S. (2010年12月23日). “Detection of human cytomegalovirus in normal and neoplastic breast epithelium”. Herpesviridae 1 (1): 8. doi:10.1186/2042-4280-1-8. ISSN 2042-4280. PMC PMC3063230. PMID 21429243. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21429243.  ^ a b c d e Herbein, Georges; Kumar, Amit (2014年). “The oncogenic potential of human cytomegalovirus and breast cancer”. Frontiers in Oncology 4: 230. doi:10.3389/fonc.2014.00230. ISSN 2234-943X. PMC PMC4142708. PMID 25202681. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25202681.  ^ a b Pasquereau, S.; Al Moussawi, F.; Karam, W.; Diab Assaf, M.; Kumar, A.; Herbein, G. (2017年). “Cytomegalovirus, Macrophages and Breast Cancer”. The Open Virology Journal 11: 15–27. doi:10.2174/1874357901711010015. ISSN 1874-3579. PMC PMC5420183. PMID 28567162. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28567162.  ^ a b c El-Shinawi, Mohamed; Mohamed, Hossam Taha; El-Ghonaimy, Eslam A.; Tantawy, Marwa; Younis, Amal; Schneider, Robert J.; Mohamed, Mona Mostafa (2013年). “Human cytomegalovirus infection enhances NF-κB/p65 signaling in inflammatory breast cancer patients”. PloS One 8 (2): e55755. doi:10.1371/journal.pone.0055755. ISSN 1932-6203. PMC PMC3572094. PMID 23418456. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23418456.  ^ Grivennikov, Sergei I.; Greten, Florian R.; Karin, Michael (2010年3月19日). “Immunity, inflammation, and cancer”. Cell 140 (6): 883–899. doi:10.1016/j.cell.2010.01.025. ISSN 1097-4172. PMC PMC2866629. PMID 20303878. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20303878.  ^ Sinzger, C.; Digel, M.; Jahn, G. (2008年). “Cytomegalovirus cell tropism”. Current Topics in Microbiology and Immunology 325: 63–83. ISSN 0070-217X. PMID 18637500. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18637500.  ウイルス学 先天性サイトメガロウイルス感染症対策のための妊婦教育の効果の検討、妊婦・新生児スクリーニング体制の構成及び感染新生児の発症リスク同定に関する研究 神戸大学医学部産科婦人科学教室 【トーチの会】先天性トキソプラズマ&サイトメガロウイルス感染症患者会