ピラジナミド

ピラジナミド（Pyrazinamide）とは結核の治療に使用される薬物の一つである。ピラジナミドは主に静菌的に作用するが、活発に分裂する結核菌に対しては殺菌的に作用する。 治療初期に有効であり、リファンピシン、イソニアジドとの併用により再発率が低下するとされている。 PZAないしZが略語表記として一般的である。 20-25mg/kgを毎日投与、または50-70mg/kgを週3回投与する。 イギリス胸部疾患学会（英語版）の定めるガイドラインでは、体重が50kg未満の患者には1日1.5gを投与し、50kg以上の患者には1日2gを投与すると定めている。 ピラジナミドは非専売化されており、多様な種類の形態のものが出回っている。ピラジナミドの錠剤は一般に500mg錠であり、結核の標準的な治療法の主体となっている。一部の患者には、ピラジナミド錠は大きすぎて飲み込めないため、シロップ剤を代わりに投与することもある。 ピラジナミドは、イソニアジドやリファンピシンといった他の抗結核薬との合剤のかたちでも製造されている。リファタール（英語版）が好例である。 ピラジナミドは経口投与でも吸収が良好である。炎症を起こした脳脊髄膜を通り抜けるので、結核性髄膜炎に必須の治療薬のひとつとなっている。ピラジナミドは肝臓で代謝を受け、代謝物は腎臓から排出される。 ピラジナミドは英国その他の国では妊婦にも適用されている。WHOでは妊婦に投与しても問題ないと認めていて、安全性を確証する臨床データも豊富に揃っているためである。米国では、安全性が充分に確立されていないとして、妊婦へのピラジナミドの投与は行われていない。日本でも、安全性の未確立を理由として、妊婦への投与は治療上の有益性が危険性を上回るときのみに限られている。ピラジナミドは血液透析によって除去されるため、ピラジナミドの投与は透析の終わりごろにすべきであるとされる。 結核の治療において、ピラジナミドはイソニアジドやリファンピシンといった他の抗結核薬と組み合わせることでのみ使用され、決して単独で使用されることはない。また結核以外での適応もない。さらに、他のマイコバクテリウム属の細菌による疾患を治療する目的で使われることもない。ウシ型結核菌やらい菌は、生得的にピラジナミドに対して抵抗性を持つ。ピラジナミドは宿主細胞の外で旺盛に増殖する結核菌よりも宿主細胞内に寄生し代謝の低下した菌に対して有効であり、治療期間を短縮する目的で治療の最初の2か月間に投与される。ピラジナミドを使用しない治療計画では、治療に9か月かそれ以上を要する。 ピラジナミドとリファンピシンの併用は、潜在性結核の治療にしばしば用いられる手法である。 ピラジナミドは抗尿酸排泄効果を示すことがあるため、高尿酸血症や高尿酸尿症の原因の診断に適用外使用されることがある。ピラジナミドは尿酸トランスポーター (URAT1) に作用する。 ピラジナミドは結核菌の増殖を停止させるプロドラッグである。 結核菌はピラジナミドを活性型のピラジン酸に変換する酵素ピラジナミダーゼ（PncA）を有しているが、この酵素は酸性下でのみ機能することから、結核菌が存在する病変部やマクロファージのファゴソーム内等の酸性環境下ではピラジナミドの抗結核作用が著しく増す。 ピラジン酸の主な作用機序としては、1型脂肪酸合成酵素（FAS I）による脂肪酸（C24-C26）合成の阻害を介した細胞膜合成阻害が知られるが、一方で同モデルを疑問視する報告もなされている。他の機序として、キノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（QPRT）によるNAD+生合成の阻害、リボソームS1タンパク質（RpsA）によるtmRNAを介したtrans-translationの阻害（ただしRpsAは抗菌作用には無関係とする報告もあり）、Rv2783を介した様々な核酸代謝系の阻害、アスパラギン酸脱炭酸酵素（PanD）による補酵素A生合成の阻害等が提唱されている。 なお、ピラジナミダーゼ遺伝子(pncA)は、結核菌のピラジナミド耐性獲得の原因とされる。 ピラジナミドの副作用のうちで最も頻度の高い（およそ1%）ものは、関節痛であるが、大抵はそれほど激しいものではなく、ピラジナミドの服用を中止するまでには至らない。 ピラジナミドの副作用で最も危険性の高いものは肝毒性である。これは用量依存的に生じる。ピラジナミドの1日投与量は、以前は40-70mg/kgであったが、推奨投与量が低く設定されなおされた結果、薬物性の肝炎の事例が有意に減少した。標準的な4剤併用治療（イソニアジド、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトール）のうちで、ピラジナミドが薬物性肝炎の原因因子として最も一般的である。ピラジナミドを原因とする肝炎を、イソニアジドやリファンピシンを原因とする肝炎と鑑別するのは困難であり、実験的に薬物を投与して判断する必要がある。 他の副作用としては、吐気、嘔吐、食欲不振、鉄芽球性貧血、蕁麻疹、発疹、瘙痒、高尿酸血症、排尿障害、間質性腎炎、不安感がある。まれにポルフィリン症や発熱もみられる。 結核 結核菌 ^ a b c “ピラマイド原末 添付文書” (2009年6月). 2016年6月29日閲覧。 ^ “ピラマイド原末 インタビューフォーム” (2014年12月). 2016年6月29日閲覧。 ^ American Thoracic Society, Centers for Disease Control, Infectious Diseases Society of America (2003年). “Treatment of Tuberculosis”. Am J Respir Crit Care Med 167 (602–662).  ^ Hong Kong Chest Service, Medical Research Council. “Controlled trial of four thrice weekly regimens and a daily regimen given for 6 months for pulmonary tuberculosis”. Lancet 1 (8213): 171–4. PMID 6109855.  ^ Centers for Disease Control and Prevention. “Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection”. MMWR 49 (No. RR-6): 31–32.  ^ Spaia S, Magoula I, Tsapas G, Vayonas G (2000年). “Effect of pyrazinamide and probenecid on peritoneal urate transport kinetics during continuous ambulatory peritoneal dialysis”. Perit Dial Int 20 (1): 47–52. PMID 10716583. http://www.pdiconnect.com/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=10716583.  ^ a b Ichida K, Hosoyamada M, Hisatome I, Enomoto A, Hikita M, Endou H, Hosoya T (2004年1月). “Clinical and molecular analysis of patients with renal hypouricemia in Japan-influence of URAT1 gene on urinary urate excretion”. J. Am. Soc. Nephrol. 15 (1): 164–73. doi:10.1097/01.ASN.0000105320.04395.D0. PMID 14694169. http://jasn.asnjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=14694169.  ^ Zhang Y, Mitchison D (2003年1月). “The curious characteristics of pyrazinamide: a review”. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 7 (1): 6–21. PMID 12701830. http://openurl.ingenta.com/content/nlm?genre=article&issn=1027-3719&volume=7&issue=1&spage=6&aulast=Zhang.  ^ a b Zimhony O, Cox JS, Welch JT, Vilchèze C, Jacobs WR (2000年). “Pyrazinamide inhibits the eukaryotic-like fatty acid synthetase I (FASI) of Mycobacterium tuberculosis” (abstract). Nature Medicine 6 (9): 1043–47. doi:10.1038/79558. PMID 10973326. http://www.nature.com/nm/journal/v6/n9/abs/nm0900_1043.html;jsessionid=AFEEF16483CA23196C7729EBE644297C.  ^ Boshoff HI, Mizrahi V, Barry CE 3rd (2002年). “Effects of pyrazinamide on fatty acid synthesis by whole mycobacterial cells and purified fatty acid synthase I.” (abstract). J. Bacteriol. 184 (8): 2167–72. doi:10.1128/JB.184.8.2167-2172.2002. PMID 11914348. http://jb.asm.org/content/184/8/2167.abstract.  ^ Kim, Hyun; Shibayama, Keigo; Rimbara, Emiko; Mori, Shigetarou (2014年). “Biochemical characterization of quinolinic acid phosphoribosyltransferase from Mycobacterium tuberculosis H37Rv and inhibition of its activity by pyrazinamide”. PloS One 9 (6): e100062. doi:10.1371/journal.pone.0100062. ISSN 1932-6203. PMC PMC4065032. PMID 24949952. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24949952.  ^ Shi W, Zhang X, Jiang X, Yuan H, Lee JS, Barry CE 3rd, Wang H, Zhang W, Zhang Y (2011年). “Effects of pyrazinamide on fatty acid synthesis by whole mycobacterial cells and purified fatty acid synthase I.” (abstract). Science 333 (6049): 1630-2. doi:10.1126/science.1208813. PMID 21835980. http://www.sciencemag.org/content/333/6049/1630.abstract.  ^ Dillon, Nicholas A.; Peterson, Nicholas D.; Feaga, Heather A.; Keiler, Kenneth C.; Baughn, Anthony D. (2017年7月21日). “Anti-tubercular Activity of Pyrazinamide is Independent of trans-Translation and RpsA”. Scientific Reports 7 (1): 6135. doi:10.1038/s41598-017-06415-5. ISSN 2045-2322. PMC PMC5522395. PMID 28733601. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28733601.  ^ Njire, Moses; Wang, Na; Wang, Bangxing; Tan, Yaoju; Cai, Xingshan; Liu, Yanwen; Mugweru, Julius; Guo, Jintao et al. (07 2017). “Pyrazinoic Acid Inhibits a Bifunctional Enzyme in Mycobacterium tuberculosis”. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 61 (7). doi:10.1128/AAC.00070-17. ISSN 1098-6596. PMC PMC5487608. PMID 28438933. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28438933.  ^ Gopal, Pooja; Nartey, Wilson; Ragunathan, Priya; Sarathy, Jansy; Kaya, Firat; Yee, Michelle; Setzer, Claudia; Manimekalai, Malathy Sony Subramanian et al. (11 10, 2017). “Pyrazinoic Acid Inhibits Mycobacterial Coenzyme A Biosynthesis by Binding to Aspartate Decarboxylase PanD”. ACS infectious diseases 3 (11): 807–819. doi:10.1021/acsinfecdis.7b00079. ISSN 2373-8227. PMC PMC5734868. PMID 28991455. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28991455.  ^ East and Central African/Medical Research Council Fifth Collaborative Study (1983年). “Controlled clinical trial of 4 short-course regimens of chemotherapy (three 6-month and one 9-month) for pulmonary tuberculosis”. Tubercle 64: 153–166. doi:10.1016/0041-3879(83)90011-9. PMID 6356538.  ^ British Thoracic Society (1984年). “A controlled trial of 6 months chemotherapy in pulmonary tuberculosis, final report: results during the 36 months after the end of chemotherapy and beyond”. Br J Dis Chest 78 (4): 330–336. PMID 6386028.  ^ Yee D et al. (2003年). “Incidence of serious side effects from first-line antituberculosis drugs among patients treated for active tuberculosis”. Am J Resp Crit Care Med 167 (11): 1472–7. doi:10.1164/rccm.200206-626OC. PMID 12569078. http://ajrccm.atsjournals.org/cgi/content/full/167/11/1472.