バルプロ酸ナトリウム

バルプロ酸ナトリウム（Sodium valproate、VPA）は、抗てんかん薬の1つである有機化合物（合成された分岐短鎖脂肪酸であるバルプロ酸のナトリウム塩）。日本では販売名デパケン（およびデパケンR）、セレニカで知られ、多くの後発医薬品も販売されている。適応は、てんかん、躁状態の治療、片頭痛発作の発症抑制である。双極性障害（かつての躁うつ病）の気分安定薬（主に躁エピソードの症状の抑制）としても知られる。 特異な匂いがあり、水に溶けやすい。薬理作用は、γ-アミノ酪酸（GABA）トランスアミナーゼを阻害することにより、抑制性シナプスにおけるGABA量を増加させて発現する。 一般的な副作用には、疲労感・振戦・鎮静や胃腸障害がある。加えて10%に可逆的な脱毛がみられる。バルプロ酸は過量投薬のリスクが高く、治療薬物モニタリングが必要である。 日本でも添付文書に自殺企図の既往や自殺念慮を有する場合に注意書きがある。連用中における投与量の急激な減少ないし中止により、てんかん重積状態が生じるおそれがある。妊娠中の使用は、子孫の自閉症や自閉症スペクトラムのリスクを増加させることが判明している。 バルプロ酸（valproic acid）は、1882年にアメリカで合成され、長らく、有機化合物の代謝不活性溶剤として研究室内で使われてきた。1962年に、フランスの研究者 Pierre Eymard が、偶然、賦形剤として用いたところ、抗けいれん作用を発見、齧歯類動物のペンチレンテトラゾール誘発けいれんに対する予防効果を発見し、1967年にフランスで抗てんかん薬として承認された。1995年、双極性障害（躁うつ病）の躁状態に対する治療薬としてFDA により認可され、現在ではリチウムと並んで第一選択薬として広く用いられている。日本では「医学薬学上公知」の事実と認められ、2002 年に追加適応された。1996 年に片頭痛発作の発症抑制薬としてFDA により認可され、日本でも2011年6月に適応が追加された。 米、英、豪の認可状況については#諸外国の認可状況を参照。 治療効果が期待できる濃度域が限定されるため (50–100 µg/mL)、バルプロ酸として血中濃度をモニタリングする必要がある。 欠神発作・強直間代発作（大発作）・複雑部分発作・レノックス・ガストー症候群に関連する若年性ミオクロニーてんかんのコントロールに用いられる。WHOガイドラインでは抗てんかん薬として、フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピンと共に選択肢のひとつとして推奨されている（妊娠中の女性ではない場合）。日本でも、各種てんかん（小発作・焦点発作・精神運動発作ならびに混合発作）およびてんかんに伴う性格行動障害（不機嫌・易怒性など）の治療として認可されている。 WHOガイドラインでは、双極性障害の急性躁エピソードの管理として、リチウム、カルバマゼピン、抗精神病薬などと共に選択肢の一つとして推奨されている。日本においては、躁病および双極性障害の躁状態の治療として認可されている。 英国国立医療技術評価機構（NICE）は、双極性障害の躁エピソード治療に用いられるリチウム塩に代わるものであるが、第一選択肢であってはならないとしている。 日本うつ病学会による双極性障害の診療ガイドラインは、躁病エピソードと維持期に際して、「最も推奨される」リチウムに続いて、いくつかの「推奨される」薬剤の1つである。双極性障害II型の維持期では証拠が少なく、薬物療法が考慮されるのは頻回かつ重症の躁病やI型の家族歴などが考えられケースによる。 日本およびアメリカにて、片頭痛発作の発症抑制として承認されている。小児における安全性及び有効性については、現在までの国内外の臨床試験で明確なエビデンスが得られていない。 ミオクローヌスの治療にも使用されている。 一部の国では経口バルプロ酸の製剤は、てんかん重積状態の治療の二次選択肢として、フェニトインの代替としても使用されている。バルプロ酸は外傷後てんかんの治療に使用される最も一般的な薬の一つである。 最近では神経因性疼痛（特にAδ線維から痛みを刺すような）を治療する二次選択肢として使用されている。 2010年8月、脊髄を損傷したマウスに、神経細胞の元になる神経幹細胞を移植してバルプロ酸を注射したところ、歩行能力のある程度の回復が認められたとする報告を、奈良先端科学技術大学院大学の中島欽一教授らのグループが行った。iPSを用いた人間への応用が期待される。 自閉症や自閉症スペクトラム(ASD)のモデル動物を作成する際に用いられる。 バルプロ酸は、人間の脳の神経伝達物質であるGABAの作用に関連すると考えられている。主にGABAトランスアミナーゼを阻害し、GABA濃度を増加させるとされる。しかしながら近年、その他にいくつかの精神神経疾患に対しての作用機序が存在することが報告されている。 バルプロ酸はまた、電位依存性ナトリウムチャネルとT型カルシウムチャネルをブロックする。これらのメカニズムによりバルプロ酸は広域スペクトル抗けいれん薬である。 バルプロ酸は ヒストン脱アセチル化酵素1 (HDAC1) 酵素阻害剤であり、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤に分類される。 日本では先発品として協和発酵キリンからデパケン、興和からセレニカの商品名で販売されていて、多くの後発医薬品も販売されている。錠剤、徐放性製剤の錠剤（R, SRなど）、細粒、徐放性製剤の顆粒、シロップが販売される。 重篤な肝臓障害のある患者（致死的な肝障害悪化の恐れ） カルバペネム系抗生物質との併用（バルプロ酸の血中濃度低下） 尿素サイクル異常症患者（高アンモニア血症の恐れ） 妊娠している者は原則として服用を避ける（催奇性・胎児への肝障害など発現、離脱症状発現の恐れ） キトサン含有健康食品との併用でけいれんを生じる。 精神神経系 傾眠、失調、ふらつき 鎮静と震戦 消化器症状 悪心、嘔吐、食欲不振、胃腸障害、 その他 全身倦怠感、脱毛、体重増加、カルニチン欠乏症など 重篤な副作用 致死的肝障害、高アンモニア血漿を伴う意識障害、血液障害（溶血性貧血、赤芽球癆、汎血球減少、重篤な血小板減少、顆粒球減少）、急性膵炎、間質性腎炎、ファンコニー症候群、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、過敏症症候群、脳の萎縮、認知症様症状、横紋筋融解症、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）、間質性肺炎、好酸球性肺炎、催奇形性（胎児への影響）など。 10%に可逆的な脱毛がみられる。 連用中における投与量の急激な減少ないし中止により、てんかん重積状態が生じるおそれがある。 2008年、アメリカ食品医薬品局(FDA)は、199の二重盲検試験を分析し、データに用いられた24週間では、抗てんかん薬服用時の自殺念慮や自殺企図が2倍―てんかん用途では3.5倍、精神科では1.5倍―に高まることを警告した（それ以上の期間は単に未調査）。2009年4月23日以降、認可されたすべての抗てんかん薬に警告表示が追加された。日本でも、自殺企図の既往や自殺念慮を有する場合に注意書きがある。 2017年、フランスの保健製品安全庁と国民健康保険当局が共同で発表したバルプロエート（バルプロ酸ナトリウム）に関する予備調査をまとめた報告書によると、妊娠中に薬を服用した女性が先天性異常のある赤ちゃんを出産する率は、服用しなかった女性に比べて4倍高い結果を示した。 ^ a b c d “Depakene, Stavzor (valproic acid) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. 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