МРОХ може нагадувати інші захворювання, що ускладнює її діагностику. На Monkeypox може бути схожа вітряна віспа. Обидва захворювання викликають висип на шкірі, проте їх провокують різні віруси: вітряну віспу викликає вірус герпесу, а МРОХ — ортопоксвірус. Висип при вітряній віспі може з'являтися хвилями, а виразки Monkeypox розвиваються одночасно. Крім того, вітряна віспа протікає швидше, її симптоми зникають протягом двох тижнів, а для повного одужання від МРОХ може знадобитися від двох до чотирьох тижнів. У людей з Monkeypox часто спостерігаються збільшені лімфатичні вузли, чого зазвичай не буває при вітрянці. Також важливо відрізняти МРОХ від кору, бактеріальних шкірних інфекцій, корости, герпесу, сифілісу та інших захворювань, що передаються статевим шляхом. Зовні Monkeypox може виглядати як везикулопустульозні висипання на шкірі, що нагадують натуральну віспу. Проте попри спільні риси з чорною віспою, МРОХ має менш виражені симптоми та менш заразна.