Down sendromu genellikle doğumdan önce veya doğum sırasında teşhis edilir. Bebeklerin doğumdan hemen sonra fiziksel belirtileri incelenerek tanı konulabilir. Ancak, istenirse gebelik sırasında yapılan testlerle de down sendromu tespit edilebilir. Gebelik sırasında, doktorlar ultrasonografi ve kan testlerinden yararlanarak down sendromu riskini değerlendirebilirler. Ultrasonografi, bebeğin rahimdeki görüntülerini elde etmek için kullanılan bir görüntüleme yöntemidir. Kan testleri ise anne kanındaki belirli maddelerin ölçümünü içerir. Bu testler, bebeğin anne karnında down sendromu olasılığını tahmin etmek için kullanılır, yine de kesin tanıya bu testler ile ulaşılamaz. Kesin tanı için ise invaziv testler gerekir. Amniyosentez ve koryon villus biyopsisi gibi testler, bebeğin genetik materyalini doğrudan incelemek için kullanılır. Bu testlerde, anne karnından alınan örnekler incelenerek down sendromunun varlığı kesinleştirilebilir. Son yıllarda geliştirilen, anne kanındaki fetal DNA analiz edilmesi ile down sendromu gibi kromozomal anormalliklerin belirlenebileceği non-invaziv prenatal testler (NIPT) ise yeni bir seçenek haline geldi. Bu testler, son zamanlarda invaziv testlere göre daha güvenli ve daha az riskli bir seçenek olarak kabul ediliyor.