Down sendromu genellikle çoğunlukla akla gelen anlamda kalıtımsal bir şekilde aktarılmaz. Down sendromu vakalarının çoğu spontan olarak ortaya çıkar ve ebeveynlerden çocuklara geçmez, üreme hücrelerinin oluşumu veya erken fetal gelişim sırasında rastgele bir hata sonucunda meydana gelir.
Ancak, vakaların küçük bir yüzdesinde (%1-3), ebeveynlerden birinin bir kromozom yeniden düzenlemesi olan bir translokasyon taşıyıcısı olması durumunda down sendromu kalıtılabilir. Bir ebeveynin bu düzenlemeyi taşıması durumunda, çocuğun Down sendromu riski artar ve ebeveyn bu durumu çocuğuna geçirebilir.
Yani, sendromlu bireylerin çoğunluğunun durumu ebeveynlerinden kalıtım yoluyla geçmez. Genellikle, yumurta veya spermin gelişimi sırasında veya erken fetal gelişim sürecinde spontan olarak ortaya çıkan genetik bir anormallik sonucunda oluşur. Genetik danışmanlık ve down sendromu testleri, ailelere durumlarında etkili olan özel genetik faktörleri anlamalarına yardımcı olabilir ve gelecekteki gebeliklerde Down sendromlu bir çocuğa sahip olma olasılığı hakkında bilgi sağlayabilir.