Con el fin de minimizar los posibles efectos secundarios, los médicos trasplantan con más frecuencia células madre que son las más compatibles con las del paciente. Cada persona tiene un conjunto distinto de proteínas, llamadas antígenos del grupo leucocitario humano (human leukocyte-associated, HLA) en la superficie de las células. Este conjunto de proteínas, llamado tipo HLA, se identifica por medio de un análisis especial de sangre.
En la mayoría de los casos, cuanto más compatibles son los antígenos HLA de las células madre del donante con los antígenos de las células madre del paciente, más exitoso es el trasplante alogénico. En cuanto mayor es el número de antígenos HLA compatibles, mayor será la posibilidad de que el cuerpo del paciente acepte las células madre del donante. Por lo general, es menos probable que los pacientes padezcan la complicación conocida como enfermedad de injerto contra hospedador (graft-versus-host disease, GVHD) si la compatibilidad de las células madre del donante con las del paciente es bastante cercana.
Es más probable que los HLA de parientes cercanos, especialmente de hermanos y hermanas, sean más compatibles que los HLA de personas no emparentadas. Sin embargo, solo 25 a 35% de los pacientes tienen un hermano o una hermana con HLA compatibles. La posibilidad de obtener células madre con HLA compatibles de un donante no emparentado es un poco mejor, aproximadamente 50%. Entre los donantes no emparentados, la probabilidad de encontrar HLA compatibles mejora considerablemente si el donante y el paciente tienen los mismos antecedentes étnicos y raciales. Aunque el número de donantes está aumentando en general, hay individuos de ciertos grupos étnicos y raciales que tienen todavía menos posibilidad de encontrar un donante compatible. Los registros grandes de donantes voluntarios pueden ser útiles para encontrar a un donante no emparentado adecuado..
Ya que los gemelos idénticos tienen los mismos genes, ellos tienen también el mismo complejo de antígenos HLA. Por esta razón, el cuerpo del paciente aceptará un trasplante de un gemelo idéntico.  Sin embargo, los gemelos idénticos representan un número pequeño de todos los nacimientos, por lo que los trasplantes singénicos son poco comunes.