La mixomatosis afecta a los lagomorfos, es decir conejos y liebres. El conejo americano (Sylvilagus brasiliensis) está considerado como el reservorio natural del virus. En esta especie, la infección cursa generalmente de forma asintomática, mientras que el conejo europeo (Oryctolagus cuniculus), tanto doméstico como silvestre, produce la mixomatosis.