Los ISRS han sido controversiales por mucho tiempo porque reflejan el debate sobre la teoría de  la causa de la depresión. Mientras que la teoría del desbalance químico ha sido ampliamente debatida, los niveles de serotonina aún podrían jugar un papel en el incremento del riesgo de depresión de una persona. Los niveles bajos de serotonina han sido vinculados a una mayor inflamación. Los altos niveles de biomarcadores inflamatorios se encuentran comúnmente en pacientes deprimidos, sugiriendo una relación entre la serotonina, la inflamación, y los síntomas depresivos, incluso si los detalles precisos son poco claros.