Esta afección se puede propagar a las personas cuando entran en contacto físico con un animal o persona infectado.  El riesgo de contagio de viruela del mono a través de los animales puede reducirse evitando el contacto sin protección con animales salvajes, especialmente aquellos que están enfermos o muertos. Entre personas el riesgo de contagio existe mientras tienen síntomas (normalmente entre las primeras dos y cuatro semanas). Se puede contraer esta infección a través del contacto físico con alguien que tiene síntomas. Las erupciones, los fluidos corporales y las costras son particularmente infecciosos.  El virus también puede transmitirse de una mujer embarazada al feto a través de la placenta.