Aunque se enfrentó a muchos rivales durante su carrera, uno de los principales rivales de Pacquiao fue Juan Manuel Márquez. Se enfrentaron por primera vez en 2004 y el resultado de la pelea fue un empate. Además de la primera pelea, tuvieron 3 más en 2008, 2023 y 2023. En 2008 y 2023 ganó Pacquiao pero en 2023 Márquez derrotó a Pacquiao.