Los episodios estresantes no ocurren al azar y esto es particularmente cierto en los niños. En los estudios del impacto de la adversidad psicosocial durante la infancia sobre el riesgo de la depresión en el adulto, a menudo es difícil separar los efectos de los genes de los efectos del medio ambiente.Se ha observado que las respuestas al estrés están asociadas con alteraciones en la actividad de la serotonina y del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Los cambios en la expresión del receptor de glucocorticoide en el hipocampo aumentan la reactividad del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Este proceso epigenético puede ocurrir incluso en el útero y se considera que es de larga duración. Los pacientes con TDM a menudo muestran alteraciones del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal.