Si bien los episodios de TDM pueden ser seguidos por períodos de estado de ánimo normal, en el cerebro siguen persistiendo las alteraciones neurobiológicas que pueden empeorar con el tiempo y transformar el proceso en crónico.Estudios por imágenes mostraron que los pacientes con episodios recurrentes de depresión tienen un hipocampo pequeño aún durante los períodos de remisión clínica. A este reducido tamaño del hipocampo contribuye la ausencia de tratamiento antidepresivo. También se detectaron alteraciones volumétricas en la amígdala, el estriado ventral y en regiones corticales.Las señales normales de glutamato incluyen la activación de múltiples tipos de receptores. El estrés agudo aumenta en forma moderada la transmisión sináptica de glutamato en sectores como la amígdala y el hipocampo, aumentando los niveles del factor neurotrópico derivado del cerebro y estimulando la neuroplasticidad.Sin embargo, el exceso de glutamato conduce a la activación de los receptores del ácido N-metil-D-aspártico fuera de la sinapsis. La hiperactivación de estos receptores aumenta el calcio intracelular a un nivel que disminuye en lugar de aumentar al factor neurotrópico derivado del cerebro produciendo atrofia y muerte celular. La degeneración de las células gliales que evitan el exceso de glutamato, puede acelerar este proceso. O sea que la toxicidad del glutamato participa en la fisiopatología del TDM.Sistemas anormales de activación pueden explicar la vulnerabilidad del estado de ánimoLos estudios por imágenes indican que los episodios de TDM se caracterizan por múltiples alteraciones en las interconexiones de varias regiones subcorticales, especialmente límbicas con la corteza cerebral. Una falta relativa de regulación cortical del sistema límbico ante una adversidad psicosocial podría explicar la sensibilidad al estrés incluyendo las tendencias suicidas observadas en estas personas. La remisión clínica no elimina estas alteraciones de interconexión donde participan diferentes vías y distintos neurotransmisores.