Aunque el cáncer primario de hueso no tiene una causa claramente definida, los investigadores han identificado varios factores que aumentan la probabilidad de que se presenten estos tumores.
Tratamiento previo de cáncer con radiación, quimioterapia o trasplante de células madre. El osteosarcoma ocurre más frecuentemente en personas que han recibido altas dosis de  radioterapia externa (especialmente en el lugar del cuerpo donde se aplicó la radiación) o tratamiento con ciertos fármacos contra el cáncer, especialmente; sustancias alquilante; quienes fueron tratados en la infancia tienen un riesgo especial. Además, el osteosarcoma se presenta en un pequeño porcentaje (aproximadamente 5 %) de los niños que se sometieron a un trasplante mieloablativo de células madre hematopoyéticas.
Ciertas circunstancias hereditarias. Un pequeño número de cánceres de hueso se deben a circunstancias hereditarias (3). Por ejemplo, los niños que han tenido retinoblastoma hereditario (un cáncer poco común de los ojos) tienen un riesgo mayor  de presentar osteosarcoma, en especial si son tratados con radiación. Los miembros de familias con síndrome de Li-Fraumeni tienen un riesgo mayor de osteosarcoma y de condrosarcoma, así como otros tipos de cáncer. Además, las personas que tienen defectos hereditarios de los huesos tienen un mayor riesgo de por vida  de presentar condrosarcomas. El cordoma infantil está vinculado a esclerosis tuberosa compleja, un trastorno genético en el cual se forman tumores benignos en los riñones, el cerebro, los ojos, el corazón, los pulmones y la piel. Aunque el sarcoma de Ewing no está fuertemente asociado con ningúno de los síndromes de cáncer hereditarios o enfermedades congénitas de la infancia (7, 8), la evidencia acumulada sugiere un fuerte componente genético hereditario del riesgo de sarcoma de Ewing (9).
Ciertas afecciones óseas benignas. Las personas mayores de 40 años que tienen la enfermedad ósea de Paget (una afección benigna caracterizada por la formación anormal de células óseas nuevas) tienen un riesgo mayor de presentar osteosarcoma.