El estrés puede activar al hipotálamo y a través de la estimulación del factor liberador de corticotrofina puede activar al eje hipotálamo- hipófisis-suprarenal. Este eje también puede ser activado por el estrés en forma indirecta mediante la liberación del factor liberador de corticotrofina por neuronas de otras regiones del cerebro, incluyendo la amígdala. Estas neuronas contribuyen a la activación de los sistemas de serotonina y de noradrenalina. Se supone que la activación de este sistema aumenta la vigilancia y el miedo.Los pacientes con TDM a menudo tienen valores aumentados del factor liberador de corticotrofina y de niveles de norepinefrina en el plasma y en el líquido cefalorraquídeo.La adversidad durante la infancia también puede contribuir a la alteración de estos sistemas.