Не существует определенного идентифицируемого фактора в качестве причины появления лейомиосаркомы. Предыдущая лучевая терапия, которая является одним из наиболее значительных факторов риска, может привести к лейомиосаркоме. А также генетические патологии, такие как наследственная ретинобластома и синдром Ли-Фраумени.