Чаще всего пулемет устанавливают на самолетах и вертолетах, где огонь ведется по наземным целям. В этом М2 оказался наиболее эффективным и результативным оружием, способным уничтожать не только живую силу, но и технику. В пехотном варианте М2 чаще всего используется как зенитное оружие, особенно в виде спарок или групп по 4-8 стволов.