De cele mai multe ori, endocardita apare din cauza unor bacterii care s-au multiplicat în alte zone ale corpului și care ulterior au pătruns în sânge.În general, acestea pătrund prin cavitatea bucală. Astfel, infecția endocardului este favorizată de sângerările gingivale, leziunile la nivelul cavității bucale, intervențiile chirurgicale la acest nivel. Contactul unor bacterii cu sângele face ca acestea să fie ușor vehiculate prin sistemul circulator. Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans, Pseudomonas aeruginosa sunt bacterii care pot cauza endocardita infecțioasă. Pe de altă parte, endocardita poate fi cauzată și de fungi, precum Candida sau Aspergillus. Există cazuri în care endocardita se dezvoltă ca urmare a infecțiilor cu transmitere sexuală (Chlamydia, Neisseria gonorrhoeae, sifilis), dar și celor intestinale, enterococice. Inflamatiile ulcerative, precum cele de la nivelul colonului (colita ulcerativă), pot cauza endocardita. Persoanele care suferă de afecțiuni ale valvelor cardiace (de exemplu, stenoza aortică și prolapsul valvei mitrale) sunt predispuse la dezvoltarea acestei complicații la nivelul endocardului. De asemenea, defectele cardiace congenitale pot favoriza endocardita infecțioasă. În această categorie intră tetralogia Fallot, persistența canalului arterial, defectele septale. Alte afecțiuni care pot cauza endocardita infecțioasă sunt febra reumatică și sindromul Marfan.