A varíola dos macacos apresenta sintomas semelhantes aos da varíola humana, porém, mais brandos. Inciam-se com febre, dores musculares e de cabeça e exaustão. Ocorre ainda um aumento dos gânglios linfáticos, característica importante que permite diferenciar a doença da varíola humana e da catapora.
Após um a três dias do surgimento da febre, iniciam-se lesões na pele. As erupções cutâneas surgem no rosto e vão se espalhando pelo corpo do paciente. A doença cura-se de maneira espontânea, entre duas e quatro semanas.