A Hidroclorotiazida é contraindicada para os pacientes que apresentam: Hipersensibilidade (alergia) à hidroclorotiazida ou a qualquer um dos excipientes; Comprometimento grave da função renal (depuração da creatinina abaixo de 30 mL/min); Distúrbio hepático (do fígado) grave; Icterícia em crianças; Distúrbio grave do equilíbrio de eletrólitos (equilíbrio de líquidos no corpo); Anúria (ausência de formação de urina). O diurético também não deve ser administrado em pacientes desidratados ou hipotensos, e nos casos de pacientes com histórico de gota, diabetes mellitus ou colesterol elevado, a dose máxima de hidroclorotiazida deve ser de 25 mg por dia.
Nos casos de gravidez e amamentação, a medicação não deve ser utilizada para tratar os edemas naturais da gravidez e só deve ser administrado após orientação médica, pois o uso do medicamento nesses períodos necessita de cuidados especiais. Assim, é importante informar imediatamente ao médico se houver suspeita de gravidez, durante ou após o uso da medicação. Informe também ao médico caso esteja amamentando. A importância com os cuidados de pacientes idosos é igualmente necessária, pois são mais sensíveis aos medicamentos, em especial aos diuréticos. Sendo assim, devem ser cuidadosamente acompanhados. Pacientes com maior risco de câncer de pele, ou seja, aqueles com pele clara e olhos claros e com história de alta exposição ultravioleta devem ser examinados rotineiramente por um especialista para o diagnóstico precoce de neoplasias malignas da pele, especialmente se forem usuários de hidroclorotiazida. Em 2009, alguns estudos começaram a aventar a possibilidade da hidroclorotiazida aumentar o risco de câncer da pele, mas somente em meados de 2017, esta associação se tornou mais clara quando foi relacionado o uso a longo prazo da hidroclorotiazida. O maior impacto no assunto, veio com o estudo publicado em abril de 2018 no Jornal da Academia Americana de Dermatologia, onde um grupo de pesquisadores norte-americanos mostrou que o uso de hidroclorotiazida aumenta o risco de câncer de pele não-melanoma e que esta associação é dose-dependente. Mas como resultado, são necessários mais estudos e pesquisas para que seja possível orientar os pacientes quanto ao uso a longo prazo de hidroclorotiazida e o real aumento de risco de câncer da pele, por isso o acompanhamento junto ao médico é fundamental. Este medicamento pode causar doping.