O início de ação da Hidroclorotiazida ocorre 2 horas após sua administração, sendo que o efeito máximo é alcançado após cerca de 4 horas, e persiste por aproximadamente de 6 a 12 horas. Age diretamente sobre os rins aumentando a excreção de cloreto de sódio, pois sempre que a quantidade de sódio urinário aumenta, o rim precisa eliminar mais água para diluí-lo. O resultado, portanto, é um aumento da quantidade de água corporal eliminada pela urina. Rapidamente absorvida pelo trato gastrintestinal, sua ingestão concomitante com alimentos aumenta sua absorção. Os diuréticos tiazídicos, classe pertencente à Hidroclorotiazida, promovem uma diurese menor que fármacos de outras classes, porém, por terem um efeito que dura até 12 horas, a perda de sódio e água acaba sendo mais constante ao longo do dia. Nos pacientes com resposta inadequada, uma restrição ao consumo de sal na dieta e a associação com um anti-hipertensivo da classe dos inibidores da ECA costumam ser bastante eficazes, por isso é importante se atentar ao consumo exagerado de sódio (sal) na dieta, pois com isto pode impedir que o paciente alcance o resultado esperado e acaba por ser uma das causas mais comuns de falta de eficácia da hidroclorotiazida.