Był synem właściciela niewielkiego tartaku. Studiował filologię polską na Uniwersytecie Jagiellońskim (1928–1932),m.in. pod kierunkiem Ignacego Chrzanowskiego, Stefana Kołaczkowskiego i Kazimierza Nitscha. W czerwcu 1939 ponownie zamieszkał w Krzeszowicach i przebywał tam do 1945. W czasie okupacji niemieckiej współpracował z polityczno-wojskową katolicką organizacją podziemną Unia.
Po studiach pracował na tej uczelni jako asystent; po wojnie habilitował się (1946),a od 1948 był profesorem. Seminarium literackie Kazimierza Wyki stało się zalążkiem tzw. krakowskiej szkoły krytyki.
W latach 1963–1965 pełnił funkcję prorektora Uniwersytetu Jagiellońskiego. W 1948 współtworzył Instytut Badań Literackich, na którego czele stał w latach 1953–1970. Pełnił mandat poselski w Sejmie PRL I kadencji (1952–1956).
W swych analizach literackich zajmował się szczególnie romantyzmem i Młodą Polską. Fascynowała go twórczość Stanisława Brzozowskiego.
W 1980 Prezydent Miasta Krakowa ustanowił literacką Nagrodę im. Kazimierza Wyki.