Może dojść do mechanicznego zniszczenia pendrive’a, np. w wyniku pęknięcia czy zalania. Często dochodzi także do uszkodzeń na skutek infekcji złośliwym oprogramowaniem lub wyładowania elektrostatycznego. Po podłączeniu urządzenia do portu USB w komputerze może pojawić się komunikat o uszkodzeniu i konieczności przeprowadzenia formatowania. Ryzyko awarii pendrive’a wzrasta w przypadku, jeżeli użytkownik za szybko wyjmuje go z gniazda USB. Dla bezpieczeństwa warto przed wysunięciem pamięci kliknąć kursorem w opcję typu „Bezpiecznie wysuń dysk USB”. Ryzyko spalenia się pendrive’a jest niewielkie, ponieważ nowoczesne nośniki USB mają odpowiednie zabezpieczenia przed przegrzaniem. Może jednak dojść do uszkodzenia na skutek nagłego skoku napięcia w porcie USB.