Podłoże i mechanizm powstawania łojotokowego zapalenia skóry wciąż pozostają niejasne. Badania wskazują, że ŁZS nie jest chorobą dziedziczną, w genach mogą jednak przenosić się skłonności do zachorowania. Jako jedną z przyczyn łojotokowego zapalenia skóry wskazuje się nadmierne gromadzenie łoju. Jego wytwarzanie, regulowane przez gospodarkę hormonalną, wzrasta w okresie pokwitania, kiedy to często dochodzi do ujawnienia się ŁZS. Innym czynnikiem sprawczym (w przypadku dorosłych) może być zakażenie grzybicze wywołane przez grzyba drożdżopodobnego Malassezia furfur. Ten sam mikroorganizm odpowiada za powstawanie m.in. łupieżu pstrego, zapalenia mieszków włosowych i atopowego zapalenia skóry.  Nie bez wpływu na ryzyko wystąpienia ŁZS pozostają też przewlekły stres, niektóre choroby ogólnoustrojowe (np. cukrzyca, choroba Parkinsona) i zakażenia wirusowe (np. HIV), nieprawidłowa pielęgnacja skóry, zanieczyszczenia środowiska.