Wyzwania związane z korzystaniem z pamięci tłumaczeniowej obejmują konieczność ciągłego aktualizowania bazy danych, ryzyko nadmiernego polegania na automatycznie sugerowanych tłumaczeniach, które mogą nie pasować do kontekstu, oraz potrzebę zapewnienia spójności terminologicznej w różnych projektach. Ograniczenia mogą wynikać z niekompatybilności oprogramowania pamięci tłumaczeniowej z innymi narzędziami używanymi w projekcie, potencjalnych problemów z ochroną danych osobowych oraz trudności w adaptacji do twórczych lub literackich tekstów, gdzie wymagana jest większa swoboda interpretacji.