Na powstawanie zespołu Downa nie mają wpływu żadne choroby, które występują u ojca czy u matki. Dodatkowy chromosom 21. dokonuje się głównie w komórkach rozrodczych rodziców lub na wczesnym etapie rozwoju dziecka. Jeżeli wykonamy badanie kariotypu rodziców, to zazwyczaj jest ono prawidłowe.