Zespół Klinefeltera jest jedną z najczęstszych przyczyn nieobstrukcyjnej azoospermii (NOA) u mężczyzn i występuje w ok. 10 % przypadków pacjentów z azoospermią, dlatego należy zawsze wykonywać badanie cytogenetyczne. Przez lata twierdzono, że mężczyźni obarczeni zespołem Klinefeltera są bezpłodni, jednakże współcześnie wiadomo, że w ich jądrach mogą być zlokalizowane pojedyncze ogniska spermatogenezy. Badacze udowodnili, że pacjenci z zespołem Klinefeltera, w jądrach których zachodzi proces spermatogenezy, mogą produkować prawidłowe genetycznie gamety. To odkrycie, wraz z jednoczesnym postępem medycyny i rozwojem technik wspomaganego rozrodu, stwarza chorym pacjentom możliwość cieszenia się ojcostwem. Szacuje się, że w nasieniu około 8% dorosłych mężczyzn dotkniętych zespołem Klinefeltera występują pojedyncze plemniki, jednak zazwyczaj z zaburzeniami ruchliwości i morfologii. Szansa na znalezienie plemników w wyniku biopsji u takich pacjentów wynosi (według Okada et al., 2005) między 16 – 69%. Kluczowym problemem w walce z niepłodnością u takich pacjentów jest potencjalna możliwość przeniesienia genetycznych nieprawidłowości na potomstwo. Niektóre badania  (Foresta et al., 1999) sugerowały, że plemniki uzyskane od pacjentów z zespołem Klinefeltera mają zwiększoną częstość występowania aneuploidii (nieprawidłowej ilości chromosomów). Wyniki badań opublikowanych w “Human Reproduction” (vol. 28, nr 5 May 2013; Birth of 16 healthy children after ICSI in cases of nonmosaic Klinefelter syndrome) są optymistyczne dla pacjentów z zespołem Klinefeltera – dowiedziono bowiem, że ich potomstwo może być zdrowe. E. Greco i współpracownicy począwszy od kwietnia 2004 do czerwca 2010 roku przebadali 38. azoospermików z zespołem  Klinefeltera – od czternastu pacjentów pobrano plemniki w drodze klasycznej przezskórnej biopsji jąder, jednego pacjenta w tym celu poddano zabiegowi mikro-TESE. Uzyskane plemniki używano do procedur ICSI (26 cykli), uzyskano piętnaście ciąż, na świat przyszło szesnaścioro dzieci, których kariotyp oznaczano już w czasie ciąży (amniopunkcja) oraz po narodzinach – wszystkie dzieci urodziły się zdrowe. Podobne analizy opublikował P. N. Schlegel (Nonobstructive azoospermia: a revolutionary surgical approach and results, Semin. Reprod. Med. 2009;27 : 165–70), dowodząc że większość pacjentów obarczonych zespołem Klinefeltera ma zdrowe potomstwo (pod względem kariotypu). Jednakże R. Ron-El i B. Hinney oraz ich współpracownicy, analizując przypadki ciąż uzyskanych metodą ICSI, u par, u których kariotyp ojca oznaczono jako 47,XXY, zanotowali kilka przypadków, w których kariotyp płodu również świadczył o występowaniu zespołu Klinefeltera. Niektórzy badacze zaobserwowali zwiększoną ilość nieprawidłowych genetycznie embrionów badanych za pomocą diagnostyki preimplantacyjnej (54% prawidłowych embrionów u pacjentów z zespołem Klinefeltera w porównaniu z 72% prawidłowych embrionów w grupie kontrolnej). Nieprawidłowości dotyczyły chromosomów płciowych oraz chromosomów nr 18 i 21.  Embriolog nOvum