ME-diagnosen stilles når man har et gjenkjennelig symptombilde med nyoppstått, langvarig (minst 6 mnd.) utmattelse med betydelig funksjonsnedsettelse, anstrengelsesutløst symptomforverring (PEM), søvnproblemer, kognitive problemer og karakteristiske tilleggssymptomer (nevrologiske og immunologiske), og når det er utelukket at annen sykdom forårsaker plagene. Det finnes mange ulike diagnosekriterier for ME, men i Norge anbefales Canadakriteriene. Ved ME er utmattelse altså bare ett av mange symptomer.
Opp til 4% av befolkningen sliter til en hver tid med utmattelse der man ikke kjenner årsaken. Utmattelse er også et symptom ved mange sykdommer og tilstander, og kan f.eks. være en del av bildet ved depresjon, eller komme i etterkant av kreftbehandling. Disse pasientene har imidlertid ikke PEM eller alle de andre symptomene man ser ved utmattelse.