Ledger Nano S må kobles sammen med en stasjonær datamaskin eller smarttelefon for at man skal kunne sjekke kontosaldo og fullføre sikre transaksjoner. For stasjonære datamaskiner kreves et system med minst 64-bit Windows 8, macOS 10.10 eller 64-bit Linux, mens iOS 9 eller Android 7 er nødvendig for smarttelefoner.