Årsaken til ME er ikke kjent.
Man har funnet en rekke biologiske avvik hos ME-syke, men man vet ikke hvordan de ulike funnene henger sammen, hva som er den underliggende feilen, eller hva som er kroppens kompensasjonsmekanismer.
Det foreligger en rekke ulike hypoteser for årsak og sykdomsmekanismer.
Det kan se ut som det foreligger en genetisk faktor, siden ME ofte opptrer i familier.
Rundt 80% av alle ME-syke setter sykdomsdebut i forbindelse med en infeksjonssykdom, men det er dokumentert at ulike infeksjoner kan utløse sykdommen. I Norge fikk f.eks. mange ME etter Giardia-utbruddet i 2004. En mindre gruppe setter sykdomsdebut i forbindelse med fysisk traume, som ulykker, operasjoner eller fødsel. Andre oppgir en kombinasjon av ulike faktorer, som langvarig stress og så en infeksjon, som utløsende årsaker.
(Bio)psykososiale årsaksforklaringer har blitt framsatt, og hvis disse var korrekt, burde de ME-syke ha effekt av psykologiske intervensjoner. Man har imidlertid ikke vist effekt av kognitiv terapi som kurativ behandling.