Ondanks jaren van onderzoek is de precieze oorzaak van ME/CVS nog steeds onbekend. Wat we wel weten is dat een infectie met een virus of bacterie vaak voorafgaat aan het ontstaan van ME/CVS. Er zijn echter ook andere factoren die vooraf kunnen gaan aan het ontstaan, zoals: psychisch of lichamelijk trauma, een ongeluk of operatie en/of een lange periode van overmatige stress.