Het syndroom van Down wordt veroorzaakt door een extra derde chromosoom 21. Terwijl iedereen twee chromosomen 21 (één van vader en één van moeder) heeft, zijn er bij patiënten met Down syndroom 3 chromosomen 21 (trisomie 21) aanwezig: men spreekt daarom van een trisomie 21. De oorzaak van een trisomie ligt meestal bij de vorming van de geslachtscellen (de eicel van de moeder of zaadcel van de vader). Normaal bevatten de geslachtscellen die bij de bevruchting samenkomen, elk 1 chromosoom 21. Wanneer echter één van de geslachtscellen 2 chromosomen 21 heeft, zal de bevruchte eicel waaruit de baby ontstaat 3 chromosomen 21 (trisomie 21) hebben.
Een trisomie 18 (Edwards syndroom) en trisomie 13 (Patau syndroom) ontstaan op dezelfde wijze.