Het syndroom werd voor het eerst beschreven in de 19e eeuw door de Franse arts Edouard Séquin. De Engelse arts John L.H. Langdon-Down beschreef als eerste de uiterlijke kenmerken, vaak in combinatie met een geestelijke ontwikkelingsachterstand. Zijn naam werd later verbonden aan het syndroom. Eind jaren vijftig van de vorige eeuw werd ontdekt
dat het veroorzaakt wordt door een chromosomale afwijking.