Een chromatische mondharmonica is in principe hetzelfde als een diatonische harmonica. Het kleine verschil zit hem in het knopje op de zijkant van de harmonica waarmee je de ventielschuif kunt bewegen. Hierdoor zal de klank met een halve toon omhoog gaan waardoor je 12 verschillende tonen kunt spelen zonder dat je hiervoor speciale technieken moet gebruiken.
Daarnaast zijn de metalen tongen of rieten bij een chromatische harmonica wat steviger waardoor je een rijker klankrepertoire krijgt. Een chromatische harmonica is vaak wat duurder en deze worden bovendien aangeraden voor meer ervaren spelers. Beroemde harmonicaspelers die de chromatische mondharmonica bespelen zijn Toots Thielemans en Stevie Wonder.