トリーチャーコリンズ症候群の原因遺伝子には、TCOF1・POLR1C・POLR1Dの3つの遺伝子が挙げられます。その中でもTCOF1の変異が80%以上です。そのほか、家系間および家系内に明らかな臨床的多様性が見られる場合もあります。
中には、典型的臨床所見を有する一部の患者にはTCOF1・POLR1C・POLR1Dいずれの遺伝子変異も認められなかったという場合もあります。