La proteina S è un anticoagulante naturale vitamina K dipendente, che viene prodotta dal fegato. Quando il suo valore è basso, il sangue potrebbe coagulare più del normale. La causa potrebbe essere una condizione di tipo ereditario, cioè trasmessa da uno dei genitori, oppure potrebbe essere acquisita nel caso che la persona abbia o abbia avuto una epatite, oppure se il dosaggio della proteina S è stato effettuato mentre la donna assumeva la pillola. In questo caso è opportuno ripetere il dosaggio, perché potrebbe anche capitare che, sospendendo l'assunzione del contraccettivo orale, il dosaggio torni a valori normali. Se invece il valore restasse basso può essere opportuna una valutazione da parte di un centro di ematologia e trombosi per eventuali suggerimenti su come limitare il rischio di trombosi e valutare l'utilità di un controllo della proteina S anche in altri membri della famiglia. In ogni caso il valore della proteina S non è modificabile, eccetto la situazione in cui essa sia stata determinata dall’utilizzo della pillola alla cui sospensione potrebbe normalizzarsi.
La pillola di solo progestinico di per sé non dovrebbe aumentare i possibili rischi per la coagulazione, che possono però aumentare anche per altri fattori, ad esempio per il progredire dell’età.