Sebbene siano entrambi antidolorifici, il tapentadol viene solitamente preferito al tramadol per via della minore incidenza di effetti collaterali, da ascrivere probabilmente alla minor azione inibitoria della ricaptazione della serotonina. Il tapentadol tende inoltre ad essere più efficace, soprattutto nel trattamento del dolore diabetico neuropatico, per il quale è un trattamento d’elezione.