התסמינים הראשונים הם חולשה בשרירי הגפיים ועוויתות בשרירים, בעיקר בגפיים. בהמשך יגיעו גם קשיים בדיבור ובהשמעת קול בכלל, קושי בנשימה וקשיים בבליעה. העצבים התחושתיים לא נפגעים, כלומר אין שינוי ביכולת הראייה, השמיעה, המישוש, הטעם, והריח. ברוב המקרים של מחלת ה-ALS אין פגיעה קוגניטיבית. המשמעות היא שהלוקים בניוון שרירים נשארים צלולים ומודעים למצבם לאורך כל הזמן.