בדומה למחלות אוטואימוניות אחרות, זאבת נגרמת על ידי משלב בין נטייה גנטית לבין השפעות סביבתיות , הורמונליות ואחרות. הנטייה הגנטית מתאפיינת בשכיחות מוגברת של זאבת ושל מחלות אוטואימוניות אחרות בקרב בני משפחה של חולי זאבת.