Il a été sélectionné avec le 57e choix au total au deuxième tour du repêchage de la NFL 2012 par les Broncos de Denver. Osweiler a signé un contrat de recrue de quatre ans d'une valeur de 3 516 000 $ jusqu'à la saison 2015. Osweiler a fait ses débuts dans la NFL lors de la semaine 4 de la saison 2012 contre les Raiders d'Oakland. Les Broncos ont gagné 37–6.