Le syndrome de Down est causé par la présence d’un chromosome surnuméraire pour la 21e paire. Alors que tout le monde a deux chromosomes 21 (un du père et un de la mère), les patients atteints du syndrome de Down ont 3 chromosomes 21 (trisomie 21): on parle alors de trisomie 21. La cause d’une trisomie provient généralement de la formation des gamètes (l’ovocyte de la mère ou le spermatozoïde du père). Normalement, les gamètes fusionnant lors de la fécondation contiennent chacun 1 chromosome 21. Néanmoins, si l’un des gamètes a 2 chromosomes 21, l’ovocyte fécondé donnant naissance au bébé aura 3 chromosomes 21 (trisomie 21).
La trisomie 18 (syndrome d’Edwards) et la trisomie 13 (syndrome de Patau) ont une origine identique.