Dans le quatrième Matrix, on retrouve l'acteur Keanu Reeves (interprète de Thomas A. Anderson/Neo) et sa partenaire Carrie-Anne Moss (Trinity), présents depuis le premier volet. Pour connaître leurs meilleurs rôles à part Matrix, cliquez sur leurs noms. Jada Pinkett Smith (Niobe) est aussi de retour, et Lambert Wilson (le Mérovingien) fait une apparition. Yahya Abdul-Mateen II, lui, reprend le rôle de Morpheus, et Jonathan Groff, celui de Smith. Parmi les autres acteurs jamais vus dans la trilogie originale, on compte aussi Neil Patrick Harris (qui joue l'Analyste, un personnage qui fait penser à l'Architecte), Jessica Henwick et Christina Ricci.