Parce qu’ils agissent sur les mêmes mécanismes cérébraux, les traitements neuroleptiques et antidépresseurs sont particulièrement incompatibles avec la psilocybine. Toute personne ayant reçu une prescription de ce type dans les 3 dernières années doit obtenir un avis médical. Certains antidépresseurs (ISRS, IMAO) peuvent augmenter les quantités de sérotonine disponible dans l’organisme et risquent de diminuer l'intensité du voyage psychédélique. Dans de rares cas, si ces quantités sont trop importantes, le consommateur risque un syndrome sérotoninergique. De même, en cas de traitement contre l’hypertension ou contre l’insuffisance rénale, il est plus prudent de ne consommer aucun psychotrope.