Le portefeuille Ledger Nano S doit être couplé avec un ordinateur de bureau ou un smartphone pour vérifier le solde des comptes et effectuer des transactions sécurisées. Dans le cas des ordinateurs de bureau, un système avec au moins Windows 8 64 bits, macOS 10.10 ou Linux 64 bits est nécessaire, tandis que iOS 9 ou Android 7 est nécessaire pour les smartphones.