Comme les autres sauropodes, notamment son cousin le Brontosaurus, le dinosaure Brachiosaurus aurait été suffisamment grand pour repousser la plupart des prédateurs : même les plus grands carnivores de l'époque, comme l'Allosaurus, faisaient à peine la moitié de sa taille. Si le Brachiosaurus devait trouver des menaces, sa principale arme défensive serait sa longue queue, qu'il aurait utilisée comme un fouet, comme le Brontosaurus. Cependant, sa queue était plus courte par rapport à celle des autres sauropodes, et aurait une portée moindre. Leur peau était également résistante et ressemblait à du cuir, bien qu'elle soit toujours pénétrable par les dents acérées des théropodes plus petits.