Kyllä, UNOa voi pelata kahdestaan. Peli noudattaa perussääntöjä, mutta on muutama erikoistilanne, joita kannattaa huomioida: Suunnanvaihto-kortti toimii kahden pelaajan pelissä kuten Ohitus-kortti. Suunnanvaihto ei muuta vuoron kulkua, sillä pelissä on vain kaksi pelaajaa. Voit pelata Uno Extreme -kortin, jos niitä on pelissä mukana, ja sen vaikutus koskee aina toista pelaajaa. Korttien nostaminen sääntöjen mukaan voi olla haastavaa, kun on vain kaksi pelaajaa. Siksi sääntöjen noudattaminen on erityisen tärkeää, ja peli voi olla nopeatempoista ja strategista kaksinpelinä.