خستگی یا تضعیف سیناپسی معمولا در سیناپس‌های با قدرت انتشار و فعالیت بالا اتفاق می‌افتد. به طوری که بعد از مدتی فعالیت، نورون‌ها تا مدتی (بسیار کم) توانایی استفاده از آن سیناپس را نداشته و به این حالت خستگی سیناپسی می‌گویند.