داستان بازی Resident Evil شش سال پس از وقایع بازی دوم جریان دارد. شما بار دیگر در نقش لئون کندی قرار خواهید گرفت و راهی روستایی مرموز و ناشناخته خواهید شد تا مأموریت مهمی را به سرانجام برسانید. این مأموریت مهم، نجات دختر رئیس‌جمهور آمریکا است. این روستا که اهالی آن پیرو فرقه‌ای مرموز و ترسناک هستند، از حضور شما چندان خوشنود نبوده و ذهن و اعمال آن‌ها توسط انگل خطرناکی به اسم Las Plagas تحت کنترل قرار گرفته است. لئون در طی این مسیر پرمخاطره، به‌جز روستاییان آلوده با موجودات جهش‌یافته بسیاری درگیر خواهد شد، نبردهایی که فاصله مرگ و زندگی در آن‌ها فقط یک حرکت اشتباه است.