در بازی Resident Evil 4، شما به عنوان لئون اس. کندی بازی می کنید که قهرمان بازی Resident Evil 2 بود. در حال حاضر به عنوان یک عامل دولتی آمریکایی فعالیت می کند و پس از مشاهده دختر رئیس جمهور که ناپدید شده است، به یک روستای متروکه در اروپا فرستاده می شود.
آدا وانگ شخصیت Resident Evil 2 نیز در داستان بازسازی Resident Evil 4 حضور دارد و با ماجراهای داستانی در طول بازی همراهی می کند.