Η ακριβής αίτια της τετραλογίας Fallot παραμένει άγνωστη, αλλά αρκετοί προδιαθεσικοί παράγοντες έχουν σχετιστεί με την πάθηση, όπως:
Προβλήματα αλκοολισμού της μητέρας
Διαβήτης
Ηλικία της μητέρας άνω των 40 ετών
Πτωχή προγεννητική διατροφή
Τα άτομα με τετραλογία Fallot συχνά πάσχουν και από άλλες συγγενείς διαταραχές, όπως σύνδρομο Down.