Η αιτία της νόσου του von Recklinghausen είναι μία γενετική μεταλλαγή. Οι μεταλλαγές είναι αλλαγές στα γονίδια. Στη νόσο του von Recklinghausen, μία μεταλλαγή συμβαίνει στο γονίδιο της νευροϊνωμίνης, προκαλώντας την αύξηση στην ανάπτυξη καρκινικών και μη καρκινικών όγκων.
Παρόλο που οι περισσότερες περιπτώσεις της νόσου είναι αποτέλεσμα γενετικής μετάλλαξης στο γονίδιο της νευροϊνωμίνης, υπάρχουν και επίκτητες περιπτώσεις που οφείλονται σε αυτόματες μεταλλαγές. Το επιστημονικό περιοδικό Journal of Medical Genetics αναφέρει ότι σε περίπου 50% των περιπτώσεων, η μεταλλαγή εμφανίζεται αυτόματα. Αυτό σημαίνει ότι δεν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό της νόσου, επομένως η πάθηση δεν είναι κληρονομική. Η επίκτητη νόσος, όμως, μπορεί ύστερα να περάσει στις επόμενες γενιές.