Η συγκεκριμένη μορφή καρκίνου αναπτύσσεται στα ακανθο-κύτταρα, τα οποία και αποτελούν το μεγαλύτερο μέρος της επιδερμίδας μας, της επιφανειακής στοιβάδας του δέρματος.
Για τον λόγο αυτό, το ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα μπορεί να εμφανιστεί σε οποιαδήποτε περιοχή του δέρματος, καθώς ακόμα και στο βλεννογόνο του στόματος και των γεννητικών οργάνων.
Συχνότερα, όμως, θα εμφανιστεί σε σημεία που έχουν μεγαλύτερη έκθεση στην ηλιακή ακτινοβολία, όπως το πρόσωπο, το πτερύγιο του αυτιού, τον λαιμό, τα χέρια και τα πόδια.
Ομάδες υψηλού κινδύνου αποτελούν τα άτομα με ανοιχτόχρωμη επιδερμίδα, εκείνα που έχουν ιστορικό σημαντικής έκθεσης στον ήλιο, καθώς και όσα βρίσκονται πολλές ώρες σε εξωτερικό χώρο υπό τον ήλιο.
Επιπλέον, οι ακτινικές ή ηλιακές υπερκετατώσεις, η ακτινική χειλίτιδα, η λευκοπλακία και η νόσος Bowen αποτελούν προκαρκινικές βλάβες που μπορεί να οδηγήσουν στην ανάπτυξη του ακανθοκυτταρικού καρκινώματος.
Σε σπάνιες περιπτώσεις, το καρκίνωμα μπορεί να εμφανιστεί και σε υγιές δέρμα.