Αν η σύφιλη διαγνωστεί και αντιμετωπιστεί στα αρχικά της στάδια, είναι εύκολο να θεραπευτεί. Η προτιμώμενη θεραπεία σε όλα τα στάδια είναι η πενικιλίνη, ένα αντιβιοτικό που μπορεί να σκοτώσει τον οργανισμό που προκαλεί τη σύφιλη. Αν ο ασθενής ωστόσο είναι αλλεργικός στην πενικιλίνη, τότε υπάρχει η δυνατότητα χρήσης άλλου αντιβιοτικού.
Μία απλή ένεση πενικιλίνης μπορεί να σταματήσει την πρόοδο της νόσου αν ο ασθενής έχει μολυνθεί μέσα στον τελευταίο χρόνο. Διαφορετικά, μπορεί να χρειαστούν περισσότερες δόσεις του φαρμάκου.
Η πενικιλίνη είναι η μοναδική προτεινόμενη θεραπεία για τις εγκύους που πάσχουν από σύφιλη. Όσες είναι αλλεργικές στην πενικιλίνη, μπορούν να υποβληθούν σε απευαισθητοποίηση που θα τους επιτρέψει να λάβουν το φάρμακο χωρίς παρενέργειες. Σε κάθε περίπτωση, αν μία έγκυος έχει ακολουθήσει αγωγή για σύφιλη κατά τη διάρκεια της κύησης, θα πρέπει να χορηγηθεί αντιβιοτική αγωγή και στο νεογέννητο μωρό της.
Την πρώτη μέρα χορήγησης του φαρμάκου, ο ασθενής είναι πιθανό να εκδηλώσει τη λεγόμενη αντίδραση Jarisch-Herxheimer. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν πυρετό, ρίγη, ναυτία, οξύ άλγος και πονοκέφαλο. Η αντίδραση αυτή δεν διαρκεί συνήθως πάνω από ένα 24ωρο.