Affenpocken verheilen in der Regel nach einigen Wochen von selbst. Die Behandlung ist in erster Linie darauf ausgerichtet, Symptome zu lindern und eine bakterielle Superinfektion zu verhindern. In der EU ist seit kurzem ein Arzneimittel zur Behandlung zugelassen.
Schwere Verläufe der Krankheit sollten nur in seltenen Fällen auftreten.