In der Vergangenheit haben sich Menschen vor allem durch infizierte (Nage-)Tiere mit Affenpocken angesteckt, zum Beispiel, wenn sie von diesen gebissen wurden oder mit ihren Ausscheidungen in Kontakt kamen. Seit dem ersten Fall eines erkrankten Menschen an Affenpocken wurden humane Fälle von Affenpocken vor allem in west- und zentralafrikanischen Ländern gemeldet. Die nigerianische Gesundheitsbehörde gibt an, dass von Januar bis April 2022 15 Fälle von Affenpocken registriert wurden.
2003 kam es zum ersten Nachweis von Affenpocken außerhalb des afrikanischen Kontinents. Insgesamt gab es 70 Fälle in den USA, die sich über importierte Nagetiere aus Ghana infizierten. Mensch zu Mensch Übertragungen konnten dabei nicht festgestellt werden, ebenfalls gab es keine Todesfälle oder einen flächendeckenden Ausbruch.
Eine Übertragung Mensch zu Mensch ist sehr selten und kann nur erfolgen, wenn mit einem Infizierten ein enger Körperkontakt besteht (zum Beispiel beim Sex oder man mit den Flüssigkeiten aus den Bläschen, mit dem Blut oder dem Schorf in Berührung kommt). Ob eine Infektion auch durch eine Tröpfcheninfektion möglich ist, ist noch nicht abschließend geklärt.
Wichtig anzumerken ist, dass homosexuelle Männer oder sexuell aktive Männer kein höheres Risiko haben sich mit dem Affenpockenvirus anzustecken. Jeder, der engen körperlichen Kontakt mit einer infizierten und ansteckenden Person hat, kann sich infizieren. An Affenpocken können alle Menschen erkranken – unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung.