In etwa 95 von 100 Fällen entsteht ein Down-Syndrom zufällig durch einen Fehler bei der Reifung der Keimzellen, also der Ei- oder, wesentlich seltener, der Samenzelle. In der betroffenen Keimzelle kommt das Chromosom 21 zweimal statt wie üblich einmal vor. Nach der Verschmelzung von Ei- und Samenzelle hat der neu entstandene Mensch dann drei statt zwei Chromosomen 21 in seinen Körperzellen. Fachleute bezeichnen diese Form als „Freie Trisomie 21“. Die genauen Ursachen für die fehlerhafte Reifung der Keimzellen sind bis heute nicht geklärt. Dazu dürfte es bei älteren Frauen häufiger als bei jüngeren kommen. Zwar können Frauen in jedem Alter ein Kind mit Down-Syndrom bekommen. Allerdings ist die Wahrscheinlichkeit dafür umso größer, je älter die Frau ist, wenn sie schwanger wird: Bei 20-jährigen Frauen wird eines von 1.500 Kindern damit geboren. Bei Frauen über 40 Jahre ist es eines von 100 Kindern.
Sehr selten kann das Down-Syndrom vererbt werden. Das ist dann der Fall, wenn ein Elternteil Träger eines veränderten Chromosoms 21 ist. Mutter oder Vater selbst haben in diesem Fall keine Anzeichen eines Down-Syndroms. Bekommen sie aber ein Kind, hat dieses eine höhere Wahrscheinlichkeit, mit dem Down-Syndrom geboren zu werden. Fachleute bezeichnen diese Form des Down-Syndroms als „Translokationstrisomie 21“. Bei dieser Form spielt das Alter der Mutter keine Rolle.
Welche Trisomie 21 vorliegt, kann nur mit einer Untersuchung der Chromosomen geklärt werden. Wird bei einem Kind die seltene erbliche Form des Down-Syndroms festgestellt, sollten sich Verwandte ersten Grades bei einem Kinderwunsch genetisch beraten lassen.