Bei bestimmten Krankheiten kann zum Beispiel der Ionenfluss in oder aus der Zelle verändert sein oder die Anzahl oder Art von Ionenkanälen in der Membran ist beeinträchtigt. Das kann zu einer gestörten Weiterleitung von Signalen führen und dadurch das Ruhepotential beeinträchtigen. Bestimmte Krankheiten wie Multiple Sklerose oder Alzheimer können ebenfalls das Ruhepotential beeinflussen, indem sie die Membranen der Nervenzellen schädigen oder die Konzentration von Neurotransmittern im synaptischen Spalt beeinträchtigen.