Da sich die Erkrankung bei jeder/ jedem Betroffenen anders zeigt, dauert es oft sehr lange, bis die Diagnose LE gestellt wird. Hinweise können eine ausführliche Anamnese, die vorherrschenden Beschwerden sowie eine genaue Untersuchung des Blutes liefern. Dabei wird die Blutprobe unter anderem auf das Vorliegen von bestimmten Autoantikörpern, die typisch für LE sind, untersucht. Dazu zählen beispielsweise antinukleäre Antikörper (ANA).
Damit sich die Ärztin oder der Arzt ein Bild von der Schwere der Erkrankung machen kann, ordnet sie/er weitere Untersuchungen an: Beispielsweise entnimmt diese/dieser aus einer veränderten Hautstelle eine Probe (Biopsie). Diese wird dann im Labor unter dem Mikroskop auf Veränderungen, die für einen Lupus typisch sind, untersucht. Je nach Beschwerden verordnet die Ärztin oder der Arzt beispielsweise ein Herz-Lungen-Röntgen, eine Ultraschalluntersuchung des Bauchraumes, der Nieren oder des Herzens (Echokardiographie).