Obwohl der Entdecker dieser Krankheit, Harry Klinefelter, 1942 die ersten Patienten mit diesem Syndrom diagnostizierte, sind sich viele Historiker darin einig, dass der König von Spanien, Karl II, infolge von Inzuchtehen in seiner Familie am Klinefelter-Syndrom litt. Der Monarch, der im 17. Jahrhundert als der Verhexte bekannt war, hatte die physischen und psychischen Merkmale dieser Pathologie und litt darüber hinaus an Sterilität, die ein Nachfolgeproblem aufwarf.