Ledger Nano S muss mit einem Desktop-Computer oder Smartphone gekoppelt werden, um den Kontostand zu überprüfen und sichere Transaktionen abzuschließen. Bei Desktop-Computern ist ein System mit mindestens 64-Bit-Windows 8, MacOS 10.10 oder 64-Bit-Linux erforderlich, während für Smartphones iOS 9 oder Android 7 erforderlich ist.