Das Down-Syndrom wird durch ein zusätzliches drittes Chromosom 21 verursacht. Während jeder zwei Chromosomen 21 (eines vom Vater und eines von der Mutter) hat, sind bei Patienten mit Down-Syndrom 3 Chromosomen 21 (Trisomie 21) vorhanden: Man spricht also von einer Trisomie 21. Die Ursache einer Trisomie liegt meistens bei der Bildung der Geschlechtszellen (der Eizelle der Mutter oder der Samenzelle des Vaters). Normalerweise enthalten die Geschlechtszellen, die bei der Befruchtung zusammenkommen, jeweils 1 Chromosom 21. Wenn jedoch eine der Geschlechtszellen 2 Chromosomen hat, wird die befruchtete Eizelle, aus der das Baby entsteht, 3 Chromosomen 21 (Trisomie) haben.
Eine Trisomie 18 (Edwards-Syndrom) und Trisomie 13 (Pätau-Syndrom) entstehen auf dieselbe Weise.