Die Ursache und Auslöser des chronischen Handekzems sind vielfältig und meist nicht immer eindeutig voneinander zu treffen. Meist kommen mehrere Faktoren zusammen und verstärken sich in ihrer Wirkung. Hauptsächlich liegt der Erkrankung eine wiederholte Schädigung der Hautbarriere zugrunde.
Je häufiger die Hände mit reizenden, schädlichen, allergieauslösenden Stoffen oder einfach nur mit Wasser in Berührung kommen, desto schneller werden die natürlichen Schutzmechanismen der Haut geschwächt. Dadurch wird die Haut nach einiger Zeit extrem empfindlich. Durch offene Hautstellen können Bakterien, Pilze und auch allergieauslösende Stoffe leichter in die Haut eindringen und die Entzündung weiter verschlimmern. Ist der Nagelwall betroffen, können sich schlimmstenfalls auch die Fingernägel verformen.
Menschen mit einer genetischen Veranlagung zu Allergien/Atopie sind demnach besonders gefährdet, ein Handekzem zu entwickeln. Hierzu zählt die chronische Hauterkrankung Neurodermitis oder atopische Dermatitis.