Frühsymptome der Krankheit wie Müdigkeit, Schlafstörungen, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust, Missempfindungen oder depressive Verstimmungen sind recht unspezifisch und können auch auf eine andere Erkrankung hinweisen. Erst im weiteren Verlauf der Erkrankung kommt es zu charakteristischen Symptomen wie:
ausgeprägte Störungen der Bewegungskoordination (Ataxien)
Muskelzuckungen (Myoklonus) und anderen unwillkürlichen Bewegungen (Chorea)
Spasmen
Veränderungen der Persönlichkeit
Sprachstörungen
auftreten pathologischer Reflexe (Pyramidenbahnzeichen)
In einigen Fällen treten auch krankheitsbedingte Psychosen auf.
Hauptmerkmal der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit ist jedoch ein rasch fortschreitender Verlust geistiger Fähigkeiten (Demenz). Im Spätstadium der Krankheit kommt es zu einem weitgehenden Verlust der Fähigkeit zu sprechen und gezielte Bewegungen auszuführen sowie zu unkontrollierten und überschüssigen Bewegungsabläufen.