Die Spuren der ersten Siedlung gehen auf prähistorische Zeiten zurück. Es wird angenommen, dass Menschen bereits 800 v. Chr. hier gewesen sind. eine befestigte Siedlung auf dem Hügel gebaut haben. Funde wie ligurische Keramik weisen auf die Eisenzeit im Bereich „Castello“ hin. Es gab mehrere Siedlungen in der römischen Ära. Tortona könnte die älteste römische Siedlung im Piemont sein. Das antike „Dertona“ wurde 148 v. Chr. ursprünglich als ligurische Stadt gegründet. Die Bedeutung der Stadt entstand aus ihrer strategischen Lage. Sie befindet sich im Handelszentrum von Via Postumia (Genua-Piacenza-Aquileia), Via Fulvia (Pollenzo-Asti-Tortona) und Via Emilia Scaura (Vado Ligure-Acqui Terme-Tortona). In Tortona finden sich Ausgrabungen der Stadtmauer, eines Aquädukts und Grabstätten aus dieser Zeit. Herrscher und Eroberer wie Friedrich Barbarossa, der 115 Stadtmauern und Türme zerstörte, die Visconti und Sforza mit Ludovico il Moro, Napoleon und die Savoyen spielten eine Rolle in der Geschichte Tortonas.