Die ersten Siedlungen stammen aus der Bronzezeit um 2000 v. Chr. Im 6. Jahrhundert v. Chr. ließen sich die Kelten auf dem fruchtbaren Land des Po-Tals nieder und später ließen sich Gallier und Römer hier nieder. Schon in vorrömischer Zeit wurde das Gebiet als Weide- und Viehland geschätzt und entwickelte sich im Römischen Reich zu einer blühenden Handels- und Wirtschaftsmetropole. Die römischen Historiker Tacito und Plinio der Ältere beschrieben Vercelli als eine blühende Stadt, reich an Wäldern und fruchtbaren Weiden, in denen Rinder, Schweine und Schafe gehalten wurden.
Vercelli lag an einem kritischen Verkehrsknotenpunkt zwischen Novara, Turin und Mailand sowie am Mittelmeer und den Alpen. Dies ermöglichte einen lebhaften Handel, der wertvolle Güter in die Stadt brachte. Nach dem 2. Punischen Krieg begann die römische Herrschaft in Vercelli. Das „Municipium Vercellae“ wurde 49 v. Chr. als Symbol einer römischen Stadt gegründet. Während dieser Zeit wurden ein Amphitheater, Straßen, Aquädukte und öffentliche Bäder gebaut. Vercelli ist im Laufe der Jahrhunderte auf und ab gegangen. Zahlreiche Kriege zerstörten und entvölkerten die Stadt, darunter die Goths 401, später Attila und die Hunnen 451. Vercelli fiel vom 6. bis 8. Jahrhundert unter die lombardische und später französische Herrschaft.
Der Anbau von Reis und der Handel mit diesem wertvollen Lebensmittel hat Vercelli reich gemacht. Im Mittelalter war Vercelli ein wichtiges Bistum, das sogar Goldmünzen prägen durfte.