Wodurch hypochondrische Störungen entstehen, ist noch nicht vollständig geklärt. Es wird vermutet, dass mehrere Faktoren für die Entstehung der Krankheit verantwortlich sind. Als Risikofaktoren gelten etwa andere Erkrankungen wie Depressionen oder ein geringes Selbstwertgefühl und eine erhöhte psychische Vulnerabilität. Auch der Wunsch nach Aufmerksamkeit und Unterstützung könnte eine Rolle bei der Entstehung des Krankheitsbildes spielen.
In Fachkreisen werden auch angstauslösende Erlebnisse in der Kindheit – etwa eine eigene Erkrankung – diskutiert. Auch die intensive Beschäftigung mit Krankheitsbildern, die in den Medien viel Raum finden, kann hypochondrische Störungen begünstigen. Betroffene suchen dann etwa im Internet nach Details zu Krankheiten und werden dort mit weiteren Krankheitsbildern konfrontiert. Diese Form der Hypochondrie wird auch als Cyberchondrie oder umgangssprachlich als „Morbus Google” bezeichnet.