Wechselwirkungen zwischen Z-Substanzen und anderen Arzneimitteln sorgen dafür, dass sich die Wirkung des Schlafmittels verstärkt oder abschwächt. Zu den verstärkenden Substanzen gehören Alkohol und Neuroleptika, aber auch bestimmte Antidepressiva und Antibiotika. So wurde eine abgeschwächte Wirksamkeit von Zolpidem beobachtet, wenn zeitgleich Medikamente gegen Epilepsie eingenommen wurden.