Die genaue Ursache ist bislang unklar. Man geht davon aus, dass das unreife Immunsystem des Magen-Darm-Trakts von Frühgeborenen bei der Krankheitsentstehung der NEC eine tragende Rolle spielt. Es wurden verschiedene Risikofaktoren beschrieben, von denen aber jedem einzelnen keine entscheidende Bedeutung zukommt.