Per al diagnòstic es requereix la detecció de les mutacions TTR amiloide-associades. Tot i així, la identificació d’una mutació causant de la malaltia no es considera diagnòstic, perquè la penetrància genètica és variable. L’observació clínica i la biòpsia de teixits (com nervi, ronyó, glàndules salivals labials, teixit gras subcutani o mucosa rectal) són necessàries per a un diagnòstic definitiu: els dipòsits amiloides es detecten mitjançant tinció amb vermell Congo per microscòpia òptica convencional i mitjançant birre per microscòpia de llum polaritzada.