ما يحدث داخل الخليّة ويُؤدّي إلى ورم شبكية العين معقد فعلاً ولكنّ المشكلة تبدأ دومًا مع تغيّر (طفرات) في الجين المدعو RB1.
في حوالي ثلث (40%) الحالات المصابة بالورم الأرومي الشبكي، ينشأ سرطان شبكية العين نتيجة توريث الجين المعتَل. وهذا يؤدي إلى حدوث ورم أرومة الشبكة في كلتا العينين (ثنائي الجانب). فضلًا عن أن الجين المعتل يكون موجودًا في كافة خلايا الجسم.